[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

SK281737B6 - 2-fenylindolové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

2-fenylindolové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK281737B6
SK281737B6 SK472-97A SK47297A SK281737B6 SK 281737 B6 SK281737 B6 SK 281737B6 SK 47297 A SK47297 A SK 47297A SK 281737 B6 SK281737 B6 SK 281737B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
benzyl
methyl
ethoxy
compound
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
SK472-97A
Other languages
English (en)
Other versions
SK47297A3 (en
Inventor
Chris Paul Miller
Michael David Collini
Bach Dinh Tran
Arthur Attilio Santilli
Original Assignee
American Home Products Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27092026&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK281737(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US08/833,271 external-priority patent/US5998402A/en
Application filed by American Home Products Corporation filed Critical American Home Products Corporation
Publication of SK47297A3 publication Critical patent/SK47297A3/sk
Publication of SK281737B6 publication Critical patent/SK281737B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Zlúčeniny na báze 2-fenyl-1-[4-(2-aminoetoxy)benzyl]indolu všeobecného vzorca (I) alebo (II), ktoré sa uplatňujú ako estrogénne činidlá. Ďalej sú opísané farmaceutické prostriedky a spôsoby použitia uvedených zlúčenín na prípravu liečiva na liečenie alebo prevenciu kostnej hmoty, chorobných stavov spôsobených deficienciou estrogénov, kardiovaskulárnych chorôb a chorôb, ktoré majú za následok proliferáciu alebo abnormálny vývoj, reakcie alebo rast endometriálneho tkaniva alebo tkaniva jemu podobnému u cicavcov.ŕ

Description

Predkladaný vynález sa týka nových zlúčenín na báze 2-fenyl-l-[-4-(2-aminoetoxy)benzyl]indolu, ktoré sa uplatňujú ako estrogénne činidlá, ako aj farmaceutických prostriedkov a spôsobov použitia týchto zlúčenín.
Doterajší stav techniky
Použitie suplementačnej hormonálnej terapie na prevenciu osteoporózy u žien po menopauze je oprávnené. Normálny postup si vyžaduje suplementačné použitie prípravkov s obsahom estrónu, estriolu, etinylestradiolu alebo konjugovaných estrogénov izolovaných z prírodných zdrojov (napríklad PremarinR konjugované estrogény od Wyeth-Ayerst). U niektorých pacientov môže byť takáto terapia kontraindikovaná kvôli proliferatívnym účinkom jednoznačných estrogénov (estrogény nepodávané v kombinácii s progestínmi) na tkanivo maternice. Táto proliferácia súvisí so zvýšeným rizikom endometriózy a/alebo rakoviny endometria. Účinky jednoznačných estrogénov na tkanivo prsníka sú menej jasné, aleje potrebné brať ich do úvahy. Potreba estrogénov, ktorá udržuje ochranu kostného tkaniva pri minimalizácii proliferatívnych účinkov v maternici a prsnej žľaze je jednoznačná. Určité nesteroidné antiestrogény prejavili schopnosť udržiavať kostnú hmotu na modeli ovarektomizovaného potkana, ako aj v klinických skúškach u ľudí. Tamoxifén (dostupný ako NovadexR, citrát tamoxifénu od Zeneca Pharmaceuticals, Wilmington, Delaware) je napríklad vhodný ako paliatívum pri liečbe rakoviny prsníka a bol pri ňom demonštrovaný estrogénny agonistický účinok na kostné tkanivo u ľudí. Ale pôsobí ako parciálny agonista aj v maternici a toto je potrebné brať do úvahy. Raloxifén, benzotiofénový antiestrogén sa prejavil stimuláciou rastu maternice u ovarektomizovaných potkanov v menšej miere ako tamoxifén, pričom jeho schopnosť udržiavať kostné tkanivo existuje. Vhodný prehľad o tkanivovo selektívnych estrogénoch poskytuje článok „Tkanivovo selektívne účinky estrogénových analógov“, Bone, Vol. 17, č. 4, október 1995, 1815 až 1905.
Použitie indolov ako antagonistov estrogénu bolo opísané Von Angererom, Chemical Abstracts, Vol. 99, č. 7 (1983), abstrakt č. 53886u. Pozri tiež J. Med. Chem., 1990, 33,2635 až 2640; J. Med. Chem., 1987, 30, 131 až 136. Ďalej pozri Ger. Offen., DE 3821148 A1 891228 a WO 96/03375. Tieto pôvodné zlúčeniny majú určitú podobnosť z hľadiska štruktúry so súčasnými zlúčeninami, ale funkčne sú odlišné. Pri zlúčeninách s obsahom základného amínu neexistuje žiadna fenylová skupina na predelenie bočného reťazca. Publikované údaje o týchto zlúčeninách naznačujú, že môžu mať slabšiu väzbu na estrogénový receptor, ako zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu a opísané zlúčeniny obsahujúce základný bočný reťazec majú určitý uterotrofhý účinok na maternicu potkana. Jedna zo zlúčených uvedených vo WO 96/03375 má benzylovú skupinu, ale nemá základný bočný reťazec. Väčšina týchto zlúčenín patrí do skupiny zlúčenín, ktoré sú najvýstižnejšie charakterizované ako „čisté antiestrogény“. Mnoho zo zlúčenín opísaných v tomto prípade, vďaka ich zvláštnemu bočnému reťazcu, účinkujú ako čisté antiestrogény v maternici, ale majú silný estrogénny účinok v kostnom tkanive a v kardiovaskulárnom systéme. Pri zlúčeninách uvedených predtým žiadny takýto účinok nebol demonštrovaný.
WO A 95 17383 (Kar Βίο AB) opisuje indolové antiestrogény s dlhými rozvetvenými reťazcami. Ďalší podobný patent WO A 93 10741 opisuje 5-hydroxy-indol s generickým deskriptorom, ktorý inkorporuje ďalšie bočné reťazce. WO 93/23374 (Otsuka Pharmaceuticals, Japonsko) opisuje zlúčeniny, ktoré sú odlišné od zlúčenín uvedených v predkladanom vynáleze; kde R3 v predkladaných vzorcoch (I) a (II) je definovaný ako tioalkyl a zmienka v literatúre neuvádza žiadne také zlúčeniny, ktoré majú reťazce od dusíka indolu s rovnakou štruktúrou, ako zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu. Kde je požadovaný bočný reťazec podobný tomu, ktorý je tu opísaný, zlúčeniny sú amidmi: acylované indoly nie sú v predkladanom vynáleze požadované.
Podstata vynálezu
2-Fenylindoly všeobecných vzorcov (I) a (II) sú agonistami/antagonistami estrogénu vhodnými na liečbu ochorení súvisiacich s deficienciou estrogénov. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu majú silnú väzbu na estrogénový receptor. Testy in vitro vrátane Ishikawa testu alkalicej fosfatázy a testu transfekcie ERE ukazujú, že tieto zlúčeniny sú antiestrogénmi s malou alebo žiadnou vlastnou estrogenicitou a preukázali úplnú schopnosť antagonizovať účinky 17B-estradiolu, pričom mali malú alebo žiadnu stimuláciu maternice v teste na potkanoch, pri podávaní výlučne týchto zlúčenín. Okrem toho, niektoré z týchto zlúčenín sú schopné inhibovať stratu kostného tkaniva u ovarektomizovaných potkanov s prejavovaním malej alebo žiadnej stimulácie maternice. Tieto zlúčeniny tiež znižujú priberanie na hmotnosti, čo sa za normálnych podmienok objavuje u ovarek-tomizovaných zvierat, ako aj znižujú hladiny celkového cholesterolu.
Podstatou vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II)
(D alebo
(II) kde
R1 je vybraný z H, OH alebo CrC|2 esterov (s lineárnym alebo rozvetveným reťazcom) alebo ich CrCi2 (s lineárnym, rozvetveným alebo cyklickým reťazcom) alkyléterov alebo halogénov; alebo CrC4 halogenovaných éterov vrátane trifluórmetyléteru a trichlórmetyléteru.
R2, R3, R4, R5 a R6 sú nezávisle vybrané z H, OH alebo Ci-Cl2 esterov (s lineárnym alebo rozvetveným reťazcom), ich C]-Ci2 (s lineárnym, rozvetveným alebo cyklickým reťazcom) alkyléterov alebo halogénov; alebo Ci-C4halogenovaných éterov vrátane trifluórmetyléteru a trichlórmetyléteru, kyano, CrC6 alkylu (s lineárnym alebo rozvetveným reťazcom) alebo trifluórmetylu, za podmienky, že ak R1 je H, R2 nie je OH.
X je vybrané z H, CrC6 alkylu, kyano, nitro, trifluórmetylu, halogénu;
n je 2 alebo 3;
Y je vybraný z: zvyšku
F?
kde R7 a R8 sú nezávisle vybrané z H, Cj-C6 alkylu alebo fenylu voliteľne substituovaného CN, CrC6 alkylom (s lineárnym alebo rozvetveným reťazcom), CrC6 alkoxy (s lineárnym alebo rozvetveným reťazcom), halogénom, -OH, -CF3; alebo -OCF3;
b) päťčlenného nasýteného, nenasýteného alebo čiastočne nenasýteného heterocyklu s obsahom do 2 heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z -Ο-, -NH-, -Ň(CrC4 alkylu)-, -N= a -S(0)m kde m je celé číslo od O do 2, voliteľne substituovaného 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, hydroxylu, halogénu, C]-C4 alkylu, trihalogénmetylu, CrC4 alkoxyskupiny, trihalogénmetoxyskupiny, C]-C4 acyloxyskupiny, CrC4 alkyltioskupiny, CrC4 alkylsulfínylu, CrC4 alkylsulfonylu, hydroxy(C1-C4)alkylu, -COjH-, -CN-, -CONHR1-, -NH2-, CrC4 alkylaminoskupiny, di(C|-C4)alkylaminoskupiny, -NHSO2R'-, -NHCOR1, -N02 a fenylu voliteľne substituovaného 1 až 3 (CpCO-alkylmi;
c) šesťčlenného nasýteného, nenasýteného alebo čiastočne nenasýteného heterocyklu s obsahom do 2 heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z -Ο-, -NH-, -N(CrC4 alkylu)-, -N=, a -S(0)m kde m je celé číslo od O do 2, voliteľne substituovaného 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, hydroxylu, halogénu, CrC4 alkylu, trihalogénmetylu, CrC4 alkoxyskupiny, trihalogénmetoxyskupiny, CrC4 acyloxyskupiny, CrC4 alkyltioskupiny, CrC4alkylsulfinylu, CrC4 alkylsulfonylu, hydroxy(Ci-C4)alkylu, -CO2H-, -CN-, -CONHR1-, -NH2-, CrC4 alkylaminoskupiny, di(Ci-C4)alkylaminoskupiny, -NHSO2R‘-, -NHCOR1, -N02 a fenylu voliteľne substituovaného 1 až 3 (Ci-C4)-alkylmi;
d) sedemčlenného nasýteného, nenasýteného alebo čiastočne nenasýteného heterocyklu s obsahom do 2 heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z -0-, -NH-, -N(CrC4 alkylu)-, -N=, a -S(O)ro kde m je celé číslo od O do 2, voliteľne substituovaného 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, hydroxylu, halogénu, CrC4 alkylu, trihalogénmetylu, CrC4 alkoxyskupiny, trihalogénmetoxyskupiny, Ci-C4 acyloxyskupiny, Cj-C4 alkyltioskupiny, Cj-C4alkylsulfmylu, CrC4 alkylsulfonylu, hydroxy(Ci-C4)alkylu, -CO2H-, -CN-, -CONHR1-, -NH2-, C,-C4 alkylaminoskupiny, di(CrC4)alkylaminoskupiny, -NHSO2R', -NHCOR , -Ň02 a fenylu voliteľne substituovaného 1 až 3 (Ci-C4)alkylmi;
e) bicyklického heterocyklu obsahujúceho 6 až 12 atómov uhlíka premostených alebo kondenzovaných s obsa hom do 2 heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z -Ο-, -NH-, -N(C)-C4 alkylu)-, a -S(0)TO kde m je celé číslo od O do 2, voliteľne substituovaného 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, hydroxylu, halogénu, C,-C4 alkylu, trihalogénmetylu, CrC4 alkoxyskupiny, trihalogénmetoxyskupiny, CrC4 acyloxyskupiny, CrC4 alkyltioskupiny, C|-C4 alkylsulfinylu, CrC4 alkylsulfonylu, hydroxy (CrC4)alkylu, -C02H-, -CN-, -CONHR1, -NH2-, CrC4 alkylaminoskupiny, di(C|-C4)alkylaminoskupiny, -NHSOjR1-, -NHCOR1, -N02 a fenylu voliteľne substituovaného 1 až 3 (CrC4)alkylmi;
a ich farmaceutický prijateľné soli.
Medzi výhodnejšie zlúčeniny podľa vynálezu patria tie zlúčeniny všeobecného vzorca (1) alebo (II) uvedeného, kde:
R1 je vybraný z H, OH alebo CrCi2 esterov alebo ich alkyléterov alebo halogénu; R2, R3, R4, R5 a R6 sú nezávisle vybrané z H, OH alebo CrCi2 esterov alebo ich alkyléterov, halogénu, kyanoskupiny, CrCÄ alkylu alebo trihalogénmetylu, výhodne trifluórmetylu, za podmienky, že ak R* je H, R2 nie je OH.
X je vybraný z H, CrC6 alkylu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluórmetylu, halogénu;
Y znamená
R’ kde R7 a R8 sú nezávisle vybrané zo skupiny H, CrC6 alkylu alebo v kombinácii s (CH2)P, kde p je celé číslo od 2 do 6 tak, aby sa vytvoril kruh, ktorý je voliteľne substituovaný až 3 substituentmi vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, hydroxyskupinu, halogén, C]-C4 alkyl, trihalogénmetyl, CrC4 alkoxyskupinu, trihalogénmetoxyskupinu, CrC4 alkyltioskupinu, CrC4 alkylsulfinyl, C|-C4 alkyl-sulfonyl, hydroxy(C!-C4)alkyl, -CO2H-, -CN-, -C0NH(CrC4), -NH3-, CrC4 alkyl-aminoskupinu, di(Ci-C4)alkylaminoskupinu, -NHSO2(CrC4), -NHCO-(CrC4), a -N02, a ich farmaceutický prijateľné soli.
Kruhy tvorené spojenými R7 a R8 substituentmi spomenutými, môžu zahŕňať, ale nie sú ohraničené na aziridínové, azetidínové, pyrolidínové, piperidínové, hexametylénamínové alebo heptametylénamínové kruhy.
Najvýhodnejšími zlúčeninami podľa predkladaného vynálezu sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II), uvedeného, kde R1 je OH; R2 až R6 sú určené; X je vybraný zo skupiny zahrnujúcej Cl, N02, CN, CF3 alebo CH3; a Y je skupina \ R’ f
a R7 a R8 sú spojené ako -(CH2)r-, kde r je celé číslo od 4 do 6, aby sa vytvoril kruh voliteľne substituovaný až 3 substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej vodík, hydroxyl, halogén, CrC4 alkyl, trihalogénmetyl, CrC4 alkoxy, trihalogénmetoxy, C[-C4 alkyltioskupinu, CrC4 alkylsulfinyl, CrC4 alkylsulfonyl, hydroxy(Ci-C4)alkyl, -C02H, -CN, -C0NH(CrC4), -NH2, CrC4 alkylaminoskupinu, di(C]-C4)alkylaminoskupinu, NHSO2(CrC4), -NHCO(CrC4) a-N02;
a ich farmaceutický prijateľné soli.
SK 281737 Β6
V ďalšom uskutočnení, ak R7 a R8 sú spojené ako -(CH2)P-, kde p je celé číslo od 2 do 6, výhodne 4 až 6, takto vytvorený kruh je voliteľne substituovaný 1 až 3 substituentmi vybranými zo skupiny obsahujúcej C]-C3 alkyl, trifluórmetyl, halogén, vodík, fenyl, nitro, -CN.
Vynález zahŕňa sulfáty, sulfamáty a sulfátestery fenolických skupín. Sulfáty môžu byť ľahko pripravené reakciou voľných fenolických zlúčenín s oxidom siričitým v komplexe s amínom, ako je pyridín, trimetylamín, trietylamín, atď. Sulfamáty možno pripraviť spracovaním voľnej fenolickej zlúčeniny požadovaným amino alebo alkylamino alebo dialkylaminosulfamylchloridom v prítomnosti vhodnej bázy, ako je pyridín. Sulfátestery možno pripraviť reakciou voľného fenolu s požadovaným alkánsulfonylchloridom v prítomnosti vhodnej bázy, ako je pyridín. Okrem toho vynález zahŕňa zlúčeniny obsahujúce fosfáty na fenole, ako aj dialkylfosfáty. Fosfáty možno pripraviť reakciou fenolu s vhodným chlórfosfátom. Dialkylfosfáty môžu byť hydrolyzované, aby sa získali voľné fosfáty. Požadované sú aj fosfomany, kde fenol reaguje s vhodným dialkylfosflnchloridom, aby sa získal požadovaný dialkylfosfinát fenolu.
Vynález zahŕňa prijateľné soli vytvorené adíciou s anorganickými alebo organickými kyselinami. Anorganické kyseliny, ako kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, sírová, fosforečná, dusičná sú rovnako vhodné ako kyselina octová, propiónová, citrónová, maleínová, jablčná, šťavelová, fialová, jantárová, metánsulfónová, toluénsulfónová, naftalénsulfónová, gáforsulfónová, benzénsulfónová. Je známe, že zlúčeniny, ktoré majú bázický dusík, môžu byť vo forme komplexov s množstvom rozličných kyselín (protických i aprotických) a zvyčajne je výhodné podávanie zlúčeniny podľa vynálezu vo forme adičnej soli s kyselinou. Okrem toho, tento vynález zahŕňa kvartéme amóniové soli týchto zlúčenín. Môžu byť pripravené reakciou nukleofilných amínov bočného reťazca s vhodným reaktívnym alkylačným činidlom, ako je alkylhalogenid alebo benzylhalogenid.
Spôsoby výroby
V základe možno zlúčeniny podľa vynálezu pripraviť podľa uvedenej schémy.
Schéma 1
Iniciačná indolová syntéza je sprevádzaná zohriatím vhodne substituovaného alfa-brómketónu (b) s požadovaným anilínom (a) v DMF, aby vznikol indol (c). Produkt je potom alkylovaný benzylchloridom (e), aby vznikol substituovaný indol (f). Benzylchlorid (e) možno jednoducho pripraviť z aldehydu (d), v dvoch uvedených krokoch. Produkt (g) možno pripraviť zo zlúčeniny (f) redukciou esteru, konverziou alkoholu na bromid, vytesnením bromidu požadovaným amínom vo vhodnom rozpúšťadle, ako je THF alebo DMF a konečne v prípade potreby deprotekciou. Deprotekcia je potrebná, ak R1 alebo R2, alebo oba znamenajú chránený fenol. Výhodnou ochrannou skupinou je benzylová skupina, ktorá je jednoducho odstrániteľná niekoľkými bežnými spôsobmi, najmä hydrogenolýzou.
Na syntézu zlúčenín s X = H, halogén, trifluórmetyl, kyanoskupina, nitro-skupina možno použiť alternatívnu syntézu uvedenú v schéme 2. Tvorba halogénov v pozícii 3 je ľahko uskutočniteľná činidlami typu A-chlórsukcínamidu, V-brómsukcínamidu alebo IV-jódsukcínamidu. Získaná 3-jódindolová zlúčenina môže byť použitá ako prekurzor 3-trifluórmetylovej zlúčeniny pri kondenzačnej reakcii s použitím paládiového katalyzátora a bistrifluórmetylortuti (II). Zlúčenina, ktorá má v pozícii 3 kyanoskupinu môže byť pripravená elektrofilnou kyanáciou alebo možno alternatívne formylovať pozíciu 3 (napr. formylimíniovou soľou), potom formylová skupina môže byť konvertovaná na oxím a následne dehydratovaná na nitril. Alternatívne možno 3-kyanozlúčeninu pripraviť syntézou 3-nesubstituovaného indolu s chlórsulfonylizokyanátom a trietylamínom. Zlúčeninu s nitroskupinou v pozícii 3 možno pripraviť spracovaním indolu dusitanom sodným a kyselinou octovou. Tieto postupy nie sú pre odborníka v oblasti limitujúce, iné postupy sú tiež možné.
Schéma 2
Syntézu vybraných reprezentatívnych príkladov uvádzajú nasledovné schémy:
SK 281737 Β6
Schéma 3
Schéma 4a
Syntéza analógov s 3-uhlíkovým reťazcom (príklad 166) medzi kyslíkom a bázickým amínom môže byť uskutočnená podľa schémy 4.
Schéma 4
OBn CAS#f208*M3-7J
Syntéza indolov s alternatívnymi substituentmi (CN, Cl) v pozícii 3 indolu používa 3-nesubstituovaný indol z príkladu 141 ako prekurzor. Indol je syntetizovaný Fisherovou metódou s použitím hydrazónu odvodeného z kondenzácie 4-benzyloxyacetofenónu CAS No. [54696-05-8] a 4-benzyloxyfenylhydrazínu CAS No. [51145-58-5]. Hydrazón z príkladu 140 sa potom cyklizuje v kyseline octovej s použitím chloridu zinočnatého, aby vznikol požadovaný indol z príkladu 141. Táto syntéza je vyjadrená v schéme 5.
Schéma 5
OM
ROH, BOH
CAMpiMMM] CMI
Príklad 14Q —
e*s»[en>M|
Syntéza 3-chlórindolových zlúčenín je demonštrovaná pre príklad 134 a je znázornená v schéme 6. Indol z príkladu 141 zo schémy 5 sa chlóruje N-chlór-sukcínamidom. 3-Chlórindol z príkladu 142, ktorý sa takto získa, sa upraví do finálneho produktu analogickým spôsobom, ako je zrejmé zo schémy 3.
Schéma 6
OQ-O
H
Príklad 141
H
Príklad 142
Rwnakýfrok afovaehérne3
Postup syntézy uvedený v schéme 4 možno použiť pre zlúčeniny s 2 uhlíkovými reťazcami analogickými ako v príklade 97 v schéme 3. Toto vyjadruje schéma 4a na syntézu podľa príkladu 127.
SK 281737 Β6
3-Kyano analógy sa syntetizujú z prekurzorového indolu z príkladu 141 tak, ako uvádza schéma 7. Reakcia prekurzorového indolu z príkladu 141 s chlór-sulfonylizokyanátom pokračuje adíciou trietylamínu za vzniku 3-kyanoindolu z príkladu 155. Bočný reťazec sa získa konverziou benzylového alkoholu CAS No. [11728-87-1] na benzylový bromid z príkladu 156 s použitím tionylbromidu v THF. Indol je alkylovaný bočným reťazcom v DMF s použitím hydridu sodného, aby vznikol medziprodukt z príkladu 157. Tento sa potom upraví na finálny produkt z príkladu 138 analogicky ako v schéme 4.
Schéma 7
-CQ-o- Xt-
H Príklad 141 H Príktod 156
v-Q-o. ,ioa‘ ho tnf
(1117M47-1P| PrikaMlM lltaH DMF
CN
hcYVV-0-oh tkondenie w akovKhéme4 CN “xrfO“·
Príklad 138 0 PriWBtf157
Zlúčeniny podľa vynálezu sú selektívnymi agonistami estrogénu a prejavujú vysokú afinitu k estrogénovému receptoru. Na rozdiel od mnohých estrogénov však mnoho týchto zlúčenín nespôsobuje zväčšenie hmotnosti maternice. Tieto zlúčeniny pôsobia v maternici ako antiestrogény a môžu úplne antagonizovať trofické účinky estrogénových agonistov v tkanive maternice. Kvôli tkanivovo selektívnej povahe týchto zlúčenín, sú tieto vhodné pri liečbe alebo prevencii chorobných stavov alebo syndrómov prsnej žľazy, ktoré sú spôsobené alebo súvisia s estrogénovou deficienciou (v určitých tkanivách, ako sú kostné a kardiovaskulárne) alebo s prebytkom estrogénu (v maternici alebo v prsných žľazách). Možno ich tiež použiť pri liečbe ochorení alebo porúch, ktoré sú výsledkom proliferácie alebo abnormálneho vývoja, reakcie alebo rastu endometria alebo jemu podobných tkanív.
Predkladané zlúčeniny majú schopnosť správať sa ako estrogénové agonisty znižovaním cholesterolu a pri prevencii osteoporózy. Tieto zlúčeniny sú vhodné na liečbu množstva stavov, ktoré vyplývajú z účinkov estrogénov a ich prebytku alebo nedostatku vrátane osteoporózy, hypertrofie prostaty, plešatosti u mužov, vaginálnej a kožnej atrofie, akné, dysfunčného krvácania z maternice, endometriálnych polypov, benígneho ochorenia prsníka, leiomyómov maternice, adenomyózy, rakoviny vaječníkov, infertility, rakoviny prsníka, endometriózy, rakoviny endometria, syndrómu polycystických vaječníkov, kardiovaskulárnych ochorení, kontracepcie, Alzheimerovej choroby, zníženia kognitivity a iných porúch CNS, ako aj určitých rakovinových ochorení vrátane melanómu, rakoviny prostaty, rakovín hrubého čreva, rakovín CNS a iných. Okrem toho tieto zlúčeniny možno použiť ako kontraceptíva u pre-menopauzálnych žien, ako aj pri náhradnej hormonálnej terapii u žien po menopauze alebo pri iných stavoch estrogénovej deficiencie, kde by suplementácia estrogénu mohla mať priaznivý účinok. Možno ich použiť tiež pri chorobných stavoch, kde je výhodné navodiť amenorheu, ako napr. pri leukémii, ablácií endometria, pri obličkových alebo pečeňových ochoreniach alebo pri koagulačných ochoreniach alebo poruchách.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno použiť i v prípade liečby alebo prevencie straty kostného tkaniva, čo môže byť výsledkom nerovnováhy v tvorbe nových a v resorpcii starších tkanív u jednotlivca, čo sa prejaví stratou kostnej hmoty. Takéto výsledné deplécie kostného tkaniva u jednotlivcov, najmä u postmenopauzálnych žien, žien, ktoré sa podrobili obojstrannej ooforektómii, u tých, ktorým sa podáva alebo sa podávala kortikosteroidná liečba vo väčšej miere, u tých s gonadálnou dysgenézou a u žien s Cushingovým syndrómom. Zvláštne potreby z hľadiska kostného tkaniva vrátane zubov a kostí v ústnej dutine, oprávňujú používanie týchto zlúčenín u jednotlivcov so zlomeninami, poruchami štruktúry kostí, ako aj u tých, ktorí sa podrobili chirurgickému zákroku v kostiach a/alebo implantovaniu protézy. Na doplnenie spomenutých stavov možno tieto zlúčeniny použiť pri liečbe osteoartritídy, hypokalcémie, hyperkalcémie, Pagetovej choroby, osteomalácie, osteohalisterézy, mnohopočetného myelómu a iných foriem rakoviny, ktoré negatívne vplývajú na kostné tkanivo. Spôsoby liečby tu uvedených ochorení samozrejme zahŕňajú podávanie farmaceutický účinného množstva jednej alebo viacerých zlúčenín podľa tohto vynálezu alebo ich farmaceutický prijateľných solí jedincovi vyžadujúcemu takúto liečbu. Vynález tiež zahŕňa farmaceutické prípravky s obsahom jednej alebo viacerých týchto zlúčenín a/alebo ich farmaceutický prijateľných solí spolu s farmaceutický prijateľnými nosičmi, pomocnými látkami, atď.
Je samozrejmé, že dávkovanie, režim a spôsob podávania týchto zlúčenín sú rôzne v závislosti od ochorenia a od jedinca, ktorý má byť liečený a od rozhodnutia ošetrujúceho lekára. Je výhodné, aby podávanie jednej alebo viacerých týchto zlúčenín začalo nižšou dávkou, ktorá by sa zvyšovala dovtedy, kým sa nedosiahnu požadované účinky.
Účinné podávanie týchto zlúčenín predstavuje dávka od asi 0,1 mg denne po asi 1000 mg denne. Výhodne sa podáva od asi 10 mg/deň po asi 600 mg/deň, výhodnejšie od asi 50 mg/deň po asi 600 mg/deň, v jednej, dvoch alebo viacerých jednotlivých dávkach. Takéto dávky možno podávať v rôznych dávkových formách, ktoré sú vhodné na zavedenie aktívnych zlúčenín do krvného obehu recipienta a zahrnujú perorálne, implantačné, parenterálne (vrátane intravenóznych, intraperitoneálnych a subkutánnych injekcií), rektálne, vaginálne a transdermálne podávanie. V prípade tohto vynálezu transdermálne podávania zahŕňajú všetky spôsoby podávania z povrchu tela a vnútorných povrchov vrátane epiteliálnych a mukóznych tkanív. Takéto podávania sa vykonávajú s použitím zlúčenín podľa vynálezu alebo ich farmaceutický prijateľných solí, v lotiónoch, penách, náplastiach, roztokoch a čapíkoch (rektálnych a vaginálnych).
Perorálne prípravky obsahujúce účinné zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu zahŕňať akékoľvek bežné perorálne formy vrátane tabliet, kapsúl, bukálnych foriem, pastiliek, lozengov a perorálnych tekutín, suspenzií alebo roztokov. Kapsuly môžu obsahovať zmesi aktívnej zlúčeniny alebo zlúčenín s inertnými plnivami a/alebo riedidlami, ako sú farmaceutický prijateľné škroby (napr. pšeničný, zemiakový alebo tapiokový škrob), cukry, umelé sladidlá, práškované celulózy, ako napr. kryštalické a mikrokryštalické celulózy, múky, želatíny,
SK 281737 Β6 gumy, atď. Vhodné tabletované prípravky možno vyrobiť bežnou kompresiou, granuláciou za vlhka alebo za sucha a môžu sa použiť farmaceutický prijateľné riedidlá, väzbové činidlá, zvlhčovadlá, dezintegračné, suspendačné alebo stabilizačné činidlá vrátane ale bez ohraničenia na stearan horečnatý, kyselinu steárovú, mastenec, laurylsiran sodný, mikrokryštalickú celulózu, vápenatú soľ karboxymetylcelulózy, polyvinyl-pyrolidón, želatínu, kyselinu alginovú, akáciovú živicu, xantánovú živicu, citran sodný, komplexné kremičitany, uhličitan vápenatý, glycín, dextrín, cukrózu, sorbitol, fosforečnan vápenatý, laktózu, kaolín, manitol, chlorid sodný, mastenec, suché škroby a práškový cukor. Perorálne prípravky môžu predstavovať prípravky s oneskoreným alebo časovaným rozpúšťaním, čo ovplyvňuje absorpciu účinnej zlúčeniny/zlúčenín. Prípravky vo forme čapikov môžu byť vyrobené z tradičných látok vrátane kakaového oleja, s pridaním alebo bez pridania voskov kvôli zmene teploty topenia čapikov a glycerínu. Možno použiť aj základy na prípravu čapikov rozpustné vo vode, ako napríklad polyetylénglykoly s rôznou molekulovou hmotnosťou.
Na reakcie tu uvedené je možné použiť rozpúšťadlá Aldrich Súre Seal™, bezvodé bez ďalšej purifikácie a dajú sa získať od Aldrich Chemical Company. Všetky reakcie sa vykonávali v dusíkovej atmosfére. Chromatografia sa uskutočnila na silikagéli 230 až 400 mesh (Merck Gráde 60, Aldrich Chemical Company). Chromatografia na tenkých vrstvách sa uskutočnila na platniach silikagélu 60 F254 od EM Science. 'H NMR spektrá sa získali na zariadení Bruker AM-400 alebo DPX-300 v DMSO a chemické posuny sú v ppm. Teploty topenia boli stanovené na Thomas-Hooverovom prístroji a sú nekorigované. IR spektrá sa zaznamenávali na Perkin-Elmer difrakčnom mriežkovom alebo Perkin-Elmer 784 spektrometroch. Hmotnostné spektrá sa zaznamenávali na hmotnostných spektrometroch Kratos MS 50 alebo Finnigan 8230. Prvkové analýzy sa získali pomocou prvkového analyzátora Perkin-Elmer 2400. Ak nie je uvedené inak, CHN uvedených zlúčenín je 0,4 % teoretickej hodnoty pre vzorec. K nomenklatúre zlúčenín sa vo všeobecnosti došlo s použitím Beilsteinovho Autonom™ programu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Syntéza a-brómketónov
Spôsob a
Syntéza α-brómketónov sa bežne uskutočňuje jednoduchým rozpustením východiskového fenylketónu v etyléteri (0,05 až 0,10 M) a pri izbovej teplote, po kvapkách sa pridáva 1,1 ekvivalentu brómu. Reakcia môže byť monitorovaná pomocou TLC na spotrebu východiskovej látky. Reakčná zmes sa spracováva premytím vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a následne 10 % vodným roztokom siričitanu sodného. Éterová vrstva sa premyje soľankou a vysuší sa pomocou síranu horečnatého. Skoncentrovaním reakčnej zmesi sa obvykle získajú brómketóny s dobrým výťažkom a čistotou. Brómketóny boli „ako sú“ (bez purifikácie alebo charakterizácie) použité v ďalšom kroku.
3-Metylindoly
Schéma 8
Br
CÄS>(51145-5M1 Prfktod 1 až 20
H
Tabuľka 1
Príklad e. R' R1
1 H H
1a F OBn
2 H 4'-OBn
3 OBn H
4 OBn 4-OMe
5 OMe 4'-OMe
6 Obn 4'-0Et
7 OBn 4'-OBn
8 OBn 4‘-F
9 OBn 3*-OMe, 4'-OBn
10 T5bíT 3·,4’ΟΟΗίΟ-
11 “SBň 4--ó4P>r
12 OBn 4‘-O-Cp
13 OBn
14 OBn 4'-CH,
15 OBn 4'-ä
16 OBn ž*-ôMe, 4'-ôMe
17 OBn 3'-OBn
18 OBn 4'-0bn,3'-F
19 OBn 3'-OMe
20 OBn 4'-OCF3
Spôsob 1 (na ilustráciu príkladu 7)
5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-fenyl)-3-metyl-17Z-indol
Banka sa naplnila hydrochloridom 4-benzyloxyanilínu CAS No. [51145-58-5] (45 g, 0,23 mol), 4’-benzyloxy-2-brómfenylpropiofenónom CAS No. [66414-19-5] (21 g, 0,066 mol) a 50 ml DMF. Reakčná zmes sa zohrievala v refluxe 30 minút a potom sa ochladila na izbovú teplotu a potom sa rozdelila medzi 250 ml EtOAc a 100 ml IN HC1 (vodný). EtOAc sa premyl NaHCO3 (vodný) a soľankou, potom sa vysušil pomocou MgSO4. Roztok sa skoncentroval a zvyšok sa vniesol do CH2C12 a pridali sa hexány, aby došlo k precipitácii 25 g surovej tuhej látky. Tuhá látka sa rozpustila v CH2C12, odparovala sa na silikagél a bola chromatografovaná s použitím CH2Cl2/hexánu (1 : 5), aby sa získalo 9,2 g polotuhej látky (33 %) Teplota topenia = 150 až 152 °C.
'H NMR(DMSO) 10,88 (s, 1H), 7,56 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,48 (d, 4H, J = 7,9 Hz), 7,42 - 7,29 (m, 6 H), 7,21 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,13 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,08 (d, 1H, J = = 2,2 Hz), 6,94 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 5,16 (s, 2H),
5,11 (s, 2H), 2,33 (s, 3H); IR (KBr) 3470, 2880, 2820, 1620 cm; MS el m/z 419.
Spôsob 2 (uvedený v schéme 8) tiež na ilustráciu príkladu?
Použité činidlá boli rovnaké ako v spôsobe 1 s výnimkou toho, že bol doplňujúco použitý trietylamín. Brómketón CAS No. [66414-19-5] (50 g, 0,16 mol) v 200 ml DMF bol opracovaný hydrochloridom anilínu CAS No. [51145-58-5] (44 g, 0,22 mol) a reakčná zmes sa preplachovala dusíkom asi 10 minút. Pridal sa trietylamín (54,6 ml) a reakčná zmes sa zohrievala pri 120 °C 2 hodiny. TLC analýza (EtOAc/hexány preukazuje, že východisková látka zmizla za tvorby polárnej šej škvrny. Reakčná zmes sa nechala ochladiť a pridalo sa ďalších 48 g hydrochloridu anilínu. Reakčná zmes sa zohrievala pri 150 °C 2 hodiny. Pridalo sa ďalších 5 g hydrochloridu anilínu a reakčná zmes sa zohrievala ďalšie 2 hodiny pri 150 °C. Reakčná zmes sa nechala vychladnúť na izbovú teplotu a potom sa prilialo približne 1,5 1 vody a zmes sa extrahovala 2 1 etylacetátu. Tuhé látky sa rozpustili ďalším etylacetátom, ak to bolo potrebné. Etylacetátová vrstva sa premyla 1 1 IN vodného roztoku NaOH, 11 vody, soľanky, potom sa vysušila pomocou síranu horečnatého a prefiltrovala sa. Organické vrstvy sa skoncentrovali, aby sa získala surová tuhá látka, ktorá sa miešala s 500 ml metanolu a nakoniec sa prefiltrovala. Táto tuhá látka sa potom miešala s 500 ml etyléteru a prefiltrovala. Tuhá látka sa alternatívne miešala s metanolom a éterom až do získania belavého sfarbenia a jej teplota topenia bola obdobná, ako je uvedené v spôsobe 1 pre zlúčeninu z príkladu 7. Výťažkom reakcie bolo 36 gramov látky.
Fyzikálne údaje pre indoly
Nasledovné 3-metylindoly (z príkladu 1 až príkladu 20) boli syntetizované podľa postupu uvedeného v schéme 2 s použitím spôsobu 2 a vhodne substituovaných brómketónov (pripravených, ako je uvedené) a anilínov (komerčne dostupných; Aldrich) ako východiskových látok.
Príklad 1
2-Fenyl-3-metyl-lH-indol
Teplota topenia = 90 až 94 °C; ‘H NMR (DMSO) 11,13 (s, 1H), 7,68 - 7,64 (m, 2H), 7,54 - 7,46 (m, 3H), 7,37 -
- 7,32 (m, 2H), 7,12 - 7,06 (m, 1H), 7,03 - 6,97 (m, 1H), 2,40 (s, 3H); MS el m/z 207 (M+).
Príklad la
5-Fluór-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-metyl-17/-indol
Teplota topenia 143 až 146 °C.
Príklad 2
2-(4-Benzyloxyfenyl)-3 -metyl-1 H-indol
Teplota topenia = 118 až 120 °C; ’H NMR (DMSO) 11,03 (s, 1H), 7,57 (dd, 2H, J = 2,0 Hz, 6,6 Hz), 7,48 -
- 7,46 (m, 3H), 7,44 - 7,28 (m, 4H), 7,18 - 7,11 (m, 2H), 7,08 - 7,03 (m, 1H), 7,0 - 6,95 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 2,36 (s, 3H); MS el m/z 313 (M+).
Príklad 3
5-Benzyloxy-2-fenyl-3 -metyl-1 Zŕ-indol
Teplota topenia = 141 až 144 °C; Ή NMR (DMSO) 10,98 (s, 1H), 7,65 - 7,61 (m, 2H), 7,51 - 7,44 (m, 4H), 7,42 - 7,28 (m, 4H), 7,23 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 5,10 (s, 2H), 2,36 (s, 3H); MS el m/z 313 (M+).
Príklad 4
-Benzyloxy-2-(4-metoxyfenyl)-3 -metyl-1 //-indol
Teplota topenia = 158 °C; ’H NMR 10,85 (brs, 1H), 7,56 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,45 - 7,36 (m, 2 H), 7,34 - 7,28 (m, 1H), 7,21 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,09 - 7,04 (m, 3H), 6,79 (dd, 1H, J = 8,8 Hz), 5,11 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,33 (s, 3H); IR (KBr) 3400, 2900, 1610 cm'1; MS el m/z 343 (M+); CHN vypočítané pre C23H21NO2 + 0,25 H2O.
Príklad 5
-Metoxy-2-(4-metoxyfenyl)-3 -metyl-1 H-indol
Teplota topenia = 139 až 142 °C; ‘H NMR (DMSO)
10.85 (s, 1H), 7,57 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,19 (d, 1H, J = = 8,6 Hz), 7,04 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,71 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, J = 2,4 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,33 (s, 3H); MS el m/z 267 (M+); CHN vypočítané pre C|7H)7NO2.
Príklad 6
5-Benzyloxy-2-(4-etoxyfenyl)-3-metyl-l/7-indol
Teplota topenia = 143 až 145 °C; 'H NMR (DMSO)
10.86 (s, 1H), 7,54 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,46 (d, 2H, J = = 7,3 Hz), 7,41 - 7,37 (m, 2H), 7,32 - 7,30 (m, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H), 7,03 (d, 2H, J = 8,8 Hz),
6,79 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, J = 2,4 Hz), 5,10 (s, 2H), 4,07 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 2,32 (s, 3H), 1,34 (t, 3H, J = 7,0 Hz); MS eIm/z357(M+).
Príklad 8
5-Benzyloxy-2-(4-fluórfenyl)-3-metyl-l//-indol
Teplota topenia = 132 °C; ‘H NMR (DMSO) 11,0 (s, 1H), 7,68 - 7,64 (m, 2H), 7,49 -7,47 (m, 2H), 7,41 - 7,31 (m, 5H), 7,23 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,82 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 5,11 (s, 2 H), 2,34 (s, 3H); MS el m/z 331; CHN vypočítané pre C22H18FNO
Príklad 9
5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-3-metoxyfenyl)-3-metyl-lZZ-indol
Teplota topenia = 155 až 158 °C; *H NMR (DMSO) 10,88 (s, 1H), 7,50 - 7,45 (m, 4H), 7,41 - 7,35 (m, 6H), 7,22 - 7,20 (m, 2H), 7,14 (s, 2H), 7,08 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,78 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, J = 2,4 Hz), 5,13 (s, 2H),
5,11 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2 35 (s, 3H); MS el m/z 449 (M+).
SK 281737 Β6
Príklad 10
2-Benzo[l,3]dioxol-5-yl-5-benzyloxy-3-metyl-l//-indol
Teplota topenia = 142 až 145 °C; *H NMR (DMSO)
10,86 (s, 1H), 7,48 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,40 - 7,30 (m, 3H), 7,20 (m, 2Η), 7,10 - 7,05 (m, 3H), 6,78 (dd, 1H, J = = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 6,06 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 2,31 (s, 3H); MS el m/z 357 (M+); CHN vypočítané pre C23H19NO3.
Príkladll
5-Benzyloxy-2-(4-izopropoxy-fenyl)-3-metyl-lž/-indol
Teplota topenia = 136 až 138 °C; ]H NMR (DMSO)
10,86 (s, 1H), 7,55 - 7,51 (m, 2H), 7,50 - 7,47 (d, 2H, J = = 7,3 Hz), 7,40 - 7,34 (m, 2H), 7,39 - 7,28 (m, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,02 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,77 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 5,10 (s, 2H), 4,68 - 4,62 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,28 (d, 6H, J = = 6,0 Hz); MS el m/z 371 (M+).
Príklad 12
5-Benzyloxy-2-(4-cyklopentyloxyfenyl)-3-metyl-1H-indol
Teplota topenia = 161 až 167 °C; 'H NMR (DMSO)
10,85 (s, 1H), 7,53 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,47 (d, 2H, J = = 8,4 Hz), 7,40 - 7,36 (m, 2H), 7,33 - 7,28 (m, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,01 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,78 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,2 Hz), 5,10 (s, 2H), 4,88 - 4,84 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,99 - 1,88 (m, 2H), 1,78 - 1,69 (m, 4H), 1,64 - 1,52 (m, 2H); IR (KBr) 3400, 2920, 1600 cm1; MS el m/z 397 (M+); CHN vypočítané pre C27H27NO2 + 0,25 H2O.
Príklad 13
5-Benzyloxy-2-(4-trifluórmetylfenyl)-3-metyl-l//-indol ‘H NMR (DMSO) 11,0 (br s, 1H), 7,87 - 7,82 (m, 4H), 7,48 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,44 - 7,35 (m, 2H), 7,34 - 7,26 (m, 2H), 7,15 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,87 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,4 Hz), 5,12 (s, 2H), 2,41 (s, 3H); CHN vypočítané pre C23H18F3NO.
Príklad 14
5-Benzyloxy-2-(4-metylfenyl)-3 -metyl-1 //-indol
Teplota topenia = 144 až 146 °C; Ή NMR (DMSO) 10,91 (s, 1H), 7,56 - 7,20 (m, 10H), 7,08,(d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,80 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,6 Hz), 5,11 (s, 2H), 2,34, (s, 3H), 2,34 (s, 3H); MS el m/z 327 (M+).
Príklad 15
5-Benzyloxy-2-(4-chlórfenyl)-3-metyl-17/-indol
Teplota topenia = 134 až 136 °C; ’H NMR (DMSO) 11,04 (s, 1H), 7,65 (d, 2H, 1 = 8,3 Hz), 7,53 (d, 2H, J = = 8,5 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 7,41 - 7,37 (m, 2H), 7,31 - 7,28 (m, 1H), 7,25 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,82 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 5,11 (s, 2H), 2,35 (s, 3H); IR (KBr) 3380, 1210 cm1; MS el m/z 347 (M+); CHN vypočítané pre C22H18C1NO2.
Príklad 16
5-Benzyloxy-2-(2,4-dimetoxyfenyl)-3-metyl-lž/-indol
Olej; 'H NMR (DMSO) 10,58 (s, 1H), 7,50 - 7,18 (m, 7H), 7,04 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,76 (dd, 1H, J = 2,3 Hz,
8,6 Hz), 6,69 - 6,62 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,82 (s, 3H),
3,78 (s, 3H), 2,12 (s, 3H).
Príklad 17
-Benzyloxy-2-(3 -benzyloxyfenyl)-3-metyl-1 H-\ndol
Teplota topenia = 83 až 86 °C.
Príklad 18
5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-3-fluórfenyl)-3-metyl-lH-indol
Teplota topenia = 135 až 137 °C; ’H NMR (DMSO) 10,94 (s, 1H), 7,50 - 7,31 (m, 13 H), 7,22 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,81 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,2 Hz), 5,23 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 2,34 (s, 3H); MS el m/z 437 (M+); CHN vypočítané pre C29H24FNO2.
Príklad 19
-Benzyloxy-2-(3 -metoxyfenyl)-3 -metyl-1 //-indol
Teplota topenia = 107 až 109 °C; 'H NMR (DMSO) 11,00 (s, 1H), 7,51- 7,48 (m, 2 H), 7,43 - 7,20 (m,,7H),
7.13 - 7,12 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,93 - 6,90 (dd, 1H, J = = 2,3 Hz, J = 5,7 Hz), 6,86 - 6,82 (dd, 1H, J = 2,3 Hz, J = = 6,3 Hz), 5,12 (s, 2H), 3,83 (s, ‘3H), 2,38 (s, 3H); IR (KBr) 3400,2900,1600 cm·'; MS el m/z 343 (M+); CHN vypočítané pre C23H21NO2.
Príklad 20
5-Benzyloxy-3-metyl-2-(4-trifluórmetoxyfenyl)-3-metyl-1/f-indol
Teplota topenia = 127 až 128 °C; 'H NMR (DMSO) 11,07 (s, 1H), 7,77 - 7,74 (dd, 2H, J = 1,8 Hz, J = 5,0 Hz), 7,50 - 7,48 (d, 4H, J = 8,3 Hz), 7,42 - 7,25 (m, 4H),
7.14 - 7,13 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,87 - 6,83 (dd, 1H, J = = 2,3 Hz, J = 6,3 Hz), 5,13 (s, 2H), 2,37 (s, 3H); IR (KBr) 3360, 1600 cm'1; MS el m/z 396 (M+); CHN vypočítané pre C23H18F3NO2.
SK 281737 Β6
Etylestery kyseliny 3-metylindoloctovej
Schéma 9
Tabuľka 2
Príklad č. “R1- R*
21 H H
22 OBn H
23 OBn 4'-OMe
24 OMe 4'-OMe
25 ÓBn 4'-0Et
26 OBn 4'OBn
27 OBn 4'-F
28 OBn 3'-OMe,4'-OBn
29 OBn 4’-O-iPr
30 OBn S'A-OCHíO-
31 OBn 4'-OCp
32 OBn 4'-CF3
33 OBn 4'-CI
34 OBn 2·-ΟΜβ,4'-ΟΜβ
Experimentálny postup syntézy etylesterov kyseliny 3-metyl-indoloctovej
Spôsob 3 (na ilustrovanie príkladu 26)
Etylester kyseliny {4-[5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3 -metylindol-1 -ylmetyl]-fenoxy) octovej
Roztok 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-metyl-lH-indolu (indolu z príkladu 7) v DMF (0,15 1) sa ochladil na 0 °C a spracoval sa s hydridom sodným (2,2 g, 89 mmol). Reakčná zmes sa miešala 20 minút a potom sa pridal benzylchlorid CAS No. [80494-75-3] (2,9 g, 127 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 18 hodín. Potom sa vliala do vody a extrahovala sa etylacetátom. Etylacetát sa premyl soľankou a vysušil sa pomocou síranu horečnatého. Etylacetát sa skoncetroval a trituroval éterom, aby sa získalo 21 g bielej tuhej látky. Filtrát sa skoncentroval a trituroval éterom, aby sa získalo ďalších 7 g bielej tuhej látky pre celkový výťažok 28 g: Teplota topenia = 129 až 131 °C.
'H NMR (DMSO) 7,47 (d, 4H, J = 7,2 Hz), 7,39 (q, 4H, J = 7,9 Hz), 7,36 - 7,32 (m, 1H), 7,29 (d, 2H, J = 8,8 Hz),
7,19 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,13 - 7,09 (m, 4H), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,16 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,11 (q, 2H, J = 7,2 Hz),
2,15 (s, 3H), 1,16 (t, 3H, J = 7,2 Hz); MS el m/z 612.
Fyzikálne údaje etylesterov indolu
Nasledovné alkylačné produkty indolu boli pripravené podľa schémy 9 s použitím spôsobu 3 s vhodne substituovaným 3-metylindolom vybraným z príkladu 1 až 16 ako východiskovej látky.
Príklad 21
Etylester kyseliny {4-[2-fenyl)-3-metylindol-l-ylmetyl]fenoxy} octovej
Olej; 'H NMR (DMSO) 7,57 - 7,30 (m, 7H), 7,13 - 7,02 (m, 2H), 6,77 - 6,70 (m, 4 H), 5,22 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,09 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,20 (s, 3H), 1,15 (t, 3H, J = 7,0 Hz); MS el m/z 399 (M+).
Príklad 22
Etylester kyseliny (4-[5-benzyloxy-2-fenyl)-3-metylindol-1 -ylmetylj-fenoxy} octovej
Olej; ‘H NMR (DMSO) 7,50 - 7,40 (m, 10H), 7,22 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,14 (d, 1H J = 2,5 Hz), 6,83 (d, 1H, J = = 2,5 Hz), 6,72 (s, 4H), 5,18 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,10 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,16 (s, 3H), 1,14 (t, 3H, J = 7,0 Hz); MS el m/z 505 (M+).
Príklad 23
Etylester kyseliny {4-[5-benzyloxy-2-(4-metoxyfenyl)-3-metylindol-1 -yl-metyl] fenoxy} -octovej
Teplota topenia = 90 až 96 °C; *H NMR (DMSO) 7,47 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,41 - 7,37 (m, 2H), 7,33 - 7,27 (m, 3H), 7,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,74 (s, 4H), 5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,11 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,79 (s, 3H), 2,15 (s, 3H),
1,16 (t, 3H, J = 7,0 Hz); IR (KBr) 2990, 2900, 1760, 1610 cm1; MS FAB m/z 536 (M+H+).
Príklad 24
Etylester kyseliny (4-[5-metoxy-2-(4-metoxyfenyl)-3-metylindol-1 -yl-metyl]fenoxy} -octovej
Teplota topenia = 109 až 113 °C; Ή NMR (DMSO) 7,27 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,78 - 6,70 (m, 5H),
5,15 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,11 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,15 (t, 3H, J = 7,1 Hz); MS el m/z 459 (M+).
Príklad 25
Etylester kyseliny (4-[5-benzyloxy-2-(4-etoxyfenyl)-3-metylindol-1 -yl-metyl]fenoxy} -octovej
Teplota topenia = 113 až 115 °C; ‘H NMR (DMSO) 7,45 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,40 - 7,25 (m, 5H), 7,17 (d, 1 H, J = = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,01 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 6,78 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 6,73 (s, 4H),
5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,15 - 4,01 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,33 (t, 3H, J = 5,7 Hz), 1,16 (t, 3H, J = = 7,1 Hz); MS el m/z 549 (M+).
SK 281737 Β6
Príklad 27
Etylester kyseliny (4-[5-benzyloxy-2-(4-fluórfenyl)-3-metylindol-1 -yl-metyl]fenoxy} -octovej 'H NMR (DMSO) 7,50 - 7,15 (m, 16H), 5,20 (s, 2H),
5,12 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,13 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 2,18 (s, 3H), 1,20 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
Príklad 28
Etylester kyseliny {4-[5-benzyloxy-2-(3-metoxy-4-benzyloxy)-3-metylindol-1 -ylmetylj-fenoxy} octovej
Pena; 'H NMR (DMSO) 7,50 - 7,30 (m, 10H), 7,22 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 7,13 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,85 - 6,70 (m, 6H), 5,17 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,66 (s, 2H),
4,14 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,16 (t, 3H, J = = 7,0 Hz).
Príklad 29
Etylester kyseliny {4-[5-benzyloxy-2-(4-izopropoxyfenyl)-3-metylindol-l-ylmetyl]fenoxy}octovej
Olej; ‘H NMR (DMSO) 7,46 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,42 - 7,28 (m, 3H), 7,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,17 (d, 1H, J = = 8,7 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,70 - 4,60 (m, 3H), 4,10 (q, 2H, J = = 7,0 Hz), 2,15 (s, 3H), 1,27 (d, 6H, J = 5,9 Hz), 1,16 (t, 3H, J = 7,1 Hz); MS el m/z 563 (M+).
Príklad 30
Etylester kyseliny (4-[5-benzyloxy-2-(3,4-metyléndioxybenzyloxy)-3 -metylindol-1 -yl-metyl]fenoxy} octovej
Olej; ‘H NMR (DMSO) 7,45 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,37 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,90 (d, 1H, 5,0 Hz), 6,82 - 6,75 (m, 6H), 6,07 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,15 (t, 3H, J = 7,0 Hz); MS el m/z 549 (M+).
Príklad 31
Etylester kyseliny {4-[5-benzyloxy-2-(4-cyklopentyloxyfenyl)-3-metylindol-1 -ylmetylj-fenoxy} octovej
Teplota topenia = 96 až 98 °C; *H NMR (DMSO) 7,47 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,40 - 7,36 (m, 2H), 7,33 - 7,30 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,18 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,74 (s, 5H), 5,15 (s, 2H), 5,11 (s, 2H),
4,86 - 4,80 (m, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,13 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,15 (s, 3H), 1,98 - 1,85 (m, 2H), 1,79 - 1,65 (m, 4H), 1,62 - 1,55 (m, 2H), 1,16 (t, 3H, J = 7,0 Hz); IR (KBr) 2950,2910,2890,1760,1610 cm1; MS el m/z 589 (M+); CHN vypočítané pre C:77,39 H:6,67 N:2,38, nájdené: C:76,76 H:6,63 N:2,27.
Príklad 32
Etylester kyseliny (4-[5-benzyloxy-3-metyl-2-(4-trifluórmetylfenyl)indol-1 -ylmetyljfenoxy} octovej
Teplota topenia = 221 °C; ‘H NMR (DMSO) 7,83 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,40 - 7,36 (m, 4H), 7,18 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,86 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,72 (s, 4H), 5,21 (s, 2H),
5,12 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,11 (q, 2H, J = 7,2 Hz),
2,20 (s, 3H), 1,16 (t, 3H, J = 7,0 Hz); IR (KBr) 2920, 1730 cm-1; MS el m/z 573 (M+); CHN vypočítané pre C34H30F3NO4 + 0,25 H2O.
Príklad 33
Etylester kyseliny {4-[5-benzyloxy-2-(4-chlórfenyl)-3-metylindol-1 -yl-metyl]fenoxy} -octovej
Teplota topenia = 99 až -101 °C; *H NMR (DMSO) 7,52 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,42 - 7,38 (m, 4H), 7,36 (m, 1H), 7,25 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,5 Hz), 6,72 (s, 4H), 5,18 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,11 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,16 (s, 3H), 1,15 (t, 3H, J = 7,2 Hz); MS el m/z 539 (M+); CHN vypočítané pre C33H3()C1NO4.
Príklad 34
Etylester kyseliny {4-[5-benzyloxy-2-(2,4-dimetoxy)-3-metylindol-1 -ylmetyl] fenoxy} -octovej
Olej; ‘H NMR (DMSO) 7,30 - 6,45 (m, 15H), 4,95 (s, 2H), 4,75 - 4,65 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,97 (q, 2H, J = = 7,1 Hz), 3,65 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 1,87 (3H), 1,01 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
-Metylindol-fenyletanoly
Schéma 10 •cd-ó erí-© d -^-0
J /
MkladMaiAe
Prtktad21,24a227.29«ž34
Tabuľka 3
N klad (L R’ R*
35 H H
M δΠ· 4-OMe
37 OBn 4'-OEt
38 OBn 4'-OBn
39 OBn 4'-F
40 OBn W-OCHíO-
41 OBn 4'-O4Pr
42 OBn 4*-OCp
43 ’OBtT 4'-CF3
44 OBn 4'-CHj
45 OBn 4'-a
40 OBn Ζ-ΟΜβΛ-ΟΜθ
SK 281737 Β6
Experimentálny postup syntézy 3-metylindol-fenetanolov
Spôsob 4 (na ilustrovanie príkladu 38)
2-{4-[5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-metylindol-1 -ylmetyljfenoxy} etanol
Roztok zlúčeniny z príkladu 26 z predchádzajúceho spôsobu (5,5 g, 8,8 mmol) v THF (50 ml) sa ochladil na 0 °C a po kvapkách sa pridal roztok LiAlH4 (10 ml, IM) v THF. Po 30 minútach pri 0 °C sa reakčná zmes opatrne zhasila vodou a rozdelila sa medzi EtOAc a IN HC1. EtOAc sa vysušil pomocou MgSO4, skoncentroval sa a chromatografoval na silikagéli EtOAc/hexán (2:3), aby sa získali 4,0 g zlúčeniny z príkladu 38 ako biela pena. 'H NMR (DMSO) 7,48 - 7,46 (m, 4H), 7,42 - 7,27 (m, 8H), 7,20 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,12 - 7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8,2,4 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,80 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 3,86 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,63 (q, 2H, J = 5,3 Hz), 2,15 (s, 3H).
Fyzikálne údaje pre indol-fenetanoly
Nasledovné zlúčeniny boli vyrobené podľa schémy 10 a spôsobu 4 s použitím vhodne substituovaného etylesteru indolu vybraného zo zlúčeniny z príkladu 21 až 34.
Príklad 35
2-[4-(2-Fenyl-3-metylindol-l-ylmetyl)fenoxy]etanol
Olej: 'H NMR (DMSO) 7,57 - 7,32 (m, 7H), 7,13 - 7,02 (m, 2H), 6,74 (s, 4H), 5,21 (s, 2H), 4,80 (s, 1H), 3,86 -
- 3,83 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,20 (s, 3H); MS el m/z 357 (M+).
Príklad 36
2- {4-[5-Metoxy-2-(4-metoxyfenyl)-3-metylindol-1 -ylmetyljfenoxy} etanol
Olej: ’H NMR (DMSO) 7,27 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,03 (d, 2H J = 8,6 Hz), 6,99 (d, 1H, J = = 2,5 Hz), 6,78 - 6,70 (m, 5H), 5,14 (s, 2H), 4,80 (brs, 1H), 3,85 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,63 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 2,16 (s, 3H); MS el m/z 417 (M+).
Príklad 37
2-{4-[5-Benzyloxy-2-(4-etoxyfenyl)-3-metylindol-l-ylmetyljfenoxy} etanol
Pena; 'H NMR (DMSO) 7,45 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,40 -
- 7,25 (m, 5H), 7,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = = 2,2 Hz), 7,01 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 6,78 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2 H), 5,10 (s, 2H),
4,80 (brs, 1H), 4,06 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,85 (t, 2H, J = = 5,0 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 2,14 (s, 3H), 1,33 (t, 3H, J = 6,9 Hz); MS el m/z 507 (M+).
Príklad 39
2-{4-[5-Ben2yloxy-2-(4-fluórfenyl)-3-metylindol-l-ylmetyljfenoxy} etanol 'H NMR (DMSO) 7,40 - 6,60 (m, 16H), 5,10 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,76 (t, 2H, J = 4,9 Hz), 3,53 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 2,06 (s, 3H).
Príklad 40
2-{4-[5-Benzyloxy-2-(3,4-metyléndioxyfenyl)-3-metylindol-1 -ylmetylj-fenoxy} etanol
Olej: ‘H NMR (DMSO) 7,45 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,37 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,90 (d, 1H, 5,0 Hz), 6,82 - 6,75 (m, 6H), 6,07 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,86 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 5,0 Hz),
2,15 (s, 3H); MS el m/z 507 (M+).
Príklad 41
2-{4-[5-Benzyloxy-2-(4-izopropoxyfenyl)-3-metylindol-1 -ylmetyl] fenoxy} etanol
Pena: 'H NMR (DMSO) 7,46 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,42 -
- 7,28 (m, 3H), 7,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,17 (d, 1H, J = = 8,7 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,80 (bs, 1H), 4,70 - 4,60 (m, 1H),
3,85 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 2,13 (s, 3H), 1,30 (d, 6H, J = 5,9 Hz); MS el m/z 521 (M+).
Príklad 42
2-{4-[5-Benzyloxy-2-(4-cyklopentyloxyfenyl)-3-metylindol-1 -ylmetylj-fenoxy} etanol
Teplota topenia = 129 až 131 °C; ‘H NMR (DMSO) 7,47 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,38 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 7,33 - 7,28 (m, 1H), 7,25 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 8,8 Hz),
6,79 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,74 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,84 - 4,80 (m, 1H), 4,79 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 3,86 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,63 (q, 2H, J = 5,1 Hz),
2,15 (s, 3H), 1,96 - 1,87 (m, 2H), 1,77 - 1,65 (m, 4H), 1,62 - 1,53 (m, 2H); IR (KBr) 3490 br, 2920, 1620 cm1; MS el m/z 547 (M+).
Príklad 43
2-{4-[5-Benzyloxy-2-(4-trifluórmetylfenyl)-3-metylindol-1 -ylmetyljfenoxy} etanol
Pena: ‘H NMR (DMSO) 7,83 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,42 - 7,36 (m, 2H), 7,35 - 7,29 (m, 2H), 7,18 (d, 1 H, J = 2,4 Hz),
6,87 (dd, 1H, J = 8,1 Hz, 2,4 Hz), 6,77 - 6,68 (m, 4H),
5,21 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,81 (br s, 1H), 3,85 (t, 2H, J = = 5,1 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 2,19 (s, 3H); MS el m/z531.
Príklad 44
2-{4-[5-Benzyloxy-2-(4-metylfenyl)-3-metylindol-l-ylmetyl] fenoxy} etanol
Olej: ’H NMR (DMSO) 7,46 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,45 -
- 7,18 (m, 8H), 7,12 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,81 (dd, 1H, J = = 2,4 Hz, 8,6 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H),
SK 281737 Β6
4,80 (bs, 1H), 3,85 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 4,9 Hz), 2,34 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); MS el m/z 477 (M+).
Príklad 45
2-{4-[5-Benzyloxy-2-(4-chlórfenyl)-3-metylindol-1 -ylmetyl]fenoxy} etanol
Teplota topenia = 110 až 113 °C; *H NMR (DMSO) 7,52 (d, 2H, J = 8,6Hz), 7,46 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,38 (m, 4H), 7,42 - 7,37 (m, 1H), 7,25 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,5 Hz), 6,76 -
- 6,70 (m, 4H), 5,17 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,85 (t, 2H, J = = 5,2 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 2,16 (s, 3H); MS el m/z 497 (M+).
Príklad 46
2- {4-[5-Benzyloxy-2-(2,4-dimetoxyfenyl)-3-metylindol-1 -ylmetyl] fenoxy} etanol
Olej: 'H NMR (DMSO) 7,46 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,39 -
- 7,35 (m, 2H), 7,31 - 7,28 (m, 1H), 7,16 - 7,06 (m, 3H),
6,82 - 6,72 (m, 5H), 6,68 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,61 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,3 Hz), 5,0 (s, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,85 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 4,69 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 3,63 (t, 2H, J = = 6,9 Hz), 3,58 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,40 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 1,80 (s, 3H).
3- Metylindol-fenyletylbromidy
Schéma 11
Tabuľka 4
Príklade. R1 R4
4Ť H H
48 OMe 4'-OMe
49 OBn 4’-0Et
50 OBn 4'-OBn
51 OBn 4‘-F
52 ÓBn 3'.4'-OCH2O-
52a OBn 3'-OMa,4'-OBn
53 Ί5Βή 4'-O-<Pr
54 OBn 4'-OCp
55 OBn 4*-Čfs
58 OBn 4’-CH3
57 OBn 4'-CI
Experimentálny postup syntézy 3-metylindolfenyletylbromidu
Spôsob 5 (na ilustrovanie príkladu 50)
Príklad 50
5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-l-[4-(2-brómetoxy)benzyl]-3-metyl-l H-indol
K roztoku zlúčeniny z príkladu 38 (3,3 g, 5,8 mmol) v THF (50 ml) sa pridal CBr4 (2,9 g, 8,7 mmol) a PPH3 (2,3 g, 8,7 mmol). Reakčná zmes sa pri izbovej teplote miešala 3 hodiny a potom sa skoncentrovala a chromatografovala na silikagéli s použitím elučného gradientu z EtOAc/hexán (1 : 4) do EtOAc, aby sa získalo 3,2 g bielej tuhej látky.
Teplota topenia = 131 až 134 °C; ’H NMR (DMSO) 7,64 - 7,30 (m, 10H), 7,29 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,12 - 7,09 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = = 8,8, 2,4 Hz), 6,77 - 6,73 (m, 4H), 5,16 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,20 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,73 (t, 2H, J = = 5,5 Hz), 2,15 (s, 3H); MS FAB 631/633 (M+H*, Br prítomný).
Fyzikálne údaje pre indol-fenetylbromidy
Nasledovné zlúčeniny boli vyrobené podľa schémy 11 ako je opísané v spôsobe 5 s použitím vhodne substituovaného indolu vybraného zo zlúčenín z príkladov 35 až 45.
Príklad 47 l-[4-(2-Brómetoxy)benzyl]-2-fenyl-3-metyl-lFf-indol
Olej: ’H NMR (DMSO) 7,57 - 7,32 (m, 7H), 7,13 - 7,02 (m, 2H), 6,74 (s, 4H), 5,21 (s, 2H), 4,19 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,71 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,20 (s, 3H); MS el m/z 419 (M+).
Príklad 48
5-Metoxy-2-(4-metoxyfenyl)-1 -[4-(2-brómetoxy)benzyl]-3 -metyl-1 H-i ndo 1
Olej: ’H NMR (DMSO) 7,27 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,03 (d, 2H J = 8,6 Hz), 6,99 (d, 1H, J = = 2,5 Hz), 6,80 - 6,69 (m, 5H), 5,14 (s, 2H), 4,19 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,72 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,16 (s, 3H); MS el m/z 479 (M+).
Príklad 49
5-Benzyloxy-2-(4-etoxyfenyl)-1 -[4-(2-brómetoxy)benzyl]-3-metyl-177-indol
Teplota topenia = 118 až 120 °C; ’H NMR (DMSO) 7,45 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,41 - 7,26 (m, 5H), 7,17 (d, 1H, J = = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,01 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 6,78 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 6,78 - 6,74 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,22 - 4,18 (m, 2H), 4,04 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,72 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,14 (s, 3H), 1,33 (t, 3H, J = 7,0 Hz); MS el m/z 569 (M+).
Príklad 51
5-Benzyloxy-l-[4-(2-brómetoxy)benzyl]-2-(4-fluórfenyl)-3-metyl-1 //-indol
Teplota topenia = 114 až 116 °C; 'H NMR (DMSO) 7,47 (m, 2H), 7,45 - 7,20 (m, 8H), 7,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz),
6,83 (dd, 1H, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz), 6,80 - 6,70 (m, 4H),
5.16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,19 (t, 2H, J = 5,27 Hz), 3,72 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,15 (s, 3H); MS el m/z 543 (M+); CHN vypočítané pre C31H27BrFNO2.
Príklad 52
2-Benzo[l,3]dioxyl-5-yl-5-benzyloxy-l-[4-(2-brómetoxy)benzyl]-3 -metyl-1 //-indol
Teplota topenia = 133 až 136 °C; 'H NMR (DMSO) 7,45 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,41 -7,38 (m, 2H), 7,35 - 7,30 (m, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,90 (d, 1H, 1,4 Hz), 6,82 - 6,78 (m, 2H), 6,77 (s, 4H), 6,07 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,20 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 3,73 (t, 2H, J = 5,2 Hz),
2.15 (s, 3H); MS el m/z 569 (M+).
Príklad 52a
5-Benzyloxy-l-[4-(2-brómetoxy)benzyl]-2-(3-metoxy-4-benzyloxyfenyl)-3-metyl-1 //-indol
Pena: ’H NMR (DMSO) 7,47 - 7,42 (m, 4H), 7,40 - 7,30 (m, 6H), 7,20 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,12 - 7,10 (m, 2H),
6,86 - 6,84 (m, 2H), 6,81 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz),
6.78 (s, 4H), 5,17 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,20 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,72 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 3,63 (s, 3H),
2.17 (s, 3H); MS FAB m/z 662 (M+H+).
Príklad 53
-Benzyloxy-1 - [4-(2-brómetoxy)benzyl]-2-(4-izopropoxyfenyl)-3-metyl- l//-indol
Teplota topenia = 125 až 128 °C; 'H NMR (DMSO) 7,46 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,42 - 7,28 (m, 3H), 7,25 (d, 2H, J = = 8,7 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,70 - 4,60 (m, 1H), 4,19 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,72 (t, 2H, J = = 4,4 Hz), 2,13 (s, 3H), 1,30 (d, 6H, J = 5,9 Hz); MS el m/z 583 (M+).
Príklad 54
5-Benzyloxy-l-[4-(2-brómetoxy)benzyl]-2-(4-cyklopentoxyfenyl)-3 -metyl- l//-indol
Teplota topenia = 110 až 112 °C; 'H NMR (DMSO) 7,47 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,38 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 7,35 - 7,28 (m, 1H), 7,25 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 8,6 Hz),
6.79 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,4 Hz), 6,78 - 6,74 (m, 4H),
5.16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,86 - 4,83 (m, 1H), 4,20 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,73 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,15 (s, 3H), 2,00 - 1,87 (m, 2H), 1,79 - 1,65 (m, 4H), 1,63 - 1,56 (m, 2H); IR (KBr) 2950, 2910, 1610 cm·1; MS el m/z 609, 611 (M+, Br prítomný).
Príklad 55
5-Benzyloxy-l-[4-(2-brómetoxy)benzyl]-3-metyl-2-(4-trifluórmetylfenyl)-1//-indol
Teplota topenia = 106 až 109 °C; 'H NMR (DMSO) 7,83 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,35 - 7,29 (m, 2H), 7,48 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,39 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,87 (dd, 1H, J = 9,0 Hz,
2,6 Hz), 6,77 - 6,71 (m, 4H), 5,22 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,20 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,72 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 2,20 (s, 3H); IR (KBr) 2910, 2850, 1620 cm·1; MS el m/z 595, 593 (M+).
Príklad 56
5-Benzy loxy-1 -[4-(2-brómetoxy)benzyl]-3 -mctyl-2-(4-metylfenyl)-1 //-indol
Teplota topenia = 82 až 95 °C; ‘H NMR (DMSO) 7,46 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,45 - 7,18 (m, 8H), 7,12 (d, 1H, J = = 2,4 Hz), 6,81 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,6 Hz), 6,73 (s, 4H),
5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,19 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,72 (t, 2H, J = 4,4 Hz), 2,34 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); MS el m/z 539 (M+).
Príklad 57
5-Benzyloxy-l-[4-(2-brómetoxy)benzyl]-3-metyl-2-(4-chlórfenyl)-l//-indol ‘H NMR (DMSO) 7,52 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,38 (m, 4H), 7,36 (m, 1H), 7,25 (d, 1H, J = = 9,0 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,5 Hz), 6,72 (m, 4H), 5,17 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,19 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 3,72 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,16 (s, 3H); MS el m/z 559 (M+).
Niektoré 3-metylindol-fenyletylchloridy použité ako medziprodukty
Schéma 12
a
Tabuľka 5
Príklad č. r’ ŔJ
58 OBn 3'-OBn
59 OBn 3'-F,4'-OBn
00 OBn í’-OCFj
Experimentálny postup syntézy 3-metylindol-fenetylchloridu
SK 281737 Β6
Spôsob 5a (na ilustrovanie príkladu 58)
5-Benzyloxy-2-(3-benzyloxyfenyl)-l-[4-(2-chlóretoxy)benzyl]-3-metyl-l//-indol
K roztoku 9,7 g 5-benzyloxy-3-metyl-2-(3-benzyloxyfenyl)-l//-indolu (0,0231 mol) (indol z príkladu 17) v 80 ml suchého DMF sa pridalo 0,85 g hydridu sodného (60 % v minerálnom oleji). Po 30 minútach miešania (až do prestania bublania) sa pridalo 4,8 g l-chlórmetyl-4-(2-chlóretoxy)benzénu CAS No. [99847-87-7], Reakčná zmes sa nechala reagovať cez noc pri izbovej teplote. K reakčnej zmesi pridalo 200 ml etylacetátu a potom sa zmes premyla vodou (3 x 100 ml). Organický roztok sa zozbieral, premyl nasýtenou soľankou, rozpúšťadlo sa odstránilo, zmes sa vysušila pomocou síranu horečnatého, sfiltrovala a odparila do sucha v rotačnom odpaľovači. Produkt bol rekryštalizovaný z etylacetátu.
Teplota topenia = 125 až 127 °C; ’H NMR (DMSO)
7.48 - 7,46 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,40 - 7,35 (m, 7H), 7,33 -
- 7,28 (m, 2H), 7,23 - 7,21 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,13 - 7,12 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,07 - 7,04 (m, 1H), 6,94 - 6,92 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 6,83 - 6,80 (dd, 1H, J = 2,5 Hz, J = 6,3 Hz), 6,78 - 6,72 (m, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,13 - 4,10 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 3,86 - 3,84 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 2,14 (s, 3H); IR 3420, 2900 cm1; MS el m/z 587 (M+); CHN vypočítané pre C38H34C1NO3.
Fyzikálne údaje pre indol-fenetylchloridy
Nasledovné zlúčeniny boli vyrobené podľa schémy 12, ako je opísané v spôsobe 5a s použitím vhodne substituovaných indolov z príkladu 18 a 20.
Príklad 59
5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-3-fluórfenyl)-l-[4-(2-chlóretoxy)benzyl]-3-metyl-17/-indol
Teplota topenia = 88 až 91 °C; 'H NMR (DMSO) 7,49 -
- 7,43 (m, 4H), 7,43 - 7,28 (m, 7H), 7,26 - 7,21 (m, 2H),
7,13 - 7,09 (m, 2H), 6,88 - 6,72 (m, 5H), 5,21 (s, 2H),
5,18 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,13 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,87 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 2,16 (s, 3H); MS el m/z 605 (M+); CHN vypočítané pre C38H33C1FNOj.
Príklad 60
5-Benzyloxy-1 - [4-(2-chlóretoxy)benzyl] -3 -metyl-2-(4-trifluórmetoxyfenyl)-l //-indol
Teplota topenia = 108 až 110 °C; Ή NMR (DMSO)
7.49 - 7,48 (m, 6H), 7,40 - 7,25 (m, 4H), 7,17 - 7,16 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 6,88 - 6,84 (m, 1H), 6,77 - 6,72 (m, 4H), 5,20 (s, 2H), 5,14 - 5,13 (d, 2H, J = 2,3 Hz), 4,16 - 4,11 (m, 2H), 3,89 - 3,84 (m, 2H), 2,19 - 2,17 (m, 3H); IR 3400, 2900, 1600 cm1; MS el m/z 566 (M+); CHN vypočítané pre C32H27C1F3NO3 + 0,25 H2O.
Aminoetoxyindoly
Tabuľka 6
Príklad č. R1 R* Y
61 OBn 4'-0Et O
62 OBn H 0
63 OBn 4'-OBn ô
64 OBn 4'-OBn O
65 OBn 4'-OBn
66 OBn 4'OBn
66a OBn 4'-OBn (
67 OBn 4'-OBn σ
68 OBn 4’-OBn a
69 OBn 4'OBn O
70 OBn 4'-OBn v
71 OBn 4'-OBn
71a OBn 4'-OBn
SK 281737 Β6
72 OBn 4-F O
72a OBn 4-F 0
72b OBn 4'-CI 0
73 OBn ä'X-OCHzO· 0
74 OBn 4'-O-iPr 0
75 OBn 4'-CHj ô
76 OBn 3'ΌΒπ 0
77 OBn 3'OBn 0
78 OBn 4’-OBn,3’-F 0
76 OBn 4'-OBn,3'-F ô
80 OBn 3'-OMe O
81 OBn 4-OCFj 0
82 OBn 4'-OBn
83 OBn 4'-OBn O-
84 OBn 3’-OMe Ό
Experimentálny postup syntézy 3-metylaminoetoxyindolu
Spôsob 6 (na ilustrovanie príkladu 63)
Substitúcia bromidu
5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-metyl-l-[4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)benzyl]-1 77-indol
Roztok zlúčeniny z príkladu 50 (3,2 g, 5,0 mmol) v THF (50 ml) sa opracoval piperidínom (5,0 ml, 50 mmol) a zohrial do refluxu. Po 5 hodinách sa reakčná zmes skoncentrovala a rozpustila v EtOAc, premyla sa nasýteným NaHCO3, vysušila pomocou MgSO4 a chromatogafovala sa na stĺpci silikagélu s použitím elučného gradientu EtOAc/hexán po EtOAc. Produkt (2,7 g) bol bielou tuhou látkou s teplotou topenia 93 až 95 °C.
'H NMR (DMSO) 7,48 - 7,46 (m, 4H), 7,42 - 7,38 (m, 4H), 7,38 - 7,32 (m, 2H), 7,29 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,12 - 7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = = 8,8, 2,4 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,13 (s, 2H),
5,11 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,60 - 2,50 (m, 2H), 2,41 - 2,30 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,47 - 1,42 (m, 4H), 1,36 - 1,32 (m, 2H); MS FAB 637 (M+H+).
Alternatívny spôsob
Spôsob 6a
Substitúcia chloridov - syntéza na ilustrovanie produktu 76
Príklad 76
5-Benzyloxy-2-(3-benzyloxyfenyl)-3-metyl-l-[4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)-benzyl] -1 //-indol
K roztoku 1,1 g (0,00953 mol) roztoku 5-benzyloxy-2-(3 -benzy loxyfenyl)-1 - [4-(2-chlóretoxy)benzyl]-3-metyl-l/ŕ-indolu (príklad 58) v 10 ml DMF sa pridalo 1,1 ml (0,0112 mol) piperidínu a 0,93 g (0,0561 mol) jodidu draselného. Reakčná zmes sa zohrievala asi na 40 až 50 °C 4 hodiny. Po ochladení zmesi na izbovú teplotu sa pridalo 150 ml etylacetátu a zmes sa premývala vodou (3 x 100 ml). Organický roztok sa zozbieral, premyl nasýtenou soľankou, rozpúšťadlo sa odstránilo, zmes sa vysušila pomocou síranu horečnatého, sfiltrovala a odparila, aby sa po purifikácii získalo 1,0 g produktu. Teplota topenia 125 až 126 °C.
Ή NMR (DMSO) 7,48 - 7,45 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,41 -
- 7,35 (m, 7H), 7,33 - 7,28 (m, 2H), 7,23 - 7,21 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,13 - 7,12 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,06 - 7,03 (m, 1H), 6,95 - 6,91 (m, 2H), 6,83 - 6,80 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, J = 6,3 Hz), 6,75 - 6,70 (m, 4H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,93 - 3,90 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,56 -
- 2,53 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,49 - 2,48 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,46 - 1,40 (m, 4H), 1,35 -1,31 (m, 2H); IR (KBr) 3400, 2900 cm’1; MS el m/z 636 (M+); CHN vypočítané pre C43H44N2O3 + 0,25 H2O.
Fyzikálne údaje pre amínom substituované zlúčeniny
Nasledovné zlúčeniny boli pripravené podľa schémy 13 s použitím spôsobu 6. Výnimku tvoria príklady 76 až 84, ktoré boli pripravené použitím spôsobu 6a.
Príklad 61
5-Benzyloxy-2-(4-etoxyfenyl)-3-metyl-1 -[4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)-benzyl]-1 H-indol
Teplota topenia = 188 až 191 °C; 'H NMR (DMSO) 7,45 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,40 - 7,25 (m, 5H), 7,17 (d, 1H, J = = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,01 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 6,78 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 6,73 (s, 4H),
5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,05 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,93 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,41 - 2,35 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,46 - 1,40 (m, 4H), 1,38 - 1,30 (m, 5H); MS el m/z 574 (M+).
Príklad 62
5-Benzyloxy-2-fenyl-3-metyl-1 -[4-(2-azepán- 1-yletoxy)benzyl]-lžf-indol
SK 281737 Β6
Olej; ‘H NMR (DMSO) 7,50 - 7,43 (m, 4H), 7,42 - 7,37 (m, 5H), 7,33 - 7,30 (m, 1H), 7,22 (d, 1H, J = 8,8 Hz),
7,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 6,72 (s, 4H), 5,18 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,90 (t, 2H, J = 6,1 Hz),
2,81 - 2,75 (m, 2H), 2,68 - 2,59 (m, 4H), 2,16 (s, 3H),
1,58 - 1,43 (m, 8H); MS el m/z 544 (M+).
Príklad 64
5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-metyl-1 -[4-(2-azepán-1 -yl-etoxy)-benzyl]-1 //-indol
Teplota topenia = 106 až 107 °C; *H NMR (DMSO) 7,47 (d, 4H, J = 8,3 Hz), 7,41 - 7,36 (m, 4H), 7,36 - 7,30 (m, 2H), 7,29 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz),
7.14 - 7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,90 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,76 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,64 - 2,56 (m, 4H),
2.15 (s, 3H), 1,58 - 1,44 (m, 8H); MS FAB m/z 651 (M+H+).
Príklad 65
5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-metyl-l-[4-(2-diizopropylamino-1 -yl-etoxy)benzyl] -1 //-indol
Teplota topenia = 148 až 150 °C; *H NMR (DMSO) 7,47 (d, 4H, J = 8,3 Hz), 7,41 - 7,36 (m, 4H), 7,36 - 7,32 (m, 2H), 7,28 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,13 - 7,08 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,76 - 6,68 (m, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,75 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,95 (m, 2H), 2,67 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,15 (s, 3H), 0,93 (d, 12H, J = 6,4 Hz); MS FAB m/z 653 (M+H+).
Príklad 66
5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-metyl-1 -[4-(2-butylmetylamino-1 -yl-etoxy)benzyl]-l //-indol
Teplota topenia = 101 až 104 °C; ’H NMR (DMSO) 7,45 (d, 4H, J = 7,5 Hz), 7,40 - 7,25 (m, 8H), 7,19 (d, 1H, J = = 8,8 Hz), 7,12 - 7,08 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 6,5 Hz, J = 2,4 Hz), 6,72 (s, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,91 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,64 - 2,59 (m, 2H),
2,35 - 2,29 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,40 -1,31 (m, 2H), 1,25 - 1,19 (m, 2H), 0,83 (t, 3H, 7,2 Hz); MS el m/z 638 (M+).
Príklad 66a
5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-metyl-l-[4-(dimetylaminoetoxy)benzyl]-l//-indol
Teplota topenia = 123 až 124 °C.
Príklad 67
5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-metyl-l-[4-(2-(2-metylpiperidín-1 -yl)etoxy)benzylj-1 //-indol
Teplota topenia = 121 °C.
Príklad 68
5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-metyl-l-[4-(2-(3-metylpiperidin-1 -yl)etoxy)-benzyl] -1 //-indol Teplota topenia = 90 °C.
Príklad 69
5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-metyl-l-[4-(2-(4-metylpiperidin-l-yl)etoxy)-benzyl]-l//-indol
Teplota topenia = 98 °C; *H NMR (DMSO) 7,46 (d, 4H, J = 7,2 Hz), 7,42 - 7,36 (m, 4H), 7,36 - 7,31 (m, 2H), 7,28 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,12 -
- 7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,85 - 2,78 (m, 2H), 2,62 - 2,56 (tn, 2H),
2,15 (s, 3H), 1,97 - 1,87 (m, 2H), 1,55 - 1,47 (m, 2H), 1,30 - 1,20 (m, 1H), 1,15 -1,02 (m, 2H), 0,85 (d, 3H, J = = 6,6 Hz); MS el m/z 651 (M+l)+.
Príklad 70
-Benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3 -metyl-1 -[4-(2-((cis)-2,6-dimetylpiperidin-l-yl)-etoxy)benzyl]-l//-indol
Teplota topenia = 106 až 107 °C; *H NMR (DMSO) 7,46 (d, 4H, J = 8,1 Hz), 7,42 - 7,36 (m, 4H), 7,37 - 7,31 (m, 2H), 7,29 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,14 - 7,09 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,72 (s, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,84 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,84 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,44 - 2,37 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,60 - 1,43 (m, 3H), 1,32 -1,18 (m, 1H), 1,16 -1,06 (m, 2H), 1,01 (d, 6H, J = 6,2 Hz).
Príklad 71
5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-metyl-[4-(2-(l,3,3-trimetyl-6-aza-bicyklo[3.2.1]-okt-6-yl)etoxy)benzyl]-1//-indol
Teplota topenia = 107 °C; MS ESI m/z 705 (M+l)+.
Príklad 71a (1 S',4/?)-5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxyfeny])-3-metyl-[4-(2-(2-aza-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl)etoxy)benzyl]-l//-indol (15,,2/?)-2-Aza-bicyklo[2.2.1]heptán používaný na substitúciu bromidu bol pripravený podľa postupu uvedeného v Syn. Comm. 26(3), 577 až 584 (1996).
Teplota topenia = 95 až 100 °C; *H NMR (DMSO) 7,32 -
- 6,55 (m, 21H), 5,10 - 4,90 (m, 6H), 3,69 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,65 - 2,5 (m, 3H), 2,10 (s, 2H), 2,0 (s, 3H), 1,50 -1,0 (m, 7H).
Príklad 72
5-Benzyloxy-2-(4-fluórfenyl)-3-metyl-l-[4-(2-azepán-l-yl-etoxy)benzyl]-1 //-indol
Olej: 'H NMR (DMSO) 7,50 - 7,43 (m, 2H), 7,42 - 7,33 (m, 4H), 7,32 - 7,20 (m, 4H), 7,13 (d, 1H, J = 2,4 Hz),
6,83 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 6,7 Hz), 6,71 (s, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,89 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,20 (m, 4H), 2,74 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,15 (s, 3H), 1,60 - 1,40 (m, 8H); MS el m/z 562 (M+).
Príklad 72a
5-Benzyloxy-2-(4-fluórfenyl)-3-metyl-1 -[4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)benzyl] -1 //-indol
SK 281737 Β6
Olej: *H NMR (DMSO) 7,32 - 6,53 (m, 16H), 5,00 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 3,77 (t, 2 H, J = 5,8 Hz), 3,22 - 3,14 (m, 4H), 2,40 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 2,0 (s, 3H), 1,29 - 1,17 (m, 6H).
Príklad 72b
5-Benzyloxy-2-(4-chlórfenyl)-3-metyl-1 -[4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)benzyl] -1 ŕŕ-indol
Olej: 'H NMR (DMSO) 7,52 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,41 - 7,37 (m, 4H), 7,35 - 7,29 (m, 1H), 7,25 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,5 Hz), 6,72 - 6,65 (m, 4H), 5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,90 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,55 (t, 2H, J = = 6,0 Hz), 2,41 - 2,26 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 1,44 - 1,39 (m, 4H), 1,38 - 1,29 (m, 2H); MS el m/z 564 (M+).
Príklad 73
5-Benzyloxy-2-(3,4-metyléndioxyfenyl)-3-metyl-l-[4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)benzyl]-1 H-indol
Pena: ’H NMR (DMSO) 7,45 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,41 -
- 7,37 (m, 2H), 7,33 - 7,29 (m, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,90 (d, 1H, 1,4 Hz), 6,82 - 6,78 (m, 2H), 6,74 (s, 4H), 6,07 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J = = 6,0 Hz), 2,56 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,41 - 2,35 (m, 4H),
2,15 (s, 3H), 1,48-1,41 (m, 4H), 1,38 - 1,28 (m, 2H); MS el m/z 574 (M+).
Príklad 74
5-Benzyloxy-2-(4-izopropoxyfenyl)-3-metyl-1 -[4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)benzyl] - lÄ-indol
Pena: ’H NMR (DMSO) 7,46 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,42 -
- 7,28 (m, 3H), 7,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,17 (d, 1H, J = = 8,7 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,70 - 4,60 (m, 1H), 3,92 (t, 2H, J = = 5,7 Hz), 2,55 (t, 2H, 5,7 Hz), 2,40 - 2,30 (bs, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,50 - 1,40 (m, 4H), 1,40 - 1,30 (m, 2H), 1,28 (d, 6H, J = 6,2 Hz); MS el m/z 588 (M+).
Príklad 75
5-Benzyloxy-2-(4-metylfenyl)-3-metyl-l-[4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)benzyl] -177-indol
Olej: 'H NMR (DMSO) 7,46 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,45 -
- 7,18 (m, 8H), 7,12 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,81 (dd, 1H, J = = 2,4 Hz, 8,6 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,92 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,45 -
- 2,30 (m, 7H), 2,10 (s, 3H), 1,50 - 1,40 (m, 4H), 1,48 -1,35 (m, 2H); MS el m/z 544 (M+).
Príklad 77 l-[4-(2-Azepán-l-yl-etoxy)benzyl]-5-benzyloxy-2-(3-benzyloxyfenyl)-3-metyl- l//-indol
Teplota topenia = 103 až 105 °C; ’H NMR (DMSO) 7,47 - 7,45 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,41 - 7,35 (m, 7H), 7,32 -
- 7,29 (t, 2H, 7,0 Hz), 7,23 - 7,21 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,13-7,12 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,06 - 7,03 (m, 1H), 6,95 -
- 6,91 (m, 2H), 6,83 - 6,80 (m, 1H), 6,75 - 6,73 (m, 4H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,90 - 3,87 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,76 - 2,73 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,49 - 2,48 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 1,51 (s, 8H); IR 3400, 2900 cm1; MS el m/z 650 (M+); CHN vypočítané pre C^^N^.
Príklad 78
5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-3-fluórfenyl)-3-metyl-l-[4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)-benzyl]- 177-indol
Teplota topenia = 125 až 128 °C; ’H NMR (DMSO)
7,50 - 7,45 (m, 4H), 7,43 - 7,28 (m, 7H), 7,26 - 7,20 (m, 2H), 7,14 - 7,09 (m, 2H), 6,82 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 6,72 (s, 4H), 5,21 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,94 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 2,62 - 2,56 (m, 2H), 2,41 - 2,36 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,45 - 1,40 (m, 4H), 1,40-1,31 (m, 2H); MS el m/z 654 (M+); CHN vypočítané pre C43H43FN2O3.
Príklad 79
-Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-3 -fluórfenyl)-3 -metyl-1 - [4-(2-azepán-1 -yl-etoxy)benzyl] -1 íŕ-indol
Teplota topenia = 122 až 124 °C; ’H NMR (DMSO)
7,50 - 7,28 (m, 10H), 7,26 - 7,20 (m, 2H), 7,15 - 7,10 (m, 2H), 6,88 - 6,76 (m, 2H), 6,70 (s, 4H), 5,22 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,92 - 3,86 (m, 2H), 2,82 - 2,65 (m, 2H), 2,65 - 2,55 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,60 -1,4 (m, 8H); MS el m/z 668 (M+); CHN vypočítané pre C^H^FNjOv
Príklad 80
5-Benzyloxy-2-(3-metoxyfenyl)-l-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)benzyl] -3-metyl-1 H-indol
Teplota topenia 86 až 87 °C; ’H NMR (DMSO) 7,50 -
- 7,49 (m, 2H), 7,46 - 7,31 (m, 4H), 7,24 - 7,21 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,15 - 7,14 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,00 - 6,93 (m, 2H), 6,88 - 6,81 (m, 2H), 6,75 (s, 4H), 5,18 (s, 2H),
5,12 (s, 2H), 3,96 - 3,92 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,71 (s, 3H),
2,59 - 2,55 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 2,37 (s, 4H), 2,18 (s, 3H), 1,49 - 1,42 (m, 4H), 1,37 - 1,34 (m, 2H); MS el m/z 561 (M+); CHN vypočítané pre C37H40N2O3 + 0,25 H2O.
Príklad 81
5-Benzyloxy-3-metyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)benzyl]-2-(4-trifluórmetoxyfenyl)-l//-indol
Teplota topenia = 107 až 108 °C; ’H NMR (DMSO) 7,52 - 7,45 (m, 6H), 7,41 - 7,26 (m, 4H), 7,17 - 7,16 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,87 - 6,84 (dd, 1H, J = 2,3 Hz, J = 6,4 Hz), 6,75 - 6,68 (m, 4H), 5,18 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,95 -
- 3,91 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,58 - 2,54 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,38 - 2,34 (m, 4H), 2,17 - 2,15 (s, 3H), 1,49 - 1,42 (m, 4H), 1,35 - 1,34 (d, 2H, J = 4,9 Hz); IR 3400, 2900, 1600 cm'1; MS el m/z 615 (M+); CHN vypočítané pre C37H37F3N2O3.
Príklad 82 {2-[4-(5 -Benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3 -metylindol-1 -ylmetyl)fenoxy]etyl) cyklohexylamín
SK 281737 Β6
Teplota topenia = 87 až 90 °C; 'H NMR (DMSO) 7,46 (dd, 4H, J = 6,9 Hz, 0,6 Hz), 7,42 - 7,27 (m, 9H), 7,19 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,14 - 7,08 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 6,4 Hz, 2,4 Hz), 6,75 - 6,70 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,89 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 2,84 (m, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,61 (m, 1H), 0,96 -1,19 (m, 5H); MS el m/z 650 (M+); CHN vypočítané pre C44H4íiN2O4.
Príklad 83
5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-metyl-1 - {4-[(metylpiperazin-1 -yl)etoxy]benzyl} -177-indol
Teplota topenia = 88 až 91 °C; *H NMR (DMSO) 7,47 (m, 4H), 7,26 - 7,42 (m, 8H), 7,19 (d, 1H, J = 8,8), 7,10 -
- 7,12 (m, 3H), 6,80 (q, 1H, J = 6,3 Hz, 2,4 Hz), 6,73 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,94 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,59 (t, 2H), 2,42 (m, 4H), 2,29 (m, 4H),
2,15 (s, 3H), 2,12 (s, 3H); MS el m/z 652 (M+); CHN vypočítané pre C43H45N3O3.
Príklad 84
-[4-(2-azepán-1 -yl-etoxy)benzyl]-5 -benzyloxy-2-(3 -metoxyfenyl)-3 -metyl- lH-indol
Teplota topenia = 103 až 105 °C; ‘H NMR (DMSO) 7,47 - 7,45 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,41 - 7,35 (m, 7H), 7,32 -
- 7,29 (t, 2H, 7,0 Hz), 7,23 - 7,21 (d, 1H, J = 8,7 Hz),
7.13 - 7,12 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,06 - 7,03 (m, 1H), 6,95 -
- 6,91 (m, 2H), 6,83 - 6,80 (m, 1H), 6,75 - 6,73 (m, 4H),
5.13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,90 - 3,87 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,76 - 2,73 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,49 - 2,48 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 1,51 (s, 8H); IR 3400, 2900 cm’1; MS el m/z 650 (M+); CHN vypočítané pre ¢44^^(¾.
Údaje a spôsoby výroby pre zlúčeniny z tabuľky 11 (Tabuľka údajov ER receptora, infra) z textu
Tabuľka 7
Príkladč. ň’“ RJ Y
85 H H 0
86 H 4-OH Ό
87 OH H Ό
88 OMe 4'OH Ό
89 OH 4'-OMe O
90 OMe 4’-OMe •O
91 OMe 4-OMe 0
92 OH 4'-0Et 0
93 OH 4'-0Et 0
94 F 4‘-0Et Ό
95 OH H 0
98 OH 4'-OH c
97 OH 4'OH Ό
98 OH 4'-OH 0
99 OH 4'-OH 0
100 OH 4'-OH /
101 OH 4'-OH C
102 OH 4'-OH <
103 OH 4'-OH <
104 OH 4'-OH t
105 OH 4'-OH
106 OH 4'-OH X-1· r
107 OH 4'-OH -b
108 OH 4'-OH b
109 OH 4‘-OH b
110 OH 4'-OH 0
111 OH 4'-OH
112 OH 4'-OH £
113 OH 4’-OH
114 OH 4'-OH
SK 281737 Β6
115 OH 4'-OH
11B OH 4'-F Ό
117 OH 4'-F o
11B OH 3'-OMe,4'-OH Ό
119 OH ľX’-OCHaO- O
120 OH 4-O-iPr O
121 OH 4'-O-IPr o
122 OH 4'-O-Cp o
123 OH 4'-CF3 o
124 OH 4'-CH3 o
125 OH 4-CI o
123 OH 2',4’-<limetoxy Ό
127 OH 3’OH Ό
128 OH 3*-OH o
120 OH 4'-OH,3'-F Ό
130 OH 4'-OH,3'-F 0
131 OH 3'-OMe 0
132 OH 4’-OCF3 Ό
Hydrogenácia indolov obsahujúcich benzyléter(y)
Spôsob 7 (Ilustrované pre príklad 97)
2-(4-Hydroxyfenyl)-3 -metyl-1 -[4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)benzyl]-l//-indol-5-ol
Suspenzia 10 % Pd/C (1,1 g) v EtOH sa opracovala roztokom zlúčeniny z príkladu 63 (2,2 g, 3,4 mmol) v THF/EtOH. Pridal sa cyklohexadién (6,0 ml, 63 mmol) a reakčná zmes sa miešala 48 hodín. Katalyzátor sa prefiltroval cez Celit a reakčná zmes sa skoncentrovala a chromatografovala na silikagéli s použitím gradientovej elúcie MeOH/CH2Cl2 (1 : 19 až 1 : 10), aby sa získalo 0,8 g produktu ako bielej tuhej látky. Teplota topenia = = 109 až 113 °C. CHN vypočítané pre C29H32N2O3 + 0,5 H2O; ‘H NMR 9,64 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J = = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,74 (s, 4H), 6,56 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 5,09 (s, 2H), 3,95 - 3,93 (m, 2H), 2,60 - 2,51 (m, 2H), 2,39 - 2,38 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 1,46 -1,45 (m, 4H), 1,35 - 1,34 (m, 2H); IR (KBr) 3350 (br), 2920,1620,1510 cm’1; MS (EI) m/z 456.
Alternatívne možno zlúčeniny rozpustiť v roztoku THF/EtOH (alebo inom vhodnom rozpúšťadle) alebo môžu byť hydrogenované H2 a 10 % Pd/C s použitím balónového alebo Pátrovho hydrogenátora. Oba postupy sú účinné. V mnohých príkladoch boli zlúčeniny uprave né do adičných solí s kyselinami. Postup prípravy hydrochloridovej soli je uvedený nižšie (spôsob 8).
Spôsob 8
1,0 g zlúčeniny z príkladu 97 ako voľnej bázy z hydrogenácie uvedenej vo veľkej testovacej trubici sa rozpustilo v 20 ml MeOH. Táto zmes sa opracovala pomalým pridávaním 2,6 ml l,0N HC1 a potom 4,0 ml deionizovanej vody. Trubica bola čiastočne otvorená, aby sa umožnilo pomalé odparovanie rozpúšťadiel. Po asi 10 minútach sa začali objavovať kryštály a po 4 hodinách sa roztok prefiltroval a tuhé kryštály sa premyli vodou. Produkt predstavovalo 0,42 g bielych kryštalických platničiek s teplotou topenia 184 až 185 “C. Z materského lúhu sa získalo ďalších 0,3 g bielej tuhej látky teplotou topenia 177 až 182 °C. CHN vypočítané pre C29H32N2O3 + HC1 + + 1 H2O.
Alternatívne možno zlúčeniny vyrobiť vo forme kvartémych amóniových solí.
Príklad postupu takejto syntézy príkladu 107 je uvedený nižšie (spôsob 9).
Spôsob 9
Príklad 107
2-(4-Hydroxyfenyl)-3 -metyl-1 -[4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)benzyl]-lŕŕ-indol-5-ol metyljodid
0,8 g zlúčeniny z príkladu 97 sa rozpustilo v 18 ml THF a opracovalo sa s 2 ml metyljodidu. Roztok sa zohrieval do refluxu 1 hodinu. Reakčná zmes sa nechala ochladiť na izbovú teplotu a tuhé látky po prefiltrovaní predstavovali výťažok 0,72 g vo forme kryštalickej tuhej látky.
Teplota topenia = 214 až 217 °C, CHN vypočítané pre C29H32N2O3+CH3I+0,5 h2o.
Príklad 106
2-(4-Hydroxyfenyl)-3-metyl-l-[4-(2-dimetyl-l-yl-etoxy)benzyl]-lH-indol-5-ol metyljodid
Pripravil sa podobne ako zlúčenina z príkladu 106 s výnimkou použitia zlúčeniny z príkladu 100 ako východiskovej látky: Teplota topenia = 245 až 250 °C.
*H NMR (DMSO) 9,66 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,16 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,81 - 6,75 (m, 6H), 6,56 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,7 Hz), 5,12 (s, 2H), 4,34 (m, 2H), 3,70 (t, 2H, J = 4,6 Hz),
3,11 (s, 9H), 2,09 (s, 3H); IR (KBr) 3250, 1500, 1250; MS el m/z 416 (M+); CHN vypočítané pre C26H28N2O3 + + 1,09 CH3I + 0,3 H2O.
Fyzikálne údaje pre finálne zlúčeniny, z ktorých sú odstránené ochranné skupiny
Nasledovné zlúčeniny sú alebo voľné bázy, hydrochloridové soli alebo octanové soli. Boli pripravené podľa postupu uvedeného v spôsobe 7 s použitím vhodného benzyléteru ako prekurzora. Keď zlúčenina z tabuľky 1 neobsahuje voľnú fenylovú funkčnú skupinu, je potrebná debenzylácia a nebol použitý spôsob 7. Fyzikálne údaje pre tieto zlúčeniny (z príkladu 85, 90 až 91) sa ešte uvádzajú nižšie.
SK 281737 Β6
Príklad 85
Hydrochlorid 4- {3 -metyl-1 -[4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)benzyl]-l//-indol}u
Teplota topenia = 134 až 137 °C; 'H NMR (DMSO) 10,33 (s, 1H), 7,56 - 7,38 (m, 6H), 7,32 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,14 - 7,0 (m, 2H), 6,80 (s, 4H), 5,24 (s, 2H), 4,28 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,50 - 3,40 (m, 4H), 3,0 - 2,95 (m, 2H),
2,10 (s, 3H), 1,80 - 1,60 (m, 5H), 1,40 - 1,35 (m, 1H); IR 3400, 2900, 1510, 1250 cm1; MS (+) FAB m/z 425 [M+H]+ ; CHN vypočítané pre C29H32N2O + 1,0 HC1 + + 1,0 H2O
Príklad 86
Hydrochlorid 4- {3 -metyl-1 -[4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)benzyl]-17/-indol-2-yl} fenolu
Teplota topenia = 192 až 194 °C; 'H NMR (DMSO), 10,28 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 7,51 - 7,49 (m, 1H), 7,27 (dd, 1H, J = 7,0 Hz, 0,7 Hz), 7,18 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,09 -
- 7,02 (m, 2H), 6,86 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,80 (s, 4H), 5,20 (s, 2H), 4,28 (t, 2H, J = 4,9 Hz), 3,50 - 3,35 (m, 4H), 3,0 - 2,85 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,80-1,60 (m, 5H), 1,40
- 1,30 (m, 1H); IR 3400, 3100, 2600, 1500, 1225 cm’1 ; MS el m/z 440 (M+); CHN vypočítané pre C29H32N2O2 + + 1 HC1.
Príklad 87
Hydrochlorid ^metyi-Ž-fenyM -f4-(2-piperjdin-1 -yl-etoxy)benzyl]-l/f-indol-5-olu
Teplota topenia = 228 až 230 °C; *H NMR 10,1 (brs, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,55 - 7,45 (m, 5H), 7,10 (d, 1H, J = = 8,8 Hz), 6,85 - 6,80 (m, 5H), 6,61 (d, 1H, J = 8,8 Hz),
5,15 (s, 2H), 4,25 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,47 - 3,35 (m, 4H), 2,96 - 2,87 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,75 - 1,65 (m, 5H), 1,31-1,28 (m, 1H); MS el m/z 440 (M+); CHN vypočítané pre C29H32N2O2 + 1HC1 + 0,33H2O; IR (KBr) 3200, 2500,1450,1200 cm1.
Príklad 88
4- {5-Metoxy-3-metyl-1 - {4- {2-(piperidin-1 -yl)etoxy]benzyl} -1/f-indol-2-yl} fenol
Teplota topenia = 87 až 90 °C; ’H NMR (DMSO) 9,67 (s, 1H), 7,16 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,16 (1H skrytý), 6,98 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,69 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 5,13 (s, 2H), 3,94 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,76 (s, 3H), 2,63 - 2,50 (m, 2H), 2,43 - 2,31 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,49 -1,40 (m, 4H), 1,39 - 1,25 (m, 2H); IR (KBr) 3400 (br), 2920, 1610, 1520 cm1; MS el m/z 470; CHN vypočítané pre C30H34N2O3 + 0,1 H2O.
Príklad 89
2-(4-Metoxyfenyl)-3-metyl-1 - {4-[2-(piperidin-1 -yl)etoxyjbenzyl} -1//-indol-5-ol
Teplota topenia = 188 až 189 °C; Ή NMR (DMSO) 8,70 (s, 1H), 7,27 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 8,6 Hz),
7,02 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,73 (s,
4H), 6,58 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 5,10 (s, 2H), 3,93 (t,
2H, J = 5,9 Hz), 3,79 (s, 3H), 2,56 (t, 2H, J = 5,9 Hz),
2,41 - 2,32 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,47 - 1,41 (m, 4H), 1,34-1,31 (m, 2H); MS el m/z 470; CHN vypočítané pre C30H34N2O3 + 0,l h2o.
Príklad 90
Hydrochlorid 5-metoxy-2-(4-metoxyfenyl)-3-metyl-1 -[4-(2-piperidin-1 -yl)etoxy)benzyl]-1 //-indolu
Teplota topenia = 188 až 191 °C; *H NMR (DMSO)
10,35 (brs, 1H), 7,27 (d, 2H, J = 8,8Hz), 7,17 (d, 1H, J = = 8,8 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,82 - 6,78 (m, 4H), 6,71 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,5 Hz), 5,17 (s, 2H), 4,31 - 4,22 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,43 - 3,36 (m, 4H), 2,97 - 2,83 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,80 - 1,59 (m, 5H), 1,41 - 1,26 (m, 1H); IR (KBr) 2920, 1450, 1250 cm1; MS el m/z 484 (M+); CHN vypočítané pre C31H36N2O3 + 1 HC1.
Príklad 91
Hydrochlorid 1 -[4-(azepán-l -yl-etoxy)benzyl]-5 -metoxy-2-(4-metoxyfenyl)-3 -metyl-1 //-indolu
Teplota topenia = 161 až 163 °C; 'H NMR (DMSO) 10,65 (brs, 1H), 7,27 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,17 (d, 1H, J = = 8,8 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,82 - 6,77 (m, 4H), 6,71 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,5 Hz), 5,17 (s, 2H), 4,27 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,44 - 3,30 (m, 4H), 3,17 (m, 2H), 2,16 (s, 3H),
1,82 - 1,77 (m, 4H), 1,63 - 1,48 (m, 4H); MS el m/z 499 (M+); CHN vypočítané pre C32H38N2O3 + 1 HC1.
Príklad 92
Hydrochlorid 2-(4-etoxyfenyl)-3-metyl-l-[4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)benzyl]- l/7-indol-5 -olu
Teplota topenia = 173 až 175 °C; *H NMR (DMSO) 8,69 (s, 1H), 7,25 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,99 (dd, 2H, J = 6,8 Hz, J = 2,0 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,59 (dd, 1H, J = 8,5, J = 2,2 Hz), 5,09 (s, 2H), 4,05 (q, 2H, J = 7,03 Hz), 3,93 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,62 - 2,56 (nt, 2H), 2,41 - 2,36 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 1,45 - 1,41 (m, 4H), 1,38 - 1,30 (m, 5H); MS el m/z 484 (M+); CHN vypočítané pre C31H36N2O3 + 2,5 H2O.
Príklad 93
-[4-(2-azepán-1 -yl-etoxy)benzyl]-2-(4-etoxyfenyl)-3-metyl-1 //-indol-5-ol
Teplota topenia = 133 až 135 °C; ’H NMR (DMSO) 8,69 (s, 1H), 7,25 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,99 (dd, 2H, J = 6,8 Hz, J = 2,0 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,59 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, J = 2,2 Hz), 5,09 (s, 2H), 4,05 (q, 2H, J = 7,03 Hz), 3,90 (t, 2H, J = = 6,1 Hz), 2,75 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,62 - 2,58 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 1,58 - 1,44 (m, 8H), 1,33 (t, 3H, J = 7,0 Hz); IR (KBr) 2930, 1470, 1250 cm’1; MS el m/z 498 (M+); CHN vypočítané pre C32H38N2O3.
Príklad 94
Hydrochlorid 4-{ 5-fluór-3-metyl-1 -[4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)benzyl] -1 žŕ-indol-2-yl} -fenolu
Teplota topenia = 223 až 225 °C; ’H NMR (DMSO) 10,30 (br s, 1H), 7,27 - 7,23 (m, 2H), 7,17 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,88 - 6,79 (m, 7H), 5,20 (s, 2H), 4,28 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,42 - 3,35 (m, 4H), 3,00 - 2,85 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,78 - 1,70 (m, 4H), 1,67 - 1,59 (m, 1H), 1,40 -1,26 (m, 1H); MS elm/z458 (M+).
Príklad 95
Hydrochlorid 1 -[4-(2-azepán-1 -yl-etoxy)benzyl] -3 -metyl-2-fenyl-l#-indol-5-olu
Teplota topenia = 203 až 204 °C; ’H NMR (DMSO)
10,50 (brs, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,50 - 7,38 (m, 5H); 7,10 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,83 - 6,77 (m, 5H), 6,60 (d, 1H, J = = 6,6 Hz), 5,15 (s, 2H), 4,26 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,45 - 3,35 (m, 4H), 3,21 - 3,10 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,85 -1,75 (m, 4H), 1,70 -1,51 (m, 4H); MS el m/z 454 (M+); CHN vypočítané pre C30H34N2O2 + 1 HC1.
Príklad 96
2-(4-Hydroxyfenyl)-3-metyl-l-[4-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy)benzyl]- l//-indol-5-ol
Teplota topenia = 105 až 110 °C; CHN vypočítané pre C28H30N2O3 + 0,4H2O; ’H NMR (DMSO) 9,65 (s, 1H),
8,67 (s, 1H), 7,15 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 2H), 6,79 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,56 (dd, 1H, J = 8,6, 2,2 Hz), 6,74 (s, 4H), 5,09 (s, 2H), 3,95 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,39 - 3,23 (m, 4H), 2,80 - 2,75 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,67 - 1,64 (m, 4H); IR (KBr) 3410 (br), 1620,1510 cm1; MS (EI) m/z 442.
Príklad 98
Hydrochlorid 1 -[4-(2-azepán-1 -yl-etoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3 -metyl-1 žf-indol-5-olu
Teplota topenia = 168 až 171 °C; 'H NMR (DMSO)
10,11 (br s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,15 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,80 - 6,77 (m, 5H), 6,56 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,2 Hz), 5,11 (s, 2H), 4,26 (t, 2H, J = 4,6 Hz), 3,48 - 3,30 (m, 4H), 3,22 - 3,08 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,83 - 1,76 (m, 4H), 1,67 - 1,48 (m, 4H); IR (KBr) 3500 br, 3250 br, 2900,1610; MS FABm/z471 (M+H+); CHN vypočítané pre CjoHj^Oj + 2,5 H2O + + HC1.
Príklad 98
Octanová soľ
Je vyrobená precipitáciou voľnej bázy z príkladu 98 z acetónu a kyseliny octovej. Teplota topenia = 174 až 178 °C.
Príklad 99
-[4-(2-Azokán-1 -yl-etoxy)benzyl] -2-(4-hydroxyfenyl)-3 -metyl-1 //-indol-5-ol
Teplota topenia = 98 až 102 °C; *H NMR (DMSO) 9,63 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,15 - 7,13 (m, 2H), 7,05 (d, 1H, J = = 8,5 Hz), 6,83 (dd, 2H, J = 2,0 Hz, 6,6 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,55 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 8,6
Hz), 5,08 (s, 2H), 3,89 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,74 (t, 2H, J = = 5,4 Hz), 2,55 (bs, 4H), 2,08 (s, 3H), 1,55 (s, 2H), 1,46 (s, 8H); IR 3400, 2900, 1250 cm'1; MS el m/z 484 (M+); CHN vypočítané pre C31H36N2O3 + 0,30 H2O.
Príklad 100
2-(4-Hydroxyfenyl)-3-metyl-1 - [4-(2-dimetyl-1 -yl-etoxy)benzyl] -1 íf-indol-5-ol
Teplota topenia 95 až 105 °C; IR (KBr) 3400 br, 2900, 1610 cm'1; MS el m/z 416 (M+); CHN vypočítané pre (yWj + 0,5 H2O.
Príklad 101
2-(4-Hydroxyfenyl)-3-metyl-1 - [4-(2 -dietyl-1 -yl-etoxy)bcnzyl]-l//-indol-5-ol
Teplota topenia = 100 až 107 °C; CHN vypočítané pre C28H32N2O3 + 0,25H2O; Ή NMR (DMSO) 9,64 (s, 1H),
8,67 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d,lH, J = 8,8 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (d, 1H, 2,2 Hz), 6,74 (s, 4H), 6,56 (dd, 1H, J = 8,8,2,4 Hz), 5,09 (s, 2H), 3,95 - 3,85 (m, 2H), 2,80 - 2,60 (m, 2H), 2,58 - 2,40 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 0,93 (t, 6H, J = 7,0 Hz); IR (KBr) 3410 (br), 2950, 1610,1510 cm1; MS FAB 445 (M+H+).
Príklad 102 l-[4-(2-Dipropylaminoetoxy)benzyl-2-(4-hydroxyfenyl)-3 -metyl-1 H-indol-5 -ol
Teplota topenia = 83 až 86 °C; ‘H NMR (DMSO) 9,64 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J = 8,6), 7,04 (d, 1H, J = = 8,6 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,72 (m, 4H), 6,55 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,2 Hz), 5,08 (s, 2H), 3,88 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,80 - 2,63 (m, 2H),
2,59 - 2,45 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,41 - 1,30 (m, 4H), 0,79 (t, 6H, J = 7,3 Hz); IR 3400, 2900, 1250; MS FAB m/z 473 [M+H+]; CHN vypočítané pre C30H36N2O3 + + 0,20 H2O.
Príklad 103 l-[4-(2-Dibutylaminoetoxy)benzyl-2-(4-hydroxyfenyl)-3-metyl-1 H-indol-5 -ol
Pena; Ή NMR (DMSO) 9,63 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,15 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 6,78 - 6,71 (m, 4H),
6,55 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, J = 2,4 Hz), 5,10 (s, 2H), 3,88 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,68 - 2,62 (m, 2H), 2,42 - 2,34 (m, 4H), 2,08 (s, 3H), 1,38 -1,19 (m, 8H), 0,82 (t, 6H, J = 7,2 Hz); IR (KBr) 3400, 1450 cm‘!; MS el m/z 501 (M+).
Príklad 104 l-[4-(2-Diizopropylaminoetoxy)benzyl-2-(4-hydroxyfenyl)-3-metyl-l//-indol-5-ol
Teplota topenia = 96 až 102 °C; Ή NMR (DMSO) 9,64 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,04 (d,
1H, J = 8,6 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (d, 1H,
J = 2,4 Hz), 6,77 - 6,69 (m, 4H), 6,56 (dd, 1H, J = 8,6 Hz,
2,2 Hz), 5,08 (s, 2H), 3,75 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,01 - 2,92 (m, 2H), 2,67 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,09 (s, 3H), 0,93 (d,
SK 281737 Β6
12H, 6,6 Hz); IR (KBr) 3400 br, 2940, 1620 cm1; MS FAB m/z 473 (M+H+); CHN vypočítané pre C30H36N2O3 + 0,5H2O.
Príklad 105
1- {4-[2-(Butylmetylamino)etoxy]benzyl}-2-(4-hydroxyfenyl)-3-metyl-1 H-indol-5-ol
Teplota topenia = 102 až 107 °C; ’H NMR (DMSO) 9,60 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,78 (d, 1H, J = = 2,3 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,55 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, J = 2,4 Hz), 5,08 (s, 2H), 3,92 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,64 - 2,59 (m, 2H), 2,38 - 2,29 (m, 2H), 2,20 (br s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,40 -1,31 (m, 2H), 1,25 -1,19 (m, 2H), 0,83 (t, 3H, 7,2 Hz); IR (KBr) 3420, 1460, 1230 cm'1; MS el m/z 638 (M+).
Príklad 108
2- (4-Hydroxyfenyl)-3-metyl-l-{4-[2-(2-metylpiperidin-1 -yl)etoxy]benzyl} -1 //-indol-5-ol
Teplota topenia = 121 až 123 °C; ’H NMR (DMSO) 9,65 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,74 (s, 4H), 6,56 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 5,09 (s, 2H), 3,97 - 3,86 (m, 2H), 2,95 - 2,73 (m, 2H), 2,62 - 2,53 (m, 1H), 2,36 - 2,14 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,61 - 1,30 (m, 4H), 1,28 - 1,09 (m, 2H), 0,98 (d, 3H, J = 5,1 Hz); IR (KBr) 3400, 2920, 2850, 1610 cm-1; CHN vypočítané pre C30H34N2O5 + 0,25 H2O.
Príklad 109
2-(4-Hydroxyfenyl)-3-metyl-l-{4-[2-(3-metylpiperidin-1 -yl)etoxy]benzyl} -1 Tf-indol-5-ol
Teplota topenia = 121 až 123 °C; ’H NMR (DMSO) 9,64 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,14 (dd, 2H, J = 8,3 Hz, 1,4 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 1,2 Hz), 6,84 (dd, 2H, J = 8,6 Hz, 1,7 Hz), 6,79 (s, 1H), 6,79 (s, 4H), 6,56 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 5,08 (s, 2H), 3,94 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 2,86 -
- 2,71 (m, 2H), 2,63 - 2,50 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,92 -
- 1,79 (m, 2H), 1,63 - 1,35 (m, 5H), 0,79 (d, 3H, J = 5,2 Hz); IR (KBr) 3400, 2910, 1625 cm1; CHN vypočítané pre C30H34N2O3 + 0,25 H2O.
Príklad 110
Hydrochlorid 2-(4-hydroxyfenyl)-3-metyl-1 - {4-[2-(4-metylpiperidin-1 -yl)etoxy]-benzyl) -1 W-indol-5-olu
Teplota topenia = 154 až 162 °C; 'H NMR (DMSO) 10,00 (brs, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,15 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,83 - 6,77 (m, 4H), 6,57 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,2 Hz), 5,11 (s, 2H), 4,27 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,51 - 3,35 (m, 4H), 3,01 - 2,87 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,74 (d, 2H, J = = 13,4 Hz), 1,61 -1,37 (m, 4H), 0,88 (d, 3H, J = 6,4 Hz); IR (KBr) 3410, 2910, 1620 cm1; MS el m/z 470 (M+H+); CHN vypočítané pre C30H34N2O3 + HC1 + + 2 H2O.
Príklad 111
1- {4-[2-(3,3-Dimetylpiperidin-l-yl)etoxy]benzyl}-2-(4-hydroxyfenyl)-3-metyl-l//-indol-5-ol
Teplota topenia = 100 °C; 'H NMR (DMSO) 9,65 (s, 1H),
8,67 (s, 1H), 7,15 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,74 (s, 4H), 6,56 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 5,09 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,60 - 2,50 (m, 2H), 2,37 - 2,25 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,10-1,99 (m, 2H), 1,46 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 1,13 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 0,86 (s, 6H); MS el m/z 484.
Príklad 112
- {4-[2-((cís)-2,6-Dimetylpiperidin-1 -yl)etoxy]benzyl) -2-(4-hydroxyfenyl)-3 -metyl-1 Ä-indol-5-ol
Teplota topenia = 114 až 121 °C; ’H NMR (DMSO) 9,62 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,11 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,81 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,72 - 6,66 (m, 4H), 6,53 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,2 Hz), 5,06 (s, 2H), 3,86 - 3,72 (m, 2H), 2,86 - 2,76 (m, 2H), 2,43 - 2,35 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,78 - 1,59 (m, 3H), 1,29 - 1,17 (m, 1H), 1,12 - 0,92 (m, 8H); IR(KBr) 3400 br, 2920, 1630 cm1; MS FAB m/z 485 (M+H+); CHN vypočítané pre C3IH36N2O3 + 0,1 acetón + 0,75 H2O.
Príklad 113
2- (4-Hydroxyfenyl)-1 - {4-[2-(4-hydroxypiperidin-1 -yl)etoxy]benzyl} -3-metyl- lH-indol-5-ol
Teplota topenia = 80 až 90 °C; ’H NMR (DMSO) 9,66 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,15 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,84 (dd, 2H, J = 2,0 Hz, 6,6 Hz), 6,78 (d, 1H, 2,2 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,55 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 8,6 Hz), 5,09 (s, 2H), 4,50 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 3,92 (t, 2H, J - 5,8 Hz), 3,40 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,60 (m, 2H),
2,10 (s, 3H), 2,15 - 2,05 (m, 1H), 1,75 - 1,63 (m, 2H),
1,42 - 1,28 (m, 2H); IR (KBr) 3400,2900,1250 cm MS el m/z 472 (M+); CHN vypočítané pre C29H32N2O4 + + 0,11 CH2C12.
Príklad 114 (1 S,4R)-1 - {4-[2-(2-Azabicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl)etoxy]benzyl}-2-(4-hydroxyfenyl)-3-metyl-lH-indol-5-ol
Teplota topenia = 125 až 130 °C; 'H NMR (DMSO) 9,65 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,13 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,83 (dd, 2H, J = 2,0 Hz, 6,6 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,55 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 8,6 Hz), 5,08 (s, 2H), 3,95 - 3,8 (m, 2H), 2,90 - 2,70 (3H), 2,30 - 2,20 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,70 - 1,60 (m, 1H), 1,60 - 1,30 (m, 4H), 1,25 - 1,15 (m, 2H); IR (KBr) 3400, 2950, 1500; MS (+) FAB m/z 469 [M+HJ+; CHN vypočítané pre C30H32N2O3 + 0,34 EtOAc.
Príklad 115
2-(4-Hydroxyfenyl)-3-metyl-1 - {4-[2-(l ,3,3-trimetyl-6-azabicyko[3.2.1]okt-6-yl)etoxy]-benzyl}-17/-indol-5-ol
Teplota topenia = 98 až 100 °C; ’H NMR (DMSO) 9,64 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1J, J = 8,6 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,75 - 6,69 (m, 4H), 6,56 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,4 Hz), 5,08 (s, 2H), 3,83 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,12 - 3,07 (m, 1H), 2,94 - 2,87 (m, 1H), 2,85 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 2,78 -
- 2,70 (m, 1H), 2,17 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 2,09 (s, 3H),
1,55 - 1,42 (m, 2H), 1,29 (q, 2H, J = 13,6 Hz), 1,14 (s, 3H), 1,11 - 1,02 (m, 2H), 0,96 (s, 3H), 0,82 (s, 3H); ÍR (KBr) 3400 br, 2940, 2900, 1630 cm4; MS ESI m/z 525 (M+H+); CHN vypočítané pre C34H40N2O3 + 0,5 H2O.
Príklad 116
Hydrochlorid 2-(4-fluórfenyl)-3-metyl-l-[4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)benzyl]- lH-indol-5-olu
Teplota topenia = 201 až 203 °C; ’H NMR (DMSO) 10,22 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,45 - 7,35 (m, 2H), 7,34 -
- 7,25 (m, 2H), 7,11 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,90 - 6,70 (m, 5H), 6,61 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 5,15 (s, 2H), 4,27 (t, 2H, 4,8 Hz), 3,50 - 3,34 (m, 4H), 3,0 - 2,85 (m, 2H),
2,10 (s, 3H), 1,80 (m, 5H), 1,40 - 1,25 (m, 1H); MS el m/z 458 (M+); CHN vypočítané pre C29H31FN2O2 + +1 HC1.
Príklad 117
-[4-(2-Azepán-1 -yl-etoxy)benzyl]-2-(4-fluórfenyl]-3-metyl-1 /Aindol-5 -ol
Teplota topenia = 181 až 184 °C; ’H NMR (DMSO) 10,68 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,50 - 7,36 (m, 2H), 7,34 -
- 7,26 (m, 2H), 7,12 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,86 - 6,73 (m, 5H), 6,63 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 8,5 Hz), 5,13 (s, 2H), 4,29 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,50 - 3,30 (m, 4H), 3,20 - 3,08 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,90 - 1,70 (m, 4H), 1,68 - 1,45 (m, 4H); IR (KBr) 3500, 3100, 2910, 1450, 1250 cm1; MS e/I m/z 472 (M+); CHN vypočítané pre C30H33FN2O2 + +1 HC1.
Príklad 118
Hydrochlorid 2-(3-metoxy-4-hydroxyfenyl)-3-metyl-l-[4-(2-piperidm-l-yl-etoxy)benzyl]-lÄ-indol-5-olu
Teplota topenia = 161 až 163 °C; ‘H NMR (DMSO)
10,12 (brs, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,05 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,85 - 6,79 (m, 8H), 6,57 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, J = 2,2 Hz), 5,13 (s, 2H), 4,27 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,64 (s, 3H), 3,44 - 3,37 (m, 4H), 2,93 - 2,85 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,80 - 1,60 (m, 5H), 1,40 - 1,25 (m, 1H); MS el m/z 486 (M+); CHN vypočítané pre C30H34N2O4 + 1 HC1 + + 1 H2O; IR (KBr) 3190,1470,1230 cm’1
Príklad 119
Hydrochlorid 2-benzo[l,3]dioxol-5-yl-3-metyl-l-[4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)benzyl] -1 //-indol-5-olu
Teplota topenia = 122 až 125 °C; Ή NMR (DMSO) 9,80 (brs, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,07 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,02 (d,
1H, J = 5,0 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 6,80 - 6,75 (m,
6H), 6,58 (dd, 1H, J = 6,4 Hz, J = 2,2 Hz), 6,06 (s, 2H),
5,13 (s, 2H), 4,30 - 4,19 (m, 2H), 3,51 - 3,30 (m, 4H),
2,99 - 2,85 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,81 - 1,59 (m, 5H),
1,41-1,26 (m, 1H); MS el m/z 484(M+); CHN vypočítané pre C3()Hj2N2O4 + HC1 + 0,26 H2O.
Príklad 120
Hydrochlorid 2-(4-izopropoxyfenyl)-3 -metyl-1 -[4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)benzyl] -177-indol-5-olu
Teplota topenia = 120 až 125 °C; ’H NMR (DMSO) 10,18 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,25 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,82 - 6,80 (m, 5H), 6,59 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 8,6 Hz), 5,12 (s, 2H),
4,67 - 4,61 (m, 1H), 4,27 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,50 - 3,35 (m, 4H), 3,0 - 2,85 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,80 - 1,60 (m, 5H), 1,40 - 1,25 (m, 7H); ÍR (KBr) 3400, 3000, 1500, 1250; MS el m/z 498 (M+); CHN vypočítané pre C32H38N2O3 + 0,70 H2O.
Príklad 121
Hydrochlorid 1 - [4-(2-azepán-1 -yl-etoxy)benzyl] -2-(4-izopropoxyfenyl]-3-metyl-lí/-indol-5-olu
Teplota topenia = 120 až 125 °C; 'H NMR (DMSO)
10,36 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,26 - 7,23 (m, 2H), 7,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,01 - 6,98 (m, 2H), 6,85 - 6,75 (m, 5H), 6,57 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 8,6 Hz), 5,12 (s, 2Η), 4,67 - 4,61 (m, 1H), 4,27 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,50 - 3,30 (m, 4H), 3,20 - 3,10 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,85 - 1,75 (m, 4H), 1,65 - 1,50 (m, 4H), 1,27 (d, 6H, J = 6,1 Hz); IR (KBr) 3400,1500,1250; MS el m/z 512 (M+); CHN vypočítané pre C33H40N2O3 + 1,0 HC1 + 0,5 H2O.
Príklad 122
2-(4-Cyklopentyloxyfenyl)-3-metyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)benzyl]-1 //-indol-5 -ol
Teplota topenia = 121 až 135 °C; 'H NMR (DMSO) 9,80 (br s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,24 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,83 - 6,78 (m, 5H), 6,57 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 5,13 (s, 2H), 4,86 - 4,82 (m, 1H), 4,25 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,50 - 3,38 (m, 4H), 2,92 (q, 2H, J = 8,8 Hz), 2,11 (s, 3H), 1,98 -1,85 (m, 2H), 1,81 -1,56 (m, 11H), 1,41 -1,29 (m, 1H); IR (KBr) 3400, 2920, 1620 cm’1; MS el m/z 524 (M+); CHN vypočítané pre C^H^N^ + 0,5 H2O.
Príklad 123
-Metyl-1 -[4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)benzyl] -2-(trifluórmetylfenyl)- lH-indol-5-ol
Teplota topenia = 174 °C; ’H NMR (DMSO) 8,8 (s, 1H),
7,82 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,75 - 6,68 (m, 4H), 6,65 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 5,16 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,62 - 2,56 (m, 2H), 2,42 - 2,32 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,48 - 1,40 (m, 4H), 1,39 - 1,29 (m, 2H); IR (KBr) 3410, 2910, 2850, 1620 cm4; MS el m/z 508 (M+); CHN vypočítané pre C30H3lF3N2O2 + + 0,25H2O.
Príklad 124
-Metyl-1 - [4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)benzyl]-2-p-tolyl-lH-indol-5-ol
SK 281737 Β6
Teplota topenia = 162 až 164 °C; 'H NMR (DMSO) 8,70 (s, 1H), 7,28 - 7,24 (m, 4H), 7,07 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,58 (dd, 1H, J = = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 5,11 (s, 2H), 3,92 (t, 2H, J = 5,9 Hz),
2,55 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,45 - 2,30 (m, 7H), 2,10 (s, 3H),
1,50 - 1,40 (m, 4H), 1,48 - 1,35 (m, 2H); IR (KBr), 3400, 2900, 1200; MS el m/z 454 (M+); CHN vypočítané pre C30H34N2O2.
Príklad 125
Hydrochlorid 2-(4-chlórfenyl)-3-metyl-1 -[4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)benzyl]-l 7/-indol-5-olu
Teplota topenia = 161 až 164 °C; 'H NMR (DMSO)
10,12 (brs, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,53 (d, 2H, J = 8,3 Hz),
7.36 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 8,8Hz), 6,85 -
- 6,75 (m, 5H), 6,63 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 5,14 (s, 2H), 4,29 - 4,22 (m, 2H), 3,45 - 3,36 (m, 4H), 2,97 -
- 2,84 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,83 - 1,61 (m, 5H), 1,37 -
- 1,25 (m, 1H); MS el m/z 475 (M+); CHN vypočítané pre C29H31C1N2O2 + HC1 + 0,25H2O.
Príklad 126
Hydrochlorid 2-(2,4-dimetoxyfenyl)-3 -metyl-1 - [4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)benzyl]-l//-indol-5-olu
Teplota topenia = 85 až 92 °C; ‘H NMR (DMSO) 8,62 (s, 1H), 7,10 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,80 - 6,70 (m, 5H), 6,69 (d, 1H, 2,2 Hz), 6,59 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,5 Hz), 6,52 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 5,02 (d, 1H, J = 6,5 Hz), 4,83 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 4,0 -
- 3,90 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 2,65 - 2,50 (m, 2H), 2,45 - 2,30 (m, 4H), 2,0 (s, 3H), 1,55 - 1,40 (m, 4H),
1,39 - 1,30 (m, 2H); IR (KBr) 3400, 2900, 1520, 1250; MS el m/z 500 (M+); CHN vypočítané pre C3iH36N2O4 + + 0,05 CH2C12.
Príklad 127
2-(3-Hydroxyfenyl)-3-metyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)benzyl]-1 íf-indol-5 -ol
Teplota topenia = 115 až 118 °C; ‘H NMR (DMSO) 9,57 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,27 - 7,23 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,06 - 7,04 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,81 - 6,74 (m, 8H), 6,59 -
- 6,56 (dd, 1H, J = 2,3 Hz, J = 6,3 Hz), 5,12 (s, 2H), 3,94
- 3,91 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,57 - 2,54 (t, 2H, J = 5,5 Hz),
2.36 (s, 4H), 2,11 (s, 3H), 1,45 -1,41 (m, 4H), 1,34 -1,33 (m, 2H); IR (KBr) 3400, 2900 cm’1; MS el m/z 456 (M+); CHN vypočítané pre C29H32N2O3 + 1,0 H2O.
Príklad 128
-[4-(2-Azepán-1 -yl-etoxy)benzyl]- 2-(3-hydroxyfenyl)-3-metyl-1 ŕf-indol-5-ol
Teplota topenia = 94 až 97 °C; 'H NMR (DMSO) 9,58 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,27 - 7,23 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,07 -
- 7,04 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,81 - 6,74 (m, 8H), 6,59 - 6,56 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, J = 6,3 Hz), 5,12 (s, 2H), 3,9 (m, 2H), 2,80 (s, 2H), 2,65 (s, 4H), 2,11 (s, 3H), 1,54 - 1,50 (m, 8H); IR 3400,2900 cm1; MS el m/z 470 (M+); CHN vypočítané pre C30H34N2O3 + 0,75 H2O + 0,23 etylacetát.
Príklad 129
2-(3-Fluór-4-hydroxyfenyl)-3-metyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)benzyl]-lÄ-indol-5-ol
Teplota topenia = 117 až 119 °C; *H NMR (DMSO) 10,1 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,10 - 6,95 (m, 4H), 6,80 (d, 1H, J = = 2,2 Hz), 6,74 (s, 4H), 6,59 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 8,5 Hz), 5,1 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,56 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 2,44 - 2,30 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,45 - 1,40 (m, 4H), 1,36 - 1,32 (m, 2H); MS el m/z 475 (M+); CHN vypočítané pre C29H31FN2O3.
Príklad 130
2-(3-Fluór-4-hydroxyfenyl)-3-metyl-1 -[4-azepán-1 -yl-etoxy)benzyl] -17/-indol-5-ol
Teplota topenia = 88 až 91 °C; 'H NMR (DMSO) 10,10 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,12 - 6,94 (m, 4H), 6,80 (d, 1H, J = = 2,2 Hz), 6,74 (s, 4H), 6,58 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 8,5 Hz),
5,10 (s, 2H), 3,91 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,76 (t, 2H, J = 5,9), 2,62 - 2,60 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,70 - 1,40 ( m, 8H); MS el m/z 488 (M+); CHN vypočítané pre C30H33FN2O3.
Príklad 131
2-(3 -Metoxyfenyl)-3 -metyl-1 -[4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)benzyl]-1 H-indol-5-ol
Teplota topenia = 120 až 123 °C; 'HNMR (DMSO) 8,76 (s, 1H), 7,42 - 7,46 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,12 - 7,09 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,99 - 6,92 (m, 2H), 6,86 - 6,83 (m, 2H), 6,76 (s, 4H), 6,63 - 6,60 (dd, 1 H, J = 2,1 Hz, J = 6,5 Hz),
5,14 (s, 2H), 3,96 - 3,92 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,70 (s, 3H),
2,59 - 2,55 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,37 (s, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,49 - 1,44 (m, 4H), 1,35 - 1,34 (m, 2H); IR 3400, 2950, 1600 cm-1; MS el m/z 471 (M+); CHN vypočítané pre C3oH34N203.
Príklad 132
-Metyl-1 -[4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)benzyl]-2-(4-trifluórmetoxyfenyl)-l//-indol-5-ol
Teplota topenia = 122 až 125 °C; *H NMR (DMSO) 8,80 (s, 1H), 7,51 - 7,45 (m, 4H), 7,17 - 7,14 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,85 - 6,84 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,75 - 6,69 (m, 4H), 6,66 - 6,62 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,95 - 3,92 (t, 2H, J = = 5,8 Hz), 2,59 - 2,55 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 2,49 - 2,38 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 1,47 - 1,44 (m, 4H), 1,36 - 1,34 (d, 2H, J = 4,8 Hz); IR 3400, 2900, 1600 cm’1; MS el m/z 525 (M+); CHN vypočítané pre C30H31F3N2O3 + 0,25 H2O.
Postupy syntézy a fyzikálne údaje pre zlúčeniny substituované chlórom, etylom alebo kyanoskupinou v pozícii 3 indolu
Tabuľka 8
Príklad č. x RJ Y
133 Cl H Ό
134 Cl H O
135 Cl H o
136 Cl ch3 O
137 Et H o
138 CN H o
138 CN H o
Syntéza 3-chlór-analógov príklady 133 až 136
Schéma 14
Syntéza 3-chlórindolu v , (f
Μ3φ114ΜΜ| R>HaMoCH> Prlktod 140-R H — —Mi5™
Prfldad 141 - R = H R1MMH2-R-H
FrtU«lH3-R-CH,
Príklad 140
Príprava hydrazónu
4-Benzyloxyfenylhydrazín CAS No. [51145-58-5] (50,0 g, 233,4 mmol) sa zmiešal so 4-benzyloxyacetofenónom CAS No. [54696-05-8] (63,0 g, 280,0 mmol) v čistom etanole (800 ml). Pridalo sa katalytické množstvo kyseliny octovej (5 kvapiek). Reakčná zmes sa zohrievala do refluxu 2,5 hodiny. Počas prebiehania refluxu sa z horúceho roztoku vytvárala tuhá látka. Reakčná zmes sa ochladila na izbovú teplotu. Požadovaný produkt sa zozbieral vákuovou filtráciou ako svetložltá tuhá látka (85 g, 86 %). Teplota topenia. 165 až 174 °C. 'H NMR (DMSO) 8,91 (s, 1H), 7,68 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,48 - 7,32 (m, 10H), 7,12 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,00 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 5,11 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 2,17 (s, 3H); MS el m/z 422 (M+).
Príklad 141
Príprava indolu z hydrazónu
5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-lZ/-indol
Banka sa naplnila N-(4-benzyloxyfenyl)-AT-[l-(4-benzyloxyfenyl)etylidén]-hydrazínom (z príkladu 140) (10,0 g, 23,7 mmol), ZnCl2 (8,06 g, 59,17 mmol), kyselinou octovou (70 ml). Reakčná banka sa zohrievala na 105 °C nie dlhšie ako 20 minút. Počas zohrievania sa reakcia pozorne sledovala pomocou TLC na miznutie vý chodiskovej látky. Postupovanie reakcie môže byť pozorované prostredníctvom vznikania tuhej látky z roztoku počas zohrievania. Reakčná zmes sa ochladila na izbovú teplotu a zistilo sa, že sa vylúčilo viac produktu. Reakčný obsah sa vlial do oddeľovacieho lievika s obsahom éteru (100 ml) a H2O (200 ml), ktorý bol opatrne pretrepávaný. Nerozpustný zvyšok ako požadovaný produkt ostal v éterickej vrstve, ktorá sa zozbierala vákuovou filtráciou. Produkt sa ďalej purifikoval trituráciou v éteri, za vzniku svetlosivej tuhej látky (4,4 g, 46 %). Teplota topenia 202 až204°C.
'H NMR (DMSO) 11,24 (s, 1 H), 7,73 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,48 - 7,41 (m, 4H), 7,45 - 7,27 (m, 6H), 7,25 (d, 1H, J = = 8,6 Hz), 7,12 - 7,04 (m, 3H), 6,77 (dd, 1H, J = 2,4 Hz,
8,6 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 5,14 (s, 2H), 5,08 (s, 2H); IR 3420, 3000, 1625 cm’1; MS el m/z 405 (M+); CHN vypočítané pre C28H23NO2 + 0,40 H2O.
Príklad 142
Chlorácia indolu na získanie 5-benzyloxy-3-chlór-2-(4-benzyloxyfenyl)- lH-indolu
Banka sa naplnila 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-lH-indolom z príkladu 141 (8,0 g, 20,0 mmol) a CH2C12 (50 ml). Reakčná zmes sa ochladila na 0 °C a pridal sa n-chlórsukcínimid (2,9 g, 22 mmol). Reakčná zmes sa miešala 20 minút pri teplote 0 °C. Potom sa reakčná zmes premyla 10 % roztokom siričitanu sodného, vysušila sa pomocou síranu horečnatého a skoncentrovala sa. K výslednej hnedej tuhej látke sa pridal MeOH a zmes sa miešala 15 minút. Tuhá látka sa prefiltrovala, aby sa získalo 6,8 g žltohnedej tuhej látky (78 %). Teplota topenia 157 až 160 °C. 'H NMR (DMSO) 11,5 (s, 1H), 7,80 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,42 - 7,28 (m, 11H), 7,17 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 2,2Hz), 6,88 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = = 2,4 Hz), 5,17 (s, 2H), 5,13 (s, 2H); MS el m/z 439 (M+).
Príklad 143
5-Benzyloxy-3-chlór-2-(2-metyl-4-benzyloxyfenyl)-17T-indol
Tento indol bol pripravený analogicky ako indol z príkladu 142.
’H NMR (DMSO) 11,34 (s, 1H), 7,48 - 7,44 (m, 4H),
7,42 - 7,24 (m, 8H), 7,02 (dd, 2H, J = 9,3 Hz, J = 2,4 Hz), 6,95 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, J = 2,6 Hz), 6,88 (dd, 1H, J = = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 5,16 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 2,23 (s, 3H); MS el m/z 453 (M+).
Príklad 144
Alkylácia indolu, aby vznikol etylester kyseliny (4-[5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-chlórindol-l-ylmetyl]fenoxy} octovej
Postup sa uskutočnil analogicky ako pri syntéze etylesterov kyseliny 3-metylindoloctovej opísaný v spôsobe 3.
Teplota topenia = 90 až 94 °C; ’H NMR (DMSO) 7,45 (d, 4H, J = 7,8 Hz), 7,41 - 7,26 (m, 9H), 7,14 (d, 2H, J = = 8,7 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,91 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, J = 2,5 Hz), 6,80 - 6,74 (m, 4H), 5,24 (s, 2H), 5,15 (s,
SK 281737 Β6
2H), 5,14 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,12 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,16 (t, 3H, J = 7,5 Hz); MS el m/z 631 (M+).
Príklad 145
Redukcia zlúčeniny z príkladu 144, aby sa získala zlúčenina 2-{4-[5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-chlór-indol-1 -ylmetyl] fenoxy} etanol
Táto reakcia sa uskutočnila analogicky ako reakcia uvedená pre syntézu 3-metylindolov v opise spôsobu 4. Zlúčenina nebola purifikovaná, ani charakterizovaná, ale použila sa tak, ako bola získaná pre ďalší krok.
Príklad 146
Bromácia zlúčeniny z príkladu 145, aby sa získal benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-l-[4-(2-brómetoxy)benzyl]-3-chlór-lH-indol
Reakcia bola uskutočnená analogicky, ako je uvedené pre syntézu 3-metyl-indolov v opise spôsobu 5. Teplota topenia 155 až 158 °C. 'H NMR (DMSO) 7,45 (d, 4H, J = 7,8 Hz), 7,41 - 7,25 (m, 9H), 7,14 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,91 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, J = 2 5 Hz), 6 74 (s, 4H), 5 24 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,20 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,74 (t, 2H, J = 5,3 Hz); MS el m/z 651 (M+).
Príklad 147
Substitúcia zlúčeniny z príkladu 146 s piperidínom, aby vznikol 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-chlór-l-[4-(2-piperidín-1 -yl-etoxy)benzyl]- l//-indol
Táto reakcia sa uskutočnila analogicky ako pri syntéze 3-metylindolov opísaných v spôsobe 6, s použitím piperidínu pri substitúcii bromidu.
Teplota topenia 96 až 98 °C; 'H NMR (DMSO) 7,45 (d, 4H, J = 7,8 Hz), 7,40 7,30 (m, 9H), 7,14 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,91 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, J = 2,5 Hz), 6,74 (s, 4H), 5,24 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,56 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,41 - 2,32 (m, 4H), 1,48 - 1,39 (m, 4H), 1,38-1,31 (m, 2H).
Príklad 148
5-Benzy loxy-2-(4-benzyloxyfeny l)-3 -chlór-1 - [4-(2-azepán-1 -yl-etoxy)benzylj- 1/f-indol
Reakcia sa uskutočnila rovnako, ako je uvedené, s výnimkou, že substitučným aminom bol hexametylénamín.
Teplota topenia = 94 až 97 °C; ‘H NMR (DMSO) 7,45 (d, 4H, J = 7,8 Hz), 7,42 - 7,30 (m, 9H), 7,14 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,91 (dd, 1H, J = = 9,0 Hz, J = 2,5 Hz), 6,74 (s, 4H), 5,24 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,75 (t, 2H, J = = 6,0 Hz), 2,63 - 2,59 (m, 4H), 1,58 - 1,44 (m, 8H); MS el m/z 671 (M+).
Príklad 149
5-Benzyloxy-2-(2-metyl-4-benzyloxyfenyl)-3-chlór-l-[4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)benzyl]-1 //-indol
Reakcie použité na výrobu tejto zlúčeniny boli analogické ako pri výrobe zlúčeniny z príkladu 147.
Olej: *H NMR (DMSO) 7,50 - 7,29 (m, 11H), 7,17 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,02 (d, 1H, J = = 2,4 Hz), 6,93 - 6,85 (m, 2H), 6,75 - 6,65 (m, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,07 (m, 2H), 3,92 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,42 - 2,29 (m, 4H), 1,94 (s, 3H), 1,44 -1,40 (m, 4H), 1,38 - 1,34 (m, 2H).
Príklad 133
Hydrochlorid 3-chlór-2-(4-hydroxyfenyl)-l-[4-(2-pyrolidin-1 -yl-etoxy)benzyl]-1 H-indol-5-olu
Syntetizovaný ako v príklade 134.
Teplota topenia = 233 až 235 °C; *H NMR (DMSO)
10,50 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 7,30 - 7,20 (m, 3H), 6,90 - 6,80 (m, 7H), 6,68 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 5,20 (s, 2H), 4,22 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,47 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,10 (bm, 4H), 1,90 (s, 4H); IR (KBr) 3400, 1625, 1475, 825 cm'1; MS el m/z 462 (M+); CHN vypočítané pre C27H27C1N2O3 + 1 HC1 + 0,75 H2O.
Príklad 134
Odstránenie benzyléterov, aby sa získal hydrochlorid 3-chlór-2-(4-hydroxyfenyl)-1 - [4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)benzyl]-l//-indol-5-olu
Benzylétery boli odstránené analogicky ako v postupe pre 3-metylindoly v spôsobe 7. Táto zlúčenina potom konvertovala na hydrochloridovú soľ, ako bolo opísané v spôsobe 8.
Teplota topenia = 207 až 209 °C; *H NMR (DMSO) 10,10(bs, 1H),9,86(s, lH),9,07(s, 1H), 7,26(d,2H, J = = 8,6 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,81 - 6,78 (m, 5H), 6,65 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,2 Hz), 5,20 (s, 2H), 4,27 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,44 - 3,37 (m, 4H), 3,00 - 2,85 (m, 2H), 1,81 -1,60 (m, 5H), 1,41 -
- 1,26 (m, 1H); IR (KBr) 3350, 1470, 1250 cm1; MS el m/z 476 (M+); CHN vypočítané pre C28H29C1N2O3 + HC1 + 1,5 H2O.
Príklad 135
Hydrochlorid 3-chlór-2-(4-hydroxyfenyl)-l-[4-(2-azepán-1 -yl-etoxy)benzyl]- l//-indol-5-olu
Pripravený spôsobom podľa príkladu 134.
Teplota topenia = 196 až 198 °C; *H NMR (DMSO)
10,10 (brs, 1H), 9,86 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 7,26 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,84 - 6,78 (m, 5H ), 6,65 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = = 2,2 Hz), 5,20 (s, 2H), 4,27 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,45 -
- 3,30 (m, 4H), 3,21 - 3,10 (m, 2H), 1,82 - 1,76 (m, 4H), 1,65 - 1,46 (m, 4H); MS el m/z 491 (M+); CHN vypočítané pre C29H31C1N2O3 + 1 HC1 + 0,37 H2O; IR (KBr) 3400,3200,1450,1125 cm'1
Príklad 136
-Chlór-2-(4-hydroxy-2-mety lfenyl)-1 -[4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)benzyl]-1 //-indol-5-ol
Pripravený spôsobom opísaným v príklade 134 s výnimkou toho, že zlúčenina nebola konvertovaná na soľ.
SK 281737 Β6
Pena: 'H NMR (DMSO) 9,64 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 7,25 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,78 - 6,65 (m, 7H), 5,06 -4,92 (m, 2H), 3,94 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,62 - 2,57 (m, 2H), 2,42 - 2,32 (m, 4H), 1,90 (s, 3H), 1,48 -1,40 (m, 4H), 1,40 - 1,32 (m, 2H); MS el m/z 490 (M+); IR (KBr) 3430, 2900, 1450 cm'1; CHN vypočítané pre C29H31C1N2O3 + + 1,0 H2O.
Syntéza 3-etylindolového analógu z príkladu 137
Táto zlúčenina bola pripravená presne, ako je uvedené pre 3-metylindoly, s použitím spôsobov 2 až 8. Jedinou výnimkou bolo, že ako východisková látka sa namiesto 4'-(benzyloxy)propiofenónu použil 4'(benzyloxy)butyro-fenón CAS č. [26945-71-1]. Údaje pre medziprodukty sú uvedené ďalej.
Príklad 150
5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3 -etyl-1 H-indol
Teplota topenia = 101 až 108 °C; MS el m/z433 (M+).
Príklad 151
Etylester kyseliny (4-[-5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-etylindol-l -ylmetyljfenoxy} octovej
Teplota topenia = 72 až 75 °C; MS el m/z 625 (M+).
Príklad 152
2-{4-[-5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-etylindol-l-ylmetyl]fenoxy]etanol
Teplota topenia = 105 až 113 °C; MS el m/z 583 (M+).
Príklad 153
Benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-1 -[4-(2-brómetoxy)benzyl]-3-etyl- lH-indol
Teplota topenia = 140 °C (rozklad); MS el m/z 647, 645 (M+, Br prítomný).
Príklad 154
5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-etyl-1 -[4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)benzyl] -177-indol
Teplota topenia = 92 až 96 °C; 'H NMR (DMSO) 7,47 (d, 4H, J = 7,2 Hz), 7,42 - 7,39 (m, 4H), 7,36 - 7,30 (m, 2H), 7,27 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,8 Hz),
7,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,10 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,2 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 4H), 3,93 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,62 - 2,53 (m, 4H),
2,40 - 2,33 (m, 4H), 1,49 - 1,42 (m, 4H), 1,37 - 1,30 (m, 2H), 1,10 (t, 3H, J = 7,2 Hz); MS el m/z 650 (M+H+).
Príklad 137
Hydrochlorid 2-(4-hydroxyfenyl)-3-etyl-1 -[4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)benzyl] -1 Ä-indol-5-olu
Teplota topenia = 160 až 164 °C; ’H NMR (DMSO) 9,78 (br s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J = 8,6
Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,87 - 6,78 (m, 7H), 6,56 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 5,08 (s, 2H), 4,25 (t, 2H, J = = 4,4 Hz), 3,45 - 3,38 (m, 5H), 3,00 - 2,86 (m, 2H), 2,57 - 2,50 (m, 2H), 1,83 - 1,59 (m, 5H), 1,41 - 1,28 (m, 1H),
1,10 (t, 2H, J = 7,5 Hz); IR (KBr) 3400 br, 3200 br, 2920, 1610 cm’1; MS el m/z 470 (M+); CHN vypočítané pre C3oH34N203 + HC1+ 1,5 H2O.
Schéma 15
Syntéza 3-kyanoindolových analógov
CN
H H
... Pr1Mad155
Príklad 141
HO —
Prfldad 156 faKDMF
AtojftoplMné
Príklad 155
5-Benzyloxy-3-kyano-2-(4-benzyloxy-fenyl)-lH-indol
V reakčnej banke sa 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxy-fenyl)-l//-indol z príkladu 141 (5,90 g, 14,6 mmol) zmiešal s CH2C12 (90 ml), zmes sa ochladila na 0 °C (východisková látka nebola v CH2C12 úplne rozpustná). Za silného miešania sa po kvapkách pridával roztok chlórsulfonylizokyanátu (2,26 g, 16,0 mmol) v CH2C12 (25 ml) počas viac ako 45 minút. Reakcia prebiehala pri 0 °C 2 hodiny, kým sa pomocou TLC detegovala tvorba nerozpustného Λ’-chlórsulfonylamidového medziproduktu. Potom sa po kvapkách pridával Et3N (1,47 g, 14,6 ml) v CH2C12 (25 ml) počas viac ako 45 minút pri 0 °C. Nerozpustný zvyšok sa stal rozpustným v reakčnom rozpúšťadle, keď sa ukončilo pridávanie Et3N. Reakcia sa nechala prebiehať ďalšiu hodinu pri 0 °C a 2 hodiny pri izbovej teplote. Postupovanie reakcie sa sledovalo tvorbou tuhej látky s pribúdajúcou dĺžkou trvania reakcie. Rozpúšťadlo sa odstránilo a tuhý zvyšok sa purifikoval trituráciou metanolom, aby sa získalo 4,0 g, 63,8 %.
Teplota topenia = 238 až 242 °C; ’H NMR (DMSO) 12,31 (s, 1H), 7,88 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,48 (d, 4H, J = = 7,25 Hz), 7,55 - 7,30 (m, 7H), 7,23 (d, 2H, J = 8,8 Hz),
7,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,97 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 8,8 Hz), 5,20 (s, 2H), 5,17 (s, 2H); MS el m/z 430 (M+).
Príklad 156
4-(2-Chlóretoxy)benzylbromid
K 4-(2-chlóretoxy)benzylalkoholu CAS No. [111728-87-1] (6,4 g, 34,31 mmol) v dioxáne (100 ml) pri 0 °C sa pomaly pridával tionylbromid (7,13 g, 34,31 mmol). Reakcia prebiehala pri 0 °C počas 5 minút. Reakčná zmes sa zriedila éterom (200 ml) a premyla H2O (1 x 30 ml), potom NaHCO3 (2 x 25 ml) a soľankou (30 ml). Organický
SK 281737 Β6 extrakt sa vysušil pomocou MgSO4 a nakoniec sa skoncentroval. Surový produkt sa purifíkoval chromatografiou na silikagéli (15 % EtOac/Hex), aby sa získalo 5,0 g (58 %) požadovaného produktu. Teplota topenia 64 až 66 °C. 'H NMR (DMSO) 7,37 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,93 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,68 (s, 2H), 4,24 (t, 2H, J = 5,05 Hz), 3,93 (t, 2H, J = 5,27 Hz); MS el m/z 248 (M+).
Príklad 157
Benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-1 - [4-(2-chlóretoxy)benzyl] -3 -kyano- 1 //-indol
V reakčnej banke sa 3-kyanoindolová východisková látka z príkladu 155 (2,86 g, 6,64 mmol) rozpustila v DMF (25 ml) pri 0 °C a pomaly sa pridával NaH (191,2 mg, 8 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri 0 °C 20 minút. V inej reakčnej banke s obsahom 4-(2-chlóretoxy)benzylbromidu z príkladu 156 (1,81 g, 7,28 mmol) v DMF (15 ml) sa pri 0 °C pomaly striekačkou pridával spomenutý aniónový roztok indolu. Reakčná zmes sa miešala pri 0 °C 20 minút a miešanie pokračovalo 1 hodinu pri izbovej teplote. Reakcia je zhášaná niekoľkými kvapkami vody. Reakčná zmes sa rozdelila medzi EtOAc (2 x 100 ml) a H2O (80 ml). Organický extrakt sa premyl soľankou (80 ml), vysušil sa pomocou MgSO4 a nakoniec sa skoncentroval. Surový produkt sa čistil trituráciou éterom, aby vznikol požadovaný produkt ako biela tuhá látka (2,80 g, 70,4 %). Teplota topenia 160 až 162 °C. 'H NMR (DMSO) 7,53 - 7,28 (m, 13H), 7,23 (m, 3H), 6,97 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 9,0 Hz), 6,86 - 6,78 (m, 4H), 5,37 (s, 2H), 5,18 (s, 4H), 4,15 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,87 (t, 2H, J = = 5,3 Hz); MS el m/z 598 (M+).
Príklad 158 a 159
Substitúcia chlórovej skupiny piperidínom a hexametylénamínom sa uskutočnila analogicky ako v postupe spôsobu 6 s použitím zlúčeniny z príkladu 157 ako východiskovej látky.
Príklad 158
5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-kyano-1 -[4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)benzyl]-l//-indol
Teplota topenia = 148 až 150 °C; 'H NMR (DMSO) 7,54 - 7,30 (m, 13H), 7,25 - 7,18 (m, 3H), 6,98 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 9,0 Hz), 6,84 - 6,74 (m, 4H), 5,35 (s, 2H), 5,17 (s, 4H), 3,94 (t, 2H, 5,9 Hz), 2,55 (ζ 2H, 5,7 Hz), 2,35 (bs, 4H), 1,50 - 1,40 (m, 4H), 1,38 - 1,25 (m, 2H); IR 3400,2910,2250,1250 cm1; MS FAB 648 [M+HJ+.
Príklad 159
5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-kyano-1 -[4-(2-azepán-1 -yl-etoxy)benzyl] -1 //-indol
Ή NMR (DMSO) 8,60 (br s, 1H), 7,60 - 7,28 (m, 12H), 7,25 - 7,16 (m, 3H), 6,97 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 9,0 Hz), 6,88 - 6,75 (m, 4H), 5,35 (s, 2H), 5,17 (s, 4H), 3,92 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,08 - 3,00 (m, 2H), 2,77 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,63 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 1,78 - 1,68 (m, 2H), 1,60 -1,40 (m, 4H); MS el m/z 661 (M+).
Príklady 138 a 139
Benzylétery boli odstránené prenosom vodíka s použitím cyklohexadiénu a 10 % Pd/C, ako je opísané v spôsobe 7. Zlúčeniny boli konvertované do ich zodpovedajúcich hydrochloridových solí, ako je opísané v spôsobe 8.
Príklad 138
Hydrochlorid 5-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1 -[4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)benzyl]-l//-indol-3-karbonitrilu
Teplote topenia = 173 až 175 °C; Ή NMR (DMSO)
10,40 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,30 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,02 - 6,90 (m, 3H), 6,88 (s, 4H), 6,75 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 9 Hz), 5,33 (s, 2H), 4,30 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,51 - 3,38 (m, 4H), 2,92 (m, 2H), 1,85 - 1,73 (m, 4H), 1,68 - 1,59 (m, 1H), 1,26 - 1,21 (m, 1H); IR 3400, 2200, 1250 cm’1; MS el m/z 467 (M+); CHN vypočítané pre C29H29N3O3 + 1,0 HCI + 1,0 H2O.
Príklad 139
Hydrochlorid 1 -[4-(2-Azepán-1 -yl-etoxy)benzyl]-5-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1 //-indol-3 -karbonitrilu
Teplote topenia = 160 až 163 °C; Ή NMR (DMSO) 10,22 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 7,40 - 7,37 (m, 2H), 7,30 (d, 1H, 8,8 Hz), 7,0 - 6,90 (m, 3H), 6,87 (s, 4H), 6,74 (dd, 1H, J = 2,41 Hz, 9 Hz), 5,33 (s, 2H), 4,27 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,50 - 3,30 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 1,85 - 1,70 (m, 4H), 1,65 - 1,50 (m, 4H); IR 3300, 2200, 1250 cm’1; MS el m/z 481 (M+); CHN vypočítané pre C30H31N3O3.
Estery indolu z príkladu 97 a 98
Tabuľka 9
Príklad č. R Y
160 Et Ό
161 t-Bu O
162 t-Bu O
Spôsob 9
Príklad 162
Dipivalátester 2-(4-hydroxyfenyl)-3-metyl-1 -[4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)benzyl]- l//-indol-5-olu
Na túto syntézu sa použila ako východisková látka voľná báza z príkladu 97. Táto zlúčenina (1,0 g,
SK 281737 Β6
2,5 mmol) v 20 ml CH2C12 sa opracovala diizopropyletylamínom (0,7 g, 6,3 mmol) a katalytickým DMAP. Reakčná zmes sa ochladila na 0 °C, opracovala sa pivaloylchloridom (0,7 ml, 5,6 mmol) a nechala sa dosiahnuť izbovú teplotu a miešala sa cez noc. Reakčná zmes sa ďalej zriedila CH2C12 a premyla sa vodou a soľankou. Po vysušení pomocou MgSO4 sa roztok skoncentroval a chromatografoval na silikagéli (MeOH/CH2Cl2, 1 : 19), aby sa získal požadovaný produkt ako oranžová pena (1,087 g). Táto látka sa rozpustila v 15 ml etylacetátu a opracovala sa 2,5 ml IM roztoku HCl/Et2O. Hexán sa pridával dovtedy, kým sa roztok nezakalil. Produkt precipitoval ako hydrochloridová soľ. Táto látka sa rekryštalizovala z etylacetát/hexánu, aby sa získalo 0,42 g čistého produktu z nadpisu s teplotou topenia 182 až 185 °C; CHN vypočítané pre C29H48N2O5 + HC1 + + 0,25H2O.
Príklad 160
Hydrochlorid dipropionát l-[4-(2-azepán-l-yl-etoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-metyl-lí/-indol-5-olu
Zlúčenina bola pripravená analogicky ako v príklade 162 s výnimkou, že východisková látka bola použitá látka z príkladu 98 a acylačným činidlom bol propionylchlorid. Teplota topenia = 170,5 až 172 °C; CHN vypočítané pre C36H42N2O5 + HC1 + 0,75 H2O; MS FAB 605 (M+Na)+.
Príklad 161
Hydrochlorid dipivalát l-[4-(2-azepán-l-yl-etoxy)benzyl] -2-(4-hydroxyfenyl)-3 -metyl-1 //- i ndol-5 -olu
Zlúčenina bola pripravená analogicky ako v príklade 162 s výnimkou, že východisková látka bola použitá z príkladu 98: Teplota topenia = 143 až 151 °C; CHN vypočítané pre C4oH5oN205 + HC1 + 0,75 H2O.
Postup pre príklad 166
Schéma 16
Syntéza pre zlúčeninu z príkladu 166
Príklad 166
2-(4-Hydroxyfenyl)-3 -metyl-1 - {4- [3 -(piperidin-1 -yl)propoxyjbenzyl} -1 H-indol-5-ol
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená podľa schémy 16 a podľa uvedených krokov:
Spôsob 11
Príklad 163a
4-(3 -Chlórpropoxy)benzylalkohol
Roztok 4-hydroxybenzylalkoholu CAS No. [623-05-2] (10 g, 80,5 mmol) v etanole (70 ml) sa opracoval 1,3 brómchlórpropánom (16,0 g, 100 mmol) a hydroxidom draselným (5,0 g, 89 mmol) a zohrial sa na teplotu varu pod spätným chladičom 2 hodiny. Roztok sa ochladil a prefiltroval a potom sa filtrát skoncentroval. Koncentrát sa rozpustil v éteri a premyl vodou, soľankou a vysušil sa pomocou síranu horečnatého. Látka sa chromatografovala na silikagéli s použitím etylacetát/hexánov (3 :7), aby sa získalo 11,6 g produktu ako bielej tuhej látky s teplotou topenia 65 °C. 'H NMR (DMSO) 7,21 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,03 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 4,40 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 4,05 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,77 (t, 2H, J = 6,4 Hz); MS el m/z 200.
Spôsob 12
Príklad 163b
4-(3 -Chlórpropoxyjbenzylbromid
Roztok pozostávajúci z 4-(3-chlórpropoxy)benzylalkoholu z príkladu 162 (10,6 g, 52,8 mmol) v dioxáne (0,125 1) sa ochladil na 0 °C a opracoval sa tionylbromidom (12,0 g, 58,0 mmol) pridávaným po kvapkách. Po 10 minútach sa reakcia ukončila. Dioxán sa zriedil etyléterom a premyl vodou, soľankou a potom sa vysušil pomocou MgSO4. Látka sa skoncentrovala, aby sa získalo 15 g oleja: ’H NMR (DMSO) 7,36 (d, 2H, J = 8,8 Hz),
SK 281737 Β6
6,92 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,68 (s, 2H), 4,08 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,77 (t, 2H, J = 6,4 Hz); MS (FAB) 266 (M+H+).
Spôsob 13
Príklad 164
5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-1 -[4-(3-chlórpropoxy)benzyl]-3-metyl-l//-indol
Roztok obsahujúci 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-metyl-lŕf-indol z príkladu 7 (6,5 g, 15,5 mmol) v DMF (60 ml) sa ochladil na 0 °C a opracoval sa pridaním hydridu sodného (0,68 g, 17,0 mmol) a miešal sa 20 minút. Potom sa pomaly pridal 4-(3-chlórpropoxy)benzylbromid z príkladu 163 v DMF (10 ml). Reakčná zmes sa nechala dosiahnuť izbovú teplotu a miešala sa 2 hodín. Reakčná zmes sa vliala do vody a extrahovala sa etylacetátom. Etylacetát sa premyl vodou, soľankou, vysušil sa pomocou síranu horečnatého a skoncentroval sa. Koncentrát sa opracoval metanolom a precipitovalo 5 g požadovaného produktu ako biela tuhá látka s teplotou topenia 130 až 132 °C.
Spôsob 14
Príklad 165
5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-1 -[4-(3-piperidin-1 -ylpropoxy)benzyl]-3-metyl-1 H-indol
Roztok 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-l-[4-(3-chlórpropoxy)benzyl]-3-metyl-lH-indolu z príkladu 164 (3 g, 5,1 mmol), jodid draselný (2,5 g, 15,3 mmol) a piperidín (3,0 ml, 30,6 mmol) sa zohrieval v DMF (30 ml) pri 100 °C 18 hodín. Reakčná zmes sa vliala do vody a extrahovala sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyla vodou, soľankou a vysušila sa pomocou síranu horečnatého. Roztok sa skoncentroval na olej a produkt precipitoval po pridaní metanolu. Získaný produkt bol bielou tuhou látkou s teplotou topenia 104 až 106 °C; 'H NMR (DMSO) 7,47 (d, 4H, J = 7,5 Hz), 7,38 (q, 4H, J = 7,9 Hz), 7,36 - 7,30 (m, 1H), 7,28 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,12 - 7,10 (m, 4H), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8, 2,0 Hz), 6,72 (s, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,13 (s, 2H),
5,11 (s, 2H), 3,86 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,35 - 2,20 (m, 6H),
2,14 (s, 3H), 1,78 - 1,75 (m, 2H), 1,47 - 1,42 (m, 4H), 1,40-1,31 (m, 2H); MS el m/z 650.
Spôsob 15
Príklad 166
2-(4-Hydroxyfenyl)-3-metyl-l-{4-[3-(piperidin-l-yl)propoxyjbenzyl} -1 TZ-indol-5-ol
Roztok 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-1 -(4-(3-piperidín-l-yl-propoxy)-benzyl]-3-metyl-l//-indolu z príkladu 165 (2,35 g) v tetrahydrofuráne (25 ml) a etanole (25 ml) sa pridal k 2,3 g 10 % paládia na uhlí. Pridal sa cyklohexadién (10 ml) a reakčná zmes sa miešala 18 hodín pri izbovej teplote. Katalyzátor sa prefiltroval cez celit a reakčná zmes sa skoncentrovala, chromatografovala na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetán/metanol (4 : 1), aby sa vylúčil produkt (0,8 g) ako biela pena s teplotou topenia 125 až 130 °C.
‘H NMR 9,68 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,15 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,74 (d, 4H, J = 2,6 Hz), 6,57 (dd, 1H, J = 8,6, 2,2 Hz), 5,09 (s, 2H), 3,88 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,60 - 3,15 (m, 2H), 2,62 - 2,38 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 1,92 - 1,78 (m, 2H), 1,55 -1,43 (m, 4H), 1,42 - 1,30 (m, 2H); IR (KBr) 3400 (br), 2900, 1620, 1515 cm’1; MS el m/z 470.
Syntéza zlúčenín 167 a 168
Tabuľka 10
Príklad δ. Y
167 Ό
168 0
Schéma 17
Schéma syntézy pre príklady 167 a 168
r
CASri2'^>5
Syntéza príkladu 167
2-(4-Hydroxyfenyl)-1 -[3-metoxy-4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)benzyl] -3 -metyl-1 H-indol-5-ol
Príklad 169
Etylester kyseliny (4-formyl-2-metoxyfenoxy)octovej
Banka s obsahom vanilínu (20 g, 0,13 mol), etylbrómacetátu (28,4 g, 0,17 mol), uhličitanu draselného (32,7 g, 0,24 mol) a 200 ml acetónu sa zohrievala do refluxu 3 hodiny. Reakčná zmes sa nechala dosiahnuť izbovú teplotu. Acetón sa odstránil a zvyšok sa rozdelil medzi vodu a etylacetát. Etylacetát sa premyl soľankou a vysušil sa pomocou uhličitanu horečnatého. Organická
SK 281737 Β6 vrstva sa skoncentrovala a tuhá látka sa triturovala hexánmi, aby sa získalo 28,4 g zlúčeniny z nadpisu.
Teplota topenia 56 až 59 °C; 'H NMR (DMSO) 9,83 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, 8,3 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,91 (s, 2H), 4,16 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,84 (s, 3H), 1,20 (t, 3H, J = 7,1 Hz); MS el m/z 238 (M+); CHN vypočítané pre CI2H|4O3.
Príklad 170
Etylester kyseliny (4-chlórmetyl-2-metoxyfenoxy)octovej
Roztok zlúčeniny z príkladu 169 (28,8 g, 0,119 mol) v 600 ml EtOH/THF (1 : 1) sa opracoval bórhydridom sodným (2,25 g, 0,06 mol) pri 0 °C a miešal sa 45 minút. Rozpúšťadlá sa odparili a reakčná zmes sa zriedila etylacetátom a premyla sa IN roztokom HC1. Takto získaný produkt (14,2 g, 0,059 mol) ako olej sa rozpustil v 140 ml THF a ochladil sa na 0 °C. Tento roztok sa potom po kvapkách opracoval pridaním tionylchloridu (7,38 g, 0,062 mol) pri 0 °C. Po 1 hodine sa reakčná zmes vliala do 400 ml vody a extrahovala sa éterom. Eterová vrstva sa premyla roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vysušila sa pomocou síranu horečnatého. Potom sa skoncentrovala a chromatografovala chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etylacetát/hexány (1 : 9). Získal sa produkt ako 10,5 g bielej tuhej látky s teplotou topenia 64 až 66 °C. *H NMR (DMSO) 7,06 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,91 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, 2,2 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 4,75 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,13 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,77 (s, 3H), 1,19 (t, 3H, J = 7,1 Hz); MS el m/z 258 (M+); CHN vypočítané pre Ci2H15C1O4.
Príklad 171
Etylester kyseliny (2-metoxy-4-[5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-metyl-indol-l -yl-metyl]fenoxy} octovej
Alkylácia indolu z príkladu 7 sa uskutočnila tak, ako už bolo uvedené v spôsobe 3 s použitím zlúčeniny z príkladu 170 ako elektrofilu.
Teplota topenia = 120 až 123 °C; 'H NMR (DMSO) 7,48 - 7,20 (m, 13Η), 7,18 - 7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 2,5 Hz, 8,8 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,24 (dd, 1H, J = 1,9 Hz, 8,1 Hz), 5,13 (s, 4H), 5,10 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,10 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,58 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,15 (t, 3H, J = 7,0 Hz); MS el m/z 641 (M+).
Príklad 172
2- {2-Metoxy-4-[5-benzyloxyfenyl)-3-metylindol-1 -ylmetyljfenoxyj etanol
Redukcia esteru z príkladu 171 sa uskutočnila ako bolo uvedené v spôsobe 4.
Teplota topenia = 86 až 90 °C; Ή NMR (DMSO) 7,48 - 7,20 (m, 13H), 7,18 - 7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = = 2,5 Hz, 8,8 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,24 (dd, 1H, J = 1,9 Hz, 8,1 Hz), 5,13 (s, 4H), 5,10 (s, 2H), 4,76 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 3,83 (t, 2H, J = = 5,1 Hz), 3,63 (q, 2H, J = 5,3 Hz), 3,56 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); MS el m/z 599 (M+).
Príklad 173
5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-1 -[3-metoxy-4-(2-brómetoxy)benzyl] -3 -metyl-1 //-indo 1
Konverzia alkoholu z príkladu 172 na bromid sa uskutočnila analogicky, ako je uvedené v spôsobe 5.
Teplota topenia = 150 až 152 °C; ’ll NMR (DMSO) 7,48 - 7,20 (m, 13H), 7,18 - 7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 2,5 Hz, 8,8 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,24 (dd, 1H, J = 1,9 Hz, 8,1 Hz), 5,13 (s, 4H), 5,10 (s, 2H), 4,15 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,70 (t, 2H, J = = 5,7 Hz), 3,58 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); MS el m/z 661 (M+).
Príklad 174
-Benzyloxy-2-(4-benzyl oxyfenyl)-3 -metyl-1 -[3 -metoxy-4-(2-piperidin-l -yl-etoxy)- benzyl]-l//-índol
Substitúcia bromidu piperidínom sa uskutočnila, ako je opísané v spôsobe 6.
'H NMR (DMSO) 7,48 - 7,20 (m, 13H), 7,18 - 7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 2,5 Hz, 8,8 Hz), 6,64 (d, 1H, J = = 8,4 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,24 (dd, 1H, J = 1,9 Hz, 8,1 Hz), 5,13 (s, 4H), 5,10 (s, 2H), 3,90 (t, 2H, J = = 5,7 Hz), 3,55 (s, 3H), 2,62 - 2,50 (bs, 2H), 2,45 - 2,30 (bs, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,50 - 1,40 (m, 4H), 1,40 - 1,35 (m, 2H); MS FAB m/z 667 (M+H+).
Príklad 175
5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-metyl-l-[2-metoxy-4-(2-azepán-l-yl-etoxy)-benzyl]-l//-indol
Reakcia sa uskutočnila presne ako v príklade 174 s výnimkou, že sa použil hexametylénamín na odstránenie bromidu namiesto piperidínu.
Pena; 'H NMR (DMSO) 7,48 - 7,20 (m, 13H), 7,18 -
- 7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 2,5 Hz, 8,8 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,24 (dd, 1H, J = 1,9 Hz, 8,1 Hz), 5,13 (s, 4H), 5,10 (s, 2H), 3,90 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,55 (s, 3H), 2,85 - 2,70 (bs, 2H), 2,70 -
- 2,55 (s, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,60 -1,15 (m, 8H); MS FAB m/z 681 (M+H+).
Príklad 167
2-(4-Hydroxyfenyl)-l-[3-metoxy-4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)benzyl] -3 -metyl-1 //-indol-5 -ol
Zlúčenina z príkladu 173 sa hydrogenovala transferovou hydrogenáciou, ako je uvedené v spôsobe 7. Zlúčenina sa izolovala ako hydrochloridová soľ rozpustením v éteri a opracovaním 1,2 ekvivalentmi IN roztoku éter/HCl (toto je variácia spôsobu 8).
Teplota topenia = 123 až 127 °C; *H NMR (DMSO) 10,20 (bs, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,17 (d, 2H, J = = 8,6 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (m, 2H), 6,57 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 6,33 (dd, 1H, J = 1,7 Hz, 8,1 Hz),
5,11 (s, 2H), 4,23 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,60 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,70 (m, 5H), 1,35 (m, 1H); IR 3500,1500,1275 απ'; MS (+) FAB m/z 487 (M+H)+; CHN vypočítané pre C30H34N2O4 + 1 HC1+ 1,0 H2O.
Príklad 168
2-(4-Hydroxyfenyl)-1 -[3-metoxy-4-(2-azepán-1 -yl-etoxy)benzyl]-3-metyl-lH-indol-5-ol
Pripravené rovnako, ako je opísané v príklade 167. Teplota topenia = 142 až 146 °C; ‘H NMR (DMSO) 10,36 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,18 (d, 2H, J = = 8,3 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,57 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 8,6 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,33 (dd, 1H, J = 1,5 Hz, 8,1 Hz), 5,11 (s, 2H), 4,24 (t, 2H, J = 4,6 Hz), 3,60 (s, 3H), 3,40 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,75 (m, 4H), 1,55 (m, 4H); IR (KBr) 3300, 1500, 1270, 1200 cm1; MS (+) FAB m/z 501 (M+H)+; CHN vypočítané pre C3|H36N2O4 + 1,0 HC1 + + 0,12 CHjOH.
Biologické údaje
Spôsob 16
In vitro väzobný test na estrogénový receptor
Receptorový prípravok
CHO bunky preexprimujúce estrogénny receptor narástli na 150 mm2 diskoch v DMEM + 10 % aktívnom uhlí obalenom dextránom, rozpusteným v bovinnom sére. Platne boli 2x premyté PBS a lx lOmM Tris HC1, pH 7,4, lmM EDTA. Bunky boli zozbierané zoškriabaním z povrchu a potom bola bunková suspenzia umiestnená do ľadu. Bunky boli rozrušené v ručnom mlyne za použitia 2, 10 sekundových rozrušení. Surový preparát bol centrifugovaný pri 12 000 g 20 minút a následne 60 minút pri rýchlosti otáčok 100 000 g, za vzniku cytosólu bez ribozómov. Cytosól bol potom zmrazený pri -80 °C. Koncentrácia proteínu v cytosóle bola stanovená s použitím BCA metódy vzhľadom na štandardný proteín.
Podmienky väzobného testu
Kompetičný test bol uskutočnený na platni (polystyréne*) s 96 jamkami, ktorá viaže < 2,0 % celkového prívodu [3H]-17p-estradiolu a každý udaj sa zozbieral 3x. 100 pG/100 μΐ receptorevého prípravku predstavovalo dávku na jamku. Saturačná dávka 2,5 nM [3Η]-17β-estradiolu + kompetitora (alebo pufra) v 50 μΐ objemu sa pridali do predbežnej kompetitície, keď lOOx a 500x kompetitor bol hodnotený, použilo sa iba 0,8 nM [3HJ-17p-estradiolu. Platňa sa inkubovala pri izbovej teplote 2,5 hodiny. Po ukončení tohto inkubačného času sa do každej jamky pridalo 150 μΐ ľadom chladeného dextránom obaleného aktívneho uhlia (5 % aktívneho uhlia obaleného 0,05 % 69K dextránu) a platňa bola okamžite centrifugovaná pri 99 g počas 5 minút pri 4 °C. Potom sa odobralo 200 μΐ roztoku supematantu na scintilačné hodnotenie. Vzorky sa hodnotili do 2 % alebo 10 minút, podľa toho, k čomu došlo skôr. Nakoľko polystyrén absorbuje malé množstvo [3H]-17p-estradiolu, jamky s rádioaktivitou a cytosólom, ale nie tie, ktoré boli opracované aktívnym uhlím, boli zahrnuté do kvantitatívnych množstiev vhodného izotopu. Tiež jamky s rádioaktivitou, ale bez cytosólu, boli spracované aktívnym uhlím, aby sa stanovil neodstrániteľný DMP [3H]-17p-estradiolu. Boli použité platne s jamkami Coming No. 15880-96, 96, na koľko sa ukázalo, že viažu najmenšie množstvo estradiolu.
Analýza výsledkov
Počet rádioaktívnych impulzov za minútu (CPM) bol automaticky konvertovaný do dezintegračných za minútu (DPM) pomocou Beckmanovho LS 7500 scintilačného počítača s použitím súpravy zhášacích štandardov na generovanie H čísla pre každú vzorku. Na výpočet % naviazania estradiolu v prítomnosti lOOx alebo 500x kompetitora bol použitý nasledovný vzorec:
((DPM vzorka-DPM neodstránené aktívnym uhlím)/(DPM estradiolu-DPM neodstránené aktívnym uhlím)) x 100 % = % naviazania estradiolu
Na tvorbu IC» kriviek sa do diagramu vynáša % naviazania v závislosti od zlúčeniny. IC» sa vytvoria pre zlúčeniny, ktoré majú > 30 % kompetíciu pri koncentrácii kompetitora 500x.
Kvôli opisu týchto spôsobov pozri Hulme, E.C., ed. 1992. Receptor-Ligand Interactions: A Pracical Approach. IRL Press, New York (pozri najmä kapitolu 8).
Tabuľka 11
Väzba na estrogénový receptor
Príklad & R1 RJ Y----- Receptorová väzba IC50 (μΜ)
85 H H Ό 0.45
86 H 4'-OH Ό 0,12
87 OH H Ό 0.030
88 OMe 4-OH Ό 0,35
89 OH 4'-OMe Ό 0,30
SK 281737 Β6
90 OMe 4'-OMe Ό 0,80
91 OMe 4’-OMe o 0.52
92 OH 4'-0Et Ό 0,062
93 OH 4’-0Et o 0,090
94 F 4’-OH Ό 0,20
97 OH 4’-OH Ό 0,060
98 OH 4'-OH o 0,050
99 OH 4'-OH o 0,03
100 OH 4'-OH / 0,06
101 OH 4'-OH r~ 0,04
102 OH 4’-OH 0,08
103 OH 4'-OH 0,2
104 OH 4’-OH 0,1
105 OH 4'-OH 0,028
106 OH 4'-OH X·· r 0,1
107 OH 4'-OH -Ό 0.06
10B OH 4'-OH b 0,02
109 OH 4'-OH ó 0.17
110 OH 4'-OH o 0,037
111 OH 4'-OH d 0,15
112 OH 4'-OH £ 0,07
113 OH 4'-OH -CH 0,047
114 OH 4'-OH 0,001
115 OH 4'-OH 0,15
116 OH 4-FI Ό 0,04
117 OH 4-FI o 0,10
118 OH 3'-OMe,4'-OH Ό N/A
119 OH 3',4'-OCHaO· Ό 0,070
120 OH 4-O-iPr Ό 0,10
121 OH 4’-0-iPr o 0,080
122 OH 4'-O-Cp Ό 0,030
123 OH 4’-CF3 Ό 0,17
124 OH 4'-CH3 Ό 0,11
125 OH 4‘-CI Ό 0,11
126 OH 2‘.4'-dlmetoxy O N/A
127 OH 3’-OH Ό 0,019
128 OH 3'-OH o 0,009
129 OH 4'-OH,3'-FI Ό 0,0055
130 OH 4I-OH,3'-FI o 0,013
131 OH 3'-OMe Ό 0,12
132 OH 4'-OCF3 Ό 0,05
Tabuľka 12
Väzba na estrógenový receptor
X R3
Príklad č. X RJ Y Receptorová väzba ICm ΙμΜ]
133 Cl H Ό 0,004
134 Cl H Ό 0,024
135 Cl H o 0,029
136 Cl CH3 Ό 0,013
137 Et H Ό 0,16
138 CN H Ό 0,011
139 CN H o 0,023
Tabuľka 13
Väzba na estrogénový receptor
Príklad č. R Y Receptorová väzba ICso biM)
160 Et o N/A
161 t-Bu o N/A
162 t-Bu Ό Nie ja väzba
Tabuľka 14
Väzba na estrogénový receptor
Príklad t. R1 R* Y Receptorová väzba IC» [μΜ]
166 OH 4'-OH Ό 0,080
Tabuľka 15
Väzba na estrogénový receptor
Príklad č. Y Receptorová väzba ICw[pM]
167 Ό 0,08
168 o 0,057
mentu (opracovanie buniek) bolo médium zamenené za bezfenolový DMEM/F12 + sérum s 10 % dextránom obaleným aktívnym uhlím. Jeden deň pred opracovaním boli bunky zozbierané s použitím 0,5 % zmesi trypsín/EDTA a nanesené na platne pri hustote 5xl04 buniek/jamku v 96 jamkových platniach na tkanivové kultúry. Testované zlúčeniny sa dávkovali ako 10'6, 10'7 a 10-8M pridané k 10_6M + 10-9M 17p-estradiolu, aby sa hodnotila schopnosť zlúčenín z hľadiska ich antiestrogénneho účinku. Bunky boli opracované 48 hodín pred testovaním. Každá 96-jamková platňa obsahovala 17B-estradiolovú kontrolu. Populácia vzoriek pre každú dávku bola n = 8.
Test alkalickej fosfatázy
Po čase 48 hodín sa médium odtiahlo a bunky boli premyté 3x fyziologickým roztokom s fosfátovým pufrom (PBS). Pridalo sa 50 μΐ lýzového pufra (0,1 M TrisHC1, pH 9,8, 0,2 % Triton X-100) do každej jamky. Platne sa uchovávali najmenej 15 minút pri teplote -80 °C. Platne sa rozmrazili pri 37 °C pridaním 150 μΐ 0,1 M Tris-HCl, pH 9,8, s obsahom 4 mM para-nitrofenylfosfátu (pNPP) do každej jamky (konečná koncentrácia, 3 mM pNPP).
Absorbancia a výpočty odchýlok sa urobili s použitím KineticCalc aplikačného programu (Bio-Tek Instruments, Inc., Winooski, VT). Výsledky sú vyjadrené ako stredná +/- smerodajná odchýlka rýchlosti enzymatickej reakcie (odchýlky) spriemerovaná nad lineárnou časťou krivky kinetiky reakcie (optická hustota odčítaná každých 5 minút pre 30 minútové odčítanie absorbancie). Výsledky pre zlúčeniny sú zosumarizované ako percento odpovede vo vzťahu k lnM 17B-estradiolu.
Na estrogénnu aktivitu boli testom alkalickej fosfatázy testované rôzne zlúčeniny a boli vypočítané zodpovedajúce hodnoty ED5() (95 % C. I.). Boli použité tieto referenčné štandardy: 17p-estradiol 0,03 nM 17a-estradiol 1,42 nM estriol 0,13 nM estrón 0,36 nM.
Opis týchto spôsobov uvádza Holinka, C. F., Hata, H., Kuramoto, H. a Gurpide, E. (1986) Účinky steroidných hormónov a antisteroidov na aktivitu alkalickej fosfatázy v humánnych endometriálnych rakovinových bunkách (Ishikawa línia). Cancer Research, 46: 2771 - 2774 a Littlefield, B. A., Gurpide, E., Markiewicz, 1., McKinley, B. a Hochberg, R. B. (1990) Jednoduchý a citlivý estrogénový biotest na mikrotitračných platniach založený na stimulácii alkalickej fosfatázy pri Ishikawa bunkách; Estrogénny účinok D5 adrenálnych steroidov, Endocrinology, 6: 2757 - 2762.
Ishikawa test alkalickej fosfatázy
Zlútenina_____________
I7p-eetradioi tamoxlfen raloxifén zlúčenina z príkladu 98 %aktiváde
100% aktivita
0% aktivita (45% s 1 nM 17^estradiolom) 5% aktivita (5% s 1nM 17P-estradiokMn) 1% aktivita (1% s 1nM 170-estradiolôm)
Spôsob 17
Test alkalickej fosfatázy Ishikawa buniek
Uchovávanie a opracovávanie buniek
Ishikawa bunky boli uchovávané v DMEM/F12 (50 % : 50 %) s obsahom fenolovej červene + 10 % fetálneho hovädzieho séra a médium bolo suplementované mM Glutamaxom, 1 % Pen/Strapom a 1 mM pyruvátom sodným. Päť dní pred začiatkom každého experi35
SK 281737 Β6
Spôsob 18
2XVITERE infekčný test
Uchovávanie a opracovávanie buniek
Ovariálne bunky čínskych škrečkov (CHO), ktoré boli stabilne transfektované humánnym estrogénovým receptorom sa uchovávali v DMEM + 10 % fetálnom bovinnom sére (FBS). 48 hodín pred opracovaním bolo kultivačné médium nahradené DMEM bez fenolovej červene + 10 % FBS s dextranom obaleným aktívnym uhlím (opracovacie médium). Bunky boli prenesené na platne pri hustote 5000 buniek/jamku v 96-jamkových platniach s obsahom 200 μΐ média/jamku.
Transfekcia fosforečnanu vápenatého
Reporterová DNA (Promega plazmid pGL2 obsahujúci 2 tandemové kópie vitellogenínu ERE pred minimálnym promotórom tymidínkinázy vedúcim gén luciferázy) bola spojená s plazmidom expresie B-galaktozidázy pCHl 10 (Pharmacia) a nosičovou DNA (pTZ18U) v nasledovnom pomere:
pG reportérovej DNA pG pCHl 10DNA 5pGpTZ18U 20 pG DNA/1 ml transfekčného roztoku.
DNA (20 pG) sa rozpustila v 500 pl 250 mM sterilného CaCl2 a po kvapkách sa pridala k 500 pl 2x HeBS (0,28 M NaCl, 50 mM HEPES, 1,5 mM Na2HPO4, pH 7,05) a prebiehala inkubácia pri izbovej teplote 20 minút. 20 pl tejto zmesi sa pridalo do buniek v každej jamke a bolo na bunkách ponechané 16 hodín. Na konci tejto inkubácie bol odstránený precipitát, bunky sa premyli médiom, médium bolo nahradené čerstvým opracovaným médiom a bunky sa opracovali buď vehikulom, 1 nM 17B-estradiolom, lpM zlúčeninou alebo 1 pM zlúčeninou + 1 nM 17B-estradiolom (testy na estrogénny antagonizmus). Každý spôsob opracovania sa uskutočnil na 8 jamkách (n = 8), ktoré boli pred luciferázovým testom inkubované 24 hodín.
Luciferázový test
Po 24 hodinovej expozícii zlúčenín boli médiá odstránené a každá jamka bola premytá 2x 125 pl PBS bez Mgw a Ca”. Po odstránení PBS sa pridalo 25 pl Promega lýzového pufŕa do každej jamky a nechalo sa stáť pri izbovej teplote 15 minút, s následným státím 15 minút pri -80 °C a 15 minút pri 37 °C. 20 pl lyzátu sa prenieslo na nepriehľadnú 96 jamkovú platňu na hodnotenie luciferázovej aktivity a zvyšný lyzát (5 pl) bol použitý na hodnotenie aktivity B-galaktozidázy (normalizácia transfckcie). Luciferanový substrát (Promega) sa pridal v množstvách 100 pl automaticky luminometrom do každej jamky a vzniknuté svetielkovanie (relatívne svetelné jednotky) sa odčítalo 10 sekúnd po pridaní.
Test infekčnej luciferázy (štandardy)
Zlúčenina%aktivácie 17p<estradiol 100% aktivita estriol 38% aktivita tamoxifen 0% aktivite (10% s 1nM170-estrad»lan) rakudfer. 5% aktivita (0% s 1nM 17p-esbadiolom)
Test B-galaktozidázy
K zostávajúcim 5 pl lyzátu sa pridalo 45 pl PBS. Potom sa pridalo 50 pl testovacieho pufŕa Promega B-galaktozidázy 2x, dobre sa premiešalo a inkubovalo pri 37 °C 1 hodinu. Platňa obsahujúca štandardnú krivku (0,1 až 1,5 milijednotiek v triplikáie) sa použila v každom experimentálnom postupe. Platne sa analyzovali na Molecular Devices čítači spektrofotometrických platní pri 410 nm. Optické hustoty pre neznáme boli konvertované do milijednotiek aktivity matematickou extrapoláciou zo štandardnej krivky.
Analýza výsledkov
Luciferázové dáta boli generované ako relatívne svetlé jednotky (RLU) akumulované počas 10 sekundového merania a boli automaticky prenesené do JMP (SAS Inc.) súboru, kde sa subtraktovali základné RLU. Hodnoty B-galaktozidázy boli automaticky importované do súboru a tieto hodnoty boli rozdelené do RLU kvôli normalizácii dát. Stredné a štandardné odchýlky boli stanovené z n = 8 na každé opracovanie. Aktivita zlúčenín bola porovnávaná s aktivitou 17B-estradiolu v každej platni. Percentuálna aktivita v porovnaní so 17B-estradiolom bola vypočítaná s použitím vzorca % = ((estradiol-kontrola)/(hodnota zlúčeniny)) X 100. Tieto techniky sú opísané Tzukermanom, M. T., Estym, A., SantisoMerem, D., Danielianom, P, Parkerom, M. G., Steinom, R. B., Pikem, J. W. a McDonnelom, D. P. (1994). Transaktivačná schopnosť humánneho estrogénového receptoru bola stanovená v kontexte celulámom i promočnom a bola sprostredkovaná dvoma funkčne odlišnými intramolekulovými oblasťami (pozri Molecular Endocrinology, 8:21 -30).
Tabuľka 16
Aktivita infekčnej luciferázy
Príklad č. 1 μΜ 1 μΜ + 17f-estradiol
85 -2 43
86 -5 2
87 0 0
88 4 44
89 16 18
90 3 58
91 -3 56
92 -4 -2
83 -3 -2
84 -5 15
85 -4 -4
96 12 8
97 -4 -5
98 5 5
99 5 6
100 9 10
101 14 9
102 9 10
103 13 10
104 7 7
105 5 5
106 10 81
107 -1 54
108 11 10
109 6 5
110 8 10
111 25 23
112 10 10
113 14 16
114 1 -1
115 11 10
116 -1 1
117 0 1
118 N/A N/A
119 -1 -1
120 -1 1
121 0 1
122 1 5
123 -1 1
124 -2 -2
125 -3 -2
126 -1 0
127 -3 -4
132 -5 -2
133 7 9
134 9 5
135 7 3
136 16 10
137 6 8
138 -2 -1
139 -12 -13
160 N/A N/A
161 N/A N/A
162 -14 -13
166 25 23
167 4 10
168 3 7
Spôsob 19
Uterotrofhý/antiuterotrofhý biotest na potkanoch
Estrogénne a antiestrogénne vlastnosti zlúčenín boli stanovené v uterotrofnom teste na nedospelých potkanoch (4 dňových), ako opísali L. J. Black a R. L. Goode, Life Sciences, 26, 1453 (1980). Nedospelé SpragueDawley potkany (samice, 18-dňové) boli testované v skupinách po 6 zvieratách. Zvieratá boli preliečené denne
i. p. injekciou s 10 pG zlúčeniny (100 pG zlúčeniny + + 1 pG 17B-estradiolu), na účely hodnotenia antiestrogenity a 1 pG 17B-estradiolu s 50 % DMSO/50 % fyziologickým roztokom ako injekčného vchikula. Na 14. deň boli zvieratá usmrtené CO2 a ich maternice boli vybrané a zbavené prebytočného tuku, bola odstránená tekutina a stanovili sa vlhké hmotnosti. Malý rez bol podrobený histológii a zvyšok bol použitý na izoláciu celkovej RNA, aby sa hodnotila expresia 3 génu komplementovej zložky.
Tabuľka 17
Test na nezrelej maternici 3-dňových potkanov
Príklad & Hmotnoať maternice v mg 100 zUflanhy Hmotnotf maternice v mg 100 pG zlútenhy* 1 μβ170> eetnuMu Hmotnosť metarrtoovmg 1 μθ 170- wtradioiu Hmotnosť maternice v mg Vehfcuhjm
Tatnotdfen 71Λ mg Ma fláímg 42,7 mg
85 41,1 mg 92,4 mg 94,4 mg 26í mg
94 28,1 mg 93,7 mg 86,5 mg 22,3 mg
97 27,4 mg 243 mg 63í n« 30,7 mg
M 29,4 mg 94,1 mg 35í mg
100 59,9 mg 68,7 mg 91,9 mg 23,4 mg
101 85,1 mg 71.0 nxj 113,7 mg 27,7 mg
122 48,7 mg 38,7 mg 103,4 mg 30í mg
1ŽS 81,4 mg 94^mg 28,1 mg
28,4 mg 373 mg 24í mg
30,4 mg 463 mg 82,1 mg 20í mg
108 43í mg 81,7mg 98í mg 25í mg
Spôsob 20
Model 6-týždňových ovarektomizovaných potkanov
Samice Sprague Dawley CD potkanov, ovx alebo simulovane ovx, boli získané 1 deň po chirurgickom zákroku z Taconic Farm (hmotnosť v rozmedzí 140 až 275 g). Boli umiestnené po 3 alebo 4 v jednej klietke za izbovej teploty pri režime 14/10 (svetlo/tma) a dostávali potravu (Purina 500 krmivo pre potkanov) a vodu ad libitum. Liečba sa začala 1 deň po dodaní zvierat a bola dávkovaná 5 alebo 7 dní v týždni, ako bola indikovaná, počas 6 týždňov. Skupina vekovo označených simulovane operovaných potkanov, ktorá nedostávala žiadnu liečbu, slúžila ako intaktná, kontrolná skupina replécie estrogénu pre každú štúdiu. Všetky liečby boli pripravené v 1 % Tweene 80 v normálnom fyziologickom roztoku v definovaných koncentráciách, takže liečebný objem predstavoval 0,1 ml/100 g telesnej hmotnosti. 17B-estradiol bol rozpustený v klíčkovom oleji a bol podaný subkutánne, 0,1 ml/potkana. Všetky dávky boli podávané v trojtýždňových intervaloch podľa stredných meraní telesnej hmotnosti skupiny.
týždňov od začiatku liečby a 1 týždeň pred ukončením štúdie bol každý potkan hodnotený na hustotu kost
SK 281737 Β6 ných minerálov (BMD). Tieto sa merali proximálnej tíbii (PT) a vo 4. lumbálnom stavci (L4) anestetizovaných potkanov s použitím duálneho absorpciometra X-ray (Eclipse XR-26, Nórsko, Corp. Ft, Atkins, WI). Spomenuté merania sa urobili nasledovne: 15 minút pred meraniami duálnym absorpciometrom X-ray boli potkany anestetizované i. p 100 mg/kg ketamínom (Bristol Laboratories, Syracuse, N. Y.) a 0,75 mg/kg acepromazínom (Aveco, Ft. Dodge, IA). Potkan bol uložený na akrylovú platňu pod kolmý DXA snímač; labky sa mu roztiahli a prichytili papierovou páskou na povrch plame. Urobil sa predbežný snímok pri snímacej rýchlosti 50 mm/s s veľkosťou snímku 1,5 mm X 1,5 mm, aby sa určila oblasť záujmu v PT a L4. Program pre malé subjekty bol použitý pri rýchlosti snímania 10 mm/s so snímaním 0,5 mm x 0,5 mm pre konečné BMD merania. Program umožňuje operátorovi definovať 1,5 cm širokú oblasť zahŕňajúcu celkovú dĺžku L4. BMD zodpovedajúcich miest sa spracovali počítačovo ako funkcia oslabenia duálneho lúča (76,8 KeV a 80 KeV) X-žiarenia vzniknutého v oblasti pod subjektom a posuvný detektor definoval oblasť nad subjektom. Dáta pre BMD hodnoty (vyjadrené v mg/cm2) a jednotlivé snímky boli uchovávané z dôvodov štatistickej analýzy. Týždeň po BMD hodnotení bolí potkany usmrtené kysličníkom uhličitým a zozbierala sa krv na stanovenie cholesterolu. Maternice boli odstránené a odvážené. Celkový cholesterol sa stanovil s použitím Boehringer-Mannheim Hitachi 911 klinického analyzátora s použitím cholesterol/HP súpravy. Štatistiky sa boli porovnané jednosmernou analýzou rozptylu s Dunnetovým testom.
Tabuľka 18
Štúdia príkladu 98 na 6-týždňovom ovarektomizovanom potkanovi
Liečba 6Mb (mg/cm2)“ ATetesná Hmotnorf maternice (mor Cholesterol (mg/dl)“
<bT
Praximôlny
TINa U
SSďiä·
Simulovane 0,211** 0,163* 43,0* 426,4” 71,6”
(nepotuS.) ±0,003 ±0,003 ±6,0 ±25,0 ±5,0
0,189 0,169 62.7 1182 872
vehikukm (ovx) ±0,004 ±0.004 ±6.2 ±7,8 ±32
Príklad 98
0,3 mg/kg, p.o. 0210 0,173 46,8 1492 59,0”
±0,003 ±0,003 ±6.6 ±4,4 ±22
Rakutifen
3 mg/kg, p.o. 0207 0.170 25,3” 191,6” 55,0
±0,006 ±0,003 ±5,4 ±92 ±2.4
176-eetradW
2 pg/potkana 0,224 0.169 33,1” 426,0” 95,5
±0,004 ±0.004 14.9 ±18,4 ±3,9
a priemer ± SEM b po 5 týždňoch liečby c po 6 týždňoch liečby d denná liečba 7 dní/týždeň 6 týždňov * p < 0,05 proti zodpovedajúcej hodnote vehikula ** p < 0,01 proti zodpovedajúcej hodnote vehikula
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (107)

1. 2-Fenylindolové zlúčeniny všeobecného vzorca kde
R1 je vybraný z H, OH alebo CrC!2 esterov (s lineárnym alebo rozvetveným reťazcom) alebo ich CrCi2 alkyléterov (s lineárnym, rozvetveným alebo cyklickým reťazcom) alebo halogénov; alebo CrC4 halogenovaných éterov vrátane trifluórmetyléteru a trichlórmetyléteru,
R2, R3, R4, R5 a R6 sú nezávisle vybrané z H, OH alebo Cj-Cn esterov (s lineárnym alebo rozvetveným reťazcom), ich C]-C12 alkyléterov (s lineárnym, rozvetveným alebo cyklickým reťazcom) alebo halogénov; alebo C[-C4 halogenovaných éterov, ako je trifluórmetyléter a trichlórmetyléter, kyanoskupiny, CrC6 alkylu (s lineárnym alebo rozvetveným reťazcom) alebo trifluórmetylu, za podmienky, že ak R1 je H, R2 nie je OH.
X je vybrané z H, CrC6 alkylu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluórmetylu, halogénu;
n je 2 alebo 3;
Y je vybraný z:
a) zvyšku .R'
V \ R‘ kde R7 a R8 sú nezávisle vybrané z H, CrC6 alkylu alebo fenylu voliteľne substituovaného CN, CrC6 alkylom (s lineárnym alebo rozvetveným reťazcom), CrC6 alkoxylom (s lineárnym alebo rozvetveným reťazcom), halogénom, -OH, -CF3, alebo -OCF3;
b) päťčlenného nasýteného, nenasýteného alebo čiastočne nenasýteného heterocyklu s obsahom do 2 heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z -Ο-, -NH-, -N(C|-C4 alkylu)-, -N= a -S(O)m kde m je celé číslo od 0 do 2, voliteľne substituovaného 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, hydroxylu, halogénu, CrC4 alkylu, trihalogénmetylu, Ci-C4 alkoxyskupiny, trihaíogénmetoxyskupiny, CrC4acyloxyskupiny, CrC4 alkyltio-skupiny, CrC4 alkylsulfinylu, CrC4 alkylsulfonylu, hydroxy(CrC4)alkylu,
-COjH-, -CN-, -CONHR1-, -NH2-, CrC4 alkylaminoskupiny, di(CrC4)alkylaminoskupiny, -NHSO2R'-, -NHCOR1, -NO2 a fenylu voliteľne substituovaného 1 až 3 (CrC4)-alkylmi;
c) šesťčlenného nasýteného, nenasýteného alebo čiastočne nenasýteného heterocyklu s obsahom do 2 heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z -Ο-, -NH-, -N(CrC4 alkylu)-, -N=, a -S(O)m, kde m je celé číslo od O do 2, voliteľne substituovaného 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, hydroxylu, halogénu, Ct-C4 alkylu, trihalogénmetylu, CrC4 alkoxyskupiny, trihalogénmetoxyskupiny, CrC4 acyloxyskupiny, CrC4 alkyltio-skupiny, CrC4alkylsulfinylu, C|-C4 alkylsulfonylu, hydroxy(CrC4)alkylu, -C02H-, -CN-, -CONHR1-, -NH2-, CrC4 alkylaminoskupiny, di(C|-C4)alkylaminoskupiny, -NHSO2R1-, -NHCOR1, -N02 a fenylu voliteľne substituovaného 1 až 3 (CrC4)-alkylmi;
d) sedemčlenného nasýteného, nenasýteného alebo čiastočne nenasýteného heterocyklu s obsahom do 2 heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z -0-, -NH-, -N(CrC4 alkylu)-, -N=, a -SfO)™ kde m je celé číslo od O do 2, voliteľne substituovaného 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, hydroxylu, halogénu, C,-C4 alkylu, trihalogénmetylu, CrC4 alkoxyskupiny, trihalogénmetoxyskupiny, CrC4 acyloxyskupiny, C(-C4 alkyltioskupiny, Ct-C4alkylsulfinylu, CrC4 alkylsulfonylu, hydroxy(CrC4)alkylu, -CO2H-, -CN-, -CONHR1-, -NH2-, C,-C4 alkylaminoskupiny, di(CrC4)alkylaminoskupmy, -NHSO2R'-, -NHCOR1, -N02 a fenylu voliteľne substituovaného 1 až 3 (Ct-C4)alkylmi;
e) bicyklického heterocyklu obsahujúceho 6 až 12 atómov uhlíka premostených alebo kondenzovaných s obsahom do 2 heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z -Ο-, -NH-, -N(CrC4 alkylu)-, a -S(0)m, kde m je celé číslo od O do 2, voliteľne substituovaného 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, hydroxylu, halogénu, CrC4 alkylu, trihalogén-metylu, Cj-C4 alkoxyskupiny, trihalogénmetoxyskupiny, Cj-C4 acyloxyskupiny, CrC4 alkyltioskupiny, CrC4 alkylsulfinylu,CrC4 alkylsulfonylu, hydroxy(CrC4)alkylu, -CO2H-, -CN-, -CONHR1, -NHr, CrC4 alkylaminoskupiny, di(Ci-C4)alkylaminoskupiny, -NHSO^1-, -NHCOR1, -N02 a fenylu voliteľne substituovaného 1 až 3 (CrC4)alkylmi;
a ich farmaceutický prijateľné soli.
2. 2-Fenylindolové zlúčeniny podľa nároku 1, kde: R1 je vybraný z H, OH alebo CrCi2 esterov alebo ich alkyléterov alebo halogénu; R2, R3, R4, R5 a R6 sú nezávisle vybrané z H, OH alebo CrC12 esterov alebo ich alkyléterov, halogénu, kyanoskupiny, Ci-C6 alkylu alebo trihalogénmetylu, výhodne triíluórmetylu, za podmienky, že ak R1 je H, R2 nie je OH.
X je vybraný z H, CrC6 alkylu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluórmetylu, halogénu;
Y znamená skupinu vR’
R* kde R7 a R8 sú nezávisle vybrané zo skupiny H, CrC6 alkylu alebo v kombinácii s (CH2)p, kde p je celé číslo od 2 do 6, vytvárajú kruh, ktorý je voliteľne substituovaný až 3 substituentmi vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, hydroxyskupinu, halogén, CrC4 alkyl, trihalogénmetyl,
CrC4 alkoxyskupinu, trihalogénmetoxyskupinu, CrC4 alkyltioskupinu, C|-C4 alkylsulfmyl, CrC4 alkylsulfonyl, hydroxy(CrC4)alkyl, -CO2H-, -CN-, -CONH-(CrC4), NH3-, CrC4 alkyl-aminoskupinu, di(CrC4)alkylaminoskupinu, -NHSO2(Ci-C4), -NHCO(CrC4), a -N02, a ich farmaceutický prijateľné soli.
3. 2-Fenylindolové zlúčeniny podľa nároku 1, kde: R1 je OH; R2, R3, R4, R5 a R6 sú nezávisle vybrané z H, OH alebo CrC4 esterov alebo ich alkyléterov, halogénu, kyanoskupiny, CrC4 alkylu alebo trifluórmetylu s podmienkou, že ak R1 je H, R2 nie je OH,
X je vybraný zo skupiny zahrnujúcej Cl, N02, CN, CF3 alebo CH3; a
Y je skupina
R· a R7 a R8 sú spojené ako -(CH2)r-, kde r je celé číslo od 4 do 6, za vytvorenia kruhu voliteľne substituovaného až 3 substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej vodík, hydroxyl, halogén, CrC4 alkyl, trihalogénmetyl, CrC4 alkoxy, trihalogénmetoxy, CrC4 alkyltioskupinu, CrC4 alkylsulfmyl, CrC4 alkylsulfonyl, hydroxy(C|-C4)alkyl, -CO2H, -CN, -CONH(CrC4), -NH2, C]-C4 alkylaminoskupinu, di(Ci-C4)-alkylaminoskupinu, NHSO2(C]-C4)alkyl, -NHCO(CrC4) a -N02;
a ich farmaceutický prijateľné soli.
4. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 5-benzyloxy-2-(4-etoxyfenyl)-3-metyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)benzyl]-l//-indol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
5. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 5-benzyloxy-2-fenyl-3-metyl-l-[4-(2-azepán-l-yl-etoxy)benzyl]-l//-indol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
6. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-metyl-l-[4-(2-azepán-l-yletoxy)benzyl]-l//-indol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
7. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-metyl-l-[4-(2-diizopropylamino-1 -yl-etoxy)benzyl] -1 H- indol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
8. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-metyl-l-[4-(2-butylmetylamino-1 -yl-etoxy)benzyl]-1 //-indol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
9. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-metyl-l-{4-(2-dimetylamino)etoxy)benzyl]-l//-indol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
10. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-metyl-l-{4-[2-(2-metylpiperidin-1 -yl)etoxy]benzyl} -1 //-indol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
11. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-metyl-l-{4-[2-(3-metylpiperidin-1 -yl)etoxy]benzyl} -1 //-indol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
12. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-metyl-l-{4-[2-(4-metylpiperidin-1 -yl)etoxy)benzyl]- l//-indol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
SK 281737 Β6
13. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-metyl-l-{4-[2-((cňy)-2,6-dimetylpiperidin-l-yl)etoxy]benz.yl}-l/7-indol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
14. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-metyl-{4-[2-(l,3,3-trimetyl-6-aza-bicyklo[3.2.1]okt-6-yl)etoxy]benzyl}-l//-indol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
15. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je (lS',4/?)-5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-metyl-(4-[2-(2-azabicyklo[2.2.1]hept-2-l-yl)etoxy]benzyl}-1 //-indol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
16. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 5-benzyloxy-2-(4-fluórfenyl)-3-metyl-l-[4-(2-azepán-l-yletoxy)benzyl]-l//-indol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
17. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 5-benzyloxy-2-(4-fluórfenyl)-3-metyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)benzyl]-l//-indol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
18. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 5-benzyloxy-2-(4-chlórfenyl)-3-metyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)benzyl]-l//-indol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
19. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 5-bcnzyloxy-2-(3,4-metyléndioxyfenyl)-3-metyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)benzyl]-l//-indol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
20. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 5-benzyloxy-2-(4-izo-propoxyfenyl)-3-metyl-l-(4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)benzyl]-l//-indol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
21. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 5-benzyloxy-2-(4-metylfenyl)-3-metyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)benzyl]-l//-indol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
22. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je l-[4-(2-azepán-l-yl-etoxy)benzyl]-5-benzyloxy-2-(3-benzyloxyfenyl)-3-metyl-l//-indol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
23. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxy-3-fluórfenyl)-3-metyl-1 -[4-(2-piperidin-l -yl-etoxy)benzyl]-l //-indol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
24. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxy-3-fluórfenyl)-3-metyl-l-[4-(2-azcpán-l-yl-etoxy)benzyl]-l//-indol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
25. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 5-benzyloxy-2-(3-metoxyfeny1)-l-[4-(2-piperidin-l-yí-ctoxy)bcnzyl]-3-metyl-l//indol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
26. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 5-benzyloxy-3-metyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)benzyl]-2-(4-trifluórmetoxyfenyl)-l//-indol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
27. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je (2-{4-[5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-metylindol -1 -yl-metyl]fenoxy)etyl)cyklohexylamín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
28. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-metyl-1-((4-(metylpiperazin-l-yl)etoxy]benzyl}-l//-indol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
29. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je l-[4-(2-azepán-l-yl-etoxy)benzyl]-5-benzyloxy-2
-(3-metoxyfenyl)-3-metyl-l//-indol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
30. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je hydrochlorid 4-{3-metyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-etoxyjbenzyl]-1 //-indolu}.
31. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je hydrochlorid 4-{3-metyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-etoxyjbenzyl]- l/f-indol-2-yl} fenolu.
32. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je hydrochlorid 3-metyl-2-fenyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)benzyl] -1 //-indol-5 -olu.
33. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 4-{5-metoxy-3-metyl-l-(4-[2-(piperidín-l-yl)etoxy]benzyl}-l//-indol-2-yl} fenol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
34. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 2-(4-metoxyfenyl-3-metyl-l-(4-[2-(piperidin-l-yl)etoxy]benzyl}-l//-indol-5-ol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
35. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je hydrochlorid 5-metoxy-2-(4-metoxyfenyl)-3-metyl-1 -[4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)benzyl]-1 //-indolu.
36. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je hydrochlorid l-[4-(2-azepán-l-yl-etoxy)benzyl]-5-metoxy-2-(4-metoxyfenyl)-3 -metyl-1 -1 //-indolu.
37. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 2-(4-etoxyfenyl)-3-metyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)benzyl]-l//-indol-5-ol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
38. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je l-[4-(2-azepán-l-yletoxy)benzyl]-2-(4-etoxyfenyl)-3-metyl-l//-indol-5-ol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
39. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je hydrochlorid 4-{5-fluór-3-metyl-l-[4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)benzyl]- l//-indol-2-yl} fenolu.
40. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je hydrochlorid l-[4-(2-azepán-l-yl-etoxy)benzyl]-3-metyl-2-fenyl-1 //-indol-5 -olu.
41. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 2-(4-hydroxyfenyl)-3-metyl-1 -[4-[2-pyrolidin-1 -yl-etoxy)benzyl]-l//-indol-5-ol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
42. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je hydrochlorid l-[4-(2-azepán-l-yl-etoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-metyl-l//-indol-5-olu.
43. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je octanová soľ 1-(4-(2-azepán-1-yl-etoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-metyl-l//-indol-5-olu.
44. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je l-[4-(2-azokan-l-yl-etoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-metyl-l//-indol-5-ol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
45. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 2-(4-hydroxyfenyl)-3 -metyl-l-[4-(2-dimetyl-l-yl-etoxy)benzyl]-1//-indol-5-ol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
46. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 2-(4-hydroxyfenyl)-3-metyl-l-[4-(2-dietyl-l-yl-etoxy)benzyl]-l//-indol-5-ol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
47. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je l-[4-(2-dipropylaminoetoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-metyI-l//-indol-5-ol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
48. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 1-(4-(2-dibutylaminoetoxy)benzyl]-2-(4-hydroxy fenyl)-3-metyl-lH-indol-5-ol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
49. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je l-[4-(2-diizopropylaminoetoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-mctyl-l//-indol-5-ol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
50. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je l-(4-[2-(butylmetylamino)etoxy]benzyl}-2-(4-hydroxyfenyl)-3-metyl-l//-indol-5-ol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
51. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 2-(4-hydroxyfenyl)-3-metyl-l-{4-[2-(2-metylpiperidin-l-yl)etoxy]benzyl}-l//-indol-5-ol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
52. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 2-(4-hydroxyfenyl)-3-metyl-l-{4-[2-(3-metylpiperidin-l-yl)etoxy]benzyl}-l/Aindol-5-ol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
53. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je hydrochlorid 2-(4-hydroxyfenyl)-3-metyl-l-{4-[2-(4-metylpiperidin-1 -yl)etoxy]benzyl} -1 Ä-indol-5 -olu.
54. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 1 - {4-(2-(3,3-dimetyl-piperidin- l-yl)etoxy]benzylj-2-(4-hydroxyfenyl)-3-metyl-l//-indol-5-ol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
55. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je l-{4-[2-((cís)-2,6-dimetylpiperidin-l-yl)etoxy]benzyl} -2-(4-hydroxyfenyl)-3 -metyl-1 H-indol-5-ol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
56. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 2-(4-hydroxyfenyl)-l-{4-[2-(4-hydroxypiperidin-l-yl)etoxy]benzyl}-3-metyl-lH-indol-5-ol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
57. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je (lS,4Ä)-l-{4-[2-(2-azabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)etoxy]benzyl}-2-(4-hydroxyfenyl)-3-metyl-l W-indoi-5-ol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
58. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 2-(4-hydroxyfenyl)-3-metyl-l-(4-[2-(l,3,3-trimetyl-6-aza-bicyko[3.2.1]okt-6-yl)etoxy]benzyl}-l//-indol-5-ol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
59. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je hydrochlorid 2-(4-fluórfenyl)-3-metyl-l-[4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)benzyl]-lZ/-indol-5-olu.
60. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je l-[4-(2-azepán-l-yl-etoxy)benzyl]-2-(4-fluórfenyl)-3-metyl-lH-indol-5-ol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
61. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je hydrochlorid 2-(3-metoxy-4-hydroxyfenyl)-3-metyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)benzyl]-lH-indol-5-olu.
62. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je hydrochlorid 2-benzo[l,3]dioxol-5-yl-3-metyl)-l-[4-(2-pipcridin-l-yl-etoxy)benzyl]-1//-indol-5-olu.
63. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je hydrochlorid 2-(4-izopropoxyfenyl)-3-metyl-l-[4-(2-piperidin-l -yl-etoxy)benzyl]-17/-indol-5-olu.
64. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je hydrochlorid l-[4-(2-azepán-l-yl-etoxy)benzyl]-2-(4-izopropoxyfenyl)-3-metyl-17f-indol-5-olu.
65. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 2-(4-cyklopentyloxy-fenyl)-3-metyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)benzyl]-l//-indol-5-ol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
66. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 3-metyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)benzyl]-2-(4
-trifluórmetylfenyl)-l//-indol-5-ol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
67. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 3-metyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)benzyl]-2-p-tolyl-lŕ/-indol-5-ol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
68. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je hydrochlorid 2-(4-chlórfenyl)-3-metyl-l-[4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)benzyl]-1 /7-indol-5-olu.
69. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 2-(2,4-dimetoxy-fenyl)-3-metyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)benzyl]-l//-indol-5-ol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
70. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 2-(3-hydroxyfenyl)-3-metyl-1 -[4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)benzyl]-17Y-indol-5-ol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
71. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je l-[4-(2-azepán-l-yl-etoxy)benzyl]-2-(3-hydroxyfenyl)-3-metyl-l//-indol-5-ol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
72. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 2-(3-fluór-4-hydroxyfenyl)-3-metyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)benzyl]-l//-indol-5-ol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
73. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 2-(3-fluór-4-hydroxy-fenyl)-3-metyl-l-[4-(azepán-l-yl-etoxy)benzyl]-lZ7-indol-5-ol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
74. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 2-(3-metoxyfenyl)-3-metyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)benzyl]-l/Aindol-5-ol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
75. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 3-metyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)benzyl]-2-(4-trifluórmetoxyfenyl)-l/7-indol-5-ol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
76. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je hydrochlorid 3-chlór-2-(4-hydroxyfenyl)-1-(4-(2-pyrolidin-1 -yl-etoxy)benzylj- lH-indol-5-olu.
77. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je hydrochlorid 3-chlór-2-(4-hydroxyfenyl)-1-(4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)benzyl]-l//-indol-5-olu získaný odstránením benzyléterov.
78. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je hydrochlorid 3-chlór-2-(4-hydroxyfenyl)-1-(4-(2-azepán-1 -yl-etoxy)benzyl] -1 Ä-indol-5-olu.
79. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 3-chlór-2-(4-hydroxy-2-metylfenyl)-l-[4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)benzyl]-l//-indol-5-ol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
80. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je hydrochlorid 2-(4-hydroxyfenyl)-3-etyl-1-(4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)benzyl] -1 íf-indol-5-olu.
81. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je hydrochlorid 5-hydroxy-2-(4-hydroxyfcnyl)-l-[4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)benzyl]-1 //-indol-5-ol-3-karbonitrilu.
82. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je hydrochlorid l-[4-(2-azepán-l-yl-etoxy)benzyl]-5-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1 H-indol-3-karbonitrilu.
83. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-l-[4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)benzyl]-l//-indol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
84. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-chlór-1 -(4-(2
SK 281737 Β6
-azepán-l-yl-etoxy)benzyl]-17/-indol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
85. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 5-benzyloxy-2-(2-metyl-4-benzyloxyfenyl)-3-chlór-1 -[4-(2-p iperidin-1 -yl-etoxy)benzyl]-1 H-indol alcbo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
86. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-etyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)benzyl]-l//-indol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
87. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-kyano-l-[4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)benzyl]-l/7-indol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
88. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-kyano-l-[4-(2-azepán-l-yl-etoxy)benzyl]-l//-indol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
89. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je hydrochlorid dipropionát l-[4-(2-azepán-l-yl-etoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-metyl-lff-indol-5-olu.
90. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je hydrochlorid dipivalát l-[4-(2-azepán-l-yl-etoxy)benzyl] -2-(4-hydroxyfenyl)-3 -metyl-17/-indol-5-olu.
91. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-l-[4-(3-piperidin-l-yl-propoxy)benzyl]-3-metyl-lff-indol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
92. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 2-(4-hydroxyfenyl)-3-metyl-l-{4-[3-(piperidin-l-yl)propoxy]benzyl}-177-mdol-5-ol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
93. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 2-(4-hydroxyfenyl)-l-[3-metoxy-4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)benzyl]-3-metyl-17/-indol-5-ol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
94. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 2-(4-hydroxyfenyl)-l-[3-metoxy-4-(2-azepán-l-yl-etoxy)benzyl]-3-metyl-lH-indol-5-ol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
95. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-metyl-l-[3-metoxy-4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)benzyl]-1 ff-indol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
96. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 5-benzyloxy-2-(4-bcnzyloxyfenyl)-3-metyl-l-[2-metoxy-4-(2-azepán-1 -yl-etoxy)benzyl] -1 H-indol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
97. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je dipivalátester 2-(4-hydroxyfenyl)-3-metyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)bcnzyl]-l//-indol-5-olu alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
98. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-metyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)benzyl]-lH-indol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
99. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 5-benzyloxy-2-(3-benzyloxyfenyl)-3-metyl-l-[4-(2-pipendin-l-yl-etoxy)benzyl]-17/-indol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
100. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 2-(4-hydroxyfenyl)-3-metyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-etoxy)benzyl]-lH-mdol-5-ol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
101. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 2-(4-hydroxyfenyl)-3-metyl-l-[4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)benzyl]-l/f-indol-5-ol metyljodid.
102. 2-Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 2-(4-hydroxyfenyl)-3-metyl-l-[4-(2-dimetyl-l-yl-etoxy)benzyl]-l#-indol-5-ol metyljodid.
103. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 2-fenylindolovú zlúčeninu podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ a farmaceutický prijateľný nosič alebo pomocnú látku.
104. Použitie 2-fenylindolovej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu straty kostnej hmoty u cicavca.
105. Použitie 2-fenylindolovej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu chorobných stavov alebo syndrómov, ktoré sú spôsobené alebo súvisia s defícienciou estrogénov u cicavca.
106. Použitie 2-fenylindolovej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu kardiovaskulárnej choroby u cicavca.
107. Použitie 2-fenylindolovej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu chorôb u cicavcov, ktoré majú za následok proliferáciu alebo abnormálny vývoj, reakcie alebo rast endometriálneho tkaniva alebo tkaniva jemu podobného.
SK472-97A 1996-04-19 1997-04-15 2-fenylindolové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK281737B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63397496A 1996-04-19 1996-04-19
US08/833,271 US5998402A (en) 1996-04-19 1997-04-04 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indoles as estrogenic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK47297A3 SK47297A3 (en) 1997-11-05
SK281737B6 true SK281737B6 (sk) 2001-07-10

Family

ID=27092026

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK472-97A SK281737B6 (sk) 1996-04-19 1997-04-15 2-fenylindolové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP0802183B1 (sk)
JP (1) JP4093611B2 (sk)
KR (1) KR100480193B1 (sk)
CN (1) CN1106383C (sk)
AR (1) AR011503A1 (sk)
AT (1) ATE206701T1 (sk)
AU (1) AU710149B2 (sk)
BR (1) BRPI9715334B8 (sk)
CO (1) CO4900051A1 (sk)
CY (2) CY2325B1 (sk)
CZ (1) CZ291701B6 (sk)
DE (2) DE122009000061I1 (sk)
DK (1) DK0802183T3 (sk)
EA (1) EA001448B1 (sk)
ES (1) ES2162198T3 (sk)
FR (1) FR09C0048I2 (sk)
HU (1) HU227077B1 (sk)
IL (1) IL120701A (sk)
LU (1) LU91608I2 (sk)
MX (1) MX9702865A (sk)
NL (1) NL300416I2 (sk)
NO (2) NO309564B1 (sk)
NZ (1) NZ314601A (sk)
PT (1) PT802183E (sk)
SK (1) SK281737B6 (sk)
UA (1) UA48148C2 (sk)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998048797A1 (en) * 1997-04-30 1998-11-05 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
CA2287984A1 (en) 1997-05-01 1998-11-05 Gerald Floyd Smith Antithrombotic agents
UA68365C2 (en) * 1997-11-06 2004-08-16 Wyeth Corp Peroral contraception by combination of anti-estrogen and progestin
US6069153A (en) * 1998-05-12 2000-05-30 American Home Products Corporation Indenoindoles and benzocarbazoles as estrogenic agents
AU3894399A (en) * 1998-05-12 1999-11-29 American Home Products Corporation Benzocarbazole and indenoindole derived estrogenic agents
WO1999059581A1 (en) * 1998-05-15 1999-11-25 American Home Products Corporation 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole in combination with estrogens
US6479535B1 (en) 1998-05-15 2002-11-12 Wyeth 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole and estrogen formulations
EP1080073A1 (en) * 1998-05-15 2001-03-07 American Home Products Corporation Compositions comprising 2-phenyl-indole compounds and estrogen formulations
US6465445B1 (en) 1998-06-11 2002-10-15 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
US7005428B1 (en) 1998-06-11 2006-02-28 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
ATE258934T1 (de) 1998-10-30 2004-02-15 Lilly Co Eli Azaindol derivate und ihre verwendung als antithrombotische wirkstoffe
US6358943B1 (en) 1999-03-04 2002-03-19 American Home Products Corporation N-substituted indolines as estrogenic agents
TWI220898B (en) * 1999-03-04 2004-09-11 Wyeth Corp N-substituted indolines as estrogenic agents
US6380185B1 (en) 1999-03-04 2002-04-30 American Home Products Corporation N-substituted benzoyl indoles as estrogenic agents
CA2364914A1 (en) * 1999-03-04 2000-09-08 American Home Products Corporation N-substituted benzoyl indoles as estrogenic agents
US6380166B1 (en) 1999-09-13 2002-04-30 American Home Products Corporation Glucopyranosides conjugates of 2-(4-hydroxy-phenyl)-3-methyl-1-[4-(2-amin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol-5-ols
CA2382683A1 (en) * 1999-09-13 2001-03-22 American Home Products Corporation Glucopyranosides conjugates of 2-(4-hydroxy-phenyl)-1-¬4-(2-amin-1-yl-ethoxy)-benzyl|-1h-indol-5-ols
IL149990A0 (en) * 2000-01-28 2002-12-01 Endorech Inc Selective estrogen receptor modulators in combination with estrogens
US20020013327A1 (en) * 2000-04-18 2002-01-31 Lee Andrew G. Compositions and methods for treating female sexual dysfunction
AU2001271784A1 (en) * 2000-07-06 2002-01-21 Wyeth Therapy for prosthesis-related bone degeneration
AR029538A1 (es) 2000-07-06 2003-07-02 Wyeth Corp Composiciones farmaceuticas de agentes estrogenicos
WO2002003988A2 (en) * 2000-07-06 2002-01-17 Wyeth Use of substituted indole compounds for treating neuropeptide y-related conditions
EP1656938A1 (en) 2000-07-06 2006-05-17 Wyeth Combinations of SSRI and estrogenic agents
AU2001273074A1 (en) * 2000-07-06 2002-01-21 Wyeth Combinations of ssri and estrogenic agents
AR030064A1 (es) * 2000-07-06 2003-08-13 Wyeth Corp Metodos para inhibir los efectos uterotroficos de los agentes estrogenicos
WO2002003986A2 (en) * 2000-07-06 2002-01-17 Wyeth Use of substituted indole compounds for treating breast disorders
EP1296674A2 (en) * 2000-07-06 2003-04-02 Wyeth Use of substituted indole compounds for increasing nitric oxide synthase activity
AU2001271782A1 (en) 2000-07-06 2002-01-21 Wyeth Use of substituted insole compounds for treating excessive intraocular pressure
AU2001271781A1 (en) * 2000-07-06 2002-01-21 Wyeth Use of substituted indole compounds for treating sphincter incontinence
EP1177787A3 (en) * 2000-07-28 2003-09-10 Pfizer Products Inc. Use of an estrogen agonist/antagonist for treating cataracts
EP1401446B1 (en) 2001-05-22 2005-02-09 Eli Lilly And Company Tetrahydroquinolin derivatives for the inhibition of diseases associated with estrogen deprivation or with an aberrant physiological response to endogenous estrogen
DE60210283T2 (de) 2001-05-22 2006-11-09 Eli Lilly And Co., Indianapolis 2-substituierte 1,2,3,4-tetrahydrochinoline und derivate davon, zusammensetzungen und verfahren
AU2003248707A1 (en) * 2002-06-13 2003-12-31 Wyeth Bazedoxifene treatment regimens
HRP20041233A2 (en) 2002-07-22 2005-02-28 Eli Lilly And Company Selective estrogen receptor modulators containing a phenylsulfonyl group
CA2512000C (en) 2002-12-26 2011-08-09 Eisai Co., Ltd. Selective estrogen receptor modulator
US7250440B2 (en) * 2003-08-12 2007-07-31 Wyeth (Hydroxyphenyl)-1H-indole-3-carbaldehyde oxime derivatives as estrogenic agents
BRPI0509257A (pt) 2004-04-07 2007-09-11 Wyeth Corp polimorfo cristalino de acetato de bazedoxifeno, composição, processo para preparar um polimorfo e para aumentar a proporção de acetato de bazedoxifeno forma b em uma composição, métodos de tratar um mamìfero, cáncer de mama e uma mulher em pós-menopausa para um ou mais distúrbios vasomotores, de abaixar colesterol e de inibir perda óssea em um mamìfero e uso de um polimorfo
AR048527A1 (es) 2004-04-07 2006-05-03 Wyeth Corp Variedades cristalinas de acetato de bazedoxifeno
KR20060134146A (ko) 2004-04-08 2006-12-27 와이어쓰 선택적 에스트로겐 수용체 모듈레이터로서의 바제독시펜아스코르베이트
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
CA2573185A1 (en) 2004-07-14 2006-02-23 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis c
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7868037B2 (en) 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
CA2578636A1 (en) 2004-07-22 2006-02-23 Ptc Therapeutics, Inc. Thienopyridines for treating hepatitis c
US20060030591A1 (en) * 2004-08-05 2006-02-09 Wyeth Crystalline polymorph of pipindoxifene hydrochloride monohydrate
US8835413B2 (en) 2004-10-20 2014-09-16 Endorecherche, Inc. Sex steroid precursors alone or in combination with a selective estrogen receptor modulator and/or with estrogens and/or a type 5 cGMP phosphodiesterase inhibitor for the prevention and treatment of vaginal dryness and sexual dysfunction in postmenopausal women
FR2880625B1 (fr) * 2005-01-07 2007-03-09 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
US20100087661A1 (en) * 2007-02-12 2010-04-08 Josef Jirman Method for the preparation of 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxphenyl)-3-methyl-1h-indole
US8268806B2 (en) 2007-08-10 2012-09-18 Endorecherche, Inc. Pharmaceutical compositions
WO2009102773A1 (en) * 2008-02-11 2009-08-20 Wyeth Methods of preparing polymorphic form a of bazedoxifene acetate
PL2276732T3 (pl) 2008-04-16 2015-11-30 Karobio Ab Nowe ligandy receptora estrogenowego
US20120253038A1 (en) * 2009-04-13 2012-10-04 Sandoz Ag Processes for the synthesis of bazedoxifene acetate and intermediates thereof
US20100317635A1 (en) 2009-06-16 2010-12-16 Endorecherche, Inc. Treatment of hot flushes, vasomotor symptoms, and night sweats with sex steroid precursors in combination with selective estrogen receptor modulators
ITMI20091109A1 (it) * 2009-06-23 2010-12-24 Wyeth Corp Forma polimorfa d di bazedoxifene acetato e metodi per la sua preparazione
CN103037862A (zh) 2010-06-16 2013-04-10 恩多研究公司 治疗或预防雌激素相关疾病的方法
US7968732B1 (en) 2010-09-07 2011-06-28 Divi's Laboratories, Ltd. Process for the preparation of 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyphenyl)-3-methyl-1H-indole
EP2616463A4 (en) 2010-09-14 2014-01-08 Reddys Lab Ltd Dr PREPARATION OF CRYSTALLINE BAZEDOXIFES AND THEIR SALTS
US8569483B2 (en) 2011-06-21 2013-10-29 Divi's Laboratories, Ltd. Process for the preparation of bazedoxifene acetate and intermediates thereof
CN102690225B (zh) * 2012-04-11 2014-12-24 南京友杰医药科技有限公司 巴多昔芬的合成方法
WO2014186325A1 (en) * 2013-05-15 2014-11-20 Indiana University Research And Technology Corporation Processes and intermediates for preparing indole pharmaceuticals
US9744177B2 (en) 2014-03-10 2017-08-29 Endorecherche, Inc. Treatment of male androgen deficiency symptoms or diseases with sex steroid precursor combined with SERM
EP3122426B1 (en) 2014-03-28 2023-01-18 Duke University Treating breast cancer using selective estrogen receptor modulators
US9421264B2 (en) 2014-03-28 2016-08-23 Duke University Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators
US9845291B2 (en) * 2014-12-18 2017-12-19 Genentech, Inc. Estrogen receptor modulators and uses thereof
KR20190110400A (ko) 2018-03-20 2019-09-30 엠에프씨 주식회사 새로운 중간체를 이용한 바제독시펜의 제조방법
IT201800006562A1 (it) * 2018-06-21 2019-12-21 Procedimento e intermedi utili per la preparazione di indoli
IT201900001923A1 (it) 2019-02-11 2020-08-11 Erregierre Spa Sali di bazedoxifene utili per la preparazione di bazedoxifene acetato
US11246874B1 (en) 2021-04-20 2022-02-15 Oxygen Biotech LLC Treatment of COVID-19

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU373941A3 (sk) * 1970-01-21 1973-03-12
DE2557342A1 (de) * 1975-12-19 1977-06-30 Hoechst Ag Basisch substituierte indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4656187A (en) * 1981-08-03 1987-04-07 Eli Lilly And Company Treatment of mammary cancer
DE3232968A1 (de) * 1981-09-10 1983-06-09 Degussa Ag, 6000 Frankfurt Neue 2-(hydroxy-phenyl)-indole und verfahren zu deren herstellung
CA1241660A (en) * 1984-06-25 1988-09-06 Yvan Guindon Indole-2-alkanoic acids
GB8707051D0 (en) * 1986-04-15 1987-04-29 Ici America Inc Heterocyclic carboxamides
DE3821148A1 (de) * 1988-06-23 1989-12-28 Erwin Von Dr Angerer Aminoalkylindole, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
GB9004301D0 (en) * 1990-02-26 1990-04-18 Fujisawa Pharmaceutical Co Indolebutyric acid derivatives and process for preparation thereof
US5051442A (en) * 1990-04-25 1991-09-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 3-indolyl thioacetate derivatives and NMDA receptor antagonistic use thereof
WO1993023374A1 (en) * 1992-05-08 1993-11-25 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Indole derivative
EP0634169B1 (en) * 1993-06-29 2000-01-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quinoline or quinazoline derivatives and their use in the manufacture of a medicament for the treatment of osteoporosis
GB9326332D0 (en) * 1993-12-23 1994-02-23 Karo Bio Indole derivatives
DE4426625A1 (de) * 1994-07-27 1996-03-14 Schering Ag 2-Phenylindole, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI9715334B8 (pt) 2021-05-25
NO971815D0 (no) 1997-04-18
UA48148C2 (uk) 2002-08-15
IL120701A (en) 2005-09-25
DK0802183T3 (da) 2002-02-04
HK1002863A1 (en) 1998-09-25
AU1892097A (en) 1997-10-23
SK47297A3 (en) 1997-11-05
DE69707189T2 (de) 2002-06-20
HUP9700777A2 (hu) 1999-06-28
AR011503A1 (es) 2000-08-30
HUP9700777A3 (en) 2000-04-28
MX9702865A (es) 1998-05-31
CN1170719A (zh) 1998-01-21
PT802183E (pt) 2002-03-28
EP0802183B1 (en) 2001-10-10
FR09C0048I2 (sk) 2010-06-11
HU9700777D0 (en) 1997-06-30
CY2009016I1 (el) 2010-07-28
CN1106383C (zh) 2003-04-23
DE122009000061I1 (de) 2009-12-31
JP4093611B2 (ja) 2008-06-04
NO2009025I2 (no) 2010-11-22
CY2009016I2 (el) 2010-07-28
FR09C0048I1 (sk) 2009-06-11
ATE206701T1 (de) 2001-10-15
AU710149B2 (en) 1999-09-16
CZ117597A3 (en) 1997-11-12
BR9715334B1 (pt) 2012-09-04
LU91608I2 (fr) 2009-11-23
NO2009025I1 (no) 2009-11-30
ES2162198T3 (es) 2001-12-16
IL120701A0 (en) 1997-09-30
NO971815L (no) 1997-10-20
KR100480193B1 (ko) 2005-08-30
CO4900051A1 (es) 2000-03-27
EA001448B1 (ru) 2001-04-23
NL300416I1 (nl) 2009-12-01
JPH1036346A (ja) 1998-02-10
EA199700044A1 (ru) 1997-12-30
HU227077B1 (en) 2010-06-28
NZ314601A (en) 1999-09-29
CY2325B1 (en) 2003-11-14
NO309564B1 (no) 2001-02-19
NL300416I2 (nl) 2010-02-01
KR970069037A (ko) 1997-11-07
CZ291701B6 (cs) 2003-05-14
DE69707189D1 (de) 2001-11-15
EP0802183A1 (en) 1997-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK281737B6 (sk) 2-fenylindolové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
US6225308B1 (en) Tissue selective compounds in the treatment of prostate cancer or benign prostate hypertrophy
US20030203883A1 (en) 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole and estrogen formulations
SK284666B6 (sk) Farmaceutický prostriedok obsahujúci indolové zlúčeniny a estrogény a jeho použitie
CA2203078C (en) 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]indoles as estrogenic agents
HK1002863B (en) Estrogenic agents
CA2558821A1 (en) 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]indoles as estrogenic agents
MXPA00011178A (en) 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole in combination with estrogens

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20170415