TW200843755A - Substituted 4-aryl-1, 4-dihydro-1, 6-naphthyridine amides and their use - Google Patents

Description

200843755 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本案有關新穎之經取代4_芳基]，4_二氯核冬甲 醯胺、其製備方法、其用於治療及/ ^ ^ 心 席及/或預防疾病之用途、及 其用以製造供治療及/或預防尤其 _ ^ ^ ，、疋〜血官病症之疾病使 用的樂劑之用途。 【先前技術】 10 15 20 持藉由於遠端腎元上皮中促進滞留及鉀分泌保 電解質穩態平衡令扮演重要角色，因此幫助胞外 谷置保持定值且因此調節企壓。此外，㈣同對心血管系 及1能顯示直接影響，但其基本機制尚未完全明 TV J R Johnson> JD·st〇ckand^

Educ. 26 (1)? 8-20 (2002)] 〇 /固酮係為在腎上腺皮質中形成之類固醇激素。豆势 造係間接極實質地視腎血流而調節。腎血流之 ==酶腎素釋入循環血液中。此釋出接著又活化血 吕收、、.值素II之形成，此收縮素一方面對於動脈血管具有 的效果跃但另-方面亦刺激腎上腺皮f中酸固_之形成了 因此’、腎臟於循環血液中作為血壓m，因此作 容錢測器，一方面藉由增加血壓(血管收縮素η效應)且 : = 由增加腎臟中納及水之再吸收使充填：管 糸、、先狀心重新平衡（醛固酮效應），而經由腎素-血管收 酸固酮系統對抗臨界容量損失。 、” 5 200843755 此控制系統可能於各種方式下受到致病性損害。因 此，持續性腎血流減低（例如因為心臟衰竭而使血管系統中 充血所致）導致持續性地醛固酮過度釋出。此接著血容量膨 • 脹，因此經由提供過多容量至心臟而增加心臟衰弱。可能 、5 導致伴隨呼吸短促之肺充血且甚至形成水腫及腹水及肋膜 積水；腎血水進一步降低。此外，過度搭固酮效應導致血 液及胞外流體中鉀濃度降低。若偏離至低於臨界最小濃 _度，則可能在先前已因其他因素受損的心臟肌肉中引發具 有致命性之心律不整。此種情況可能是經常發生於心臟衰 10 竭患者之心腐尨痒死的主因之一。 此外，亦認為醛固酮負責一般在心臟衰竭中所觀察到 之數種心肌重構過程。因此，罄思蔡過多症係為可能原先 由各種類型之損傷諸如例如心肌梗塞、心肌發炎或高血壓 所引發的心臟衰蝎之病因及預後的決定性要素。此點假設 I5 在慢性心臟衰竭及急性心肌梗塞後患者群組使用醛固酮拮 g抗劑之廣泛臨床研究中整體死亡率大幅降低之事實中得到 支持[B· Pitt，F· Zannad，W.J· Remme et al·，AT•五ng/· /· Med MX，709-717 (1999) ; B. Pitt，W· Remme, F· Zannad et al·，M 五叹/·/· Med 11^，1309-1321 (2003)]。尤其可藉由降低心 2〇臟性猝死之發生率來達成此點。 根據最近研究，有不少原發性高金壓患者亦被發現具 有所謂正常jk鉀變化型原發性醛固醇過多症[患病率最高 達所有高企壓之 11〇/0 : L. Seiler and M. Reincke，Der Aldosteron-Renin-Quotient bei sekunddrer Hypertonie^ Herz 6 200843755 ϋ，686-691 (2003)]。正常血鉀型醛固醇過多症之最佳診斷 方法係為對應之血漿濃度的醛固酮/腎素比值，故醛固酮相 對於腎素血漿濃度之增高亦可加以診斷且結果進行處理。 * 是故，診斷與原發性高金壓有關之醛固醇過多症係為具有 病因性及預防性價值療法的起點。 前文詳述類型醛固醇過多症遠較不常見者為腎上腺激 激素製造細胞本身中發現之損壞或其數量或質量經由過度 增生或增殖而增加。腎上腺皮質之腺瘤或瀰漫性過度增生 B 是稱為I成症顧i 之原發性酸固醇過多症最 10 常見的病因，其主要症狀是高血壓及缺鉀性鹼中毒。除了 手術移除得病組織外，此情況亦優先使用醛固酮拮抗劑療 法[H.A. Kuhn and J. Schirmeister (Editors)， Innere Medizin 9 第 4 版，Springer Verlag，Berlin, 1982] o 一般與血漿醛固酮濃度升高有關之另一種病況是晚期 15 肝硬化。此情況下醛固酮升高之原因主要是因為肝功能受 損限制了醛固酮分解。容積過載、水腫及血鉀過低係為典 I 型結果，在臨床試驗中可成功地藉由醛固酮拮抗劑來舒緩。 醛固酮之作用由在標靶細胞中具有胞内定位之鹽皮質 激素受體所中介。目前可取得之醛固酮拮抗劑如同醛固酮 20 本身般地具有基本類固醇結構。該種類固醇型拮抗劑因為 與其他類固醇激素之受體相互作用，而此種相互作用在某 些情況下導致嚴重之副作用，諸如乳腺發育症及陽痿，且 造成治療中斷，而限制了其實用性[Μ·Α· Zaman，S· Oparil， D.A. Calhoun，Drwg 1，621-636 (2002)]。 7 200843755 使用對於鹽皮質激素受體更具選擇性之強效非類固醇 型拮抗劑提供避免此種副作用性質且因而達到顯著療效的 可能。 Λ 本發明之目的係提供一種可作為選擇性鹽皮質激素受 體拮抗劑之新穎化合物，用以治療病症，尤其是心血管病 症。 ΕΡ 0 133 530-Α、ΕΡ 0 173 933-Α、ΕΡ 0 189 898-Α 及 ΕΡ 0 234 516-Α揭示用以治療血管病症之具有鈣拮抗效果 ® 的4-芳基-取代1,4-二氫-1,6-喑啶及-喑啶酮。此等化合物之 ίο 醫藥特性尤其記載於 G. Werner 等人 ， Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 344 (3)，337-344 (1991)中。此外，WO 02/10164主張1，4-二氫-1，6-喑啶衍生 物作為鉀通道開放劑，用以治療尤其是各種泌尿系統病 症。4-苐酮基-及4-色烯酮基-1，4-二氫吡啶衍生物據WO 15 2005/087740及WO 2007/009670描述為鹽皮質激素受體拮 _抗劑。WO 2006/066011揭示4-芳基-3-氰基-1,4-二氫吡啶-5-曱酸酯及曱醯胺在某些情況下為類固醇激素受體及L-型鈣 通道之雙重調節劑，而WO 2005/097118主張具有4-芳基 -1，4-二氳吡啶核心結構之化合物為醛固酮受體拮抗劑。 【發明内容】 本發明係有關通式（I)之化合物 8 20 200843755

⑴， 其中 D 係為N或C-R4，其中 R4係為氫、氟、三氟曱基或烷基，

其中 * 係為鍵合點， R5係為氫、氟、氯、氰基、硝基、三氟曱基或（(^-(：4)胃烷 •基， R6係為氫或氟， R7係為鹵素、（C^CU)-烷基、三氟曱基、（CVC4)-烷氧基或 三氟曱氧基， R8係為氰基或硝基， 15 R9 係為氫、鹵素、（01_€：4)-烷基、(01-€：4)-烷氧基、（€：1-€：4)-烷硫基或二-(CVC4)·烷基胺基，該（CVQ)-烷基、（CVQ)-烷氧基及烷硫基中之烷基各可經氟取代最多達三 9 200843755 次， 或 . 苯基，其可經鹵素、（Ci-CJ-烷基或三氟甲基所取代， * R10係為氫、鹵素或（CVCU)-烷基， 6 E 係為 CH、C-R7 或 N， 且 η 係為數字0、1或2， _ 當取代基R7出現一次以上時，其意義可相同或相異， R1係為可經氟取代最多達三次之（Ci-CJ-烷基， ίο R2係為可經（C3-C7)-環烧基取代或經氟取代最多達三次之 (CVC6)-烷基，或係為下式之基團_S02-Ru，其中 R11係為（CVG)-烷基、三氟曱基、（C3-C7)_環烷基、苯基或 具有最多達兩個選自N、S及/或系列之雜原子的5-或6-員 雜芳基， 15 苯基及雜芳基又各可經相同或相異之以下基團取代一或兩 _次：鹵素、氰基、硝基、（cKc4)-烷基、三氟曱基、（Ci-cu)-烷氧基及/或三氟曱氧基， 且 R3係為氫、氟、三氟曱基或（Ci-CJ-烷基， 20 及其鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物。 當式⑴所涵蓋及以下所提及之化合物尚非鹽、溶劑合物及 鹽之溶劑合物時，本發明化合物係為式（I)化合物及其鹽、溶 劑合物及鹽之溶劑合物；式(I)所涵蓋且下文提及之式的化合物 及其鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物及式(I)所涵蓋且下文所提及作 200843755 為例示具體實施態樣的化合物及其鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合 物0 ::务明化合物視其結構而可存在為立體異構形式(鏡 =構物，非鏡像異構物）。本發明因此有關其鏡像異構物 ίίί像異構物及個別混合物。可依6知方式自該種鏡像 二冓物及/或非鏡像異構物之混合物單離立體異構純之组 份0 、 心物可存在為互變異構形式，則本發明涵 盍所有互變異構形式。 10 15 20 有利於本發明目的之置係為本發明化合物之生理上可 涵蓋本身不適於醫藥用途，但可用於例如單 離或純化本發明化合物之鹽。 化合物之生理上可接受之鹽係包括無機酸、羧 之酸加成鹽，例如鹽酸、氫_、硫酸、磷酸、 二燒石 =、乙燒績酸、甲苯續酸、苯磺酸、蓁二石备酸、乙 酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、 反丁/布一目欠、順丁細二酸及苄酸之鹽。 本發明化合物之生理上可接受之鹽係包括 :土:二=例且較佳之驗金屬鹽(例如納鹽及鉀;)、 屬鹽（例如鈣及鎂鹽）及自氨或具有 之有機胺衍生的銨鹽，諸如作為實例且較佳 ^原子 乙基胺、三乙基胺、乙基二異丙基胺、單乙=胺、= 匕二乙知胺、二環己基胺、二甲基胺基乙醇、並知 午基Ν-甲基嗎福咐、精胺酸、離胺、 一 1甲己基二胺 11 10 15 20 200843755 及N-甲基派σ定。 在本發明目的係表示本發明化合物 劑分子配位而形成之固態或液態錯合物 明情況中之較佳溶劑合物。 ~个知 本發明另外涵蓋本發明化合物之前藥。「_ =本身，能為生物活性或非活性，但在其：體=帶 的:::轉化成本發明化合物(例如藉由新陳代謝或水解7 述：本發明情況中’取代基係具有以下意義，除非另有陳 別且於本發明情況中係表示個 子之直鏈或分支鏈垸基。具 貝例且較佳者為：甲基、乙基、 1及作為 異丁基、第二丁基、繁：丁i 丞異丙基、正丁基、 戊基及正已基。 土 1_乙基丙基、正戊基、異 子之^月情況係表示具有3至7個碳原 焼笑。可2 ί 較佳係具有3至6個碳々子之产 子之氧本A發明=兄係表示具有1至4個破原 甲氧基、乙氧基、正：；美，及作為實例且較佳者為： 正丙乳基、異丙氧基、正丁氧基及第三 12 10 15 20 200843755 丁氧基。 烧毯基於本發明情況係表示具有〗至4個碳原 子之直鏈或分支鏈烷硫基。可提及作為實例且較佳者為·· 甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基及第三 -5 丁硫基。 於本發明情況係表示具有兩個相 同或相異直鏈或分支鏈烷基取代基之胺基，該取代基各旦 有1至4個碳原？。可提及作為實例且較佳者二 甲基胺基二乙基胺基，，乙基善甲基胺基，^甲其 正丙基胺基m丙基胺基，#_異丙基善正丙基 胺基，f正丁基_#·甲基胺基及|第三丁基-沁甲基胺基。 於本發明情況係表示具有5或 原子之芳族雜環（雜芳族），其包含一或兩個選自Ν、ο及7 或s系列之環原子且係經由環碳原子鍵合。可提及 :且較佳者為：呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪： Ϊ^唾基、十圭基、異十坐基、㈣峻基、対基”密咬 基、嗒畊基及吡畊基。 氯較t於本發明情況下係包括氟、氯、漠及蛾。以氟或 =本發明化合物中基團經取代，則該基團可經一 5夕-人，除非另有陳述。本發明情況中， ，團皆具有彼此獨立之意義。以由一、：二： 或相異取代細取錄佳。由—個取代基所取代3相同 本發明中較佳者係式（I)化合物，其中 13 200843755 D 係為C-R4，其中 R4係為氫、曱基或三氟曱基， Ar係為下式之基團

0其中 * 係為鍵合點， R5係為氫、氟、氯或氰基， R8係為氰基或硝基， 且 ίο R9係為氯、溴、（Ci-Cj烷基、三氟曱基、（cvao-烷氧基、 三氟曱氧基、（CVC4)-烷硫基或三氟甲硫基， R1係為甲基或三氟曱基， _ R2係為（CVC4)-烷基、三氟曱基或式-S02-Rn之基團，其 中 is R11係為（CVC4)-烷基或三氟曱基， 且 R3係為氫、曱基或三氟甲基， 及其鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物。 本發明中特佳者係式（I)化合物，其中 2〇 D 係為C-R4，其中 14 200843755 R4係為氫或曱基， Ar係為下式之基團

其中 _ * 係為鍵合點 且 R9係為乙基、甲氧基或三氟曱氧基， R1係為曱基或三氟曱基， R2係為曱基、乙基、正丙基或異丙基 10 且 R3係為氫或曱基， 及其鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物。 • 極佳係具有以下結構之式（I)化合物：

CN CN

及 15 200843755

CN

及其鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物。 此情況特佳係具有以下結構之鏡像異構化合物：

16 200843755

CN

及

及其鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物。 | 基團之個別組合或較佳組合中所詳述之基團定義亦視 需要由其他組合之基團定義取代，與基團所示之特定組合 無關。 5 二或更多個前述較佳範圍之組合特佳。 • 本發明另外有關一種製備式（I)之本發明化合物的方 法，其特徵為式（II)化合物

17 200843755 其中Ar具有前文所示意義， 於惰性溶劑中，若適當則於酸、酸/鹼組合物及/或脫水劑存 在下，與式（III)化合物反應

(III)， 5 其中R1具有前文所示意義，且 Τ 係為烯丙基或2-氰基乙基， _ 產生式（IV)化合物 0 Ar R1 入〇 (IV)， 其中Ar、T及R1各具有前示意義， 10 後者隨之於惰性溶劑中與式（V)化合物縮合

h2n

(V)， 其中D及R3具有前示意義， 產生式（VI)化合物

(VI)， 15 其中Ar、D、T、R1及R3各具有前示意義， 18 200843755 式（νι)化合物隨之於惰性溶劑中，適當於鹼存在下，以式 (VII)化合物或式（VIII)之三烷基氧鑌鹽加以烷基化 R12A\ ,/R R12—X I r12A (νπ) (vm) 其中 5 R12係為可經（C3-C7)-環烧基取代或經氣取代最多達三次的 _ (Ci_C6)_ 烧基’ R12A係為曱基或乙基， X 係為脫離基，諸如例如i素、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯 基或三氟曱石黃酸酯基， 10 且 Y-係為非親核性陰離子，諸如例如四氟硼酸根， 或於酸存在下以式（IX)氯曱酸三烷酯加以烷基化

o-r12A

Η—/-0—R12A • o-r12a (IX)， 其中R12A具有前文所示意義， 15 產生式（X-A)之化合物

(X-A)， 19 200843755 其中Ar、D、Τ、R1、R3及R12各具有前示意義， 或式（VI)化合物於惰性溶劑中在鹼存在下與式（XI)化合物 反應

R 11

CI (XI)， 5 其中R11具有前文所示意義， 產生式（X-B)之化合物

(X-B)， 其中Ar、D、T、R1、R3及R11各具有前示意義， 隨後藉原就已知之方法消去式（X-A)或（X-B)化合物中之酯 1〇 基T，產生式（XII)之羧酸 ，

其中Ar、D、R1、R2及R3各具有前示意義， 隨後以1，Γ-羰基二咪唑轉化成式（ΧΙΠ)之咪唑化物 20 (XIII)， 200843755

其中Ar、D、R1、R2及R3各具有前示意義， 且後者隨之於惰性溶劑中，適當地於辅助驗存在下，與氨 反應，產生式⑴之醯胺， j且式（I)化合物適當地藉熟習此技術者已知之方法分離成其 鏡像異構物及/或非鏡像異構物，及/或以適當之⑴溶劑及/ 或（ii)驗或酸轉化成其溶劑合物、鹽及/或鹽之溶劑合物。 製程序列（Π) + (III) (IV)及（IV) + (V) 4 (VI)亦可於 單一階段以三組份反應（II) + (III) + (V) (VI)形式進行， 10 而不單離中間物（IV)。 製程步驟（II) + (III) 4 (IV)及（IV) + (V) — (VI)或（II) + (III) + (V) — (VI)通常係於起始溶劑中於+20°c至溶劑沸點 g範圍内之溫度於大氣壓下進行。 適用於此目的之惰性溶劑有例如醇，諸如甲醇、乙醇、 15 正丙醇、異丙醇、正丁醇或第三丁醇，鹵化烴，諸如二氯 曱烷、三氯曱烷、四氯曱烷、三氯乙烷或1，2-二氯乙烷或 其他溶劑，諸如乙腈、四氫呋喃、二畤烷、1，2-二曱氧基乙 烧、己烧、苯、曱苯、氯苯、吨σ定或冰乙酸。反應較佳係 於二氯曱烷、曱苯、乙醇或異丙醇中在個別迴流溫度於大 20 氣壓下進行。 該等反應可適當地較佳於酸、酸/鹼組合物及/或脫水劑 21 200843755 (諸如例如分子篩）存在下進行。適當之酸的實例有乙酸、 三氟乙酸、曱烷磺酸或對-曱苯磺酸；適當之鹼尤其有哌啶 或吡咬[用以合成1，4-二氫吡咬，亦對照D.M· Stout，A.I. Meyers，CAem. 1982，<92，223-243 ; Η· Meier 等人， -5 Liebigs Ann. Chem· 19ΊΊ，im，專尺，同一文獻 1977, 1895; Η· Meier 等人，苟一文麝 1976, 1762; F. Bossert 等人，d/zgew· C/zem· 1981，93，755] 〇 • 用於製程步驟（VI) + (VII) (X-A)，（VI) + (VIII)— (X-A)及（VI) + (XI) — (X-B)之惰性溶劑係為例如醚類，諸 10 如二乙醚、曱基I三丁基醚、二σ号燒、四氫吱喃、二醇二 曱基醚或二乙二醇二曱基醚，烴類諸如苯、曱苯、二曱苯、 己烧、環己烧或石油餾份，鹵化烴諸如二氯曱烧、三氯曱 烷、四氯曱烷、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、三 氯伸乙基、氯苯或氯曱苯，或其他溶劑，諸如况#-二甲基 15 甲醯胺（DMF)、二曱基亞碱(DMS0)、Ν，Ν’-二甲基伸丙基 _ 脲(DMPU)、Ν·曱基吡洛啶酮（ΝΜΡ)、吡唆或乙腈。亦可使 用該等溶劑之混合物。較佳係於製程步驟（VI) + (VII)— (X-A)中使用使用四氫呋喃或二甲基曱醯胺，於製程步驟 (VI) + (VIII) — (X-A)中使用二氯曱烷，且於製程步驟（VI) 2〇 + (XI) — (X-B)中使用吡啶。 製程變化形式（VI) + (IX) (X_A)較佳係於二曱基曱 醯胺中或在不添加其他溶劑中以大量過量之原甲酸酯進 行；強無機酸，諸如例如硫酸係為較佳之反應觸媒[比較例 如 I.I. Barabanov 等人，及MSS· C/iem. J5/· 47 (11)? 2256-2261 22 200843755 (1998)]。 適用於製程步驟（VI) + (VII) 4 (X_A)之鹼尤其是鹼金 屬或驗土金屬碳酸鹽，諸如礙酸鋰、鈉、鉀、躬或铯，鹼 • 金屬氫化物，諸如氫化納或鉀，臨胺類，諸如裡、雙（三曱 6 基矽烷基）胺化鈉或鉀或二異丙基胺化鋰，有機金屬化合 物，諸如丁基鋰或苯基鋰，或磷腈鹼，諸如例如P2-t-Bu 或 P4-t-Bu [所謂「Schwesinger 驗」，對照 R· Schwesinger，Η· Schlemper, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2_65 1167 (1987) ·，T· ^ Pietzonka, D. Seebach, Chem. Ber. 124, 1837 (1991)]。較佳 i〇 係使用氫化鈉或鱗腈驗P4-t-Bu。 適用於製程步驟（VI) + (XI) (X-B)之驗尤其有驗金 屬或驗土金屬碳酸鹽，諸如碳酸鐘、鈉、奸、詞或铯，驗 金屬氫化物，諸如氫化納或鉀、有機金屬化合物諸如丁基 鋰或苯基鋰，或有機胺類，諸如三乙基胺、，曱基嗎福咁、 15 ，曱基哌啶、况尽二異丙基乙基胺、吡啶、ι，5-二氮雜雙環 _ [4·3·0]壬-5-烯（DBN)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7_烯 (DBU)或1,4-二氮雜雙環[2·2·2]辛烷（DABCO®)。較佳係使 用吡啶且同時亦作為溶劑。 製程步驟（VI) + (VIII) — (Χ-Α)通常係在不添加驗下進 20 行。 反應（VI) + (VII) — (Χ-Α)，（VI) + (VIII) (Χ-Α)及（VI) + (XI) (Χ·Β)通常係於-20°c至+ 1〇〇。〇溫度範圍中進行， 較佳係0°C至+60°C ;製程變化形式（VI) + (IX) (X-A) — 般係於+ 100°C至+ 150°C溫度範圍進行。反應可於大氣壓、 23 200843755 高壓或減壓（例如0.5至5巴）下進行；通常於大氣壓下進行。 製程步驟（X-A)或（X-B) — (XII)中烯丙基或2-氰基乙 基酯之消去係藉文獻習知之方法進行。若為2-氰基乙基 • 酯，則此目的較佳係採用鹼金屬氫氧化物之水溶液，諸如 -5 例如氫氧化鈉或鉀溶液。反應通常使用水可溶混惰性辅溶 劑諸如例如四氫呋喃、二崎烷或1，2-二曱氧基乙烷於0°C至 +40°C溫度範圍内進行。若為烯丙基酯，則消去較佳係借助 _ Wilkinson氏觸媒[氣化參（三苯膦）铑（I)]於水/醇/乙酸混合

P 物中在+50°C至+ l〇〇°C溫度下進行[比較例如Moseley，J.D·， ίο Tetrahedron Lett. 46? 3 179-3 181 (2005)] ° 適於製程步驟（XII) — (XIII)之惰性溶劑實例有醚類， 諸如二乙醚、曱基第三丁基醚、二噚烷、四氫呋喃、二醇 二曱基醚或二乙二醇二曱基醚，鹵化烴諸如二氯曱烷、三 氯曱烷、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、氯苯或氯 15 曱苯，或其他溶劑，諸如二曱基曱醯胺（DMF)、二曱 _ 基亞砜(DMSO)、N，N’-二曱基伸丙基脲(DMPU)、N-曱基吡 咯啶酮（NMP)、丙酮、乙腈或乙酸乙酯。亦可使用該等溶 劑之混合物。較佳係採用四氫呋喃、二曱基曱醯胺或乙酸 乙酯。反應一般係於〇°C至+40°C之溫度進行。 2〇 適於製程步驟（XIII) — (I)之惰性溶劑係為例如醇類， 諸如曱醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或農三丁醇， 醚類，諸如二乙醚、曱基廣三丁基醚、二畤烷、四氫呋喃、 二醇二曱基醚或二乙二醇二曱基醚，或其他溶劑，諸如况沁 二曱基曱醯胺（DMF)、二曱基亞砜(DMSO)、N，N’-二曱基伸 24 200843755 丙基脲(DMPU)、N-曱基吡咯啶酮（NMP)、乙腈或水。亦可 使用此等溶劑之混合物。較佳係採用四氫吱墙或二甲基甲 醯胺。 適於作為此反應之氨來源的有氨氣於前述溶劑之一中 ^5 的溶液，尤其是於水中之溶液。反應可適當較佳係於作為 辅助驗之三級胺諸如例如三乙基胺、7V-曱基嗎福啡、曱 基娘唆、况#-二異丙基乙基胺或4-#，#-二甲基胺基u比咬存 在下進行。反應通常於+20°C至+ 120°C之溫度範圍内，較佳 於+50°C至+ l〇〇°C下進行。 ίο 式（II)化合物係市售、文獻已知或可如同文獻已知之方 法製備（對照反應流程圖以下1至7)。式(III)、（VII)、（VIII)、 (IX)及（XI)之化合物在許多情況下係市售、文獻已知或可藉 文獻已知之方法製備。 式（V)化合物係描述於文獻中或可依文獻已知之方法 15 製得[比較例如 T· Searls，L.W· McLaughlin，reiraAei/r⑽ 55.? 11985-11996 (1999) ； D. McNamara, RD. Cook, J. Med. Chem. 30v 340-347 (1987) ； S. Nesnow, C. Heidelberger, J. Heterocycl. Chem. 12, 941-944 (1975) » N.C. Hung, E. Bisagni? Synthesis 1984, 765-766 ； Z. Foldi ^ K 5 Chem. Ber. 20 21 (7)，755_763 (1942) ; G.W· Kenner 等人，J· CTzem. Soc·， 388 (1943)] 〇 鏡像異構物及/或非鏡像異構物之分離可適當地於中 間物（VI)、（X-A)、（X-B)或（XII)之階段進行，隨之個別施 以後續反應。 25 200843755 可藉以下合成流程圖說明本發明化合物之製備： 流程圖1 〇

5 [a):烯丙基溴，碳酸鉀，觸媒碘化鉀，丙酮，迴流；b) : 230°C， 4小時；c):雙(苄腈)二氯鈀(II)，曱苯，120°C，16小時；d):乙 醯氯，氫化鈉，THF，10-25°C，16小時；e) : 1.臭氧，二氯曱 烷，-60°C，30分鐘；2.二曱基硫醚]。 ίο 流程圖2 26 200843755

ch3 ch3

[a) ··正丁基鋰，THF，60°C，3小時；b) ··乙酸酐，吡啶， 迴流，6 小時；c):濃 H2S04，HN03，0°C，1 小時；d): _ 溴琥珀醯亞胺，AIBN，四氯曱烷，迴流；e) : iV-曱基嗎 5 福咐氧化物，乙腈，迴流]。 流程圖3 27 200843755

[a):氯化錫（II)二水合物，乙酸乙酯，70°C ; b) : 1·亞硝 酸鈉，硫酸，（TC，1·5小時；2·氰化銅（I)，氰化鈉，水/ 乙酸乙酯，0°C，45分鐘；c) : W溴琥珀醯亞胺，ΑΙΒΝ， 5 四氯曱烧，迴流；d) ·· 7V-曱基嗎福咁iV-氧化物，乙腈，迴 流]。 流_程^圖4

cf3

CN

〇/CH3 CN c)

28 200843755 [a) ··三氟曱烷磺酸酐，吡啶，0°C RT，30分鐘；b) ··汚 鑀農三T鎊，雙（三苯膦）二氯鈀（II)，DMF，120°C，24 小時；c):觸媒四氧化锇，觸媒氯化苄基三乙基銨，過碘 酸鈉，THF/水，20-251：，2 小時]。

[a):正丁基鋰，THF，-78°C，隨之iV-曱醯基嗎福咁；b): 氯化鋅，肆（三苯膦）鈀（0)，DMF，微波250°C/5分鐘]。 10

ch3

CN

CN

[a):况，二曱基曱醯胺二曱縮醛，DMF，140-180°C ; b): 過破酸鈉，THF/水]。 流程圖7 29 200843755

• [a) : N-溴琥珀醯亞胺，AIBN，四氯甲烷，迴流；b):， 曱基嗎福17林Λ/»氧化物，乙猜，3 A分子篩]。

30 200843755 [a):觸媒哌啶/乙酸，二氯曱烷，迴流，24小時；b):異丙 醇，迴流，12_72小時；c):三氟曱磺酸烷酯或烷基碘，鹼， THF或DMF，RT;或四氟硼酸三烷基氧鏽，二氣曱烷、 • RT •，或氯甲酸三烷酯，觸媒硫酸，100_130°C ;或 5 RU_S02-a，吡啶，RT ; d) : T = 2-氰基乙基：NaOH 水溶 液，DME/水，RT ; T =烯丙基：（pph3)3RhCl，水/乙醇/乙 酸，75。(： ； e) : 1，1’-羰基二咪唑，乙酸乙酯，RT，12小時； 鲁 f):氨水溶液，DMF，50-1〇〇。〇，〇·5-12 小時]。 本發明化合物作為鹽皮質激素受體之拮抗劑且顯現未 10預見之有價值醫藥效用範圍。因此適於作為用以治療及/ 或預防人類及動物疾病的藥劑。 本發明化合物適於預防及/或治療各種病症及與疾病 相關之病況，尤其是具有血漿醛固酮濃度升高之特徵或具 有與血漿腎素濃度有關之血漿醛固酮濃度改變之特徵或與 15此等變化相關之病症。可提及之實例有：特發性原發性醛 籲固醇過多症、與腎上腺過度增生有關之醛固醇過多症、腎 上腺腺瘤及/或腎上腺癌、與肝硬化有關之醛固醇過多症、 與心臟衰竭有關之醛固醇過多症及與原發性高血壓有 (相對）酸固醇過多症。 p 20 本毛明化合物因其作用機制而適用於預防因心臟性j 死而死亡之風險增加的患者之心臟性猝死。尤其是患有 下病症中之一的患者：原發性及繼發性高血壓/、、具i或1 具有充血性心臟衰竭之高A壓性心臟疾病、難治型高」 壓、急性及慢性心臟衰竭m穩定及不敎心絞痛 31 200843755 心肌局部缺血、心肌梗塞、擴張型心肌病變、先天性原發 性心肌病變諸如例如Brugada症候群、由Chagas氏症所引 發之心肌病變、休克、動脈粥樣硬化、動脈及靜脈節律不 ' 整、短暫性腦缺血發作、中風、發炎性心血管病症、週邊 -5 及心血管病症、週邊血流異常、動脈阻塞性疾病諸如間歇 性跛行、無症狀左心室功能不全、心肌炎、心臟之肥厚性 變化、肺部高血壓、冠狀動脈及週邊動脈之痙攣、血栓形 成、血栓性病症及血管炎。 本發明化合物另外可用以預防及/或治療水腫形成，諸 10 如例如肺水腫、腎水腫或心臟衰竭相關之水腫，及再狹窄， 諸如溶栓治療、經皮腔内血管形成術（PTA)及冠狀血管形成 術（PTCA)、心臟移植及分流手術之後。 本發明化合物另外適用於作為保鉀性利尿劑且用於電解 質異常諸如例如血鈣過高、血鈉過高或血鉀過低。 15 本發明化合物亦適於治療腎病症，諸如急性及慢性腎衰 _竭、高血壓性腎疾、動脈硬化性腎炎(慢性及間質性）、腎硬化、 慢性腎衰竭及囊性腎病、用以預防可能例如免疫抑制劑（諸如與 器官植移有關之環孢靈A)所致之腎損傷及腎癌。 本發明化合物另外可用於預防及/或治療糖尿病及糖尿病 20 後遺症，諸如例如神經病變及腎病變。 本發明化合物可進一步用於預防及/或治療微量白蛋 白尿（例如由糖尿病或高血壓所引起）及蛋白尿。 本發明化合物亦適於預防及/或治療與血漿糖皮素濃 度增加或糖皮素於組織（例如心臟）中濃度局部增加有關之 32 200843755 病症。可提及之實例有：導致糖皮素過度製造之腎上腺功 能異常（庫欣氏症候群（CushingIs syndr〇me))、導致糖皮素 過度製造之腎上腺皮質腫瘤及自主製造acth (激腎上腺 皮質素）而導致腎上腺過度增生造成庫欣氏症之腦垂腺瘤。 ，本么月化5物另外可用於預防及/或治療肥胖、代謝症 候群及阻塞性睡眠呼吸中止。 A本發明化合物另可用於預防及/或治療由例如病毒、螺 ，體、真菌、細菌或分支桿菌所致之發炎性病症，及未知 10 15 20 病原之發炎性病症，諸如多發性關節炎、紅 脈周炎或多動脈炎、皮肌炎、硬皮症及類肉瘤。 動 2明化合物另外可用於治療中樞神經病症，諸如憂 =^'、、慮m慢性疼痛，尤其是偏頭痛，及用於治療神 左u匕病症’諸如阿兹海默氏症及帕金森氏症候群。 本發明化合物亦適於預防及/或治療在例如諸如 ==:，(PTCA)、支架置入、冠狀血管形成術 皮功能二〜：ϊ知、分流手術後之再閉塞或再狹窄及内 其ζ ’、〶田5右氏症（Raynaud，s disease)、血栓閉塞性血 & ^(BUerger氏症候群）及耳鳴症候群。 =發明另外有關本發明化合物用以治療及 症之用途，尤其是前述病症。 貝防扃 :發明另外有關本發明化合物用以 預防病症使用之_的料，尤其是前述病症。 戈 月另外有關_種治療及/或預防病症之 疋两述病症，其係使用有效量之至少—種本發明化合 33 200843755 本發明化合物可單獨使用或（若需要）與其他活性成分 組合使用。本發明另外有關包含至少一種本發明化合物及 一或多種其他活性成分之藥劑，尤其是用以治療及/或預防 * 前述病症之藥劑。適於組合使用之活性成分係例如且較佳 -5 為： • 降低血壓之活性成分，例如且較佳係選自鈣拮抗劑、 血管收縮素All拮抗劑、ACE抑制劑、内皮拮抗劑、 腎素抑制劑、α-受體阻斷劑、β-受體阻斷劑及Rho激 酶抑制劑之群； 10 · 利尿劑，尤其是享氏環利尿劑，及11 塞。井類及類嗟吨利尿 劑； • 具有抗血^检效果之藥劑，例如且較佳係選自血小板凝 集抑制劑、抗凝血劑或前纖維蛋白分解物質之群； • 改變脂質代謝之活性成分，例如且較佳係選自the 15 group of曱狀腺受體促效劑、膽固醇合成抑制劑諸如 _ 例如較佳HMG-CoA還原酶抑制劑或角鯊烯合成抑制 _ 劑、ACAT抑制劑、CETP抑制劑、MTP抑制劑、 PPAR-α、PPAR-γ及/或PPAR-δ促效劑、膽固醇吸收抑 制劑、脂酶抑制劑、聚合膽汁吸著劑、膽酸再吸收抑 2〇 制劑及脂蛋白（a)拮抗劑； • 有機梢酸鹽及NO供體，諸如例如麟普納（sodium nitroprusside)、石肖基甘油、單石肖酸異山梨酯、二石肖酸 異山梨醋、嗎多明（molsidomine)或SIN-1及吸入NO ; • 具有正向肌力作用之化合物，諸如例如強心苷（地高辛 34 200843755 (digoxin))、β-腎上腺素能及多巴胺能促效劑，諸如異 丙基腎上腺素（isoproterenol)、腎上腺素、去甲腎上腺 素、多巴胺及多巴朌丁胺（dobutamine); • · 抑制環狀單磷酸鳥苷（cGMP)及/或環狀單磷酸腺苷 j (cAMP)之降解的化合物，諸如例如磷酸二酯酶（PDE) 卜2、3、4及/或5之抑制劑，尤其是PDE 5抑制劑， 諸如西地那非（sildenafil)、維地那非（vardenafil)及塔達 列非（tadalafil)，及PDE 3抑制劑，諸如胺利酮（amrinone) 及米利農（milrinone); 10 · 利鈉肽，諸如例如心房利鈉版（ANP，阿那立 肽（anaritide))、B-型利鈉肽或腦利鈉肽（BNP，耐西里 酞(nesiritide))、C-型利納肽 （CNP)及優氏汀 (urodilatin)； • 妈敏化劑，諸如例如較佳列唯西坦（levosimendan); 15 · 鳥苷酸環化酶之NO-不依賴但血紅素-依賴性刺激 劑，諸如尤其是 WO 00/06568、WO 00/06569、 ® WO 02/42301 及 WO 03/095451 所述之化合物；

• 鳥苷酸環化酶之NO-及血紅素-不依賴活化劑，諸如尤 其是 WO 01/19355、WO 01/19776、WO 01/19778、WO 20 01/19780、WO 02/070462 及 WO 02/070510 所述之化 合物； • 人類中性細胞彈性蛋白酶（HNE)之惰性氣體，諸如例如 西維來司特（sivelestat)或 DX-890 (瑞托恩（reltran)); • 抑制信號轉導級聯反應之化合物，諸如例如酪胺酸激 35 200843755 酶抑制劑，尤其是索拉非尼（sorafenib)、衣美提尼 (imatinib)、吉非提尼（gefitinib)及艾洛提尼 (erlotinib);及 /或 ~ · 影響心臟之能量代謝的化合物，諸如例如較佳乙莫克 -5 舍（etomoxir)、二氯乙酸酉旨、雷諾_(ranolazine)或垂美 塔口定（trimetazidine) 〇 本發明較佳具體實施態樣中，本發明化合物係與利尿 _ 劑組合投藥，該利尿劑係諸如例如較佳呋塞米 (furosemide)、布美他尼（bumetanide)、托西米（torsemide)、 ίο 苯朵 弗 嗔°井(bendrottumethiazide) 、克洛 口塞口井(chlorthiazide)、氫氯^^(liydrochlorthiazide)、氫氟美 口塞口井(hydroflumethiazide)、甲氯口塞口井(methyclothiazide)、聚 口塞口井（polythiazide)、三氯曱口塞口井（trichlormethiazide)、氯嗔 酮（chlorthalidone)、σ引達帕胺（indapamide)、美托抵 15 腙（metolazone)、4 塞腙（quinethazone)、阿塔歹^ 按 • (acetazolamide)、二氯吩胺(dichlorophenamide)、美塞歹丨】胺 (methazolamide)、甘油、異山梨醇酯、甘露糖醇、阿米久 利（amiloride)或三胺蝶淀（triamterene)。 降低血壓之藥劑較佳係表示選自以下之化合物：句指 2〇 抗劑、血管收縮素All拮抗劑、ACE抑制劑、内皮拮抗削、 腎素抑制劑、α-受體阻斷劑、β-受體阻斷劑，Rho激酶抑制 劑及利尿劑。 本發明較佳具體實施態樣中，本發明化合物係與 抗劑組合投藥，該鈣拮抗劑係諸如例如較佳尼非氏+ 36 200843755 (nifedipine)、安洛氐平（amlodipine)、唯瑞帕米（verapamil) 或地爾硫箪（diltiazem)。 本發明較佳具體實施態樣中，本發明化合物係與血管 ‘ 收縮素All拮抗劑組合投藥，該血管收縮素All拮抗劑係 •5 諸如例如較佳氯沙坦（losartan)、坎氏沙坦（candesartan)、唯 沙坦（valsartan)、提米沙坦（telmisartan)或因布沙坦 (embusartan) 〇

_ 本發明較佳具體實施態樣中，本發明化合物係與ACE 抑制劑組合投藥，該ACE抑制劑係諸如例如較佳依拉普利 10 (enalapril)、卡托普利（captopril)、里辛普利（lisinopril)、瑞 米普利（ramipril)、氐歹，J普利（delapril)、弗辛普利 (fosinopril)、奎諾普利（quinopril)、波朵普利（perindopril) 或托朵普利（trandopril)。 本發明較佳具體實施態樣中，本發明化合物係與内皮 15 拮抗劑組合投藥，該内皮拮抗劑係諸如例如較佳波生坦 • (bosentan)、朵生坦（darusentan)、安比生坦（ambrisentan)或 西塔生坦（sitaxsentan)。 本發明較佳具體實施態樣中，本發明化合物係與腎素 抑制劑組合投藥，該腎素抑制劑係諸如例如較佳阿利克命 20 (aliskiren)、SPP-600、SPP-635、SPP-676、 SPP-800 或 SPP-1148 。 本發明較佳具體實施態樣中，本發明化合物係與α-1 受體阻斷劑組合投藥，該α-l受體阻斷劑係諸如例如較佳 口底 ϋ坐口井（prazosin) 〇 37 200843755 本發明較佳具體實施態樣中，本發明化合物係與β-受 體阻斷劑組合投藥，該β-受體阻斷劑係諸如例如較佳普萘 洛爾（propranolol)、阿滇洛爾（atenolol)、提莫洛爾 • (timolol)、平朵洛爾（pindolol)、阿普洛爾（alprenolol)、歐 -5 普洛爾（oxprenolol)、平布洛爾（penbutolol)、布普洛爾 (bupranolol)、美提洛爾（metipranolol)、奈朵洛爾（nadolol)、 美平洛爾（mepindolol)、卡瑞洛爾（carazalol)、索塔洛爾 _ (sotalol)、美托洛爾（metoprolol)、貝塔洛爾（betaxolol)、塞 里洛爾（celiprolol)、比索洛爾（bisoprolol)、卡提洛爾 ίο (carteolol)、伊莫洛爾（esmolol)、列貝洛爾（labetalol)、卡 唯洛爾（carvedilol)、阿得洛爾（adaprolol)、列氐洛爾 (landiolol)、尼比洛爾（nebivolol)、伊潘洛爾（epanolol)或布 辛洛爾（bucindolol)。 本發明較佳具體實施態樣中，本發明化合物係與Rho 15 激酶抑制劑組合投藥，該Rho激酶抑制劑係諸如例如較佳 瞻法舒地爾（fasudil)、Y-27632、SLx-2119、BF-66851、 BF-66852、BF-66853、KI-23095 或 BA-1049。 具有抗血栓效果之藥劑（抗血栓劑）較佳係表示選自以 下之群的化合物：血小板凝集抑制劑、抗凝血劑或前纖維 20 蛋白分解物質。 本發明較佳具體實施態樣中，本發明化合物係與血小 板凝集抑制劑組合投藥，該血小板凝集抑制劑係諸如例如 較佳阿斯匹靈、氯吼格雷（clopidogrel)、塞氯匹。定 (ticlopidine)或二啦咬達摩（dipyridamole)。 38 200843755 ,本發明較佳具體實施態樣中，本發明化合物係與凝血 酶抑制劑組合投藥，該凝血酶抑制劑係諸如例如較佳西美 加群（ximelagatran)、美列加群（melagatran)、比伐盧定 -(bivalirudin)或克赛（clexane)。 -5 本發明較佳具體實施態樣中，本發明化合物係與 GPIIb/IIIa拮抗劑組合投藥，該GPIIb/IIIa拮抗劑係諸如例 如較佳替羅非班（tirofiban)或阿昔單抗（abciximab)。 _ 本發明較佳具體實施態樣中，本發明化合物係與Xa 因子抑制劑組合投藥，該Xa因子抑制劑係諸如例如較佳利 ίο 伐沙班（rivaroxaban) (BAY 59-7939)、DU-176b、阿比沙班 (apixaban)、歐塔沙班（otamixaban)、非氐沙班（行(16叉&5&11)、 瑞扎沙班（razaxaban)、磺達肝素（fondaparinux)、艾卓肝素 (idraparinux) 、PMD-3112 、YM-150 、KFA-1982 、 EMD-503982、MCM_17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、 15 JTV 803、SSR-126512 或 SSR-128428。 _ 本發明較佳具體實施態樣中，本發明化合物係與肝素 或低分子量（LMW)肝素衍生物組合投藥。 本發明較佳具體實施態樣中，本發明化合物係與維生素K 拮抗劑諸如例如較佳香豆素組合投藥。 20 改變脂質代謝之藥劑較佳係表示選自以下之群的化合 物：CETP抑制劑、甲狀腺受體促效劑、膽固醇合成抑制劑 係諸如HMG-CoA還原酶抑制劑或角鯊烯合成抑制劑、 ACAT抑制劑、MTP抑制劑、ppAR-a、ppAR々及/或ppAR_s 促效劑、膽固醇吸收抑制劑、聚合膽酸吸著劑、膽酸再吸 39 200843755 收抑制劑、脂酶抑制劑及脂蛋白（a)拮抗劑。 本發明較佳具體實施態樣中，本發明化合物係與CETP 抑制劑組合投藥，該CETP抑制劑係諸如例如較佳托西垂 比（torcetrapib) (CP-529 414)、JJT-705、BAY 60-5521、BAY •5 78_7499 或 CETP 疫笛(Avant)。 本發明較佳具體貫施恶樣中’本發明化合物係與曱狀 腺受體促效劑組合投藥，該曱狀腺受體促效劑係諸如例如 _較佳D-甲狀腺素、3,5,3’-三碘甲腺原胺酸（T3)、CGS 23425 或阿西提若（axitirome) (CGS 26214)。 ίο 本發明較佳具體實施態樣中，本發明化合物係與 HMG-CoA還原酶抑制劑組合投藥，該HMG-CoA還原酶抑 制劑係選自他汀類，諸如例如較佳洛唯他汀（lovastatin)、 西唯他汀（simvastatin)、帕唯他汀（pravastatin)、弗唯他汀 (fluvastatin)、阿托唯他、;丁（atorvastatin)、若蘇他、汀 15 (rosuvastatin)、西瑞他汀（cerivastatin)或比塔他汀 • (pitavastatin)。 本發明較佳具體實施態樣中，本發明化合物係與角鯊 烯合成抑制劑組合投藥，該角鯊烯合成抑制劑係諸如例如 較佳 BMS-188494 或 TAK_475。 2〇 本發明較佳具體實施態樣中，本發明化合物係與 AC AT抑制劑組合投藥，該AC AT抑制劑係諸如例如較佳 阿伐邁布（avasimibe)、美里邁布（melinamide)、帕提邁布 (pactimibe)、伊西邁布（eflucimibe)或 SMP-797。

本發明較佳具體實施態樣中，本發明化合物係與MTP 200843755 抑制劑組合投藥，該MTP抑制劑係諸如例如較佳因普他哌 (implitapide)、BMS-201038、R-103757 或 JTT-130。 本發明較佳具體實施態樣中，本發明化合物係與 ^ PPAR-γ促效劑組合投藥，該ppAR-γ促效劑係諸如例如較 •5 佳 σ比格列酮（pioglitazone)或若格列酮（rosiglitazone)。 本發明較佳具體實施態樣中，本發明化合物係與 PPAR-δ促效劑組合投藥，該PPAR-δ促效劑係諸如例如較 _ 佳 GW-501516 或 BAY 68-5042。 本發明較佳具體實施態樣中，本發明化合物係與膽固 10 醇吸收抑制劑組合投藥，該膽固醇吸收抑制劑係諸如例如 較佳依澤替米貝（ezetimibe)、提奎西貝（tiqueside)或帕馬奎 西貝（pamaqueside) 〇 本發明較佳具體實施態樣中，本發明化合物係與脂酶 抑制劑組合投藥，該脂酶抑制劑係諸如例如較佳奥利司他 15 (orlistat) 〇 _ 本發明較佳具體實施態樣中，本發明化合物係與聚合 膽汁吸著劑組合投藥，該聚合膽汁吸著劑係諸如例如較佳 消膽胺、降膽寧（colestipol)、可列索唯（colesolvam)、 CholestaGel 或可列提米（colestimide)。 20 本發明較佳具體實施態樣中，本發明化合物係與膽酸 再吸收抑制劑組合投藥，該膽酸再吸收抑制劑係諸如例如 較佳ASBT (= IBAT)抑制劑諸如例如AZD-7806、S-8921、 AK-105、BARI-1741、SC-435 或 SC-635。 本發明較佳具體實施態樣中，本發明化合物係與脂蛋 41 200843755 2(a)拮抗劑組合投藥，該脂蛋白（a)拮抗劑係諸如例如較佳 吉卡本（gemcabene)鈣（CI-1027)或菸酸。 本發明另外有關醫學，其包含至少一種本發明化合 -5 10 15 20 物，一般連同一或多種惰性、無毒性醫藥上適當之賦形劑， 及其於前述目的之用途。 _本發明化合物可具有全身及/或局部效果。就此目的而 :’其可依適當之方式投藥，諸如例如經口、非經腸、肺 部：經鼻、舌下、經舌、經頰、直腸、皮膚、經皮、結膜 或經耳路徑或為植入物或支架形式。 —本發明化合物可於適於此等投藥路徑之投藥形式投 藥。 適於經口投樂係為根據先前技術作用並迅速及/或依 修飾方式輸送本發明化合物之投藥 曰 或非晶及/或溶解形式之本發明化合物，諸㈣未 ;覆及經塗覆錠劑，例如具有抵抗胃液或不溶解或延遲地 各解而控制本發明化合物之釋放的㈣），迅速於口中 =錠劑’或薄膜/薄藥片，薄膜/冷滚乾燥物，膠囊（例如 貝或軟質明膠膠囊），糖衣鍵，顆粒，片粒，粉末，乳液， 懸浮液，氣溶膠或溶液。 非經腸投藥可避免㈣步驟（壯靜脈内、動脈内、心 内、椎管内或腰椎内）或包括吸收（例如肌内、皮下、皮内、 =皮或腹膜内）。適於非經腸投藥之投藥形式尤其有注射及 輸液，用之製劑，形式有溶液、懸浮液、乳液、冷象乾於 物或無菌粉末。 ^ 42 10 15 20 200843755 其他投藥路徑有例如供吸 其疋粉末吸入劑、噴霧 從用之商樂形式（尤 舌下或經頰授藥使用之錠劑、：二::容液、喷劑；經舌、 供耳及眼使用之製劑、降;;、厚樂片或膠囊、栓劑、 混合物)、親腊性懸 1液陰= 如7口：、導發泡物、^ ^ 本發明化合物可轉化成所疋經口及靜脈内投藥。 已知之方式藉由與惰性 二。此可依本身 乳糖，甘露糖醇），尤其疋载劑（例如微晶纖維素， 散劑或潤濕劑(例如=如 酉旨），黏合劑（例如聚乙餘1 納’聚氧化山梨聚糖油酸 (例如白蛋白），安基吼略咬酉同），合成及天然聚合物 酸)，著色劑(例如：機%::如t乳化劑’諸如例如抗壞血 劑及/或香味劑。 诸如例如氧化鐵）及掩味調味 大體上已證實非經腸曰 克/公斤，較佳約〇 y車又W 約〇.〇〇1至i亳 結果。經口投越時,ΙΘ 。笔克/公斤體重/日以達到有效 當然可視需要偏1寸、彳1約ο.1至10毫克/公斤體重。 對活性成分之則2所其是為體重、投藥路徑、 隔之函數。因此，^此^劑類型及進行投藥之時間或間 用，而其他有些狀況下’低於前述量即可發揮作 况須超過所述上限。當投予相對大量 43 200843755 時，可建議於將此等劑量分成複數個單次劑量而分配於一 日内使用。 以下例示具體實施態樣係說明丙基。本發明不受限於 ^ 實施例。 5 以下試驗及實施例中之百分比數據係為重量百分比， 份數係為重量份數，除非另有陳述。液體/液體溶液之溶劑 比例、稀釋比例及濃度數據各以體積計。 ’【實施方式】 10 實施例 abs. 無水 AIBN 2,2’-偶氮基雙-2-曱基丙腈 aq. 水性，水溶液 cat. 觸媒 Cl 化學游離化（MS中） cone. 濃縮 d 曰 DME 1,2-二曱氧基乙烷 DMF 二曱基曱醯胺 DMSO 二甲基亞艰 ee 鏡像異構過量 El 電子撞擊游離化（in MS) 縮寫及頭字語： 44 200843755

ent 鏡像異構物/鏡像異構純 eq 當量 ESI 電喷霧游離化（MS中） GC-MS 耦合氣體層析-質譜 h 小時 HPLC 高壓、高效液相層析 LC-MS 耦合液體層析-質譜 min 分鐘 MPLC 中壓液體層析 MS 質譜 NMR 核磁共振光譜 Ph 苯基 Rf 滯留指數（TLC中） Rt 滯留時間（HPLC中） RT 室溫 THF 四氫呋喃 TLC 薄層層析 v/v 體積-對-體積比例（溶液） wt% 重量百分比 45 200843755 LC-MS 及 GC-MS 方法： 方法 1 (LC-MS): MS 儀器類型：Micromass ZQ ; HPLC 儀器類型：Waters • Alliance 2795 ;管柱：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP -5 Mercury 20 mm x 4 mm ;溶離劑A : 1公升之水+ 0.5毫升 之50%曱酸，溶離劑B : 1公升之乙腈+ 0.5毫升之50% 曱酸；梯度：0·0分鐘90% A 2.5分鐘30% A — 3.0分 鐘5%Α->4·5分鐘5%A;流速：0·0分鐘1毫升/分鐘— B 2.5分鐘/3.0分鐘/4.5分鐘2毫升/分鐘；烘箱：50°C ; UV ίο 偵測：210奈米。 方法 2 (LC-MS): 儀器·· Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100 ;管柱·· Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP 15 Mercury 20 mm x 4 mm ;溶離劑A : 1公升之水+ 0.5毫升 之50%曱酸，溶離劑B : 1公升之乙腈+ 0·5毫升之50% 曱酸；梯度：0·0分鐘90% A — 2.5分鐘30% A — 3.0分 鐘5%Α->4·5分鐘5%A;流速：0·0分鐘1毫升/分鐘— 2.5分鐘/3.0分鐘/4.5分鐘2毫升/分鐘；烘箱：50°C ; UV 20 偵測：208-400奈米。 方法 3 (LC-MS):

MS 儀器類型：Micromass ZQ; HPLC 儀器類型：HP 1100 Series ; UV DAD ;管柱：Phenomenex Gemini 3μ 30 mm X 46 200843755 3.00 mm ;溶離劑A : 1公升之水+ 0·5毫升之50%曱酸， 溶離劑Β : 1公升之乙腈+ 0.5毫升之50%曱酸；梯度：0·0 分鐘 90% A->2.5 分鐘 30% A 3.0 分鐘 5% A-»4.5 分 < 鐘5% A ;流速：0·0分鐘1毫升/分鐘4 2.5分鐘/3.0分 .5 鐘/4.5分鐘2毫升/分鐘；烘箱：50°C ; UV偵測：210奈 米0 方法 4 (LC-MS): •儀器：Micromass Platform LCZ with HPLC Agilent ίο Series 1100 ;管柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm ;溶離劑A : 1公升之水+ 0.5毫升之50%甲酸，溶離劑 B : 1公升之乙腈+ 0.5毫升之50%曱酸；梯度：0·0分鐘 100% A0.2 分鐘 100% A 2.9 分鐘 30% A3.1 分鐘 10% A 5.5 分鐘 10% A ;烘箱：50°C ;流速：〇·8 亳升/ 15 分鐘；UV ^測：210奈米。 •方法 5 (GC-MSV· 儀器：Micromass GCT，GC 6890 ;管柱：Restek RTX-35MS，30 m X 250 μπι X 0·25 μιη ;定流之氦：0·88 毫 2〇 升/分鐘；烘箱·· 60°C ;入口 ： 250°C ;梯度：60°C (暫停0·30 分鐘），50°C/分鐘—120°C，16°C/分鐘 4 25〇°C，3〇°C/ 分鐘4 300t：(暫停1·7分鐘）。 方法 6 (LC-MS): 47 200843755 MS儀器類型：Waters ZQ ; HPLC儀器類型：Waters Alliance 2795 ;管柱：Phenomenex Onyx Monolithic Cl 8，100 mm x 3 mm ;溶離劑A : 1公升之水+ 0.5毫升之50%曱酸， w 溶離劑B : 1公升之乙腈+ 0.5毫升之50%甲酸；梯度：0·0 -5 分鐘90% A — 2分鐘65% A4.5分鐘5% A 6分鐘 5% A ;流速：2毫升/分鐘；烘箱：40°C ; UV偵測：210 奈米。 ’方法 7 (LOMS): ίο 儀器：Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent

Series 1100 ;管柱：Phenomenex Onyx Monolithic C18，100 mm x 3 mm ;溶離劑A : 1公升之水+ 0.5毫升之50%曱酸， 溶離劑B : 1公升之乙腈+ 0·5毫升之50%曱酸；梯度：0·0 分鐘90%Α — 2分鐘65%Α~>4.5分鐘5% Α->6分鐘 15 5% A ;流速：2毫升/分鐘；烘箱：40°C ; UV偵測：208-400 _ 奈米。 方法 8 iLC-MS): 儀器類型·· Micromass ZQ ;儀器類型·· Waters Alliance 2〇 2795 :管枉：Phenomenex Synergi 2·5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm ;溶離劑A :1公升之水+ 0.5毫升 之50%曱酸，溶離劑Β : 1公升之乙腈+ 〇·5毫升之50% 甲酸；梯度〇·〇分鐘90% A 4 0.1分鐘90% A->3.0分鐘 5%人—4.0分鐘5%入->4.01分鐘90%八；流速：2毫升 48 200843755 /分鐘；烘箱：50°C ; UV偵測：210奈米。 方法 9 (LC-MS):

- 儀器：Micromass Quattro Premier with Waters UPLC

Acquity ;管柱：Thermo Hypersil GOLD 1 ·9μ 50 mn x 1 mn ; 溶離劑A : 1 1公升之水+ 0.5 ml 50%甲酸，溶離劑B : 1 1 乙腈+ 0.5 ml 50%曱酸；梯度：0·0分鐘90% A — 0.1分 鐘 90% A— 1.5 分鐘 10% A—2.2 分鐘 10% A;流速 0.33 B 毫升/分鐘；烘箱：50°C ; UV偵測：210奈米。 10 起始化合物及中間物：

實施例1A 1-[2-(烯丙基氧基）苯基]乙酮 〇

G 542 g (3.9 mol)2-羥基乙醯苯與592 g (4.9 mol)烯丙基 溴，1000 g(7.2mol)碳酸斜及 13.2g(79mmol)蛾化鉀一起 於2.4公升丙酮中加熱至迴流歷經24 h。冷卻至室溫之後 過濾，於真空中移除溶劑。殘留物溶於曱苯，以10%強度 氫氧化鈉溶液及水洗滌。濃縮產生689 g (98%理論值）標題 20 化合物。 iH-NMR (300 MHz，CDC13) ·· δ = 2·68 (s，3H)，4.68 (dd5 2H)， 5·89 (dd，2Η)，6.09 (m，1Η)，6·99 (dd，2Η)，7.44 (m，1Η)， 49 200843755 7·71 (d，1H)。

實施例2A 1 - (3 -細丙基-2 -經基苯基)乙闕

r 160 g (0·9 mol) 1-[2-(浠丙基氧基）苯基]乙酮於金屬浴 中在230-240°C攪拌4 h。冷卻至室溫後，產物於薄膜蒸發 器中在140°C及0.4 mbar下蒸餾。得到155 g (97%理論值） 標題化合物。 ίο !H-NMR (300 MHz, CDC13) ： δ - 2.68 (s5 3Η)9 3.44 (d? 2Η)? 5·09 (m, 2Η)，6·01 (m，1Η)，6·85 (t，1Η)，7·38 (dd，lH)，7·62 • (dd，1Η)，12.61 (s，1H)。

實施例3A 15 1 - {2 -控基-3 - [ (1E)-丙-1 -細-1 -基]苯基}乙嗣

50 200843755 40 g (227 mmol) 1-(3-烯丙基-2-羥基苯基）乙酮溶於120 毫升之曱苯，添加2.17 g (5.6 mmol)雙（苄腈）二氯鈀（II)。 反應混合物在120°C加熱隔夜。冷卻至室溫之後經矽藻土 B 過濾，於真空中移除溶劑。得到20.9 g (95%理論值）標題化 6 合物且不進一步純化地於後續階段進行反應。

LC-MS (方法 1) : Rt = 2.36 分鐘；[M+H]+ = 177 !H-NMR (300 MHz? CDC13) ·· δ - 1.91 (dd5 3Η), 2.63 (s5 3H)5 6·32 (m，1H)，6_73 (dd，1H)，6·85 (t，1H)，7·59 (m，2H)， 12.74 (s，1H)。 實施例4A 2-曱基- 8- [(1Ε) -丙-1-少布-1 -基]- 4H-色知j - 4-闕

12.52 g (313.2 mmol)60%氫化鈉（礦油中之懸浮液）於氬 15 下在10°C導入300毫升之無水THF中。將18.4 g (104.4 mmo 1) 1 · {2-經基-3-[(1五)-丙-1 -細-1 -基]苯基}乙銅缓緩逐滴 添加於懸浮液中。15分鐘後，添加9 g (114·9 mmol)乙醯 氯。反應混合物於室溫下攪拌隔夜。使用300毫升水進行 水解，且混合物以乙酸乙酯萃取數次。以飽和氯化鈉溶液 2〇 洗滌有機層之後以硫酸鈉乾燥。隨之於真空中移除溶劑。 51 200843755 殘留物溶於200毫升之甲醇，與50毫升之20%強度鹽酸一 起於80°C加熱30分鐘。隨之於真空中移除溶劑，殘留物 與400毫升水混合。以二氯甲烷萃取數次。有機相以硫酸 • 鎂乾燥後，於真空中移除溶劑，殘留物以管柱層析純化（移 -5 動相：二氯曱烷/曱醇98 : 2)。得到10.5§ (50.2%理論值） 標題化合物之黃色油。 LC-MS (方法 2) : Rt 二 2.07 分鐘；[M+H]+ = 201 • iH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ = 1·98 (dd，3H)，2·43 (s5 3H)， 6·18 (s，1Η)，6·40 (m，1Η)，6·85 (dd，1Η)，7.31 (t，1Η)，7·72 ίο (dd，1H)，8.05 (dd，1H)。

實施例5A 2-曱基-4-酮基-4H-色烯-8-曱醛 〇

ch3 15 18·5 g (62.8 mmol)2-甲基-8-[(l五)-丙-1-烯-1-基]色 烯_4_酮溶於400毫升之二氯曱烷中並冷卻至-60°C。將臭氧 通入反應溶液内歷經30分鐘。隨後將二曱基硫醚添加於反 應混合物中。溫至室溫後，於真空中移除溶劑，殘留物於 少量甲醇中漿化。過濾後殘留之固體自二乙醚再結晶。得 2〇 到9· 1 g (77.4%理論值）標題化合物。 LC-MS (方法 1) : Rt = 1.31 分鐘；[M+H]十=189 52 200843755 (;:)， W-NMR (300 MHz，CDC13) : δ = 2·48 (s，3H)，6·27 7·51 (m，1H)，8.21 (dd，1H)，8.46 (dd，1H)，10·67 (s，

實施例6A 5 4-溴-2-(三氟甲氧基）苯甲醛

10

15 20.00 g (54·51 mmol)4-溴-2-(三氟甲氧基）蛾苯落& 毫升之THF中並冷卻至-78°C。之後逐滴添加26βΐ6 (65.41 mmol)正丁基鋰於己烷中之2·5 Μ溶液。混合物 30分鐘，接著量入14.43 g (125.37 mmol)#·曱醯基爲镇 偵測到完全轉化之後（TLC檢測），於-78°C以異丙醇 劑分解。溫至室溫接著添加水，以二氯曱烷萃取兩次。# 合之有機相以飽和氯化鈉溶液洗滌並以硫酸鈉乾燥，且於 減壓下餾除溶劑。殘留物以管柱層析純化（矽膠，移動相： 環己烷/乙酸乙酯5 : 1)。得到11.43 g (78%理論值）標題化 合物。 GC-MS (方法 5) : Rt = 4·24 分鐘；MS (EIpos) : m/z = 270 [M+H]+ h-NMR (300 MHz，DMSO-d6) ·· δ = 7·85-7·92 (m，3H)，10·20 20 (s，1H)。 53 200843755

實施例7A 4-甲醯基-3-(三氟甲氧基）苄腈

CN

10·63 g (39.51 111111〇1)4_溴-2·(三氟曱氧基）苯甲醛、3.43 _ g (29.24 mmol)氯化鋅及 1.37 g (1.19 mmol)肆（三苯膦）| 巴（0) 溶於80毫升之DMF中。反應混合物隨後分數份於單一模 式微波（Emrys Optimizer，於220°C 5分鐘）中反應。結合之 混合物以水混合並以曱苯萃取兩次。結合之有機相以飽和 氯化鈉溶液洗滌並以硫酸鈉乾燥，隨後於旋轉蒸發器中移 10 除溶劑。殘留物以管柱層析純化（矽膠，移動相：環己烷/ 乙酸乙酯10 : 1)。得到3.32 g (78%理論值）標題化合物， 純度為80% (依LC-MS)。 • MS (EIpos) ·· m/z = 215 [M]+ h-NMR (300 MHz，DMSO-d6): δ = 7·85·7·91 (m，3H)，10.20 15 (s，1H) 〇

實施例8A 三氟曱烷磺酸4-氰基·2·曱氧基苯酯 54 200843755

24 ml (141 mmol)三氟曱烧石黃酸酐缓缓逐滴添加於20 g (134 mmol)4-經基-3-曱氧基千腈於口比唆（80 ml)中之溶液 _ 中，借助冰浴使反應溫度保持低於25°C。懸浮液隨後於RT 5 擾拌1 h。添加冰-水（400 ml)，懸浮液進一步攪拌至達到室 溫。之後過濾，固體溶於乙酸乙酯中，溶液以飽和氯化鈉 溶液洗滌。有機相以硫酸鎂乾燥並濃縮。得到37.13 g (92% 理論值）標題化合物之白色固體。 LC-MS (方法 3) : Rt = 2.54 分鐘；MS (EIpos) ·· m/z = 282 ίο [M+H]+ h-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ = 3·97 (s5 3H)，7·60 (dd， • 1H)，7.71 (d，1H)，7.92 (d，1H)。

實施例9A 15 (2E)-3-(4-氣基-2-曱氧基苯基）丙炸酸第二丁酉旨

55 200843755 4 g (5·7 mmol)氯化雙（三苯膦）鈀（II)添加於37.13 g (132 mmol)三氟曱烷磺酸4-氰基-2-曱氧基苯酯、35 ml (245 . mmol)丙廣潑|三7"藉及90 ml (645 mmol)三乙基胺於 • DMF(250 ml)中之脫氣溶液中。溶液於100°C在保護氣氛下 •5 攪拌24 h。接著添加冰-水（1000 ml)，懸浮液以乙酸乙酯（3 X 100 ml)萃取。有機相以飽和氯化鈉溶液洗滌、以硫酸鎂 乾燥並濃縮。殘留物以管柱層析純化（矽膠，移動相：環己 _ 烷/乙酸乙酯10 : 1)。得到24·6 g (72%理論值）標題化合物 之白色固體。 ίο LC-MS (方法 1) : Rt = 2.59 分鐘；MS (EIpos) ·· m/z = 260 [M+H] + h-NMR (300 MHz，DMSO-d6): δ = 1.48 (s，9H)，3.93 (s，3H)， 6·65 (d5 1H)，7·42 (d，1H)，7.58 (s5 1H)，7·74 (d，1H)，7·89 (d， 1H)。 15

實施例10A 4-甲醯基-3-曱氧基苄腈

CN

〇 I ch3 79 g (370 mmol)偏過碘酸鈉分批添加於48 g (185 20 mmo\)(2E)-3-(4-氰基-2-曱氧基苯基）丙烯酸第三丁酯、20Ί mg (0·81 mmol)四氧化锇及1.4 g (6·14 mmol)氯化午基三乙 56 200843755 基銨於750毫升之水/THF (2: 1)中之劇烈攪拌溶液中，使 反應溫度保持低於3〇°C。溶液於RT攪拌另外1 h。添加 水（2000 ml)且隨後過濾混合物。殘留固體溶於乙酸乙酯， ^ 溶液以飽和氯化鈉溶液洗滌。有機相以硫酸鎂乾燥並濃 •5 縮。殘留物與石油醚一起攪拌。得到21.18 g (71%理論值） 標題化合物之白色固體。 LC-MS (方法 3) : Rt = 1.87 分鐘；MS (EIpos) : m/z = 162 ,[M+H] + iH-NMR (300 MHz，DMS0-d6) ·· δ = 3.98 (s，3H)，7·53 (d， ίο m)5 7.80 (s5 1H)，7.81 (d，1H)，10.37 (s，1H)。

實施例11A 4-曱醯基-3-羥基苄腈

CN

is 100毫升於二氯曱烷中的三溴化硼溶液（1 M，100 mmol) 於-78°C在氬氛圍下逐滴添加於8 g (49.64 mmol)4-曱醯基 -3-曱氧基苄腈於80毫升之無水二氯甲烷中的溶液中。反應 混合物於RT攪拌至前驅物完全反應（約5日）。反應溶液隨 後於0T：以飽和碳酸氫鈉溶液中和。分相且有機相以飽和 20 氯化鈉溶液洗滌、以硫酸鎂乾燥並濃縮。殘留物以管柱層 析於矽膠上純化（移動相：環己烷/乙酸乙酯3 ·· 1)。得到4.5 57 200843755 g (61%理論值)標題化合物之黃色固體。

LC-MS (方法 1) : Rt = 1.38 分鐘；[Μ-ΗΓ = 146 tNMR (300 MHz，CDC13) ·· δ = 7.38 (d，1H)，7·38 (s，1H)， 7·77 (d，1Η)，10.33 (s5 1Η)，11·38 (s，1Η)。 實施例12A 三氟曱烷磺酸5-氰基-2-甲醯基苯酯

CN

2.4 ml (14.27 mmol)三氟曱烷磺酸酐於0°C在氬氛圍下 1〇 逐滴添加於2 g (13.59 mmol)4-曱醯基-3-羥基苄腈及2.5 ml (14.27 二異丙基乙基胺於37毫升之無水二氣曱 烷中之溶液中。反應混合物於RT攪拌1 h，之後以70毫 _ 升之二氯曱烷稀釋，連續以1 Μ鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液 及飽和氯化鈉溶液洗滌。有機溶液以硫酸鎂乾燥並濃縮。 15 殘留物以管柱層析於矽膠上純化（移動相··環己烷/乙酸乙 酯7: 1)。得到2.36 g (62%理論值）標題化合物之白色固體。 LC-MS (方法 3) : Rt = 2.34 分鐘；[M+H]+ = 280 iH-NMR (300 MHz，CDC13) : δ = 8.27 (m，2H)，8.33 (s，1H)， 10.13 (s，1Η) 〇

實施例13A 58 20 200843755 4-曱醯基-3-乙烯基苄腈

CN

5

10

15 125 mg (0· 18 mmol)氯化雙（三苯膦）鈀（II)在氬氛圍下添 加於1 g (3·58 mmol)三氟曱烷磺酸5-氰基-2-曱醯基苯酯及 1·15 ml (3.94 mmol)三-正丁基乙稀基錫烧於6毫升之無水 且脫氣DMF中之溶液中。反應混合物隨後於8(TC攪拌90 分鐘。之後，添加100毫升之10%強度氟化鉀溶液，且混 合物於RT攪拌1 h。懸浮液以每次20毫升之乙酸乙酯萃 取三次，結合之有機相連續以飽和碳酸氫鈉溶液及飽和氯 化鈉溶液洗滌。有機溶液以硫酸鎂乾燥並濃縮。殘留物 (0.6 g)在不進一步純化下使用於後續階段。

GC-MS (方法5):1^二5.02分鐘；网+=157 !H-NMR (300 MHz, CDC13) ： δ = 5.62 (d? 1H)? 6.05 (d5 1H)? 7.58 (dd，1H)，7.95 (d，1H)，8.00 (d，1H)，8·24 (s，1H)，10.32 (s，1H)。 實施例14A 3-乙基-4-曱醯基苄腈 59 200843755

• 1.3 g (8.27 mmol)4-甲醯基-3 -乙浠基辛腈於35毫升之乙 醇中的溶液與880 mg 10%碳上鈀混合且於氫氛圍下劇烈攪 拌2h。懸浮液經矽藻土層過濾，殘留物以乙醇洗滌且濃縮 j 濾液。殘留物（890 mg)在不進一步純化下使用於後續階段。 iH-NMR (300 MHz，CDC13) : δ = 1.2 (t，1H)，3·07 (q，2H)， 7.88 (d，1H)，7·90 (s，1H)，7.97 (d，1H)，10.32 (s，1Η) 〇

實施例15A 10 4-氰基-2-氟苄酸甲酯

13.20 g (79.9 mmol)4-氰基-2-氣午酸溶於300 ml丙酮 中。之後連續添加22· 10 g (159.9 mmol)碳酸鉀及9.08 ml (95·9 mmol)；疏酸二曱酯。混合物於迴流溫度下攪拌20 h。 15 反應混合物隨之與300毫升水混合，於旋轉蒸發器中移除 丙酮。以二氯曱烷萃取數次。結合之有機相以飽和氯化鈉 溶液洗滌並以硫酸鈉乾燥。隨之於真空中移除溶劑。殘留 固體在不進一步純化下使用。得到16.1 g (84%理論值）標題 60 200843755 化合物之無色固體。 GC-MS (方法 5) : Rt 二 6.23 分鐘；[M]+ (EIpos) ·· m/z = 179 iH-NMR (300 MHz，DMSO-d6) : δ = 3·90 (s，3H)，7·83 (dd， 1H)，8·01-8·08 (m，2H)。

實施例16A 3-氟-4-(羥基甲基）苄腈

CN

16.10 g (89.9 mmol)4-氰基-2-氟午酸甲酯溶於150毫升 10 之曱醇中。隨後分批添加3.40 g (89.9 mmol)硼氫化鈉。進 行反應後（TLC檢測），混合物以稀鹽酸調至pH 3並以二氯 曱烷萃取數次。結合之有機相以飽和氯化鈉溶液洗滌且以 _ 硫酸鎂乾燥。隨之於真空中移除溶劑，殘留物以管柱層析 純化（矽膠，移動相：環己烷/乙酸乙酯15 : 1 — 3 : 7)。得 15 到3.70 g (27.2%理論值）標題化合物。 GC-MS (方法 5) : Rt = 6·51 分鐘；[M]+ (EIpos) : m/z 二 151 iH-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4.61 (s，2H)，5·53 (s，1H)， 7·61-7·74 (m，2H)，7·79 (dd，1H)。

2〇 實施例17A 3-氟-4-曱醯基苄腈 61 200843755

CN

〇 Η 1·00 g (6·62 111111〇1)3-氟_4-(羥基甲基）苄腈溶於50毫升 之二氯曱烷中且添加9.20 g (105.9 mmol)氧化錳（IV)。混合 物於室溫下攪拌隔夜之後經短矽藻土管柱過濾。於減壓下 餾除溶劑，殘留物以管柱層析純化(矽膠，移動相：二氯曱 烷)。得到120 mg (12.1%理論值）標題化合物。 GC-MS (方法 5) : Rt = 5.11 分鐘；[Mf (EIpos) ·· m/z = 149 iH-NMR (300 MHz，DMSO-d6): δ = 7.89 (d，1H)，8.00 (t，1H)， 8·11 (d5 1H), 10.24 (d，1H) 〇 10

實施例18A 3-氯-4-甲醯基苄腈

CN

25.0 g (164.91 mmol)3-氯-4-曱基午腈溶於150毫升之 is DMF中且添加25.55 g (214.39 mmol)見二曱基曱醯胺二 曱縮醛。混合物於油浴中在140°C溫度下攪拌20 h且隨之 於180°C攪拌4h。於旋轉蒸發器中移除揮發性組份，且殘 留物直接進一步反應。 62 200843755 此方式製得之粗製3-氯-4-[2-(二甲基胺基）乙烯基]苄腈 溶於500毫升之THF/水（1: 1)中且添加77.6 g (362.9 mmol) 過碘酸鈉。混合物於室溫下攪拌18 h，之後濾除分離之沉 * 澱物。濾液與飽和碳酸氫鈉溶液混合且以乙酸乙酯萃取三 β5 次。結合之有機相以硫酸鈉乾燥，並於旋轉蒸發器中移除 溶劑。粗產物以管柱層析純化（矽膠，移動相：環己烷/乙 酸乙酯7 : 3)。得到3·0 g (15%理論值）標題化合物。 • GC-MS (方法 5) : Rt = 6.64 分鐘；[M]+ (EIpos) : m/z = 165 !H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) ： δ = 7.97-8.03 (m? 2H), 8.27 ίο (s，1H)，10.34 (d，1H)。

實施例19A 4-甲醯基-1-萘腈

15 2.50g(14.95 mmol)4-曱基-1-茶猜溶於40毫升之四氯曱 烧中且添加3· 19 g (17.94 mmol)7V-溴號珀醯亞胺及245 mg (1.50mmol)2,2f-偶氮基雙-2-甲基丙腈。混合物於迴流溫度 下攪拌隔夜。冷卻後，濾出產物。得到2.75 g (74.7%理論 值）4-(溴曱基）-1-萘腈，純度90%且在不進一步純化下反應。 20 2.75 g (11· 17 mmol)此方式製得之溴化物溶於60毫升之 乙腈中且添加2 g分子篩（3人）。之後添加1.44 g (12.29 63 200843755 ππηο1)Λ^-甲基嗎福u林”-氧化物，混合物於室溫下攪拌隔 夜。混合物隨後經矽膠過濾並濃縮濾液。殘留物於Biotage 柱匣（40 Μ)上純化（溶離劑：異己烷/乙酸乙酯3 ·· 1)。結合 • 產物溶離份，於旋轉蒸發器中移除溶劑，殘留物隨之與二 *5乙醚一起攪拌，此時發生結晶。產物以極少量二乙瞇洗綠 且於高度真空下乾燥。得到254 mg (12.6%理論值）標題化 合物。 • LC-MS (方法 3): Rt = 2.27 分鐘；[M+H]+ (EIpos): m/z = 182 h-NMR (300 MHz，CDC13) : δ = 7·79_7·87 (m，2H)，8.05 (d， ίο 1Η)，8·09 (d，1H)，8·37 (m，1H)，9·27 (m，1H)，10·51 (s，1H)。 實施例2〇4 4一(4-氰基-2-曱氧基苯基）-2-曱基-5-酮基-1，4,5,6-四氫 -1,6 -117奈σ定-3-曱酸2 -氣基乙醋

CN

14.63 g (90.81 mmol)實施例 10Α 之化合物、10.00 g (90·81 mmol)4-胺基卩比唆-2(1/ί)-酮[Searls，T.，McLaughlin， L.W·，办⑽ 11985-11996 (1999)]及 15.65 g (90·81 mmol)3-酮基丁酸 2-氰基乙醋[Yamamoto，T·，等人， 64 200843755

Med. Chem. Lett· 16.? 798-802 (2006)]溶於 300 毫升之異丙 醇且於迴流溫度在氬下攪拌3日。混合物隨後濃縮且接著 以管柱層析純化（矽膠；移動相：先為乙酸乙酯且隨之二氯 ^ 曱烷/曱醇10: 1)。將形成之產物溶離份濃縮且隨之溶於少 •5 量乙酸乙酯中。濾出沉澱產物且在40°c於真空中乾燥隔 夜。得到10.11 g (27%理論值）標題化合物。 LC-MS (方法 6) : Rt = 1·83 分鐘；MS (EIpos) : m/z = 391 ,[Μ+Η]+ ^-NMR (300 ΜΗζ，DMSO-d6) : δ = 2·27 (s，3Η)，2·79 (m， ίο 2Η)，3·75 (s，3Η)，3·96-4·14 (m，2Η)，5·19 (s5 1Η)，5·87 (d， 1Η)，7.10 (d，1Η)，7·23 (dd，1Η)，7·30-7·35 (m，2Η)，9·30 (s， 1Η)，10·83 (s，1Η)。 實施例21Α 15 4-(4-氣基-2-甲氧基苯基）-5 -乙氧基-2·曱基-1，4 -二氮-1,6 -口奈 _ 啶-3-曱酸2-氰基乙酯

10.00 g (25·62 mmol)實施例20Α化合物懸浮於250毫 升之原曱酸三乙酯中且加熱至130°C。之後，以總時間8 h3c K 65 200843755 小時，每小時添加15滴濃硫酸於反應混合物。隨之於相同 溫度攪拌隔夜。冷卻後，過量原酸酯係於旋轉蒸發器中移 除，粗產物以管柱層析純化（矽膠；移動相：環己烷/乙酸 _ 乙酯1 : 1)。得到7·20 g (65%理論值）標題化合物。 5 LC-MS (方法 6) : Rt = 2.82 分鐘；MS (EIpos) : m/z = 419 [M+H]+ tNMR (300 MHz，DMS0-d6): δ = 1.12 (t，3H)，2·33 (s，3H)， 瞻 2·77 (m，2H)，3.78 (s，3H)，3·99-4·13 (m，4H)，5.37 (s，1H)， 6.48 (d，1H)，7.25 (dd，1H)，7.29-7.35 (m，2H)，7.73 (d，1H)， ίο 9.53 (s，1H)。

實施例22A 4-(4-豪基-2-曱氧基苯基）-5 -乙氧基-2-曱基-1，4-二氮-1,6-口奈 啶-3-曱酸

7.20 g (17.21 mmol)實施例21A化合物溶於200毫升之 1，2-二甲氧基乙烷/水（3: 1 v/v)中，與 34.42 ml (34.42 mmol) 1 N氫氧化鈉溶液混合並於室溫下攪拌隔夜。混合物隨之 與100毫升二乙醚及100毫升水混合，分離有機相，且水 66 200843755 相以IN鹽酸調至pH 4-5。形成之懸浮液攪拌1 h且濾除沉 澱之固體。沉澱物以水及少量二乙醚洗滌。於真空中在40°C 乾燥產生3·57 g (57%理論值）標題化合物。 LC-MS (方法 7) : Rt = 2.32 分鐘；MS (EIpos) : m/z = 366 •5 [M+H]+ tNMR (300 MHz，DMSO-d6): δ = 1·12 (t，3H)，2·28 (s，3H), 3.74 (s，3H)，4.07 (m，2H)，5·33 (s，1H)，6.44 (d5 1H)， 7.23-7.29 (m，2H)，7.32 (s，1H)，7·70 (d，1H)，9.25 (s，1H), 11.34 (s，1H)。

實施例23A 4 -[5-乙乳基-3- (1H-口米σ坐-1 -基叛基）-2-甲基-1，4_二氮_ 1，6-啥 唆-4-基]-3 -曱氧基卞腊

h3c n 15 1·20 g (3.28 mmol)實施例22A化合物導入25毫升之乙 酸乙醋中，添加0.666 g (4· 11 mmol) 1U炭基二口米唾後， 於室溫下攪拌隔夜。反應混合物於旋轉蒸發器中濃縮，此 方式製得之粗產物不加純化地使用於進一步反應。 MS (EIpos) ： m/z = 416 [M+H]+ 〇 67 200843755

實施例24A 2-(4-氰基-2-曱氧基亞苄基）-3-酮基丁酸2-氰基乙酯

〇-CH • 3.00 g (18.62 mmol)實施例 10A 之化合物、3.18 g (20.48 5 mmol)3-酮基丁酸 2_ 氰基乙酯[Yamamoto，T·，等人，万

Med· Chem· Lett· 16, 798-802 (2006)], 213 μΐ (3.72 mmol) 乙酸及368 μΐ (3.72 mmol)旅咬溶於50毫升之無水二氯甲 烷中且於迴流下以集水器攪拌隔夜。揮發性組份隨後於旋 轉蒸發器中移除，殘留物以管柱層析純化（矽膠；移動相： 1〇 梯度環己烷/乙酸乙酯7 ·· 3 4 1 ·· 1)。得到2.77 g(48%理 論值）標題化合物之E/Z異構物的混合物。 • LC-MS (方法 7) : Rt = 2.89 及 3.00 分鐘；MS (EIpos) : m/z =299 [M+H]+。

15 實施例25A 4-(4 -氣基-2-曱氧基苯基）-2,7 -二曱基-5-酉同基-1，4,5,6 -四氯 -1，6-喑啶-3-曱酸2-氰基乙酯 68 200843755

CN

1.49 g (5·00 mmol)實施例24A化合物導入30毫升之2-I 丙醇中，與620 mg (5.00mmol)4-胺基-6-曱基口比咬-2(H)-酮混合[Bisagni，E·，Hung，N.C·，办TzMehs，765-766 (1984)] 5 且隨之於迴流溫度下攪拌隔夜。冷卻後，濾出沉澱物，以 二乙醚洗滌且於高度真空下乾燥。得到1.53 g (76%理論值） 標題化合物。 LC-MS (方法 3) ·· Rt = 1.73 分鐘；MS (EIpos) ·· m/z = 405 [M+H]+ ίο ΙΝΜΓΙ (300 MHz，DMSO-d6): δ = 2·05 (s，3H)，2.26 (s，3H)， • 2·78 (m5 2H)，3.74 (s，3H)，3.96-4.13 (m，2H)，5.14 (s，1H)， 5.64 (d，1H)，7.23 (dd，1H)，7·28-7·33 (m，2H)，9.22 (s，1H)， 10.82 (s，1H)。

15 實施例26A 4-(4-氰基-2-甲氧基苯基）-5·乙氧基-2,7-二曱基-1，4-二氫 -1，6-喑啶-3-曱酸2-氰基乙酯 69 200843755

CN

1.52 g (3·76 mmol)實施例25A化合物懸浮於40毫升之 φ原曱酸三乙酯中且加熱至130。(：。之後，以總時間8小時， 每小時添加10滴濃硫酸於反應混合物。隨之於相同溫度攪 5拌隔夜。冷卻後，過量原酸酯係於旋轉蒸發器中移除，粗 產物以管柱層析純化（矽膠；移動相：環己烷/乙酸乙酯1 : 1)。結合產物溶離份，移除溶劑，殘留物溶於少量曱醇中。 濾、出正在結晶之產物。於高度真空下乾燥產生1〇9 g(67〇/〇 理論值）標題化合物。 10 LC_MS (方法 3) : Rt = 2.23 分鐘；MS (EIpos) : m/z = 433 ❿[M+H]+ H-NMR (300 MHz，DMSO-d6): δ : 1·11 (t，3H)，2·20 (s，3H)， 2·32 (s，3Η)，2.76 (m，2Η)，3·78 (s，3Η)，3·97-4·12 (m，4Η)， 5·32 (s，1H)，6·3〇 (s，1H)，7.24 (d，1H)，7·27-7·32 (m，2H)， 15 9.43 (s，1H)。

實施例27A 4-(4-氰基-2-曱氧基苯基）-5_乙氧基_2,7_二曱基4,4_二氫 -1，6-喑啶-3-甲酸 200843755

CN

CH3 ch3 Η 642 mg (2·52 mmol)實施例26A化合物溶於40毫升之 • 1，2-二甲氧基乙烧/ 水（3: 1 v/v)中，與 5.04 ml (5·04 mmol) 1 N氳氧化鈉溶液混合並於室溫下攪拌隔夜。混合物隨之與 5 30毫升之二乙醚及30毫升之水混合，分離有機相，且水 相以1N鹽酸調至pH 4-5。形成之懸浮液攪拌1 h，且濾除 沉澱之固體。沉澱物以水及少量二乙醚洗滌。在40QC於真 空中乾燥產生642 mg (67%理論值）標題化合物。 LC-MS (方法 3) ·· Rt = 1.87 分鐘；MS (EIpos) ·· m/z 二 380 ίο [M+H]+ • iH-NMR (300 MHz，DMSO-d6): δ = 1·11 (t，3H)，2.19 (s，3H)， 2.28 (s，3H)，3.74 (s，3H)，4.05 (m，2H), 5·28 (s，1H)，6.27 (s， 1H)，7.20-7.28 (m，2H)，7.31 (s，1H)，9·17 (s，1H)，11.31 (s， 1H)。

實施例28A 4-(4-氰基-2-曱氧基苯基）-2,8-二曱基-5-酮基-1，4,5,6-四氫 -1，6·喑啶-3-曱酸2-氰基乙酯 71 200843755

CN

# 2·69 g (9.00 mmol)實施例24A化合物導入45毫升之2-丙醇中，與1·17 g (9.00mmol)4-胺基-5-曱基吡啶-2(1丹)-酮[Bisagni，E·，Hung，N.C·，办ηί/zehs，765-766 (1984)]混合 且隨之於迴流溫度下攪拌隔夜。冷卻後，濾出沉澱物，以 二乙醚洗滌且於高度真空下乾燥。得到2.22 g (61 %理論值） 標題化合物。 LC-MS (方法 3) : Rt 二 1.75 分鐘；MS (EIpos) : m/z 二 405 [M+H]+ iH-NMR (300 MHz，DMSO-d6): δ = 2.03 (s，3H)，2·35 (s，3H)， 2·80 (m，2H)，3·74 (s，3H)，4·04 (m，1H)，4·11 (m，1H)，5·20 (s，1H)，6.95 (s，1H)，7.23 (dd，1H)，7.28-7.33 (m，2H)，8·18 (s，1H)，10·76 (s，1H)。

實施例29A 4-(4-氣基-2-甲氧基苯基）-5-乙氧基-2,8-二曱基-1，4 -二氮 -1，6-喑啶-3-曱酸2-氰基乙酯 72 15 200843755

CN

_ 2·22 g (5·44 mmol)實施例28A化合物懸浮於loo毫升 之原甲酸三乙酯中且加熱至13(TC。之後，以總時間8小 時，每小時添加1 〇滴濃硫酸於反應混合物。隨之於相同溫 5度擾拌隔夜。冷卻後，過量原酸酯係於旋轉蒸發器中移除， 粗產物以管柱層析純化（矽膠；移動相··起始為二氯甲烧接 耆為異己烧/乙酸乙酯1 · 1)。結合產物溶離份，移除溶劑， 殘留物自乙酸乙酯/ 一乙結晶。濾出沉殿物且於高度真空 下乾燥。得到1.80 g (77%理論值）標題化合物。 • LC-MS (方法 6) : Rt = 3.02 分鐘；MS (EIpos) : m/z = 433 [M+H] + tNMR (300 MHz，DMSO-d6): δ = 1·11 (t，3H)，2·16 (s，3H)， 2·42 (s，3H)，2.78 (m，2H)，3·77 (s，3H)，4·01-4·13 (m，4H)， 5·37 (s，1H)，7.25 (d，1H)，7·28-7·33 (m，2H)，7.60 (s，1H)， 15 8.35 (s5 1H)。

實施例30A 4-(4-氰基-2-甲氧基苯基）-5-乙氧基·2,8-二甲基-1，4-二氫 73 200843755 -1,6-喑啶-3-曱酸

CN

1.75 g (4·05 mmol)實施例29A化合物溶於60毫升之 1，2-二曱氧基乙烷/水（2: 1 v/v)中，添加 8.09 ml (8.09 mmol) 5 1 N氫氧化鈉溶液，混合物於室溫下攪拌一小時。之後將 30毫升之二乙醚添加於混合物，且水相以6N鹽酸加以酸 化。濾出形成之沉澱物且以水及少量二乙醚洗滌。於真空 乾燥烘箱中在40°C乾燥產生1.47 g (96%理論值)標題化合 物。 藝 LC-MS (方法 7) : Rt 二 2.50 分鐘；MS (EIpos) : m/z = 380 [M+H]+ !H-NMR (300 MHz? DMSO-d6)： δ - 1.14 (t5 3H)5 2.14 (s5 3H)5 2.37 (s，3H)，3.73 (s5 3H)，4.04 (m，2H)，5.33 (s，1H)，7.26 (m，2H)，7.32 (s，IH)，7.57 (s，1H)，8.16 (s，1H)，11.43 (br. s, 15 1H) 〇

實施例31A 2-甲基-4-(2-曱基-4-嗣基-4H-色少布-8 -基）_5 -闕基-1，4，5，6-四 74 200843755 氫-1，6-喑啶-3-曱酸2-氰基乙酯

Η _ 3.00 g (15.94 mmol)實施例 5Α 化合物、1·75 g (15.94 mmo 1)4-胺基 σ比咬 _2(1/ί)_ 酮[Searls，T·，McLaughlin，L.W·， 5 Tetrahedron 55., 11985-11996 (1999)]及 2·47 g (15.94 mmol) 3-酮基丁酸2-氰基乙酯[Yamamoto，T·，等人，识oorg. MW. Chem. Lett. 16., 798-802 (2006)]溶於60毫升之乙醇中且於 迴流溫度下於氬下攪拌隔夜。濾出沉澱產物，以乙醇及二 乙醚洗滌且於高度真空下乾燥。得到2.30 g (35%理論值） 10 米黃色結晶形式之標題化合物。 • LC-MS (方法 7) : Rt = 1·59 分鐘；MS (EIpos) : m/z = 418 [M+H]+。

實施例32A 15 5-乙氧基-2-曱基-4-(2-曱基-4 -酉同基胃4H-色細-8-基）-1，4 -二 氫-曱酸2-氰基乙酉旨 75 200843755

2.20 g (5.27 mmol)實施例31A化合物懸浮於8〇亳升之 ⑩原曱酸二乙酯中且加熱至130°C。之後，以總時間§小時， 每小時添加5滴濃硫酸於反應混合物。隨之於相同溫度攪 5拌隔夜。冷卻後，過量原酸酯係於旋轉蒸發器中移除，= 產物以管柱層析純化（石夕膠；移動相：起始為二氯甲燒，之 後乙酸乙酯，最後乙酸乙酯/曱醇2〇: υ。產物溶離份濃縮 成體積約5 ml。濾出沉澱產物，以乙酸乙酯及二乙醚洗滌 後，於高度真空下乾燥。得到282 mg(12%理論值）棕色= 10日日形式之標題化合物。 ♦ LC_MS (方法 3) : Rt = 1.96 分鐘；MS (EIP〇s) : m/z = 446 [M+H]+ H-NMR (300 MHz，DMSO-d6): δ = 1·01 (t，3H)，2·38 (s，6H)， 2.74 (m，2Η)，3.96-4.13 (m，4Η), 5·54 (s，1Η)，6.19 (s, 1Η), μ 6.53 (d，1H)，7.31 (t，1H), 7.67 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H)，7.80 (dd，1H)，9.69 (s，1H)。

置施例33A 5-乙氧基-2-甲基-4-(2-甲基-4-酮基-4H-色烯_8_基） 76 200843755 氫-1，6-喹啶-3-曱酸 〇

, 270 mg (0·61 mmol)實施例32A化合物溶於15毫升之 1，2·二曱氧基乙烷/水（2: 1 v/v)中，添加 L21 ml (1.21 mmol) 5 1 N氫氧化納溶液，混合物於室溫下攪拌1 h。之後將30 毫升之二乙醚添加於反應混合物。分離水相且以1N鹽酸 加以酸化。滤出形成之沉;殿物且以水及少量二乙鍵洗務。 於真空中在40°C乾燥產生167 mg (70%理論值）標題化合 物。 10 LC-MS (方法 7) : Rt = 2·01 分鐘；MS (EIpos) : m/z = 393 • [M+H]+ iH-NMR (300 MHz，DMSO_d6): δ = 1·02 (t，3H)，2.33 (s，3H)， 2·35 (s，3H), 3·97 (m，1H)，4.08 (m，IH), 5·52 (s，1H)，6·18 (s，1H)，6.50 (d，1H)，7·31 (t，1H)，7·60 (dd5 1H)，7·74 (d， 15 1H)，7·79 (dd，1H)，142 (s，1H)，11·45 (br· s，1H)。

實施例34A 4-[4-溴-2-(三氟曱氧基）苯基]_2_曱基_5-酮基四氫 -1，6-。奈咬-3 -曱酸2-氰基乙g旨 77 200843755

10.00 g (31.17 mmol)實施例 6A 化合物及 6.41 g (31.17 _ mmol)3-酮基丁酸 2-氰基乙醋[Yamamoto，T·，等人，万

Med. Chern. Lett. 1_65 798-802 (2006)]導入 100 毫升之2-丙 5 醇中且在添加4.09 g (37.17 mmol)4-胺基σ比咬-2(1/ί)-酮 [Searls, T.5 McLaughlin, L.W.? Tetrahedron 55_? 11985-11996 (1999)]後，於迴流溫度下攪拌三日。冷卻後，於減壓下移 除溶劑，粗產物以管柱層析純化（矽膠；移動相··二氯曱烷 /曱醇10 : 1)。得到7.38 g (36%理論值）標題化合物。 ίο LC-MS (方法 6) ·· Rt = 2.84 分鐘；MS (EIpos) : m/z = 499 .[M+H]+。

實施例35A 4-[4-溴-2-(三氟曱氧基）苯基]-5-乙氧基-2-曱基-1，4-二氫 15 -1，6-喑啶-3-甲酸2-氰基乙酯 78 200843755

Br

φ之原甲酸三乙酯中且加熱至130°C。之後，以總時間7小 時，每小時添加15滴濃硫酸於反應混合物。隨之於相同溫 5度攪拌隔夜。冷卻後，過量原酸酯係於旋轉蒸發器中移除， 粗產物以管柱層析純化（矽膠；移動相：環己烷/乙酸乙酯 1 : 1)。得到4·59 g (64%理論值）標題化合物。 LC-MS (方法 3) : Rt = 2.74 分鐘；MS (EIpos) : m/z = 527 [M+H]+ i〇 iH-NMR (300 MHz，DMSO-d6): δ = 1.17 (t，3H)，2.33 (s，3H)， 馨 2.81 (m，2H)，3·99-4·21 (m，4H)，5·29 (s，1H)，6·50 (d，1H)， 7·31 (t，1H)，7·37 (d，1H)，7.44 (dd，1H), 7·78 (d，1H)，9·63 (s，1H) 〇

15 實施例36A 4-[4-氰基-2-(三氟曱氧基）苯基]_5_乙氧基曱基a，；二氫 -1，6-哈咬-3 -甲酸2-氰基乙酉旨 79 200843755

CN

Η 4·59 g (8.72 mmol)實施例 35A 化合物、758 mg (6 45 參mmol)氯化鋅及504 mg (0.436 mmol)肆（三苯膦）把（〇)溶於 40毫升DMF中，之後，分成三份混合物，於單一模式微 5波（Emrys 〇pZimizer)中在220°C加熱5分鐘。重新結合個別 混合物’並於旋轉蒸發器中移除溶劑。粗產物溶於乙酸乙 酯且經矽藻土過濾。有機相以水（2 X)及飽和氯化鈉溶液洗 滌。藉蒸餘移除溶劑後，粗產物以管柱層析純化（石夕膠·，移 動相：環己烧/乙酸乙g旨7 : 3 1 : 1)。得到1 ·40 g (3 1 % 10 理論值）標題化合物。 φ LC-MS (方法 3) ·· Rt = 2.48 分鐘；MS (EIpos) : m/z = 473 [M+H]+ iH-NMR (300 MHz，DMSO-d6): δ = 1·10 (t，3H)，2.34 (s，3H)， 2·80 (m，2H)，4·00-4·21 (m，4H)，5·36 (s，1H)，6·51 (d，1H)， 15 7·60 (d，1H)，7·66-7·74 (2H)，7.79 (d，1H)，9.70 (s，1H)。

實施例37A 4-[4 -氰基- 2-(二說曱氧基）苯基]-5 -乙氧基-2-曱基-1，4 -二氫 -1，6-4啶-3-曱酸 200843755

CN

1400 mg (2·96 mmol)實施例36A化合物溶於35毫升之 _ 1,2-二甲氧基乙烷/水（2.5 : 1 v/v)中，添加 5·93 ml (5.93

W mmol) 1 N氫氧化納溶液，混合物於室溫下攪:拌2 h。反應 5 混合物隨之與50毫升之二乙醚及50毫升之水混合。分離 水相且以1N鹽酸調至pH 4-5。形成之懸浮液隨後攪拌1 h。濾出形成之沉澱物且以水及少量二乙醚洗滌。於真空中 乾燥產生850 mg (68%理論值）標題化合物。 LC-MS (方法 3) ·· Rt = 2·19 分鐘；MS (EIpos) : m/z = 420 ίο [M+H]+ • h-NMR (300 MHz，DMSO-d6): δ = 1·11 (t，3H)，2.31 (s，3H)， 4.06 (m，1H)，4.13 (m，1H), 5·37 (s，1H)，6.49 (d，1H)，7·51 (d，1H)，7.65-7.72 (m，2H)，7·76 (d, 1H)，9·42 (s，1H)，11.62 (s，1H) 〇

實施例38A 4-(4-氰基-2-曱氧基苯基）-5-乙氧基-2-(三氟甲基）-l，4-二氫 曱酸 81 200843755

CN

標題化合物可自化學計量之4-曱醯基-3-曱氧基苄腈 ,(貫施例 10A) ’ 4-胺基 ϋ比唆-2(Ι/f) -嗣[Searls，T.，McLaughlin， L.W.? Tetrahedron 55_, 11985-11996 (1999)]及 4,4,4-三氟-3_ 5 酮基丁酸烯丙酯[Moseley，J.D·，TWraAedr⑽ Leii. 465 3179-3181 (2005)]開始製得。首先需要在不添加添加劑下 於迴流溫度下在乙醇中進行二氫吡咬合成隔夜。最初形成 之中間物4-(4-鼠基-2-曱氧基苯基）-2-备基-5-嗣基-2-(三氣 曱基）-1，2,3,4,5,6-六氮-1，6-啥唆-3-曱酸稀丙|旨可隨之於以 1〇 文獻為主之方法中以乙酸脫水[參照 Moseley，J.D.， ^ Tetrahedron Lett. 46., 3 179·3 1 81 (2005)]。之後，可藉由如 同實施例29A合成般地與原曱酸三乙酯反應製得4-(4-氰 基-2-曱氧基苯基）-5-乙氧基·2-(三氟甲基）-1,4-二氫-1,6-喑 咬-3-曱酸烯丙酯。最後使用Wilkinson氏觸媒[氯化參（三苯 I5 膦）铑（I)]於乙酸中進行烯丙酯切除產生標題化合物[參照 Moseley, J.D., Tetrahedron Lett. 46_, 3 179-3 181 (2005)]。 LC-MS (方法 7) : Rt = 2·98 分鐘；MS (EIpos) : m/z = 420 [M+H]+ iH-NMR (300 MHz，DMSO-d6): δ = 1.09 (t，3H)，3·77 (s，3H)， 82 200843755 3.98-4.16 (m，2H)，5.37 (s，1Η)，6·73 (d，1Η)，7·19 (d，1H)， 7·34 (dd，1H)，7.42 (d，1H)，7.78 (d，1H)，9·62 (s，1H)。

實施例39A *5 2，8 -二曱基-4 - (2 -曱基-4 -嗣基-4 Η -色少布-8 -基）-5 -嗣基 -1，4,5,6-四氫-1，6-啥咬-3-甲酸2-氰基乙酯

1·50 g (7.97 mmol)實施例 5Α 化合物、1.86 g (9.57 mmol)3-酮基丁酸 2-氰基乙酯[Yamamoto，T·，等人，5/oorg·· ^ Med. Chem. Lett. 16, 798-802 (2006)]、91 μΐ (1.59 mmol)乙 酸及158 μΐ (1· 59 mmol)。底唆溶於30毫升之無水二氯曱烧 中且於迴流下以集水器攪拌隔夜。混合物隨後以水洗滌， 有機相以硫酸鎂乾燥，於旋轉蒸發器中移除揮發性組份。 2.91 g (約7.33 mmol)此方式製得之（2Z)-2-[(2-曱基-4-酮基 15 -4丑-色烯-8-基）次曱基]-3-酮基丁酸2-氰基乙酯粗產物與 0.990 g (9.00 mmol)4胺基-5-甲基吡啶-2(1好)-酮[Bisagni， E·，Hung, N.C·，办765-766 (1984)]混合，溶於 40 毫 升之2-丙醇中且於迴流溫度下攪拌隔夜。冷卻後，濾出形 83 200843755 成之沉澱物且以少量二乙醚洗滌。於高度真空下乾燥產生 1.20 g (38%理論值）標題化合物。 LC-MS (方法 8) : Rt = 1.00 分鐘；MS (EIpos) : m/z = 432 ’ [M+H]+ 5 h-NMR (300 MHz, DMS0-d6): δ = 2·06 (s，3H)，2·34 (s，3H)， 2·44 (s, 3H), 2.77 (m，2H)，3.98-4.14 (m，2H)，5.76 (s，1H)， 6·15 (s，1H)，6.98 (s，1H)，7·28 (t，1H)，7.71 (dd5 1H)，7·78 • (dd，1H)，8·29 (s，1H)，10.78 (br· s，1H)。

ίο 實施例40A 5-乙氧基-2,8-二曱基-4-(2-曱基-4_酮基-4H-色烯-8-基）-l，4-二氫-1，6-喑啶-3-甲酸2-氰基乙酯

1·20 g (2·78 mmol)實施例 39A 化合物及 9·25 ml (55.6 15 mmol)原曱酸三乙酯溶於30毫升之無水DMF中且加熱至 130°C，添加5滴濃硫酸。2h後，HPLC檢測顯示完全轉化。 冷卻後，於旋轉蒸發器中移除揮發性組份，且粗產物以 MPLC純化（Biotage柱匣40 M，溶離劑：異己烷/乙酸乙酯 84 200843755 1 : 2)。得到640 mg (50%理論值）標題化合物。 LC-MS (方法 9) ·· Rt = 0.99 分鐘；MS (EIpos) : m/z = 460 [M+H]+ '!H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ = 1.01 (t5 3H)5 2.19 (s? 3H)? .5 2·38 (s5 3H)，2.48 (s，3H)，2.75 (m，2H)，3.93-4.14 (m，4H)， 5·55 (s，1H)，6.18 (s，1H)，7.30 (t5 1H)，7.63 (s，1H)，7.67 (dd， 1H)，7·79 (dd，1H)，8.49 (s，1H)。

’ 實施例41A 10 5-乙氧基-2,8-二曱基-4-(2-曱基-4-酮基-4H-色烯-8-基）-1，4- 二氫-1，6-喑啶-3-甲酸

640 mg (1.39 mmol)實施例40A化合物溶於30毫升之 1，2-二曱氧基乙烷/水（2 : 1 v/v)中，與 2·76 ml (2.76 mmol) 1 15 N氫氧化鈉溶液混合並於室溫下攪拌30分鐘。反應混合物 隨後與20毫升之二乙醚混合。分離水相，以1 N鹽酸調至 pH 4-5且以乙酸乙酯萃取三次。結合有機相且以硫酸鎂乾 燥。於旋轉蒸發器中移除揮發性組份。於真空中乾燥產生 85 200843755 335 mg (56%理論值）標題化合物，純度94% (LC-MS)。 LC-MS (方法 8) : Rt = 1.21 分鐘；MS (EIpos) : m/z = 407 [M+H]+ h-NMR (300 MHz，DMSO-d6): δ = 1·01 (t，3H)，2·18 (s，3H)， 5 2·35 (s，3H)，2·42 (s，3H)，3·90-4·10 (m，2H)，5.54 (s，1H)， 6.18 (s，1H)，7.31 (t，1H)，7.58 (dd，1H)，7.60 (s，1H)，7·78 (dd，1H)，8.25 (s，1H)，11.52 (br· s，1H)。 » 實驗具體實施態澈： ίο 實施例1 4-(4-氰基-2-曱氧基苯基）-5-乙氧基-2-曱基-1，4-二氫-1，6-喑 啶-3-曱醯胺

100 mg (約0.24 mmol)實施例23A化合物導入3毫升之 15 DMF 中。隨後添加 2.94 mg (0.024 mmol) 4-7^#-二曱基胺 基口比11定及340 μΐ氨（28重量％於水中之溶液，2.41 mmol)， 且混合物於l〇〇t加熱3 h。冷卻後，粗產物直接藉製備 HPLC純化（溶離劑··含〇·ι〇/0曱酸之乙腈/水，梯度20 : 80 95 : 5)。得到32 mg (37%理論值）標題化合物。 86 200843755 LC-MS (方法 3) : = ι·57 分鐘；MS (EIpos) ·· m/z = 365 [M+H]+ W-NMR (300 MHz，DMSO-d6): δ = 1·07 (t，3H)，2.13 (s，3H)， 3.83 (s，3H)，4·〇4 (m，2H)，5.36 (s，1H)，6.42 (d，1H)，6.66 -5 (br· s，2H)，7·18 (d，1H)，7·29 (dd，1H)，7·38 (d，1H)，7·67 (d， 1H)，8.80 (s，1H)。 _ 實施例2 4-(4-氰基_2-曱氧基苯基）_5_乙氧基_2,7_二甲基二氫 ίο -1，6-喑啶-3-甲醯胺

640 mg (1.69 mmol)實施例27A化合物導入30毫升之乙 酸乙酯中且在添加342 mg (2· 11 mmol) 1，Γ-羰基二咪嗤 後，於室溫下攪拌隔夜。TLC檢測（矽膠；移動相：環己烷 I5 /乙酸乙酯1:1或二氯甲烷/曱醇9:1)顯示完全轉化。於 旋轉蒸發器中移除揮發性組份，殘留物溶於20毫升之 DMF。之後添加2.36毫升之氨（28重量％於水中之溶液， 16·87 mmol)，反應混合物於50°C加熱8 h。於減壓下餾除 溶劑，殘留物藉製備HPLC純化（溶離劑：含0.1%曱酸之 87 200843755 乙腈/水，梯度20 ·· 80 95 : 5)。得到368 mg (58%理論 值）標題化合物。 LC-MS (方法 7) : Rt = 1·91 分鐘；MS (EIpos) : m/z = 379 • [M+H]+ 5 lH_NMR (300 MHz，DMSO-d6): δ = 1·05 (t，3H)，2·13 (s，3H)， 2·19 (s，3H)，3·84 (s，3H)，4·02 (q，2H)，5·32 (s，1H)，6·25 (s， 1H)，6.62 (br· s，2H)，7.16 (d，1H)，7·28 (dd，1H)，7.37 (d， • 1H)，8.71 (s5 1H) 〇 i〇 實施例3 對映-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基）-5-乙氧基-2,7-二曱基-1，4- 二氫-1,6-喳啶-3-曱醯胺[(_)_鏡像異構物及（+)_鏡像異構 物]

實施例2之消旋物可藉對掌相hPLC於製備規模分級成 其鏡像異構物[管柱：ChiralpaklA，250 mm X 20 mm ;溶離 劍·甲基農三丁基醚/甲醇85 ·· 15 (v/v);流速：15毫升/ 分鐘，溫度· 30 C ; UV偵測：220 nm]。 88 200843755 (_)鏡像異構物· HPLC : Rt = 5·28 分鐘，ee >98% [管柱：Chiralpak IA，250 mm X 4.6 mm ;溶離劑：曱基篇丁基醚/曱醇80:20 〇/¥); 、 流速：1毫升/分鐘；溫度：25t： ; UV偵測：220 nm]; *5 旋光率（氯仿，589 nm，19.8。(：，c = 0.50500 g/100 ml): -239.30 ° 單晶X-射線結構分析顯示此鏡像異構物之C*原子處係 _ 為S構型。

ίο (+V鏡像異構物I HPLC : Rt = 4.50 分鐘，ee >99 % [管柱：Chiralpak ΙΑ，250 mm X 4·6 mm ;溶離劑：曱基|三丁基醚/甲醇80 ·· 20 (v/v); 流速：1毫升/分鐘；溫度：25t： ; UV偵測：220 nm]; 旋光率（氯仿，589 nm，20°C，c = 0·51000 g/100 ml):+222.7。。 15

實施例4 4-(4-氣基-2-曱氧基苯基）-5-乙氧基-2,8-二曱基-1，4 -二氯 -1，6-喑啶-3-甲醯胺

CN

89 20 200843755 1·46 g (3.84 mmol)實施例30A化合物導入5〇毫升之乙 酸乙酯中且在添加777 mg (4.79 mmol) 幾基二味唾 、後，於室溫下攪拌隔夜。TLC檢測（矽膠；移動相：乙酸乙 酯）顯示完全轉化。於旋轉蒸發器中移除揮發性組份，殘留 5物溶於20毫升之DMF。之後添加ΐ〇·74毫升之氨（28重量 %於水中之溶液，76·8 mmol)，反應混合物於1〇〇〇c加熱3〇 分鐘。於減壓下餾除溶劑，殘留物藉製備jjPLC純化（溶離 _劑：含0.1%曱酸之乙腈/水，梯度20 : 80 — 95 : 5)。濃縮 產物溶離份後之殘留物溶於40毫升之二氯曱烧/甲醇（1 ·· 1 v/v)中且與1 〇〇宅升之乙酸乙醋混合物。溶劑濃縮至體積 約20 ml，此時產物結晶。濾出沉澱物且以少量二乙醚洗 條。於40°C在真空乾燥烘箱中乾燥產生14〇 g (96%理論值） 標題化合物。 LC-MS (方法 3) : Rt = 1·64 分鐘；MS (EIpos) : m/z = 379 15 [M+H]+ % H_NMR (300 MHz，DMSO-d6): δ = 1·〇5 (t5 3H)，2·12 (s5 3H)， 2.18 (s，3H)，3·82 (s，3H)，3·99,4·07 (m，2H)，5·37 (s，1H)5 6·60-6·84 (m，2H)，7·14 (d，1H)，7·28 (dd，1H)，7.37 (d，1H)， 7.55 (s，1H)，7·69 (s，1H)。 20 實施例5 對映-4-(4-氰基-2-曱氧基苯基）_5_乙氧基_2,8_二甲基-i，4_ 二氫-1，6-喳啶-3-甲醯胺[㈠-鏡像異構物及卜鏡像異構 物] 200843755

CN

0 實施例4之消旋物可藉對掌相HPLC於製備規模分級成 其鏡像異構物[管柱：680 mm X 40 mm ;基於對掌性選擇劑 聚（N-曱基丙烯醯白胺酸-二環丙基曱基醯胺之矽膠 5 相；溶離劑：乙酸乙酯；溫度：24t：;流速：80毫升/分鐘； UV 偵測：260 nm]。 (-)-鏡像異構物· HPLC : Rt = 2.48 分鐘，ee = 99·6%[管柱：250 mmx4·6 • mm;基於對掌性選擇劑聚（N-曱基丙烯醯白胺酸-二環丙 基曱基醯胺之矽膠相；溶離劑：乙酸乙酯；溫度·· 24°C ; 流速：2毫升/分鐘；UV偵測：260 nm); 旋光率（氯仿，589 nm，19.7°C，c = 0.38600 g/100 ml): -148.8。。 15 單晶X-射線結構分析顯示此鏡像異構物之C*原子處為S 構型。 (+)-鏡像異構物： 91 200843755 HPLC ·· Rt = 4·04 分鐘，ee = 99·3% [管柱：250 mm χ 4·6 mm;基於對掌性選擇劑聚（Ν-曱基丙烯醯白胺酸-二環丙 基曱基醯胺之矽膠相；溶離劑：乙酸乙酯；溫度：24°C ; V 流速：2毫升/分鐘；UV偵測：260 nm); •5 旋光率（氯仿，589 nm，19.8°C，c = 0.36300 g/100 ml): + 153.00 〇 , 實施例6 5-乙氧基-2-甲基-4-(2-甲基-4-酮基-4丑-色烯-8-基）-1，4-二 ίο 氫-1,6-喑啶-3-曱醯胺

155 mg (0.395 mmol)實施例31Α化合物導入10毫升之 THF中且在添加80.1 mg (0.494 mmol) 1，Γ-叛基二口米。坐 後，於室溫下攪拌隔夜。TLC檢測（矽膠；移動相：乙酸乙 15 酯或二氯曱烷/甲醇9 : 1)顯示完全轉化。於旋轉蒸發器中 移除揮發性組份，殘留物溶於3毫升之DMF。之後添加553 mg氨（28重量％於水中之溶液，3.95 mmol)，反應混合物 於100°C加熱1 〇分鐘。於減壓下移除溶劑，殘留物藉製備 HPLC純化（溶離劑··含0.1%曱酸之乙腈/水，梯度20 ·· 80 92 200843755 95 : 5)。得到30 mg (19%理論值）標題化合物。 LC-MS (方法 6) : Rt = 1.17 分鐘；MS (EIpos) : m/z = 392 [M+H]+ ’ h-NMR (300 MHz，DMSO-d6): δ = 0.96 (t，3H)，2.09 (s，3H)， 3 2·36 (s，3H)，3.94 (m，1H)，4·03 (m，1H)，5·59 (s，1H)，6·19 (s，1H)，6.42 (d，1H)，6·66 (br· s，1H)，7.00 (br· s，1H)，7.31 (t，1H), 7·53 (dd，1H)，7·68 (d，1H)，7·79 (dd5 1H)，8.83 (s， ,1H)。 10 實施例7 4-[4-氰基-2-(三氟曱氧基）苯基]-5-乙氧基-2-曱基-1，4-二氫 -1，6-喑啶-3-曱醯胺

200 mg (0.477 mmol)實施例37A化合物導入5毫升之乙 15 酸乙酉旨中且在添加96.7 mg (0.596 mmol) 1，Γ-幾基二味嗤 後，於室溫下攪拌隔夜（TLC檢測：反應不充分）。之後添 加1毫升之DMF，混合物於室溫下攪拌另一夜（TLC檢測： 完全轉化）。於旋轉蒸發器中移除揮發性組份，殘留物溶於 4毫升之DMF。之後添加663 μΐ氨（28重量％於水中之溶 93 200843755 液，4.77 mmol)，反應混合物於密閉容器中在lOOt：加熱隔 夜。冷卻後，於減壓下移除溶劑，殘留物藉製備HPLC純 化（溶離劑：含0.1%曱酸之乙腈/水，梯度20 ·· 80 95 : ^ 5)。得到140 mg (70%理論值）標題化合物。 5 LC-MS (方法 6) : Rt = 2.26 分鐘；MS (EIpos) : m/z = 419 [M+H]+ iH-NMR (300 MHz，DMSO-d6): δ = 1·04 (t，3H)，2.04 (s，3H)， • 4.06 (m，2H)，5.42 (s，1H)，6.41 (d，1H)，6.80 (br· s，1H)， 6.97 (br· s，1H)，7·45 (d，1H)，7.68-7.74 (m，3H)，8.82 (d， ίο 1H)。 實施例8 4-(4-氰基-2-曱氧基苯基）-5-乙氧基-2-(三氟曱基）-l，4-二氫 -1,6-喑啶-3-曱醯胺

180 mg (0.429 mmol)實施例38A化合物導入5毫升之乙 酸乙酯中且在添加87.0 mg (0.537 mmol) 1，Γ-羰基二咪唑 後，於室溫下攪拌兩小時。由TLC檢測確定完全轉化。於 旋轉蒸發器中移除揮發性組份，殘留物溶於4毫升之 94 200843755 DMF。之後添加597 μΐ氨（28重量％於水中之溶液，4.29 mmol)，反應混合物於密閉容器中在100Χ：加熱三小時。冷 卻後，於減壓下移除溶劑，殘留物藉製備HPLC純化（溶離 、 劑：含0.1%曱酸之乙腈/水，梯度20 : 80 95 : 5)。得到 •5 10 mg (5%理論值）標題化合物。 LC-MS (方法 3) : Rt = 1.85 分鐘；MS (EIpos) : m/z 二 419 [M+H]+ _ h-NMR (300 MHz，DMSO-d6): δ = 1·03 (t，3H)，3·79 (s，3H)， 3·96-4·11 (m，2H)，5·37 (s，1H)，6·62 (d，1H)，7.08-7.14 (m， 10 2H)，7·32 (dd，1H)，7.37-7.46 (m，2H)，7.73 (d，1H)，9.18 (s， 1Η)。 實施例9 5 -乙氧基-2,8-二曱基- 4-(2 -曱基-4-嗣基_4H-色稀-8_基）-1，4_ 15 二氫-1，6-啥咬-3 -曱醯胺

335.0 mg (0.824 mmol)實施例41A化合物導入10毫升 之乙酸乙酯中，添加167.1 mg (0.537 mmol) 1，Γ-羰基二咪 95 200843755 嗤。懸浮液隨之於室溫下攪拌隔夜。因為未產生澄清溶液， 故添加2毫升之DMF，混合物於室溫下攪拌另外兩小時。 之後以TLC檢測確定完全轉化。於旋轉蒸發器中移除揮發 ‘ 性組份，殘留物溶於4毫升之DMF。之後添加2.293毫升 5 之氨（28重量％於水中之溶液，16.5 mmol)及10· 1 mgm 二曱基胺基吡啶。反應混合物於密閉容器中在loot：加熱三 十分鐘。冷卻後，於減壓下移除溶劑，殘留物藉製備HPLC 0 純化（溶離劑：含0.1%曱酸之乙腈/水，梯度20: 80 ->95: 5)。將產物溶離份濃縮，殘留物溶於少量二氯甲烷中，添 10 加二異丙基醚直至溶液混濁。單離沉殿固體且於真空中乾 燥。得到207 mg (59%理論值）標題化合物。 LC-MS (方法 9) · Rt = 〇·67 分鐘；MS (EIpos) ·· m/z = 406 [M+H]+ h-NMR (300 MHz，DMSO-d6): δ = 0·94 (t，3H)，2·13 (s，3H)， 15 2.14 (s5 3H)，2·34 (s5 3H)，3·90 (m，1H)，4·00 (m，1H)，5·58 ⑩（s，1H)，6]8 (s5 1H)，6·70 (br. s，1H)，7.06 (br· s，1H)，7.30 (t， 1H)，7.50 (dd，1H)，7·56 (s，1H)，7·71 (s，1H)，7.78 (dd，1H)。 Β·醫藥活性之評仕 20 縮寫： DMEM Dulbecco氏修飾Eagle培養基 DNA 去氧核糖核酸 FCS 胎牛血清 HEPES 4_(2-說基乙基)]_旅0井乙烧磺酸 96 200843755 PCR 聚合酶連鎖反應

Tris 三-(羥基曱基）曱基胺 ^ 本發明化合物之有利醫藥性質可由以下檢測顯現： • 1.用以決定與其他類固醇激素受體比較之抑制MR活性 及MR選擇性的細胞體外檢測 5 確定人類鹽皮質激素受體（MR)之拮抗劑，本發明所述 B 化合物之活性係借助重組細胞系來定量。細胞係自大頰鼠 印巢上皮細胞衍生（Chinese Hamster Ovary，CHO ΚΙ， ATCC : American Type Culture Collection，VA 20108, USA)。 此CHO K1細胞系中使用其中人類類固醇激素受體之 1〇 配體結合域融合於酵母轉錄因子GAL4之DNA-結合域的 公認嵌合體系統。此方式產生之GAL4-類固醇激素受體後 合體係以CHO細胞中之報導基因結構共轉染且穩定表現。 • 里一殖： 15 為生成GAL4-類固醇激素受體嵌合體，來自載體 pFC2-dbd (得自 Stratagene)之 GAL4 DNA 結合域(胺基酸 M47) 係以鹽皮質激素受體(MR，胺基酸734-985)、糖皮素受體(〇11， 胺基酸443-777)、黃體素受體(PR，胺基酸680_933)及雄激素受 體(AR，胺基酸667-919)之PCR-放大配體-結合域係選殖至載體 2〇 pIRES2 (來自Clontech)内。報導基因結構（包含胸苷激酶啟動子 上游之五個GAL4結合部位複本)在GAL4-類固醇激素受體♦八 體由個別專一性促效劑醛固酮（MR)、地塞米松(dexamethas〇ne) 97 200843755 (GR)、黃體素(PR)及二氫睪丸酮(AR)活化且結合後導致螢火蟲螢 撿測方法： 6 MR、GR、PR及AR細胞係於檢測前一日在於96-(或 3 84-或1536-)孔微量培養盤中之培養基（(^1^11^111，2.5% PCS，2 mM葡糖胺，1〇 mM HEPES)内培養選擇出來且保 φ 持於細胞培育器（96%濕度，5% v/v C02,37°C)中。檢測日， 將待測試物質溶於前述培養基中並添加於細胞。添加試驗 物質後約1 〇至3 〇分鐘，添加類固醇激素受體之個別專一 性促效劑。在5至6小時之另外培育時間後，借助攝影機 測量螢光素酶活性。所測量為物質濃度之函數的相對光單 位產生S形刺激曲線。IC5G值係借助GraphPad PRISM電腦程 式(Version 3· 02)計算。 15 表A顯示代表性例示化合物的IC5〇值（MR):

表A 實施例編號 MR IC5〇 [nM] 1 35 4 23 98 200843755

Wistar鼠大腦皮質之模製劑作為放射性結合檢測之起始物 質’該檢測係詳細於文獻中作為標準檢測[Ehlert, F丄，R〇eske， 實施例編號 MR IC50 [nM] 5 [(+鏡像異 構物] 16 5 W.R·，It〇ga E·，Yamamura，Η·Ι·，5W·紐，2191-2202 (1982); G〇uld5 RJ.5 Murphy, Snyder, S.H., Proc. Natl Acad. Set &U· 2¾ 3656-3660]且由供應商（例如 MDS Pharma Services)使 春用於承包研究中。此結合檢測中，試驗化合物於DMSO中之連 續稀釋物係以膜製劑且以在5〇111]^1^811(：：1緩衝劑，？117.7中之 1〇氣標記配體尼群地平(nitrendipine) (0·1 nM)中於25°C培育一般90 分鐘’藉定量經專一性置換決定試驗化合物專一性結合。藉非線 性迴歸分析決定IC5G值。 此型鈣通道結合檢測中針對習用二氫吡啶型鈣拮抗劑諸 如例如尼群地平(nitrendipine)所決定之IC5〇值係為0.3 nM，而針 15對本發明所述之本發明化合物研究實例所得之IC5O值係> 99 200843755 1 μΜ,因此對L-型鈣通道之親和性降低至少3〇〇〇倍。對L_型鈣 通道具有如此低殘留結合親和性之化合物於體内不再顯現由L _ 型I弓通迢中介之強化血液動力效應。 ό 3· 之體内檢測：於代謝籠中對清醒大 鼠之利尿研究

Wistar鼠（體重250-350 g)保持可自由取得食物 _ (Altromin)及飲水。自開始試驗前約72小時起，動物僅接 受氯化鈉含量0.02%之低鹽飼料（ssniff R/m_h，1〇 mm ίο 0.02% Na? S0602-E0815 ssniff Spezialdiaten GmbH, D-59494 Soest)而非正常飼料。測試期間，動物於可自由取得低鹽飼 料及飲水下早獨關在適於此重量等級大鼠的代謝籠（來自 Tecniplast Germany GmbH，D-82383 HohenpeiBenberg)歷經 約24小時。測試開始時，於0.5 ml/kg體重之適當溶劑體 I5 積下藉由填餵將待測試物質投予胃内。對照組動物僅接受 _ 溶劑。對照組及物質組試驗係於同一日並行進行。對照組 及物質投藥組各由3至6隻動物組成。測試期間，於籠底 之接受器中連續收集動物排出之尿液。針對每一隻動物個 別決定每單位時間之尿液體積，藉標準火焰光度測定方法 20 決定尿液中所排出之鈉及鉀離子濃度。自測量值計算鈉/ 舒比例以作為該物質之功效的量度。測量間隔一般係開始 試驗後最高達8小時之時期（白天期間）及開始試驗後8至 24小時之時期（黑夜期間）。在經修飾之試驗設計中，於白 天期間期間以兩小時間隔收集並測量尿液。為了得到足供 100 200843755 此目的使用之量的尿液，動物在開始試驗時且接著每間隔 兩小時餵食特定量之水。 4. DOCA/鹽模型 6 投予乙酸脫氧皮質固酮（DOCA)結合高鹽飲食及移除單 侧腎臟於大鼠體内誘發具有相對低腎素水平特徵的高血 壓。此種内分泌型高血壓（DOCA係為醛固酮之直接前驅物） 之結果，視所選擇之DOCA濃度而定，造成心臟肥大且進 一步造成終端器官損傷，例如腎臟損傷，其特徵尤其有蛋 1〇 白尿及腎絲球硬化症。因此可評估試驗物質於大鼠模型中 之抗肥大及終端器官保護效果。 約8-週大（體重介於250及300克之間）Sprague-Dawley (SD)雄鼠進行左側單侧腎臟切除術。為達此目的，大鼠以 在 66% N20 及 33% 〇2 混合物中之 1.5-2%活寧（isoflurane) 15 麻醉，經由腹部切口移除腎臟。以未移除腎臟之所謂假手 _ 術動物作為稱後之對照組動物。 _ 切除單側腎臟之SD大鼠接受在飲水中之1%氯化鈉且 皮下注射乙酸脫氧皮質固酮（溶於芝麻油中；得自Sigma)， 每週一次注射於肩胛間（高劑量：100毫克/公斤/週s.c.;正 20 常劑量：30毫克/公斤/週s.c.)。 待評估體内保護效果之物質係藉填餵或經由飼料（得自 Ssniff)投藥。試驗開始前一日，動物隨機分成具有相同數 目動物的組別，通常n = 10。在試驗期間，無限制供應飲 水及飼料給予動物。該等物質係經由飼料投藥或藉填银每 101 200843755 日投藥一次歷經4至8週。接受安慰劑之動物係以相同方 式處理，但僅接受不含試驗物質之溶劑或飼料。 藉由測定血液動力參數[血壓，心率，心肌力（dp/dt)， Λ 舒張時間（tau)，左心室最大壓力，左心室舒張末壓 3 (LVEDP)]、決定心臟、腎臟及肺臟之重量、測量蛋白質排 泄量及在自心臟組織單離RNA後藉RT/TaqMan PCR測量 生物標記之基因表現（例如ANP，心房利鈉肽及BNP，腦利 鈉肽）來決定試驗物質之功效。 在預先檢測齊性方差後使用Student氏試驗進行統計分 10 析0 5·在經麻醉犬隻偵測抗鹽皮質激素活性的體内檢測 體重介於20及30公斤間之雄性或雌性實驗犬 (mongrels，Marshall BioResources，USA)以戊巴比妥麻醉 15 (30 毫克/公斤，靜脈内；Narcoren®，Merial，Germany)。另 _ 外使用阿庫氯銨（Alcuronium chloride) (3毫克/動物，靜脈 内；Alloferin®，ICN Pharmaceuticals，Germany)作為肌肉桑灸 弛劑。犬隻插管且以氧/環境空氣混合物（40/60 Vol·-%)換氣 (約5-6公升/分鐘）。藉Draeger呼吸器（Sulla 808)換氣且以 20 C〇2分析器（得自Engstrdm)偵測。藉由連續輸注戊巴比妥 (50微克/公斤/分鐘）或活寧（isoflurane) (1-2 Vol·-%)保持麻 醉。吩坦尼（Fentanyl) (10微克/公斤/小時）作為止痛劑。 試驗之主要目的係研究具有抗鹽皮質激素受體活性之 試驗化合物對於由醛固酮誘發的鈉滯留之影響。此試驗戶斤 102 200843755 用之方法類似公開方法[Η·Ρ· Ramjoe，U.M· Bucher，J· Richter und M. De Gasparo, Anti-mineralocorticoid activity of three novel aldosterone antagonists in the conscious dog ‘ and in man，發表於·· Diuretics II: Chemistry，Pharmacology， δ and Clinical Applications, J.B. Puschett und A. Greenberg (Ed·)，Elsevier Science Publishing Co·，Inc·，1987] 〇 連續輸 注醛固酮（0.6微克/公斤/小時）在3小時後導致尿中鈉/鉀比 例降低（納及鉀係由火焰光度測定決定）。試驗物質係於靜 •脈内、十二指腸内或經口投藥，持續醛固酮輸注。使用螺 10 内酯為陽性對照組，劑量依賴性地增加尿液中鈉/鉀比例。 為確定固定血液動力學且測量功能性心血管參數，犬隻 進行依以下方式進行血液動力偵測及儀器裝置： •導入膀胱導管以測量尿液流量及尿液組成； •連接ECG產生ECG測量之極端值； 15 •於股動脈内導入充填鹽水且連接於測量全身血壓的壓 _ 力感測器（得自 Braun，Melsungen，Germany)之

Fluidmedic PE 300 管； •引導 Millar Tip 導管（350 PC 型，Millar Instruments, Houston，US A)通經左心房或通經固定於頸動脈以測量 20 血液動力性質的通口； •引導 Swan-Ganz 導管（CCOmbo 7.5F，Edwards，Irvine， USA)經由頸靜脈進入肺動脈以測量心臟輸出、氧飽和 度、肺動脈血壓及中樞靜脈血壓； •將超音波流動測量探針（Transsonic Systems，Ithaca， 103 200843755 USA)連接至降主動脈以測量主動脈流量； • 將超音波流動測量探針（Transsonic Systems, Ithaca， USA)連接於左冠狀動脈以測量冠狀動脈流量； ' •將Brauniile置放於頭靜脈以進行輸注戊巴比妥、液體 •5 置換及血液採樣（決定物質之血漿水平或其他臨床血液 參數）； • 將Brauniile置放於隱靜脈以進行吩坦尼（Fentanyl)及酸 固酮輸注及物質投藥。 若需要則放大主要信號（Gould放大器，Gould 10 Instrument Systems， Valley View， USA 或 Edwards Vigilance-Monitor，Edwards，Irvine，USA)且隨之饋入 Ponemah 系統（DataSciences Inc·，Minneapolis，US A)以進行 分析。在整個試驗期間連續地記錄信號，藉此軟體進一步 地進行數位處理且每30秒平均一次。 15 • 6.清醒大鼠之慢性心肌梗塞模型

Wistar 雄鼠 Q80-300 克體重；Harlan-Winkelmann)於連 接於換氣泵（ugo basile 7025嗜齒類，50下/分鐘，7 ml)之 麻醉籠中以 5%活寧（isoflurane)麻醉且以 2%活寧 2〇 (isoflurane)/N20/02換氣。藉加熱墊使體溫保持於 37-38°C。皮下投予0.05毫克/公斤Temgesic作為止痛劑。 在第三及第四肋骨間側向打開胸腔，露出心臟。左心室冠 狀動脈（LAD)以通經線頭不遠處下方（左心房下方）之栓塞 線永久性綑綁（普里靈（prolene) 1號5-0 ethiconlH)。藉由 104 200843755 測量ECG (Cardioline，Remco，Italy)镇測心肌梗塞之發 生。再次關閉胸腔，以Ethibond excel 1號5/0 6951H缝合 肌肉層，表皮以Ethibond excel 3/0 6558H缝合。手術缝線 ^ 以噴霧敷料（例如喷霧敷料中之Nebacetin®N，活性成分： •5 硫酸新黴素）潤濕且隨之終止麻醉。 LAD栓塞後一週，藉心臟超音波（Sequoia 512, Acuson) 估計心肌梗塞之尺寸。將動物隨機分成個別治療組及未進 _ 行物質治療之對照組。包括其中僅進行手術但未進行LAD 栓塞之假手術組係作為另一對照組。 1〇 物質治療藉填餵或藉添加試驗化合物於飼料或飲水中 而進行8週。每週各為動物稱重一次，每14日決定水及飼 料消耗量一次。 治療 8 週後，再次將動物麻醉（2% 活寧 (isoflurane)/N20/空氣）且壓力導管（Millar SPR-320 2F)經由 I5 頸動脈插入左心室内。於此測量心率，左心室壓力（LVP)， _ 左心室舒張末壓（LVEDP)，收縮性（dp/dt)及舒張率（τ)並借 助 Powerlab 系統（AD Instruments, ADI-PWLB-4SP)及 Chart 5軟體（SN 425-0586)分析。採得jk液試樣以決定該物 質及血漿生物標記的血液濃度，並將動物犧牲。取出心臟 2〇 (心腔，具有中隔之左心室，右心室）、肝臟、肺臟及腎臟 並稱重。 7.易中風自發性高血壓大鼠模型 將氯化鈉投藥於所謂易中風自發性高血壓大鼠 105 200843755 (SP-SHR)在數日後於此模型中反而導致生理鹽誘發腎素及 血管收縮素釋放抑制的中止。因此，SP-SHR動物之高血壓 具有相對高腎素水平的特黴。發展高血壓之結果，對心臟 ^ 及腎臟造成明顯之終端器官損傷，其特徵為尤其是蛋白尿 5 及腎絲球硬化症及整體血管變化。因此，尤其是中風可能 主要經由腦血管損傷而發展（「易中風」）導致未治療動物 之高死亡率。因此可研究試驗化合物在此大鼠模型中降血 壓及終端器官保護功效。 B 約10-週大SP-SH雄鼠（體重介於190及220 g克之間） ίο 在開始試驗前一日隨機分成具有等數目動物的組例，通常 n=12至14。在整個試驗中，無限制供應含氯化鈉（2%NaCl) 之飲水及飼料於動物。該物質係藉填假每日投藥一次或飼 料（Ssniff，Germany)—起投藥6-8週。動物依相同方式處理 但僅接受不含試驗物質之溶劑或飼料係作為安組。死亡率 15 研究之内文中，該試驗係在經安慰劑處理之動物有約50% 死亡時終止。 ® 在試驗物質功效後接著測量全身血壓之改變（經由尾部 量測）及尿液中之蛋白質排泄量。死亡後決定心臟、腎臟及 肺臟重量及心臟、腎臟及腦之病理分.析，對組織變化進行 2〇 半定量評級。各種生物標記（例如ANP，心房利鈉肽及 BNP，腦利鈉肽，KIM-1，腎臟誘發分子1，骨調素-1)係自 心臟及腎臟組織或血清或血漿單離RNA後藉RT/TaqMan PCR決定。 在預先檢測齊性方差後使用Student氏試驗進行統計分 106 200843755 析0 C·醫藥組成物之例示具體實施態敗 ’ 本發明化合物可依以下方式轉化成醫藥製劑·· 5 錠劑： 組成： 100 mg本發明化合物，50 mg乳糖（單水合物），50 mg 釀玉米澱粉（天然），10 mg聚乙烯基吡咯啶酮（pvp 25)(得自 ίο BASF, Ludwigshafen，Germany)及 2 mg 硬脂酸鎂。 錠劑重量212 mg，直徑8 mm，曲率半徑12 mm。 製造： 本發明化合物，乳糖及澱粉之混合物以於水中5%強度 15 PVP溶液（m/m)造粒。乾燥後，顆粒與硬脂酸鎂混合5分 g鐘。此混合物以習用壓錠機（參見前文錠劑形式）壓錠。壓 錠用之參考壓製力係為15kN。 可經口投藥之懸浮液： 20 組成： 1000 mg本發明化合物，1000 mg乙醇（96%)，400 mg Rhodigel⑧（得自 FMC，Pennsylvania，USA 之漢生膠）及 99 g 水。 10毫升之經口懸浮液對應於單劑100 mg本發明化合 107 200843755 物。 製造： ^ 將Rhodigel懸浮於乙醇中，將本發明化合物添加於懸 •5 浮液中。於攪拌下添加水。混合物攪拌約6 h直至Rhodigel 完全潤濕。 可經口投藥之溶液： ’ 組成： 10 500 mg本發明化合物，2.5 g聚山梨酸酯及97 g聚乙二 醇400。20 g經口溶液對應於單劑100 mg本發明化合物。 製造·· 本發明化合物於攪拌下懸浮於聚乙二醇及聚山梨酸酯 15 之混合物中。攪拌過程持續至本發明化合物完全溶解。 ’ 靜脈内溶液： 本發明化合物於低於飽和溶解度之濃度下溶於生理可 容受溶劑（例如等張鹽水溶液，5%葡萄糖溶液及/或30% 20 PEG 400溶液）中。溶液藉過濾滅菌且用以充填無菌且無熱 原之注射容器。 108

Claims (1)

1. 200843755 十、申請專利範圍： L ~種式（I)之化合物 R2

   其中

   D 係為N或C-R4，其中 R 係為氫、氟、三氟曱基或（C1-C4)·烷基， Ar係為下式之基團

   其中

   係為鍵合點， R 係為氫、氟、氯、氰基、硝基、三氟甲基或（CrC4> 烷基， 7係為氫或氟， 係為自素、（CVC4)·烷基、三氟曱基、（CVC4)-烷氧 y基或三氟曱氧基， Q係為氰基或硝基， "D 9 > 係為氫、鹵素、（cvc4)-烷基、（CVC4)-烷氧基、 烧硫基或二-(C1-C4)-烧基胺基’該 109 15 200843755 ^基、（Cl-C4)~燒氧基及（cvao-烷硫基中之烷基各 、可經氟取代最多達三次， 或 •5 ί可㈣素、（Cl_C4)-垸基或三氟曱基所取代， =糸為氫、i素或(Ci_c核基， E 係為 CH、C-R%tN， 且

   10 15

   20 n 係為數ο、1或2，:取：fR7出現一次以上時，其意義可相同或相異， ::可經氟取代最多達三次之(c離基， ^為可經(C3_C7)_環烧基取代或經氟取代最多達三 ^(CkC6)-烷基，或係為下式之基團_s r11， 其中 ：(CV。)-烷基、三氟曱基、(C3_C7)_環烷基、笨 二具有最多達兩個選自N、s及/或系列之雜原 子的5-或6-員雜芳基， 苯基：雜芳基又各可經相同或相異之以下基團取代— ^ 人·齒素、說基、硝'基、烧基、三氣 且 土、（Cl_C 士烷氧基及/或三氟曱氧基， R2 R 11 ^ :為氫、氟、三氟甲基或(CVc士烷基， 次具鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物。 2’如申請專利範圍項之式（I)化合物，其中 D 係為C-R4，其中 110 200843755 R4 Ar 係為氫、 係為下式 甲基或三氟甲基 之基團

   其中

   R5 R8 係為鍵合點， 係為氫、氟、氯或氰基， 係為氰基或硝基， 且 R9 10 氯 垸氧基 基， 溴、（Ci-C4)-烷基、三氟甲邊 三氟甲氧基、（(VC4)_烷硫基 (Cj-C4)- 三氟甲硫

   15 %係為甲基或三氟甲基 R係為烷基、 團，其中 二氟甲基或式_S〇2_Rn 之基 係為（CrC4)-垸基或三氟甲基 R3 係為氫 甲基或三氟甲基， 及其鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物。 如申凊專利範圍第1或2項之式（I)化合物，其中 D 係為’其中 111 20 200843755 R4 係為氫或曱基， Ar 係為下式之基團

   其中 5 * 係為鍵合點 •且 R9係為乙基、曱乳基或二氣曱氧基’ R1係為曱基或三氟曱基， R2係為曱基、乙基、正丙基或異丙基 10 且 R3 係為氫或曱基， 及其鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物。 4.如申請專利範圍第1、2或3項之式（I)化合物，其具有 •以下結構: CN CN

   112 200843755 及 CN

   5·如申請專利範圍第1、2、3或4項之式（I)化合物，其 具有以下結構：

   113 200843755

   及其鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物。 6· 一種製備如申請專利範圍第1至5項所定義之式⑴化 合物的方法，其特徵為式（11)化合物

   (II)， 其中Ar具有如申請專利範圍第1至5項所示之意義， 於惰性溶劑中，若適當則於酸、酸/鹼組合物及/或脫水 劑存在下，與式（III)化合物反應 114 (III)， 200843755

   其中R1具有如申請專利範圍第1至5項所示之意義， 且 T 係為烯丙基或2-氰基乙基， 產生式（IV)化合物

   (IV)， 其中Ar、T及R1各具有前示意義， 後者隨之於惰性溶劑中與式（V)化合物縮合

   1 J h2n"^d^"r3 (V)， 10

   其中D及R3具有如申請專利範圍第1至5項所示之意 義， 產生式（VI)化合物 0 Ar 0

   其中Ar'D'T'R1及R3各具有前示意義， 式（VI)化合物隨之於惰性溶劑中，適當於鹼存在下，以 115 15 200843755 式（VII)化合物或式（VIII)之三烷基氧鏽鹽加以烷基化 12A RY Y ν12Α R12—X

   R· (vm) 其中 5

   10 R12係為可經（C3-C7)-環烷基取代或經氟取代最多達 三次的（Ci-CJ-烷基， R12A係為曱基或乙基， X 係為脫離基，諸如例如鹵素、曱磺酸酯基、曱苯 石黃酸醋基或三氟曱磺酸酯基， 且 ， 係為非親核性陰離子，諸如例如四氟硼酸根， 或於酸存在下以式（IX)氯曱酸三烷酯加以烷基化 〇—r12A η—^-o—r12A o-r12A (IX)， 其中R12A具有前文所示意義， 產生式（X-A)之化合物

   (X-A)， 其中Ar、D、T、R1、R3及R12各具有前示意義， 或式（VI)化合物於惰性溶劑中在鹼存在下與式（XI)化 合物反應 116 15 200843755 R"， Cl (XI) 其中R11具有如申請專利範圍第1或2項所系！意義 產生式（X-B)之化合物 V/0 11

   O Ar 0 R

   (X-B)

   10 其中Ar、D、T、R1、R3及R11各具有前示意義， 隨後消去式（X-A)或（X-B)化合物中之酯基τ，產生式 (XII)之羧酸

   其中 Ar、D、Ri、R2 及 R 至5項所示之意義， 隨後以1，1 ’ -幾基二味唾轉 各具有如申請專利範圍第 化成式（XIII)之味ti坐化物

   其中 Ar、D、R1 (XIII)， 、R2及各具有前示 117 200843755 且後者隨之於惰性溶劑中，適當地於輔助鹼存在下， 與氣反應，產生式⑴之酿胺， ‘ 且式（1)化合物適當地藉熟習此技術者已知之方法分離 ， 成其鏡像異構物及/或非鏡像異構物，及/或以適當之⑴ 5 溶劑及7或（^)鹼或酸轉化成其溶劑合物、鹽及/或鹽之 溶劑合物。 7·如申明專利範圍第！至5項中任一項所定義之式⑴化 ，合物，其係用於治療及/或預防疾病。 8· —種如申請專利範圍第丨至5項中任一項所定義之式⑴ 化&物的用迷，其係用以製造供治療及/或預防醛固酮 過夕症、河金壓、慢性心臟衰竭、心肌梗塞後遺症、 肝硬化、腎衣竭及中風使用的藥劑。 9· 一種樂劑，其包含如申請專利範圍第丨至5項中任一 項所定義之式（I)化合物，結合有惰性、無毒性醫藥上 15 適當之賦形劑。 》10· —種藥劑，其包含如申請專利範圍第1至5項中任一 項所疋義之式（I)化合物，結合有一或多種選自由ACE 抑制劑、腎素抑制劑、血管收縮素II受體阻抗劑、β-20 阻斷劑、乙醯基水揚酸、利尿劑、鈣拮抗劑、他汀類、 dlgitahs (地南辛（dlgoxin))衍生物、鈣敏化劑、硝酸鹽 及抗血栓劑組成之群的其他活性成分。 如、申明專利範圍第9或10項之藥劑，其係用於治療及 j預祕固_多症、高血壓、慢性心臟衰竭、心肌 梗基後遺症、肝硬化、腎衰竭及中風。 118 200843755 種#療及/或預防以下人類及動物疾病之方法，該疾 酮過多症、高血壓、慢性心臟衰竭、心肌梗 效量之至少-種如申請專利範圍第^去係使用有 所定義之娜匕合物或如申請專利 項中任-項 任一項所定義之藥劑。 乐9至11項中 119 200843755 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 無

   10 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式:

   (I)