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TW201609618A - 新穎化合物 - Google Patents

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TW201609618A
TW201609618A TW104116922A TW104116922A TW201609618A TW 201609618 A TW201609618 A TW 201609618A TW 104116922 A TW104116922 A TW 104116922A TW 104116922 A TW104116922 A TW 104116922A TW 201609618 A TW201609618 A TW 201609618A
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TW
Taiwan
Prior art keywords
group
ring
chloro
fluoro
mixture
Prior art date
Application number
TW104116922A
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English (en)
Inventor
蔚春 陳
伊貝爾 伊格波可
熹晨 林
陸洪福
任峰
保羅 雷恩
徐仲淼
楊婷
朱林東
Original Assignee
葛蘭素史克智慧財產發展有限公司
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Filing date
Publication date
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Abstract

本發明關於1-(3-磺醯基苯基)-3-(環戊-2-烯-1-基)脲衍生物及其用於治療或預防CXCR2受體所調控之疾病與症狀的用途。此外，本發明關於含有該衍生物的組成物及其製備方法。 □

Description

新穎化合物
本發明關於1-(環戊-2-烯-1-基)-3-(2-羥基-3-(芳基磺醯基)苯基)脲衍生物及其用於治療或預防CXCR2受體所調控之疾病與症狀的用途。再者，本發明關於含有該衍生物的組成物及其製備方法。
趨化介素(chemokines)是細胞所分泌的低分子量趨化細胞介素家族。趨化介素調控廣大譜系的細胞功能並藉由結合至趨化介素受體G蛋白-偶合受體發揮其作用。基於N-端半胱胺酸殘基在蛋白內的位置，趨化介素被劃分成不同群別(Charo et al.(2006)N.Engl.J.Med.354：610-621)。CXC類別的趨化介素含有CXC模體，其中前兩個半胱胺酸被非保守性胺基酸分開。基於CXC模體的第一個半胱胺酸之前有或無ELR模體(麩胺酸-白胺酸-精胺酸)，CXC趨化介素可再劃分成ELR+與ELR-亞群。ELR+ CXC趨化介素包括介白素-8(IL-8；亦習知為CXCL8)、GROα(CXCL1)、GROβ(CXCL2)、GROγ(CXCL3)、嗜中性球-激活蛋白-2(NAP-2或CXCL7)、上皮細胞-衍生之嗜中性球-激活肽-78(ENA-78或CXCL5)與顆粒球趨化蛋白-2(GCP-2或CXCL6)。ELR+ CXC趨化介素的重要功能是召集嗜中性球至發炎部位並誘發顆粒胞吐與呼吸爆發。所有ELR+ CXC趨化介素結合至趨化介素受體CXCR2(亦習知為IL-8受體β)，而IL-8與GCP-2結合至CXCR1(亦習知為IL-8 受體α)。
CXCR2表現在眾多細胞上，包括嗜中性球、角質細胞、肥大細胞、嗜酸性球、巨噬細胞、內皮細胞和神經元，包括感覺神經元。CXCR2已涉及各式疾病的病理，包括炎性疾病，例如多發性硬化、類風濕關節炎、牛皮癬、慢性阻塞性肺病、炎性肌病變與動脈粥樣硬化、神經退化性疾病，例如阿茲海默症(Alzheimer’s disease)與帕金森氏症(Parkinson’s disease)、神經退化性感染疾病，例如HIV與癌症(Liu et al.(2010)Nat.Neurosci.13：19-26；Mihara et al.(2005)Eur.J.Immunol.35：2573-82；Ono et al.(2003)J.Allergy Clin.Immunol.111：1185-99；Xia & Hyman(2002)J.Neuroimmunol.122：55-64；Edman et al.(2008)Stem Cells 26：1891-1900；Dorsam & Gutkind(2007)Nature Rev.Cancer 7：79-94,Manjavachi et al.(2010),European Journal of Pain,14：23-31,Langford et al.,J Neurovirol.(2002),8(6)：625-38,De Paepe et al.,Acta Neuropathol.(2005),109(6)：576-82)。
化療所引致周邊神經病變(CIPN)被定義為接受化療治療方案的病患所經歷的周邊神經系統損壞。CIPN是許多化學治療劑，包括鉑化合物(舉例來說，益樂鉑(oxaliplatin))、紫杉烷(taxanes)、長春花鹼類(vinca alkaloids)、沙利竇邁(thalidomide)與較新的藥劑，例如萬科(bortezomib)[Balayssac,ExpeRTOpin.DrugSaf.,10,407-417,2011)]普遍存在的主要劑量限制性副作用。這代表對於治療許多不同癌症的顯著限制，因為末梢器官的神經毒性和神經病變可能需要中斷有效的治療，對病患的生活品質帶來高度衝擊。
舉例來說，含有益樂鉑的治療方案(譬如每2周85mg/m2)在95%病患產生立即的「冷」敏感性瞬時感覺異常和肢體肌痙攣，其發展成對稱性、軸突性、感覺遠端神經病變而無涉及運動[Argyriou,Cancer Treatment Reviews,43,368-377(2008)]。
在背根神經節(DRG)及其感覺神經元內的益樂鉑攝入與鉑積累是益樂 鉑神經毒性的主要決定因素(Jong,J.Pharmacol.Exp.Ther.,338(2)：537-47(2011)。再者，隨著免疫細胞浸潤進入受損的神經元環境，炎性級聯激活在CIPN的起始和進展發揮了作用[Wang,Cytokine,59,3-9(2012)]。
促-炎性趨化介素受體CXCR2在感覺神經元及其配體表現已涉及調控支配神經元興奮性的鈉和鉀流的增加[Wang,Mol.Pain,24,38(2008)；Yang,Mol.Pain,5,26(2009)]。在周邊神經元損傷時，亦習知CXCR2+促-炎性分泌型免疫細胞的召集涉及急性和持續性疼痛並受到CXCR2拮抗作用阻斷[Manjavachi,Eur.J.Pain,14,23-31(2010)；Kiguchi,J.Pharmacol.Exp.Ther.,340,577-587(2012)；Stadtmann & Zarbock,Front.Immunol.,3,263(2012)]。 已顯示CXCR2配體調控參與傷害感受性處理的TRPv1通道的功能[Dong,Neurosci.Bull.,28,155-164(2012)]且在感覺神經元中刺激鈣內流並釋放疼痛調控肽降鈣素(calcitonin)基因-相關肽(CGRP)(Qin,J.Neurosci.Res.,82,51-62(2005)。人體周邊神經外植體和雪旺氏(Schwann)細胞培養表現[Ozaki,NeuroReport,19,31-35(2008)]並分泌CXCR2促-炎性細胞介素樣IL-8[Rutkowski,J.Neuroimmunol.,101,47-60(1999)]，其於糖尿病與酒精性神經病變及於長度依賴性小纖維神經病變係顯著升高[AboElAsar,Cytokine,59,86-93(2012)]；(Michalowska-Wender,Folia Neuropathol.,45,78-81(2007)；Üçeyler,Neurology,74,1806(2010)]。亦顯示神經元的CXCR2受體系統調控支配神經元溝通的再髓鞘化[Veenstra & Ransohoff,J.Neuroimmunol.,246,1-9(2012)]與突觸可塑性(Xiong,J.Neurosci.Res.,71,600-607(2003)過程。
CXCR2受體及其配體亦向上調控大腸癌並已涉及化療抗藥性[Acharyya,Cell,150,165-178(2012)]、腫瘤生長、血管形成、癌症細胞增生與嗜中性球召集到腫瘤微環境[Verbeke,Cytokine & Growth Factor Review,22,345-358(2012)]。
鑑於CXCR2在各式疾病的發病機制所扮演的角色，所欲的是製備抑制 CXCR2活性的化合物，該化合物可用於治療或預防CXCR2所調控之疾病。
根據一第一態樣，本發明提供一種式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽類，
其中R1、R2、R3與R4係定義於本案。
本發明的另外態樣包括：i)使用式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽類治療或預防CXCR2所調控之疾病的方法；例示疾病包括，但不限於，自體免疫或炎性疾病(譬如多發性硬化、類風濕關節炎、牛皮癬、慢性阻塞性肺病)、神經退化性疾病(譬如阿茲海默症，帕金森氏症)、癌症、慢性阻塞性肺病(COPD)、化療所引致周邊神經病變(CIPN)、創傷性腦損傷與脊髓損傷。
ii)藥學組成物，其包含a)式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽類以及b)藥學上可接受之載劑或賦形劑；以及iii)式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽類用於治療或預防CXCR2所調控之疾病的用途。
根據一第一態樣，本發明提供一種式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽類， 其中R1為H、C1-3烷基、C1-3鹵烷基或鹵基；R2為H、C1-3烷基、C1-3鹵烷基或鹵基；R3為氟基、氯基或氰基；以及R4係選自由下列構成之群組：a)C1-6烷基，其可選擇地經獨立選自由下列所構成群組之一或多個取代基取代：氟基、C1-3烷氧基、C1-3氟基烷基、C1-3氟基烷氧基與羥基；b)-(CH2)n-N(R4a)(R4b)；其中n為0、1或2；該-(CH2)n-聯結子係可選擇地經獨立選自下列的一或多個基團取代：氟基與可選擇地經一或多個氘取代之甲基；以及其中R4a與R4b獨立地為C1-3烷基，或R4a與R4b可和彼等所接附之氮共同形成4、5或6-員環，該環i)可含有選自氮與氧的一個額外環-雜原子；ii)可為飽和，或當該環為5或6-員時，為不飽和或芳香族；iii)可可選擇地經獨立選自下列的一或多個基團取代：可選擇地經一或多個氘取代的C1-3烷基、氟基、C1-3氟基烷基、羥基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基與C1-3氟基烷氧基；或iv)可鄰位-稠合至一另外的5或6-員環，該另外的環可為飽和、不飽和或芳香族；該另外的環可含有選自氮與氧 的一個額外環-雜原子；以及該另外的環可獨立地經一或多個氟基或甲基取代基取代；c)-(CH2)p-雜芳基；其中p為1或2；該-(CH2)p-聯結子係可選擇地經獨立選自下列的一或多個基團取代：氟基與可選擇地經一或多個氘取代之甲基；該雜芳基為5或6-員且經由環碳原子接附至該-(CH2)p-；以及其中該雜芳基係可選擇地經獨立選自由下列所構成群組之一或多個取代基取代：C1-3烷基、氟基、C1-3氟基烷基；C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基與C1-3氟基烷氧基；或其中毗鄰環原子上的兩取代基和互連原子共同形成鄰位-稠合至該雜芳基的一另外的5或6-員環；該另外的環為飽和、不飽和或芳香族；以及該另外的環可含有選自氮與氧的一個額外雜原子；以及該另外的環可獨立地經一或多個氟基或甲基取代基取代；d)-(CH2)q-雜環基；其中q為0、1或2；該-(CH2)q-聯結子係可選擇地經獨立選自下列的一或多個基團取代：氟基與可選擇地經一或多個氘取代之甲基；該雜環基為3、4、5或6-員且經由環碳原子接附至該-(CH2)q-；該雜環基可為飽和或不飽和；以及其中該雜環基係可選擇地經獨立選自由下列所構成群組之一或多個取代基取代：氘、C1-3烷基(可選擇地經一或多個氘取代)、氟基、C1-3氟基烷基、羥基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3氟基烷氧基、C3-6環烷基與 -(CH2)sNR4cR4d；或該雜環基上的兩取代基和(多個)互連原子共同形成另外的5或6-員環，該另外的環可為飽和、不飽和或芳香族(當該另外的環為鄰位-稠合時)；以及該另外的環可含有選自氮與氧的一個額外雜原子；以及該另外的環可獨立地經一或多個氟基或甲基取代基取代；其中s為0或1，其中R4c與R4d獨立地為C1-3烷基，或R4c與R4d可和彼等所接附之氮共同形成4、5或6-員飽和環，該環可經一或多個氟基取代基取代；以及e)-(CH2)r-C3-6環烷基；其中r為0、1或2；該-(CH2)r-聯結子係可選擇地經獨立選自下列的一或多個基團取代：氟基與可選擇地經一或多個氘取代之甲基；以及其中該C3-6環烷基係可選擇地經獨立選自下列的一或多個取代基取代：C1-3烷基(可選擇地經一或多個氘取代)、氟基、C1-3氟基烷基、羥基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3氟基烷氧基與-(CH2)tNR4eR4f；或其中該環烷基上的兩取代基和(多個)互連原子共同形成另外的5或6-員環，該另外的環可為飽和、不飽和或芳香族(當該另外的環為鄰位-稠合時)；以及該另外的環可含有選自氮與氧的一個雜原子；以及該另外的環可獨立地經一或多個氟基或甲基取代基取代；其中t為0或1，其中R4e與R4f獨立地為C1-3烷基，或R4e與R4f可和彼等所接附之氮共同形成4、5或6-員飽和環，該環可經一或多個氟基取代基取代。
如本案所用，除非另有指示，烷基取代基為由非環型烷移去氫原子所衍生的單價基。舉例來說，C1-X烷基係指含1至X個碳的此類烷基取代基。 此類烷基取代基包括甲基與乙基、可為直鏈(即正丙基、正丁基、正戊基與正己基)或支鏈(舉例來說，異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、異戊基與新戊基)。在一具體例中，除非另有指示，此類烷基取代基為甲基、乙基、正丙基或異丙基。
如本案所用，鹵基取代基係指氟基、氯基、溴基與碘基。在一具體例中，除非另有指示，此類鹵基取代基為氟基或氯基。
如本案所用，除非另有指示，鹵烷基取代基為經一或多個鹵基取代基取代的烷基，該鹵基取代基可為相同或不同。舉例來說，C1-X鹵烷基係指含1至X個碳的此類鹵烷基取代基。此類鹵烷基取代基包括單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基與1-氯基-2-氟基乙基。在一具體例中，除非另有指示，此類鹵烷基取代基為單氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
如本案所用，除非另有指示，氟基烷基取代基為經一或多個氟基取代基取代的烷基。舉例來說，C1-X氟基烷基係指含1至X個碳的此類氟基烷基取代基。此類氟基烷基取代基包括單氟甲基、二氟甲基與三氟甲基。在一具體例中，除非另有指示，此類氟基烷基取代基為單氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
如本案所用，除非另有指示，烷氧基取代基為式「R-O-」基團，其中R為上文定義的烷基。舉例來說，C1-X烷氧基係指含1至X個碳的此類烷氧基取代基。此類烷氧基取代基包括甲氧基與乙氧基並可為直鏈(即正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、與正己氧基)或支鏈(舉例來說，異丙氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、異戊氧基與新戊氧基)。在一具體例中，除非另有指示，此類烷氧基取代基為甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。
如本案所用，除非另有指示，鹵基烷氧基取代基為式「R-O-」基團，其中R為上文定義的鹵烷基。舉例來說，C1-X鹵基烷氧基係指含1至X個碳的此類鹵基烷氧基取代基。此類鹵基烷氧基取代基包括單氟甲氧基、二氟 甲氧基、三氟甲氧基與1-氯基-2-氟基乙氧基並可為直鏈或支鏈。在一具體例中，除非另有指示，此類鹵基烷氧基取代基為單氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
如本案所用，除非另有指示，氟基烷氧基取代基為式「R-O-」基團，其中R為氟基烷基。舉例來說，C1-X氟基烷氧基係指含1至X個碳的此類氟基烷氧基取代基。此類氟基烷氧基取代基包括單氟甲氧基、二氟甲氧基與三氟甲氧基並可為直鏈或支鏈。在一具體例中，除非另有指示，此類鹵基烷氧基取代基為單氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
如本案所用，除非另有指示，雜芳基為由單環型5或6-員雜芳香環移去氫原子所衍生的單價基，該環係由環-碳原子及選自由氮、氧與硫所構成群組之環-雜原子構成，而且該環為芳香族。舉例來說，雜芳基為由5或6個環原子構成的單環型雜芳基，其中1至3個為環-雜原子。雜芳基的例子為呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、三基、氮雜環庚三烯基(azepinyl)、氧氮雜環庚三烯基(oxazepinyl)、硫氮雜環庚三烯基(thiazepinyl)與二氮雜環庚三烯基(diazepinyl)。在一具體例中，該雜芳基為吡啶基、嘧啶基或咪唑基。
如本案所用，除非另有指示，雜環基為由3、4、5或6-員單環型雜環移去氫原子所衍生的單環基，該環係由環-碳原子及選自由氮、氧與硫所構成群組之環-雜原子構成；而且該環為飽和或不飽和。舉例來說，雜環基為由3至6個環原子構成的單環型飽和雜環基，其中1或2個為環-雜原子。單環型飽和雜環基的例子為吡咯烷基、二氧雜環戊烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、二烷基、嗎啉基、噻烷基、硫代嗎啉基和哌基，以及該環包含一或兩個雙鍵。舉例來說，單環型不飽和雜環基為由3至6個環原子構成的單環型不飽和雜環基，其中1或2個為環-雜原子。單環型不飽和雜環基的 例子為2H-吡咯基、2-吡咯烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、2H-吡喃基與4H-吡喃基。在一具體例中，該雜環基為四氫呋喃基、四氫吡喃基或哌啶基。
如本案所用，C3-6環烷基為由3、4、5或6-員單環型環烷移去氫原子所衍生的單價基。舉例來說，C3-6環烷基為由3至6個環-碳原子構成的環烷基。環烷基的例子為丙基、環丁基、環戊基與環己基。
如本案所用，當環上的兩取代基和彼等(多個)互連原子結合形成一另外的環時，此環可為螺稠合或鄰位稠合。螺-稠合環系統係由僅共有一個碳原子的兩環所構成。鄰位-稠合環系統係由僅共有兩個原子與一個鍵的兩環所構成，舉例來說，萘。
在一具體例中，R1為甲基、氟基或氯基。在一另外具體例中，R1為甲基或氯基。
在一具體例中，R2為H、氟基或氯基。在一另外具體例中，R2為H。
在一具體例中，R3為氯基或氰基。
在一具體例中，R3為氯基。
在一具體例中，R3為氰基。
在一具體例中，當R4為選項a)時，則R4為C1-4烷基，其可選擇地經獨立選自由氟基、C1-3烷氧基與C1-3氟基烷基所構成群組之一、二或三個取代基取代。
在一另外具體例中，當R4為選項a)時，則R4為C1-4烷基，其可選擇地經一、二或三個氟基取代。
在一具體例中，當R4為選項b)時，R4為直接接附至碸的-N(R4a)(R4b)，其中R4a與R4b獨立地為C1-3烷基，或R4a與R4b可和彼等所接附之氮共同形成5或6-員環，該環i)可含有選自氮與氧的一個額外環-雜原子；ii)可為飽和、不飽和或芳香族；iii)可經獨立選自由下列所構成群組之一或多個取代基取代：C1-3烷基(可選擇地經一或多個氘取代)、氟基、C1-3氟基烷基；羥基、 C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基與C1-3氟基烷氧基；或iv)可鄰位-稠合至一另外的6-員環，該另外的環可為飽和、不飽和或芳香族；該另外的環可含有一個額外的環-氮原子；以及該另外的環可獨立地經一或多個氟基或甲基取代基取代。
在一另外具體例中，當R4為選項b)時，R4為直接接附至碸的-N(R4a)(R4b)；其中R4a與R4b和其所接附之氮共同形成吡咯烷環、哌啶環、嗎啉環或哌環，該環當中任何一者可經獨立選自下列之一或多個取代基取代：C1-3烷基(可選擇地經一或多個氘取代)、氟基、C1-3氟基烷基、羥基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基與C1-3氟基烷氧基。
在一具體例中，當R4為選項c)時，R4為-(CH2)-雜芳基；其中該-(CH2)-聯結子係可選擇地經獨立選自氟基與甲基之一或兩個基團取代；以及其中該雜芳基係可選擇地經獨立選自C1-3烷基與氟基之一或兩個取代基取代。
在一另外具體例中，當R4為選項c)時，R4為-(CH2)-雜芳基；其中該-(CH2)-聯結子係可選擇地經獨立選自氟基與甲基之一或兩個基團取代；以及其中該雜芳基係可選擇地經獨立選自C1-3烷基與氟基之一或兩個取代基取代；以及其中該雜芳基為吡啶基、嘧啶基或咪唑基。
在一具體例中，當R4為選項d)時，R4為經由環碳原子直接接附至碸的5或6-員飽和雜環基，該雜環基係可選擇地經獨立選自由下列所構成群組之一、二或三個取代基取代：C1-3烷基(可選擇地經一或多個氘取代)、氟基、C1-3氟基烷基、羥基、C1-3烷氧基與-NR4cR4d，其中R4c與R4d獨立地為C1-3烷基；以及該雜環基含有獨立選自氮與氧的一或兩個環-雜原子。
在一另外具體例中，當R4為選項d)時，R4為經由環碳原子直接接附至碸的5或6-員飽和雜環基，該雜環基係可選擇地經獨立選自由甲基、氘代甲基與氟基所構成群組之一、二或三個取代基取代；以及該雜環基含有選自氮與氧的一個環-雜原子。
在又一另外具體例中，當R4為選項d)時，R4為經由環碳原子直接接附至碸的四氫呋喃基、四氫吡喃基或哌啶基，該雜環基係可選擇地經獨立選自由甲基、氘代甲基與氟基所構成群組之一、二或三個取代基取代。
在一具體例中，當R4為選項e)時，R4為直接接附至碸的C4-6環烷基；該環烷基係可選擇地經獨立選自由下列所構成群組之一或兩個取代基取代：氟基、C1-3氟基烷基、羥基、C1-3烷氧基與-(CH2)tNR4eR4f；其中t為0或1，其中R4e與R4f獨立地為C1-3烷基，或R4e與R4f可和彼等所接附之氮共同形成4、5或6-員飽和環，該環可經一或多個氟基取代基取代。
在一另外具體例中，當R4為選項e)時，R4為直接接附至碸的C4-6環烷基；該環烷基係可選擇地經獨立選自由下列所構成群組之一或兩個取代基取代：氟基、羥基、甲氧基與-NR4eR4f；以及其中R4e與R4f獨立地為C1-2烷基，或R4e與R4f可和彼等所接附之氮共同形成4、5或6-員飽和環，該環可經一或多個氟基取代基取代。
在一具體例中，該化合物具有式(Ic)
在一具體例中，R4係選自由下列構成之群組：a)C1-4烷基，其可選擇地經獨立選自由下列所構成群組之一、二或三個取代基取代：氟基、C1-3烷氧基與C1-3氟基烷基；b)直接接附至碸的-N(R4a)(R4b)，其中R4a與R4b獨立地為C1-3烷基，或R4a與R4b可和彼等所接附之氮共同形成5或6-員環，該環i)可含有選自氮與氧的一個額外環-雜原子；ii)可為飽和、不飽和或芳香族；iii)可經獨立選自由下列所構成群組之一或多個取代基取代：C1-3烷基(可選擇地經一或多個氘取代)、氟基、C1-3氟基烷基； 羥基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基與C1-3氟基烷氧基；或iv)可鄰位-稠合至一另外的6-員環，該另外的環可為飽和、不飽和或芳香族；該另外的環可含有一個額外的環-氮原子；以及該另外的環可獨立地經一或多個氟基或甲基取代基取代；c)-(CH2)-雜芳基；其中該-(CH2)-聯結子係可選擇地經獨立選自氟基與甲基之一或兩個基團取代；以及其中該雜芳基係可選擇地經獨立選自C1-3烷基與氟基之一或兩個取代基取代；d)經由環碳原子直接接附至碸的5或6-員飽和雜環基，該雜環基係可選擇地經獨立選自由下列所構成群組之一、二或三個取代基取代：C1-3烷基(可選擇地經一或多個氘取代)、氟基、C1-3氟基烷基、羥基、C1-3烷氧基與-NR4cR4d，其中R4c與R4d獨立地為C1-3烷基；以及該雜環基含有獨立選自氮與氧的一或兩個環-雜原子；以及e)直接接附至碸的C4-6環烷基；該環烷基係可選擇地經獨立選自由下列所構成群組之一或兩個取代基取代：氟基、C1-3氟基烷基、羥基、C1-3烷氧基與-(CH2)tNR4eR4f；其中t為0或1，其中R4e與R4f獨立地為C1-3烷基，或R4e與R4f可和彼等所接附之氮共同形成4、5或6-員飽和環，該環可經一或多個氟基取代基取代。
在一另外具體例中，R4係選自由下列構成之群組：a)C1-4烷基，其可選擇地經一、二或三個氟基取代；b)直接接附至碸的-N(R4a)(R4b)；其中R4a與R4b和其所接附之氮共同形成吡咯烷環、哌啶環、嗎啉環或哌環，該環當中任何一者可經獨立選自由下列所構成群組之一或多個取代基取代：C1-3烷基(可選擇地經一或多個氘取代)、氟基、C1-3氟基烷基、羥基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基與C1-3氟基烷氧基； c)-(CH2)-雜芳基；其中該-(CH2)-聯結子係可選擇地經獨立選自氟基與甲基之一或兩個基團取代；以及其中該雜芳基係可選擇地經獨立選自C1-3烷基與氟基之一或兩個取代基取代；以及其中該雜芳基為吡啶基、嘧啶基或咪唑基；d)經由環碳原子直接接附至碸的5或6-員飽和雜環基，該雜環基係可選擇地經獨立選自由甲基、氘代甲基與氟基所構成群組之一、二或三個取代基取代；以及該雜環基含有選自氮與氧的一個環-雜原子；以及e)直接接附至碸的C4-6環烷基；該環烷基係可選擇地經獨立選自由下列所構成群組之一或兩個取代基取代：氟基、羥基、甲氧基與-NR4eR4f；以及其中R4e與R4f獨立地為C1-2烷基，或R4e與R4f可和彼等所接附之氮共同形成4、5或6-員飽和環，該環可經一或多個氟基取代基取代。
在一具體例中，R4係選自由下列構成之群組：a)C1-6烷基，其可選擇地經獨立選自由下列所構成群組之一或多個取代基取代：氟基、C1-3烷氧基、C1-3氟基烷基、C1-3氟基烷氧基與羥基；d)-(CH2)q-雜環基；其中q為0、1或2；該-(CH2)q-聯結子係可選擇地經獨立選自下列的一或多個基團取代：氟基與可選擇地經一或多個氘取代之甲基；該雜環基為3、4、5或6-員且經由環碳原子接附至該-(CH2)q-；該雜環基可為飽和或不飽和；以及其中該雜環基係可選擇地經獨立選自由下列所構成群組之一或多個取代基取代：氘、C1-3烷基(可選擇地經一或多個氘取 代)、氟基、C1-3氟基烷基、羥基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3氟基烷氧基、C3-6環烷基與-(CH2)sNR4cR4d；或該雜環基上的兩取代基和(多個)互連原子共同形成另外的5或6-員環，該另外的環可為飽和、不飽和或芳香族(當該另外的環為鄰位-稠合)；以及該另外的環可含有選自氮與氧的一個額外雜原子；以及該另外的環可獨立地經一或多個氟基或甲基取代基取代；其中s為0或1，其中R4c與R4d獨立地為C1-3烷基，或R4c與R4d可和彼等所接附之氮共同形成4、5或6-員飽和環，該環可經一或多個氟基取代基取代；以及e)-(CH2)r-C3-6環烷基；其中r為0、1或2；該-(CH2)r-聯結子係可選擇地經獨立選自下列的一或多個基團取代：氟基與可選擇地經一或多個氘取代之甲基；以及其中該C3-6環烷基係可選擇地經獨立選自由下列所構成群組之一或多個取代基取代：C1-3烷基(可選擇地經一或多個氘取代)、氟基、C1-3氟基烷基、羥基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3氟基烷氧基與-(CH2)tNR4eR4f；或其中該環烷基上的兩取代基和(多個)互連原子共同形成另外的5或6-員環，該另外的環可為飽和、不飽和或芳香族(當該另外的環為鄰位-稠合)；以及該另外的環可含有選自氮與氧的一個雜原子；以及該另外的環可獨立地經一或多個氟基或甲基取代基取代；其中t為0或1，其中R4e與R4f獨立地為C1-3烷基，或R4e與R4f可和彼等所接附之氮共同形成4、5或6-員飽和環，該環可經一或多個氟基取代基取代。
在一具體例中，R4係選自由下列構成之群組：a)C1-4烷基，其可選擇地經獨立選自由下列所構成群組之一、二或三個取代基取代：氟基、C1-3烷氧基與C1-3氟基烷基；d)經由環碳原子直接接附至碸的5或6-員飽和雜環基，該雜環基係可選擇地經獨立選自由下列所構成群組之一、二或三個取代基取代：C1-3烷基(可選擇地經一或多個氘取代)、氟基、C1-3氟基烷基、羥基、C1-3烷氧基與-NR4cR4d，其中R4c與R4d獨立地為C1-3烷基；以及該雜環基含有獨立選自氮與氧的一或兩個環-雜原子；以及e)直接接附至碸的C4-6環烷基；該環烷基係可選擇地經獨立選自由下列所構成群組之一或兩個取代基取代：氟基、C1-3氟基烷基、羥基、C1-3烷氧基與-(CH2)tNR4eR4f；其中t為0或1，其中R4e與R4f獨立地為C1-3烷基，或R4e與R4f可和彼等所接附之氮共同形成4、5或6-員飽和環，該環可經一或多個氟基取代基取代。
在一另外具體例中，R4係選自由下列構成之群組：a)C1-4烷基，其可選擇地經一、二或三個氟基取代；d)經由環碳原子直接接附至碸的5或6-員飽和雜環基，該雜環基係可選擇地經獨立選自由甲基、氘代甲基與氟基所構成群組之一、二或三個取代基取代；以及該雜環基含有選自氮與氧的一個環-雜原子；以及e)直接接附至碸的C4-6環烷基；該環烷基係可選擇地經獨立選自由下列所構成群組之一或兩個取代基取代：氟基、羥基、甲氧基與-NR4eR4f；以及其中R4e與R4f獨立地為C1-2烷基，或R4e與R4f可和彼等所接附之氮共同形成4、5或6-員飽和環，該環可經一或多個氟基取代基取代。
在一具體例中，R1為甲基、氟基或氯基；R2為H、氟基或氯基；R3為氯基或氰基；以及R4係選自由下列構成之群組：a)C1-4烷基，其可選擇地經獨立選自由下列所構成群組之一、二或三個取代基取代：氟基、C1-3烷氧基與C1-3氟基烷基；b)直接接附至碸的-N(R4a)(R4b)，其中R4a與R4b獨立地為C1-3烷基，或R4a與R4b可和彼等所接附之氮共同形成5或6-員環，該環i)可含有選自氮與氧的一個額外環-雜原子；ii)可為飽和、不飽和或芳香族；iii)可經獨立選自由下列所構成群組之一或多個取代基取代：C1-3烷基(可選擇地經一或多個氘取代)、氟基、C1-3氟基烷基；羥基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基與C1-3氟基烷氧基；或iv)可鄰位-稠合至一另外的6-員環，該另外的環可為飽和、不飽和或芳香族；該另外的環可含有一個額外的環-氮原子；以及該另外的環可獨立地經一或多個氟基或甲基取代基取代；c)-(CH2)-雜芳基；其中該-(CH2)-聯結子係可選擇地經獨立選自氟基與甲基之一或兩個基團取代；以及其中該雜芳基係可選擇地經獨立選自C1-3烷基與氟基之一或兩個取代基取代；d)經由環碳原子直接接附至碸的5或6-員飽和雜環基，該雜環基係可選擇地經獨立選自由下列所構成群組之一、二或三個取代基取代：C1-3烷基(可選擇地經一或多個氘取代)、氟基、C1-3氟基烷基、羥基、C1-3烷氧基與-NR4cR4d，其中R4c與R4d獨立地為C1-3烷基；以及該雜環基含有獨立選自氮與氧的一或兩個環-雜原子；以及 e)直接接附至碸的C4-6環烷基；該環烷基係可選擇地經獨立選自由下列所構成群組之一或兩個取代基取代：氟基、C1-3氟基烷基、羥基、C1-3烷氧基與-(CH2)tNR4eR4f；其中t為0或1，其中R4e與R4f獨立地為C1-3烷基，或R4e與R4f可和彼等所接附之氮共同形成4、5或6-員飽和環，該環可經一或多個氟基取代基取代。
在一另外具體例中，R1為甲基、氟基或氯基；R2為H、氟基或氯基；R3為氯基或氰基；以及R4係選自由下列構成之群組：a)C1-4烷基，其可選擇地經一、二或三個氟基取代；b)直接接附至碸的-N(R4a)(R4b)；其中R4a與R4b和其所接附之氮共同形成吡咯烷環、哌啶環、嗎啉環或哌環，該環當中任何一者可經獨立選自由下列所構成群組之一或多個取代基取代：C1-3烷基(可選擇地經一或多個氘取代)、氟基、C1-3氟基烷基、羥基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基與C1-3氟基烷氧基；c)-(CH2)-雜芳基；其中該-(CH2)-聯結子係可選擇地經獨立選自氟基與甲基之一或兩個基團取代；以及其中該雜芳基係可選擇地經獨立選自C1-3烷基與氟基之一或兩個取代基取代；以及其中該雜芳基為吡啶基、嘧啶基或咪唑基；d)經由環碳原子直接接附至碸的5或6-員飽和雜環基，該雜環基係可選擇地經獨立選自由甲基、氘代甲基與氟基所構成群組之一、二或三個取代基取代；以及該雜環基含有選自氮與氧的一個環-雜原子；以及e)直接接附至碸的C4-6環烷基；該環烷基係可選擇地經獨立選自由 下列所構成群組之一或兩個取代基取代：氟基、羥基、甲氧基與-NR4eR4f；以及其中R4e與R4f獨立地為C1-2烷基，或R4e與R4f可和彼等所接附之氮共同形成4、5或6-員飽和環，該環可經一或多個氟基取代基取代。
在一具體例中，R1為甲基、氟基或氯基；R2為H、氟基或氯基；R3為氯基或氰基；以及R4係選自由下列構成之群組：a)C1-6烷基，其可選擇地經獨立選自由下列所構成群組之一或多個取代基取代：氟基、C1-3烷氧基、C1-3氟基烷基、C1-3氟基烷氧基與羥基；d)-(CH2)q-雜環基；其中q為0、1或2；該-(CH2)q-聯結子係可選擇地經獨立選自下列的一或多個基團取代：氟基與可選擇地經一或多個氘取代之甲基；該雜環基為3、4、5或6-員並經由環碳原子接附至該-(CH2)q-；該雜環基可為飽和或不飽和；以及其中該雜環基係可選擇地經獨立選自由下列所構成群組之一或多個取代基取代：氘、C1-3烷基(可選擇地經一或多個氘取代)、氟基、C1-3氟基烷基、羥基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3氟基烷氧基、C3-6環烷基與-(CH2)sNR4cR4d；或該雜環基上的兩取代基和(多個)互連原子共同形成另外的5或6-員環，該另外的環可為飽和、不飽和或芳香族(當該另外的環為鄰位-稠合)；以及該另外的環可含 有選自氮與氧的一個額外雜原子；以及該另外的環可獨立地經一或多個氟基或甲基取代基取代；其中s為0或1，其中R4c與R4d獨立地為C1-3烷基，或R4c與R4d可和彼等所接附之氮共同形成4、5或6-員飽和環，該環可經一或多個氟基取代基取代；以及e)-(CH2)r-C3-6環烷基；其中r為0、1或2；該-(CH2)r-聯結子係可選擇地經獨立選自下列的一或多個基團取代：氟基與可選擇地經一或多個氘取代之甲基；以及其中該C3-6環烷基係可選擇地經獨立選自由下列所構成群組之一或多個取代基取代：C1-3烷基(可選擇地經一或多個氘取代)、氟基、C1-3氟基烷基、羥基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3氟基烷氧基與-(CH2)tNR4eR4f；或其中該環烷基上的兩取代基和(多個)互連原子共同形成另外的5或6-員環，該另外的環可為飽和、不飽和或芳香族(當該另外的環為鄰位-稠合)；以及該另外的環可含有選自氮與氧的一個雜原子；以及該另外的環可獨立地經一或多個氟基或甲基取代基取代；其中t為0或1，其中R4e與R4f獨立地為C1-3烷基，或R4e與R4f可和彼等所接附之氮共同形成4、5或6-員飽和環，該環可經一或多個氟基取代基取代。
在一具體例中，R1為甲基、氟基或氯基；R2為H、氟基或氯基；R3為氯基或氰基；以及R4係選自由下列構成之群組： a)C1-4烷基，其可選擇地經獨立選自由下列所構成群組之一、二或三個取代基取代：氟基、C1-3烷氧基與C1-3氟基烷基；d)經由環碳原子直接接附至碸的5或6-員飽和雜環基，該雜環基係可選擇地經獨立選自由下列所構成群組之一、二或三個取代基取代：C1-3烷基(可選擇地經一或多個氘取代)、氟基、C1-3氟基烷基、羥基、C1-3烷氧基與-NR4cR4d，其中R4c與R4d獨立地為C1-3烷基；以及該雜環基含有獨立選自氮與氧的一或兩個環-雜原子；以及e)直接接附至碸的C4-6環烷基；該環烷基係可選擇地經獨立選自由下列所構成群組之一或兩個取代基取代：氟基、C1-3氟基烷基、羥基、C1-3烷氧基與-(CH2)tNR4eR4f；其中t為0或1，其中R4e與R4f獨立地為C1-3烷基，或R4e與R4f可和彼等所接附之氮共同形成4、5或6-員飽和環，該環可經一或多個氟基取代基取代。
在一另外具體例中，R1為甲基、氟基或氯基；R2為H、氟基或氯基；R3為氯基或氰基；以及R4係選自由下列構成之群組：a)C1-4烷基，其可選擇地經一、二或三個氟基取代；d)經由環碳原子直接接附至碸的5或6-員飽和雜環基，該雜環基係可選擇地經獨立選自由甲基、氘代甲基與氟基所構成群組之一、二或三個取代基取代；以及該雜環基含有選自氮與氧的一個環-雜原子；以及e)直接接附至碸的C4-6環烷基；該環烷基係可選擇地經獨立選自由下列所構成群組之一或兩個取代基取代：氟基、羥基、甲氧基與 -NR4eR4f；以及其中R4e與R4f獨立地為C1-2烷基，或R4e與R4f可和彼等所接附之氮共同形成4、5或6-員飽和環，該環可經一或多個氟基取代基取代。
在一具體例中，R1為甲基或氯基；R2為H；R3為氯基或氰基；以及R4係選自由下列構成之群組：a)C1-4烷基，其可選擇地經獨立選自由下列所構成群組之一、二或三個取代基取代：氟基、C1-3烷氧基與C1-3氟基烷基；b)直接接附至碸的-N(R4a)(R4b)，其中R4a與R4b獨立地為C1-3烷基，或R4a與R4b可和彼等所接附之氮共同形成5或6-員環，該環i)可含有選自氮與氧的一個額外環-雜原子；ii)可為飽和、不飽和或芳香族；iii)可經獨立選自由下列所構成群組之一或多個取代基取代：C1-3烷基(可選擇地經一或多個氘取代)、氟基、C1-3氟基烷基；羥基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基與C1-3氟基烷氧基；或iv)可鄰位-稠合至一另外的6-員環，該另外的環可為飽和、不飽和或芳香族；該另外的環可含有一個額外的環-氮原子；以及該另外的環可獨立地經一或多個氟基或甲基取代基取代；c)-(CH2)-雜芳基；其中該-(CH2)-聯結子係可選擇地經獨立選自氟基與甲基之一或兩個基團取代；以及其中該雜芳基係可選擇地經獨立選自C1-3烷基與氟基之一或兩個取代基取代；d)經由環碳原子直接接附至碸的5或6-員飽和雜環基，該雜環基係可選擇地經獨立選自由下列所構成群組之一、二或三個取代基取代：C1-3烷基(可選擇地經一或多個氘取代)、氟基、C1-3氟基烷 基、羥基、C1-3烷氧基與-NR4cR4d，其中R4c與R4d獨立地為C1-3烷基；以及該雜環基含有獨立選自氮與氧的一或兩個環-雜原子；以及e)直接接附至碸的C4-6環烷基；該環烷基係可選擇地經獨立選自由下列所構成群組之一或兩個取代基取代：氟基、C1-3氟基烷基、羥基、C1-3烷氧基與-(CH2)tNR4eR4f；其中t為0或1，其中R4e與R4f獨立地為C1-3烷基，或R4e與R4f可和彼等所接附之氮共同形成4、5或6-員飽和環，該環可經一或多個氟基取代基取代。
在一另外具體例中，R1為甲基或氯基；R2為H；R3為氯基或氰基；以及R4係選自由下列構成之群組：a)C1-4烷基，其可選擇地經一、二或三個氟基取代；b)直接接附至碸的-N(R4a)(R4b)；其中R4a與R4b和其所接附之氮共同形成吡咯烷環、哌啶環、嗎啉環或哌環，該環當中任何一者可經獨立選自由下列所構成群組之一或多個取代基取代：C1-3烷基(可選擇地經一或多個氘取代)、氟基、C1-3氟基烷基、羥基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基與C1-3氟基烷氧基；c)-(CH2)-雜芳基；其中該-(CH2)-聯結子係可選擇地經獨立選自氟基與甲基之一或兩個基團取代；以及其中該雜芳基係可選擇地經獨立選自C1-3烷基與氟基之一或兩個取代基取代；以及其中該雜芳基為吡啶基、嘧啶基或咪唑基；d)經由環碳原子直接接附至碸的5或6-員飽和雜環基，該雜環基係可選擇地經獨立選自由甲基、氘代甲基與氟基所構成群組之一、二 或三個取代基取代；以及該雜環基含有選自氮與氧的一個環-雜原子；以及e)直接接附至碸的C4-6環烷基；該環烷基係可選擇地經獨立選自由下列所構成群組之一或兩個取代基取代：氟基、羥基、甲氧基與-NR4eR4f；以及其中R4e與R4f獨立地為C1-2烷基，或R4e與R4f可和彼等所接附之氮共同形成4、5或6-員飽和環，該環可經一或多個氟基取代基取代。
在一具體例中，R1為甲基或氯基；R2為H；R3為氯基或氰基；以及R4係選自由下列構成之群組：a)C1-6烷基，其可選擇地經獨立選自由下列所構成群組之一或多個取代基取代：氟基、C1-3烷氧基、C1-3氟基烷基、C1-3氟基烷氧基與羥基；d)-(CH2)q-雜環基；其中q為0、1或2；該-(CH2)q-聯結子係可選擇地經獨立選自下列的一或多個基團取代：氟基與可選擇地經一或多個氘取代之甲基；該雜環基為3、4、5或6-員並經由環碳原子接附至該-(CH2)q-；該雜環基可為飽和或不飽和；以及其中該雜環基係可選擇地經獨立選自由下列所構成群組之一或多個取代基取代：氘、C1-3烷基(可選擇地經一或多個氘取代)、氟基、C1-3氟基烷基、羥基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3氟基烷氧基、C3-6環烷基與 -(CH2)sNR4cR4d；或該雜環基上的兩取代基和(多個)互連原子共同形成另外的5或6-員環，該另外的環可為飽和、不飽和或芳香族(當該另外的環為鄰位-稠合時)；以及該另外的環可含有選自氮與氧的一個額外雜原子；以及該另外的環可獨立地經一或多個氟基或甲基取代基取代；其中s為0或1，其中R4c與R4d獨立地為C1-3烷基，或R4c與R4d可和彼等所接附之氮共同形成4、5或6-員飽和環，該環可經一或多個氟基取代基取代；以及e)-(CH2)r-C3-6環烷基；其中r為0、1或2；該-(CH2)r-聯結子係可選擇地經獨立選自下列的一或多個基團取代：氟基與可選擇地經一或多個氘取代之甲基；以及其中該C3-6環烷基係可選擇地經獨立選自由下列所構成群組之一或多個取代基取代：C1-3烷基(可選擇地經一或多個氘取代)、氟基、C1-3氟基烷基、羥基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3氟基烷氧基與-(CH2)tNR4eR4f；或其中該環烷基上的兩取代基和(多個)互連原子共同形成另外的5或6-員環，該另外的環可為飽和、不飽和或芳香族(當該另外的環為鄰位-稠合時)；以及該另外的環可含有選自氮與氧的一個雜原子；以及該另外的環可獨立地經一或多個氟基或甲基取代基取代；其中t為0或1·其中R4e與R4f獨立地為C1-3烷基，或R4e與R4f可和彼等所接附之氮共同形成4、5或6-員飽和環，該環可經一或多個氟基取代基取代。
在一具體例中，R1為甲基或氯基； R2為H；R3為氯基或氰基；以及R4係選自由下列構成之群組：a)C1-4烷基，其可選擇地經獨立選自由下列所構成群組之一、二或三個取代基取代：氟基、C1-3烷氧基與C1-3氟基烷基；d)經由環碳原子直接接附至碸的5或6-員飽和雜環基，該雜環基係可選擇地經獨立選自由下列所構成群組之一、二或三個取代基取代：C1-3烷基(可選擇地經一或多個氘取代)、氟基、C1-3氟基烷基、羥基、C1-3烷氧基與-NR4cR4d，其中R4c與R4d獨立地為C1-3烷基；以及該雜環基含有獨立選自氮與氧的一或兩個環-雜原子；以及e)直接接附至碸的C4-6環烷基；該環烷基係可選擇地經獨立選自由下列所構成群組之一或兩個取代基取代：氟基、C1-3氟基烷基、羥基、C1-3烷氧基與-(CH2)tNR4eR4f；其中t為0或1，其中R4e與R4f獨立地為C1-3烷基，或R4e與R4f可和彼等所接附之氮共同形成4、5或6-員飽和環，該環可經一或多個氟基取代基取代。
在一另外具體例中，R1為甲基或氯基；R2為H；R3為氯基或氰基；以及R4係選自由下列構成之群組：a)C1-4烷基，其可選擇地經一、二或三個氟基取代；d)經由環碳原子直接接附至碸的5或6-員飽和雜環基，該雜環基係可選擇地經獨立選自由甲基、氘代甲基與氟基所構成群組之一、二或三個取代基取代；以及該雜環基含有選自氮與氧的一個環-雜原 子；以及e)直接接附至碸的C4-6環烷基；該環烷基係可選擇地經獨立選自由下列所構成群組之一或兩個取代基取代：氟基、羥基、甲氧基與-NR4eR4f；以及其中R4e與R4f獨立地為C1-2烷基，或R4e與R4f可和彼等所接附之氮共同形成4、5或6-員飽和環，該環可經一或多個氟基取代基取代。
在一具體例中，該化合物係選自由下列構成之群組：(R)-1-(4-氯基-2-羥基-3-((4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)苯基)-3-(2-氯基環戊-2-烯-1-基)脲(化合物40)；(R)-1-(3-(第三丁基磺醯基)-4-氰基-2-羥基苯基)-3-(2-甲基環戊-2-烯-1-基)脲(化合物191)；1-(4-氯基-2-羥基-3-((反式-3-(吡咯烷-1-基)環丁基)磺醯基)苯基)-3-((R)-2-甲基環戊-2-烯-1-基)脲(化合物192)；1-(4-氯基-3-((反式-3-(二甲基胺基)環丁基)磺醯基)-2-羥基苯基)-3-((R)-2-甲基環戊-2-烯-1-基)脲(化合物193)；(R)-1-(4-氯基-3-((1,1-二氟乙基)磺醯基)-2-羥基苯基)-3-(2-甲基環戊-2-烯-1-基)脲(化合物194)；1-(4-氯基-2-羥基-3-(((S)-3-甲基四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯基)-3-((R)-2-甲基環戊-2-烯-1-基)脲(化合物195)；1-(4-氯基-2-羥基-3-(((R)-3-甲基四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯基)-3-((R)-2-甲基環戊-2-烯-1-基)脲(化合物196)；1-(4-氯基-2-羥基-3-(((S)-3-甲基四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯基)-3-((R)-2-氯基環戊-2-烯-1-基)脲(化合物197)；以及1-(4-氯基-2-羥基-3-(((R)-3-甲基四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯基)-3-((R)-2-氯基環戊-2-烯-1-基)脲(化合物198)； 或其藥學上可接受之鹽類。
在一具體例中，該化合物為式(Ib)之1-(4-氯基-2-羥基-3-(((R)-3-甲基四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯基)-3-((R)-2-甲基環戊-2-烯-1-基)脲(化合物196)或其藥學上可接受之鹽類
在一具體例中，該化合物為式(Id)之1-(4-氯基-2-羥基-3-(((S)-3-甲基四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯基)-3-((R)-2-甲基環戊-2-烯-1-基)脲(化合物195)或其藥學上可接受之鹽類
該第一態樣所定義之化合物可和有機酸，例如氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸與磷酸，和羧酸或和有機-磺酸形成酸式加成鹽。例子包括HCl鹽、HBr鹽、HI鹽、硫酸鹽或亞硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽或磷酸氫鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、糖酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、葡糖酸鹽、右旋樟腦磺酸鹽(camsylate)、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽。或者，該第一態樣所定義之化合物可和金屬鹽(例如鈉、鉀、鋁、鈣、鎂和鋅)與銨鹽(例如異丙胺、二乙胺、二乙醇胺鹽)形成鹼式加成鹽。適宜藥學鹽類的回顧請參閱Berge et al,J.Pharm,Sci.,66,1-19,1977；P L Gould,International Journal of Pharmaceutics, 33(1986),201-217；與Bighley et al,Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,Marcel Dekker Inc,New York 1996,Volume 13,page 453-497。
在一具體例中，該藥學上可接受之鹽類為哌鹽。在一另外具體例中，提供有式(Id)之1-(4-氯基-2-羥基-3-(((S)-3-甲基四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯基)-3-((R)-2-甲基環戊-2-烯-1-基)脲(化合物195)的哌鹽
熟習此藝者將理解到該第一態樣所定義之化合物-可在最終去保護階段之前製作-的某些受保護衍生物可能因此沒有藥理活性，但在某些情況下，可口服或非經腸投予，之後在體內代謝而形成具藥理活性的該第一態樣所定義之化合物。此類衍生物因而被描述為「前驅藥」。該第一態樣所定義之化合物的所有受保護衍生物與前驅藥被包括在本發明範疇以內。本發明化合物的適宜前驅藥例子係說明於Drugs of Today,Volume 19,Number 9,1983,pp 499-538及於Topics in Chemistry,Chapter 31,pp 306-316及於“Design of Prodrugs”by H.Bundgaard,Elsevier,1985,Chapter 1(該文件的揭示內容係以參照方式併入本案)。熟習此藝者另將理解到熟習此藝者習知為「前驅-部分」的某些部分，舉例來說，H.Bundgaard說明於“Design of Prodrugs”者(該文件的揭示內容係以參照方式併入本案)可置於適當官能性上，當該第一態樣所定義之化合物內存在此類官能性時。因此，在進一步態樣中，本發明提供該第一態樣所定義之化合物的前驅藥。
該第一態樣所定義之化合物、其藥學上可接受之鹽類或前驅藥可存在溶劑合或水合形式。因此，在進一步態樣中，本發明提供該第一態樣所定 義之化合物的溶劑合物或水合物或其藥學上可接受之鹽類。
該第一態樣所定義之化合物、其藥學上可接受之鹽類、或溶劑合物或水合物可存在一或多個多晶形式。因此，在進一步態樣中，本發明提供該第一態樣所定義之化合物的多晶形物或其藥學上可接受之鹽類、或該第一態樣所定義之化合物的溶劑合物或水合物的多晶形物或其藥學上可接受之鹽類。
此後，第一態樣所定義之化合物、其鹽類與前驅藥；任何鹽類或前驅藥的任何溶劑合物或水合物；以及任何化合物、鹽類、溶劑合物或水合物的任何多晶形物係稱作「本發明之化合物」。術語「本發明之化合物」亦包括該第一態樣所說明的全部具體例。
本發明之化合物可擁有一或多個掌性中心且因而存在許多立體異構形式。所有立體異構物及其混合物被包括在本發明範疇之內。消旋化合物可使用製備級HPLC與帶有掌性靜相的管柱來分離或利用熟習此藝者習知的方法來解析，以生成個別鏡像異構物。再者，掌性中間物化合物可被解析並用於製備本發明之掌性化合物。再者，本發明之掌性化合物可藉由掌性合成製備。
本發明之化合物可存在一或多個互變異構形式。所有互變異構物及其混合物被包括在本發明範疇之內。舉例來說，對2-羥基喹啉基之主張亦涵蓋其互變異構形式α-喹啉酮基。
本發明亦包括本發明之化合物的所有適宜同位素變化型。本發明之化合物的同位素變化型係定義為本發明之化合物內的至少一原子被置換成具有相同原子數、但異於通常發生在自然界之原子量的原子量的一原子。可併入本發明之化合物的同位素例子包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟與氯的同位素，例如分別為2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、35S、18F與36Cl。本發明的某些同位素變化型，舉例來說，該等併有放射性同位素，例 如3H或14C者可用於藥物及/或受質組織分佈研究。尤其偏好氘化，即3H、與碳-14，即14C同位素，因為彼等容易製備和偵測。另外，以諸如氘，即2H之同位素取代可得到由於代謝穩定性較大所產生的某些治療優勢，舉例來說，體內半衰期延長或劑量需求降低，是以在一些情勢中可為較佳的。本發明之化合物的同位素變化型通常可藉由習用流程，例如藉由繪示方法或藉由以下實驗部分所述之製備使用適宜試劑的適當同位素變化型來製備。
本發明之化合物可以各式各樣方式製備。在下列反應流程與下文中，除另有陳述外，R1至R4係如同第一態樣所定義者。該等方法形成本發明的另外態樣。
在說明書通篇中，通式係以羅馬數字(I)、(II)、(III)、(IV)等等指明。該等通式的子集係定義(Ia)、(Ib)、(Ic)等等、(IVa)、(IVb)、(IVc)等等。
通式(I)之化合物可根據反應流程1藉由使通式(II)之異氰酸酯化合物和通式(III)之苯胺反應來製備。典型反應條件包含在使(II)和(III)在DCM或吡啶中、於0℃與80℃之間反應大約12至72小時。
或者，可製備通式(I)之化合物的受保護版本，接著去保護，以給予通式(I)之化合物。舉例來說，式(Ia)化合物，即其中R4為哌啶-4-基的通式(I)之化合物可藉由在三氟乙酸反應而由第三丁氧基羰基化合物(IV)製備(見反應流程2)。式(Ia)化合物可藉由，舉例來說，在哌啶氮上烷基化而轉換成其他式(I)化合物。典型反應條件包含以鹼處理，接著添加烷基化劑。轉換成式(I)化合物，其中哌啶氮被乙基取代，可藉由和乙醛反應，接著加入還原 劑，例如三乙醯氧基硼氫化鈉來實現。
通式(II)之化合物可根據反應流程3藉由和三光氣或雙(三氯甲基)碳酸酯反應而由通式(V)之化合物製備。典型反應條件包含使(V)和雙(三氯甲基)碳酸酯在DCM、在碳酸氫鈉水溶液的存在下反應或使(V)和溶於甲苯的三光氣於高溫(譬如80℃)反應。
或者，異氰酸酯(II)可藉由使(V)和4-硝基苯基碳醯氯反應且隨後和式(III)化合物反應而原地生成(見反應流程1)。
通式(V)之化合物可根據反應流程4由通式(VI)之化合物製備，其係藉由和異吲哚啉-1,3-二酮反應以給予(VII)，接著以肼處理。典型反應條件為以三苯膦、異吲哚啉-1,3-二酮與偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)處理(VI)，較佳於0℃，接著升溫至室溫，以給予(VII)。式(V)化合物隨後藉由於高溫以肼處理(VII)來製備。
流程4
式(VI)化合物可藉由化學技術人員眾所周知的各式流程來製備。舉例來說，式(VI)之醇可藉由還原對應酮來製備。典型反應條件包含在氯化鈰(III)的存在下以硼氫化鈉處理。另擇的還原條件係說明於下文的實驗部分。
式(III)化合物可根據反應流程5由式(VIII)化合物製備。典型條件包含使VIII和質子酸(例如硫酸或氫氯酸)在二烷與水的混合物中於高溫反應。
式(VIII)化合物可根據反應流程6藉由以氧化劑，例如間氯過氧苯甲酸，處理式(IX)化合物來製備。
式(IX)化合物可根據反應流程7由式(X)化合物和烷基化劑，例如R4-X，其中X為適宜離去基團，例如溴基或甲磺醯基，在適宜鹼，例如碳酸鉀或三乙胺的存在下反應來製備。
流程7
式(X)化合物，其中R3為氯基，可藉由US專利公開號US20070249672A1所述流程製備。
式(X)化合物，其中R3為氰基，可藉由使對應式(X)化合物，其中R3為氯基，和氰化銅(II)於高溫反應來製備。
式(X)化合物，其中R3為氟基，可藉由US專利公開號US20070249672A1、國際專利公開號WO0168033、與Busch-Petersen et al[Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,16(2006),5513-5516]所述流程製備。
式(IX)化合物可使用化學技術人員熟知的流程轉換成其他式(IX)化合物。舉例來說，具有接附至碸部分之未經取代或經部分取代sp3碳的式(IXa)化合物可根據反應流程8來烷基化。典型反應條件包含以強鹼(例如鋰雙(三甲矽基)醯胺、正丁基鋰或鋰二異丙基醯胺)處理(IXa)，接著添加烷基化劑，例如Rx-Y，其中Y為良好的離去基團。
化學技術人員將理解到式(I)化合物可藉由本領域習知方法轉換成其他式(I)化合物。
本發明之化合物可用於治療或預防CXCR2所調控之疾病。此類疾病的 例子包括自體免疫或炎性疾病(例如多發性硬化、類風濕關節炎、牛皮癬、克隆氏症(Crohn’s disease)、炎性腸病、薛格連氏症候群(Sjorgen’s syndrome)、視神經炎、慢性阻塞性肺病與第I型糖尿病、視神經脊髓炎、重肌無力症(Myasthenia Gavis)、葡萄膜炎、格林-巴利症候群(Guillain-Barre syndrome)、牛皮癬性關節炎、葛瑞夫氏症(Gaves’ disease)、氣喘、慢性阻塞性肺病與過敏)、神經退化性疾病(例如阿茲海默症與帕金森氏症)與癌症。CXCR2所調控疾病的另外例子為COPD、化療所引致周邊神經病變(CIPN)、創傷性腦損傷與脊髓損傷。
如本案所用，「治療(treat)」、「治療(treating)」或「治療(treatment)」在論及疾病時意指：(1)改善疾病或疾病之一或多個生物表徵，(2)干擾(a)導致或負責疾病的生物級聯的一或多點或(b)疾病之一或多個生物表徵(3)緩解和疾病有關的一或多個症狀或效應，(4)減緩疾病或疾病之一或多個生物表徵的進展，及/或(5)降低疾病或疾病之一或多個生物表徵的嚴重程度的可能性。
如本案所用，「預防」意指預防性投藥，以降低疾病發作的可能性或延遲疾病發作或其生物表徵。
本發明之化合物在藉由適當途徑投至病患之前經常會但不一定調配成藥學組成物。據此，在另一態樣中，本發明提供一種藥學組成物，該藥學組成物包含本發明之化合物和一或多個藥學上可接受之賦形劑。
如本案所用，「藥學上可接受之賦形劑」意指除本發明之化合物或多個化合物以外存在於藥學組成物或劑型中的任何藥學上可接受之材料。通常，該材料給予藥學組成物形式、稠度與性能。
本發明之藥學組成物通常含有一個本發明之化合物。然而，在某些具體例中，本發明之藥學組成物含有不止一個本發明之化合物。再者，本發明之藥學組成物可包含一或多個額外的藥學活性化合物。
將理解到該組合或組成物的化合物可同時地(於相同或不同藥學調配物)、分開地、或依次地投予。
在一個具體例中，本發明之化合物預防或治療投予化學治療劑所造成的CIPN。據此，本發明之化合物在預防或治療CIPN時可和化學治療劑合併投予。在一具體例中，用於預防或治療CIPN的本發明化合物係和一或多個首要化學治療劑合併，該活性劑係選自下列名單：鉑化合物(舉例來說，益樂鉑)、紫杉烷、長春花鹼類、沙利竇邁與萬科。在一另外具體例中，該首要化學治療劑為益樂鉑。
該化學治療劑時常和額外劑合併投予(譬如，其他化學治療劑、血管新生抑制劑)，為有效的患者順服抗癌治療提供增多的治療選項，包括治療難治群體。在一另外具體例中，本發明之化合物係連同下列投予：a)首要化學治療劑和b)選自由下列所構群組之額外劑：癌思停(bevacizumab)、抗癌妥(Irinotecan)、截瘤達(capecitabine)、爾必得舒(cetuximab)、帕尼單抗(panitumumab)、瑞戈非尼(regorafenib)與阿柏西普(Ziv-aflibercept)。
本發明的此類藥學組成物可以大量形式製備與包裝，其中一安全有效量的本發明化合物可被分配且隨後以例如粉末或糖漿給予病患。或者，本發明的藥學組成物可以劑型製備與包裝，其中各個物理上離散的劑型含有一安全有效量的本發明之化合物。據此，在另一態樣中，本發明提供劑型，其包含本發明的藥學組成物。各個離散劑型通常含有0.1mg至100mg本發明之化合物。
本發明的組成物通常會被調配成適用於以所欲投藥途徑投至病患的劑型。舉例來說，劑型包括該等適用於(1)口服投藥，例如錠劑、膠囊、囊片、藥丸、口含片、粉劑、糖漿、酏劑、懸浮液、溶液、乳劑、藥囊(sachets)與藥包(cachets)；(2)非經腸投藥，例如無菌溶液、懸浮液、植入物與重組粉末；(3)透皮投藥，例如透皮貼片；(4)直腸和陰道投藥，例如栓劑、子宮托和泡 沫；(5)吸入和鼻內，例如乾粉、氣霧劑、懸浮液與溶液(噴霧劑與滴劑)；(6)局部投藥，例如乳霜、軟膏、洗劑、溶液、糊膏、滴劑、噴霧劑、泡沫與凝膠；(7)眼部投藥，例如滴劑、軟膏、噴霧劑、懸浮液與嵌入物；(8)頰內和舌下投藥，例如口含片、貼片、噴霧劑、滴劑、口香糖和錠劑。
適宜的藥學上可接受之賦形劑將取決於所選特定劑型而有所不同。再者，適宜的藥學上可接受之賦形劑可依據彼等可在組成物發揮之特定功能來挑選。舉例來說，某些藥學上可接受之賦形劑可依據彼等有助於製造均一劑型的能力來挑選。某些藥學上可接受之賦形劑可依據彼等有助於製造安定劑型的能力來挑選。某些藥學上可接受之賦形劑可依據彼等有助於，一旦投至病患，將本發明之化合物或多個化合物從一器官、或身體部位攜帶或運送至另一器官、或身體部位的能力來挑選。某些藥學上可接受之賦形劑可依據彼等加強病患順服度的能力來挑選。某些藥學上可接受之賦形劑可依據彼等有助於以適當速率釋放本發明之化合物以治療或預防症狀的能力來挑選。
適宜的藥學上可接受之賦形劑包括下列類型的賦形劑：稀釋劑、填充劑、黏結劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、粒化劑、包衣劑、潤濕劑、溶劑、共-溶劑、懸浮劑、乳化劑、甜味劑、加味劑、掩味劑、著色劑、防結塊劑、保濕劑、螯合劑、塑化劑、增黏劑、調速劑、抗氧化劑、防腐劑、安定劑、表面活性劑和緩衝劑。熟習此藝者將理解到某些藥學上可接受之賦形劑可發揮不止一種功能並可發揮另擇功能，其取決於調配物內存在多少賦形劑及調配物內存在什麼其他成分。
熟習此藝者擁有本領域的知識和技術，使得他們能夠決定適宜的藥學上可接受之賦形劑連同本發明之化合物使用的適當份量。再者，熟習此藝者可取得說明藥學上可接受之賦形劑並可用於選擇適宜藥學上可接受之賦形劑的眾多資源。例子包括Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited)、與The Handbook of Pharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)。本發明的藥學組成物可使用熟習此藝者所習知的技術與方法來製備。本領域普遍使用的若干方法係說明於Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)。
在一態樣中，本發明係指涉固體口服劑型，例如錠劑或膠囊，其包含一安全有效量之本發明化合物與稀釋劑或填充劑。適宜的稀釋劑與填充劑包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、澱粉(譬如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉和預膠化澱粉)、纖維素及其衍生物(譬如微晶纖維素)、硫酸鈣、和磷酸氫鈣。該口服固體劑型可另包含黏結劑。適宜的黏結劑包括澱粉(譬如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉和預膠化澱粉)、明膠、阿拉伯膠、藻酸鈉、藻酸、黃蓍膠、瓜爾膠、聚維酮、和纖維素及其衍生物(譬如羥丙基甲基纖維素)。該口服固體劑型可另包含崩解劑。適宜的崩解劑包括澱粉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、澱粉乙醇酸鈉、交聯羧甲基纖維素、藻酸、和羧甲基纖維素鈉。該口服固體劑型可另包含潤滑劑。適宜的潤滑劑包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、和十二烷基硫酸鈉。該口服固體劑型可另包含助流劑，例如滑石和膠體二氧化矽。該口服固體劑型可另包含外衣，其可具有美化或功能特性。
將理解到本發明包括下列另外的態樣。上文說明的疾病與症狀酌情延伸至該等另外態樣。此外，上文所定義與第一態樣有關的具體例延伸至該等另外態樣。
i)一種本發明之化合物用於製造治療或預防CXCR2受體拮抗作用所調控之疾病或症狀的醫藥品的用途。在一具體例中，該用途為治療或預防選自由下列所構成名單之疾病或症狀：自體免疫或炎性疾病、神經退化 性疾病、癌症、慢性阻塞性肺病(COPD)、化療所引致周邊神經病變(CIPN)、創傷性腦損傷與脊髓損傷。在一具體例中，該用途為治療阿茲海默症。在另一具體例中，該用途為治療多發性硬化。在另一具體例中，該用途為治療COPD。在另一具體例中，該用途為治療化療所引致周邊神經病變(CIPN)。在另一具體例中，該用途為預防CIPN。在一具體例中，提供有一種式(Id)之1-(4-氯基-2-羥基-3-(((S)-3-甲基四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯基)-3-((R)-2-甲基環戊-2-烯-1-基)脲(化合物195)或其藥學上可接受之鹽類用於製造治療或預防CIPN的醫藥品的用途。在一具體例中，提供有一種式(Id)之1-(4-氯基-2-羥基-3-(((S)-3-甲基四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯基)-3-((R)-2-甲基環戊-2-烯-1-基)脲(化合物195)或其藥學上可接受之鹽類用於製造預防CIPN的醫藥品的用途。
ii)一種在人體治療或預防CXCR2受體拮抗作用所調控之疾病或症狀的方法，該方法包含投予本發明之化合物。在一具體例中，該方法係治療或預防選自由下列所構成名單之疾病或症狀：自體免疫或炎性疾病、神經退化性疾病、癌症、慢性阻塞性肺病(COPD)、化療所引致周邊神經病變(CIPN)、創傷性腦損傷與脊髓損傷。在一具體例中，該方法係治療阿茲海默症。在另一具體例中，該方法係治療多發性硬化。在另一具體例中，該方法係治療COPD。在另一具體例中，該方法係治療化療所引致周邊神經病變(CIPN)。在另一具體例中，該方法係預防CIPN。在另一具體例中，該用途為預防CIPN。在一具體例中，提供有一種在人體治療或預防CIPN的方法，該方法包含投予式(Id)之1-(4-氯基-2-羥基-3-(((S)-3-甲基四氫呋喃-3-基) 磺醯基)苯基)-3-((R)-2-甲基環戊-2-烯-1-基)脲(化合物195)或其藥學上可接受之鹽類。在一具體例中，提供有一種預防CIPN的方法，該方法包含投予式(Id)之1-(4-氯基-2-羥基-3-(((S)-3-甲基四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯基)-3-((R)-2-甲基環戊-2-烯-1-基)脲(化合物195)或其藥學上可接受之鹽類。
iii)一種藥學組成物，其包含a)本發明之化合物與b)一或多個藥學上可接受之賦形劑。在一具體例中，該化合物為式(Id)之1-(4-氯基-2-羥基-3-(((S)-3-甲基四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯基)-3-((R)-2-甲基環戊-2-烯-1-基)脲(化合物195)或其藥學上可接受之鹽類。
iv)一種藥學組成物，其包含a)0.05至1000mg本發明之化合物與b)0.1至2g一或多個藥學上可接受之賦形劑。在一具體例中，該化合物為式(Id)之1-(4-氯基-2-羥基-3-(((S)-3-甲基四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯基)-3-((R)-2-甲基環戊-2-烯-1-基)脲(化合物195)或其藥學上可接受之鹽類。
v)一種用於治療或預防CXCR2受體拮抗作用所調控之疾病的藥學組成物，其包含本發明之化合物。在一具體例中，該組成物係用於治療或預防選自由下列所構成名單之疾病或症狀：自體免疫或炎性疾病、神經退化性疾病、癌症、慢性阻塞性肺病(COPD)、化療所引致周邊神經病變(CIPN)、創傷性腦損傷與脊髓損傷。在一具體例中，該組成物係用於治療阿茲海默症。在另一具體例中，該組成物係用於治療多發性硬化。在另一具體例中，該組成物係用於治療COPD。在另一具體例中，該組成物係用於治療化療所引致周邊神經病變(CIPN)。在另一具體例中，該組成物係用於預防CIPN。在一具體例中，提供有一種用於治療或預防CIPN的組成物，其包含式(Id)之1-(4-氯基-2-羥基-3-(((S)-3-甲基四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯基)-3-((R)-2-甲基環戊-2-烯-1-基)脲(化合物195)或其藥學上可接受之鹽類。在一具體例中，提供有一種用於預防CIPN的組成物，其包含式(Id)之1-(4-氯基-2-羥基-3-(((S)-3-甲基四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯基)-3-((R)-2-甲基環戊 -2-烯-1-基)脲(化合物195)或其藥學上可接受之鹽類。
vi)本發明之化合物，其係用於療法。在一具體例中，該化合物為式(Id)之1-(4-氯基-2-羥基-3-(((S)-3-甲基四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯基)-3-((R)-2-甲基環戊-2-烯-1-基)脲(化合物195)或其藥學上可接受之鹽類。
vii)本發明之化合物，其係用於治療或預防CXCR2受體拮抗作用所調控之疾病。在一具體例中，該用途為治療或預防選自由下列所構成名單之疾病或症狀：自體免疫或炎性疾病、神經退化性疾病、癌症、慢性阻塞性肺病(COPD)、化療所引致周邊神經病變(CIPN)、創傷性腦損傷與脊髓損傷。在一具體例中，該用途為治療阿茲海默症。在另一具體例中，該用途為治療多發性硬化。在另一具體例中，該用途為治療COPD。在另一具體例中，該用途為治療化療所引致周邊神經病變(CIPN)。在另一具體例中，該用途為預防CIPN。在一具體例中，提供有式(Id)之1-(4-氯基-2-羥基-3-(((S)-3-甲基四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯基)-3-((R)-2-甲基環戊-2-烯-1-基)脲(化合物195)或其藥學上可接受之鹽類，其係用於治療或預防CIPN。在一具體例中，提供有式(Id)之1-(4-氯基-2-羥基-3-(((S)-3-甲基四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯基)-3-((R)-2-甲基環戊-2-烯-1-基)脲(化合物195)或其藥學上可接受之鹽類，其係用於預防CIPN。
支持化合物
本發明之化合物與中間物已使用ACD/Name PRO 6.02化學命名軟體(Advanced Chemistry Development Inc.,Toronto,Ontario,M5H2L3,Canada)命名。
縮寫
LCMS條件：
1)酸性條件：動相：水，含0.05% TFA/乙腈
管柱：XBridgeTM C18 30 x 100mm-5微米
偵測：MS和光電二極管陣列偵測器(PDA)
2)鹼性條件：動相：水，含0.08% NH4HCO3/乙腈
管柱：XBridgeTM C18 30 x 100mm-5微米；偵測：MS和光電二極管陣列偵測器(PDA)
MDAP條件：
1)酸性條件：儀器：Waters儀器
管柱：Sunfire Prep C18管柱(5um,19 x 50mm)
動相：水，含0.05% TFA/乙腈。
2)鹼性條件：儀器：Waters儀器
管柱：Xbridge Prep C18管柱(5um,19 x 50mm)
動相：水，含0.04%氨/乙腈。
分析級SFC條件：
儀器：SFC Method Station(Thar,Waters)
其他條件，請參照各例。
製備級-SFC條件：
儀器：SFC-80(Thar,Waters)
管柱：Chiralpak AD-H 50*250mm,5um(Daicel)；Chiralpak AS-H 50*250mm,5um(Daicel)；Chiralpak OJ-H 50*250mm,5um(Daicel)；Chiralpak OZ-H 50*250mm,5um(Daicel)；Chiralpak IC 30*250mm,5um(Daicel)；管柱溫度：40℃
動相：有機溶劑：甲醇，EtOH或iPrOH
添加劑：DEA(0~1%)
有機溶劑/CO2：10~50%
流速：50~80g/min
回壓：100巴
堆棧注射的循環時間：6~20min。
支持化合物/中間物
在以下流程中，於各個起始材料後，通常提供中間物之參照。此僅為協助化學技術人員而提供。該起始材料不一定製備自參照批次。
中間物1：(R)-1-氯基-5-異氰酸基環戊-1-烯
步驟1：對環戊-2-烯酮(1.2g)溶於甲醇(10mL)的溶液添加過氧化氫溶液(30%,0.5g)。使所得混合物於RT攪拌過夜。加冷水(30mL)並以飽和NaHCO3溶液中和所得混合物。水層以DCM(2×100mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並於真空濃縮，給予6-氧雜雙環[3.1.0]己-2-酮(1.3g)，如同黃色油狀物。
步驟2：對6-氧雜雙環[3.1.0]己-2-酮(25g)溶於甲醇(10mL)與水(3mL)的溶液添加氯化鈰(III)七水合物(95g)。使所得混合物於70℃攪拌一小時。加冷水(30mL)並以飽和NaHCO3溶液中和所得混合物。水層以DCM(2×100mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並於真空濃縮，給予2-氯基環戊-2-烯酮(29g)，如同黃色油狀物。
步驟3：對2-氯基環戊-2-烯酮(600mg)溶於甲醇(20mL)的溶液添加氯化鈰(III)七水合物(1918mg)與NaBH4(195mg)。使所得混合物於RT攪拌一小時。加冷水(30mL)並以飽和NaHCO3溶液中和所得混合物。水層以DCM(2×100mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並於真空濃縮，給予 2-氯基環戊-2-烯醇(400mg)，如同黃色油狀物。
步驟4：於0℃對2-氯基環戊-2-烯醇(20.0g)與異吲哚啉-1,3-二酮(37.2g)溶於THF(200mL)的溶液添加Ph3P(66.4g)與DIAD(49.2mL)。使混合物於RT攪拌過夜。於真空移除溶劑，殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=10：1沖提)，給予2-(2-氯基環戊-2-烯-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(18.0g)，如同黃色固體。MS(ES+)m/z 248(MH+).
步驟5：2-(2-氯基環戊-2-烯-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(14g)以SFC純化，給予如同白色固體的(R)-2-(2-氯基環戊-2-烯-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(5.0g)與如同黃色油狀物的(S)-2-(2-氯基環戊-2-烯-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(5.5g)。(R)-2-(2-氯基環戊-2-烯-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮：掌性HPLC(管柱：AD-H(250*4.6mm,5um)；動相：MeOH/CO2=15%；流速：3.0ml/min；溫度：40℃)：tR=2.54min,ee%=100%；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.74-7.98(m,4H),6.04(d,J=2.2Hz,1H),5.32(dd,J=9.3,1.9Hz,1H),2.77(ddd,J=9.4,8.0,3.0Hz,1H),2.41-2.62(m,2H),2.22-2.39(m,1H)；(S)-2-(2-氯基環戊-2-烯-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮：掌性HPLC(管柱：AD-H(250*4.6mm,5um)；動相：MeOH/CO2=15%；流速：3.0ml/min；溫度：40℃)：tR=3.04min,ee%=100%；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.32-8.36(m,4H),6.03(d,J=2.2Hz,1H),5.31(dd,J=9.3,1.8Hz,1H),2.77(ddd,J=9.4,8.0,3.0Hz,1H),2.40-2.64(m,2H),2.32(ddd,J=14.2,8.7,3.8Hz,1H).
步驟6：對(R)-2-(2-氯基環戊-2-烯-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(3.5g)溶於乙醇(100mL)的溶液添加肼(85%，溶於水，0.7mL)。迴流3小時後，使反應混合物冷卻至RT。將沉澱物過濾並以EtOH(10mL)潤洗。將濾液濃縮，以移除一半溶劑。對該溶液添加溶於醇的HCl(1M,20mL)並濃縮，得到如同氫氯酸鹽的(R)-2-氯基環戊-2-烯胺(2.0g)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.53(s,3H),6.22(s,1H),4.19(d,J=5.8Hz,1H),2.49-2.54(m,1H), 2.26-2.45(m,2H),1.90-2.04(m,1H).
步驟7：對(R)-2-氯基環戊-2-烯胺氫氯酸鹽(600mg)溶於甲苯(15mL)的溶液添加雙(三氯甲基)碳酸酯(694mg)。使該混合物於120℃攪拌4小時。隨後使混合物冷卻至RT，得到(R)-1-氯基-5-異氰酸基環戊-1-烯的甲苯溶液。此溶液應該每次新鮮合成。
中間物2：(R)-5-異氰酸基-1-甲基環戊-1-烯
步驟1：使2-甲基環戊-1,3-二酮(27.0g)、2-甲基丙-1-醇(62.5g)與TsOH(4.6g)溶於苯(500mL)的溶液加熱至迴流過夜。於真空移除溶劑，並於真空蒸乾殘餘物，給予3-異丁氧基-2-甲基環戊-2-烯酮(34.5g)，如同黃色油狀物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.92(d,J=6.6Hz,2H),2.53-2.70(m,2H),2.32-2.52(m,2H),2.04(dp,J=13.3,6.7Hz,1H),1.64(t,J=1.5Hz,3H),1.01(d,J=6.7Hz,6H)；MS(ES+)m/z 169(MH+).
步驟2：於0℃對3-異丁氧基-2-甲基環戊-2-烯酮(34.5g)溶於DCM(300mL)的溶液逐滴添加DIBAL-H(1M，溶於己烷，250mL)。使反應混合物於此溫度攪拌90mins。該反應經水淬熄且隨後分隔在DCM(200mL)與HCl溶液(1M,100mL)之間。水層以DCM(2×200mL)萃取。合併的有機層以飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)、食鹽水(200mL)洗滌，經Na2SO4乾燥、過濾並於真空濃縮，給予2-甲基環戊-2-烯醇與2-甲基環戊-2-烯酮(27.0g)的混合物，如同黃色油狀物。
步驟3：使溶於乙醚(200mL)之得自步驟2(27.0g)的2-甲基環戊-2-烯醇與-甲基環戊-2-烯酮的混合物與氧化鎂(IV)(5.0g)於RT攪拌過夜。將混合物過濾並將濾液於真空濃縮。殘餘物於真空蒸餾，給予2-甲基環戊-2-烯酮(16.5g)，如同無色油狀物。
步驟4：對(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氫吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮雜硼啶(1M，溶於甲苯，31.8mL)溶於無水THF(20mL)的溶液小心添加2-甲基環戊-2-烯酮(15.3g)與BH3(1M，溶於THF，111mL)並使混合物攪拌一小時。加甲醇(150ml)，接著加食鹽水，水層以DCM(2×200mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並於真空濃縮，給予(S)-2-甲基環戊-2-烯醇(未知ee%，16.0g)，如同黃色油狀物。
步驟5：於N2對(S)-2-甲基環戊-2-烯醇(16.0g)與異吲哚啉-1,3-二酮(36.0g)溶於THF(240mL)的溶液添加三苯膦(77.0g)。使混合物冷卻至0℃。將偶氮二甲酸二異丙酯(63.4mL)逐滴加至該混合物。攪拌30mins後，使該混合物於0℃攪拌過夜。將溶劑移除且殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=10：1沖提)，給予粗產物，其以SFC純化，得到(R)-2-(2-甲基環戊-2-烯-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(10.6g,>98% ee)，如同白色固體。掌性HPLC(管柱：AD-H、4.6*250mm、5μm，MeOH/CO2=10%，管柱溫度：40℃，CO2流速：2.7mL/min)：tR=2.17min,ee%：>98%；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.83(dd,J=5.4,3.1Hz,2H),7.76-7.61(m,2H),5.68(s,1H),5.21(d,J=7.4Hz,1H),2.69(dd,J=5.7,3.5Hz,1H),2.42-2.30(m,2H),2.22-2.12(m,1H),1.61(s,3H)；MS(ES+)m/z 228(MH+).
步驟6：對(R)-2-(2-甲基環戊-2-烯-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(10.7g)溶於乙醇(150mL)的溶液添加肼(85%，溶於水，3.0mL)。迴流3小時後，使反應混合物冷卻至RT。將沉澱物過濾且濾塊用EtOH(10mL)潤洗。對濾液添加溶於二烷(4M,5mL)的HCl並將混合物濃縮。將所得殘餘物溶於水，隨後 凍乾，得到如同氫氯酸鹽的(R)-2-甲基環戊-2-烯胺(6.3g)，如同褐色固體，其不經純化即用於下一步驟。
步驟7：對(R)-2-甲基環戊-2-烯胺氫氯酸鹽(420mg)溶於甲苯(30mL)的溶液添加三光氣(560mg)。使所得混合物於110℃攪拌6小時。隨後使混合物冷卻至RT，得到(R)-5-異氰酸基-1-甲基環戊-1-烯的甲苯溶液。此溶液應該每次新鮮合成。
步驟8：於0℃對(R)-2-甲基環戊-2-烯胺氫氯酸鹽(23mg)溶於DCM(3mL)與飽和NaHCO3水溶液(3mL)的溶液添加雙(三氯甲基)碳酸酯(18mg)。使混合物於0℃至25℃攪拌2小時。將所得兩層分離，水層以DCM(60mL)萃取。合併的有機層以食鹽水(15mL)洗滌，經Na2SO4乾燥、過濾並於減壓濃縮，給予(R)-5-異氰酸基-1-甲基環戊-1-烯(20mg)，如同白色固體，其不經純化即直接用於下一步驟。MS(ES+)m/z 141(MH+)(M：脲的氫氧化銨衍生物)。
中間物3：5-異氰酸基-1-甲基環戊-1-烯
步驟1：對2-甲基環戊-2-烯酮(中間物2，步驟3，20.0g)溶於甲醇(20mL)的溶液添加氯化鈰(III)七水合物(78.0g)與硼氫化鈉(7.9g)。使所得混合物於RT攪拌過夜。加冷水(30mL)。所得混合物以飽和NaHCO3溶液中和。水層以DCM(2×100mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並於真空濃縮，給予2-甲基環戊-2-烯醇(18.0g)，如同黃色油狀物。
步驟2：於N2對2-甲基環戊-2-烯醇(3.0g)與異吲哚啉-1,3-二酮(6.8g)溶於THF(5mL)的溶液添加Ph3P(14.4g)。使混合物冷卻至0℃。將DIAD(11.9 mL)逐滴加至該混合物。攪拌30mins後，使該混合物於0℃攪拌過夜。於真空移除溶劑。殘餘物以製備級TLC(PE)純化，給予2-(2-甲基環戊-2-烯-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(2.4g)，如同黃色油狀物。MS(ES+)m/z 228(MH+).
步驟3：對2-(2-甲基環戊-2-烯-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(2.0g)溶於乙醇(50mL)的溶液添加肼(85%，溶於水，0.5mL)。迴流4小時後，使反應混合物冷卻至RT。將沉澱物過濾且濾塊用Et2O(10mL)潤洗。對濾液添加HCl溶液(4M，溶於二烷，5mL)。將所得混合物濃縮，得到2-甲基環戊-2-烯胺，如同氫氯酸鹽(2.1g)，其不經純化即用於下一步驟。
步驟4：對2-甲基環戊-2-烯胺氫氯酸鹽(0.8g)溶於甲苯(40mL)的溶液添加三光氣(0.4g)。使反應混合物於110℃攪拌6小時。使混合物冷卻至RT，得到5-異氰酸基-1-甲基環戊-1-烯的甲苯溶液。此溶液不經濃縮與純化即直接用於下一步驟。此溶液應該每次新鮮合成。
中間物4：3-異氰酸基環戊-1-烯
步驟1：於0℃對環戊-2-烯酮(10.0g)與CeCl3(47.7g)溶於甲醇(80mL)的攪動溶液添加NaBH4(5.1g)。使反應混合物於相同溫度攪拌1小時。混合物以食鹽水稀釋並以EA(4×100mL)萃取。有機層經食鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥、並抽乾。殘餘物以管柱層析純化(以己烷：EA=10：1沖提)，給予環戊-2-烯醇(8.8g)，如同黃色油狀物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 6.10-5.73(m,2H),4.86(d,J=5.6Hz,1H),2.60-2.40(m,1H),2.37-2.12(m,2H),1.74-1.60(m,1H).
步驟2：於N2對環戊-2-烯醇(8.8g)與異吲哚啉-1,3-二酮(23.1g)溶於THF(150mL)的溶液添加Ph3P(41.2g)。待冷卻至0℃後，將DIAD(30.5mL)逐滴加至該混合物，並使所得混合物攪拌過夜。於真空移除溶劑，殘餘物以管 柱層析純化(以己烷：EA=30：1沖提)，給予2-(環戊-2-烯-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(6.1g)，如同白色固體。MS(ES+)m/z 214.2(MH+).
步驟3：將2-(環戊-2-烯-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(4.0g)溶於THF(20mL)與肼(85%，溶於水，1.1g)。隨後使反應混合物於迴流加熱23小時。冷卻至RT後，將混合物過濾並以冷Et2O洗滌。將HCl溶液(2M，溶於二烷，10mL)加至濾液並將溶液於真空濃縮。殘餘物以Et2O(50mL)洗滌，給予如同氫氯酸鹽的環戊-2-烯胺(0.9g)，如同淡黃色固體。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.26(s,5H),6.34-6.00(m,2H),5.77(dd,J=5.3,2.3Hz,2H),4.14(s,2H),2.51-2.46(m,2H),2.39-2.25(m,2H),2.25-2.10(m,2H),1.77(ddt,J=13.5,8.8,4.3Hz,2H).
步驟4：對環戊-2-烯胺氫氯酸鹽(320mg)溶於甲苯(20mL)的懸浮液添加三光氣(476mg)。於110℃攪拌4小時後，反應混合物變得澄清。使反應混合物冷卻，得到3-異氰酸基環戊-1-烯的甲苯溶液。此溶液應該每次新鮮合成。
中間物5：(S)-1-氯基-5-異氰酸基環戊-1-烯
步驟1：對(S)-2-(2-氯基環戊-2-烯-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(中間物1，步驟5,5.5g)溶於乙醇(120mL)的溶液添加肼(85%，溶於水，1.4mL)。迴流3小時後，使反應混合物冷卻至RT。將沉澱物過濾且濾塊用EtOH(10mL)潤洗。對濾液添加HCl溶液(4.0M，溶於二烷，5mL)並將混合物濃縮。使所得殘餘物溶於水並凍乾，得到如同氫氯酸鹽的(S)-2-氯基環戊-2-烯胺(3.0g)，如同褐色固體，其不經純化即用於下一步驟。MS(ES+)m/z 118(MH+)。
步驟2：對(S)-2-氯基環戊-2-烯胺氫氯酸鹽(0.3g)溶於甲苯(20mL)的溶液添加雙(三氯甲基)碳酸酯(0.4g)並使混合物於110℃攪拌6小時。使混合物 冷卻至RT，得到(S)-5-異氰酸基-1-甲基環戊-1-烯的甲苯溶液。此溶液應該每次新鮮合成。
中間物6：1-氯基-3-異氰酸基-2-甲基環戊-1-烯
步驟1：於0℃對2-甲基環戊-1,3-二酮(5.0g)與DMF(0.3mL)溶於DCM(80mL)的攪動溶液添加草醯氯(5.7mL)。待攪拌0.5小時後，混合物以食鹽水稀釋並以EA萃取。有機層經食鹽水洗滌、經無水硫酸鎂乾燥並抽乾，給予3-氯基-2-甲基環戊-2-烯酮(4.6g)，如同黃色油狀物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.72-2.86(m,2H),2.45-2.60(m,2H),1.79(t,J=2.1Hz,3H).
步驟2：於0℃對3-氯基-2-甲基環戊-2-烯酮(4.6g)與CeCl3(13.8g)溶於甲醇(180mL)的攪動溶液添加NaBH4(1.5g)。使該混合物於相同溫度攪拌，直到反應結束。混合物以食鹽水稀釋並以EA萃取。有機層經食鹽水洗滌、經無水硫酸鎂乾燥並抽乾。殘餘物以管柱層析純化(以己烷：EA=10：1沖提)，給予3-氯基-2-甲基環戊-2-烯醇(2.6g)，如同黃色油狀物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 4.51(m,1H),3.78-2.29(m,4H),1.78(s,3H).
步驟3：於N2對3-氯基-2-甲基環戊-2-烯醇(2.6g)與異吲哚啉-1,3-二酮(4.3g)溶於THF(100mL)的溶液添加三苯膦(7.7g)。使混合物冷卻至0℃並攪拌30mins。將DIAD(5.7mL)逐滴加至該混合物並使該混合物於0℃攪拌過夜。於真空移除溶劑，殘餘物以管柱層析純化(以PE沖提)，給予2-(3-氯基-2-甲基環戊-2-烯-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(1.7g)，如同白色固體。MS(ES+)m/z 262(MH+).
步驟4：對2-(3-氯基-2-甲基環戊-2-烯-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(1.7g)溶 於THF(20mL)的溶液添加肼(85%，溶於水，0.3mL)。於迴流加熱4小時後，使反應混合物冷卻至RT並過濾。將HCl溶液(4M，溶於二烷)加至濾液以調成酸性條件。將混合物濃縮，給予3-氯基-2-甲基環戊-2-烯胺，如同氫氯酸鹽(1.0g)，其不經純化即用於下一步驟。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.42(s,2H),4.10(s,1H),5.83(s,1H),2.77-2.64(m,1H),2.48(d,J=18.4Hz,2H),2.41-2.24(m,1H),1.92-1.80(m,1H),1.78(s,3H).
步驟5：於RT對3-氯基-2-甲基環戊-2-烯胺氫氯酸鹽(980mg)溶於甲苯(10mL)的溶液添加雙(三氯甲基)碳酸酯(884mg)並使反應混合物於迴流加熱5小時。待混合物冷卻至RT，得到1-氯基-3-異氰酸基-2-甲基環戊-1-烯的甲苯溶液。此溶液應該每次新鮮合成。
中間物7：1-氟基-3-異氰酸基-2-甲基環戊-1-烯
步驟1：於RT將碘(14.7g)加至三苯膦(15.2g)溶於乙腈(120mL)的攪動溶液並繼續攪拌15mins。加入TEA(8.1mL)。再攪拌5mins後，加入2-甲基環戊-1,3-二酮(5.0g)。使溶液於迴流加熱，直到反應完成。於真空將溶劑抽乾，將乙醚加至殘餘物。然後將溶劑傾析倒出。重複此流程三次。合併的有機層經由乙醚洗過的矽膠過濾。隨後於真空將溶劑抽乾，給予3-碘-2-甲基環戊-2-烯酮(9.4g)，如同黃色固體。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.00(dd,J=4.6,2.2Hz,2H),2.53(dd,J=5.9,3.4Hz,2H),1.81(s,3H).
步驟2：於0℃對3-碘-2-甲基環戊-2-烯酮(9.4g)與氯化鈰(16.5g)溶於甲醇(80mL)的攪動溶液添加硼氫化鈉(1.8g)。使反應混合物於相同溫度攪拌，直到反應完成。混合物以食鹽水稀釋並以EA萃取。有機層經食鹽水洗 滌、經無水硫酸鎂乾燥並濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以己烷：EA=10：1沖提)，給予3-碘-2-甲基環戊-2-烯醇(9.8g)，如同黃色油狀物。
步驟3：於N2對3-碘-2-甲基環戊-2-烯醇(9.8g)與異吲哚啉-1,3-二酮(9.6g)溶於THF(220mL)的溶液添加三苯膦(17.2g)。使混合物於0℃攪拌30mins並將DIAD(12.7mL)逐滴加至該混合物。使該混合物於0℃攪拌過夜。於真空將溶劑移除，殘餘物以製備級TLC(PE)純化，給予2-(3-碘-2-甲基環戊-2-烯-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(5.3g)，如同白色固體。MS(ES+)m/z 354(MH+).
步驟4：對2-(3-碘-2-甲基環戊-2-烯-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(5.3g)溶於乙醇(30mL)的溶液添加肼(85%，溶於水，0.5mL)。使混合物於迴流加熱4小時。使反應混合物冷卻至RT並過濾。對濾液添加HCl溶液(4M，溶於二烷)以調整pH至酸性條件。將混合物濃縮，給予3-碘-2-甲基環戊-2-烯胺，如同氫氯酸鹽(2.1g)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.44(s,3H),4.00(s,1H),2.67-2.98(m,1H),2.57(m,1H),2.20-2.42(m,1H),1.70-1.99(m,4H).
步驟5：於RT將TEA(3.4mL)加至3-碘-2-甲基環戊-2-烯胺氫氯酸鹽(2.1g)溶於DCM(30mL)的攪動溶液並繼續攪拌15mins。加入雙-第三丁基二碳酸酯(2.3mL)。待反應完成後，加水(10mL)且所得混合物以DCM(2×100mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並於真空濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=15：1沖提)，給予第三丁基(3-碘-2-甲基環戊-2-烯-1-基)胺基甲酸酯(1.0g)，如同白色固體。MS(ES+)m/z 268(MH+).
步驟6：於-78℃、N2對第三丁基(3-碘-2-甲基環戊-2-烯-1-基)胺基甲酸酯(500mg)與N-氟基-N-(苯基磺醯基)苯磺醯胺(732mg)溶於THF(50mL)的溶液添加丁基鋰溶液(2.5M，溶於己烷，1.9mL)。使所得混合物於此溫度攪拌1小時。加入NH4Cl溶液(15mL)且所得混合物以DCM(2×40mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並於真空濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE沖提)，給予第三丁基(3-氟基-2-甲基環戊-2-烯-1-基)胺基甲酸酯(160 mg)，如同無色油狀物。
步驟7：於RT將第三丁基(3-氟基-2-甲基環戊-2-烯-1-基)胺基甲酸酯(160mg)加至HCl溶液(4M，溶於1,4-二烷，10mL)的攪動溶液。攪拌過夜後，將混合物於真空濃縮，給予3-氟基-2-甲基環戊-2-烯胺，如同氫氯酸鹽(130mg)，如同白色固體。
步驟8：於0℃對3-氟基-2-甲基環戊-2-烯胺氫氯酸鹽(83mg)溶於DCM(3mL)與飽和NaHCO3溶液(3mL)混合物的溶液添加雙(三氯甲基)碳酸酯(46mg)。使混合物攪拌50分鐘。將有機相分離、乾燥並濃縮，給予1-氟基-3-異氰酸基-2-甲基環戊-1-烯(63mg)，如同淡黃色油狀物，其無進一步純化即使用。
中間物8：1-氟基-5-異氰酸基環戊-1-烯
步驟1：對環戊-2-烯酮(25.0g)溶於THF-H2O(v：v=1：1,1000mL)的攪動溶液添加K2CO3(50.5g)，隨後加碘(116.0g)且隨後加DMAP(37.2g)。待反應完成後，混合物以EA(600mL)稀釋並以飽和Na2S2O3(600mL)及隨後HCl(0.1M,600mL)洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並於減壓濃縮，給予2-碘環戊-2-烯酮(25.8g)，如同淡黃色固體。MS(ES+)m/z 209(MH+).
步驟2：對2-碘環戊-2-烯酮(25.8g)溶於甲醇(450mL)與THF(450mL)的溶液添加氯化鈰(III)七水合物(55.5g)。隨後於0℃在30mins內逐滴加入硼氫化鈉(4.7g)。使所得混合物於RT攪拌3小時。反應混合物以HCl水溶液(0.5M, 80mL)淬熄至pH~5，隨後以EA(2×300mL)萃取。合併的有機相以食鹽水(150mL)、飽和NaHCO3(150mL)及隨後再次以食鹽水(150mL)洗滌。所得混合物經硫酸鈉乾燥並於減壓濃縮，得到2-碘環戊-2-烯醇(18.5g)，如同淡黃色固體。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 6.33-6.26(m,1H),4.74-4.65(m,1H),2.55-2.44(m,1H),2.36-2.25(m,2H),1.93(s,1H),1.90-1.84(m,1H).
步驟3：對2-碘環戊-2-烯醇(18.0g)溶於THF(120mL)的混合物添加3,4-二氫-2H-吡喃(14.4g)與TsOH(1.3g)。使混合物攪拌並於迴流加熱過夜。待冷卻至RT後，混合物以EA(80mL)稀釋。混合物以飽和NaHCO3溶液(80mL)洗滌。有機相經Na2SO4乾燥、過濾並於減壓濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=18：1沖提)，給予2-((2-碘環戊-2-烯-1-基)氧基)四氫-2H-吡喃(19.0g)，如同淡黃色油狀物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 6.32(d,J=33.6Hz,1H),4.77-4.82(m,1H),3.84-3.97(m,1H),3.46-3.60(m,1H),2.43-2.55(m,1H),2.17-2.39(m,2H),1.91-2.05(m,1H),1.76-1.91(m,2H),1.62-1.75(m,2H),1.52-1.61(m,3H).
步驟4：對2-((2-碘環戊-2-烯-1-基)氧基)四氫-2H-吡喃(9.0g)與N-氟基-N-(苯基磺醯基)苯磺醯胺(11.6g)溶於THF(200mL)的溶液添加nBuLi(2.5M，溶於己烷，24.5mL)。使該混合物於-78℃攪拌過夜。添加飽和NH4Cl溶液(40mL)且所得混合物以EA(2×100mL)萃取。合併的有機相經Na2SO4乾燥、過濾並於減壓濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=18：1沖提)，給予2-((2-氟基環戊-2-烯-1-基)氧基)四氫-2H-吡喃(4.0g)，如同黃色油狀物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 5.12-5.23(m,1H),4.69-4.75(m,1H),3.79-3.86(m,1H),3.43-3.47(m,1H),2.25-2.31(m,1H),2.07-2.20(m,2H),1.84-1.93(m,1H),1.73-1.81(m,2H),1.63-1.68(m,1H),1.46-1.57(m,5H)；MS(ES+)m/z 187(MH+).
步驟5：對2-((2-氟基環戊-2-烯-1-基)氧基)四氫-2H-吡喃(8.0g)溶於甲醇 (30mL)的溶液添加PPTS(5.4g)。使反應混合物於70℃攪拌過夜。冷卻後，混合物用水(30mL)稀釋，隨後以DCM(2×80mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以DCM沖提)，給予2-氟基環戊-2-烯醇(2.1g)，如同淡黃色油狀物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 5.22(t,J=2.3Hz,1H),4.71-4.76(m,1H),2.32-2.43(m,2H),2.14-2.24(m,1H),2.10(s,1H),1.78-1.81(m,1H).
步驟6：於N2對2-氟基環戊-2-烯醇(2.0g)與異吲哚啉-1,3-二酮(3.0g)溶於THF(300mL)的溶液添加Ph3P(6.5g)。使反應混合物冷卻至0℃。將DIAD(5.3mL)逐滴加入並使該混合物於0℃攪拌過夜。將混合物於減壓濃縮，殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=15：1沖提)，給予2-(2-氟基環戊-2-烯-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(1.1g)，如同黃色固體。MS(ES+)m/z 232(MH+).
步驟7：對2-(2-氟基環戊-2-烯-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(1.8g)溶於無水THF(20mL)的溶液小心添加肼(98%，溶於H2O，0.4g)。使混合物加熱至75℃，歷時18小時。待冷卻至RT後，將混合物過濾並將濾液加至HCl溶液(4M，溶於1,4-二烷，2.2mL)。使該混合物於RT攪拌3小時，並於減壓濃縮。殘餘物以乙醚(3×30mL)洗滌，給予如同氫氯酸鹽的2-氟基環戊-2-烯胺(1.1g)，如同白色固體。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.65(s,3H),5.55(s,1H),4.22(s,1H),2.27-2.43(m,2H),2.16-2.26(m,1H),1.84-1.95(m,1H).
步驟8：對2-氟基環戊-2-烯胺氫氯酸鹽(300mg)溶於甲苯(20mL)的溶液添加三光氣(388mg)。使反應混合物於110℃攪拌6小時。隨後使混合物冷卻至RT，不經濃縮與純化直接用於下一步驟。
步驟9：於0℃對2-氟基環戊-2-烯胺，氫氯酸鹽(450mg)溶於DCM(15mL)與飽和NaHCO3溶液(15mL)混合物的溶液添加雙(三氯甲基)碳酸酯(340mg)並使該混合物攪拌50分鐘。將有機相分離、乾燥並將一半溶劑移除。 所得溶液無進一步純化即使用。
中間物9：1-氟基-5-異氰酸基環戊-1-烯
步驟1：於0℃對三苯膦(2.5g),2-碘環戊-2-烯醇(中間物8，步驟2，1.0g)與異吲哚啉-1,3-二酮(1.4g)溶於無水THF(30mL)的溶液逐滴添加DIAD(1.8mL)。隨後使所得混合物於RT攪拌過夜。該混合物以EA(50mL)稀釋，有機相以水(20mL)與食鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，並隨後濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=8：1沖提)，得到2-(2-碘環戊-2-烯-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(460mg)，如同淡黃色固體。MS(ES+)m/z 340(MH+)。
步驟2：於N2對2-(2-碘環戊-2-烯-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(1500mg)、碳酸鉀(917mg)與和吡啶錯合之2,4,6-三乙烯基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼烷(1：1,426mg)溶於甲苯(20mL)、乙醇(15mL)與水(10mL)的混合物添加肆(三苯膦)鈀(0)(102mg)。使所得混合物加熱至90℃並攪拌2小時。該混合物以EA(20mL)稀釋且有機相以水與食鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=25：1沖提)，得到2-(2-乙烯基環戊-2-烯-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(700mg)，如同黃色油狀物。MS(ES+)m/z 240(MH+).
步驟3：於氮氣氛下對2-(2-乙烯基環戊-2-烯-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(600mg)溶於THF(50mL)的溶液添加Pd/C(267mg)。使所得混合物於RT氫氣氛中攪拌15小時。將混合物過濾並將濾液濃縮，給予2-(2-乙基環戊-2-烯-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(500mg)，如同無色油狀物。MS(ES+)m/z 242(MH+).
步驟4：2-(2-乙基環戊-2-烯-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(450mg)、乙醇(25mL)與肼(85%，溶於水，0.07mL)的混合物在迴流加熱的同時攪拌12小時。 待冷卻至RT後，將混合物過濾並將氫氯酸(4M，溶於二烷，1.0mL)加至濾液。將混合物於真空濃縮且殘餘物以冷水(100mL)洗滌並於真空乾燥，給予如同氫氯酸鹽(180mg)的2-乙基環戊-2-烯胺，如同白色固體。
步驟5：對2-乙基環戊-2-烯胺氫氯酸鹽(80mg)與三光氣(75mg)的溶液添加甲苯(9mL)。使所得混合物於迴流加熱4小時。待冷卻至RT後，該溶液不經進一步純化直接用於下一步驟。
中間物10：1-氯基-5-異氰酸基環戊-1-烯
步驟1：將2-(2-氯基環戊-2-烯-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(中間物5，步驟2，9.0g)溶於無水THF(100mL)，接著小心添加肼(95%，溶於H2O，2.5g)。使反應混合物於60℃加熱過夜。當冷卻至RT時，將混合物過濾並以冷THF洗滌。將合併的濾液與洗液於真空濃縮，給予如同氫氯酸鹽的2-氯基環戊-2-烯胺(2.2g)，如同黃色固體。MS(ES+)m/z 118(MH+).
步驟2：對2-氯基環戊-2-烯胺氫氯酸鹽(0.6g)溶於甲苯(32mL)的溶液添加三光氣(0.6g)並使反應混合物於110℃攪拌6小時。該混合物冷卻至RT，給予標題化合物的甲苯溶液，其直接用於下一步驟。此溶液應該每次新鮮合成。
中間物11：1-氟基-5-異氰酸基環戊-1-烯
步驟1：於氮氣氛下對2-(2-碘環戊-2-烯-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(中間物9，步驟1，700mg)溶於甲醇(15mL)的溶液添加肼水合物(155mg)。於75℃攪拌過夜後，使反應混合物冷卻至RT。將混合物過濾並將濾液於真空濃縮。 殘餘物以MeOH(5mL)處理並抽乾。重複此流程數次，得到2-碘環戊-2-烯胺(410mg)。MS(ES+)m/z 210(MH+).
步驟2：對2-碘環戊-2-烯胺(930mg)溶於1,4-二烷(30mL)的溶液添加TEA(0.3mL)與貳-第三丁基二碳酸酯(971mg)並使該混合物攪拌過夜。將混合物濃縮且殘餘物以管柱層析純化(以EA：PE=1：20沖提)，得到第三丁基(2-碘環戊-2-烯-1-基)胺基甲酸酯(1.0g)，如同白色固體。MS(ES+)m/z 332(MH+).
步驟3：使第三丁基(2-碘環戊-2-烯-1-基)胺基甲酸酯(50mg)、HMPA(0.2mL)、甲基2,2-二氟-2-(氟基磺醯基)乙酸酯(124mg)與碘化銅(I)(185mg)於DMF(2mL)的溶液於80℃攪拌過夜。加冷水(30mL)且水層以DCM(2×100mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並於真空濃縮，給予第三丁基(2-(三氟甲基)環戊-2-烯-1-基)胺基甲酸酯(30mg)，如同白色固體。MS(ES+)m/z 196(M+H+H-tBu+).
步驟4：使第三丁基(2-(三氟甲基)環戊-2-烯-1-基)胺基甲酸酯(657mg)與HCl(4M，溶於二烷，2.6mL)於甲醇(6mL)的溶液於RT攪拌過夜。於真空將溶劑移除，給予如同氫氯酸鹽(450mg)的2-(三氟甲基)環戊-2-烯胺，如同白色固體。MS(ES+)m/z 152(MH+).
步驟5：使2-(三氟甲基)環戊-2-烯胺氫氯酸鹽(49mg)與雙(三氯甲基)碳酸酯(31mg)的溶液於甲苯(5mL)於110℃攪拌5小時。於真空將溶劑移除，給予標題化合物(30mg)，如同油狀物。
中間物12：6-胺基-3-氯基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)磺醯基)酚
步驟1：對2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇(7.0g)(製備參閱US專利公開案US2007/0249672)溶於DMF(70mL)於RT攪拌的溶液添加1,1,1-三氟-2-碘乙烷(6.7g)。使反應混合物於80℃攪拌過夜。待冷卻後，反應混合物以水(100mL)洗滌並以EA(2×100mL)萃取。合併的有機層經無水Na2SO4乾燥、過濾並濃縮，給予2-(第三丁基)-6-氯基-7-((2,2,2-三氟乙基)硫基)苯并[d]唑(9.0g)。MS(ES+)m/z 324(MH+).
步驟2：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((2,2,2-三氟乙基)硫基)苯并[d]唑(9.0g)溶於無水DCM(90mL)於RT攪拌的溶液添加mCPBA(14.4g)並使反應混合物於RT攪拌48小時。將反應混合物過濾且濾液以Na2S2O3水溶液、隨後NaOH溶液洗滌。有機層經乾燥與濃縮，給予2-(第三丁基)-6-氯基-7-((2,2,2-三氟乙基)磺醯基)苯并[d]唑(7.0g)，其直接用於下一步驟。
步驟3：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((2,2,2-三氟乙基)磺醯基)苯并[d]唑(3.2g)與碘甲烷(12.8g)溶於THF(50mL)與HMPA(45mL)的溶液添加鋰二異丙基醯胺(2M，溶於THF，13.5mL)並使該混合物於-78℃攪拌10min。該混合物以NH4Cl及隨後HCl水溶液(10%)淬熄。所得溶液以EA萃取。有機層經食鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮，給予殘餘物，其以管柱層析純化，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)磺醯基)苯并[d]唑(3.0g)。MS(ES+)m/z 384(MH+).
步驟4：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)磺醯基)苯 并[d]唑(3.0g)溶於1,4-二烷(30mL)的溶液添加濃HCl(7.5mL)並使該混合物於100℃攪拌24小時。待冷卻至RT，將pH調成~8。將混合物濃縮且殘餘物以管柱層析純化，得到標題化合物(1.2g)。MS(ES+)m/z 318(MH+).中間物13：6-胺基-2-(第三丁基磺醯基)-3-氯基酚，三氟乙酸鹽
步驟1：對2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇(3.0g)溶於DMF(30mL)的溶液添加2-碘丙烷(2.1g)。使該混合物於100℃攪拌2小時。使混合物冷卻至RT並濃縮。粗產物以管柱層析純化，給予2-(第三丁基)-6-氯基-7-(異丙基硫基)苯并[d]唑(3.5g)，
步驟2：於15℃對2-(第三丁基)-6-氯基-7-(異丙基硫基)苯并[d]唑(3.5g)溶於DCM(40mL)的溶液添加mCPBA(5.3g)。使該混合物於15℃攪拌48小時，隨後以飽和Na2SO3溶液淬熄。有機層經Na2SO4乾燥並濃縮。殘餘物以管柱層析純化，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-(異丙基磺醯基)苯并[d]唑(3.6g)。MS(ES+)m/z 316(MH+).
步驟3：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-(異丙基磺醯基)苯并[d]唑(3.0g)溶於THF(10mL)的溶液添加LiHMDS(1.2M，溶於THF，31.7mL)。使該混合物於-78℃攪拌10mins。加入碘甲烷(6.7g)。使該混合物於-78℃攪拌10mins，隨後以NH4Cl與HCl水溶液(10%)淬熄。該混合物以EA萃取。有機層經食鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮。粗產物以管柱層析純化，得到2-(第三丁 基)-7-(第三丁基磺醯基)-6-氯基苯并[d]唑(2.8g)。MS(ES+)m/z 330(MH+).
步驟4：於60℃對2-(第三丁基)-7-(第三丁基磺醯基)-6-氯基苯并[d]唑(2.7g)溶於1,4-二烷(10mL)的溶液添加濃HCl溶液(3mL)。使該混合物於60℃攪拌16小時。將混合物濃縮，隨後使其溶於DCM。將pH調成~9並濃縮。殘餘物以製備級HPLC純化(酸性條件)，得到標題化合物(430mg)。MS(ES+)m/z 264(MH+).
中間物14：6-胺基-3-氯基-2-((2-(吡啶-2-基)丙-2-基)磺醯基)酚
步驟1：於0℃對1-(吡啶-2-基)乙酮(5.0g)溶於甲醇(100mL)的溶液添加硼氫化鈉(3.1g)。使反應混合物於0℃攪拌至RT，歷時2小時。該混合物以水淬熄，隨後以EA(3×100mL)萃取。合併的有機層以食鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮，給予1-(吡啶-2-基)乙醇(5.1g)，如同無色油狀物。
步驟2：對1-(吡啶-2-基)乙醇(5.1g)溶於DCM(80mL)的經冰冷卻溶液添加TEA(11.5mL)，接著MsCl(3.5mL)。使反應混合物於RT攪拌4小時。加水(100mL)。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮，得到1-(吡啶-2-基)乙基甲磺酸酯(7.8g)，如同黃色液態油。MS(ES+)m/z 202(MH+).
步驟3：對1-(吡啶-2-基)乙基甲磺酸酯(2.8g)與2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇(3.0g)溶於DMF(40mL)的溶液添加碳酸鉀(2.7g)。使反應混合物於50℃攪拌過夜。加入EA(100mL)且混合物以食鹽水洗滌三次。有機 層經硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((1-(吡啶-2-基)乙基)硫基)苯并[d]唑(4.3g)，如同黃色黏稠液體。MS(ES+)m/z 347(MH+).
步驟4：於0℃對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((1-(吡啶-2-基)乙基)硫基)苯并[d]唑(4.7g)溶於DCM(100mL)的溶液添加TFA(4.2mL)，接著分多次加mCPBA(6.1g)。使反應混合物升溫至RT並攪拌過夜。加入NaHCO3水溶液與Na2SO3水溶液。使該混合物分隔於DCM與水之間。有機層經食鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮並以管柱層析純化(以溶於PE的0-50% EA沖提)，給予2-(第三丁基)-6-氯基-7-((1-(吡啶-2-基)乙基)磺醯基)苯并[d]唑(1.2g)，如同白色固體。MS(ES+)m/z 379(MH+).
步驟5：於-70℃對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((1-(吡啶-2-基)乙基)磺醯基)苯并[d]唑(0.9g)溶於THF(6mL)的溶液逐滴添加LiHMDS(1.0M，溶於THF，4.1mL)。使該混合物於-70℃攪拌30mins，接著加入碘甲烷(0.3mL)。 再繼續攪拌一小時。隨後該混合物以飽和氯化鈉溶液淬熄並以EA(2×50mL)萃取。合併的有機層以食鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並於真空抽乾。所得殘餘物以管柱層析純化(以溶於PE的0-40% EA梯度沖提)，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((2-(吡啶-2-基)丙-2-基)磺醯基)苯并[d]唑(0.7g)，如同白色固體。MS(ES+)m/z 393(MH+).
步驟6：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((2-(吡啶-2-基)丙-2-基)磺醯基)苯并[d]唑(1.5g)溶於1,4-二烷(6mL)的溶液添加濃氫氯酸(8mL)。於110℃攪拌4小時後，使反應混合物濃縮成標題化合物(1.7g)，如同淡褐色固體。MS(ES+)m/z 327(MH+).
中間物15：6-胺基-3-氯基-2-((4-羥基-2-甲基丁-2-基)磺醯基)酚
步驟1：對氧雜環丁烷-3-基甲醇(0.9g)溶於DCM(50mL)的冰-水冷卻溶液逐滴添加TEA(2.9mL)及隨後MsCl(1.2mL)。所得混合物慢慢升溫至RT並攪拌2小時。以NaHCO3水溶液淬熄並以EA(3×50mL)萃取。有機相經洗滌、乾燥並濃縮，得到氧雜環丁烷-3-基甲基甲磺酸酯(1.3g)。
步驟2：對2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇鈉(2.0g)與氧雜環丁烷-3-基甲基甲磺酸酯(1.3g)溶於DME(50mL)的溶液添加碳酸鉀(1.0g)。使所得混合物於80℃攪拌過夜。冷卻後，將反應倒至水中，該混合物以EA(2x100mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((氧雜環丁烷-3-基甲基)硫基)苯并[d]唑(2.3g)。MS(ES+)m/z 312(MH+).
步驟3：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((氧雜環丁烷-3-基甲基)硫基)苯并[d]唑(2.3g)溶於DCM(50mL)的冰-水冷卻溶液添加mCPBA(3.6g)。使所得混合物升溫至RT並攪拌過夜。該混合物以NaHCO3與Na2S2O3水溶液淬熄且隨後以EA(2x100mL)萃取。有機相經洗滌、乾燥並濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以溶於PE的0-30% EA沖提)，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((氧雜環丁烷-3-基甲基)磺醯基)苯并[d]唑(2.0g)。
步驟4：對碘甲烷(0.4mL)與2-(第三丁基)-6-氯基-7-((氧雜環丁烷-3-基甲基)磺醯基)苯并[d]唑(0.8g)溶於THF(50mL)的乾冰-乙醇冷卻溶液逐滴添加LiHMDS(1M，溶於THF，9.3mL)。使所得混合物慢慢升溫並攪拌3小時。 該混合物以NH4Cl水溶液淬熄。該混合物以EA(2x100mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((2-(氧雜環丁烷-3-基)丙-2-基)磺醯基)苯并[d]唑(0.8g)。
步驟5：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((2-(氧雜環丁烷-3-基)丙-2-基)磺醯基)苯并[d]唑(300mg)溶於乙醇(5mL)/水(5mL)的溶液添加氫氧化鈉(161mg)。使所得反應混合物於60℃攪拌2小時。待反應完成後，將混合物濃縮。殘餘物以水(50mL)稀釋，以NaHCO3水溶液鹼化並以EA(2×50mL)萃取。有機相經洗滌、乾燥並濃縮，得到N-(4-氯基-2-羥基-3-((2-(氧雜環丁烷-3-基)丙-2-基)磺醯基)苯基)新戊醯胺(0.3g)。MS(ES+)m/z 390(MH+).
步驟6：對N-(4-氯基-2-羥基-3-((2-(氧雜環丁烷-3-基)丙-2-基)磺醯基)苯基)新戊醯胺(0.3g)溶於THF(10mL)的溶液添加Boc2O(0.4mL)與DMAP(9.4mg)。使所得反應混合物於60℃攪拌4小時。在起始材料消耗殆盡後，使混合物冷卻至RT。加入肼(0.1g)。使所得混合物於RT攪拌過夜。待反應完成後，該混合物以水(50mL)稀釋並以EA(2×50mL)萃取。有機相經洗滌、乾燥並濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以溶於PE的0-30% EA沖提)，得到第三丁基(4-氯基-2-羥基-3-((2-(氧雜環丁烷-3-基)丙-2-基)磺醯基)苯基)胺基甲酸酯(0.2g)。MS(ES+)m/z 428(MNa+).
步驟7：對第三丁基(4-氯基-2-羥基-3-((2-(氧雜環丁烷-3-基)丙-2-基)磺醯基)苯基)胺基甲酸酯(200mg)溶於DCM(5mL)的溶液添加TFA(0.4mL)。使反應混合物於RT攪拌過夜並隨後以水(20mL)稀釋，以NaHCO3水溶液小心鹼化。該混合物以EA(2×25mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮，得到標題化合物(150mg)。MS(ES+)m/z 306(MH+).
中間物16：6-胺基-3-氯基-2-((4-羥基-2-甲基丁-2-基)磺醯基)酚
步驟1：使2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇(7.0g),3-溴丙-1-醇(4.0g)與碳酸銫(9.4g)溶於THF(5mL)的混合物於100℃氮氣氛下攪拌5小時。將混合物過濾，將濾液濃縮並以管柱層析純化(以PE：EA=10：1沖提)，得到3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)硫基)丙-1-醇(4.6g)。MS(ES+)m/z 300(MH+).
步驟2：於0℃對3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)硫基)丙-1-醇(1.0g)溶於DCM(2mL)的溶液添加mCPBA(1.7g)。使該混合物於30℃攪拌18小時。反應混合物以Na2SO3水溶液淬熄(50mL)。有機相以NaOH水溶液(1M,20mL)與水(100mL)洗滌。有機相經Na2SO4乾燥、過濾並濃縮，給予3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)丙-1-醇(1.0g)。MS(ES+)m/z 332(MH+).
步驟3：使3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)丙-1-醇(4.9g)，第三丁基氯基二甲基矽烷(4.5g)與1H-咪唑(2.0g)溶於DCM(50mL)的混合物於30℃攪拌2小時。該混合物以管柱層析純化(以PE：EA=10：1沖提)，給予2-(第三丁基)-7-((3-((第三丁基二甲矽基)氧基)丙基)磺醯基)-6-氯基苯并[d]唑(5.0g)。MS(ES+)m/z 446(MH+).
步驟4：於-70℃對2-(第三丁基)-7-((3-((第三丁基二甲矽基)氧基)丙基)磺醯基)-6-氯基苯并[d]唑(4.0g)溶於THF(10mL)的溶液添加NaHMDS(1M，溶於THF，90mL)並使該混合物於此溫度攪拌30mins。加入MeI(5.6mL)並使該混合物於-70℃再攪拌30mins。反應以NH4Cl溶液(5mL)，隨後以EA(3×5mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並濃縮。殘餘物以管柱 層析純化(以PE：EA=10：1沖提)，給予2-(第三丁基)-7-((4-((第三丁基二甲矽基)氧基)-2-甲基丁-2-基)磺醯基)-6-氯基苯并[d]唑(3.9g)。MS(ES+)m/z 474(MH+).
步驟5：使2-(第三丁基)-7-((4-((第三丁基二甲矽基)氧基)-2-甲基丁-2-基)磺醯基)-6-氯基苯并[d]唑(5.0g)溶於1,4-二烷(25mL)與HCl水溶液(37%,25mL)的溶液於100℃攪拌4小時。加入NaOH水溶液將pH調成~8。將混合物濃縮並以管柱層析純化(以PE：EA=2：1沖提)，給予標題化合物(1.2g)。MS(ES+)m/z 316(MNa+).
中間物17：6-胺基-3-氯基-2-((1-氟基-2-甲基丙-2-基)磺醯基)酚
步驟1：使2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇(15.0g)，乙基2-溴-2-甲基丙酸酯(12.1g)與碳酸鉀(17.2g)溶於DMF(300mL)的混合物於100℃攪拌3小時。將反應過濾並濃縮。加水(200mL)。該混合物以EA(3×10mL)萃取。合併的有機相以水(3×100mL)洗滌、乾燥並濃縮，得到乙基2-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)硫基)-2-甲基丙酸酯(20.0g)。MS(ES+)m/z 356(MH+).
步驟2：於0℃對乙基2-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)硫基)-2-甲基丙酸酯(20.0g)溶於DCM(200mL)的溶液添加mCPBA(28.5g)。於25℃攪拌18小時後，將混合物過濾並以Na2SO3水溶液(100mL)淬熄。有機相以NaOH水溶液(1M,2×50mL)與水(3×50mL)洗滌。所得有機溶液經乾燥並濃 縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=5：1沖提)，得到乙基2-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)-2-甲基丙酸酯(12.0g)。MS(ES+)m/z 388(MH+).
步驟3：於-70℃對乙基2-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)-2-甲基丙酸酯(7.5g)溶於THF(150mL)的溶液添加DIBAL-H(1M in己烷，97mL)。使反應混合物於30℃攪拌4小時。慢慢添加MeOH(10mL)。隨後濃縮混合物。加水(200mL)與EA(300mL)。將混合物過濾且水相以EA(2×200mL)萃取。合併的有機相經乾燥並濃縮，得到2-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)-2-甲基丙-1-醇(5.0g)。MS(ES+)m/z 346(MH+).
步驟4：對2-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)-2-甲基丙-1-醇(4.5g)與吡啶(5.2g)溶於DCM(100mL)於-10℃攪拌的溶液逐滴添加三氟甲磺酸酐(7.4g)。使反應混合物於RT攪拌4小時，隨後以水淬熄。該混合物以水與HCl(1M)洗滌。有機相經乾燥並濃縮，給予2-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)-2-甲基丙基三氟甲磺酸酯(7.4g)。
步驟5：使2-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)-2-甲基丙基三氟甲磺酸酯(7.2g)與四丁基氟基化銨，3 H2O(9.5g)溶於乙腈(100mL)的溶液於80℃攪拌4小時。將溶液濃縮並將殘餘物倒至水中。將混合物過濾。以水洗滌三次後，固體於減壓乾燥，給予2-(第三丁基)-6-氯基-7-((1-氟基-2-甲基丙-2-基)磺醯基)苯并[d]唑(4.2g)。MS(ES+)m/z 348(MH+).
步驟6：使2-(第三丁基)-6-氯基-7-((1-氟基-2-甲基丙-2-基)磺醯基)苯并[d]唑(4.0g)溶於1,4-二烷(40mL)與濃HCl溶液(20mL)的溶液於110℃攪拌過夜。以NaOH水溶液將溶液的pH調成~7。該混合物以EA(3×100mL)萃取。有機層經乾燥並濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以EA：PE=1：5沖提)，給予標題化合物(1.8g)。MS(ES+)m/z 282(MH+).
中間物18：6-胺基-3-氯基-2-((2-甲基-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)磺醯基)酚
步驟1：於RT將乙基2-溴-2-甲基丙酸酯(4.4g)加至2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇(5.0g)與碳酸鉀(5.7g)溶於乙腈(100mL)的溶液。於80℃攪拌4小時後，將混合物過濾並將濾液濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=15：1沖提，得到乙基2-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)硫基)-2-甲基丙酸酯(5.5g)，如同褐色油狀物。MS(ES+)m/z 356(MH+).
步驟2：於0℃將mCPBA(9.5g)加至乙基2-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)硫基)-2-甲基丙酸酯(5.5g)溶於DCM(200mL)的溶液。於25℃攪拌12小時後，該反應以NaHCO3與Na2S2O3水溶液淬熄。該混合物以DCM(2×200mL)萃取。有機相經洗滌、乾燥並濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=10：1至4：1沖提)，得到乙基2-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)-2-甲基丙酸酯(4.4g)，如同褐色油狀物。MS(ES+)m/z 388(MH+).
步驟3：於-78℃對乙基2-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)-2-甲基丙酸酯(4.4g)溶於DCM(200mL)的溶液添加DIBAL-H(1M，溶於己烷，25.0mL)。使反應混合物於-78℃攪拌0.5小時。加入HCl水溶液(1M)。 將有機層分離、以食鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥、過濾並濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=10：1沖提)，得到2-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)-2-甲基丙醛(2.5g)，如同白色固體。MS(ES+)m/z 344(MH+).
步驟4：於RT對2-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)-2-甲基丙醛(2.0g)與吡咯烷(1.2g)溶於DCE(15mL)的溶液添加乙酸(1.7mL)。 於25℃攪拌1小時後，於0℃添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.8g)。使該混合物於RT攪拌12小時。將反應溶液和使用2-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)-2-甲基丙醛(0.5g)作為起始材料的另一批相同反應合併。合併的混合物以EA(100mL)稀釋。有機相以飽和NaHCO3溶液(50mL)與食鹽水(30mL)洗滌，經Na2SO4乾燥、過濾並濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=12：1至4：1沖提)，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((2-甲基-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)磺醯基)苯并[d]唑(620mg)，如同白色固體。MS(ES+)m/z 399(MH+).
步驟5：於RT對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((2-甲基-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)磺醯基)苯并[d]唑(550mg)溶於1,4-二烷(10mL)與水(5mL)的溶液添加HCl水溶液(35%,5mL)。使反應混合物於120℃攪拌12小時。將反應溶液和使用2-(第三丁基)-6-氯基-7-((2-甲基-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)磺醯基)苯并[d]唑(50mg)作為起始材料的另一批相同反應合併。將合併的混合物濃縮並將殘餘物溶於MeOH。加入NaHCO3水溶液，直到pH=8。將混合物過濾，以水洗滌並乾燥，得到標題化合物(400mg)，如同灰色固體。MS(ES+)m/z 333(MH+).
中間物19：6-胺基-3-氯基-2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)磺醯基)酚
使2-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)-2-甲基丙-1-醇(中間物17，步驟3，2.0g)溶於1,4-二烷(10mL)與HCl水溶液(37%,10mL)的混合物於100℃氮氣氛下攪拌4小時。待反應完成後，將pH調成8。所得混合物以製備級HPLC純化，得到標題化合物(410mg)。MS(ES+)m/z 280(MH+).
中間物20：6-胺基-3-氯基-2-((2-氟基丙-2-基)磺醯基)酚
步驟1：對2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇(10.0g)與Cs2CO3(16.2g)溶於乙腈(20mL)於RT攪拌的溶液添加溴氟基甲烷(5.6g)。使反應混合物於RT攪拌1小時。將混合物過濾並將濾液濃縮。殘餘物以DCM(300mL)稀釋，該混合物以水(3×100mL)洗滌。有機相經乾燥與濃縮，給予2-(第三丁基)-6-氯基-7-((氟基甲基)硫基)苯并[d]唑(11.0g)。
步驟2：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((氟基甲基)硫基)苯并[d]唑(11.0g)溶於DCM(200mL)於RT攪拌的的溶液分多次添加mCPBA(24.5g)。於RT攪拌過夜後，將混合物過濾且濾液以飽和Na2S2O3溶液、隨後以NaOH水溶液(1M)洗滌，乾燥並濃縮，給予2-(第三丁基)-6-氯基-7-((氟基甲基)磺醯基)苯并[d]唑(10.3g)。MS(ES+)m/z 306(MH+).
步驟3：對二異丙胺(7.1g)溶於THF(100mL)於-78℃氮氣氛下攪拌的溶液逐滴添加nBuLi(2.5M，溶於己烷，28mL)。使反應混合物於-78℃攪拌1小時。隨後將此溶液於-78℃逐滴加至溶於THF(200mL)的2-(第三丁基)-6-氯基-7-((氟基甲基)磺醯基)苯并[d]唑(10.7g)。使該混合物於-78℃攪拌又1小時。逐滴加入MeI(6.6mL)。使所得溶液升溫至RT，隨後以飽和NH4Cl溶液淬熄。該混合物以EA萃取。有機層經乾燥與濃縮。殘餘物以管柱層析純化to give 2-(第三丁基)-6-氯基-7-((2-氟基丙-2-基)磺醯基)苯并[d]唑(2.1g)。MS(ES+)m/z 334(MH+).
步驟4：使2-(第三丁基)-6-氯基-7-((2-氟基丙-2-基)磺醯基)苯并[d]唑 (2.1g)溶於1,4-二烷(20mL)與濃HCl溶液(5mL)的溶液於120℃攪拌過夜。該溶液的pH以NaOH溶液調成~7並以DCM萃取。有機層經乾燥與濃縮。殘餘物以管柱層析純化，給予標題化合物(1.0g)。MS(ES+)m/z 268(MH+).
中間物21：6-胺基-3-氯基-2-(異丙基磺醯基)酚
步驟1：對2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇(50.0g)與2-碘丙烷(42.2g)溶於乙腈(1L)在空氣中於RT攪拌的懸浮液添加K2CO3(42.9g)。於RT攪拌3小時後，將反應混合物濃縮。隨後加入DCM(500mL)與H2O(500mL)。將有機層分離，水相以DCM(3×300mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥並濃縮，給予2-(第三丁基)-6-氯基-7-(異丙基硫基)苯并[d]唑(52.0g).
步驟2：對2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇(15.0g)與2-溴丙烷(5.8mL)溶於DMF(100mL)的溶液添加K2CO3(17.2g)。使所得混合物於50℃攪拌過夜。待反應完成後，將混合物倒至水中，以乙酸乙酯萃取(2×500mL)。合併的有機相經洗滌與乾燥。將溶劑移除，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-(異丙基硫基)苯并[d]唑(16.0g)。
步驟3：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-(異丙基硫基)苯并[d]唑(50.0g)溶於DCM(1000mL)在空氣中於RT攪拌的懸浮液分多次添加mCPBA(89.0g)。於RT攪拌16小時後，將混合物過濾。濾液以Na2SO3水溶液處理，並以NaOH水溶液洗滌。將有機層分離、乾燥並濃縮，給予6-氯基-2-異丙基-7-(異丙基磺醯基)苯并[d]唑(50.0g)。MS(ES+)m/z 316(MH+).
步驟4：對6-氯基-2-異丙基-7-(異丙基磺醯基)苯并[d]唑(40.0g)溶於 1,4-二烷(500mL)在空氣中於RT攪拌的溶液分多次添加濃HCl溶液(100mL)。使反應混合物於110℃攪拌16小時。冷卻後，該混合物以DCM萃取。以NaOH水溶液將pH調成~8。水相以DCM萃取。有機相經乾燥與濃縮，給予粗產物，其以結晶純化，得到6-胺基-3-氯基-2-(異丙基磺醯基)酚(20.0g)。MS(ES+)m/z 250(MH+).
步驟5：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-(異丙基磺醯基)苯并[d]唑(18.0g)溶於1,4-二烷(500mL)與水(500mL)的溶液添加濃HCl溶液(34.6mL)。使所得混合物於100℃攪拌過夜。將溶劑移除。殘餘物以NH3.H2O水溶液鹼化至pH=9，隨後以EA(2×500mL)萃取。合併的有機相經洗滌與乾燥。將溶劑移除，得到6-胺基-3-氯基-2-(異丙基磺醯基)酚(10.0g)。MS(ES+)m/z 250(MH+).
步驟6：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-(異丙基磺醯基)苯并[d]唑(2.8g)溶於1,4-二烷(20mL)與水(5mL)的溶液添加硫酸(4.0mL)。使所得混合物於80℃攪拌3小時。加冷水(10mL)且該混合物以DCM(2×100mL)洗滌。將NaOH水溶液(2M)加至水層，以調整pH至9。水層以EA(2×100mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並於真空濃縮。殘餘物以製備級HPLC純化(C8，動相0.01% NH4HCO3/H2O,CH3OH、30mL/min)(40%~60%,6min；60~70%,6min；70%~95%,1min；95%~95%,1min)，給予標題化合物(1.7g)，如同深色固體。MS(ES+)m/z 250(MH+).
中間物22：6-胺基-3-氯基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)磺醯基)酚
步驟1：對1-(吡啶-2-基)乙基甲磺酸酯(中間物14，步驟2，3.7g),2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇(4.0g)溶於DMF(40mL)的溶液添加碳酸鉀(3.7g)。使反應混合物於50℃攪拌過夜。加入EA(100mL)。該混合物以食鹽水洗滌三次。有機層經硫酸鈉乾燥並過濾。將所得濾液濃縮，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((1-(吡啶-2-基)乙基)硫基)苯并[d]唑(5.7g)，如同黃色黏稠液體。MS(ES+)m/z 347(MH+).
步驟2：於0℃對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((1-(吡啶-2-基)乙基)硫基)苯并[d]唑(5.5g)溶於DCM(100mL)的溶液添加TFA(5mL)，隨後分多次添加mCPBA(7.2g)。使反應混合物升溫至RT並攪拌過夜。加入NaHCO3水溶液與Na2SO3水溶液。使該混合物分隔於DCM與水之間。有機層經食鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮並以管柱層析純化(以溶於PE的0-50% EA沖提)，給予2-(第三丁基)-6-氯基-7-((1-(吡啶-2-基)乙基)磺醯基)苯并[d]唑(4.2g)，如同白色固體。MS(ES+)m/z 379(MH+).
步驟3：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((1-(吡啶-2-基)乙基)磺醯基)苯并[d]唑(1.5g)溶於1,4-二烷(6mL)的溶液添加HCl水溶液(37%,8mL)。於110℃攪拌4小時後，將反應混合物濃縮，得到標題化合物(1.6g)，如同淡褐色固體。MS(ES+)m/z 313(MH+).
中間物23：6-胺基-3-氯基-2-((1-(嘧啶-2-基)乙基)磺醯基)酚
步驟1：對2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇鈉(3.2g)溶於DMF (25mL)的混合物添加2-(氯基甲基)嘧啶．氫氯酸鹽(2.0g)與碳酸鉀(3.4g)。於60℃攪拌2小時後，將反應混合物倒至水中(250mL)，隨後以EA(2×75mL)萃取。將合併的有機層濃縮，殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=1：3沖提)，給予2-(第三丁基)-6-氯基-7-((嘧啶-2-基甲基)硫基)苯并[d]唑(2.6g)，如同褐色固體。MS(ES+)m/z 334(MH+).
步驟2：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((嘧啶-2-基甲基)硫基)苯并[d]唑(2.6g)與TFA(3.0mL)溶於DCM(100mL)於0℃的攪動溶液慢慢添加mCPBA(5.9g)溶於DCM(120mL)的溶液。使反應混合物於30℃攪拌過夜。加入Na2S2O3水溶液(150mL)與Na2CO3水溶液(200mL)。該混合物以DCM(3×140mL)萃取。合併的有機層經MgSO4乾燥、過濾並於減壓濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以EA：PE=1：1沖提)，給予2-(第三丁基)-6-氯基-7-((嘧啶-2-基甲基)磺醯基)苯并[d]唑(660mg)，如同黃色固體。MS(ES+)m/z 366(MH+).
步驟3：於RT對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((嘧啶-2-基甲基)磺醯基)苯并[d]唑(660mg)溶於THF(20mL)的溶液添加三級丁氧化鉀(211mg)。使該混合物於此溫度攪拌1小時。加入MeI(0.1mL)。使該混合物於RT再攪拌2小時。 加水(50mL)。該混合物以EA(2×15mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並於真空濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=4：1沖提)，給予2-(第三丁基)-6-氯基-7-((1-(嘧啶-2-基)乙基)磺醯基)苯并[d]唑(490mg)，如同黃色固體。MS(ES+)m/z 380(MH+).
步驟4：使2-(第三丁基)-6-氯基-7-((1-(嘧啶-2-基)乙基)磺醯基)苯并[d]唑(490mg)與濃HCl溶液(3mL)溶於1,4-二烷(8mL)的混合物於85℃加熱過夜。加入飽和NaHCO3溶液(50mL)。該混合物以EA(3×15mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並於減壓濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以EA：PE=1：1沖提)，給予標題化合物(333mg)，如同褐色固體。MS(ES+)m/z 314(MH+).
中間物24：4-胺基-3-羥基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)磺醯基)苯甲腈
步驟1：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)磺醯基)苯并[d]唑(中間物12，步驟3，1000mg)溶於NMP(10mL)的溶液添加氰化銅(I)(2334mg)。使該混合物於200℃攪拌12小時。加入EA(100mL)。有機層以飽和氨(3×100mL)洗滌。有機層經Na2SO4乾燥、過濾並於真空濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=5：1沖提)，給予2-(第三丁基)-7-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)磺醯基)苯并[d]唑-6-甲腈(340mg)，如同白色固體。MS(ES+)m/z 375(MH+).
步驟2：於50℃對2-(第三丁基)-7-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)磺醯基)苯并[d]唑-6-甲腈(300mg)溶於乙醇(2mL)與水(2mL)的攪動溶液添加氫氧化鈉(160mg)。使該混合物於此溫度攪拌2小時。加冷水(50mL)。所得混合物以飽和NaHCO3溶液中和。水層以DCM(2×50mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並於真空濃縮，給予N-(4-氰基-2-羥基-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)磺醯基)苯基)新戊醯胺(300mg)，如同淡黃色固體。MS(ES+)m/z 393(MH+).
步驟3：對N-(4-氰基-2-羥基-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)磺醯基)苯基)新戊醯胺(380mg)溶於THF(5mL)的溶液添加Boc2O(0.5mL)與DMAP(11.8mg)。使所得混合物於50℃攪拌3小時。冷卻後，加入肼(85%，溶於水，0.4mL)。使所得混合物於RT攪拌過夜。所得溶液以水(50mL)稀釋，並以EA(2×50mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以溶於PE的0-50% EA沖提)，得到第三丁基(4-氰基-2-羥基-3-((1,1,1-三氟 -2-甲基丙-2-基)磺醯基)苯基)胺基甲酸酯(270mg)。MS(ES+)m/z 409(MH+).
步驟4：對第三丁基(4-氰基-2-羥基-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)磺醯基)苯基)胺基甲酸酯(270mg)溶於DCM(10mL)的溶液添加TFA(0.5mL)。使所得混合物於RT攪拌過夜，隨後以NaHCO3水溶液淬熄，直到pH=8。所得溶液以EA(2×50mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮，得到標題化合物(110mg)。MS(ES+)m/z 309(MH+).
中間物25：6-胺基-3-氯基-2-((1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基)磺醯基)酚
步驟1：於0℃對1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(10.0g)溶於THF(100mL)的溶液添加MeI(1.0M，溶於乙醚，182mL)。使該混合物於0℃攪拌3小時，隨後以NH4Cl溶液(250mL)淬熄。所得混合物以EA(5×400mL)萃取。合併的有機相經乾燥並濃縮，得到1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙醇(11.0g)。
步驟2：於0℃對2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇(5.9g),1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙醇(6.5g)與Ph3P(13.4g)溶於THF(65mL)的溶液添加DEAD(8.1mL)。使反應混合物於20℃攪拌18小時。將溶劑移除。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=2：1沖提)，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基)硫基)苯并[d]唑(10.0g)。MS(ES+)m/z 350(MH+).
步驟3：於0℃對TFA(2.4mL)與2-(第三丁基)-6-氯基-7-((1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基)硫基)苯并[d]唑(6.0g)溶於DCM(60mL)的溶液添加mCPBA(3.9g)。於25℃攪拌18小時後，該反應以NaHSO3水溶液(20mL)淬 熄，隨後以DCM(3×100mL)萃取。濃縮後，殘餘物以製備級HPLC純化，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基)磺醯基)苯并[d]唑(2.5g).
步驟4：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基)磺醯基)苯并[d]唑(1.0g)溶於1,4-二烷(2mL)與水(2mL)的溶液添加HCl水溶液(37%,4mL)。使該混合物於100℃攪拌4小時，隨後濃縮。將pH調成7-8。所得混合物以製備級HPLC純化，得到標題化合物(375mg)。MS(ES+)m/z 316(MH+).
中間物26：6-胺基-3-氯基-2-((1-羥基丙-2-基)磺醯基)酚
步驟1：對2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇(1.2g)溶於乙腈(30mL)的溶液添加乙基2-溴丙酸酯(1.0g)與K2CO3(1.4g)。添加後，於80℃攪拌2小時。將該混合物倒至水中，並以EA(2×80mL)萃取。合併的有機相以食鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥、過濾並濃縮，得到粗製物，其以管柱層析純化(以PE：EA=8：1沖提)，給予乙基2-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)硫基)丙酸酯(1.5g)。MS(ES+)m/z 342(MH+).
步驟2：對乙基2-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)硫基)丙酸酯(1.4g)溶於DCM(50mL)的溶液添加mCPBA(2.5g)。使反應混合物於RT攪拌過夜。反應以NaHCO3水溶液與Na2S2O3水溶液淬熄。該混合物以EA(3×100mL)萃取。合併的有機相以食鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥、過濾並濃縮’給予粗產物，其以管柱層析純化(以PE：EA=10：1至10：3沖提)，給予乙 基2-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)丙酸酯(1.3g)。MS(ES+)m/z 374(MH+).
步驟3：使乙基2-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)丙酸酯(1.3g)溶於甲苯(20mL)的溶液冷卻至-78℃。加入DIBAL-H(1M，溶於己烷，6.7mL)。使反應混合物攪拌4小時，隨後以MeOH淬熄。加入飽和NaHCO3溶液。所得混合物以EA(3×50mL)萃取。合併的有機相經Na2SO4乾燥、過濾並濃縮，給予殘餘物，其以管柱層析純化(以PE：EA=6：1至4：1沖提)，給予2-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)丙-1-醇(800mg)。MS(ES+)m/z 332(MH+).
步驟4：將2-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)丙-1-醇(260mg)溶於濃HCl溶液(5mL)與水(5mL)。使反應混合物於120℃攪拌過夜。將溶劑抽乾，給予粗製物，把該粗製物和使用2-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)丙-1-醇(165mg)作為起始材料的另一批相同反應合併。合併的混合物以逆相層析純化，以水與乙腈沖提，得到標題化合物(90mg)。MS(ES+)m/z 266(MH+).
中間物27：6-胺基-3-氯基-2-((1,1-二氟乙基)磺醯基)酚
步驟1：對2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇(6.0g)與氫氧化鉀(13.9g)溶於乙腈(80mL)與水(80mL)於-78℃攪拌的溶液以一次添加二乙基(溴二氟甲基)膦酸酯(11.9g)。使反應混合物升溫至RT並攪拌30mins。加入EA(200mL)。將有機相分離。水相以EA(2×100mL)萃取。合併的有機層經 硫酸鈉乾燥。將濾液濃縮，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((二氟甲基)硫基)苯并[d]唑(7.2g)，如同無色液體。MS(ES+)m/z 292(MH+).
步驟2：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((二氟甲基)硫基)苯并[d]唑(7.2g)溶於DCM(200mL)於0℃的溶液添加mCPBA(19.5g)。LCMS指示僅形成亞碸。加入額外的mCPBA(19.5g)。使反應混合物於RT攪拌過夜。在LCMS觀察到完全轉換成所欲產物。加入Na2SO3水溶液。將有機相分離、以飽和碳酸鈉溶液及隨後食鹽水洗滌。所得溶液經硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮，殘餘物以管柱層析純化(以溶於PE的0-60% EA梯度沖提)，給予2-(第三丁基)-6-氯基-7-((二氟甲基)磺醯基)苯并[d]唑(3.2g)，如同白色固體。MS(ES+)m/z 324(MH+).
步驟3：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((二氟甲基)磺醯基)苯并[d]唑(2.2g)與MeI(4.2mL)溶於THF(30mL)與HMPA(27.0mL)的溶液添加LDA(2M，溶於庚烷，13.5mL)。於-50℃攪拌30mins後，混合物以飽和NH4Cl溶液與HCl水溶液(10%)中和。該混合物以EA(50mL)萃取。有機相以食鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並於真空抽乾。將殘餘物和使用2-(第三丁基)-6-氯基-7-((二氟甲基)磺醯基)苯并[d]唑(1.0g)作為起始材料的另一批相同反應合併。合併的混合物以管柱層析純化(以溶於PE的0-40% EA沖提)，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((1,1-二氟乙基)磺醯基)苯并[d]唑(1.0g)，如同白色固體。MS(ES+)m/z 338(MH+).
步驟4：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((1,1-二氟乙基)磺醯基)苯并[d]唑(1.0g)溶於1,4-二烷(20mL)的溶液添加氫氯酸水溶液(37%,20mL)。使混合物於110℃迴流4小時，隨後濃縮。將殘餘物溶於EA(20mL)。以TEA將混合物的pH調成8。將溶劑移除。所得殘餘物以管柱層析純化(以溶於PE的0-80% EA沖提)，得到標題化合物(1.0g)，如同淡褐色固體。MS(ES+)m/z 272(MH+).
中間物28：6-胺基-3-氯基-2-((3-羥基-1-甲基環丁基)磺醯基)酚
步驟1：對2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇(25.0g)溶於DMF(250mL)的溶液添加4-溴丁-1-烯(16.8g)及隨後K2CO3(21.4g)。使所得混合物於60℃攪拌4小時。冷卻後，將其倒至水中(1L)，並以EA(2×200mL)萃取。合併的有機層以水與食鹽水洗滌。經Na2SO4乾燥後，將有機層濃縮，得到7-(丁-3-烯-1-基硫基)-2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑(27.6g)。MS(ES+)m/z 296(MH+).
步驟2：對7-(丁-3-烯-1-基硫基)-2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑(27.6g)溶於DCM(400mL)的冰-水冷卻溶液分多次添加mCPBA(84.0g)。於RT攪拌過夜後，加入NaHCO3水溶液與Na2S2O3水溶液。該混合物以DCM(2×500mL)萃取。合併的有機層以水與食鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥、過濾並濃縮。粗產物以管柱層析純化(以PE：EA=1：0至7：3沖提)，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((2-(環氧乙烷-2-基)乙基)磺醯基)苯并[d]唑(26.0g)。
步驟3：於-70℃對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((2-(環氧乙烷-2-基)乙基)磺醯基)苯并[d]唑(10.0g)溶於THF(200mL)的溶液添加甲基溴化鎂(3M，溶於乙醚，38.8mL)。使該混合物慢慢升溫並於RT攪拌過夜。將反應混合物倒至NH4Cl水溶液，並以EA(2×200mL)萃取。合併的有機層以食鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並過濾。移除溶劑後，粗產物以管柱層析純化(以PE：EA=4：1 至3：2沖提)，得到順式-3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環丁醇(7.2g)。
步驟4：對順式-3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環丁醇(1.0g)溶於DCM(50mL)的溶液添加DMAP(0.036g)與咪唑(0.4g)。攪拌10mins後，加入第三丁基氯基二甲基矽烷(0.9g)。反應混合物以飽和NaHCO3溶液(30mL)淬熄，並以EA萃取3次。有機層以食鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥、過濾並於真空濃縮。粗製殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=0：1至9：1沖提)，給予2-(第三丁基)-7-((順式-3-((第三丁基二甲矽基)氧基)環丁基)磺醯基)-6-氯基苯并[d]唑(1.2g)。MS(ES+)m/z 458(MH+).
步驟5：於-70℃對2-(第三丁基)-7-((順式-3-((第三丁基二甲矽基)氧基)環丁基)磺醯基)-6-氯基苯并[d]唑(1.2g)與MeI(0.2mL)溶於THF(25mL)的乾冰-乙醇冷卻溶液(溫度：-70℃)逐滴添加LiHMDS(1M，溶於THF，3.9mL)。將該混合物慢慢升溫，並於RT攪拌3小時。使反應混合物以NH4Cl溶液淬熄，並以EA(3×50mL)萃取。合併的有機層以水與食鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)、過濾並濃縮，得到2-(第三丁基)-7-((-3-((第三丁基二甲矽基)氧基)-1-甲基環丁基)磺醯基)-6-氯基苯并[d]唑(1.2g)。MS(ES+)m/z 472(MH+).
步驟6：對2-(第三丁基)-7-((3-((第三丁基二甲矽基)氧基)-1-甲基環丁基)磺醯基)-6-氯基苯并[d]唑(1.2g)溶於THF(5mL)的溶液逐滴添加TBAF(1M，溶於THF，5.1mL)。使該混合物於氮氣氛下攪拌2小時。將溶劑移除。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=9：1至7：3沖提)，得到3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)-3-甲基環丁醇(0.9g)。
步驟7：對3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)-3-甲基環丁醇(570mg)溶於1,4-二烷(10mL)與水(20mL)的溶液逐滴添加濃H2SO4(0.8mL)。使該混合物於120℃攪拌過夜，隨後以NH3.H2O水溶液(7M)鹼化至pH ~9。該混合物以逆相層析純化(酸性條件)，隨後鹼化，得到標題化合物(280mg)。MS(ES+)m/z 292(MH+).
中間物29：6-胺基-3-氯基-2-((3-甲基四氫呋喃-3-基)磺醯基)酚
步驟1：對四氫呋喃-3-醇(5.0g)溶於DCM(100mL)的冰-水冷卻溶液添加TEA(11.9mL)與MsCl(4.9mL)。使所得反應混合物於0℃攪拌3小時，隨後以NaHCO3水溶液淬熄。該混合物以EA(2×100mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥、過濾並濃縮，得到四氫呋喃-3-基甲磺酸酯(6.2g)。
步驟2：對2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇鈉(11.8g)溶於DMF(100mL)的溶液添加四氫呋喃-3-基甲磺酸酯(6.2g)與K2CO3(7.7g)。使所得反應混合物於80℃攪拌過夜。冷卻後，將其倒至水中(500mL)並以EA(2×150mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((四氫呋喃-3-基)硫基)苯并[d]唑(11.4g)。
步驟3：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((四氫呋喃-3-基)硫基)苯并[d]唑(7.4g)溶於DCM(200mL)的冰-水冷卻溶液添加mCPBA(11.7g)。使所得混合物於RT攪拌超過2天，隨後以NaHCO3水溶液與Na2S2O3水溶液淬熄。該混合物以EA(2×200mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以溶於PE的0-40% EA沖提)，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯并[d]唑(4.3g)。MS(ES+)m/z 344(MH+).
步驟4：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯并[d]唑(4.3g)與MeI(2.0mL)溶於THF(100mL)的乾冰-乙醇冷卻溶液添加LiHMDS (1M，溶於THF，31.3mL)。使所得混合物慢慢升溫並於RT攪拌30mins。加入NH4Cl水溶液。該混合物以EA(2×150mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((3-甲基四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯并[d]唑(4.4g)。MS(ES+)m/z 358(MH+).
步驟5：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((3-甲基四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯并[d]唑(4.4g)溶於1,4-二烷(150mL)的溶液添加HCl水溶液(37%,30.3mL)。使混合物於120℃迴流過夜，隨後濃縮。將殘餘物溶於水(100mL)。該溶液的pH以NaHCO3水溶液調成8，並以EA萃取。有機相經洗滌與濃縮。所得殘餘物以管柱層析純化(以溶於PE的0-80% EA梯度沖提)，得到標題化合物(2.4g)。MS(ES+)m/z 292(MH+).
中間物30：6-胺基-3-氯基-2-((4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)酚
步驟1：對四氫-2H-吡喃-4-醇(10.0g)溶於DCM(200mL)的溶液添加TEA(12.9g)與甲磺醯氯(11.3g)。使該混合物於0℃攪拌1小時，隨後以H2O洗滌。有機層經Na2SO4乾燥並濃縮，得到四氫-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯(15.5g)。
步驟2：對2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇(18.0g)與Cs2CO3(12.1g)溶於乙腈(5mL)的溶液添加四氫-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯(14.8g)。使該混合物於90℃攪拌16小時。待冷卻至RT後，將混合物濃縮。使殘餘物分隔於EA(100mL)與H2O(100mL)之間。有機層經乾燥與濃縮，得到2-(第三 丁基)-6-氯基-7-((四氫-2H-吡喃-4-基)硫基)苯并[d]唑(24.0g)。MS(ES+)m/z 326(MH+).
步驟3：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((四氫-2H-吡喃-4-基)硫基)苯并[d]唑(24.0g)溶於DCM(1000mL)的溶液添加mCPBA(31.8g)。使該混合物於15℃攪拌2小時，隨後以Na2SO3水溶液淬熄。將pH調成~7。有機層經乾燥與濃縮，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)苯并[d]唑(18.0g)。
步驟4：於-78℃氮氣氛下對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)苯并[d]唑(5.0g)溶於THF(50mL)的溶液添加BuLi(2.5M，溶於己烷，6.2mL)。使該混合物於-78℃攪拌45mins。加入MeI(2.2g)。使反應混合物於-78℃攪拌1小時，隨後以NH4Cl水溶液淬熄。有機層經乾燥與濃縮。殘餘物以管柱層析純化，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)苯并[d]唑(4.8g)。MS(ES+)m/z 372(MH+).
步驟5：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)苯并[d]唑(1.0g)溶於1,4-二烷(10mL)的溶液添加HCl水溶液(37%,10mL)。於110℃迴流4小時後，將混合物濃縮，得到標題化合物(1.0g)，如同灰色固體。MS(ES+)m/z 306(MH+).
中間物31：6-胺基-3-氯基-2-((4-d 3 -甲基四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)酚
步驟1：於冰浴溫度對NaOH(3.9g)與[d 4 ]-甲醇(1.0g)溶於THF(10mL)與水(10mL)的混合物逐滴添加TsCl(10.6g)溶於THF(16mL)的溶液。使反應溫度維持於-5-0℃，歷時4小時。將該混合物倒至冰-水中，隨後以DCM(3×100mL)萃取。合併的有機層經洗滌、乾燥並濃縮，得到[d 3 ]-甲基對甲苯 磺酸酯(4.5g)。MS(ES+)m/z 190(MH+).
步驟2：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)苯并[d]唑(中間物30，步驟3，0.9g)與[d 3 ]-甲基對甲苯磺酸酯(0.7g)溶於THF(50mL)的乾冰-乙醇冷卻溶液添加LiHMDS(1M，溶於THF，3.77mL)。使所得混合物慢慢升溫並攪拌3小時。加入NH4Cl水溶液。該混合物以EA(2×100mL)萃取。合併的有機層經洗滌、乾燥並濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以溶於PE的0-30% EA沖提)，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((4-d 3 -甲基四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)苯并[d]唑(0.4g)。MS(ES+)m/z 375(MH+).
步驟3：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((4-d3-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)苯并[d]唑(0.4g)溶於1,4-二烷(10mL)與水(10mL)的溶液添加濃H2SO4溶液(0.6mL)。使所得混合物於120℃攪拌過夜。將溶劑移除。殘餘物以NH3.H2O水溶液鹼化，隨後以管柱層析純化(以溶於PE的10-40% EA沖提)，得到標題化合物(0.2g)。MS(ES+)m/z 309(MH+).
中間物32：(±)-反式-6-胺基-3-氯基-2-((3-羥基環戊基)磺醯基)酚
步驟1：對環戊-2-烯酮(0.5g)溶於氯仿(30mL)的溶液添加2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇(1.3g)。使所得混合物於RT攪拌18小時。加乙醚(50mL)。有機相隨後以NaOH水溶液(5% w/w,2×20mL)、水(30mL)與食鹽水(30mL)洗滌。所得溶液經Na2SO4乾燥、過濾並於減壓濃縮，給予3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)硫基)環戊酮(1.4g)，如同淡黃色凝 膠。MS(ES+)m/z 324(MH+).
步驟2：於0℃對3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)硫基)環戊酮(1.4g)溶於DCM(10mL)的溶液添加mCPBA(1.6g)。使所得混合物於RT攪拌過夜。該混合物以飽和K2CO3溶液(2×10mL)與水(10mL)洗滌。該有機物經Na2SO4乾燥、過濾並於減壓濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=2：1沖提)，給予3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環戊酮(800mg)，如同無色凝膠。MS(ES+)m/z 356(MH+)。
步驟3：於-78℃對3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環戊酮(200mg)溶於THF(6mL)的溶液以針筒慢慢加入三異丁基硼氫化鋰(L-selectride)(1.0mL)。使混合物於-78℃氮氣氛中攪拌2小時。隨後使混合物升溫至RT並攪拌18小時。小心加水(5mL)。以HCl水溶液(4M)將混合物調成pH=6。混合物以EA(2×15mL)萃取。有機層以食鹽水(10mL)洗滌，以Na2SO4乾燥、過濾並於減壓濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=3：2沖提)，給予(±)-反式-3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環戊醇(120mg)，如同無色凝膠。MS(ES+)m/z 358(MH+).
步驟4：將(±)-反式-3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環戊醇(560mg)溶於1,4-二烷(5mL)，隨後加入濃HCl溶液(4.8mL)。使混合物加熱至100℃，歷時3小時。使混合物冷卻至RT並於減壓抽乾。該混合物於冰浴中以飽和NaHCO3溶液處理，直到pH=8。所得混合物以DCM(5×20mL)萃取。合併的有機相經硫酸鈉乾燥、過濾並於減壓濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=2：1沖提)，給予標題化合物(350mg)，如同淡黃色凝膠。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.49(s,1H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),6.80(d,J=8.4Hz,1H),4.41-4.27(m,2H),3.79-3.62(m,1H),2.33-2.14(m,3H),2.01-1.89(m,2H),1.89-1.77(m,1H)；MS(ES+)m/z 292(MH+).
中間物33：(±)反式-6-胺基-3-氯基-2-((2-羥基環己基)磺醯基)酚
步驟1：對2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇鈉(350mg)的溶液添加7-氧雜雙環[4.1.0]庚烷(143mg)。使所得混合物於RT攪拌過夜。濃縮之後，將殘餘物和使用2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇鈉(30mg)作為起始材料的另一批相同反應合併。合併的混合物以HCl水溶液(4M)處理，將pH調至6，隨後以DCM(4×20mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並濃縮，給予(±)反式-2-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)硫基)環己醇(320mg)，如同淡黃色凝膠。MS(ES+)m/z 340(MH+).
步驟2：於0℃對(±)反式-2-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)硫基)環己醇(300mg)溶於DCM(10mL)的溶液添加mCPBA(335mg)。使所得混合物於RT攪拌過夜。待反應完成後，混合物隨後以飽和K2CO3溶液(2×10mL)與水(2×10mL)洗滌。有機層以Na2SO4乾燥並於減壓濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=2：1沖提)，給予(±)反式-2-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環己醇(150mg)，如同無色凝膠。MS(ES+)m/z 372(MH+).
步驟3：將(±)反式-2-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環己醇(150mg)溶於1,4-二烷(2mL)，隨後加入濃HCl溶液(1.2mL)。使混合物加熱至100℃，歷時4小時，給予褐色溶液。使混合物冷卻至RT。濃縮之後，於冰浴中以飽和NaHCO3溶液處理混合物，直到pH=8。該混合物以DCM(5×20mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，給予標題化合物(130mg)，如同褐色凝膠。MS(ES+)m/z 306(MH+).
中間物34：6-胺基-3-氯基-2-(((3R,4R)-4-氟基四氫呋喃-3-基)磺醯基)酚
步驟1：於0℃對(2R,3R)-二乙基2,3-二羥基琥珀酸酯(100.0g)與DIPEA(157.0g)溶於DCM(200mL)的混合物添加氯基(甲氧基)甲烷(98.0g)溶於DCM(100mL)的溶液。使該混合物於25℃攪拌18小時，隨後加入t-BuOMe(1L)。將混合物過濾並將濾液抽乾，給予(2R,3R)-二乙基2,3-雙(甲氧基甲氧基)琥珀酸酯(130.0g)，如同黃色油狀物。
步驟2：於0℃對LiAlH4(23g)溶於THF(900mL)的懸浮液逐滴添加(2R,3R)-二乙基2,3-雙(甲氧基甲氧基)琥珀酸酯(120.0g)溶於THF(100mL)的溶液。使該混合物於RT攪拌2小時，隨後以水(25mL)淬熄。加NaOH水溶液(15% w/w,25mL)，接著加水(75mL)。使混合物攪拌過夜，隨後過濾。將濾液抽乾，給予(2S,3S)-2,3-雙(甲氧基甲氧基)丁-1,4-二醇(70.0g)，如同白色固體。
步驟3：使(2S,3S)-2,3-雙(甲氧基甲氧基)丁-1,4-二醇(60.0g)、三苯膦(90.0g)、DEAD(49.2mL)、THF(200mL)與甲苯(800mL)的混合物於20℃攪拌36小時。將溶劑抽乾且殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=4：1沖提)，給予粗產物(11.0g)，如同黃色油狀物。粗製油狀物係於真空蒸餾並於75℃收集餾分，給予(3S,4S)-3,4-雙(甲氧基甲氧基)四氫呋喃(7.5g)，如同無色油狀物。
步驟4：使(3S,4S)-3,4-雙(甲氧基甲氧基)四氫呋喃(6.3g)、濃HCl溶液(4 mL)與甲醇(12mL)的混合物於30℃攪拌12小時。將溶劑抽乾，給予(3S,4S)-四氫呋喃-3,4-二醇(3.3g)，如同無色油狀物，其於數分鐘後固化。
步驟5：對(3S,4S)-四氫呋喃-3,4-二醇(1.5g)溶於吡啶(15mL)於0℃攪拌的溶液添加4-甲基苯-1-磺醯氯(1.7mL)。使反應混合物於RT攪拌過夜。加入DCM(50mL)。加HCl水溶液(2M)將pH值調成4。將有機層分離，以食鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到(3S,4S)-4-羥基四氫呋喃-3-基4-甲基苯磺酸酯(2.6g)，如同油狀物。MS(ES+)m/z 281(MH+)。
步驟6：對2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇鈉(2.6g)與(3S,4S)-4-羥基四氫呋喃-3-基4-甲基苯磺酸酯(2.6g)溶於乙腈(10mL)的溶液添加Cs2CO3(1.6g)。使反應混合物於60℃攪拌1小時。將混合物過濾並濃縮，得到(3S,4R)-4-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)硫基)四氫呋喃-3-醇(3.3g)，如同無色油狀物。MS(ES+)m/z 328(MH+)。
步驟7：對(3S,4R)-4-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)硫基)四氫呋喃-3-醇(600mg)溶於DCM(10mL)於氮氣氛下、-78℃攪拌的溶液添加DAST(0.5mL)。使反應混合物升溫至RT並攪拌過夜。該混合物以飽和碳酸鈉溶液與食鹽水洗滌。將有機相收集，經硫酸鈉乾燥並於真空濃縮，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-(((3R,4R)-4-氟基四氫呋喃-3-基)硫基)苯并[d]唑(604mg)，如同無色油狀物。MS(ES+)m/z 330(MH+)。
步驟8：於0℃對2-(第三丁基)-6-氯基-7-(((3R,4R)-4-氟基四氫呋喃-3-基)硫基)苯并[d]唑(604mg)溶於DCM(10mL)的溶液添加mCPBA(1231mg)。使所得混合物於RT攪拌過夜，隨後以NaHCO3水溶液與Na2SO3水溶液淬熄。該混合物以EA(2×150mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=7：3至1：1沖提)，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-(((3R,4R)-4-氟基四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯并[d]唑(660mg)，如同白色固體。MS(ES+)m/z 362(MH+).
步驟9：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-(((3R,4R)-4-氟基四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯并[d]唑(320mg)溶於1,4-二烷(10mL)的溶液添加濃HCl溶液(2mL)。於110℃迴流過夜後，將混合物濃縮且所得殘餘物以逆相層析純化(以MeCN/H2O(含0.1% TFA)=0：1至3：2沖提)，得到標題化合物(128mg)，如同灰色固體。MS(ES+)m/z 296(MH+).
中間物35：反式-6-胺基-3-氯基-2-((3-(二氟甲基)環丁基)磺醯基)酚
步驟1：對順式-乙基3-羥基環丁烷甲酸酯(4.5g)、DMAP(0.4g)與吡啶(15.2mL)溶於DMF(20mL)的溶液添加溶於DMF(20mL)的TsCl(7.7g)。添加後，於45℃攪拌過夜。將反應混合物倒至水中(300g)，並以DCM(3×100mL)萃取。將合併的有機層濃縮，殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=6：1沖提)，給予順式-乙基3-(甲苯磺醯氧基)環丁烷甲酸酯(6.0g)，如同無色油狀物。
步驟2：使順式-乙基3-(甲苯磺醯氧基)環丁烷甲酸酯(2.7g)與2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇鈉(3.6g)溶於DMF(20mL)的混合物於50℃攪拌5小時。將反應混合物倒至冰-水(400mL)，並以EA(2×80mL)萃取。合併的有機層以食鹽水(150mL)洗滌，經Na2SO4乾燥、過濾並於減壓濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以EA：PE=1：10沖提)，給予反式-乙基3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)硫基)環丁烷甲酸酯(2.4g)，如同黃色油狀物。MS(ES+)m/z 368(MH+).
步驟3：於0℃對反式-乙基3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)硫基)環丁烷甲酸酯(2.1g)溶於DCM(60mL)的攪動溶液分次地添加mCPBA(3.1g)。使反應混合物於RT攪拌過夜。加入Na2S2O3水溶液(100mL)與Na2CO3水溶液(150mL)。反應混合物以DCM(3×50mL)萃取。合併的有機層經MgSO4乾燥、過濾並於減壓濃縮，給予反式-乙基3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環丁烷甲酸酯(2.4g)，如同白色固體。MS(ES+)m/z 400(MH+).
步驟4：於-78℃將DIBAL-H(341mg)加至反式-乙基3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環丁烷甲酸酯(800mg)溶於THF(8mL)的溶液。攪拌1小時後，加水(15mL)。將有機層分離並用HCl水溶液(2M)中和。所得混合物以DCM(3×15mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並於真空濃縮，給予反式-(3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環丁基)甲醇(660mg)，如同褐色油狀物。MS(ES+)m/z 358(MH+).
步驟5：於RT使反式-(3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環丁基)甲醇(800mg)與PCC(578mg)的溶液於DCM(12mL)攪拌過夜。加冷水(30mL)且水層以DCM(2×100mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並於真空濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=2：1沖提)，給予反式-3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環丁烷甲醛(400mg)，如同白色固體。MS(ES+)m/z 356(MH+).
步驟6：以超過30分鐘期間對反式-3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環丁烷甲醛(400mg)溶於DCE(10rnL)冷卻至-100℃的攪動溶液添加DAST(4mL)。使反應混合物於此溫度攪拌1小時，隨後於RT攪拌16小時。反應混合物以碎冰與NaHCO3的混合物淬熄。將有機層分離。水層以DCM(2×50mL)萃取。合併的有機層以食鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=5：1沖提)，給予反式-2-(第 三丁基)-6-氯基-7-((3-(二氟甲基)環丁基)磺醯基)苯并[d]唑(401mg)，如同白色固體。MS(ES+)m/z 378(MH+).
步驟7：使反式-2-(第三丁基)-6-氯基-7-((3-(二氟甲基)環丁基)磺醯基)苯并[d]唑(400mg)於硫酸(65%,2mL)與二烷(4mL)的溶液於90℃攪拌4小時。反應混合物以製備級HPLC純化(C8，動相0.01% CF3COOH/H2O,CH3OH，30mL/min)(10%~55%,5min；55~55%,6min；40%~95%,1min；95%~95%,1min)，給予標題化合物(120mg)，如同黃色固體。MS(ES+)m/z 312(MH+).
中間物36：反式-(R)-6-胺基-3-氯基-2-((3-(3-氟基吡咯烷-1-基)環丁基)磺醯基)酚
步驟1：於0℃對順式-3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環丁醇(中間物28，步驟3，1.0g)與N,N-二乙基丙-2-胺(0.9mL)溶於DCM(20mL)的溶液添加甲磺醯氯(0.3mL)。使該混合物於0℃攪拌4小時。隨後將反應混合物倒至水中並以DCM(2×50mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮，給予順式-3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環丁基甲磺酸酯(1.3g)，如同無色固體。MS(ES+)m/z 422(MH+).
步驟2：使順式-3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環丁基甲磺酸酯(2.2g)、碳酸鉀(1.1g)與(R)-3-氟基吡咯烷(0.7g)溶於DMF(10mL)的溶液於80℃攪拌2天。加冷水(30mL)，所得混合物以飽和NaHCO3溶液中和。水層以DCM(2×100mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過 濾並於真空濃縮。殘餘物以製備級TLC(矽膠，GF254 10-40μ,25×25cm)連同CHCl3-AcOEt(8：1，兩次)純化，給予反式-(R)-2-(第三丁基)-6-氯基-7-((3-(3-氟基吡咯烷-1-基)環丁基)磺醯基)苯并[d]唑(460mg)，如同黃色固體，無進一步純化。MS(ES+)m/z 415(MH+).
步驟3：將反式-(R)-2-(第三丁基)-6-氯基-7-((3-(3-氟基吡咯烷-1-基)環丁基)磺醯基)苯并[d]唑(460mg)溶於1,4-二烷(20mL)與水(4mL)。加入濃硫酸(1.0mL)。使混合物加熱至100℃過夜。使混合物冷卻至RT。將溶劑移除。殘餘物隨後於冰浴中以6M NaOH處理，直到pH=12。該混合物以EA(4×50mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，給予標題化合物(200mg)，如同油狀物。MS(ES+)m/z 349(MH+).
中間物37：6-胺基-3-氯基-2-((反式-3-氟基環丁基)磺醯基)酚
步驟1：於-20℃對順式-3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環丁醇(中間物28，步驟3，2.0g)溶於DCM(8mL)的溶液添加吡啶(0.9mL)與三氟甲磺酸酐(11.6mL)。使反應混合物於-20℃至10℃攪拌2小時。加入EA(50mL)。混合物以食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，得到順式-3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環丁基三氟甲磺酸酯(2.8g)。MS(ES+)m/z 476(MH+).
步驟2：對順式-3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環丁基三氟甲磺酸酯(2.8g)溶於DCM(15mL)於-15℃攪拌的溶液添加四正丁基氟基化銨(3.0g)。使反應混合物於RT攪拌過夜。所得混合物以食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((反式-3-氟基 環丁基)磺醯基)苯并[d]唑(2.0g)。MS(ES+)m/z 346(MH+).
步驟3：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((反式-3-氟基環丁基)磺醯基)苯并[d]唑(2.0g)溶於1,4-二烷(20mL)的溶液慢慢加入濃硫酸(4.6mL)。使反應混合物於迴流攪拌過夜。混合物用EA稀釋。將有機相分離、以水洗滌3次、經Na2SO4乾燥、過濾並濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以溶於PE的0-40% EA沖提)，得到標題化合物(1.2g)，如同白色固體。MS(ES+)m/z 280(MH+).中間物38：(±)反式-6-胺基-3-氯基-2-((2-羥基環戊基)磺醯基)酚
步驟1：對2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇鈉(300mg)溶於乙醇(10mL)的溶液添加6-氧雜-雙環[3.1.0]己烷(144mg)。使該混合物於25℃攪拌2小時。加水。該混合物以DCM萃取。有機相經Na2SO4乾燥、過濾並濃縮。殘餘物以TLC純化(PE：EA=3：1)，生成(±)反式-2-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)硫基)環戊醇(174mg)，如同黃色油狀物。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 7.54(d,J=8.4Hz,1H),7.39(d,J=8.5Hz,1H),4.02(dd,J=11.0,4.8Hz,1H),3.66(dd,J=11.6,6.9Hz,1H),2.10-2.40(m,2H),1.76-1.84(m,2H),1.58-1.67(m,2H),1.52(s,9H)；MS(ES+)m/z 326(MH+).
步驟2：於0℃對(±)反式-2-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)硫基)環戊醇(214mg)溶於DCM(20mL)的溶液添加mCPBA(283mg)。於20℃攪拌過夜後，混合物以Na2S2O3水溶液與NaHCO3水溶液淬熄，隨後以DCM(3×10mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並濃縮。殘餘物以製備級TLC純化(PE：EA=3：1)，給予(±)反式-2-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環戊醇(180mg)，如同白色固體。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 7.83(d,J=8.5Hz,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),4.82(q,J=6.5Hz,1H), 3.83-3.99(m,1H),1.95-2.22(m,3H),1.70-1.85(m,3H),1.52(s,9H)；MS(ES+)m/z 358(MH+).
步驟3：對(±)反式-2-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環戊醇(230mg)溶於1,4-二烷(6mL)的溶液添加HCl水溶液(12M,3mL)。使該混合物於110℃攪拌4小時。將混合物濃縮。添加NaHCO3水溶液，直到pH=7。該混合物以DCM(3×20mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並濃縮，給予標題化合物(180mg)，如同紅褐色油狀物。1H-NMR(500MHz,MeOD-d 4)δ ppm 6.79(s,2H),4.48(dd,J=10.2,4.3Hz,1H),3.93-4.09(m,1H),1.60-2.00(m,6H)；MS(ES+)m/z 292(MH+).
中間物39：(±)反式-6-胺基-3-氯基-2-((2-羥基環戊基)磺醯基)酚
步驟1：於0℃對環己-2-烯酮(0.5g)與2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇(1.2g)溶於氯仿(5mL)的溶液添加TEA(0.07mL)。使所得混合物於RT攪拌18小時。加入乙醚(20mL)。有機相以5% NaOH水溶液(2×10mL)、水(2×15mL)與食鹽水(15mL)洗滌。有機相經Na2SO4乾燥、過濾並於減壓濃縮，給予3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)硫基)環己酮(1.3g)，如同淡黃色凝膠。MS(ES+)m/z 338(MH+).
步驟2：於0℃對3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)硫基)環己酮(1.3g)溶於DCM(25mL)的溶液添加mCPBA(1.5g)。使所得混合物於RT攪拌過夜。該混合物隨後以飽和K2CO3溶液(2×10mL)與水(10mL)洗滌。有機相經Na2SO4乾燥、過濾並於減壓濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA= 3：1沖提)，給予3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環己酮(900mg)，如同淡黃色凝膠。MS(ES+)m/z 370(MH+).
步驟3：於-78℃對3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環己酮(900mg)溶於THF(30mL)的溶液慢慢加入以針筒慢慢加入三異丁基硼氫化鋰(L-selectride)(1M，溶於THF，4.4mL)，並於-78℃氮氣氛中攪拌2小時。隨後使所得混合物升溫至RT並再攪拌18小時。小心加水(10mL)。以HCl水溶液(4M)將pH調成pH=6。混合物以EA(2×25mL)萃取。有機層以食鹽水(2×15mL)洗滌、經Na2SO4乾燥、過濾並於減壓濃縮。將殘餘物和使用3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環己酮(170mg)作為起始材料的另一批相同反應合併。合併的混合物以管柱層析純化(以PE：EA=3：1沖提)，給予(±)反式-3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環己醇(350mg)，如同無色凝膠。MS(ES+)m/z 372(MH+).
步驟4：將(±)反式-3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環己醇(270mg)溶於1,4-二烷(2mL)，隨後加入濃HCl溶液(2.2mL)。使混合物加熱至100℃，歷時3小時，給予褐色溶液。使反應混合物冷卻至RT並於減壓抽乾。殘餘物隨後於冰浴中以飽和NaHCO3溶液處理，直到pH=8。該混合物以DCM(5×20mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，給予標題化合物(200mg)，如同褐色固體。MS(ES+)m/z 305(MH+).
中間物40：(±)反式-6-胺基-3-氯基-2-((2-羥基環戊基)磺醯基)酚
步驟1：對(S)-吡咯烷-2-甲酸(1.0g)溶於DCM(20mL)的溶液添加乙酸酐(2.7g)。使所得混合物於30℃攪拌過夜並於真空濃縮。加冷水(30mL)，水層以DCM(2×100mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並於真空濃縮。殘餘物以製備級HPLC純化，給予(S)-1-乙醯基吡咯烷-2-甲酸(500mg)，如同白色固體。MS(ES+)m/z 158(MH+).
步驟2：於RT對(S)-1-乙醯基吡咯烷-2-甲酸(10.0g)與4-甲基嗎啉(12.9g)溶於DCM(100mL)的溶液逐滴加入異丁基碳醯氯(9.6g)。20mins後，加入N,O-二甲基羥基胺，氫氯酸鹽(9.3g)。使混合物攪拌過夜，隨後於真空濃縮。加入食鹽水(50mL)且水層以DCM(3×50mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並於真空濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以DCM：甲醇=20：1沖提)，給予(S)-1-乙醯基-N-甲氧基-N-甲基吡咯烷-2-甲醯胺(8.1g)，如同無色油狀物。MS(ES+)m/z 201(MH+).
步驟3：於-78℃對(S)-1-乙醯基-N-甲氧基-N-甲基吡咯烷-2-甲醯胺(8.0g)溶於THF(10mL)的溶液逐滴添加LiHMDS(1M，溶於THF，80mL)。2小時後，逐滴添加HCl水溶液(1M,5mL)，使混合物升溫至周遭溫度。水層以EA(3×50mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並於真空濃縮，給予(S)-四氫-1H-吡咯-1,3(2H)-二酮(6.0g)，如同無色油狀物。
步驟4：對(S)-四氫-1H-吡咯-1,3(2H)-二酮(7.0g)溶於乙醇(3mL)與DCM(3mL)的溶液添加硼氫化鈉(1.6g)。使反應混合物攪拌過夜。加冷水(10mL)且所得混合物以EA(2×50mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並於真空濃縮，給予(1R,7aS)-1-羥基四氫-1H-吡咯-3(2H)-酮(2.7g)，如同淡黃色油狀物。
步驟5：對(1R,7aS)-1-羥基四氫-1H-吡咯-3(2H)-酮(3.2g)溶於THF(50mL)的溶液添加LiAlH4(0.9g)。使反應混合物加熱至迴流，歷時4小時。待 冷卻至RT後，逐滴加水(50mL)並於RT攪拌1小時。將固體過濾並將有機層濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以h DCM：MeOH=10：1沖提)，給予(1R,7aS)-四氫-1H-吡咯-1-醇(1.5g)，如同黃色油狀物。MS(ES+)m/z 128(MH+).
步驟6：對(1R,7aS)-四氫-1H-吡咯-1-醇(1.8g)與DIPEA(1.8g)溶於THF(50mL)的溶液添加4-甲基苯-1-磺醯氯(2.7g)。使反應混合物於RT攪拌過夜。待冷卻至RT後，逐滴加水(50mL)。水層以DCM(2×100mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並於真空濃縮，給予(1R,7aS)-四氫-1H-吡咯-1-基4-甲基苯磺酸酯(1.1g)，如同黃色油狀物。MS(ES+)m/z 282(MH+).
步驟7：使(1R,7aS)-四氫-1H-吡咯-1-基4-甲基苯磺酸酯(1.1g)與2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇鈉(421mg)溶於DMF(10mL)的溶液於50℃攪拌過夜。加冷水(30mL)。所得混合物以飽和NaHCO3溶液中和。水層以DCM(2×100mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並於真空濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=1：1沖提)，給予2-(第三丁基)-6-氯基-7-(((1S,7aS)-四氫-1H-吡咯-1-基)硫基)苯并[d]唑(500mg)，如同黃色油狀物。MS(ES+)m/z 282(MH+)。MS(ES+)m/z 351(MH+).
步驟8：使2-(第三丁基)-6-氯基-7-(((1S,7aS)-四氫-1H-吡咯-1-基)硫基)苯并[d]唑(500mg)、鎢酸鈉去水合物(470mg)與H2O2水溶液(30%,1mL)溶於甲醇(10mL)的溶液於RT攪拌12小時。加冷水(30mL)。所得混合物以飽和NaHCO3溶液中和。水層以DCM(2×100mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並於真空濃縮。殘餘物以逆相層析純化(以0.01% CF3COOH/H2O,CH3OH沖提，30mL/min)(10%~55%,5min；55~55%,6min；40%~95%,1min；95%~95%,1min)，給予2-(第三丁基)-6-氯基-7-(((1S,7aS)-四氫-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯并[d]唑(130mg)，如同黃色油狀物。MS(ES+)m/z 383(MH+).
步驟9：使2-(第三丁基)-6-氯基-7-(((1S,7aS)-四氫-1H-吡咯-1-基)磺醯 基)苯并[d]唑(130mg)溶於硫酸(65%,2mL)與二烷(4mL)的溶液於90℃攪拌4小時。反應混合物以逆相層析純化(動相0.01% CF3COOH/H2O,CH3OH，30mL/min)(10%~55%,5min；55~55%,6min；40%~95%,1min；95%~95%,1min)，給予標題化合物(100mg)，如同黃色固體。MS(ES+)m/z 317(MH+).
中間物41：6-胺基-3-氯基-2-(((3S,4R)-3-氟基四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)酚
步驟1：使(3S,4R,5R)-四氫-2H-吡喃-2,3,4,5-四醇(50.0g)與DMAP(4.1g)溶於吡啶(1000mL)與Ac2O(500mL)的混合物於28℃攪拌18小時。將混合物濃縮，隨後溶於甲苯(200mL)。該混合物以HCl水溶液(1M,2×100mL)洗滌、乾燥並濃縮，得到(3S,4R,5R)-四氫-2H-吡喃-2,3,4,5-四基四乙酸酯(92.0g)。
步驟2：於0℃對(3S,4R,5R)-四氫-2H-吡喃-2,3,4,5-四基四乙酸酯(60.0g)溶於DCM(600mL)的溶液添加三溴膦(28.6mL)與水(20.4mL)。使反應混合物於25℃攪拌2小時，隨後以水(500mL)淬熄。混合物以DCM(3×200mL)萃取。合併的有機相以NaHCO3水溶液(2×300mL)洗滌、乾燥並濃縮，得到(3S,4R,5R)-2-溴四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(58.0g)。
步驟3：於0℃對(3S,4R,5R)-2-溴四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(58.7g)溶於乙酸(880mL)的溶液添加溶於水(100mL)硫酸銅(II)，5H2O(11.7g)與 鋅(113g)。使反應混合物於0℃攪拌1小時。加入DCM(200mL)。過濾後，混合物以DCM(2×400mL)萃取。合併的有機相經乾燥並濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=10：1沖提)，得到(3R,4S)-3,4-二氫-2H-吡喃-3,4-二基二乙酸酯(28.0g)。
步驟4：(3R,4S)-3,4-二氫-2H-吡喃-3,4-二基二乙酸酯(23.0g)溶於甲醇的溶液係使用H-管(設定：20℃,50psi)與17.5g的10% Pd/C作為催化劑氫化。將該混合物過濾並濃縮，得到(3R,4S)-四氫-2H-吡喃-3,4-二基二乙酸酯(19.0g)。
步驟5：使(3R,4S)-四氫-2H-吡喃-3,4-二基二乙酸酯(19.0g)與甲醇鈉(20.3g)溶於甲醇(190mL)的混合物於17℃攪拌18小時，隨後以HCl水溶液(1M,10mL)淬熄。將混合物濃縮並以EA(3×300mL)於45℃處理30mins。合併的有機相以飽和NaHCO3溶液(500mL)洗滌、乾燥並濃縮，得到(3R,4S)-四氫-2H-吡喃-3,4-二醇(8.0g)。
步驟6：於0℃對(3R,4S)-四氫-2H-吡喃-3,4-二醇(8.7g)溶於吡啶(90ml)的混合物添加4-甲基苯-1-磺醯氯(14.0g)。使該混合物於15℃攪拌8小時。該混合物以HCl水溶液(6M)淬熄，隨後以DCM(3×100mL)萃取。合併的有機相經乾燥並濃縮，得到(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基4-甲基苯磺酸酯(11.0g)。
步驟7：於-30℃對DAST(10.9mL)溶於DCM(100mL)的溶液逐滴添加(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基4-甲基苯磺酸酯(4.5g)溶於DCM(50mL)的溶液。使該混合物於-30℃攪拌30mins，隨後於RT攪拌過夜。該混合物以MeOH淬熄，隨後濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以EA：PE=1：4沖提)，給予(3S,4S)-3-氟基四氫-2H-吡喃-4-基4-甲基苯磺酸酯(850mg)，如同無色油狀物。MS(ES+)m/z 275(MH+).
步驟8：使(3S,4S)-3-氟基四氫-2H-吡喃-4-基4-甲基苯磺酸酯(800mg)、 2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇鈉(923mg)、Cs2CO3(665mg)與乙腈(50mL)的混合物於100℃攪拌6小時。將混合物過濾並濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以EA：PE=1：10沖提)，給予2-(第三丁基)-6-氯基-7-(((3S,4R)-3-氟基四氫-2H-吡喃-4-基)硫基)苯并[d]唑(750mg)，如同無色油狀物，其於一天後固化。MS(ES+)m/z 344(MH+).
步驟9：使2-(第三丁基)-6-氯基-7-(((3S,4R)-3-氟基四氫-2H-吡喃-4-基)硫基)苯并[d]唑(500mg)與mCPBA(753mg)溶於DCM(20mL)的混合物於15℃攪拌12小時。該混合物以NaHSO3溶液淬熄。有機相以NaOH水溶液(1M)洗滌、乾燥並濃縮，給予2-(第三丁基)-6-氯基-7-(((3S,4R)-3-氟基四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)苯并[d]唑(520mg)，如同無色油狀物，其於一天後固化。MS(ES+)m/z 376(MH+).
步驟10：使2-(第三丁基)-6-氯基-7-(((3S,4R)-3-氟基四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)苯并[d]唑(500mg)溶於1,4-二烷(9mL)與水(9mL)的溶液於100℃攪拌12小時。將溶劑移除，混合物以NaOH水溶液中和。濃縮後，殘餘物以製備級HPLC純化，給予標題化合物(106mg)，如同白色固體。MS(ES+)m/z 310(MH+).
中間物42：(R)-6-胺基-3-氯基-2-((2-(四氫呋喃-3-基)丙-2-基)磺醯基)酚
步驟1：對(S)-(四氫呋喃-3-基)甲醇(1.0g)溶於DCM(50mL)的冰-水冷卻(0℃)溶液添加TEA(2.7mL)與MsCl(1.1mL)。使該混合物於0℃攪拌3小 時，隨後以NaHCO3水溶液淬熄。所得混合物以EA(3×100mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮，得到(R)-(四氫呋喃-3-基)甲基甲磺酸酯(1.7g)。
步驟2：對2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇鈉(3.0g)溶於DMP(100mL)的溶液添加(R)-(四氫呋喃-3-基)甲基甲磺酸酯(1.7g)與K2CO3(2.0g)。使所得反應混合物於80℃攪拌過夜。冷卻後，將混合物倒至水中(500mL)並以EA(2×150mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮，得到(R)-2-(第三丁基)-6-氯基-7-(((四氫呋喃-3-基)甲基)硫基)苯并[d]唑(1.8g)。MS(ES+)m/z 326(MH+).
步驟3：對(R)-2-(第三丁基)-6-氯基-7-(((四氫呋喃-3-基)甲基)硫基)苯并[d]唑(1.8g)溶於DCM(50mL)的冰-水冷卻溶液添加mCPBA(2.7g)。使所得混合物慢慢升溫並於RT攪拌過夜。待反應完成後，混合物以NaHCO3水溶液與Na2S2O3水溶液淬熄。所得混合物以EA(2×150mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮，得到(R)-2-(第三丁基)-6-氯基-7-(((四氫呋喃-3-基)甲基)磺醯基)苯并[d]唑(1.9g)。MS(ES+)m/z 358(MH+).
步驟4：對(R)-2-(第三丁基)-6-氯基-7-(((四氫呋喃-3-基)甲基)磺醯基)苯并[d]唑(1.9g)與MeI(0.7mL)溶於THF(50mL)的乾冰-乙醇冷卻溶液添加LiHMDS(1M，溶於THF，13.3mL)。使所得混合物慢慢升溫並於RT攪拌30mins。待反應完成後，混合物以NH4Cl水溶液淬熄。該混合物以EA(2×150mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮，得到(R)-2-(第三丁基)-6-氯基-7-((2-(四氫呋喃-3-基)丙-2-基)磺醯基)苯并[d]唑(2.0g)。MS(ES+)m/z 386(MH+).
步驟5：對(R)-2-(第三丁基)-6-氯基-7-((2-(四氫呋喃-3-基)丙-2-基)磺醯基)苯并[d]唑(2.0g)溶於乙醇(25mL)與水(25mL)的溶液添加NaOH(1.0g)。使所得混合物於60℃攪拌3小時，隨後濃縮。將殘餘物溶於水(50mL) 並以檸檬酸水溶液酸化至pH=6。該混合物以EA(2×50mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮，得到(R)-N-(4-氯基-2-羥基-3-((2-(四氫呋喃-3-基)丙-2-基)磺醯基)苯基)新戊醯胺(2.0g)。MS(ES+)m/z 404(MH+).
步驟6：對(R)-N-(4-氯基-2-羥基-3-((2-(四氫呋喃-3-基)丙-2-基)磺醯基)苯基)新戊醯胺(2.0g)溶於THF(50mL)的溶液添加貳-第三丁基二碳酸酯(2.3mL)與DMAP(0.06g)。使所得混合物於60℃攪拌4小時。冷卻後，加入肼(0.8g)。使混合物於RT攪拌過夜。該混合物以水(100mL)稀釋，並以EA(2×100mL)萃取。合併的有機層經洗滌、乾燥並濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以溶於PE的0-30% EA沖提)，得到(R)-第三丁基(4-氯基-2-羥基-3-((2-(四氫呋喃-3-基)丙-2-基)磺醯基)苯基)胺基甲酸酯(1.0g)。MS(ES+)m/z 442(MNa+).
步驟7：對(R)-第三丁基(4-氯基-2-羥基-3-((2-(四氫呋喃-3-基)丙-2-基)磺醯基)苯基)胺基甲酸酯(1.0g)溶於DCM(30mL)的溶液添加TFA(1.8mL)。使所得混合物於RT攪拌過夜。加水(50mL)。該混合物以NaHCO3水溶液小心鹼化，並以EA(2×50mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮，得到標題化合物(0.7g)。MS(ES+)m/z 342(MNa+).
中間物43：(S)-6-胺基-3-氯基-2-((2-(四氫呋喃-3-基)丙-2-基)磺醯基)酚
步驟1：對(R)-(四氫呋喃-3-基)甲醇(1.0g)溶於DCM(50mL)的冰-水冷卻(0℃)溶液添加TEA(2.7mL)與MsCl(1.1mL)。使所得混合物於0℃攪拌3小 時，隨後以NaHCO3水溶液淬熄。該混合物以EA(2×100mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮，得到(S)-(四氫呋喃-3-基)甲基甲磺酸酯(1.5g).
步驟2：對2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇鈉(2.6g)溶於DMF(100mL)的溶液添加(S)-(四氫呋喃-3-基)甲基甲磺酸酯(1.5g)與K2CO3(1.7g)。使所得混合物於80℃攪拌過夜。冷卻後，將混合物倒至水中(500mL)，並以EA(2×150mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮，得到(S)-2-(第三丁基)-6-氯基-7-(((四氫呋喃-3-基)甲基)硫基)苯并[d]唑(2.5g)。MS(ES+)m/z 326(MH+).
步驟3：對(S)-2-(第三丁基)-6-氯基-7-(((四氫呋喃-3-基)甲基)硫基)苯并[d]唑(2.5g)溶於DCM(50mL)的冰-水冷卻溶液添加mCPBA(2.9g)。使所得混合物慢慢升溫並於RT攪拌過夜。待反應完成後，該混合物以NaHCO3水溶液與Na2S2O3水溶液淬熄，隨後以EA(2×150mL)萃取。合併的有機層經洗滌、乾燥並濃縮，得到(S)-2-(第三丁基)-6-氯基-7-(((四氫呋喃-3-基)甲基)磺醯基)苯并[d]唑(2.7g)。MS(ES+)m/z 358(MH+).
步驟4：對(S)-2-(第三丁基)-6-氯基-7-(((四氫呋喃-3-基)甲基)磺醯基)苯并[d]唑(2.7g)溶於THF(100mL)的乾冰-乙醇冷卻溶液添加MeI(1.0mL)與LiHMDS(1M，溶於THF，16.6mL)。使所得混合物慢慢升溫並於RT攪拌30mins。待反應完成後，該混合物以NH4Cl水溶液淬熄，隨後以EA(2×150mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮，得到(S)-2-(第三丁基)-6-氯基-7-((2-(四氫呋喃-3-基)丙-2-基)磺醯基)苯并[d]唑(2.8g)，其不經純化即用於下一步驟。MS(ES+)m/z 386(MH+).
步驟5：對(S)-2-(第三丁基)-6-氯基-7-((2-(四氫呋喃-3-基)丙-2-基)磺醯基)苯并[d]唑(2.8g)溶於乙醇(25mL)與水(25mL)的溶液添加NaOH(1.5g)。使所得混合物於60℃攪拌3小時。將混合物濃縮後，將殘餘物溶於水(50mL)。該混合物以檸檬酸水溶液酸化至pH=6，隨後以EA(2×100mL)萃取。 合併的有機層經洗滌、乾燥並濃縮，得到(S)-N-(4-氯基-2-羥基-3-((2-(四氫呋喃-3-基)丙-2-基)磺醯基)苯基)新戊醯胺(2.5g)。MS(ES+)m/z 404(MH+).
步驟6：對(S)-N-(4-氯基-2-羥基-3-((2-(四氫呋喃-3-基)丙-2-基)磺醯基)苯基)新戊醯胺(2.5g)溶於THF(50mL)的溶液添加貳-第三丁基二碳酸酯(2.9mL)與DMAP(0.08g)。使所得混合物於60℃攪拌4小時。冷卻後，加入肼(1.0g)。使混合物於RT攪拌過夜，隨後以水(100mL)稀釋。所得混合物以EA(2×100mL)萃取。合併的有機層經洗滌、乾燥並濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以溶於PE的0-30% EA沖提)，得到(S)-第三丁基(4-氯基-2-羥基-3-((2-(四氫呋喃-3-基)丙-2-基)磺醯基)苯基)胺基甲酸酯(1.0g)。MS(ES+)m/z 442(MNa+).
步驟7：對(S)-第三丁基(4-氯基-2-羥基-3-((2-(四氫呋喃-3-基)丙-2-基)磺醯基)苯基)胺基甲酸酯(1.0g)溶於DCM(25mL)的溶液添加TFA(1.8mL)。使所得混合物於RT攪拌過夜。加水(50mL)。該混合物以NaHCO3水溶液小心鹼化，並以EA(2×50mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮，得到標題化合物(0.5g)。MS(ES+)m/z 342(MNa+).
中間物44：6-胺基-2-(第三丁基磺醯基)-3-氯基酚
步驟1：對2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇(3.0g)溶於DMF(30mL)的溶液添加2-碘丙烷(2.1g)。使該混合物於100℃攪拌2小時。冷卻後，將溶劑移除。殘餘物以管柱層析純化，給予2-(第三丁基)-6-氯基-7-(異丙基硫基)苯并[d]唑(3.5g)。
步驟2：於15℃對2-(第三丁基)-6-氯基-7-(異丙基硫基)苯并[d]唑(3.5 g)溶於DCM(40mL)的溶液添加mCPBA(5.3g)。使該混合物於15℃攪拌48小時，隨後以飽和Na2SO3溶液淬熄。有機層經Na2SO4乾燥、過濾並濃縮。殘餘物以管柱層析純化，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-(異丙基磺醯基)苯并[d]唑(3.6g)。MS(ES+)m/z 316(MH+).
步驟3：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-(異丙基磺醯基)苯并[d]唑(3.0g)溶於THF(10mL)的溶液添加LiHMDS(1M，溶於THF，31.7mL)。使該混合物於-78℃攪拌10mins，隨後加入碘甲烷(6.74g)。使該混合物於-78℃攪拌10mins，隨後以NH4Cl水溶液與HCl水溶液(10%)淬熄。該混合物以EA萃取。有機層經食鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮。粗產物以管柱層析純化，得到2-(第三丁基)-7-(第三丁基磺醯基)-6-氯基苯并[d]唑(2.8g)。MS(ES+)m/z 330(MH+).
步驟4：於60℃對2-(第三丁基)-7-(第三丁基磺醯基)-6-氯基苯并[d]唑(2.7g)溶於1,4-二烷(10mL)的溶液添加濃HCl溶液(3mL)。使該混合物於此溫度攪拌16小時。將混合物濃縮，隨後溶於DCM。將pH調成~9。將所得混合物濃縮。殘餘物以製備級HPLC純化(以TFA生成酸條件)，得到標題化合物(430mg)。MS(ES+)m/z 263(MH+).
中間物45：6-胺基-3-氯基-2-((2-(四氫呋喃-3-基)丙-2-基)磺醯基)酚
步驟1：對(四氫呋喃-3-基)甲醇(2.0g)溶於DCM(50mL)的冰-水冷卻溶液逐滴添加TEA(5.5mL)及隨後MsCl(2.3mL)。使所得混合物慢慢升溫並於 RT攪拌2小時。該混合物以NaHCO3水溶液淬熄，以EA(3×100mL)萃取。合併的有機層經洗滌、乾燥並濃縮，得到(四氫呋喃-3-基)甲基甲磺酸酯(3.2g).
步驟2：對2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇鈉(4.5g)與(四氫呋喃-3-基)甲基甲磺酸酯(3.1g)溶於DMF(50mL)的溶液添加碳酸鉀(2.4g)。使所得混合物於80℃攪拌過夜。冷卻後，將混合物倒至水中，以EA(2×100mL)萃取。合併的有機層經洗滌、乾燥並濃縮，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-(((四氫呋喃-3-基)甲基)硫基)苯并[d]唑(5.0g)。MS(ES+)m/z 326(MH+).
步驟3：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-(((四氫呋喃-3-基)甲基)硫基)苯并[d]唑(5.0g)溶於DCM(50mL)的冰-水冷卻溶液添加mCPBA(9.5g)。使所得混合物慢慢升溫並於RT攪拌過夜。該混合物以NH4Cl水溶液淬熄，並以EA(2×100mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以溶於PE的0-30% EA沖提)，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-(((四氫呋喃-3-基)甲基)磺醯基)苯并[d]唑(3.6g)。MS(ES+)m/z 358(MH+).
步驟4：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-(((四氫呋喃-3-基)甲基)磺醯基)苯并[d]唑(1.2g)與MeI(0.4mL)溶於THF(50mL)的冷卻(-70℃)溶液添加LiHMDS(1M，溶於THF，8.4mL)。使所得混合物慢慢升溫並於RT攪拌30mins。該混合物以NH4Cl水溶液淬熄，以EA(2×100mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((2-(四氫呋喃-3-基)丙-2-基)磺醯基)苯并[d]唑(1.2g)。MS(ES+)m/z 386(MH+).
步驟5：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((2-(四氫呋喃-3-基)丙-2-基)磺醯基)苯并[d]唑(1.2g)溶於乙醇(15mL)與水(15mL)的溶液添加氫氧化鈉(0.6g)。 使所得混合物於60℃攪拌3小時。將溶劑移除。殘餘物以水(50mL)稀釋，以檸檬酸水溶液酸化至pH=6，並以EA(2×50mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮，得到N-(4-氯基-2-羥基-3-((2-(四氫呋喃-3-基)丙-2-基)磺醯基)苯基)新戊醯胺(1.2g)。MS(ES+)m/z 404(MH+).
步驟6：對N-(4-氯基-2-羥基-3-((2-(四氫呋喃-3-基)丙-2-基)磺醯基)苯基)新戊醯胺(1.2g)溶於THF(10mL)的溶液添加Boc2O(1.4mL)與DMAP(0.04g)。使所得混合物於50℃攪拌過夜。該混合物以水(10mL)稀釋。對該混合物加肼(0.5g)。使所得混合物攪拌5小時，以水(100mL)稀釋，隨後以EA(2×100mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以溶於PE的0-30% EA沖提)，得到第三丁基(4-氯基-2-羥基-3-((2-(四氫呋喃-3-基)丙-2-基)磺醯基)苯基)胺基甲酸酯(0.9g)。MS(ES+)m/z 442(MNa+).
步驟7：對第三丁基(4-氯基-2-羥基-3-((2-(四氫呋喃-3-基)丙-2-基)磺醯基)苯基)胺基甲酸酯(0.9g)溶於DCM(20mL)的溶液添加TFA(1.7mL)。使所得混合物於RT攪拌過夜。該混合物以NaHCO3水溶液鹼化至pH=8，隨後以EA(2×50mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮，得到標題化合物(0.6g)。MS(ES+)m/z 320(MH+).
中間物46：6-胺基-3-氯基-2-((2-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙-2-基)磺醯基)酚
步驟1：對(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇(2.0g)溶於DCM(50mL)的冰-水冷卻(0℃)溶液添加TEA(4.8mL)與MsCl(2.0mL)。使所得混合物於0℃攪拌3小時，隨後以NaHCO3水溶液淬熄。該混合物以EA(3×100mL)萃取。合併的有機層經洗滌、乾燥並濃縮，得到(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基甲磺酸酯(3.0 g)。
步驟2：對2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇鈉(3.3g)溶於DMF(100mL)的溶液添加(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基甲磺酸酯(2.0g)與K2CO3(2.1g)。使所得反應混合物於80℃攪拌過夜。冷卻後，將混合物倒至水中(500mL)，並以EA(2×150mL)萃取。合併的有機層經洗滌、乾燥並濃縮，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)硫基)苯并[d]唑(3.4g)。
步驟3：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)硫基)苯并[d]唑(3.4g)溶於DCM(100mL)的冰-水冷卻溶液添加mCPBA(4.9g)。使所得混合物升溫並於RT攪拌過夜。該混合物以NaHCO3水溶液與Na2S2O3溶液淬熄，隨後以EA(2×100mL)萃取。合併的有機層經洗滌、乾燥並濃縮，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)磺醯基)苯并[d]唑(3.3g)。MS(ES+)m/z 372(MH+).
步驟4：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)磺醯基)苯并[d]唑(2.0g)與MeI(0.7mL)溶於THF(50mL)的乾冰-乙醇冷卻溶液添加LiHMDS(1M，溶於THF，13.5mL)。使所得混合物慢慢升溫並於RT攪拌1小時。該混合物以NH4Cl水溶液淬熄，並以EA(2×100mL)萃取。合併的有機層經洗滌、乾燥並濃縮，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((2-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙-2-基)磺醯基)苯并[d]唑(2.0g)。MS(ES+)m/z 400(MH+).
步驟5：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((2-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙-2-基)磺醯基)苯并[d]唑(2.0g)溶於乙醇(25mL)與水(25mL)的溶液添加氫氧化鈉(1.0g)。使所得混合物於60℃攪拌2小時。將溶劑移除。殘餘物以水(100mL)稀釋，以檸檬酸水溶液酸化至pH=6，隨後以EA(2×100mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮，得到N-(4-氯基-2-羥基-3-((2-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙-2-基)磺醯基)苯基)新戊醯胺(1.5g)。
步驟6：對N-(4-氯基-2-羥基-3-((2-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙-2-基)磺醯基) 苯基)新戊醯胺(1.5g)溶於THF(25mL)的溶液添加貳-第三丁基二碳酸酯(1.7mL)與DMAP(0.04g)。使所得混合物於60℃攪拌4小時。冷卻後，加入肼(0.6g)。使該混合物持續於RT攪拌過夜。所得混合物以水(100mL)稀釋，並以EA(2×100mL)萃取。合併的有機層經洗滌、乾燥並濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以溶於PE的0-30% EA沖提)，得到第三丁基(4-氯基-2-羥基-3-((2-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙-2-基)磺醯基)苯基)胺基甲酸酯(0.8g)。MS(ES+)m/z 456(MNa+).
步驟7：對第三丁基(4-氯基-2-羥基-3-((2-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙-2-基)磺醯基)苯基)胺基甲酸酯(0.8g)溶於DCM(20mL)的溶液添加TFA(1.4mL)。使所得混合物於RT攪拌3小時。將所得混合物小心倒至NaHCO3水溶液，並以EA(2×50mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮，得到標題化合物(0.5g)。MS(ES+)m/z 356(MNa+).
中間物47：6-胺基-3-氯基-2-((2-(氧雜環丁烷-3-基)丙-2-基)磺醯基)酚
步驟1：對氧雜環丁烷-3-基甲醇(0.9g)溶於DCM(50mL)的冰-水冷卻溶液逐滴添加TEA(2.9mL)，隨後MsCl(1.2mL)。使所得混合物慢慢升溫並於RT攪拌2小時。該混合物以NaHCO3水溶液淬熄，並以EA(3×50mL)萃取。合併的有機層經洗滌、乾燥並濃縮，得到氧雜環丁烷-3-基甲基甲磺酸酯(1.3g)。
步驟2：對2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇鈉(2.0g)與氧雜環丁 烷-3-基甲基甲磺酸酯(1.3g)溶於DMF(50mL)的溶液添加碳酸鉀(1.0g)。使所得混合物於80℃攪拌過夜。冷卻後，將該混合物倒至水中，並以EA(2×100mL)萃取。合併的有機層經洗滌、乾燥並濃縮，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((氧雜環丁烷-3-基甲基)硫基)苯并[d]唑(2.3g)。MS(ES+)m/z 312(MH+).
步驟3：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((氧雜環丁烷-3-基甲基)硫基)苯并[d]唑(2.3g)溶於DCM(50mL)的冰-水冷卻溶液添加mCPBA(3.6g)。使所得混合物慢慢升溫並於RT攪拌過夜。該混合物隨後以NaHCO3水溶液與Na2S2O3水溶液淬熄，以EA(2×100mL)萃取。合併的有機層經洗滌、乾燥並濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=1：0-7：3沖提)，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((氧雜環丁烷-3-基甲基)磺醯基)苯并[d]唑(2.0g)。MS(ES+)m/z 344(MH+).
步驟4：對碘甲烷(0.4mL)與2-(第三丁基)-6-氯基-7-((氧雜環丁烷-3-基甲基)磺醯基)苯并[d]唑(0.8g)溶於THF(50mL)的乾冰-乙醇冷卻溶液逐滴添加LiHMDS(1M，溶於THF，9.3mL)。使所得混合物慢慢升溫並攪拌3小時。 該混合物以NH4Cl水溶液淬熄，以EA(2×100mL)萃取。合併的有機層經洗滌、乾燥並濃縮，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((2-(氧雜環丁烷-3-基)丙-2-基)磺醯基)苯并[d]唑(0.8g).
步驟5：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((2-(氧雜環丁烷-3-基)丙-2-基)磺醯基)苯并[d]唑(600mg)溶於乙醇(5mL)與水(5mL)的溶液添加NaOH(323mg)。使所得混合物於60℃攪拌3小時。使反應混合物以水(50mL)稀釋，隨後以EA(3×50mL)萃取。合併的有機層經洗滌、乾燥並濃縮，得到N-(4-氯基-2-羥基-3-((2-(氧雜環丁烷-3-基)丙-2-基)磺醯基)苯基)新戊醯胺(600mg)。MS(ES+)m/z 390(MH+).
步驟6：對N-(4-氯基-2-羥基-3-((2-(氧雜環丁烷-3-基)丙-2-基)磺醯基)苯基)新戊醯胺(400mg)溶於THF(5mL)的溶液添加DMAP(125mg)與Boc2O (0.2mL)。使該混合物於60℃攪拌2小時。加入肼(0.2mL)。使所得混合物於RT攪拌過夜。該混合物隨後以水(50mL)稀釋，以EA(2×250mL)萃取。合併的有機層經洗滌、乾燥並濃縮。殘餘物以管柱層析純化(PE：EA=1：0-7：3沖提)，得到第三丁基(4-氯基-2-羥基-3-((2-(氧雜環丁烷-3-基)丙-2-基)磺醯基)苯基)胺基甲酸酯(200mg)。MS(ES+)m/z 428(MNa+).
步驟7：對第三丁基(4-氯基-2-羥基-3-((2-(氧雜環丁烷-3-基)丙-2-基)磺醯基)苯基)胺基甲酸酯(200mg)溶於DCM(10mL)的溶液添加TFA(0.4mL)。於RT攪拌過夜後，反應混合物以NaHCO3水溶液小心鹼化。該混合物以EA(3×50mL)萃取。合併的有機層經洗滌、乾燥並濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=9：1至3：2沖提)，得到標題化合物(50mg)。MS(ES+)m/z 306(MH+).
中間物48：6-胺基-3-氯基-2-((1-氟基-2-甲基丙-2-基)磺醯基)酚
步驟1：對2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇鈉(11.0g)溶於DMF(80mL)的溶液添加乙基2-溴-2-甲基丙酸酯(9.0g)與K2CO3(2.9g)。使該混合物於60℃攪拌3小時。加入EA(200mL)且該混合物以食鹽水(3×150mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，得到乙基2-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)硫基)-2-甲基丙酸酯(14.8g)，如同白色固體。
步驟2：對乙基2-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)硫基)-2-甲基丙酸酯(14.8g)溶於DCM(200mL)的溶液添加mCPBA(20.6g)。使混合物於RT攪拌過夜。加入Na2SO3水溶液。將有機相分離，隨後以飽和碳酸鈉溶液與 食鹽水洗滌。所得有機相經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=1：0-3：2沖提)，給予乙基2-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)-2-甲基丙酸酯(10.3g)，如同白色固體。
步驟3：對乙基2-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)-2-甲基丙酸酯(5.0g)溶於THF(130mL)於氮氣氛下、-50℃攪拌的溶液添加DIBAL-H(1M，溶於己烷，64.5mL)。使反應混合物升溫至RT並攪拌過夜。使反應混合物以飽和氯化鈉淬熄，隨後分隔於EA(150mL)與氫氧化鈉溶液(2M,150mL)之間。有機相以食鹽水(150mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並於真空抽乾，給予2-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)-2-甲基丙-1-醇(4.5g)，如同白色固體。
步驟4：對2-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)-2-甲基丙-1-醇(5.2g)溶於DCM(100mL)於氮氣氛下RT攪拌的溶液添加吡啶(2.1mL)與三氟甲磺酸酐(1M，溶於DCM，19.4mL)。使該混合物於RT攪拌1小時，隨後分隔於DCM(100mL)與食鹽水(100mL)之間。有機相經硫酸鈉乾燥並於真空抽乾，給予2-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)-2-甲基丙基三氟甲磺酸酯(6.5g)，如同白色固體。
步驟5：對2-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)-2-甲基丙基三氟甲磺酸酯(6.5g)溶於THF(100mL)於-15℃的溶液逐滴添加TBAF(1M，溶於THF，27.2mL)。使該混合物漸漸升溫至30℃並攪拌2小時。將溶劑抽乾並使殘餘物分隔於EA(100mL)與食鹽水(100mL)之間。有機相經硫酸鈉乾燥並於真空抽乾。所得殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=1：0-1：1沖提)，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((1-氟基-2-甲基丙-2-基)磺醯基)苯并[d]唑(2.4g)，如同白色固體。
步驟6：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((1-氟基-2-甲基丙-2-基)磺醯基)苯并[d]唑(2.4g)溶於1,4-二烷(20mL)的溶液添加濃HCl溶液(20mL)。使混合 物於110℃迴流4小時後，隨後濃縮。將殘餘物溶於EA(20mL)。以TEA將溶液的pH調成8。將混合物濃縮。所得殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=1：0至1：4沖提)，得到標題化合物(1.9g)，如同白色固體。MS(ES+)m/z 282(MH+).
中間物49：6-胺基-3-氯基-2-((二氟(吡啶-2-基)甲基)磺醯基)酚
步驟1：對2-(氯基甲基)吡啶氫氯酸鹽(1.8g)與2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇鈉(2.6g)溶於DMF(30mL)的溶液添加K2CO3(4.2g)。使該混合物於60℃攪拌3小時，隨後倒至冰-水中。粗產物以EA(3×30mL)萃取。合併的有機層以食鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥、過濾並濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=3：1沖提)，給予2-(第三丁基)-6-氯基-7-((吡啶-2-基甲基)硫基)苯并[d]唑(2.4g)。MS(ES+)m/z 333(MH+).
步驟2：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((吡啶-2-基甲基)硫基)苯并[d]唑(2.4g)溶於TFA(10mL)的溶液添加H2O2(0.5mL)。使混合物於RT攪拌過夜。該混合物以NaHCO3水溶液與Na2S2O3水溶液淬熄，隨後以EA(3×100mL)萃取。合併的有機層經洗滌、乾燥、過濾並濃縮。粗製物以管柱層析純化(PE：EA=10：1-10：3)，給予2-(第三丁基)-6-氯基-7-((吡啶-2-基甲基)磺醯基)苯并[d]唑(2.2g)。MS(ES+)m/z 365(MH+).
步驟3：使2-(第三丁基)-6-氯基-7-((吡啶-2-基甲基)磺醯基)苯并[d]唑(2.0g)溶於THF(30mL)的溶液冷卻至-78℃。慢慢加入LiHMDS(1M，溶於THF，24.1mL)。使該混合物繼續攪拌1.5小時。逐滴添加N-氟基-N-(苯基磺 醯基)苯磺醯胺(3.8g)溶於THF(20mL)的溶液。使該混合物於-78℃攪拌2小時，隨後以水淬熄。所得溶液以EA(3×50mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並濃縮，給予殘餘物，其以管柱層析純化(PE：EA=2：1)，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((二氟(吡啶-2-基)甲基)磺醯基)苯并[d]唑(1.8g)。MS(ES+)m/z 401(MH+).
步驟4：將2-(第三丁基)-6-氯基-7-((二氟(吡啶-2-基)甲基)磺醯基)苯并[d]唑(1.8g)溶於1,4-二烷(30mL)與水(15mL)。加入濃HCl溶液(8mL)。使該混合物於110℃攪拌4小時。將溶劑移除。殘餘物以二烷與乙醚混合物洗滌，給予標題化合物(1.4g)。MS(ES+)m/z 335(MH+).
中間物50：6-胺基-3-氯基-2-((氟基(吡啶-2-基)甲基)磺醯基)酚
步驟1：使2-(第三丁基)-6-氯基-7-((吡啶-2-基甲基)磺醯基)苯并[d]唑(中間物49，步驟2，1.2g)溶於THF(30mL)的溶液冷卻至-78℃。逐滴添加LiHMDS(0.5g)。使該混合物繼續攪拌1.5小時。逐滴添加N-氟基-N-(苯基磺醯基)苯磺醯胺(0.9g)。使該混合物於-78℃攪拌2小時，隨後以水淬熄。所得溶液以EA(3×50mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物和使用2-(第三丁基)-6-氯基-7-((吡啶-2-基甲基)磺醯基)苯并[d]唑(305mg)作為起始材料的另一批相同反應合併。合併的混合物以管柱層析純化(以PE：EA=2：1沖提)，給予2-(第三丁基)-6-氯基-7-((氟基(吡啶-2-基)甲基)磺醯基)苯并[d]唑(0.9g)。MS(ES+)m/z 383(MH+).
步驟2：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((氟基(吡啶-2-基)甲基)磺醯基)苯并[d]唑(1.0g)溶於1,4-二烷(20mL)與水(10mL)的溶液添加濃HCl溶液(8mL)。使該混合物於110℃攪拌4小時。將溶劑抽乾。殘餘物以製備級HPLC 純化，給予標題化合物(450mg)。MS(ES+)m/z 317(MH+).
中間物51：6-胺基-3-氯基-2-((6-甲基-2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)磺醯基)酚
步驟1：對2-氧雜螺[3.3]庚-6-醇(2.0g)溶於DCM(50mL)的冰-水冷卻溶液逐滴添加TEA(4.9mL)及隨後MsCl(2.0mL)。使所得混合物慢慢升溫並於RT攪拌2小時。該混合物以NaHCO3水溶液淬熄，並以EA(3×100mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮，得到2-氧雜螺[3.3]庚-6-基甲磺酸酯(3.0g)。
步驟2：對2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇鈉(4.0g)溶於DMF(150mL)的溶液添加2-氧雜螺[3.3]庚-6-基甲磺酸酯(2.9g)與碳酸鉀(2.1g)。使所得混合物於80℃攪拌過夜。冷卻後，將混合物倒至水中(300mL)，並以EA(3×100mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮，得到7-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基硫基)-2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑(5.0g)。MS(ES+)m/z 338(MH+).
步驟3：對7-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基硫基)-2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑(5.0g)溶於DCM(100mL)於0℃攪拌的溶液分多次添加mCPBA(6.4g)。使該混合物慢慢升溫並於RT攪拌過夜。該混合物以NaHCO3水溶液與飽和Na2S2O3溶液淬熄，隨後以EA(2×150mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以溶於PE的0-30% EA沖提)，得到7-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基磺醯基)-2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑(4.6g)。
步驟4：對7-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基磺醯基)-2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑(1.1g)與MeI(0.3mL)溶於THF(50mL)的冷卻(-70℃)溶液添加LiHMDS(1M，溶於THF，4.5mL)。使所得混合物慢慢升溫，並於RT攪拌60mins。該混合物以NH4Cl水溶液淬熄，並以EA(2×100mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((6-甲基-2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)磺醯基)苯并[d]唑(1.0g)。MS(ES+)m/z 384(MH+).
步驟5：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((6-甲基-2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)磺醯基)苯并[d]唑(1.0g)溶於乙醇(10mL)與水(10mL)的溶液添加NaOH(0.5g)。 使所得混合物於60℃攪拌60mins。於減壓將溶劑移除。殘餘物以水(50mL)稀釋，以檸檬酸水溶液酸化至pH=6，隨後以EA(3×50mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮，得到N-(4-氯基-2-羥基-3-((6-甲基-2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)磺醯基)苯基)新戊醯胺(1.0g)。MS(ES+)m/z 402(MH+).
步驟6：對N-(4-氯基-2-羥基-3-((6-甲基-2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)磺醯基)苯基)新戊醯胺(1.0g)溶於THF(10mL)的溶液添加Boc2O(1.2mL)與DMAP(0.03g)。使所得混合物於50℃攪拌過夜。該混合物以水(10mL)稀釋。加入肼(0.4g)。使所得混合物再攪拌5小時。該混合物隨後以水(100mL)稀釋，並以EA(2×100mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以溶於PE的0-30% EA沖提)，得到第三丁基(4-氯基-2-羥基-3-((6-甲基-2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)磺醯基)苯基)胺基甲酸酯(0.6g)。MS(ES+)m/z 418(MH+).
步驟7：對第三丁基(4-氯基-2-羥基-3-((6-甲基-2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)磺醯基)苯基)胺基甲酸酯(0.6g)溶於DCM(10mL)的溶液添加TFA(1.1mL)。使所得混合物於RT攪拌3小時。將該混合物小心倒至NaHCO3水溶液，並以EA(2×50mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮，得到標題化合物(0.4g)。MS(ES+)m/z 318(MH+).
中間物52：6-胺基-3-氯基-2-((3-甲基四氫-2H-吡喃-3-基)磺醯基)酚
步驟1：於RT將3-溴四氫-2H-吡喃(1.9g)加至2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇鈉(3.0g)與碳酸鉀(3.1g)溶於乙腈(50mL)的溶液。使該混合物於80℃攪拌12小時，隨後過濾。將濾液濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=15：1沖提)，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((四氫-2H-吡喃-3-基)硫基)苯并[d]唑(2.0g)，如同黃色油狀物。MS(ES+)m/z 326(MH+).
步驟2：於0℃將mCPBA(1.1g)加至2-(第三丁基)-6-氯基-7-((四氫-2H-吡喃-3-基)硫基)苯并[d]唑(0.6g)溶於DCM(50mL)的溶液。使該混合物於25℃攪拌過夜。將所得溶液和使用2-(第三丁基)-6-氯基-7-((四氫-2H-吡喃-3-基)硫基)苯并[d]唑(300mg)作為起始材料的另一批相同反應合併。合併的混合物以飽和NaHCO3溶液與Na2S2O3溶液淬熄。將有機層分離，以食鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=8：1至4：1沖提)，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((四氫-2H-吡喃-3-基)磺醯基)苯并[d]唑(0.5g)，如同白色固體。MS(ES+)m/z 358(MH+).
步驟3：於-78℃將LiHMDS(1M，溶於TFA，1.7mL)逐滴加至2-(第三丁基)-6-氯基-7-((四氫-2H-吡喃-3-基)磺醯基)苯并[d]唑(500mg)與碘甲烷(793mg)溶於THF(50mL)的溶液。使該混合物於-78℃攪拌1小時，隨後以水(30mL)淬熄。所得混合物以EA(80mL)萃取。有機相以食鹽水(20mL)洗滌並經Na2SO4乾燥。將溶劑移除，給予2-(第三丁基)-6-氯基-7-((3-甲基四氫-2H-吡喃-3-基)磺醯基)苯并[d]唑(500mg)，如同黃色固體。MS(ES+)m/z 372(MH+).
步驟4：於RT將HCl水溶液(35%,3mL)加至2-(第三丁基)-6-氯基-7-((3- 甲基四氫-2H-吡喃-3-基)磺醯基)苯并[d]唑(500mg)溶於1,4-二烷(6mL)與水(3mL)的溶液。使該混合物於120℃攪拌12小時，隨後濃縮。殘餘物以二烷與乙醚混合物洗滌，給予標題化合物(250mg)，如同褐色固體。MS(ES+)m/z 306(MH+).
中間物53：6-胺基-3-氯基-2-((3-甲基四氫-2H-吡喃-3-基)磺醯基)酚，氫氯酸鹽
步驟1：於冰浴對第三丁基4-羥基哌啶-1-甲酸酯(10.0g)溶於DCM(100mL)的溶液添加TEA(13.9mL)及隨後MsCl(4.7mL)。使該混合物於RT攪拌4小時。加水(100mL)。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，得到第三丁基4-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(13.9g)，如同白色固體。MS(ES+)m/z 302(MNa+)。
步驟2：對2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇鈉(12.0g)與第三丁基4-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(13.9g)溶於DMF(100mL)的溶液添加碳酸鉀(6.3g)。使該混合物於80℃攪拌2小時。加入EA(200mL)。該溶液以食鹽水(4×200mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到第三丁基4-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)硫基)哌啶-1-甲酸酯(19.3g)，如同黃色液體。MS(ES+)m/z 369(M-tBu+H+H+).
步驟3：於0℃對第三丁基4-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)硫 基)哌啶-1-甲酸酯(19.3g)溶於DCM(50mL)的溶液添加mCPBA(20.4g)。使所得混合物於RT攪拌過夜，以NaHCO3水溶液與Na2S2O3水溶液淬熄，隨後以EA(2×150mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮。殘餘物藉由於甲醇/H2O中再結晶而純化，得到第三丁基4-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)哌啶-1-甲酸酯(14.0g)。MS(ES+)m/z 479(MH+).
步驟4：對第三丁基4-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)哌啶-1-甲酸酯(3.0g)與MeI(0.6mL)溶於THF(50mL)的乾冰-乙醇冷卻溶液添加LiHMDS(1M，溶於THF，9.9mL)。使所得混合物慢慢升溫並攪拌3小時。該混合物以NH4Cl水溶液淬熄，以EA(2×100mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以溶於PE的0-40% EA沖提)，得到第三丁基4-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)-4-甲基哌啶-1-甲酸酯(2.7g)。MS(ES+)m/z 415(M-tBu+H+H+).
步驟5：對第三丁基4-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)-4-甲基哌啶-1-甲酸酯(2.7g)溶於DCM(50mL)的冰-水冷卻溶液添加TFA(4.4mL)。使所得混合物慢慢升溫並於RT攪拌過夜。該混合物以NaHCO3水溶液小心淬熄，並以DCM(2×100mL)萃取。合併的有機層經洗滌、乾燥並濃縮，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((4-甲基哌啶-4-基)磺醯基)苯并[d]唑(2.0g)。MS(ES+)m/z 371(MH+).
步驟6：使2-(第三丁基)-6-氯基-7-((4-甲基哌啶-4-基)磺醯基)苯并[d]唑(0.4g)與環丁酮(0.3mL)溶於DCM(8mL)與乙腈(8mL)的溶液攪拌1小時。分多次添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.7g)。使該混合物於RT攪拌3天。加入EA(50mL)。有機相以食鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以溶於PE的0-40% EA沖提)，給予2-(第三丁基)-6-氯基-7-((1-環丁基-4-甲基哌啶-4-基)磺醯基)苯并[d]唑(0.4g)，如同白色固體。MS(ES+)m/z 425(MH+).
步驟7：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((1-環丁基-4-甲基哌啶-4-基)磺醯基)苯并[d]唑(0.4g)溶於1,4-二烷(10mL)的溶液添加濃HCl溶液(10mL)。使混合物迴流2小時後，隨後濃縮，得到標題化合物(0.4g)，如同褐色固體。MS(ES+)m/z 359(MH+).
中間物54：胺基-3-氯基-2-((4-(2-氟基乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)酚
步驟1：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)苯并[d]唑(中間物30，步驟3，2.0g)與1-溴-2-氟基乙烷(1.1g)溶於THF(50mL)的冷卻(-70℃)溶液添加LiHMDS(1M，溶於THF，8.4mL)。使所得混合物慢慢升溫並於RT攪拌30mins。該混合物以NH4Cl水溶液淬熄，並以EA(3×50mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((4-(2-氟基乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)苯并[d]唑(2.2g)，其不經純化即用於下一步驟。MS(ES+)m/z 404(MH+).
步驟2：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((4-(2-氟基乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)苯并[d]唑(2.2g)溶於乙醇(15mL)與水(15mL)的溶液添加氫氧化鈉(1.1g)。使所得混合物於60℃攪拌2小時，隨後濃縮。殘餘物以水(50mL)稀釋，以檸檬酸水溶液酸化至pH=6，並以EA(3×50mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮，得到N-(4-氯基-3-((4-(2-氟基乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)-2-羥基苯基)新戊醯胺(2.0g)。MS(ES+)m/z 444(MNa+).
步驟3：對N-(4-氯基-3-((4-(2-氟基乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)-2-羥基苯基)新戊醯胺(2.0g)溶於THF(10mL)的溶液添加Boc2O(2.2mL)與 DMAP(0.06g)。使所得混合物於50℃攪拌過夜，隨後以水(10mL)稀釋。加入肼(0.8g)。使所得混合物再攪拌5小時。加水(100mL)。該混合物以EA(2×100mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以溶於PE的0-30% EA沖提)，得到第三丁基(4-氯基-3-((4-(2-氟基乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)-2-羥基苯基)胺基甲酸酯(0.6g)。MS(ES+)m/z 460(MNa+).
步驟4：對第三丁基(4-氯基-3-((4-(2-氟基乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)-2-羥基苯基)胺基甲酸酯(0.6g)溶於DCM(10mL)的溶液添加TFA(1.1mL)。使所得混合物於RT攪拌過夜，隨後以NaHCO3水溶液鹼化至pH=8。該混合物以EA(2×50mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮，得到標題化合物(0.4g)。MS(ES+)m/z 360(MNa+).
中間物55：6-胺基-3-氯基-2-((4-(氟基甲基)四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)酚
步驟1：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)苯并[d]唑(中間物30，步驟3，2.5g)與溴氯基甲烷(0.7mL)溶於THF(100mL)的乾冰-乙醇冷卻溶液添加LiHMDS(1M，溶於THF，10.5mL)。使所得混合物慢慢升溫並攪拌1小時。該混合物以NH4Cl水溶液淬熄，並以EA(2×100mL)萃取。合併的有機層經洗滌、乾燥並濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以溶於PE的10-30% EA沖提)，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((4-(氯基甲基)四氫-2H- 吡喃-4-基)磺醯基)苯并[d]唑(1.6g)。MS(ES+)m/z 406(MH+).
步驟2：使2-(第三丁基)-6-氯基-7-((4-(氯基甲基)四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)苯并[d]唑(3.0g)與乙酸鉀(7.3g)溶於DMSO(50mL)的混合物於120℃攪拌3天。該混合物以水(500mL)稀釋，並以EA(2×150mL)萃取。合併的有機層經洗滌、乾燥並濃縮，得到(4-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)四氫-2H-吡喃-4-基)甲基乙酸酯(1.3g)。MS(ES+)m/z 430(MH+).
步驟3：對(4-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)四氫-2H-吡喃-4-基)甲基乙酸酯(1.0g)溶於甲醇(25mL)的懸浮液添加K2CO3(0.3g)。使該混合物於RT攪拌30mins。加水(50mL)。該混合物以EA(2×50mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮，得到(4-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇(0.9g)。MS(ES+)m/z 388(MH+).
步驟4：對(4-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇(1.0g)溶於DCM(30mL)的乾冰-乙醇冷卻(-70℃)溶液逐滴添加DAST(2.7mL)。使該混合物於RT攪拌8天，隨後小心倒至NaHCO3水溶液。所得混合物以EA(3×50mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以溶於PE的0-30% EA沖提)，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((4-(氟基甲基)四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)苯并[d]唑(0.3g)。MS(ES+)m/z 390(MH+).
步驟5：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((4-(氟基甲基)四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)苯并[d]唑(250mg)溶於乙醇(5mL)與水(5mL)的溶液添加氫氧化鈉(128mg)。使所得混合物於60℃攪拌2小時。將溶劑移除。殘餘物以水(25mL)稀釋，以檸檬酸水溶液酸化至pH=7，並以EA(2×25mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮，得到N-(4-氯基-3-((4-(氟基甲基)四氫-2H-吡喃-4-基) 磺醯基)-2-羥基苯基)新戊醯胺(0.2g)。MS(ES+)m/z 408(MH+).
步驟6：對N-(4-氯基-3-((4-(氟基甲基)四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)-2-羥基苯基)新戊醯胺(220mg)溶於THF(10mL)的溶液添加Boc2O(0.3mL)與DMAP(6.6mg)。使所得混合物於60℃攪拌4小時。冷卻後，加入肼(86mg)。使混合物於RT攪拌過夜，隨後以水(50mL)稀釋。所得混合物以EA(2×50mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以溶於PE的0-30% EA沖提)，得到第三丁基(4-氯基-3-((4-(氟基甲基)四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)-2-羥基苯基)胺基甲酸酯(150mg)。MS(ES+)m/z 446(MNa+).
步驟7：對第三丁基(4-氯基-3-((4-(氟基甲基)四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)-2-羥基苯基)胺基甲酸酯(150mg)溶於DCM(5mL)的溶液添加TFA(0.3mL)。使所得混合物於RT攪拌過夜。該混合物以NaHCO3水溶液小心鹼化，隨後以EA(2×50mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮，得到標題化合物(100mg)。MS(ES+)m/z 324(MH+).
中間物56：6-胺基-3-氯基-2-((1-環丁基-4-氟基哌啶-4-基)磺醯基)酚，氫氯酸鹽
步驟1：對第三丁基4-羥基哌啶-1-甲酸酯(10.0g)溶於DCM(100mL)的 溶液添加TEA(13.9mL)，接著於冰浴添加MsCl(4.7mL)。使該混合物於RT攪拌4小時。加水(100mL)。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，得到第三丁基4-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(13.9g)，如同白色固體。MS(ES+)m/z 302(M+Na+).
步驟2：對2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇鈉(12.0g)與第三丁基4-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(13.9g)溶於DMF(100mL)的溶液添加碳酸鉀(6.3g)。使該混合物於80℃攪拌2小時。加入EA(200mL)。有機相以食鹽水(4×200mL)洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，得到第三丁基4-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)硫基)哌啶-1-甲酸酯(19.3g)，如同黃色油狀物。MS(ES+)m/z 369(M-t-Bu+H+H+).
步驟3：對第三丁基4-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)硫基)哌啶-1-甲酸酯(19.3g)溶於DCM(50mL)的溶液添加mCPBA(20.4g)於0℃。於RT攪拌過夜後，該混合物以NaHCO3水溶液與Na2S2O3水溶液淬熄，隨後以EA(2×150mL)萃取。合併的有機層經洗滌、乾燥並濃縮。粗製物藉由於甲醇/H2O中再結晶而純化，得到第三丁基4-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)哌啶-1-甲酸酯(14.0g)。MS(ES+)m/z 479(MNa+).
步驟4：於-78℃對第三丁基4-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)哌啶-1-甲酸酯(3.0g)溶於THF(60mL)的溶液逐滴添加BuLi(1.6M，溶於正己烷，12.3mL)。1小時後，逐滴加入N-氟基苯磺醯亞胺(4.1g)溶於THF(8mL)的溶液。使該混合物升溫至周遭溫度，並攪拌1小時。該混合物隨後加水(0.5mL)淬熄。使該混合物分隔於飽和NH4Cl溶液與EA之間。有機相以食鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥、過濾並於真空濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=1：0-3：2沖提)，得到第三丁基4-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)-4-氟基哌啶-1-甲酸酯(1.5g)，如同白色固體。MS(ES+)m/z 475(MH+).
步驟5：對第三丁基4-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)-4-氟基哌啶-1-甲酸酯(1.5g)溶於DCM(20mL)的溶液添加TFA(4mL)。使該混合物於RT攪拌30mins。加飽和碳酸鈉溶液將混合物的pH調成8。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((4-氟基哌啶-4-基)磺醯基)苯并[d]唑(1.2g)，如同白色固體。MS(ES+)m/z 375(MH+).
步驟6：使2-(第三丁基)-6-氯基-7-((4-氟基哌啶-4-基)磺醯基)苯并[d]唑(0.5g)與環丁酮(0.3mL)溶於DCM(8mL)與乙腈(8mL)的溶液攪拌1小時。分多次添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.8g)。使反應混合物於RT攪拌3天。加入EA(50mL)。該混合物以食鹽水洗滌。有機相經硫酸鈉乾燥，並將溶劑抽乾。所得殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=1：0-3：2沖提)，給予2-(第三丁基)-6-氯基-7-((1-環丁基-4-氟基哌啶-4-基)磺醯基)苯并[d]唑(0.5g)，如同白色固體。MS(ES+)m/z 429(MH+).
步驟7：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((1-環丁基-4-氟基哌啶-4-基)磺醯基)苯并[d]唑(0.5g)溶於1,4-二烷(10mL)的溶液添加HCl溶液(10M,10mL)。使反應混合物迴流2小時。將混合物濃縮，得到標題化合物(470mg)，如同褐色固體。MS(ES+)m/z 363(MH+).
中間物57：6-胺基-3-氯基-2-((3-氟基四氫呋喃-3-基)磺醯基)酚
步驟1：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯并[d]唑(中間物29，步驟3，0.8g)與N-氟基-N-(苯基磺醯基)苯磺醯胺(1.1g)溶於THF(25mL)的乾冰-乙醇冷卻(-70℃)溶液添加LiHMDS(1M，溶於THF，3.5mL)。使所得混合物攪拌並慢慢升溫。攪拌1小時後，混合物以NH4Cl水溶液淬熄，以EA(2×100mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮。殘餘 物以管柱層析純化(以溶於PE的0-30% EA沖提)，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((3-氟基四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯并[d]唑(0.8g)。MS(ES+)m/z 362(MH+).
步驟2：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((3-氟基四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯并[d]唑(0.8g)溶於1,4-二烷(10mL)與水(10mL)的溶液添加濃H2SO4(1.2mL)。使所得混合物於120℃攪拌過夜，隨後於減壓濃縮。殘餘物以NH3.H2O水溶液鹼化，並以逆相層析純化(酸性條件)。所收集到的餾分以NaHCO3水溶液鹼化，得到標題化合物(0.3g)。MS(ES+)m/z 296(MH+).
中間物58：6-胺基-3-氯基-2-((4-氟基四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)酚
步驟1：於-78℃對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)苯并[d]唑(中間物30，步驟3，2.3g)溶於THF(50mL)的溶液逐滴添加LiHMDS(1M，溶於THF，9.4mL)。1小時後，逐滴加入N-氟基苯磺醯亞胺(3.0g)溶於THF(8mL)的溶液。使該混合物升溫至周遭溫度，並攪拌1小時。所得混合物加水(0.5mL)淬熄，隨後分隔於飽和NH4Cl溶液與EA之間。有機相以食鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥、過濾並於真空濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以EA：PE=0：100-40：60沖提)，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((4-氟基四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)苯并[d]唑(1.4g)，如同白色固體。MS(ES+)m/z 376(MH+).
步驟2：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((4-氟基四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)苯并[d]唑(1.4g)溶於1,4-二烷(10mL)的溶液添加HCl水溶液(37%,10mL)。於110℃迴流過夜後，將混合物濃縮，得到標題化合物(1.2g)，如同 灰色固體。MS(ES+)m/z 310(MH+).
中間物59：6-胺基-3-氯基-2-((3,3-二氟環丁基)磺醯基)酚
步驟1：對順式-3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環丁醇(中間物28，步驟3，1.0g)溶於水(2mL)、乙腈(1mL)與DCM(1mL)於RT攪拌的溶液添加氯化釕(III)(6.0mg)。隨後在5mins內加入過碘酸鈉(1.9g)。使混合物於RT攪拌過夜。加冷水(20mL)。所得混合物以DCM(2×30mL)萃取。合併的有機層以飽和NaHCO3溶液與食鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥、過濾並於真空濃縮，給予3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環丁酮(900mg)，如同黃色油狀物。MS(ES+)m/z 342(MH+).
步驟2：在30mins在對3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環丁酮(800mg)溶於1,2-二氯乙烷(10rnL)冷卻至-100℃的攪動溶液添加DAST(0.9mL)。使該混合物於此溫度攪拌1小時，隨後升溫至RT。使該混合物於RT攪拌16小時，隨後加碎冰(30g)與固體NaHCO3(5g)淬熄。水層以DCM(2×50mL)萃取。合併的有機層以食鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥、過濾並於減壓濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=5：1沖提)，給予2-(第三丁基)-6-氯基-7-((3,3-二氟環丁基)磺醯基)苯并[d]唑(500mg)，如同白色固體。MS(ES+)m/z 364(MH+).
步驟3：使2-(第三丁基)-6-氯基-7-((3,3-二氟環丁基)磺醯基)苯并[d]唑(500mg)溶於硫酸(65%,2mL)與二烷(4mL)於90℃的溶液攪拌4小時。該混合物以逆相層析純化(C18，動相0.01% CF3COOH/H2O,CH3OH、30mL/min,10%~55%,5min；55~55%,6min；40%~95%,1min；95%~95%,1 min)，給予標題化合物(350mg)，如同黃色固體。MS(ES+)m/z 298(MH+).
中間物60：2-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基磺醯基)-6-胺基-3-氯基酚
步驟1：對7-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基磺醯基)-2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑(中間物51，步驟3，1.0g)溶於乙醇(10mL)與水(10mL)的溶液添加氫氧化鈉(0.5g)。使所得混合物於60℃攪拌4小時。將混合物於減壓濃縮。殘餘物以水(100mL)稀釋，以檸檬酸水溶液酸化至pH=5。該混合物以EA(2×50mL)萃取。合併的有機層經洗滌、乾燥、過濾並濃縮，得到N-(3-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基磺醯基)-4-氯基-2-羥基苯基)新戊醯胺(1.0g)。MS(ES+)m/z 388(MH+).
步驟2：對N-(3-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基磺醯基)-4-氯基-2-羥基苯基)新戊醯胺(1.0g)溶於THF(10mL)的溶液添加Boc2O(1.2mL)與DMAP(0.03g)。使所得混合物於50℃攪拌過夜，隨後以水(10mL)稀釋。對該混合物加肼(0.4mL)。使所得混合物攪拌5小時，隨後以水(100mL)稀釋。該混合物以EA(2×100mL)萃取。合併的有機層經洗滌、乾燥並濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=1：0-7：3沖提)，得到第三丁基(3-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基磺醯基)-4-氯基-2-羥基苯基)胺基甲酸酯(450mg)。MS(ES+)m/z 404(MH+).
步驟3：對第三丁基(3-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基磺醯基)-4-氯基-2-羥基苯基)胺基甲酸酯(450mg)溶於DCM(20mL)的溶液添加TFA(0.9mL)。使所得混合物於25℃攪拌過夜。該混合物以NaHCO3水溶液鹼化，並以EA(2×50mL)萃取。合併的有機層經洗滌、乾燥並濃縮，得到標題化合物(250mg)。MS(ES+)m/z 304(MH+).
中間物61：6-胺基-3-氯基-2-((四氫-2H-吡喃-3-基)磺醯基)酚
步驟1：於0℃氮氣氛下對四氫-2H-吡喃-3-醇(2.0g)溶於DCM(100mL)的溶液添加TEA(4.0g)與甲磺醯氯(2.7g)。使所得混合物於此溫度攪拌30mins，隨後以NaHCO3水溶液淬熄。該混合物以DCM(2×50mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮，得到四氫-2H-吡喃-3-基甲磺酸酯(3.2g)，如同褐色油狀物。
步驟2：於RT將四氫-2H-吡喃-3-基甲磺酸酯(2.0g)加至2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇鈉(2.6g)與碳酸鉀(2.7g)溶於DMF(30mL)的溶液。使該混合物於80℃攪拌12小時。將反應混合物和使用2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇鈉(0.1g)作為起始材料的另一批相同反應合併。合併的混合物以EA(200mL)稀釋，以水(2×40mL)與食鹽水(40mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=15：1沖提)，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((四氫-2H-吡喃-3-基)硫基)苯并[d]唑(1.0g)，如同無色油狀物。MS(ES+)m/z 326(MH+).
步驟3：於0℃將mCPBA(1513mg)加至2-(第三丁基)-6-氯基-7-((四氫-2H-吡喃-3-基)硫基)苯并[d]唑(800mg)溶於DCM(50mL)的溶液。使該混合物於25℃攪拌過夜，隨後和使用2-(第三丁基)-6-氯基-7-((四氫-2H-吡喃-3-基)硫基)苯并[d]唑(150mg)作為起始材料的另一批相同反應合併。合併的混合物以飽和NaHCO3溶液與Na2S2O3溶液淬熄。將有機層分離，以食鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=8：1至4：1沖提)，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((四氫-2H-吡喃-3-基)磺醯基)苯并[d]唑(900mg)，如同白色固體。MS(ES+)m/z 310(MH+).
步驟4：於RT將HCl水溶液(35%,1mL)加至2-(第三丁基)-6-氯基-7-((四氫-2H-吡喃-3-基)磺醯基)苯并[d]唑(400mg)溶於1,4-二烷(2mL)與水(1mL)的溶液。使該混合物於120℃攪拌12小時，隨後和使用2-(第三丁基)-6-氯基-7-((四氫-2H-吡喃-3-基)磺醯基)苯并[d]唑(50mg)作為起始材料的另一批相同反應合併。將合併的溶液濃縮。殘餘物以製備級HPLC純化(儀器：gilson281；管柱：Shimadzu Shim-Pack,PRC-ODS,20×250mm,15μm，兩個以串聯連接；動相：ACN，水(0.05% TFA)；流速：30mL/min；偵測波長(nm)：214/254；滯留時間(min)：8.5min)，得到標題化合物(200mg)，如同褐色固體。MS(ES+)m/z 292(MH+).
中間物62：6-胺基-3-氯基-2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)磺醯基)酚，氫氯酸鹽
步驟1：對哌啶-4-醇(1.0g)與2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(1.6mL)溶於DMF(50mL)的溶液添加Cs2CO3(6.4g)。使該溶液於90℃攪拌3小時。將反應混合物過濾，得到1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-醇溶液(0.2M，溶於DMF，50mL)。MS(ES+)m/z 184(MH+).
步驟2：對1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-醇(0.2M，溶於DMF，50mL)的溶液添加TEA(2.1mL)，隨後接著於冰浴溫度加入MsCl(0.8mL)。於RT攪拌4小時後，將混合物濃縮，得到1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基甲磺酸酯(2.6g)，如同黃色油狀物。MS(ES+)m/z 262(MH+).
步驟3：對1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基甲磺酸酯(2.6g)、2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇鈉(3.1g)溶於DMF(50mL)的溶液添加K2CO3(2.1 g)。使該混合物於90℃攪拌2小時。加入EA(150mL)。混合物以食鹽水洗滌三次。有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)硫基)苯并[d]唑(4.0g)。MS(ES+)m/z 407(MH+).
步驟4：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)硫基)苯并[d]唑(6.3g)與TFA(7mL)溶於DCM(30mL)於0℃攪拌的溶液分多次添加mCPBA(3.5g)。使混合物於RT攪拌過夜。將溶劑移除。殘餘物以逆相管柱層析純化(以ACN與水沖提)，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)磺醯基)苯并[d]唑(751mg)。MS(ES+)m/z 439(MH+).
步驟5：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)磺醯基)苯并[d]唑(751mg)溶於1,4-二烷(10mL)的溶液添加濃HCl溶液(10mL)。使混合物於迴流攪拌3小時，隨後濃縮，得到標題化合物(320mg)。MS(ES+)m/z 373(MH+).
中間物63：6-胺基-3-氯基-2-((1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)磺醯基)酚
步驟1：於RT對第三丁基4-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)哌啶-1-甲酸酯(中間物56，步驟3，1100mg)溶於DCM(20mL)的攪動液添加2,2,2-三氟乙酸(0.5mL)。使該混合物於此溫度攪拌2小時。加冷水(50mL)。所得混合物以飽和NaHCO3溶液中和。水層以DCM(2×50mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並於真空濃縮，給予2-(第三丁基)-6-氯基 -7-(哌啶-4-基磺醯基)苯并[d]唑(650mg)，如同淡黃色固體。MS(ES+)m/z 357(MH+).
步驟2：於RT將碳酸鉀(0.1g)加至2-(第三丁基)-6-氯基-7-(哌啶-4-基磺醯基)苯并[d]唑(0.3g)與1,1-二氟-2-碘乙烷(0.2g)溶於DMF(4mL)的溶液。使該混合物於70℃攪拌16小時。加冷水(30mL)。水層以DCM(2×50mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並於真空濃縮，給予2-(第三丁基)-6-氯基-7-((1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)磺醯基)苯并[d]唑(270mg)，如同淡黃色固體。MS(ES+)m/z 421(MH+).
步驟3：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)磺醯基)苯并[d]唑(0.3g)溶於1,4-二烷(2mL)的溶液添加硫酸(65%,0.06mL)。使所得混合物於100℃攪拌1小時。加冷水(30mL)。所得混合物以飽和NaHCO3溶液中和。水層以DCM(2×50mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並於真空濃縮，給予標題化合物(170mg)，如同深色固體。MS(ES+)m/z 355(MH+).
中間物64：6-胺基-3-氯基-2-((1-環丁基哌啶-4-基)磺醯基)酚-dl，氫氯酸鹽
步驟1：於-70℃對第三丁基4-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)哌啶-1-甲酸酯(中間物56，步驟3，3.0g)溶於THF(45mL)的溶液逐滴添加BuLi(1.6M，溶於正己烷，12.3mL)。使該混合物於-70℃攪拌30mins。加入甲醇-d 4(0.9g)。使所得混合物再繼續攪拌1小時。該混合物以飽和氯化銨溶液淬熄，並以EA(2×50mL)萃取。合併的有機層以食鹽水洗滌， 經硫酸鈉乾燥，並於真空抽乾。殘餘物以管柱層析純化(以溶於PE的0-40% EA梯度沖提)，得到第三丁基4-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)哌啶-1-甲酸酯-d 1(2.3g)，如同白色固體。MS(ES+)m/z 402(M-tBu+H+H+).
步驟2：對第三丁基4-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)哌啶-1-甲酸酯-d 1(2.3g)溶於DCM(10mL)的溶液添加TFA(2mL)。使該混合物於RT攪拌2小時。該混合物以飽和碳酸鈉溶液洗滌。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-(哌啶-4-基磺醯基)苯并[d]唑-d 1(1.8g)褐色固體。MS(ES+)m/z 358(MH+).
步驟3：使2-(第三丁基)-6-氯基-7-(哌啶-4-基磺醯基)苯并[d]唑-d 1 (0.4g)與環丁酮(0.3mL)溶於DCM(8mL)與乙腈(8mL)的溶液攪拌1小時。逐滴加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.7g)。使該混合物於RT攪拌超過3天。加入EA(50mL)。該混合物以食鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮，給予2-(第三丁基)-6-氯基-7-((1-環丁基-4-甲基哌啶-4-基)磺醯基)苯并[d]唑-d 1(0.5g)，如同白色固體。MS(ES+)m/z 412(MH+).
步驟4：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((1-環丁基哌啶-4-基)磺醯基)苯并[d]唑-d 1 (0.5g)溶於1,4-二烷(10mL)的溶液添加HCl水溶液(10M,10mL)。使混合物迴流2小時，隨後濃縮，得到標題化合物(470mg)，如同褐色固體。MS(ES+)m/z 346(MH+).
中間物65：6-胺基-3-氯基-2-((1-環丁基哌啶-4-基)磺醯基)酚，氫氯酸鹽
步驟1：對第三丁基4-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)哌啶-1-甲酸酯(中間物56，步驟3，1.1g)溶於DCM(10mL)的溶液添加TFA(2mL)。使該混合物於RT攪拌1小時。加入DCM(40mL)。以飽和碳酸鈉溶液將混合物的pH調成8。有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-(哌啶-4-基磺醯基)苯并[d]唑(0.9g)，如同褐色固體。MS(ES+)m/z 357(MH+).
步驟2：使2-(第三丁基)-6-氯基-7-(哌啶-4-基磺醯基)苯并[d]唑(0.4g)與環丁酮(0.3mL)溶於DCM(8mL)與乙腈(8mL)的溶液攪拌1小時。分多次添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.7g)。使混合物於RT攪拌過夜。加入EA(50mL)。該混合物以食鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮，給予2-(第三丁基)-6-氯基-7-((1-環丁基哌啶-4-基)磺醯基)苯并[d]唑(450mg)，如同白色固體。MS(ES+)m/z 411(MH+).
步驟3：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((1-環丁基哌啶-4-基)磺醯基)苯并[d]唑(0.5g)溶於1,4-二烷(10mL)的溶液添加HCl水溶液(10M,10mL)。使混合物迴流2小時，隨後濃縮，得到標題化合物(630mg)，如同褐色固體。MS(ES+)m/z 345(MH+).
中間物66：6-胺基-3-氯基-2-((1-(2-氟基乙基)哌啶-4-基)磺醯基)酚
步驟1：於RT將碳酸鉀(0.1g)加至2-(第三丁基)-6-氯基-7-(哌啶-4-基磺醯基)苯并[d]唑(中間物65，步驟1，0.3g)與1-溴-2-氟基乙烷(0.1g)溶於DMF(3mL)的溶液。使該混合物於30℃攪拌3小時。將混合物倒至冰-水(50mL)，並以EA(4×50mL)萃取。合併的有機相以食鹽水(80mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並於減壓濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以EA：PE=1：0沖提)，給予2-(第三丁基)-6-氯基-7-((1-(2-氟基乙基)哌啶-4-基)磺醯基)苯并[d]唑(230mg)，如同淡黃色固體。MS(ES+)m/z 403(MH+).
步驟2：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((1-(2-氟基乙基)哌啶-4-基)磺醯基)苯并[d]唑(220mg)溶於1,4-二烷(2mL)的溶液添加硫酸(65%,0.05mL)。使所得混合物於100℃攪拌1小時。待冷卻至RT後，加冷水(30mL)。所得混合物以飽和Na2CO3溶液中和。水層以EA(2×100mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並於真空濃縮，給予標題化合物(120mg)，如同深色固體。MS(ES+)m/z 337(MH+).
中間物67：6-胺基-3-氯基-2-((八氫吲-7-基)磺醯基)酚，TFA鹽
步驟1：於0℃對4,4-二乙氧基丁-1-胺(16.0g)溶於乙醚(60mL)的攪動溶液逐滴添加新鮮蒸餾的丁-3-烯-2-酮(9.0g)。使該混合物維持於0℃ 1小時。將胺萃取至HCl水溶液(2.5M,250mL)。使酸性水相於蒸氣浴加熱2小時，隨後於減壓濃縮。殘餘物於真空蒸餾(70℃，2mmHg)，給予六氫吲-7(1H)- 酮(2.6g)，如同無色油狀物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.33(dd,J=9.5,7.6Hz,1H),3.16(t,J=8.7Hz,1H),2.67-2.56(m,1H),2.53(d,J=12.7Hz,1H),2.40-2.18(m,5H),2.05-1.90(m,2H),1.89-1.77(m,1H),1.60-1.47(m,1H)；MS(ES+)m/z 140(1MH+).
步驟2：於0℃對LiAlH4(1.2g)溶於THF(50mL)的懸浮液逐滴添加六氫吲-7(1H)-酮(2.6g)溶於THF(50mL)的溶液。使該混合物於RT攪拌3小時。冷卻後，加水(0.3mL)使過量試劑分解。使該混合物於RT再攪拌1小時。使混合物透過矽藻土墊片過濾，經Na2SO4乾燥並濃縮，給予八氫吲-7-醇(2.5g)，如同淡黃色油狀物。MS(ES+)m/z 142(MH+).
步驟3：對八氫吲-7-醇(2.5g)溶於DCM(40mL)的溶液添加TEA(4.9mL)，隨後接著於冰浴添加MsCl(1.5mL)。使該混合物於RT攪拌4小時。加水(100mL)。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，得到八氫吲-7-基甲磺酸酯(3.7g)，如同黃色油狀物。
步驟4：對八氫吲-7-基甲磺酸酯(3.6g),2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇(2.0g)溶於DMF(25mL)的溶液添加碳酸鉀(2.3g)。使該混合物於90℃攪拌2小時。加入EA(150mL)。該混合物以食鹽水洗滌三次。有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以MeOH：DCM=0：1至15：85沖提)，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((八氫吲-7-基)硫基)苯并[d]唑(1.7g)，如同黃色黏稠液體。MS(ES+)m/z 365(MH+).
步驟5：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((八氫吲-7-基)硫基)苯并[d]唑(200mg)與H2O2(0.3mL)溶於甲醇(4mL)的溶液添加鎢酸鈉二水合物(9mg)。於RT攪拌過夜，使反應混合物以飽和硫代硫酸鈉淬熄，並分隔於EA(25mL)與飽和碳酸鈉(25mL)之間。有機相以食鹽水(25mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。所得殘餘物以逆相層析純化(C18,0-50% MeCN：H2O(0.1% TFA)：0：1至1：1)，得到N-(4-氯基-2-羥基-3-((八氫吲-7-基)磺醯基)苯基)新 戊醯胺(150mg)，如同白色固體。MS(ES+)m/z 415(MH+).
步驟6：對N-(4-氯基-2-羥基-3-((八氫吲-7-基)磺醯基)苯基)新戊醯胺(150mg)溶於1,4-二烷(4mL)的溶液添加溶於1,4-二烷(4mL)的濃HCl(2mL)。使該混合物於100℃攪拌過夜，並濃縮。所得殘餘物以逆相層析純化(C18,MeCN：H2O(0.1% TFA)：0：1 to 1：1)，得到標題化合物(144mg)，如同白色固體。MS(ES+)m/z 331(MH+).
中間物68：6-胺基-3-氯基-2-((3-氟基氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)酚
步驟1：使2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-磺醯氯(600mg),3-氟基氮雜環丁烷，氫氯酸鹽(174mg)與DIPEA(504mg)溶於THF(6mL)的溶液於RT攪拌6小時。加冷水(30mL)。水層以DCM(2×100mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並於減壓濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=3：1沖提)，給予2-(第三丁基)-6-氯基-7-((3-氟基氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)苯并[d]唑(220mg)，如同黃色膠狀物。MS(ES+)m/z 347(MH+).
步驟2：使硫酸(65%,1mL)與2-(第三丁基)-6-氯基-7-((3-氟基氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)苯并[d]唑(200mg)溶於二烷(4mL)的溶液於90℃攪拌4小時。加冷水(30mL)。所得混合物以DCM(2×100mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並於真空濃縮，給予標題化合物(150mg)，如同黃色固體。MS(ES+)m/z 281(MH+).
中間物69：(R)-6-胺基-3-氯基-2-((3-氟基吡咯烷-1-基)磺醯基)酚
步驟1：使2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-磺醯氯(600mg)、(R)-3-氟基吡咯烷(173mg)與DIPEA(0.7mL)溶於THF(6mL)的溶液於RT攪拌6小時。加冷水(30mL)。水層以DCM(2×100mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並於真空濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=10：1沖提)，給予(R)-2-(第三丁基)-6-氯基-7-((3-氟基吡咯烷-1-基)磺醯基)苯并[d]唑(500mg)，如同油狀物。MS(ES+)m/z 361(MH+).
步驟2：將(R)-2-(第三丁基)-6-氯基-7-((3-氟基吡咯烷-1-基)磺醯基)苯并[d]唑(50mg)溶於1,4-二烷(5mL)與水(1mL)。加入濃硫酸(0.1mL)。使混合物加熱至100℃攪拌過夜，得到褐色溶液。該混合物冷卻至RT，於真空抽乾，隨後以NaOH水溶液(6M)於冰浴處理，直到pH=12。該混合物以EA(4×~50mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，得到標題化合物(20mg)，如同油狀物。MS(ES+)m/z 295(MH+).
中間物70：6-胺基-3-氯基-2-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)磺醯基)酚
步驟1：於RT對TEA(0.8mL)與3,3-二氟吡咯烷(215mg)溶於THF(10mL)的溶液以小部分添加2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-磺醯氯(618mg)。使該混合物攪拌過夜。加冷水(30mL)。所得混合物以DCM(2×100mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並於真空濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=1：1沖提)，給予2-(第三丁基)-6-氯基-7-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)磺醯基)苯并[d]唑(253mg)，如同黃色固體。MS(ES+)m/z 379(MH+).
步驟2：使2-(第三丁基)-6-氯基-7-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)磺醯基)苯并[d]唑(253mg)溶於硫酸(65%,2mL)與1,4-二烷(8mL)的溶液於90℃攪拌過夜。殘餘物以逆相層析純化(C8，動相0.01% CF3COOH/H2O,CH3OH、30 mL/min)(10%~55%,5min；55~55%,6min；40%~95%,1min；95%~95%,1min)，給予標題化合物(108mg)，如同黃色固體。MS(ES+)m/z 313(MH+).
中間物71：1-((3-胺基-6-氯基-2-羥基苯基)磺醯基)哌啶-4-醇
步驟1：於RT對TEA(0.8mL)與哌啶-4-醇(203mg)溶於THF(10mL)的溶液以小部分添加2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-磺醯氯(618mg)。使該混合物攪拌過夜。加冷水(30mL)。所得混合物以DCM(2×100mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並於真空濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=5：1沖提)，給予1-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)哌啶-4-醇(300mg)，如同黃色固體。MS(ES+)m/z 373(MH+).
步驟2：使1-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)哌啶-4-醇(300mg)溶於硫酸(65%,2mL)與1,4-二烷(8mL)的溶液於90℃攪拌過夜。殘餘物以逆相層析純化(C8，動相0.01% CF3COOH/H2O,CH3OH、30mL/min)(10%~55%,5min；55~55%,6min；40%~95%,1min；95%~95%,1min)，給予標題化合物(153mg)，如同黃色固體。MS(ES+)m/z 307(MH+).
中間物72：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)磺醯基)-6-胺基-3-氯基酚
步驟1：於氮氣氛、0℃對氫化鈉(244mg)於THF(5mL)的混合物慢慢添加1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(600mg)溶於THF(8mL)的溶液。使該混合物於RT 攪拌20mins。慢慢添加2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-磺醯氯(1565mg)溶於THF(15mL)的溶液。添加後，使該混合物於RT攪拌1小時。加入NH4Cl(aq.,75mL)。所得混合物以EA(3×40mL)萃取。合併的有機層經MgSO4乾燥、過濾並於減壓濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以EA：PE=1：5沖提)，給予7-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)磺醯基)-2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑(1.5g)，如同黃色固體。MS(ES+)m/z 390(MH+).
步驟2：將7-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)磺醯基)-2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑(1.3g)溶於1,4-二烷(10mL)與水(10mL)。加入濃硫酸(4.4mL)。使混合物加熱至100℃攪拌過夜。冷卻後，將該混合物和使用7-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)磺醯基)-2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑(200mg)作為起始材料的另一批相同反應合併。該混合物以碳酸鈉於冰浴中處理，直到pH=8。該混合物以EA(4×50mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。殘餘物以製備級HPLC純化，得到標題化合物(350mg)，如同褐色固體。MS(ES+)m/z 324(MH+).
中間物73：6-胺基-3-氯基-2-(哌啶-1-基磺醯基)酚
步驟1：對TEA(303mg)與哌啶(204mg)溶於THF(30mL)的溶液添加2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-磺醯氯(616mg)。使該混合物攪拌4小時。加冷水(30mL)。所得混合物以DCM(2×100mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並於真空濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=1：1沖提)，給予2-(第三丁基)-6-氯基-7-(哌啶-1-基磺醯基)苯并[d]唑(300mg)，如同黃色固體。MS(ES+)m/z 357(MH+).
步驟2：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-(哌啶-1-基磺醯基)苯并[d]唑(300 mg)溶於1,4-二烷(4mL)的溶液添加硫酸(65%,2mL)。使所得混合物於100℃攪拌1小時。待冷卻至RT後，加冷水(30mL)。所得混合物以飽和Na2CO3溶液中和。水層以EA(2×100mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並於真空濃縮，給予標題化合物(150mg)，如同深色固體。MS(ES+)m/z 291(MH+).
中間物74：6-胺基-3-氯基-2-(((7S,8aS)-7-氟基六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基)磺醯基)酚
步驟1：在30mins期間內對(2S,4R)-1-第三丁基2-甲基4-羥基吡咯烷-1,2-二甲酸酯(1.0g)溶於DCE(30rnL)冷卻至-100℃的攪動溶液添加DAST(0.6mL)。使該混合物於此溫度攪拌1小時，隨後於RT攪拌16小時。該混合物以加碎冰(30g)與固體NaHCO3(5g)淬熄。將有機層分離。水層以DCM(2×50mL)萃取。合併的有機層以食鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥。於減壓將溶劑移除。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=5：1沖提)，給予(2S,4S)-1-第三丁基2-甲基4-氟基吡咯烷-1,2-二甲酸酯(526mg)，如同白色固體。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 5.20(d,J=52.8Hz,1H),4.49(dd,J=46.7,9.4Hz,1H),3.98-3.49(m,5H),2.60-2.22(m,2H),1.45(dd,J=22.4,10.7Hz,9H).
步驟2：使(2S,4S)-1-第三丁基2-甲基4-氟基吡咯烷-1,2-二甲酸酯(526 mg)與HCl溶液(1M，溶於1,4-二烷，20mL)的混合物於RT攪拌2小時。於真空移除溶劑，給予(2S,4S)-甲基4-氟基吡咯烷-2-甲酸酯，氫氯酸鹽(400mg)，如同白色固體。1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 10.02(s,1H),5.45(dt,J=52.4,3.8Hz,1H),4.65(d,J=7.1Hz,1H),3.78(s,3H),3.67-3.42(m,2H),2.45(m,1H).
步驟3：使(2S,4S)-甲基4-氟基吡咯烷-2-甲酸酯，氫氯酸鹽(370mg)、TEA(0.3mL)與2-(((苄基氧基)羰基)胺基)乙酸(422mg)溶於DCM(20mL)的溶液於RT攪拌10mins。隨後加入雙(2-酮基唑烷-3-基)氯化膦(513mg)。使混合物於RT攪拌過夜。加冷水(30mL)。水層以DCM(2×100mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並於真空濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=1：1沖提)，給予(2S,4S)-甲基1-(2-(((苄基氧基)羰基)胺基)乙醯基)-4-氟基吡咯烷-2-甲酸酯(570mg)，如同黃色油狀物。MS(ES+)m/z 339(MH+).
步驟4：使(2S,4S)-甲基1-(2-(((苄基氧基)羰基)胺基)乙醯基)-4-氟基吡咯烷-2-甲酸酯(620mg)與Pd/C(20mg)溶於甲醇(40mL)的溶液於H2、RT攪拌過夜。加冷水(30mL)且水層以DCM(2×100mL)洗滌，隨後於真空濃縮，給予(7S,8aS)-7-氟基六氫吡咯并[1,2-a]吡-1,4-二酮(300mg)，如同白色固體。MS(ES+)m/z 173(MH+).
步驟5：於0℃對LiAlH4(55mg)溶於THF(20mL)的懸浮液逐滴添加(7S,8aS)-7-氟基六氫吡咯并[1,2-a]吡-1,4-二酮(250mg)溶於THF(2mL)的溶液。使所得混合物於75℃攪拌30mins。使反應混合物冷卻至0℃，慢慢加水(2mL)。使該混合物攪拌10mins，隨後經MgSO4乾燥。使所得混合物透過矽藻土墊片過濾，並以THF(20mL)洗滌。將濾液於真空濃縮，給予(7s,8aS)-7-氟基八氫吡咯并[1,2-a]吡(100mg)，如同黃色油狀物。MS(ES+)m/z 145(MH+).
步驟6：使2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-磺醯氯(1385mg)、 (7S,8aS)-7-氟基八氫吡咯并[1,2-a]吡(700mg)與DIPEA(1.7mL)溶於THF(15mL)的溶液於RT攪拌6小時。加冷水(30mL)。水層以DCM(2×100mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並於真空濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=10：1沖提)，給予2-(第三丁基)-6-氯基-7-(((7S,8aS)-7-氟基六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基)磺醯基)苯并[d]唑(400mg)，如同褐色油狀物。MS(ES+)m/z 412(MH+).
步驟7：將2-(第三丁基)-6-氯基-7-(((7S,8aS)-7-氟基六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基)磺醯基)苯并[d]唑(130mg)溶於1,4-二烷(8mL)與水(2mL)。加入濃H2SO4(0.02mL)。使混合物加熱至100℃攪拌過夜，給予褐色溶液。使反應混合物冷卻至RT並於真空抽乾。於冰浴中以NaOH水溶液(6M)處理殘餘物，直到pH=12。所得混合物以EA(4x~50mL)萃取。合併的有機相經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，給予標題化合物(96mg)，如同油狀物。MS(ES+)m/z 350(MH+).
中間物75：(S)-6-胺基-3-氯基-2-((8a-甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基)磺醯基)酚
步驟1：對(S)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸(1.0g)溶於甲醇(10mL)的溶液添加二氯化硫(4.6g)。使所得混合物攪拌3小時。溶劑於真空濃縮，給予(S)-甲基2-甲基吡咯烷-2-甲酸酯，氫氯酸鹽(1.1g)，如同白色固體。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 10.56(s,1H),9.53(s,1H),3.86(s,3H),3.69-3.51(m,2H), 2.50-2.32(m,1H),2.28-1.92(m,3H),1.86(d,J=6.5Hz,3H)；MS(ES+)m/z 144(MH+).
步驟2：使(S)-甲基2-甲基吡咯烷-2-甲酸酯，氫氯酸鹽(840mg)、TEA(2.3mL)與2-(((苄基氧基)羰基)胺基)乙酸(1467mg)溶於DCM(20mL)的溶液於RT攪拌10mins。隨後加入雙(2-酮基唑烷-3-基)氯化膦(1785mg)。使混合物於RT攪拌過夜。加冷水(30mL)。水層以DCM(2×100mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並於真空濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=1：1沖提)，給予(S)-甲基1-(2-(((苄基氧基)羰基)胺基)乙醯基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸酯(1.3g)，如同油狀物。MS(ES+)m/z 335(MH+).
步驟3：使(S)-甲基1-(2-(((苄基氧基)羰基)胺基)乙醯基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸酯(1.3g)與Pd/C(0.404g)溶於甲醇(46mL)的溶液於氮氣氛、RT攪拌過夜。加冷水(30mL)。水層以DCM(2×100mL)洗滌，隨後於真空濃縮，給予(S)-8a-甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡-1,4-二酮(1.1g)，如同白色固體。MS(ES+)m/z 169(MH+).
步驟4：於0℃對LiAlH4(812mg)溶於THF(15mL)的懸浮液逐滴添加(S)-8a-甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡-1,4-二酮(900mg)溶於THF(2mL)的溶液。使所得混合物於75℃攪拌30mins。使反應混合物冷卻至0℃，慢慢加水(2mL)。使該混合物攪拌10mins，隨後經MgSO4乾燥。使所得混合物透過矽藻土墊片過濾，並以THF(20mL)洗滌。將濾液於真空濃縮，給予(S)-8a-甲基八氫吡咯并[1,2-a]吡(580mg)，如同黃色油狀物。MS(ES+)m/z 141(MH+).
步驟5：使2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-磺醯氯(1385mg),(S)-8a-甲基八氫吡咯并[1,2-a]吡(700mg)與DIPEA(1.7mL)溶於THF(15mL)的溶液於RT攪拌6小時。加冷水(30mL)且水層以DCM(2×100mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並於真空濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以 PE：EA=10：1沖提)，給予(S)-2-(第三丁基)-6-氯基-7-((8a-甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基)磺醯基)苯并[d]唑(400mg)，如同褐色油狀物。MS(ES+)m/z 412(MH+).
步驟6：將(S)-2-(第三丁基)-6-氯基-7-((8a-甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基)磺醯基)苯并[d]唑(320mg)溶於1,4-二烷(20mL)與水(5mL)。加入濃H2SO4(0.04mL)。使混合物加熱至100℃攪拌過夜，得到褐色溶液。使反應混合物冷卻至RT並於真空抽乾。於冰浴中以NaOH水溶液(6M)處理殘餘物，直到pH=12。該混合物以EA(4x~50mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，給予標題化合物(260mg)，如同油狀物。MS(ES+)m/z 346(MH+).
中間物76：4-胺基-2-(第三丁基磺醯基)-3-羥基苯甲腈
步驟1：反應係分成五批以微波合成進行(各600mg)，隨後合併純化：使2-(第三丁基)-7-(第三丁基磺醯基)-6-氯基苯并[d]唑(中間物44，步驟3，0.6g)與氰化銅(I)(1.6g)溶於NMP(4mL)的混合物於180℃微波爐攪拌90mins。冷卻後，將五批合併，並以EA(100mL)與水(100mL)稀釋。過濾後，將有機層分離、洗滌、乾燥、過濾並濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=1：0至7：3沖提)，得到2-(第三丁基)-7-(第三丁基磺醯基)苯并[d]唑-6-甲腈(1.0g)。MS(ES+)m/z 321(MH+).
步驟2：對2-(第三丁基)-7-(第三丁基磺醯基)苯并[d]唑-6-甲腈(1.0g)溶於乙醇(25mL)與水(25mL)的溶液添加氫氧化鈉(0.3g)。使所得混合物於 60℃攪拌1小時，隨後於減壓濃縮。殘餘物以水(50mL)稀釋，以檸檬酸水溶液酸化至pH=6，並以EA(2×50mL)萃取。合併的有機層經洗滌、乾燥、過濾並濃縮，得到N-(3-(第三丁基磺醯基)-4-氰基-2-羥基苯基)新戊醯胺(1.1g)。MS(ES+)m/z 361(MH+).
步驟3：對N-(3-(第三丁基磺醯基)-4-氰基-2-羥基苯基)新戊醯胺(1.2g)溶於THF(30mL)的溶液添加DMAP(0.04g)與Boc2O(1.6mL)。使該混合物於60℃攪拌2小時。對該混合物添加肼.H2O(1.6mL)。使所得混合物於RT攪拌過夜，以水(50mL)稀釋，並以EA(2×100mL)萃取。合併的有機層經洗滌、乾燥、過濾並濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=1：0至7：3沖提)，得到第三丁基(3-(第三丁基磺醯基)-4-氰基-2-羥基苯基)胺基甲酸酯(1.2g)。MS(ES+)m/z 355(MH+).
步驟4：對第三丁基(3-(第三丁基磺醯基)-4-氰基-2-羥基苯基)胺基甲酸酯(1.2g)溶於DCM(25mL)的溶液添加TFA(2.6mL)。使所得混合物於RT攪拌過夜。將DCM移除。殘餘物以NaHCO3水溶液(pH=8)鹼化，並以EA(2×50mL)萃取。合併的有機層經洗滌、乾燥、過濾並濃縮，得到標題化合物(0.8g)。MS(ES+)m/z 255(MH+).
中間物77：6-胺基-3-氯基-2-((順式-3-羥基環丁基)磺醯基)酚
使順式-3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環丁醇(中間物28，步驟3，1.2g)與濃H2SO4(1.9mL)溶於1,4-二烷(5mL)與水(10mL)的混合物於120℃攪拌6小時。將所得混合物於減壓濃縮。殘餘物以NaHCO3水溶液處理至pH=8，隨後以EA(2×50mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾 燥並濃縮，得到標題化合物(0.7g)。MS(ES+)m/z 278(MH+).
中間物78：6-胺基-3-氯基-2-(((1r,3r)-3-(吡咯烷-1-基)環丁基)磺醯基)酚
步驟1：於0℃氮氣氛下對順式-3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環丁醇(中間物28，步驟3，3.0g)溶於DCM(30mL)的溶液添加TEA(2.6g)與甲磺醯氯(1.2g)。使所得混合物於此溫度攪拌30mins。該混合物以NaHCO3水溶液淬熄，以DCM(2×30mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮，得到順式-3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環丁基甲磺酸酯(2.6g)。MS(ES+)m/z 422(MH+).
步驟2：對順式-3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環丁基甲磺酸酯(2.4g)溶於DMF(30mL)的溶液添加碳酸鉀(1.6g)與吡咯烷(0.5g)。使該混合物於80℃攪拌過夜。加水(20mL)。粗產物以EA(3×80mL)萃取。合併的有機相以食鹽水洗滌、過濾並濃縮，給予粗產物，其以管柱層析純化(以PE：EA=2：1沖提)成2-(第三丁基)-6-氯基-7-((反式-3-(吡咯烷-1-基)環丁基)磺醯基)苯并[d]唑(2.0g)。MS(ES+)m/z 397(MH+).
步驟3：將2-(第三丁基)-6-氯基-7-((反式-3-(吡咯烷-1-基)環丁基)磺醯基)苯并[d]唑(2.0g)溶在溶於二烷(50mL)的HCl與水(50mL)。使反應混合物於120℃攪拌過夜。將溶劑移除，給予粗產物(1.5g)，其和使用2-(第三丁基)-6-氯基-7-((反式-3-(吡咯烷-1-基)環丁基)磺醯基)苯并[d]唑(1.3g)作為起始材料的另一批相同反應合併。該混合物以製備級HPLC純化，得到標題化合物(614mg)。MS(ES+)m/z 331(MH+).
中間物79：6-胺基-2-(((1r,4r)-4-(氮雜環丁烷-1-基)環己基)磺醯基)-3-氯基酚
步驟1：對1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(1.0g)溶於甲醇(3mL)的溶液添加NaBH4(0.2g)。使該混合物於30℃攪拌1小時，隨後倒至H2O(20mL)。該混合物以EA(10mL)萃取。有機層經食鹽水洗滌、經Na2SO4乾燥、並濃縮，得到1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(750mg).
步驟2：對1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(750mg)溶於DCM(5mL)的溶液添加TEA(959mg)與甲磺醯氯(652mg)。使該混合物於5℃攪拌16小時，隨後以H2O洗滌。有機層經Na2SO4乾燥並濃縮，得到1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基甲磺酸酯(1.0g)。
步驟3：對2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇(270mg)溶於DMF(5mL)的溶液添加1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基甲磺酸酯(264mg)。使該混合物於100℃攪拌2小時。冷卻後，將混合物濃縮。粗產物以管柱層析純化，得到7-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基硫基)-2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑(350mg)。MS(ES+)m/z 382(MH+).
步驟4：於15℃對7-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基硫基)-2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑(200mg)溶於DCM(4mL)的溶液添加mCPBA(226mg)。使該混合物於15℃攪拌48小時，隨後以飽和Na2SO3溶液淬熄。有機層經Na2SO4乾燥並濃縮，得到7-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基硫基)-2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑(220mg)。MS(ES+)m/z 398(MH+).
步驟5：於60℃對7-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基磺醯基)-2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑(6.8g)溶於1,4-二烷(30mL)的溶液添加HCl水溶液(1mL)。使該混合物於60℃攪拌16小時，隨後濃縮。將殘餘物溶於DCM，並將pH調成~9。濃縮後，粗製物以管柱層析純化，得到4-((3-胺基-6-氯基-2-羥基苯基)磺醯基)環己酮(3.2g)。MS(ES+)m/z 304(MH+).
步驟6：對4-((3-胺基-6-氯基-2-羥基苯基)磺醯基)環己酮(1.2g)溶於DCM(50mL)的溶液添加氮雜環丁烷，氫氯酸鹽(1.8g)。使該混合物於30℃攪拌1小時。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(2.5g)。使該混合物於30℃攪拌3小時，隨後濃縮。殘餘物以SFC純化，得到標題化合物(560mg)。MS(ES+)m/z 345(MH+).
中間物80 & 131：6-胺基-3-氯基-2-((反式-4-(吡咯烷-1-基)環己基)磺醯基)酚，三氟乙酸鹽與6-胺基-3-氯基-2-((順式-4-(吡咯烷-1-基)環己基)磺醯基)酚，三氟乙酸鹽
對4-((3-胺基-6-氯基-2-羥基苯基)磺醯基)環己酮(中間物79，步驟5,3.0g)溶於DCM(50mL)的溶液添加吡咯烷(0.7g)。使該混合物於30℃攪拌1小時。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(6.3g)。使該混合物於30℃攪拌3小時，隨後濃縮。殘餘物經管柱層析、SFC、與製備級HPLC(酸性條件)純化，得到6-胺基-3-氯基-2-((反式-4-(吡咯烷-1-基)環己基)磺醯基)酚，三氟乙酸鹽(中間物80,460mg)與6-胺基-3-氯基-2-((順式-4-(吡咯烷-1-基)環己基)磺醯基)酚，三氟乙酸鹽(中間物131,20mg)。MS(ES+)m/z 359(MH+).
中間物81：(S)-6-胺基-3-氯基-2-((四氫呋喃-3-基)磺醯基)酚
步驟1：於冰-水浴對(R)-四氫呋喃-3-醇(0.5g)與TEA(1.7mL)溶於DCM(10mL)的溶液添加MsCl(0.5mL)。使反應混合物於RT攪拌4小時。加水(100mL)。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，得到(R)-四氫呋喃-3-基甲磺酸酯(1.0g)，如同黃色油狀物。
步驟2：對(R)-四氫呋喃-3-基甲磺酸酯(1.0g),2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇(1.3g)溶於DMF(15mL)的溶液添加碳酸鉀(1.5g)。使反應混合物於90℃攪拌2小時。加入EA(50mL)。該混合物以食鹽水洗滌三次。有機層經硫酸鈉乾燥並過濾。將所得濾液濃縮，得到(S)-2-(第三丁基)-6-氯基-7-((四氫呋喃-3-基)硫基)苯并[d]唑(1.7g)，如同黃色黏稠液體。MS(ES+)m/z 312(MH+).
步驟3：對(S)-2-(第三丁基)-6-氯基-7-((四氫呋喃-3-基)硫基)苯并[d]唑(1.7g)溶於DCM(40mL)的溶液添加mCPBA(2.7g)。使反應混合物於RT攪拌過夜。加入NaHCO3水溶液與Na2SO3水溶液。將有機相分離、以飽和碳酸鈉溶液洗滌並經硫酸鈉乾燥。將溶液過濾並將濾液濃縮，給予(S)-2-(第三丁基)-6-氯基-7-((四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯并[d]唑(1.9g)，如同白色固體。MS(ES+)m/z 344(MH+).
步驟4：對(S)-2-(第三丁基)-6-氯基-7-((四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯并[d]唑(1.9g)溶於1,4-二烷(6mL)的溶液添加濃HCl(8mL)。在110℃攪拌4小時後，將反應混合物過濾，得到標題化合物(1.1g)，如同淡褐色固體。中間物82：6-胺基-3-氯基-2-((2-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙-2-基)磺醯基)酚
步驟1：對2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇(2.0g)溶於DMF(20mL)的溶液添加4-(溴甲基)四氫-2H-吡喃(1.5g)與碳酸鉀(2.3g)。使該混合物於95℃攪拌16小時，隨後濃縮。使殘餘物分隔於EA與水之間。將有機層乾燥並濃縮，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)硫基)苯并[d]唑(2.8g)。MS(ES+)m/z 340(MH+).
步驟2：於15℃對2-(第三丁基)-6-氯基-7-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)硫基)苯并[d]唑(2.6g)溶於DCM(30mL)的溶液添加mCPBA(3.3g)。使該混合物於15℃攪拌48小時。該混合物以飽和Na2SO3溶液淬熄。有機層經Na2SO4乾燥並濃縮。殘餘物以管柱層析純化，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)磺醯基)苯并[d]唑(1.4g)。MS(ES+)m/z 372(MH+).
步驟3：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)磺醯基)苯并[d]唑(750mg)溶於THF(10mL)的溶液添加LiHMDS(1.2M，溶於THF，13.5mL)。使該混合物於-78℃攪拌10mins。加入碘甲烷(2863mg)。使該混合物於-78℃攪拌30mins，隨後以NH4Cl淬熄。所得混合物以EA萃取。有機層經食鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮。粗產物以管柱層析純化，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((2-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙-2-基)磺醯基)苯并[d]唑(800mg)。MS(ES+)m/z 400(MH+).
步驟4：於100℃對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((2-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙-2-基)磺醯基)苯并[d]唑(1.0g)溶於1,4-二烷(10mL)的溶液添加HCl水溶液(37%,3mL)。使該混合物於此溫度攪拌6小時。冷卻後，將pH調成~8。將混合物濃縮並溶於DCM。有機相以水(2×30mL)洗滌、乾燥並濃縮。殘餘物以製備級HPLC純化(酸性條件)，得到標題化合物(30mg)。MS(ES+)m/z 356(MNa+).
中間物83：6-胺基-3-氯基-2-((1,1-二氟乙基)磺醯基)酚
步驟1：對2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇(6.0g)與氫氧化鉀(13.9g)溶於乙腈(80mL)與水(80mL)於-78℃攪拌的溶液一次添加二乙基(溴二氟甲基)膦酸酯(11.9g)。使該混合物升溫至RT並攪拌30mins。加入EA(200mL)。將有機相分離，水相以EA(2×100mL)萃取。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((二氟甲基)硫基)苯并[d]唑(7.2g)，如同無色油狀物。MS(ES+)m/z 292(MH+).
步驟2：於0℃對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((二氟甲基)硫基)苯并[d]唑(7.2g)溶於DCM(200mL)的溶液添加mCPBA(19.5g)並攪拌2小時。因為起始材料未全部消耗，所以加入額外mCPBA(19.5g)。使混合物於RT攪拌過夜。隨後加入Na2SO3水溶液。將有機相分離、以飽和碳酸鈉溶液與食鹽水洗滌。所得溶液經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=1：0-2：3沖提)，給予2-(第三丁基)-6-氯基-7-((二氟甲基)磺醯基)苯并[d]唑(3.2g)，如同白色固體。MS(ES+)m/z 324(MH+).
步驟3：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((二氟甲基)磺醯基)苯并[d]唑(2.2g)與碘甲烷(4.2mL)溶於THF(30mL)與HMPA(27mL)的溶液添加LDA(2M，溶於THF，13.5mL)。使該混合物於-50℃攪拌30mins。該混合物隨後以飽和NH4Cl溶液與10% HCl溶液中和。加入EA(50mL)。有機層以食鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並於真空濃縮。將粗產物和使用2-(第三丁基)-6-氯基 -7-((二氟甲基)磺醯基)苯并[d]唑(1.0g)作為起始材料的另一批相同反應合併。粗產物以管柱層析純化(以PE：EA=1：0-3：2沖提)，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((1,1-二氟乙基)磺醯基)苯并[d]唑(1.0g)，如同白色固體。MS(ES+)m/z 338(MH+).
步驟4：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((1,1-二氟乙基)磺醯基)苯并[d]唑(1.0g)溶於1,4-二烷(20mL)的溶液添加濃HCl溶液(20mL)。使混合物於110℃迴流4小時，隨後濃縮。使所得殘餘物溶於EA(20mL)。以TEA將溶液的pH調成8。將混合物濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=1：0至1：4沖提)，得到標題化合物(1.0g)，如同淡褐色固體。MS(ES+)m/z 272(MH+).中間物84：6-胺基-3-氯基-2-((5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)磺醯基)酚，三氟乙酸鹽
步驟1：對2-溴吡啶-3-醇(40.0g)溶於甲醇(400mL)與DCM(800mL)的溶液添加(重氮甲基)三甲基矽烷(2M，溶於己烷，230mL)。使該混合物於13℃攪拌3小時，隨後於真空濃縮。將殘餘物溶於Et2O。將混合物過濾並濃縮，得到2-溴-3-甲氧基吡啶(35.0g)。MS(ES+)m/z 188(MH+).
步驟2：對2-溴-3-甲氧基吡啶(0.1g)溶於濃硫酸(2mL)的溶液添加硝酸(0.1g)。使該混合物於55℃攪拌3小時。冷卻後，將混合物倒至水中(10mL)。將該混合物過濾。固體以水洗滌，隨後再溶於DCM。該溶液經Na2SO4乾燥 並於真空濃縮，得到2-溴-3-甲氧基-6-硝基吡啶(60mg)。MS(ES+)m/z 233(MH+).
步驟3：對2-溴-3-甲氧基-6-硝基吡啶(33.0g)溶於甲醇(400mL)與EA(100mL)的溶液添加乙酸鉀(15.3g)與Pd/C(1.5g)。使該混合物於H2(50psi)、50℃攪拌48小時。將該混合物過濾。將濾液於真空濃縮，得到5-甲氧基吡啶-2-胺(16.0g)。
步驟4：對5-甲氧基吡啶-2-胺(15.0g)溶於甲醇(40mL)與水(20mL)的溶液添加2-氯基乙醛(25.0g)與碳酸氫鈉(10.2g)。使混合物於迴流攪拌2小時，隨後濃縮。使殘餘物分隔於EA與NaHCO3水溶液之間。將有機層濃縮並以管柱層析純化，得到6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶(15.0g)。
步驟5：對6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶(15.0g)溶於甲醇(200mL)的溶液添加Pd(OH)2(1.4g)與AcOH(0.6mL)。使該混合物於H2、60℃攪拌16小時(40psi)。將該混合物過濾。將濾液於真空濃縮，得到6-甲氧基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶(16.0g)。MS(ES+)m/z 153(MH+).
步驟6：6-甲氧基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶(3.8g)的溶液添加至HBr水溶液(48%,1.4mL)。使該混合物於100℃攪拌72小時，隨後濃縮。殘餘物以製備級HPLC純化，得到5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-6-醇(3.6g)。
步驟7：對5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-6-醇(100mg)溶於DCM(5mL)的溶液添加TEA(146mg)與甲磺醯氯(99mg)。使該混合物於5℃攪拌16小時，隨後以水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥並濃縮，得到5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲磺酸酯(125mg)。MS(ES+)m/z 217(MH+).
步驟8：對5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲磺酸酯(2.0g)溶於DMF(20mL)的溶液添加2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇(2.2g)與碳酸鉀(2.6g)。使該混合物於95℃攪拌16小時，隨後濃縮。使所得混合物分隔EA與水之間。將有機層乾燥並濃縮，得到粗產物，其以製備級HPLC純化，得 到N-(4-氯基-2-羥基-3-((5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)硫基)苯基)新戊醯胺(950mg)。MS(ES+)m/z 380(MH+).
步驟9：對N-(4-氯基-2-羥基-3-((5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)硫基)苯基)新戊醯胺(800mg)溶於甲苯(5mL)於空氣中攪拌的溶液一次性加入對甲苯磺酸單水合物(401mg)。使反應混合物於85℃攪拌20小時，隨後濃縮。將殘餘物溶於EA。所得混合物以飽和NaHCO3溶液洗滌、乾燥並濃縮，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)硫基)苯并[d]唑(880mg)。MS(ES+)m/z 362(MH+).
步驟10：於30℃對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)硫基)苯并[d]唑(400mg)溶於DCM(10mL)的溶液添加mCPBA(477mg)。使該混合物於30℃攪拌16小時。所得混合物以飽和Na2SO3溶液淬熄。將pH調成~10。該混合物以水(2×30mL)洗滌。將有機層乾燥並濃縮，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)磺醯基)苯并[d]唑(270mg)。MS(ES+)m/z 394(MH+).
步驟11：於100℃對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)磺醯基)苯并[d]唑(270mg)溶於1,4-二烷(6mL)的溶液添加HCl水溶液(37%,2mL)。使該混合物於此溫度攪拌4小時。冷卻後，將混合物的pH調成~8。將所得混合物濃縮。將殘餘物溶於DCM並過濾。將濾液濃縮。殘餘物以製備級HPLC純化(於酸性條件)，得到標題化合物(170mg)。MS(ES+)m/z 328(MH+).
中間物85：6-胺基-3-氯基-2-((八氫吲-7-基)磺醯基)酚，氫氯酸鹽
步驟1：對4,4-二乙氧基丁-1-胺(50.0g)溶於乙醚(120mL)於氮氣氛0℃攪拌的溶液逐滴添加丁-3-烯-2-酮(21.7g)。在攪拌1小時後，逐滴加入HCl水溶液(37%,127mL)。使反應混合物於100℃攪拌2小時。冷卻後，將混合物濃縮。加水。以飽和K2CO3溶液將pH調成8-10。所得混合物以DCM(2×100mL)萃取。將合併的有機層乾燥並濃縮。將殘餘物蒸餾，得到六氫吲-7(1H)-酮(10.5g)，如同無色液體。
步驟2：對六氫吲-7(1H)-酮(10.0g)溶於甲醇(80mL)於0℃空氣中攪拌的溶液分多次添加NaBH4(1.4g)。使反應混合物於20℃攪拌1小時。加水。該混合物以DCM(4×30mL)萃取。將有機層乾燥並濃縮，給予八氫吲-7-醇(8.2g)。MS(ES+)m/z 142(MH+).
步驟3：對八氫吲-7-醇(2.0g)溶於DCM(20mL)的溶液添加TEA(2.0mL)，隨後於冰浴溫度加入MsCl(1.1mL)。使反應混合物於RT攪拌4小時。加水(100mL)。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥並過濾。將所得濾液濃縮，得到八氫吲-7-基甲磺酸酯(1.6g)，如同黃色液態油。MS(ES+)m/z 220(MH+).
步驟4：對八氫吲-7-基甲磺酸酯(3.1g)、2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇鈉(3.4g)溶於DMF(25mL)的溶液添加碳酸鉀(2.2g)。使反應混合物於90℃攪拌2小時。加入EA(150mL)。混合物以食鹽水洗滌三次。有機層經硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮且所得殘餘物以管柱層析純化(以0-15%甲醇/DCM沖提)，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((八氫吲-7-基)硫基)苯并[d]唑(0.6g)，如同黃色黏稠液體。MS(ES+)m/z 365(MH+).
步驟5：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((八氫吲-7-基)磺醯基)苯并[d]唑(0.1g)溶於1,4-二烷(6mL)的溶液添加HCl水溶液(37%,6mL)。使混合物迴流4小時。將混合物濃縮，得到標題化合物(107mg)，如同淡褐色固體。MS(ES+)m/z 331(MH+).
中間物86：6-胺基-3-氯基-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)酚
對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)苯并[d]唑(中間物30，步驟3，3.0g)溶於1,4-二烷(20mL)的溶液添加HCl水溶液(37%,20mL)。於110℃迴流4小時後，將混合物濃縮，得到標題化合物(3.2g)，如同淡褐色固體。MS(ES+)m/z 292(MH+).
中間物87：6-胺基-3-氯基-2-((3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)酚
步驟1：使2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-磺醯氯(600mg),3,3-二氟氮雜環丁烷(362mg)與DIPEA(0.3mL)溶於THF(10mL)的溶液於RT攪拌2小時。加冷水(30mL)。水層以DCM(2×100mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並於真空濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=10：1沖提)，給予2-(第三丁基)-6-氯基-7-((3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)苯并[d]唑(495mg)，如同油狀物。MS(ES+)m/z 365(MH+).
步驟2：將2-(第三丁基)-6-氯基-7-((3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)苯并[d]唑(395mg)溶於1,4-二烷(20mL)與水(4mL)。加入濃硫酸(1.0mL)。使混合物加熱至100℃攪拌過夜，給予褐色溶液。冷卻後，將混合物濃縮，隨後於冰浴中以NaOH水溶液(6M)處理，直到pH=12。該混合物以EA(4×~50mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，給予標題化合物(257mg)，如同油狀物。MS(ES+)m/z 299(MH+).
中間物88：6-胺基-3-氯基-2-((3-氟基氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)酚
步驟1：使2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-磺醯氯(600mg)、3-氟基氮雜環丁烷，氫氯酸鹽(174mg)與DIPEA(503mg)溶於THF(6mL)的溶液於RT攪拌6小時。加冷水(30mL)。水層以DCM(2×100mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並於減壓濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=3：1沖提)，給予2-(第三丁基)-6-氯基-7-((3-氟基氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)苯并[d]唑(550mg)，如同黃色膠狀物。MS(ES+)m/z 347(MH+).
步驟2：將2-(第三丁基)-6-氯基-7-((3-氟基氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)苯并[d]唑(450mg)溶於1,4-二烷(35mL)與水(7mL)。加入濃硫酸(1.2mL)。使混合物加熱至100℃攪拌過夜，給予褐色溶液。冷卻後，將混合物於真空濃縮。於冰浴中以NaOH水溶液(6M)處理殘餘物，直到pH=12。所得混合物以EA(4×~50mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，給予標題化合物(333mg)，如同油狀物。MS(ES+)m/z 281(MH+).
中間物89：(R)-6-胺基-3-氯基-2-((3-氟基吡咯烷-1-基)磺醯基)酚
步驟1：使2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-磺醯氯(600mg),(R)-3-氟基吡咯烷(173mg)與DIPEA(503mg)溶於THF(6mL)的溶液於RT攪拌6小時。加冷水(30mL)。水層以DCM(2×100mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並於真空濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=10：1沖提)，給予(R)-2-(第三丁基)-6-氯基-7-((3-氟基吡咯烷-1-基)磺醯基)苯并[d]唑(344mg)，如同油狀物。MS(ES+)m/z 361(MH+).
步驟2：將(R)-2-(第三丁基)-6-氯基-7-((3-氟基吡咯烷-1-基)磺醯基)苯并[d]唑(290mg)溶於1,4-二烷(15mL)與水(3mL)。加入濃硫酸(0.8mL)。 使混合物加熱至100℃攪拌過夜，給予褐色溶液。冷卻後，將混合物於真空濃縮。於冰浴中以NaOH水溶液(6M)處理殘餘物，直到pH=12。所得混合物以EA(4×~50mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，給予標題化合物(200mg)，如同油狀物。MS(ES+)m/z 295(MH+).
中間物90：6-胺基-3-氯基-2-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)磺醯基)酚
步驟1：對2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-磺醯氯(616mg)溶於THF(12mL)的溶液添加DIPEA(1.0mL)。冷卻後，在2分鐘內分多次添加3,3-二氟吡咯烷，氫氯酸鹽(287mg)。使所得混合物於RT攪拌過夜，隨後於減壓濃縮。殘餘物以水(20mL)稀釋並以EA(4×30mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。粗產物以管柱層析純化(以PE：EA=10：1沖提)，給予2-(第三丁基)-6-氯基-7-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)磺醯基)苯并[d]唑(410mg)，如同淡黃色固體。MS(ES+)m/z 379(MH+).
步驟2：將2-(第三丁基)-6-氯基-7-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)磺醯基)苯并[d]唑(410mg)溶於1,4-二烷(15mL)與水(3mL)。加入濃硫酸(1.2mL)。使混合物加熱至100℃攪拌過夜，給予褐色溶液。冷卻後，將混合物於真空濃縮。於冰浴中以NaOH水溶液(6M)處理殘餘物，直到pH=12。該混合物以EA(4×~50mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，給予標題化合物(330mg)，如同黃色油狀物。MS(ES+)m/z 313(MH+).
中間物91：6-胺基-3-氯基-2-((4,4-二氟哌啶-1-基)磺醯基)酚
步驟1：對2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-磺醯氯(616mg)溶於THF(20mL)的溶液添加DIPEA(1.0mL)。冷卻至0℃後，4,4-二氟哌啶，在2mins內分多次加入氫氯酸鹽(315mg)。使所得混合物於RT攪拌過夜，隨後於減壓濃縮。殘餘物以水(20mL)稀釋並以EA(3×30mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。粗產物以管柱層析純化(以PE：EA=5：1沖提)，給予2-(第三丁基)-6-氯基-7-((4,4-二氟哌啶-1-基)磺醯基)苯并[d]唑(620mg)，如同淡黃色固體。MS(ES+)m/z 393(MH+).
步驟2：將2-(第三丁基)-6-氯基-7-((4,4-二氟哌啶-1-基)磺醯基)苯并[d]唑(620mg)溶於1,4-二烷(15mL)與水(3mL)。加入濃硫酸(1.7mL)。使混合物加熱至100℃攪拌過夜，給予褐色溶液。冷卻後，將混合物於真空濃縮。以NaOH水溶液(6M)於冰浴中處理殘餘物，直到pH=12。該混合物以EA(3×~50mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，給予標題化合物(500mg)，如同黃色油狀物。MS(ES+)m/z 327(MH+).
中間物92：6-胺基-3-氯基-2-(吡咯烷-1-基磺醯基)酚
步驟1：於RT對TEA(0.6mL)與吡咯烷(142mg)溶於THF(10mL)的溶液以小部分添加2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-磺醯氯(616mg)。使混合物攪拌過夜。加冷水(30mL)。所得混合物以DCM(2×100mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並於真空濃縮，給予2-(第三丁基)-6-氯基-7-(吡咯烷-1-基磺醯基)苯并[d]唑(600mg)，如同黃色固體。MS(ES+)m/z 343(MH+).
步驟2：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-(吡咯烷-1-基磺醯基)苯并[d]唑(520mg)溶於1,4-二烷(10mL)的溶液添加HCl(37%,6mL)。使所得混合物於 100℃攪拌15小時。反應混合物於真空濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=5：1沖提)，給予標題化合物(250mg)，如同黃色固體。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 6.84(d,J=8.4Hz,1H),6.75(d,J=8.4Hz,1H),3.45-3.39(m,4H),1.96-1.91(m,4H)；MS(ES+)m/z 277(MH+)
中間物93：6-胺基-3-氯基-2-((5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡-7(8H)-基)磺醯基)酚
步驟1：於RT對TEA(0.7mL)與5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡(200mg)溶於THF(10mL)的溶液少量多次添加2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-磺醯氯(500mg)。使混合物攪拌過夜。加冷水(30mL)。所得混合物以DCM(2×100mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並於真空濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=1：1沖提)，給予2-(第三丁基)-6-氯基-7-((5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡-7(8H)-基)磺醯基)苯并[d]唑(562mg)，如同黃色固體。MS(ES+)m/z 395(MH+).
步驟2：將2-(第三丁基)-6-氯基-7-((5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡-7(8H)-基)磺醯基)苯并[d]唑(520mg)溶於1,4-二烷(5mL)。加入濃HCl溶液(2.4mL)。使混合物加熱至100℃，歷時3小時，給予褐色溶液。使混合物冷卻至RT並於減壓濃縮。於冰浴中以飽和NaHCO3溶液處理殘餘物，直到pH=8。該混合物以DCM(5×20mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，給予標題化合物(320mg)，如同褐色固體。MS(ES+)m/z 329(MH+).
中間物94：6-胺基-3-氯基-2-(嗎啉基磺醯基)酚
步驟1：於RT對TEA(0.5mL)與嗎啉(113mg)溶於THF(10mL)的溶液少量多次添加2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-磺醯氯(400mg)。使混合物攪拌過夜。加冷水(30mL)。所得混合物以DCM(2×100mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並於真空濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=5：1沖提)，給予2-(第三丁基)-6-氯基-7-(嗎啉基磺醯基)苯并[d]唑(370mg)，如同黃色固體。MS(ES+)m/z 359(MH+).
步驟2：將2-(第三丁基)-6-氯基-7-(嗎啉基磺醯基)苯并[d]唑(540mg)溶於1,4-二烷(15mL)與水(3mL)。加入濃硫酸(1.6mL)。使混合物加熱至100℃攪拌過夜，給予褐色溶液。冷卻後，將混合物於真空濃縮。於冰浴中以NaOH水溶液(6M)處理殘餘物，直到pH=12。該混合物以EA(4×~50mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，給予標題化合物(440mg)，如同黃色油狀物。MS(ES+)m/z 293(MH+).
中間物95：6-胺基-3-氯基-2-((4-乙基四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)酚
步驟1：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)苯并[d]唑(中間物30，步驟3，0.8g)與碘乙烷(0.3mL)溶於THF(25mL)的乾冰-乙醇冷卻溶液添加LiHMDS(1M，溶於THF，4.5mL)。使所得混合物慢慢升溫並攪拌3小時。該混合物以NH4Cl水溶液淬熄，隨後以EA(2×100mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((4-乙基四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)苯并[d]唑(0.8g)。MS(ES+)m/z 386(MH+).
步驟2：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((4-乙基四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)苯并[d]唑(0.8g)溶於1,4-二烷(10mL)與水(10mL)的溶液添加濃H2SO4(1.1mL)。使所得混合物於120℃攪拌過夜。混合物於減壓濃縮。殘餘物以 NaHCO3水溶液鹼化，並以EA(3×50mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以溶於PE的10-40% EA沖提)，得到標題化合物(100mg)。MS(ES+)m/z 342(MNa+).
中間物96：3-胺基-6-氯基-N,N-二乙基-2-羥基苯磺醯胺
步驟1：使2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-磺醯氯(400mg)、TEA(263mg)與二乙胺(114mg)溶於THF(6mL)的溶液於RT攪拌6小時。加冷水(30mL)。水層以DCM(2×100mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並於真空濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=10：1沖提)，給予2-(第三丁基)-6-氯基-N,N-二乙基苯并[d]唑-7-磺醯胺(263mg)，如同油狀物。MS(ES+)m/z 345(MH+).
步驟2：將2-(第三丁基)-6-氯基-N,N-二乙基苯并[d]唑-7-磺醯胺(300mg)溶於1,4-二烷(15mL)與水(3mL)。加入濃硫酸(0.8mL)。使混合物加熱至100℃攪拌過夜，給予褐色溶液。冷卻後，使反應混合物於真空濃縮，隨後於冰浴中以NaOH水溶液(6M)處理，直到pH=12。該混合物以EA(4×~50mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=6：1沖提)，給予標題化合物(190mg)，如同白色油狀物。MS(ES+)m/z 279(MH+).
中間物97：(S)-6-胺基-3-氯基-2-((1-甲氧基丙-2-基)磺醯基)酚
步驟1：於0℃對(S)-1-甲氧基丙-2-醇(5.4g)與TEA(12.1g)溶於THF(20 mL)的溶液添加甲磺醯氯(8.3g)。使該混合物於0℃攪拌4小時。將所得溶液倒至水中，並以EA(2×50mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮，給予(S)-1-甲氧基丙-2-基甲磺酸酯(10.8g)，如同淡黃色液體。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 4.86-4.90(m,1H),3.46-3.53(m,2H),3.39(s,3H),3.05(s,3H),1.39(d,J=6.5Hz,3H).
步驟2：於RT將K2CO3(2.6g)加至2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇鈉(5.0g)與(S)-1-甲氧基丙-2-基甲磺酸酯(3.2g)溶於DMF(25mL)的溶液。使反應混合物於50℃攪拌3小時。將所得溶液倒至冰-水(50mL)，並以EA(4×30mL)萃取。合併的有機相經食鹽水(8mL)洗滌、Na2SO4乾燥並於減壓濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以EA：PE=1：30沖提)，給予(R)-2-(第三丁基)-6-氯基-7-((1-甲氧基丙-2-基)硫基)苯并[d]唑(4.1g)，如同淡黃色固體。MS(ES+)m/z 314(MH+).
步驟3：於0℃對(R)-2-(第三丁基)-6-氯基-7-((1-甲氧基丙-2-基)硫基)苯并[d]唑(4.0g)溶於DCM(20mL)的溶液添加mCPBA(8.8g)。使所得混合物於RT攪拌3小時。加冷水(30mL)。該溶液以飽和NaHCO3溶液中和。水層以DCM(2×80mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並於真空濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=5：1沖提)，給予(R)-2-(第三丁基)-6-氯基-7-((1-甲氧基丙-2-基)磺醯基)苯并[d]唑(4.0g)，如同無色液體。MS(ES+)m/z 346(MH+)。
步驟4：對硫酸水溶液(65%,0.6mL)溶於1,4-二烷(2mL)的溶液添加(R)-2-(第三丁基)-6-氯基-7-((1-甲氧基丙-2-基)磺醯基)苯并[d]唑(2.0g)。使所得混合物於100℃攪拌1小時。加冷水(50mL)。該溶液以飽和NaHCO3溶液中和。水層以DCM(3×50mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並於真空濃縮，給予標題化合物(1.1g)，如同深色固體。MS(ES+)m/z 280(MH+).
中間物98：4-胺基-2-((2-氟基丙-2-基)磺醯基)-3-羥基苯甲腈
步驟1：使氰化銅(I)(2.5g)溶於NMP(10mL)的懸浮液加熱至200℃。加入2-(第三丁基)-6-氯基-7-((2-氟基丙-2-基)磺醯基)苯并[d]唑(中間物20，步驟3，1.2g)溶於NMP(10mL)的溶液。使所得混合物於200℃攪拌2小時。冷卻後，該混合物以EA(150mL)稀釋，隨後以氫氧化銨(2×100mL)洗滌。有機層經Na2SO4乾燥、過濾並於減壓濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=6：1沖提)，給予2-(第三丁基)-7-((2-氟基丙-2-基)磺醯基)苯并[d]唑-6-甲腈(220mg)as an off-白色固體。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.05(d,J=8.2Hz,1H),7.87(d,J=8.2Hz,1H),1.86(s,3H),1.81(s,3H),1.54(s,8H)；MS(ES+)m/z 342(MNH4 +).
步驟2：對2-(第三丁基)-7-((2-氟基丙-2-基)磺醯基)苯并[d]唑-6-甲腈(510mg)溶於乙醇(10mL)與水(10mL)的溶液添加NaOH(126mg)。使所得混合物於60℃攪拌1小時。反應混合物以水(50mL)稀釋，以檸檬酸水溶液酸化至pH=6並以EA(2×50mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮，得到N-(4-氰基-3-((2-氟基丙-2-基)磺醯基)-2-羥基苯基)新戊醯胺(530mg)。MS(ES+)m/z 343(MH+).
步驟3：對N-(4-氰基-3-((2-氟基丙-2-基)磺醯基)-2-羥基苯基)新戊醯胺(330mg)溶於THF(25mL)的溶液添加DMAP(11.8mg)與貳-第三丁基二碳酸酯(421mg)。使所得混合物於50℃攪拌3小時。冷卻後，加入肼.H2O(241mg)。使所得混合物於RT攪拌過夜。所得溶液以水(50mL)稀釋，並以EA(2×50mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以溶於PE的0-50% EA沖提)，得到第三丁基(4-氰基-3-((2-氟基丙-2-基)磺 醯基)-2-羥基苯基)胺基甲酸酯(230mg)。MS(ES+)m/z 359(MH+).
步驟4：對第三丁基(4-氰基-3-((2-氟基丙-2-基)磺醯基)-2-羥基苯基)胺基甲酸酯(0.2g)溶於DCM(10mL)的溶液添加TFA(0.5mL)。使所得混合物於RT攪拌過夜。於減壓濃縮後，殘餘物以水(50mL)稀釋，以NaHCO3水溶液鹼化，並以EA(2×50mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮，得到標題化合物(130mg)。MS(ES+)m/z 259(MH+).
中間物99：6-胺基-3-氯基-2-((順式-3-乙氧基環丁基)磺醯基)酚
步驟1：對順式-3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環丁醇(中間物28，步驟3，520mg)溶於THF(50mL)的溶液添加NaH(73mg)於0℃。攪拌30mins後，加入碘乙烷(0.2mL)。使反應混合物慢慢升溫並於RT攪拌超過3天。使反應混合物以NH4Cl水溶液淬熄，隨後以EA(2×50mL)萃取。合併的有機層經洗滌、乾燥、過濾並濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=4：1至3：2沖提)，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((順式-3-乙氧基環丁基)磺醯基)苯并[d]唑(100mg)。MS(ES+)m/z 372(MH+).
步驟2：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((順式-3-乙氧基環丁基)磺醯基)苯并[d]唑(100mg)溶於1,4-二烷(5mL)的溶液添加濃HCl溶液(5mL)。使反應混合物於120℃加熱過夜。使該溶液冷卻至RT並以逆相層析純化(以ACN與水沖提)，得到標題化合物(80mg)。MS(ES+)m/z 306(MH+).
中間物100：6-胺基-3-氯基-2-((1-乙氧基-2-甲基丙-2-基)磺醯基)酚
步驟1：於0℃對2-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)-2-甲基丙-1-醇(中間物17，步驟3，2.0g)與碘乙烷(1.8g)溶於THF(15mL)的溶液添加NaH(0.7g)。使反應混合物於30℃攪拌4小時，隨後以MeOH(5mL)淬熄。將所得混合物濃縮，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((1-乙氧基-2-甲基丙-2-基)磺醯基)苯并[d]唑(2.0g)。MS(ES+)m/z 374(MH+).
步驟2：使2-(第三丁基)-6-氯基-7-((1-乙氧基-2-甲基丙-2-基)磺醯基)苯并[d]唑(2.0g)溶於1,4-二烷(20mL)與HCl水溶液(37%,20mL)的溶液於100℃攪拌4小時。將混合物濃縮。將pH調至8。所得混合物以製備級HPLC純化，得到標題化合物(620mg)。MS(ES+)m/z 308(MH+).
中間物101：順式-6-胺基-3-氯基-2-((3-(二甲基胺基)環戊基)磺醯基)酚
步驟1：對環戊-2-烯酮(0.5g)溶於氯仿(30mL)的溶液添加2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇(1.3g)。使所得混合物於RT攪拌18小時。加入乙醚(50mL)。該混合物以NaOH水溶液(5%,2×20mL)、水(30mL)與食鹽水(30mL)洗滌。有機相經Na2SO4乾燥並於減壓濃縮，給予3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)硫基)環戊酮(1.4g)，如同淡黃色凝膠。MS(ES+)m/z 324(MH+).
步驟2：於0℃對3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)硫基)環戊酮 (1.4g)溶於DCM(10mL)的溶液添加mCPBA(1.6g)。使所得混合物於RT攪拌過夜，混合物以飽和K2CO3溶液(2×10mL)與水(10mL)洗滌。有機相以Na2SO4乾燥並於減壓濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=2：1沖提)，給予3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環戊酮(800mg)，如同無色凝膠。MS(ES+)m/z 356(MH+).
步驟3：於-78℃對3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環戊酮(6.8g)溶於THF(6mL)的溶液以針筒慢慢加入三異丁基硼氫化鋰(L-selectride)(1M，溶於THF，34.4mL)。使混合物於-78℃氮氣氛中攪拌2小時。使混合物升溫至RT並攪拌18小時。小心加水(5mL)。以額外HCl水溶液(4M)將pH調至6。所得混合物以EA(2×15mL)萃取。有機層以食鹽水(10mL)洗滌，以Na2SO4乾燥，過濾並於減壓濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=3：2沖提)，給予反式-3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環戊醇(5.0g)，如同無色凝膠。MS(ES+)m/z 358(MH+).
步驟4：於0℃將DIAD(1.1mL)加至反式-3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環戊醇(1.0g)、異吲哚啉-1,3-二酮(0.5g)與三苯膦(1.1g)溶於THF的溶液。使混合物於RT攪拌過夜。加冷水(30mL)。水層以DCM(2×100mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並於真空濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=40：1沖提)，給予2-(順式-3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環戊基)異吲哚啉-1,3-二酮(1.1g)，如同白色固體。MS(ES+)m/z 487(MH+).
步驟5：將2-(順式-3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環戊基)異吲哚啉-1,3-二酮(900mg)溶於無水乙醇(12mL)與THF(12mL)，接著小心添加肼(98%，溶於水，69mg)。隨後將燒瓶加熱至80℃，歷時18小時。待冷卻至RT，將所得固體過濾。將濾液加至HCl溶液(4M，溶於1,4-二烷，1.9mL)，隨後於RT攪拌3小時。將混合物於減壓濃縮。殘餘物以Et2O(3×3 mL)洗滌，給予順式-3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環戊胺，氫氯酸鹽(275mg)，如同黃色固體。MS(ES+)m/z 357(MH+).
步驟6：於0℃對順式-3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環戊胺，氫氯酸鹽(265mg)、乙酸(0.04mL)與甲醛(0.5mL)溶於DMF(8mL)的攪動溶液添加三乙醯氧基硼氫化鈉(157mg)。使反應混合物於RT攪拌3小時。該混合物以NaHCO3水溶液(75mL)淬熄。該混合物以EA(5×55mL)萃取。合併的有機層以食鹽水洗滌、以MgSO4乾燥、過濾並於減壓濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以MeOH：DCM=1：20沖提)，給予順式-3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)-N,N-二甲基環戊胺(80mg)，如同黃色固體。MS(ES+)m/z 385(MH+).
步驟7：將順式-3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)-N,N-二甲基環戊胺(91mg)溶於1,4-二烷(5mL)與水(1mL)。加入濃硫酸(0.2mL)。使混合物加熱至100℃過夜。冷卻至RT後，將混合物於真空濃縮。於冰浴中添加NaOH水溶液(6M)，直到pH=12。該混合物以EA(4×50mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，給予標題化合物(77mg)，如同油狀物。MS(ES+)m/z 319(MH+).
中間物102：(±)順式-6-胺基-3-氯基-2-((2-(二甲基胺基)環戊基)磺醯基)酚
步驟1：對甲醛(25.5mL)與甲酸(25.5mL)的預冷溶液添加(±)反式-2-胺基環戊醇，氫氯酸鹽(1.2g)。使溶液加熱至100℃過夜。冷卻後，加入HCl水溶液(6M,50mL)。隨後將溶液濃縮，以移除過量甲醛與甲酸。使剩餘固 體從EA與乙醇再結晶。殘餘物以NaOH水溶液處理，以醚萃取，經K2CO3乾燥並濃縮，得到(±)反式-2-(二甲基胺基)環戊醇(874mg)，如同淡黃色油狀物。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 4.06(dd,J=12.6,5.5Hz,1H),3.54(s,1H),2.44-2.52(m,1H),2.29(s,6H),1.41-1.98(m,6H)；MS(ES+)m/z 130(MH+).
步驟2：對(±)反式-2-(二甲基胺基)環戊醇(874mg)溶於DCM(10mL)的溶液添加DIPEA(3.4mL)與甲磺醯氯(0.8mL)。使該混合物於25℃攪拌4小時。加水。該混合物以DCM萃取。有機相經Na2SO4乾燥並濃縮，得到(±)反式-2-(二甲基胺基)環戊基甲磺酸酯(884mg)，如同紅褐色黏稠液體。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 4.15(dt,J=7.4,4.5Hz,1H),2.87(td,J=7.9,4.8Hz,1H),2.30(d,J=5.8Hz,9H),2.16(dd,J=13.8,8.4Hz,1H),1.98-1.92(m,2H),1.79-1.84(m,1H),1.67-1.73(m,1H),1.47-1.56(m,1H).
步驟3：對2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇(824mg)溶於DMF(20mL)的溶液，添加K2CO3(589mg)與(±)反式-2-(二甲基胺基)環戊基甲磺酸酯(884mg)。使該混合物於90℃攪拌2小時。加入EA(20mL)。混合物以食鹽水(3×10mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮。殘餘物以逆相管柱層析純化(C18，動相0.01% CF3COOH/H2O,CH3OH,30mL/min)(5%~50%,5min；50~50%,10min；50%~95%,5min；95%~95%,1min)，給予(±)順式-2-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)硫基)-N,N-二甲基環戊胺(1.3g)，如同黃色固體。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 7.59(d,J=8.4Hz,1H),7.42(d,J=8.5Hz,1H),4.20(dd,J=7.1,4.0Hz,1H),3.21(d,J=4.8Hz,1H),3.04(s,3H),2.88(s,3H),2.28(d,J=4.9Hz,1H),1.98-2.19(m,2H),1.85-1.93(m,2H),1.73-1.82(m,1H),1.51(s,9H)；MS(ES+)m/z 353(MH+).
步驟4：對(±)順式-2-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)硫基)-N,N-二甲基環戊胺(320mg)溶於DCM(10mL)的溶液，添加mCPBA(313mg) 與2,2,2-三氟乙酸(207mg)。使該混合物於18℃攪拌2天。該混合物以Na2S2O3水溶液與NaHCO3水溶液淬熄。所得混合物以DCM(3×4mL)萃取，經Na2SO4乾燥並濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以DCM：MeOH=10：1沖提)，給予(±)順式-2-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)-N,N-二甲基環戊胺(145mg)，如同紫色油狀物。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 7.80(d,J=8.4Hz,1H),7.47(d,J=8.4Hz,1H),4.12(dd,J=14.3,7.1Hz,1H),3.68(s,1H),2.24(d,J=19.5Hz,6H),2.05(s,2H),1.93(s,2H),1.79(s,2H),1.52(s,9H)；MS(ES+)m/z 385(MH+).
步驟5：對(±)順式-2-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)-N,N-二甲基環戊胺(180mg)溶於1,4-二烷(4mL)的溶液添加HCl水溶液(12M,4mL)。使該混合物於110℃攪拌4小時，隨後濃縮。添加NaHCO3水溶液，直到pH=7。所得混合物以DCM(3×2mL)萃取。合併的有機相經Na2SO4乾燥並濃縮，給予標題化合物(130mg)，如同褐色油狀物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 6.85(d,J=8.4Hz,1H),6.78(d,J=8.4Hz,1H),4.20(d,J=16.7Hz,2H),2.26(s,6H),1.97-2.06(m,3H),1.79(d,J=6.3Hz,3H)；MS(ES+)m/z 319(MH+).
中間物103：6-胺基-3-氯基-2-(((1s,4s)-4-(二甲基胺基)環己基)磺醯基)酚
步驟1：對(1r,4r)-4-胺基環己醇(3.0g)與DIPEA(5.0mL)溶於DCM(100mL)的攪動混合物慢慢添加Boc2O(6.4mL)。使反應混合物於RT攪拌3小 時。將混合物於減壓濃縮，給予第三丁基((1r,4r)-4-羥基環己基)胺基甲酸酯(5.7g)，如同粉色固體。MS(ES+)m/z 160(M-t-Bu+H+H+)。
步驟2：對第三丁基((1r,4r)-4-羥基環己基)胺基甲酸酯(5.0g)與DIPEA(6.1mL)溶於DCM(80mL)於0℃的攪動溶液慢慢添加甲磺醯氯(2.4mL)。使反應混合物維持於此溫度1小時。該溶液以NaHCO3水溶液(60mL)淬熄。該混合物以DCM(3×50mL)萃取。合併的有機層經MgSO4乾燥、過濾並於減壓濃縮，給予(1r,4r)-4-((第三丁氧基羰基)胺基)環己基甲磺酸酯(8.4g)，如同黃色固體。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 4.62(m,1H),3.47(s,1H),2.71(s,3H),2.11(m,4H),1.68(m,2H),1.44(s,9H),1.25(m,2H).
步驟3：於RT將K2CO3(3.5g)加至2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇(3.1g)與(1r,4r)-4-((第三丁氧基羰基)胺基)環己基甲磺酸酯(3.7g)溶於DMF(80mL)的溶液。使反應混合物於80℃攪拌2小時。將反應溶液和使用(1r,4r)-4-((第三丁氧基羰基)胺基)環己基甲磺酸酯(293mg)作為起始材料的另一批相同反應合併。將合併的混合物倒至冰-水中(400mL)，並以EA(4×150mL)萃取。合併的有機層以食鹽水(80mL)洗滌，經Na2SO4乾燥、過濾並於減壓濃縮，給予第三丁基((1s,4s)-4-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)硫基)環己基)胺基甲酸酯(6.2g)，如同褐色油狀物。MS(ES+)m/z 383(M-t-Bu+H+H+).
步驟4：於0℃在10mins內對第三丁基((1s,4s)-4-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)硫基)環己基)胺基甲酸酯(6.0g)溶於DCM(100mL)的攪動溶液的溶液添加mCPBA(4.7g)溶於DCM(80mL)的溶液。使反應混合物於RT攪拌3小時。加入飽和Na2S2O3溶液與飽和Na2CO3溶液。反應混合物以DCM(4×100mL)萃取。合併的有機層經MgSO4乾燥、過濾並於減壓濃縮，給予第三丁基((1s,4s)-4-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環己基)胺基甲酸酯(4.8g)，如同褐色固體。MS(ES+)m/z 415(M-t-Bu+H+H+).
步驟5：於0℃對第三丁基((1s,4s)-4-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環己基)胺基甲酸酯(4.4g)溶於DCM(25mL)的攪動溶液添加三氟乙酸(7.2mL)。使反應混合物於RT攪拌3小時。將反應混合物和使用第三丁基((1s,4s)-4-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環己基)胺基甲酸酯(400mg)作為起始材料的另一批相同反應合併。將該混合物加至冰-水中(60mL)。加入NaHCO3水溶液以將pH調成8。該混合物以DCM(3×35mL)萃取。合併的有機層經MgSO4乾燥、過濾並於減壓濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以MeOH：DCM=1：30沖提)，給予(1s,4s)-4-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環己胺(2.5g)，如同黃色固體。MS(ES+)m/z 371(MH+).
步驟6：於0℃對(1s,4s)-4-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環己胺(2.0g)、乙酸(0.3mL)與甲醛(4.0mL)溶於甲醇(40mL)的攪動溶液添加氰基硼氫化鈉(0.5g)。使反應混合物於RT攪拌3小時。該混合物以NaHCO3水溶液(75mL)淬熄。將該混合物和使用(1s,4s)-4-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環己胺(500mg)作為起始材料的另一批相同反應合併。合併的混合物以EA(5×55mL)萃取。合併的有機層以食鹽水洗滌，經MgSO4乾燥、過濾並於減壓濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以MeOH：DCM=1：20沖提)，給予(1s,4s)-4-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)-N,N-二甲基環己胺(1.8g)，如同黃色固體。MS(ES+)m/z 399(MH+).
步驟7：使(1s,4s)-4-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)-N,N-二甲基環己胺(1.6g)與濃HCl(10mL)溶於1,4-二烷(40mL)的混合物於90℃加熱過夜。將該混合物和使用(1s,4s)-4-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)-N,N-二甲基環己胺(200mg)作為起始材料的另一批相同反應合併。將合併的混合物於減壓濃縮。對殘餘物添加飽和NaHCO3 溶液(50mL)。該混合物以EA(5×35mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並於減壓濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以MeOH：DCM=1：10沖提)，給予標題化合物(900mg)，如同黃色固體。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 6.84(m,2H),3.66(m,1H),2.17(s,6H),2.03(m,3H),1.90(m,2H),1.57(m,2H),1.45(m,2H)；MS(ES+)m/z 333(MH+).
中間物104：6-胺基-3-氯基-2-((反式-3-((二甲基胺基)甲基)環丁基)磺醯基)酚
步驟1：使3-酮基環丁烷甲酸(10.0g),MeOH(3.6mL),DMAP(1.1g)與EDC(25.2g)溶於DCM(100mL)的混合物於25℃攪拌18小時。該混合物以水(8×200mL)洗滌。合併的水相以DCM(3×300mL)萃取。將合併的有機物乾燥、過濾並濃縮成甲基3-酮基環丁烷甲酸酯(10.0g)。
步驟2：於0℃對甲基3-酮基環丁烷甲酸酯(5.0g)溶於甲醇(30mL)的溶液添加NaBH4(1.5g)。使反應混合物於25℃攪拌30mins，隨後以NH4Cl溶液(50mL)淬熄。該混合物以EA(3×150mL)萃取。合併的有機相經乾燥、過濾並濃縮，給予順式-甲基3-羥基環丁烷甲酸酯(4.3g)。
步驟3：於0℃對順式-甲基3-羥基環丁烷甲酸酯(4.3g)與TEA(9.2mL) 溶於DCM(40mL)的溶液添加甲磺醯氯(4.5g)。使反應混合物於25℃攪拌2小時，隨後以水(100mL)淬熄。水相以DCM(3×150mL)萃取。將合併的有機層乾燥、過濾並濃縮，得到順式-甲基3-((甲基磺醯基)氧基)環丁烷甲酸酯(6.0g).
步驟4：使2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇(5.2g)，順式-甲基3-((甲基磺醯基)氧基)環丁烷甲酸酯(4.9g)與Cs2CO3(7.0g)溶於乙腈(50mL)的混合物於100℃攪拌4小時。將反應混合物過濾並濃縮。殘餘物以MDAP純化，得到反式-甲基3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)硫基)環丁烷甲酸酯(2.0g)。
步驟5：於0℃對反式-甲基3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)硫基)環丁烷甲酸酯(2.0g)溶於二氯甲烷(DCM)(20mL)的溶液添加mCPBA(2.9g)。使反應於25℃攪拌18小時。該混合物以Na2SO3水溶液(50mL)淬熄，隨後以DCM(3×50mL)萃取。合併的有機層以NaOH水溶液(1M,2×10mL)與水(50mL)洗滌，乾燥、過濾並濃縮，得到反式-甲基3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環丁烷甲酸酯(1.1g)。MS(ES+)m/z 386(MH+).
步驟6：對LiAlH4(79mg)溶於THF(8mL)的混合物添加反式-甲基3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環丁烷甲酸酯(400mg)溶於THF(4mL)的溶液。隨後使該混合物於0℃氮氣氛下攪拌30小時。反應混合物以水(3mL)淬熄。將有機相過濾並以管柱層析純化(以PE：EA=2：1沖提)，得到(反式-3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環丁基)甲醇(300mg)。MS(ES+)m/z 358(MH+).
步驟7：於0℃對(反式-3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環丁基)甲醇(200mg)溶於DCM(5mL)的溶液添加德-馬氏碘劑(Dess-Martin periodinane)(474mg)。使反應混合物於30℃攪拌18小時。將所 獲混合物過濾並濃縮，得到反式-3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環丁烷甲醛(200mg)。MS(ES+)m/z 356(MH+).
步驟8：使反式-3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環丁烷甲醛(200mg)與二甲基胺(307mg)溶於DCM(2mL)的混合物於RT攪拌30mins，隨後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(238mg)。使該混合物於30℃空氣中攪拌2小時。將溶劑移除，得到1-(反式-3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環丁基)-N,N-二甲基甲胺(200mg)。MS(ES+)m/z 385(MH+).
步驟9：使1-(反式-3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環丁基)-N,N-二甲基甲胺(200mg)與濃HCl(0.4mL)溶於1,4-二烷(1mL)與水(1mL)的混合物於100℃攪拌4小時。將溶劑移除。將pH調成8-9。所得混合物以製備級TLC純化(DCM：MeOH=10：1)，得到標題化合物(70mg)。MS(ES+)m/z 319(MH+).
中間物105：6-胺基-3-氯基-2-(((1s,3s)-3-((二甲基胺基)甲基)環丁基)磺醯基)酚
步驟1：使(1r,3r)-3-(胺基甲基)環丁醇(900mg)、Boc2O(2.1mL)與DIEA(3.9mL)溶於乙醇(45mL)的混合物於RT攪拌過夜。將該混合物和使用(1r,3r)-3-(胺基甲基)環丁醇(100mg)作為起始材料的另一批相同反應合併。將合併的混合物於減壓濃縮，於真空乾燥，給予第三丁基(((1r,3r)-3-羥基環丁基)甲基)胺基甲酸酯(2.0g)，如同無色油狀物。MS(ES+)m/z 146 (M-t-Bu+H+H+).
步驟2：於0℃對第三丁基(((1r,3r)-3-羥基環丁基)甲基)胺基甲酸酯(1.8g)與DIEA(2.3mL)溶於DCM(80mL)的攪動溶液慢慢添加甲磺醯氯(0.9mL)。添加後，使反應混合物維持於此溫度，歷時1小時。該溶液以NaHCO3水溶液(60mL)淬熄。將該混合物和使用第三丁基(((1r,3r)-3-羥基環丁基)甲基)胺基甲酸酯(100mg)作為起始材料的另一批相同反應合併。合併的混合物以DCM(2×50mL)萃取。合併的有機層經MgSO4乾燥、過濾並於減壓濃縮，給予(1r,3r)-3-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)環丁基甲磺酸酯(3.3g)，如同黃色油狀物。MS(ES+)m/z 224(M-t-Bu+H+H+).
步驟3：於RT將K2CO3(3.0g)加至2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇(2.6g)與(1r,3r)-3-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)環丁基甲磺酸酯(3.0g)溶於DMF(30mL)的溶液。使該混合物於80℃攪拌2小時。將反應溶液和使用(1r,3r)-3-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)環丁基甲磺酸酯(300mg)作為起始材料的另一批相同反應合併。合併的混合物倒至冰-水(200mL)，並以EA(4×100mL)萃取。合併的有機層以食鹽水(80mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並於減壓濃縮，給予第三丁基(((1s,3s)-3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)硫基)環丁基)甲基)胺基甲酸酯(5.0g)，如同褐色油狀物。MS(ES+)m/z 369(M-t-Bu+H+H+).
步驟4：於0℃在10mins內對第三丁基(((1s,3s)-3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)硫基)環丁基)甲基)胺基甲酸酯(4.5g)溶於DCM(100mL)的攪動溶液添加mCPBA(3.7g)溶於DCM(50mL)的溶液。添加後，使反應混合物於RT攪拌2小時。加入Na2S2O3水溶液與Na2CO3水溶液。將反應混合物和使用第三丁基(((1s,3s)-3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)硫基)環丁基)甲基)胺基甲酸酯(500mg)作為起始材料的另一批相同反應合併。合併的混合物以DCM(4×80mL)萃取。合併的有機層經MgSO4乾燥、過濾並於 減壓濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以EA：PE=1：5沖提)，給予第三丁基(((1s,3s)-3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環丁基)甲基)胺基甲酸酯(2.2g)，如同白色固體。MS(ES+)m/z 401(M-t-Bu+H+H+).
步驟5：於0℃對第三丁基(((1s,3s)-3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環丁基)甲基)胺基甲酸酯(1.8g)溶於DCM(30mL)的攪動溶液添加三氟乙酸(3.0mL)。添加後，使反應混合物於RT攪拌過夜。將該混合物和使用第三丁基(((1s,3s)-3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環丁基)甲基)胺基甲酸酯(350mg)作為起始材料的另一批相同反應合併。將合併的混合物於減壓濃縮。對殘餘物添加冰-水(100mL)。添加NaHCO3以將pH調至7-8。該混合物以EA(3×35mL)萃取。合併的有機層經MgSO4乾燥、過濾並於減壓濃縮，給予((1s,3s)-3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環丁基)甲胺(2.0g)，如同黃色固體。MS(ES+)m/z 357(MH+).
步驟6：於0℃對((1s,3s)-3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環丁基)甲胺(1.9g)與甲醛(1.4mL)溶於甲醇(30mL)的攪動溶液分多次添加氰基硼氫化鈉(0.4g)。添加後，使反應混合物於RT攪拌2小時。該混合物以NaHCO3淬熄，隨後和使用((1s,3s)-3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環丁基)甲胺(150mg)作為起始材料的另一批相同反應合併。合併的混合物以EA(4×40mL)萃取。合併的有機相以食鹽水洗滌，經MgSO4乾燥、過濾並於減壓濃縮，給予1-((1s,3s)-3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環丁基)-N,N-二甲基甲胺(2.2g)，如同黃色固體。MS(ES+)m/z 385(MH+).
步驟7：使1-((1s,3s)-3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環丁基)-N,N-二甲基甲胺(2.2g)與濃HCl溶液(6mL)溶於1,4-二烷(30mL)的混合物於90℃加熱過夜。冷卻後，加冰-水(40mL)。加飽和NaHCO3溶液將混合物的pH調成8。該混合物以EA(6×30mL)萃取。合併的有機層經 MgSO4乾燥、過濾並濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以甲醇：DCM=1：10沖提)，給予標題化合物(375mg)，如同灰色固體。MS(ES+)m/z 319(MH+).
中間物106：6-胺基-3-氯基-2-((反式-3-(二甲基胺基)環丁基)磺醯基)酚
步驟1：於RT將碳酸鉀(262mg)加至順式-3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環丁基甲磺酸酯(中間物36，步驟1，200mg)與二甲胺氫氯酸鹽(77mg)溶於DMF(3mL)的溶液。使反應混合物於100℃攪拌12小時，隨後和使用順式-3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環丁基甲磺酸酯(200mg)作為起始材料的另一批相同反應合併。合併的混合物以EA(50mL)稀釋。有機相以水(2×20mL)與食鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮，給予反式-3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)-N,N-二甲基環丁胺(250mg)，如同褐色油狀物。MS(ES+)m/z 371(MH+).
步驟2：於RT將HCl水溶液(35%,5mL)加至反式-3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)-N,N-二甲基環丁胺(550mg)溶於1,4-二烷(10mL)與水(10mL)的溶液。使反應混合物於120℃攪拌3小時，隨後和使用反式-3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)-N,N-二甲基環丁胺(400mg)作為起始材料的另一批相同反應合併。將合併的混合物濃縮。將殘餘物溶於MeOH。添加NaHCO3水溶液，直到pH=8。將混合物濃縮。所得殘餘物以管柱層析純化(以DCM：MeOH=50：1沖提)，得到標題化合物(220mg)，如同黑色油狀物。MS(ES+)m/z 305(MH+).
中間物107：6-胺基-3-氯基-2-((1-(二甲基胺基)-2-甲基丙-2-基)磺醯基)酚，三氟乙酸鹽
步驟1：於RT將2-氯基-N,N-二甲基乙胺，氫氯酸鹽(1.6g)加至2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇鈉(2.6g)與碳酸鉀(4.1g)溶於乙腈(50mL)的溶液。使反應混合物於80℃攪拌1小時。將溶劑移除。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=8：1至1：1沖提)，得到2-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)硫基)-N,N-二甲基乙胺(1.5g)，如同褐色油狀物。MS(ES+)m/z 313(MH+).
步驟2：於0℃將H2O2(30%,1mL)加至2-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)硫基)-N,N-二甲基乙胺(800mg)溶於TFA(10mL)的溶液。使反應混合物於25℃攪拌過夜。將反應溶液和使用2-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)硫基)-N,N-二甲基乙胺(100mg與300mg)作為起始材料的另一批相同反應合併。合併的混合物以NaOH水溶液(10%)淬熄，直到pH=8。加入Na2S2O3水溶液。混合物以DCM(2×50mL)萃取。合併的有機層以食鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮，得到2-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)-N,N-二甲基乙胺(500mg)，如同黃色固體。MS(ES+)m/z 345(MH+).
步驟3：於-78℃將LiHMDS(1M，溶於THF，4.4mL)逐滴加至2-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)-N,N-二甲基乙胺(500mg)溶於THF(50mL)的溶液。1小時後，逐滴添加碘甲烷(823mg)。於-78℃攪拌1小時後，反應混合物加飽和NH4Cl溶液(30mL)淬熄。該混合物以EA(100mL)萃取。 有機層以食鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮，得到2-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)-N,N,2-三甲基丙-1-胺(400mg)，如同褐色油狀物。MS(ES+)m/z 373(MH+).
步驟4：於RT將HCl水溶液(35%,2mL)加至2-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)-N,N,2-三甲基丙-1-胺(300mg)溶於1,4-二烷(4mL)與水(2mL)的溶液。使反應混合物於120℃攪拌12小時，隨後濃縮。殘餘物以製備級HPLC純化，得到標題化合物(170mg)，如同褐色固體。MS(ES+)m/z 307(MH+).
中間物108：6-胺基-3-氯基-2-((2-(二甲基胺基)-1,1-二氟乙基)磺醯基)酚，三氟乙酸鹽
步驟1：於-78℃將LiHMDS(1M，溶於THF，7.0mL)逐滴加至2-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)-N,N-二甲基乙胺(0.8g)溶於THF(20mL)的溶液。1小時後，逐滴添加溶於THF(5mL)的N-氟基-N-(苯基磺醯基)苯磺醯胺(1.8g)。於-78℃攪拌1小時後，加飽和NH4Cl溶液(30mL)淬熄反應混合物。該混合物以EA(100mL)萃取。有機層以食鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=15：1沖提)，得到2-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)-2,2-二氟-N,N-二甲基乙胺(600mg)，如同褐色油狀物。MS(ES+)m/z 381(MH+).
步驟2：於RT將HCl水溶液(35%,3mL)加至2-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)-2,2-二氟-N,N-二甲基乙胺(600mg)溶於1,4-二烷(6mL)與水(3mL)的溶液。使反應混合物於120℃攪拌12小時，隨後和使用 2-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)-2,2-二氟-N,N-二甲基乙胺(300mg)作為起始材料的另一批相同反應合併。將合併的溶液濃縮。殘餘物以製備級HPLC純化，得到標題化合物(390mg)，如同褐色固體。MS(ES+)m/z 307(MH+).
中間物109：3-胺基-6-氯基-2-羥基-N,N-二甲基苯磺醯胺
步驟1：對2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-磺醯氯(250mg)溶於THF(10mL)的溶液添加TEA(0.3mL)。冷卻至0℃後，在2分鐘內分多次添加二甲胺，氫氯酸鹽(66mg)。使所得混合物於RT攪拌過夜，隨後於減壓濃縮。殘餘物以水(20mL)稀釋並以EA(3×20mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=5：1沖提)，給予2-(第三丁基)-6-氯基-N,N-二甲基苯并[d]唑-7-磺醯胺(140mg)，如同淡黃色固體。MS(ES+)m/z 317(MH+).
步驟2：將2-(第三丁基)-6-氯基-N,N-二甲基苯并[d]唑-7-磺醯胺(140mg)溶於1,4-二烷(5mL)與水(1mL)。加入濃硫酸(0.5mL)。使混合物加熱至100℃過夜，給予褐色溶液。待冷卻至RT後，將混合物於減壓濃縮，隨後於冰浴中以NaOH水溶液(6M)處理，直到pH=10。該混合物以EA(4×50mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，給予標題化合物(73mg)，如同褐色固體。MS(ES+)m/z 251(MH+).
中間物110：6-胺基-3-氯基-2-(((1R,3s,5S)-8-甲基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)磺醯基)酚，三氟乙酸鹽
步驟1：對(1R,3r,5S)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-醇(5.0g)溶於乙醇(100mL)的溶液添加TEA(11.0mL)與Boc2O(10.0mL)。使所得混合物於25℃攪拌過夜，隨後於減壓濃縮，得到(1R,3r,5S)-第三丁基3-羥基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯(9.0g).
步驟2：對(1R,3r,5S)-第三丁基3-羥基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯(9.0g)溶於DCM(200mL)的溶液添加TEA(11.0mL)與MsCl(3.7mL)。使所得混合物於0℃攪拌2小時，隨後以水(100mL)稀釋。反應混合物以DCM(2×200mL)萃取。合併的有機層經洗滌、乾燥並濃縮，得到(1R,3r,5S)-第三丁基3-((甲基磺醯基)氧基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯(12.0g)。
步驟3：對2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇(9.5g)溶於DMF(150mL)的溶液添加K2CO3(10.9g)與(1R,3r,5S)-第三丁基3-((甲基磺醯基)氧基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯(12.0g)。使所得混合物於85℃攪拌過夜。冷卻後，加水。該混合物以EA(2×100mL)萃取。合併的有機層以水與食鹽水洗滌。濃縮後，殘餘物以管柱層析純化(以溶於PE的0-30% EA沖提)，得到(1R,3s,5S)-第三丁基3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)硫基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯(10.2g)。MS(ES+)m/z 395(M-t-Bu+H+H+).
步驟4：對(1R,3s,5S)-第三丁基3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)硫基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯(10.2g)溶於DCM(200mL)的溶液添加mCPBA(12.7g)於0℃。使所得混合物慢慢升溫並於RT攪拌過夜。使反應混合物以NaHCO3水溶液與Na2S2O3水溶液淬熄。該混合物以DCM(2×200mL)萃取。合併的有機層以水與食鹽水洗滌。濃縮後，殘餘物以管柱層析純化(以溶於PE的10-30% EA沖提)，得到(1R,3s,5S)-第三丁基3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯(5.0g)。MS(ES+)m/z 427(M-t-Bu+H+H+).
步驟5：對(1R,3s,5S)-第三丁基3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯(5.0g)溶於DCM(100mL)的溶液添加TFA(8.0mL)。使所得混合物於RT攪拌過夜，並於減壓濃縮，得到7-((1R,3s,5S)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基磺醯基)-2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑，三氟乙酸鹽(5.0g)。MS(ES+)m/z 383(MH+).
步驟6：對7-((1R,3s,5S)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基磺醯基)-2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑，三氟乙酸鹽(5.0g)、甲醛(2.8mL)與AcOH(0.6mL)溶於DMF(50mL)的冰-水冷卻溶液分多次添加三乙醯氧基硼氫化鈉(4.3g)。使反應混合物慢慢升溫並於RT攪拌2小時。所得混合物以NaHCO3水溶液淬熄，並以EA(2×100mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-(((1R,3s,5S)-8-甲基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)磺醯基)苯并[d]唑(3.7g)。MS(ES+)m/z 397(MH+).
步驟7：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-(((1R,3s,5S)-8-甲基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)磺醯基)苯并[d]唑(3.7g)溶於1,4-二烷(50mL)與水(100mL)的溶液添加濃HCl溶液(2.8mL)。使該混合物於110℃攪拌過夜，隨後濃縮。殘餘物以逆相層析純化(酸性條件)，得到標題化合物(1.7g)。MS(ES+)m/z 331(MH+).
中間物111：6-胺基-3-氯基-2-((4-甲基-1-d3-甲基哌啶-4-基)磺醯基)酚，三氟乙酸鹽
步驟1：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((4-甲基哌啶-4-基)磺醯基)苯并[d]唑 (中間物53，步驟5，0.8g)溶於DMF(10mL)的溶液添加Cs2CO3(1.3g)與[d 3 ]甲基對甲苯磺酸酯(中間物31，步驟1，0.6g)。使所得混合物於RT攪拌過夜，隨後以水(50mL)稀釋。該混合物以EA(2×100mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮。使殘餘物由乙醇/水(1：1,v/v)再結晶，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((1-d 3 -甲基-甲基哌啶-4-基)磺醯基)苯并[d]唑(0.4g)。MS(ES+)m/z 388(MH+).
步驟2：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((1-d 3 -甲基-甲基哌啶-4-基)磺醯基)苯并[d]唑(0.4g)溶於1,4-二烷(10mL)與水(10mL)的溶液添加濃H2SO4(0.6mL)。使所得混合物於120℃攪拌過夜，並濃縮。殘餘物以NH3.H2O水溶液鹼化，隨後以逆相層析純化(酸性條件)，得到標題化合物(180mg)。MS(ES+)m/z 322(MH+).
中間物112：6-胺基-3-氯基-2-((7-甲基-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)磺醯基)酚，三氟乙酸鹽
步驟1：於0℃對第三丁基2-羥基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(1.9g)與TEA(2.2mL)溶於DCM(20mL)的溶液添加甲磺醯氯(1.1g)。使該混合物於20℃攪拌2小時，隨後以水(50mL)淬熄。該混合物以DCM(3×200mL)萃取。合併的有機相經乾燥並濃縮，得到第三丁基2-((甲基磺醯基)氧基)-7-氮雜螺 [3.5]壬烷-7-甲酸酯(2.4g).
步驟2：使2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇(2.2g)，第三丁基2-((甲基磺醯基)氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(2.4g)與Cs2CO3(1.0g)溶於乙腈(20mL)的混合物於100℃攪拌2小時，隨後過濾。濃縮後，殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=20：1沖提)，得到第三丁基2-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)硫基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(2.6g)。MS(ES+)m/z 409(M-t-Bu+H+H+).
步驟3：於0℃對第三丁基2-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)硫基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(2.4g)溶於DCM(20mL)的溶液添加mCPBA(2.4g)。使反應混合物於20℃攪拌18小時，隨後以Na2SO3水溶液(50mL)淬熄。所得混合物以DCM(3×100mL)萃取。將合併的有機相濃縮並以管柱層析純化(以PE：EA=5：1沖提)，得到第三丁基2-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(2.3g)。MS(ES+)m/z 441(M-t-Bu+H+H+).
步驟4：使第三丁基2-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(2.3g)溶於MeOH/HCl(20mL)的溶液於25℃攪拌3小時。將混合物過濾並乾燥，得到7-(7-氮雜螺[3.5]壬-2-基磺醯基)-2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑，氫氯酸鹽(1.4g)。MS(ES+)m/z 397(MH+).
步驟5：使7-(7-氮雜螺[3.5]壬-2-基磺醯基)-2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑，氫氯酸鹽(1.0g)與甲醛(0.7mL)溶於DCM(10mL)的混合物於25℃攪拌30mins。於10℃添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.0g)。使反應混合物和使用7-(7-氮雜螺[3.5]壬-2-基磺醯基)-2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑，氫氯酸鹽(200mg)作為起始材料的另一批相同反應合併。合併的混合物以管柱層析純化(以DCM：MeOH=10：1沖提)，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((7-甲基-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)磺醯基)苯并[d]唑(1.3g)。MS(ES+)m/z 411(MH+).
步驟6：使2-(第三丁基)-6-氯基-7-((7-甲基-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)磺醯基)苯并[d]唑(1.3g)的混合物溶於1,4-二烷(3mL)與水(3mL)。使HCl水溶液(37%,6mL)於120℃攪拌18小時，隨後濃縮。加TEA將pH調成7-8。所得混合物以製備級HPLC純化，得到標題化合物(420mg)。MS(ES+)m/z 345(MH+).
中間物113：6-胺基-3-氯基-2-((4-甲基哌-1-基)磺醯基)酚
步驟1：於RT對TEA(0.8mL)與1-甲基哌(241mg)溶於THF(10mL)的溶液分多次添加2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-磺醯氯(618mg)。使混合物攪拌4小時。加冷水(30mL)。所得混合物以DCM(2×100mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並於真空濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以DCM：甲醇=50：1沖提)，給予2-(第三丁基)-6-氯基-7-((4-甲基哌-1-基)磺醯基)苯并[d]唑(540mg)，如同黃色固體。MS(ES+)m/z 372(MH+).
步驟2：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((4-甲基哌-1-基)磺醯基)苯并[d]唑(500mg)溶於1,4-二烷(4mL)的溶液添加硫酸水溶液(65%,0.1mL)。使所得混合物於100℃攪拌1小時。冷卻後，加冷水(30mL)。所得混合物以飽和Na2CO3溶液中和。水層以EA(2×100mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並於真空濃縮，給予標題化合物(310mg)，如同深色固體。MS(ES+)m/z 306(MH+).
中間物114：反式-6-胺基-3-氯基-2-((3-甲氧基環戊基)磺醯基)酚
步驟1：對NaH(33mg)溶於DMF(4mL)的懸浮液添加反式-3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環戊醇(中間物101，步驟3，200mg)於0℃。於RT攪拌2小時，於0℃逐滴添加碘甲烷(0.1mL)。使所得混合物於RT攪拌過夜。加冷水(30mL)。水層以DCM(2×100mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並於減壓濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=5：1沖提)，得到反式-2-(第三丁基)-6-氯基-7-((3-甲氧基環戊基)磺醯基)苯并[d]唑(30mg)，如同白色固體。MS(ES+)m/z 372(MH+).
步驟2：將反式-2-(第三丁基)-6-氯基-7-((3-甲氧基環戊基)磺醯基)苯并[d]唑(30mg)溶於1,4-二烷(4mL)。加入濃HCl溶液(0.3mL)。使混合物加熱至100℃，達4小時，給予褐色溶液。使反應混合物冷卻至RT，隨後於冰浴中以飽和NaHCO3溶液處理，直到pH=8。該混合物以DCM(5×20mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，給予標題化合物(25mg)，如同褐色凝膠。MS(ES+)m/z 306(MH+).
中間物115：反式-6-胺基-3-氯基-2-((2-甲氧基環戊基)磺醯基)酚
步驟1：對反式-2-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)硫基)環戊醇(中間物38，步驟1，220mg)溶於DMF(3mL)的懸浮液添加碘甲烷(0.1mL)於0℃。使該混合物於RT攪拌10mins。一次加入NaH(29mg)。使反應混合物於0℃再攪拌30mins，隨後使其升溫至RT，並攪拌過夜。加冷水(10mL) 且所得混合物以DCM(2×20mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並於減壓濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=5：1沖提)，給予反式-2-(第三丁基)-6-氯基-7-((2-甲氧基環戊基)硫基)苯并[d]唑(200mg)，如同白色固體。MS(ES+)m/z 340(MH+).
步驟2：對反式-2-(第三丁基)-6-氯基-7-((2-甲氧基環戊基)硫基)苯并[d]唑(220mg)溶於DCM(10mL)的溶液添加mCPBA(349mg)於0℃。使所得混合物於RT攪拌48小時，隨後以DCM(20mL)稀釋。該混合物以飽和Na2S2O3溶液(10mL)淬熄並以水(2×10mL)洗滌。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並於減壓濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=4：1沖提)，給予反式-2-(第三丁基)-6-氯基-7-((2-甲氧基環戊基)磺醯基)苯并[d]唑(200mg)，如同無色凝膠。MS(ES+)m/z 372(MH+).
步驟3：將反式-2-(第三丁基)-6-氯基-7-((2-甲氧基環戊基)磺醯基)苯并[d]唑(200mg)溶於1,4-二烷(4mL)。加入濃HCl溶液(2.0mL)。使混合物加熱至100℃攪拌4小時，給予褐色溶液。冷卻後，該混合物於冰浴中以飽和NaHCO3溶液處理，直到pH=8，隨後以DCM(5×20mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，給予標題化合物(160mg)，如同褐色凝膠。MS(ES+)m/z 306(MH+).
中間物116：6-胺基-3-氯基-2-(((3R,4S)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)酚
步驟1：使(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基4-甲基苯磺酸酯(中間物41,步驟6,5.0g),2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇，鈉鹽(3.0g)與Cs2CO3(1.496g)溶於乙腈(50mL)的混合物於100℃氮氣氛下攪拌6小時。過濾後， 將混合物濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=10：1沖提)，得到(3R,4S)-4-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)硫基)四氫-2H-吡喃-3-醇(1.1g)。MS(ES+)m/z 342(MH+).
步驟2：使氫化鈉(0.4g)溶於DMF(10mL)的混合物於10℃氮氣氛下攪拌10mins。加入(3R,4S)-4-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)硫基)四氫-2H-吡喃-3-醇(1.0g)。20mins後，加入碘甲烷(1.2g)。使該混合物攪拌1小時。使反應混合物以水(50mL)淬熄，並以DCM(3×50mL)萃取。合併的有機相以水(2×20mL)洗滌、乾燥並濃縮，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-(((3R,4S)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-基)硫基)苯并[d]唑(900mg)。MS(ES+)m/z 356(MH+).
步驟3：於0℃對2-(第三丁基)-6-氯基-7-(((3R,4S)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-基)硫基)苯并[d]唑(1.1g)溶於DCM(10mL)的溶液添加mCPBA(1.3g)。使該混合物於10℃攪拌18小時。過濾後，該混合物以NaHSO3水溶液(100mL)與NaOH水溶液(1M,100mL)洗滌。將有機相分離、、乾燥並濃縮，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-(((3R,4S)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)苯并[d]唑(1.0g)。MS(ES+)m/z 388(MH+).
步驟4：使2-(第三丁基)-6-氯基-7-(((3R,4S)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)苯并[d]唑(1.0g)溶於1,4-二烷(4mL)的溶液於100℃攪拌4小時，隨後濃縮。將pH調成8-9。所得混合物以製備級HPLC純化，得到標題化合物(220mg)。MS(ES+)m/z 322(MH+).
中間物117：6-胺基-3-氯基-2-((順式-3-甲氧基環丁基)磺醯基)酚
步驟1：於0℃對順式-3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環丁醇(中間物28，步驟3，1.5g)溶於THF(20mL)的溶液添加NaH(0.2g)。攪拌30mins後，加入MeI(0.4mL)。使反應混合物慢慢升溫並於RT攪拌2小時。完成後，將該混合物倒至NH4Cl水溶液，並以EA(2×50mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以溶於PE的20-40% EA沖提)，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((順式-3-甲氧基環丁基)磺醯基)苯并[d]唑(0.7g)。
步驟2：使2-(第三丁基)-6-氯基-7-((順式-3-甲氧基環丁基)磺醯基)苯并[d]唑(0.7g)與濃H2SO4溶液(1.0mL)溶於1,4-二烷(10mL)與水(10mL)的混合物於120℃攪拌過夜。將混合物於減壓濃縮。殘餘物以NaHCO3水溶液鹼化，並以EA(3×50mL)萃取。合併的有機層經洗滌、乾燥並濃縮，得到標題化合物(0.4g)。MS(ES+)m/z 292(MH+).
中間物118：(±)反式-6-胺基-3-氯基-2-((2-甲氧基環己基)磺醯基)酚
步驟1：於0℃對(±)反式-2-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環己醇(中間物33，步驟2，400mg)溶於DMF(3mL)的溶液添加碘甲烷(0.2mL)。使該混合物於RT攪拌10mins。於0℃一次加入NaH(69mg)。使所得混合物於0℃再攪拌1小時。該混合物升溫至RT，並攪拌過夜。加冷水(30mL)。所得混合物以DCM(2×50mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並於減壓濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=4：1沖提)，得到(±)反式-2-(第三丁基)-6-氯基-7-((2-甲氧基環己基)磺醯基)苯并[d]唑(100mg)，如同淡黃色凝膠。MS(ES+)m/z 386(MH+).
步驟2：將(±)反式-2-(第三丁基)-6-氯基-7-((2-甲氧基環己基)磺醯基)苯 并[d]唑(100mg)溶於1,4-二烷(4mL)。加入濃HCl溶液(8μL)。使混合物加熱至100℃，歷時2.5小時，給予褐色溶液。冷卻後，將混合物於減壓濃縮，隨後於冰浴中以飽和NaHCO3溶液處理，直到pH=8。該混合物以DCM(5×20mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，給予標題化合物(80mg)，如同褐色凝膠。MS(ES+)m/z 320(MH+).
中間物119：6-胺基-3-氯基-2-(((3S,4S)-4-甲氧基四氫呋喃-3-基)磺醯基)酚 與中間物120：6-胺基-3-氯基-2-(((3R,4S)-4-甲氧基四氫呋喃-3-基)磺醯基)
酚
步驟1：對(3S)-4-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)硫基)四氫呋喃-3-醇(中間物34，步驟6,600mg)與甲基碘(0.3mL)溶於DMF(8mL)於0℃攪拌的溶液添加氫化鈉(73mg)。使該混合物於RT攪拌1小時。該混合物以飽和氯化銨溶液淬熄。加入EA(20mL)。該混合物以食鹽水(3×20mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-(((4S)-4-甲氧基四氫呋喃-3-基)硫基)苯并[d]唑(626mg)，如同液態油。MS(ES+)m/z 342(MH+).
步驟2：於0℃對2-(第三丁基)-6-氯基-7-(((4S)-4-甲氧基四氫呋喃-3-基)硫基)苯并[d]唑(626mg)溶於DCM(20mL)的溶液添加mCPBA(626mg)。使所得混合物於RT攪拌過夜，隨後以NaHCO3水溶液與Na2S2O3水溶液淬熄。該混合物以EA(2×150mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以溶於PE的30-50% EA沖提)，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-(((4S)-4-甲氧基四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯并[d]唑(684mg)，如同白 色固體。MS(ES+)m/z 374(MH+).
步驟3：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-(((4S)-4-甲氧基四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯并[d]唑(342mg)溶於1,4-二烷(10mL)的溶液添加HCl水溶液(36%,519mg)。於110℃迴流過夜後，將混合物濃縮。殘餘物以逆相層析純化(以0-60% MeCN：H2O(0.1% TFA)沖提)，得到標題化合物(86mg(中間物119)與140mg(中間物120))，如同白色固體。中間物119：MS(ES+)m/z 308(MH+)。中間物120：MS(ES+)m/z 308(MH+).
中間物121：6-胺基-3-氯基-2-((反式-3-(甲氧基甲基)環丁基)磺醯基)酚
步驟1：於0℃氮氣氛下對NaH(22mg)溶於DMF(3mL)的混合物添加(反式-3-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)環丁基)甲醇(中間物104，步驟6，200mg)。攪拌30mins後，加入MeI(0.04mL)。使該混合物攪拌1小時，隨後以水(5mL)淬熄。所得混合物以EA(3×20mL)萃取。將合併的有機層濃縮。殘餘物以管柱層析純化(PE：EA=10：1)，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((反式-3-(甲氧基甲基)環丁基)磺醯基)苯并[d]唑(60mg)。MS(ES+)m/z 372(MH+).
步驟2：使2-(第三丁基)-6-氯基-7-((反式-3-(甲氧基甲基)環丁基)磺醯基)苯并[d]唑(60mg)與HCl水溶液(37%,0.1mL)溶於1,4-二烷(1mL)與水(1mL)的混合物於100℃攪拌4小時。將混合物濃縮。將pH調成8~9。將有機相濃縮並以製備級TLC純化(以PE：EA=3：1沖提)，得到標題化合物(35mg)。MS(ES+)m/z 306(MH+).
中間物122：6-胺基-3-氯基-2-((4-甲氧基哌啶-1-基)磺醯基)酚
步驟1：於RT對TEA(0.7mL)與4-甲氧基哌啶(187mg)溶於THF(10mL)的溶液分多次添加2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-磺醯氯(500mg)。使該混合物攪拌過夜。加冷水(30mL)。所得混合物以DCM(2×100mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並於真空濃縮，給予2-(第三丁基)-6-氯基-7-((4-甲氧基哌啶-1-基)磺醯基)苯并[d]唑(310mg)，如同黃色固體。MS(ES+)m/z 387(MH+).
步驟2：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((4-甲氧基哌啶-1-基)磺醯基)苯并[d]唑(391mg)溶於水(1mL)與1,4-二烷(5mL)的溶液添加硫酸(1982mg)。使該混合物於100℃攪拌過夜。於真空移除溶劑。殘餘物以HPLC純化(C8，動相0.01% CF3COOH、CH3OH、30mL/min)(10%~55%,5min；55~55%,6min；40%~95%,1min；95%~95%,1min)，給予標題化合物(272mg)，如同白色固體。MS(ES+)m/z 321(MH+).
中間物123：6-胺基-3-氯基-2-((1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)磺醯基)酚
步驟1：對NaH(0.2g)溶於THF(15mL)的混合物添加2-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)-2-甲基丙-1-醇(中間物17，步驟3，1.4g)。攪拌10mins後，加入MeI(0.3mL)。使所得混合物於0℃氮氣氛下攪拌2小時，隨後以水(10mL)淬熄。該混合物以EA(3×50mL)萃取。合併的有機 相經乾燥並濃縮，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)磺醯基)苯并[d]唑(1.0g)。MS(ES+)m/z 360(MH+).
步驟2：使2-(第三丁基)-6-氯基-7-((1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)磺醯基)苯并[d]唑(900mg)與HCl水溶液(37%,4.1mL)溶於1,4-二烷(10mL)與水(5mL)的溶液於100℃攪拌4小時，隨後濃縮。將pH調成8，隨後藉由管柱層析純化(以PE：EA=10：1沖提)，得到標題化合物(500mg)。MS(ES+)m/z 294(MH+).
中間物124：6-胺基-3-氯基-2-((1-甲氧基丙-2-基)磺醯基)酚
步驟1：對1-甲氧基丙-2-醇(4.2g)溶於DCM(50mL)的溶液添加TEA(7.1g)。於0℃攪拌10mins後，逐滴加入甲磺醯氯(6.9g)。使該混合物再攪拌一小時，隨後以NaHCO3水溶液淬熄。所得混合物以DCM(2×100mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮，得到1-甲氧基丙-2-基甲磺酸酯(4.0g).
步驟2：於RT將1-甲氧基丙-2-基甲磺酸酯(1.0g)加至溶於DMF(50mL)的2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇鈉(1.5g)與K2CO3(1.6g)。使該混合物於80℃攪拌4小時。冷卻後，將混合物倒至水中(100mL)，隨後以EA(2×100mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=20：1沖提)，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((1-甲氧基丙-2-基)硫基)苯并[d]唑(1.1g)，如同黃色油狀物。MS(ES+)m/z 314(MH+).
步驟3：於0℃將mCPBA(4.7g)加至對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((1-甲氧基丙-2-基)硫基)苯并[d]唑(3.0g)溶於DCM(70mL)。使該混合物於25℃攪拌4小時，隨後以NaHCO3水溶液與Na2S2O3水溶液淬熄。所得混合物以DCM(2×30mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮。殘餘物以管柱層析純 化(以PE：EA=10：1至4：1沖提)，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((1-甲氧基丙-2-基)磺醯基)苯并[d]唑(3.1g)，如同黃色油狀物。MS(ES+)m/z 346(MH+).
步驟4：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((1-甲氧基丙-2-基)磺醯基)苯并[d]唑(1.0g)溶於1,4-二烷(40mL)與水(20mL)的溶液添加HCl水溶液(12M,25mL)。使該混合物於100℃攪拌3小時，隨後濃縮。殘餘物以PE洗滌，給予標題化合物(500mg)，如同白色固體。MS(ES+)m/z 280(MH+).
中間物125：6-胺基-3-氯基-2-((4-甲氧基-2-甲基丁-2-基)磺醯基)酚
步驟1：使2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇(6.0g)、1-溴-3-甲氧基丙烷(4.8g)與Cs2CO3(3.4g)溶於乙腈(50mL)的混合物於100℃攪拌2小時，並濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=100：1沖提)，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((3-甲氧基丙基)硫基)苯并[d]唑(6.4g)。MS(ES+)m/z 314(MH+).
步驟2：於0℃對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((3-甲氧基丙基)硫基)苯并[d]唑(6.4g)溶於DCM(60mL)的溶液添加mCPBA(10.4g)。使該混合物於30℃攪拌18小時，隨後過濾。加入Na2SO3水溶液(100mL)。有機相以NaOH水溶液(1M,50mL)與水(2×100mL)洗滌、乾燥並濃縮，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((3-甲氧基丙基)磺醯基)苯并[d]唑(5.2g)。MS(ES+)m/z 346(MH+).
步驟3：於-70℃對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((3-甲氧基丙基)磺醯基)苯并[d]唑(4.3g)溶於THF(15mL)的溶液添加NaHMDS(1M，溶於THF，62.2 mL)。於-70℃攪拌30mins後，加入MeI(3.9mL)。使該混合物於-70℃攪拌30mins，隨後以NH4Cl水溶液(5mL)淬熄。所得混合物以EA(3×5mL)萃取。合併的有機相經乾燥並濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=10：1沖提)，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((4-甲氧基-2-甲基丁-2-基)磺醯基)苯并[d]唑(4.0g)。MS(ES+)m/z 374(MH+).
步驟4：使2-(第三丁基)-6-氯基-7-((4-甲氧基-2-甲基丁-2-基)磺醯基)苯并[d]唑(1.0g)與HCl水溶液(37%,5mL)溶於1,4-二烷(5mL)的混合物於100℃攪拌4小時，隨後濃縮。將殘餘物和使用2-(第三丁基)-6-氯基-7-((4-甲氧基-2-甲基丁-2-基)磺醯基)苯并[d]唑(1.0g)作為起始材料的另一批相同反應合併。將合併混合物的pH調成8，隨後以製備級HPLC純化，得到標題化合物(260mg)。MS(ES+)m/z 308(MH+).
中間物126：6-胺基-3-氯基-2-((4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)磺醯基)酚
步驟1：將第三丁基哌-1-甲酸酯(2.0g)溶於乙腈(50mL)的溶液以K2CO3(4.5g)與1-溴-2-甲氧基乙烷(1.6g)處理。使混合物加熱至80℃，歷時18小時。冷卻後，該混合物以水(20mL)稀釋並以DCM(3×30mL)萃取。合併的有機層經MgSO4乾燥、過濾並於減壓濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以溶於DCM的5% MeOH沖提)，得到第三丁基4-(2-甲氧基乙基)哌-1-甲酸酯(2.4g)，如同無色油狀物。MS(ES+)m/z 245(MH+).
步驟2：將第三丁基4-(2-甲氧基乙基)哌-1-甲酸酯(2.4g)溶於HCl(4M，溶於二烷，24mL)。使所得溶液於RT攪拌3小時，隨後於減壓濃縮。加入乙醇。將溶劑抽乾。加入乙醇與醚。以過濾收集固體，給予1-(2-甲氧 基乙基)哌，氫氯酸鹽(1.8g)，如同白色固體。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 11.82(s,1H),9.90(s,2H),3.72-3.76(m,2H),3.65(s,2H),3.32-3.50(m,8H),3.29(s,3H)；MS(ES+)m/z 145(MH+).
步驟3：對2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-磺醯氯(600mg)溶於THF(20mL)的溶液添加TEA(0.8mL)。冷卻至0℃後，在2mins內將1-(2-甲氧基乙基)哌氫氯基酸鹽(528mg)的溶液逐滴加入。使所得混合物於RT攪拌過夜，隨後於減壓濃縮。殘餘物以水(20mL)稀釋並以EA(3×20mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=1：2沖提)，給予2-(第三丁基)-6-氯基-7-((4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)磺醯基)苯并[d]唑(465mg)，如同淡黃色固體。MS(ES+)m/z 416(MH+).
步驟4：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)磺醯基)苯并[d]唑(465mg)溶於1,4-二烷(5mL)的溶液添加濃HCl溶液(2.0mL)。使混合物加熱至100℃，歷時3小時，給予褐色溶液。冷卻後，將混合物於減壓濃縮，隨後於冰浴中以飽和NaHCO3溶液處理，直到pH=8。所得混合物以DCM(5×20mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，給予標題化合物(400mg)，如同褐色固體。MS(ES+)m/z 350(MH+).
中間物126：6-胺基-3-氯基-2-(氧雜環丁烷-3-基磺醯基)酚
步驟1：對氧雜環丁烷-3-酮(1.2g)溶於THF(20mL)的懸浮液添加NaBH4 (0.8g)。使所得混合物於25℃攪拌4小時，隨後以NH4Cl水溶液(10mL)淬熄。所得溶液經Na2SO4乾燥過夜。過濾後，於減壓將溶劑移除，得到氧雜環丁烷-3-醇(1.0g).
步驟2：對氧雜環丁烷-3-醇(1.0g)溶於DCM(50mL)的冰-水冷卻溶液添加TEA(3.8mL)。隨後逐滴加入MsCl(1.6mL)。使所得混合物慢慢升溫並於RT攪拌2小時。該混合物隨後以NaHCO3水溶液淬熄並以EA(3×50mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮，得到氧雜環丁烷-3-基甲磺酸酯(1.2g).
步驟3：對2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇鈉(2.0g)與氧雜環丁烷-3-基甲磺酸酯(1.2g)溶於DMF(50mL)的溶液添加K2CO3(1.0g)。使所得混合物於80℃攪拌過夜。冷卻後，將混合物倒至水中並以EA(2×100mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-(氧雜環丁烷-3-基硫基)苯并[d]唑(2.0g)。MS(ES+)m/z 298(MH+).
步驟4：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-(氧雜環丁烷-3-基硫基)苯并[d]唑(10.0g)溶於DCM(250mL)的冰-水冷卻溶液添加mCPBA(15.9g)。添加後，使該混合物慢慢升溫，並於RT攪拌過夜。使反應混合物以NaHCO3水溶液與Na2S2O3水溶液淬熄。所得混合物以EA(2×200mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以溶於PE的0-30% EA沖提)，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-(氧雜環丁烷-3-基磺醯基)苯并[d]唑(7.7g)。MS(ES+)m/z 330(MH+).
步驟5：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-(氧雜環丁烷-3-基磺醯基)苯并[d]唑(2.3g)溶於1,4-二烷(25mL)與水(50mL)的溶液添加濃H2SO4(3.7mL)。使所得混合物於120℃攪拌過夜，隨後於減壓濃縮，以移除二烷。殘餘物以NaHCO3水溶液鹼化至pH=8，並以EA(2×100mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮，得到標題化合物(1.6g)。MS(ES+)m/z 264(MH+).
中間物127：6-胺基-3-氯基-2-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)磺醯基)酚
步驟1：於-78℃對2-(第三丁基)-6-氯基-7-(氧雜環丁烷-3-基磺醯基)苯并[d]唑(中間物126，步驟4，1.5g)溶於THF(50mL)的溶液逐滴添加LiHMDS(1.0M，溶於正己烷，9.1mL)。1小時後，逐滴添加甲基碘(0.4mL)溶於THF(8mL)的溶液。使該混合物升溫至周遭溫度，並攪拌1小時。所得混合物以水(0.5mL)淬熄，隨後分隔於飽和NH4Cl溶液與EA之間。有機相以食鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥、過濾並於真空濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以溶於PE的10-30% EA沖提)，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)磺醯基)苯并[d]唑(200mg)。MS(ES+)m/z 344(MH+).
步驟2：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)磺醯基)苯并[d]唑(0.2g)溶於1,4-二烷(5mL)與水(10mL)的溶液逐滴添加濃H2SO4(0.3mL)。使混合物於120℃攪拌過夜，隨後於減壓濃縮。殘餘物以NaHCO3水溶液鹼化，並以EA(2×50mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮，得到標題化合物(70mg)。MS(ES+)m/z 278(MH+).
中間物128：6-胺基-3-氯基-2-((3-氟基氧雜環丁烷-3-基)磺醯基)酚
步驟1：於-78℃對2-(第三丁基)-6-氯基-7-(氧雜環丁烷-3-基磺醯基)苯并[d]唑(中間物126，步驟4，1.5g)溶於THF(50mL)的溶液逐滴添加LiHMDS(1.0M，溶於正己烷，9.1mL)。1小時後，逐滴添加N-氟基-N-(苯基磺醯基) 苯磺醯胺(1.4g)溶於THF(8mL)的溶液。使所得混合物升溫至周遭溫度，並攪拌1小時。該混合物以水(0.5mL)淬熄，並分隔於飽和NH4Cl溶液與EA之間。有機相以食鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥、過濾並於真空濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以溶於PE的10-30% EA沖提)，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((3-氟基氧雜環丁烷-3-基)磺醯基)苯并[d]唑(0.5g)。MS(ES+)m/z 348(MH+).
步驟2：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((3-氟基氧雜環丁烷-3-基)磺醯基)苯并[d]唑(0.5g)溶於1,4-二烷(5mL)與水(10mL)的溶液添加濃H2SO4(0.8mL)。使混合物於120℃攪拌過夜，隨後濃縮。所得混合物以aq.NH3.H2O鹼化，隨後以逆相層析純化(酸性條件)，得到標題化合物(50mg).中間物129：6-胺基-3-氯基-2-((3-(d3-甲基)四氫呋喃-3-基)磺醯基)酚
步驟1：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯并[d]唑(中間物29，步驟3，1.5g)與[d 3 ]-甲基對甲苯磺酸酯(中間物31，步驟1，1.2g)溶於THF(15mL)與HMPA(13.5mL)的乾冰-乙醇冷卻溶液逐滴添加LDA(2M，溶於THF，3.3mL)。攪拌10mins後，該混合物以NH4Cl水溶液於低溫淬熄，隨後以EA(2×50mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以溶於PE的0-30% EA沖提)，得到2-(第三丁基)-6-氯基-7-((3-(d 3 -甲基)四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯并[d]唑(1.0g)。MS(ES+)m/z 361(MH+).
步驟2：對2-(第三丁基)-6-氯基-7-((3-(d 3 -甲基)四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯并[d]唑(2.5g)溶於乙醇(10mL)與水(10mL)的溶液添加氫氧化鈉(1.4g)。 使所得混合物於60℃攪拌2小時，隨後濃縮。將殘餘物溶於水(50mL)，以檸檬酸水溶液酸化至pH=6，並以EA(2×50mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮，得到N-(4-氯基-2-羥基-3-((3-(d 3 -甲基)四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯基)新戊醯胺(2.5g)。MS(ES+)m/z 379(MH+).
步驟3：對N-(4-氯基-2-羥基-3-((3-(d 3 -甲基)四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯基)新戊醯胺(2.5g)溶於THF(50mL)的溶液添加DMAP(0.08g)與Boc2O(3.1mL)。使混合物於60℃攪拌2小時。加入肼.H2O(1.6mL)。使所得混合物於RT攪拌過夜，隨後以水(50mL)稀釋。該溶液以EA(2×100mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以溶於PE的0-30% EA沖提)，得到第三丁基(4-氯基-2-羥基-3-((3-(d 3 -甲基)四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯基)胺基甲酸酯(1.4g)。MS(ES+)m/z 417(MNa+).
步驟4：對第三丁基(4-氯基-2-羥基-3-((3-(d 3 -甲基)四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯基)胺基甲酸酯(1.4g)溶於DCM(20mL)的溶液添加TFA(2.7mL)。使所得混合物於RT攪拌過夜，隨後以NaHCO3水溶液小心淬熄。該溶液以DCM(2×50mL)萃取。合併的有機相經洗滌、乾燥並濃縮，得到標題化合物(1.0g)。MS(ES+)m/z 295(MH+)。
中間物130：(S)-6-胺基-3-氯基-2-((1-甲氧基丙-2-基)磺醯基)酚
步驟1：於0℃對(R)-1-甲氧基丙-2-醇(5.4g)與EA(12.1g)溶於THF(20mL)的溶液添加甲磺醯氯(8.3g)。使該混合物於0℃攪拌4小時。將該溶液倒至水中，並以EA(2×50mL)萃取。合併的有機層經洗滌、乾燥、過濾並濃縮，給予(R)-1-甲氧基丙-2-基甲磺酸酯(10.6g)，如同淡黃色固體。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 4.87-4.90(m,1H),3.42-3.55(m,2H),3.39(d,J=1.5Hz,3H),3.05(d,J=1.4Hz,3H),1.39(dd,J=6.5,1.5Hz,3H)。
步驟2：於RT將K2CO3(2.6g)加至溶於DMF(20mL)的2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇鈉(5.0g)與(R)-1-甲氧基丙-2-基甲磺酸酯(3.2g)。使該混合物於50℃攪拌3小時。將該溶液倒至冰-水(50mL)，並以EA(4×30mL)萃取。合併的有機層以食鹽水(8mL)洗滌，經Na2SO4乾燥、過濾並於減壓濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=30：1沖提)，給予(S)-2-(第三丁基)-6-氯基-7-((1-甲氧基丙-2-基)硫基)苯并[d]唑(4.0g)，如同淡黃色液體。MS(ES+)m/z 314(MH+).
步驟3：於0℃對(S)-2-(第三丁基)-6-氯基-7-((1-甲氧基丙-2-基)硫基)苯并[d]唑(4.0g)溶於DCM(20mL)的溶液添加3-氯過氧化苯甲醯酸(8.8g)。使所得混合物於RT攪拌3小時。加冷水(30mL)。所得混合物以飽和NaHCO3溶液中和。水層以DCM(2×80mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並於真空濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=5：1沖提)，給予(S)-2-(第三丁基)-6-氯基-7-((1-甲氧基丙-2-基)磺醯基)苯并[d]唑(4.0g)，如同無色液體。MS(ES+)m/z 346(MH+)。
步驟4：對硫酸(0.5mL)溶於1,4-二烷(8mL)的溶液添加(S)-2-(第三丁基)-6-氯基-7-((1-甲氧基丙-2-基)磺醯基)苯并[d]唑(2.0g)。使所得混合物於100℃攪拌1小時。加冷水(50mL)。所得混合物以飽和NaHCO3溶液中和。水層以DCM(3×50mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並於真空濃縮，給予標題化合物(1.0g)，如同深色固體。MS(ES+)m/z 280(MH+).
支持化合物/化合物 方法1： 化合物1：1-(4-氯基-2-羥基-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)磺醯基)苯基)-3-(環戊-2-烯-1-基)脲
對6-胺基-3-氯基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)磺醯基)酚(中間物12,120mg)溶於吡啶(5mL)的溶液添加新鮮的3-異氰酸基環戊-1-烯溶液(中間物4，0.08M，溶於甲苯，5mL)並使所得混合物於RT攪拌過夜。該混合物以乙醇(10mL)淬熄並於減壓濃縮。殘餘物以MDAP純化(酸性條件)，得到標題化合物(30mg)；1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 10.35(br.s.,1H),8.31(d,J=8.8Hz,1H),8.22(s,1H),7.17(d,J=8.8Hz,1H),7.12(d,J=7.8Hz,1H),5.89-5.96(m,1H),5.66-5.75(m,1H),4.64-4.74(m,1H),2.16-2.45(m,3H),1.63(s,6H),1.43-1.57(m,1H)；MS(ES+)m/z 427(MH+).方法2：
化合物17：1-(4-氯基-2-羥基-3-(異丙基磺醯基)苯基)-3-(3-氟基-2-甲基環戊-2-烯-1-基)脲
於0℃對1-氟基-3-異氰酸基-2-甲基環戊-1-烯(中間物7,63mg)溶於DCM(10mL)的溶液添加6-胺基-3-氯基-2-(異丙基磺醯基)酚(中間物21,111mg)。使所得混合物於RT攪拌18小時。該混合物以製備級HPLC純化(C8，動相0.01% NH4HCO3/H2O,CH3OH、30mL/min)(10%~40%,5min；40~40%,6min；40%~95%,1min；95%~95%,1min)，給予標題化合物(4.5mg)，如同白色固體。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.18(s,2H),7.14(d,J=8.1Hz,1H),6.75(s,1H),4.53(s,1H),4.06(s,1H),2.32(t,J=14.6Hz,3H),1.54(s,1H),1.53(s,3H),1.21(d,J=6.8Hz,6H)；MS(ES+)m/z 391(MH+).
方法3： 化合物107：1-(4-氯基-2-羥基-3-((4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)苯基)-3-(2-甲基環戊-2-烯-1-基)脲
對2-甲基環戊-2-烯胺，二氫氯酸鹽(中間物3，步驟3，400mg)與吡啶(0.6mL)溶於DCM(5mL)的溶液添加4-硝基苯基碳醯氯(391mg)。於RT攪拌過夜後，將混合物於減壓濃縮。將所得殘餘物再溶於DMF(5mL)。將以上混合物加至吡啶(0.6mL)與6-胺基-3-氯基-2-((4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)酚(中間物30,350mg)溶於DMF(5mL)的溶液。於80℃攪拌2天後，將混合物濃縮並以MDAP純化，得到標題化合物(16mg)，如同白色固體。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.29(br.s.,1H),8.38(d,J=8.8Hz,1H),8.15(s,1H),7.09(d,J=8.8Hz,1H),7.04(d,J=8.3Hz,1H),5.50(br.s.,1H),4.47-4.60(m,1H),3.84(dd,J=11.7,4.1Hz,2H),3.48(t,J=11.5Hz,2H),2.10-2.35(m,3H),2.04(td,J=12.4,5.0Hz,2H),1.67(s,3H),1.43-1.62(m,6H)；MS(ES+)m/z 429(MH+).
方法4： 化合物45：(±)-反式-1-(4-氯基-2-羥基-3-((3-羥基環戊基)磺醯基)苯基)-3-((R)-2-甲基環戊-2-烯-1-基)脲
對(±)-反式-6-胺基-3-氯基-2-((3-羥基環戊基)磺醯基)酚(中間物32,100mg)溶於DCM(1mL)的溶液添加(R)-5-異氰酸基-1-甲基環戊-1-烯(中間物2,80mg)與吡啶(5mL)於0℃。使所得混合物於80℃攪拌72小時。將溶劑移除。殘餘物以MDAP純化(以0.01% CF3COOH/H2O與CH3OH沖提)，給予標題化合物(34mg)，如同灰色固體。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.81(s,1H),8.35(d,J=8.9Hz,1H),8.16(s,1H),7.10(dd,J=18.7,8.6Hz,2H),5.51(s,1H),4.90(s,1H),4.53(d,J=6.4Hz,1H),4.22-4.13(m,2H),2.38-1.92(m,5H),1.81-1.72(m,3H),1.67(s,3H),1.64-1.45(m,2H)；MS(ES+)m/z 415(MH+).
方法5： 化合物53：1-(4-氯基-3-(((1S,7aS)-四氫-1H-吡咯-1-基)磺醯基)-2-羥基苯基)-3-((R)-2-甲基環戊-2-烯-1-基)脲
於0℃對(R)-5-異氰酸基-1-甲基環戊-1-烯(中間物2,58mg)溶於吡啶(3mL)的溶液添加6-胺基-3-氯基-2-(((1S,7aS)-四氫-1H-吡咯-1-基)磺醯基)酚(中間物40,100mg)。使所得混合物於50℃攪拌18小時。將混合物於減壓濃縮。殘餘物以製備級HPLC純化(動相0.01% TFA/H2O,CH3CN,50mL/min)(10%~40%,6min；40%~60%,6min；60%~95%,3min；95%~95%,3min)，得到粗產物(110mg)，其以製備級HPLC再次純化(動相0.01% NH4HCO3/H2O,CH3CN,50mL/min)(10%~40%,6min；40%~60%,6min；60%~95%,3min；95%~95%,3min)，給予標題化合物(3.8mg)，如同白色固體。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.59-8.26(m,2H),6.18-6.58(m,1H),5.94(s,1H),5.44(s,1H),4.54(s,1H),3.56-4.00(m,4H),2.10-2.31(m,5H),1.70-2.04(m,5H),1.64(s,3H),1.39-1.59(m,2H)；MS(ES+)m/z 440(MH+).
下列化合物(見表1)係由所示起始材料使用為以上化合物說明的類似流程製備。
化合物191：(R)-1-(3-(第三丁基磺醯基)-4-氰基-2-羥基苯基)-3-(2-甲基環戊-2-烯-1-基)脲
對4-胺基-2-(第三丁基磺醯基)-3-羥基苯甲腈(中間物76,450mg)溶於吡啶(20mL)的溶液添加溶於甲苯(20mL)的新鮮(R)-5-異氰酸基-1-甲基環戊-1-烯(中間物2,327mg)。使反應混合物於RT攪拌過夜。該混合物以水(5mL)淬熄並濃縮。殘餘物以MDAP純化(酸性條件)，得到(R)-1-(3-(第三丁基磺醯基)-4-氰基-2-羥基苯基)-3-(2-甲基環戊-2-烯-1-基)脲(120mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.13(br。s.,1H),8.51-8.64(m,2H),7.60(d,J=8.6Hz,1H),7.34(d,J=8.3Hz,1H),5.52(s,1H),4.54(d,J=6.8Hz,1H),2.11-2.37(m,3H),1.66(s,3H),1.46-1.60(m,1H),1.30-1.46(m,9H)；MS(ES+)m/z 378(MH+)。
化合物192：1-(4-氯基-2-羥基-3-((反式-3-(吡咯烷-1-基)環丁基)磺醯基)苯基)-3-((R)-2-甲基環戊-2-烯-1-基)脲，三氟乙酸鹽
對6-胺基-3-氯基-2-((反式-3-(吡咯烷-1-基)環丁基)磺醯基)酚(中間物78,80mg)溶於吡啶(5mL)的溶液逐滴添加(R)-5-異氰酸基-1-甲基環戊-1-烯(中間物2,74mg)溶於甲苯(5mL)的溶液。使混合物於RT攪拌過夜。將混合物濃縮，將所得殘餘物再次溶於DMF(8mL)並以MDAP純化，得到如同三氟乙酸鹽的1-(4-氯基-2-羥基-3-((反式-3-(吡咯烷-1-基)環丁基)磺醯基)苯基)-3-((R)-2-甲基環戊-2-烯-1-基)脲(21mg)，如同白色固體。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.44(br。s.,2H),8.28(br。s.,1H),8.18(d,J=8.8Hz,1H),7.13(d,J=8.8Hz,1H),7.10(d,J=8.6Hz,1H),5.52(s,1H),4.49-4.62(m,2H),4.02(quin,J=7.5Hz,1H),2.82-3.23(m,2H),2.64-2.80(m,5H),2.11-2.36(m,3H),1.80-2.08(m,4H),1.67(s,3H),1.45-1.64(m,1H)；MS(ES+)m/z 454(MH+).
化合物193：1-(4-氯基-3-((反式-3-(二甲基胺基)環丁基)磺醯基)-2-羥基苯基)-3-((R)-2-甲基環戊-2-烯-1-基)脲，三氟乙酸鹽
對6-胺基-3-氯基-2-((反式-3-(二甲基胺基)環丁基)磺醯基)酚(中間物106,100mg)溶於吡啶(5mL)的溶液添加新鮮的(R)-5-異氰酸基-1-甲基環戊-1-烯(中間物2,40mg)溶於甲苯(5mL)。使反應混合物於RT攪拌過夜，隨後以水(5mL)淬熄。將溶劑移除。殘餘物以MDAP純化(酸性條件)，得到1-(4-氯基-3-((反式-3-(二甲基胺基)環丁基)磺醯基)-2-羥基苯基)-3-((R)-2-甲基環戊-2-烯-1-基)脲as a三氟乙酸鹽(40mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.46(br。s.,1H),8.32(s,1H),8.16(d,J=8.8Hz,1H),7.06-7.17(m,2H),5.52(s,1H),4.50-4.58(m,1H),4.40-4.50(m,1H),3.98(quin,J=7.9Hz,1H), 2.62-2.82(m,10H),2.11-2.36(m,3H),1.67(s,3H),1.49-1.59(m,1H)；MS(ES+)m/z 428(MH+).
化合物194：(R)-1-(4-氯基-3-((1,1-二氟乙基)磺醯基)-2-羥基苯基)-3-(2-甲基環戊-2-烯-1-基)脲
對6-胺基-3-氯基-2-((1,1-二氟乙基)磺醯基)酚(中間物83,84mg)溶於吡啶(5mL)的溶液添加(R)-5-異氰酸基-1-甲基環戊-1-烯(中間物2，0.15M，溶於甲苯，4mL)。使反應混合物於RT攪拌過夜。將混合物濃縮，將殘餘物溶於DMF(8mL)並以MDAP純化，得到(R)-1-(4-氯基-3-((1,1-二氟乙基)磺醯基)-2-羥基苯基)-3-(2-甲基環戊-2-烯-1-基)脲(15mg)，如同白色固體。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.53(br.s.,1H),8.28(s,1H),8.26(d,J=9.0Hz,1H),7.17(d,J=8.8Hz,1H),7.07(d,J=8.3Hz,1H),5.52(br。s.,1H),4.44-4.62(m,1H),2.23-2.36(m,2H),2.16-2.23(m,1H),2.09(t,J=19.2Hz,3H),1.67(s,3H),1.47-1.59(m,1H)；MS(ES+)m/z 395(MH+).
化合物195：1-(4-氯基-2-羥基-3-(((S)-3-甲基四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯基)-3-((R)-2-甲基環戊-2-烯-1-基)脲
與化合物196：1-(4-氯基-2-羥基-3-(((R)-3-甲基四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯基)-3-((R)-2-甲基環戊-2-烯-1-基)脲
對6-胺基-3-氯基-2-((3-甲基四氫呋喃-3-基)磺醯基)酚(中間物29,3000mg)溶於吡啶(20mL)的溶液添加(R)-5-異氰酸基-1-甲基環戊-1-烯(中間物2,2279mg)。使所得混合物於40℃攪拌12小時。加冷水(30mL)且水層以DCM(2×100mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並濃縮，給予1-(4-氯基-2-羥基-3-((3-甲基四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯基)-3-((R)-2-甲基環戊-2-烯-1-基)脲(4.1g)，如同深色固體。一部分的此化合物(3.0g)以SFC與MDAP在酸性條件純化，得到兩個純鏡像異構物：1-(4-氯基-2-羥基-3-(((S)-3-甲基四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯基)-3-((R)-2-甲基環戊-2-烯-1-基)脲(化合物195,666mg)與1-(4-氯基-2-羥基-3-(((R)-3-甲基四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯基)-3-((R)-2-甲基環戊-2-烯-1-基)脲(化合物196,626mg)。
化合物195：HPLC(Chiralpak IC管柱(4.6*250mm,5uM),1：1 ACN/IPA(含0.5% DEA)，CO2流速：2.55mL/min；共溶劑流速：0.45mL/min；回壓：120巴)；tr=16.9min；>93% ee；1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.53(s,1H),8.36(d,J=8.8Hz,1H),8.17(s,1H),7.14(d,J=8.8Hz,1H),7.05(d,J=8.3Hz,1H),5.51(s,1H),4.49-4.63(m,1H),4.33(d,J=10.3Hz,1H),3.76-3.89(m,2H),3.61(d,J=10.0Hz,1H),2.68(dt,J=13.3,7.9Hz,1H),2.10-2.35(m,3H),1.91-2.02(m,1H),1.67(s,3H),1.44-1.58(m,4H)；MS(ES+)m/z 415(MH+)；化合物196：HPLC(Chiralpak IC管柱(4.6*250mm,5uM),1：1 ACN/IPA(含0.5% DEA)，CO2流速：2.55mL/min；共溶劑流速：0.45mL/min；回壓：120巴)；tr=14.3min；>99% ee；1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.52(s,1H),8.36(d,J=9.0Hz,1H),8.17(s,1H),7.14(d,J=8.8Hz,1H), 7.05(d,J=8.3Hz,1H),5.51(s,1H),4.49-4.61(m,1H),4.33(d,J=10.0Hz,1H),3.75-3.91(m,2H),3.61(d,J=10.0Hz,1H),2.68(dt,J=13.3,7.9Hz,1H),2.09-2.37(m,3H),1.90-2.02(m,1H),1.67(s,3H),1.42-1.59(m,4H)；MS(ES+)m/z 415(MH+).
化合物195的另擇合成
1-(4-氯基-2-羥基-3-(((S)-3-甲基四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯基)-3-((R)-2-甲基環戊-2-烯-1-基)脲(化合物195)可藉由以下另擇合成途徑製備：
a)製備氧雜環戊烷-3-基甲基磺酸酯 步驟1a：
對四氫呋喃-3-醇(490.0g,5.57mol)溶於二氯甲烷(4L)的冰-水冷卻溶液添加三乙胺(731.1g,7.24mol)，接著在30min內逐滴加入MsCl(701.3g,6.12mol)。使混合物於室溫攪拌過夜。該反應以水淬熄並以乙酸乙酯萃取三次。合併的有機層經洗滌、乾燥並濃縮，給予標題化合物(747g)，其不經純化即用於下一步驟。
b)製備(R)-2-甲基環戊-2-烯胺氫氯酸鹽
步驟1b：3-氯基-2-甲基環戊-2-烯-1-酮
在30min內對2-甲基環戊-1,3-二酮(245.0g,2.00mol)與DMF(207mL,2.60mol)溶於DCM(3L)冷卻至0℃的溶液添加(COCl)2(212mL,2.40mol)。使反應在1小時內升溫至周遭溫度，同時攪拌’並將混合物倒至醚與 水的混合物(1：1,4L)。將有機層分離，以無水硫酸鈉乾燥並過濾。移除溶劑後，粗產物經由短矽膠管柱以層析純化(PE/EA=4：1)。將溶劑移除，給予標題化合物(267g)，如同褐色油狀物。
步驟2b：2-甲基環戊-2-烯-1-酮(3)
對步驟1b的產物(250.0g,1.78mol)溶於甲醇(3L)的溶液添加鋅(870.0g,13.4mol)與NH4Cl(1380.0g,25.79mol)並使反應混合物於迴流加熱並攪拌2小時。使混合物冷卻並過濾，將溶劑抽乾，得到標題化合物(154g)，如同無色油狀物，其不經純化即用於下一步驟。
步驟3b：(R,Z)-2-甲基-N-(2-甲基環戊-2-亞烯-1-基)丙烷-2-亞磺醯胺
對配有迪安-斯達克裝置(dean and stark apparatus)的500mL三頸燒瓶填入(R)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(9.5g,78.4mmol)與甲苯(95mL)並使混合物於迴流加熱30min。將步驟2b(5g,52.0mmol,1.0equiv)的產物與Ti(OH)4(17.8g,78.0mmol,1.5equiv)加至該溶液並使所得混合物加熱至迴流，歷時15h。加入另外的Ti(OH)4(4.8g,20.8mmol,0.4equiv)並使反應混合物於迴流再攪拌24h。使反應混合物冷卻至室溫並以溶於MTBE(50mL)的水(3mL)淬熄。使溶液於室溫攪拌30min並將所得沉澱物過濾。濾塊以MTBE(50mL)洗滌兩次，合併的有機相以水(100mL)洗滌兩次，經MgSO4乾燥、過濾並於真空濃縮，得到標題產物(8.1g)，如同油狀物，其直接用於下一步驟。
步驟4b：(R)-2-甲基-N-((R)-2-甲基環戊-2-烯-1-基)丙烷-2-亞磺醯胺。
配有溫度計的3L三頸燒瓶於N2被填入步驟3b的產物(64g,320mmol,1.0equiv.)與THF(640mL)並於-70degC在30min內逐滴添加DIBAL-H(1M溶液，溶於甲苯，320mL)。於-70degC繼續再攪拌1h，直到HPLC觀察不到起始材料。該混合物以水(10mL)於-70degC淬熄並於10℃、30min期間添加9%酒石酸鈉鉀四水合物水溶液(1L)。使混合物再攪拌30min。將水相分離 並將有機相過濾。濾塊以9%酒石酸鈉鉀四水合物水溶液(500mL)與MTBE(200mL)洗滌。合併的水相以MTBE(250mL x 2)萃取。將所有有機相合併，經MgSO4乾燥並濃縮。殘餘物以管柱層析純化(EA：正庚烷=1：9至1：2)，給予標題產物(38g)。
步驟5b：(R)-2-甲基環戊-2-烯胺氫氯酸鹽
於室溫對步驟4b的產物(35g,155.4mmol)溶於甲醇(700mL)的溶液逐滴添加HCl溶液(4M，溶於二烷，140mL 3.2equiv.)並使所得混合物於室溫攪拌過夜，直到HPLC指示無起始材料。將混合物濃縮至(大約100mL)且殘餘物係藉由共沸蒸餾使用MTBE(200mL x 2)純化兩次，給予油狀物。加入MTBE(100mL)並使該混合物於40-50degC攪拌2h。使所得混合物冷卻至20degC。將所得沉澱物過濾，以MTBE洗滌並將濾塊乾燥，給予標題產物(21.5g)。
c)製備1-(4-氯基-2-羥基-3-(((S)-3-甲基四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯基)-3-((R)-2-甲基環戊-2-烯-1-基)脲(化合物195)
步驟1c：2-(第三丁基)-6-氯基-7-氧雜環戊烷-3-基硫基苯并唑
對2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-硫醇鈉(製備請參閱US專利公開案號US 2007/02496782)(1185.7g,4.50mol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(6L)的溶液添加碳酸鉀(745.0g,5.40mol)與氧雜環戊烷-3-基甲基磺酸酯(上文步驟1a的產物)(747.0g,4.50mol)並使所得反應混合物於80℃攪拌過夜。TLC顯示反應完成。冷卻後，將反應混合物倒至水中(3.5L)並以乙酸乙酯萃取三次。合併的有機層經洗滌與乾燥、隨後濃縮，得到標題化合物(1244g)，其不經純化即用於下一步驟。
步驟2c：2-(第三丁基)-6-氯基-7-(氧雜環戊烷-3-基磺醯基)苯并唑
對步驟1c的產物(350.0g,1.12mol)溶於二氯甲烷(3.5L)的冰-水冷卻溶液分多個部分慢慢添加m-CPBA(500.0g,2.46mol)。所得反應混合物於室溫攪拌過夜。TLC顯示起始材料已消失。該反應以NaHCO3水溶液與Na2S2O3水溶液淬熄並以乙酸乙酯萃取。合併的有機層經洗滌並乾燥、隨後濃縮，給予粗產物，其以矽膠管柱層析純化(PE/EA=100：1至3：1)，給予標題產物。
步驟3c：2-(第三丁基)-6-氯基-7-[(3-甲基氧雜環戊烷-3-基)磺醯基]苯并唑
於氮氣氛下在45min內對步驟2c的產物(272.0g,0.79mol)與碘甲烷(280.7g,1.98mol)溶於四氫呋喃(2.7L)冷卻至-78℃的溶液慢慢小心地逐滴添加LiHMDS(1M/L,1980mL,1.98mol)。使所得反應混合物於-70℃攪拌2小時，隨後慢慢升溫至室溫並攪拌過夜。TLC顯示起始材料被完全消耗。冷卻後，該混合物以NH4Cl水溶液淬熄並以乙酸乙酯萃取。有機層以食鹽水洗滌、乾燥、過濾並濃縮。以PE/EA(20：1)研磨給予標題化合物(254g)，如同灰白色固體。
步驟4c：2-(第三丁基)-6-氯基-7-[((3S)-3-甲基氧雜環戊烷-3-基)磺醯基]苯并唑
步驟3c的消旋產物係使用製備級掌性層析分離成其掌性組分。將步驟 3c的產物(100g)溶於DCM：IPA的1：1混合物(1000ml)。分離設備與條件係如下列：
此方法給予標題產物，95.8%產率(47.9g)。
步驟3c產物係使用分析級掌性層析純化。分離設備與條件係如下列：
分析級掌性層析給予具下列1H NMR光譜的標題產物：1HNMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.83(d,J=8.4Hz,1H),7.51(d,J=8.4Hz,1H),4.63(d,J=10Hz,1H),3.92-3.88(m,2H),3.62(d,J=10Hz,1H),3.01-2.94(m,1H),1.92-1.85(m,1H),1.60(s,3H),1.52(s,9H)。
步驟5c：2-[((3S)-3-甲基氧雜環戊烷-3-基)磺醯基]-6-胺基-3-氯基酚
對步驟4c的產物(155.0g,0.43mmol)溶於1,4-二烷(150mL)的溶液添加濃氫氯酸水溶液(1100mL,13.2mmol)並使混合物於迴流加熱過夜。TLC顯示起始材料完全消耗。使混合物冷卻至室溫並於減壓移除溶劑。使所得殘餘物溶於EA並用NaHCO3水溶液將pH調成8。混合物經萃取、洗滌並濃縮。殘餘物以矽膠管柱層析純化(PE/EA=10：1)，給予標題化合物(114g)。
步驟6c：1-(4-氯基-2-羥基-3-(((S)-3-甲基四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯基)-3-((R)-2-甲基環戊-2-烯-1-基)脲(化合物195)
於室溫對步驟5b的產物(1.1g，78.6%純，6.5mmol)溶於甲苯(10mL)的溶液添加三光氣(1.6g,5.4mmol)並使所得混合物於迴流攪拌3小時。加入額外的三光氣(0.2g,0.6mmol)並使混合物於迴流攪拌5.5小時。使反應冷卻至室溫並逐滴加入步驟5c的產物(1.55g,4.7mmol)溶於吡啶(10mL)的溶液。使反應混合物於室溫攪拌69小時，直到HPLC觀察不到起始材料(步驟5c)。該反應以水(10mL)淬熄並加入乙酸乙酯(20mL)。使混合物攪拌30min並將所得懸浮液過濾。將相分離且水相以乙酸乙酯萃取三次(20mL x 3)。合併的有機相經MgSO4乾燥並濃縮。將殘餘物與IPA(10mL)共沸蒸餾，給予如同固體的粗產物。使此固體於60degC溶於IPA(6mL)與庚烷(12mL)的混合物溶液。使所得混合物於60degC且隨後於20degC分別攪拌1小時，獲得懸浮液，將其過濾，給予固體。將固體溶於乙酸乙酯/庚烷(1：1)並通過矽膠墊片。將 濾液濃縮，給予所欲產物(1.7g)，如同黃色固體。該產物係藉由下列再結晶：於70degC將黃色固體溶於異丙醇(15mL)並攪拌30mins，直到獲得澄清溶液。在30min內使溶液冷卻至室溫，隨後在30min內冷卻至0degC。將所得沉澱物過濾、洗滌並乾燥，給予標題產物(1.0g，99.2%純，95.2% d.e)，如同白色固體。
另外再結晶兩次提供了產物(0.7g，99.95%純，98.6% d.e)，如同白色固體。1H NMR：(DMSO-d6,400MHz)：δ 10.522(s,1H),8.382(d,J=8.8Hz,1H),8.198(s,1H),7.154(d,J=8.8Hz,1H),7.086(d,J=8.4Hz,1H),5.518(s,1H),4.538(d,J=6.8Hz,1H),4.339(d,J=10.4Hz,1H),3.854-3.794(m,2H),3.612(d,J=10Hz,1H),2.716-2.663(m,1H),2.289-2.243(m,3H),1.980-1.942(m,1H),1.672(s,1H),1.521-1.491(m,4H)；MS Calcd.：414.9；MS Found：415.1(M+1)+.
化合物195的哌鹽：1-(4-氯基-2-羥基-3-(((S)-3-甲基四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯基)-3-((R)-2-甲基環戊-2-烯-1-基)脲
對配有溫度計、冷凝器、磁攪拌子與氮氣入口/出口的50mL燒瓶添加1-(4-氯基-2-羥基-3-(((S)-3-甲基四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯基)-3-((R)-2-甲基環戊-2-烯-1-基)脲(化合物195)(600mg，純度97.7%)溶於甲基異丁酮(5mL)的溶液並使混合物加熱至50℃，形成澄清溶液。一次加入哌(131mg,1.05eq.)，獲得白色懸浮液。加入額外的甲基異丁酮(5mL)並使該懸浮液於50℃攪拌3小時。以1小時使混合物冷卻至RT並過濾，給予白色固體。該白色固體以TBME(1mL)潤洗並於RT真空乾燥過夜，給予標題產物，如同白色固體(657mg)(方法回收率89.0%；純度為97.7%)。示差掃描熱析法(DSC)顯示 單一峰強度164.3J/g於194.05℃，指示一單晶形式。
化合物197與198：1-(4-氯基-2-羥基-3-(((S)-3-甲基四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯基)-3-((R)-2-氯基環戊-2-烯-1-基)脲與1-(4-氯基-2-羥基-3-(((R)-3-甲基四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯基)-3-((R)-2-氯基環戊-2-烯-1-基)脲
對6-胺基-3-氯基-2-((3-甲基四氫呋喃-3-基)磺醯基)酚(中間物29,600mg)溶於吡啶(20mL)的溶液添加溶於甲苯(20mL)的新鮮(R)-1-氯基-5-異氰酸基環戊-1-烯(中間物1,443mg)。使混合物於RT攪拌過夜。所得溶液以水(5mL)並濃縮。殘餘物以MDAP純化(酸性條件)，得到1-(4-氯基-2-羥基-3-((3-甲基四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯基)-3-((R)-2-氯基環戊-2-烯-1-基)脲(205mg)。一部分的此化合物(160mg)以掌性分離(AD-H(4.6*250mm,5um)、共溶劑MeOH、1% DEA)及隨後MDAP(酸性條件)純化，給予1-(4-氯基-2-羥基-3-(((S)-3-甲基四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯基)-3-((R)-2-氯基環戊-2-烯-1-基)脲與1-(4-氯基-2-羥基-3-(((R)-3-甲基四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯基)-3-((R)-2-氯基環戊-2-烯-1-基)脲(化合物197與198，分別為37mg與31mg)，如同紫羅蘭色固體。
異構物1：HPLC(AD-H管柱(4.6*250mm,5uM),IPA(含0.1% DEA),CO2流速：2.25mL/min；共溶劑流速：0.75mL/min；回壓：149巴)；tr=4.7min；>99% ee；1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.49(s,1H),8.37(d,J=8.9Hz,1H),8.25(s,1H),7.38(d,J=8.8Hz,1H),7.16(d,J=8.9Hz,1H),5.99(d,J=1.7Hz,1H),4.73(s,1H),4.34(d,J=10.1Hz,1H),3.72-3.97(m,2H),3.61(d,J=10.1Hz,1H),2.67(m,1H),2.18-2.47(m,3H),1.84-2.04(m,1H),1.57-1.78(m,1H),1.49(s,3H)；MS(ES+)m/z 435(MH+).
異構物2：HPLC(AD-H管柱(4.6*250mm,5uM),IPA(含0.1% DEA),CO2流速：2.25mL/min；共溶劑流速：0.75mL/min；回壓：149巴)；tr=5.5min；>93% ee；1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.49(s,1H),8.37(d,J=8.9Hz,1H),8.24(s,1H),7.37(d,J=8.7Hz,1H),7.16(d,J=8.9Hz,1H),5.99(s,1H),4.73(s,1H),4.34(d,J=10.1Hz,1H),3.71-3.96(m,2H),3.61(d,J=10.1Hz,1H),2.62-2.78(m,1H),2.19-2.44(m,3H),1.84-2.06(m,1H),1.56-1.78(m,1H),1.49(s,3H)；MS(ES+)m/z 435(MH+).化合物199：(R)-1-(4-氯基-2-羥基-3-(哌-1-基磺醯基)苯基)-3-(2-甲基環戊
-2-烯-1-基)脲，三氟乙酸鹽
步驟1：於RT將TEA(0.8g)加至2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-磺醯氯(2.5g)與第三丁基哌-1-甲酸酯(2.2g)溶於THF(50mL)的溶液。使反應混合物攪拌3小時。將反應混合物倒至冰-水(50mL)，並以EA(3×40mL)萃取。合併的有機層以食鹽水(20mL)洗滌、以Na2SO4乾燥、過濾並於減壓濃縮。殘餘物以管柱層析純化(以PE：EA=30：1沖提)，給予第三丁基4-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)哌-1-甲酸酯(3.0g)，如同淡黃色油狀物。MS(ES+)m/z 402(M-t-Bu+H+).
步驟2：於RT對第三丁基4-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)哌-1-甲酸酯(700mg)溶於DCM(20mL)的攪動溶液添加2,2,2-三氟乙酸 (0.5mL)。使反應混合物於此溫度攪拌2小時。加冷水(50mL)。所得混合物以飽和NaHCO3溶液中和。水層以DCM(2×50mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並於真空濃縮，給予2-(第三丁基)-6-氯基-7-(哌-1-基磺醯基)苯并[d]唑(500mg)，如同淡黃色固體。MS(ES+)m/z 358(MH+).
步驟3：於RT將2-(第三丁基)-6-氯基-7-(哌-1-基磺醯基)苯并[d]唑(500mg)加至碳酸氫鈉(141mg)與(9H-芴-9-基)甲基碳醯氯(380mg)溶於1,4-二烷(10mL)與水(10mL)的溶液。使反應混合物於RT攪拌16小時。加冷水(30mL)。水層以DCM(2×50mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並於真空濃縮，給予(9H-芴-9-基)甲基4-((2-(第三丁基)-6-氯基-2,3-二氫苯并[d]唑-7-基)磺醯基)哌-1-甲酸酯(320mg)，如同淡黃色固體。
步驟4：對(9H-芴-9-基)甲基4-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)哌-1-甲酸酯(320mg)溶於1,4-二烷(2mL)的溶液添加硫酸(65% w/w,0.05mL)。使所得混合物於100℃攪拌1小時。加冷水(30mL)。所得混合物以飽和NaHCO3溶液中和。該混合物以DCM(2×100mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並於真空濃縮，給予(9H-芴-9-基)甲基4-((3-胺基-6-氯基-2-羥基苯基)磺醯基)哌-1-甲酸酯(150mg)，如同淡黃色固體。MS(ES+)m/z 514(MH+).
步驟5：對(9H-芴-9-基)甲基4-((3-胺基-6-氯基-2-羥基苯基)磺醯基)哌-1-甲酸酯(130mg)溶於吡啶(1mL)的溶液添加(R)-5-異氰酸基-1-甲基環戊-1-烯(中間物2,62mg)。使所得混合物於40℃攪拌12小時。加冷水(30mL)。該混合物以CH2Cl2(2×100mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並濃縮，給予(R)-(9H-芴-9-基)甲基4-((6-氯基-2-羥基-3-(3-(2-甲基環戊-2-烯-1-基)脲基)苯基)磺醯基)哌-1-甲酸酯(100mg)，如同白色固體.
步驟6：對(R)-(9H-芴-9-基)甲基4-((6-氯基-2-羥基-3-(3-(2-甲基環戊-2-烯-1-基)脲基)苯基)磺醯基)哌-1-甲酸酯(130mg)溶於DMF(2mL)的溶液 添加哌啶(174mg)。使所得混合物於RT攪拌2小時。加冷水(30mL)。該混合物以DCM(2×100mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並於真空濃縮。殘餘物以MDAP於鹼性條件純化，給予標題化合物(36mg)，如同白色固體。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.22(s,1H),7.79(d,J=8.1Hz,1H),7.13(br s,1H),6.96(d,J=8.6Hz,1H),6.20(d,J=8.0Hz,1H),5.45(s,1H),4.49-4.55(m,1H),3.25-3.30(s,4H),2.78-2.93(m,4H),2.13-2.23(m,3H),1.64(s,3H),1.44-1.50(m,1H)；MS(ES+)m/z 415(MH+).
化合物200：(R)-1-(4-氯基-3-((1-乙基-4-氟基哌啶-4-基)磺醯基)-2-羥基苯基)-3-(2-氯基環戊-2-烯-1-基)脲
步驟1：對第三丁基4-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)-4-氟基哌啶-1-甲酸酯(中間物56，步驟4，2.6g)溶於1,4-二烷(15mL)的溶液添加HCl水溶液(37%,15mL)。使混合物於110℃迴流2小時，隨後濃縮。使所得殘餘物溶於EA(40mL)。使用TEA將pH調成8-9。加入Boc-酸酐(1.2mL)。使該混合物於冰浴溫度攪拌15mins。將有機層分離、以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥、並過濾。將濾液濃縮並以管柱層析純化(以溶於PE的0-60% EA梯度沖提)，得到第三丁基4-((3-胺基-6-氯基-2-羥基苯基)磺醯基)-4-氟基哌啶-1-甲酸酯(695mg)。MS(ES+)m/z 431(MNa+).
步驟2：對第三丁基4-((3-胺基-6-氯基-2-羥基苯基)磺醯基)-4-氟基哌啶 -1-甲酸酯(220mg)溶於吡啶(5mL)的溶液添加(R)-1-氯基-5-異氰酸基環戊-1-烯(中間物1,77mg)溶於甲苯(8mL)的溶液。使反應混合物於RT攪拌過夜。將混合物濃縮。使所得殘餘物溶於DMF(8mL)並以MDAP純化，得到(R)-第三丁基4-((6-氯基-3-(3-(2-氯基環戊-2-烯-1-基)脲基)-2-羥基苯基)磺醯基)-4-氟基哌啶-1-甲酸酯(188mg)，如同白色固體。MS(ES+)m/z 574(MNa+).
步驟3：對(R)-第三丁基4-((6-氯基-3-(3-(2-氯基環戊-2-烯-1-基)脲基)-2-羥基苯基)磺醯基)-4-氟基哌啶-1-甲酸酯(188mg)溶於DCM(10mL)的溶液添加TFA(0.03mL)。使反應混合物於RT攪拌1小時，隨後濃縮，得到(R)-1-(4-氯基-3-((4-氟基哌啶-4-基)磺醯基)-2-羥基苯基)-3-(2-氯基環戊-2-烯-1-基)脲，三氟乙酸鹽(193mg)，如同褐色固體。MS(ES+)m/z 452(MH+).
步驟4：對(R)-1-(4-氯基-3-((4-氟基哌啶-4-基)磺醯基)-2-羥基苯基)-3-(2-氯基環戊-2-烯-1-基)脲，三氟乙酸鹽(193mg)溶於乙腈(10mL)的溶液添加乙醛(0.3mL)。使反應混合物於0℃攪拌20mins。加三乙醯氧基硼氫化鈉(289mg)。使反應混合物於RT攪拌1小時。加DCM(60mL)。有機層經食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。將溶液濃縮且所得殘餘物以MADP純化，得到標題化合物(75mg)，如同白色固體。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.03(s,1H),7.92(d,J=8.3Hz,1H),7.34(d,J=9.0Hz,1H),6.34-6.44(m,1H),5.94-5.98(m,1H),4.72-4.82(m,1H),3.45-3.65(m,2H),2.74-2.94(m,5H),2.59-2.73(m,1H),2.15-2.45(m,6H),1.58-1.73(m,1H),1.04(t,J=7.3Hz,3H)；MS(ES+)m/z 480(MH+).
化合物201：(S)-1-(4-氯基-3-((1-乙基-4-氟基哌啶-4-基)磺醯基)-2-羥基苯基)-3-(2-氯基環戊-2-烯-1-基)脲，三氟乙酸鹽
步驟1：對第三丁基4-((3-胺基-6-氯基-2-羥基苯基)磺醯基)-4-氟基哌啶-1-甲酸酯(化合物200，步驟1，220mg)溶於吡啶(5mL)的溶液添加(S)-1-氯基-5-異氰酸基環戊-1-烯(中間物5，0.1M，溶於甲苯，8mL)的溶液。使反應混合物於RT攪拌過夜。將混合物濃縮。使所得殘餘物溶於DMF(8mL)並以MDAP純化，得到(S)-第三丁基4-((6-氯基-3-(3-(2-氯基環戊-2-烯-1-基)脲基)-2-羥基苯基)磺醯基)-4-氟基哌啶-1-甲酸酯(210mg)，如同白色固體。MS(ES+)m/z 574(MNa+).
步驟2：對(S)-第三丁基4-((6-氯基-3-(3-(2-氯基環戊-2-烯-1-基)脲基)-2-羥基苯基)磺醯基)-4-氟基哌啶-1-甲酸酯(210mg)溶於DCM(10mL)的溶液添加TFA(0.03mL)。使反應混合物於RT攪拌1小時，隨後濃縮，得到(S)-1-(4-氯基-3-((4-氟基哌啶-4-基)磺醯基)-2-羥基苯基)-3-(2-氯基環戊-2-烯-1-基)脲，三氟乙酸鹽(215mg)，如同褐色固體。MS(ES+)m/z 452(MH+).
步驟3：對(S)-1-(4-氯基-3-((4-氟基哌啶-4-基)磺醯基)-2-羥基苯基)-3-(2-氯基環戊-2-烯-1-基)脲，三氟乙酸鹽(215mg)溶於乙腈(10mL)的溶液添加乙醛(0.3mL)。使反應混合物於0℃攪拌20mins。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(322mg)。使反應混合物於RT攪拌1小時。加入DCM(60mL)，混合物以飽和食鹽水洗滌。將有機層分離，以食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物以MADP純化，得到如同三氟乙酸鹽的(S)-1-(4-氯基-3-((1-乙基-4-氟基哌啶-4-基)磺醯基)-2-羥基苯基)-3-(2-氯基環戊-2-烯-1-基)脲(110mg)，如同白色固體。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.89(br。s.,1H),8.34(s,1H),8.29(d,J=8.8Hz,1H),7.41(d,J=8.8Hz,1H),7.16(d,J=8.5Hz,1H), 5.97-6.02(m,1H),4.70-4.79(m,1H),3.63(d,J=11.8Hz,2H),3.02-3.21(m,4H),2.53-2.69(m,1H),2.23-2.48(m,6H),1.61-1.72(m,1H),1.21(t,J=7.3Hz,3H)；MS(ES+)m/z 480(MH+).
化合物202：1-(4-氯基-2-羥基-3-((1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基)磺醯基)苯基)-3-(環戊-2-烯-1-基)脲，三氟乙酸鹽
對6-胺基-3-氯基-2-((1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基)磺醯基)酚(中間物25,100mg)溶於吡啶(5mL)的溶液添加新鮮的3-異氰酸基環戊-1-烯溶液(中間物4，0.08M，溶於甲苯，4mL)。使所得混合物於室溫攪拌過夜，隨後以乙醇(10mL)淬熄。將所得混合物於減壓濃縮，隨後以MDAP純化(酸性條件)，得到標題化合物(22.1mg)。MS(ES+)m/z 425(MH+).
化合物203：1-(4-氯基-3-((反式-3-((二甲基胺基)甲基)環丁基)磺醯基)-2-羥基苯基)-3-(2-氯基環戊-2-烯-1-基)脲，三氟乙酸鹽
對6-胺基-3-氯基-2-((反式-3-((二甲基胺基)甲基)環丁基)磺醯基)酚(中間物104,20mg)溶於吡啶(5mL)的溶液逐滴添加新鮮的1-氯基-5-異氰酸基環戊-1-烯溶液(中間物1，0.1M，溶於甲苯，4.5mL)。使該混合物於室溫攪拌過夜。將混合物濃縮，使所得殘餘物溶於DMF(8mL)並以MDAP純化(酸條 件)，得到標題化合物(1.4mg)，如同白色固體。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 8.30(dd,J=8.9,4.1Hz,1H),7.10(d,J=8.8Hz,1H),5.94(d,J=1.5Hz,1H),4.86-4.82(m,1H),4.66-4.56(m,1H),3.29(d,J=7.3Hz,1H),2.97-3.14(m,1H),2.88(s,6H),2.67-2.86(m,2H),2.44-2.61(m,3H),2.27-2.44(m,3H),1.72-1.87(m,1H)；19F-NMR(376MHz，甲醇-d 4)δ ppm -76.9；MS(ES+)m/z 462(MH+).
化合物204：1-(4-氯基-3-((順式-3-((二甲基胺基)甲基)環丁基)磺醯基)-2-羥基苯基)-3-(2-氯基環戊-2-烯-1-基)脲，三氟乙酸鹽
對6-胺基-3-氯基-2-((順式-4-(吡咯烷-1-基)環己基)磺醯基)酚(中間物131,20mg)溶於吡啶(5mL)的溶液逐滴添加新鮮的5-異氰酸基-1-甲基環戊-1-烯溶液(中間物2，0.1M，溶於甲苯，4.5mL)。使該混合物於室溫攪拌過夜。將混合物濃縮，使所得殘餘物溶於DMF(8mL)並以MDAP純化(酸條件)，得到標題化合物(1.7mg)，如同白色固體。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.34(d,J=8.8Hz,1H),7.12(d,J=8.8Hz,1H),5.57(br。s.,1H),4.66(br。s.,1H),3.69-3.79(m,1H),3.63(br。s.,2H),3.08-3.28(m,3H),2.10-2.45(m,9H),1.92-2.09(m,2H),1.77-1.90(m,2H),1.75(s,3H),1.51-1.70(m,3H)；MS(ES+)m/z 482(MH+).
化合物205：1-(4-氯基-2-羥基-3-(((S)-3-甲基四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯基)-3-((S)-2-甲基環戊-2-烯-1-基)脲
步驟1：6-胺基-3-氯基-2-((3-甲基四氫呋喃-3-基)磺醯基)酚(中間物25,10.15g)係經掌性HPLC純化，得到(S)-2-(第三丁基)-6-氯基-7-((3-甲基四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯并[d]唑(6.77g)。HPLC(CHIRALCEL OJ-H管柱(4.6*150mm)，己烷/EtOH=95/5(v/v)，流速：1.0mL/min)；tr=7.85min；>99% ee；亦收集鏡像異構物(R)-2-(第三丁基)-6-氯基-7-((3-甲基四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯并[d]唑(S)-2-(第三丁基)-6-氯基-7-((3-甲基四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯并[d]唑。HPLC(CHIRALCEL OJ-H管柱(4.6*150mm)，己烷/EtOH=95/5(v/v)，流速：1.0mL/min)；tr=10.32min；>99% ee；
步驟2：對(S)-2-(第三丁基)-6-氯基-7-((3-甲基四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯并[d]唑(155.0g)溶於1,4-二烷(150mL)的溶液添加濃氫氯酸水溶液(1100mL)。使混合物加熱至迴流過夜。TLC顯示起始材料被完全消耗。待冷卻至室溫後，於減壓將溶劑移除。使所得殘餘物溶於EtOAc。溶液的pH以NaHCO3水溶液調成8，萃取、洗滌並濃縮。所得殘餘物以矽膠管柱層析純化(石油醚/EtOAc=10：1)，得到(S)-6-胺基-3-氯基-2-((3-甲基四氫呋喃-3-基)磺醯基)酚(114g)。
步驟3：對(S)-2-甲基環戊-2-烯胺，氫氯酸鹽(使用中間物2的類似方法合成，步驟6，1.1g)溶於甲苯(20mL)的溶液分多次添加三光氣(2.44g)。使所得混合物於120℃攪拌6小時。隨後使(S)-5-異氰酸基-1-甲基環戊-1-烯冷卻，不經後處理即使用。對(S)-6-胺基-3-氯基-2-((3-甲基四氫呋喃-3-基)磺醯基)酚(1.6g)溶於吡啶(20mL)的溶液逐滴添加新鮮製備的(S)-5-異氰酸基-1-甲基環戊-1-烯溶於甲苯(20mL)。使反應混合物於室溫攪拌過夜。隨後以水(50mL)並以EtOAc(100mL*2)萃取。合併的有機層以0.1M HCI(50mL*3)、飽和NaHCO3水溶液(50mL)與食鹽水(50mL*2)洗滌，經Na2SO4乾燥。過濾後，將溶液濃縮且一部分的殘餘物以prep-HPLC純化，得到標題化 合物(200mg)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.50(br,1H),8.34(d,1H),8.16(s,1H),7.08(dd,2H),5.49(br,1H),4.50(d,1H),4.30(d,1H),3.77-3.82(m,2H),3.27(d,1H),2.64-2.70(m,1H),2.14-2.27(m,3H),1.88-1.93(m,1H),1.63(s,3H),1.48(s,4H)；MS(ES+)m/z 415(MH+).
化合物206：1-(4-氯基-2-羥基-3-(((R)-3-甲基四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯基)-3-((S)-2-甲基環戊-2-烯-1-基)脲
對(S)-2-甲基環戊-2-烯胺，氫氯酸鹽(使用中間物2的類似方法合成，步驟6，1.75g)溶於甲苯(20mL)的溶液分多次添加三光氣(3.0g,10.28mmol)。使所得混合物於120℃攪拌6小時。隨後使該產物(S)-5-異氰酸基-1-甲基環戊-1-烯冷卻且不經後處理即使用。對(R)-6-胺基-3-氯基-2-((3-甲基四氫呋喃-3-基)磺醯基)酚(使用化合物205的類似方法合成，步驟2，2.0g)溶於吡啶(20mL)的溶液逐滴添加新鮮製備溶於甲苯(20mL)的(S)-5-異氰酸基-1-甲基環戊-1-烯。使反應混合物於室溫攪拌過夜。隨後以水(50mL)並以EtOAc(100mL*2)萃取，合併的有機層以0.1M HCI(50mL*3)、飽和NaHCO3水溶液(50mL)與食鹽水(50mL*2)洗滌，經Na2SO4乾燥。過濾後，將溶液濃縮且一部分的殘餘物以prep-HPLC純化，得到標題化合物(300mg)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.50(br,1H),8.34(d,1H),8.16(s,1H),7.08(dd,2H),5.49(br,1H),4.50(d,1H),4.30(d,1H),3.77-3.82(m,2H),3.27(d,1H),2.64-2.70(m,1H),2.14-2.27(m,3H),1.88-1.93(m,1H),1.63(s,3H),1.48(s,4H)；MS(ES+)m/z 415(MH+).
如上所述，本發明之化合物為CXCR2抗拮劑並可用於治療或預防 CXCR2所調控之疾病。本發明之化合物的生物活性可使用測定候選化合物-如CXCR2抗拮劑以及組織與體內模型-活性的任何適宜試驗來測定。
試驗 a)CXCR2丹可試驗(Tango Assay)
該試驗係測量-在含有聯接至TEV蛋白酶位點的重組人類CXCR2以及Gal4-VP16轉錄因子(Invitrogen)的安定細胞系中-受體CXCR2的配體所引致之活化作用。配體結合至受體會造成休止蛋白(標記有蛋白酶)召集至該受體並觸發繫留轉錄因子的釋放。轉錄因子進入細胞核並激活報導基因的轉錄。一化合物抑制CXCR2活化的能力係間接地藉由測量報導基因活性來評估。
將凍存細胞小瓶從液態氮移出並於37℃水浴輕輕攪動以快速解凍。將小瓶的內容物逐滴移至無菌15ml錐形管中的解凍培養基，隨後於1000rpm離心4~5min。隨後將細胞沉澱丸再懸浮於試驗培養基，密度為~200,000個細胞/ml。將所有測試化合物以10mM濃度溶於DMSO並以100% DMSO製備，以提供10點劑量反應曲線。將參照CXCR2拮抗劑加至第1-5 & 7-11欄第2列的孔中。例示化合物1-4、7、8-10、13-22、24-26、28-30、32、33、36、37、40、42-44、95-110、115-118、120、121、125、126、129-134、137、138、140、142、147-149、153-157、159-162、163-166、168、170、172、174-180與202係使用CXCR2拮抗劑3-氯基-6-(3-(2,3-氯基苯基)脲基)-2-胺磺醯基苯酚鈉作為參照化合物(參照化合物1)(發佈在國際專利申請案WO2002/079122)來測試。例示化合物5-7、11、12、23、27、31、34、35、38-42、45-94、111-114、117、119、122-124、127、128、135、136、139、141、143-146、150-152、158、163、166、167、169、171-173、181-201、205與206係使用CXCR2拮抗劑1-(4-氯基-3-((1,4-二甲基哌啶-4-基)磺醯 基)-2-羥基苯基)-3-(2-氯基-3-氟基苯基)脲作為參照化合物(參照化合物2；製作參照化合物2的流程係如下所示)來測試。將測試化合物加至第13-17 & 19-23欄第2列的孔中與第1-5 & 7-11/13-17 & 19-23欄第3-15列的孔中(第6與18欄分別作為陽性控制組與未受刺激控制組；第12與24欄作為無細胞控制組)。使用Echo(Labcyte)濃度回應程度(50nl/孔)將溶成溶液的化合物加至試驗盤(Greiner 781090)。無細胞、未受刺激與陽性控制組係載有每孔50nl純DMSO，以確保DMSO濃度在整盤所有試驗皆恒定。使用裝有標準匣盒的Multi-drop Combi(Thermo)，將50μl試驗培養基加至無細胞控制組的各孔(第12與24欄)；50μl不含hCXCL1(CXCR2配體)的細胞懸浮液加至盤中第18欄的各孔(每孔~10,000個細胞)；以及含80nM hCXCL1的50μl細胞懸浮液加至該盤其餘孔(每孔~10,000個細胞)。使細胞於37℃/5% CO2培育過夜。使用裝有小管匣盒的Multi-drop Combi(Thermo)將10μl的6×受質混合物(LiveBLAzerTM-FRET B/G受質(CCF4-AM)Cat # K1096，來自Invitrogen,Inc.)加至各孔並使該盤於室溫、黑暗中培育2h。該盤最後在EnVision上使用一個激發頻道(409nm)與兩個發射頻道(460nm與530nm)讀取。
各孔的藍/綠發射比例(460nm/530nm)係藉由將扣掉背景的藍色發射值除以扣掉背景的綠色發射值來計算。劑量反應曲線係以S形劑量反應模型為基礎。所有比例資料是以各盤上陽性控制組(hCXCL1)的最大發射率與陰性控制組(DMSO)的最小發射率為基礎來歸一化。各個化合物的固有活性(IA)在曲線擬合之後將歸一化為其最大回應的百分比。
所有例示化合物(除了化合物203與204)係於上述CXCR2丹可試驗或類似試驗受測。以下所提到的資料代表多個測試結果的平均pIC 50值。可理解到的是，取決於執行測試者所使用的特定條件與流程，下文所示資料可具有合理變動。
所有受測化合物化合物展現pIC505.5(除了化合物181，其展現pIC50 <5)。化合物1-6、9、10、12、14-18、20-27、29-31、34、36-41、44-46、48-52、55-63、65-70、72-78、80-125、127-134、136、137、139-151、153、154、156-158、161、162、164-169、174-180與183-200展現pIC508.0。化合物2、6、20、21、23、31、37-39、41、45、46、48-52、57-63、69、70、73-77、81-83、85、88-91、94、95、98、101、106、119、122-124、127、129、130、143、144、146、162、166-169、186、189-196與200展現pIC509.0。化合物195展現pIC50為9.0。化合物196展現pIC50為9.0。
b)人類全血試驗
全血試驗係測試一化合物抑制人類全血之經GROα刺激嗜中性球的CD11b調升的能力。
血液係經由靜脈穿刺抽自志願成年人並傾至含有抗凝血劑肝素(10uL/mL血)的Sterilin管。將所有測試化合物溶於DMSO至4mM並在整盤以1比3連續稀釋，以提供10點劑量反應曲線。隨後使該化合物於PBS[磷酸鹽緩衝食鹽水(無氯化鈣和氯化鎂)]稀釋100倍，在那之後，使用FX將1uL分配於96U底Costar盤。這樣做是為了減少最終DMSO濃度至0.25%並使欲篩選化合物在加入血液後成為10uM最終試驗濃度。
使用多道移液管將10uL血液移至化合物盤、輕拍並於37℃培育15分鐘。15分鐘後，刺激劑GROα係於0.1% BSA(牛血清白蛋白)-PBS稀釋至100nM，將5uL分配至全盤，使最終濃度呈33nM。將該盤輕拍並於37℃再培育15分鐘。在添加10uL抗體組合之前先將該盤置於冰上1分鐘，該抗體組合係由下列構成：CD11b-FITC(40ug/mL)，購自BioLegend(地址：Cambridge Bioscience,Munro House,Trafalgar Way,Bar Hill,Cambridge,UK)；以及CD16-PE，購自BD Pharmingen(地址：The Danby Building,Edmung Halley Road,Oxford Science Park,Oxford,UK)(庫存濃度100次測試，2mL庫存體積係以1對5稀釋)。使該盤置於黑暗、冰上1小時。該細胞隨後使用每孔200uL 的1x FACS(流量激活細胞分選)裂解溶液(Becton and Dickinson-BD)固定並於黑暗、冰上20分鐘。將該盤於1600rpm離心5分鐘並以200uL冰冷PBS再懸浮。重複此步驟兩次，在最終步驟，該盤以50uL冰冷-PBS再懸浮，以供流式細胞儀分析。
樣本係使用HyperCyt取樣裝置(IntelliCyt)以流速2uL/sec於Becton and Dickinson(BD)-Acurri C6流式細胞儀運行。CD11b調升係於嗜中性球監測並使用側向散射和CD16表現之組合辨識。
化合物5、20、23、27、31、39-42、49、56、57、59、60、62、66、68-70、72、75、76、78、82、83、90、92-94、104、107、110、112、114、119、122、123、128、136、141、142、144、146、151、158、165、184-186、191-196、199與200係於此試驗受測並展現介於5.6至7.6之間的pIC50。化合物195展現pIC50為7.4。化合物196展現pIC50為6.8。
c)OPC分化試驗
在體外分化分析的寡樹突膠質細胞前體細胞(OPC)中，純化或富集的OPCs係經培養並分化成未成熟的寡樹突膠質細胞、成熟的寡樹突膠質細胞、以及生成髓鞘之寡樹突膠質細胞(Watkins et al.(2008)Neuron 60：555-569)。就OPC分化的各特定階段已辨識特異性標記。髓鞘鹼性蛋白(MBP)-成熟與生成髓鞘之寡樹突膠質細胞的特異性標記-係用作OPC分化與成熟的指示劑(Franklin et al.(2008)J Neurosci,255 Suppl 1：19-25)。OPC分化試驗提供了篩選化合物促進OPC分化的效力的工具，該OPC分化是發生在多發性硬化(MS)病患的髓鞘脫失後的體內下游髓鞘再生修復的初始步驟。
大鼠寡樹突膠質細胞前體細胞(OPCs)係從P1幼鼠獲得並培養在DMEM/20S培養基(DMEM，含20%FBS、4mM L-麩醯胺、1mM丙酮酸鈉和青黴素)(Zhang et al.(2007)Nature Protocol 2(5)：1044)。從混合膠質細胞單離富集OPCs後，將7000-10000個存活細胞種到不透明壁的96-孔盤 (Costar3603)的每孔中，於正常OPC增殖培養基BDM(DMEM，含4mM L-麩醯胺、1mM丙酮酸鈉、0.1% BSA、50ug/ml Apo-運鐵蛋白、5μg/ml胰島素、30nM亞硒酸鈉、10nM D-生物素、10nM氫化皮質酮與1/100 N2和青黴素)，其帶有10ng/ml PDGF與10ng/ml bFGF；該培養基在次日改為基礎分化培養基(DMEM/F12，含6ng/ml葡萄糖、2mM L-麩醯胺、0.1mg/ml BSA、50ug/ml運鐵蛋白、30nM三碘甲狀腺胺酸、20nM氫化皮質酮、20nM黃體酮、10nM D-生物素與30nM亞硒酸鈉和5ug/ml胰島素與青黴素)(Mabie et al.1999.J.Neurosci.19(16)：9074-83)，該培養基有或無添加測試化合物。空白組係以無添加測試化合物至該培養基來進行。大約3-5天更換培養基，接著固定細胞並將MBP免疫染色(Millipore cat.no.LV1519581)。該盤係使用標靶活化程序於Cellomics上讀取(SN：04080019LH；P/N號1-0117)，計算MBP+細胞的百分比，以反映OPCs的分化。
化合物195係於OPC分化試驗中受測並被發現促進OPC分化。化合物195在此試驗展現pIC50為5.2。
1-(4-氯基-3-((1,4-二甲基哌啶-4-基)磺醯基)-2-羥基苯基)-3-(2-氯基-3-氟基苯基)脲[試驗a的參照化合物2)]
對6-胺基-3-氯基-2-[(1,4-二甲基-4-哌啶基)磺醯基]酚，氫氯酸鹽(見下文之游離鹼製備)(0.35g)溶於1,4-二烷(10mL)與水(1mL)的溶液添加NaHCO3(0.225g)。使該混合物於rt攪拌10min。隨後加入2-氯基-1-氟基-3-異氰酸基苯(0.153g)。再繼續攪拌10min。之後，反應混合物以水(50mL)稀釋，以EA(2x50mL)萃取。該溶液隨後以食鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾 燥並以MDAP純化，給予標題產物，如同其三氟乙酸鹽(130mg)。
6-胺基-3-氯基-2-((1,4-二甲基哌啶-4-基)磺醯基)酚
步驟1：於-78℃對第三丁基4-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)哌啶-1-甲酸酯(0.35g)(見中間物56，步驟3)溶於四氫呋喃(THF)(25mL)的溶液添加正丁基鋰(0.383mL,1.6M，溶於正己烷)。使該混合物於-78℃攪拌1h。隨後加入MeI(0.048mL)。於-78℃繼續攪拌4h。之後，該反應以NH4Cl水溶液淬熄，以EA(2×50mL)萃取。該溶液隨後以食鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥、並濃縮，給予第三丁基4-((2-(第三丁基)-6-氯基苯并[d]唑-7-基)磺醯基)-4-甲基哌啶-1-甲酸酯(0.4g)。
步驟2：對步驟1的產物(0.35g)溶於二氯甲烷(DCM)(20mL)的溶液添加TFA(0.572mL)。使混合物於RT攪拌過夜。所得溶液於真空濃縮，給予2-(第三丁基)-6-氯基-7-((4-甲基哌啶-4-基)磺醯基)苯并[d]唑，三氟乙酸鹽(0.35g)。
步驟3：對步驟2的產物(0.35g)溶於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(10mL)的溶液添加AcOH(0.054mL)與甲醛(0.788mL)。隨後使反應混合物冷卻至0℃，攪拌10min並分多次加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.6g)。再持續攪拌20min。之後，該反應以飽和NaHCO3水溶液(20mL)淬熄並以DCM(2×50mL)萃取。該溶液隨後以食鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥、並濃縮，給予2-(第 三丁基)-6-氯基-7-((1,4-二甲基哌啶-4-基)磺醯基)苯并[d]唑(0.3g)。
步驟4：對步驟3的產物(0.35g)溶於1,4-二烷(10mL)與水(10mL)的溶液添加HCl(0.747mL，37%，溶於水)。使混合物於120℃加熱過夜。之後，所得溶液於真空濃縮，給予6-胺基-3-氯基-2-((1,4-二甲基哌啶-4-基)磺醯基)酚氫氯酸鹽(0.3g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

Claims (17)

  1. 一種式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽類， 其中R1為H、C1-3烷基、C1-3鹵烷基或鹵基；R2為H、C1-3烷基、C1-3鹵烷基或鹵基；R3為氟基、氯基或氰基；以及R4係選自由下列構成之群組：a)C1-6烷基，其可選擇地經獨立選自由下列所構成群組之一或多個取代基取代：氟基、C1-3烷氧基、C1-3氟基烷基、C1-3氟基烷氧基與羥基；b)-(CH2)n-N(R4a)(R4b)；其中n為0、1或2；該-(CH2)n-聯結子係可選擇地經獨立選自下列的一或多個基團取代：氟基與可選擇地經一或多個氘取代之甲基；以及其中R4a與R4b獨立地為C1-3烷基，或R4a與R4b可和彼等所接附之氮共同形成4、5或6-員環，該環i)可含有選自氮與氧的一個額外環-雜原子；ii)可為飽和，或當該環為5或6-員時，為不飽和或芳香族；iii)可經獨立選自下列的一或多個取代基取代：可選擇地經一或多個氘取代的C1-3烷基、氟基、C1-3氟基烷基、羥基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基與C1-3氟基烷氧 基；或iv)可被鄰位-稠合至一另外的5或6-員環，該另外的環可為飽和、不飽和或芳香族；該另外的環可含有選自氮與氧的一個額外環-雜原子；以及該另外的環可獨立地經一或多個氟基或甲基取代基取代；c)-(CH2)p-雜芳基；其中p為1或2；該-(CH2)p-聯結子係可選擇地經獨立選自下列的一或多個基團取代：氟基與可選擇地經一或多個氘取代之甲基；該雜芳基為5或6-員且經由環碳原子接附至該-(CH2)p-；以及其中該雜芳基係可選擇地經獨立選自由下列所構成群組之一或多個取代基取代：C1-3烷基、氟基、C1-3氟基烷基；C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基與C1-3氟基烷氧基；或其中毗鄰環原子上的兩取代基和互連原子共同形成鄰位-稠合至該雜芳基的另外5或6-員環；該另外的環為飽和、不飽和或芳香族；以及該另外的環可含有選自氮與氧的一個額外雜原子；以及該另外的環可獨立地經一或多個氟基或甲基取代基取代；d)-(CH2)q-雜環基；其中q為0、1或2；該-(CH2)q-聯結子係可選擇地經獨立選自下列的一或多個基團取代：氟基與可選擇地經一或多個氘取代之甲基；該雜環基為3、4、5或6-員且經由環碳原子接附至該-(CH2)q-；該雜環基可為飽和或不飽和；以及其中該雜環基係可選擇地經獨立選自由下列所構成群組之一或 多個取代基取代：氘、C1-3烷基(可選擇地經一或多個氘取代)、氟基、C1-3氟基烷基、羥基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3氟基烷氧基、C3-6環烷基與-(CH2)sNR4cR4d；或該雜環基上的兩取代基和互連原子共同形成另外的5或6-員環，該另外的環可為飽和、不飽和或芳香族(當該另外的環為鄰位-稠合時)；以及該另外的環可含有選自氮與氧的一個額外雜原子；以及該另外的環可獨立地經一或多個氟基或甲基取代基取代；其中s為0或1，其中R4c與R4d獨立地為C1-3烷基，或R4c與R4d可和彼等所接附之氮共同形成4、5或6-員飽和環，該環可經一或多個氟基取代基取代；以及e)-(CH2)r-C3-6環烷基；其中r為0、1或2；該-(CH2)r-聯結子係可選擇地經獨立選自下列的一或多個基團取代：氟基與可選擇地經一或多個氘取代之甲基；以及其中該C3-6環烷基係可選擇地經獨立選自下列的一或多個取代基取代：C1-3烷基(可選擇地經一或多個氘取代)、氟基、C1-3氟基烷基、羥基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3氟基烷氧基與-(CH2)tNR4eR4f；或其中該環烷基上的兩取代基和互連原子共同形成另外的5或6-員環，該另外的環可為飽和、不飽和或芳香族(當該另外的環為鄰位-稠合時)；以及該另外的環可含有選自氮與氧的一個雜原子；以及該另外的環可獨立地經一或多個氟基或甲基取代基取代；其中t為0或1，其中R4e與R4f獨立地為C1-3烷基，或R4e與R4f可和彼等所接附之氮共同形成 4、5或6-員飽和環，該環可經一或多個氟基取代基取代。
  2. 根據前述請求項中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽類，其中R1為甲基、氟基或氯基。
  3. 根據前述請求項中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽類，其中R2為H、氟基或氯基。
  4. 根據前述請求項中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽類，其中R3為氯基或氰基。
  5. 根據前述請求項中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽類，其中R4係選自由下列構成之群組：a)C1-6烷基，其可選擇地經獨立選自由下列所構成群組之一或多個取代基取代：氟基、C1-3烷氧基、C1-3氟基烷基、C1-3氟基烷氧基與羥基；d)-(CH2)q-雜環基；其中q為0、1或2；該-(CH2)q-聯結子係可選擇地經獨立選自下列的一或多個基團取代：氟基與可選擇地經一或多個氘取代之甲基；該雜環基為3、4、5或6-員且經由環碳原子接附至該-(CH2)q-；該雜環基可為飽和或不飽和；以及其中該雜環基係可選擇地經獨立選自由下列所構成群組之一或多個取代基取代：氘、C1-3烷基(可選擇地經一或多個氘取代)、氟基、C1-3氟基烷基、羥基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3氟基烷氧基、C3-6環烷基與-(CH2)sNR4cR4d；或該雜環基上的兩取代基和互連原子共同形成另外的5或6-員環，該另外的環可為飽和、不飽和或芳香族(當該另外的環為鄰位-稠合時)；以及該另外的環可含有選自氮與氧的一個額外雜原子； 以及該另外的環可獨立地經一或多個氟基或甲基取代基取代；其中s為0或1，其中R4c與R4d獨立地為C1-3烷基，或R4c與R4d可和彼等所接附之氮共同形成4、5或6-員飽和環，該環可經一或多個氟基取代基取代；以及e)-(CH2)r-C3-6環烷基；其中r為0、1或2；該-(CH2)r-聯結子係可選擇地經獨立選自下列的一或多個基團取代：氟基與可選擇地經一或多個氘取代之甲基；以及其中該C3-6環烷基係可選擇地經獨立選自下列所構成群組的一或多個取代基取代：C1-3烷基(可選擇地經一或多個氘取代)、氟基、C1-3氟基烷基、羥基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3氟基烷氧基與-(CH2)tNR4eR4f；或其中該環烷基上的兩取代基和互連原子共同形成另外的5或6-員環，該另外的環可為飽和、不飽和或芳香族(當該另外的環為鄰位-稠合時)；以及該另外的環可含有選自氮與氧的一個雜原子；以及該另外的環可獨立地經一或多個氟基或甲基取代基取代；其中t為0或1，其中R4e與R4f獨立地為C1-3烷基，或R4e與R4f可和彼等所接附之氮共同形成4、5或6-員飽和環，該環可經一或多個氟基取代基取代。
  6. 根據前述請求項中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽類，其中，R4係選自由下列構成之群組：a)C1-4烷基，其可選擇地經獨立選自由下列所構成群組之一、二或三個取代基取代：氟基、C1-3烷氧基與C1-3氟基烷基；d)經由環碳原子直接接附至碸的5或6-員飽和雜環基，該雜環基係可選擇地經獨立選自由下列所構成群組之一、二或三個取代基取 代：C1-3烷基(可選擇地經一或多個氘取代)、氟基、C1-3氟基烷基、羥基、C1-3烷氧基與-NR4cR4d，其中R4c與R4d獨立地為C1-3烷基；以及該雜環基含有獨立選自氮與氧的一或兩個環-雜原子；以及e)直接接附至碸的C4-6環烷基；該環烷基係可選擇地經獨立選自由下列所構成群組之一或兩個取代基取代：氟基、C1-3氟基烷基、羥基、C1-3烷氧基與-(CH2)tNR4eR4f；其中t為0或1，其中R4e與R4f獨立地為C1-3烷基，或R4e與R4f可和彼等所接附之氮共同形成4、5或6-員飽和環，該環可經一或多個氟基取代基取代。
  7. 根據前述請求項中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽類，其中R4係選自由下列構成之群組：a)C1-4烷基，其可選擇地經一、二或三個氟基取代；d)經由環碳原子直接接附至碸[見式(I)]的5或6-員飽和雜環基，該雜環基係可選擇地經獨立選自由甲基、氘代甲基與氟基所構成群組之一、二或三個取代基取代；以及該雜環基含有選自氮與氧的一個環-雜原子；以及e)直接接附至碸的C4-6環烷基；該環烷基係可選擇地經獨立選自由下列所構成群組之一或兩個取代基取代：氟基、羥基、甲氧基與-NR4eR4f；其中R4e與R4f獨立地為C1-2烷基，或R4e與R4f可和彼等所接附之氮共同形成4、5或6-員飽和環，該環可經一或多個氟基取代基取代。
  8. 根據前述請求項中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽類，其具有式(Ic)
  9. 根據請求項1之化合物，其中，該式(I)化合物係選自由下列構成之群組：(R)-1-(4-氯基-2-羥基-3-((4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)磺醯基)苯基)-3-(2-氯基環戊-2-烯-1-基)脲(化合物40)；(R)-1-(3-(第三丁基磺醯基)-4-氰基-2-羥基苯基)-3-(2-甲基環戊-2-烯-1-基)脲(化合物191)；1-(4-氯基-2-羥基-3-((反式-3-(吡咯烷-1-基)環丁基)磺醯基)苯基)-3-((R)-2-甲基環戊-2-烯-1-基)脲(化合物192)；1-(4-氯基-3-((反式-3-(二甲基胺基)環丁基)磺醯基)-2-羥基苯基)-3-((R)-2-甲基環戊-2-烯-1-基)脲(化合物193)；(R)-1-(4-氯基-3-((1,1-二氟乙基)磺醯基)-2-羥基苯基)-3-(2-甲基環戊-2-烯-1-基)脲(化合物194)；1-(4-氯基-2-羥基-3-(((S)-3-甲基四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯基)-3-((R)-2-甲基環戊-2-烯-1-基)脲(化合物195)；1-(4-氯基-2-羥基-3-(((R)-3-甲基四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯基)-3-((R)-2-甲基環戊-2-烯-1-基)脲(化合物196)；1-(4-氯基-2-羥基-3-(((S)-3-甲基四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯基)-3-((R)-2-氯基環戊-2-烯-1-基)脲(化合物197)；以及1-(4-氯基-2-羥基-3-(((R)-3-甲基四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯基)-3-((R)-2-氯基環戊-2-烯-1-基)脲(化合物198)；或其藥學上可接受之鹽類。
  10. 根據請求項1之化合物，該化合物為式(Id)之1-(4-氯基-2-羥基-3-(((S)-3- 甲基四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯基)-3-((R)-2-甲基環戊-2-烯-1-基)脲(化合物195)或其藥學上可接受之鹽類
  11. 根據請求項10之化合物或藥學上可接受之鹽類，其中該鹽類為哌鹽。
  12. 根據請求項1至11中任一項所定義之化合物或其藥學上可接受之鹽類，其係用於治療。
  13. 根據請求項1至11中任一項所定義之化合物或其藥學上可接受之鹽類，其係用於治療或預防選自以下所列之疾病或症狀：自體免疫或炎性疾病、神經退化性疾病、癌症、慢性阻塞性肺病(COPD)、化療所引致周邊神經病變(CIPN)、創傷性腦損傷與脊髓損傷。
  14. 根據請求項1至11中任一項所定義之化合物或其藥學上可接受之鹽類，其係用於治療或預防化療所引致周邊神經病變。
  15. 一種藥學組成物，其包含a)請求項1至11中任一項所定義之化合物或其藥學上可接受之鹽類以及b)一或多個藥學上可接受之賦形劑。
  16. 一種治療或預防疾病或症狀的方法，該疾病或症狀係選自以下所列者：人類的自體免疫或炎性疾病、神經退化性疾病、癌症、慢性阻塞性肺病(COPD)、化療所引致周邊神經病變(CIPN)、創傷性腦損傷與脊髓損傷，該方法包含投予請求項1至11中任一項所定義之化合物。
  17. 一種治療或預防人類的化療所引致周邊神經病變(CIPN)的方法，該方法包含投予請求項1至11中任一項所定義之化合物。
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