[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

SK285039B6 - Deriváty tienylazolylalkoxyetánamínu, spôsob ich prípravy a ich použitie na výrobu liečiv, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, medziprodukty na ich prípravu a spôsob prípravy medziproduktov - Google Patents

Deriváty tienylazolylalkoxyetánamínu, spôsob ich prípravy a ich použitie na výrobu liečiv, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, medziprodukty na ich prípravu a spôsob prípravy medziproduktov Download PDF

Info

Publication number
SK285039B6
SK285039B6 SK1528-2000A SK15282000A SK285039B6 SK 285039 B6 SK285039 B6 SK 285039B6 SK 15282000 A SK15282000 A SK 15282000A SK 285039 B6 SK285039 B6 SK 285039B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methyl
pyrazole
thienylmethyl
formula
dimethylamino
Prior art date
Application number
SK1528-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK15282000A3 (sk
Inventor
Ramon Merce-Vidal
Blas Andaluz-Mataro
Jordi Frigola-Constansa
Original Assignee
Laboratorios Del Dr. Esteve, S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratorios Del Dr. Esteve, S. A. filed Critical Laboratorios Del Dr. Esteve, S. A.
Publication of SK15282000A3 publication Critical patent/SK15282000A3/sk
Publication of SK285039B6 publication Critical patent/SK285039B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Tienylazolylalkoxyetánamíny všeobecného vzorca (I), v ktorom je skupina R1 atóm vodíka, atóm halogénu alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka; R2, R3 a R4 sú nezávisle atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka; a Az je dusíkatý N-metylsubstituovaný heterocyklický aromatický päťčlenný kruh, ktorý obsahuje 1 až 3 atómy dusíka. Tieto zlúčeniny majú u cicavcov vrátane človeka analgetické účinky. Opísaný je aj spôsob ich prípravy, medziprodukt všeobecného vzorca (IV), v ktorom R1 a R2 majú ten istý význam ako vo všeobecnom vzorci (I) a Az je N-metylpyrazol, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie na prípravu liečiv s analgetickou aktivitou.

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka derivátov tienylazolylalkoxyetanamínu všeobecného vzorca (I), ich fyziologicky prijateľných solí, spôsobov ich prípravy, ich použitia na výrobu liečiv a farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú.
R2
W—fr- +-—Al 8 l
R3 ýl—R4 w (I)
Zlúčeniny, ktoré sú predmetom vynálezu, možno použiť vo farmaceutickom priemysle ako medziprodukty prípravy liečiv. Vynález sa týka aj nových derivátov tienylazolylkarbinolov všeobecného vzorca (IV) vhodných ako východiskové látky alebo medziprodukty syntézy zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Doterajší stav techniky
V našej patentovej prihláške EP 289380 sme opísali rôzne deriváty fenylpyrazolylkarbinolov všeobecného vzorca (II),
kde je R1 atóm vodíka alebo alkylová skupina; R2 je aminoalkylový zvyšok a Het je azol.
Podstata vynálezu
Teraz sme objavili, že nahradenie benzénového kruhu tiofénovým kruhom poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré majú niektoré zaujímavé biologické vlastnosti. Tieto vlastnosti spôsobujú, že nové zlúčeniny sú vhodné najmä na použitie v ľudskej a/alebo veterinárnej medicíne. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú vhodné ako činidlá s analgetickou aktivitou.
Predkladaný vynález poskytuje nové zlúčeniny s potenciálnou analgetickou aktivitou.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu zodpovedajú všeobecnému vzorcu (I),
R2
v ktorom skupina R1 je atóm vodíka, atóm halogénu alebo nižšia alkylová skupina; R2, R3 a R4 je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina; a Az dusíkatý N-metylsubstituovaný heterocyklický aromatický päťčlenný kruh, ktorý obsahuje 1 až 3 atómy dusíka všeobecného vzorca (III),
I
CH, (III), kde Zl, Z2 a Z3 je nezávisle atóm dusíka alebo CH-skupina s podmienkou, že aspoň jedna zo skupín Zl, Z2 alebo Z3 je CH-skupina.
Termín „nižšia alkylová skupina“ predstavuje lineárny alebo rozvetvený uhlíkový reťazec obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka ako je napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek-butyl a terc-butyl.
Nové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú aspoň 1 asymetrický uhlík, a tak ich možno pripraviť enantioméme čisté alebo ako racemáty. Racemáty zlúčenín I možno rozdeliť na ich optické izoméry konvenčnými metódami, ako je napríklad chirálna chromatografía alebo frakčná kryštalizácia ich diastereoizomémych solí, ktoré možno pripraviť reakciou zlúčenín I s eniantioméme čistými kyselinami. Podobne ich možno získať aj enantioselektívnou syntézou použitím chirálnych prekurzorov, najmä enantioméme čistých tienylazolylkarbinolov.
Predkladaný vynález sa ďalej týka fyziologicky upotrebiteľných solí zlúčenín všeobecného vzorca (I) a najmä adičných solí minerálnych kyselín, ako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, sírová, dusičná, a organických kyselín, ako je citrónová, jablčná, vínna a ich deriváty, kyselina p-toluénsulfónová, metánsulfónová, gáforsulfónová atď.
Vynález ďalej poskytuje zlúčeninu vzorca (I), kde R1 je atóm halogénu, pričom uvedený atóm halogénu je atóm fluóru, chlóru alebo brómu.
Konkrétne vynález poskytuje zlúčeniny vzorca (I) zo skupiny, ktorú tvoria:
1. 5- {(a-[2-(dimetylamino)etoxy]-2-tienylmetyl} -1 -metyl-lH-pyrazol;
2. citrát 5-{a-(2-(dimetylamino)etoxy]-2-tienylmetyl}-l-metyl-1 H-pyrazolu;
3. 5- {a-[2-(dimetylamino)etoxy]-3-tienylmetyl} -1 -metyl-lH-pyrazol;
4. 2- {a-[2-(dimetylamino)etoxy]-2-tienylmetyl} -1 -metyl-lH-imidazol;
5. 5- {a-[2-(dimetylammo)etoxy]-3-metyl-2-tienylmetyl} -1 -metyl-lH-pyrazol;
6. 5-{a-[2-(dimetylamino)etoxy]-5-metyl-2-tienylmetyl}-1 -metyl-lH-pyrazol;
7. 5-{a-[2-(dimetylamino)etoxy]-5-bróm-2-tienylmetyl} -1-metyl-lH-pyrazol;
8. 5- {a-[2-(dimetylamino)etoxy]-4-bróm-2-tienylmetyl} -1 -metyl-lH-pyrazol;
9. 5- {1 -[2-(dimetylamino)etoxy] -1 -(2-tienyl)etyl) -1 -metyl -lH-pyrazol;
10. (+)-5- {a-[2-(dimetylamino)etoxy]-2-tienylmetyl} -1 -metyl-lH-pyrazol;
11. (-)-5-{a-[2-(dimetylamino)etoxy]-2-tienylmetyl}-l-mctyl-lH-pyrazol;
12. citrát (+)-5-{a-[2-(dimetylamino)etoxy-2-tienylmetyl}-1 -metyl-lH-pyrazolu;
13. citrát (-)-5-{a-[2-(dimctylamino)etoxy]-2-tienylmetyl)-1-metyl-lH-pyrazolu;
14. D-tolyltartarát (+)-5-{a-[2-(dimetylamino)etoxy]-2-tienyl-metyl}-l-metyl-1H-pyrazolu; a
15. D-tolyltartarát (-)-5-{a-[2-(dimetylamino)etoxy]-2-tienyl-metyl) -1 -metyl-1 H-pyrazolu.
Nové deriváty všeobecného vzorca (1), v ktorých majú Rl, R2, R3, R4 a Az uvedený význam, možno pripraviť uvedenými postupmi:
Spôsob A
Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)
R2
so zlúčeninou všeobecného vzorca (V)
kde R3 a R4 a majú význam uvedený a X je atóm halogénu, najmä chlóru alebo odstupujúca skupina, ako tosyloxyskupina alebo mesyloxyskupina.
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) so zlúčeninou všeobecného vzorca (V) vo forme zásady alebo soli sa uskutočňuje v prítomnosti vhodného rozpúšťadla, ako je uhľovodík, ako benzén alebo toluén, alebo v prítomnosti halogenovaného rozpúšťadla, ako je chlórmetán alebo tetrachlórmetán, alebo v éteroch, ako je tetrahydrofurán, alebo v aprotónových dipolámych rozpúšťadlách, ako je dimetylsulfoxid alebo dimetylformamid.
Reakcia sa vhodne uskutočňuje v prítomnosti vhodnej zásady, ako je anorganická zásada, ako hydroxid sodný alebo draselný, alebo napríklad uhličitan alebo hydrogenuhličitan sodný alebo draselný.
Reakcia sa vhodne uskutočňuje v prítomnosti katalyzátora fázového prenosu, ako je tetrabutylamóniumbromid, trietylbenzylamóniumchlorid alebo crown-étery, pri teplotách od teploty miestnosti do teploty varu rozpúšťadla.
Spôsob B
Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VI)
(VI) so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII)
R3 R4 (VII)!
kde Rl až R4 a Az majú význam uvedený a Y je atóm halogénu, najmä chlóru, odstupujúca skupina, ako tosyloxyskupina alebo mesyloxyskupina, alebo hydroxylový zvyšok. Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII) vo forme zásady alebo soli sa uskutočňuje v prítomnosti príslušného rozpúšťadla, ako je uhľovodík, ako benzén alebo toluén, alebo v halogenovanom rozpúšťadle, ako je chlórmetán alebo tetrachlórmetán, alebo v éteroch, ako je tetrahydrofurán, alebo v aprotónovom dipolámom rozpúšťadle, ako je dimetylsulfoxid alebo dimetylformamid.
Reakcia sa vhodne uskutočňuje v prítomnosti vhodnej zásady, ako je minerálna zásady, ako hydroxid sodný alebo draselný alebo uhličitan, alebo hydrogenuhličitan sodný alebo draselný. Reakciu možno uskutočniť v prítomnosti katalyzátora fázového prenosu, ako je tetrabutylamóniumbromid, trietylbenzylamónium-chlorid alebo crown-étery, pri teplote od teploty miestnosti do teploty varu rozpúšťadla.
Ak je Y hydroxylový zvyšok, reakcia sa vhodne uskutočňuje v prítomnosti silnej kyseliny, ako je sírová, v prítomnosti alebo bez prítomnosti vhodného rozpúšťadla, ako je benzén, a pri teplote od teploty miestnosti do teploty varu rozpúšťadla.
Spôsoby prípravy medziproduktov C a D Spôsob C
Redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) 8 tí (VIII)!
kde Rl a Az majú uvedený význam, sa potom získa medziprodukt všeobecného vzorca (IV), kde Rl a Az majú uvedený význam a R2 je atóm vodíka.
Redukcia sa uskutočňuje hydridmi, ako je lítiumalumíniumhydrid, vo vhodnom rozpúšťadle, ako napríklad éteri, ako je tetrahydrofurán, dimetyléter alebo dioxán; alebo ako je nátriumboro-hydrid v alkohole, ako je metanol alebo etanol; alebo vodíkom vo vhodnom rozpúšťadle, ako je alkohol, uhľovodík alebo éter, v prítomnosti katalyzátora, ako je Raneyho nikel, oxid platičitý alebo paládium. V prípade hydrogenácie je tlak vodíka vhodne od 105 Pa do 20*105 Pa (od 1,01 do 20,2 barov; 1 až 20 atmosfér) , teplota od 20 do 100 °C a reakčný čas od 1 do 24 hodín.
Spôsob D
Pridaním organokovovej zlúčeniny ku karbonylovej zlúčenine, napríklad reakciou karbonylovej zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) R1~F j| II R2
II 0 (ix) s organokovovým činidlom všeobecného vzorca Az-M (spôsob D-l) alebo (spôsob D-2), reakciou karbonylovej zlúčeniny všeobecného vzorca (X)
s organokovovým činidlom všeobecného vzorca (XI)
kde Rl, R2 a Az majú uvedený význam a M je atóm lítia alebo skupina MgX Grignardovho činidla, pričom X je atóm halogénu, vhodne brómu, a potom sa získa medziprodukt všeobecného vzorca (IV), kde Rl, R2 a Az majú uvedený význam.
Spôsob E
Soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa pripravia reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s anorganickou kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina dusičná, alebo s organickou kyselinou, ako je kyselina cit rónová, jablčná, fumarová, vínna alebo ich deriváty, p-toluénsulfónová, metánsulfónová a pod., vo vhodnom rozpúšťadle, ako je metanol, etanol, etyléter, etylacetát, acetonitril alebo acetón, za získania príslušnej soli obvyklými zrážacími alebo kryštalizačnými technikami.
Spôsob F
Príprava zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa predkladaného vynálezu v enantioméme čistej forme je založená na rozdelení racemického amínu použitím opticky aktívnej kyseliny, ktorej aspoň jeden enantiomér je schopný tvoriť diastereoizomému soľ s enantiomérom zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a enantiomérom chirálnej kyseliny, ako je kyselina vínna, dibenzoylvínna, ditolylvínna a jej ďalšie deriváty, kyselina jablčná, kyselina mandľová a jej deriváty, kyselina gáforsulfónová a jej deriváty a ďalší. Chirálnu kyselinu možno použiť samostatne alebo ako súčasť zmesi s inými anorganickými a organickými kyselinami, buď chirálnymi, alebo nechirálnymi, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina metánsulfónová, v molových pomeroch od 0,5 % do 50 %. Chirálna kyselina je výhodne vybraná zo skupiny, ktorú tvorí kyselina (-)-ditolyl-L-vínna a kyselina (+)-ditolyl-D-vínna, buď samostatne, alebo v zmesi s kyselinou p-toluénsulfónovou.
Postup sa uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle, ako je voda, acetón, acetonitril, metanol, etanol, izopropanol, terc-butanol, dichlórmetán, chloroform, chlorid uhličitý, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, etylacetát, tetrahydrofurán, 1,4-dioxán, etylénglykol, 1,2-dimetoxyetán a všeobecne v ľubovoľnom rozpúšťadle používanom pri chemických procesoch. Postup možno uskutočniť pri teplote od -20 °C až po teplotu varu reakčnej zmesi. Diastereoizomému soľ možno po jej vzniku oddeliť konvenčnými metódami, ako je frakčná kryštalizácia, chromatografía a ďalšie metódy. Toto rozdelenie možno použiť na rozdelenie racemickej zmesi zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (t. j. zmesi, ktorá obsahuje oba enantioméry v pomere 1:1) alebo na rozdelenie neracemickej zmesi zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (zmesi, kde je jeden enantiomér v nadbytku), získanej ľubovoľnou fyzikálnou alebo chemickou metódou.
Vynález poskytuje farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú (okrem vhodnej farmaceutickej prísady) aspoň jednu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jednu z ich fyziologicky prijateľných solí. Vynález sa týka aj použitia zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky prijateľných solí pri výrobe liečiv s analgetickou aktivitou.
Vynález sa týka aj nových derivátov tienylazolylkarbinolov všeobecného vzorca (IV),
kde Rl je atóm vodíka alebo halogénu, alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka; R2 je atóm vodíka alebo alkylový zvyšok obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka; a Az je N-metylpyrazol.
Zlúčeniny vzorca (IV) sú vhodné ako východiskové látky alebo medziprodukty syntézy zlúčenín všeobecného vzorca (I).
V jednom z uskutočnení vynález poskytuje zlúčeniny vzorca (IV) vybrané zo skupiny, ktorú tvoria:
16. 5-(a-hydroxy-2-tienylmetyl)-1 -metyl- lH-pyrazol;
17. 5-(a-hydroxy-3-metyl)-2-tienylmetyl)-1 -metyl-lH-pyrazol;
18. 5-(a-hydroxy-5-metyl-2-tienylmetyl)-1 -metyl-1 H-pyrazol;
19. 5-(a-hydroxy-5-bróm-2-tienylmetyl)-1 -metyl-1 H-pyrazol;
20. 5-(a-hydroxy-4-bróm-2-tienylmetyl)-1 -metyl-1 H-pyrazol a
21. 5-[ 1 -hydroxy-l-(2-tienyl)etyl]-1 -metyl-1H-pyrazol.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujú príklady prípravy nových zlúčenín podľa predkladaného vynálezu. Zároveň sú uvedené niektoré spôsoby použitia typické pre rôzne oblasti aplikácie a taktiež liekové formy vhodné pre zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu.
Príklady sú uvedené ako ilustrácia a v žiadnom prípade nevymedzujú vynález.
Spôsob A
Príklad 1
Príprava 5- {a-[2-(dimetylamino)etoxy]-2-tienylmetyl} -1H-pyrazolu
A zmes 18 g 5-{a-hydroxy-2-tienylmetyl)-l-metyl-lH-pyrazolu, 26,7 g chlórhydrátu N-(2-chlóretyl)dimetylamínu, 150 ml 50 % roztoku NaOH, 300 ml toluénu a 1 g tetrabutylamóniumbromidu sa 24 hodín zohrieva pri vare a mieša. Po ochladení sa oddelí organická fáza, ktorá sa premyje vodou a vysuší síranom sodným a odparí do sucha. Získa sa 21,4 g (97 %) 5-{a-[2-(dimetylamino)etoxy]-2-tienylmetyl)-lH-pyrazolu vo forme oleja.
Zlúčeniny z príkladov 3 až 9 sa získajú rovnakým spôsobom prípravy, ako sa opisuje v príklade 1. Údaje na identifikáciu produktov sú uvedené v tabuľke 1.
Spôsob B Príklad 1
Príprava 5-{a-[2-(dimetylamino)etoxy]-2-tienylmetyl-1 -metyl-1 H-pyrazolu
Zmes 8,7 g 5-(a-hydroxy-2-tienylmetyl)-l -metyl- 1H-pyrazolu, 6,23 g 2-(dimetylamino)etanolu a 0,5 ml koncentrovanej kyseliny sírovej sa v 80 ml toluénu zohrieva pri vare za miešania 8 hodín použitím Deanovho-Starkovho nadstavca. Po ochladení sa oddelí organická fáza, premyje sa nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší síranom sodným a odparí do sucha. Získa sa
4,7 g (40 %) 5-{a-[2-(dimetylamino)etoxy]-2-tienylmetyl)-1 -metyl-1 H-pyrazolu.
Zlúčeniny uvedené v príkladoch 3 až 9 sa získajú rovnakým spôsobom prípravy ako v príklade 1. Údaje na identifikáciu produktov sú uvedené v tabuľke 1.
Spôsob C Príklad 16
Príprava 5 -(a-hydroxy-2-tienylmetyl)-1 -metyl-1 H-pyrazolu
3,2 g nátriumborohydridu sa pridá do roztoku 3,2 g 5-(a-oxo-2-tienylmetyl)-l-metyl-lH-pyrazolu v 100 ml metanolu. Zmes sa mieša 1 hodinu a potom sa pridá voda. Potom sa roztok extrahuje chloroformom, premyje vodou a vysuší síranom sodným a odparí do sucha. Získa sa 2,9 g (90 %) oleja, čo je 5-(a-hydroxy-2-tienylmetyl)-l-metyl-lH-pyrazol.
Zlúčeniny opísané v príkladoch 17 až 20 sa získajú rovnakým spôsobom prípravy, ako sa opisuje v príklade 16. Údaje na identifikáciu produktov sú uvedené v tabuľke 3.
Spôsob D Príklad 16
Príprava 5-(a-hydroxy-2-tienylmetyl)-1 -metyl-1 H-pyrazolu Do roztoku 11, 6 g N-metylpyrazolu v 100 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pri teplote -5 °C v atmosfére dusíka prikvapká 100 ml 1,6M roztoku butillítia v hexáne. Do výslednej suspenzie sa pri teplote -78 °C pridá po kvapkách roztok 15,9 g 2-tiofénokarboxaldehydu v bezvodom tetrahydrofuráne. Zmes sa mieša 4 hodiny, potom sa vytemperuje na teplotu -20 °C, pri ktorej sa rozloží pomocou 100 ml vody. Tetrahydrofurán sa odparí a vodná fáza sa extrahuje chloroformom. Organická fáza sa premyje vodou a vysuší síranom sodným a odparí do sucha. Výsledný surový produkt sa suspenduje v petroléteri a dekantuje. Získa sa
23,5 g (85 %) oleja, čo je 5-(a-hydroxy-2-tienylmetyl)-l-metyl-1 H-pyrazol.
Zlúčeniny opísané v príkladoch 17 až 21 sa získajú rovnakým spôsobom prípravy, ako sa opisuje v príklade 16. Údaje na identifikáciu produktov sú uvedené v tabuľke 3.
Spôsob E Príklad 2
Príprava citrátu 5{a-[2-(dimetylamino)etoxy]-2-tienylmetyl} -1 -metyl-1 H-pyrazolu
Roztok 16,2 g monohydrátu kyseliny citrónovej v 40 ml etanolu sa pridá k roztoku 20,5 g 5-{a-[2-(dimetylamino)etoxy]-2-tienylmetyl}-l-metyl-lH-pyrazol v 50 ml etanolu. Z roztoku vypadne 31 g (88 %) citrátu 5{a-[2-(dimetylamino)etoxy]-2-tienylmetyl) -1 -metyl-1 H-pyrazolu vo forme tuhej bielej látky s teplotou topenia 115 - 116 °C. Údaje na identifikáciu produktu sú uvedené v tabuľke 1.
Zlúčeniny opísané v príkladoch 12a 13 sa získajú rovnakým spôsobom prípravy, ako sa opisuje v príklade 2. Údaje na identifikáciu produktov sú uvedené v tabuľke 2.
Spôsob F Príklad 11
Príprava (-)-5-{a-[2-(dimetylamino)etoxy]-2-tienylmetyl}-1 -metyl-1 H-pyrazolu
12,09 g kyseliny (-)-di-0,0'-p-tolyl-L-vinnej sa pridá do roztoku 16,6 g (+)-5-{a-2[2-(dimetylamino)etoxy]-2-tienylmetyl}-l-metyl-lH-pyrazolu v 63 ml izopropanolu. Roztok sa zahreje a pridá sa 5,95 g monohydrátu kyseliny p-toluénulfónovej. Potom sa roztok ochladí a pridá sa 158 ml etyléteru. Z roztoku vypadne 9,4 g L-ditolylvínanovej zrazeniny vo forme tuhej bielej látky. Jej diastereoizomémy pomer stanovený ’H NMR, kapilárnou elektroforézou a HPLC na AGP (α-glykoproteín) chirálnej kolóne je (94 : 6).
9,2 g tejto látky sa nechá reagovať s 0,16 g (0,06 ekvivalentu) monohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej a prekryštalizuje sa zo 44 ml izopropanolu. Získa sa 6,8 g L-ditolylvínanu (95,4 : 4,6). Nasledujúca rekryštalizácia z 30 ml izopropanolu s 91,3 mg (0,046 ekvivalentu) monohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej vedie k 5,55 g soli (97,7 : 2,3). Konečná rekryštalizácia z izopropanolu s
38,1 mg (0,023 ekvivalentu) monohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej poskytne 4,34 g L-ditolylvínanu (-)-5-{a-[2-(dimetylamino)etoxy]-2-tienylmetyl)-1 -metyl-1 H-pyrazolu (príklad 15) vo forme tuhej bielej s teplotou topenia 130-131 °C; enantioméma čistota 98,5 % (97 % ee) podľa HPLC na AGP (α-glykoproteín) chirálnej kolóne; [a]D = = -85,4 (c = 2,0 metanol). Pridaním zásady k L-ditolylvínanu (-)-5- {a-[2-(dimetylamino)etoxy]-2-tienylmetyl)-l-metyl-lH-pyrazolu sa získa v kvantitatívnom výťažku (-)-5-{a-[2-(dimetylamino)etoxy]-2-tienylmetyl)-l-metyl-1 H-pyrazol; [a]D= -31,8 (c = 2,0 metanol).
Zlúčeniny opísané v príkladoch 10 a 14 sa získajú rovnakým spôsobom prípravy, ako sa opisuje v príkladoch 11 a 15. Údaje na identifikáciu produktov sú uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka 1
R2
Tfn--Az
R3 N—R4 /
R4
Pf. Az Tfn R2 R3 R4 Zásada alebo soľ m. p. (*C) Ή-NMR (MHe) (rozpúšťadlo; delta) IČ cm-1
1 ch3 H H CH, Zásada «'j (300 MHz) (CDCI)) 2-24 (s. 6H). 2.54 (t, Hz. 2H), 3.66 (m. 2H). 3.79 (s. 3H). 5.76 (s. 1H). 6.17 (d. J«1.8 Hz, 1H), 6.83 (m, 1H) 6.93 (m, 1H). 7.26 (m. 1H). 7.36 (d, J«1.8 Hz. IH) (film) 2944, 2863. 2821, 2771. 1457,1100.1092,1066. 1056, 1042,705.651
2 •TK N CH, H H CH, Cllfíl 115-116 (300 MHz) (DMSO-CU 2.51 (AB systém. J=15 Hz. 2H), 2.71 (AB syslem. J=15 Hz. 2H), 2.66 (s. 6H). 3.18 (m. 2H). 3.70-3.80 (έ. 5H. (8 s 3.74. ·)). 6.07 (s. 1H). 6.16 (s. 1H). 7.01 (m. 1H). 7.10 (m. 1H), 7.34 («. 1H). 7.57 (m. 1H) (KBr) 3300-2300 (široký) 1732,1589,1475.1398. 1380, 1356,1220.1203.1183
3 N k H H CH, Zásada Olej (300 MHZ) (CDCh) 2.24 (s, 6H). 2.M (|, J=6 Hz. ZH). 3.56 (m, 2H). 3.77 (s. 3H), 5.59 (s. 1H). 6.08 (d. J»1.8 Hz. 1H). 8.99 (dd. J=5 Hz. J»1.2 Hz. 1H), 7.19 (m. 1H). 7.30 (dd. J’5 Hz. J=3 Hz. 1H). 7.37 (d. J«1.B Hz. 1H). (film) 2942, 2819. 2769. 1456, 1103,783. 753
Tabuľka 1 (pokračovanie)
4 ck CH, ck H H CH» Zásada olej (300 MHz) (CDCIj} Z24 (s, 6H). 2.56 (m. 2H), 3.54 (m. 1H). 3.56 (s. 3H). 3.67 (m, 1H). 5.90 (s. 1H). 6.77 (m. 1H), 8.B5 (d. >1J2 Hz, 1H), 6.93 (m, 1 H), 6.98 (d. >1.2 Hr, 1H). 7JZ7 (m. 1H) (film) 2943. 2864, 2820, 2770, 1496.1456,1278,1103,1056, 772.702
5 N 1 CH, ď H H CH» Zásada olej (300 MHz) (CDCI») 2.14 (s, 3H), 2.23 (a. 6H), 2.54 (t. >6 Hz, 2H), 3.59 (m. 2H), 3.84 (s. 3H). 5.74 (s. 1H). 6.04 (s, 1H), 6.80 (d, >5.0 Hz, 1H). 7.16 (d. J» 50 Hz. 1H). 7.33 (s. 1 H} (film) 2944, 2865, 2821, 2772. 1455,1100.1092.1067,1055, 1042, 782, 715
6 N CH, J/Λ H H CH» Zásada olej (300 MHz) (CDCIj) 2.24 (S, 6H), 2.43 (S, 3H), 2.53 (t. >6 Hz, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.80 (s. 3H), 5.65 (s. 1H). 6.17 (d. >1.5 Hz. 1H). 6.62 (d. >2.4 Hz IH), 7.37(d, JM.5HZ. IH) (film) 2944, 2863.2820,2772. 1456,1286.1101,1092. 1067. 1055. 1042. 798. 783. 762. 652
7 N 1 CH, H H CHj Zásada olej (300 MHz) (CDCIj) 2.25 (s, 6H). 2.55 (t, >6 Hz, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.80 (s. 3H), 5.68 (s. 1H). 6.20 (d. >2.1 Hz. 1H). 6.56 (d. J=4 Hz 1H), 6.90 (d. >4 Hz. 1H), 7.40 (d. >2.1 Hz, 1H) (film) 2943.2864,2821,2772, 1441, 1101.1093,1068.1055, 1042.968.793. 761.651.
8 CK CH, V H H CHj Zásada olej (300 MHz) (CDCIj) 2.23 (S. 6H). 2.53 (t. J=5.7 Hz. 2H). 3.57 (m. 2H), 3.78 (s, 3H), 5.72 (í. 1 H). 6.18 [d, >2.1 Hz, 1H), 6.74 (d. J=1.5 Hz. í H). 7.19 (d. >1.5 Hz. IH). 7.39 (d. J=2.1 Hz. 1H) (film) 2994.2564,2521,2772, 1456,1344.1101,1093.1056. 1042.780
9 «{X N 1 CH, CH» H CHj Zásada olej (300 MHz) (CDCH)1.91 (s. 3H), 2.26 (s. 6H), 2.52 (m. 2H), 3.17 (m, 1H}. 3.59 (m, t H), 3.03 (s, 3H), 6.31 (d. >1.5 Hz, IH), 6.58 (m, 1H), 6.85 (m, IH). 7.21 (m. 1H), 7.41 (d. J«1.5 Hz, 1H) (film) 2940. 2819. 2770, 145$. 1369, 1235, 1108, 1041, 930, 699.
Tabuľka 2
R2
Tfn--Az o
N—CHj
Hjc/
Príklad Az Tfn R2 Zásada alebo soľ Optický izomér Enantiomémačistota % Špecifická rotácia Teplota topenia r Φ
10 N CH, CK H Zásada (♦) 99 +31.8 (¢=2.0 CHA) Olej
11 N I CH, CK H Zásada (♦) 98.5 -31.8 (c=2.0 CHjCIj) Olej
Tabuľka 2 (pokračovanie)
12 ÍK ľ ch3 CK H citrát (♦) 99 ♦2.B (c=2.0 CHĺCh) 12Μ22
13 N I CH, CK H citrát H 98.5 •13 (c=2.0 CHjCIj) 121-122
14 CH, CK H (D)-toiylvinan (*) 99 +87.5 (e-2.0CH»CW 130-131
15 Γκ N I CH, CK H (D)-tolylvinan H 98.5 -85.4 (c^.OCHjCb) 130-131
Tabuľka 3
112
Tfn--Az
OH
Príklad Az Tiofeno R2 Zásada, alebo soľ Teplota top, r C) Ή-NMR (MHZ) (rozpúšťadlo: delta) IČ cm-1
16 £K N CH, CK H Zásada Olej (300 MHz) (CDCb) 3.67 (s, 3H). 5.00 (d. >4.5 Hz, 1H); 6.06 (d. JM.5 Hz. 1H). 6.16 (s, 1H). 6.84 (m, 1 H), 6.94 (m, 1H). 7.23 (s. 1H), 7.27 (d, >5.1 Hz.1H) (film) 3210 (široký). 1433. 1400. 1284. 1201. 1055, 1037,1003.781.760,706
17 Ck N CH, ď H Zásada 109-111 (300 MHz) (CDCb) 2.19 (s. 3H). 2.63 (d, JM.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H). 6t13 (d. J=4.5 Hz. 1H). 6.16 (d, >1.5 Hz, 1H), 6.83 (d, >5.1 Hz, 1H). 7.20 (d, >5.1 Hz. !H), 7.37 (d. >1.5 Hz, 1H) (KBr) 3199 (Široký). 1400. 1282, 1200, 1060, 998, 940, 796,776.732
18 Γχ N I CH, JTL· H Zásada 131-132 (300 MHz) (CDCb) 2.46 (s, 3H), 2.79 (d. >4.6 Hz. 1H), 3.B0 (s. 3H), 6.04 (d. >4.6 Hz. 1H). 6.25 (d. >1.B Hz. 1H). 6.62 (d. >3.3 Hz. 1H). 6.70 (d, >3.3 Hz, 1H), 7.39 (d, >1.8 Hz. 1H) (K8r) 3163 (Široký). 3100, 1282, 1206, 1025, 1010. 801.788
19 ΓΚ. Ϊ CH, H Zásada 107-109 (300 MHz) (CDClj) 3.76 (s, 3H). 3.86 (š . 1H), 6.02 (s. IH). 6,20 (d. >1.8 Hz). 6.61 (d. >4.0 Hz, 1H). 6.91 (d. >4.0 Hz. 1H). ’7.32 (d. >1.8 Hz. 1H) (KBr) 3170 (široký). 3104, 1440, 1395, 1205, 1181, 1025,1011,966.800,791
20 N 1 CH, V H 24szc(a 95-6 (300 MHZ) (CDCb) 3.60 (š. 1H), 3.78 (s. 3H). 6.08 (s. 1H), 6.20 (d. >1.8 Hz, 1H), 6.80(s, IH). 7.21 (s. 1H). 7.35 (d, >1.8 Hz. 1H) (KBr) 3112 (Široký}. 1397. 1343, 1205, 1182, 1132. 1052,823.795.768
21 ΓΚ N 1 CH, CK CHj ZašadA 130-131 (300 MHz) (CDClj) 2.00 (s, 3H), 3.27 (s . 1H), 3.68 (s, 3H), 616 (d. >2.0 Hz. 1H), 6.68 8m. 1H). 6.91 (m. 1H). 7.23 (m. 1H), 7.32 (d. >2.0 Hz. 1 H) (KBr) 3264 (široký), 1364, 1221,1159, 1114. 502. 779. 707
Analgetická aktivita: Inhibícia skrútenia myši vyvolaná fenylbenzochinónom
Použije sa metóda opísaná pánom Siegmundom (E. Siegmund a ďalší, Proc. Exp. Biol. Med. 1967, 95, 729). Použijú sa samec švajčiarskych myšiek s hmotnosťou 17 a 22 g v skupinách aspoň po 4 zvieratách.
Skrútenie sa vyvolá injekciou fenyl-p-benzochinónu (i.p., 25 ml/kg 0,02 % roztoku v zmesi etanol/voda 5 % objemovo s Evansovou modrou v pomere zmiešania 0,1 %). Skrútenie sa meria 15 minút po okamihu injekcie. Testované produkty sa suspendujú v arabskej gume (5 % p/v) a destilovanej vode a podávajú sa perorálne pri dávke 160 mg/kg 60 minút pred injekciou fenylbenzochinónu. Inhibícia skrútenia pri každom produkte sa stanoví podľa skrútenia skupiny zvierat v porovnaní s kontrolným pokusom, kedy zvieratá dostávajú perorálne len nosič, a to 60 minút podaním fenylbenzochinónu.
Získané výsledky pre niektoré produkty sú uvedené ako príklady v tabuľke 4.
Tabuľka 4
Analgetická aktivita: Inhibícia skrútenia po podaní fenylbenzochinónu pri myšiach
Dávka produktu: 160 mg/kg, perorálne podávanie
Produkt % Inhibícia
Príklad 1 71
Príklad 2 65
Príklad 5 45
Príklad 9 37
Príklad 12 52
Príklad 13 87
Kyselina acetylsalicylová 51
N-Acetyl-p-aminofenol 34
Keď zoberieme do úvahy dobré farmakodynamické vlastnosti, možno deriváty tienylazolylalkoxyetánamínu podľa predkladaného vynálezu úspešne použiť v ľudskej a veterinárnej medicíne, najmä pri liečení bolesti od miernej až po silnú - napríklad bedrová, úsad, bolesť chrbta, vytknutie, zlomeniny, vykĺbenie, pooperačná bolesť, bolesť zubov a pod.
V ľudskej medicíne závisí dávka zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu od závažnosti liečených ťažkostí. Normálne je dávka od 100 do 400 mg/deň. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa podávajú napríklad vo forme kapsúl, tabliet alebo injekcií (suspenzií alebo roztokov).
Nasledujú príklady dvoch konkrétnych liekových foriem zlúčenín podľa predkladaného vynálezu.
Farmaceutické prostriedky
Príklad prostriedku na injekcie (i.m., i.v.):
Zlúčenina - príklad 2
Chlorid sodný
HCI 0,lN alebo NaOH 0,IN Voda na injekcie mg dostatočné množstvo dostatočné množstvo do 1 ml
Príklad prostriedku na tablety
Zlúčenina - príklad 230 mg
Kukuričný škrob46 mg
Koloidná kremelina 1,15mg
Stearan horečnatý 1,15mg
Povidon K-90 4,60mg
Želatínovaný škrob 4,60mg
Mikrokryštalická celulóza23 mg
Laktóza do 230 mg

Claims (15)

    PATENTOVÉ NÁROKY
  1. (1) 5- {(a-[2-(dimetylamino)etoxy]-2-tienylmetyl) -1 -metyl-lH-pyrazol;
    1. Derivát tienylazolylalkoxyetánamínu všeobecného vzorca (I) .______________________, 8 A λ“\
    R3 X—R4 v ktorom je skupina
    Rl atóm vodíka, atóm halogénu alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka;
    R2, R3 a R4 sú nezávisle atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíku; a
    Az je dusíkatý N-metylsubstituovaný heterocyklický aromatický päťčlenný kruh, ktorý obsahuje 1 až 3 atómy dusíka, všeobecného vzorca (III)
    CH.
    (III), kde Zl, Z2 a Z3 sú nezávisle atóm dusíka alebo CH-skupina, a ich fyziologicky prijateľné soli.
  2. (2) citrát 5-{a-(2-(dimetylamino)etoxy]-2-tienylmetyl}-l-metyl-1 H-pyrazolu;
    2. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej je atóm halogénu atóm fluóru, chlóru alebo brómu.
  3. (3) 5-{a-[2-(dimetylamino)etoxy]-3-tienylmetyl}-l-metyl-lH-pyrazol;
    3. Zlúčenina podľa nároku 1 vybraná zo skupiny, ktorú tvoria:
  4. 4. Spôsob prípravy derivátu tienylazolylalkoxyetánaminu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v y z n a čujúci sa tým, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (IV) kde Rl, R2 a Az majú význam uvedený v nároku 1, so zlúčeninou všeobecného vzorca (V) kde R3 a R4 majú význam uvedený v nároku 1 a X je atóm halogénu alebo odstupujúca skupina.
    (4) 2- {a-[2-(dimetylamino)etoxy]-2-tienylmetyl} -1 -metyl-lH-imidazol;
  5. 5. Spôsob prípravy derivátu tienylazolylalkoxyetánamínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v y z n a čujúci sa tým, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca v ktorom Rl a R2 a Az majú význam uvedený v nároku 1 a Y je atóm halogénu, odstupujúca skupina alebo hydroxylová skupina, so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII) v ktorom R3 a R4 majú význam uvedený v nároku 1.
    (5) 5-{a-[2-(dimetylamino)etoxy]-3-metyl-2-tienylmetyl}-1 -metyl-1 H-pyrazol,
  6. 6. Spôsob prípravy derivátu tienylazolylalkoxyetánamínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 v enantiomérne čistej forme, vyznačujúci sa tým, že sa rozdelí racemická zmes zlúčenín všeobecného vzorca (I) vytvorením soli s enantioméme čistou kyselinou.
    (6) 5-{a-[2-(dimetylamino)etoxy]-5-metyl-2-tienylmetyl}-1 -metyl-1 H-pyrazol;
  7. 7. Spôsob prípravy fyziologicky prijateľnej soli derivátu tienylazolylalkoxyetánamínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s anorganickou kyselinou alebo organickou kyselinou v prítomnosti rozpúšťadla.
    (7) 5- {a-[2-(dimetylamino)etoxy]-5-brom-2-tienylmetyl}-1 -metyl-lH-pyrazol;
  8. 8. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje aspoň jeden derivát tienylazolylalkoxy-etánamínu všeobecného vzorca (I) alebo jednu jeho fyziologicky prijateľnú soľ podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 a farmaceutický prijateľný excipient.
    (8) 5-{a-[2-(dimetylamino)etoxy]-4-brom-2-tienylmetyl}-1 -metyl-lH-pyrazol;
  9. 9. Použitie derivátu tienylazolylalkoxyetánamínu všeobecného vzorca (I) alebo niektorej z jeho fyziologicky prijateľných solí podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 na prípravu liečiva s analgetickou aktivitou pre cicavce vrátane človeka.
    (9) 5- {l-[2-(dimetylamino)etoxy]-1 -(2-ti eny l)ety 1} -1 -metyl-1 H-pyrazol;
  10. 10. Zlúčenina všeobecného vzorca (IV)
    R2 v ktorom Rl a R2 majú význam uvedený v nároku 1 a Az je N-metylpyrazol, ako medziprodukt pri príprave zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.
    (10) (+)-5-{a-[2-(dimetylamino)etoxy]-2-tienylmetyl}-l-metyl-lH-pyrazol;
  11. 11. Zlúčenina podľa nároku 10 vybraná zo skupiny, ktorú tvoria:
    (16) 5-(a-hydroxy-2-tienylmetyl)-l-metyl-lH-pyrazol;
    (17) 5-(a-hydroxy-3 -metyl-2-tienylmetyl)-1 -metyl-1 H-pyrazol;
    (18) 5-(a-hydroxy-5 -metyl-2-tienylmetyl)-1 -metyl-lH-pyrazol;
    (19) 5-(ot-hydroxy-5 -brom-2-tienylmetyl)-1 -metyl-1 H-pyrazol;
    (20) 5-(a-hydroxy-4-brom-2-tienylmetyl)-1 -metyl-1 H-pyrazola (21) 5-[ 1 -hydroxy-l-(2-tienyl)etyl]-1 -metyl-1 H-pyrazol.
    (11) (-)-5-{a-[2-(dimetylamino)etoxy]-2-tienylmetyl}-l-metyl-1 H-pyrazol;
  12. 12. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) podľa nároku 10, v ktorej skupina R2 znamená atóm vodíka, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa redukciu zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) v ktorom Rl má význam uvedený v nároku 1 a Az je N-metylpyrazol.
    (12) citrát (+)-5-{a-[2-(dimetylamino)etoxy-2-tienylmetyl) -1 -metyl-1 H-pyrazolu,
  13. 13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa t ý m , že sa redukcia uskutočňuje redukčným činidlom zo skupiny, ktorú tvoria kovové hydridy alebo vodík v prítomnosti katalyzátora.
    (13) citrát (-)-5-{a-[2-(dimetylamino)etoxy]-2-tienylmetyl) -1 -metyl-1 H-pyrazolu,
  14. 14. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) podľa nároku 10,vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu karbonylovej zlúčeniny všeobecného i
    v ktorom Rl a R2 majú význam uvedený v nároku 1; s organokovovým činidlom všeobecného vzorca
    Az-M, v ktorom Az znamená N-metylpyrazol a M znamená atóm lítia alebo skupinu MgX Grignardovho činidla, kde X je atóm halogénu.
    (14) D-tolyltartarát (+)-5-{a-[2-(dimetylamino)etoxy]-2SK 285039 B6
    -tienylmetyl} -1 -metyl-1 H-pyrazolu a
    (15) D-tolyltartarát (-)-5-(a-[2-(dimetylamino)etoxy]-2-tienylmetyl} -1 -metyl-1 H-pyrazolu.
  15. 15. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu karbonylovej zlúčeniny všeobecného vzorca (X)
    Az—π—R2 v ktorom má R2 význam uvedený v nároku 1 a Az je N-metylpyrazol, s organokovovým činidlom všeobecného vzorca (XI)
    R1 (xi)i v ktorom má R1 význam uvedený v nároku 1 a M je atóm lítia alebo skupina MgX Grignardovho činidla, v ktorom X je atóm halogénu.
SK1528-2000A 1998-04-15 1999-04-15 Deriváty tienylazolylalkoxyetánamínu, spôsob ich prípravy a ich použitie na výrobu liečiv, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, medziprodukty na ich prípravu a spôsob prípravy medziproduktov SK285039B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES009800793A ES2150353B1 (es) 1998-04-15 1998-04-15 Tienilazolilalcoxietanaminas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
PCT/ES1999/000098 WO1999052525A1 (es) 1998-04-15 1999-04-15 Tienilazolilalcoxietanaminas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK15282000A3 SK15282000A3 (sk) 2001-12-03
SK285039B6 true SK285039B6 (sk) 2006-05-04

Family

ID=8303465

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1528-2000A SK285039B6 (sk) 1998-04-15 1999-04-15 Deriváty tienylazolylalkoxyetánamínu, spôsob ich prípravy a ich použitie na výrobu liečiv, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, medziprodukty na ich prípravu a spôsob prípravy medziproduktov

Country Status (31)

Country Link
US (3) US6410582B1 (sk)
EP (1) EP1072266B8 (sk)
JP (1) JP2002511412A (sk)
KR (1) KR100523366B1 (sk)
CN (1) CN1189170C (sk)
AR (1) AR016210A1 (sk)
AT (1) ATE302604T1 (sk)
AU (1) AU754705B2 (sk)
BG (1) BG64891B1 (sk)
BR (1) BR9910124A (sk)
CA (1) CA2328878A1 (sk)
CO (1) CO5011045A1 (sk)
CU (1) CU22960A3 (sk)
CZ (1) CZ298222B6 (sk)
EE (1) EE04739B1 (sk)
ES (1) ES2150353B1 (sk)
GE (1) GEP20032913B (sk)
HU (1) HUP0102585A3 (sk)
IS (1) IS5662A (sk)
LT (1) LT4830B (sk)
LV (1) LV12624B (sk)
NO (1) NO320313B1 (sk)
NZ (1) NZ507573A (sk)
PL (1) PL343512A1 (sk)
RO (1) RO121690B1 (sk)
RU (1) RU2213743C2 (sk)
SI (1) SI20473A (sk)
SK (1) SK285039B6 (sk)
TW (1) TW528756B (sk)
UA (1) UA58589C2 (sk)
WO (1) WO1999052525A1 (sk)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2150353B1 (es) * 1998-04-15 2001-07-01 Esteve Labor Dr Tienilazolilalcoxietanaminas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
ES2137136B1 (es) * 1998-05-18 2000-07-01 Esteve Labor Dr Empleo de derivados de aril (o heteroaril) azolilcarbinoles en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de la inflamacion neurogenica.
ES2150378B1 (es) * 1998-08-07 2001-07-01 Esteve Labor Dr Empleo de derivados de aril(o heteroaril)azolilcarbinoles en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de los trastornos mediados por un exceso de substancia p.
US6432954B1 (en) * 2000-07-14 2002-08-13 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for use
ES2174756B2 (es) * 2001-04-06 2003-11-16 Esteve Labor Dr Derivados de aril (o heteroaril) azolilcarbinoles para el tratamiento de enfermedades respiratorias.
US20040142929A1 (en) * 2001-07-06 2004-07-22 Ramon Merce-Vidal Derivatives of aryl (or heteroaryl) azolylcarbinoles for the treatment of urinary incontinence
ES2180449B1 (es) * 2001-07-06 2004-01-16 Esteve Labor Dr Derivados de aril (o heteroaril) azolilcarbinoles para el tratamiento de la incontinencia urinaria.
CL2004001034A1 (es) 2003-05-14 2005-03-28 Teijin Pharma Ltd Formas cristalinas de acido 4-(1-((,etilbenzotiofen-3-il)me til)benzimidazol-2-iltio)butanoico; procedimiento de preparacion de las formas cristalinas; composicion farmaceutica; y su uso para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, alergicas, r
TW200533657A (en) * 2004-02-17 2005-10-16 Esteve Labor Dr Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
EP1584335A3 (en) * 2004-04-05 2006-02-22 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Active substance combination comprising a carbinol composition and an opioid
US20060040924A1 (en) * 2004-06-22 2006-02-23 Laboratorios Dr. Esteve S.A. Derivatives of aryl (or heteroaryl) azolylcarbinols for the treatment of renal colic
WO2006010627A1 (en) * 2004-07-30 2006-02-02 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Aryl (or heteroaryl) azolylcarbinols
EP1632227A1 (en) * 2004-09-07 2006-03-08 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Derivatives of aryl (or heteroaryl) azolylcarbinols (in particular cizolirtin citrate) for the treatment of opioid addiction
EP1828175A2 (en) * 2004-12-17 2007-09-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Process for obtaining enantiomers of thienylazolylalcoxyethanamines
EP1671968A1 (en) * 2004-12-17 2006-06-21 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Process for obtaining enantiomers of thienylazolylalcoxyethanamines
WO2006069767A1 (en) * 2004-12-27 2006-07-06 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Process for obtaining enantiomers of thienylazolylalcoxyethanamines
EP1674465A1 (en) * 2004-12-27 2006-06-28 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Process for obtaining enantiomers of thienylazolylalcoxyethanamines
ES2303795B1 (es) * 2004-12-27 2009-06-12 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Procedimiento para obtener enantiomeros de tienilazolilalcoxietanaminas.
US7897589B2 (en) * 2005-07-15 2011-03-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
EP1743892A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
EP1743890A1 (en) 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 4,5-Dihydro-1H-pyrazole derivatives, their preparation and use as medicaments
EP1757587A1 (en) * 2005-07-15 2007-02-28 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
US20070149590A1 (en) * 2005-08-05 2007-06-28 Garcia Francisco J L Controlled release dosage form of pirazole compounds
EP1820502A1 (en) 2006-02-10 2007-08-22 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Active substance combination comprising azolylcarbinol compounds
EP2151234A1 (en) * 2008-07-28 2010-02-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pharmaceutical formulation comprising a CB1-receptor compound in a solid solution and/or solid dispersion
CN102432845B (zh) * 2011-08-22 2013-03-13 电子科技大学 聚3,4-双乙基羟基噻吩气敏材料及其制备方法
WO2016096127A1 (en) * 2014-12-15 2016-06-23 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Methyl-1h-pyrazole alkylamine compounds having multimodal activity against pain

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2613720B1 (fr) * 1987-04-10 1990-01-19 Esteve Labor Dr Derives d'aryl-heteroaryl carbinols avec activite analgesique
RU2027716C1 (ru) * 1988-09-15 1995-01-27 Эбеве Арцнаймиттель ГмбХ Производные тиенилоксиалкиламина или их фармацевтически совместимые кислые аддитивные соли
RU2088573C1 (ru) * 1993-03-18 1997-08-27 Научно-исследовательский институт фармакологии РАМН 1-[w-(n,n-замещенные амино) алкил]-2-(2*991-ацилэтенил) пирролы или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие антиаритмической и противоишемической активностью
ES2150353B1 (es) 1998-04-15 2001-07-01 Esteve Labor Dr Tienilazolilalcoxietanaminas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
ES2137136B1 (es) * 1998-05-18 2000-07-01 Esteve Labor Dr Empleo de derivados de aril (o heteroaril) azolilcarbinoles en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de la inflamacion neurogenica.

Also Published As

Publication number Publication date
UA58589C2 (uk) 2003-08-15
EP1072266A1 (en) 2001-01-31
GEP20032913B (en) 2003-03-25
SK15282000A3 (sk) 2001-12-03
NO320313B1 (no) 2005-11-21
US6410582B1 (en) 2002-06-25
US20020188017A1 (en) 2002-12-12
EP1072266B8 (en) 2006-10-18
WO1999052525A1 (es) 1999-10-21
LT2000097A (en) 2001-03-26
CN1303283A (zh) 2001-07-11
US7129361B2 (en) 2006-10-31
AU3148399A (en) 1999-11-01
CO5011045A1 (es) 2001-02-28
CZ20003764A3 (en) 2001-05-16
EP1072266B1 (en) 2005-08-24
CZ298222B6 (cs) 2007-07-25
EE04739B1 (et) 2006-12-15
NZ507573A (en) 2002-07-26
AU754705B2 (en) 2002-11-21
CA2328878A1 (en) 1999-10-21
ES2150353A1 (es) 2000-11-16
NO20005146L (no) 2000-12-14
HUP0102585A3 (en) 2002-04-29
ATE302604T1 (de) 2005-09-15
HUP0102585A2 (hu) 2001-12-28
BG104853A (en) 2001-04-30
IS5662A (is) 2000-10-13
RU2213743C2 (ru) 2003-10-10
BG64891B1 (bg) 2006-08-31
LT4830B (lt) 2001-08-27
CU22960A3 (es) 2004-06-21
NO20005146D0 (no) 2000-10-13
US20040162324A1 (en) 2004-08-19
CN1189170C (zh) 2005-02-16
PL343512A1 (en) 2001-08-27
TW528756B (en) 2003-04-21
JP2002511412A (ja) 2002-04-16
EE200000596A (et) 2002-06-17
KR20010042739A (ko) 2001-05-25
ES2150353B1 (es) 2001-07-01
BR9910124A (pt) 2001-01-09
AR016210A1 (es) 2001-06-20
RO121690B1 (ro) 2008-02-28
LV12624B (lv) 2001-09-20
SI20473A (sl) 2001-08-31
LV12624A (lv) 2001-03-20
KR100523366B1 (ko) 2005-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK285039B6 (sk) Deriváty tienylazolylalkoxyetánamínu, spôsob ich prípravy a ich použitie na výrobu liečiv, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, medziprodukty na ich prípravu a spôsob prípravy medziproduktov
KR930009442B1 (ko) 진통활성을 갖는 아릴헤테로아릴카르비놀 유도체와 그의 제조방법
EP1966146B1 (en) 4,5-dihydro- (1h)-pyrazole derivatives as cannabinoid cb1 receptor modulators
HU214316B (hu) Eljárás új benzimidazolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
EP1975168A1 (en) Pyrazole carboxamide derivatives, pharmaceutical compositions and its preparation
US20220098195A1 (en) Heterocyclic compounds and their application in medicine
TW200845963A (en) Compounds with a combination of cannabinoid-CB1 antagonism and serotonin reuptake inhibition
SK286320B6 (en) Imidazole derivative, method for its preparing and use and pharmaceutical compositions containing it
KR20090103932A (ko) 카나비노이드-ｃｂ1 길항작용과 세로토닌 재흡수 억제가 조합된 화합물
MXPA00010055A (en) Thienylazolylalcoxyethanamines, their preparation and their application as medicaments
DE69926874T2 (de) Thienylazolylalkoxyethanamine, deren herstellung und deren verwendung als medikamente
HU210074A9 (en) Novel heterocyclic compounds containing nitrogen and sulfur, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
CZ278593A3 (en) N-substituted azabicycloheptane derivatives
HK1143587A (en) Compounds with a combination of cannabinoid-cb1 antagonism and acetylcholinesterase inhibition
HK1121751A (en) Pyrazole carboxamide derivatives, pharmaceutical compositions and its preparation