[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

SK263992A3 - Substituted derivatives of mandelic acid, a method of producing the same, their use in drugs and pharmaceutical compositions containing same - Google Patents

Substituted derivatives of mandelic acid, a method of producing the same, their use in drugs and pharmaceutical compositions containing same Download PDF

Info

Publication number
SK263992A3
SK263992A3 SK2639-92A SK263992A SK263992A3 SK 263992 A3 SK263992 A3 SK 263992A3 SK 263992 A SK263992 A SK 263992A SK 263992 A3 SK263992 A3 SK 263992A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
substituted
acid derivatives
mandelic acid
same
Prior art date
Application number
SK2639-92A
Other languages
English (en)
Other versions
SK279066B6 (sk
Inventor
Klaus-Helmut Mohrs
Siegfried Raddatz
Michael Matzke
Romanis Fruchtmann
Armin Hatzelmann
Christian Kohlsdorfer
Reiner Muller-Peddinghaus
Pia Theisen-Popp
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of SK263992A3 publication Critical patent/SK263992A3/sk
Publication of SK279066B6 publication Critical patent/SK279066B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Vessels, Lead-In Wires, Accessory Apparatuses For Cathode-Ray Tubes (AREA)
  • Moulding By Coating Moulds (AREA)
  • Sewage (AREA)
  • Measurement Of Force In General (AREA)
  • Preventing Corrosion Or Incrustation Of Metals (AREA)
  • Manufacture And Refinement Of Metals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

SUBSTITUOVANÉ DERIVÁTY KYSELINY MANDĽOVEJ, SPÔSOB ICH
VÝROBY, ICH POUŽITIE V LIEKOCH A FARMACEUTICKÉ PROSTRIEDKY,
TIETO LÁTKY OBSAHUJÚCE
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových substituovaných derivátov kyseliny mandľovej, spôsobu ich výroby, ich použitia v liekoch a farmaceutických prostriedkov tieto látky obsahujúcich.
Doterajší stav techniky
Je už známe, že deriváty kyseliny 4-(chinolín-2-yl-metoxy) fenyloctovej a alfa-substituované deriváty kyseliny 4-(chinolin-2-yl-metoxy)fenyloctovej majú inhibičný účinok na lipoxygenázu (pozri EP 344 519 / US 4 970 215 a EP 339 416).
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu sú substituované deriváty kyseliny mandľovej všeobecného vzorca I
v ktorom znamená
A, B, D, E, G, L a M, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, vodíkový atóm, atóm fluóru, atóm chlóru alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami,
R1 skupiny vzorca
pričom n a m sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 1, 2 alebo 3 a
R4, R5, R6, R7, R8, R^ R10aR^ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm fluóru, atóm chlóru alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,
R2 znamená vodíkový atóm a
R8 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, a ich soli.
V rámci predloženého vynálezu sú výhodné fyziologicky neškodné soli. Ako fyziologicky neškodné soli substituovaných derivátov kyseliny mandľovej je možné uviesť soli látky podľa predloženého vynálezu s minerálnymi kyselinami, karboxylovými kyselinami alebo sulfónovými kyselinami. C bzvlášť výhodné sú napríklad soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou etánsulfónovou, kyselinou toluénsulfónovou, kyselinou benzénsulfónovou, kyselinou naftalénsulfónovou, kyselinou octovou, kyselinou propiónovou, kyselinou mliečnou, kyselinou vínnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou alebo kyselinou benzoovou.
Soli v rámci predloženého vynálezu sú okrem toho i ovové soli, výhodne soli s jednomocnými kovmi a soli amónne. Výhodné sú soli s alkalickými kovmi, ako sú napríklad sodné a draselné soli a soli amónne.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu existujú v stereoizomérnych formách, ktoré sa vyskytujú buď ako obraz a zrkadlový obraz (enantioméry) alebo ako nie ako obraz a zrkadlový obraz (diastereoméry). Vynález sa týka ako antipódov, tak tiež racemátových foriem, ako i diastereomérnych zmesí. Racemátové formy, ako i diastereomérne zmesi sa dajú známymi spôsobmi rozdeliť na stereoizomérne jednotné súčasti (pozri E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill 1962).
Celkom obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom znamenajú A, B, D, E, G, L a M vodíkový atóm. Ďalej sú obzvlášť výhodné zlúčeniny, u ktorých je v polohe 4 chinolylmetoxylového zvyšku skupina vzorca
-C(R1)(OR2)(CO2R3).
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I, ktorého podstata spočíva v tom, že sa glykolester všeobecného vzorca II
v ktorom majú A, B, D, E, G, L a M vyššie uvedený význam a
R12 má vyššie uvedený význam pre R^ s výnimkou vodíkového atómu, redukuje pomocou Grignardovho činidla alebo organokovovej zlúčeniny všeobecného vzorca III
R1 - V v ktorom má (III)
R1 vyššie uvedený význam a
V znamená typický zvyšok Grignardovho činidla
W-Z, v ktorom znamená
W horčík, kadmium alebo zinok a
Z atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu alebo lítium, sodík, horčík, hliník, kadmium alebo zinok, v inertnom rozpúšťadle za odštepenia skupiny V, načo sa získaná zlúčenina, v ktorej r3 neznamená vodíkový atóm, 'prípadne zmydelní a v prípade enantiomérov sa zodpovedajúce enantiomérne čisté kyseliny rozdelia a prípadne sa môžu substítuenti A, B, D, E, G, L a M bežnými metódami meniť.
Spôsob podľa predloženého vynálezu sa môže napríklad objasniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy.
CO2CHj
Ako rozpúšťadlá pre redukciu sú vhodné bežné organické rozpúšťadla, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne étery, ako je napríklad dietyléter, dioxan, tetrahydrófurán, glykoldimetyléter alebo také uhľovodíky, ako je napríklad benzén, toluén, xylén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie alebo dimetylformamid. Rrvnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Výhodný je tetrahydrófurán a dietyléter.
Redukcia sa zvyčajne vykonáva pri teplote v rozmedzí -80 až 30 °C, výhodne v rozmedzí -40 až 25 °C.
Redukcia sa všeobecne vykonáva za normálneho tlaku. Je však ale tiež možné vykonávať tento postup za zvýšeného alebo za zníženého tlaku (napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa).
Odštepenie skupiny V sa vykonáva pomocou metód bežných pre Grignardove reakcie vodným roztokom chloridu amónneho (pozri J. March, Advanced Organic Chemistry, II. vydanie, str. 836).
Zlúčeniny všeobecného vzorca III sú známe alebo sa môžu pomocou bežných metód vyrobiť (pozri K. Nutzel, Houben - Vveyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Aufl. Bd. 13/2a, 53 a ďalší (Thieme Verlag, Stuttgart)
1973, M. S. Kharash, O. Reinmuth, Grignard Reactions of Nonmetallic Compounds, Prentice Halí, New York, 1974, Uhlman XII, 370, Houben - Weyl Xlll/2a, 289 - 302, R. I. Trust, R. E. Ireland, Org. Synth. 53, 116 (1973), O. Grummitt, E. I. Becker, Org. Synth. Coll., Vol. IV, 771 (1963), H. Adkins, W. Zartman, Org. Synth. Coll., Vol. II, 606 (1943)).
Všeobecne sa používa 1 až 3 mol, výhodne 1,1 mól Grignardovej zlúčeniny, prípadne organokovovej zlúčeniny všeobecného vzorca III na jeden mol glykolesteru všeobecného vzorca II.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II sú známe (pozri EP414 078) a môžu sa napríklad vyrobiť tak, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca IV
(IV) v ktorom majú a M vyššie uvedený význam a r13 znamená typickú ochrannú skupinu hydroxyskupiny, ako je napríklad benzylová skupina alebo terc.-butylová skupina, éterifikujú halogénmetylchinolíny všeobecného vzorca V
v ktorom majú A, B, D, E, G a L vyššie uvedený význam a r14 znamená atóm halogénu, výhodne chlóru alebo brómu, po odštepení ochrannej skupiny v inertných rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti bázy.
Odštepenie ochranných skupín zo zodpovedajúcich éterov sa vykonáva pomocou známych metód, napríklad hydrogenolytickým štepením benzyléteru vo vyššie uvedených inertných rozpúšťadlách za prítomnosti katalyzátora pomocou plynného vodíka (pozri okrem toho Th. Greene: Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley/Sons, 1981, New York).
Éterifikácia sa môže vykonávať v inertných organických rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti bázy.
Ako rozpúšťadlá pre éterifikáciu sa môžu použiť inertné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za reakčných podmienok nemenia. K týmto patria predovšetkým étery, ako je napríklad dioxan, tetrahydrofurán alebo dietyléter, halogénované uhľovodíky, ako je napríklad dichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, 1,2-dichlórmetán alebo trichlóretylén, uhľovodíky, ako je napríklad benzén, xylén, toluén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie, ďalej nitrometán, dimetylformamid, acetonitril, acetón alebo triamid kyseliny hexametylfosforečnej. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel.
Ako bázy pre éterifikáciu sa môžu použiť anorganické alebo organické bázy. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, hydroxidy kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid bárnatý, uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, uhličitany kovov alkalických zemín ako je uhličitan vápenatý alebo organické amíny (trialkyl (C-i-Cgjamíny), ako je trietylamín alebo heterocykly ako je napríklad pyridín, metylpiperidín, piperidín alebo morfolín.
Je tiež možné použiť ako bázy alkalické kovy, ako je napríklad sodík alebo ich hydridy, ako je napríklad hydrid sodný.
Éterifikácia sa vykonáva všeobecne v teplotnom rozmedzí 0 °C až 150 °C, výhodne v rozmedzí 10 °C až 100 °C.
Éterifikácia sa všeobecne vykonáva za normálneho tlaku, je však ale tiež možné pracovať za pretlaku alebo za zníženého tlaku (napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa).
Všeobecne sa používa 0,5 až 5, výhodne 1 až 2 mól halogenidu na jeden mól reakčného partnera. Báza sa všeobecne používa v množstve 0,5 až 5 mól, výhodne 1 až 3 mól, vzťahujúc na halogenid.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV sú známe alebo sa môžu pomocou známych metód vyrobiť (pozri Chem. Commun. 1972 (11), 668).
Zlúčeniny všeobecného vzorca V sú rovnako známe alebo sa môžu pomocou bežných metód vyrobiť (pozri Chem. Ber. 120, 649 (1987)).
Zmydelnenie esterov karboxylových kyselín sa vykonáva pomocou známych metód tak, že sa ester spracuje v inertnom rozpúšťadle s bežnými bázami.
Ako bázy sú vhodné anorganické bázy, ktoré sú pre zmydelňovanie bežné. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín ako je napríklad hydroxid sodný, hyd'oxid draselný alebo
I hydroxid bárnatý alebo uhličitany alkalických kovov ako uhličitan sodný alebo uhličitan draselný alebo hydrogénuhličitan sodný. Obzvlášť výhodný je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný.
Ako rozpúšťadlo pre zmydelnenie je vhodná voda alebo organické rozpúšťadlá, zvyčajné pre použitie pri zmydelnení. K týmto patria výhodne alkoholy, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol, izopropylalkohol alebo butylalkohol, étery, ako je napríklad tetrahydrofurán alebo dioxan, ďalej dimetylformamid alebo dimetylsulfoxid. Obzvlášť výhodne sa používajú alkoholy, ako je metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol alebo izopropylalkohol. Je rovnako možné používať zmesi uvedených rozpúšťadiel.
Zmydelnenie sa všeobecne vykonáva v teplotnom rozmedzí 0 až 100 °C, výhodne v rozmedzí 20 až 80 °C.
Zvyčajne sa zmydelnenie vykonáva za normálneho tlaku, je však ale tiež možné pracovať za podtlaku alebo za zvýšeného tlaku (napríklad v rozmedzí 0,05 až 5 MPa).
Pri vykonávaní zmydelnenia sa báza používa v množstve 1 až 3 mól, výhodne 1 až 1,5 mól, vzťahujúc na jeden mól esteru. Obzvlášť výhodne sa používajú ekvimolárne množstvá reaktantov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I vykazujú prekvapujúco vysokú aktivitu ako inhibítory syntézy leukotriénu, obzvlášť po orálnej aplikácii.
Substituované deriváty kyseliny mandľovej podľa predloženého vynálezu sa môžu používať ako účinné látky v liekoch. Tieto látky môžu pôsobiť ako inhibítory enzymatických reakcií v rámci látkovej premeny kyseliny arachidónovej, obzvlášť 5-lipoxygenázy.
Uvedené látky sú teda výhodné pre aplikáciu pri chorobách a na zamedzovanie chorobám dýchacích ciest, ako je alergia/astma, bronchitída, emfyzém, zápal pľúc, pulmonálna hypertónia, zápaly/reuma a edémy, trombózy a tromboembólie, ischémie (periférne, kardiálne a cerebrálne poruchy prekrvenia), srdcové a mozgové infarkty, poruchy srdcového rytmu, angína pectoris, artérioskleróza, pri transplantáciách tkanív, dermatózach, ako je psoriasis, zápalových dermatózach, napríklad ekzémoch, dermatofyteninfekciách, infekciách kože vplyvom baktérií, metastázach a pre cytoprotekciu v gastrointestinálnom trakte.
Substituované deriváty kyseliny mandľovej podľa predloženého vynálezu sa môžu aplikovať ako v humánnej medicíne, tak tiež vo veterinárnej medicíne.
Farmakologické účinné dáta látok podľa predloženého vynálezu sa zisťujú nasledujúcou metódou:
Ako miera inhibície 5-lipoxygenázy sa zisťuje uvoľňovanie leukotriénu B4 (LTB4) na polymorfne zrnitých ľudských leukocytoch (PMN) po prídavku substancie a Ca-iónoforu pomocou reverznej fázy HPLC podľa P. Borgeáta a kol., Proc. Nat. Acad. Sci. 76, 2148 - 2152 (1979).
K predloženému vynálezu patria tiež farmaceutické prípravky, ktoré obsahujú okrem inertných, netoxických, farmaceutický vhodných pomocných a nosných látok, jednu alebo niekoľko zlúčenín všeobecného vzorca I alebo z jednej alebo niekoľkých účinných látok všeobecného vzorca I pozostávajú. K predmetu predloženého vynálezu patrí rovnako spôsob výroby týchto prípravkov.
Účinné látky všeobecného vzorca I by mali byť v uvedených farmaceutických prípravkoch prítomné v koncentrácii 0,1 až 99,5 % hmotnostných, výhodne 0,5 až 95 % hmotnostných, vzťahujúc na celkovú zmes.
Okrem účinných látok všeobecného vzorca I môžu farmaceutické prípravky obsahovať tiež iné farmaceutický účinné látky.
Vyššie uvedené farmaceutické prípravky sa môžu vyrábať bežnými spôsobmi pomocou známych metód, napríklad s pomocnými látkami alebo nosičmi.
Všeobecne sa ukázalo ako výhodné aplikovať účinnú látku alebo účinné látky všeobecného vzorca I v celkovom množstve asi 0,01 až asi 100 mg/kg, výhodne v celkovom množstve asi 1 mg/kg až 50 mg/kg telesnej hmotnosti za 24 hodín, prípadne vo forme viacerých jednotlivých dávok, kvôli dosiahnutiu požadovaného účinku.
Môže však byť prípadne výhodné od uvádzaných množstiev ustúpiť, a síce v závislosti od typu a telesnej hmotnosti ošetrovaného objektu, od individuálnej znášanlivosti uvedeného lieku, od typu a závažnosti ochorenia, od typu prípravku a aplikácie, ako i od obdobia a intervalu, za ktorého aplikácia prebieha.
Príklady vyhotoveftta vynálezu
Príklad 1
Metylester kyseliny 2-[4-(chinolín-2-yl-metoxy)fenylJ- 3-(4-fluórfenyl)-2-hydroxypropiónovej
K roztoku 5 g (0,0158 mól) metylesteru kyseliny 4-(chinolin-2-ylmetoxy)fenylglyoxylovej (výroba: Mohrs a kol., EP4U 078A2) v 50 ml tetrahydrofuránu sa pod ochrannou plynnou atmosférou a za zamedzenia prístupu vlhkosti pomaly prikvapká pri teplote 0 °C čerstvo pripravený roztok Grignardovho činidla zo 4,86 g (0,0257 mól) 4-fluórbenzylbromidu, 0,625 g (0,0257 mól) horčíkových triesok a 50 ml dietyléteru. Po zahriatí na teplotu 25 °C sa reakčná zmes vleje do ľadovej vody, okyslí sa chloridom amónnym a dvakrát sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného, odparí sa a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli 60 (cyklohexán/etylester kyseliny octovej 3:1).
Výťažok: 2,17 g (31,8 % teórie)
Teplota topenia: 155 °C (CH3OH).
Analogicky ako v príklade 1 sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke 1.
Tabuľka 1 ^ίΓΧ|ϊΧ7::ϊ>Ι
A
/ HO co2ch3
Pr. č. R1 Tepl. topenia výťažok
89°C .a) . a) . a) . a) . a)
- a)
48,6%
83%
30,5%
32,2%
30,4%
43,3%
37,5%
-a) 40,0%
161°C 23,0%
132°C 30,7% . a)
36,5%
a) Zlúčeniny sa po chromatografii nechajú ihneď ďalej reagovať.
Príklad 2
Kyselina 2-[4-(chinolín-2-yl-metoxy)fenyl]-3-(4- fluórfenyl)-2-hydroxy-propíónová
HO
2,1 g (48,7 mmól) zlúčeniny z príkladu 1 sa zahrieva v 50 ml metylalkoholu a 5 ml 2 N hydroxidu sodného po dobu 15 hodín pod spätným chladičom. Po ochladení sa reakčný produkt zneutralizuje 5 ml 2 N kyseliny chlorovodíkovej, vyzrážaný produkt sa odsaje a prekryštalizuje sa z metylalkoholu.
Výťažok: 1,86 g (91,6 % teórie)
Teplota topenia: 203 °C (CH3OH).
Analogicky ako v príklade 13 sa vyrobia deriváty, uvedené v nasledujúcej tabuľke 2.
Tabuľka 2
Pr. č.
b)
Tepl. topenia výťažok
204°C
228°C
168°C
178°C
182°C
194°C
147°C
141°C
57%
78,5%
51%
67%
67,7%
61%
73,7%
52%
Tabuľka 2 ( pokračovanie )
Pr. č. R1 Teplota top. výťažok
22 -ch2_£^ 200°C 74,5%
23 xO 208°C 68,5%
24 ..w 194°C 88,2%
b) Kryštalizované z metylalkoholu.
Príklad 25 a 26
Kyselina (+)-2-[4-(chinolín-2-yl-metoxy)fenyl]-2-(2- indanyl)-2-hydroxyoctová (25) kyselina (-)-2-[4-(chinolín-2-yl-metoxy)fenyl]-2-(2- indanyl)-2-hydroxyoctová (26)
g racemátu z príkladu 23 sa preparatívne rozdelí za štandardných podmienok na chirálne fázy. Výťažok je 2 g enantiomérnych zlúčenín (+) enantiomér (25): ee > 99 (HPLC) [a]D20 + 18,5 (c = 1, MeOH)
Teplota topenia: 181 °C (MeOH) (-) enantiomér (26): ee > 99 (HPLC) [alD20-18,8 (c = 1, MeOH)
Teplota topenia: 181 °C (MeOH)
V nasledujúcej tabuľke sú uvedené výsledky miery inhibície 5lipoxygenázy na uvoľňovanie leukotriénu B4 (LTB4) na polymorfne zrnitých ľudských leukocytoch (PMNL) pôsobením látok podľa vyná'ezu.
Tabuľka
Príklad č. Inhibícia LTB4 ľudských
PMNL IC50 (nM)
13 510
14 120
15 420
16 240
17 260
18 500
19 110
20 220
21 280
22 390
23 90
24 120
25 240
26 32

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituované deriváty kyseliny mandľovej všeobecného vzorca I (I), v ktorom znamená
    A, B, D, E, G, L a M, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, vodíkový atóm, atóm fluóru, atóm chlóru alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami,
    R1 skupiny vzorca alebo pričom n a m sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú Číslo 1,
  2. 2 alebo
  3. 3 a
    R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 a R11 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm fluóru, atóm chlóru alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až
  4. 4 uhlíkovými atómami,
    R2 znamená vodíkový atóm a
    R3 . znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, a ich soli.
    2. Substituované deriváty kyseliny mandľovej podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, pričom v polohe 4 chinolylmetoxylového zvyšku je skupina vzorca -C(R'I), (OR2) (CO2R3). 3. Substituované deriváty kyseliny mandľovej podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, pre použitie ako lieku. 4. Spôsob výroby substituovaných derivátov kyseliny mandľovej
    všeobecného vzorca I, v ktorom majú A, B, C, D, E, G, L, M, ažR^.nam vyššie uvedený význam a ich soli, vyznačujúci sa tým, že sa glykolester všeobecného vzorca II v ktorom majú A,B,D,E,G,L a M vyššie uvedený význam a
    R12 má vyššie uvedený význam pre R^ s výnimkou vodíkového atómu, redukuje pomocou Grignardovho činidla alebo organokovovej zlúčeniny všeobecného vzorca III
    R1 - V (IH) v ktorom má R“! vyššie uvedený význam a
    V znamená typický zvyšok Grignardovho činidla
    W-Z, v ktorom znamená
    W horčík, kadmium alebo zinok a
    Z atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu alebo lítium, sodík, horčík, hliník, kadmium alebo zinok, *
    v inertnom rozpúšťadle za odštepenia skupiny V, načo sa získaná zlúčenina, v ktorej RS neznamená vodíkový atóm, prípadne zmydelní a v prípade enantiomérov sa zodpovedajúce enantiomérne čisté kyseliny rozdelia a prípadne sa môžu substituenti A, B, D, E, G, L a M bežnými metódami meniť.
  5. 5. Farmaceutický prostriedok, aktívny ako inhibítor syntézy leukotriénu, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú látku obsahuje substituované deriváty kyseliny mandľovej všeobecného vzorca I podľa nároku 1.
  6. 6. Substituované deriváty kyseliny mandľovej všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na výrobu liekov.
  7. 7. Substituované deriváty kyseliny mandľovej všeobecného vzorca I b podľa nároku 1 na výrobu liekov inhibujúcich syntézu leukotriénu.
SK2639-92A 1991-08-29 1992-08-26 Substituované deriváty kyseliny mandľovej, spôsob SK279066B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4128681A DE4128681A1 (de) 1991-08-29 1991-08-29 Substituierte mandelsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK263992A3 true SK263992A3 (en) 1998-06-03
SK279066B6 SK279066B6 (sk) 1998-06-03

Family

ID=6439400

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK2639-92A SK279066B6 (sk) 1991-08-29 1992-08-26 Substituované deriváty kyseliny mandľovej, spôsob

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5292769A (sk)
EP (1) EP0529450B1 (sk)
JP (1) JPH05194402A (sk)
KR (1) KR930004270A (sk)
AT (1) ATE115949T1 (sk)
AU (1) AU643628B2 (sk)
CA (1) CA2076929A1 (sk)
CZ (1) CZ281501B6 (sk)
DE (2) DE4128681A1 (sk)
DK (1) DK0529450T3 (sk)
ES (1) ES2065737T3 (sk)
FI (1) FI101222B1 (sk)
GR (1) GR3015457T3 (sk)
HU (1) HU214577B (sk)
IL (1) IL102949A (sk)
MX (1) MX9204748A (sk)
MY (1) MY110206A (sk)
RU (1) RU2066315C1 (sk)
SK (1) SK279066B6 (sk)
TW (1) TW207995B (sk)
ZA (1) ZA926536B (sk)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4219765A1 (de) * 1992-06-17 1993-12-23 Bayer Ag Substituierte (Benzothiazolyl- und Chinoxalyl-methoxy)phenylessigsäurederivate
US5512581A (en) * 1994-07-18 1996-04-30 Abbott Laboratories Iminoxycarboxylates and derivatives as inhibitors of leukotriene biosynthesis
DE4443891A1 (de) 1994-12-09 1996-06-13 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Oxy-phenyl-(phenyl)glycinolamide
DE4443892A1 (de) * 1994-12-09 1996-06-13 Bayer Ag 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl-essigsäurederivate
US8719041B2 (en) * 2002-06-10 2014-05-06 Ebay Inc. Method and system for customizing a network-based transaction facility seller application
TW200410921A (en) * 2002-11-25 2004-07-01 Hoffmann La Roche Mandelic acid derivatives
AU2004298486A1 (en) 2003-12-12 2005-06-30 Wyeth Quinolines useful in treating cardiovascular disease
JP2010511632A (ja) 2006-11-30 2010-04-15 アミラ ファーマシューティカルス，インコーポレーテッド ５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質インヒビターおよび一酸化窒素モジュレーターを含んでいる組成物および治療法
DK3102209T3 (da) 2014-02-04 2021-07-12 Bioscience Pharma Partners Llc Anvendelse af flap-hæmmere til at reducere neuroinflammationsmedieret læsion i centralnervesystemet

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3318145A1 (de) * 1983-05-18 1984-11-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3927931A1 (de) * 1989-08-24 1991-02-28 Bayer Ag Disubstituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenylessigsaeure-derivate

Also Published As

Publication number Publication date
IL102949A0 (en) 1993-01-31
IL102949A (en) 1997-02-18
HU9202780D0 (en) 1992-12-28
FI923841A0 (fi) 1992-08-27
MX9204748A (es) 1993-02-01
GR3015457T3 (en) 1995-06-30
FI923841A (fi) 1993-03-01
AU2137192A (en) 1993-03-04
KR930004270A (ko) 1993-03-22
HU214577B (hu) 1998-04-28
FI101222B (fi) 1998-05-15
CA2076929A1 (en) 1993-03-01
DE4128681A1 (de) 1993-03-04
DE59201013D1 (de) 1995-02-02
ES2065737T3 (es) 1995-02-16
SK279066B6 (sk) 1998-06-03
TW207995B (sk) 1993-06-21
FI101222B1 (fi) 1998-05-15
MY110206A (en) 1998-02-28
EP0529450B1 (de) 1994-12-21
CZ263992A3 (en) 1993-08-11
JPH05194402A (ja) 1993-08-03
DK0529450T3 (da) 1995-05-15
ZA926536B (en) 1993-03-05
EP0529450A1 (de) 1993-03-03
CZ281501B6 (cs) 1996-10-16
ATE115949T1 (de) 1995-01-15
AU643628B2 (en) 1993-11-18
HUT67137A (en) 1995-02-28
US5292769A (en) 1994-03-08
RU2066315C1 (ru) 1996-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH01313466A (ja) α‐置換４‐（キノリン‐２‐イル‐メトキシ）フエニル酢酸及びエステル
JP2016128401A (ja) 縮合環類似体の抗線維症剤
JPH04230381A (ja) 置換されたピロロ−ピリジン類
KR100252428B1 (ko) 리그난유사체,이의제조방법및이를함유한항지혈증제
CA2500977A1 (en) 2-thiohydantoine derivative compounds and use thereof in therapeutics
US5126354A (en) Leukotriene synthesis-inhibiting disubstituted (quinolin-2-yl-methoxy) phenylacetic acid derivatives
SK263992A3 (en) Substituted derivatives of mandelic acid, a method of producing the same, their use in drugs and pharmaceutical compositions containing same
US5192771A (en) (quinolin-2-yl-methoxy)phenylacetic acid derivatives containing cyclic substituents
AU2004242777A1 (en) Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-Co inhibitors
SK86593A3 (en) Substituted quinol-2-yl-methoxy-phenylacetic acid derivatives
US5773465A (en) Tartronic acids, their acetalic ethers and o-esters
US5310744A (en) Quinolylmethoxyphenyl-acetamides
JPH11349568A (ja) ラクタム誘導体及びその医薬用途
SK62293A3 (en) Substituted (benzothiazolyl and quinaxalyl-methoxy) phenyl-acetic acid derivatives
WO2004063148A1 (en) Indenoncarboxylic acids derivatives and their use for the treatment of and preventing diabetes and dyslipidaemia
US5489592A (en) 3,4-dihydro-4-oxo-3-(2-propenyl)-1-phthalazineacetic acids and derivatives, their preparations and medicines containing them
SK86693A3 (en) New isobutylsubstituted amids metansulfonyl-quinolylmeto- xyphenylcycloalkylacetic acid
EP0658550A2 (en) Amino acid salts of and methods for preparing antihypercholesterolemic tetrazole compounds
JPH08245590A (ja) スルホンアミド誘導体及びこれを含有する医薬製剤
JPH07258213A (ja) 新規３−インドリル基含有アセチレン系化合物およびこれを有効成分とする抗腫瘍剤
AU2011211338A1 (en) Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-CO inhibitors
JPS6320823B2 (sk)
CZ355892A3 (cs) Thiazolyl-substituované deriváty kyseliny chino lyimethoxyfenyloctové