SK22097A3 - Transdermal therapeutic system and a method for producing same - Google Patents

Description

Transdermálny terapeutický systém a spôsob jeho výroby

Oblasť techniky

Vynález sa týka transdermáIného terapeutického systému obsahujúceho ako účinnú látku estradiol, s vrstvenou výstavbou zadnej strany neprepúšťajúcej účinnú látku a vlhkosť, s matricou obsahujúcou účinnú látku a prípadne uvolnitelnú ochrannú vrstvu, kryjúcu matricu.

Doterajší stav techniky

Transdermálne terapeutické systémy (TTS) sú už bežne na trhu na terapiu mnohých chorôb.

Tiež TTS s estradiolom ako účinnou látkou sú komerčne dostupné ako terapeutiká na ťažkosti spojené s prechodom, (klimaktériom), najnovšie aj na osteoporózu a dobre sa osvedčujú.

Označením estradiol sa v ďalšom texte myslí bezvodná látka 17-3-estradiolu.

Nedostatkom systémov podlá doterajšieho stavu techniky je nedostatočná schopnosť prenikania (permeabilita) účinnej látky kožou, ktorá sa nedá zvýšiť nad istú hranicu, tzv. nasycujúci tok ani mnohými galenickými opatreniami pri výstavbe TTS (nasadenie viacvrstvových systémov, použitie riadiacich membrán, zmeny koncentrácie účinnej látky, modifikácia základných polymérov atď). Toto zistenie, že transdermálny tok účinnej látky z pevnej, jemne rozdelenej fázy je nevyhovujúci, je uvedené v prácach Higuschi-ho [napr. T Higuschi: Physical Chemicyl Analysis of percutaneous absorption process from creams and ointments, J. Soc. Cosmetic Chem. 11, str. 85-97 (1990)].

Systémy opisované v EP 0 421 454 obsahujú estradiol v akrylovom polyméri s prísadou brzdičov kryštalizácie a lepkavých živíc. Sú tu obsiahnuté bobtnavé látky na ochranu predčasnej straty lepkavosti.

Okrem toho existuje možnosť pridávať pri výrobe k TTS mnohé účinné látky na zvýšenie účinnosti takzvané zosilňovače. Spravidla tu ide o kvapalné prídavné látky, ktoré zlepšujú resorpčné vlastnosti ludskej kože a tým umožňujú príjem účinnej látky z dostatočne malej plochy TTS.

Obzvlášť lahko prchavé látky, ako je napríklad etanol používaný na estradiol, spôsobujú problémy vplyvom silného zmäknutia lepkavých vrstiev TTS, preto je potrebné v systéme urobiť ďalšie priestorové zásahy, čím sa TTS stávajú neprijatelne hrubými.

Pridaním menej prchavých, väčšinou ale aj menej aktívnych zosilňujúcich látok (napr. glycerínesterov, cyklických amidov, eukalyptolu) je možná výroba matricových systémov, obsahujúcich v jednej alebo niekolkých vrstvách zložky zosilňujúce resorpciu. Nedostatkom je tu však malá lepkavosť takýchto TTS. US patentový spis 4 863 738 predstavuje jeden z mnohých príkladov, v ktorých sa nárokuje aplikácia účinných látok, napr. estradiolu, spolu s určitým zosilňovačom (tu glycerínmonooleátom) v lubovolnej TTS matrici v lubovolnej koncentrácii.

Podlá doterajšieho stavu techniky sa však nedá uskutočňovať ani s takýmito TTS uspokojivá terapia, pretože alebo vybrané zosilňovače sú zle znášatelné s kožou, alebo systémy vyžadujú neprijatelne velké plochy vzhladom na malý tok účinnej látky kožou.

Iná (teoretická) možnosť, ako sa dá zvýšiť tok účinnej látky kožou spočíva v tom, že sa rozpustí viac účinnej látky molekulárne disperzne zodpovedá rozpustnosti sú takéto (penetrácia) termodynamicky nestále, systémy kožou.

v TTS, t.j.

pri nasýtení. Do tej presýtené, stúpa Takéto fyzikálne čím sú tieto liekové bez kryštálov, než to miery, do akej aj prenikanie stavy sú však formy neschopné skladovania. V priebehu niekolkých mesiacov a najneskôr niekolkých rokov nastáva spontánne nepredvídatelné vypadávanie účinnej látky, takže dávka pretekajúca kožou postupne klesá na úroveň toku pri nasýtení. Tým sa stráca velká časť počiatočnej existujúcej terapeutickej aktivity v závislosti od východiskovej koncentrácie.

Tento proces nastávajúci pri skladovaní je podmienený zvláštnymi fyzikálno-chemickými vlastnosťami estradiolu.

Estradiol je pri teplote miestnosti a zvyčajnej relatívnej vlhkosti vzduchu (20-60% relatívnej vlhkosti) v ani jednej z obidvoch známych kryštalických bezvodných modifikácií (la II), ale ako semihydrát (Busetti , Acta Cryt. 1972, B28, 560). Vzhladom na vrstvenú, vodíkovými mostíkmi stabilizovanú štruktúru a difúznu pevnosť kryštalického zväzku sa dá semihydrát krátkodobo bez rozkladu zohriať až na teplotu 170 “C [Kuhnert-Brandstätter a Winkler (1976) Scientia Pharmaceutica 44 (3), 177-190]. Mikronizáciou sa dá zväčšením kryštalického povrchu získať už asi pri 120 °C kvantitatívne bezvodná forma. Podlá pozorovania nastáva pri pomalom zohrievaní (0,2-1 K/min) a najmä jemnej látke premena dokonca už asi pri 90° C.

Na druhej strane estradiol vykazuje so zmenšujúcim sa parciálnym tlakom vodnej pary väčšiu rozpustnosť v niektorých polyméroch, najmä polyakrylátoch. Pretože so zvyšujúcou sa koncentráciou pri inak rovnakých podmienkach sa difúzny tok kožou podlá Fickschovho zákona zväčšuje, je také zvýšenie koncentrácie u transdermáIných terapeutických systémov velmi žiadúce. Avšak stačí len voda vnesená semihydrátom estradiolu, aby sa spustilo postupne nové vykryštalizovanie semihydrátu estradiolu z roztoku [Kuhnert-Brandstätter a Winkler (1976) Scientia Pharmaceutica 44 (3), 177-190]. Pri vykryštalizovaní klesá so značne sa zmenšujúcou koncentráciou rýchlosť toku zo systému do kože.

Podlá toho sú známe transdermálne systémy, ktoré ponúkajú presným nastavením koncentrácie pri rozpustnosti pri nasýtení anhydrátu estradiolu (DE-PS 42 37 453), alebo použitím čiastočne nerozpusteného, dispergovaného anhydrátu estradiolu (DE-PS 42 riešenie. Pri braní do dôležité udržiavať v

360) farmakoterapeuticky uspokojivé úvahy aj tohto stavu techniky, je priebehu výroby a skladovania estradiolového TTS dostatočne nízku vlhkosť vzduchu, aby sa zamedzilo veľkoplošnému vypadávaniu ťažko rozpustného semihydrátu estradiolu.

Na tento účel sa dá používať v podstate obal s malou priepustnosťou vodnej pary. Pri malých dávkach estradiolu, ktoré obsahujú dnešné TTS, stačí však veľmi nízka vlhkosť na vypadávanie semihydrátu estradiolu. Ak napríklad niektoré TTS obsahuje 2 mg estradiolu (bezvodného), je už (z pomeru molekulových hmotností) vypočitatelné množstvo púhych 66,1 pg vody dostatočné k úplnému vypadnutiu. Podľa toho pri bežných obalovinách je preto velmi ťažké vylúčiť v priebehu doby skladovania počas niekoľkých rokov prístup takej nízkej vlhkosti.

Úlohou tohto vynálezu je preto vyvinúť transdermálny terapeutický systém s estradiolom, ktorý by sám zapracovaný do vrstiev obsahujúcich účinnú látku zaisťoval počas dlhšej doby účinnú ochranu pred vypadávaním semihydrátu estradiolu a zabraňoval vykryštalizovaniu semihydrátu estradiolu.

Glycerín je velmi polárna zlúčenina a miešatelná s vodou v každom pomere. Bezvodný glycerín je silne hygroskopický a dá sa za istých podmienok používať ako vodu odnímajúci prostriedok. Experimentálne sa dá dokázať, že v bezvodnej forme je v stave odnímať kryštálovú vodu semihydrátu estradiolu. pod termínom bezvodný, prípadne v podstate bezvodný sa mieni obsah vody menší ako 1%. Ak sa mieša semihydrát estradiolu asi 24 hodín pri teplote miestnosti v bezvodnom glyceríne, premenia sa plošné kryštálky semihydrátu na tenké ihličky. U týchto ihličiek ide buď o bezvodný estradiol alebo o solvát estradiol-glycerín. Už prídavkom 2% vody ku glycerínu použitému na tento pokus sa zabráni tejto reakcii. Tým je celkom jasne demonštrované, že látka vznikajúca pri reakcii s bezvodným glycerínom neobsahuje žiadnu vodu.

V predchádzajúcom texte opísané uskutočnenie TTS podľa vynálezu sa dá realizovať rôznymi spôsobmi. Najjednoduchšou formou je jednovrstvový maticový systém, ktorého matrica je funkčne, súčasne lepkavo priľnavá, takže je zbytočná zvláštna lepkavá vrstva. Glycerínom dispergovaným v matrici sa dosahuje behom skladovacej doby tak nízka rovnovážna vlhkosť, že nemôže nastať vypadávanie semihydrátu estradiolu.

Ak je lepkavosť tejto vrstvy nedostatočná alebo sa má zabrániť priamemu styku tejto vrstvy s kožou, dá sa matrica prekryť (kašírovať) zvláštnou kožnou lepkavou vrstvou.

Ak sa vloží medzi takúto matricu, obsahujúcu estradiol a vodu viažúci dispergovaný glycerín, a lepkavú vrstvu membrána, ťažko priepustná pre estradiol, dosiahne sa riadené odovzdávanie účinnej látky viac v náplasti ako v koži.

Ako základný materiál sa dá okrem veľmi rozšírených a pre estradiol dobre aplikovateľných kopolymérov kyseliny akrylovej používať aj iné polyméry, ako je polyizobutylén, polyvinylacetát a kopolyméry, syntetický kaučuk, blokové polyméry zo styrénu a izoprénu, prípadne styrénu a butadiénu a silikóny.

Významná pre transdermálny terapeutický systém podľa vynálezu je v každom prípade prítomnosť dispergovaného v podstate bezvodného glycerínu. Pri tom je potrebný presný podiel glycerínu v systéme voliť taký veľký, aby sa na jednej strane prekročila rozpustnosť glycerínu v systéme a aby glycerín bol dispergovaný v malých kvapôčkach ako oddelená fáza, na druhej strane má byť viazanie celkovej vlhkosti v systéme dostatočné. Ako minimálne množstvo platia 2 percentá: horná hranica sa určuje mechanickými hodnotami, ako je tekutosť matrice, lepkavosť a spracovateľnosť; zvyčajne je snahou dosiahnuť podiel 10 až 50 hmotnostných percent, s výhodou 10 až 35 hmotnostných percent.

Vynález je bližšie objasňovaný na základe nasledujúcich príkladov jeho uskutočnenia.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

2,0 semihydrátu 17-p-estradiolu, mikronizovaného sa zmieša s

2,75 g bezvodného glycerínu g roztoku kopolyméru kyseliny akrylovej (obsah pevných častíc 42%) a

5,9 glycerínesterového derivátu kalafuny (Staybelite Ester 5E, fa Hercules), potom sa polyesterovú g/m².

Nános sa

80°C a pri (nakašíruje) bez toho, že

Razením terapeutické balia do parotesných za horúca zapečatitelných vreciek.

zmes nanesie fóliu tak, že na suší vždy 10 95°C. Ihneď

100 μπι hrubú, silikonizovanú výsledkom je hmotnosť vrstvy 120 minút postupne pri 25 “C, 50°C, sa na vysušenú vrstvu nanesie 10 μιη hrubá polyesterová fólia, tlakom valcov by pri tom vznikali vzduchové bubliny.

Henkelovými razidlami sa získajú transdermálne systémy s veľkosťou 16 cm², ktoré sa ihneď

Príklad 2

2,0 g semihydrátu 17-p-estradiolu, mikronizovaného

60,0 g Cariflex TR 1107^R (blokový polymér styrén-izoprén),

120,0 g Staybelite Ester 5E (termoplastická esterová živica z derivátov kalafuny),

50,0 g husto tekutého parafínu a

50,0 g bezvodného glycerínu sa roztaví v evakuovanom miesiči pri 130°C a miesením počas hodín sa prevedie na navonok homogénnu formu.

Tavenina sa ochladí na 120 “C a potom sa vrství na plynulé pracujúcom vrstviacom zariadení na 100 μιη hrubú, silikonizovanú polyesterovú fóliu tak, že sa dosiahne hmotnosť povrchu 200 g/m².

Potom sa tlakom valcov nanesie (nakaširuje) na ešte horúcu vrstvu 15 mikrometrov hrubá polyesterová fólia tak, aby nevznikali vzduchové bubliny.

Razením Henkelovými razidlami sa získajú transdermálne systémy s velkosťou 16 cm².

Claims (4)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Transdermálny terapeutický systém, obsahujúci estradiol ako účinnú látku, s vrstvenou výstavbou zadnej strany neprepúšťajúcej účinnú látku a vlhkosť, s matricou obsahujúcou účinnú látku a s prípadne uvoľniteľnou, matricu kryjúcou ochrannou vrstvou, vyznačujúci sa tým, že matrica obsahuje 10 - 35% hmotn. v podstate bezvodného glycerínu (s obsahom vody < 1%).
2. 2. Transdermálny terapeutický systém podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že matrica sa skladá z viacerých vrstiev obsahujúcich účinnú látku a aspoň jedna vrstva obsahuje glycerín, ktorý obsahuje najviac 1% hmotn. vody, prípadne je v podstate bezvodný.
3. 3. Transdermálny terapeutický systém podľa nároku 1 alebo

   2, vyznačujúci sa tým, že estradiol nachádzajúci sa v matrici je vo forme disperzie bezvodného kryštalizátu.
4. 4.

   Transdermálny niektorého z sa tým, niektorej akrylovej.

   terapeutický systém nárokov 1 až že základným z jej vrstiev je podľa niektorých vyznačuj matrice alebo ú c i alebo

   3, materiálom kopolymér esteru kyseliny systém podľa nároku 4, tým, že kopolymér esteru rozpustnosť pre kryštálizát

   Transdermálny terapeutický vyznačujúci sa kyseliny akrylovej má estradiolu 0,4 až 3,0%.