[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

UA119870C2 - 1H-ПІРОЛО[2,3-c]ПІРИДИН-7(6H)-ОНИ ТА ПІРАЗОЛО[3,4-c]ПІРИДИН-7(6H)-ОНИ ЯК ІНГІБІТОРИ БІЛКІВ BET - Google Patents

1H-ПІРОЛО[2,3-c]ПІРИДИН-7(6H)-ОНИ ТА ПІРАЗОЛО[3,4-c]ПІРИДИН-7(6H)-ОНИ ЯК ІНГІБІТОРИ БІЛКІВ BET Download PDF

Info

Publication number
UA119870C2
UA119870C2 UAA201611803A UAA201611803A UA119870C2 UA 119870 C2 UA119870 C2 UA 119870C2 UA A201611803 A UAA201611803 A UA A201611803A UA A201611803 A UAA201611803 A UA A201611803A UA 119870 C2 UA119870 C2 UA 119870C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
methyl
dihydro
oxo
pyrrolo
alkyl
Prior art date
Application number
UAA201611803A
Other languages
English (en)
Inventor
Ендрю П. Комбс
Эндрю П. Комбс
Томас П. мол. Мадускуі
Томас П. Мл. МАДУСКУИ
Ніку Фалахатпішех
Нику Фалахатпишех
Original Assignee
Інсайт Корпорейшн
Инсайт Корпорэйшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=53055117&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA119870(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Інсайт Корпорейшн, Инсайт Корпорэйшн filed Critical Інсайт Корпорейшн
Publication of UA119870C2 publication Critical patent/UA119870C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується заміщених піролопіридинонів і заміщених піразолопіридинонів, які являють собою інгібітори білків BET, таких як BRD2, BRD3, BRD4 та BRD-t, та можуть застосовуватись при лікуванні таких захворювань як рак.

Description

ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ
Цей винахід відноситься до заміщених піролопіридинонам і заміщеним піразолопіридинонам, які являють собою інгібітори білків ВЕТ, таких як ВКО2, ВКОЗ, ВКО4 та
ВАО-Ї, та можуть застосовуватись при лікуванні таких захворювань, як рак.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Геноми еукаріотичних організмів у межах ядра клітини є високоорганізованими. ДНК упакована у хроматин шляхом обгортання навколо ядра гістонових білків для того, щоб утворити нуклеосому. Ці нуклеосоми додатково ущільнюються за допомогою агрегації та складаються для утворення висококонденсованої структури хроматину. Можливий діапазон різних станів конденсації, а щільність цій структурі змінюється під час клітинного циклу, бувши найбільш компактною в процесі клітинного поділу. Структура хроматину відіграє важливу роль у регуляції транскрипції генів шляхом регулювання доступу білків до ДНК. Структура хроматину керується серією посттрансляційних модифікацій гістонових білків, головним чином, в межах хвостів гістонів НЗ та Н4, що виходять за рамки структури ядра нуклеосоми. Ці оборотні модифікації включають ацетилювання, метилювання, фосфорилювання, убіквітінування та
СУМОілювання. Ці епігенетичні маркери записуються та стираються специфічними ферментами, які змінюють специфічні залишки в межах хвоста гістону, тим самим формуючи епігенетичний код. Інші ядерні білки зв'язуються з цими маркерами та впливають на продукти, передбачені цією інформацією, за допомогою регулювання структури хроматину та транскрипції генів. Дані, що накопичуються, пов'язують генетичні зміни в генах, які кодують епігенетичні модифікатори та регулятори, що призводять до аномальних маркерів гістонів при таких захворюваннях, як нейродегенеративні розлади, захворювання обміну речовин, запалення та рак.
Ацетилювання гістонів, як правило, пов'язано з активацією транскрипції генів, тоді як модифікація послаблює взаємодію між ДНК та гістоновими білками, що відкриває більш широкий доступ до ДНК за допомогою транскрипційного апарату. Специфічні білки зв'язуються з ацетильованими залишками лізину в межах гістонів для "зчитування" епігенетичного коду.
Висококонсервативний модуль білка, званий бромодоменом, зв'язується з ацетильованими залишками лізину в гістонах та інших білках. В геномі людини існує більш ніж 60 білків, що
Ко) містять бромодомен.
Родина ВЕТ (бромодомен та екстра) бромодомену, що містить білки, включає 4 білка (ВКО2, ВКОЗ, ВКО4 та ВКО-Ї), які поділяють консервативну структурну організацію, що містить тандемні М-кінцеві бромодомени, здатні зв'язуватися з ацетильованими залишками лізину гістонів та інших білків. ВКО2, ВКОЗ та ВО4 експресуються повсюдно, тоді як ВКО- ї обмежений статевими клітинами. Білки ВКО відіграють істотні, але не пересічні ролі в регуляції транскрипції генів та контролі росту клітин. Білки ВЕТ пов'язані з великими білковими комплексами, в тому числі медіатором, ФАП та комплексом суперелонгації, які регулюють багато аспектів генної транскрипції. Білюии ВКО2 та ВКО4, як було показано, залишаються в комплексі з хромосомами під час мітозу та є необхідними для промотування транскрипції критичних генів, у тому числі циклін О та з-Мус, які ініціюють клітинний цикл (Моспігикі У Віої.
Спет. 2008 283:9040-9048). ВЕО4 має важливе значення для рекрутингу комплексу трансляційного фактора елонгації В білка до промотерів індуцибельних генів, що призводить до фосфорилювання РНК полімерази ІІ та стимулює продуктивну транскрипцію та елонгацію гена (Чапу еї аЇ. Мої. Се 2005 19:523-534). В деяких випадках активність кінази ВКО4 може безпосередньо фосфорилювати та активувати РНК-полімеразу І! (Оемаїай еї ам. РМА5 2012 109:6927-6932). Клітини, позбавлені ВЕО4, демонструють порушений розвиток клітинного циклу.
ВКО2 та ВКОЗ, як повідомляється, асоціюються з гістонами, поряд з генами, що активно транскрибуються, та можуть бути залучені до сприяння елонгації транскрипції (І егоу еї аї., Мої.
Сеїї. 2008 30:51-60). На додаток до ацетильованих гістонів, білюиим ВЕТ, як було показано, вибірково зв'язуються з ацетильованими транскрипційними факторами, у тому числі субодиницею Кей МЕ-КВ та САТАТ1, таким чином безпосередньо регулюючи транскрипційну активність цих білків контролювати експресію генів, що беруть участь у запаленні та гемопоетичній диференціації. СеїІ. Віої. 2009 29:1375-1387; І атопіса Ргос. Маї. Асад. 5сі. 2011 108:Е159-168).
Рекурентна транслокація за участю МОТ (ядерний білок в яєчках) із ВКОЗ або ВЕО4, для того, щоб утворити новий гібридний онкоген, ВКО-МОТ, виявлена у вкрай злоякісній формі епітеліального новоутворення (Егепсі еї аіІ., Сапсег Кезеагсп 2003 63:304-307; Егепсп еї аї.,
Уоцта! ої Сіїпісаї Опсоїоду 2004 22:4135-4139). Селективна абляція зазначеного онкогена відновлює нормальну клітинну диференціацію та повністю змінює онкогенний фенотип 60 (РіїрраКкорошіозг сеї а!., Маїште 2010 468:1068-1073). Генетичний нокдаун ВКО2, ВКОЗ та ВКОЯ4, як було показано, погіршує зростання та життєздатність широкого діапазону гематологічних та солідних пухлинних клітин (2ибег еї аї., Майшге 2011 478:524-528; ОєІтоге єї аї., Сеїї 2011 146:904-917). Крім ролі у випадку раку, білки ВЕТ регулюють запальні реакції на бактеріальний виклик, а мишача модель гіпоморфа ВКО2 продемонструвала значно нижчі рівні цитокінів та захист від ожиріння, індукованого діабетом (М/апод еї аї. Віоспет У). 2009 425:71-83; ВеїКіпа 6ї аї.
У. Іттипої 2013). Крім того, деякі віруси застосовують ці білки ВЕТ для зв'язування їх геномів з хроматином клітини-хазяїна, в якості частини процесу реплікації вірусу або застосування білків
ВЕТ для полегшення транскрипції та репресії вірусного гена (Уои еї аї!., Сеїї 2004 117:349-60; пи ега)ї., Сеї! Нерогів 2012 2:807-816).
Відповідно, існує потреба у сполуках, що модулюють активність родини білків ВЕТ, в тому числі ВКО2 ВКОЗ та ВЕО4, що можуть бути застосовані для лікування пов'язаних з білками ВЕТ захворювань, таких як рак. Сполуки за винаходом допомагають задовольнити цю потребу.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Цей винахід відноситься до, крім іншого, інгібітору білка ВЕТ, причому інгібітор являє собою сполуку Формули (1):
ВЗ ві м во а г. 7ху ве в! й їх
М | Ж 77 М (о;
Ї або її фармацевтично прийнятну сіль; причому змінні мають такі значення, як наведено в цьому документі.
Цей винахід додатково відноситься до фармацевтичної композиції, що містить сполуку
Формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
Цей винахід додатково відноситься до способу лікування захворювання або стану, що пов'язаний з білком ВЕТ, який включає етап введення пацієнту, що має потребу в подібному лікуванні, терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І! її фармацевтично прийнятної солі.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС СУТІ ВИНАХОДУ
Цей винахід відноситься до, крім іншого, інгібітору білка ВЕТ, причому інгібітор являє собою сполуку Формули (1):
ВЗ ва м во х г. 7у ве в!
Х
М | я в'7 М зо | о, або її фармацевтично прийнятну сіль, де:
Х являє собою С-О або СЕ8В?У;
У являє собою О, 5 або МО: 7 являє собою СН або М;
В' та К2 кожен незалежно вибраний з Н, галогену, Сі-є алкілу, Сг-є алкенілу, Сг-в алкінілу, С1-6 галогеналкілу, Су", СМ, Ов", Ва, С(О)ВР, С(О)МАВАЯ, С(0)ОвВ", ОС(О)ВР, ОС(О)МАе В,
МАЯ, МАСО(ОВР, МАО(О)На, МАеС(О)МААЯ, сб(-МАе ВР, 0 С(-МА МАВ,
МмАО(-МАе МАЯ, МАСВБ(О)В, МАЄ е(О)2вР, МАБ(ОМАеТвАЯ, (ОВ, Б(О)МАеВЯ!,
З(О)28Р" та 5(0)2МАе В; причому вказаний Сі алкіл, Сов алкеніл та Сов алкініл, кожен необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з КУ; або К' та Б? разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють Сз-1о циклоалкільну групу або 4-10-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КА;
ВЗ являє собою Н або С. алкіл, необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, Су, СМ, МО», ОВ, 5822, С(О)ВР2, С(О)МАВ, С(ІООЮВЕ,
ОоС(О)Вн, Оосб()МАвЯ?, с(-МАег)МАВЯг, МА О(-МАе2)МАгвВЯ?, МАЯ, МАО(С)Ве,
МмАгО()ОНаг, МАО(ОІМАсгНЯг, МАБ(О)ВР, МАБ(О)2Н, МАВБ(О)2МАегНЯ, (0), 5(О)МАгвВег, (О)28р2 та 5(О)2М гг;
В" являє собою Н, галоген, Сз-« алкіл, Сг-4ч алкеніл, Сг-ч алкініл, Сі-4 галогеналкіл, СМ, ОР28,
На с(О)НЗ, С(О)МАеНЯ С(0)ОНаЗ, ОС(О)А, ОС(О)МАЗАЯЗ, МАЯ, МАЗО(О)В,
МмАЗОС(О)ОНаЗ, 0 МАЗС(О)МАЗНЯЇ 0 Сб(-МАе8)А, 0 с(-МАе)МАеЗАЯ, МАО (-МАеЗ)МА АВ,
МмАЗБ(О)А, МАБ(О)28еЗ, МАЗ(О)2МААЯЇ, (0), (ОМА, 5(О0)283 або 5(О)2МНеЗ аз;
В? являє собою Н, галоген, С.-в алкіл, Сов алкеніл, Сг-в алкініл, Сі-є галогеналкіл, Суг, СМ,
МО», ОН БАН, С(О0)В8Р, С()МАевНЯ, сС(0)0Ва, Об(О)н, ОосС()МАевЯи, МеВ,
МАУО(О)ВЯ, мА"С(О)ОВея, МАУС(ОМАе Я, С(-МАеУВя, С(-МАМАеВяя,
МА (-МАе МАЯ МАБ(О)ВР, МАеБ(О)2Н, МАВ(О)2МАеНЯ, 5(0)В, 5(О)МАеНеЯ, 5(0)28Р або 5(0)2МАе ВУ: причому вказаний Сі-є алкіл, Сов алкеніл та Сгє алкініл кожен необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з Е8;
Ве являє собою Н, галоген, С.-« алкіл, Сі-4 галогеналкіл, С1-4 алкокси, СМ або ОН;
В" являє собою Н або С... алкіл;
ВЗ та РЕ? кожен незалежно вибраний з Н, галогену, С.-« алкілу та С:-4 галогеналкілу;
Во являє собою Н або С. алкіл; кожен КА незалежно вибраний з Су", галогену, СМ, МО», ОВ", 58, С(О)ВР, С(О)МАеВЯ, сС(фОНаг, ОС(О)В, ОоС(ОМААЯ, с(-МА МАЯ, 0 МАео(-МА МАЯ, 0 МАВ,
МАСО(ОВР, МАО) Вг", МАеС(О)МАеТАЯ, МмАеБ(О)ВР, МАеВ(О2гВ, МА О(О)2МАе В, 5(О)ВР, (ОМА ВУ, (028 ї Б(О2МА ВУ; кожен ЕВ незалежно вибраний з Суг, галогену, СМ, МОг, ОН", На, С(О)ВР, С(О)МАе Ве,
Зо сон, ОоС(О)ВМ, ОосС(ОмМАвЯ, с(-МАМАеНЯ, 0 МАеО(-МАМАеЯ, 0 МАЯ,
МАгО(ОВНР, МАСОЮ Ва, МАгС(О)МАетЯЯ, МмАеБ(О)ВНР, МАеВБ(О2вМ, МАВ(О)2МАе ВУ, (СО), Б(О)МАетвНяЯя, 5(0)28и та Б(О)2МНетея; кожен Су незалежно вибраний з Св-1о арилу, Сз-1о циклоалкілу, 5-10 -членного гетероарилу та 4-10-членного гетероциклоалкілу, кожен з яких необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з ВС; кожен КО незалежно вибраний з галогену, Сі алкілу, Сов алкенілу, Сов алкінілу, Сі1-6 галогеналкілу, Свєло арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10--ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, СМ, ОВ22, На, С(О)ВР, С(О)МАВЯ, (00, ОС(О)ВР, ОС(О)МАВег,
МАЯ, МАОС(О)ВНР, МАО), МАеС(О)МАгНЯг с(-МАе2)А, 0 с(-МАег)МАвег,
МмАеС(-МАег)МАНЯг, МАБ(О)ВНР, МАБ(О)2Н, МАВ(О)2МАгВЯ?, (0), 5(О)МАНе?, 5(О)282 та (О)2МАегрВег; причому вказаний Сі-є алкіл, Сов алкеніл, Сг-вє алкініл, Св-ло арил, Сз-ло циклоалкіл, 5-10 -членний гетероарил та 4-10--ленний гетероциклоалкіл кожен необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С:-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, СМ, ОКаг, Баг, СІ), С(СО)МАсгНЯ, сС(0ОНаг, ОС(О)Н, ОС(О)МАег, мАг, МАС (О)Не, МмАгО(О0)ОНаг, МАС (О)МАсгвЯг, сб(-МАег)Нег, 0 С(-МАег)МАгВег,
МмАО(-МАе2г)МАвВЯг, МАВБ(О)В, МАБ(О)2НР, МАБ(О)»МАВяЯ, (ОО), Б(О)МАВег,
З(О)2Ар2 та Б(О)2МАегІВе2г; кожен Су! незалежно вибраний з Св-іо арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 -членного гетероарилу та 4-10-членного гетероциклоалкілу, кожен з яких необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з КО; кожен БО незалежно вибраний з галогену, Сі алкілу, Сов алкенілу, Сг-є алкінілу, Сі1-6 галогеналкілу, Свєло арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10--ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, СМ, ОВ", На, (СО), С(О)МАСВАЯ, (0), ОС(О)ВР, ОС(О)МАВЯ!,
МАЯ, МАеС(О)В, МАС Ва", МАеС(ОМАЄАЯ, с(-МАе)ВР, 0 с(-МА МАВ,
МмАО(-МАе МАЯ, МАСВБ(О)В, МАЄ е(О)2вР, МАБ(ОМАеТвАЯ, (ОВ, Б(О)МАеВЯ!,
З(О)2ВР та 5(О)2МА В; причому вказаний С-в алкіл, Сг-є алкеніл, Сг-є алкініл, Св-ло арил, Сз-1о циклоалкіл, 5-10 -членний гетероарил та 4-10-членний гетероциклоалкіл, кожен необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С:-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, СМ, Ока, На, СІ), С(ОМАВЯ, СІ)", ОС(О)ВР, ОС(О)МАе НЯ, 60 МАЯ, МАСО(ОВР, МАО(О)На, МАеС(О)МААЯ, сб(-МАе ВР, 0 С(-МА МАВ,
МмАО(-МАе МАЯ, МАСВБ(О)В, МАЄ е(О)2вР, МАБ(ОМАеТвАЯ, (ОВ, Б(О)МАеВЯ!,
З(О)2ВР та Б(О2МА В; кожен Су? незалежно вибраний з Св-іо арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 -членного гетероарилу та 4-10-членного гетероциклоалкілу, кожен з яких необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з БЕ; кожен БЕ незалежно вибраний з галогену, Сі алкілу, Сов алкенілу, Сг-є алкінілу, Сі1-6 галогеналкілу, Свєло арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10--ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, СМ, ОВ, На, С(О)ВМ, С(О)МАУНЯ, (0), ОС(О)ВМ, ОС(О)МАНЯ,
Маса МАчС(О)Н, МАСО()ОНа МАеС(О)МАсНЯ сб(-МАеуВ, 0 С(-МА)МАе В,
МАО -МАе МАЯ МАВБ(О)В, МА(О)2Н, МАБ(О)МАеНЯ, Б(О)ВМ, Б(О)МАеНВЯ,
З(О)2В та 5(0О)2МНе В: причому вказаний С-є алкіл, Сг-є алкеніл, Сг-є алкініл, Св-ло арил, Сз-1о циклоалкіл, 5-10 -членний гетероарил та 4-10-членний гетероциклоалкіл кожен необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С:-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, СМ, Ока На, СІ), С(СО)МАсНЯ, СІ), ОоС(О)НМ, ОС(О)МАеНЯ,
МАЯ МАСОВА, МАС), МАУС(ОМАеНЯ, С(-МАеУАМ, 0 С(-МАеМАе В,
МА (-МАе МАЯ МАБ(О)ВР, МАеБ(О)2Н, МАВ(О)2МАеНЯ, 5(0)В, 5(О)МАеНеЯ, 5(0)28и та Б(О)2М Не кожен Ба", ВР, Ве, та В незалежно вибраний з Н, С:-є алкілу, С:-4 галогеналкілу, С2-6 алкенілу, Сг-вє алкінілу, Св-то арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Свло арил-Сіа оалкілу, Сз-ло циклоалкіл-Сі4 алкілу, (5-10-ч-ленного гетероарилу)-С:.4 алкілу та (4-10-членного гетероциклоалкіл)-С:-4 алкілу, причому вказаний Сі-6 алкіл, Сг-в алкеніл, Со-є алкініл, Св-о арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10- членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-Сі- алкіл, Сз-ло циклоалкіл-С1і-4 алкіл, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сі-4 алкіл та (4-10--ленний гетероциклоалкіл)-Сі4 алкіл кожен необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з С--4 алкілу, С:-4 галогеналкілу, галогену, СМ, ОВ25, 5825, С(О)В», С(О)МАН, С(О0)ОВ825, ОС(О)В», ОС(О)МАВе, МА,
МАО(О)ВР, МАС(О)МА А, МАС(ООЮВа, С(-МАеМАВУ, МАО(-МАе)МАВЯ», (ОО), (ОМАН, 5(0)285, МАБ(О)28», МА5(О)2МАВ та Б(О)2МА Ве»; або будь-який Е-! та В! разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або
Зо 7-і-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С:-є алкілу, Сз-7 циклоалкілу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, Св-о арилу, 5-6- членного гетероарилу, Сі- галогеналкілу, галогену, СМ, ОКа5, 5На5, (0), С(О)МАе»,
С(ООНА:, ОС(О)НР, ОС(О)МАНАЯ», МАЯ», МАС), МАС(О)МААЯ» МАО),
С(-МАе5)МАеНяЯ», 0 МАсО(-МАе)МАеНа, Б(О)НЬ, 5Б(О)МАЄНЯ» 5(0)2855, МАБ(О)2ВА,
МАБ(О)2МАе5Ае», та 5(0)2МАА», причому вказаний С'-є алкіл, Сз-7 циклоалкіл, 4-7--ленний гетероциклоалкіл, Св-то арил та 5-6-ч-ленний гетероарил кожен необов'язково заміщений 1, 2 або
З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, ОКе5, 5На5, С(О)В, С(О)МААе»,
С(ООНе, ОС(О)В, ОС(О)МАВеЯ», МАВ, МАС(О)В, МАС(О)МАВ, МАгС(ООВе,
С(-МАе)МАЗАя», 0 МАО(-МАЗІМААЯ, (ОВ, Б(ОМАЄВ, 5(0)28Р5, МА5(О)2В,
МА5(О)2МААе» та 5(О)2МА Ве»; кожен Кг, Рг, Не та 92 незалежно вибраний з Н, С:-є алкілу, С:-4 галогеналкілу, С2-6 алкенілу, Сг-вє алкінілу, Св-то арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Свло арил-Сіа оалкілу, Сз-ло циклоалкіл-Сі4 алкілу, (5-10-ч-ленного гетероарила)-С.і-« алкілу та (4-10-членного гетероциклоалкіл)-С.1-4 алкілу, причому вказаний Сі-6 алкіл, Сг-в алкеніл, Со-є алкініл, Св-о арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10- членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-Сі- алкіл, Сз-ло циклоалкіл-С1і-4 алкіл, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сі-4 алкіл та (4-10--ленний гетероциклоалкіл)-Сі4 алкіл кожен необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з С--4 алкілу, С:-4 галогеналкілу, галогену, СМ, ОВ25, 5825, С(О)В», С(О)МАН, С(О0)ОВ825, ОС(О)В», ОС(О)МАВе, МА,
МАО(О)ВР, МАС(О)МА А, МАС(ООЮВа, С(-МАеМАВУ, МАО(-МАе)МАВЯ», (ОО), (ОМАН, 5(О)285, МАБ(О)28», МА5(О)2МАВАе та Б(О)2МА Ве»; або будь-який 22 та 292 разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С:-є алкілу, Сз-7 циклоалкілу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, Св-о арилу, 5-6- членного гетероарилу, Сі- галогеналкілу, галогену, СМ, ОКа5, 5На5, (0), С(О)МАе»,
С(ООНА:, ОС(О)НР, ОС(О)МАНАЯ», МАЯ», МАС), МАС(О)МААЯ» МАО),
С(-МАе5)МАеНяЯ», 0 МАсО(-МАе)МАеНа, Б(О)НЬ, 5Б(О)МАЄНЯ» 5(0)2855, МАБ(О)2ВА,
МАБ(О)2МАе5Ае», та 5(0)2МАА», причому вказаний С'-є алкіл, Сз-7 циклоалкіл, 4-7--ленний гетероциклоалкіл, Св-ло арил та5-6--ленний гетероарил, кожен необов'язково заміщений 1, 2 або бо З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, ОКе5, 5На5, С(О)В, С(О)МААе»,
С(ООНА:, ОС(О)НР, ОС(О)МАНАЯ», МАЯ», МАС), МАС(О)МААЯ» МАО),
С(-МАе5)МАеНяЯ», 0 МАсО(-МАе)МАеНа, Б(О)НЬ, 5Б(О)МАЄНЯ» 5(0)2855, МАБ(О)2ВА,
МА5(О)2МААе» та 5(О)2МА Ве»; кожен 23, ВЗ, ДеЗ та ВОЗ незалежно вибраний з Н та С.г алкілу; кожен Ка, В, Ще та ВЗ незалежно вибраний з Н, С:-є алкілу, С:-4 галогеналкілу, С2-6 алкенілу, Сг-є алкінілу, Св-іо арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Свло арил-Сіа оалкілу, Сз-ло циклоалкіл-Сі4 алкілу, (5-10-ч-ленного гетероарила)-С.і-« алкілу та (4-10-членного гетероциклоалкіл)-С.1-4 алкілу, причому вказаний Сі-6 алкіл, Сг-в алкеніл, Со-є алкініл, Св-о арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10- членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-Сі- алкіл, Сз-ло циклоалкіл-С1і-4 алкіл, (5-10-ч-ленний гетероарил)-С1-4 алкіл, та (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі4 алкіл кожен необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з С--4 алкілу, С:-4 галогеналкілу, галогену, СМ, ОКа5, 525, (0), С(О)МААе, С(О0)ОА, ОС(О)А, ОС(О)МААе, МА»,
МАО), МАБОС(ОМА А, МАС(ООВе5, С(-МАе)МА Ве», МАО -МАгІМА Я», (0), 15. Б(О)МАНАе, 5(0)285, МА5(О)2А», МАБ(О)2МАЄВе» та 5(0)2МАе»; або будь-який В" та 9: разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С:-є алкілу, Сз-7 циклоалкілу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, Св-о арилу, 5-6- членного гетероарилу, Сі-є галогеналкілу, галогену, СМ, ОВ2а5, 5825, С(О0)В8Р», С(О)МАе»,
Ф(0О0ОВе, ОС(О)ВР, ОС(О)МААе, МА, МАС(О)В, МАОС(О)МАВА, МАЗОС(ООЮВе,
С(-МАе5)МАеНяЯ», 0 МАсО(-МАе)МАеНа, Б(О)НЬ, 5Б(О)МАЄНЯ» 5(0)2855, МАБ(О)2ВА,
МАБ(О)2МАеНЯ та 5(0)2МААе», причому вказаний Сі-є алкіл, Сз-7 циклоалкіл, 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, Св-то арил та 5-6-ч-ленний гетероарил кожен необов'язково заміщений 1, 2 або
З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, ОКе5, 5На5, С(О)В, С(О)МААе»,
Фб(ФфОНне, Об(О)АР, ОС(О)МА НАУ», МААЯ» МАОС(О)АР, МАБО(О)МА Ве, МАбС(О)ОВе»,
С(-МАе)МАЗАя», 0 МАО(-МАЗІМААЯ, (ОВ, Б(ОМАЄВ, 5(0)28Р5, МА5(О)2В,
МА5(О)2МААе» та 5(О)2МА Ве»; кожен БКа5, е5, Ве», та ВК» незалежно вибраний з Н, Сі-4 алкілу, С:і-4 галогеналкілу, Сг2-4 алкенілу та С2-4 алкінілу, причому вказаний Сіл алкіл, Со алкеніл та Сол алкініл кожен
Ко) необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ОН, СМ, аміно, галогену, Сі-4 алкілу, Сі-4 алкокси, Сі-4 алкілтіо, Сі-4 алкіламіно, ди(С:1-4 алкіл)аміно, Ст1-4 галогеналкілу, та С:.4 галогеналкокси; або будь-який Бе та КЕ разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ОН, СМ, аміно, галогена, С:-є алкілу, С:-4 алкокси, Сі-4 алкілтіо, С:-4 алкіламіно, ди(Сз-« алкіл)аміно, С:-« галогеналкілу та С:-4 галогеналкокси; та кожен К-", ІВе2, ІЗез3, Де" та пе» незалежно вибраний з Н, С.-4 алкілу та СМ.
У деяких варіантах реалізації винаходу Х являє собою С-0О.
У деяких варіантах реалізації винаходу Х являє собою СЕ8НАУ.
У деяких варіантах реалізації винаходу У являє собою 0.
У деяких варіантах реалізації винаходу У являє собою МЕ 9,
У деяких варіантах реалізації винаходу 2 являє собою СН.
У деяких варіантах реалізації винаходу 2 являє собою М.
У деяких варіантах реалізації винаходу К' та К2 кожен незалежно вибраний з Н, С.-є алкілу та Су, причому вказаний С.і-є алкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з КА; або ЕК! та Кг разом з атомом вуглецю, до якого він приєднаний, утворює Сз-1о циклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КА.
У деяких варіантах реалізації винаходу В' та К? кожен незалежно вибраний з Н, С.-з алкілу,
Св-о арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу та 4-10-членного гетероциклоалкілу, причому вказаний Св-о арил необов'язково заміщений 1 або 2 атомами галогену, і при цьому вказаний С.-з алкіл необов'язково заміщений ОН; або В' та БК? разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють Сз-6 циклоалкільну групу.
У деяких варіантах реалізації винаходу К' та К? кожен незалежно вибраний з Н, метилу, етилу, пропілу, циклопропілу, циклопентилу, піран-4-ілу, фенілу, піридин-2-ілу, 2-хлор-4-фенілу та 2-гідроксиетилу.
У деяких варіантах реалізації винаходу К' та К2 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил. 60 У деяких варіантах реалізації винаходу один з К' та К2 являє собою Н, а інший не являє собою Н.
У деяких варіантах реалізації винаходу К! та К2 кожен являє собою С-в алкіл.
У деяких варіантах реалізації винаходу ЕК! та В? кожен являє собою метил.
У деяких варіантах реалізації винаходу КЕ? являє собою Н або С:-є алкіл необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Су, С(-О)МАВ2, та С(О)ОВа2,
У деяких варіантах реалізації винаходу ЕЗ являє собою Н, метил, етил або пропіл, причому вказаний метил необов'язково заміщений циклопропілом, піридинілом, -С(-О0)МНОН», -
С(-О)МН(4-метилпіперазин-1-ілом) або -С(-О)ОН.
У деяких варіантах реалізації винаходу КЗ являє собою метил.
У деяких варіантах реалізації винаходу К" являє собою Н, галоген, Сі- алкіл, Сі-4 галогеналкіл, Сі-4 алкокси, СМ або ОН.
У деяких варіантах реалізації винаходу К" являє собою Н.
У деяких варіантах реалізації винаходу КЗ являє собою Н, Сі-є алкіл, Суг, СМ, МО», ОВ,
С(О)ВР, С(О)МАЯЯ, 5(0)282и або 5(0)2МАеВЯ: причому вказаний Сі-є алкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з ЕВ.
У деяких варіантах реалізації винаходу Р? являє собою Н, 1-метил-1Н-піразол-4-іл, 2-фурил,
СМ, МО», метокси, -С(-0О)МНг, -С(-О)МН(СНз), -С(-О)М(СНз)», -С(-0)-(морфолін-4-іл), -
С(-О)СНз, -СНгОН, -СНгОСснН», -«СНаМН», -«СНаМЯНЗО»(СНесСнНз), -«СНаМНО(-О)СНз, -СН(ОН)СН»», -
ЗО2СНз, -502СНеаСНз, -50»5-(ізопропіл), -502М(СНз)г, -«502МН(СНвз), -502-МН(ізопропіл) або -5052- (піперидин- 1-іл).
У деяких варіантах реалізації винаходу КЗ являє собою 5(0)28М.
У деяких варіантах реалізації винаходу КУ являє собою Н.
У деяких варіантах реалізації винаходу К" являє собою С.-« алкіл.
У деяких варіантах реалізації винаходу К" являє собою метил.
У деяких варіантах реалізації винаходу КЗ та Е? кожен являє собою Н.
У деяких варіантах реалізації винаходу К': являє собою Н.
У деяких варіантах реалізації винаходу сполука відповідно до цього винаходу має Формулу
Па: еЗ о) М во о в! й (2 ве" Я о)
Зо Па.
У деяких варіантах реалізації винаходу, де сполука відповідно до цього винаходу має
Формулу Іа, 7 являє собою СН.
У деяких варіантах реалізації винаходу, де сполука відповідно до цього винаходу має
Формулу Іа, 7 являє собою М.
У деяких варіантах реалізації винаходу, де сполука відповідно до цього винаходу має
Формулу Іа, ВЕ! та К2 кожен незалежно вибраний з Н, С.-в алкілу та Су", причому вказаний Сі-6 алкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з КА; або ЕК та МК? разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють Сз-6 циклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з
ВА.
У деяких варіантах реалізації винаходу, де сполука відповідно до цього винаходу має
Формулу Па, ЕЕ" та К2 кожен незалежно вибраний з Н, С.і-з алкілу, Св-о арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу та 4-10-членного гетероциклоалкілу, причому вказаний Св-о арил необов'язково заміщений 1 або 2 атомами галогену, і при цьому вказаний С:і-з алкіл необов'язково заміщений ОН; або В' та БК? разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють Сз-6 циклоалкільну групу.
У деяких варіантах реалізації винаходу, де сполука відповідно до цього винаходу має
Формулу Па, та К2 кожен незалежно вибраний з Н, метилу, етилу, пропілу, циклопропілу, циклопентилу, піран-4-ілу, фенілу, піридин-2-ілу, 2-хлор-4-фенілу та 2-гідроксиетилу.
У деяких варіантах реалізації винаходу, де сполука відповідно до цього винаходу має
Формулу Па, К' та К2 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил.
У деяких варіантах реалізації винаходу, де сполука відповідно до цього винаходу має
Формулу Іа, Е" та ВЕ? разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані утворюють циклопропіл.
У деяких варіантах реалізації винаходу, де сполука відповідно до цього винаходу має
Формулу Іа, один з Е! та КЕ? являє собою Н, а інший не являє собою Н.
У деяких варіантах реалізації винаходу, де сполука відповідно до цього винаходу має
Формулу Іа, Е" та В? кожен являє собою С-в алкіл.
У деяких варіантах реалізації винаходу, де сполука відповідно до цього винаходу має
Формулу Іа, ЕК" та К2 кожен являє собою метил.
У деяких варіантах реалізації винаходу, де сполука відповідно до цього винаходу має
Формулу Іа, ЕЗ являє собою Н або С.-в алкіл, необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Су, С(-О)МІНе28е2 та С(-О)ОКггом.
У деяких варіантах реалізації винаходу, де сполука відповідно до цього винаходу має
Формулу Іа, КЗ являє собою Н, метил, етил або пропіл, причому вказаний метил необов'язково заміщений циклопропілом, піридинілом, -С(-О)МНеОН», -С(-0О)МН(4-метилпіперазин-1-іл) або - сб(-ФОН.
У деяких варіантах реалізації винаходу, де сполука відповідно до цього винаходу має
Формулу Іа, ЕЗ являє собою метил.
У деяких варіантах реалізації винаходу, де сполука відповідно до цього винаходу має
Формулу Іа, ЕЗ являє собою етил.
У деяких варіантах реалізації винаходу, де сполука відповідно до цього винаходу має
Формулу Па, К5 являє собою Н, Сі-є алкіл, Суг, СМ, МО», ОН, С(О)ВМ, С(О)МАеАЯ, (0) або 5(0)2МАеНЯ: причому вказаний Сі-є алкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з Р8.
У деяких варіантах реалізації винаходу, де сполука відповідно до цього винаходу має
Формулу Іа, ЕЕ» являє собою Н, 1-метил-1Н-піразол-4-іл, 2-фурил, СМ, МО», метокси, -С(-О)МН», -С(-О)МН(СНз),-С(-О)М(СНз)», -С(-0)-(морфолін-4-іл), -С(-0О)СНз, -СН2ОН, -СНгОСснН», -СНеМН»5, -СНаМНЗОзСНеСН»), -«СНаМНО(-О)СНз, -«СН(ОН)СНз, -502СНз, -502СНеСНвз, -502-(ізопропіл), - зо 5ОЖМ(СНз)», -«502МН(СНвз), -502-МН(ізопропіл) або -502-(піперидин- 1-іл).
У деяких варіантах реалізації винаходу, де сполука відповідно до цього винаходу має
Формулу Іа, В? являє собою 5(0)284.
У деяких варіантах реалізації винаходу, де сполука відповідно до цього винаходу має
Формулу Іа, 2? являє собою 5(0)2СНз.
У деяких варіантах реалізації винаходу, де сполука відповідно до цього винаходу має
Формулу Іа, 2? являє собою 5(0)2СНеСН.
У деяких варіантах реалізації винаходу, де сполука відповідно до цього винаходу має
Формулу Іа, КЕ? являє собою -С(-О)МН».
У деяких варіантах реалізації винаходу, де сполука відповідно до цього винаходу має
Формулу Па, Е? являє собою -СНгОСН».
У деяких варіантах реалізації винаходу, де сполука відповідно до цього винаходу має
Формулу Іа, В" являє собою метил.
У деяких варіантах реалізації винаходу сполука відповідно до цього винаходу має Формулу
ПВ: в3 во во 2 й м
Во а | М,
М М й
В! М о)
ПЬ.
У деяких варіантах реалізації винаходу, де сполука відповідно до цього винаходу має
Формулу ПІБ, 7 являє собою СН.
У деяких варіантах реалізації винаходу, де сполука відповідно до цього винаходу має
Формулу ПІБ, 7 являє собою М.
У деяких варіантах реалізації винаходу, де сполука відповідно до цього винаходу має
Формулу ПІБ, Е" та К2 кожен незалежно вибраний з Н, С.-є алкілу та Су, причому вказаний Сч-6 алкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з КА; або К' та Б? разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють Сз-10 циклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з
ВУ.
У деяких варіантах реалізації винаходу, де сполука відповідно до цього винаходу має
Формулу ІБ, ЕЕ" та К2 кожен незалежно вибраний з Н, Сі-з алкілу, Св-о арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу та 4-10-членного гетероциклоалкілу, причому вказаний Св-о арил необов'язково заміщений 1 або 2 атомами галогену, і при цьому вказаний Сі-з алкіл необов'язково заміщений ОН; або ЕК та МК? разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють Сз-6 циклоалкільну групу.
У деяких варіантах реалізації винаходу, де сполука відповідно до цього винаходу має
Формулу ІБ, К' та К2 кожен незалежно вибраний з Н, метилу, етилу, пропілу, циклопропілу, циклопентилу, піран-4-ілу, фенілу, піридин-2-ілу, 2-хлор-4-фенілу та 2-гідроксиетилу.
У деяких варіантах реалізації винаходу, де сполука відповідно до цього винаходу має
Формулу ППБ, БК та К? разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил.
У деяких варіантах реалізації винаходу, де сполука відповідно до цього винаходу має
Формулу Пр, К' та К? разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропіл.
У деяких варіантах реалізації винаходу, де сполука відповідно до цього винаходу має
Формулу ПІБ, один з К! та К2 являє собою Н, а інший не являє собою Н.
У деяких варіантах реалізації винаходу, де сполука відповідно до цього винаходу має
Формулу ІБ, ЕК" та К- кожен являє собою С--в алкіл.
У деяких варіантах реалізації винаходу, де сполука відповідно до цього винаходу має
Формулу ІБ, Е" та Б? кожен являє собою метил.
У деяких варіантах реалізації винаходу, де сполука відповідно до цього винаходу має
Формулу ІБ, ЕЗ являє собою Н або С. -валкіл.
У деяких варіантах реалізації винаходу, де сполука відповідно до цього винаходу має
Формулу ІІ, ЕЗ являє собою Н або метил.
У деяких варіантах реалізації винаходу, де сполука відповідно до цього винаходу має
Формулу ІІ, ЕЕ? являє собою Н або 5(О)2В.
У деяких варіантах реалізації винаходу, де сполука відповідно до цього винаходу має
Формулу ІБ, Е» являє собою Н або -502СНз.
У деяких варіантах реалізації винаходу, де сполука відповідно до цього винаходу має
Формулу ІБ, ЕЕ? являє собою Н або -502СНеСН».
У деяких варіантах реалізації винаходу, де сполука відповідно до цього винаходу має
Формулу ІБ, ВЕ" являє собою метил.
У деяких варіантах реалізації винаходу, де сполука відповідно до цього винаходу має
Формулу ІБ, 2"? являє собою Н.
У деяких варіантах реалізації винаходу, сполука відповідно до цього винаходу має Формулу
Ша або ПІБ: в3 ві о) М ко М о ее о в! в! й с
З м в Ов ї (Ф) (в)
Ша ІБ.
У деяких варіантах реалізації винаходу, де сполука відповідно до цього винаходу має
Формулу Ша або ШБ, Б' та Б? кожен незалежно вибраний з Н, Сі-є алкілу та Су", причому вказаний С.-є алкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з ВА; або ЕК! та Кг разом з атомом вуглецю, до якого він приєднаний, утворює Сз-1о циклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КА.
У деяких варіантах реалізації винаходу, де сполука відповідно до цього винаходу має
Формулу Ша або ШЬ, КЕ" та К? кожен незалежно вибраний з Н, Сі-з алкілу, Св-о арилу, Сз-1о циклоалкілу, 5-10 -членного гетероарилу та 4-10-ч-ленного гетероциклоалкілу, причому вказаний
Св-о арил необов'язково заміщений 1 або 2 атомами галогену, і при цьому вказаний Сз-з алкіл необов'язково заміщений ОН; або В" та ЕК? разом з атомом вуглецю, до якого він приєднаний, утворює Сз-є циклоалкільну групу.
У деяких варіантах реалізації винаходу, де сполука відповідно до цього винаходу має
Формулу Ша або ШБ, К' та КК? кожен незалежно вибраний з Н, метилу, етилу, пропілу, циклопропілу, циклопентилу, піран-4-ілу, фенілу, піридин-2-ілу, 2-хлор-4-фенілу та 2- гідроксиетилу.
У деяких варіантах реалізації винаходу, де сполука відповідно до цього винаходу має
Формулу Ша або ПШБ, К' та К2 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил.
У деяких варіантах реалізації винаходу, де сполука відповідно до цього винаходу має
Формулу Ша або ШЬ, Б" та В? разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропіл.
У деяких варіантах реалізації винаходу, де сполука відповідно до цього винаходу має
Формулу Ша або ПШБ, один з ВЕ" та Б? являє собою Н, а інший не являє собою Н.
У деяких варіантах реалізації винаходу, де сполука відповідно до цього винаходу має
Формулу Ша або ШБ, В' та КК? кожен являє собою С-в алкіл.
У деяких варіантах реалізації винаходу, де сполука відповідно до цього винаходу має
Формулу Ша або ПІБ, ЕК! та К2 кожен являє собою метил.
У деяких варіантах реалізації винаходу, де сполука відповідно до цього винаходу має
Формулу Ша або Пр, КЗ являє собою Н або Сі-є алкіл необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Су, С(-О)МАВег, та С(ІХО)ОВ,
У деяких варіантах реалізації винаходу, де сполука відповідно до цього винаходу має
Формулу Ша або ШЬ, КЗ являє собою Н, метил, етил або пропіл, причому вказаний метил необов'язково заміщений циклопропілом, піридинілом, -С(-О0)МНОСН», /---С(«-О)МН(4-
Коо) метилпіперазин-1-ілом) або -С(-О)ОН.
У деяких варіантах реалізації винаходу, де сполука відповідно до цього винаходу має
Формулу Ша або ППБ, КЗ являє собою метил.
У деяких варіантах реалізації винаходу, де сполука відповідно до цього винаходу має
Формулу Ша або ПШЬ, Ко являє собою Н, Сі-є алкіл, Суг, СМ, МО», ОНА, С(О)В, С(О)МАеВя, 00 5(0)2А або 5(0)2МАе Ва; причому вказаний Сі-є алкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з Р8.
У деяких варіантах реалізації винаходу, де сполука відповідно до цього винаходу має
Формулу Ша або ПШБ, Е? являє собою Н, 1-метил-1Н-піразол-4-іл, 2-фурил, СМ, МО», метокси, -
С(-О)МНг, -С(-О)МН(СНз), -С(-О)М(СНз)г, -С(-0)-(морфолін-4-іл), -С(-0)СНз, -СН2ОН, -
СнНгоснН», -СНаМН», -«СНаМНЗО(«СНеСН»), -«СНаМНО(-О)СНз, -СН(ОН)СНз, -502СНз, -502СНеСНаз, -ЗО2-(ізопропіл), -«502М(СНз)2г, -502МН(СНвз), -502-МН(ізопропіл) або -5О2-(піперидин- 1-іл).
У деяких варіантах реалізації винаходу, де сполука відповідно до цього винаходу має
Формулу Ша або ПБ, 25 являє собою (02.
У деяких варіантах реалізації винаходу, де сполука відповідно до цього винаходу має
Формулу Ша або ШЬ, Е5 являє собою 5(0)2СН»з.
У деяких варіантах реалізації винаходу, де сполука відповідно до цього винаходу має
Формулу Ша або ПБ, 25 являє собою 5(0)2СН2СН».
Слід розуміти, що певні ознаки винаходу, які для ясності описані в контексті окремих варіантів реалізації винаходу, також можуть бути представленими в комбінації в одному варіанті реалізації винаходу. З іншого боку, різні ознаки винаходу, які, для стислості, описані в контексті одного варіанта реалізації винаходу, також можуть бути представленими окремо або в будь-якій зручній підкомбінації.
Термін "необов'язково заміщений", який використовується в цьому документі, означає незаміщений або заміщений. Термін "заміщений", який використовується в цьому документі, означає, що атом водню видалений і замінений замісником. Слід розуміти, що заміщення в даному атомі обмежено валентністю.
У всіх визначеннях термін "Су" вказує діапазон, який включає кінцеві точки, де і та | являють собою цілі числа та вказують кількість атомів карбону. Приклади включають С:-4, С:і-є та тому подібне. бо Термін "2-ч-ленний", де 7 являє собою ціле число, зазвичай описує кількість атомів у функціональній групі, що утворюють кільце, де кількість атомів, що утворюють кільце, дорівнює 7. Наприклад, піперидиніл являє собою приклад 6б-членного гетероциклоалкільного кільця, піразоліл являє собою приклад 5-ч-ленного гетероарильного кільця, піридил являє собою приклад 6б-членного гетероарильного кільця, а 1,2,3,4-тетрагідронафталін являє собою приклад 10-членної циклоалкільної групи.
Термін "вуглевод" відноситься до одного або більше атомів карбону.
Як застосовують у даному документі, термін "С-алкіл", що застосовують окремо або в комбінації з іншими термінами, відноситься до насиченої вуглеводневої групи, яка може бути нерозгалуженим ланцюгом або розгалуженим, що містить від і до | карбонів. В деяких варіантах реалізації винаходу алкільна група містить від 1 до 6 атомів карбону або від 1 до 4 атомів карбону, або від 1 до З атомів карбону. Приклади алкільних функціональних груп включають, але без обмеження ними, хімічні групи, такі як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, 5-бутил та трет-бутил.
Як застосовують у цьому документі, термін "С; алкокси", що використовують окремо або в комбінації з іншими термінами, відповідає групі формули -5-алкіл, де алкільна група має від і до атомів карбону. У деяких варіантах реалізації винаходу алкільна група алкокси-групи має від 1 до З атомів карбону. Типові алкокси-групи включають метокси, етокси та пропокси (наприклад, н-пропокси та ізопропокси).
Як застосовують у цьому документі, "Сі алкеніл", що застосовують окремо або в комбінації з іншими термінами, відноситься до ненасиченої вуглеводневої групи, що має одну або більше подвійних вуглець-вуглецевих зв'язків і має від і до | атомів карбону. В деяких варіантах реалізації винаходу алкенільна функціональна група містить від 2 до 6 або від 2 до 4 атомів карбону. Типові алкенільні групи включають, але без обмеження ними, етеніл, н-пропеніл, ізопропеніл, н-бутеніл, втор-бутеніл та тому подібне.
Як застосовують у цьому документі, "С; алкініл", що застосовують окремо або в комбінації з іншими термінами, відноситься до ненасиченої вуглеводневої групи, що має одну або більше потрійних вуглець-вуглецевих зв'язків і має від і до | атомів карбону. У деяких варіантах реалізації винаходу алкінільна функціональна група містить від 2 до 6 або від 2 до 4 атомів карбону. Типові алкінільні групи включають, але без обмеження ними, етиніл, пропін-1-іл,
Зо пропін-2-іл і тому подібне.
Як застосовують у цьому документі, термін "Сі; алкіламіно" що застосовують окремо або в комбінації з іншими термінами, відповідає групі формули -МН(алкіл), де алкільна група має від і до | атомів карбону. У деяких варіантах реалізації винаходу алкільна група має від 1 до 6, від 1 до 4, або від 1 до З атомів карбону. Типові алкіламінні групи включають, але без обмеження ними, метиламіно, етиламіно та пропіламіно.
Як застосовують у цьому документі, термін "ди-С; алкіламіно", що застосовують окремо або в комбінації з іншими термінами, відповідає групі формули -МН(алкіл)», де кожна з двох алкільних груп має незалежно від і до | атомів карбону. У деяких варіантах реалізації винаходу кожна алкільна група незалежно має від 1 до 6, від 1 до 4, або від 1 до З атомів карбону. У деяких варіантах реалізації винаходу диалкіламінна група являє собою -М(Сч-4 алкіл)2 такий як, наприклад, диметиламіно, диетиламіно, М-метил-М-етиламіно або М-метил-М-пропіламіно.
Як застосовують у цьому документі, термін "Су алкілтіо", що застосовують окремо або в комбінації з іншими термінами, відповідає групі формули -5-алкіл, де алкільна група має від і до атомів карбону. У деяких варіантах реалізації винаходу алкільна група має від 1 до 6 або від 1 до 4 атомів карбону. У деяких варіантах реалізації винаходу група алкілтіо являє собою Сі-4 алкілтіо такий як, наприклад, метилтіо або етилтіо.
Як застосовують у цьому документі, термін "аміно", що застосовують окремо або в комбінації з іншими термінами, відповідає групі формули -МН».
Як застосовують у цьому документі, термін "арил", що застосовують окремо або в комбінації з іншими термінами, відповідає моноциклічному або поліциклічному (наприклад, що має 2 або більше конденсованих кілець) ароматичному вуглеводню, такому як, але без обмеження ними, фенілу, 1-нафтилу, 2-нафтилу та тому подібне. У деяких варіантах реалізації винаходу арил являє собою Св-о арил. У деяких варіантах реалізації винаходу арильна група являє собою нафталінове кільце або фенільне кільце. У деяких варіантах реалізації винаходу арильна група являє собою феніл.
Як застосовують у цьому документі, термін "Сі циклоалкіл", що застосовують окремо або в комбінації з іншими термінами, відповідає неароматичній циклічній вуглеводневій функціональній групі, що має від і до | кільцеутворюючих атомів карбону, яка може необов'язково містити одну або більше алкеніленових груп (-С-0-) у складі кільцевої структури. бо Циклоалкільні групи можуть містити моно- або поліциклічні (наприклад, що мають 2, З або 4 сконденсованих кільця) кільцеві системи. Крім того, включені у визначення циклоалкілу являють собою функціональні групи, що мають одне або більше ароматичних кілець, сконденсованих (тобто, що мають зв'язок, загалом, 3) з циклоалкільним кільцем, наприклад, бензопохідні циклопентану, циклопентену, циклогексану та тому подібне. Один або більше циклоутворюючих атомів карбону циклоалкільної групи може бути окисненим із утворенням карбонільних зв'язків.
У деяких варіантах реалізації винаходу циклоалкіл являє собою Сз-чо циклоалкіл, Сз3-7 циклоалкіл, Сзє циклоалкіл або Св5є циклоалкіл. Ілюстративні циклоалкільні групи включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогексадієніл, циклогептатрієніл, норборніл, норпініл, норкарніл та тому подібне. Додаткові ілюстративні циклоалкільні групи включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил. Додаткові ілюстративні циклоалкільні групи включають циклопроїл.
Як застосовують у цьому документі, "Су галогеналкокси", що застосовують окремо або в комбінації з іншими термінами, відповідає групі формули -О-галогеналкіл, що має від і до атомів карбону. У деяких варіантах реалізації винаходу галогеналкокси група є тільки фторованою. У деяких варіантах реалізації винаходу алкільна група має від 1 до 6, від 1 до 4, або від 1 до З атомів карбону. У деяких варіантах реалізації винаходу галогеналкокси група являє собою Сі.4 галогеналкокси. Типова галогеналкокси група являє собою ОСЕз. Додаткова типова галогеналкокси група являє собою ОСНЕ».
Як застосовують у цьому документі, термін "галоген'"'; що застосовують окремо або в комбінації з іншими термінами, відповідає атому галогену, вибраному із Е, СІ, І або Вг. У деяких варіантах реалізації винаходу "галоген" відповідає атому галогена, вибраному із Е, СІ або Вг. У деяких варіантах реалізації винаходу замісник галоген являє собою ЕК.
Як застосовують у цьому документі, термін "С у; галогеналкіл", що застосовують окремо або в комбінації з іншими термінами, відповідає алкільній групі, що має від одного атома галогена до 2541 атомів галогена, які можуть бути однаковими або відрізнятися, де "5" являє собою кількість атомів карбону в алкільній групі, причому алкільна група має від і до | атомів карбону. У деяких варіантах реалізації винаходу галогеналкільну групу тільки фторують. У деяких варіантах реалізації винаходу алкільна група має від 1 до 6 або від 1 до 4 атомів карбону. У деяких варіантах реалізації винаходу галогеналкільна група являє собою фторметил,
Зо дифторметил або трифторметил. У деяких варіантах реалізації винаходу галогеналкільная група являє собою трифторметил.
Як застосовують у цьому документі, термін "гетероарил", що застосовують окремо або в комбінації з іншими термінами, відповідає моноциклічній або поліциклічній (наприклад, що має 2 або більше сконденсованих кілець) ароматичній гетероциклічній функціональній групі, що має атоми карбону, та один або більше гетероатомних членів кільця, вибраних із азоту, сірки і кисню. У деяких варіантах реалізації винаходу гетероарильна група має 1, 2, З або 4 гетероатомних членів кільця. У деяких варіантах реалізації винаходу гетероарильна група має 1, 2 або З гетероатомних членів кільця. У деяких варіантах реалізації винаходу гетероарильна група має 1 або 2 гетероатомних членів кільця. У деяких варіантах реалізації винаходу гетероарильна група має 1 гетероатомний член кільця. У деяких варіантах реалізації винаходу гетероарильна група є 5-10-членною або 5-6--ленною. У деяких варіантах реалізації винаходу гетероарильна група є 5-ч-ленною. У деяких варіантах реалізації винаходу гетероарильна група є б--ленною.
За умови, що гетероарильна група містить більше одного гетероатомного члена кільця, гетероатоми можуть бути однаковими або різними. Атоми азоту в кільці(ях) гетероарильної групи можуть бути окиснені з утворенням М-оксидів. Типові гетероарильні групи включають, але без обмеження ними, піридин, піримідин, піразин, піридазин, пірол, піразол, азолил, оксазол, ізооксазол, тіазол, ізотіазол, імідазол, фуран, тіофен, триазол, тетразол, тіадіазол, хінолін, ізохінолін, індол, бензотіофен, бензофуран, бензізоксазол, імідазо|1,2-бІгіазол, пурин, триазин
БО або тому подібне.
Б-членний гетероарил являє собою гетероарильну групу, що має п'ять кільцеутворюючих атомів, що включають при цьому один або більше кільцеутворюючих атомів незалежно вибраних із М, О та 5. У деяких варіантах реалізації винаходу 5-ч-ленна гетероарильна група має 1, 2 або 3 гетероатомних члена кільця. У деяких варіантах реалізації винаходу 5-ч-ленна гетероарильна група має 1 або 2 гетероатомних члена кільця. У деяких варіантах реалізації винаходу 5-членна гетероарильна група має 1 гетероатомний член кільця. Приклад кільцеутворюючих членів включають СН, М, МН, О та 5. Приклад п'яти--ленного кільцевого гетероарила являє собою тієніл, фурил, піроліл, імідазоліл, тіазоліл, оксазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, 1,2,3-триазоліл, тетразоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4- 60 триазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4-триазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл та 1,3,4-
оксадіазоліл. б-членний гетероарил являє собою гетероарильну групу, що має шість кільцеутворюючих атомів, які включають при цьому один або більше кільцеутворюючих атомів, що являють собою
М. У деяких варіантах реалізації винаходу б-ч-ленна гетероарильна група має 1, 2 або 3 гетероатомних члена кільца. У деяких варіантах реалізації винаходу б--ленна гетероарильна група має 1 або 2 гетероатомних члена кільца. У деяких варіантах реалізації винаходу б-ч-ленна гетероарильна група має 1 гетероатомний член кільця. Приклад кільцеутворюючих членів включає СН та М. Приклад шести-ч-ленних кільцевих гетероарилів являють собою піридил, піразиніл, піримідиніл, триазиніл та піридазиніл.
Як застосовують у цьому документі, термін "гетероциклоалкіл", що застосовують окремо або в комбінації з іншими термінами, відповідає неароматичній кільцевій системі, яка може необов'язково містити одну або більше ненасичених груп в якості частини кільцевої структури, та яка містить атоми карбону і щонайменше один гетероатомний член кільця, незалежно вибраний із нітрогену, сульфуру та оксигену. У деяких варіантах реалізації винаходу гетероциклоалкільна група має 1, 2, З або 4 гетероатомних членів кільця. У деяких варіантах реалізації винаходу гетероциклоалкільна група має 1, 2 або З гетероатомних членів кільця. У деяких варіантах реалізації винаходу гетероциклоалкільна група має 1 або 2 гетероатомних членів кільця. У деяких варіантах реалізації винаходу гетероциклоалкільна група має 1 гетероатомний член кільця. За умови, що гетероциклоалкільна група містить більше ніж один гетероатом в кільці, гетероатоми можуть бути однаковими або різними. Типові кільцеутворюючі члени включають СН, СН», С(О), М, МН, 0, 5, (0) та 5(0)2. Гетероциклоалкільні групи можуть містити моно- або поліциклічні (наприклад, які мають 2, З або 4 сконденсованих кільця) кільцеві системи, у тому числеї спіросистеми. Крім того, включені у визначення гетероциклоалкілу являють собою функціональні групи, які мають один або більше ароматичних кілець, сконденсованих (тобто, що мають зв'язок, загалом, із) із неароматичним кільцем, наприклад, 1,2,3,4-тетрагідрохінолін, дигідробензофуран і тому подібне. Атоми карбону або гетероатоми в кільці(ях) гетероциклоалкільної групи можуть бути окислені з утворенням карбонільної або сульфонільної групи (або іншого окисненого зв'язку) або атом нітрогену може бути кватернізований. У деяких варіантах реалізації винаходу гетероциклоалкіл є 5-10-членним, 4- 10-ч-ленним, 4-7--ленним, 4-членним, 5-ч-ленним, б-членним або 7-членним. Приклади гетероциклоалкільних груп включають 1,2,3,4-тетрагідрохінолін, дигідробензофуран, азетидин, азепан, піролідин, піперидин, піперазин, морфолін, тіоморфолін та піран.
Сполуки, описані в даному документі, можуть бути асиметричними (наприклад, які мають один або більше стереоцентрів). Охоплюються всі стереоіїзомери, такі як енантіомери та діастереоізомери, якщо не вказано інше. Сполуки за даним винаходом, що містять асиметрично заміщені атоми карбону, можуть бути виділені в оптично активній або рацемічній формах.
Способи того, як отримати оптично активні форми з оптично неактивних вихідних матеріалів, відомі в цій галузі техніки, наприклад, за допомогою розділення рацемічних сумішей або за допомогою стереоселективного синтезу. У цьому винаході розглядаються багато з геометричних ізомерів олефінів, подвійні зв'язки С-М та тому подібне, які можуть також бути присутнім у сполуках, описаних в даному документі, та всі подібні стабільні ізомери. Цис та транс геометричні ізомери сполук за даним винаходом описані та можуть бути виділені у вигляді суміші ізомерів або у вигляді окремих ізомерних форм.
За умови, що сполуки відповідно до цього винаходу містять хіральний центр, сполуки можуть являти собою будь-який з можливих стереоізомерів. У сполуках з одним хіральних центром, стереохімія хірального центра може бути (К) або (5). У сполуках з двома хіральними центрами, стереохімія хіральних центрів може бути, незалежно, (К) або (5), таким чином, що конфігурація хіральних центрів може бути (К) та (К), (К) та (5); (5) та (К) або (5) та (5). У сполуках з трьома хіральними центрами, стереохімія кожного з трьох хіральних центрів може бути, незалежно, (К) або (5), таким чином, що конфігурація хіральних центрів може бути (К), (К) та (БК); (К), (К) та (5); (БК), (5) та (К); (БК), (5) та (5); (5), (К) та (К); (5), (К) та (5); (5), (5) та (К); або (5), (5) та (5).
Розділення рацемічних сумішей сполук може бути здійснене за допомогою будь-якого з численних способів, відомих в цій галузі техніки. Типовий спосіб включає фракційну перекристалізацію із застосуванням хіральної кислоти, що розщеплює, яка є оптично активною, солеутворюючою органічною кислотою. Відповідні для способів фракційної перекристалізації засоби, що розщеплюють, являють собою, наприклад, оптично активні кислоти, такі як О- та І - форми винної кислоти, діацетилвинної кислоти, дибензоїлвинної кислоти, мигдальної кислоти, яблучної кислоти, молочної кислоти або різних оптично активних камфорсульфонових кислот, бо таких як В-камфорсульфокислота. Інші прийнятні для способів фракційної перекристалізації засоби, що розщеплюють, включають стереоіїзомерно чисті форми а-метилбензиламіну (наприклад, 5 та К форми або діастереоізомерно чисті форми), 2-фенілгліцинол, норефедрин, ефедрин, М-метилефедрин, циклогексилетиламін, 1,2-діаміноциклогексан та тому подібне.
Розділення рацемічних сумішей також може бути здійснене за допомогою елюювання на колонці, заповненій оптично активним засобом, що розщеплює (наприклад, динітробензоїлфенілгліцин). Прийнятна композиція розчинника для елюювання може бути визначена фахівцем у цій галузі техніки.
Сполуки за винаходом також включають таутомерні форми. Таутомерні форми отримують зміною місць одинарного зв'язку з сусіднім подвійним зв'язком разом із супутньою міграцією протона. Таутомерні форми включають прототропні таутомери, які являються собою ізомерні стани протонування, що мають таку саму емпіричну формулу та повний заряд. Типові прототропні таутомери включають кетон-єнольні пари, амід-імідні пари кислот, лактам-лактімні пари, амід-імідні пари кислот, єнамін-імінні пари та кільцеподібні форми, де протон може займати дві або більше позиції гетероциклічної системи, наприклад, 1 Н- та ЗН-імідазол, 1Н-, 2Н- та 4Н- 1, 2, 4-триазол, 1Н- та 2Н-ізоіндол та 1Н- та 2Н-піразол. Таутомерні форми можуть знаходитися в рівновазі або бути стерично заблокованими в одній формі за допомогою відповідного заміщення.
Сполуки відповідно до цього винаходу можуть також включати всі ізотопи атомів, що зустрічаються в інтермедіатах або кінцевих сполуках. Ізотопи включають ті атоми, що мають однаковий атомний номер, але різні масові числа.
Термін "сполука", як застосовують в даному документі призначені для того, щоб включати усі стереоізомери, геометричні ізомери, таутомери та ізотопи проілюстрованих структур.
Сполуки в даному документі, ідентифіковані за назвою або структурою у вигляді однієї конкретної таутомерної форми, призначені для того, щоб включати інші таутомерні форми, якщо не вказано інше.
Всі сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути виявлені разом із іншими речовинами, такими як вода та розчинники (наприклад, гідрати та сольвати), або можуть бути виділені.
В деяких варіантах реалізації винаходу сполуки за винаходом або їх солі є, по суті,
Зо виділеними. Під "по суті виділеними" мають на увазі, що сполука є щонайменш частково або значною мірою відокремленою від середовища, в якому він був утвореній або виявлений.
Часткове розділення може включати, наприклад, композицію, збагачену сполуками за винаходом. Істотне розподілення може включати композиції, що містять щонайменше близько 50 96, щонайменше близько 60 95, щонайменше близько 70 956, щонайменше близько 80 95, щонайменше близько 90 95, щонайменше близько 95 95, щонайменше близько 97 965 або щонайменше близько 99 95 за масою сполук за винаходом або їх солей. Способи виділення сполук та їх солей є стандартними в цій галузі техніки.
Фразу "фармацевтично прийнятний" застосовують в даному документі для позначення тих сполук, матеріалів, композицій та/або лікарських форм, які, в рамках обгрунтованого медичного висновку, придатні для застосування в контакті з тканинами людської істоти та тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічної реакції або іншої проблеми або ускладнення, відповідного розумному співвідношенню "користь/ризик".
Вираз "температура навколишнього середовища" та "кімнатна температура", як застосовують в даному документі, відомі в цій галузі техніки, та, вцілому, відповідають температурі, наприклад, температурі реакції, тобто близько температури в приміщенні, в якому проводять реакцію, наприклад, за температури від близько 20 "С до близько 30 "С.
Цей винахід також включає фармацевтично прийнятні солі сполук, описані в даному документі. Як застосовують у даному документі, "фармацевтично прийнятні солі" відповідають похідним розкритих сполук, причому похідну сполуку модифікують за допомогою перетворення існуючої кислої або основної функціональної групи в її форму солі. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають, але без обмеження ними, солі мінеральних або органічних кислот лужних залишків, таких як аміни; луги або органічні солі кислих залишків, таких як карбонові кислоти; та тому подібне. Фармацевтично прийнятні солі за даним винаходом включають звичайні нетоксичні солі вихідної сполуки, утворені, наприклад, із нетоксичних неорганічних або органічних кислот. Фармацевтично прийнятні солі за даним винаходом можуть бути синтезовані з вихідної сполуки, що містить лужну або кислотну функціональну групу звичайними хімічними способами. Як правило, такі солі можуть бути отримані шляхом реакції вільних кислих або лужних форм вказаних сполук зі стехіометричною кількістю прийнятного лугу або кислоти у воді або в органічному розчиннику, або в суміші двох; як правило, неводні середовища, такі як ефір, 60 етилацетат, спирти (наприклад, метанол, етанол, ізопропанол або бутанол) або ацетонітрил
(МесмМм) є переважними. Списки прийнятних солей наведені в Кетіпдіоп'є Рпаптасешісаї
Зсієпсев, 17?" Ед., (Маск Рибріїзпіпд Сотрапу, Еавзіоп, 1985), р. 1418, Вегоеє 6вї аї., У. Рнатгт. 5бі., 1977, 66 (1), 1-19, та в Бай еї аІ.,, Напароок ої Рпагтасешіса! Зайв5: Ргорегпієв, зеїІесііоп, апа ве, (УМієу, 2002).
В даному документі можуть бути застосовані наступні абревіатури: АСОН (оцтова кислота);
АсгО (оцтовий ангідрид); водн. (водний); атм. (атмосферний(і)); Вос (трет-бутоксикарбоніл);
ВОР ((бензотриазол-1-ілокси)утрис(ідиметиламіно)фосфонія гексафторфосфат); уш (уширений);
Ср; (карбоксибензил); розр. (розрахований); д (дублет); дд (дублет дублетів); ОВО (1,8- діазабіцикло/5.4.Ф)ундек-7-ен); ДХМ (дихлорметан); ВІАО (М,М'-діззопропілузидодикарбоксилат);
ПІЕА (М,М-діїзопропілетиламін); ПБІРЕА (М,М-діїізопропілетиламін); РІВАС (гідрид діізобутилалюмінія); ДМФА (М,М-диметилформамід); Еї (етил); ЕАс (етилацетат); КФХ (колонкова флеш-хроматографія); г (грам(и)); г (година(и)); НАТИ (гексафторфосфат М, М, М,
М'-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-іл)уронія); НС (хлоридна кислота); ВЕРХ (високоефективна рідинна хроматографія); Гц (герц); У (константа взаємодії); РХМС (рідинна хроматографія - мас-спектрометрія); ГА (діїзопропіламід літію); м (мультиплет); М (молярний); тСРВА (З-хлоропероксибензенова кислота); МС (мас-спектрометрія); Ме (метил); МесСМ (ацетонітрилу; МеоН (метанол); мг (міліграм(и)); хв. хвилина(и)); мл (мілілітр(и)); ммоль (мілімоль(і)); н (нормальний); нМ (наномолярний); ЯМР (спектроскопія ядерного магнітного резонансу); ОТ (трифторметансульфонат); РІ (феніл); пМ (пікомолярний); КР-ВЕРХ (обернено- фазова високоефективна рідинна хроматографія); с (синглет); т (триплет або третинний); ТВ5 (трет-бутилдиметилсиліл); трет (третинний); тт (триплет триплетів); ТФК (трифтороцтова кислота); ТГФ (тетрагідрофуран); мкг (мікрограм(и)); мкл (мікролітр(и)); мкМ (мікромолярний); 90 мас. (масовий процент).
СИНТЕЗ
Сполуки за винаходом, в тому числі їх солі, можуть бути отримані із застосуванням відомих способів органічного синтезу та можуть бути синтезовані у відповідності до будь-якого з численних можливих шляхів синтезу.
Реакції отримання сполуки за винаходом можуть бути здійснені в прийнятних розчинниках, які можуть бути легко обрані спеціалістом в цій галузі техніки органічного синтезу. Прийнятні
Зо розчинники можуть бути, по суті, інертними до вихідних матеріалів (реагентів), проміжним продуктам або при температурах, при яких проводять реакції, наприклад, при температурах, які можуть вар'юватися від температури замерзання розчинника до температури кипіння розчинника. Дана реакція може бути здійснена в одному розчиннику або суміші з більш ніж одного розчинника. В залежності від конкретної стадії реакції, фахівцем у цій галузі можуть бути обрані відповідні для конкретної стадії реакції розчинники.
Отримання сполук за винаходом може включати захист та зняття захисту різних хімічних груп. Необхідність захисту та зняття захисту та вибір відповідної захисної групи можуть бути легко визначені спеціалістом в цій галузі техніки. Хімія захісних груп приведена, наприклад, в Р. с. М. Муці5 та Т. МУ. Стеєпе, Ргоїесіїме Сгоирв іп Огдапіс Зупіпезів, 4 Ейд., М/Пеу 5 Бопв, Іпс.,
Мем уогк (2006), яка включена в цей документ в якості посилання у всій своїй повноті.
Сполуки відповідно до цього винаходу можуть бути отримані, як показано на Схемі |.
Проміжна сполука (ї), де Х' являє собою галоген, може бути пов'язана з (ії), де М являє собою борну кислоту, борний ефір або відповідним чином заміщений метал, такий як Зп(Ви)« або 2п, при стандартних умовах Сузукі або стандартних умовах Стілле (наприклад, у присутності паладієвого(0) каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0О), та основи (наприклад, бікарбонатної або карбонатної основи) або стандартних умовах Негіши (наприклад, у присутності паладієвого(0) каталізатора, такого як тетракісстрифенілфосфін)паладій(0), для отримання захисної похідної (ії). Захисна група (наприклад, Р являє собою тозил або 5ЕМ) може бути видалена при стандартних умовах (наприклад, Маон для зняття захисної тозильної групи та ТФК для зняття 5ЕМ) з отриманням сполук відповідно до цього винаходу.
В альтернативному варіанті, Х' галогенвмісна група сполуки (ї може бути перетворена у відповідним чином заміщений метал (ім) (наприклад, М являє собою В(ОН)», 5п(Ви)« або 2п), а потім сполучена з гетероциклічним галогенідом (м) (Х' являє собою галоген) при стандартних умовах Сузукі або стандартних умовах Стілле (наприклад, у присутності паладієвого(0) каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) та основи (наприклад, бікарбонатної або карбонатної основи) або стандартних умовах Негіши (наприклад, у присутності паладієвого(0) каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0), для отримання захисної похідної (ії), з якого може бути видалена захисна група для отримання сполук відповідно до цього винаходу. бо Схема в т Беакніяспволучення ооо Дове Ж: в йо сЯеов жевоєви І ср
Й Ж Ще ; вдо Негіли ве, і не Зняття захисту Вел - ня вою Код Ся Поти вину Що Ов У до ГО о ! а п М Фаршунаї
Олетадювання
І Безкнія сполучення
І ря «Сюзукі або Стілте; в т оце х ше гр
ЗЕ 2 ті . М бовг
Сполуки відповідно до цього винаходу можуть бути отримані, як показано на Схемі ІІ.
Нітрофенол (Її) може бути галогенован за допомогою придатних реагентів, таких як М- хлорсукцинімід, М-бромсукцинімід, Вгг або М-йодсукцинімід для отримання галогеніда, де Х! -
СІ, Вг або І, і подальше відновлення нітрогрупи в стандартних умовах (наприклад, Ре або 2п) може привести до проміжного аміну (ії). Алкілювання (ії) за допомогою Х2С(-О)С(ВА'82)-Вг (іїї), де
Х? являє собою Сі.-« алкокси, такий як етокси, із застосуванням стандартних умов алкілювання може давати етер, який може ціклізуватися іп 5йи або при нагріванні, з отриманням біциклічної похідної (ім). В альтернативному варіанті, ацилювання аміну (ії) за допомогою ВІС-ОСК'В82-Вг (ії) при стандартних умовах ацилювання може давати амід, який може ціклізуватися іп 5йш або при нагріванні, з отриманням біциклічної похідної (ім). Після додаткової стадії М-алкілювання для введення КЗ, сполуки (ІМ) можуть бути сполучені з проміжними сполуками (м), де М являє собою борну кислоту, борний ефір або відповідним чином заміщений метал, такий як Зп(Ви)4 або 2п, при стандартних умовах Сузукі або стандартних умовах Стілле, як вже зазначалося вище, з отриманням захисної похідної (м). В альтернативному варіанті, введення З за допомогою алкілювання може бути виконане після утворення похідної (мі). Наприклад, піридон (м) може бути алкільован приведенням у контакт з БЗ-Х', де Х' - галоген (Вг, СІ або І), та основою, такою як триетиламін, Ман або Ма»2бОз, а потім проводять зняття захисту в стандартних умовах (наприклад, Маон для зняття захисної тозильної групи та ТФК для зняття
ЗЕМ) з отриманням сполук відповідно до цього винаходу (мії).
Необов'язково, відновлення карбонілу (м) за допомогою відновлюючого агенту, такого як боран, з подальшим алкілюванням за допомогою КЗ-Х' та основи може давати сполуки відповідно до цього винаходу (їх). Ці сполуки можуть бути сполучені з (м) при стандартних умовах Сузукі або стандартних умовах Стілле для отримання захисної похідної, з якої може бути надалі знята захисна група в стандартних умовах з отриманням сполук відповідно до цього винаходу (мії).
Схема ІІ
В ще ще Основа - Ек мм. 2 Ве о Балогенсвання най іш шк щі
ГУ з З . ; | З екю юю юю юю юю. в І ї сер жене х Відновлення ни те ко о що ше хе Я - : Є. м КИ ку : ще І лиж Оогю кни Б Хе щур и Й що : їх ме
На кт : і р Я Відновлення
В Е У к Се Ще АХ ї с еервув я «М ся М бо Арювювання й й пи лАлквіювання -х ко ОО хе і с нербовякоВак ВАС от сбовроЖ ЩО | сполучення Сузжні р ян нав ЗЕНКЯ дезкиіх сполуцення ще «Ме Ь М Енн Стете ко уууК ато ти як Шо ферит У В їх дл Сукуює во ства «А М ж. МЕ гтя Виник Х М ТО ще І в в сов в Ов
З ї їй в ш З Си брова рну ау « Н ке
Я шу Й ЗОМ еще и ВБлкінювання 0 о тю и шо ди Я сек Є Гея й й й Я МЕЖ Ше моих ох ув т г КО зе Дідновлення 1У се здо ши ше
В . протон Ж ке т о ек леж пня Н її Зк» З. Вняктя захнету й ї Ту 3 х Я: Ь 1 Н і Я Ком
Сполуки відповідно до цього винаходу можуть бути утворені таким чином, як показано на
Схемі І. Нітросполука (ї) може бути галогенована за допомогою придатних реагентів, таких як
М-хлорсукцинімід, М-бромсукцинімід або Вг2» або М-йодсукцинімід для отримання галогеніда, де
ХЕ СІ, Вг або І. Приведення в контакт нітрогалогеніду (ії) з естером (ії), таким як КВО2ССВ ВНАУ (де ЕК являє собою Сі-4 алкіл та У! являє собою ОН або МК), може давати проміжну нітропохідну, яка при відновленні нітрогрупи в стандартних умовах (наприклад, Ре або 2п) може давати відповідний амін, який може потім ціклізуватися іп 5йи або при нагріванні, з отриманням біциклічної похідної (їм). Проміжна сполука (ім) може бути пов'язана з (м), де М являє собою борну кислоту, борний ефір або відповідним чином заміщений метал, такий як Зп(Ви)« або 2п, при стандартних умовах Сузукі або стандартних умовах Стілле з отриманням захисної похідної (м). Піридон (мі) може бути алкільован приведенням у контакт з КЗ-Х' де Х! - Вг, СІ або І та основою, такою як триетиламін, Ман або МагСОз. Потім видалення захисної групи може бути проведено в стандартних умовах з отриманням сполук відповідно до цього винаходу (мії).
Необов'язково, сполука (м) може бути спочатку алкільована за допомогою КЗ-Х', потім сполучена з (ху), при стандартних умовах Сузукі або стандартних умовах Стілле, з отриманням захисної похідної (мі). Потім видалення захисної групи може бути проведено в стандартних умовах з отриманням сполук відповідно до цього винаходу (мії). Відновлення карбонільної групи (мі) за допомогою відновлюючого агента, такого як боран, може давати сполуки відповідно до цього винаходу (міїї).
Схема ПІ
БО пен нн З Н І МО й : -ш Ки че КЕ ше о й. Відневнення Ше ша.
Ко й х нірогруєтн бю г ї "З Веакщя дО у сполучення Сузуні
А й В : : Н о Е тв й ни я о Бей М миле ше ї Аикітовання -е й се ром ШК дн В т ач
Ей : ох ки шШАя Вобнжртя закнету К й що.
Проміжні сполуки для отримання сполук відповідно до цього винаходу можуть бути отримані, як показано на Схемі ІМ. Тіофенол (ї) може бути алкільован за допомогою ВРХ! (де
Хе ВГ, СІ або І) і основою, такою як триетиламін, Ман або МагСОз) з отриманням тіоефіру, який може бути окислений за допомогою придатного реагенту, такого як тСоРВА або НО», або диоксирану, для отримання сульфоксиду, який може бути додатково окислений за допомогою окисника, такого як тСРВА або НгО» або диоксирана, для отримання сульфону (ії). Сульфон (ії) може бути пронітрован в стандартних умовах (наприклад, НМОз з або без каталізатора Бе або
На5054) для отримання нітрофенола (ії). Сполуки відповідно до цього винаходу можуть бути синтезовані із проміжних сполук (ії) з використанням способів, описаних вСхемі ЇЇ.
Схема ІМ ме ко в Є сх ВК Ко : еко хх Й зх іху нКйМЕ «А ВН В Анкілюванняз КОТ! што Кирукння Со ТОЖ
В 3 ПО ошеика дк в Я неточеб ері З Ожновення ЕКО Се У ше
Сполуки відповідно до цього винаходу можуть бути отримані, як показано на Схемі М.
Ціанофенол (ї) може бути відновлений за допомогою придатних реагентів (наприклад, І ІВНа або боран) для отримання амінів (ії), які можуть бути ацильовані, арильовані або алкільовані при стандартних умовах. В альтернативному варіанті, ціанофенол (ї) може бути відновлений до альдегіду (м) за допомогою відновлюючих реагентів, таких як ОІВАГ, а потім відновлювального амінювання в стандартних умовах (наприклад, МасМВН»:, НМЕК, де кожен К незалежно являє собою, наприклад, Сі-в алкіл, -С(-0О)(Сч-в алкіл), циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил або їх заміщенні похідні і тому подібне) давало амінопохідну (іїї). Альдегід (м) може также бути алкільован в стандартних умовах (наприклад, реактив Гриньяра формули К-МуХ' (Х! - галоген)) для отримання спирту (мі), який може бути перетворений у відхідну групу, таку як мезилат та заміщений аміном, НМКК, для отримання похідної (ії). Додатково, ціанофенол (ії) може бути гідролізован до його карбонової кислоти (ім) і потім сполучений з аміном, НМЕК, використовуючі стандартні амідні зв'язуючі агенти (наприклад, НВТО, НАТО або ЕОС) для отримання аміду (мії). Сполуки відповідно до цього винаходу можуть бути синтезовані із цих похідних нітрофенолу (і-мії), з використанням способів, описаних в Схемі ІІ.
Схема М до дужки МО До осики ОВБОВлЕВНОВавня 0
НО ЩО Нідновлювальне ТЕ се Н замінування;
Тетеря ее іпнОовЛеННЯ у й рн 4 Блок
Гіаролії | з Вівновлення МУВН. т я в нс ВЗА шо Во жк яки як пе ту її ї се і Злі т ! се У уст які ї З
ОА ря Окиснення аз Еш Алюілювання М ня кв о ЄСмримання вмілу
І ще
ГЕ НН
Сполуки відповідно до цього винаходу можуть бути отримані, як показано на Схемі МІ.
Галогенідвмісна похідна () може бути пов'язана з М-В?, де М являє собою борну кислоту, борний ефір або відповідним чином заміщений метал 5п(Ви)х або 7п- В? при стандартних умовах Сузукі або стандартних умовах Стілле з отриманням похідної (ії). М-В? може також бути аміновмісним гетероциклом (де М являє собою Н та приєднані до азоту аміна гетероцикла ЕК») з приєднанням до галогеніду (ї), яке здійснюють за допомогою нагріву з основою або при умовах
Бухвальда-Хартвіга (наприклад, у присутності паладієвого(0) каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0), та основи (наприклад, алкоксидної основи)) для отримання похідної (ії). Сполуки відповідно до цього винаходу можуть бути синтезовані із (ії) з використанням способів, описаних в Схемі ЇЇ.
Схема МІ
Реакція сполучення
Стмляабе тека: авоСвляе, або щи вп ЗНегінно або: в
Метт ЗЕ. ШЕ ть; це ши зда. ве на к
ЦЕ НІ
Проміжні сполуки для отримання сполук відповідно до цього винаходу можуть бути отримані, як показано на Схемі МІІ. Похідна піридилу (ї) може бути приведена в контакт з 1,1- диметокси-М,М-диметилметанаміном для отримання олефіну (ії). Відновлення нітрогрупи в стандартних умовах (наприклад, Ре або 2п) дає аміносполуку, яка може ціклізуватися іп 5йи або при нагріванні, з отриманням біциклічної похідної (ії). Аміногрупа (її) може бути захищена придатною захисною групою Р, де, наприклад, Р являє собою тозил або ЗЕМ, в стандартних умовах (наприклад, тозил-СІ або ЗЕМ-СІ) для отримання захищенного гетероциклу (ім).
Кислотний гідроліз ефіру та алкілювання аміду за допомогою В'/-Х! в стандартних умовах (де
Х! ж галоген) та основи, такого як триетиламін, Ман або Маг2СбОз) може дать піридон (м).
Перетворення броміду (м) в метал (наприклад, М являє собою В(ОК)», 5пНз, 2п) в стандартних умовах може давати проміжну сполуку (мі). Сполуки відповідно до цього винаходу можуть бути синтезовані із (мі) з використанням способів, описаних в Схемі І-Ш. (також дивись УМО 2013/097601, стор. 92),
Схема МІЇ че и | Відновлення Тег 2 енурез щ Її дк: М.Х й Бон МОХ пн їЗ ЯН
Ве Зее ОО Мей ша З щі Шен р тетро трупи ше 3 код ШТ м щи с. шо ще кут - тих вус люка Сюнова МО мо (р Я ЩЕ
БНвепення захисної груп жо ЕТ, вТь
Ї я ї й Її ж но
Мо Ж ооМер Метапювання: В.о. еВ і Киспота У не
ТТ й Бен А Я ко тв вай
ІЯ І -Е-- 56 |(" «6 Щ 65 66660606И6ИШИ2И203- : о я-- о Я ЩО х вк, ще ре я стр дона Ще вхо Кк то З. вх ЗК зу що а па (Я п
Проміжні сполуки для отримання сполук відповідно до цього винаходу можуть бути отримані, як показано на Схемі МІ. Похідна піридилу (ї) може бути алкільована за допомогою
ВАХ в стандартних умовах (де Х' - Вг, СІ або І) та основи, такої як триетиламін, Ман або
Маг2бОз) для отримання піридона (ії). Відновлення нітрогрупи (її) в стандартних умовах (наприклад, Ре або 7п) може давати аміносполуку, яка в умовах реакції з амілнітритом може ціклізуватися іп 5йи або при нагріванні, з отриманням біциклічної похідної (ім). Гетероциклічний амін (м) може бути захищен придатною захисною групою в стандартних умовах (наприклад, тозил-СІ або ЗЕМ-СІ) для отримання захищенного гетероциклу (м). Перевторення броміду (м) у метал М (наприклад, М являє собою В(ОК)», ЗпАз, 2п) в стандартних умовах може давати проміжні сполуки (мі). Сполуки відповідно до цього винаходу можуть бути синтезовані із проміжної сполуки (мі) з використанням способів, описаних в Схемі І-І. (також див., УМО 2013/097601, стор. 92).
Схема МІ!
Бідневнення і І
В І ее вк. Вгх, ст; ниротруни Ве с МН . .
Ж Пе ще он Сснова Кк Ще М Ох їй Ов я , щі ; --М
Що Не й -й, БЕелення зано їй ! пАщ
Мо вдвівлювання: В МБ ото ве ЩН е Заеталюдання: Що йо теУПИ не о шо; ца
ОВ мо їв | . . . .
Для синтезу конкретних сполук, загальні схеми, описані вище, можуть бути змінені.
Наприклад, продукти або інтермедіати можуть бути змінені, для того, щоб ввести певні функціональні групи. В альтернативному варіанті, замісники можуть бути змінені на будь-якому етапі загального синтезу за допомогою способів, відомих спеціалісту в цій галузі техніки, наприклад, як описано в Гагоск, Сотргепепзіме Огдапіс Тгапв5іогтаїййоп5: А сціде то Еипсііопаї!
Сгоцмир Ргерагайопз (Уміеу, 1999); та КаїпіКу єї а!. (Ед.), СотргеНепзіме Огдапіс Гипсіїопа! Стоир
Ткгапетогтаїйоп5 (Регдатоп Ргезз 1996).
Вихідні матеріали, реагенти та інтермедіати, синтез яких не описаний в даному документі, є або комерційно доступними, відомими з літератури, або можуть бути отримані за допомогою способів, відомих спеціалісту в цій галузі техніки.
Спеціаліст в цій галузі техніки має розуміти, що описані способи не є вичерпними способами, за допомогою яких можуть бути синтезовані сполуки за даним винаходом, та те, що широкий вибір синтетичних органічних реакцій доступний для потенційного застосування в синтезі сполук за винаходом. Спеціаліст в цій галузі техніки знає, яким чином обрати та здійснити відповідні синтетичні способи. Відповідні способи синтезу вихідних матеріалів, інтермедіатів та продуктів можуть бути ідентифіковані за допомогою посилання на літературу, в тому числі довідкові матеріали, такі як: Адмапсез іп Негегосусіїс Спетівігу, Моїі5. 1-107 (ЕІвемів", 1963-2012); удоштаї ої Неїегосусіїс Спетівігу Моі!5. 1-49 (Цоштаї ої Неїегосусіїс Спетівігу, 1964- 2012); Саїттеєїга, еї аї. (Ед.) бсіепсе ої Зупіпевів, Моїів. 1-48 (2001-2010) апа Кпом/ієдде Орааїев кКОго10/1-4; 2011/1-4; 2012/1-2 (Тніете, 2001-2012); Каїні2кКу, еї аї. (Еа.) СотргеНепвзіме Огдапіс
Еипсеїйопа! Стор Тгапвіоптаїййоп5, (Регдатоп Ргез5, 1996); КаїпаКу еї аї. (Еа.); СотргеНепвзіме
Огдапіс ЕРипсіїопа! Стор Тгапвіоптайопе І! (ЕіІземіеї, 279 Еайіоп, 2004); КаїпіКку еї аї. (Ед.),
Сотргенепвзіме Неїегосусієс Спетівігу (Регдатоп Ргез5, 1984); КаїпйКу єї а!І., СотргеНепвіме
Неїегосусіс Спетівігу ІІ, (Регдатоп Ргебз5, 1996); Зтіїй еї аЇ., Магсі5 Адмапсед Огадапіс
Спетівігу: Веасійп5, Меспапівтв, апа Бішисіцте, б" Ба. (М/пеу, 2007); Ттов5і еї аї. (Ед.),
СотргеНнепвзіме Огдапіс 5упіпезі5 (Регдатоп Ргез5, 1991).
Способи застосування
Сполуки за винаходом являють собою інгібітори білків ВЕТ та, таким чином, є застосовуваними при лікуванні захворювань та розладів, пов'язаних з активністю білків ВЕТ. У випадку застосувань, описаних в даному документі, може бути застосованою будь-яка зі сполук за винаходом, в тому числі будь-який із варіантів реалізації винаходу.
Сполуки відповідно до цього винаходу можуть інгібувати один або більше білків ВЕТ ВКО2, вкОзЗ, ВКО4 та ВКО-ї. У деяких варіантах реалізації винаходу сполуки відповідно до цього винаходу вибірково інгібують один або більше білків ВЕТ, у порівнянні з іншим варіантом. "Селективний" означає, що сполука зв'язується з або інгібує білок ВЕТ з більш високою спорідненістю або ефективністю, відповідно, порівняно з контролем, таким як інший білок ВЕТ.
Наприклад, сполуки можуть бути селективними по відношенню до ВКО2 більше, ніж до ВКОЗ, вера і ВеЕО-ї, селективними по відношенню до ВЕОЗ більше, ніж до ВКО2, ВЕО4 і ВКО-Ї, селективними по відношенню до ВЕО4 більше, ніж до ВЕО2, ВКОЗ і ВЕО-ї або селективними по відношенню до ВАО-ї більше, ніж до ВКО2, ВКОЗ і ВКО4. У деяких варіантах реалізації винаходу сполуки інгібують два або більше білків ВЕТ або всі білки ВЕТ. Загалом, селективність може бути щонайменше близько 5-кратної, щонайменше близько 10-кратної, щонайменше близько 20-кратної, щонайменше близько 50-кратної щонайменше близько 100-кратної, щонайменше близько 200-кратної, щонайменше близько 500-кратної або щонайменше близько 1000-кратної.
Сполуки відповідно до цього винаходу тому є застосовуваними для лікування розладів, опосередкованих білюм ВЕТ. Термін "ВЕТ-опосередковане" відповідає будь-якому захворюванню або розладу, при якому один або більше білків ВЕТ, таких як ВКО2, ВКОЗ, ВКО4 або ВКО-ї, або їх мутант, грає роль, або за умови, що захворювання або стан пов'язане з експресією або активністю одного або більше білків ВЕТ. Тому сполуки за винаходом можуть бути застосовані для лікування або зменьшення важкості захворювань та станів, при яких білки
ВЕТ, такі як ВКО2, ВКОЗ, ВКОЯ4 та/або ВКО-ї або їх мутант, як відомо, грають важливу роль.
Захворювання та стани, що піддаються лікуванню із застосуванням сполук відповідно до цього винаходу, включають рак та інші проліферативні захворювання, аутоімунне захворювання, хронічні запальні захворювання, гострі запальні захворювання, сепсис та вірусну інфекцію. Захворювання можуть бути вилікованими за допомогою введення індивідууму (наприклад, пацієнту), що потребує лікування, терапевтично ефективної кількості або дози сполуки відповідно до цього винаходу або будь-якого з їх варіантів реалізації, або їх фармакологічної композиції. Цей опис також пропонує сполуку відповідно до цього винаходу, будь-який з їх варіантів реалізації або їх фармакологічну композицію для застосування при лікуванні ВЕТ-опосередкованого захворювання або розладу. Також запропоновано застосування сполуки відповідно до цього винаходу, або будь-якого з її варіантів реалізації або їх фармакологічної композиції у виробництві лікарського засобу для лікування ВЕТ- опосередкованого захворювання або розладу.
Захворювання, які можуть бути вилікувані за допомогою сполук відповідно до цього винаходу, включають види раку. Види раку можуть включати рак надниркових залоз, ацинозну клітинну карциному, неврит слухового нерва, акральну лентігінозну меланому, акроспірому, бо гострий еозинофільний лейкоз, гострий еритроїдний лейкоз, гострий лімфобластний лейкоз,
гострий мегакаріобластний лейкоз, гострий моноцитарний лейкоз, гострий промієлолейкоз, аденокарциному, аденокістозну карциному, аденому, аденоматоїдну одонтогенну пухлину, аденосквамозну карциному, новоутворення в жировій тканині, карциному кори надниркових залоз, лейкемію дорослих Т-клітин/лімфому, агресивну лейкемію НК-клітин, пов'язану зі СНІДОМ лімфому, альвеолярну рабдоміосаркому, альвеолярну м'яку саркому, амелобластичну фіброму, анапластичну великоклітинну лімфому, анапластичний рак щитовидної залози, ангіоїммунобластомну Т-клітинну лімфому, ангіоміоліпому, ангіосаркому, астроцитому, атипову тератоїдну паличкоподібну пухлину, хронічний В-клітинний лімфолейкоз, В-клітинний пролімфоцитарний лейкоз, В-клітинну лімфому, базально-клітинну карциному, рак жовчних шляхів, рак сечового міхура, бластому, рак кісток, пухлину Бреннера, пухлину Брауна, лімфому
Беркітта, рак молочної залози, рак мозку, карциному, карциному іп 5йи, карциносаркому, пухлину хряща, цементому, мієлоїдну саркому, хондрому, хордому, хоріокарциному, папілому хороїдального сплетіння, світлоклітинний рак нирки, краніофарингіому, шкірну Т-клітинну лімфому, рак шийки матки, колоректальний рак, хворобу Дегоса, десмопластичну дрібнокруглоклітинну пухлину, дифузну В-великоклітинну лімфому, дізембріопластичну нейроепітеліальну пухлину, дисгерміному, ембріональний рак, новоутворення ендокринних залоз, пухлину ендодермального синусу, пов'язану з ентеропатією Т-клітинну лімфому, рак стравоходу, включений плід, фіброму, фібросаркому, фолікулярну лімфому, фолікулярний рак щитовидної залози, гангліоневрит, рак дванадцятипалої кишки, пухлину статевих клітин, гестаційну хоріокарциному, гігантоклітинну фібробластому, гігантоклітинну пухлину клітин кістки, гліальну пухлину, мультиформну гліобластому, гліому, гліоматоз головного мозку, глюкагоному, гонадобластому, гранульозоклітинну пухлину, гінандробластому, рак жовчного міхура, рак шлунка, лейкоз ворсистих клітин, гемангіобластому, рак голови та шиї, гемангіоперицитому, гематологічні злоякісні новоутворення, гепатобластому, Т-клітинну лімфому печінки та селезінки, лімфому Ходжкіна, неходжкінську лімфому, інвазивну осередкову карциному, рак кишківника, рак нирки, рак гортані, злоякісне лентиго, смертельну серединну карциному, лейкоз, пухлину клітин Лейдіга, ліпосаркому, рак легенів, лімфангіому, лімфангіосаркому, лімфоепітеліому, лімфому, гострий лімфолейкоз, гострий мієлобластний лейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз, рак печінки, дрібноклітинний рак легенів, недрібноклітинний рак легенів,
Зо лімфому МАЇ Т-типу, злоякісну фіброзну гістіоцитому, злоякісну периферичну пухлину нервових оболонок, злоякісну тритон-пухлина, лімфому мантійних клітин, лімфому з В-клітин маргінальної зони, лейкоз тучних клітин, медіастинальну пухлину статевих клітин, медулярний рак молочної залози, медулярний рак щитовидної залози, медулобластому, меланому, менінгіому, рак клітин
Меркеля, мезотеліому, метастатичну уротеліальну карциному, змішану пухлину Мюллера, колоїдну пухлину, множинну мієлому, новоутворення в м'язовій тканині, грибоподібний мікоз, міксоїдну ліпосаркому, міксому, міксосаркому, карциному носоглотки, невриному, нейробластому, нейрофіброму, невриному, нодулярну меланому, рак ока, олігоастроцитому, олігодендрогліому, онкоцитому, менінгіому оболонки зорового нерва, пухлину очного нерва, рак порожнини рота, остеосаркому, рак яєчників, пухлину Панкоста, папілярний рак щитовидної залози, парагангліому, пінеалобластому, пінеоцитому, пітуіцитому, аденому гіпофіза, пухлину гіпофіза, плазмоцитому, поліембріому, лімфому попередників Т-лімфобластів, первинну лімфому центральної нервової системи, лімфому порожнин тіла, первинний перитонеальний рак, рак передміхурової залози, рак підшлункової залози, рак глотки, псевдоміксому очеревини, рак нирки, нирковий медулярний рак, ретинобластому, рабдоміому, рабдоміосаркому, перетворення Ріхтера, рак прямої кишки, саркому, шванноматоз, семіному, пухлину клітин
Сертолі, пухлину строми статевого тяжа яєчників, рак із перснеподібних клітин, рак шкіри, сині дрібнокруглоклітинні пухлини, дрібноклітинний рак, саркому м'яких тканин, соматостатиному, епітеліому мошонки, пухлину спини, лімфому маргінальної зони селезінки, плоскоклітинну карциному, синовіальну саркому, хворобу Сезарі, дрібноклітинний рак кишківника, плоскоклітинний рак, рак шлунка, Т-клітинну лімфому, рак яєчка, текому, рак щитовидної залози, карциному перехідних клітин, рак горла, рак сечового протоку, сечостатевий рак, уротеліальну карциному, увеальну меланому, рак матки, бородавчастий рак, гліому зорового шляху, рак вульви, вагінальний рак, макроглобулінемію Вальденстрема, пухлину Уортина та пухлину Вільмса. У деяких варіантах реалізації винаходу рак може являти собою аденокарциному, лейкемію дорослих Т-клітин/лімфому, рак сечового міхура, бластому, рак кісток, рак молочної залози, рак мозку, карциному, мієлоїдну саркому, рак шийки матки, колоректальний рак, рак стравоходу, рак дванадцятипалої кишки, мультиформну гліобластому, гліому, рак жовчного міхура, рак шлунка, рак голови та шиї, лімфому Ходжкіна, неходжкінську лімфому, рак кишківника, рак нирки, рак гортані, лейкоз, рак легенів, лімфому, рак печінки, бо дрібноклітинний рак легенів, недрібноклітинний рак легенів, мезотеліому, множинну мієлому,
гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ), дифузну крупноклітинну В-клітинну лімфому (ДККЛ), рак ока, пухлину оптичного нерва, рак порожнини рота, рак яєчника, пухлину гіпофіза, первинну лімфому центральної нервової системи, рак передміхурової залози, рак підшлункової залози, рак глотки, рак нирки, рак прямої кишки, саркому, рак шкіри, пухлину спини, дрібноклітинний рак кишківника, рак шлунка, Т-клітинну лімфому, рак яєчка, рак щитовидної залози, рак горла, сечостатевий рак, уротеліальну карциному, рак матки, вагінальний рак або пухлину Вільмса.
У деяких варіантах реалізації винаходу рак являє собою гематологічний рак.
У деяких варіантах реалізації винаходу рак являє собою множинну міелому, гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ) або дифузну крупноклітинну В-клітинну лімфому (ДККЛ).
Захворювання, які можуть бути вилікувані із застосуванням сполук відповідно до даного винаходу також включають МУС-залежні види рака, причому рак пов'язаний із щонайменше однією експресією РНК Іпус або експресією білка МУС. Пацієнт може бути ідентифікований для такого лікування за допомогою визначення експресії РНК тпус або експресії білка МУС в раковій тканині або клітинах.
Захворювання, які можуть бути вилікувані за допомогою сполук відповідно до даного винаходу, також включають незлоякісні проліферативні розлади. Приклади проліферативних розладів, які можуть бути вилікувані, включають, але без обмеження ними, доброякісні пухлини м'яких тканин, пухлини кісток, мозку та пухлини хребта, пухлини повіки та орбітальні пухлини, гранулему, ліпому, менінгіоми, множинну ендокринну неоплазію, носові поліпи, пухлини гіпофіза, пролактиному, доброякісну внутрічерепну гіпертензію, себорейний кератоз, поліпи шлунка, вузловий зоб, кістозні новоутворення підшлункової залози, гемангіоми, вузлики на голосових зв'язках, поліпи та кісти, хворобу Кастлемена, хронічну пілонідальну хворобу, дерматофіброму, волосяну кісту, піогенну гранульому та синдром юнацького поліпозу.
Захворювання та стани, які можуть бути вилікувані за допомогою сполук у відповідності з даними винаходом, також включають хронічні аутоїмунні та запальні стани. Приклади аутоїмунних та запальних станів, які можуть бути вилікувані, включають гостре, надгостре або хронічне відторгнення трансплантованих органів, гостру подагру, гострі запальні реакції (такі як гострий респіраторний дистрес-синдром та ішемія реперфузійного пошкодження), хворобу
Аддісона, агаммаглобулінімію, алергічний риніт, алергію, алопецію, хворобу Альцгеймера,
Зо апендицит, атеросклероз, астму, остеоартрит, ювенільний артрит, псоріатичний артрит, ревматоїдний артрит, атопічний дерматит, аутоїммунну алопецію, аутоімунні гемолітичні та тромбоцитопенічні стани, аутоїмунний гіпопітуїтаризм, аутоїмунне полігландулярне захворювання, хворобу Бехчета, бульозні захворювання шкіри, холецистит, хронічну ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру, хронічне обструктивне захворювання легенів (ХОЗЛ), цироз печінки, дегенеративне захворювання суглобів, депресію, дерматит, дерматоміозит, екзему, ентерит, енцефаліт, гастрітний гломерулонефрит, гігантоклітинний артеріїт, синдром
Гудпасчера, синдром Гієна-Барре, гінгівіт, хворобу Грейвса, тиреоїдит Хашимото, гепатит, гіпофізит, запальне захворювання кишківника (хворобу Крона та неспецифічний виразковий коліт), запальне захворювання таза, синдром подразненого кишківника, хворобу Кавасакі, ЛІПС- індукований ендотоксичний шок, менінгіт, розсіяний склероз, міокардит, міастенію, грибоподібний мікоз, міозит, нефрит, остеомієліт, панкреатит, хворобу Паркінсона, перикардит, перніціозну анемію, пневмонію, первинний біліарний склерозуючий холангіт, вузликовий поліартеріїт, псоріаз, ретиніт, склерит, склераденіт, склеродермію, синусит, хворобу Шегрена, сепсис, септичний шок, сонячний опік, системний червоний вовчак, відторгнення тканини трансплантата, тиреоїдит, цукровий діабет | типу, синдром Такаясу, уретрит, увеїт, васкуліт, васкуліт, що включає гігантоклітинний артеріїт, васкуліт з ураженням органів, такий як гломерулонефрит, вітіліго, гранулематоз Вальденстрема та макроглобулінемію Вегенера.
Захворювання та стани, які можуть бути вилікувані за допомогою сполук у відповідності з даними винаходом, також включають захворювання та стани, які залучають запальні реакції до інфекцій з бактеріями, вірусами, грибками, паразитами або їх токсинами, Такі як сепсис, септичний синдром, септичний шок, ендотоксикоз, синдром системної запальної відповіді (ССЗ3В), синдром мультіорганної дисфункції, синдром токсичного шоку, гостре пошкодження легенів, СРДД (синдром розладу дихання у дорослих), гостра ниркова недостатність, блискавичний гепатит, опіки, гострий панкреатит, післяопераційні синдроми, саркоїдоз, реакції
Герксгеймера, енцефаліт, мієліт, менінгіт, малярія, ССЗВ, пов'язані з вірусними інфекціями, такими як грип, оперізуючий лишай, простий герпес та коронавірус.
Інші захворювання, які можуть бути вилікувані за допомогою сполук відповідно до цього винаходу, включають вірусні інфекції. Приклади вірусних інфекцій, які можуть бути вилікувані, включають вірус Епштейна-Барра, вірус гепатиту В, вірус гепатиту С, вірус герпесу, вірус бо імунодефіциту людини, вірус папіломи людини, аденовірус, поксвирус та інші ДНК віруси на основі епісом. Тому сполуки можуть бути застосовані для лікування захворювань та станів, таких як інфекції та реактивації простого герпесу, герпесу губ, інфекції та реактивації оперізувального герпесу, вітряна віспа, оперізувальний лишай, вірус папіломи людини, неоплазія шийки матки, аденовірусні інфекції, в тому числі гострі респіраторні захворювання та поксвірусні інфекції, такі як коров'яча віспа, натуральна оспа та вірус африканської лихоманки свиней. В одному конкретному варіанті реалізації сполуки у відповідності 3 даними винаходом показані для лікування вірусних інфекцій папіломи людини шкіри або епітелію шийки матки.
Захворювання та стани, які можуть бути вилікувані за допомогою сполук у відповідності з даними винаходом, також включають стани, які пов'язані з ішемічно-реперфузійним пошкодженням. Приклади подібних станів включають, але без обмеження ними, стани, такі як інфаркт міокарда, цереброваскулярна ішемію (інсульт), гострі коронарні синдроми, ниркове реперфузійне пошкодження, трансплантація органів, шунтування коронарної артерії, процедури в умовах штучного кровообігу та емболія легень, нирок, печінки, шлунково-кишкового тракту або периферичних кінцівок.
Сполуки у відповідності з даними винаходом також застосовані при лікуванні розладів ліпідного обміну шляхом регулювання АРО-АЇ, таких як гіперхолестеринемія, атеросклероз та хвороба Альцгеймера.
Сполуки у відповідності з даними винаходом також можуть бути корисні для лікування фіброзних станів, таких як ідіопатичний легеневий фіброз, фіброз нирок, післяопераційна стриктура, келоїдне утворення, склеродермія та фіброз серця.
Сполуки у відповідності з даними винаходом також можуть бути застосовані для лікування офтальмологічних ознак, таких як сухість очей.
Сполуки у відповідності з даними винаходом також можуть бути застосовані для лікування захворювань серця, таких як серцева недостатність.
Як застосовують у даному документі, термін "приведення в контакт" відповідає об'єднанню разом зазначених функціональних груп у іп мійго системі або іп мімо системі. Наприклад, "приведення в контакт" білка ВЕТ зі сполукою за винаходом включає введення сполуки за даним винаходом індивідууму або пацієнту, такому як людина, що має білок ВЕТ, таким самим чином, як, наприклад, вводять сполуку за винаходом у зразок, що містить клітинний або
Зо очищений препарат, який містить білок ВЕТ.
Як застосовують у даному документі, термін "індивідуум" або "пацієнт", використовувані взаємозамінно, відповідають будь-якій тварині, в тому числі ссавцям, переважно, миші, щуру, іншим гризунам, кроликам, собакам, кішкам, свині, великій рогатій худобі, вівці, коням або приматам і, найбільш переважно, людям.
Як застосовують у даному документі, фраза "терапевтично ефективна кількість" відповідає кількості активної сполуки або фармацевтичного засобу, що викликає біологічну або медичну відповідь, який виявляється в тканині, системі, тварині, у індивідууму або людини дослідником, ветеринаром, лікарем або іншим клініцистом.
Як застосовують в даному документі, термін "лікувати" або "лікування" відповідає інгібуванню захворювання; наприклад, інгібуванню захворювання, стану або розладу у індивіда, який відчуває або свідчить про патологію або симптоматику захворювання, стану або розладу (тобто, пригнічуючи подальший розвиток патології та/або симптоматики); і зменшення інтенсивності захворювання; наприклад, зменшення інтенсивності захворювання, стану або розладу у індивіда, який відчуває або демонструє патологію або симптоматику захворювання, стану або розладу (тобто, купірування патології талабо симптоматики), таку як зменшення тяжкості захворювання.
Як застосовують в даному документі, термін "запобігати" або "запобігання" відповідає запобіганню захворювання; наприклад, запобіганню захворювання, стану або розладу у індивіда, який може бути схильний до захворювання, стану або розладу, але ще не відчуває або свідчить про патологію або симптоматиці захворювання.
Комбіновані способи лікування
Сполуки Формули (І) можуть бути застосовані в комбінованих способах лікування, за умови, що сполуку за винаходом вводять у поєднанні з іншим лікуванням, таким як введення одного або більше додаткових терапевтичних засобів. Додаткові терапевтичні засоби, як правило, являють собою зазвичай використовувані для лікування конкретного стану, що підлягає лікуванню. Додаткові терапевтичні засоби можуть містити, наприклад, хіміотерапевтичні засоби, противозапальні засоби, стероїди, імунодепресанти, а також інгібітори Вег-АБІ, ЕП-3, ВАЕ, БАК та УАК-кінази для лікування пов'язаних із білками ВЕТ захворювань, розладів або станів. Один або більше додаткових фармацевтичних засобів можуть бути введені пацієнту одночасно або 60 послідовно.
В деяких варіантах реалізації винаходу сполуки за даним винаходом можуть бути застосовані в комбінації з терапевтичним засобом, яке націлено на епігенетичний регулятор.
Приклади епігенетичних регуляторів включають гістонові лізинметилтрансферази, гістонові аргінінметилтрансферази, гістонові деметилази, гістонові деацетилази, гістонові ацетилази та метилтрансферази ДНК. Інгібітори гістонових деацетилаз включають, наприклад, вориностат.
Для лікування раку та інших проліферативних захворювань, сполуки за винаходом можуть бути застосовані в комбінації з хіміотерапевтичними засобами або іншими антипроліферативними засобами. Сполуки за винаходом також можуть бути застосовані в комбінації з лікарською терапією, такою як операція або променева терапія, наприклад, гамма- опромінення, радіотерапія пучком нейтронів, радіотерапія пучком електронів, протонна терапія, брахітерапія та системні радіоактивні ізотопи. Приклади відповідних хіміотерапевтичних засобів включають усі: абареліксу, альдеслейкіну, алемтузумабу, алітретіноїну, алопуринолу, алтретаміну, анастрозолу, тріоксиду миш'яку, аспарагінази, азацитидину, бевацизумабу, бексаротену, блеоміцину, бортезомбі, бортезомібу, бусульфану внутрішньовенно, бусульфану перорально, калустерону, капецитабіну, карбоплатину, кармустину, цетуксимабу, хлорамбуцилу, цисплатину, кладрибіну, клофарабіну, циклофосфаміду, цитарабіну, дакарбазину, дактиноміцину, натрій дальтепарину, дазатинібу, даунорубіцину, децитабіну, денілейкіну, денілейкіну дифлітоксу, дексразоксану, доцетакселу, доксорубіцину, дромостанолону пропіонату, екулізумабу, епірубіцину, ерлотинібу, естрамустину, етопозиду фосфату, етопозиду, ексеместану, філграстиму, флоксуридину, флударабіну, фторурацилу, фулвестранту, гефітинібу, гемцитабіну, гемтузумабу озогаміцину, госерелін ацетату, гістрелін ацетату, ібритумомабу тиуксетану, ідарубіцину, іфосфаміду, іматинібу мезилату, інтерферону альфа 2а, іринотекану, лапатинібу дитозилату, леналідоміду, летрозолу, лейковорину, леупроліду ацетату, левамізолу, ломустину, мехлоретаміну, мегестролу ацетату, мелфалану, меркаптопурину, метотрексату, метоксалену, мітоміцину С, мітотану, мітоксантрону, нандролон фенпропіонату, неларабіну, нофетумомабу, оксаліплатину, паклітакселу, памідронату, панітумумабу, пегаспаргази, пегфілграстиму, динатрій пеметрекседу, пентостатину, піпоброману, плікаміцину, прокарбазину, хінакрину, расбурикази, ритуксимабу, руксолітинібу, сорафенібу, стрептозоцину, сунітинібу, сунітиніб малеату, тамоксифену, темозоломіду, теніпозиду, тестолактону, талідоміду, тіогуаніну, тіотепу, топотекану, тореміфену, тозитумомабу, трастузумабу, третиноїну, урамустину, валрубіцину, вінбластину, вінкристину, вінорелбіну, вориностату та золедронату.
Для лікування раку та інших проліферативних захворювань, сполуки згідно з даними винаходом можуть бути застосовані в комбінації з руксолітинібом.
Для лікування аутоїмунних або запальних станів, сполуку згідно з даними винаходом може бути введено в комбінації з кортикостероїдом, таким як триамцинолон, дексаметазон, флюоцинолон, кортизон, преднізолон або флуметолон.
Для лікування аутоїмунних або запальних станів, сполуку Формули (І) може бути введено в комбінації з імунодепресантом, таким як флуоцинолон ацетонід (РКеїїзег(), римексолон (АЇ - 2178, Мехої, АІсоп) або циклоспорин (КевіавівФ).
Для лікування аутоіїмунних або запальних станів, сполуку за даним винаходом може бути введено в комбінації з одним або більше додатковими засобами, обраними з ЮОепуагех "М (НоїІе5
І арх), Сіматіде (Орко), натрій гіалуронату (мМізтеай, І апіріо/ткВ Спетеаіа), циклоспорину (57тТ- 603, ЗБігіоп Тпегарешісв), АКС101(Т) (тестостерон, Агдепіїз), АСОК1012(Р) (Агдепії5), натрій екабету (Зепіц-Івїа), гефарнату (Запіеп), 15-(5)-гідроксіейкозатетраєнової кислоти (15(5)-НЕТЕ), цевімеліну, доксицикліну (АЇСТУ-0501, АїІасгйу), міноцикліну, і Оевігіп"м (МР5БОЗО1, Мазсепі
РПпаптасешісаІ5), циклоспорину А (Мома22007, Момадаїї), окситетрацикліну (Оигатусіп,
МО! 11901, І апіібіо), СЕ1ТО1 (25,35,48,58)-3,4-дигідрокси-5-І6-((З-йодфеніл)метиламіно|пурин-9- іл|- М-метил-оксолан-2-карбамілу, Сап-Рйе Віорпагта), воклоспорину (ЇХ212 або 1Х214, Гих
Віозсіеєпсе5), АНС103З (Адепіїв), АХ-10045 (синтетичний аналог ресолвіну, КезоїЇмух), ОММ15 (Оуапітіз ТПегарешіісв), ривоглітазону (ОБО11, Оаїспі Запко), Т84 (Кедепекх), ОРН-01 (Ормтаїтівє Мопасо), РОБ101 (Регісог бсіепсє), ВЕМ1-31 (ЕмоїЇшщес), І асгййіп (Зепіш), ребаміпіду (ОіївиКа-Момапйів), ОТ-551 (Оїйпега), РАІ-2 (Опімегейу ої Реппзуїмапіа апа Тетріє Опімегзйу), пілокарпіну, такролімусу, пімекролімусу (АМ5981, Момагпі5), лотепреднолу етабонату, ритуксимабу, тетранатрій диквафозолу (ІМ5365, Іп5ріге), КІ 5-0611 (Ківзєї Рпапптасешіса!в5), дегідроепіандростерону, анакінру, ефалізумабу, натрій мікофеноляту, етанерцепту (ЕтбгекФт), гідроксихлорохіну, МОХ267 (ТотеуРіпе5 Тпегареціїс5) або талідоміду.
В деяких варіантах реалізації винаходу сполуку згідно з даним винаходом може бути введено в комбінації з одним або більше засобами, обраними з антибіотичних, противірусних, 60 протигрибкових, знеболюючих, протизапальних засобів, в тому числі стероїдних та нестероїдних протизапальних засобів та протиалергічних засобів. Приклади прийнятних лікарських засобів включають аміноглікозиди, такі як амікацин, гентаміцин, тобраміцин, стрептоміцин, нетилміцин та канаміцин; фторхінолони, такі як ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, тровафлоксацин, ломефлоксацин, левофлоксацин та еноксацин; нафтиридин; сульфонаміди; поліміксин; хлорамфенікол; неоміцин; парамоміцин; колістиметат; бацитрацин; ванкоміцин; тетрацикліни; рифампін та його похідні ("рифампіни"); циклосерин; бета-лактами; цефалоспорини; амфотерицини; флуконазол; флуцитозин; натаміцин; міконазол; кетоконазол; кортикостероїди; диклофенак; флурбіпрофен; кеторолак; супрофен; хромолін; лодоксамід; левокабастин; нафазолін; антазолін; фенірамін; або антибіотик групи азалідів.
Лікування у випадку хвороби Альцгеймера, таке як донепезил та ривастигмін; лікування у випадку хвороби Паркінсона, таке як І-ОРА/карбідопа, ентакапон, ропінірол, праміпексол, бромкриптин, перголід, тригексифенідил та амантадин; засіб для лікування розсіяного склерозу (РС), такий як бета-інтерферон (наприклад, Амопех?б та КебрікЕ), латирамер ацетат та мітоксантрон; лікування у випадку астми, таке як албутерол та монтелукаст; засіб для лікування шизофренії, такий як зипрекса, риспердал, сероквель та галоперидол; протизапальний засіб, такий як кортикостероїд, такий як дексаметазон або преднізолон, ФНО-блокатор, ІЛ-1 ВА, азатіоприн, циклофосфамід та сульфасалазин; імуномодулюючий засіб, в тому числі імунодепресанти, такі як циклоспорин, такролімус, рапаміцин, мофетил мікофенолят, інтерферон, кортикостероїд, циклофосфамід, азатіоприн та сульфасалазин; нейротрофічний фактор, такий як інгібітор ацетилхолінестерази, інгібітор МАО, інтерферон, протисудомний засіб, блокатор іонного каналу, рилузол або засіб проти хвороби Паркінсона; засіб для лікування серцево-судинних захворювань, такий як бета-блокатор, інгібітор АСЕ, діуретик, нітрат, блокатор кальцієвих каналів або статин; засіб для лікування захворювань печінки, такий як кортикостероїд, холестирамін, інтерферон та антивірусний засіб; засіб для лікування розладів крові, такий як кортикостероїд, протилейкемічний засіб або фактор росту; або засіб для лікування імунологічних недостатностей, такий як гамма-глобулін.
В деяких варіантах реалізації винаходу сполуки у відповідності з даним винаходом вводять у поєднанні з інгібітором Янус-кінази (наприклад, руксолітинібу, тофацитинібу, барицитинібу,
СуУТ387, СІ РО0ОБ634, лестауртинібу, пакритинібу, ТО101348 або селективного інгібітора Янус-
Зо кінази), інгібіторів Ріт-кінази (включаючи інгібітори одного або більше з РІМІ, РІМ2 та РІМУ), інгібіторів РіІЗ-кінази, в тому числі РІЗК-дельта селективних інгібіторів та інгібіторів РІЗК широкого спектра дії, інгібіторів МЕК, інгібіторів циклінзалежної кінази, інгібіторів Б-ВАБЕ, інгібіторів тт, інгібіторів протеосом (наприклад, бортезоміб, карфілзоміб), НОАС-інгібіторів (наприклад, панобіностату, воріностату), інгібіторів ДНК-метилтрансферази, дексаметазони, мелфалани та імуномодуляторів (таких, як ленолідомід та помалідомід).
Склад, лікарські форми та введення
При застосуванні в якості фармацевтичних засобів, сполуки за цим винаходом можуть бути введені в формі фармацевтичних композицій. Ці композиції можуть бути отримані способом, добре відомим у фармацевтичній області техніки, та можуть бути введені різними шляхами, в залежності від того, чи є необхідне лікування місцевим або системним, та від площі, що підлягає обробці Введення може бути зовнішнім (в тому числі трансдермальним, епідермальним, офтальмологічним та на слизові оболонки, включаючи інтраназальний, вагінальний і ректальний відпуск), інгаляційним (наприклад, за допомогою вдихання або вдувания порошків або аерозолей, в тому числі за допомогою розпилювача; внутрішньотрахеальним або інтраназальним), пероральним або парентеральним.
Парентеральне введення включають внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, підшкірне, внутрішньочеревинне, внутрішньом'язове або ін'єкцію або інфузію; або внутрішньочерепне, наприклад, інтратекальне або інтравентрикулярне введення. Парентеральне введення може бути здійсненим у формі одиничної болюсної дози, або може бути здійсненим, наприклад, шляхом безперервного перфузійного насоса. Фармацевтичні композиції та склади для місцевого введення можуть включать трансдермальні пластирі, мазі, лосьйони, креми, гелі, краплі, супозиторії, аерозолі, розчини та порошки. Звичайні фармацевтичні носії на водній, порошковій або масляній основах, загусники та тому подібне можуть бути необхідними або бажаними.
Винахід також включає фармацевтичні композиції, що містять, в якості активного інгредієнта, сполуку за винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль, в комбінації з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями (допоміжними засобами). В деяких варіантах реалізації винаходу композиція є прийнятною для зовнішнього застосування. При виготовленні композицій за винаходом, активний інгредієнт зазвичай змішують з допоміжним засобом, 60 розбавляють допоміжним засобом або укладають у подібний носій, у формі, наприклад,
капсули, саше, в папір або інший контейнер. За умови, що допоміжний засіб служить розріджувачем, воно може бути твердим, напівтвердим або рідким матеріалом, який діє як наповнювач, носій або середовище для активного інгредієнта. Таким чином, композиції можуть бути в формі таблеток, пігулок, порошків, коржів, саше, облаток, еліксирів, суспензій, емульсій, розчинів, сиропів, аерозолів (у вигляді твердої речовини або в рідкому середовищі), мазей, що містять, наприклад, до 10 95 за масою активної сполуки, м'яких та твердих желатинових капсул, супозиторіїв, стерильних розчинів для ін'єкцій та стерильно упакованих порошків.
При отриманні композиції, активна сполука може бути подрібнена для забезпечення відповідного розміру часток перед об'єднанням з іншими інгредієнтами. Якщо активна сполука є по суті нерозчинною, вона може бути подрібнена до розміру часток менш ніж 200 меш. Якщо активна сполука є по суті розчинною у воді, розмір часток може регулюватися шляхом подрібнення для забезпечення по суті рівномірного розподілу в композиції, наприклад, близько 40 меш.
Сполуки за винаходом можуть бути подрібненими із застосуванням відомих процедур помелу, таких як вологий помел з отриманням розміру часток, прийнятних для формування таблеток та для інших типів препаратів. Дрібнодисперсні (в формі наночасток) препарати сполук за винаходом можуть бути отримані способами, відомими в цій галузі техніки, наприклад, дивись міжнародну заявку Мо МО 2002/000196.
Деякі приклади прийнятних допоміжних засобів включають лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбіт, маніт, крохмалі, акацію аравійську, кальцій фосфат, альгінати, трагакант, желатин, кальцій силікат, мікрокристалічну целюлозу, полівінілпіролідон, целюлозу, воду, сироп та метилцелюлозу. Склади можуть додатково включати: змащувальні засоби, такі як тальк, магній стеарат та мінеральне масло; змочувальні засоби; емульгуючі та суспендуючі засоби; консерванти, такі як метил- та пропілгідрокси-бензоати; підсолоджувачі; та ароматизатори.
Композиції за винаходом можуть бути складені таким чином, щоб забезпечити швидке, тривале або уповільнене вивільнення активного інгредієнта після введення пацієнту із застосуванням процедур, відомих в цій галузі техніки.
Композиції можуть бути складені в стандартній лікарській формі, кожна дозировка містить від близько 5 до близько 1000 мг (1 г), частіше від близько 100 мг до близько 500 мг активного
Зо інгредієнта. Термін "стандартні лікарські форми" відповідає фізично дискретним одиницям, придатним в якості одиничного дозування для людини та інших ссавців, причому кожна стандартна лікарська форма містить заздалегідь визначену кількість активного матеріалу, розраховану на отримання бажаного терапевтичного ефекту, у поєднанні з відповідним фармацевтичним допоміжним засобом.
Активна сполука може бути ефективною в широкому діапазону дозувань та її, як правило, вводять у фармацевтично ефективній кількості. Слід розуміти, однак, що кількість сполуки, яку фактично вводять, зазвичай буде визначатися лікарем у відповідності до відповідних обставин, в тому числі стану, що підлягає лікуванню, обраного способу введення, сполуки, яка конкретно вводиться, віку, маси та реакції індивідуального пацієнта, важкості симптомів у пацієнта та того подібного.
Для отримання твердих композицій, таких як таблетки, основний активний інгредієнт змішують із фармацевтичним допоміжним засобом для утворення твердої композиції для надання їй лікарської форми, що містить однорідну суміш сполуки за даним винаходом. При посиланні на зазначені композиції до надання їм лікарської форми як гомогенні, активний інгредієнт зазвичай є розподіленим рівномірно по всій композиції таким чином, що композиція може бути легко розділена на однаково ефективні стандартні лікарські форми, такі як таблетки, пілюлі та капсули. Вказану тверду композицію до надання їй лікарської форми потім розділяють на стандартні лікарські форми описаного вище типу, які містять від, наприклад, близько 0,1 до близько 1000 мг активного інгредієнта за даним винаходом.
БО Таблетки або пілюлі за даним винаходом можуть бути покриті або складені іншим способом, для того, щоб забезпечити лікарську форму, отримуючи перевагу пролонгованої дії. Наприклад, таблетка або пілюля може містити внутрішній та зовнішній компонент дозування, причому останній має форму оболонки над першим. Два компонента можуть бути розділені ентеросолюбільним шаром, який служить для того, щоб протистояти руйнуванню в шлунку та дозволити внутрішньому компоненту проходити інтактним у дванадцятипалу кишку або затримуватися при вивільненні. Для таких кишкових шарів або покриттів може бути застосовано безліч матеріалів, такі матеріали включають ряд полімерних кислот та сумішей полімерних кислот з такими матеріалами, як шелак, цетиловий спирт та ацетат целюлози.
Рідкі форми, в яких сполуки та композиції за даним винаходом можуть бути включені для 60 введення перорально або за допомогою ін'єкції, включають водні розчини, відповідним чином ароматизовані сиропи, водні або масляні суспензії та ароматизовані емульсії з харчовими маслами, такими як бавовняне масло, кунжутне масло, кокосове масло або арахісове масло, а також еліксири та аналогічні фармацевтичні наповнювачі.
Композиції для інгаляції або інсуфляції включають розчини та суспензії у фармацевтично прийнятних, водних або органічних розчинниках, або їх суміші, та порошки. Рідкі або тверді композиції можуть містити прийнятні фармацевтично прийнятні допоміжні засоби, як описано вище. В деяких варіантах реалізації винаходу композиції вводять через ротовий або носовий дихальний шлях для місцевого або системного ефекту. Композиції можуть бути розпилені із застосуванням інертних газів. Розпилені розчини можна вдихати безпосередньо з розпилювального пристрою або розпилюючий пристрій може бути приєднано до тампону лицьової маски або дихального апарату з переміжним позитивним тиском. Композиції у вигляді розчину, суспензії або порошка можуть бути введені перорально або інтраназально з пристроїв, які доставляють композиції відповідним способом.
Композиції для місцевого застосування можуть містити один або більше звичайних носіїв. В деяких варіантах реалізації винаходу мазі можуть містити воду та один або більше гідрофобних носіїв, обраних із, наприклад, рідкого парафіну, алкілового етеру поліоксиетилену, пропіленгліколю, білого вазеліну та тому подібного. Композиції носіїв кремів можуть бути основані на воді у комбінації з гліцерином та одним або більше інших компонентів, наприклад, гліцеринмоностеаратом, РЕС-гліцеринмоностеаратом та цетилстеариловим спиртом. Гелі можуть бути складені із застосуванням ізопропілового спирту та води, відповідно, в комбінації з іншими компонентами, такими як, наприклад, гліцерин, гідроксіегилцелюлоза та тому подібне. В деяких варіантах реалізації винаходу склади для наружного застосування містять щонайменше близько 0,1, щонайменше близько 0,25, щонайменше близько 0,5, щонайменше близько 1, щонайменше близько 2 або щонайменше близько 5 95 мас. згідно з даними винаходом. Склади для зовнішнього застосування можуть бути відповідним чином упаковані в тубах, наприклад, 100 г, які є необов'язково пов'язаними з інструкціями для лікування окремого симптому, наприклад, псоріазу або іншого шкірного захворювання.
Кількість сполуки або композиції, що вводять пацієнту, буде змінюватися в залежності від того, що вводять, від мети введення, такої як профілактика або лікування, стану пацієнта,
Зо способу введення та тому подібного. При терапевтичних застосуваннях, композиції можуть бути введені пацієнту, який вже страждає від захворювання, в кількості, достатній для лікування, або щонайменше для того, щоб частково зупинити симптоми захворювання та його ускладнення.
Ефективні дози будуть залежати від захворювання, стану, який лікують, а також рішення лікаря, залежно від таких факторів, як важкість захворювання, вік, маса, загальний стан пацієнта та тому подібне.
Композиції, які вводять пацієнту, можуть бути в формі фармацевтичних композицій, описаних вище. Вказані композиції можуть бути стерилізовані за допомогою способів звичайної стерилізації або можуть піддаватися фільтруванню, що стерилізує. Водні розчини можуть бути упаковані для застосування без змін, або ліофілізовані, ліофілізований препарат перед введенням об'єднують зі стерильним водним носієм. рН препаратів зі сполукою зазвичай складає між З та 11, більш переважно, від 5 до 9 та, найбільш переважно, від 7 до 8. Слід розуміти, що застосування деяких із вищеописаних допоміжних засобів, носіїв або стабілізаторів призведе до утворення фармацевтичних солей.
Терапевтичне дозування сполуки за даним винаходом може вар'юватися в залежності, наприклад, від конкретного застосування, при якому здійснюють лікування, способу введення сполуки, здоров'я та стану пацієнта та рішення лікаря. Пропорція або концентрація сполуки за винаходом у фармацевтичній композиції може вар'юватися в залежності від цілого ряду факторів, в тому числі дозування, хімічних характеристик (наприклад, гідрофобності) та шляху введення. Наприклад, сполуки за винаходом можуть бути запропоновані у водному буферному
БО фізіологічному розчині, що містить від близько 0,1 до близько 10 95 мас./0б. сполуки для парентерального введення. Деякі типові діапазони доз являють собою від близько 1 мкг/кг до близько 1 г/кг маси тіла на день. В деяких варіантах реалізації винаходу діапазон доз складає від близько 0,01 мг/кг до близько 100 мг/кг маси тіла на день. Дозування, вірогідно, залежить від таких змінних, як тип і ступінь прогресування захворювання або розладу, загального стану здоров'я конкретного пацієнта, відносної біологічної ефективності обраної сполуки, складу допоміжного засобу та шляху його введення. Ефективні дози можуть бути екстрапольовані з кривих доза-відповідь, отриманих від іп міго тест-систем або тест-систем тваринної моделі.
Композиції за винаходом можуть додатково включати один або більше додаткових фармацевтичних засобів, таких як хіміотерапевтичний засіб, стероїд, протизапальна сполука 60 або імунодепресант, приклади яких наведені вище.
Мічені сполуки та способи аналізу
В іншому аспекті цього винаходу, пропонуються мічені сполуки за цим винаходом (радіоізотопно-мічені, люмінесцентно-мічені та т. д.), що можуть бути застосовувані не тільки в способах формування зображення, але також і в аналізах, і іп міїго, і іп мімо, з метою локалізації та кількісного аналізу білків ВЕТ у зразках тканин, у тому числі людини, та для ідентифікації лігандів білла ВЕТ шляхом придушення зв'язування міченої сполуки. Відповідно, цей винахід включає аналізи білків ВЕТ, що містять подібні мічені сполуки.
Цей винахід додатково включає ізотопно-мічені сполуки відповідно до цього винаходу. "Ізотопно" або "радіоізотопно-мічена" сполука являє собою сполуку за винаходом, де один або більше атомів замінені або заміщені атомом, що має масове число або атомну масу, відмінну від атомної маси або масового числа, що зазвичай зустрічаються в природі (тобто, природного походження). Прийнятні радіонукліди, що можуть бути включені в сполуки за даним винаходом включають, але не обмежуючись ними, ЗН (також описуваний як Т у випадку тритію), "0, 1936, 140, 193М, 15М, 150, 170, 180, 18, 355, 360, 82Ву, 75Вг, "ВГ, 77Вг, 723|, 124, 125| та 19|, Радіонуклід, який міститься в даних радіоіїзотопно-мічених сполуках, буде залежати від конкретного застосування цієї радіоїзотопно-міченої сполуки. Наприклад, у випадку іп міт мічення білка ВЕТ та конкурентних аналізів, сполуки, що містять УН, 170, 82Вг, 7125І, 191ї або 555 як правило, будуть найбільш застосовуваними. У випадку застосувань для формування зображення за допомогою радіоїзотопа "С, 8Б, 125І, 7128), 124), 191), 79Ву, "5Вг або ""Вг як правило, будуть найбільш застосовуваними.
Слід розуміти, що "радіоїзотопно-мічена" або "мічена сполука" являє собою сполуку, що містить щонайменше один радіонуклід. В деяких варіантах реалізації винаходу радіонуклід обраний із групи, що складається з ЗН, 770, 71251, 355 та 82Вг. В деяких варіантах реалізації винаходу сполука містить 1, 2 або З атоми дейтерію.
Цей винахід може додатково включати синтетичні способи для включення радіоізотопів у сполуки за винаходом. Синтетичні способи включення радіоізотопів у органічні сполуки відомі в цій галузі техніки, а спеціаліст в цій галузі техніки легко визначить способи, що застосовують у випадку сполук за винаходом.
Мічена сполука за винаходом може бути застосовувана в скринінговому дослідженні для
Зо ідентифікування/дослідження сполук. Наприклад, щойно синтезовану або ідентифіковану сполуку (тобто, досліджувану сполуку), що є міченою, можно оцінювати за її здатністю зв'язувати білок ВЕТ шляхом моніторингу зміни його концентрації при приведенні в контакт з білком ВЕТ, за допомогою відстеження мітки. Наприклад, досліджувана сполука (мічена) може бути оцінена за її здатністю знижувати зв'язування іншої сполуки, яка, як відомо, зв'язується з білком ВЕТ (тобто, стандартна сполука). Відповідно, здатність досліджуваної сполуки конкурувати зі стандартною сполукою у зв'язуванні з білюм ВЕТ прямо корелюється з її аффінністю зв'язування. І навпаки, в якихось інших скринінгових дослідженнях стандартна сполука є міченою, а досліджувані сполуки є неміченими. Відповідно, концентрацію міченої стандартної сполуки контролювали для того, щоб оцінити конкуренцію між стандартною сполукою та досліджуваною сполукою, та, таким чином, встановлюють відносну афінність зв'язування досліджуваної сполуки.
Винахід далі буде описано більш докладно за допомогою конкретних прикладів. Наступні приклади пропонуються для ілюстративних цілей та не призначені для обмеження винаходу будь-яким чином. Спеціаліст в цій галузі техніки легко визначити різні критичні параметри, які можуть бути змінені або модифіковані, для того, щоб отримати, по суті, ті самі результати.
Сполуки Прикладів, як було виявлено, є інгібіторами одного або більше білків ВЕТ, як описано нижче.
ПРИКЛАДИ
Методики синтезу сполук винаходу наведено нижче. Очищення деяких отриманих сполук виконували за допомогою РХ/МС в режимі вільного доступу на системах фракціонування Умаїег5 з мас-спектрометричним детектором. Основне обладнання, протоколи і програмне забезпечення для експлуатації цих систем докладно описані в літературі. Див., наприклад, "Тмо-Ритр Аї Соїштп Оіїшіоп Сопіїдигайоп бог Ргерагаїйме І С-М5", К. Віот, У. Сотбі. Спет., 4, 295 (2002); "Оріїтігіпуд Ргерагайме Г0-М5 Сопіїдигайоп5 апі Меїнпод5 ог Рагайе!ї Зупіпевів
Ритітісайоп", К. Віот, В. ЗраїКк5, У. Юбоцдну, с. Емепої, Т. Надиє, А. Сотрбрв», У. Сотрбі. Спет., 5, 670 (2003); та "Ргерагайме І С-М5 Ритпіісайоп: Ітргомед Сотрошпа 5ресіїйїс Меїной Оріїтігайоп",
К. ВІот, В. Сіаз5, В. Зраїк5, А. ботбрв, У. Сотбрі. Спет., 6, 874-883 (2004). Виділені сполуки зазвичай піддавали аналітичній рідинній хроматографії-мас-спектрометрії (РХ/МС) для чистоти при наступних умовах: Прилад: серія Адііепі 1100, РХ/МСД, Колонка: Умаїег5 Зипіїге "М Сів 5 мкм, бо 2,1 х 50 мм, буфери: рухома фаза А: 0,025 95 ТФК у воді та рухома фаза В: ацетонітрил;
градієнт від 2 95-80 905 В в З хв. швидкість потоку 2,0 мл/хв.
Деякі отримані сполуки також розділяли в препаративному масштабі за допомогою обернено-фазової високоефективної рідинної хроматографії (ОФ-ВЕРХ) з мас- спектрометричним детектором або флеш-хроматографією (силікагель) як зазначено в
Прикладах. Звичайні умови препаративної колонкової обернено-фазової високоефективної рідинної хроматографії (ОФ-ВЕРХ) були наступними: очистка при рН - 2: Колонка У/аїєї5 Бипіїге"М Сів 5 мкм, 19 х 100 мм, елюювання рухомою фазою А: 0,1 96 ТФК (трифтороцтова кислота) у воді та рухомої фази В: ацетонітрил; швидкість потоку була 30 мл/хв., роздільний градієнт оптимізували для кожної сполуки, використовуючи протокол оптимізації методу для конкретної сполуки, описаний в літературі |див."Ргерагайме
І СМ5 Ритісайоп: Ітргомед Сотроишпа 5ресіїїс Меїнод Оріітігайоп", К. Віот, В. СПав5, В. 5рагкв,
А. ботре5, у. Сотр. Спет., 6, 874-883 (2004) Як правило, швидкість потоку, що використовується, з колонкою 30 х 100 мм становила 60 мл/хвилин; очищення при рН - 10 Умаїег5 ХВгідде Сів 5 мкм, 19 х 100 мм, єлюювання рухомою фазою А: 0,15 95 МНАОН у воді, та рухомою фазою В: в ацетонітрилі; швидкість потоку склала 30 мл/хвилину, роздільний градієнт оптимізували для кожної сполуки, використовуючи протокол оптимізації методу для конкретної сполуки, описаний в літературі (див. "Ргерагайме І! СМ5
Ритітісайоп: Ітргомедй Сотрошпа бресіїс Меїнод Оріїтігайоп", К. Віот, В. Сіаз5, В. Зраїкв5, А.
Сотрбрв», У. ботбр. СНет., 6, 874-883 (2004)). Як правило, швидкість потоку, що використовується, з колонкою 30 х 100 мм становила 60 мл/хвилин.
Приклад 1. 8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-2-феніл-2Н-1,4- бензоксазин-3(4Н)-он
Н о. М со ; / | й
М М.
Н
(в)
Стадія 1. 8-бром-2-феніл-2Н-1,4-бензоксазин-3З(4Н)-он о Й З о су Вг 2-аміно-6-бромфенол (0,10 г, 0,53 ммоль) (Ргіпіоп Ме кат. ЕК-2404) і метиловий естер а- бромбензеноцтової кислоти (0,084 мл, 0,53 ммоль) (Аїагісп, кат. Мо 365270) були об'єднані з М- метилпіролідиноном (2,0 мл) та 1,8-діазабіцикло|5,4,91ундек-7-еном (0,080 мл, 0,53 ммоль) в запаяній трубці. Суміш нагрівали до 140 "С в мікрохвильовій печі протягом 5 хвилин. Потім
Зо реакційну суміш охолоджували, розчиняли в етилацетаті та промивали 1 н НСІ, насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнія, та упарювали для отримання темного масла. Продукт очищали за допомогою КФХ на силікагелі, елююючи з градієнтом гексан: етилацетат з отриманням 8-бром-2-феніл-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-ону у вигляді напівтвердої речовини (0,1 г, 60 95). РХМС розраховано для С14НіїВІМО» (МАН): т/й - 304,0, 306,0; знайдено: 303,8, 305,8.
Стадія 2. 8-ї(6-метил-1-(4-метилфеніл)сульфоніл)|-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3- сІпіридин-4-ілу.-2-феніл-2Н-1,4-бензоксазин-З(4Н)-он. о с й / Ї їв: му,
Ге 8-бром-2-феніл-2Н-1,4-бензоксазин-3З(4Н)-он (0,02 г, 0,06 ммоль) об'єднували з б-метил-1- (4-метилфеніл)сульфоніл|/|-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,6-дигідро-7Н-
піроло|2,3-с|Іпіридин-7-оном (0,028 г, 0,066 ммоль) (ММО 2013097601, стор. 92) у суміші 1,4- діоксана (1,5 мл) та карбонату калія (0,018 г, 0,13 ммоль) у воді (0,50 мл). Реакційну суміш дегазували азотом та додавали каталізатор 1,7- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій(Ії) комплекс з дихлорметаном (1:1) (0,005 г, 0,006 ммоль). Реакційну суміш нагрівали в запаяній трубці до 100 "С протягом 2 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури та розподіляли між етилацетатом та водою.
Органічний шар промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнія, та упарювали з отриманням 8-(6б-метил-1-((4-метилфеніл)сульфоніл|-7-оксо-6,7-дигідро- 1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-ілу-2-феніл-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-ону ( 0,025 г, 83 95) у вигляді темного масла. РХМС розраховано для СгоНгаМзО5 (МАН) пту/ - 526,1; знайдено: 526,1.
Стадія 3. 8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|піридин-4-іл)-2-феніл-2Н-1,4- бензоксазин-3(4Н)-он 8-ї6-метил-1-(4-метилфеніл)сульфоніл|-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-2- феніл-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он розчиняли у суміші етанолу (3,0 мл) та 1,0 М гідроксиду натрію у воді (1,0 мл) та нагрівали до 80 "С на масляній бані протягом 1 год. Потім суміш охолоджували до кімнатної температури та підкислювали трифтороцтовою кислотою (ТФК).
Продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ із застосуванням колонки С-18, елююючи з градієнтом вода:ацетонітрил, забуференим до рН 2 за допомогою ТФК, з отриманням вказаного в заголовку продукту у вигляді білої аморфної твердої речовини (25 мг). РХМС розраховано для СггНівМзОз (М--Н)": т/2 - 372,1; знайдено: 372,1. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 11,98 (с, 1Н), 11,03 (с, 1Н), 7,28 (ддд, У - 8,5, 6,4, 3,9 Гц, 5Н), 7,17 (т, у) 2 2,8 Гу, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 7,05 - 6,89 (м, ЗН), 6,02 - 5,95 (м, 1Н), 5,73 (с, 1Н), 3,47 (с, ЗН).
Приклади 2-4.
Сполуки Прикладу 2-4 та методи синтезу, що використовують для їх синтезу, викладені нижче в Таблиці 1.
Таблиця 1
Н во в' со 7 з
М М.
Н
(в) 2-ізопропіл-8-(б-метил-7- оксо-6,7-дигідро-1 Н- ізо- 2 піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)- проп Пр. Мо 1 2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)- он 2-метил-8-(6-метил-7-оксо- 6,7-дигідро-1Н-піролої|2,3-
З о сіпіридин-4-іл)-2Н-1 А- Ме Пр. Ме 1 бензоксазин-3(4Н)-он 2-етил-8-(6-метил-7-оксо- 6,7-дигідро-1Н-піролої|2,3- 41 о сіпіридин-4-іл)-2Н-1 А- ї Пр. Ме 1 бензоксазин-3(4Н)-он
Приклад 5. 8-(6-метил-7-оксо-б,7-дигідро-1 Н-піроло(2,3-с|Іпіридин-4-іл)-2-піридин-2-іл-2Н-1,4- бензоксазин-3(4Н)-он 2,2,2-трифторацетат
Зо
Н
ОоКАМ 2М
АМ М о Н
Стадія 1. метилбром(піридин-2-іллуацетат г
М.
Ве о о.
Перекис бензоїлу (80 мг, 0,3 ммоль) додавали у вигляді однієї порції до розчину метил-2- піридилацетату (500 мг, З ммоль) (АїЇйгісй, кат. Мо М78305) та М-бромсукциніміда (600 мг, З ммоль) в чотирихлористому вуглеці (5 мл). Реакційну суміш нагрівали до 100 "С протягом 1 год., охолоджували до кімнатної температури, і фільтрували для видалення твердих речовин.
Розчинник упарювали для отримання метилбром(піридин-2-іллацетату у вигляді темно-жовтої напівтвердої речовини. РХМС розраховано для СвНеВІіМО» (МАН: т/2 - 229,9, 231,9; знайдено-229,9, 231,8.
Стадія 2. 8-бром-2-піридин-2-іл-2Н-1,4-бензоксазин-3З(4Н)-он
Н
ОщАМ (то
М Вг
Суміш 2-аміно-6-бромфенола (100 мг, 0,5 ммоль), метилбром(піридин-2-іллуацетату (100 мг, 0,5 ммоль) та 1,8-діазабіциклоЇ5,4,0ундек-7-ена (в8Омкл, 0,5 ммоль) в М-метилпіролідоні (3 мл) нагрівали в мікрохвильовій печі при 140 "С протягом 10 хв. Реакцію охолоджували, розбавляли етилацетатом та промивали водою. Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над Ма5зО:, фільтрували та упарювали з отриманням 8-бром-2- піридин-2-іл-2Н-1,4-бензоксазин-З(4Н)-ону (0,15 г, 90 95) у вигляді неочищеного продукта. РХМС розраховано для СізНіоВиМ2О» (МАН): пту/: - 304,9 306,9; знайдено- 305,0, 307,0.
Стадія 3. 8-ї(6-метил-1-(4-метилфеніл)сульфоніл|-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3- сІпіридин-4-іл/-2-піридин-2-іл-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он 2,2,2-трифторацетат
Н
Од АМ 2М р М о о5-4-. (6) 8-бром-2-піридин-2-іл-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он (15 мг, 0,049 ммоль) та 6б-метил-1-(4- метилфеніл)сульфоніл)|-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,6-дигідро- 7 Н- піроло|2,3-с|Іпіридин-7-он (25 мг, 0,059 ммоль) розчинили у суміші 1,4-діоксана (2 мл) і карбонату калія (10 мг, 0,07 ммоль) у воді (0,8 мл). Реакційну суміш дегазували азотом та додали каталізатор (1,1-бісбідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій(!) комплекс з дихлорметаном (1:11) (5 мг, 0,006 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 100 "С протягом 4 год., охолоджували та розподіляли між водою та ЕОАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином
Зо хлориду натрію, сушили над сульфатом магнія та упарювали. Продукт очищали за допомогою преп. ВЕРХ із застосуванням колонки С-18, елююючи з градієнтом вода:ацетонітрил, забуференим до рН 2 за допомогою ТФК з отриманням 8-(6-метил-1-(4-метилфеніл)сульфоніл|- 7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло(|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-2-піридин-2-іл-2Н-1 4-бензоксазин-3З(4Н)-он 2,2,2-трифторацетат у вигляді білої твердої речовини (0,015 г, 58 95). РХМС розраховано для
СгвНгзМаО5 (МАН) пту/я - 527 1; знайдено 527 1.
Стадія 4. 8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-2-піридин-2-іл-2Н-1,4- бензоксазин-3(4Н)-он 2,2,2 трифторацетат
8-ї6-метил-1-(4-метилфеніл)сульфоніл|-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-2- піридин-2-іл-2Н-1,4-бензоксазин-3З(4Н)-он 2,2,2 трифторацетат 0,015 г, 0,028 ммоль) розчиняли у суміші етанолу (2 мл) та 1,0 М гідроксиду натрію у воді (1 мл) та перемішували при 80 С протягом 2 год. Реакційну суміш очищали без видалення продукту реакції за допомогою препаративної ВЕРХ із застосуванням колонки С-18, елююючи з градієнтом вода:ацетонітрил, забуференим до рнН 2 за допомогою ТФК з отриманням вказаної в заголовку продукта у вигляді білої твердої речовини (0,004 г, 30 95). РХМС розраховано для С2г1іНі?7МаОз (МН): т/2 - 373,1; знайдено- 373,0.
Приклад 6. 2-циклопропіл-8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-2Н-1,4- бензоксазин-З(4Н)-он
Н
ОХ М о
АМ М
Н
(в)
Стадія 1. етилбром(циклопропіл)ацетат (в) ) в
Вг
До розчину циклопропілоцтової кислоти (0,5 г, 5 ммоль) (Оакжоой Мо кат. 003710) в 1,2- дихлоретані (5,2 мл) при кімнатній температурі по краплям додавали тіонілхлорид (0,46 мл, 6,3 ммоль). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 годин, потім охолоджували до кімнатної температури, протягом чого послідовно додавали М-бромсукцинімід (1,12 г, 6,27 ммоль) та бромоводень (2 мкл, 0,04 ммоль) (48 95 водний розчин). Отриману суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 днів. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, додавали етанол (4 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом додаткових 2 год. Реакційну суміш потім концентрували з отриманням неочищеного продукта. Неочищений продукт розчиняли в чотирихлористому вуглеці та пропускали через невелику колонку з силікагелем, та упарювали з отриманням етилбром(циклопропіл)ацетату (0,70 г, 70 95) у вигляді масла.
Стадія 2. 2-циклопропіл-8-(б-метил-7-оксо-б,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-2Н-1,4- бензоксазин-3(4Н)-он
Використовуючи способи, аналогічні Прикладу 5, але використовуючи етилбром(циклопропіл)уацетат, отримували вказану в заголовку сполуку та очищали за допомогою препаративної ВЕРХ із застосуванням колонки С-18, елююючи з градієнтом
Зо вода:ацетонітрил, забуференим до рН 2 за допомогою ТФК з отриманням 2-циклопропіл-8-(6- метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-ону у вигляді білої аморфної твердої речовини (0,007 г, 40 95). РХМС розраховано для С19НівМзОз (МН): т/2 - 336,1; знайдено- 336,1. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 11,68 (с, 1Н), 10,36 (с, 1Н), 6,92 (д, У - 3,5 Гц, 2Н), 6,66 (д, У - 4,6 Гц, 2Н), 6,55 (кв, у) - 4,7, 4,1 Гц, 1Н), 5,83 (т, У - 2,3 Гц, 1Н), 3,72 (д, У -8,3 Гу, 1Н), 3,20 (с, ЗН), 0,82 (ддт, У - 13,0, 8,2, 4,3 Гц, 1Н), 0,21 (т, у - 9,2 Гц, 1Н), 0,14 - -0,05 (м, ЗН).
Приклад 7. 8-(б-метил-7-оксо-б,7-дигідро-1 Н-піроло(2,3-с|Іпіридин-4-іл)-2-(тетрагідро-2Н- піран-4-іл)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он
Н
ОоАМ ог ? (6) де | з
ЯМ М о Н
Стадія 1. Метилтетрагідро-2Н-піран-4-ілацетат о.
С
Суміш тетрагідро-2Н-піран-4-ілоцтової кислоти (500 мг, З ммоль) (Сотбрі Віоск5 Мо кат. АМ- 1005) та сірчаної кислоти (20 мкл, 0,4 ммоль) в метанолі (10 мкл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 12 год. Суміш потім охолоджували та упарювали для видалення метанола. Отриманий залишок розчиняли в ЕЇОАс, промивали насиченим Мансоз, сушили та упарювали з отриманням метилтетрагідро-2Н-піран-4-ілацетату (510 мг, 100 905) у вигляді неочищеного продукта.
Стадія 2. Метилбром(тетрагідро-2Н-піран-4-іллуацетат
Вг суд (6) (6) н-Бутиллітій у суміші ізомерів гексана 1,6 М (2 мл, З ммоль) по краплям додавали до розчину М,М-діззопропілетиламіна (0,6 мл, З ммоль) в тетрагідрофурані (5 мл) при -78 "0.
Реакційну суміш перемішували протягом 30 хв. та потім додавали до охолодженого розчину метилтетрагідро-2Н-піран-4-ілацетату (500 мг, З ммоль) в тетрагідрофурані (5 мл). Суміш перемішували протягом 1 год., з наступним додаванням хлортриметилсілану (0,4 мл, З ммоль).
Отриману суміш нагрівали до кімнатної температури протягом 1 год., охолоджували до -78 "С, та додавали М-бромсукцинімід (0,6 г, З ммоль). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом додаткових 2 год. Суспензію фільтрували через шар силікагелю та тверді речовини промивали етиловим етером. Органічний розчин упарювали для отримання метилбром(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)лацетату у вигляді масла (0,30 г, 40 95).
Стадія 3. 8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран- 20. 4-іл)-2Н-1,4-бензоксазин-З(4Н)-он
Використовуючи способи, аналогічні Прикладу 5, але використовуючи метилбром(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)яацетат, отримували вказану в заголовку сполуку у вигляді білої аморфної твердої речовини (0,008 г, 40 95). РХМС розраховано для СгіНг2гМзО4 (М.Н): т/7 - 380,1; знайдено- 380,2. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б 12,00 (с, 1Н), 10,73 (с, 1Н), 7,25 (д, 93,9 ГцЦ,2Н), 7,03 -6,97 (м, 2Н), 6,88 (дд, У - 6,6, 2,7 Гц, 1Н), 6,21 -6,11 (м, 1Н), 4,45 (д, У - 4,7
Гц, 1Н), 3,73 (т, У - 10,8 Гц, 2Н), 3,54 (с, ЗН), 3,24 - 3,12 (м, 2Н), 2,18 - 2,08 (м, 1Н), 1,46 - 1,26 (м,
АН).
Приклад 8. 2-етил-4-метил-8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-2Н- 1,4-бензоксазин-3(4Н)-он бе (в)
АМ М зо ол
Стадія 1. 2-етил-4-метил-8-ї6-метил-1-(4-метилфеніл)сульфоніл|-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н- піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-2Н-1,4-бензоксазин-З(4Н)-он ве (в)
ЯМ М о 05 7-
Шо 2-етил-8-ї6-метил-1-(4-метилфеніл)сульфоніл|)|-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|піридин-4- іл)ї-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он (20 мг, 0,04 ммоль) із Прикладу 4 розчиняли в М,М- диметилформаміді (1 мл), додавали гідрид натрію в мінеральномуу маслі (2 мг, 0,08 ммоль) та суміш перемішували протягом 10 хв. Додавали метилиодид (4 мкл, 0,06 ммоль) та суміш перемішували протягом додаткових 30 хв. Реакційну суміш потім розподіляли між етилацетатом та водою. Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнія, та упарювали з отриманням неочищеного 2-етил-4-метил-8-(6-метил-1- (4-метилфеніл)сульфоніл|-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-2Н-1,4-бензоксазин-
З(4Н)-ону у вигляді склоподібної речовини (20 мг, 100 95). РХМС розраховано для СгвНавєМзО55 (МАН) т/: - 492,1; знайдено- 491,9.
Стадія 2. 2-етил-4-метил-8-(б-метил-7-оксо-б,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-2Н-1,4- бензоксазин-3(4Н)-он
Неочищений 2-етил-4-метил-8-(б-метил-1-((4-метилфеніл)сульфоніл|-7-оксо-6, 7-дигідро-1 Н- піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он (20 мг, 0,04 ммоль) розчиняли у суміші етанолу (2 мл) та 1,0 М гідроксиду натрію у воді (1 мл), та реакційну суміш нагрівали при 80 "С протягом 1 год. Реакційну суміш потім очищали без видалення продукту реакції на препаративній РХ-МС із застосуванням колонки С-18, елююючи з градієнтом вода:ацетонітрил, забуференим до рН 2 за допомогою ТФК з отриманням 2-етил-4-метил-8-(б-метил-7-оксо-6,7- дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-ону у вигляді білої твердої речовини (6 мг, 40 95). РХМС розраховано для С1оНгоМзОз (МАН): пт/: - 338,1; знайдено- 338,1.
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 12,01 (с, 1Н), 7,24 (д, У - 5,3 Гц, 2Н), 7,19 - 7,03 (м, ЗН), 6,14 (с, 1Н), 4,54 (дд, У - 8,0, 4,2 Гц, 1Н), 3,53 (с, ЗН), 3,31 (с, ЗН), 1,81 (дд, У - 11,5, 7,2 Гц, 1Н), 1,65 (дт,
У - 14,4, 7,6 Гц, 1Н), 0,76 (т, у - 7,3 Гц, ЗН).
Приклад 9. 2-ізопропіл-б-метокси-8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4- іл)-2Н-1,4-бензоксазин-З(4Н)-он (6) М б о р М
Н
(6)
Стадія 1. 8-бром-2-ізопропіл-б6-метокси-2Н-1,4-бензоксазин-3З(4Н)-он (в) М бу о.
Вг 2-аміно-6-бром-4-метоксифенол (0,1 г, 0,4 ммоль) (АїЇдгісй, кат. Мо 653705) та етил-2-бром-3- метилбутаноат (0,11 мл, 0,69 ммоль) (АІрпа, Мо кат. В22525) об'єднували в М-метилпіролідоні (1,0 мл) з 1,8-діазабіцикло|5,4,Ф1ундек-7-еном (0,14 мл, 0,92 ммоль) в запаяній трубці. Реакційну суміш нагрівали до 140 "С в мікрохвильовій печі протягом 15 хвилин. Потім реакційну суміш охолоджували та розподіляли між етилацетатом та 1 н розчином НОСІ. Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнія, та упарювали для отримання темного масла. Продукт очищали за допом огою КФХ на силікагелі, елююючи з градієнтом гексан : етилацетат з отриманням 8-бром-2-ізопропіл-б-метокси-2Н-1,4-бензоксазин-
З(4Н)-ону у вигляді напівтвердої речовини (0,03 г, 30 95). РХМС розраховано для С12НІіБВІ'МОз (Ман): т/2 - 300,1, 302,1; знайдено- 300,0, 302,0.
Стадія 2. 2-ізопропіл-6-метокси-8-(б-метил-1-(4-метилфеніл)сульфоніл|-7-оксо-6,7-дигідро-
Зо 1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-2Н-1 ,4-бензоксазин-3З(4Н)-он
Н
Од АМ оду «о / | їв: ми ек -о5 8-бром-2-ізопропіл-б6-метокси-2Н-1,4-бензоксазин-3З(4Н)-он (0,03 г, 0,1 ммоль) об'єднували з б-метил-1-(4-метилфеніл)сульфоніл)|-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,6- дигідро-7Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-7-осном (0,043 г, 0,10 ммоль) в 1,4-діоксані (2,5 мл) та карбонатом калія (0,031 г, 0,22 ммоль) у воді (0,84 мл). Реакційну суміш дегазували азотом та додали (1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладій(І) комплекс з дихлорметаном (1:1) (0,009 г, 0,01 ммоль). Реакційну суміш нагрівали в запаяній трубці до 100 "С протягом 2 год.
Потім суміш охолоджували до кімнатної температури та розподіляли між етилацетатом та водою. Органічний шар промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнія та упарювали з отриманням 2-ізопропіл-б6-метокси-8-ї"6-метил-1-((4- метилфеніл)сульфоніл|-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-2Н-1,4-бензоксазин-
З(4Н)-ону у вигляді темного масла (0,03 г, 60 95). РХМС розраховано для С27НгвМзОв5 (МН: т/7 522,1; знайдено: 5221.
Стадія 3. 2-ізопропіл-б6-метокси-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)- 2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он 2-ізопропіл-6-метокси-8-ї(6-метил-1-(4-метилфеніл)сульфоніл|-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н- піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он (0,03 г, 0,06 моль) розчиняли у суміші етанолу (5,1 мл) та 1,0 М гідроксиду натрію у воді (1,7 мл) та нагрівали до 80 "С на масляній бані протягом 1 год. Потім суміш охолоджували до кімнатної температури та підкислювали ТФК.
Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ із застосуванням колонки С- 18 елююючи з градієнтом вода:ацетонітрил, забуференим до рН 2 за допомогою ТФК з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої аморфної твердої речовини (0,02 г, 50 до). РХМС розраховано для СгоНггМзО4 (М.Н): пт/; - 368,1; знайдено- 368,1. "Н ЯМР (300 МГц,
ДМСО-ав) 6 12,01 (с, 1Н), 10,61 (с, 1Н), 7,35 - 7,20 (м, 2Н), 6,57 (д, У - 2,9 Гц, 1Н),6,45(д,9уУ -2,9
Гц, 1Н), 6,20 (д, У - 2,1 Гу, 1Н), 4,30 (д, у - 4,3 Гц, 1Н), 3,70 (с, ЗН), 3,53 (с, ЗН), 2,28 - 2,09 (м, 1Н), 0,80 (дд, У - 11,7, 6,8 Гц, 6Н).
Приклад 8А. 2-ізопропіл-б-метокси-8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4- іл)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он (Енантіомер 1)
Приклад 9В. 2-ізопропіл-б-метокси-8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4- іл)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он (Енантіомер 2)
М )
ОХ О.М -
Йо
А М
Н о
Енантіомери з Прикладів 9 розділяли за допомогою преп. хроматографії на хіральній колонці із застосуванням наступних умов: Колонка: СпПігаІрак ІА 0-2 5 мкм, 21, 2х250 мм; рухома фаза: 30 96 ЕЮоН/Суміш ізомерів гексана; градієнтний стан: ізократне при 14 мл/хв.; Загрузка: 1,0 мг в 900 мкл; час утримання: 17 хв. час піку: 11,0 та 14.4 хв.
Приклад 9А, Пік 1 у вигляді твердого осаду (11,0 хв.) РХМС розраховано для СгоНггМзО4 (МАН): т/2 - 368,1; знайдено- 368,1. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) б 12,01 (с, 1Н), 10,61 (с, 1Н), 7,35 - 7,20 (м, 2Н), 6,57 (д, у - 2,9 Гц, 1Н), 6,45 (д, у) - 2,9 Гц, 1Н), 6,20 (д, У - 2,1 Гц, 1Н), 4,30 (д,
У - 4,3 Гц, 1Н), 3,70 (с, ЗН), 3,53 (с, ЗН), 2,28 - 2,09 (м, 1Н), 0,80 (дд, У - 11,7, 6,68 Гц, 6Н).
Приклад 9В, Пік 2 у вигляді твердого осаду (14,4). РХМС розраховано для СгоНггМзО4
Зо (Ман): т/; - 368,1; знайдено- 368,1. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 12,01 (с, 1Н), 10,61 (с, 1Н), 7,35 - 7,20 (м, 2Н), 6,57 (д, у - 2,9 Гц, 1Н), 6,45 (д, у) - 2,9 Гц, 1Н), 6,20 (д, У - 2,1 Гц, 1Н), 4,30 (д,
У - 4,3 Гц, 1Н), 3,70 (с, ЗН), 3,53 (с, ЗН), 2,28 - 2,09 (м, 1Н), 0,80 (дд, У - 11,7, 6,68 Гц, 6Н).
Приклад 10. 2-ізопропіл-б-метокси-4-метил-8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3- сІпіридин-4-іл)-2Н-1,4-бензоксазин-3З(4Н)-он о. М од а / | 7
М М. о
Сполуку Прикладу 10 синтезували згідно з експериментальною методикою, аналогічною, як використовували для синтезу сполуки Приклада 8. РХ-МС знайдено (МН): 382,1. "Н ЯМР (300
МГц, ДМСО-ав) 6 12,02 (с, 1Н), 7,27 (д, У -4,5 Гц, 2Н), 6,71 (д, У 2: 2,7 Гц, 1Н), 6,65 (д, У - 2,7 Гу, 1Н), 6,19 (уш с, 1Н), 4,32 (д, У - 4,7 Гц, 1Н), 3,77 (с, ЗН), 3,53 (с, ЗН), 3,31 (с, ЗН), 2,22 - 2,10 (м, 1Н),0,77 (дд, У - 15,1, 6,8 Гц, 6Н).
Приклад 11. (2-ізопропіл-б-метокси-8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4- іл)-3-оксо-2,3-дигідро-4Н-1,4-бензоксазин-4-іл|оцтова кислота
(он)
Сто
ОМ о. ло
Ам М
Н
(6)
Стадія 1. трет-бутил (8-бром-2-ізопропіл-б-метокси-3-оксо-2,3-дигідро-4Н-1,4-бензоксазин-4- іл)уацетат
Сто
О.М од 998,
Вг 5 8-бром-2-ізопропіл-б6-метокси-2Н-1,4-бензоксазин-3З(4Н)-он (0,15 г, 0,50 ммоль) із Прикладу розчиняли в М,М-диметилформаміді (2,0 мл, 26 ммоль) при кімнатній температурі в атмосфері азота. Додавали гідрид натрію в мінеральному маслі (0,024 г, 0,60 ммоль) та реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин. Потім додавали оцтову кислоту, бром, 1,1- диметилетиловий ефір (0,11 мл, 0,75 ммоль) та отриману суміш перемішували при кімнатній 10 температурі протягом 1 год. Реакційну суміш потім гасили водою та екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнія, та упарювали з отриманням неочищеного продукта у вигляді напівтвердої речовини. Неочищений продукт очищали за допомогою КФХ на силікагелі елююючи з градієнтом гексан: етилацетат з отриманням трет-бутил (8-бром-2-ізопропіл-б-метокси-3-оксо- 2,3-дигідро-4Н-1,4-бензоксазин-4-іллуацетата у вигляді склоподібної речовини (0,15 г, 95 95).
РХМС розраховано для СівНа25ВІ МО» (МН): т/7 - 414,1, 416,1; знайдено- 358,1, 360,1 (МеАН- трет-бутил).
Стадія 2. трет-бутил (2-ізопропіл-б-метокси-8-(6-метил-1-(4-метилфеніл)сульфоніл|-7-оксо- 6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-ілу-3-оксо-2,3-дигідро-4Н-1,4-бензоксазин-4-іл)лацетат (6)
М
(в) (в) -
У ш
М о у
М о трет-Бутил-(8-бром-2-ізопропіл-б6-метокси-3-оксо-2,3-дигідро-4Н-1,4-бензоксазин-4-іл)ацетат (0,030 г, 0,072 ммоль) об'єднували з б-метил-1-(4-метилфеніл)сульфоніл)|-4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,6-дигідро-7Н-піроло|(2,3-с|Іпіридин-7-оном (0,031 г, 0,072 ммоль) в 1,4-діоксані (1,8 мл) та карбонаті калію (0,022 г, 0,16 ммоль) у воді (0,61 мл). Суміш дегазували азотом та додали (|1,1"-бісбідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладій(ІЇ) комплекс з дихлорметаном (1:1) (0,006 г, 0,008 ммоль). Реакційну суміш нагрівали в запаяній трубці до 100 "С протягом 1 год. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та розподіляли між етилацетатом та водою. Органічний шар промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнія та упарювали з отриманням трет-бутил (2-
Зо ізопропіл-6-метокси-8-/6-метил-1-((4-метилфеніл)сульфоніл|-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-
с|піридин-4-іл)-3-оксо-2,3-дигідро-4Н-1,4-бензоксазин-4-іл)ацетата у вигляді темного масла (0,04 г, 85 965). РХМС розраховано для СззНзаМзОв5 (МН): пт/: - 636,2; знайдено-636,2.
Стадія 3. (|2-ізопропіл-б6-метокси-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-
З-оксо-2,3-дигідро-4ІН-1,4-бензоксазин-4-іл|оцтова кислота трет-Бутил-(2-ізопропіл-б-метокси-8-(б-метил-1-(4-метилфеніл)сульфоніл|-7-оксо-6, 7- дигідро-1Н-піролої|2,3-с|Іпіридин-4-ілу-3-оксо-2,3-дигідро-4ІН-1,4-бензоксазин-4-іллацетат (0,04. г, 0,06 ммоль) розчиняли в етанолі (3,7 мл) та 1,0 М гідроксиду натрію у воді (1,2 мл). Суміш нагрівали до 80 "С на масляній бані протягом 1 год., охолоджували до кімнатної температури та підкислювали ТФК. Продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ із застосуванням колонки С-18, елююючи з градієнтом вода: ацетонітрил, забуференим до рН 2 за допомогою
ТФК, з отриманням вказаної в заголовку продукта у вигляді білої аморфної твердої речовини (0,02 г, 65 95). РХМС розраховано для Сг2НгаМзОв (МАН): пт/: - 426,1; знайдено-426,2. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) б 13,02 (с, 1Н), 12,03 (с, 1Н), 7,37 - 7,21 (м, 2Н), 6,66 (д, у - 2,7 Гц, 1Н), 6,58 (д, У - 2,7 Гу, 1Н), 6,20 (уш. с., 1Н), 4,64 (с, 2Н), 4,34 (д, у - 5,2 Гц, 1Н), 3,74 (с, ЗН), 3,54 (с, ЗН), 2,13 (дд, У - 12,3,6,5 Гц, 1Н), 0,81 (д, У -6,9 Гц, ЗН), 0,74 (д, у - 6,7 Гц, ЗН).
Приклад 12. 2-(2-ізопропіл-б6-метокси-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин- 4-іл)-3-оксо-2,3-дигідро-4Н-1,4-бензоксазин-4-іл|- Я-метилацетамід
НМ
Сто ох о. о
Ам М
Н
(6)
Стадія 1. 2-(8-бром-2-ізопропіл-б-метокси-3-оксо-2,3-дигідро-4Н-1,4-бензоксазин-4-іл)уоцтова кислота он (то
ОощАМ Оу 99)
Вг трет-Бутил 2-(8-бром-2-ізопропіл-б-метокси-3-оксо-2,3-дигідро-4Н-1,4-бензоксазин-4- іллуацетат (0,190 г, 0,459 ммоль) із Прикладу 11 розчиняли в метиленхлориді (3,0 мл) та трифтороцтовій кислоті (1,0 мл) при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш упарювали іп масо з отриманням неочищеної 2-(8-бром-2-ізопропіл-б6-метокси-3-оксо-2,3- дигідро-4Н-1,4-бензоксазин-4-іл)уоцтової кислоти (0,163 г, 100 95) у вигляді масла. РХМС розраховано для С14НІ7ВІМО» (МАН): пт/: - 358,1, 360,1; знайдено- 358,0, 360,0.
Стадія 2. 2-(8-бром-2-ізопропіл-б-метокси-3-оксо-2,3-дигідро-4Н-1,4-бензоксазин-4-іл)-М- метилацетамід
НМ сто
ОСАМ о 98)
Ві 2-(8-бром-2-ізопропіл-б-метокси-3-оксо-2,3-дигідро-4Н-1,4-бензоксазин-4-іл)уоцтову кислоту (0,05 г, 0,1 ммоль) розчиняли в М,М-диметилформаміді (2,0 мл) та додавали 2,0 М метиламін в метанолі (0,35 мл, 0,70 ммоль), М,М,М'М'-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-іл)ууроніл гексафторфосфат (0,064 г, 0,17 ммоль) (ОаКмжмоой Ме кат. 023926). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. та потім розподіляли між етилацетатом та водою. Органічний шар промивали 1 н НСЇ, насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнія, та упарювали з отриманням неочищеного 2-(8-бром-2- ізопропіл-б-метокси-3-оксо-2,3-дигідро-4Н-1,4-бензоксазин-4-іл)у-М-метилацетаміду у вигляді масла (0,05 г, 100 95). РХМС розраховано для Сі5НгоВІМ2Оз (МН): т/й - 371,1, 373,1; знайдено- 371,0, 373,0.
Стадія 3. 2-(2-ізопропіл-б-метокси-8-(6-метил-1-(4-метилфеніл)сульфоніл|-7-оксо-6, 7- дигідро-1Н-піролої(2,3-с|Іпіридин-4-ілу-3-оксо-2,3-дигідро-4ІН-1,4-бензоксазин-4-іл)-М- метилацетамід нм ще
ОСАМ о
Фе / | те
ММ
Зх -Убоо 2-(8-бром-2-ізопропіл-б-метокси-3-оксо-2,3-дигідро-4Н-1,4-бензоксазин-4-іл)-М- метилацетамід (0,027 г, 0,072 ммоль) об'єднували з б-метил-1-(4-метилфеніл)сульфоніл|-4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,6-дигідро-7Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-7-оном (0,031 г, 0,072 ммоль) в 1,4-діоксані (1,8 мл) та карбонатом калія (0,022 г, 0,16 ммоль) у воді (0,61 мл).
Суміш дегазували азотом та додали (1,1"-біс(ідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладій(Ії) комплекс з дихлорметаном (1:1) (0,006 г, 0,008 ммоль). Реакційну суміш потім нагрівали в запаяній трубці до 100 "С протягом 1 год., охолоджували до кімнатної температури, та розподіляли між етилацетатом та водою. Органічний шар промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнія, та упарювали з отриманням неочищеного 2-(2- ізопропіл-6-метокси-8-/6-метил-1-((4-метилфеніл)сульфоніл|-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3- с|Іпіридин-4-ілу-3-оксо-2,3-дигідро-4Н-1,4-бензоксазин-4-іл)-М-метилацетаміда у вигляді темного масла (0,035 г, 83 95). РХМС розраховано для СзоНззаМаО75 (МаН)": т/7 - 5931; знайдено- 593,2.
Стадія 4. 2-(2-ізопропіл-6-метокси-8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4- іл)-3-оксо-2,3-дигідро-4Н-1,4-бензоксазин-4іл|-М-метилацетамід 2-(2-ізопропіл-б-метокси-8-16-метил-1-(4-метилфеніл)сульфоніл|-7-оксо-6, 7-дигідро-1 Н- піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-3-оксо-2,3-дигідро-4Н-1,4-бензоксазин-4-іл)-М-метилацетамід (0,035 г, 0,059 ммоль) розчиняли у суміші етанолу (3,7 мл) та 1,0 М гідроксиду натрію у воді (1,2 мл) та нагрівали до 80 "С на масляній бані протягом 1 год. Потім суміш охолоджували до кімнатної температури та підкислювали ТФК. Продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ із застосуванням колонки С-18, елююючи з градієнтом вода: ацетонітрил, забуференного до рН 2 за допомогою ТФК, з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді майже білої аморфної твердої речовини (0,015 г, 47 95). РХМС розраховано для СгзіНг?7МаО5 (МН): т/2 - 439,1;
Зо знайдено- 439,1. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 12,03 (с, 1Н), 8,09 (д, У - 4,7 Гц, 1Н), 7,27 (д, у - 2,6 Гц, 2Н), 6,65 (д, У - 2,7 Гц, 1Н), 6,44 (д, У - 2,7 Гц, 1Н), 6,23 - 6,14 (м, 1Н), 4,58 - 4,38 (м, 2Н), 4,35 (д, у) - 5,0 Гц, 1Н), 3,72 (с, ЗН), 3,54 (с, ЗН), 2,63 (д, У - 4,5 Гц, ЗН), 2,16 (дд, У - 11,9,6,9 Гц, 1Н), 0,81 (д, 7 -6,9 Гц, ЗН), 0,75 (д, У - 6,7 Гц, ЗН).
Приклади 13-16.
Сполуки Прикладів 13-16 та експериментальні методики, що використовують для їх отримання, викладені нижче в Таблиці 2.
Таблиця 2
Ге
І ом о. о 7 | й
М М.
Н
(е,;
Пр. Н з .
Ме азва В Спосіб синтезу 2-(2-ізопропіл-6-метокси-8-(6- метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н- МН» 13 піроло|2,3-с|піридин-4-іл)-3- (то Пр. Мо 12 оксо-2,3-дигідро-4Н-1,4- ллл бензоксазин-4-іліацетамід 2-ізопропіл-б-метокси-8-(6- І метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н- М 14 піроло(2,3-с|піридин-4-іл)-4- ( ) Пр. Ме 12 (2-(4-метилпіперазин-1-іл)-2- М оксоетил|-2Н-1,4- о бензоксазин-З(4Н)-он т 2-ізопропіл-б-метокси-8-(6- метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н- | М 15 піроло|2,3-с|піридин-4-іл)-4- - Пр. Мо 8 (піридин-4-ілметил)-2Н-1,4- лідя бензоксазин-3(4Н)-он ' 2,А-діізопропіл-б-метокси-8- (б-метил-7-оксо-6,7-дигідро- ізо- 16) ун-піроло|2,3-сіпіридин-4-іл)- | проп Пр. Ме 8 2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он
Приклад 17. 2-ізопропіл-8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-3-оксо-
З,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-6-карбонітрил ос ду оо
М М о Н
Стадія 1. 3-бром-4-гідрокси-5-нітробензонітрил ом с щі)
Вг
До суміші 4-гідрокси-З-нітробензонітрилу (500 мг, З ммоль) (Аїагісй, кат. Мо 344575), хлориду заліза (100 мг, 0,9 ммоль) та оцтової кислоти (20 мл) при кімнатній температурі додавали бром (500 мг, З ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 50 "С протягом 2 год., охолоджували до кімнатної температури та додавали воду (100 мл). Осад, що повільно утворювався, збирали, промивали водою та сушили для отримання 3-бром-4-гідрокси-5-нітробензонітрилу (0,50 г, 70
Фо) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС розраховано для С7НаВі/МгОз (М--Н) к: т/2 - 242,9, 244,9; знайдено- 242,9, 244,9.
Стадія 2. З-аміно-5-бром-4-гідроксибензонітрил
Ньм ай ін)
Вг
До суміші 3-бром-4-гідрокси-5-нітробензонітрилу (400 мг, 2 ммоль) в оцтовій кислоті (20 мл) додавали залізні ошурки (300 мг, 5 ммоль). Потім суміш дегазували азотом та перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували для видалення оцтової кислоти та залишок розподіляли між етилацетатом та насиченим водним розчином бікарбонату натрія. Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнія, фільтрували та упарювали з отриманням неочищеного З3-аміно-
Б-бром-4-гідроксибензонітрила у вигляді темної твердої речовини (250 мг, 70 95). РХМС розраховано для СУНеВ/М2гО (М--НУ пу/л - 212,9, 214,9; знайдено- 212,9, 214,9.
Стадія 3. 2-ізопропіл-8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло(|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-3-оксо-3,4- дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-6-карбонітрил
Використовуючи способи з подібними умовами Прикладу 9, але використовуючи 3-аміно-5- бром-4-гідроксибензонітрил, отримували вказану в заголовку сполуку та очищали за допомогою препаративної ВЕРХ із застосуванням колонки С-18, елююючи з градієнтом вода: ацетонітрил, забуференим до рН 2 за допомогою ТФК з отриманням 2-ізопропіл-8-(б-метил-7-оксо-6,7- дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-3-оксо-3,4-дигідро-2ІН-1,4-бензоксазин-б-карбонітрила у вигляді білої аморфної твердої речовини (0,007 г, 40 95). РХМС розраховано для СгоНіоМаОз (Ман): т/; - 363,1; знайдено- 363,0. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 12,06 (с, 1Н), 11,01 (с, 1Н), 7,Аб (д, У - 2,0 Гц, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,27 (тлу -2,7 Гц, 1Н), 7,18 (д, У - 2,0 Гц, 1Н), 6,24 - 6,13 (м, 1Н), 4,62 (д, У - 3,68 Гц, 1Н), 3,53 (с, ЗН), 2,29 - 2,16 (м, 1Н), 0,78 (дд, у) - 6,8, 3,9 Гц, 6Н).
Приклад 18. 2-ізопропіл-4-метил-8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло(2,3-с|Іпіридин-4-іл)-
З-оксо-3,4-дигідро-2ІН-1,4-бензоксазин-б-карбонітрил о с «о
ЯМ М о Н
Стадія 1. 8-бром-2-ізопропіл-4-метил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-6-карбонітрил о. с овИ
Вг
Гідрид натрія в мінеральному маслі (2 мг, 0,07 ммоль) додавали до суміші 8-бром-2- ізопропіл-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-6-карбонітрилу (20 мг, 0,07 ммоль) із Прикладу 17, в М,М-диметилформаміді (2 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 5 хвилин, додавали метилйодид (5,1 мкл, 0,081 ммоль) та реакційну суміш перемішували протягом додаткової 1 год. Потім реакційну суміш розподіляли між етилацетатом та водою. Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над Моазох, фільтрували та упарювали з отриманням неочищеного 8-бром-2-ізопропіл-4-метил-3-оксо-3,4- дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-6-карбонітрила у вигляді склоподібної речовини (0,020 г, 100 95).
РХМС розраховано для СізНі«Ві/ М2О» (М-.-НУ пту/ - 309,1, 311,1; знайдено- 308,9, 310,7.
Стадія 2. 2-ізопропіл-4-метил-8-/6-метил-1-(4-метилфеніл)сульфоніл|-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н- піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-6-карбонітрил о. с ве
ЯМ М о за (6) 8-бром-2-ізопропіл-4-метил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-б6-карбонітрил (16 мг,
0,051 ммоль) та б-метил-1-(4-метилфеніл)сульфоніл|-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-1,6-дигідро-7Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-7-он (26 мг, 0,061 ммоль) розчинили в 1,4-діоксані (2 мл) з карбонатом калія (10 мг, 0,08 ммоль) у воді (0,9 мл) та отриману суміш дегазували азотом. Додавали каталізатор (1,1"-бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладійц(ІЇ) комплекс з дихлорметаном (1:1) (5 мг, 0,006 ммоль) та суміш нагрівали при 100 "С протягом 4 год. Потім реакційну суміш охолоджували та розподіляли між водою та етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушили з Мод5О»5 та упарювали з отриманням неочищеного 2-ізопропіл-4-метил- 8-ї6-метил-1-(4-метилфеніл)сульфоніл|-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-3-оксо-
З,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-6-карбонітрила у вигляді склоподібної речовини (0,027 г, 100 95).
РХМС розраховано для СгвНг27МаО55 (МАН): т/: - 531,1; знайдено- 531,2.
Стадія 3. 2-ізопропіл-4-метил-8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-3- оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-б-карбонітрил 2-ізопропіл-4-метил-8-(6-метил-1-(4-метилфеніл)сульфоніл|-7-оксо-б, 7-дигідро-1 Н- піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-б6-карбонітрил (0,027 г, 0,051 ммоль) розчиняли у суміші етанолу (2 мл) та 1,0 М гідроксиду натрію у воді (1 мл). Суміш потім нагрівали при 80 "С протягом 1 год. Реакційну суміш очищали без видалення продукту реакції за допомогою препаративної ВЕРХ із застосуванням колонки С-18, елююючи з градієнтом вода: ацетонітрил, забуференим до рН 2 за допомогою ТФК з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої аморфної твердої речовини (0,005 г, 26 90). РХМС розраховано для
Са На МаОз (МАН): т/2 - 377,1; знайдено- 377,1. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 12,06 (с, 1Н), 7,65 (д, У - 1,9 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,30 - 7,25 (м, 1Н), 6,21 - 6,14 (м, 1Н), 4,62 (д, у) - 4,2 ГЦ, 1Н), 3,54 (с, ЗН), 3,34 (с, ЗН), 2,27 - 2,18 (м, 1Н), 0,75 (д, у) - 6,8 Гц, 6Н).
Приклад 19. 2-ізопропіл-4-метил-8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло(|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-
З-оксо-3,4-дигідро-2ІН-1,4-бензоксазин-б-карбоксаміда (6);
ОМ Мне (в)
ЯМ М о 2-ізопропіл-4-метил-8-(6-метил-1-(4-метилфеніл)сульфоніл|-7-оксо-б, 7-дигідро-1 Н- піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-б6-карбонітрил із Приклада 18 розчиняли у суміші етанолу (2 мл) та 1,0 М гідроксиду натрію у воді (1 мл). Суміш потім нагрівали при 80 "С протягом 4 год. Реакційну суміш очищали без видалення продукту реакції за допомогою препаративної ВЕРХ із застосуванням колонки С-18, елююючи з градієнтом вода: ацетонітрил, забуференим до рН 2 за допомогою ТФК з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої аморфної твердої речовини (0,007 г, 20 90). РХМС розраховано для
С2іНгзімаОм4 (МАН): т/2 - 395,1; знайдено- 395,2. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 12,04 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,68 (д, У - 1,3 Гц, 1Н), 7,61 (д, у - 1,5 Гц, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,27 (т,9 - 2,5 Гц, 1Н), 6,15 (т, у - 2,1 Гц, 1Н), 4,51 (д, У - 4,3 Гц, 1Н), 3,55 (с, ЗН), 3,36 (с, ЗН), 2,21 (дд, у - 11,4,6,7 Гц, 1Н), 0,77 (дд, У - 6,6 Гц, 6Н).
Приклад 20. 2-ізопропіл-М-метил-8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло(|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-
З-оксо-3,4-дигідро-2ІН-1,4-бензоксазин-б-карбоксамід
Н (6)
ОщАМ М"
Н а
ЯМ М о Н
Стадія 1. 8-бром-2-ізопропіл-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-6-карбонова кислота
Н (6)
ОМ он (6)
Вг
Розчин 8-бром-2-ізопропіл-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-6-карбонітрила (із
Прикладу 18, 30 мг, 0,1 ммоль) в концентрованій соляній кислоті (1 мл, 30 ммоль) нагрівали при 100 "С протягом 10 год. Реакційну суміш охолоджували та упарювали іп масио, потім розподіляли між водою та етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над М9505, фільтрували та упарювали з отриманням неочищеної 8-бром-2-ізопропіл-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-6-карбонової кислоти. у вигляді твердого осаду (30 мг, 100 95). РХМС розраховано для С12НізВІ'МО»х (МаН)": т/2 - 314,0, 316,0; знайдено- 313,9, 315,9.
Стадія 2. 8-бром-2-ізопропіл-М-метил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-6-карбоксамід
Н (в) (в) воді
Н оо
Вг
М,М,М',М'-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ілууроніл гексафторфосфат (54 мг, 0,14 ммоль) та М,М-діізопропілетиламін (30 мкл, 0,2 ммоль) додавали до розчину 8-бром-2-ізопропіл-
З-оксо-3,4-дигідро-2ІН-1,4-бензоксазин-б-карбонової кислоти (30 мг, 0,1 ммоль) в ДМФА (2 мл).
Додавали метиламін в етанолі (З М, 48 мкл, 0,14 ммоль) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш потім розподіляли між 1 н НСЇІ та етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над Ма5О»5, фільтрували та упарювали з отриманням неочищеного 8-бром-2-ізопропіл-
М-метил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-6-карбоксаміду у вигляді склоподібної речовини (30 мг, 90 95). РХМС розраховано для СізНієВ/иМ2гОз (М--НУ т/2 - 327,1, 329,1; знайдено- 327,0, 329,0.
Стадія 3. 2-ізопропіл-М-метил-8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-3- оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-б-карбоксамід
Використовуючи способи, аналогічні умовам в Прикладі 9, але використовуючи 8-бром-2- ізопропіл-М-метил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-6-карбоксамід із Стадії 2, отримували вказану в заголовку сполуку та очищали за допомогою препаративної ВЕРХ із застосуванням колонки С-18, елююючи з градієнтом вода: ацетонітрил, забуференим до рН 2 за допомогою
ТФК з отриманням 2-ізопропіл-М-метил-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4- іл)-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-б6-карбоксаміда у вигляді білої аморфної твердої речовини (5 мг, 30 95). РХМС розраховано для СгіНгзМаОх (МАН): т/: - 395,1; знайдено- 395,1.
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 12,03 (с, 1Н), 10,84 (с, 1Н), 8,38 - 8,28 (м, 1Н), 7,50 (д, 9 -2,1 Гц,
Зо 1Н), 7,37 (д, У - 1,9 Гу, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,27 - 7,23 (м, 1Н), 6,18 (с, 1Н), 4,49 (д, 9-41 Гц, 1Н), 3,55 (с, ЗН), 2,73 (д, У - 4,4 Гц, ЗН), 2,27 - 2,14 (м, 1Н), 0,79 (дд, У - 6,9, 2,0 Гц, 6Н).
Приклад 21. 2-ізопропіл-8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-6-нітро- 2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он о) М МО» се 7 т й
М М.
Н в)
Сполуку Прикладу 21 синтезували згідно з експериментальною методикою, аналогічно, як використовували для синтезу сполуки Приклада 9. РХ-МС знайдено(М'Н):": 383,1. "Н ЯМР (300
МГц, ДМСО-ав) 6 12,11 (с, 1Н), 11,11 (с, 1Н), 7,90 (д, 9 - 2,8 Гц, 1Н), 7,73 (д, У - 2,8 Гц, 1Н), 7,36 - 7,22 (м, 2Н), 6,23 (с, 1Н), 4,70 (д, У - 3,6 Гц, 1Н), 3,55 (с, ЗН), 2,30 - 2,19 (м, 1Н), 0,80 (д, У - 6,68
Гц, 6Н).
Приклад 22. 4-(2-ізопропіл-б-метокси-4-метил-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-8-Приклад 22. 4-(2-ізопропіл-б-метокси-4-метил-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-8-ил)-6-метил-1 б-дигідро- 7 Н- піроло|2,3-с|Іпіридин-7-он
І
М од о
ЯМ М о Н
Стадія 1. 8-бром-2-ізопропіл-б-метокси-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин
М. льох,
Вг 2,0 М Боран-диметилсульфід комплекс (АїЇдгісй, кат. Мо 194824) в толуолі (400 мкл, 0,7 ммоль) по краплям додавали до суміші 8-бром-2-ізопропіл-б-метокси-2Н-1,4-бензоксазин-З(4Н)- ону (100 мг, 0,4 ммоль) із Прикладу 9 при кімнатній температурі та суміш потім нагрівали при 60 "С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли
МеонН та нагрівали при 60 "С протягом додаткових ЗО хв. Потім суміш охолоджували до кімнатної температури та упарювали для отримання неочищеного продукта. Неочищений продукт очищали за допомогою КФХ на силікагелі, елююючи з градієнтом гексан: етилацетат з отриманням 8-бром-2-ізопропіл-б-метокси-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазину у вигляді прозорого масла (70 мг, 70 95). РХМС розраховано для С12Н17ВІМО» (МаН): пт/ - 286,1, 288,1; знайдено- 286,0, 288,0.
Стадія 2. 4-(2-ізопропіл-б-метокси-4-метил-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-8-іл)-6-метил-1,6- дигідро-7/Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-7-он
Використовуючи способи, аналогічні умовам в Прикладі 8, але використовуючи 8-бром-2- ізопропіл-б6-метокси-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин із Стадії 1, отримували вказану в заголовку сполуку та очищали за допомогою препаративної ВЕРХ із застосуванням колонки С-18, елююючи з градієнтом вода: ацетонітрил, забуференим до рН 2 за допомогою ТФК з отриманням 4-(2-ізопропіл-б-метокси-4-метил-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-8-іл)-6-метил-1,6- дигідро-7Н-піролої(2,3-с|Іпіридин-7-ону у вигляді білої аморфної твердої речовини (5 мг, 30 905).
РХМС розраховано для С2гіНов6МзОз (МАН): пт/; - 368,1; знайдено- 368,1. "Н ЯМР (300 МГц,
ДМСО-ав) 6 11,90 (с, 1Н), 7,21 (т,9 2,7 Гц, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 6,24 (д, У - 2,8 Гу, 1Н), 6,18 (д, у - 2,8 Гц, 1Н), 6,12 (д, У -2,1 Гц, 1ТН), 3,75 - 3,67 (м, 1Н), 3,67 (с, ЗН), 3,51 (с, ЗН), 3,30 (д, У - 9,5 Гц, 1Н), 3,01 - 2,91 (м, 1Н), 2,85 (с, ЗН), 1,68 - 1,57 (м, 1Н), 0,82 (д,7 -6,8 Гц, ЗН), 0,75(д, у -6,7 Гу,
ЗН).
Приклади 23-24.
Сполуки Прикладів 23-24 та експериментальні методики, що використовують для їх отримання, викладені нижче в Таблиці 3.
Коо)
Таблиця З
Н во од в'со / | 7
М М.
Н в) 2-циклопропіл-6-метокси-8-(6- метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н- З 23. | піролог?3-сіпіридин-4 іл) он | 127 Пр. Ме 6 1,4-бензоксазин-3(4Н)-ону б-метокси-8-(б-метил-7-оксо- 6,7-дигідро-1Н-піролої|2,3- З 24 | сіпіридин-4-іл)-2-феніл-2н- з Пр. Ме 6 1,4-бензоксазин-3(4Н)-он
Приклад 24А. 6б-метокси-8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|піридин-4-іл)-2-феніл- 2ІН-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он (Енантіомер 1)
Приклад 24В. 6б-метокси-8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|піридин-4-іл)-2-феніл- 2ІН-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он (Енантіомер 2)
Н
ОБ АМ од с ?
Ам М о Н
Енантіомери Прикладу 24 розділяли за допомогою препаративної хіральної ВЕРХ з використанням наступних умов: Колонка: Рпепотепех Гих СеїЇшіобе С-4, 5 мкм, 21,2х25 мм; рухома фаза: 30 9о етанол у суміші ізомерів гексана; градієнт: 18 мл/хв.; Загрузка: 2 мг в 1800 мкл; час утримання: 28 хв. Пікові значення часу утримування: 20,9 та 24,0 хвилин.
Приклад 24А, Пік 1 (20,9 хв. у вигляді твердого осаду. РХМС розраховано для Сг2зНгоМзО4 (Ман): т/; - 402,1; знайдено: 402,1. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 11,93 (с, 1Н), 10,90 (с, 1Н), 7,28 - 7,17 (м, 4Н), 7,13(т,9 - 2,7 Гц, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 6,49 (д, У - 2,9 Гц, 1Н), 6,46 (д, У - 2,9 Гц, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 5,61 (с, 1Н), 3,65 (с, ЗН), 3,42 (с, ЗН).
Приклад 248, Пік 2 (24,0 хв. у вигляді твердого осаду. РХМС розраховано для Сг2зНгоМзО4 (Ман): т/; - 402,1; знайдено: 402,1. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 11,93 (с, 1Н), 10,90 (с, 1Н), 7,28 - 7,17 (м, 4Н), 7,13(т,9 - 2,7 Гц, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 6,49 (д, У - 2,9 Гц, 1Н), 6,46 (д, у - 2,9 Гу, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 5,61 (с, 1Н), 3,65 (с, ЗН), 3,42 (с, ЗН).
Приклад 25. 2-(2-хлор-4-фторфеніл)-6б-метокси-8-(6б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло(|2,3- сІпіридин-4-іл)-2Н-1,4-бензоксазин-3З(4Н)-он (6) М (6)
СІ їм (в)
Е / | й: (6)
Стадія 1. метилбром(2-хлор-4-фторфеніл)ацетат
Вг дО
Е со
Розчин метил (2-хлор-4-фторфеніл)ацетата (100 мг, 0,5 ммоль) (Асго5 Огдапіс5, Мо кат. 30478) та М-бромсукциніміда (90 мг, 0,5 ммоль) в чотирихлористому вуглеці (0,7 мл) нагрівали до 100 "С протягом 1 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували та розподіляли між етилацетатом та водою. Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над Мо5О:4, фільтрували та упарювали з отриманням неочищеного метилбром-(2-хлор-4-фторфеніл)ацетата у вигляді світло-жовтої напівтвердої речовини (120 мг, 90 95).
Стадія 2. 2-(2-хлор-4-фторфеніл)-6-метокси-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3- сІпіридин-4-іл)-2Н-1,4-бензоксазин-3З(4Н)-он
Використовуючи способи, аналогічні умовам в Прикладі 9, але використовуючи метилбром(2-хлор-4-фторфеніл)ацетат із Стадії 1, отримували вказану в заголовку сполуку та очищали за допомогою препаративної ВЕРХ із застосуванням колонки С-18, елююючи з градієнтом вода: ацетонітрил, забуференим до рН 2 за допомогою ТФК з отриманням 2-(2-хлор- 4-фторфеніл)- б-метокси-8-(б-метил-7-оксо-6, 7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-2Н-1,4- бензоксазин-3(4Н)-ону у вигляді білої аморфної твердої речовини (4 мг, 20 95). РХМС розраховано для СгзНівСІєМзОа (МАН): т/2 - 454,1; знайдено- 4541. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- дв) 6 11,94 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 7,52 - 7,40 (м, 2Н), 7,36 - 7,13 (м, 2Н), 7,11 (с, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 6,13 (с, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 3,74 (с, ЗН), 3,46 (с, ЗН).
Приклад 26. 2-ізопропіл-6-метокси-8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піразолої|3,4-с|Іпіридин- 4-іл)-2Н-1,4-бензоксазин-З(4Н)-он ой о. ве
І;
А М нН о);
Стадія 1. 2-ізопропіл-6-метокси-8-(6-метил-7-оксо-1-Ц2-(триметилсіліл)уетокси|метил)-б6,7- дигідро-1Н-піразоло|3,4-с|піридин-4-іл)-2Н-1,4-бензоксазин-3З(4Н)-он
Н
ОоСАМ б «Йо
М | й:
М М. вищ -зі х
Використовуючи способи, аналогічні умовам в Прикладі 9, але використовуючи б-метил-4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1-Ц2-(триметилсілілуетокси|метил)-1 ,б-дигідро-7 Н- піразоло|3,4-с|Іпіридин-7/-он (0,081 г, 0,20 ммоль) (М/О 2013097601), отримували вказану в заголовку сполуку у вигляді масла. РХМС розраховано для С2г5Нз5МаО55і (МАН): т/2 - 499,2; знайдено-499,2.
Стадія 2. 2-ізопропіл-б-метокси-8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піразолої|3,4-с|піридин-4- іл)-2Н-1,4-бензоксазин-З(4Н)-он 2-ізопропіл-б6-метокси-8-(6-метил-7-оксо-1-Ц2-(триметилсіліл)етокси|метил)-б, 7-дигідро-1 Н- піразоло|3,4-с|Іпіридин-4-іл)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он розчиняли у суміші метиленхлорида та
ТФК (2:11), та перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Реакційну суміш концентрували іп масио для отримання маслянистого залишку. Цей залишок розчиняли в етанолі (З мл) та гідроксиді амонію (1 мл), та суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Потім суміш концентрували іп масио для отримання склоподібного залишку.
Продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ із застосуванням колонки С-18, елююючи з градієнтом вода: ацетонітрил, забуференим до рН 2 за допомогою ТФК, з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої аморфної твердої речовини (25 мг, 42 95). РХМС розраховано для СізНгіМаО4 (МАН): пт/: - 369,1; знайдено- 369,1. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) б 10,64 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 6,58 (д, У - 24 Гц, 1Н), 6,48 (д, У - 2,6 Гц, 1Н), 4,39 (д, У - 3,68 Гц, 1Н), 3,72 (с, ЗН), 3,56 (с, ЗН), 2,28 - 2,11 (м, 1Н), 0,76 (дд, У - 6,6, 3,4 Гц, 6Н).
Приклад 27. б-метокси-2,2-диметил-8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4- іл)-2Н-1,4-бензоксазин-З(4Н)-он
Н
О.М о
Ї (в) / | 7
М М
Н
(в)
Сполуку Прикладу 27 синтезували згідно з експериментальною методикою, аналогічно, як використовували для синтезу сполуки Прикладу 9 з отримуванням білої аморфної твердої речовини (15 мг, 25 95). РХ-МС знайдено (МН): 354,1. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) б 12,03 (с, 1Н), 10,59 (с, 1Н), 7,26 (т, у - 2,7 Гу, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 6,56 (д, ) - 2,9 Гц, 1Н), 6,47 (д, У - 2,9 Гц, 1Н), 6,22 - 6,12 (м, 1Н), 3,70 (с, ЗН), 3,54 (с, ЗН), 1,30 (с, 6Н).
Приклад 28. 2-ізопропіл-8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло(2,3-с|Іпіридин-4-іл)-6-(1- метил-1Н-піразол-4-іл)-2Н-1,4-бензоксазин-3З(4Н)-он
Н -М о хау о ра М
Н ів)
Стадія 1. 4-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-2-нітрофенол -М ру щі) 4-бром-2-нітрофенол (1,0 г, 4,6 ммоль) (АїЇдгісп, кат. Мо 309877) об'єднували з 1-метил-4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н-піразолом (1,0 г, 5,0 ммоль) (Асго5 Огдапісв, Мо кат. 38296) в 1,4-діоксані (20 мл) та фторидом цезія (1,5 г, 10 ммоль) у воді (10 мл). Суміш дегазували азотом, додавали каталізатор 4-(ди-трет-бутилфосфіно)-М,М-диметиланілін- дихлорпаладій (2:1) (0,1 г, 0,2 ммоль) та суміш нагрівали в запаяній трубці до 100 "С протягом 1 год. Потім суміш охолоджували до кімнатної температури та розподіляли між етилацетатом та водою. Органічний шар промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнія, та упарювали для отримання темного масла. Продукт очищали за допомогою КФХ на силікагелі, елююючи з градієнтом гексан: етилацетат з отриманням 4-(1- метил-1 Н-піразол-4-іл)-2-нітрофенола у вигляді жовтої твердої речовини (0,20 г, 20 965). РХМС розраховано для СтіоНіоМзОз (МН): пт/2 - 220,1; знайдено-220,1.
Стадія 2. 2-бром-4-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-6-нітрофенол -М ож щу щі Ф) зо Вг 4-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-2-нітрофенол (0,10 г, 0,46 ммоль) розчиняли в оцтовій кислоті (3,Р9 мл) та додавали хлорид заліза (0,01 г, 0,09 ммоль) у воді (0,56 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі, з наступним додаванням брома (0,073 г, 0,46 ммоль) в оцтовій кислоті (2 мл). Отриману суміш перемішували протягом додаткових 2 год. при кімнатній температурі, потім розбавляли водою для отримання суспензії. Цю суспензію фільтрували та тверді речовини промивали водою, та сушили. Продукт очищали за допомогою КФХ на силікагелі, елююючи з градієнтом гексан: етилацетат з отриманням 2-бром-4-(1-метил-1Н- піразол-4-іл)-6-нітрофенол у вигляді напівтвердої речовини (0,12 г, 85 90). РХМС розраховано для СіоНоВіМзОз (М--Н)у пт/ - 298,1, 300,1; знайдено- 297,9, 299,9.
Стадія 3. 2-ізопропіл-8-(6б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-6-(1-метил- 1Н-піразол-4-іл)-2Н-1,4-бензоксазин-3З(4Н)-он
Використовуючи способи, аналогічні умовам у Прикладі 9, але використовуючи 2-бром-4-(1- метил-1Н-піразол-4-іл)-б-нітрофенол із Стадії 2, отримували неочищений продукт. Продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ із застосуванням колонки С-18, елююючи з градієнтом вода: ацетонітрил, забуференим до рнН 2 за допомогою ТФК, з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої аморфної твердої речовини (18 мг, 30 95). РХМС розраховано для СгзНгаМ5Оз (МАН): пт/2 - 418,2; знайдено- 418,2. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) б 12,00 (с, 1Н), 10,71 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,28 - 7,23 (м, 1Н), 7,17 (д, 9 - 1,9 Гц, 1Н), 6,97 (д, У - 1,9 Гц, 1Н), 6,19 (с, 1Н), 4,38 (д, У - 4,2 Гц, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 3,55 (с, ЗН), 2,29 - 2,11 (м, 1Н), 0,687 - 0,73 (м, 6Н).
Приклад 29. б-метокси-2,2-диметил-8-(6б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піразолої|З,4-с|Іпіридин- 4-іл)-2Н-1,4-бензоксазин-З(4Н)-он о) М од : ів) тх м і
М -
Н о
Сполуку Прикладу 29 синтезували згідно з експериментальною процедурою, аналогічно тій, що використовується для синтезу сполук Прикладів 9 та 26 з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді аморфної білої твердої речовини (22 мг, 37 95). РХ-МС знайдено (Мен): 355,1. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 10,62 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 6,60 (д, у - 2,9 Гц, 1Н), 6,49 (д, у - 2,9 Гц, 1Н), 3,72 (с, ЗН), 3,56 (с, ЗН), 1,30 (с, 6Н).
Приклад 30. 8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)спіро|1,4- бензоксазин-2,1-циклопропан|-З(4Н)-он
Н
ОщАМ
Мо рі М о
Стадія 1. метил 1-(2-бром-6б-нітрофенокси)циклопропанкарбоксилат (в) вої зо
Гідрид натрія в мінеральному маслі (22 мг, 0,94 ммоль) додавали до розчину метил 1- гідроксициклопропанкарбоксилата (40 мг, 0,4 ммоль) (Асго5 Огдапіс5, Мо кат. 30211) в
Зо тетрагідрофурані (2 мл). Після 10 хв. додавали 15-краун-5 (5мкл, 0,02 ммоль) та 1-бром-2-фтор-
З-нітробензена (100 мг, 0,4 ммоль) (Аг РПапта, Ме кат. АК-35754). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім гасили метанолом (1 мл) та розподіляли між етилацетатом та водою. Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над М950О5, фільтрували та упарювали для отримання неочищеного продукта. Продукт очищали за допомогою КФХ на силікагелі елююючи з градієнтом гексан: етилацетат З отриманням метил 1-(2-бром-6- нітрофенокси)циклопропанкарбоксилат у вигляді напівтвердої речовини (50 мг, 40 95). РХМС розраховано для С11Ні1ВІМО» (МАН): п/з - 316,1, 318,1; знайдено- 315,9, 318,0.
Стадія 2. 8-бромспіро|1,4-бензоксазин-2,1-циклопропан|-З(4Н)-он
Н
ОСАМ а
Вг
Залізний порошок (40 мг, 0, ммоль) додавали до суміші метил-1-(2-бром-6- нітрофенокси)циклопропанкарбоксилата (50 мг, 0,2 ммоль) в оцтовій кислоті (20 мл), яку дегазували азотом. Реакційну суміш нагрівали при 60 "С протягом 2 год та потім концентрували для видалення оцтової кислоти. Отриманий залишок розподіляли між етилацетатом та насиченим водним розчином бікарбоната натрія. Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над МБО», фільтрували, та упарювали з отриманням неочищеного 8-бромспіро|1,4-бензоксазин-2,1-циклопропан|-З(4Н)-ону (40 мг, 100 до). РХМС розраховано для СтіоНеВі МО» (М--НУ пту/2 - 254,1, 256,1; знайдено- 253,9, 256,0.
Стадія 3. 8-ї(6-метил-1-(4-метилфеніл)сульфоніл|-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3- сІпіридин-4-іліспіро/1,4-бензоксазин-2,1-циклопропані|-З(4Н)-он осиМ
Мо
АМ М о 5-4. (в) 8-бромспіро|1,4-бензоксазин-2,1-циклопропані|-З(4Н)-он (13 мг, 0,050 ммоль) та б-метил-1- (4-метилфеніл)сульфоніл|/|-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,6-дигідро-7Н- піроло|2,3-с|Іпіридин-7-он (26 мг, 0,060 ммоль) розчинили у суміші 1-бутанола (4 мл) та фторида цезія (26 мг, 0,17 ммоль) у воді (1 мл). Реакційну суміш потім дегазували азотом та додавали 4- (ди-трет-бутилфосфіно)-М,М-диметиланілін - дихлорпаладій (2:1) (20 мг, 0,02 ммоль). Отриману суміш нагрівали до 100 "С протягом З год. Потім цю суміш охолоджували до кімнатної температури та розподіляли між етилацетатом та водою. Органічний шар промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над Мо95О5, фільтрували та упарювали для отримання неочищеного продукта. Продукт очищали за допомогою КФХ на силікагелі, елююючи з градієнтом гексан: етилацетат з отриманням 8-(6-метил-1-(4-метилфеніл)сульфоніл|-7-оксо- 6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)спіро|1,4-бензоксазин-2,1-циклопропан|-3(4Н)-ону у вигляді напівтвердої речовини (20 мг, 63 95). РХМС розраховано для Сг5НггМзО55 (М.Н) т/г2 - 476,1; знайдено: 476,1.
Стадія 4. 8-(6б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)спіро|(1,4-бензоксазин- 2,1'-циклопропан|-3(4Н)-он 8-ї6-метил-1-(4-метилфеніл)сульфоніл|-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|піридин-4- ілуспіро|1,4-бензоксазин-2,1-циклопропан|-3(4Н)-он розчиняли у суміші етанолу (4 мл) та 1,0 М
Зо гідроксиду натрію у воді (2 мл) та отриману суміш нагрівали при 80 "С протягом 1 год. Реакційну суміш потім концентрували та розподіляли між етилацетатом та водою. Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над Мд5О», фільтрували та упарювали для отримання неочищеного продукта. Продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ із застосуванням колонки С-18, елююючи з градієнтом вода:ацетонітрил, забуференим до рН 2 за допомогою ТФК, з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої аморфної твердої речовини (7 мг, 40 95). РХМС розраховано для СівНієМзОз (МеН)": т/2 - 322,1; знайдено- 322,1 "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-дбв) б 12,02 (с, 1Н), 10,82 (с, 1Н), 7,25(т,9-2,7
Гц, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 7,07 - 6,95 (м, 2Н), 6,91 (дд, у - 7,3, 2,0 Гц, 1Н), 6,09 (т, у - 2,2 Гц, 1Н), 3,51 (с, ЗН), 1,25 - 1,14 (м, 2Н), 1,09 - 0,99 (м, 2Н).
Приклад 31. 2,2-диметил-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-2Н-1,4- бензоксазин-3(4Н)-он
Н
О.М ве / | 7
М М.
Н
(в)
Сполуку Прикладу 31 синтезували згідно з експериментальною методикою, аналогічно, як використовували для синтезу сполуки Приклада 1 з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді аморфної білої твердої речовини (15 мг, 25 95). РХ-МС знайдено (МН): 324,1. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 5 12,02 (с, 1Н), 10,66 (с, 1Н), 7,26 (т, У - 2,7 Гц, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 6,99 (д, У - 2,1 Гц, 1Н), 6,88 (дд, у - 5,7, 3,6 Гу, 1Н), 6,13 (с, 1Н), 3,54 (с, ЗН), 1,33 (с, 6Н).
Приклад 32. 3,З-диметил-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|піридин-4-іл)-3,4- дигідрохіноксалін-2(1 Н)-он
Н
О.М
А
Н р, М о Н
Стадія 1. метил 2-(2-бром-б-нітрофеніл)аміно|-2-метилпропаноат о - Вг
Ше того
Бікарбонат натрія (70 мг, 0,83 ммоль) додавали до розчину 1-бром-2-фтор-З-нітробензена (100 мг, 0,4 ммоль) та метил 2-аміно-2-метилпропаноат гідрохлорида (90 мг, 0,6 ммоль) (Аїагіси, кат. Мо А8754) в М-метилпіролідоні (1 мл) та отриманий розчин нагрівали до 100 "С протягом ночі. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та розподіляли між етилацетатом та водою. Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над Мд5О5, фільтрували та упарювали для отримання неочищеного залишку.
Продукт очищали за допомогою КФХ на силікагелі, елююючи з градієнтом гексан: етилацетат з отриманням метил-2-(2-бром-6-нітрофеніл)аміно|--2-метилпропаноата у вигляді напівтвердої речовини (50 мг, 30 95). РХМС розраховано для С11Ні4ВІіМ2О4 (МАН): т/2 - 317,1, 319,1; знайдено- 317,0, 319,0.
Стадія 2. 3,3-диметил-5-(6б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-3,4- дигідрохіноксалін-2(1 Н)-он
Використовуючи способи, аналогічні умовам в Прикладі 30, але використовуючи метил 2-((2- бром-6б-нітрофеніл)аміно|-2-метилпропаноат із Стадії 1, отримували неочищений продукт.
Продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ із застосуванням колонки С-18, елююючи з градієнтом вода:ацетонітрил, забуференим до рН 2 за допомогою ТФК, з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої аморфної твердої речовини (4 мг, 20 95). РХМС розраховано для СівНіоМаО» (МАН): т/ - 323,1; знайдено-323,1.
Зо Приклади 33-34.
Сполуки Прикладів 33-34 та експериментальних процедур, що застосовують для їх отримання, наводяться в таблиці 4 нижче.
Таблиця 4
Н о. М во
Фе / | 7
М М.
Н
(в)
Пр. Н 5 .
Ме азва В Спосіб синтезу 2-ізопропіл-8-(б-метил-7- оксо-6,7-дигідро-1 Н- піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-6- я є 33 (морфолін-4-ілкарбонил)- те М 20 2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)- Со он 2-ізопропіл-М,М-диметил-8- (б-метил-7-оксо-6,7- дигідро-1Н-піроло!|2,3- ї 341 с сіпіридин-4-іл)-3-оксо-3,4- жом 20 дигідро-2Н-1,4- бензоксазин-6-карбоксамід
Приклад 35. 2-циклопентил-6-метокси-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин- 4-іл)-2Н-1,4-бензоксазин-З(4Н)-он
Н
ОоЖАМ од о- о р М о
Стадія 1. етилбром(циклопентил)ацетат о ,- дк
Вг
До розчину циклопентаноцтової кислоти (0,5 г, 4 ммоль) (Ага Аезаг, Мо кат. А15696) в 1,2- дихлоретані (20 мл) при кімнатній температурі по краплям додавали тіонілхлорид (0,35 мл, 4,8 ммоль). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 год., потім охолоджували до кімнатної температури, в цей час послідовно додавали М-бромсукцинімід (850 мг, 4,8 ммоль) та бромоводень (5 мкл, 0,09 ммоль) (48 96 водний розчин). Цю суміш потім нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 днів. Потім суміш охолоджували до кімнатної температури, додавали етанол (5 мл, 80 ммоль) та отриману суміш перемішували протягом додаткових 2 год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш потім концентрували для отримання неочищеного залишку. Цей залишок суспендували в чотирихлористому вуглеці, пропускаючи через тонкий шар силікагелю, та упарювали з отриманням неочищеного етилбром(циклопентил)ацетату у вигляді масла (0,8 г, 90 95). РХМС розраховано для СеНієВгО» (МАН): т/2 - 235,1; знайдено- 2351.
Стадія 2. 2-циклопентил-6-метокси-8-(6б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4- іл)-2Н-1,4-бензоксазин-З(4Н)-он
Використовуючи способи, аналогічні умовам в Прикладі 9, але використовуючи етилбром(циклопентил)ацетат із Стадії 1, отримували неочищений продукт. Продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ із застосуванням колонки С-18, елююючи з градієнтом вода: ацетонітрил, забуференим до рН 2 за допомогою ТФК з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої аморфної твердої речовини (8 мг, 40 90). РХМС розраховано для 5О0
Сг2НааМзО4 (МаН): т/2 - 394,1; знайдено-394,2. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б 11,99 (с, 1Н), 10,56 (с, 1Н), 7,27 (с, 2Н), 6,58 (д, У - 2,9 Гц, 1Н), 6,47 (д, У - 2,9 Гц, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 4,36 (д, 9 - 6,1 Гу, 1Н), 3,71 (с, ЗН), 3,54 (с, ЗН), 2,39 - 2,29 (м, 1Н), 1,63 - 1,18 (м, 8Н).
Приклад ЗБА. 2-циклопентил-6-метокси-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3- сІпіридин-4-іл)-2Н-1,4-бензоксазин-3З(4Н)-он (Енантіомер 1)
Приклад 358. 2-циклопентил-6-метокси-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3- сІпіридин-4-іл)-2Н-1,4-бензоксазин-3З(4Н)-он (Енантіомер 2)
Н
ОСАМ од о- о р М о Н
Енантіомери сполуки Прикладу 35 були розділені на хіральній ВЕРХ колонці, використовуючи наступні умови: Колонка: Рпепотепех Гих СеПшовзе С-4, 5 мкм, 21,2х250 мм; рухома фаза: 60 95 етанол в гексані; Градієнт: 18 мл/хв. ізократний; Загрузка: 1 мг в 900 мкл; час утримання: 11 хв. час утримання: 7,7 та 8,7 хвилин.
Приклад З5А, Пік 1 (7,7 хв.). РХМС розраховано для Сг2НгаМзаО4 (МаНу:с т/2 - 394,1; знайдено-394,2. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б 11,99 (с, 1Н), 10,56 (с, 1Н), 7,27 (с, 2Н), 6,58 (д,
У -2,9 Гц, 1Н), 6,47 (д, У - 2,9 Гц, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 4,36 (д, У - 6,1 Гц, 1Н), 3,71 (с, ЗН), 3,54 (с,
ЗН), 2,39 - 2,29 (м, 1Н), 1,63 - 1,18 (м, 8Н).
Приклад 358, Пік 2 (8,7 хвилин). РХМС розраховано для Сг2НгаМзО4 (Ма-НУ: т/2 - 394,1; знайдено-394,2. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б 11,99 (с, 1Н), 10,56 (с, 1Н), 7,27 (с, 2Н), 6,58 (д,
У -2,9 Гц, 1Н), 6,47 (д, У - 2,9 Гц, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 4,36 (д, У - 6,1 Гц, 1Н), 3,71 (с, ЗН), 3,54 (с,
ЗН), 2,39 - 2,29 (м, 1Н), 1,63 - 1,18 (м, 8Н).
Приклад 36. 6-(гідроксиметил)-2-ізопропіл-8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3- сІпіридин-4-іл)-2Н-1,4-бензоксазин-3З(4Н)-он
Н
ОМ он (в)
ЯМ М о Н
Стадія 1. 8-бром-6-(гідроксиметил)-2-ізопропіл-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он
Н
Ох он (6)
Вг
Ізобутилхлорформіат (50 мкл, 0,38 ммоль) по краплям додавали до розчину 8-бром-2- ізопропіл-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-б6-карбонової кислоти (із Прикладу 20, 100 мг, 0,3 ммоль) в тетрагідрофурані (10 мл) та триетиламіні (53 мкл, 0,38 ммоль), охолодженому до 0 "С. Отриману суміш перемішували протягом 2 год., потім додавали до суміші, що
Зо перемішується, натрій тетрагідроборат (40 мг, 1 ммоль) у воді (4 мл) при 0 "С. Цю суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом додаткових 18 год. Потім суміш підкислювали за допомогою 1 н розчина НСІ та розподіляли між етилацетатом та водою.
Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над Ма5Оа, фільтрували та упарювали для отримання неочищеного продукта. Продукт очищали за допомогою КФХ на силікагелі, елююючи з градієнтом гексан: етилацетат з отриманням 8-бром- б-(гідроксиметил)-2-ізопропіл-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-ону у вигляді напівтвердої речовини (80 мг, 80 95). РХМС розраховано для С12НІі5БВІ'ІМОз (МАН: пт/2 - 300,1, 302,1; знайдено-300,0, 302,1.
Стадія 2. 6-(гідроксиметил)-2-ізопропіл-8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3- сІпіридин-4-іл)-2Н-1,4-бензоксазин-3З(4Н)-он
Використовуючи способи, аналогічні умовам в Прикладі 9, але використовуючи 8-бром-6- (гідроксиметил)-2-ізопропіл-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он Стадії 1, отримували неочищений продукт. Продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ із застосуванням колонки С-18,
елююючи з градієнтом вода:ацетонітрил, забуференим до рН 2 за допомогою ТФК, з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої аморфної твердої речовини (50 мг, 70 95). РХМС розраховано для СгоНггМзО4 (МАН): т/: - 368,1; знайдено- 368,1. "Н ЯМР (300
МГц, ДМСО-ав) б 12,02 (с, 1Н), 10,69 (с, 1Н), 7,32 - 7,22 (м, 2Н), 6,95 (д, у) - 1,9 Гц, 1Н), 6,84 (д, У 1,8 Гц, 1Н), 6,24 -6,15 (м, 1Н), 4,45 (д, 7 - 4,2 Гц, 1Н), 4,42 (с, 2Н), 3,53 (с, ЗН), 2,29 - 2,11 (м, 1Н), 0,89 - 0,72 (м, 6Н).
Приклад 37. 2-ізопропіл-6-(метоксиметил)-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3- сІпіридин-4-іл)-2Н-1,4-бензоксазин-3З(4Н)-он
Н
ОСАМ Оо7 (6)
ЯМ М о Н
Стадія 1. 8-бром-2-ізопропіл-6-(метоксиметил)-2Н-1,4-бензоксазин-3З(4Н)-он
Н
ОоСАМ о7 (в)
Ве
Розчин 8-бром-6-(гідроксиметил)-2-ізопропіл-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он (20 мг, 0,07 ммоль) Приклада 36 в метанолі (2 мл, 50 ммоль) обробляли п-толуолсульфокислотою моногідратом (10 мг, 0,07 ммоль) та отриману суміш нагрівали в мікрохвильовій печі при 907 протягом 40 хв. Дану суміш охолоджували до кімнатної температури, концентрували та розподіляли між етилацетатом та водою. Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над М950», фільтрували та упарювали з отриманням 8-бром- 2-ізопропіл-6-(метоксиметил)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-ону у вигляді прозорого масла (20 мг, 100 95). РХМС розраховано для СізНі?7В/МО»з (МаН): т/2 - 314,1, 316,1; знайдено- 314,0, 316 1.
Стадія 2. 2-ізопропіл-6-(метоксиметил)-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3- сІпіридин-4-іл)-2Н-1,4-бензоксазин-3З(4Н)-он
Використовуючи способи, аналогічні умовам в Прикладі 9, але використовуючи 8-бром-2- ізопропіл-б-(метоксиметил)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он із Стадії 1, отримують неочищений продукт. Продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ із застосуванням колонки С-18, елююючи з градієнтом вода: ацетонітрил, забуференим до рН 2 за допомогою ТФК з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої аморфної твердої речовини (6 мг, 95). РХМС розраховано для СгіНгаМзО4 (МАН): т/: - 382,1; знайдено- 382,1. "Н ЯМР (500
МГц, ДМСО-дв) б 11,99 (с, 1Н), 10,69 (с, 1Н), 7,30 - 7,23 (м, 2Н), 6,96 (д, у - 1,68 Гц, 1Н), 6,84 (д,
У -1,9 Гу, 1Н), 6,18 (т, У - 2,3 Гц, 1Н), 4,39 (д, у - 4,2 Гц, 1Н), 4,34 (с, 2Н), 3,54 (с, ЗН), 3,28 (с, 30 ЗН),2,25- 2,17 (м, 1Н), 0,82 (дд, У - 15,5, 6,68 Гц, 6Н).
Приклад 38. 6-(амінометил)-2-ізопропіл-8-(б-метил-7-оксо-6, 7-дигідро-1 Н-піроло(|2,3- сІпіридин-4-іл)-2Н-1,4-бензоксазин-3З(4Н)-он
Н
ОМ Мне (в)
ЯМ М о Н
Стадія 1. трет-бутил ((8-бром-2-ізопропіл-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-6- ілуметилІікарбамат
Н о Іс
ОМ мо
Н
(в)
Вг
До охолодженого льодом розчину 8-бром-2-ізопропіл-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин- б-карбонітрила (із Прикладу 17, 100 мг, 0,3 ммоль) в метанолі (5 мл) додавали ди-трет-
бутилдикарбонат (100 мг, 0,7 ммоль) та хлорид нікеля гексагідрат (8 мг, 0,03 ммоль), з наступним додаванням порціями тетрагідробората натрія (90 мг, 2 ммоль). Отриманий чорний розчин перемішували при 0 "С протягом 30 хв., потім нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом ночі. Потім додавали М'-(2-аміноетил)етан-1 2-діамін (10 мг, 0,1 ммоль) та суміш упарювали насухо. Отриманий залишок розчиняли в етилацетаті та промивали 10 90 лимонною кислотою, потім насиченим розчином бікарбоната натрія. Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над Моа5зО»., фільтрували та упарювали для отримання неочищеного продукта. Продукт очищали за допомогою КФХ на силікагелі, елююючи з градієнтом гексан: етилацетат з отриманням трет-бутил |(8-бром-2- ізопропіл-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-б-іл)уметил|Ікарбамата у вигляді напівтвердої речовини (100 мг, 70 95). РХМС розраховано для С17Н2зВІіМ2О4 (МАН): т/2 - 3991, 401,1; знайдено- 399,1, 401,0.
Стадія 2. 6-(амінометил)-2-ізопропіл-8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|піридин-4- іл)-2Н-1,4-бензоксазин-З(4Н)-он
Використовуючи способи, аналогічні умовам в Прикладі 9, але використовуючи трет-бутил (8-бром-2-ізопропіл-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-б-ілуметилікарбамат із Стадії 1, отримують неочищений продукт. Продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ із застосуванням колонки С-18, елююючи з градієнтом вода: ацетонітрил, забуференим до рн 10 з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої аморфної твердої речовини (5 мг, 50 95). РХМС розраховано для СгоНгзіМаОз (М.--Н)у: т/2 - 367,1; знайдено- 367,2.
Приклад 39. М-ГПЦе-ізопропіл-8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-3- оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-б-ілметил)етансульфонамід (6) ос То
М.
Н те
А М
Н
(6)
Стадія 1. 6-(амінометил)-2-ізопропіл-8-(б6-метил-1-(4-метилфеніл)сульфоніл|-7-оксо-6, 7- дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-2Н-1,4-бензоксазин-3З(4Н)-он гідрохлорид
Н
ОхиМ МН» «Йо р, М 6) трет-Бутил|(2-ізопропіл-8-(6-метил-1-((4-метилфеніл)сульфоніл|-7-оксо-б,7-дигідро-1 Н- піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-б-іл)уметил|карбамат (100 мг, 0,2 ммоль) Приклада 38 розчиняли в 4 М соляній кислоті в діоксані (5 мл) при кімнатній
Зо температурі та суміш перемішували протягом 2 год. Реакційну суміш потім упарювали з отриманням неочищеного 6-(амінометил)-2-ізопропіл-8-(б-метил-1-((4-метилфеніл)сульфоніл|-7- оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он гідрохлориду у вигляді білої солі (100 мг, 100 95). РХМС розраховано для С27НгоМаО55 (МаНуєс т/2 - 521,1; знайдено: 521,2.
Стадія 2. М-(2-ізопропіл-8-'6-метил-1-(4-метилфеніл)сульфоніл|-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н- піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-б6-іл)уметил|Іетансульфонамід
Н о, 50
Од М З
М'Х
Н
«о туго о ох (в)
Етансульфоніл хлорид (4,1 мг, 0,032 ммоль) додавали до розчину 6б-(амінометил)-2- ізопропіл-8-(б-метил-1-(4-метилфеніл)сульфоніл|-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4- іл)ї-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он гідрохлориду (16 мг, 0,029 ммоль) в метиленхлориді (1,0 мл) та триетиламіні (8 мкл, 0,06 ммоль) при 0 "С та суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв.
Суміш розподіляли між етилацетатом та водою. Органічний шар потім промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над М9505, фільтрували та упарювали з отриманням неочищеного М-К2-ізопропіл-8-/6-метил-1-((4-метилфеніл)сульфоніл|-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н- піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-б6-іл)уметил|Іетансульфонаміда у вигляді напівтвердої речовини (15 мг, 85 95). РХМС розраховано для СгоНззМаО75» (М.Н) т/л - 613,1; знайдено- 613,2.
Стадія 3. М-Ц2-ізопропіл-8-(б-метил-7-оксо-б,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-3-оксо-
З3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-б6-іл|Іметил)етансульфонамід
Використовуючи способи, аналогічні умовам в Прикладі 9, але використовуючи М-((2- ізопропіл-8-(б-метил-1-(4-метилфеніл)сульфоніл|-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4- іл)у-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-б-ілуметил|Іетансульфонамід із Стадії 2, отримують неочищений продукт. Продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ із застосуванням колонки С-18, елююючи з градієнтом вода: ацетонітрил, забуференим до рН 10 з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої аморфної твердої речовини (б мг, 40 96). РХМС розраховано для СггНг7М4О55 (М--Н)": т/2 - 459,1,1; знайдено- 459,2. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- дв) б 12,03 (с, 1Н), 10,74 (с, 1Н), 7,57 (т, -6,2 Гц, 1Н), 7,32 - 7,26 (м, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,01 (д, - 1,9 Гц, 1Н), 6,85 (д, У - 1,8 Гц, 1Н), 6,23 (д, У - 2,5 Гц, 1Н), 4,37 (д, У - 4,3 Гц, 1Н), 4,06 (д, У - 6,2 Гц, 2Н), 3,54 (с, ЗН), 2,94 (кв, У - 7,3 Гц, 2Н), 2,29 - 2,12 (м, 1Н), 1,16 (т, У - 7,4 Гц, ЗН), 0,81 (дд, У - 14,0, 6,8 Гц, 6Н).
Приклади 40-41.
Сполуки Прикладів 40-41 та експериментальних процедур, що застосовують для їх отримання, приведені в Таблиці 5 нижче.
Таблиця 5 о) М во «о / | 7
М М.
Н
(в;
Мо синтезу
М-Це-ізопропіл-8-(б-метил-7- оксо-6,7-дигідро-1 Н- піроло|2,3-с|піридин-4-іл)-3- Ж | оксо-3А-дигідро-2Н-14- кет Пр. Ме 39 бензоксазин-6- н іл|метиліацетамід 2-ізопропіл-8-(б-метил-7- о оксо-6,7-дигідро-1 Н- ДГ 1 піроло|2,3-с|піридин-4-іл)-3- р: м Пр. Мо 20 оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4- бензоксазин-б-карбоксамід Н
Приклад 42. 2-циклопентил-6-метокси-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піразолої|3,4- сІпіридин-4-іл)-2Н-1,4-бензоксазин-3З(4Н)-он
Н о. М од в) хх м
М М.
Н о);
Сполуку Прикладу 42 синтезували згідно експериментальній процедурі, аналогічній тій, що використовується для синтезу сполук Прикладів 35 та 26 з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді аморфної білої твердої речовини (50 мг, 50 95). РХ-МС знайдено (Ман): - 395,2. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 10,61 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 6,59 (д,
У 2,9 Гу, 1Н), 6,49 (д, 1Н), 4,44 (д, ) - 5,9 Гц, 1Н), 3,72 (с, ЗН), 3,26 (с, ЗН), 2,39 - 2,23 (м, 1Н), 1,59 - 1,19 (м, 8Н).
Приклад 42А. 2-циклопентил-6-метокси-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піразолої|3,4- сІпіридин-4-іл)-2Н-1,4-бензоксазин-3З(4Н)-он (Енантіомер 1)
Приклад 428. 2-циклопентил-6-метокси-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піразолої|3,4- сІпіридин-4-іл)-2Н-1,4-бензоксазин-3З(4Н)-он (Енантіомер 2)
Н
ОщАМ о о- о
Х
М | М й М ол
Стадія 1. 2-циклопентил-6-метокси-8-(6-метил-7-оксо-1-Ц2-(триметилсіліл)етокси|метил)-б6, 7- дигідро-1Н-піразоло|3,4-с|піридин-4-іл)-2Н-1,4-бензоксазин-3З(4Н)-он
Н
ОКОМ од ос? й й
М | М що (6) (в)
Ф ра
Використовуючи способи, аналогічні умовам в Прикладі 42, проміжний продукт 2- циклопентил-б-метокси-8-(6-метил-7-оксо-1-Ц2-(триметилсіліл)етокси|метил)-б,7-дигідро-1 Н- піразоло|3,4-с|Іпіридин-4-іл)-2ІН-1,4-бензоксазин-З(4Н)-он отриманий у вигляді пари енантіомерів. Енантіомери розділяли за допомогою хіральної ВЕРХ колонки, використовуючи наступні умови: Колонка: Рпепотепех ГГ их СеїЇшіозе С-4, 5 мкм, 21,2х250 мм; рухома фаза: 60 90 етанол в гексані; Градіент: 18 мл/хв. ізократний; Загрузка: 1 мг в 900 мкл; час утримання: 7 хв.;
Час утримування: 2,9 та 5,0 хвилин.
Проміжний Пік 1 (2,9 хвилин). РХМС розраховано для С27Нз7МаО55і (Ма-Н): т/2 - 525,1; знайдено: 525,2.
Проміжний Пік 2 (5,0 хвилин). РХМС розраховано для С27Нз7МаО55і (Ма-Н): т/2 - 525,1; знайдено: 525,2.
Стадія 2. 2-циклопентил-6-метокси-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піразоло|3,4-с|піридин- 4-іл)-2Н-1,4-бензоксазин-З(4Н)-он
Використовуючи способи, аналогічні умовам в Прикладі 42, але використовуючи очищені енантіомери Стадії 1, отримували неочищений продукт. Продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ із застосуванням колонки С-18, елююючи з градієнтом вода: ацетонітрил, забуференим до рН 10, з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої аморфної твердої речовини.
Приклад 42А. Пік 1. РХМС розраховано для Сг2гіНозМаО: (МаН): т/2 - 395,1; знайдено- 395,1. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) б 10,61 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 6,59 (д,
У -2,9 Гц, 1Н), 6,49 (д, 1Н), 4,44 (д, У - 5,9 Гц, 1Н), 3,72 (с, ЗН), 3,26 (с, ЗН), 2,39 - 2,23 (м, 1Н), 1,59 - 1,19 (м, 8Н).
Приклад 428. Пік 2. РХМС розраховано для Сг2гіНозМаО: (МаН): т/2 - 395,1; знайдено- 395,1. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 10,61 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 6,59 (д,
У - 2,9 Гц, 1Н), 6,49 (д, 1Н), 4,44 (д, у - 5,9 Гц, 1Н), 3,72 (с, ЗН), 3,26 (с, ЗН), 2,39 - 2,23 (м, 1Н), 1,59 - 1,19 (м, 8Н).
Приклад 43. 6-(2-фурил)-2-ізопропіл-8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4- іл)-2Н-1,4-бензоксазин-З(4Н)-он о. М Ж (в) в)
А М
Н
(в)
Сполуку Прикладу 43 синтезували згідно з експериментальною методикою, аналогічно, як використовували для синтезу сполуки Приклада 28 з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді аморфної білої твердої речовини (15 мг, 25 95). РХ-МС знайдено (МН) - 404,1. Н
ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) б 12,22 (с, 1Н), 10,76 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,42 - 7,36 (м, 1Н), 7,31 (д, у -201 Гу, 2Н), 7,02 (д, У - 8,3 Гц, 1Н), 6,85 (с, 2Н), 6,77 (с, 1Н), 4,38 (д, у) - 5,4 Гц, 1Н), 3,59 (с,
ЗН), 2,24 - 2,10 (м, 1Н), 1,02 (д, У - 6,9 Гу, ЗН), 0,94 (д, У - 6,7 Гц, ЗН).
Приклад 44. 2-ізопропіл-8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-6- (метилсульфоніл)-2Н-1,4-бензоксазин-3З(4Н)-он (в)
Н о) ом 5 х (в) / | й:
М МУ
Н
(в)
Стадія 1. 2-(2-гідрокси-5-(метилсульфоніл)феніл|-1 Н-ізоїндол-1,9(2Н)-діон в) ча Чо од (в) щі)
Ангідрид фталевої кислоти (1,7 г, 12 ммоль) додавали до розчину 2-аміно-4- (метилсульфоніл)фенолу (2,0 г, 11 ммоль) (ТСІ Мо кат. А2198) в оцтовій кислоті (40,0 мл) та отриману суміш нагрівали до 120 "С протягом 18 г. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та виливали у воду (150 мл), при цьому повільно утворювався осад.
Зо Осад збирали та сушили з отриманням 2-(2-гідрокси-5-(метилсульфоніл)феніл|-1 Н-ізоіндол- 1,3(2Н)-діона у вигляді жовтувато-коричневої кристалічної твердої речовини (3,0 мг, 80 905).
РХМС розраховано для С15НіІ2МО55 (МН): т/2 - 318,1; знайдено- 318,0.
Стадія 2. 2-ІЗ-бром-2-гідрокси-5-(метилсульфоніл)феніл|-1 Н-ізоіїндол-1,9(2Н)-діон (в) ча Зо х оо
Вг
Бром (0,52 мл, 10 ммоль) в оцтовій кислоті (2 мл) повільно додавали до розчину 2-(2- гідрокси-5-(метилсульфоніл)фенілі|-1 Н-ізоіндол-1,93(2Н)-діону (3,2 г, 10 ммоль) в оцтовій кислоті (160 мл) та хлорида заліза (0,3 г, 2 ммоль) у воді (32 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом 2 год. та потім розбавляли водою для отримання суспензії.
Тверду речовину відфільтрували, промили водою та сушили з отриманням 2-ІЗ-бром-2-гідрокси- 5Б-(метилсульфоніл)феніл|-1 Н-ізоїндол-1,3(2Н)-діону у вигляді майже білого порошку (3,1 г, 78 95). РХМС розраховано для Сі5НІ1ВІМО»55 (М.--Н)у: т/2 - 396,1, 398,1; знайдено- 396,0, 398,0.
Стадія 3. 2-аміно-6-бром-4-(метилсульфоніл)фенол (6) нд ло
Ї Ї Х щі Ф)
Вг
Гідразин (0,48 мл, 15 ммоль) додавали до розчину /2-ІЗ-бром-2-гідрокси-5- (метилсульфоніл)феніл|-1 Н-ізоїндол-1,3(2Н)-діона (3,0 г, 7,6 ммоль) в етанолі (150 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин, формуючи суспензію. Суміш потім нагрівали до 100 "С протягом 18 год., охолоджували до кімнатної температури, фільтрували, та маточний розчин концентрували іп масо для отримання напівтвердого залишку. Цей залишок суспендували в етилацетаті, фільтрували, та упарювали з отриманням 2-аміно-6-бром-4-(метилсульфоніл/фенолу у вигляді в'язкого масла (1,68 г, 90 95). РХМС розраховано для С7НоВІМОз5 (МАН): пт/: - 266,1, 268,1; знайдено- 265,9, 267,9.
Стадія 4. 2-ізопропіл-8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-6- (метилсульфоніл)-2Н-1,4-бензоксазин-3З(4Н)-он
Використовуючи способи, аналогічні умовам в Прикладі 9, але використовуючи 2-аміно-6- бром-4-(метилсульфоніл)фенол із Стадії 1, отримували неочищений продукт. Продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ із застосуванням колонки С-18, елююючи з градієнтом вода: ацетонітрил, забуференим до рн 10 з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої аморфної твердої речовини (55 мг, 68 95). РХМС розраховано для СгоНггМзО5е (МН) т/2 - 416,1; знайдено- 416,1. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-св) б 12,09 (с, 1Н), 11,03 (с, 1Н), 7,55(д, 9-22
Гц, 1Н), 7,38 (с, 2Н), 7,29 (т, У - 2,6 Гц, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 4,62 (д, У - 3,9 Гц, 1Н), 3,55 (с, ЗН), 3,20 (с, ЗН), 2,32 - 2,18 (м, 1Н), 0,80 (д, У - 6,7 Гц, 6Н).
Приклад 44А. 2-ізопропіл-8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-6-
Зо (метилсульфоніл)-2Н-1,4-бензоксазин-3З(4Н)-он
Приклад 448. 2-ізопропіл-8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-6- (метилсульфоніл)-2Н-1,4-бензоксазин-3З(4Н)-он (в)
Н м 750
ОКОМ х (в) / | й.
М М
Н
(в)
Енантіомери сполуки Прикладу 44 розділяли за допомогою препаративної хіральної колонкової хроматографії, використовуючи наступні умови: Колонка: рпнепотепех ГГ их СеїЇшіовзе
С-4, 5 мкм, 21, 2х250 мм; рухома фаза: 80 95 ЕЮоН/Суміш ізомерів гексана; умови градієнта: ізократне при 18 мл/хв.; Загрузка: 1,5 мг в 900 мкл; час утримання: 17 хв.; Пік час утримування: 11,6 та 14,8 хв.
Приклад 44А. Пік 1 (11,6 хв.) у вигляді твердого осаду. РХМС розраховано для СгоНггМзО55 (МАН): т/2 - 416,1; знайдено- 416,1. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-адв) б 12,09 (с, 1Н), 11,03 (с, 1Н), 7,55(д, 9 - 2,2 Гц, 1Н), 7,38 (с, 2Н), 7,29 (т, У - 2,6 Гу, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 4,62 (д, У - 3,9 Гц, 1Н), 3,55 (с, ЗН), 3,20 (с, ЗН), 2,32 - 2,18 (м, 1Н), 0,80 (д, У - 6,7 Гц, 6Н).
Приклад 448. Пік 2 (14,8 хв.) у вигляді твердого осаду. РХМС розраховано для СгоНггМзО55 (МАН): т/2 - 416,1; знайдено- 416,1. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-адв) б 12,09 (с, 1Н), 11,03 (с, 1Н), 7,55 (д, 9 - 2,2 Гц, 1Н), 7,38 (с, 2Н), 7,29 (т, У - 2,6 Гц, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 4,62 (д, У - 3,9 Гц, 1Н), 3,55 (с, ЗН), 3,20 (с, ЗН), 2,32 - 2,18 (м, 1Н), 0,80 (д, У - 6,7 Гц, 6Н).
Приклади 45-47.
Сполуки Прикладів 45-47 та експериментальні процедури, що використовують для їх підготовки, викладені в Таблиці 6 нижче.
Таблиця 6
З о й ЗУ ве Ї. в! о /й | йо
М М.
Н о о синтезу 2,2-диметил-8-(б-метил- 7-оксо-6,7-дигідро-1 Н- піроло|2,3-с|Іпіридин-4- 45 іл)-б-(метилсульфоніл)- СН». СН». й 44 2ІН-1,4-бензоксазин-
З(4Н)-он 8-(6-метил-7-оксо-6,7- дигідро-1Н-піроло|2,3- зи с|піридин-4-іл)-6- 46 (метилсульфоніл)-2- ві й й 44 феніл-2Н-1,4- бензоксазин-3(4Н)-он 2-ізопропіл-4-метил-8- (б-метил-7-оксо-6,7- дигідро-1Н-піроло|2,3- і3о- 47 | с|Іпіридин-4-іл)-6- проп Н Ме 44 8 (метилсульфоніл)-2Н- 1,4-бензоксазин-3(4Н)- он
Приклад 47А. 2-ізопропіл-4-метил-8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4- іл)-6-- метилсульфоніл)-2Н-1,4-бензоксазин-З(4Н)-он
Приклад 47В. 2-ізопропіл-4-метил-8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4- іл)-6-- метилсульфоніл)-2Н-1,4-бензоксазин-З(4Н)-он о, ок я: в)
Фа /й | 7
М М.
Н
(6)
Енантіомери сполуки Прикладу 47 розділяли за допомогою препаративної хіральної колонкової хроматографії, використовуючи наступні умови: Колонка: СпігаІрак ІА, 5 мкм, 21, 2х250 мм; рухома фаза: 80 95 ЕІЮН/Суміш ізомерів гексана; умови градієнта: ізократне при 8 мл/хв.; Загрузка: 16,0 мг в 900 мкл; час утримання: 70 хв. Пік час утримування: 27,3 та 51,3 хв.
Приклад 47А, Пік 1 (27,3 хв.) РХМС розраховано для С21іНгаМзО55 (МН): т/2 - 430,1; знайдено- 430,1. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 12,06 (с, 1Н), 7,58 (д, У - 2,1 Гц, 1Н), 7,52 (д, у - 15.21 Гц, 1), 7,34 (с, 1Н), 7,25 (д, у - 2,8 Гц, 1Н), 6,15 (д, У - 2,8 Гц, 1Н), 4,59 (д,97 - 4,2 Гц, 1Н), 3,51 (с, ЗН), 3,34 (с, ЗН), 3,23 (с, ЗН), 2,25 - 2,13 (м, 1Н), 0,73 (дд, У - 6,7, 4,68 Гц, 6Н).
Приклад 478, Пік 2 (51,3 хв.). РХМС розраховано для СгіНгаМзО55 (МН): т/2 - 430,1; знайдено- 430,1. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 12,06 (с, 1Н), 7,58 (д, У - 2,1 Гц, 1Н), 7,52 (д, 9 - 2,1 Гц, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,25 (д, у - 2,8 Гц, 1Н), 6,15 (д, У - 2,8 Гц, 1Н), 4,59 (д,97 -4,2 Гц, 1Н), 3,51 (с, ЗН), 3,34 (с, ЗН), 3,23 (с, ЗН), 2,25 - 2,13 (м, 1Н), 0,73 (дд, У - 6,7, 4,68 Гц, 6Н).
Приклади 48-49.
Сполуки Прикладів 48-49 та експериментальні процедури, що використовують для їх підготовки, викладені в Таблиці 7 нижче.
Таблиця 7
Бо во в'со / | 7
М М.
Н
() о синтезу 2-(2-гідроксиетил)-8-(6- метил-7-оксо-6,7- дигідро-1Н-піроло!|2,3- , оо 48 | сІпіридин-4-іл)-6- ноя осд Пр. Ме 44 (метилсульфоніл)-2Н- 1,4-бензоксазин-З(4Н)- он б-ацетил-2-ізопропіл-8- (б-метил-7-оксо-6,7- ізо- 49 | дигідро-1Н-піроло|2,3- проп р Пр. Мо 9 сІпіридин-4-іл)-2Н-1 А- р Ез бензоксазин-3(4Н)-он
Приклад 50. 6-(1-гідроксиетил)-2-ізопропіл-8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3- сІпіридин-4-іл)-2Н-1,4-бензоксазин-3З(4Н)-он
Н он
ОоСАМ
Фе 7 т з
Ми но б-ацетил-2-ізопропіл-8-(6б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-2Н-1,4- бензоксазин-3(4Н)-он (із Прикладу 49, 0,050 г, 0,13 ммоль) розчиняли в метанолі (5,0 мл) при кімнатній температурі та додавали натрій тетрагідроборат (0,010 г, 0,26 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1 год. та продукт очищали без обробки за допомогою препаративної ВЕРХ із застосуванням колонки С-18, елююючи з градієнтом вода: ацетонітрил, забуференим до рН 10 з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої аморфної твердої речовини (25 мг, 50 95). РХМС розраховано для С21іНгаМзаО4 (МАН: т/» - 382,1; знайдено: 382,2. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) б 11,96 (с, 1Н), 10,61 (с, 1Н), 7,25 - 7,13 (м, 2Н), 6,93 (дд, у) - 5,3, 1,9 Гц, 1Н), 6,82 (дд, у - 5,8, 1,9 Гц, 1Н), 6,14 (с, 1Н), 5,09 (д, У - 3,9 Гц, 1Н), 4,68 - 4,52 (м, 1Н), 4,30 (д, У - 3,7 Гц, 1Н), 3,49 (с, ЗН), 2,23 - 2,05 (м, 1Н), 1,25 (д, У - 6,3 Гц, ЗН), 0,76 (дд, у - 12,5, 6,8 Гц, 6Н).
Приклад 51. 6-(етилсульфоніл)-2-ізопропіл-8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло(|2,3- сІпіридин-4-іл)-2Н-1,4-бензоксазин-3З(4Н)-он
(в) о М що
Мч о тр
М М
Н
(в)
Стадія 1. 4-(етилтіо)фенол ду но 4-Меркаптофенол (0,5 г, 4 ммоль) (Аїйгісп, кат. Мо 559938-5) розчиняли в ацетоні (10,0 мл) та додавали карбонат калія (0,684 г, 4,95 ммоль) та йодетан (0,396 мл, 4,95 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., розбавляли етилацетатом і фільтрували. Органічний шар концентрували іп масио для отримання жовтого масла. Продукт очищали за допомогою КФХ на силікагелі, елююючи з градієнтом гексан: етилацетат з отриманням 4-(етилтіо)фенола у вигляді прозорого масла, яке кристалізували під насиченням (0,5 г, 80 95).
Стадія 2. 4--етилсульфоніл)фенол о, ит
З
Хо но
До розчину 4-(етилтіо)фенолу (0,50 г, 3,2 ммоль) в етанолі (10,0 мл) та води (10,0 мл) при кімнатній температурі порціями додавали оксон (0,99 г, 6,5 ммоль) (Аїагісп, кат. Ме 22803-6).
Реакційну суміш перемішували протягом 18 год., потім розподіляли між етилацетатом та водою.
Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнія та упарювали іп масио з отриманням 4-(етилсульфоніл)фенола у вигляді напівтвердої речовини (0,58 г, 96 95). РХМС розраховано для СвНіїОз5 (МАН): т/2 - 187,0; знайдено: 187,0.
Стадія 3. 4--етилсульфоніл)-2-нітрофенол о, 50
О.М З д- щі)
Нітратну кислоту (0,1 мл, З ммоль) додавали до суміші 4-(«етилсульфоніл)фенола (0,5 г, З ммоль) в оцтовій кислоті (9 мл) при кімнатній температурі. Суміш нагрівали до 80 "С протягом З год., потім охолоджували до кімнатної температури та розподіляли між етилацетатом та водою.
Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над Ма5Оа, фільтрували та упарювали для отримання неочищеного продукта. Продукт кристалізували із етилацетата з отриманням 4-(етилсульфоніл)-2-нітрофенола у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (0,59 г, 100 95). РХМС розраховано для СвНіоМО5е (МН): т/2 - 232,1; знайдено: 232,0.
Зо Стадія 4. 2-бром-4-(-етилсульфоніл)-6-нітрофенол чо
ОМ 5
Мч с
Ве
Бром (0,41 г, 2,6 ммоль) в оцтовій кислоті (5 мл) додавали до розчину 4-(етилсульфоніл)-2- нітрофенола (0,6 г, 2 ммоль) в оцтовій кислоті (20 мл) та хлориду заліза (0,08 г, 0,5 ммоль) у воді (0,3 мл) при кімнатній температурі та отриману суміш перемішували протягом 4 год. Дану суміш потім розбавляли водою (70 мл), формуючи суспензію. Тверді речовини збирали, промивали водою та сушили з отриманням 2-бром-4-(етилсульфоніл)-б-нітрофенола у вигляді білого порошку (0,72 г, 80 95). РХМС розраховано для СвНоВ/МО» (М.Н): т/2 - 310,0, 312,0; знайдено: 310,0, 311,9.
Стадія 5. 2-аміно-6-бром-4-(етилсульфоніл)уфенол бо
(в) нам о щі)
Вг 2-бром-4-(етилсульфоніл)-6-нітрофенол (0,20 г, 0,64 ммоль) розчиняли в етанолі (7,0 мл, 120 ммоль), дегазували азотом та додавали нікель Ренея (75 мг). Реакційну суміш перемішували в атмосфері водня протягом 2 год. Суміш декантували від осаду та упарювали іп масо з отриманням 2-аміно-6-бром-4-(етилсульфоніл)уфенола у вигляді твердої аморфної речовини (0,11 г, 47 95). РХМС розраховано для СвНіиВІіМОз5 (МН): т/2 - 280,1, 282,1; знайдено: 280,0, 282,0.
Стадія б. 6-(етилсульфоніл)-2-ізопропіл-8-(6б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3- сІпіридин-4-іл)-2Н-1,4-бензоксазин-3З(4Н)-он
Використовуючи способи, аналогічні умовам в Прикладі 44, але використовуючи 2-аміно-6- бром-4-(етилсульфоніл)фенол із Стадії 5, отримують неочищений продукт. Продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ із застосуванням колонки С-18, елююючи з градієнтом вода: ацетонітрил, забуференим до рн 10 з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої аморфної твердої речовини (25 мг, 20 95). РХМС розраховано для СгіНгаМзО5е (МН) т/2 - 430,1; знайдено 430,2. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 12,05 (с, 1Н), 10,95 (уш. с, 1Н), 7,43 (д, у - 2,2 Гц, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,27 (дд, У - 102,24 Гц, 2Н), 6,14 (д, 7 2,7 Гц, 1Н), 4,57 (д, У - 3,6 Гу, 1Н), 3,50 (с, ЗН), 3,21 (кв, 2Н), 2,28 - 2,12 (м, 1Н), 1,07 (т, У - 7,3 Гц, ЗН), 0,76 (д, У - 6,7 Гц, 6Н).
Приклади 52-56.
Сполуки Прикладів 52-56 та експериментальні процедури, що використовують для їх підготовки, викладені в Таблиці 8 нижче.
Таблиця 8
Ге 5
О.М Кк «Йо
А М
Н
(в,
Мо синтезу 2-ізопропіл-б- (ізопропілсульфоніл)-8-(6- оо метил-7-оксо-6,7-дигідро- с 52) 1Н-піроло|2,3-сІпіридин- Н я 44 4-іл)-2Н-1,4-бензоксазин-
З(4Н)-он 4-(циклопропілметил)-2- ізопропіл-8-(б-метил-7- о оксо-6,7-дигідро-1 Н- 0,5 53 | спіролої2,3-сіпіридин-4-іл)- |. Г чкбх 44, 8 6-(метилсульфоніл)-2Н- тут 1,4-бензоксазин-3(4Н)-он
Продовження таблиці 8 4-етил-2-ізопропіл-8-(6- метил-7-оксо-6,7-дигідро- 1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин- 0.9 за 4-іл)-6-(метилсульфоніл)- ї лкЗх 44, 8 2ІН-1,4-бензоксазин-
З(4Н)-он б-(етилсульфоніл)-2- ізопропіл-4-метил-8-(6- метил-7-оксо-6,7-дигідро- 0,9 955 | 1Н-піроло|2,3-сІпіридин- Ме (| 5585 44, 8 4-іл)-2Н-1,4-бензоксазин-
З(4Н)-он 2-ізопропіл-б- (ізопропілсульфоніл)-4- о метил-8-(6-метил-7-оксо- Ме оц 44 8 6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3- и на ; с|Іпіридин-4-іл)-2Н-1,4- бензоксазин-3(4Н)-он
Приклад 57. 8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-6- (метилсульфоніл)спіро(1,4-бензоксазин-2,1"-циклопропані|-3(4Н)-он (6)
Н по)
ОХ М 5 оЗд, (в) р М
Н
5 (6)
Стадія 1. 1-бром-2-фтор-5-(метилсульфоніл)-3-нітробензен (в) о)
ОМ й: х
У
Вг
Бром (1 г, 9 ммоль) по краплям додавали до розчину 1-фтор-4-(«метилсульфоніл)-2- нітробензена (2 г, 9 ммоль) (ОаКмоой Мо кат. 009288) в сірчаній кислоті (10 мл), з наступним додаванням по краплям нітратної кислоти (0,42 мл, 10 ммоль). Отриману суміш нагрівали до 80 "С протягом 5 год., потім охолоджували та виливали на лід. Водний шар екстрагували метиленхлоридом та об'єднані органічні шари промивали насиченим Маго2Оз, насиченим розчином хлориду натрію, сушили над М95О5, фільтрували та упарювали для отримання неочищеної речовини. Продукт очищали за допомогою КФХ на силікагелі, елююючи з градієнтом гексан: етилацетат з отриманням 1-бром-2-фтор-5-(метилсульфоніл)-3-нітробензена у вигляді твердої аморфної речовини (0,80 г, 30 95). РХМС розраховано для СУНеВгМО45 (М--НУ: т/2 - 298,1, 300,1; знайдено 277,9, 299,7.
Стадія 2. метил 1-(2-бром-4-(метилсульфоніл)-6-нітрофенокси|циклопропанкарбоксилат (6) хх -0
ОМ 57 рої (в) -0 у (в)
Гідрид натрія в мінеральному маслі (45 мг, 1,9 ммоль) додавали до розчину метил-1- гідроксициклопропанкарбоксилата (40 мг, 0,3 ммоль) в тетрагідрофурані (5 мл). Після 10 хв. додавали 15-краун-5 (10 мкл, 0,05 ммоль) та 1-бром-2-фтор-5-(метилсульфоніл)-З3-нітробензен
(100 мг, 0,3 ммоль). Цю суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі та потім гасили МеонН (1 мл). Отриману суміш розподіляли між етилацетатом та водою, та об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над Моазох, фільтрували та упарювали для отримання неочищеної речовини. Продукт очищали за допомогою КФХ на силікагелі, елююючи з градієнтом гексан: етилацетат з отриманням метил 1- (г-бром-4-(метилсульфоніл)-6-нітрофенокси|Їциклопропанкарбоксилату у вигляді склоподібної речовини (45 мг, 30 95). РХМС розраховано для Сі2НізВІМО;5 (Ман): т/2 - 394,1, 396,1; знайдено 393,7, 395,8.
Стадія 3. 8-бром-6-(метилсульфоніл)спіро|1,4-бензоксазин-2,1-циклопропан|-3(4Н)-он (9)
Н КУ -0
Я 4 (в)
Вг
Залізні ошурки (20 мг, 0,4 ммоль) додавали до розчину метил-1-(2-бром-4-(метилсульфоніл)- б-нітрофенокси|циклопропанкарбоксилату (40 мг, 0,1 ммоль) в оцтовій кислоті (З мл). Реакційну суміш нагрівали при 60 "С протягом З год., розбавляли етилацетатом, фільтрували та упарювали. Залишок потім розчиняли в етилацетаті та промивали насиченим Мансоз.
Органічний шар промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над Модзох, фільтрували та упарювали з отриманням 8-бром-6-(метилсульфоніл)спіро|1,4-бензоксазин-2,1'- циклопропані|-3(4Н)-ону у вигляді неочищеної речовини. РХМС розраховано для С11Н11ВІ'МОз5 (МАН): т/2 - 332,0, 334,0; знайдено 331,8, 333,8.
Стадія 4. 8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|піридин-4-іл)-6- (метилсульфоніл)спіро(1,4-бензоксазин-2,1"-циклопропані|-3(4Н)-он
Використовуючи способи, аналогічні умовам в Прикладі 44, але використовуючи 8-бром-6- (метилсульфоніл)спіро(1,4-бензоксазин-2,1-циклопропан|-3(4Н)-он із Стадії 3, отримують неочищений продукт. Продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ із застосуванням колонки С-18, елююючи з градієнтом вода: ацетонітрил, забуференим до рН 10 з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої аморфної твердої речовини (10 мг, 30 95). РХМС розраховано для С19НівМзО5о (М.Н): т/: - 400,1; знайдено- 400,0.
Приклад 58. 3,3-диметил-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-7- (метилсульфоніл)-3,4-дигідрохіноксалін-2(1 Н)-он (6)
Н ХУ 70
М
Н р М
Н
(в)
Зо Стадія 1. метил 2-Ч2-бром-4-(метилсульфоніл)-б6-нітрофеніл|іаміно)-2-метилпропаноат (6) хх 70
ОМ у
НМ о Вг ру)
Суміш 1-бром-2-фтор-5-(метилсульфоніл)-З-нітробензена (70 мг, 0,2 ммоль) із Прикладу 57, метил-2-аміно-2-метилпропаноат гідрохлорида (50 мг, 0,3 ммоль) (Зідта Мо кат. АІагісп А8754) та бікарбонат натрія (40 мг, 0,5 ммоль) в М-метилпіролідоні (4 мл) нагрівали протягом ночі при 100 "С. Потім суміш охолоджували до кімнатної температури та розподіляли між етилацетатом та водою. Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над Моа50О5, фільтрували та упарювали для отримання неочищеної речовини. Продукт очищали за допомогою КФХ на силікагелі, елююючи з градієнтом гексан: етилацетат з отриманням метил-2-Ц2-бром-4-(метилсульфоніл)-6-нітрофеніл|іаміно)-2-метилпропаноата у вигляді склоподібної речовини (60 мг, 60 95). РХМС розраховано для С12Ні6ВіМгОв5 (М.Н): т/2 - 395,1, 397,1; знайдено- 395,0, 397,0.
Стадія 2. 3,3-диметил-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-7- (метилсульфоніл)-3,4-дигідрохіноксалін-2(1 Н)-он
Використовуючи способи, аналогічні умовам в Прикладі 57, але використовуючи метил 2-(Ц2- бром-4-(метилсульфоніл)-6б-нітрофеніл|аміно)-2-метилпропаноат із Стадії 1, отримують неочищений продукт. Продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ із застосуванням колонки С-18, елююючи з градієнтом вода:ацетонітрил, забуференим до рН 10 з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді майже білої аморфної твердої речовини (12 мг, 30 95).
РХМС розраховано для СіоНгі«МаО45 (МАН): т/72 - 401,1; знайдено- 401,1. "Н ЯМР (500 МГц,
ДМСО-ав) б 12,09 (с, 1Н), 10,58 (с, 1Н), 7,31 - 7,24 (м, ЗН), 7,21 (с, 1Н), 6,02 (с, 1Н), 5,68 (с, 1Н), 3,55 (с, ЗН), 3,11 (с, ЗН), 1,24 (с, 6Н).
Приклади 59-62.
Сполуки Прикладів 59-62 та експериментальні процедури, що використовують для їх підготовки, викладені в Таблиці 9 нижче.
Таблиця 9 оДе, о. В «у
М кН р М о н синтезу 8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро- 3 1Н-піроло(2,3-сІпіридин-4-іл)-6'- с. 7 59 (метилсульфоніл)-1"4"-дигідро- 5 Пр. Мо 58
З'Н-спіроЇциклопентан-1,2'- хіноксалін|-3'-он А" та КЕ" взяті разом (35)-3-ізопропіл-5-(б-метил-7- оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3- с|Іпіридин-4-іл)-7- А; Н Пр. Мо 58 (метилсульфоніл)-3,4- М дигідрохіноксалін-2(1Н)-он (З3А)-3-ізопропіл-5-(б-метил-7- оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3- 61 с|піридин-4-іл)-7- А Н Пр. Мо 58 (метилсульфоніл)-3,4- ун дигідрохіноксалін-2(1 Н)-он 8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро- гя 1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-6'- Ф 62 (метилсульфоніл)-1"4"-дигідро- 5 Пр. Мо 58
З'Н-спіро|циклобутан-1 - В" та В? взяті разом хіноксалін|-3'-он
Приклад 63. 4-метил-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-6- (метилсульфоніл)спіро(1,4-бензоксазин-2,1"-циклопропані|-3(4Н)-он о,
ОоДАМ Зх, о рії М о Н
Стадія 1. 1-бром-2-фтор-5-(метилсульфоніл)-3-нітробензен оо);
ОМ ЗА. во
Вг
Нітратну кислоту (0,42 мл, 10 ммоль) по краплям додавали до розчину 1-фтор-4- (метилсульфоніл)-2-нітробензена (2 г, 9 ммоль) в сірчаній кислоті (10 мл) та брома (1 г, 9 ммоль), та реакційну суміш нагрівали до 80 "С протягом 5 годин. Реакцію охолоджували до кт та виливали на лід. Водний шар екстрагували за допомогою метиленхлориду. Об'єднаний органічний шар промивали насиченим Маг52Оз, насиченим розчином хлориду натрію, сушили над Ма50О5, фільтрували та упарювали для отримання неочищеної речовини. Продукт очищали за допомогою КФХ на силікагелі, елююючи з градієнтом гексан: етилацетат для отримання 1- бром-2-фтор-5-(метилсульфоніл)-3-нітробензена у вигляді білої твердої речовини (0,80 г, 30 905).
Стадія 2. метил 1-(2-бром-4-(метилсульфоніл)-6-нітрофенокси|циклопропанкарбоксилат оо
О.М ЗА. во лу Вг (6)
До розчину метил-1-гідроксициклопропанкарбоксилата (100 мг, 0,8 ммоль) в М,М- диметилформаміді (20 мл) при 0 "С додавали гідрид натрію в мінеральному маслі (110 мг, 4,7 ммоль) після 5 хв. додавали 1-бром-2-фтор-5-(метилсульфоніл)-З-нітробензен (250 мг, 0,84 ммоль) та реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. Реакцію гасили Мен (З мл) та розподіляли між водою та етилацетатом. Об'єднаний органічний шар промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над М95О5, фільтрували та упарювали для отримання неочищеної речовини. Продукт очищали за допомогою КФХ на силікагелі, елююючи градієнтом гексан:'етилацетат для отримання метил-1-(2-бром-4-(метилсульфоніл)-6- нітрофенокси|циклопропанкарбоксилата у вигляді жовтого масла (0,10 г, 67 95). РХМС розраховано для С12НізВИМО75 (МАН): т/: - 394,0 396,0; знайдено: 394,0, 395,9.
Стадія 3. 8-бром-6-(метилсульфоніл)спіро|1,4-бензоксазин-2,1-циклопропан|-3(4Н)-он н бо
ОщАМ ЗА. 5
Вг
Порошок заліза (500 мг, 8 ммоль) додавали до розчину метил-1-(2-бром-4- (метилсульфоніл)-б-нітрофенокси|циклопропанкарбоксилата (700 мг, 2 ммоль) в оцтовій кислоті (40 мл), який дегазували азотом. Реакційну суміш нагрівали при 60 "С протягом З год. Реакцію охолоджували до кт, розбавляли етилацетатом, фільтрували та упарювали. Залишок розподіляли між етилацетатом та насиченим МанНсСоОз. Об'єднаний органічний шар промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над М95О05, фільтрували та упарювали для
Зо отримання неочищеної речовини у вигляді твердої речовини (0,50 г, 90 90). РХМС розраховано для Ст1НіїВИМО45 (М-А-НУ пт/: - 331,9, 333,9; знайдено: 331,9, 333,8.
Стадія 4. 8-бром-4-метил-6-(метилсульфоніл)спіро|1 ,4-бензоксазин-2,1"-циклопропан|-З(4Н)- он 5 осо. Во о
Вг
Гідрид натрія в мінеральному маслі (30 мг, 1,3 ммоль) додавали до суміші 8-бром-6- (метилсульфоніл)спіро(1,4-бензоксазин-2,1"-циклопропані|-3(4Н)-ону (280 мг, 0,84 ммоль) в М,М- диметилформаміді (50 мл) при 0 "С. Реакцію перемішували протягом 20 хв. та додавали метилиодид (63 мкл, 1,0 ммоль) та перемішували протягом 30 хв. при кт. Реакцію гасили метанолом та розподіляли між етилацетатом та водою. Об'єднаний органічний шар промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над М95О05, фільтрували та упарювали для отримання неочищеної речовини. Продукт очищали за допомогою КФХ на силікагелі, елююючи градієнтом гексангетилацетат для отримання 8-бром-4-метил-6-(метилсульфоніл)спіро|1,4- бензоксазин-2,1-циклопропан|-3(4Н)-ону у вигляді напівтвердої речовини (0,286 г, 96 95). РХМС розраховано для С12НізЗВИМО5 (МАН): пт/: - 346,1 та 348,1; знайдено: 346 1, 348,1.
Стадія 5. 4-метил-8-(б-метил-1-(4-метилфеніл)сульфоніл|-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3- сІпіридин-4-іл)-6-(метилсульфоніл)спіро|1,4-бензоксазин-2,1-циклопропан|-З(4Н)-он до)
ОоСАМ 5 о
ЯМ М о 2-4. (в) 8-бром-4-метил-6-(метилсульфоніл)спіро|1,4-бензоксазин-2,1-циклопропан|-3(4Н)-он (260
МГ, 0,75 ммоль) та б-метил-1-(4-метилфеніл)сульфоніл|-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-1,6-дигідро-7Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-7-он (390 мг, 0,90 ммоль) розчинили в 1,4-діоксані (40 мл) з фторидом цезія (300 мг, 2 ммоль) у воді (10 мл) та реакційну суміш дегазували азотом. Додавали каталізатор 4-(ди-трет-бутилфосфіно)-М,М-диметиланілін- дихлорпаладій (2:1) (200 мг, 0,2 ммоль), дегазували азотом та реакційну суміш нагрівали до 100 "С протягом 2 годин. Реакцію охолоджували до кт та розподіляли між етилацетатом та водою. Об'єднаний органічний шар промивали насиченим розчином хлориду натрію та сушили над Ма50О5, фільтрували та упарювали для отримання неочищеної речовини. Продукт очищали за допомогою КФХ на силікагелі, елююючи градієнтом гексан'етилацетат для отримання 4- метил-8-(б-метил-1-((4-метилфеніл)сульфоніл|-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-ілу- б-(метилсульфоніл)спіро|1,4-бензоксазин-2,1-циклопропан|-3(4Н)-ону у вигляді твердого залишку (0,27 г, 63 95). РХМС розраховано для С27Но6МзО752 (МАН): т/2 - 568,1; знайдено:568,1.
Стадія 6. 4-метил-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-6- (метилсульфоніл)спіро(1,4-бензоксазин-2,1"-циклопропані|-3(4Н)-он 1,0 М гідроксид натрію у воді (2 мл, 2 ммоль) додавали до розчину 4-метил-8-(б-метил-1-|(4- метилфеніл)сульфоніл|-7-оксо-6, 7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-6- (метилсульфоніл)спіро(1,4-бензоксазин-2,1-циклопропані|-3(4Н)-ону в етанолі (б мл). Реакцію перемішували при 80 "С протягом 2 год., потім охолоджували до кт. Продукт очищали без обробки за допомогою препаративної ВЕРХ із застосуванням колонки С-19, елююючи з градієнтом вода:ацетонітрил, забуференим до рН 10 для отримання вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої аморфної твердої речовини (0,12 г, 39 95). "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б
Зо 12,09 (с, 1Н), 7,62 (д,9У -21 Гц, 1Н), 7,60 (д, У - 2,1 Гц, 1Н), 7,30 (д, У - 2,8 Гц, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 6,14 (д, У - 2,8 Гу, 1Н), 3,54 (с, ЗН), 3,42 (с, ЗН), 3,29 (с, ЗН), 1,32 - 1,25 (м, 2Н), 1,16 - 1,10 (м, 2Н). РХМС розраховано для СгоНгоМзО55 (МАН): пт/2 - 414,1; знайдено: 414,1.
Приклад 64. 8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-6'- (метилсульфоніл)-1",4"-дигідро-З'Н-спіро|циклогексан-1 2'-хіноксалін|-3'-он (е) ой 85 є);
Н
А М
Н о
Сполуку Прикладу 64 синтезували згідно з експериментальною методикою, аналогічно, як використовували для синтезу сполуки Приклада 58 з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої аморфної твердої речовини (5 мг, 10 95). РХ-МС знайдено(М'нН): - 441 2.
Приклади 65-66.
Сполуки Прикладів 65-66 та експериментальні процедури, що використовують для їх підготовки, викладені в Таблиці 10 нижче.
Таблиця 10
З о й о, рн з З в2
М кн
М
М М.
Н
(в) синтезу 8-(6-метил-7-оксо-6,7- дигідро-1Н-піразоло!3,4- 5- вв | сіпіридин-4-іл)-6- С Н Пр. Ме. (метилсульфоніл)спіро(|1,4- С 57, 26 бензоксазин-2,1"- В' та К- взяті разом иклопропан|-3(4Н)-он 4-метил-8-(6-метил-7-оксо- 6,7-дигідро-1Н-піразолої|3,4- 5- с|Іпіридин-4-іл)-6- С сне Пр. Ме. (метилсульфоніл)спіро|1,4- б. з 57, 26, 8 бензоксазин-2,1"- В'та В: взяті разом циклопропан|-3(4Н)-он
Приклад 67. 2-ізопропіл-М,М-диметил-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин- 4-іл)-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-6-сульфонамід (6) о-.М. лю
М-- о /
А М
Н
(в)
Стадія 1. 4-гідрокси-М,М-диметил-З-нітробензенсульфонамід (6)
ОМ о зоря но / 2,0 М диметиламін в ТГФ (0,2 мл, 0,4 ммоль) додавали до суміші 4-гідрокси-3- нітробензенсульфоніл хлорида (100 мг, 0,4 ммоль) (Маїгх Мо кат. 084425) та 4-М,М- диметиламінопіридина (50 мг, 0,4 ммоль) в тетрагідрофурані (5 мл) при кімнатній температурі.
Реакційну суміш перемішували протягом ночі, потім розподіляли між етилацетатом та 1 н НС.
Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над Мао, фільтрували та упарювали з отриманням неочищеного 4-гідрокси-М,М-диметил-3- нітробензенсульфонаміда у вигляді твердої речовини (90 мг, 90 95). РХМС розраховано для
СвНиМ2О55 (МАН) пту/ля - 247,1; знайдено- 247,0.
Стадія 2. З3-бром-4-гідрокси-М,М-диметил-5-нітробензенсульфонамід (в) ом о
М- но /
Вг
Бром (10 мкл, 0,2 ммоль) додавали до розчину 4-гідрокси-М,М-диметил-3- нітробензенсульфонаміда (50 мг, 0,2 ммоль) в оцтовій кислоті (2 мл) та хлориду заліза (7 мг, 0,04 ммоль) у воді (0,5 мл) при кімнатній температурі. Реакцію перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, потім розподіляли між насиченим МансСоОз та етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над Моазох, фільтрували, та упарювали з отриманням неочищеного 3-бром-4-гідрокси-М,М-диметил-5- нітробензенсульфонаміда (60 мг, 80 95) у вигляді твердої аморфної речовини. РХМС розраховано для СвНіоВ/ МгО55 (МН): т/2 - 325,1, 327,1; знайдено- 324,9, 326,9.
Стадія 3. З-аміно-5-бром-4-гідрокси-М,М-диметилбензенсульфонамід (в) ном ло
М-- но /
Ве
Нікель Ренея (25 мг) додавали до розчину 3-бром-4-гідрокси-М,М-диметил-5- нітробензенсульфонаміда (50 мг, 0,2 ммоль) в етанолі (5 мл) у приладі Парра. Суміш дегазували азотом та заповнювали воднем при 30 фунт/кв. дюйм. Суміш струшували протягом 2 год., фільтрували та упарювали з отриманням неочищеного 3-аміно-5-бром-4-гідрокси-М,М- диметилбензенсульфонаміда у вигляді жовтого масла (40 мг, 90 95). РХМС розраховано для
СвНі2г6ВиИМ2Оз5 (М.Н) т/ - 295,1, 297,1; знайдено- 295,0, 297,0.
Стадія 4. 2-ізопропіл-М,М-диметил-8-(6б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|піридин-4- іл)-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-6-сульфонамід
Використовуючи способи, аналогічні умовам в Прикладі 9, але використовуючи 3-аміно-5- бром-4-гідрокси-М,М-диметилбензенсульфонамід із Стадії 3, отримують неочищений продукт.
Продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ із застосуванням колонки С-18, елююючи з градієнтом вода:ацетонітрил, забуференим до рН 10 з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої аморфної твердої речовини (4 мг, 40 95). РХМС розраховано для
С2аіНаг5МаО5 (Ма) т/; - 445,1; знайдено- 445,2. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) б 12,1 (сн), 7,35 (с, 1Н), 7,29 (д, У - 2,8 Гц, 1Н), 7,22 (м, 1Н), 7,11 (м, 1Н), 6,16 (д, У - 2,7 Гц, 1Н), 4,4 (дн), 3,54 (с, ЗН), 2,62 (с, ЗН), 2,48 (с, ЗН), 2,3-2,2 (м,1Н), 0,80 (дд, 6Н).
Приклад 75. 2,2,4-триметил-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-6- (метилсульфоніл)-2Н-1,4-бензоксазин-3З(4Н)-он (о) о. Й що
Х
- / | 7з
М М.
Н в)
Зо Стадія 1. 4-(метилтіо)фенол
ДУ но 4-меркаптофенол (0,5 г, 4 ммоль) (Аїагісп, кат. Мо 559938-5) розчиняли в ацетоні (10,0 мл), потім додавали калій карбонат (0,684 г, 4,95 ммоль) та йодметан (0,396 мл, 4,95 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., розбавляли етилацетатом і фільтрували. Органічний шар концентрували іп масио для отримання жовтого масла. Продукт очищали за допомогою КФХ на силікагелі, елююючи з градієнтом гексан: етилацетат з отриманням 4-(метилтіо)фенолу у вигляді прозорого масла, яке кристалізували при насиченні (0,55 г, 80 965).
Стадія 2. 4-(метилсульфоніл)фенол в
З од; но
Порціями додавали оксон (0,99 г, 6,5 ммоль) (Аїйгісй, кат. Ме22803-6) до розчину 4- (метилтіо)фенола (0,50 г, 3,2 ммоль) в етанолі (10,0 мл) та воді (10,0 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом 18 год., потім розподіляли між етилацетатом та водою. Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнія, та упарювали іп масо з отриманням 4- (метилсульфоніл)фенола у вигляді напівтвердої речовини (0,60 г, 96 95). РХМС розраховано для С7НеОз5 (МАН) пт/ - 173,0; знайдено: 173,0.
Стадія 3. 4-(метилсульфоніл)-2-нітрофенол іх --- щей (в) щі)
Нітратну кислоту (0,1 мл, З ммоль) додавали до суміші 4-(метилсульфоніл)/фенола (0,5 г, З ммоль) в оцтовій кислоті (9 мл) при кімнатній температурі. Суміш нагрівали до 80 "С протягом З г, потім охолоджували до кімнатної температури та розподіляли між етилацетатом та водою.
Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над Ма5Оа, фільтрували та упарювали для отримання неочищеного продукта. Продукт кристалізували із етилацетата з отриманням 4-(метилсульфоніл)-2-нітрофенола у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (0,59 г, 100 95). РХМС розраховано для С7НаМО55 (Ман): т/2 - 218,1; знайдено: 218,0.
Стадія 4. 2-бром-4-(метилсульфоніл)-6-нітрофенол їх
ОМ М ноу; щі)
Вг
Бром (0,41 г, 2,6 ммоль) в оцтовій кислоті (5 мл) додавали до розчину 4-(метилсульфоніл)-2- нітрофенола (0,63 г, 2 ммоль) в оцтовій кислоті (20 мл) та хлориду заліза (0,08 г, 0,5 ммоль) у воді (0,3 мл) при кімнатній температурі та отриману суміш перемішували протягом 4 год. Дану суміш потім розбавляли водою (70 мл), формуючи суспензію. Тверді речовини збирали, промивали водою та сушили з отриманням 2-бром-4-(метилсульфоніл)-6-нітрофенола у вигляді майже білого порошку (0,75 мг, 80 95). РХМС розраховано для С7Н7ВІИ/МО55 (МН): т/2 - 295,9, 297,9; знайдено: 296,0, 298,0.
Стадія 5. 2-аміно-6-бром-4-(метилсульфоніл)фенол (в) о)
НМ М но
Вг 2-бром-4-(метилсульфоніл)-б-нітрофенол (0,20 г, 0,64 ммоль) розчиняли в етанолі (7,0 мл, 120 ммоль), дегазували азотом та додавали нікель Ренея (75 мг). Реакційну суміш перемішували в атмосфері водню протягом 2 год. Суміш декантували від твердих речовин та упарювали іп масцо з отриманням 2-аміно-6-бром-4-(метилсульфоніл)фенола у вигляді твердої аморфної речовини (0,19 г, 95 95). РХМС розраховано для С7НеВІМОз5 (МН): т/2 - 266,1, 268,1; знайдено: 266,0, 268,0.
Стадія 6. 8-бром-2,2-диметил-6-(метилсульфоніл)-2Н-1,4-бензоксазин-3З(4Н)-он
Н ОО
Ох М Зх а.
Вг 2-бром-2-метил-пропаноїл бромід (0,41 мл, 3,4 ммоль) (АїЇйгісй, кат. Мо 252271) повільно додавали до розчину 2-аміно-6-бром-4-(метилсульфоніл)уфенола (0,75 г, 2,8 ммоль) в ацетонітрилі (49,7 мл) і карбонату калія (1,6 г, 11 ммоль) у воді (16 мл) при кт. Реакцію перемішували протягом 1 год та нагрівали до 80 "С на масляній бані для циклізації. Реакційну суміш нагрівали протягом 18 г та охолоджували до кт. Реакцію розподіляли між етилацетатом та водою. Об'єднаний органічний шар промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнія та упарювали для отримання темного масла. Продукт очищали за допомогою КФХ на силікагелі елююючи градієнтом гексан'етилацетат для отримання 8-бром- 2,2-диметил-б6-(метилсульфоніл)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-ону у вигляді твердої речовини (0,84 г, 89 95). РХМС розраховано для СиНізВІіМО5 (МН): т/2 - 334,1, 336,1; знайдено: 334,0, 336,0.
Стадія 7. 8-бром-2,2,4-триметил-6-(метилсульфоніл)-2Н-1,4-бензоксазин-3З(4Н)-он 0.
ОощАМ З чи
Вг
Гідрид о натрія (0,12 г, 2,9 ммоль) додавали до розчину 8-бром-2,2-диметил-6- (метилсульфоніл)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-ону (0,82 г, 2,4 ммоль) в М,М-диметилформаміді (23,4 мл) в атмосфері азота при кт. Реакцію перемішували протягом 30 хвилин та додавали метилиодид (0,30 мл, 4,9 ммоль). Після перемішування протягом 1 год. реакційну суміш розподіляли між етилацетатом та водою. Органічний шар промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнія та упарювали для отримання 8-бром-2,2,4- триметил-6-(метилсульфоніл)-2Н-1,4-бензоксазин-3З(4Н)-ону у вигляді твердого залишку (0,83 г, 97 95). РХМС розраховано для Сі2НІ5ВІМО45 (М.--Н): т/7 - 348,1, 350,1; знайдено: 348,0, 350,0.
Стадія 8. 2,2,4-триметил-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|піридин-4-іл)-6- (метилсульфоніл)-2Н-1,4-бензоксазин-3З(4Н)-он
Використовуючи способи, аналогічні умовам в Прикладі 9, але використовуючи 8-бром-2,2,4- триметил-6-(метилсульфоніл)-2Н-1,4-бензоксазин-3З(4Н)-он із Стадії 7, отримують неочищений продукт. Продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ із застосуванням колонки С-18, елююючи з градієнтом вода:ацетонітрил, забуференим до рН 10 з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої аморфної твердої речовини (25 мг, 30 95). РХМС розраховано для СгоНг2МзО5О (МН) т/2 - 416,1; знайдено 416,1. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-46) б 12,11 (с, 1Н), 7,63 (д, у - 1,7 Гц, 1Н), 7,59 (д, У - 1,9 Гц, 1Н), 7,30 (д, У - 2,7 Гц, 2Н),615(д, У -2и1 Гц, 1Н), 3,56 (с, ЗН), 3,40 (с, ЗН), 3,28 (с, ЗН), 1,38 (с, 6Н).
Приклад 76. 6-(етилсульфоніл)-2,2,4-триметил-8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3- сІпіридин-4-іл)-2Н-1,4-бензоксазин-3З(4Н)-он о,
ОощАМ и о
ЯМ М о Нн
Стадія 1. 8-бром-6-(етилсульфоніл)-2,2-диметил-2ІН-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он
Н О,,о
ОощАМ З й
Вг
Карбонат калія (200 мг, 1 ммоль) додавали до розчину 2-аміно-6-бром-4- (етилсульфоніл)фенола (180 мг, 0,64 ммоль) із Прикладу 51, Стадія 5, в ацетонітрилі (2 мл) та етиловий естер 2-бром-2-метилпропанової кислоти (520 мг, 2,7 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 80 "С протягом З годин. Реакційну суміш фільтрували, упарювали та очищали за
Зо допомогою КФХ на силікагелі, елююючи градієнтом гексан'етилацетат з отриманням 8-бром-6- (етилсульфоніл)-2,2-диметил-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-ону у вигляді білої твердої речовини (124 мг, 54 95). РХМС розраховано для С12Ні5ВИІМО5 (М.Н): т/2 - 348,1, 350,1; знайдено:347,8, 349,9.
Стадія 2. 8-бром-6-(етилсульфоніл)-2,2,4-триметил-2Н-1,4-бензоксазин-3З(4Н)-он едКо)
Од АМ З ав,
Ве
Гідрид натрія в мінеральному маслі (19 мг, 0,78 ммоль) додавали до суміші 8-бром-6- (етилсульфоніл)-2,2-диметил-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-ону (180 мг, 0,52 ммоль) в М,М- диметилформаміді (30 мл) при 0 "С. Реакцію перемішували протягом 20 хв. та додавали метилиодид (39 мкл, 0,62 ммоль) та перемішували протягом 30 хв. при кт. Реакцію гасили
Меон та розподіляли між водою та етилацетатом. Об'єднаний органічний шар промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над Мо95О5, фільтрували та упарювали для отримання неочищеного 8-бром-6-(етилсульфоніл)-2,2,4-триметил-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-
ону у вигляді піни (280 мг, 96 95). РХМС розраховано для СізНі7ВІМО5 (МН): т/2 - 362,0, 364,0; знайдено:362,0, 364,0.
Стадія 3. 6-(етилсульфоніл)-2,2,4-триметил-8-(б-метил-1-(4-метилфеніл)сульфоніл|-7-оксо- 6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-2Н-1,4-бензоксазин-3З(4Н)-он
О,,0
Од .М и о с
М | ? й- М о о. (6, 8-бром-6-(етилсульфоніл)-2,2,4-триметил-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он (200 мг, 0,6 ммоль) та б-метил-1-(4-метилфеніл)сульфоніл|-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,6- дигідро-7Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-7-он (280 мг, 0,66 ммоль) розчинили в 1,4-діоксані (30 мл) з фторидом цезія (200 мг, 2 ммоль) у воді (10 мл) та дегазували азотом. Додавали каталізатор 4-(ди-трет-бутилфосфіно)-М,М-диметиланіліндихлорпаладій (2:11) (100 мг, 0, ммоль), дегазували М2 та реакційну суміш нагрівали до 100 "С протягом 2 год. Реакцію охолоджували до кт, розбавляли етилацетатом та промивали водою, насиченим розчином хлориду натрію та сушили над М950О», потім фільтрували та упарювали для отримання неочищеної речовини.
Продукт очищали за допомогою КФХ на силікагелі, елююючи градієнтом гексан:етилацетат для отримання 6-(етилсульфоніл)-2,2,4-триметил-8-(6-метил-1-(4-метилфеніл)сульфоніл|-7-оксо- 6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)я-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-ону у вигляді твердої аморфної речовини (200 мг, 60 95). РХМС розраховано для СгвНзоМзО752 (МН): т/2 - 5841; знайдено:584 2.
Стадія 4. 6-(етилсульфоніл)-2,2,4-триметил-8-(6б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3- сІпіридин-4-іл)-2Н-1,4-бензоксазин-3З(4Н)-он 1,0 М гідроксид натрію у воді (1 мл, 1 ммоль) додавали до отриманого розчину 6- (етилсульфоніл)-2,2,4-триметил-8-(б-метил-1-(4-метилфеніл)сульфоніл|-7-оксо-6, 7-дигідро-1 Н- піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-ону в етанолі (4 мл). Реакцію перемішували при 80 "С протягом 2 год., охолоджували до кт та очищали за допомогою препаративної ВЕРХ, без видалення продукту реакції із застосуванням колонки С-18, елююючи з градієнтом вода:ацетонітрил, забуференим до рН 10 для отримання вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої аморфної твердої речовини (110 мг, 50 95). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 12,12 (с, 1Н), 7,58 (д, У - 1,9 Гу, 1Н), 7,52 (д, У - 2,0 Гу, 1Н), 7,30 (д, 7-26 Гц, 2Н), 613 (д, 9-21 Гу, 1Н), 3,56 (с, ЗН), 3,39 (с, ЗН), 3,34 (кв, У - 7,4 Гц, 2Н), 1,38 (с, 6Н), 1,14 (т, У - 7,3 Гц, ЗН). РХМС
Ко) розраховано для Сг2г1іНгаМзО5о (М.Н): т/: - 430,1; знайдено:430 1.
Приклади 68-83.
Сполуки Прикладів 68-83 та експериментальні процедури, що використовують для їх підготовки, викладені в Таблиці 11 нижче.
Таблиця 11
Ге
Б
О.М Кк т-Ї. в)
Кк / ще
М М.
Н і;
Пр. Назва В! ве вз ве Спосіб
Мо синтезу 2-ізопропіл-М-метил-8-(6- метил-7-оксо-6,7-дигідро- оо 1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4- ізо- КУ іл)-3-оксо-3,4-дигідро-2Н- проп Н Н м Пр. Ме 67 1,4-бензоксазин-6- Н сульфонамід
М,М,2,2,4-пентаметил-8-(6- метил-7-оксо-6,7-дигідро- оо 1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4- Й Й Й КУ Пр. Мо. іл)-3-оксо-3,4-дигідро-2Н- СН | СН СНз ит 67, 8 1,4-бензоксазин-6- сульфонамід
М,М,2,2-тетраметил-8-(6- метил-7-оксо-6,7-дигідро- оо 1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4- Й Й са 70 іл)-3-оксо-34-дигідро-2Н- СН | СН й з5м7 | Пр.меб7 1,4-бензоксазин-6- сульфонамід 2-ізопропіл-М,М,4-триметил- 8-(6-метил-7-оксо-6,7- оо дигідро-1Н-піроло!|2,3- Й КУ Пр. Мо. 711 сіпіридин-4-іл)-3-оксо-3А- й СНз и 67, 8 дигідро-2ІН-1,4-бензоксазин- б-сульфонамід 2,2-диметил-8-(6-метил-7- оксо-6,7-дигідро-1 Н- оо піроло(2,3-с|Іпіридин-4-іл)-6- Й Й їв. 72 (піперидин-1-ілсульфоніл)- СНз СНз й тя У Пр. Ме 67 2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)- он 2,2,4-триметил-8-(6б-метил- 7-оксо-6,7-дигідро-1 Н- оо піроло(2,3-с|Іпіридин-4-іл)-6- І І І їв. Пр. Мо. 73 (піперидин-1-ілсульфоніл)- СНе СНе СНе тя 0 67, 8 2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)- он
Продовження таблиці 11
М-ізопропіл-2,2-диметил-8- (б-метил-7-оксо-6,7-дигідро- о 1Н-піроло|2,3-сІпіридин-4- Ох
ТА іл)-3-оксо-34-дигідро-2Н- СНУ | сна. Н ск Пр. Ме 67 1,4-бензоксазин-6- Н сульфонамід 2,2,4-триметил-8-(6б-метил- 7-оксо-6,7-дигідро-1 Н- оо 75 піроло(2,3-с|Іпіридин-4-іл)-6- | СНз- Снз- Снз- ос Пр. Ме 75 (метилсульфоніл)-2Н-1,4- бензоксазин-3(4Н)-он б-(етилсульфоніл)-2,2,4- триметил-8-(6-метил-7- оксо-6,7-дигідро-1 Н- 0,9 76 піроло|2,3-сіпіридин-4-іл)- Снз- СНз- СНз- носи Пр. Ме 76 2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)- он б-(ізопропілсульфоніл)- 2,2,4-триметил-8-(6б-метил- оо 7-оксо-6,7-дигідро-1 Н- м Пр. Мо. 771 піроло(2,3-сіпіридин-4-ілу- 0850) СН СН». я 51, 8 2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)- он б-(етилсульфоніл)-2,2- диметил-8-(6-метил-7-оксо- оо Пр. Ме 78 6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3- СнНз- СнНз- Н якби й й с|Іпіридин-4-іл)-2Н-1,4- бензоксазин-3(4Н)-он б-(ізопропілсульфоніл)-2,2- диметил-8-(6-метил-7-оксо- о, о; по. Мо 79. | 6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3- СНе- 0 сна Н чи 8 ві ? с|Іпіридин-4-іл)-2Н-1,4- т бензоксазин-3(4Н)-он б-ацетил-2,2-диметил-8-(6- метил-7-оксо-6,7-дигідро- 1Н-піролої|2,3-с|Іпіридин-4- Снз- СНз- Нн р Пр. Ме 9 іл)-2Н-1,4-бензоксазин- Е
З(4Н)-он 6-(1-гідроксиетил)-2,2- диметил-8-(6-метил-7-оксо- он По. Ме 81. 6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3- СН | снь- Н ХХ 80 БО сІпіридин-4-іл)-2Н-1 А- Е , бензоксазин-3(4Н)-он б-ацетил-2,2,4-триметил-8- (б-метил-7-оксо-6,7-дигідро- По. Ме 82 | ІН-піроло|?,3-с|піридин-4- | СНе- 00 СНа- Ссна- р Ва іл)-2Н-1,4-бензоксазин- з '
З(4Н)-он 6-(1-гідроксиетил)-2,2,4- триметил-8-(6-метил-7- ОН оксо-6,7-дигідро-1 Н- Пр. Мо. 83 | спіроло|2,З-сіпіридин-4-ілу-. | 5 | СН СН. У 82, 50 2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)- он
Приклад 83А. 6-(1-гідроксиетил)-2,2,4-триметил-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло(|2,3- сІпіридин-4-іл)-2Н-1,4-бензоксазин-3З(4Н)-он (Енантіомер 1)
Приклад 838. 6-(1-гідроксиетил)-2,2,4-триметил-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло(|2,3- сІпіридин-4-іл)-2Н-1,4-бензоксазин-3З(4Н)-он (Енантіомер 2) он
ОХ М
7» / | й
М М
Н
(6)
Енантіомери сполуки Прикладу 83 розділяли за допомогою препаративної хіральної колонкової хроматографії використовуючи наступні умови: Колонка: рпнепотепех Гих СеїЇшіозе
С-2, 5 мкм, 21, 2х250 мм; рухома фаза: 60 95 ЕІЮН/Суміш ізомерів гексана, градієнтний стан: ізократне при 18 мл/хв., Загрузка: 9,0 мг в 900 мкл, час утримання: 11 хв. час утримування піка: 6,4 та 8,5 хв.
Приклад 83А, Пік 1 (6,4 хв. РХМС розраховано для С2іНгаМзаО4 (МаН)уУ: т/2 - 382,1; знайдено: 382,1. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 11,99 (с, 1Н), 7,22 (т, 2,7 Гц, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 7,04 (с, 2Н), 6,08 (т, У - 2,3 Гц, 1Н), 5,14 (д, У - 4,3 Гц, 1Н), 4,77 - 4,60 (м, 1Н), 3,50 (с, ЗН), 3,27 (с, ЗН), 1,30 (д, У - 6,4 Гц, ЗН), 1,27 (с, 6Н).
Приклад 838, Пік 2 (8,5 хв. РХМС розраховано для С2іНгаМзаО4 (МаН)У: т/2 - 382,1; знайдено: 382,1. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 11,99 (с, 1Н), 7,22(т,9 2,7 Гц, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 7,04 (с, 2Н), 6,08 (т, У - 2,3 Гц, 1Н), 5,14 (д, У - 4,3 Гц, 1Н), 4,77 - 4,60 (м, 1Н), 3,50 (с, ЗН), 3,27 (с, ЗН), 1,30 (д, У - 6,4 Гц, ЗН), 1,27 (с, 6Н).
Приклад 84. 2-ізопропіл-8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піразолої|3,4-с|Іпіридин-4-іл)-6- (метилсульфоніл)-2Н-1,4-бензоксазин-3З(4Н)-он о) ой 5 (в)
Фа і;
А М
Н о
Сполуку Прикладу 84 синтезували згідно з експериментальної процедури, аналогічно тій, що використовується для синтезу Сполук Прикладів 44 та 26 з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої аморфної твердої речовини (12 мг, 20 95). РХ-МС знайдено(МеН): - 417,1. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 11,06 (с, 1Н), 7,86 (уш. с, 1Н), 7,55 (д, У - 2,0 Гц, 1Н), 7,44 (уш. с, 1Н), 7,41 (д, У - 2,0 Гц, 1Н), 4,71 (д, у - 3,7 Гц, 1Н), 3,58 (с, ЗН), 3,22 (с, ЗН), 2,33 - 2,17 (м, 1Н), 0,768 (д, у -6,7 Гц, ЗН), 0,72 (д, У - 6,9 Гу, ЗН).
Аналітичні дані
Дані ЯМР "Н (спектрометр Магіап Іпома 500, спектрометр Мегсигу 400 або спектрометр
Магіап (або Мегсигу) 300) та мас-спектральні дані РХМС (МС) у випадку сполук Прикладів 2-4,
Зо 13-16, 23-24, 33-34, 40-41, 45-49, 52-56, 59-62, 65-66 та 68-83 наведені нижче в Таблиці 12.
Таблиця 12
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 12,01 (с, 1Н), 10,69 (с, 1Н), 7,26 (с, 2Н), 2 338,1 7,08 - 6,92 (м, 2Н), 6,91 - 6,81 (м, 1Н), 6,17 (уш. с, 1Н), 4,39 (д,9У - 41 Гц, 1Н), 3,53 (с, ЗН), 2,21 (дд, У - 11,3, 6,4 Гц, 1Н), 0,81 (дд, у - 7,7 Гу, 6Н).
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б 11,98 (с, 1Н), 10,67 (с, 1Н), 7,26 (с, 1Н),
З 310,0 7,21 (с, 1Н), 7,06 - 6,95 (м, 2Н), 6,94 - 6,86 (м, 1Н), 6,17 (с, 1Н), 4,68 (кв, у - 6,6 Гц, 1Н), 3,54 (с, ЗН), 1,31 (д, ) - 6,7 Гц, ЗН).
І"Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б 11,98 (с, 1Н), 10,68 (с, 1Н), 7,26 (т, У - 2,6
А 3241 Гц, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,06 - 6,96 (м, 2Н), 6,90 (кв, у - 4,7, 4,1 Гц, 1Н), 6,20 ' - 6,11 (м, 1Н), 4,50 (дд, у) - 8,0, 4,2 Гц, 1Н), 3,54 (с, ЗН), 1,88 - 1,75 (м, 1Н), 1,72 - 1,60 (м, 1Н), 0,79 (т, У - 7,4 Гц, ЗН).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 12,03 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,37 - 7,13 (м, 13 дово ЗН), 6,65 (д, У - 2,7 Гц, 1Н), 645 (д, У - 2,7 Гц, 1Н), 6,26 - 6,12 (м, 1Н), " 4,61 - 4,37 (м, 2Н), 4,35 (д, У - 5,0 Гц, 1Н), 3,73 (с, ЗН), 3,54 (с, ЗН), 2,16 (дд, У - 12,0,6,7 Гц, 1Н), 0,81 (д, 7 -6,9 Гц, ЗН), 0,75 (д, У - 6,7 Гц, ЗН).
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 12,04 (с, 1Н), 7,28 (дд, У - 6,1, 3,3 Гц, 2Н), 6,66 (д, у) - 2,7 Гу, 1Н), 6,52 (д, ) - 2,7 Гц, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 5,08 - 4,90 (м, 14 5ОВ 2 1Н), 4,86 - 4,67 (м, 1Н), 4,46 - 4,35 (м, 1Н), 4,32 (д, У - 5,5 Гц, 1Н), 4,27 - ' 4,12 (м, 1Н), 3,73 (с, ЗН), 3,54 (с, ЗН), 3,51 - 3,38 (м, 4Н), 3,21 - 3,06 (м, 1Н), 3,06 - 2,91 (м, 1Н), 2,85 (с, ЗН), 2,20 - 2,04 (м, 1Н), 0,81 (д, У -6,9 Гу,
ЗН), 0,74 (д, У - 6,6 Гц, ЗН).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) б 12,05 (с, 1Н), 8,71 (д, У - 6,2 Гц, 2Н), 7,60 459.2 (д, У - 5,9 Гц, 2Н), 7,29 (д, У - 4,3 Гц, 2Н), 6,67 (д, У - 2,7 Гц, 1Н), 6,52 (д, " У - 2,7 Гц, 1Н), 6,23 (с, 1Н), 5,49 - 5,22 (м, 2Н), 4,58 (д, У - 4,6 Гц, 1Н), 3,66 (с, ЗН), 3,55 (с, ЗН), 2,35 - 2,15 (м, 1Н), 0,82 (дд, у - 6,9 Гц, 6Н).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 12,02 (с, 1Н), 7,32 - 7,21 (м, 2Н), 6,76 (д, -2,7 Гц, 1Н), 6,66 (д, у) - 2,7 Гц, 1Н), 6,19 (д, ) - 2,2 Гц, 1Н), 4,64 - 4,49 16 102 (м, 1Н), 4,15 (д, ) - 5,0 Гу, 1Н), 3,76 (с, ЗН), 3,53 (с, ЗН), 2,15 - 2,02 (м, 1Н), 147 (д,7-6,8 Гц, 6Н), 0,78 (д, У -6,9 Гц, ЗН), 0,71 (д, у -6,7 Гу,
ЗН).
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 11,69 (с, 1Н), 10,28 (с, 1Н), 6,93 (д, У - 4,3 23 3661 Гц, 2Н), 6,21 (д, У - 2,8 Гц, 1Н), 6,12 (д, У - 2,9 Гц, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 3,64 " (д,У -8,2 Гц, 1Н), 3,36 (с, ЗН), 3,20 (с, ЗН), 0,88 - 0,73 (м, 1Н), 0,28 - 0,14 (м, 1Н), 0,12 - 0,03 (м, 1Н), 0,03 - -0,06 (м, 2Н).
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 11,93 (с, 1Н), 10,90 (с, 1Н), 7,28 - 7,17 (м, 24 4021 АН), 7,13 (т, у) - 2,7 Гц, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 6,49 (д, у - 2,9 Гц, 1Н), 6,46 (д, / -2,9 Гц, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 5,61 (с, 1Н), 3,65 (с, ЗН), 3,42 (с, ЗН).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 12,04 (с, 1Н), 10,83 (с, 1Н), 7,34 - 7,23 (м, 33 4512 2Н), 7,04 (д, У - 1,9 Гц, 1Н), 6,92 (д, ) - 1,9 Гц, 1Н), 6,23 - 6,12 (м, 1Н), " 4,49 (д, У - 4,0 Гц, 1Н), 3,63 - 3,55 (м, 4Н), 3,54 (с, ЗН), 3,54 - 3,45 (м, 4Н) 2,29 - 2,17 (м, 1Н), 0,81 (дд, 6Н).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) б 12,04 (с, 1Н), 10,81 (с, 1Н), 7,30 (с, 1Н), з4 409.2 7,27 (т, 2,7 ГЦ, 1Н), 7,03 (д, У - 1,9 Гц, 1Н), 6,91 (д, у) - 1,9 Гц, 1Н), " 6,17 (т,94-2,2 Гц, 1Н), 4,49 (д, ) - 3,9 Гц, 1Н), 3,54 (с, ЗН), 2,96 (с, 6Н), 2,29 -2,17 (м, 1Н), 0,687 - 0,75 (м, 6Н).
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 12,02 (с, 1Н), 10,68 (с, 1Н), 8,33 (т, У - 5,8
Гц, 1Н), 7,27 (т, у - 2,5 Гу, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 6,75 (д, У - 1,6 4092 Гц, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 4,35 (д, У - 4,3 Гц, 1Н), 4,16 (д, У - 5,9 Гц, 2Н), 3,53 (с, ЗН), 2,19 (дд, У - 11,1, 6,8 Гц, 1Н), 1,83 (с, ЗН), 0,81 (дд, у - 13,7, 6,8
Гц, 6Н).
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 12,02 (с, 1Н), 10,84 (с, 1Н), 7,87 (с, 1Н), дл З811 7,55 (д, У -1,9 Гц, 1Н), 7,39 (д, У - 1,9 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,26 - 7,21 (м, " 2Н),6,18(т,9 - 2,2 ГЦ, 1Н), 4,48 (д, у - 4,0 Гц, 1Н), 3,55 (с, ЗН), 2,28 - 2,13 (м, 1Н), 0,79 (д, У - 6,8 Гу, 6Н).
Продовження таблиці 12
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 12,10 (с, 1Н), 10,97 (уш. с, 1Н), 7,55 (д, у - 4021 2,2 Гц, 1Н), 7,40 (д, У - 2,2 Гц, 1Н), 7,30 (с, 2Н), 6,17 (д, У - 2,4 Гц, 1Н), 3,56 (с, ЗН), 3,21 (с, ЗН), 1,38 (с, 6Н).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 11,99 (с, 1Н), 11,29 (уш. с, 1Н), 7,49 (д, у - 46 450,1 2,2 Гц, 1Н),741(д, 9-21 Гу, 1Н), 7,32 - 7,21 (м, 5Н), 7,20 - 7,10 (м, 2Н), 6,00 (с, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 3,44 (с, ЗН), 3,17 (с, ЗН).
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 12,06 (с, 1Н), 7,58 (д, У - 2,1 Гц, 1Н), 7,52 47 4301 (д, 9-21 Гц, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,25(д, У - 2,8 Гц, 1Н), 6,15 (д, У - 2,8 Гц, " 1Н), 4,59 (д, у) - 4,2 Гц, 1Н), 3,51 (с, ЗН), 3,34 (с, ЗН), 3,23 (с, ЗН), 2,25 - 2,13 (м, 1Н), 0,73 (дд, У - 6,7, 4,8 Гу, 6Н). "ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 12,11 (с, 1Н), 11,03 (с, 1Н), 7,55 (д, 9-21 48 дів Гц, 1Н), 7,44 - 7,35 (м, 2Н), 7,30 (т, - 2,7 Гц, 1Н), 6,20 (д, У - 2,0 Гц, 1Н), ' 4,82 (дд, У - 9,3, 3,4 Гц, 1Н), 4,51 (т, ) - 5,3 Гц, 1Н), 3,56 (с, ЗН), 3,36 - 3,28 (м, 2Н), 3,21 (с, ЗН), 2,12 - 1,95 (м, 1Н), 1,87 - 1,70 (м, 1Н).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 5 12,01 (с, 1Н), 10,84 (с, 1Н), 7,61 (д, 7-21 49 з801 Гц, 1Н), 7,39 (д, ) - 2,1 Гц, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,23(т,9 - 2,6 Гц, 1Н), 6,15 " (с, ОН), 4,51 (д, У - 4,0 Гц, 1Н), 3,50 (с, ЗН), 2,47 (с, ЗН), 2,24 - 2,09 (м, 1Н), 0,75 (дд, У - 6,8, 3,1 Гц, 6Н).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 12,05 (с, 1Н), 10,92 (с, 1Н), 7,36 (д, 9-22
Бо А4А Гц, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,24 (дд, У - 5,0, 2,5 Гц, 2Н), 6,12 (д, У - 2,8 Гц, 1Н), " 4,54 (д, ) - 3,8 Гц, 1Н), 3,50 (с, ЗН), 3,39 - 3,29 (м, 1Н), 2,27 - 2,14 (м, 1Н), 1,12 (д, У -6,7 Гу, 6Н), 0,76 (дд, у - 6,8, 4,4 Гц, 6Н). 53 1 47бе
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 12,06 (с, 1Н), 7,58 (д, У - 1,8 Гц, 1Н), 7,53
БА 4442 (д, У - 1,9 Гц, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,24 (д, У - 2,7 Гц, 1Н), 6,14 (д, У - 2,7 Гц, " 1Н), 4,56 (д, У - 4,5 Гц, 1Н), 4,08 - 3,90 (м, 2Н), 3,50 (с, ЗН), 3,24 (с, ЗН), 2,24 - 2,08 (м, 1Н), 1,15:(т,9У -6,9 Гц, ЗН), 0,72 (дд, У - 6,8 Гу, 6Н).
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 12,11 (с, 1Н), 7,58 (д, у - 1,8 Гц, 1Н), 7,51
ББ 4442 (д, У - 1,9 Гц, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 6,17 (с, 1), 465(д, У -41 ' Гц, 1Н), 3,55 (с, ЗН), 3,38 (с, ЗН), 3,36 - 3,31 (м, 1Н), 2,34 - 2,17 (м, 1Н), 1,14 (т, 7,3 Гу, ЗН), 0,79 (дд, У - 6,5 Гу, 6Н).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) б 12,07 (с, 1Н), 7,50 (д, У - 2,0 Гц, 1Н), 7,41
Бб 458.2 (д, 9 -2,0 Гц, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,25(д, У - 2,8 Гц, 1Н), 6,10 (д, У - 2,7 Гц, " 1Н), 4,60 (д, У - 41 Гц, 1Н), 3,50 (с, ЗН), 3,49 - 3,43 (м, 1Н), 3,33 (с, ЗН), 2,28 - 2,17 (м, 1Н), 1,15 (д, У -6,8 Гц, 6Н), 0,75 (дд, у - 7,3 Гц, 6Н).
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 12,07 (с, 1Н), 10,59 (с, 1Н), 7,26 - 7,18 (м, 59 4271 ЗН), 7,14 (с, 1Н), 5,95 (с, 1Н), 5,64 (с, 1Н), 3,48 (с, ЗН), 3,06 (с, ЗН), 2,02 - 1,88 (м, 2Н), 1,65 - 1,44 (м, 6Н). во ав Її пи: ПЕТ СА ОО ПОН
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б 12,10 (с, 1Н), 10,59 (с, 1Н), 7,29 (д, У - 2,7 во ді Гц, 1Н), 7,25 (с, 2Н), 7,24 (с, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 6,02 (д, У - 2,7 Гц, 1Н), 3,56 " (с, ЗН), 3,10 (с, ЗН), 2,43 (т, У - 9,4 Гц, 2Н), 2,15 (кв, У - 9,9 Гц, 2Н), 1,81 - 1,69 (м, 1Н), 1,66 - 1,54 (м, 1Н). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 7,78 (с, 1Н), 7,49 (д, У - 2,2 Гц, 1Н), 7,39 65 4011 (д, 9 -2,2 Гц, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 5,69 (с, 1Н), 3,50 (с, ЗН), 3,18 (с, ЗН), 1,26 - 1,18 (м, 2Н), 1,06 - 0,97 (м, 2Н).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 7,77 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,30 4151 (с, 1Н), 3,51 (с, ЗН), 3,36 (с, ЗН), 3,25 (с, ЗН), 1,27 - 1,19 (м, 2Н), 1,08 - 0,99 (м, 2Н).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 7,29 (с, 2Н), 7,25 (д, ) - 2,6 Гц, 1Н), 7,15 431,2 (с, 1Н), 6,18 - 6,08 (м, 1Н), 4,4-4,3(м, 1Н), 3,50 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 2,22 - 2,09 (м, 1Н), 0,76 (дд, У - 9,1, 7,0 Гу, 6Н).
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 12,13 (с, 1Н), 7,43 (д, У - 2,0 Гц, 1Н), 7,34 4452 (д, 9 -2,0 Гу, 1Н), 7,30 (т, У - 2,7 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н),611(д, 9-22 Гц, 1Н), 3,56 (с, ЗН), 3,38 (с, ЗН), 2,66 (с, 6Н), 1,39 (с, 6Н).
Продовження таблиці 12
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 12,11 (с, 1Н), 10,93 (с, 1Н), 7,33 - 7,29 (м, 70 431,1 2Н), 7,29 (с, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 6,13 (с, 1Н), 3,56 (с, ЗН), 2,63 (с, 6Н), 1,39 (с, 6Н). пи а ЕЕ: СА ОО ПО
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) б 12,05 (с, 1Н), 7,24 (д, У - 2,7 Гц, 1Н), 7,21 72 4711 (с, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 6,07 (д, У - 2,7 Гц, 1Н), 3,50 (с, ЗН), 2,84 (уш. с, 4Н), 1,54 - 1,30 (м, 6Н), 1,27 (с, 6Н).
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 12,10 (с, 1Н), 7,37 (д, У - 2,0 Гц, 1Н), 7,26 73 485,2 (д, У - 2,8 Гц, 2Н), 7,24 (с, 1Н), 6,05 (д, ) - 2,68 Гц, 1Н), 3,51 (с, ЗН), 3,33 (с, ЗН), 2,89 (уш. с, 4Н), 1,55 - 1,36 (м, 6Н), 1,34 (с, 6Н). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 7,30 (с, 1Н), 7,25 (д, У - 2,8 Гц, 1Н), 7,19 74 4452 (с, 2Н), 6,08 (д, У - 2,8 Гц, 1Н), 3,50 (с, ЗН), 3,22 - 3,14 (м, 1Н), 1,28 (с, 6Н), 0,90 (д, у - 6,5 Гу, 6Н).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) б 12,11 (с, 1Н), 7,63 (д, У - 1,7 Гц, 1Н), 7,59 75 416,1 (д, У - 1,9 Гу, 1Н), 7,30 (д, у) - 2,7 Гц, 2Н), 6,15 (д, ) - 2,1 Гу, 1Н), 3,56 (с,
ЗН), 3,40 (с, ЗН), 3,28 (с, ЗН), 1,38 (с, 6Н).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) б 12,12 (с, 1Н), 7,58 (д, У - 1,9 Гц, 1Н), 7,52 76 430 1 (д, У - 2,0 Гу, 1Н), 7,30 (д, 9) - 2,6 Гц, 2Н), 6,13 (д, ) - 2,1 Гу, 1Н), 3,56 (с, " ЗН), 3,39 (с, ЗН), 3,34 (кв, У - 7,4 Гц, 2Н), 1,38 (с, 6Н), 1,14 (т, У - 7,3 Гц,
ЗН).
І"Н ЯМР (500 МГц, ДМСО- ав) б 12,11 (с, 1Н), 7,55 (д, У - 2,0 Гц, 1Н), 7,48 77 4442 (д, У -2,0 Гц, 1Н), 7,33 - 7,26 (м, 2Н), 6,11 (д, у) - 2,8 Гц, 1Н), 3,57 (с, ЗН), 3,55 - 3,49 (м, 1Н), 3,39 (с, ЗН), 1,40 (с, 6Н), 1,21 (д, 7 - 6,68 Гу, 6Н).
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 56 12,13 (с, 1Н), 11,01 (с, 1Н), 7,48 (д, 9-22 78 416,1 Гц, 1Н), 7,36 (д, У - 2,2 Гц, 1Н), 7,30 (с, 2Н), 6,15 (с, 1Н), 3,56 (с, ЗН), 3,27 (кв, У - 7,3 Гц, 1Н), 1,39 (с, 6Н), 1,13 (т, У - 7,3 Гц, ЗН).
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 12,10 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 79 430,1 7,32 - 7,23 (м, ЗН), 6,13 (д, У - 2,7 Гц, 1Н), 3,56 (с, ЗН), 3,41 - 3,34 (м, 1Н), 3,31 (с, ЗН), 1,37 (с, 6Н), 1,17 (д, У - 6,8 Гу, 6Н). 801 86бе 11111111
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 12,02 (с, 1Н), 10,63 (с, 1Н), 7,27 (ї,9- 2,7 81 3682 Гц, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 6,97 (д, У - 1,9 Гц, 1Н), 6,89 (д, У - 1,9 Гц, 1Н), 6,20 - " 6,09 (м, 1Н), 5,14 (д, У - 4,0 Гц, 1Н), 4,73 - 4,56 (м, 1Н), 3,54 (с, ЗН), 1,38 - 1,25 (м, 9Н).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) б 12,08 (с, 1Н), 7,75 (д, У - 1,8 Гц, 1Н), 7,62 82 380,2 (д, У - 1,8 Гц, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 6,14 (д, У - 2,6 Гу, 1Н), 3,56 (с, ЗН), 3,39 (с, ЗН), 2,59 (с, ЗН), 1,36 (с, 6Н).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 11,99 (с, 1Н), 7,22(т, 94) -2,7 Гц, 1Н), 7,12 83 382,2 (с, 1Н), 7,04 (с, 2Н), 6,08 (т, У - 2,3 Гц, 1Н), 5,14 (д, У - 4,3 Гц, 1Н), 4,77 - 4,60 (м, 1Н), 3,50 (с, ЗН), 3,27 (с, ЗН), 1,30 (д, У - 6,4 Гц, ЗН), 1,27 (с, 6Н).
Приклад А1: Аналіз ВЕО4 АІрпабсгеєп"М
Аналіз ВЕ04 АІрпабсгееп"м
Аналізи ВКО4-ВО1 та ВКО4-8О02 здійснювали на білому 384-лунковому полістирольному планшеті в залишковому об'ємі 40 мкл у випадку ВОЇ та 60 мкл у випадку ВО2. Інгібітори спочатку серійно розбавляли в ДМСО та додавали в лунки планшета перед додаванням інших компонентів реакції. Підсумкова концентрація ДМСО в аналізі складала 1,25 95 (ВО) та 0,83 95 (802). Аналізи здійснювали при кімнатній температурі в буфері для аналізу (50 мМ Ттгі5-НСЇ, рн 7,5, 0,01 95 Пмуєеп-20, 0,01 95 В5А, 5 мМ ОТТ), містить 50 нМ міченого біотином пептиду тетраацетильованого гістону Н4 (Н4Ас4) та білла ВКО4-ВО1 або ВКО4-В02 при концентрації менше ніж 1 нМ. Інкубування протягом 75 хв., після додавання 20 мкл буфера для аналізу, доповнювали крупинками донора стрептавідину (РегкіпЕІтег 6760002) та крупинками акцептора а5Н (РежкіпЕЇІтег-АЇ 109С) в кінцевій концентрації 2-4 мкг/мл при зниженій освітленості. Після герметизації планшета, планшет інкубували в темряві при кімнатній температурі протягом 75 хв. перед зчитуванням на планшет-ридері РНЕКА5іаг БЕЗ (ВМО Іаріесп). Визначення ІСво здійснювали шляхом підгонки кривої відсоткової активності контролю по відношенню до логарифму концентрації інгібітора із застосуванням програмного забезпечення СгарпРай Ргієт
5.0.
Дані ІСзо у випадку сполук Прикладів, як визначено за допомогою Аналізу А1, представлені в
Таблиці 13 (символи стовпців: ї відноситься до х 100 нМ; ї-- відноситься до »100 нМ та х 1000
НМ; ж--- відноситься до 21000 нМ та х 10 000 нм).
Таблиця 13
ІСво (НМ ІСво (НМ 76 | - | У 78 Її - | вт 79 Її 5 |! вт 98 0 Щ | т | вт
Продовження таблиці 13 66 | 5-5 | чз- 768 1 5 | х- 769 | 5-5 | ч- 80 1 5 | з-
Приклад ВІ: Аналіз життєздатності клітини КМ5.12.В8ВМ
Клітинну лінію КМ5.12.8ВМ (мієлома людини) отримували у УСКВ (Осака, Японія) та підтримували в КРМІ з культуральним середовищем з 10 95 ЕВ5. Для вимірювання цитотоксичної активності сполук за допомогою кількісного визначення АТФ, клітини КМ5.12.ВМ висіювали в культуральне середовище КРМІ при 5000 клітин/лунку/на 100 мкл до 96-лункової полістирольної абсолютно чорної тестплашки (Сгеіпег-рбіо-опе від ММ/К, Нью-Джерсі), в, або поза, діапазоні концентрацій досліджуваних сполук. Після З днів, 100 мл культурального засобу
Сеї! Тпег-с/Г о І итіпезсепі (Рготеда, Медісон, Вісконсін) додавали в кожну лунку протягом 10 хв. при кімнатній температурі, для того, щоб стабілізувати люмінесцентний сигнал. Це визначає кількість життєздатних клітин у культурі, на основі кількісного визначення АТФ, яке сигналізує про наявність метаболічно активних клітин. Люмінесценцію вимірювали за допомогою Тор Сошпі 384 (Раскага Віозсіепсе від Регкіп ЕІПтег, Бостон, Масачусетос). Інгібування сполуки визначали по відношенню до клітин, культивованих без лікарського засобу, а ІСоо наведена як концентрація сполуки, необхідна для загибелі 50 95 клітин. Дані ІСзо у випадку сполук Прикладів, як визначено за допомогою Аналізу В1, наведені в Таблиці 14 (символи стовпців: ї- відноситься до х 1000 нМ; ж- відноситься до 21000 нМ та х 10000 нМ; НД означає, що дані не доступні).
Таблиця 14
КМ5.12.В8ВМ 76 | кт 78 Її жк 778 ЇЇ жк 798 6 Щ | кт
Продовження таблиці 14 60 | кт 66 | кт 768 | кт 769 | шт 780 | кт
Продовження таблиці 14
Приклад С1: Аналіз ЕГІЗА С-тус КМ5.12.ВМ
Клітинну лінію КМ5.12.8ВМ (мієлома людини) отримували у УСКВ (Осака, Японія) та підтримували в ЕРМІ з культуральним середовищем з 10 95 ЕВ5. Для вимірювання інгібуючої активності С-ппус сполук, клітини КМ5.12.ВМ висіювали в культуральне середовище КРМІ при 75000 клітин/лунку/на 200 мкл в 96-лунковій полістирольній тестплашці з плоским дном (Согппіпд від МЛК, Нью-Джерсі), в, або поза, діапазоні концентрацій досліджуваних сполук. Після 2 год., клітини осаджували і лізували за допомогою СеїЇ Ехігасіоп Вийег (Віобоцигсе, Карлсбад,
Каліфорнія) в присутності інгібіторів протеази (Гіїе Тесппоіодіез, Гранд-Айленд, Нью-Йорк і зідта, Сент-Луїс, Міссурі). Очищені лізати досліджували за допомогою комерційного ЕГІЗА С- тус (Це Тесппоіодіез, Гранд-Айленд, Нью-Йорк). Інгібування сполуки визначали по відношенню до клітин, культивованих без лікарського засобу, а ІСво наведена як концентрація сполуки, необхідна для інгібування 50 95 С-тус.
Різні модифікації за винаходом, на додаток до тих, які описані в даному документі, будуть очевидні для спеціалістів в цій галузі техніки з нижченаведеного опису. Подібні модифікації також знаходяться в межах об'єму прикладеної формули винаходу. Кожне посилання, процитоване в даному описі, включаючи всі патенти, патентні заявки та публікації, включене в цей документ в якості посилання у всій своїй повноті.

Claims (1)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука Формули (Ії) В ві і к кити я в ух ЧУ ше ге В І я ох в ен Кк 7 М У І або її фармацевтично прийнятна сіль, де: Х являє собою С-О або СВ; М являє собою О, 5 або МАО; 7 являє собою СН або М; Ко) АВ' та В? кожен незалежно вибраний з Н, галогену, С:-валкілу, Совалкенілу, Сг-валкінілу, Сч- вгалогеналкілу, Су", СМ, ОВ", Ва", С(О)ВР, С(О)МАеВ, С(О0)ОвВг", ОС(О)В, ОС(О)МАе В, МАЯ, МАеС(О)В", МАесС()вНаг", МАеС(ОМАЄАЯ, с(-МАе)ВР, 0 с(-МА МАВ, МА о(-МА МАЯ, МАБ(О)ВР, МАеБ(О)2ВР, МАВ(О2МАвАЯ, (0), 5(О)МА В, З(О)2ВР та 5(О)2МАНВЯ; причому вказані С:і-валкіл, Сговалкеніл та Сгвалкініл кожен необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з ВУ; або В! та В: разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють Сз-оциклоалкільну групу або 4-10-членну гетероциклоалкільну групу, кожну необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ВА; ВЗ являє собою Н або С.-валкіл, необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, Су, СМ, МО», ОВ, 5822, С(ІС)ВРе, С(О)МАВЯ, СІВ, ОС(О)В, ОосС(О)МмАевВе?, С(-МАег)МАВе, МАО(-МАе2ІМАевВя?, МАвВЯ?г, МАегОо(О)В, МАгС(ОВе,
МмАгО(О)МАгВЯг, МАгБ(О)ВЬг, МАВ(О)2е2, МАгВ(О)2МАегНЯг, (0), Б(О)МАгВЯг, 5(О)2ІНег та (ОМА;
В" являє собою Н, галоген, Сі-залкіл, Сгоалкеніл, Сг-4залкініл, С1.4галогеналкіл, СМ, ОВ2з, 5ВаЗ,
С(О)ВЗ, С(О)МААЯ, (ОО, ОС(О)В, ОС(ОМАА, МАЗАЗ, МАО), МАСОВУ, МмАЗОС(О)МАЗАУЗ, С(-МАе)А, 0 с(-МАЗ)МАЗА, МмАЗО(-МА)МА А, МАЗБ(О)В,
МАЗ5(О)28, МАЗБ(О)2МАеА, (0), Б(О)МААЗ, 5(0)283 або 5(0)2МА Ве;
В? являє собою Н, галоген, С.-валкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, Сі-єгалогеналкіл, Суг, СМ, МО»,
Ов, 5, С(О0)ВМ, С(О)МАевЯ, С(00)ОНа, ОС(О)ВМ, ОС(О)МАевЯ, МАЯ, МАО(СО)В,
МАО), 0 МАСОС(О)МАНЯ б (-МАе)Н 0 сб(-МАеМАвЯ 0 МАО(-МА МАЯ,
МмАВ(О)В, МАс(О)2НР, МАВ(О)2МАеНЯ, (ОВ, (ОМАН Б(0)28Р або 5(О)2МАе ах; причому вказані С.:-валкіл, Совалкеніл та Сговалкініл кожен необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з ВВ; Ве являє собою Н, галоген, С:-залкіл, Сі-4галогеналкіл, Сі--алкокси, СМ або ОН; В" являє собою Н або С..лалкіл;
ВУ та ЕР кожен незалежно вибраний з Н, галогену, С:-залкілу та С: «галогеналкілу; В'З являє собою Н або С..лалкіл; кожен В» незалежно вибраний з Су", галогену, СМ, МО», ОВ", 58", С(О)ВР, С(О)МА- В, бо, ОСб(О)В, ОоС(ОМААЯ, с(-МА МАЯ, 0 МАео(-МА МАЯ, 0 МАВ, МАСО(О)В, МАО(О)ЮВг", МАеС(О)МАеТАЯ, МмАеБ(О)ВР, МАеВ(О2гВ, МА О(О)2МАе В,
5(О)ВР, Б(О)МА ВУ, (028! та (ОМА В; кожен ВЗ незалежно вибраний з Суг, галогену, СМ, МО», ОНаї, 58, (СО), С(О)МАеЯ, сот, Ооб(О)НнМ, ОоС(О)МААЯ, 0 с(-МАе)МАсАЯ, 0 МАО(-МАеУМАНЯ, 0 МА, МАО), МАС(О)ВНа, МАеС(О)МАсАЯ МАБ(О)В, МАВ(О)2вНМ, МА(О)2МАеВЯЯ, (ОО), Б(О)МАетТНЯя, 5(О)28Ри та 5(О)2М Не;
кожен Су незалежно вибраний з Св-сарилу, Сзлоциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу та 4- 10-членного гетероциклоалкілу, кожен з яких необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з ВС; кожен ВО незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, Сговалкенілу, Сгвалкінілу, Сі- вгалогеналкілу, Св-лоарилу, Сз-лоциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, СМ, ОН, 582, С(О)ВР2, С(О)МАВЯ, С(І00)ОВ, ОС(О)Вг, ОС(О)МАНе?, МАЯ, МАС(О)ВР, МАО), МАеС(О)МАгНЯг с(-МАе2)А, 0 с(-МАег)МАвег, МмАО(-МАег)МАвЯг, МАВБ(О)В, МАБ(О)2НР, МАБ(О)»МАВяЯ, (ОО), Б(О)МАВег, З(0)28!Р2 та 5(О)2МАВеЯг; причому вказані Сі-валкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, Св-оарил, Сз- тоциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил та 4-10-членний гетероциклоалкіл кожен необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С:-залкілу, С- агалогеналкілу, СМ, ОН, 58аг, С(0)Н, С(О)МАВЯг, С(ОВг, ОС(О)В, ОС(О)МНАгВег, мАг, МАС (О)Ве, МмАгО(О)Наг, МАеС(О)МАсгвЯг, сб(-МАег)Нег, 0 С(-МАег)МАгВег, МмАеС(-МАег)ІМАНЯг, МАБ(О)ВНР, МАБ(О)2Н, МАВ(О)2МАгВЯ?, (0), 5(О)МАНе?, (0282 та 5(0)2М Не;
кожен Су! незалежно вибраний з Св-оарилу, Сз-лоциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу та 4- 10-членного гетероциклоалкілу, кожен з яких необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з НВО; кожен ВО незалежно вибраний з галогену, Сі-алкілу, Сг-валкенілу, Сг-валкінілу, Сч- вгалогеналкілу, Св-лоарилу, Сз-лоциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, СМ, ОВа", 5, С(ІО)ВР, С(О)МАВЯ, С(0)ОвВ, ОС(О)В", ОС(О)МАеВЯ, МАЯ, МАСО(О)В, МАСО()ва, МАеС(О)МААЯ, сб(-МАе ВР, 0 С(-МА МАВ, МмАлО(-МА МАЯ, МАСВБ(О)В, МАЄ е(О)2вР, МАБ(ОМАеТвАЯ, (ОВ, Б(О)МАеВЯ!, З(О)2ВР та 5(0)2МА В; причому вказані Сі-валкіл, Сг-валкеніл, Сг-валкініл, Свлоарил, Сз- тоциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил та 4-10-членний гетероциклоалкіл кожен необов'язково
БО заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С:-4алкілу, Сч- агалогеналкілу, СМ, ОНа", На", С(О)ВР, С(О)МАе В, СІВ", ОС(О)В, ОС(О)МАеВЯ, МАЯ, МАеС(О)В", МАесС()вНаг", МАеС(ОМАЄАЯ, с(-МАе)ВР, 0 с(-МА МАВ, 'о(-МА)МАеТ В, МА В(О)Ве, МАВ(О)2В, МА Б(О2гМАе Вт, (ОВ, (ОМА В, (028 та (Ф2МАе В;
кожен Су? незалежно вибраний з Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу та 4- 10-членного гетероциклоалкілу, кожен з яких необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з ВЕ; кожен ВЕ незалежно вибраний з галогену, Сі-алкілу, Сг-валкенілу, Сг-валкінілу, Сч- вгалогеналкілу, Св-лоарилу, Сз-лоциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного
60 гетероциклоалкілу, СМ, ОВ", 58, (0), С(О)МАеНАЯ, С(ІО0)ОВНа, ОС(О)ВМ, ОС(О)МАВЯя,
Маса МАчС(О)ВН, МАСО()ОНа МАеС(О)МАсНЯ сб(-МАеуВ, 0 С(-МА)МАе В, МАО -МА МАЯ МАБ(О)В, МА(О)2НЯ, МАБ(О)МАеНЯ, Б(О)ВМ, Б(О)МАеНВЯ, 5(О)2АР та 5(0)2МАНЯ причому вказані Сі-валкіл, Сгвалкеніл, Сгвалкініл, Св-лоарил, Сз. тоциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил та 4-10-членний гетероциклоалкіл кожен необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С:-4алкілу, Сч- агалогеналкілу, СМ, ОН", 5, С(О)ВН, С(О)МАеВЯ, С(І0ООВа, ОС(О)ВМ, ОС(О)МАе Ве, МАЯ МАеС(О)ВР, МАС) На, МАУС(ОМАеНЯ, С(-МАеУАМ, 0 С(-МАеМАе В, МА о(-МА МАННЯ МАБ(О)ВР, МАеБ(О)2Н, МАВ(О)2МАеНЯ 5(0)В, 5(О)МАеНеЯ, 5(О)28и та Б(О)2М ет кожен Ваг", ВИ, Ве! та В! незалежно вибраний з Н, С:-валкілу, Сі.«галогеналкілу, Сгвалкенілу, Со- валкінілу, Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-оарил-С:-залкілу, Сз-лоциклоалкіл-С:-залкілу, (5-10-членного гетероарил)- Сі-лалкілу та (4-10-членного гетероциклоалкіл)-С:-залкілу, причому вказані С.:-валкіл, Сг-валкеніл, Сг-валкініл, Св-сарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-оарил-Сі-залкіл, Сз-лоциклоалкіл-С:і-4залкіл, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сі-лалкіл та (4-10- членний гетероциклоалкіл)-Сі-алкіл кожен необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з С.-залкілу, Сі-«галогеналкілу, галогену, СМ, ОН», ЗА», С(ОВР, С(О)МАА, С(0)0Н8а5, ОСб(О)В8Р, ОС(О)МАВУ», МАВ, 0 МАОС(О)В, МАО(О)МАВ, МАЗОС(О)ОВа, С(-МАеМААе», МАеО(-МАеМААЯ», 5(0)85, Б(О)МАВе»,
20. 5(028Р», МА5(О)28?5, МА5(О)2МАВе» та Б(О)2МА Ве; або будь-який В! та В?! разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, б- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С:-валкілу, Сз-7циклоалкілу, 4-7-ч-ленного гетероциклоалкілу, Св-лоарилу, 5-6- членного гетероарилу, С|і-єгалогеналкілу, галогену, СМ, ОН, 5На5, С(О)ВА, С(О)МААе», Ф(ФОНа, ОС(О)Н, ОС(О)МААЯ», МААЯ» МАОС(О)АР, МАБО(О)МА Ве, МАбС(О)ОВе», С(-МА)МААя», 0 МАО(-МАЗІМААЯ, (ОВ, Б(ОМАЄВ, 5(0)28Р5, МА5(О)2В, МАБ(О)2МАНЯЇ та 5(0)2МАВ», причому вказані Сі-валкіл, Сз-циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Све-осарил та 5-6--ленний гетероарил кожний необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, ОВе5, 5825, С(О)В, С(О)МААе», зо сС(0ОВе, ОС(О)В, ОС(О)МААе, МА, МАС(О)В, МАОС(О)МАВА, МАЗОС(ООЮВе, С(-МА)МААя», 0 МАО(-МАЗІМААЯ, (ОВ, Б(ОМАЄВ, 5(0)28Р5, МА5(О)2В, МАБ(О)2МАеАе та 5(О0)2М ее»; кожен Ваг, Ваг, де2 та г незалежно вибраний з Н, С:-валкілу, Сі-«галогеналкілу, Сгвалкенілу, Со- валкінілу, Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-оарил-С:-залкілу, Сз-лоциклоалкіл-С:-залкілу, (5-10-членного гетероарил)- Сі-лалкілу та (4-10-членного гетероциклоалкіл)-С:-4алкілу, причому вказані С.-валкіл, Севалкеніл, Сг-валкініл, Св-сарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-оарил-Сі-залкіл, Сз-лоциклоалкіл-С:і-4залкіл, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сі-лалкіл та (4-10- членний гетероциклоалкіл)-Сі-алкіл кожен необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з Сі-залкілу, Сі-«галогеналкілу, галогену, СМ, ОН», ЗА», С(ОВР, С(О)МАА, С(0)0Н8а5, ОСб(О)В8Р, ОС(О)МАВУ», МАВ, 0 МАОС(О)В, МАО(О)МАВ, МАЗОС(О)ОВа, С(-МАеМААе», МАеО(-МАеМААЯ», 5(0)85, Б(О)МАВе», 5(О)28Р5, МА5(О)28Р5, МА5(О)2МАВе» та 5(О)2М А»; або будь-який В-2 та Ве2 разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, б- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С:-валкілу, Сз-7циклоалкілу, 4-7-ч-ленного гетероциклоалкілу, Св-лоарилу, 5-6- членного гетероарилу, Сі-єгалогеналкілу, галогену, СМ, ОН, 5На5, С(О)ВА, С(О)МААе», С(О)оА, ОС(О)АР, ОС(О)МАНАЯ», МАЯ», МАС), МАС(О)МААЯ» МАО), С(-МА)МААя», 0 МАО(-МАЗІМААЯ, (ОВ, Б(ОМАЄВ, 5(0)28Р5, МА5(О)2В, 5О МАБ(О)2МАеНЯ», та 5(0)2МАНЯ», причому вказані Сі-валкіл, Сз-уциклоалкіл, 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, Св-сарил та 5-6--ленний гетероарил кожен необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, ОНеа5, 5825, С(О)В8Р, С(О)МАВе», С(0Ов, ОС(О)ВН, ОС(О)МАВЯ», МАВ, МАС(О)В, МАС(О)МАВ, МАгС(ООВе, С(-МА)МААя», 0 МАО(-МАЗІМААЯ, (ОВ, Б(ОМАЄВ, 5(0)28Р5, МА5(О)2В, МАБ(О)2МАеАе та 5(О0)2М ее»; кожен НВаегз, ВЗ, Дез та ВЗ незалежно вибраний з Н та С: -алкілу; кожен Ва", В, Де та ДО! незалежно вибраний з Н, С.-валкілу, Сі.«галогеналкілу, Сгвалкенілу, Со- валкінілу, Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-оарил-С:-залкілу, Сз-лоциклоалкіл-С:-залкілу, (5-10-членного гетероарил)- 60 Сі-лалкілу та (4-10-членного гетероциклоалкіл)-С:-залкілу, причому вказані С.:-валкіл, Сг-валкеніл,
Сг-валкініл, Св-сарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-оарил-Сі-залкіл, Сз-лоциклоалкіл-С:і-4залкіл, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сі-лалкіл та (4-10- членний гетероциклоалкіл)-Сі-алкіл кожен необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з Сі-залкілу, Сі-«галогеналкілу, галогену, СМ, ОН», ЗА», Фб(0ОВР, С(О)МАА, С(0)0На5, ОСб(О)В, ОС(О)МАВУ», МАВ, 0 МАОС(О)В, МАО(О)МАВ, МАЗОС(О)ОВа, С(-МАеМААе», МАеО(-МАеМААЯ», 5(0)85, Б(О)МАВе», 5(0)28Р5, МА5(О)28Р5, МА5(О)2МАВ та Б(О)2М АВ»; або будь-який Ве" та ВУ" разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С:-валкілу, Сз-7циклоалкілу, 4-7-ч-ленного гетероциклоалкілу, Св-лоарилу, 5-6- членного гетероарилу, Сі-єгалогеналкілу, галогену, СМ, ОН, 5На5, С(О)ВА, С(О)МААе», С(О)оА, ОС(О)АР, ОС(О)МАНАЯ», МАЯ», МАС), МАС(О)МААЯ» МАО), С(-МАе5)МАеНя», 0 МАсО(-МАе)МАеНа, Б(О)НЬ, 5Б(О)МАЄНЯ» 5(0)2855, МАБ(О)2ВА, МАБ(О)2МАеНЯЇ та 5(0)2МАНЯ», причому вказані Сі-валкіл, Сз-7циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Св-сарил та 5-6--ленний гетероарил кожен необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, ОНеа5, 5825, С(О)В8Р, С(О)МАВе», С(0Ов, ОС(О)ВН, ОС(О)МАВЯ», МАВ, МАС(О)В, МАС(О)МАВ, МАгС(ООВе, С(-МА)МААя», 0 МАО(-МАЗІМААЯ, (ОВ, Б(ОМАЄВ, 5(0)28Р5, МА5(О)2В, МА5(О)2МААе» та 5(О)2МА Ве»; кожен Не», Де», Де5 та 5 незалежно вибраний з Н, С.-залкілу, С:-4«галогеналкілу, Сг-галкенілу та Сг-алкінілу, причому вказані Сі-лалкіл, Соалкеніл та Сг-алкініл кожний необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з ОН, СМ, аміно, галогену, С:-залкілу, Сілалкокси, Сі-алкілтіо, Сі-алкіламіно, ді(С:і-алкіл)яуаміно, Сігалогеналкілу та с. 4агалогеналкокси; або будь-який Ве: та Ве» разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, б- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ОН, СМ, аміно, галогену, С:-валкілу, С:-4алкокси, С-:-залкілтіо, С:--алкіламіно, ді(Сч1- 4алкіл)аміно, С:-«галогеналкілу та С:.«галогеналкокси; та кожен Ве", ІВе2, ДеЗ, Де" та Де» незалежно вибраний з Н, С.-залкілу та СМ. Зо 2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Х являє собою С-О.
3. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Х являє собою СЕ8НВУ.
4. Сполука за будь-яким із пп. 1-3 або її фармацевтично прийнятна сіль, де У являє собою 0.
5. Сполука за будь-яким із пп. 1-3 або її фармацевтично прийнятна сіль, де У являє собою МК 9,
6. Сполука за будь-яким із пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, де 7 являє собою СН.
7. Сполука за будь-яким із пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, де 7 являє собою М.
8. Сполука за будь-яким із пп. 1-7 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К' та К2 кожен незалежно вибраний з Н, С.-валкілу та Су", причому вказаний С:-валкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з ВУ; або В! та В? разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють Сз-оциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ВУ.
9. Сполука за будь-яким із пп. 1-7 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В' та В? кожен незалежно вибраний з Н, Сі-залкілу, Свелоарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу та 4-10-ч-ленного гетероциклоалкілу, причому вказаний Св-оарил необов'язково заміщений 1 або 2 атомами галогену, і при цьому вказаний С-залкіл необов'язково заміщений ОН; або В! та В- разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють Сз-єциклоалкільну групу.
10. Сполука за будь-яким із пп. 1-7 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К' та К2 кожен незалежно вибраний з Н, метилу, етилу, пропілу, циклопропілу, циклопентилу, піран-4-ілу, фенілу, піридин-2-ілу, 2-хлор-4-фенілу та 2-гідроксіетилу.
11. Сполука за будь-яким із пп. 1-7 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К' та В? разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил.
12. Сполука за будь-яким із пп. 1-7 або її фармацевтично прийнятна сіль, де один з Б' та 2 являє собою Н, а інший не являє собою Н.
13. Сполука за будь-яким із пп. 1-7 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К' та К? кожен являє собою С-валкіл.
14. Сполука за будь-яким із пп. 1-7 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К' та К2 кожен являє собою метил.
15. Сполука за будь-яким із пп. 1-14 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЗ являє собою Н або Сі-валкіл, необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Су, С(-О)МАегВе? та С(:О)ОВ22,
16. Сполука за будь-яким із пп. 1-14 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЗ являє собою Н, метил, етил або пропіл, причому вказаний метил необов'язково заміщений циклопропілом, піридинілом, -С(-О)МНеСНз, -С(-О)МН(4-метилпіперазин-1-ілом) або -С(-О)ОН.
17. Сполука за будь-яким із пп. 1-14 або її фармацевтично прийнятна сіль, де З являє собою метил.
18. Сполука за будь-яким із пп. 1-17 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ЕК" являє собою Н, галоген, Сі-лалкіл, Сі.«галогеналкіл, С:і-лалкокси, СМ або ОН.
19. Сполука за будь-яким із пп. 1-17 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К" являє собою Н.
20. Сполука за будь-яким із пп. 1-19 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЗ являє собою Н, Сівалкіл, Суг, СМ, МО», ОНаї СІ), С(О)МАеНЯ, 5(0)28 або 5(0)2МАеВЯ причому вказаний С.-валкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з ВВ.
21. Сполука за будь-яким із пп. 1-19 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЕ? являє собою Н, 1-метил-1Н-піразол-4-іл, 2-фурил, СМ, МО», метокси, -0(-О)МН», -С(-О)МН(СнНз), -СС-О)М(СНз)», -Ф(-0)-(морфолін-4-іл), -С(-О)СНз, -СН2ОН, -СН2ОСсСН:з, -СН»МН», -СНаМНЗО»х(СНеСН»), - СНаМНО(-О)СНзі, -СН(ОН)СНзі, -502СНз, -502СНеаСНз, -502-(зопропіл), -502М(СНз)», - 5ОЖМНІ(СнНаз), -502-МН(ізопропіл) або -5О2-(піперидин- 1-іл).
22. Сполука за будь-яким із пп. 1-19 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К? являє собою 5(О)28я,
23. Сполука за будь-яким із пп. 1-22 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КУ являє собою Н.
24. Сполука за будь-яким із пп. 1-23 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К" являє собою Сі-залкіл.
25. Сполука за будь-яким із пп. 1-23 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В' являє собою метил.
26. Сполука за будь-яким із пп. 1 та 3-25 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЗ та Р? кожен являє собою Н. Зо 27. Сполука за будь-яким із пп. 1-3 та 5-26 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КО являє собою Н.
28. Сполука за п. 1, що має Формулу Іа: С Я В ; ше а ШК іде ще що ща. те Я о ; Ма або її фармацевтично прийнятна сіль.
29. Сполука за п. 28 або її фармацевтично прийнятна сіль, де 7 являє собою СН.
30. Сполука за п. 28 або її фармацевтично прийнятна сіль, де 7 являє собою М.
31. Сполука за будь-яким із пп. 28-30 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В' та В? кожен незалежно вибраний з Н, С.-валкілу та Су", причому вказаний С:-валкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з ВА; або В! та В- разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють Сз-єциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ВУ.
32. Сполука за будь-яким із пп. 28-30 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В' та В? кожен незалежно вибраний з Н, Сі-залкілу, Свелоарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу та 4-10-ч-ленного гетероциклоалкілу, причому вказаний Св-оарил необов'язково заміщений 1 або 2 атомами галогену, і при цьому вказаний С-залкіл необов'язково заміщений ОН; або В! та В- разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють Сз-єциклоалкільну групу.
33. Сполука за будь-яким із пп. 28-30 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К' та К2 кожен незалежно вибраний з Н, метилу, етилу, пропілу, циклопропілу, циклопентилу, піран-4-ілу, фенілу, піридин-2-ілу, 2-хлор-4-фенілу та 2-гідроксіетилу.
34. Сполука за будь-яким із пп. 28-30 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Е! та ЕК? разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил.
35. Сполука за будь-яким із пп. 28-30 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Е! та ЕК? разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропіл.
36. Сполука за будь-яким із пп. 28-30 або її фармацевтично прийнятна сіль, де один з К' та К2 являє собою Н, а інший не являє собою Н.
37. Сполука за будь-яким із пп. 28-30 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К' та К2 кожен являє собою С-валкіл.
38. Сполука за будь-яким із пп. 28-30 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К' та К2 кожен являє собою метил.
39. Сполука за будь-яким із пп. 28-38 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Ез являє собою Н або С:.-валкіл, необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Су, С(-О)МАегВе? та С(:О)ОВ22,
40. Сполука за будь-яким із пп. 28-38 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ЕЗ являє собою Н, метил, етил або пропіл, причому вказаний метил необов'язково заміщений циклопропілом, піридинілом, -С(-О)МНеОН», С(-О)МН(4-метилпіперазин-1-ілом) або -С(-О)ОН.
41. Сполука за будь-яким із пп. 28-38 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЗ являє собою метил.
42. Сполука за будь-яким із пп. 28-38 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЗ являє собою етил.
43. Сполука за будь-яким із пп. 28-42 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЕ» являє собою Н, Ст-валкіл, Суг, СМ, МО», ОВ", С(О)ВР, С(О)МАЄВЯ, 5(0)28Р або 5(0)2МА ВУ причому вказаний С.-валкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з ЕВ.
44. Сполука за будь-яким із пп. 28-42 або її фармацевтично прийнятна сіль, де 2? являє собою Н, 1-метил-1Н-піразол-4-іл, 2-фурил, СМ, МО», метокси, -С(-О0)МН»:, -С(-О)МН(СН»з), - С(-СО)М(СНз)г, /-С(50)-(морфолін-4-іл), -С(-О0)СНз, -СН»ОН, -СН»ОСНУ, -СНоМН», (-
СнН.МНЗОхСНеснН»з), -«СНа2МНО(-О)СНз, -СН(ОН)СН», -502СНз, -502СНеСНз, -502-(ізопропіл), - ЗО2М(СНвз)2, -«502МН(СНз), -502-МН(ізопропіл) або -5О2-(піперидин- 1-іл).
45. Сполука за будь-яким із пп. 28-42 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К? являє собою (ОВ,
46. Сполука за будь-яким із пп. 28-42 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К? являє собою З(О)2СН».
47. Сполука за будь-яким із пп. 28-42 або її фармацевтично прийнятна сіль, де 2? являє собою З(О2СНеСН».
48. Сполука за будь-яким із пп. 28-42 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К? являє собою - С(-О)МН»х».
49. Сполука за будь-яким із пп. 28-42 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Е? являє собою - СснНгОоСсН:».
50. Сполука за будь-яким із пп. 28-49 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К" являє собою метил.
51. Сполука за п. 1, що має Формулу Пр: що й вх ори М Ше Як й ще - пе М ке ся що 1. Н Кк При, а о або її фармацевтично прийнятна сіль.
52. Сполука за п. 51 або її фармацевтично прийнятна сіль, де 7 являє собою СН.
53. Сполука за п. 51 або її фармацевтично прийнятна сіль, де 7 являє собою М.
54. Сполука за будь-яким із пп. 51-53 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К' та К2 кожен незалежно вибраний з Н, С: -валкілу та Су", причому вказаний С.:-валкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з КА; або В! та В? разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють Сз-оциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ВУ.
55. Сполука за будь-яким із пп. 51-53 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В' та В? кожен незалежно вибраний з Н, Сі-залкілу, Свелоарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу та 4-10-ч-ленного гетероциклоалкілу, причому вказаний Св-оарил необов'язково заміщений 1 або 2 атомами галогену, і при цьому вказаний С-залкіл необов'язково заміщений ОН; або В! та В- разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють Сз-єциклоалкільну групу.
56. Сполука за будь-яким із пп. 51-53 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В' та В? кожен незалежно вибраний з Н, метилу, етилу, пропілу, циклопропілу, циклопентилу, піран-4-ілу, фенілу, піридин-2-ілу, 2-хлор-4-фенілу та 2-гідроксіетилу.
57. Сполука за будь-яким із пп. 51-53 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К' та 2 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил.
58. Сполука за будь-яким із пп. 51-53 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ЕЕ"! та ЕК? разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропіл.
59. Сполука за будь-яким із пп. 51-53 або її фармацевтично прийнятна сіль, де один з К' та К2 являє собою Н, а інший не являє собою Н.
60. Сполука за будь-яким із пп. 51-53 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К' та К2? кожен являє собою С-валкіл.
61. Сполука за будь-яким із пп. 51-53 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ЕК та К? кожен являє собою метил.
62. Сполука за будь-яким із пп. 51-61 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ЕЗ являє собою Н або С..валкіл.
63. Сполука за будь-яким із пп. 51-61 або її фармацевтично прийнятна сіль, де З являє собою Зо Н або метил.
64. Сполука за будь-яким із пп. 51-63 або її фармацевтично прийнятна сіль, де 2? являє собою Н або 5(О2В.
65. Сполука за будь-яким із пп. 51-63 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К? являє собою Н або -502СН».
66. Сполука за будь-яким із пп. 51-63 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЕ» являє собою Н або -5БО2СНоСН:».
67. Сполука за будь-яким із пп. 51-66 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К" являє собою метил.
68. Сполука за будь-яким із пп. 51-67 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Б'Є являє собою
Н.
69. Сполука за п. 1, що має Формулу Ша або ШІ: ; 5 ! ух М М Би др М зи ех до ій ше вчи во с-м, ди що шо : КО т їж в й ві і р У НЄ ту се Млну м Я, гх з тії щі ; Ша й ;ШЬ або її фармацевтично прийнятна сіль.
70. Сполука за п. 69 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ЩВ' та В? кожен незалежно вибраний з Н, С:-валкілу та Су", причому вказаний Сі-валкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з ВА; або В! та В? разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють Сз-оциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ВУ.
71. Сполука за п. 69 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В' та В? кожен незалежно вибраний з Н, Сі-залкілу, Свлоарилу, Сзлоциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу та 4-10- членного гетероциклоалкілу, причому вказаний Св-оарил необов'язково заміщений 1 або 2 атомами галогену, і при цьому вказаний С-залкіл необов'язково заміщений ОН; або ВЕ" та В? разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють Сз-єциклоалкільну групу.
72. Сполука за п. 69 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЕ" та Б? кожен незалежно вибраний з Н, метилу, етилу, пропілу, циклопропілу, циклопентилу, піран-4-ілу, фенілу, піридин- 2-ілу, 2-хлор-4-фенілу та 2-гідроксіетилу.
73. Сполука за п. 69 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К' та К? разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил.
74. Сполука за п. 69 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К"' та К2 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропіл.
75. Сполука за п. 69 або її фармацевтично прийнятна сіль, де один з К' та К- являє собою Н, а інший не являє собою Н.
76. Сполука за п. 69 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЕ! та БК? кожен являє собою С.- валкіл.
77. Сполука за п. 69 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЕ" та В? кожен являє собою метил.
78. Сполука за будь-яким із пп. 69-77 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ЕЗ являє собою Н або С:.-валкіл, необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Су, С(-О)МАггрег та С(-О)ОВаг,
79. Сполука за будь-яким із пп. 69-77 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЗ являє собою Н, метил, етил або пропіл, причому вказаний метил необов'язково заміщений циклопропілом, піридинілом, -С(-О)МНеОН», С(-О)МН(4-метилпіперазин-1-ілом) або -С(-О)ОН.
80. Сполука за будь-яким із пп. 69-77 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ЕЗ являє собою метил.
81. Сполука за будь-яким із пп. 69-80 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Е? являє собою Н, Ст-валкіл, Суг, СМ, МО», ОВ", С(О)ВР, С(О)МАЄВЯ, 5(0)28Р або 5(0)2МА ВУ причому Ко) вказаний С.-валкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з ЕВ.
82. Сполука за будь-яким із пп. 69-80 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЕ» являє собою Н, 1-метил-1Н-піразол-4-іл, 2-фурил, СМ, МО», метокси, -С(-О0)МН»:, -С(-О)МН(СН»з), - С(-СО)М(СНз)г, /-С(50)-(морфолін-4-іл), -С(-О0)СНз, -СН»ОН, -СН»ОСНУ, -СНоМН», (- СНаМНЗОхСНеСН»з), -«СНаМНО(-О)СНз, -«СН(ОН)сСН», -502СНз, -502СНеСНз, -502-(ізопропіл), - ЗО2М(СНвз)2, -«502МН(СНз), -502-МН(ізопропіл) або -5О2-(піперидин- 1-іл).
83. Сполука за будь-яким із пп. 69-80 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЕ» являє собою 5(О)2в,
84. Сполука за будь-яким із пп. 69-80 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Е? являє собою 5(0)2СН».
85. Сполука за будь-яким із пп. 69-80 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Е? являє собою З(О2СНеСН».
86. Сполука за п. 1, вибрана з: 8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-2-феніл-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)- ону; 2-ізопропіл-8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-2Н-1,4-бензоксазин- З(4Н)-ону; 2-метил-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|піридин-4-іл)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)- ону; 2-етил-8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло(|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)- ону; 8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-2-піридин-2-іл-2Н-1,4-бензоксазин- З(4Н)-ону 2,2,2-трифторацетату; 2-циклопропіл-8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло(|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-2Н-1,4-бензоксазин- З(4Н)-ону; 8-(6-метил-7-оксо-6, 7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-2Н-1,4- бензоксазин-3(4Н)-ону; 2-етил-4-метил-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-2Н-1,4-бензоксазин- З(4Н)-ону;
2-ізопропіл-б6-метокси-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-2Н-1,4- бензоксазин-3(4Н)-ону; 2-ізопропіл-6-метокси-4-метил-8-(6-метил-7-оксо-6, 7-дигідро-1Н-піролої|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-2Н- 1,4-бензоксазин-3(4Н)-ону;
(г-ізопропіл-б-метокси-8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|піридин-4-іл)-3-оксо-2,3- дигідро-4Н-1,4-бензоксазин-4-іл|оцтової кислоти; 2-(2-ізопропіл-6-метокси-8-(б-метил-7-оксо-б,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|піридин-4-іл)-3-оксо-2,3- дигідро-4Н-1,4-бензоксазин-4-іл|-М-метилацетаміду; 2-(2-ізопропіл-6-метокси-8-(б-метил-7-оксо-б,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|піридин-4-іл)-3-оксо-2,3-
дигідро-4Н-1,4-бензоксазин-4-іл|ацетаміду; 2-ізопропіл-б6-метокси-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-4-(2-(4- метилпіперазин-1-іл)-2-оксоетил|-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-ону; 2-ізопропіл-6-метокси-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|піридин-4-іл)-4-(піридин-4- ілметил)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-ону;
2,4-діїзопропіл-б-метокси-8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-2Н-1,4- бензоксазин-3(4Н)-ону; 2-ізопропіл-8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-3-оксо-3,4-дигідро-2Н- 1,4-бензоксазин-6-карбонітрилу; 2-ізопропіл-4-метил-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|піридин-4-іл)-3-оксо-3,4-
дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-6-карбонітрилу; 2-ізопропіл-4-метил-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|піридин-4-іл)-3-оксо-3,4- дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-6-карбоксаміду; 2-ізопропіл-М-метил-8-(б-метил-7-оксо-6, 7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-3-оксо-3,4- дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-6-карбоксаміду;
2-ізопропіл-8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-б-нітро-2Н-1,4- бензоксазин-3(4Н)-ону; 4-(2-ізопропіл-б-метокси-4-метил-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-8-іл)-6-метил-1,б-дигідро-7 Н- піроло|2,3-с|Іпіридин-7-ону; 2-циклопропіл-6-метокси-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-2Н-1,4-
Зо бензоксазин-3(4Н)-ону; б-метокси-8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-2-феніл-2Н-1,4- бензоксазин-3(4Н)-ону; 2-(2-хлор-4-фторфеніл)-6-метокси-8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|піридин-4-іл)- 2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-ону;
2-ізопропіл-б6-метокси-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піразоло|3,4-с|Іпіридин-4-іл)-2Н-1,4- бензоксазин-3(4Н)-ону; б-метокси-2,2-диметил-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-2Н-1,4- бензоксазин-3(4Н)-ону; 2-ізопропіл-8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-6-(1-метил-1Н-піразол-4-
іл)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-ону; б-метокси-2,2-диметил-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піразолої|3,4-с|піридин-4-іл)-2Н-1,4- бензоксазин-3(4Н)-ону; 8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)спіро|1,4-бензоксазин-2,1"- циклопропан|-3(4Н)-ону;
2,2-диметил-8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-2Н-1,4-бензоксазин- З(4Н)-ону; З,З-диметил-5-(6б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|(2,3-с|Іпіридин-4-іл)-3,4-дигідрохіноксалін- 2(1Н)-ону; 2-ізопропіл-8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-6-(морфолін-4-
ілкарбоніл)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-ону; 2-ізопропіл-М,М-диметил-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|піридин-4-іл)-3-оксо-3,4- дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-6-карбоксаміду; 2-циклопентил-б-метокси-8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-2Н-1,4- бензоксазин-3(4Н)-ону;
б-(гідроксиметил)-2-ізопропіл-8-(6б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-2Н-1,4- бензоксазин-3(4Н)-ону; 2-ізопропіл-6-(метоксиметил)-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-2Н-1,4- бензоксазин-3(4Н)-ону; б-(амінометил)-2-ізопропіл-8-(6б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло(|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-2Н-1,4-
60 бензоксазин-3(4Н)-ону;
М-Пе-ізопропіл-8-(б-метил-7-оксо-б, 7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-3-оксо-3,4-дигідро-2Н- 1,4-бензоксазин-б6-ілметиліетансульфонаміду;
М-Пе-ізопропіл-8-(б-метил-7-оксо-б, 7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-3-оксо-3,4-дигідро-2Н- 1,4-бензоксазин-6-іл|метил)ацетаміду;
2-ізопропіл-8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-3-оксо-3,4-дигідро-2Н- 1,4-бензоксазин-б-карбоксаміду; 2-циклопентил-б-метокси-8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піразолої|3,4-с|Іпіридин-4-іл)-2Н-1,4- бензоксазин-3(4Н)-ону; 6-(2-фурил)-2-ізопропіл-8-(б-метил-7-оксо-б, 7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-2Н-1,4-
бензоксазин-3(4Н)-ону; 2-ізопропіл-8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-6--(метилсульфоніл)-2Н- 1,4-бензоксазин-3(4Н)-ону; 2,2-диметил-8-(6б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-6-(метилсульфоніл)-2Н- 1,4-бензоксазин-3(4Н)-ону;
8-(6-метил-7-оксо-6, 7-дигідро-1Н-піроло(2,3-с|Іпіридин-4-іл)-6-(метилсульфоніл)-2-феніл-2Н-1,4- бензоксазин-3(4Н)-ону; 2-ізопропіл-4-метил-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|піридин-4-іл)-6- (метилсульфоніл)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-ону; 2-(2-гідроксіетил)-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-6-
(метилсульфоніл)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-ону; б-ацетил-2-ізопропіл-8-(6б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-2Н-1,4- бензоксазин-3(4Н)-ону; 6-(1-гідроксіетил)-2-ізопропіл-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-2Н-1,4- бензоксазин-3(4Н)-ону;
б-(етилсульфоніл)-2-ізопропіл-8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-2Н- 1,4-бензоксазин-3(4Н)-ону; 2-ізопропіл-6-(ізопропілсульфоніл)-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)- 2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-ону; 4-(циклопропілметил)-2-ізопропіл-8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-6-
Зо (метилсульфоніл)-2Н-1,4-бензоксазин-3З(4Н)-ону; 4-етил-2-ізопропіл-8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|піридин-4-іл)-6- (метилсульфоніл)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-ону; б-(етилсульфоніл)-2-ізопропіл-4-метил-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|піридин-4- іл)-2Н-1,4-бензоксазин-З(4Н)-ону;
2-ізопропіл-6-(ізопропілсульфоніл)-4-метил-8-(6б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3- с|Іпіридин-4-іл)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-ону; 8-(6-метил-7-оксо-6, 7-дигідро-1Н-піроло(2,3-с|Іпіридин-4-іл)-6-(метилсульфоніл)спіро|1,4- бензоксазин-2,1-циклопропані|-3(4Н)-ону; З,З-диметил-5-(6б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-7-(метилсульфоніл)-3,4-
дигідрохіноксалін-2(1Н)-ону; 8-(6-метил-7-оксо-б, 7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|піридин-4-іл)-6'-(метилсульфоніл)-1,4"-дигідро- З'Н-спіроЇциклопентан-1 2'-хіноксалін|-3'-ону; (35)-3-ізопропіл-5-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-7-(метилсульфоніл)- З,4-дигідрохіноксалін-2(1Н)-ону;
(3А)-3-ізопропіл-5-(6б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-7--«метилсульфоніл)- З,4-дигідрохіноксалін-2(1Н)-ону; 8-(6-метил-7-оксо-б, 7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|піридин-4-іл)-6'-(метилсульфоніл)-1",4"-дигідро- З'Н-спіроЇциклобутан-1 2'-хіноксалін(|-3'-ону; 4-метил-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-6-
(метилсульфоніл)спіро|1,4-бензоксазин-2,1"-циклопропані|-3(4Н)-ону; 8-(6-метил-7-оксо-б, 7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|піридин-4-іл)-6'-(метилсульфоніл)-1,4"-дигідро- З'Н-спіроЇциклобутан-1 2'-хіноксалін(|-3'-ону; 8-(6-метил-7-оксо-6, 7-дигідро-1Н-піразоло!|3,4-с|Іпіридин-4-іл)-6--(метилсульфоніл)спіро|1,4- бензоксазин-2,1-циклопропані|-3(4Н)-ону;
4-метил-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піразоло|3,4-с|піридин-4-іл)-6- (метилсульфоніл)спіро|1,4-бензоксазин-2,1"-циклопропані-3(4Н)-ону; 2-ізопропіл-М,М-диметил-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|піридин-4-іл)-3-оксо-3,4- дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-6-сульфонаміду; 2-ізопропіл-М-метил-8-(б-метил-7-оксо-6, 7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-3-оксо-3,4-
60 дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-6-сульфонаміду;
М,М,2,2,4-пентаметил-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-3-оксо-3,4- дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-6-сульфонаміду; М,М,2,2-тетраметил-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-3-оксо-3,4- дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-6-сульфонаміду; 2-ізопропіл-М,М,4-триметил-8-(6б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-3-оксо- З,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-6-сульфонаміду; 2,2-диметил-8-(6б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло(|(2,3-с|Іпіридин-4-іл)-6-(піперидин- 1- ілсульфоніл)-2ІН-1,4-бензоксазин-3(4Н)-ону; 2,2,4-триметил-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-6-(піперидин-1- ілсульфоніл)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-ону; М-ізопропіл-2,2-диметил-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-3-оксо-3,4- дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-6-сульфонаміду; 2,2,4-триметил-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-6-(метилсульфоніл)- 2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-ону; б-(етилсульфоніл)-2,2,4-триметил-8-(6б-метил-7-оксо-б,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)- 2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-ону; 6-(ізопропілсульфоніл)-2,2,4-триметил-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|піридин-4- іл)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-ону; б-(етилсульфоніл)-2,2-диметил-8-(6-метил-7-оксо-б, 7-дигідро-1Н-піроло(|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-2Н- 1,4-бензоксазин-3(4Н)-ону; б6-(ізопропілсульфоніл)-2,2-диметил-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)- 2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-ону; б-ацетил-2,2-диметил-8-(6б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-2Н-1,4- бензоксазин-3(4Н)-ону; 6-(1-гідроксіетил)-2,2-диметил-8-(6-метил- 7-оксо-б6, 7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|піридин-4-іл)-2Н- 1,4-бензоксазин-3(4Н)-ону; б-ацетил-2,2,4-триметил-8-(6б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-2Н-1,4- бензоксазин-3(4Н)-ону; 6-(1-гідроксіетил)-2,2,4-триметил-8-(6-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піроло|2,3-с|піридин-4-іл)-2Н- Зо 1,4-бензоксазин-3(4Н)-ону та 2-ізопропіл-8-(б-метил-7-оксо-6,7-дигідро-1Н-піразолої|3,4-с|Іпіридин-4-іл)-6-(метилсульфоніл)- 2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-ону або фармацевтично прийнятної солі будь-якої з вищевказаних сполук.
87. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким із пп. 1-86 або її фармацевтично прийнятну сіль та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
88. Спосіб інгібування білка ВЕТ, який включає етап, на якому сполуку за будь-яким із пп. 1-86 або її фармацевтично прийнятну сіль приводять в контакт з вказаним білком ВЕТ.
89. Спосіб лікування захворювання або стану, що пов'язаний з білком ВЕТ, який включає етап, на якому пацієнту, що має потребу в подібному лікуванні, вводять терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким із пп. 1-86 або її фармацевтично прийнятної солі.
90. Спосіб лікування проліферативного розладу, що включає етап, на якому пацієнту, який має потребу в подібному лікуванні, вводять терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким із пп. 1-86 або її фармацевтично прийнятної солі.
91. Спосіб за п. 90, який відрізняється тим, що проліферативний розлад являє собою рак.
92. Спосіб за п. 91, який відрізняється тим, що рак являє собою гематологічний рак.
93. Спосіб за п. 91, який відрізняється тим, що рак являє собою аденокарциному, рак сечового міхура, бластому, рак кісток, рак молочної залози, рак мозку, карциному, мієлоїдну саркому, рак шийки матки, колоректальний рак, рак стравоходу, рак шлунково-кишкового тракту, мультиформну гліобластому, гліому, рак жовчного міхура, рак шлунка, рак голови та шиї, лімфому Ходжкіна, неходжкінську лімфому, рак кишечнику, рак нирки, рак гортані, лейкоз, рак легенів, лімфому, рак печінки, дрібноклітинний рак легенів, недрібноклітинний рак легенів, мезотеліому, множинну мієлому, гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ), дифузну великоклітинну В- клітинну лімфому (ДВКЛ), рак ока, пухлину оптичного нерва, рак порожнини рота, рак яєчника, пухлину гіпофіза, первинну лімфому центральної нервової системи, рак передміхурової залози, рак підшлункової залози, рак глотки, рак нирки, рак прямої кишки, саркому, рак шкіри, пухлину спини, дрібноклітинний рак кишечнику, рак шлунка, Т-клітинну лімфому, рак яєчка, рак щитовидної залози, рак горла, сечостатевий рак, уротеліальну карциному, рак матки, вагінальний рак або пухлину Вільмса.
94. Спосіб за п. 91, який відрізняється тим, що рак являє собою множинну мієлому, гострий бо мієлоїдний лейкоз (ГМЛ) або дифузну великоклітинну В-клітинну лімфому (ДВКЛ).
95. Спосіб за п. 90, який відрізняється тим, що проліферативний розлад являє собою відмінний від раку проліферативний розлад.
96. Спосіб лікування аутоїмунного або запального захворювання, що включає етап, на якому пацієнту, який має потребу в подібному лікуванні, вводять терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким із пп. 1-86 або її фармацевтично прийнятної солі.
97. Спосіб за п. 96, який відрізняється тим, що аутоїмунне або запальне захворювання вибране з алергії, алергічного риніту, артриту, астми, хронічної обструктивної хвороби легень, дегенеративного захворювання суглобів, дерматиту, відторгнення органів, екземи, гепатитів, запального захворювання кишечнику, розсіяного склерозу, міастенії, псоріазу, сепсису, септичного синдрому, септичного шоку, системного червоного вовчака, відторгнення трансплантата тканини, діабету І типу.
98. Спосіб лікування вірусної інфекції, що включає етап, на якому пацієнту, який має потребу в подібному лікуванні, вводять терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким із пп. 1-86 або її фармацевтично прийнятної солі.
99. Спосіб за п. 98, який відрізняється тим, що вірусна інфекція являє собою інфекцію аденовірусу, вірусу Епштейна-Барр, вірусу гепатиту В, вірусу гепатиту С, вірусу герпесу, вірусу імунодефіциту людини, вірусу папіломи людини або поксвірусу.
UAA201611803A 2014-04-23 2015-04-22 1H-ПІРОЛО[2,3-c]ПІРИДИН-7(6H)-ОНИ ТА ПІРАЗОЛО[3,4-c]ПІРИДИН-7(6H)-ОНИ ЯК ІНГІБІТОРИ БІЛКІВ BET UA119870C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461983289P 2014-04-23 2014-04-23
PCT/US2015/027047 WO2015164480A1 (en) 2014-04-23 2015-04-22 1H-PYRROLO[2,3-c]PYRIDIN-7(6H)-ONES AND PYRAZOLO[3,4-c]PYRIDIN-7(6H)-ONES AS INHIBITORS OF BET PROTEINS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA119870C2 true UA119870C2 (uk) 2019-08-27

Family

ID=53055117

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201611803A UA119870C2 (uk) 2014-04-23 2015-04-22 1H-ПІРОЛО[2,3-c]ПІРИДИН-7(6H)-ОНИ ТА ПІРАЗОЛО[3,4-c]ПІРИДИН-7(6H)-ОНИ ЯК ІНГІБІТОРИ БІЛКІВ BET

Country Status (37)

Country Link
US (8) US9540368B2 (uk)
EP (3) EP4218766A1 (uk)
JP (2) JP6572237B2 (uk)
KR (3) KR102702503B1 (uk)
CN (1) CN106414442B (uk)
AR (1) AR100160A1 (uk)
AU (3) AU2015249810B2 (uk)
BR (1) BR112016024626B1 (uk)
CA (1) CA2946731C (uk)
CL (1) CL2016002681A1 (uk)
CR (2) CR20200231A (uk)
CY (2) CY1122948T1 (uk)
DK (2) DK3674302T3 (uk)
EA (2) EA039678B1 (uk)
EC (1) ECSP16088983A (uk)
ES (2) ES2784846T3 (uk)
FI (1) FI3674302T3 (uk)
HR (2) HRP20200564T1 (uk)
HU (2) HUE049627T2 (uk)
IL (3) IL248415B (uk)
LT (2) LT3134403T (uk)
MA (1) MA39985B1 (uk)
ME (1) ME03763B (uk)
MX (2) MX376174B (uk)
MY (1) MY180775A (uk)
NZ (3) NZ725930A (uk)
PE (1) PE20170144A1 (uk)
PH (1) PH12016502115B1 (uk)
PL (2) PL3134403T3 (uk)
PT (2) PT3134403T (uk)
RS (2) RS64231B1 (uk)
SG (2) SG10201809353TA (uk)
SI (2) SI3674302T1 (uk)
SM (2) SMT202300154T1 (uk)
TW (2) TWI735002B (uk)
UA (1) UA119870C2 (uk)
WO (1) WO2015164480A1 (uk)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ712453A (en) 2013-03-15 2020-06-26 Incyte Holdings Corp Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
JP2016523964A (ja) 2013-07-08 2016-08-12 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｂｅｔタンパク質阻害剤としての三環式複素環
WO2015081203A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors
WO2015081189A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors
US9309246B2 (en) 2013-12-19 2016-04-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
TWI735002B (zh) 2014-04-23 2021-08-01 美商英塞特公司 作為BET蛋白抑制劑之1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮及吡唑并[3,4-c]吡啶-7(6H)-酮
US9527864B2 (en) 2014-09-15 2016-12-27 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
MA40940A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
EP3218376B1 (en) 2014-11-10 2019-12-25 Genentech, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
MA40943A (fr) * 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
CN107531692B (zh) 2015-01-29 2020-12-25 基因泰克公司 治疗化合物及其用途
AR104259A1 (es) 2015-04-15 2017-07-05 Celgene Quanticel Res Inc Inhibidores de bromodominio
US10836742B2 (en) 2015-08-11 2020-11-17 Neomed Institute N-substituted bicyclic lactams, their preparation and their use as pharmaceuticals
WO2017024408A1 (en) * 2015-08-11 2017-02-16 Neomed Institute Aryl-substituted dihydroquinolinones, their preparation and their use as pharmaceuticals
ES2904258T3 (es) 2015-08-12 2022-04-04 Neomed Inst Bencimidazoles sustituidos, su preparación y su uso como productos farmacéuticos
US10501459B2 (en) 2015-10-21 2019-12-10 Neomed Institute Substituted imidazo[1,2-a]pyridines as bromodomain inhibitors
TW201722966A (zh) 2015-10-29 2017-07-01 英塞特公司 Bet蛋白質抑制劑之非晶固體形式
WO2017127930A1 (en) 2016-01-28 2017-08-03 Neomed Institute Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridines, their preparation and their use as pharmaceuticals
KR102250415B1 (ko) 2016-04-15 2021-05-11 애브비 인코포레이티드 브로모도메인 저해제
PE20240236A1 (es) 2016-06-20 2024-02-16 Incyte Corp Formas solidas cristalinas de un inhibidor de bet
CN108069976A (zh) 2016-11-10 2018-05-25 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种含氮大环类化合物、其制备方法、药物组合物及应用
WO2018130174A1 (zh) * 2017-01-11 2018-07-19 江苏豪森药业集团有限公司 吡咯并[2,3-c]吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
KR20200041315A (ko) 2017-07-18 2020-04-21 누베이션 바이오 인크. 아데노신 길항제로서의 헤테로시클릭 화합물
SG11202000431PA (en) 2017-07-18 2020-02-27 Nuvation Bio Inc 1,8-naphthyridinone compounds and uses thereof
US11180510B2 (en) 2017-11-06 2021-11-23 Centre National De La Recherche Scientifique Xanthine derivatives and uses thereof as inhibitors of bromodomains of BET proteins
SG11202005793SA (en) * 2017-12-20 2020-07-29 Betta Pharmaceuticals Co Ltd Compound functioning as bromodomain protein inhibitor, and composition
US10562891B2 (en) 2017-12-21 2020-02-18 Ribon Therapeutics Inc. Quinazolinones as PARP14 inhibitors
WO2019154329A1 (zh) * 2018-02-06 2019-08-15 上海海和药物研究开发有限公司 具有bet抑制活性的化合物及其制备方法和用途
CN110776508B (zh) * 2018-07-27 2021-07-16 海创药业股份有限公司 一种brd4抑制剂及其制备方法和用途
CN109580433B (zh) * 2018-10-26 2021-05-28 中国辐射防护研究院 一种常规爆炸放射性气溶胶扩散的源项估算方法
CA3116931A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as bet inhibitors
CN109432093A (zh) * 2018-12-23 2019-03-08 黄泳华 由吡唑并吡啶酮类化合物构成的乙酰胆碱酯酶抑制剂的增效体系
WO2020150674A1 (en) 2019-01-18 2020-07-23 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as adenosine antagonists
AU2020207951A1 (en) 2019-01-18 2021-08-26 Nuvation Bio Inc. 1,8-naphthyridinone compounds and uses thereof
WO2020187123A1 (zh) * 2019-03-17 2020-09-24 上海凌达生物医药有限公司 一类吡咯酰胺并吡啶酮类化合物、制备方法和用途
CN110003204B (zh) * 2019-04-30 2020-08-11 上海勋和医药科技有限公司 一种bet蛋白抑制剂、其制备方法及用途
CN112094266B (zh) * 2019-06-17 2023-03-21 中国科学院上海药物研究所 一种吡咯并吡啶酮类化合物、其制备方法、其组合物和用途
KR20220024098A (ko) * 2019-06-19 2022-03-03 리본 테라퓨틱스 인코포레이티드 요법에 사용하기 위한 parp14의 표적화된 단백질 분해
MX2022000050A (es) 2019-07-02 2022-05-24 Nuvation Bio Inc Compuestos heterocíclicos como inhibidores de bromodominio extraterminal (bet).
CN112625036A (zh) * 2019-10-08 2021-04-09 上海海和药物研究开发股份有限公司 一类具有brd4抑制活性的化合物、其制备方法及用途
IL294198A (en) 2019-12-27 2022-08-01 Lupin Ltd Substituted tricyclic compounds
CN115835868A (zh) 2020-06-03 2023-03-21 因赛特公司 用于治疗骨髓增生性赘生物的鲁索利替尼与incb057643的组合
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
WO2022116968A1 (zh) 2020-12-01 2022-06-09 成都苑东生物制药股份有限公司 一种新型n-杂环bet溴结构域抑制剂、其制备方法及医药用途
WO2022132049A1 (en) * 2020-12-17 2022-06-23 National University Of Singapore Treating cancers using bet inhibitors
JP2024502886A (ja) 2021-01-19 2024-01-23 ルピン・リミテッド がんを処置及び／又は予防するためのｓｏｓ１阻害薬の医薬組合せ
WO2024138201A2 (en) * 2022-12-23 2024-06-27 Tay Therapeutics Limited Selective bet inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (169)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2404E (fr) 1899-12-05 1904-03-26 Louis Olivier Victor Parmentie Machine à copier les lettres
JPS59170313A (ja) 1983-03-14 1984-09-26 Kurimoto Iron Works Ltd スクリ−ンゲ−ト
JPS6053449A (ja) 1983-09-01 1985-03-27 M K Seikou Kk 洗車機
JPS6085739U (ja) 1983-11-18 1985-06-13 クラリオン株式会社 テ−プレコ−ダにおけるピンチロ−ラ装置
JPS6243003U (uk) 1985-09-05 1987-03-14
JPH0314566A (ja) 1989-06-09 1991-01-23 Sankyo Co Ltd ベンズイミダゾール誘導体
US5244912A (en) 1991-03-28 1993-09-14 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof
FR2710915B1 (fr) 1993-10-04 1995-11-24 Synthelabo Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique.
GB9410469D0 (en) 1994-05-25 1994-07-13 Erba Farmitalia Imidazolylalkyl derivatives of imidazo (5,1-c) (1,4) benzoxazin-1-one and process for their preparation
FR2731708B1 (fr) 1995-03-13 1997-04-30 Synthelabo Derives de piperidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2747678B1 (fr) 1996-04-22 1998-05-22 Synthelabo Composes derives d'imidazobenzoxazine, leurs procedes de preparation et leurs utilisations en therapeutique
US6287693B1 (en) 1998-02-25 2001-09-11 John Claude Savoir Stable shaped particles of crystalline organic compounds
JP2004502650A (ja) 2000-04-21 2004-01-29 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 線維筋痛症候群および慢性疲労症候群を治療するための化合物
SI1294358T1 (en) 2000-06-28 2004-12-31 Smithkline Beecham Plc Wet milling process
FR2816619B1 (fr) 2000-11-15 2003-01-31 Sanofi Synthelabo Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2002012239A1 (fr) 2000-08-08 2002-02-14 Sanofi-Synthelabo Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
US6919334B2 (en) 2002-09-12 2005-07-19 Wyeth Antidepressant azaheterocyclymethyl derivatives of 4,5-dihydroimidazo[1,4,5-de][1,4]benzoxazine
NZ539952A (en) 2002-11-22 2008-05-30 Japan Tobacco Inc Fused bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compounds for treating diabetes, obesity and syndrome X
EP1462103A1 (en) 2003-03-25 2004-09-29 Faust Pharmaceuticals NO donors, combination products and uses as modulators of neurotransmitter release
EP1719761A4 (en) 2004-02-23 2007-10-10 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW HETEROCYCLIC CONNECTION
CA2562244A1 (en) 2004-04-07 2005-10-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclic compounds
US7713954B2 (en) 2004-09-30 2010-05-11 Roche Palo Alto Llc Compositions and methods for treating cognitive disorders
DE102005011058A1 (de) 2005-03-10 2006-09-14 Merck Patent Gmbh Substituierte Tetrahydro-pyrrolo-chinolinderivate
WO2006124874A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Inhibitors of b-raf kinase
EP1887008B1 (en) 2005-05-30 2021-04-21 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Thienotriazolodiazepine compound and a medicinal use thereof
CN101268077A (zh) 2005-08-05 2008-09-17 阿斯利康(瑞典)有限公司 三环苯并咪唑及其作为代谢型谷氨酸受体调节剂的用途
WO2009020677A2 (en) 2007-04-27 2009-02-12 University Of Rochester Compositions and methods for inhibiting g protein signaling
US7928111B2 (en) 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
US8633186B2 (en) 2007-06-08 2014-01-21 Senomyx Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
US9603848B2 (en) 2007-06-08 2017-03-28 Senomyx, Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
WO2009020559A2 (en) 2007-08-03 2009-02-12 The J. David Gladstone Institutes Agents that inhibit p-tefb interactions and methods of use thereof
EP2239264A4 (en) 2007-12-28 2012-01-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp ANTITUMOR AGENT
DE102008052618A1 (de) 2008-10-21 2010-04-22 Henkel Ag & Co. Kgaa Tricyclische Aldehyde und C,H-acide Verbindungen
EP2415767B1 (en) 2009-03-27 2014-09-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Poly (ADP-ribose) Polymerase (PARP) Inhibitors
TW201103941A (en) 2009-06-10 2011-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazole derivatives useful as TRPM8 channel modulators
TW201105681A (en) 2009-06-10 2011-02-16 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazole derivatives useful as TRPM8 channel modulators
WO2011024987A1 (ja) 2009-08-31 2011-03-03 塩野義製薬株式会社 芳香族縮合へテロ環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
GB0919431D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB0919434D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
HUE026967T2 (en) 2009-11-05 2016-07-28 Glaxosmithkline Llc Benzodiazepine Bromodomain inhibitor
HUE026421T2 (en) 2009-11-05 2016-05-30 Glaxosmithkline Llc Benzodiazepine Bromine Domain Inhibitor
EP2955524A3 (en) 2009-11-05 2016-03-23 GlaxoSmithKline LLC Novel process
GB0919423D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB0919426D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB0919432D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Use
WO2011133722A2 (en) 2010-04-23 2011-10-27 Kineta, Inc. Anti-viral compounds
CN105582014B (zh) 2010-05-14 2019-06-14 达那-法伯癌症研究所 用于治疗白血病的组合物和方法
EP2571875A4 (en) 2010-05-14 2013-10-30 Dana Farber Cancer Inst Inc CONTRACEPTIVE COMPOSITIONS FOR MEN AND METHODS OF USE THEREOF
WO2011143651A1 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for modulating metabolism
MX362384B (es) 2010-05-14 2019-01-15 Dana Farber Cancer Inst Inc Composiciones y metodos para tratar neoplasias, enfermedades inflamatorias y otros trastornos.
ES2526671T3 (es) 2010-06-22 2015-01-14 Glaxosmithkline Llc Compuestos de benzotriazoldiazepina inhibidores de bromodominios
WO2012075456A1 (en) 2010-12-02 2012-06-07 Constellation Pharmaceuticals Bromodomain inhibitors and uses thereof
AR084070A1 (es) 2010-12-02 2013-04-17 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos
US8653089B2 (en) 2011-02-09 2014-02-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic compounds and methods of use
US20140066410A1 (en) 2011-02-23 2014-03-06 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Inhibitors of bromodomains as modulators of gene expression
BR112013024122A2 (pt) 2011-03-21 2019-09-24 Hoffmann La Roche compostos de benzoxazepina seletivos para p110 delta pi3k e métodos de uso
GB201106799D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB201106750D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB201106743D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB201107325D0 (en) 2011-05-04 2011-06-15 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
EP2705039B1 (en) 2011-05-04 2017-07-26 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
US9145391B2 (en) 2011-05-10 2015-09-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Bipyridylaminopyridines as Syk inhibitors
US9328117B2 (en) 2011-06-17 2016-05-03 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
CA2840380A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Selective inhibitors of histone deacetylase isoform 6 and methods thereof
JP2013010719A (ja) 2011-06-30 2013-01-17 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd ベンズイミダゾロンおよびオキシインドール誘導体ならびにそれらの医薬用途
AU2012290261A1 (en) 2011-07-29 2014-02-20 The Children's Hospital Of Philadelphia Compositions and methods for the treatment of HIV
GB201114103D0 (en) 2011-08-17 2011-09-28 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
WO2013027168A1 (en) 2011-08-22 2013-02-28 Pfizer Inc. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
WO2013033268A2 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Coferon, Inc. Bivalent bromodomain ligands, and methods of using same
WO2013033269A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Coferon, Inc. Bioorthogonal monomers capable of dimerizing and targeting bromodomains and methods of using same
SG10201505811QA (en) 2011-08-31 2015-09-29 Otsuka Pharma Co Ltd Quinolone compound
DE102011082013A1 (de) 2011-09-01 2013-03-07 Bayer Pharma AG 6H-Thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine
EP2757887B1 (en) 2011-09-22 2017-04-26 VIIV Healthcare UK Limited Pyrrolopyridinone compounds and methods for treating hiv
WO2013044511A1 (zh) 2011-09-30 2013-04-04 沈阳蓝桑医药生物技术研发有限公司 含有瑞利格内酯的药物组合物及其应用
EP2771340B1 (en) 2011-10-25 2016-04-13 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
HUE044986T2 (hu) 2011-11-01 2019-11-28 Resverlogix Corp Orális, azonnali felszabadulású készítmények szubsztituált kinazolinonokhoz
WO2013097052A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
WO2013148197A1 (en) 2012-03-28 2013-10-03 The J. David Gladstone Institutes Compositions and methods for reactivating latent immunodeficiency virus
US20130281397A1 (en) 2012-04-19 2013-10-24 Rvx Therapeutics Inc. Treatment of diseases by epigenetic regulation
US20130281399A1 (en) 2012-04-19 2013-10-24 Rvx Therapeutics Inc. Treatment of diseases by epigenetic regulation
US20130281398A1 (en) 2012-04-19 2013-10-24 Rvx Therapeutics Inc. Treatment of diseases by epigenetic regulation
US20130281396A1 (en) 2012-04-19 2013-10-24 Rvx Therapeutics Inc. Treatment of diseases by epigenetic regulation
EP2838881B1 (en) 2012-04-20 2018-08-08 AbbVie Inc. Isoindolone derivatives
WO2013184878A1 (en) 2012-06-06 2013-12-12 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Benzo [b] isoxazoloazepine bromodomain inhibitors and uses thereof
TWI602820B (zh) 2012-06-06 2017-10-21 星宿藥物公司 溴域抑制劑及其用途
HK1208681A1 (en) 2012-06-12 2016-03-11 Abbvie Inc. Pyridinone and pyridazinone derivatives
EP2863923B1 (en) 2012-06-25 2019-05-08 Oncoethix GmbH Thienotriazolodiazepine compounds for the treatment of lymphomas
US9610332B2 (en) 2012-07-18 2017-04-04 Massachusetts Institute Of Technology Compositions and methods for modulating BRD4 bioactivity
CA2881996A1 (en) 2012-08-16 2014-02-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,3-benzodiazepines
CN104582708A (zh) 2012-08-16 2015-04-29 葛兰素史克有限责任公司 用于治疗小细胞肺癌的苯并二氮*类
CA2885944A1 (en) 2012-09-28 2014-05-08 Oncoethix Sa Pharmaceutical formulation containing thienotriazolodiazepine compounds
JP6276277B2 (ja) 2012-09-28 2018-02-07 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト Ｂｅｔタンパク質阻害性の５−アリールトリアゾロアゼピン
SMT201900713T1 (it) 2012-11-09 2020-01-14 Medicines For Malaria Venture Mmv Derivati eteroarilici e loro usi
US9422290B2 (en) 2012-11-13 2016-08-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Triazolopyridazine
ES2625945T3 (es) 2012-11-14 2017-07-21 Glaxosmithkline Llc Tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-onas como inhibidores de bet
US9765039B2 (en) 2012-11-21 2017-09-19 Zenith Epigenetics Ltd. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
US9073878B2 (en) 2012-11-21 2015-07-07 Zenith Epigenetics Corp. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
CA2895426A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bet-protein-inhibiting dihydroquinoxalinones
CA2895404A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bet-protein-inhibiting dihydropyridopyrazinones
WO2014096965A2 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Rvx Therapeutics Inc. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
WO2014128655A1 (en) 2013-02-25 2014-08-28 Aurigene Discovery Technologies Limited Substituted imidazo[4,5-c]quinoline derivatives as bromodomain inhibitors
US9492460B2 (en) 2013-02-27 2016-11-15 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole compounds useful as bromodomain inhibitors
US10053454B2 (en) 2013-02-27 2018-08-21 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole compounds useful as bromodomain inhibitors
EP2970312B1 (en) 2013-03-11 2017-11-15 The Regents of The University of Michigan Bet bromodomain inhibitors and therapeutic methods using the same
JP2016516701A (ja) 2013-03-11 2016-06-09 アッヴィ・インコーポレイテッド 縮合四環系ブロモドメイン阻害剤
BR112015022861A8 (pt) 2013-03-11 2019-11-26 Abbvie Inc inibidores de bromodomínio
CN105026403B (zh) 2013-03-12 2018-05-18 艾伯维公司 四环布罗莫结构域抑制剂
JP2016512543A (ja) 2013-03-12 2016-04-28 アッヴィ・インコーポレイテッド ジヒドロ−ピロロピリジノンブロモドメイン阻害剤
CA2905426A1 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Abbvie Inc. Pyrrole amide inhibitors
EP2968360B1 (en) 2013-03-14 2021-01-20 ConverGene LLC Quinolinone derivatives for the inhibition of bromodomain-containing proteins
RU2655727C9 (ru) 2013-03-14 2018-07-06 ГлаксоСмитКлайн Интеллекчуал Проперти (N2) Лимитед Фуропиридины в качестве ингибиторов бромодоменов
WO2014159392A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bromodomain binding reagents and uses thereof
SI2970127T1 (sl) 2013-03-14 2019-02-28 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited 2,3-disubstituirani derivati 1-acil-4-amino-1,2,3,4-tetrahidrokinolina in njihova uporaba kot inhibitorji bromodomainov
EP2968311A4 (en) 2013-03-15 2016-07-20 Epigenetix Inc OXAZOLO [5,4-C] CHINOLIN-2-ON COMPOUNDS AS BROMODOMENA INHIBITORS
SG11201506687RA (en) 2013-03-15 2015-09-29 Plexxikon Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
NZ712453A (en) 2013-03-15 2020-06-26 Incyte Holdings Corp Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
WO2014154760A1 (en) 2013-03-27 2014-10-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indolinone analogues as brd4 inhibitors
JP6453845B2 (ja) 2013-03-27 2019-01-16 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｂｒｄ４阻害薬としてのジヒドロキナゾリノン類似体
TWI530499B (zh) 2013-03-28 2016-04-21 吉李德科學股份有限公司 作為溴結構域（ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ）抑制劑之苯並咪唑酮衍生物類
US10435364B2 (en) 2013-04-17 2019-10-08 Albert Ludwigs Universität Freiburg Compounds for use as bromodomain inhibitors
JP6388915B2 (ja) 2013-04-26 2018-09-12 ベイジーン，リミテッド 置換５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）インドリン−２−オン
TWI527811B (zh) 2013-05-09 2016-04-01 吉李德科學股份有限公司 作爲溴結構域抑制劑的苯並咪唑衍生物
CA2913697A1 (en) 2013-05-27 2014-12-04 Novartis Ag Imidazopyrrolidinone derivatives and their use in the treatment of disease
US8975417B2 (en) 2013-05-27 2015-03-10 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine derivatives and their use in the treatment of disease
EP3004108B1 (en) 2013-05-28 2017-10-18 Novartis AG Pyrazolo-pyrrolidin-4-one derivatives as bet inhibitors and their use in the treatment of disease
KR20160012197A (ko) 2013-05-28 2016-02-02 노파르티스 아게 피라졸로-피롤리딘-4-온 유도체 및 질환의 치료에서의 그의 용도
CN105492436A (zh) 2013-06-17 2016-04-13 拜耳制药股份公司 取代的苯基-2,3-苯并二氮杂环庚三烯
ITMI20130991A1 (it) 2013-06-17 2014-12-18 Industrie De Nora Spa Sistema per la misurazione di correnti presenti sugli elettrodi in celle elettrolitiche interconnesse.
US9662311B2 (en) 2013-06-21 2017-05-30 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors
EP3674300B1 (en) 2013-06-21 2022-10-12 Zenith Epigenetics Ltd. Novel bicyclic bromodomain inhibitors
AR096758A1 (es) 2013-06-28 2016-02-03 Abbvie Inc Inhibidores cristalinos de bromodominios
MX2015017963A (es) 2013-06-28 2016-11-10 Abbvie Inc Inhibidores de bromodominio.
JP2016523964A (ja) 2013-07-08 2016-08-12 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｂｅｔタンパク質阻害剤としての三環式複素環
EP3022191B1 (en) 2013-07-16 2017-03-01 Basf Se Herbicidal azines
US9975896B2 (en) 2013-07-25 2018-05-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of transcription factors and uses thereof
KR101672096B1 (ko) 2013-09-30 2016-11-02 주식회사 엘지화학 헤테로환 화합물 및 이를 포함하는 유기 발광 소자
PT3290407T (pt) 2013-10-18 2020-04-06 Celgene Quanticel Res Inc Inibidores de bromodomínio
WO2015081203A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors
US20150148372A1 (en) 2013-11-26 2015-05-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors
WO2015081189A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors
CN105939996A (zh) 2013-12-09 2016-09-14 艾伯维公司 用作布罗莫结构域抑制剂的二氢吡啶酮和二氢哒嗪酮衍生物
US9309246B2 (en) 2013-12-19 2016-04-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
EP3083559B1 (en) 2013-12-20 2021-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
CN106061966B (zh) 2014-01-09 2018-12-07 奥赖恩公司 用作溴区结构域抑制剂的双环杂环衍生物
AU2015222887B2 (en) 2014-02-28 2019-06-27 The Regents Of The University Of Michigan 9H-pyrimido[4,5-b]indoles and related analogs as BET bromodomain inhibitors
JP6538077B2 (ja) 2014-04-23 2019-07-03 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ 除草剤としてのジアミノトリアジン化合物
PH12016502095B1 (en) 2014-04-23 2024-07-03 Takeda Pharmaceuticals Co Isoindoline-1-one derivatives as cholinergic muscarinic m1 receptor positive alloesteric modulator activity for the treatment of alzheimers disease
TWI735002B (zh) 2014-04-23 2021-08-01 美商英塞特公司 作為BET蛋白抑制劑之1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮及吡唑并[3,4-c]吡啶-7(6H)-酮
CN107073014A (zh) 2014-05-02 2017-08-18 翁科埃斯克斯有限公司 利用噻吩并三唑并二氮杂*化合物治疗急性髓细胞白血病和/或急性淋巴细胞性白血病的方法
KR20170002550A (ko) 2014-05-02 2017-01-06 온코에틱스 게엠베하 티에노트리아졸로디아제핀 화합물을 사용한 내성 비호지킨 림프종, 수아세포종, 및/또는 alk+ 비소세포 폐암의 치료 방법
CN106852120A (zh) 2014-05-08 2017-06-13 翁科埃斯克斯有限公司 利用噻吩并三唑并二氮杂*化合物治疗三阴性乳腺癌的方法
WO2015169953A1 (en) 2014-05-08 2015-11-12 Oncoethix Gmbh Method of treating glioma using thienotriazolodiazepine compounds
US10065951B2 (en) 2014-05-30 2018-09-04 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Small molecule transcription modulators of bromodomains
SI3157928T1 (sl) 2014-06-20 2019-06-28 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Kristalinične oblike 2-((4S)-6-(4-klorofenil)-1-metil-4H-benzo(C)izoksazolo(4,5-E)azepin-4-il acetamida
US9527864B2 (en) 2014-09-15 2016-12-27 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
KR102001745B1 (ko) 2014-10-24 2019-07-18 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 키나제 억제제로서 유용한 인돌 카르복스아미드 화합물
MA40943A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
WO2016123709A1 (en) 2015-02-03 2016-08-11 Trillium Therapeutics Inc. Fluorinated imidazo[4,5-c]quinoline derivatives as inhibitors of bromodomain containing proteins
WO2016186453A1 (en) 2015-05-20 2016-11-24 Kainos Medicine, Inc. Quinoline derivatives as bromodomain inhibitors
MA43120A (fr) 2015-05-29 2018-09-05 Shionogi & Co Dérivé tricyclique contenant de l'azote présentant une activité inhibitrice de la réplication du vih
CN105039258B (zh) 2015-07-03 2018-04-17 北京大学 将非神经元细胞重编程为神经元样细胞的方法和组合物
TW201722966A (zh) 2015-10-29 2017-07-01 英塞特公司 Bet蛋白質抑制劑之非晶固體形式
CN105254635A (zh) 2015-10-30 2016-01-20 中国药科大学 一类咪唑并吡嗪类化合物及其药物组合物和用途
US20170127985A1 (en) 2015-11-11 2017-05-11 Medtronic Minimed, Inc. Sensor set
WO2017103670A1 (en) 2015-12-14 2017-06-22 Zenith Epigenetics Lid. 1h-imidazo[4,5-b]pyridinyl and 2-oxo-2,3-dihydro-1h-imidazo[4,5-b]pyridinyl heterocyclic bet bromodomain inhibitors
WO2017127930A1 (en) 2016-01-28 2017-08-03 Neomed Institute Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridines, their preparation and their use as pharmaceuticals
EP3412669A4 (en) 2016-02-05 2019-09-04 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co.,Ltd TRICYCLIC COMPOUND FOR PROTEIN INHIBITOR CONTAINING BROMODOMAINE AND PREPARATION, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND USE THEREOF
PE20240236A1 (es) 2016-06-20 2024-02-16 Incyte Corp Formas solidas cristalinas de un inhibidor de bet
CN108069958A (zh) 2016-11-10 2018-05-25 凯惠科技发展(上海)有限公司 一种含氮杂环类化合物、其制备方法、药物组合物及应用

Also Published As

Publication number Publication date
US12227502B2 (en) 2025-02-18
SMT202000133T1 (it) 2020-05-08
JP6572237B2 (ja) 2019-09-04
BR112016024626A8 (pt) 2021-07-20
NZ763737A (en) 2023-04-28
ECSP16088983A (es) 2017-05-31
SMT202300154T1 (it) 2023-07-20
EP3674302A1 (en) 2020-07-01
US10472358B2 (en) 2019-11-12
EA034972B1 (ru) 2020-04-13
BR112016024626A2 (pt) 2017-08-15
HUE049627T2 (hu) 2020-09-28
US20150307493A1 (en) 2015-10-29
HUE061770T2 (hu) 2023-08-28
WO2015164480A1 (en) 2015-10-29
KR20240134245A (ko) 2024-09-06
CR20160542A (es) 2017-04-25
SG11201608843TA (en) 2016-11-29
EA201692134A1 (ru) 2017-02-28
RS60139B1 (sr) 2020-05-29
IL281263A (en) 2021-04-29
DK3674302T3 (da) 2023-04-03
EP4218766A1 (en) 2023-08-02
MY180775A (en) 2020-12-09
TWI735002B (zh) 2021-08-01
US11702416B2 (en) 2023-07-18
KR20220113552A (ko) 2022-08-12
CY1122948T1 (el) 2021-10-29
DK3134403T3 (en) 2020-03-09
PL3134403T3 (pl) 2020-07-13
CA2946731C (en) 2022-06-07
MX2020011035A (es) 2020-10-28
US20170158689A1 (en) 2017-06-08
MX2016013851A (es) 2017-07-14
SI3674302T1 (sl) 2023-07-31
HRP20200564T1 (hr) 2020-06-26
IL273049A (en) 2020-04-30
US20200048251A1 (en) 2020-02-13
EP3134403A1 (en) 2017-03-01
TWI672301B (zh) 2019-09-21
EA039678B1 (ru) 2022-02-24
IL248415B (en) 2020-03-31
CN106414442B (zh) 2019-03-15
AU2015249810A1 (en) 2015-10-29
CL2016002681A1 (es) 2017-02-03
AU2021200450A1 (en) 2021-02-25
KR20160145796A (ko) 2016-12-20
IL281263B (en) 2021-09-30
FI3674302T3 (fi) 2023-04-27
AU2015249810B2 (en) 2019-04-18
US20240002381A1 (en) 2024-01-04
JP6745390B2 (ja) 2020-08-26
IL273049B (en) 2021-03-25
LT3134403T (lt) 2020-05-11
PH12016502115A1 (en) 2017-01-16
ES2942723T3 (es) 2023-06-06
US20200377502A1 (en) 2020-12-03
NZ763740A (en) 2023-06-30
US9957268B2 (en) 2018-05-01
US20180312506A1 (en) 2018-11-01
BR112016024626B1 (pt) 2023-03-21
PT3674302T (pt) 2023-05-10
EA202090371A1 (ru) 2020-06-30
MA39985B1 (fr) 2020-03-31
PT3134403T (pt) 2020-05-18
SI3134403T1 (sl) 2020-07-31
CN106414442A (zh) 2017-02-15
US9540368B2 (en) 2017-01-10
JP2017513879A (ja) 2017-06-01
PE20170144A1 (es) 2017-03-16
EP3134403B1 (en) 2020-02-12
JP2019206584A (ja) 2019-12-05
PL3674302T3 (pl) 2023-07-24
IL248415A0 (en) 2016-11-30
US20210300925A1 (en) 2021-09-30
MX376174B (es) 2025-03-07
US10781209B2 (en) 2020-09-22
CY1126052T1 (el) 2023-11-15
TW201938559A (zh) 2019-10-01
AU2015249810A8 (en) 2016-11-24
SG10201809353TA (en) 2018-11-29
CR20200231A (es) 2020-09-11
LT3674302T (lt) 2023-06-12
EP3674302B1 (en) 2023-03-01
RS64231B1 (sr) 2023-06-30
AU2019205984A1 (en) 2019-08-01
AU2021200450B2 (en) 2022-08-04
KR102702503B1 (ko) 2024-09-05
US20250145621A1 (en) 2025-05-08
AU2019205984B2 (en) 2020-10-29
NZ725930A (en) 2023-04-28
ES2784846T3 (es) 2020-10-01
TW201625607A (zh) 2016-07-16
ME03763B (me) 2021-04-20
US11059821B2 (en) 2021-07-13
PH12016502115B1 (en) 2020-07-01
CA2946731A1 (en) 2015-10-29
AR100160A1 (es) 2016-09-14
HRP20230340T1 (hr) 2023-06-09
KR102430144B1 (ko) 2022-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA119870C2 (uk) 1H-ПІРОЛО[2,3-c]ПІРИДИН-7(6H)-ОНИ ТА ПІРАЗОЛО[3,4-c]ПІРИДИН-7(6H)-ОНИ ЯК ІНГІБІТОРИ БІЛКІВ BET
UA119848C2 (uk) Трициклічні гетероцикли як інгібітори білків бет
EA043760B1 (ru) 1H-ПИРРОЛО[2,3-c]ПИРИДИН-7(6H)-ОНЫ И ПИРАЗОЛО[3,4-c]ПИРИДИН-7(6H)-ОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ БЕЛКОВ BET
HK1234058B (en) 1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7(6h)-ones and pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(6h)-ones as inhibitors of bet proteins
HK1234058A1 (en) 1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7(6h)-ones and pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(6h)-ones as inhibitors of bet proteins
EA048863B1 (ru) 1H-ПИРРОЛО[2,3-c]ПИРИДИН-7(6H)-ОНЫ И ПИРАЗОЛО[3,4-c]ПИРИДИН-7(6H)-ОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ БЕЛКОВ BET