SK123996A3 - Ophthalmic composition with decreased viscosity - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa zaoberá očným prípravkom vo forme vodného roztoku pre vonkajšie použitie u ľudí a vo veterinárnom lekárstve, aj využitím roztoku najmä pri liečbe glaukómu a očnej hypertezie.

Doterajší stav techniky

Veľmi dobre je známe využitie samotných polymérov alebo v kombinácii s inými polymérmi pri príprave očných farmaceutických prípravkov a prostriedkov na umelé slzy. To, že je v prostriedku zastúpený polymér, vedie ku zvýšenej viskozite prostriedku, čo umožňuje dlhšiu dobu kontaktu s očnou rohovkou a napríklad v spojení s očnými liekmi sa tak vytvoria podmienky pre nepretržité uvoľňovanie lieku do oka.

Napríklad US patenty č. 5,075,104 a 5,209,927 sú venované očnému gélovému prípravku, resp. očnému kvapalnému prípravku. Prvý uvedený prípravok obsahuje od 0,25 do 8 % hmotnostných karboxyvinylpolyméru (polyméru karbomérového typu), druhý uvedený prípravok ho obsahuje od 0,05 do 0,25 % hmotnostných, pričom výsledná viskozita je pre prvý prostriedok v rozsahu od 15 000 do 30 000 a pre druhý od 10 do 20 000.

V publikovanom WO 93/17664 sú uvedené veľmi viskózne očné prípravky obsahujúce polymér, pričom sa kombinujú karboxyvinylpolyméry karbomérového typu a celulózové polyméry. Podľa uvedeného popisu môžu byť použité nižšie koncentrácie polyméru, pričom sa dosahuje požadovaná vyššia viskozita. Udáva sa veľký rozsah koncentrácie polymérov, kedy najširšie udávaný rozsah je od 0,05 do 3 % hmotnostných karboméru a od 0, 05 do

5,0 % hmotnostných celulózového polyméru. Podobný dvojpolymérový systém je opísaný v publikovanom WO 91/19481, kedy bol tento systém v podobe gélov vystavený podmienkam pH a teploty, ktoré sú na povrchu oka. V tejto publikácii sa uvádza obsah do 0,9 % hmotnostných solí určených na úpravu viskozity.

Veľa publikácií je zameraných na farmaceutický aktívne očné prípravky obsahujúce rozmanité polyméry, napr. karboxyvinylové polyméry v rozmanitých koncentráciách. Ako činidlá regulujúce tónus, sú obvykle navrhované neiónové polyóly tak, aby nedochádzalo k interferencii s gélovou štruktúrou (WO 93/00887, WO 90/13284). V Int. J. Pharm. 81 (1992) 59-65 sú opísané vodné prípravky obsahujúce timolólové maleáty a 0,6 % hmotnostných kyseliny polyakrylovej (s relatívnou molekulovou hmotnosťou 250 000) aj soľ timolólové j zásady s 0,6 % hmotnostnými kyseliny polyakrylovej, obsahujúcej manitol ako činidlo regulujúce tónus. Hodnota viskozity, nameranej pri nízkych šmykových rýchlostiach bola 45 mPas.

V DE patentovej prihláške 28 39 752 sú opísané očné gélové prípravky obsahujúce karboxyvinylpolyméry v množstve od 0,05 do 5,0 % hmotnostných s viskozitou od 1 000 do 100 000 mPas. Podľa tohto vynálezu sa pridáva malé množstvo chloridu sodného od 0,001 do 0,5 % hmotnostných, čím sa chráni gél pred zlyhaním na povrchu oka (viz. odstavec 4, riadok 41 a ďalej) .

Podstata vynálezu

Tento vynález vychádza z objavu, že užitočný efekt očných prípravkov vyššie uvedeného typu obsahujúceho činidlá, ktoré zvyšujú viskozitu, je skôr pripisovaný danej koncentrácii polyméru, ktorý je zastúpený v prostriedku, ako samotnej viskozite prípravku. Vynález teda predkladá očný prípravok s dostatočnou vysokou koncentráciou polyméru, aby bola regulovaná tvorba tenkej vrstvičky (filmu) polyméru na očnej rohovke, pričom uvedený prípravok je dosť tekutý, aby sa dal používať pri vonkajšej liečbe oka. Ďalším predmetom vynálezu je predloženie ľahko použiteľných očných kvapiek, ktoré pacienti lepšie znášajú.

Podľa tohto vynálezu bolo ukázané, že zvýšenie koncentrácie polyméru nad hodnotu, kedy je prípravok bežne skôr vo forme gélu ako v kvapalnej forme a pri súčasnom znižovaní jeho viskozity, je možné dosiahnúť požadovaný užitočný účinok aktívneho činidla v oku, pričom sa súčasne znižujú niektoré ťažkosti, ktoré pacient pociťuje v oku, ak sa porovnáva podávanie prípravku v gélovej forme. Utvorenie neporušeného a rovnomerného filmu polyméru ha oku pomáha viazať a zadržovať vodu, Čím sa dosiahne pomocný vlhčiaci efekt a zaisťuje sa tak lepší kontakt a tým aj regulovanie absorpcie aktívneho činidla do oka.

Vynález ďalej predkladá očný prípravok v kvapalnej, ľahko použiteľnej forme, pričom tento prípravok obsahuje dostatočné množstvo polyméru, aby sa zlepšila a predĺžila absorpcia aktívneho činidla do oka. Vynález teda umožňuje liešbu napr. glaukómu a očnej hypertenzie, pričom sa môže pri podávaní uvedený očný prípravok s aktívnym činidlom používať nielen iba raz denne, ale aj v inom režime (menej časté podávanie prípravku) a dá sa použiť aj nižšie dávkovanie, ako aj sa tu uvádza.

Podľa tohto vynálezu sa ukazuje, že z hľadiska dosiahnutia dobrej absorpcie lieku okom je skôr dôležité množstvo polyméru v prípravku ako viskozita prípravku ako takého. Mimoriadne evidentné je to z výsledkov testov, ako sú uvedené ďalej. Na obr. 2 je napr. ukázané, že pri použití stejného množstva polyméru v prostriedkoch, ktoré majú rôznu viskozitu, vykazujú prípravky v podstate stejnú absorpciu. Vzhľadom k súčasnému stavu v danej oblasti techniky, sa dá však očakávať, že prípravky s vyššou viskozitou budú vykazovať vyššiu absorpciu.

Pri bližšej špecifikácii je predmet vynálezu očný prípravok o forme kvapalného roztoku na vonkajšie použitie, v podstate ložený z:

činidla, ktoré je aktívne voči oku, hydrofilného polyméru, ktorý je citlivý voči iónom v množstve od 0,004 do 1,5 % hmotnostných, aspoň jednej soli, ktorá je vybraná zo skupiny, ktorú tvoria anorganické soli a puf ry, v celkovom množstve od 0,01 do 2,0 % hmotnostných, vlhčiaceho činidla v množstve do 3,0 % hmotnostného, ochrannej látky v množstve do 0,02 % hmotnostných, vody, a poprípade činidla regulujúceho pH v dostatočnom množstve, aby pH prípravku bolo od 4,0 do 8,0, pričom pomer medzi soľou a polymérom je taký, aby roztok vykazoval viskozitu nižšiu ako 1 000 mPas.

Voči iónom citlivý hydrofilný polymér použiteľný podľa tohto vynálezu obsahuje kyslé skupiny, a typicky je to karboxyvinylpolymér alebo kyselina hyalurónová. Typickými reprezentantami karboxyvinylpolymérov sú polyméry kyseliny polyakrylovej, známe ako karboméry. s rôznymi relatívnymi molekulovými typické rozsahy sú napr. od 450000 do 4000000 a prodávajú sa pod obchodným názvom Carbopol, napr. Carbopol 907, 910, 934, 934P, 940, 971, 971P, 974, 974P, 980 a 981 - výhodný je Carbopol 941 a 981. Tento polymér sa s výhodou používa v množstve od 0,01 do 0,8 % hmotnostných, výhodnejšie od 0,01 do 0,4 % hmotnostných a najvýhodnejšie od 0,04 do 0,4 % hmotnostných.

Podľa vynálezu je predovšetkým dôležitá účinnosť produktu v oku zamýšľanému cieľovému miestu a ľahkosť použitia. Viskozita uvedeného prípravku je znížená na 1000 mPas, výhodná je nižšia ako 500 mPas pri meraní viskozimetrom typu Brookfield LVDV-III pri šmykovej rýchlosti 1,1 s¹. Toto sa dosiahne tým, že sa do prípravku pridáva soľ a/alebo pufr vo

Karboméry sú dostupné hmotnosťami, pričom špecifickom množstve, s výhodou v množstve od 0,01 do 1,5 % hmotnostných. Ako soli a pufry, ktoré znižujú viskozitu môžeme uviesť tieto: chlorid sodný, chlorid draselný, fosforečnany sodné (jednosytné a dvojsytné), borát sodný, acetát sodný a citrát sodný, i ich ekvivalenty a zmesi. V prípade, že sa nepridávajú žiadne soli, získa sa formulácia s neprijateľne vysokou viskozitou. - Je treba poznamenať, že prípravok podľa tohto vynálezu obvykle vykazuje pri aplikovaní na povrch oka priaznivé nie-newtonské vlastnosti napriek prídavku solí.

Pre niektoré účely, napríklad z hľadiska vzhľadu a skladovania, je výhodnejšie použiť pufrovaciu soľ - chlorid sodný alebo chlorid draselný ako činidlo, ktoré znižuje viskozitu.

V prípade aktívneho činidla obsahujúceho zásadité skupiny ako sú aminoskupiny, sa dosiahne prídavného užitočného efektu,ak sa použijú polyméry obsahujúce kyslé skupiny ako sú karboxyskupiny, vďaka výmennej iónovej reakcii alebo tvorbe soli medzi kyslým polymérom a zásaditým aktívnym činidlom. Zväčšenie sily,ktorá zadržuje ióny medzi polymérom a aktívnym činidlom, umožňuje zlepšiť dodávanie aktívneho činidla. Vzhľadom k tomu, že použitý polymér dobre zadržuje zásaditý liečivý prípravok, je možné dávku znížiť a/alebo, pokiaľ je to žiaduce, dá sa podávať liečivý prípravok v menej častých denných dávkach bez toho, aby dochádzalo ku strate aktivity a taktiež sa môžu obmedziť nežiaduce vedľajšie účinky. Hodnoty pH uvedeného prípravku sú vhodné od 5,0 do 8, s výhodou od 6,5 do 8,0. Ak sa použije zásada ako aktívne činidlo, je možné regulovať pH prípravku množstvom použitého kyslého polyméru prípadne zásaditého aktívneho činidla. Pokiaľ je to však nevyhnutné, dá sa pH prípravku tiež upravovať pridávaním pomocnej zásaditej alebo kyslej látky, napríklad je možné použiť hydroxid alkalického kovu, najmä hydroxid sodný alebo hydroxid amónny, alebo napríklad kyselinu chlorovodíkovú.

Oftalmologicky aktívne činidlo je s výhodou činidlo pôsobiace proti glaukómu, sympatomimetické činidlo, sympatolytické činidlo, ako je beta-blokátor, inhibitor karbonanhydrázy alebo antibiotické, protizápalové, antialergické činidlo atd'., alebo ich kombinácia. S výhodou sa použije činidlo aktívne voči glaukómu alebo účinné pri liečbe zvýšeného tlaku vo vnútri oka.

Ako sa uvádza vyšie, predovšetkým sa v obsahu tohto vynálezu doporučuje použitie farmaceutický aktívneho Činidla, ktoré obsahuje aminoskupinu. Podľa tohto vynálezu uvedené očné lieky môžu obsahovať primárnu, sekundárnu alebo terciámu aminoskupinu alebo organický amoniak alebo amidín pripojený na reťaz alebo kruh, alebo môže byť dusíkový atóm (event. dusíkové atómy) časťou rozmanitých zásaditých heterocyklov, ako je imizazol, imidalín, pyridín, piperidín alebo piperazín. S výhodu sa používa aktívne činidlo proti glaukómu alebo činidlo, ktoré je účinné pri liečbe zvýšeného tlaku vo vnútri oka. Do mimoriadne výhodnej skupiny zlúčenín patrí beta-blokátorové činidlá, ktoré majú funkciu sekundárneho aminu ako je betaxolol, karteolol, levobunolol, metipranolol, pindolol, propranolol a timolol, ako také alebo vo forme svojich kyslých solí prídavných kyselín. Pri osobitne výhodnom spôsobe prevedenia tohto vynálezu sa použije timolol vo forme ľahko kryštalizujúceho maleátu S-timololu alebo hemihydrátu.

Medzi typické príklady zásaditých liečivých látok užitočných v očnej terapii sú pri výhodnej realizácii tobramycín a norfloxacín (antimikrobiálne, antibakteriálne), cyklopentolát, t-mp-i ram-iri, atropín, fenylefrín, metaxoxedrín (anticholinergické, madriatické), pilokarpín, karbazol, ekotiopát (cholínergické), adrenalín, dipivefrín, dopamín (adrenergické), naftazolín, tetryzolín (vazokonštrikčné), verpamil, nifedipín (vazodilatorické), apraclonidín, clonidín, medetomidín (alfa₂-agonista), sezolamid (inhibitor karbonanhydrázy), cetirizín (antihistamín), ako také alebo vo forme svojich kyslých solí prídavných kyselín, esterov a proliečivých foriem.

Predovšetkým sa v tomto vynáleze uvažuje použitie beta-blokátorových činidiel, ako je S-timolol, a to ako samotné liečivo alebo v kombinácii napr. so zásaditou formou pilokarpínu. Množstvo aktívneho činidla vo finálnom prípravke sa môže veľmi odlišovať, môže byť medzi 0,001 a 5 % hmotnostnými, obvykle medzi 0,01 a 0,5 % hmotnostnými, a typicky medzi 0,1 a 0, 5 % hmotnostnými, najmä v prípade

S-timololu.

Pri výhodnej realizácii vynálezu obsahuje prípravok okrem vlhčiaceho činidla, ktoré zvyšuje vlhčiaci efekt, s výhodou polyhydroxyalkohol ako je glycerol. Množstvo vlhčiaceho činidla je obvykle maximálne 3,0 % hmotnostných a býva v rozsahu od 0, 5 do 3,0 % hmotnostných.

Ako konzervačné látky sa dajú použiť napríklad benzalkónium chlorid, benzylalkohol, soli rtuti, tiomersal, chlórhexidín alebo podobné látky a to ako také alebo v kombináciách. Množstvo konzervačné látky je obvykle v rozsahu do 0,2 % hmotnostných.

Prípravok podľa tohoto vynálezu je s výhodou vo forme vodného roztoku zloženého v podstate z nasledujúcich zložiek:

- timololu vo forme svojej maleátovej soli alebo hemihydrátu v množstve od 0,1 do 0,5 % hmotnostných, vzhľadom na voľnú zásadu,

- kyseliny polyakrylovej v množstve od 0,04 do 0,4 % hmotnostných,

- glycerolu v množstve od 0,5 do 2,5 % hmotnostných,

- fosfátov sodných v množstve od 0,01 do 1,5 % hmotnostných,

- konzervačnej látky v množstve do 0,02 % hmotnostných,

- vody, a poprípade

- činidla regulujúceho pH prostriedku na 6,5 až 8,0, pričom viskozita roztoku je nižšia ako 800 mPas.

Podľa tohto vynálezu označuje termín v podstate zložený z to, že prípravok obsahuje iba alebo v podstate iba látky.

v sterilnej stupni sa anorganická ktoré sú tu uvedené v danom zozname. Tieto prípravky môžu však okrem toho obsahovať oftalmologicky prijateľné aditíva a adjuvants takého typu, že v podstate neovplyvnia vlastnosti prípravku.

Prípravok podľa tohto vynálezu sa typicky pripravuje v troch stupňoch. V prvom stupni sa disperguje polymér vode a sterilizuje sa v autokláve. V druhom iné zložky,najmä aktívna zložka (zložky), soľ (anorganické soli), činidlo (činidlá) regulujúce tonicitu, konzervačná látka (látky) a iné aditíva, rozpoustia v sterilnej vode a sterilizujú sa filtrovaním na filtre (veľkosť pórov napr. 0,2 mikrometrov) . V treťom a poslednom stupni sa roztoky pripravené v týchto dvoch stupňoch aseptický spoja a miešajú sa, pokiaľ sa neutvorí homogénny roztok s nízkou viskozitou. Hodnota pH tohto roztoku sa, ak je to nutné, upraví pridaním zásaditej látky alebo kyseliny. Potom sa prípravok balí do niekoľkodávkovej alebo jednodávkovej formy.

V nasledujúcich Príkladoch bude podrobnejšie ilustrovaný tento vynález, pričom však tieto Príklady vôbec neobmedzujú obsah ani rozsah tohto vynálezu.

Príklady realizácie vynálezu

Príklad 1

Pripraví sa nasledujúci prípravok:

Zloženie (g)

Hemihydrát S-timololu 2,56

Carbopol 941 0,95

Jednosytný fosforečnan sodný 0,08

Dvojsytný fosforečnan sodný 1,80

Glycerol 23,0

Benzalkónium chlorid 0,06

Voda pre injekcie do 1000 ml

Carbopol 941 sa disperguje v 300 ml sterilnej vody pri teplote miestnosti. Roztok sa sterilizuje v autokláve. Autoklávovaný roztok sa ochladí na teplotu miestnosti (roztok

1). Benzalkônium chlorid, glycerol, jednosytný fosforečnan sodný a dvojsytný fosforečnan sodný a hemihydrát timololu sa rozpustí v 700 ml sterilnej vody pri teplote miestnosti a sterilizuje sa filtrovaním na filtre s veľkosťou pórov 0,2 mikrometrov (roztok 2) . Vo finálnom stupni sa roztoky, pripravené v dvoch predchádzajúcich stupňoch (roztok 1 a 2) aseptický spoja a miešajú sa spolu, pokiaľ sa neutvorí homogénny nízkoviskózny roztok. Hodnota pH získaného roztoku je

7,4 a jeho viskozita je 440 mPas (D = 1,1 s^-1) . Potom sa roztok balí do tradičných fľaštičiek pre očné kvapky.

Pre tento prípravok sa získa závislosť viskozity od šmykovej rýchlosti, ako je uvedené na Obrázku 1, kde je vidieť, že tvar krivky ukazuje stále nie-newtonskú rheológiu napriek prídavku solí.

Príklad 2

Pripraví sa nasledujúci prípravok: Zloženie (g)

Maleát S-timololu Carbopol 941 Chlorid sodný Glycerol

Benzalkônium chlorid Hydroxid sodný Voda pre injekcie

3,42

2,00

3,5

15,0

0,06 ekviv. množstvo na pH 7,5 do 1000 ml

Roztok sa pripraví podľa Príkladu 1 okrem toho, že sa pH roztoku upraví na pH 7,5 pridaním sterilné filtrovaného roztoku hydroxidu sodného. Viskozita roztoku je 430 mPas (D = 1,1 s^-1) . Krivka závislosti viskozity od šraakovej rýchlosti je na Obrázku 1.

Príklad 3

Pripraví sa nasledujúci prípravok:

Zloženie (g)

Hemihydrát S-timololu 2,56

Carbopol 941 1,4

Jednosytný fosforečnan sodný 0,62

Dvojsytný fosforečnan sodný 2,85

Glycerol 23,0

Benzalkónium chlorid 0,06

Voda pre injekcie do 1000 ml

Roztok sa pripraví podľa Príkladu 1. Hodnota pH získaného roztoku je pH 6,9 a viskozita roztoku je 70 mPas (D =1,1 s^-1). Krivka závislosti viskozity od šmykovej rýchlosti je na Obrázku 1.

Príklad 4

Pripraví sa nasledujúci prípravok: Zloženie (g)

Hemihydrát S-timololu Carbopol 941

Jednosytný fosforečnan sodný Dvojsytný fosforečnan sodný Glycerol

1,02

2,28

1,55

7,10

20,0

Hydroxid sodný Voda pre injekcie ekviv. množstvo na pH 6,8 do 1000 ml

Roztok sa pripraví podľa Príkladu 1. Hodnota pH roztoku upraví na pH 6,8 pridaním roztoku hydroxidu sodného. Viskozita roztoku je 590 mPas (D = 1,1 s“^x) .

Príklad 5

Pripraví sa nasledujúci zloženie

Maleát S-timololu

Carbopol 941

Jednosytný fosforečnan sodný Dvojsytný fosforečnan sodný Benzalkónium chlorid Hydroxid sodný ekviv

Voda pre injekcie prípravok (g)

6,84

3,0

0,59

8,24

0,1 množstvo na pH 7,2 do 1000 ml

Roztok sa pripraví podľa Príkladu 1. Hodnota pH roztoku upraví na pH 7,2 pridaním roztoku hydroxidu sodného. Viskozita roztoku je 270 mPas (D = 1,1 s¹).

Príklad 6

Pripraví sa nasledujúci prípravok:

Zloženie	(g)
Clonidín (zásada)	1,25
Carbopol 981	0,70
Jednosytný fosforečnan sodný	0,04
Dvojsytný fosforečnan sodný	0,6
Glycerol	23,0
Benzalkónium chlorid	0,06
Voda pre injekcie	do 1000 ml

Roztok sa pripraví podľa Príkladu 1. Hodnota pH získaného roztoku je pH 7,0. Viskozita roztoku je 540 mPas (D = 1,1 s^-1).

Príklad 7

Pripraví sa nasledujúci prípravok:

Zloženie (g)

Pilokarpín (báze) 20,0

Carbopol 981 3,0

Jednosytný fosforečnan sodný 10,6

Dvojsytný fosforečnan sodný 0,53

Glycerol 5,0

Benzalkônium chlorid 0,10 voda pre injekcie do 1000 ml

Roztok sa pripraví podľa Príkladu 1. Hodnota pH získaného roztoku je pH 6,8 . Viskozita roztoku je 900 mPas (D = 1,1 s“³-) .

Pri vynechaní z formulácií benzalkônium chloridu -sa . .získajú formulácie.

Pri pridaní k formuláciám chloridu v množstve 0,06 mg/ml niekoľkodávkové formulácie.

(Príklad 1 až 3, 5 až 7) odpovedaj úce j ednodávkové (Príklad 4) sa získa benzalkônium odpovedajúce

Absorpcia timololu do oka králika (Štúdia 1)

Oftalmická formulácia (Príklad 1) , ktorá je typickým príkladom tohto vynálezu, sa nakvapká do oka králika (n = 6) . Koncentrácia timololu v komorovej vode sa merala po 0,5 a 1 hodine použitím metódy HPLC. Porovnávací produkt obsahoval rovnaké množstvo Carbopolu, timololu a konzervačnej látky, benzalkónium chloridu, ale neobsahoval žiadnu anorganická soľ (žiadne anorganické soli). Viskozita porovnávacieho produktu bola oveľa vyššia (7300mPas, D = 1,1 s^-1).

Koncentrácia timololu v komorovej vode králika je ukázaná na Obrázku Č. 2. Podľa tohto Obrázku č. 2 je absorpcia timololu do oka králika tá istá napriek rozličnej viskozite.

Priemyselná využiteľnosť

Prípravky podľa tohto vynálezu sú významné pre farmaceutický priemysel.

Claims (12)

1. PATENTOVÉ NÁROKY prípravok vo vy z n a č forme vodného roztoku uj úci sa tým, pre vonkajšie že v podstate

   1. Očný použitie obsahuje

   - oftalmologický aktívne činidlo,

   - voči iónom citlivý hydrofilný polymér v množstve od 0,004 do 1,5 % hmotnostných,

   - aspoň jednu soľ vybranú zo skupiny, ktorá je tvorená anorganickými soľami a puframi,v celkovom množstve od 0, 01 do 2,0 % hmotnostných,

   - vlhčiace činidlo v množstve do 3,0 % hmotnostných,

   - konzervačnú látku v množstve do 0,02 % hmotnostných,

   - vodu, a poprípade

   - pH regulujúce činidlo v množstve postačujúcom k tomu, aby hodnota pH prípravku bola od pH 4,0 do 8,0, pomer medzi soľou a zložkami polyméru je taký, aby roztok vykazoval viskozitu nižšiu ako 1000 mPas.
2. 2. Očný prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že polymér je zastúpený v množstve od 0,01 do 0,8 % hmotnostných, výhodne od 0,01 do 0,4 % hmotnostných a najvýhodnejšie od 0,04 do 0,4 % hmotnostných a je vybraný zo skupiny, ktorú tvoria Carbopol 907, 910, 934, 934P, 940, 941, 971, 971P, 974, 974P, 980 a 981.
3. 3. Očný prípravok podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa t ý m, že vlhčiace činidlo je glycerol.
4. 4. Očný prípravok podľa nároku 3, vyznačuj úci tým, že množstvo glycerolu je od 0,5 do 2,5 % hmotnostných.
5. 5. Očný prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že uvedená soľ ak je vybraná zo skupiny, ktorú tvoria chlorid sodný, chlorid draselný, fosforečnany sodné, boritan sodný, octan sodný, citrát sodný, ich ekvivalenty a zmesi, pričom je zastúpená s výhodou v množstve od 0,01 do 1,5 % hmotnostných.
6. 6. Očný prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vy zn ač uj úc i sa tým, že jeho viskozita je nižšia ako 800 mPas.
7. 7. Očný prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vy zn ač uj úc i sa tým, že jeho hodnota pH je 5,0 až 8,0, s výhodou 6,5 až 8,0.
8. 8. Očný prípravok podľa ktoréhokoľvek predchádzajúcich nárokov, v yzna čujú ci sa tým, že uvedené oftalmologicky aktívne činidlo je vybrané zo skupiny, ktorú tvoria antiglaukómové činidlá, sympatomimetické činidlá, sympatolytické činidlá ako sú beta-blokátory, inhibítory karbonanhydrázy, antibiotiká, protizápalové látky, antialergické činidlá a ich kombinácie.
9. 9. Očný prípravok podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že farmaceutický aktívne činidlo je vybrané zo skupiny, ktorú tvoria betatoxol, carteolol, levobunolol, metipranolol, pindolol, propranolol a timolol, aj ich zmesi s pilokarpínom, najmä S-timololom, s výhodou vo forme maleátu alebo hemihydrátu.
10. 10. Očný prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ho v podstate tvorí:

    - timolol, najmä S-timolol, vo forme svojej maleátovej soli alebo hemihydrátu v množstve od 0,1 do 0,5 % hmotnostných, vzhľadom na voľnú zásadu,

    - kyselina polyakrylová v množstve od 0,04 do 0,4 % hmotnostné,

    - glycerol v množstve od 0,5 do 2,5 % hmotnostných,

    - fosforečnany sodné v množstve od 0,01 do 1,5 % hmotnostných,

    - konzervačná látka v množstve do 0,02 % hmotnostné,

    - voda, a

    - poprípade činidlo regulujúce pH v dostačujúcom množstve, aby hodnota pH prípravku byla pH 6,5 do 8, pričom viskozita uvedeného roztoku je nižšia ako 800 mPas.
11. 11. Očný prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že hodnota pH je upravovaná pridaním činidla regulujúceho pH, ktoré je vybrané zo skupiny, ktorú tvoria oraganické a anorganické zásadité látky a kyseliny, najmä pri regulovaní na pH od

    6,5 do 8,0.
12. 12. Očný prípravok podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že činidlom regulujúcim hodnotu pH je hydroxid sodný.