RU2147584C1 - Способ получения дигалоидазолопиримидинов и способ получения дигидроксиазолопиримидинов - Google Patents
Способ получения дигалоидазолопиримидинов и способ получения дигидроксиазолопиримидинов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2147584C1 RU2147584C1 RU96120421A RU96120421A RU2147584C1 RU 2147584 C1 RU2147584 C1 RU 2147584C1 RU 96120421 A RU96120421 A RU 96120421A RU 96120421 A RU96120421 A RU 96120421A RU 2147584 C1 RU2147584 C1 RU 2147584C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- haloalkyl
- alkoxy
- haloalkoxy
- cyano
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 49
- OFBLHCZYUXCKJZ-UHFFFAOYSA-N N1C(O)=NC(O)=C2N=CC=C21 Chemical class N1C(O)=NC(O)=C2N=CC=C21 OFBLHCZYUXCKJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims abstract 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims abstract 3
- -1 C 1 -C 6 alkyl Chemical group 0.000 claims description 49
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 23
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 20
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 20
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical class CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 8
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 8
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical class N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 7
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 5
- OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-(4-nitrophenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical class CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 3
- 229920005547 polycyclic aromatic hydrocarbon Chemical class 0.000 claims 4
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- DUFGYCAXVIUXIP-UHFFFAOYSA-N 4,6-dihydroxypyrimidine Chemical compound OC1=CC(O)=NC=N1 DUFGYCAXVIUXIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CYTSAIIWPRPCIU-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(2-chloro-6-fluorophenyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)C1=C(F)C=CC=C1Cl CYTSAIIWPRPCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- ZGUZCNWURZVWBJ-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chloro-6-fluorophenyl)-7-hydroxy-1h-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-one Chemical compound OC1=NC2=NC=NN2C(O)=C1C1=C(F)C=CC=C1Cl ZGUZCNWURZVWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzimidazole Chemical class C1=CC=C2NC(N)=NC2=C1 JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUTNJVRNHDFKJR-UHFFFAOYSA-N 5,7-dichloro-6-(2-chloro-6-fluorophenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound FC1=CC=CC(Cl)=C1C1=C(Cl)N2N=CN=C2N=C1Cl TUTNJVRNHDFKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHCMLGWKJKQHTQ-UHFFFAOYSA-N 5,7-dichloro-2h-triazolo[4,5-d]pyrimidine Chemical compound N1=C(Cl)N=C(Cl)C2=NNN=C21 ZHCMLGWKJKQHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVDLHGSZWAELAU-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butylthiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C(Cl)=O)S1 RVDLHGSZWAELAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVGVKLAEBAIPLN-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chloro-6-fluorophenyl)-5-hydroxy-8H-imidazo[4,5-f]quinazolin-7-one Chemical compound OC1=NC=C2C3=NC=NC3=CC(O)=C2N1C1=C(F)C=CC=C1Cl JVGVKLAEBAIPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVGVQTOQSNJTJI-UHFFFAOYSA-N 8-azaxanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NN=N2 KVGVQTOQSNJTJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000005575 polycyclic aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- YWBFPKPWMSWWEA-UHFFFAOYSA-O triazolopyrimidine Chemical class BrC1=CC=CC(C=2N=C3N=CN[N+]3=C(NCC=3C=CN=CC=3)C=2)=C1 YWBFPKPWMSWWEA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение описывает эффективный и производительный способ получения дигалоидазолопиримидина, имеющего структурную формулу I
В этом способе эфир малоновой кислоты (II) подвергают реакции с гетероазолиламином (III) с образованием промежуточной соли, которая необязательно может быть подкислена для образования дигидроксиазолопиримидина (IV); затем соль или дигидроксиазолопиримидин галоидируют. 2 с. и 26 з.п.ф-лы, 2 табл.
В этом способе эфир малоновой кислоты (II) подвергают реакции с гетероазолиламином (III) с образованием промежуточной соли, которая необязательно может быть подкислена для образования дигидроксиазолопиримидина (IV); затем соль или дигидроксиазолопиримидин галоидируют. 2 с. и 26 з.п.ф-лы, 2 табл.
Description
Дигалоидазолопиримидины полезны в качестве промежуточных соединений в получении разнообразных агрохимических и фармацевтических соединений. В частности, 5,7-дигалоид-6-арил- 1,2,4-триазоло[1,5-a] пиримидины являются ключевыми промежуточными соединениями в получении фунгицидных производных триазолопиримидина, которые описаны в EP-A2-550113.
В EP-A2-550113 описан способ получения 5,7-дигалоид-6-арил-1,2,4- триазоло[1,5-a] пиримидинов из эфиров малоновой кислоты и 3- амино-1,2,4-триазола. Однако этот способ не является полностью удовлетворительным, т.к. эти соединения пиримидина получают с низким выходом.
G. Fischer (Advances in Heterocyclic Chemistry 1993, 57, 81-138) описывает образование триазолопиримидинов из 1,3-дикарбонильных соединений и 3-амино-1,2,4-триазола и утверждает, что нагревание с обратным холодильником в ледяной уксусной кислоте представляет собой "стандартные условия". Y. Makisumi (Chem. Pharm. Bull., 1961, 9, 801-808) сообщает, что при этих условиях не происходит конденсация диэтилмалоната с 3-амино- 1,2,4-триазолом. Makisumi описывает, что эта реакция может осуществляться в присутствии этоксида натрия в этаноле и что продукт дигидрокситриазолопиримидин может превращаться в соответствующий дихлортриазолопиримидин с использованием большого избытка оксихлорида фосфора. Однако способ Makisumi не является полностью удовлетворительным для получения дигалоидазолопиримидинов, т.к. требуется большой избыток оксихлорида фосфора, и общий выход реакций, исходя из диэтилмалоната, часто является низким.
Краткое изложение существа изобретения
Данное изобретение обеспечивает эффективный и производительный способ получения дигалоидазолопиримидина, имеющего структурную формулу I
где X1 обозначает хлор или бром;
R обозначает фенил, необязательно замещенный одним или более галогенами, нитро, циано, C1-C6-алкильными, C1-C6-галогеналкильными, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоидалкокси, C1-C4-алкоксикарбонильными, фенильными, фенокси или бензилокси группами, нафтил, необязательно замещенный одним или более галогенами, нитро, циано, C1-C6-алкильными, C1-C6- галоидалкильными, C1-C6-галогеналкокси, C1-C4- алкоксикарбонильными, фенильными, фенокси или бензилокси группами, водород,
C1-C6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями: галоген, нитро, циано, C1-C4-алкил, C1-C4-галоидалкил, C1-C4-алкокси или C1-C4-галоидалкокси группы, или C2-C6-алкенил, необязательно замещенный одним или более галогенами, нитро, циано, C1-C4-алкилами, C1-C4-галоидалкилами, C1-C4-алкокси или C1-C4-галоидалкокси группами;
X обозначает CR1 или N;
Y обозначает CR2 или N;
Z обозначает CR3 или N;
R1, R2 и R3 каждый независимо представляет собой водород или C1-C6-алкил, необязательно замешенный одним или более галогенами, нитро, циано, C1-C4-алкилами, C1-C4-галоидалкилами, C1-C4-алкокси, C1-C4-галоидалкокси, амино, C1-C4-алкиламино или ди-(C1-C4-алкил)амино группами, и когда R1 и R2 взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, они могут образовывать кольцо, в котором R1R2 представлен структурой: -CR4= CR5-CR6=CR7-, где R4, R5, R6 и R7 каждый независимо представляет собой водород, нитро, циано, C1-C4-алкил, C1-C4-галоидалкил, C1-C4-алкокси или C1-C4-галоидалкокси.
Данное изобретение обеспечивает эффективный и производительный способ получения дигалоидазолопиримидина, имеющего структурную формулу I
где X1 обозначает хлор или бром;
R обозначает фенил, необязательно замещенный одним или более галогенами, нитро, циано, C1-C6-алкильными, C1-C6-галогеналкильными, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоидалкокси, C1-C4-алкоксикарбонильными, фенильными, фенокси или бензилокси группами, нафтил, необязательно замещенный одним или более галогенами, нитро, циано, C1-C6-алкильными, C1-C6- галоидалкильными, C1-C6-галогеналкокси, C1-C4- алкоксикарбонильными, фенильными, фенокси или бензилокси группами, водород,
C1-C6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями: галоген, нитро, циано, C1-C4-алкил, C1-C4-галоидалкил, C1-C4-алкокси или C1-C4-галоидалкокси группы, или C2-C6-алкенил, необязательно замещенный одним или более галогенами, нитро, циано, C1-C4-алкилами, C1-C4-галоидалкилами, C1-C4-алкокси или C1-C4-галоидалкокси группами;
X обозначает CR1 или N;
Y обозначает CR2 или N;
Z обозначает CR3 или N;
R1, R2 и R3 каждый независимо представляет собой водород или C1-C6-алкил, необязательно замешенный одним или более галогенами, нитро, циано, C1-C4-алкилами, C1-C4-галоидалкилами, C1-C4-алкокси, C1-C4-галоидалкокси, амино, C1-C4-алкиламино или ди-(C1-C4-алкил)амино группами, и когда R1 и R2 взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, они могут образовывать кольцо, в котором R1R2 представлен структурой: -CR4= CR5-CR6=CR7-, где R4, R5, R6 и R7 каждый независимо представляет собой водород, нитро, циано, C1-C4-алкил, C1-C4-галоидалкил, C1-C4-алкокси или C1-C4-галоидалкокси.
Данный способ предусматривает: (a) реакцию (1) эфира малоновой кислоты, имеющего структурную формулу II
где R8 и R9 каждый независимо представляет собой C1-C6-алкил и R имеет данное выше значение, с (2) гетероциклиламином, имеющим структурную формулу III
где X, Y и Z имеют данные выше значения, при температуре не менее приблизительно 100oC с образованием промежуточной соли; (b) необязательное подкисление промежуточной соли водной кислотой для образования дигидроксиазолопиримидина, имеющего структурную формулу IV
где R, X, Y и Z имеют значения, описанные выше; и (c) галоидирование промежуточной соли или дигидроксиазолопиримидина, по крайней мере, примерно двумя молярными эквивалентами галоидирующего агента, например оксихлорида форсфора, оксибромида фосфора, пентахлорида фосфора или пентабромида фосфора или их подходящей смеси при температуре, по крайней мере, приблизительно 100oC.
где R8 и R9 каждый независимо представляет собой C1-C6-алкил и R имеет данное выше значение, с (2) гетероциклиламином, имеющим структурную формулу III
где X, Y и Z имеют данные выше значения, при температуре не менее приблизительно 100oC с образованием промежуточной соли; (b) необязательное подкисление промежуточной соли водной кислотой для образования дигидроксиазолопиримидина, имеющего структурную формулу IV
где R, X, Y и Z имеют значения, описанные выше; и (c) галоидирование промежуточной соли или дигидроксиазолопиримидина, по крайней мере, примерно двумя молярными эквивалентами галоидирующего агента, например оксихлорида форсфора, оксибромида фосфора, пентахлорида фосфора или пентабромида фосфора или их подходящей смеси при температуре, по крайней мере, приблизительно 100oC.
Данное изобретение обеспечивает также эффективный и производительный способ получения дигидроксиазолопиримидина, имеющего структурную формулу IV
где R, X, Y и Z имеют данные выше значения. Продукт IV получают с помощью описанной выше процедуры, согласно которой промежуточную соль подкисляют; затем продукт IV можно выделять, если нужно.
где R, X, Y и Z имеют данные выше значения. Продукт IV получают с помощью описанной выше процедуры, согласно которой промежуточную соль подкисляют; затем продукт IV можно выделять, если нужно.
Таким образом, целью данного изобретения является обеспечение эффективного нового способа получения дигалоидазолопиримидинов.
Другой целью данного изобретения является обеспечение нового способа получения дигидроксиазолопиримидинов.
Другие цели и преимущества данного изобретения будут очевидными для специалистов в данной области из следующего далее описания и прилагаемой формулы изобретения.
Подробное описание изобретения
Согласно одному из предпочтительных вариантов данного изобретения эфир малоновой кислоты формулы (II) подвергают реакции, по меньшей мере, с одним молярным эквивалентом гетероциклиламина, представленного формулой III, предпочтительно в пределах температур приблизительно 120oC - 200oC, более предпочтительно приблизительно 150oC - 180oC, и необязательно в присутствии основания и/или растворителя с образованием промежуточной соли. Промежуточную соль галоидируют, по меньшей мере, двумя молярными эквивалентами оксихлорида фосфора, оксибромида фосфора, пентахлорида фосфора или пентабромида фосфора или их подходящими смесями предпочтительно в пределах температур приблизительно 120oC - 150oC.
Согласно одному из предпочтительных вариантов данного изобретения эфир малоновой кислоты формулы (II) подвергают реакции, по меньшей мере, с одним молярным эквивалентом гетероциклиламина, представленного формулой III, предпочтительно в пределах температур приблизительно 120oC - 200oC, более предпочтительно приблизительно 150oC - 180oC, и необязательно в присутствии основания и/или растворителя с образованием промежуточной соли. Промежуточную соль галоидируют, по меньшей мере, двумя молярными эквивалентами оксихлорида фосфора, оксибромида фосфора, пентахлорида фосфора или пентабромида фосфора или их подходящими смесями предпочтительно в пределах температур приблизительно 120oC - 150oC.
В качестве преимущества было обнаружено, что дигалоидазолопиримидины могут быть получены с высоким выходом и хорошей чистотой эффективным и производительным способом данного изобретения. В противоположность этому дигалоидазолопиримидины получают со сравнительно низким выходом при получении их известными в этой области способами.
Другим преимуществом данного изобретения является то, что способ изобретения можно проводить в одной емкости, когда промежуточную соль не подкисляют. Проведение цепи реакций в одном резервуаре является высокожелательным, поскольку это позволяет избежать выделения промежуточных соединений и значительно снижает количество получаемых отработанных химикатов.
Согласно еще одному предпочтительному варианту данного изобретения промежуточную соль получают в присутствии добавленного основания. Основание предпочтительно присутствует в количестве, по меньшей мере, одного молярного эквивалента по отношению к эфиру малоновой кислоты. Основания, подходящие для использования в способе данного изобретения, включают третичные амины, такие как три(C2-C6-алкил) амины, пиридин, замещенные пиридины, хинолин, замещенные хинолины и мочевины; гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия и гидроксид калия; гидроксиды щелочноземельных металлов, такие как гидроксид кальция и гидроксид магния; C1-C6-алкоксиды щелочных металлов, такие как этоксид натрия и трет-бутоксид калия; C1-C6-алкоксиды щелочноземельных металлов, такие как этоксид магния; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия и карбонат калия; и карбонаты щелочноземельных металлов, такие как карбонат кальция. Предпочтительные основания включают три (C2-C6-алкил) амины, такие как триэтиламин и трибутиламин, пиридин, 4-(N, N-диметиламино) пиридин, хинолин и N,N,N',N'-тетраметилмочевина, причем триэтиламин и трибутиламин являются более предпочтительными.
Промежуточная соль данного изобретения представлена структурной формулой V при получении в отсутствие добавленного основания и структурной формулой VI при получении в присутствии добавленного основания:
где R, X, Y и Z имеют данные выше значения и "основание" обозначает добавленное основание.
где R, X, Y и Z имеют данные выше значения и "основание" обозначает добавленное основание.
Согласно еще одному предпочтительному варианту данного изобретения присутствует растворитель. Растворители, подходящие для использования в способе данного изобретения, имеют точку кипения, по меньшей мере, приблизительно 80oC и включают мезитилен (сим-триметилбензол), толуол, ксилолы и их смеси; хлорированные ароматические углеводороды, такие как моно- и дигалоидбензолы и их смеси; полициклические ароматические углеводороды, такие как нафталин, алкилнафталины и их смеси; спирты, такие как бутанол; и их смеси. Растворитель данного изобретения предпочтительно имеет точку кипения в пределах приблизительно 80oC - 220oC, более предпочтительно - приблизительно 120oC - 180oC. Мезитилен является одним из предпочти тельных растворителей данного изобретения.
Реакцию между эфиром малоновой кислоты и гетероциклиламином предпочтительно проводят при давлении приблизительно 1 атм или выше. Если реакция включает в себя растворитель, имеющий точку кипения (определенную при нормальном атмосферном давлении) ниже температуры реакции, то давление реакции следует повысить таким образом, чтобы точка кипения растворителя повысилась, по меньшей мере, до температуры реакции.
В некоторых вариантах способа изобретения используют водную кислоту для подкисления промежуточной соли. Водными кислотами, подходящими для использования в способе, являются водные минеральные кислоты, такие как соляная кислота, бромистоводородная кислота и серная кислота, и водные органические кислоты, такие как трифторуксусная кислота, причем соляная кислота, бромистоводородная кислота и серная кислота являются предпочтительными.
Реакция галоидирования может включать реакцию промежуточной соли или дигидроксиазолопиримидина с подходящим галоидирующим агентом при условиях, способствующих образованию желаемого дигалоидазолопиримидина. Можно использовать любой галоидирующий агент и условия, известные в этой области знаний. Предпочтительно галоидирующий агент и условия являются такими, которые описаны здесь для предпочтительных вариантов данного изобретения. Благоприятно проводить реакцию галоидирования при атмосферном давлении или при давлении, большем, чем атмосферное давление. Термин "их подходящая смесь" применительно к данной заявке и формуле изобретения в отношении галоидирующих агентов, описанных здесь, определяется как смесь оксихлорида фосфора и пентахлорида фосфора или смесь оксибромида фосфора и пентабромида фосфора.
Способ данного изобретения особенно полезен для получения дигалоидазолопиримидинов, в которых
X1 обозначает хлор;
R обозначает фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями: галогеном, C1-C4-алкилом, C1-C4-галоидалкилом, C1-C4-алкокси, C1-C4-галоидалкокси, фенилом, фенокси или бензилокси группами, или
нафтил;
X обозначает CR1 или N;
Y обозначает CR2;
Z обозначает N и
R1 и R2 каждый независимо обозначает водород и, когда R1 и R2 взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, они могут образовывать кольцо, в котором R1R2 представлен структурой:
-CH=CH-CH=CH-.
X1 обозначает хлор;
R обозначает фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями: галогеном, C1-C4-алкилом, C1-C4-галоидалкилом, C1-C4-алкокси, C1-C4-галоидалкокси, фенилом, фенокси или бензилокси группами, или
нафтил;
X обозначает CR1 или N;
Y обозначает CR2;
Z обозначает N и
R1 и R2 каждый независимо обозначает водород и, когда R1 и R2 взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, они могут образовывать кольцо, в котором R1R2 представлен структурой:
-CH=CH-CH=CH-.
В качестве преимущества данное изобретение особенно полезно для получения 5,7-дигалоид-6-арил-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидинов формулы I, где X1 обозначает хлор;
R обозначает фенил, необязательно замещенный одним или более радикалами: галогеном, C1-C4-алкилом, C1-C4-галоидалкилом, C1-C4-алкокси или C1-C4-галоидалкокси группами;
X и Z обозначают N и
Y обозначает CH.
R обозначает фенил, необязательно замещенный одним или более радикалами: галогеном, C1-C4-алкилом, C1-C4-галоидалкилом, C1-C4-алкокси или C1-C4-галоидалкокси группами;
X и Z обозначают N и
Y обозначает CH.
Способ данного изобретения может давать удивительно высокие выходы дигидроксиазолопиримидинов и дигалоидазолопиримидинов. Одним из ключевых факторов является температура реакции между эфиром малоновой кислоты и гетероциклиламином. Применение основания и/или растворителя может также повышать выход в некоторых вариантах. Специалисты в данной области смогут без излишнего экспериментирования выбрать предпочтительную комбинацию температуры и необязательных основания и/или растворителя для того или иного конкретного варианта в объеме данного изобретения при рассмотрении предшествующего описания предпочтительных вариантов и следующих ниже примеров.
Для облегчения дальнейшего понимания изобретения представлены нижеследующие иллюстративные примеры. Изобретение не ограничивается конкретными описанными или проиллюстрированными вариантами воплощения и охватывает полный объем прилагаемой формулы изобретения.
Пример 1
Получение 3-амино-1,2,4-триазольной соли 5,7-дигидрокси-6-(2-хлор- 6-фторфенил)-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидина
Смесь диэтил-(2-хлор-6-фторфенил)-малоната (29 г, 0,1 моль), 3-амино-1,2,4-триазола (8,4 г, 0,1 моль) и растворителя мезитилена (10 мл) нагревают при 160oC в течение 7 часов и фильтруют, получая твердое вещество. Твердое вещество промывают диизопропиловым эфиром и сушат, получая указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества (18 г, 50% выход, т.пл. 260-266oC).
Получение 3-амино-1,2,4-триазольной соли 5,7-дигидрокси-6-(2-хлор- 6-фторфенил)-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидина
Смесь диэтил-(2-хлор-6-фторфенил)-малоната (29 г, 0,1 моль), 3-амино-1,2,4-триазола (8,4 г, 0,1 моль) и растворителя мезитилена (10 мл) нагревают при 160oC в течение 7 часов и фильтруют, получая твердое вещество. Твердое вещество промывают диизопропиловым эфиром и сушат, получая указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества (18 г, 50% выход, т.пл. 260-266oC).
Следуя, в основном, той же процедуре, но с использованием подходящего растворителя и/или основания, получают соли 5,7-дигидрокси-6-(2-хлор-6-фторфенил)-1,2,4-триазоло[1,5-a] пиримидина, представленные в Таблице I.
Пример 2
Получение 5,7-дихлор-6-(2-хлор-6-фторфенил)-1,2,4-триазоло [1,5-a]пиримидина
Смесь 3-амино-1,2,4-триазоловой соли 5,7-дигидрокси-6-(2- хлор-6-фторфенил)-1,2,4-триазоло[1,5-a] пиримидина (34,8 г, 0,095 моль) и хлорокиси фосфора (100 мл) нагревается в автоклаве при 140oC (2,8 бар) в течение 4 часов, и избыток хлорокиси фосфора удаляется с помощью перегонки. Полученная в результате реакционная смесь охлаждается до комнатной температуры и выливается в смесь воды и дихлорметана (300 мл, 1:1) при поддержании температуры смеси ниже 30oC. Органическая фаза отделяется, сушится над безводным сульфатом натрия и концентрируется в вакууме, давая масло, которое кристаллизуется на протяжении ночи, давая целевой продукт в виде твердого вещества (22,4 г, 74% выход, т.пл. 118-120oC).
Получение 5,7-дихлор-6-(2-хлор-6-фторфенил)-1,2,4-триазоло [1,5-a]пиримидина
Смесь 3-амино-1,2,4-триазоловой соли 5,7-дигидрокси-6-(2- хлор-6-фторфенил)-1,2,4-триазоло[1,5-a] пиримидина (34,8 г, 0,095 моль) и хлорокиси фосфора (100 мл) нагревается в автоклаве при 140oC (2,8 бар) в течение 4 часов, и избыток хлорокиси фосфора удаляется с помощью перегонки. Полученная в результате реакционная смесь охлаждается до комнатной температуры и выливается в смесь воды и дихлорметана (300 мл, 1:1) при поддержании температуры смеси ниже 30oC. Органическая фаза отделяется, сушится над безводным сульфатом натрия и концентрируется в вакууме, давая масло, которое кристаллизуется на протяжении ночи, давая целевой продукт в виде твердого вещества (22,4 г, 74% выход, т.пл. 118-120oC).
Пример 3
Получение 5,7-дихлор-6-(2-хлор-6-фторфенил)-1,2,4-триазоло [1,5-a]пиримидина
Смесь 3-амино-1,2,4-триазола (12,6 г, 0,15 моль), диэтил- (2-хлор-6-фторфенил) малоната (47,6 г, 0,15 моль) и трибутиламина (27,8 г, 0,15 моль) нагревают при 170oC, давая возможность отгоняться образующемуся во время реакции этанолу. После 2 часов оставшийся этанол удаляют медленным током азота в течение 30 минут. Затем реакционную смесь охлаждают до 130oC и добавляют оксихлорид фосфора (69 г, 0,45 моль) по каплям в течение 20 минут. Полученный прозрачный коричневый раствор нагревают с обратным холодильником в течение 6 часов, охлаждают до комнатной температуры и медленно добавляют к смеси толуол/вода (5:6) (1100 мл) при перемешивании. Органическую фазу отделяют, промывают последовательно разбавленной соляной кислотой и водой, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая коричневое вязкое масло (44,5 г), содержащее 90% указанного в заголовке продукта (83% выход).
Получение 5,7-дихлор-6-(2-хлор-6-фторфенил)-1,2,4-триазоло [1,5-a]пиримидина
Смесь 3-амино-1,2,4-триазола (12,6 г, 0,15 моль), диэтил- (2-хлор-6-фторфенил) малоната (47,6 г, 0,15 моль) и трибутиламина (27,8 г, 0,15 моль) нагревают при 170oC, давая возможность отгоняться образующемуся во время реакции этанолу. После 2 часов оставшийся этанол удаляют медленным током азота в течение 30 минут. Затем реакционную смесь охлаждают до 130oC и добавляют оксихлорид фосфора (69 г, 0,45 моль) по каплям в течение 20 минут. Полученный прозрачный коричневый раствор нагревают с обратным холодильником в течение 6 часов, охлаждают до комнатной температуры и медленно добавляют к смеси толуол/вода (5:6) (1100 мл) при перемешивании. Органическую фазу отделяют, промывают последовательно разбавленной соляной кислотой и водой, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая коричневое вязкое масло (44,5 г), содержащее 90% указанного в заголовке продукта (83% выход).
Пример 4
Получение 5,7-дигидрокси-6-(2-хлор-6-фторфенил)-1,2,4-триазоло [1,5-a] пиримидина
Смесь диэтил-(2-хлор-6-фторфенил)-малоната (7,3 г, 0,025 моля), 3-амино-1,2,4-триазола (2,1 г, 0,025 моль), мезитилена (20 мл) и пиридина (5 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 7 часов при 170oC, охлаждают до комнатной температуры и декантируют, получая твердое вещество. Раствор твердого вещества в воде (50 мл) подкисляют концентрированной соляной кислотой (5 мл), и полученный осадок собирают, промывают водой и сушат, получая указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества (5 г, 71% выход, т. пл. 220oC).
Получение 5,7-дигидрокси-6-(2-хлор-6-фторфенил)-1,2,4-триазоло [1,5-a] пиримидина
Смесь диэтил-(2-хлор-6-фторфенил)-малоната (7,3 г, 0,025 моля), 3-амино-1,2,4-триазола (2,1 г, 0,025 моль), мезитилена (20 мл) и пиридина (5 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 7 часов при 170oC, охлаждают до комнатной температуры и декантируют, получая твердое вещество. Раствор твердого вещества в воде (50 мл) подкисляют концентрированной соляной кислотой (5 мл), и полученный осадок собирают, промывают водой и сушат, получая указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества (5 г, 71% выход, т. пл. 220oC).
Следуя в основном такой же процедуре, но с использованием подходящего растворителя и/или основания, получают 5,7-дигидрокси-6- (2-хлор-6-фторфенил)-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидин с выходами, указанными в Таблице II.
Сравнительный пример
Получение 5,7-дигидрокси-6-(2-хлор-6-фторфенил)-1,2,4-триазоло [1,5-a] пиримидина
Диэтил-(2-хлор-6-фторфенил)малонат (108 г, 0,37 моль) и 3-амино-1,2,4-триазол (31,2 г, 0,37 моль) добавляют к раствору этоксида натрия (приготовленному предварительно растворением натрия (8,5 г, 0,37 моль) в этаноле (250 мл)). Полученную реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 50 часов, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют, получая твердое вещество, которое промывают диизопропиловым эфиром. Раствор промытого твердого вещества в воде подкисляют концентрированной соляной кислотой и полученный осадок собирают, промывают водой и сушат, получая указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества (15,7 г, 14,5% выход, т.пл. 215oC).
Получение 5,7-дигидрокси-6-(2-хлор-6-фторфенил)-1,2,4-триазоло [1,5-a] пиримидина
Диэтил-(2-хлор-6-фторфенил)малонат (108 г, 0,37 моль) и 3-амино-1,2,4-триазол (31,2 г, 0,37 моль) добавляют к раствору этоксида натрия (приготовленному предварительно растворением натрия (8,5 г, 0,37 моль) в этаноле (250 мл)). Полученную реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 50 часов, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют, получая твердое вещество, которое промывают диизопропиловым эфиром. Раствор промытого твердого вещества в воде подкисляют концентрированной соляной кислотой и полученный осадок собирают, промывают водой и сушат, получая указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества (15,7 г, 14,5% выход, т.пл. 215oC).
Пример 5
Получение 2-аминобензимидазольной соли 5,7-дигидрокси-6- (2-хлор-6-фторфенил)бензимидазопиримидина
Смесь диэтил-(2-хлор-6-фторфенил)-малоната (5,8 г, 0,02 моль) и мезитилена нагревают с обратным холодильником, обрабатывают порциями 2-аминобензимидазолом (2,7 г, 0,02 моль) в течение 2 часов, нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов, охлаждают до комнатной температуры и разбавляют ацетоном. Полученную смесь фильтруют, получая указанный в заголовке продукт в виде белых кристаллов (5,1 г, 55% выход, т.пл. 313-325oC.
Получение 2-аминобензимидазольной соли 5,7-дигидрокси-6- (2-хлор-6-фторфенил)бензимидазопиримидина
Смесь диэтил-(2-хлор-6-фторфенил)-малоната (5,8 г, 0,02 моль) и мезитилена нагревают с обратным холодильником, обрабатывают порциями 2-аминобензимидазолом (2,7 г, 0,02 моль) в течение 2 часов, нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов, охлаждают до комнатной температуры и разбавляют ацетоном. Полученную смесь фильтруют, получая указанный в заголовке продукт в виде белых кристаллов (5,1 г, 55% выход, т.пл. 313-325oC.
Claims (28)
1. Способ получения дигалоидазолопиримидинов общей формулы I
в которой X1 представляет хлор или бром;
R представляет фенил, необязательно замещенный одним или более галогенами, нитро, циано, C1 - C6 алкил, C1 - C6 галоидалкил, C1 - C6 алкокси, C1 - C6 галоидалкокси, C1 - C4 алкоксикарбонил, фенил, фенокси или бензилоксигруппами; нафтил, необязательно замещенный одним или более галогенами, нитро, циано, C1 - C6 алкил, C1 - C6 галоидалкил, C1 - C6 алкокси, C1 - C6 галоидалкокси, C1 - C4 алкоксикарбонил, фенил, фенокси или бензилоксигруппами; водород; C1 - C6 алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами, нитро, циано, C1 - C4 алкил, C1 - C4 галоидалкил, C1 - C4 алкокси или C1 - C4 галоидалкоксигруппами; C3 - C8 циклоалкил, необязательно замещенный одним или более галогенами, нитро, циано, C1 - C4 алкил, C1 - C4 галоидалкил, C1 - C4 алкокси или C1 - C4 галоидалкоксигруппами; C2 - C6 алкенил, необязательно замещенный одним или более галогенами; нитро, циано, C1 - C4 алкил, C1 - C4 галоидалкил, C1 - C4 алкокси или C1 - C4 галоидалкоксигруппами;
X представляет CR1 или N;
Y представляет CR2 или N;
Z представляет CR3 или N;
R1, R2 и R3 представляют каждый независимо водород или C1 - C6 алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами, нитро, циано, C1 - C4 алкил, C1 - C4 галоидалкил, C1 - C4 алкокси, C1 - C4 галоидалкокси, амино, C1 - C4 алкиламино или ди(C1 - C4алкил)аминогруппами; или когда R1 и R2 взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, они могут образовывать кольцо, в котором R1R2 представлен структурой -CR4=CR5-CR6=CR7-, где R4, R5,
R6 и R7 представляют каждый независимо водород, нитро, циано, C1 - C4 алкил, C1 - C4 галоидалкил, C1 - C4 алкокси или C1 - C4 галоидалкокси;
который предусматривает реакцию эфира малоновой кислоты общей формулы II
в которой R8 и R9 представляют каждый независимо C1 - C6 алкил;
R имеет указанные выше значения,
с гетероазолиламином общей формулы III
в которой X, Y и Z имеют указанные выше значения,
и галоидирование, отличающийся тем, что взаимодействие соединений II и III ведут при температуре не менее 100oС, если необходимо, в присутствии основания с получением промежуточной соли дигидроксипиримидина и исходного гетероазолиламина II или используемого основания и галоидированию подвергают или непосредственно промежуточную соль, или дигидроксиазолопиримидин, полученный при подкислении промежуточной соли водной кислотой, используя для галоидирования, по крайней мере, два эквивалента галоидирующего агента.
в которой X1 представляет хлор или бром;
R представляет фенил, необязательно замещенный одним или более галогенами, нитро, циано, C1 - C6 алкил, C1 - C6 галоидалкил, C1 - C6 алкокси, C1 - C6 галоидалкокси, C1 - C4 алкоксикарбонил, фенил, фенокси или бензилоксигруппами; нафтил, необязательно замещенный одним или более галогенами, нитро, циано, C1 - C6 алкил, C1 - C6 галоидалкил, C1 - C6 алкокси, C1 - C6 галоидалкокси, C1 - C4 алкоксикарбонил, фенил, фенокси или бензилоксигруппами; водород; C1 - C6 алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами, нитро, циано, C1 - C4 алкил, C1 - C4 галоидалкил, C1 - C4 алкокси или C1 - C4 галоидалкоксигруппами; C3 - C8 циклоалкил, необязательно замещенный одним или более галогенами, нитро, циано, C1 - C4 алкил, C1 - C4 галоидалкил, C1 - C4 алкокси или C1 - C4 галоидалкоксигруппами; C2 - C6 алкенил, необязательно замещенный одним или более галогенами; нитро, циано, C1 - C4 алкил, C1 - C4 галоидалкил, C1 - C4 алкокси или C1 - C4 галоидалкоксигруппами;
X представляет CR1 или N;
Y представляет CR2 или N;
Z представляет CR3 или N;
R1, R2 и R3 представляют каждый независимо водород или C1 - C6 алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами, нитро, циано, C1 - C4 алкил, C1 - C4 галоидалкил, C1 - C4 алкокси, C1 - C4 галоидалкокси, амино, C1 - C4 алкиламино или ди(C1 - C4алкил)аминогруппами; или когда R1 и R2 взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, они могут образовывать кольцо, в котором R1R2 представлен структурой -CR4=CR5-CR6=CR7-, где R4, R5,
R6 и R7 представляют каждый независимо водород, нитро, циано, C1 - C4 алкил, C1 - C4 галоидалкил, C1 - C4 алкокси или C1 - C4 галоидалкокси;
который предусматривает реакцию эфира малоновой кислоты общей формулы II
в которой R8 и R9 представляют каждый независимо C1 - C6 алкил;
R имеет указанные выше значения,
с гетероазолиламином общей формулы III
в которой X, Y и Z имеют указанные выше значения,
и галоидирование, отличающийся тем, что взаимодействие соединений II и III ведут при температуре не менее 100oС, если необходимо, в присутствии основания с получением промежуточной соли дигидроксипиримидина и исходного гетероазолиламина II или используемого основания и галоидированию подвергают или непосредственно промежуточную соль, или дигидроксиазолопиримидин, полученный при подкислении промежуточной соли водной кислотой, используя для галоидирования, по крайней мере, два эквивалента галоидирующего агента.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что галоидирующий агент выбирают из группы, состоящей из оксихлорида фосфора, оксибромида фосфора, пентахлорида фосфора, пентабромида фосфора и их подходящей смеси, и стадию галоидирования проводят при температуре не менее 100oС.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что эфир малоновой кислоты подвергают реакции с гетероазолиламином при 120 - 200oС.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что эфир малоновой кислоты подвергают реакции с гетероазолиламином в присутствии основания.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что основание используют в количестве, по меньшей мере, одного молярного эквивалента по отношению к эфиру малоновой кислоты.
6. Способ по п.4, отличающийся тем, что основание выбирают из группы, состоящей из третичного амина, гидроксида щелочного металла, гидроксида щелочноземельного металла, C1 - C6-алкоксида щелочного металла, C1 - C6-алкоксида щелочноземельного металла, карбоната щелочного металла и карбоната щелочноземельного металла.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что третичный амин выбирают из группы, состоящей из три(C2 - C6-алкил)амина, пиридина, замещенного пиридина, хинолина, замещенного хинолина и N,N,N',N'-тетраметилмочевины.
8. Способ по п.1, отличающийся тем, что эфир малоновой кислоты подвергают реакции с гетероазолиламином в присутствии растворителя.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что растворитель имеет температуру кипения 80 - 220oС.
10. Способ по п. 8, отличающийся тем, что растворитель выбирают из группы, состоящей из ароматического углеводорода, хлорированного ароматического углеводорода, полиядерного ароматического углеводорода, спирта и их смесей, и температура кипения растворителя равна, по меньшей мере, 80oС.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что ароматический углеводород выбирают из группы, состоящей из мезитилена, толуола, ксилола и их смесей, полиядерный ароматический углеводород выбирают из группы, состоящей из нафталина, алкилнафталина и их смесей, и спирт представляет собой бутанол.
12. Способ по п.1, отличающийся тем, что гетероазолиламин используют в количестве, по меньшей мере, одного молярного эквивалента по отношению к эфиру малоновой кислоты.
13. Способ по п.1, отличающийся тем, что водная кислота является минеральной кислотой, выбранной из группы, состоящей из соляной кислоты, бромистоводородной кислоты и серной кислоты.
14. Способ по п. 1, отличающийся тем, что галоидирование проводят при давлении более одной атмосферы.
15. Способ по п.1, отличающийся тем, что X1 обозначает хлор; R представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями: галогеном, C1 - C4-алкилом, C1 - C4-галоидалкилом, C1 - C4-алкокси, C1 - C4-галоидалкокси, фенилом, фенокси или бензилокси группами, или нафтил; X представляет собой CR1 или N; Y представляет собой CR2; Z представляет собой N; и R1 и R2, каждый независимо, представляют собой водород, и когда R1 и R2 взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, они могут образовывать кольцо, в котором R1R2 представлен структурой -CH=CH-CH=CH-.
16. Способ получения дигидроксиазолопиримидинов общей формулы IV
в которой R представляет фенил, необязательно замещенный одним или более галогенами, нитро, циано, C1 - C6 алкил, C1 - C6 галоидалкил, C1 - C6 алкокси, C1 - C6 галоидалкокси, C1 - C4 алкоксикарбонил, фенил, фенокси или бензилоксигруппами; нафтил, необязательно замещенный одним или более галогенами, нитро, циано, C1 - C6 алкил, C1 - C6 галоидалкил, C1 - C6 алкокси, C1 - C6 галоидалкокси, C1 - C4 алкоксикарбонил, фенил, фенокси или бензилоксигруппами; водород; C1 - C6 алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами, нитро, циано, C1 - C4 алкил, C1 - C4 галоидалкил, C1 - C4 алкокси или C1 - C4 галоидалкоксигруппами; C3 - C8 циклоалкил, необязательно замещенный одним или более галогенами, галоген, нитро, циано, C1 - C4 алкил, C1 - C4 галоидалкил, C1 - C4 алкокси или C1 - C4 галоидалкоксигруппами; C2 - C6 алкенил, необязательно замещенный одним или более галогенами, нитро, циано, C1 - C4 алкил, C1 - C4 галоидалкил, C1 - C4 алкокси или C1 - C4 галоидалкоксигруппами; X представляет CR1 или N; Y представляет CR2 или N; Z представляет CR3 или N; R1, R2 и R3 представляют, каждый независимо, водород или C1 - C6 алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами, нитро, циано, C1 - C4 алкил, C1 - C4 галоидалкил, C1 - C4 алкокси, C1 - C4 галоидалкокси, амино, C1 - C4 алкиламино или ди(C1 - C4алкил)аминогруппами, или когда R1 и R2 взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, они могут образовывать кольцо, в котором R1R2 представлен структурой -CR4= CR5-CR6= CR7-, где R4, R5, R6 и R7 представляют каждый независимо водород, нитро, циано, C1 - C4 алкил, C1 - C4 галоидалкил, C1 - C4 алкокси или C1 - C4 галоидалкокси,
который предусматривает реакцию эфира малоновой кислоты общей формулы II
в которой R8 и R9 представляют каждый независимо C1 - C6 алкил;
R имеет указанные выше значения,
с гетероазолиламином общей формулы III
в которой X, Y и Z имеют указанные выше значения,
отличающийся тем, что взаимодействие соединений II и III ведут при температуре не менее 100oС, если необходимо, в присутствии основания с получением промежуточной соли дигидроксипиримидина и исходного гетероазолиламина II или используемого основания, которую подкисляют водной кислотой.
в которой R представляет фенил, необязательно замещенный одним или более галогенами, нитро, циано, C1 - C6 алкил, C1 - C6 галоидалкил, C1 - C6 алкокси, C1 - C6 галоидалкокси, C1 - C4 алкоксикарбонил, фенил, фенокси или бензилоксигруппами; нафтил, необязательно замещенный одним или более галогенами, нитро, циано, C1 - C6 алкил, C1 - C6 галоидалкил, C1 - C6 алкокси, C1 - C6 галоидалкокси, C1 - C4 алкоксикарбонил, фенил, фенокси или бензилоксигруппами; водород; C1 - C6 алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами, нитро, циано, C1 - C4 алкил, C1 - C4 галоидалкил, C1 - C4 алкокси или C1 - C4 галоидалкоксигруппами; C3 - C8 циклоалкил, необязательно замещенный одним или более галогенами, галоген, нитро, циано, C1 - C4 алкил, C1 - C4 галоидалкил, C1 - C4 алкокси или C1 - C4 галоидалкоксигруппами; C2 - C6 алкенил, необязательно замещенный одним или более галогенами, нитро, циано, C1 - C4 алкил, C1 - C4 галоидалкил, C1 - C4 алкокси или C1 - C4 галоидалкоксигруппами; X представляет CR1 или N; Y представляет CR2 или N; Z представляет CR3 или N; R1, R2 и R3 представляют, каждый независимо, водород или C1 - C6 алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами, нитро, циано, C1 - C4 алкил, C1 - C4 галоидалкил, C1 - C4 алкокси, C1 - C4 галоидалкокси, амино, C1 - C4 алкиламино или ди(C1 - C4алкил)аминогруппами, или когда R1 и R2 взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, они могут образовывать кольцо, в котором R1R2 представлен структурой -CR4= CR5-CR6= CR7-, где R4, R5, R6 и R7 представляют каждый независимо водород, нитро, циано, C1 - C4 алкил, C1 - C4 галоидалкил, C1 - C4 алкокси или C1 - C4 галоидалкокси,
который предусматривает реакцию эфира малоновой кислоты общей формулы II
в которой R8 и R9 представляют каждый независимо C1 - C6 алкил;
R имеет указанные выше значения,
с гетероазолиламином общей формулы III
в которой X, Y и Z имеют указанные выше значения,
отличающийся тем, что взаимодействие соединений II и III ведут при температуре не менее 100oС, если необходимо, в присутствии основания с получением промежуточной соли дигидроксипиримидина и исходного гетероазолиламина II или используемого основания, которую подкисляют водной кислотой.
17. Способ по п.16, отличающийся тем, что температура равна 120 - 200oС.
18. Способ по п.16, отличающийся тем, что эфир малоновой кислоты подвергают реакции с гетероазолиламином в присутствии основания.
19. Способ по п.18, отличающийся тем, что основание присутствует в количестве, по меньшей мере, одного молярного эквивалента по отношению к эфиру малоновой кислоты.
20. Способ по п.18, отличающийся тем, что основание выбирают из группы, состоящей из третичного амина, гидроксида щелочного металла, гидроксида щелочноземельного металла, C1 - C6-алкоксида щелочного металла, C1 - C6-алкоксида щелочноземельного металла, карбоната щелочного металла и карбоната щелочноземельного металла.
21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что третичный амин выбирают из группы, состоящей из три(C2 - C6-алкил)амина, пиридина, замещенного пиридина, хинолина, замещенного хинолина и N,N,N',N'-тетраметилмочевины.
22. Способ по п.16, отличающийся тем, что эфир малоновой кислоты подвергают реакции с гетероазолиламином в присутствии растворителя.
23. Способ по п.25, отличающийся тем, что температура кипения указанного растворителя равна 80 - 220oС.
24. Способ по п.22, отличающийся тем, что растворитель выбирают из группы, состоящей из ароматического углеводорода, хлорированного ароматического углеводорода, полиядерного ароматического углеводорода, спирта и их смесей и температура кипения растворителя равна, по меньшей мере, 80oС.
25. Способ по п.24, отличающийся тем, что ароматический углеводород выбирают из группы, состоящей из мезитилена, толуола, ксилола и их смесей, полиядерный ароматический углеводород выбирают из группы, состоящей из нафталина и алкилнафталина и их смеси, а спирт представляет собой бутанол.
26. Способ по п.16, отличающийся тем, что гетероазолиламин присутствует в количестве, по меньшей мере, одного молярного эквивалента по отношению к эфиру малоновой кислоты.
27. Способ по п.16, отличающийся тем, что водная кислота является минеральной кислотой, выбранной из группы, состоящей из соляной кислоты, бромистоводородной кислоты и серной кислоты.
28. Способ по п.16, отличающийся тем, что R представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями: галогеном, C1 - C4-алкилом, C1 - C4-галоидалкилом, C1 - C4-алкокси, C1 - C4-галоидалкокси, фенилом, фенокси или бензилокси группами, или нафтил; X представляет собой CR1 или N; Y представляет собой CR2; Z представляет собой N; и R1 и R2, каждый независимо, представляет собой водород или R1 и R2, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать кольцо, в котором R1R2 представлен структурой -CH=CH-CH=CH-.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US802295P | 1995-10-27 | 1995-10-27 | |
| US60/008022 | 1995-10-27 | ||
| US60/008,022 | 1995-10-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU96120421A RU96120421A (ru) | 1999-01-27 |
| RU2147584C1 true RU2147584C1 (ru) | 2000-04-20 |
Family
ID=21729405
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU96120421A RU2147584C1 (ru) | 1995-10-27 | 1996-09-30 | Способ получения дигалоидазолопиримидинов и способ получения дигидроксиазолопиримидинов |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5808066A (ru) |
| EP (1) | EP0770615B1 (ru) |
| JP (1) | JP4018182B2 (ru) |
| KR (1) | KR100443182B1 (ru) |
| AR (1) | AR004122A1 (ru) |
| AT (1) | ATE243211T1 (ru) |
| BR (1) | BR9605258A (ru) |
| CA (1) | CA2188905C (ru) |
| DE (1) | DE69628712T2 (ru) |
| DK (1) | DK0770615T3 (ru) |
| ES (1) | ES2202419T3 (ru) |
| HU (1) | HU217773B (ru) |
| IL (1) | IL119496A (ru) |
| MX (1) | MX9604882A (ru) |
| PT (1) | PT770615E (ru) |
| RU (1) | RU2147584C1 (ru) |
| SG (1) | SG55239A1 (ru) |
| SI (1) | SI0770615T1 (ru) |
| SK (1) | SK284071B6 (ru) |
| TR (1) | TR199600792A2 (ru) |
| UA (1) | UA48132C2 (ru) |
| ZA (1) | ZA968957B (ru) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6117876A (en) | 1997-04-14 | 2000-09-12 | American Cyanamid Company | Fungicidal trifluorophenyl-triazolopyrimidines |
| CA2320304C (en) * | 1998-02-11 | 2008-04-15 | American Cyanamid Company | Fungicidal 7-alkyl-triazolopyrimidines |
| US6117865A (en) * | 1998-09-10 | 2000-09-12 | American Cyanamid Company | Fungicidal trifluorophenyl-triazolopyrimidines |
| US6156925A (en) * | 1998-09-25 | 2000-12-05 | American Cyanamid Company | Process for the preparation of halogenated phenylmaloates |
| US6380202B1 (en) * | 1998-09-25 | 2002-04-30 | Basf Aktiengesellschaft | Fungicidal fluoro-substituted 7-heterocyclyl-triazolopyrimidines |
| US6242451B1 (en) * | 1998-09-25 | 2001-06-05 | Klaus-Juergen Pees | Fungicidal trihalophenyl-triazolopyrimidines |
| US6559151B2 (en) | 2000-05-08 | 2003-05-06 | Basf Aktiengesellschaft | 6-(2-trifluoromethyl-phenyl)-triazolopyrimidines |
| US6939873B2 (en) * | 2000-07-26 | 2005-09-06 | Taro Pharmaceuticals Industries Limited | Non-sedating barbituric acid derivatives |
| US7683071B2 (en) * | 2000-07-26 | 2010-03-23 | Taro Pharmaceuticals Industries Ltd. | Composition and method for improved bioavailability and enhanced brain delivery of 5,5-diphenyl barbituric acid |
| US6756379B2 (en) * | 2001-07-26 | 2004-06-29 | Taro Pharmaceutical Industries Ltd. | Non-sedating barbiturate compounds as neuroprotective agents |
| DE10063115A1 (de) * | 2000-12-18 | 2002-06-27 | Bayer Ag | Triazolopyrimidine |
| JP2002249492A (ja) * | 2000-12-22 | 2002-09-06 | Nippon Bayer Agrochem Co Ltd | トリアゾロピリミジン類 |
| DE10121101A1 (de) * | 2001-04-27 | 2002-10-31 | Bayer Ag | Triazolopyrimidine |
| EA007164B1 (ru) | 2001-07-05 | 2006-08-25 | Басф Акциенгезельшафт | Фунгицидные триазолопиримидины, способ их получения и их применение для борьбы с фитопатогенными грибами, а также содержащие их средства |
| WO2003008416A1 (en) | 2001-07-18 | 2003-01-30 | Basf Aktiengesellschaft | Substituted 6-(2-methoxyphenyl) triazolopyrimides as fungicides |
| CN1318423C (zh) | 2001-07-26 | 2007-05-30 | 巴斯福股份公司 | 防治有害真菌的7－氨基三唑并嘧啶 |
| ATE362933T1 (de) | 2001-09-04 | 2007-06-15 | Sumitomo Chemical Co | Imidazo(1,2-a)pyrimidine und diese enthaltende fungizidzusammensetzungen |
| WO2003080615A1 (de) | 2002-03-21 | 2003-10-02 | Basf Aktiengesellschaft | Fungizide triazolopyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekämpfung von schadpilzen sowie sie enthaltende mittel |
| BR0317289A (pt) * | 2002-12-11 | 2005-11-08 | Taro Pharma Ind | Método para tratar distúrbios do movimento usando derivados do ácido barbitúrico |
| US7419982B2 (en) * | 2003-09-24 | 2008-09-02 | Wyeth Holdings Corporation | Crystalline forms of 5-chloro-6-{2,6-difluoro-4-[3-(methylamino)propoxy]phenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-methylethyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine salts |
| SI1680425T1 (sl) * | 2003-09-24 | 2007-04-30 | Wyeth Corp | 6-((substituirani)fenil)triazolopirimidini kot sredstva proti raku |
| CN100486580C (zh) * | 2003-09-24 | 2009-05-13 | 惠氏控股公司 | 作为抗癌剂的6-芳基-7-卤基-咪唑并[1,2-a]嘧啶 |
| MY179926A (en) * | 2003-12-08 | 2020-11-19 | Wyeth Corp | Process for the preparation of tubulin inhibitors |
| TW200533670A (en) * | 2003-12-19 | 2005-10-16 | Basf Ag | 6-(aminocarbonylphenyl)triazolopyrimidines, their preparation and their use for controlling harmful fungi, and compositions comprising these compounds |
| DE102004007076A1 (de) * | 2004-02-13 | 2005-08-25 | Bayer Cropscience Ag | Imidazolopyrimidine |
| CN1930166B (zh) * | 2004-03-10 | 2011-05-25 | 巴斯福股份公司 | 5,6-二烷基-7-氨基三唑并嘧啶、其制备方法及其在防治致病性真菌中的用途以及包含这些化合物的组合物 |
| WO2005087772A1 (de) * | 2004-03-10 | 2005-09-22 | Basf Aktiengesellschaft | 5,6-dialkyl-7-amino-triazolopyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekämpfung von schadpilzen sowie sie enthaltende mittel |
| PE20060020A1 (es) * | 2004-03-30 | 2006-03-10 | Basf Ag | 5-6-cicloalquil-7-amino-triazolopirimidinas para combatir hongos fitopatogenos y procedimientos para su obtencion |
| CA2572797A1 (en) * | 2004-07-02 | 2006-01-12 | Daniella Gutman | A process for preparing 1-methoxymethyl-5,5-diphenylbarbituric acid |
| EP1856121A1 (de) * | 2005-03-01 | 2007-11-21 | Basf Aktiengesellschaft | 5,6-dialkyl-7-amino-azolopyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekämpfung von schadpilzen sowie sie enthaltende mittel |
| BRPI0607496A2 (pt) * | 2005-03-01 | 2016-11-01 | Basf Ag | compostos, processo para a preparação dos mesmos, agente, semente, e, processo para combater fungos nocivos fitopatogênicos |
| BRPI0607498A2 (pt) * | 2005-03-01 | 2016-11-01 | Basf Ag | compostos, processo para a preparação dos mesmos, agente, semente, e, processo para combater fungos nocivos fitopatogênicos |
| TW200643022A (en) * | 2005-03-02 | 2006-12-16 | Basf Ag | 2-substituted 7-aminoazolopyrimidines, processes for their preparation and their use for controlling harmful fungi, and compositions comprising these compounds |
| JP2008532979A (ja) * | 2005-03-10 | 2008-08-21 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | 有害菌類を防除するための４−アミノピリミジン類の使用、新規の４−アミノピリミジン類、それらを調製する方法およびそれらを含む組成物 |
| CN101287695A (zh) * | 2005-03-18 | 2008-10-15 | 巴斯福股份公司 | 制备5-卤代-2,4,6-三氟间苯二甲酸的方法 |
| WO2007000412A1 (de) * | 2005-06-27 | 2007-01-04 | Basf Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von substituierten phenylmalonestern, zwischenverbindungen sowie deren verwendung zur herstellung von 5 , 7-dihydr0xy-6- (2,4, 6-trifluorphenyl) -(1,2 , 4) triazolo (1 , 5-a) pyrimidinen |
| BRPI0612673A2 (pt) * | 2005-06-27 | 2016-11-29 | Basf Ag | processo para preparar compostos, compostos, e, uso de compostos |
| EP2081576A4 (en) * | 2006-11-14 | 2010-06-30 | Taro Pharmaceuticals North Ame | METHOD FOR IMPROVING BIOAVAILABILITY FOR NON-EDMING BARBITURATES |
| WO2008084082A1 (de) * | 2007-01-11 | 2008-07-17 | Basf Se | Verfahren zur herstellung arylsubstituierter anellierter pyrimidine |
| US8343977B2 (en) * | 2009-12-30 | 2013-01-01 | Arqule, Inc. | Substituted triazolo-pyrimidine compounds |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1366060A3 (ru) * | 1982-03-16 | 1988-01-07 | Erba Farmitalia | Способ получения замещенных 1н-пира30л0[1 ,5-а]пиримидин0в или их солей |
| EP0531901A2 (en) * | 1991-09-09 | 1993-03-17 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Condensed pyrazole derivatives with interleukin-1 and tumour necrosis factor inhibitory activity |
| EP0550113A2 (en) * | 1991-12-30 | 1993-07-07 | Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. | Triazolopyrimidine derivatives with fungicidal activity |
| EP0591528A1 (en) * | 1991-04-22 | 1994-04-13 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | PYRAZOLO 1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVE AND ANTI-INFLAMMATORY CONTAINING THE SAME |
| EP0628559A1 (en) * | 1993-06-10 | 1994-12-14 | Beiersdorf-Lilly GmbH | Pyrimidine compounds and their use as pharmaceuticals |
| RU2066295C1 (ru) * | 1993-05-19 | 1996-09-10 | Институт структурной макрокинетики РАН | Способ получения порошкового материала на основе карбида титана |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3907799A (en) * | 1971-08-16 | 1975-09-23 | Icn Pharmaceuticals | Xanthine oxidase inhibitors |
| JPS5962593A (ja) * | 1982-09-30 | 1984-04-10 | Ss Pharmaceut Co Ltd | ３―置換―５，７―ジクロルトリアゾロピリミジン誘導体 |
| DE3522463A1 (de) * | 1985-06-22 | 1987-01-02 | Bayer Ag | Herbizide mittel |
| US4910306A (en) * | 1987-11-09 | 1990-03-20 | The Dow Chemical Company | Preparation of substituted 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-sulfonanilides |
| US4892945A (en) * | 1987-12-21 | 1990-01-09 | Ciba-Geigy Corporation | Isoindoline pigments containing at least one triazolopyrimidone radical |
| US5006656A (en) * | 1990-02-26 | 1991-04-09 | Dowelanco | Preparation of 5,7-dihydroxy-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-sulfonanilides |
| US5177206A (en) * | 1991-10-08 | 1993-01-05 | Dowelanco | Process for the preparation of substituted N-(aryl)-1,2,4-triazolopyrimidine-2-sulfonamides |
| TW258648B (ru) * | 1993-03-04 | 1995-10-01 | Shell Internat Res Schappej Bv | |
| ES2166787T3 (es) * | 1993-10-18 | 2002-05-01 | Dow Agrosciences Llc | Procedimiento para preparar n-(2,6-dicloro-3-metilfenil)-5-7-dihalo(1,2,4)triazolo(1,5a)pirimidina-2-sulfonamida por ciclacion y halo-deshidroxilacion. |
-
1996
- 1996-09-30 RU RU96120421A patent/RU2147584C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-10-03 TR TR96/00792A patent/TR199600792A2/xx unknown
- 1996-10-15 US US08/729,204 patent/US5808066A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-16 MX MX9604882A patent/MX9604882A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-10-16 DE DE69628712T patent/DE69628712T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-16 SI SI9630630T patent/SI0770615T1/xx unknown
- 1996-10-16 AT AT96307528T patent/ATE243211T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-10-16 DK DK96307528T patent/DK0770615T3/da active
- 1996-10-16 ES ES96307528T patent/ES2202419T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-16 PT PT96307528T patent/PT770615E/pt unknown
- 1996-10-16 EP EP96307528A patent/EP0770615B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-18 SG SG1996010896A patent/SG55239A1/en unknown
- 1996-10-23 JP JP29790396A patent/JP4018182B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-23 UA UA96104029A patent/UA48132C2/ru unknown
- 1996-10-24 ZA ZA9608957A patent/ZA968957B/xx unknown
- 1996-10-25 BR BR9605258A patent/BR9605258A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-10-25 HU HU9602957A patent/HU217773B/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-10-25 CA CA002188905A patent/CA2188905C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-25 SK SK1377-96A patent/SK284071B6/sk unknown
- 1996-10-25 AR ARP960104928A patent/AR004122A1/es active IP Right Grant
- 1996-10-26 KR KR1019960048877A patent/KR100443182B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-27 IL IL11949696A patent/IL119496A/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1366060A3 (ru) * | 1982-03-16 | 1988-01-07 | Erba Farmitalia | Способ получения замещенных 1н-пира30л0[1 ,5-а]пиримидин0в или их солей |
| EP0591528A1 (en) * | 1991-04-22 | 1994-04-13 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | PYRAZOLO 1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVE AND ANTI-INFLAMMATORY CONTAINING THE SAME |
| EP0531901A2 (en) * | 1991-09-09 | 1993-03-17 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Condensed pyrazole derivatives with interleukin-1 and tumour necrosis factor inhibitory activity |
| EP0550113A2 (en) * | 1991-12-30 | 1993-07-07 | Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. | Triazolopyrimidine derivatives with fungicidal activity |
| RU2066295C1 (ru) * | 1993-05-19 | 1996-09-10 | Институт структурной макрокинетики РАН | Способ получения порошкового материала на основе карбида титана |
| EP0628559A1 (en) * | 1993-06-10 | 1994-12-14 | Beiersdorf-Lilly GmbH | Pyrimidine compounds and their use as pharmaceuticals |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2202419T3 (es) | 2004-04-01 |
| IL119496A (en) | 2001-07-24 |
| MX9604882A (es) | 1997-04-30 |
| ZA968957B (en) | 1998-04-24 |
| EP0770615B1 (en) | 2003-06-18 |
| SI0770615T1 (en) | 2003-12-31 |
| ATE243211T1 (de) | 2003-07-15 |
| CA2188905C (en) | 2005-12-06 |
| CA2188905A1 (en) | 1997-04-28 |
| HUP9602957A2 (en) | 1997-06-30 |
| TR199600792A2 (tr) | 1997-05-21 |
| JP4018182B2 (ja) | 2007-12-05 |
| SG55239A1 (en) | 1998-12-21 |
| SK137796A3 (en) | 1997-05-07 |
| KR100443182B1 (ko) | 2005-04-19 |
| HUP9602957A3 (en) | 1998-01-28 |
| KR970021081A (ko) | 1997-05-28 |
| AR004122A1 (es) | 1998-09-30 |
| DE69628712D1 (de) | 2003-07-24 |
| JPH09124651A (ja) | 1997-05-13 |
| SK284071B6 (sk) | 2004-09-08 |
| DK0770615T3 (da) | 2003-07-14 |
| EP0770615A1 (en) | 1997-05-02 |
| HU217773B (hu) | 2000-04-28 |
| PT770615E (pt) | 2003-10-31 |
| DE69628712T2 (de) | 2004-04-29 |
| US5808066A (en) | 1998-09-15 |
| BR9605258A (pt) | 1998-07-21 |
| IL119496A0 (en) | 1997-01-10 |
| HU9602957D0 (en) | 1996-12-30 |
| UA48132C2 (ru) | 2002-08-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2147584C1 (ru) | Способ получения дигалоидазолопиримидинов и способ получения дигидроксиазолопиримидинов | |
| US5166355A (en) | Process for preparing substituted 2,2'-methylene-bis-[6-(2H-benzotriazol-2-yl)-4-hydrocarbyl-phenols] | |
| CZ85293A3 (en) | Process for preparing pyrimidine compounds | |
| SK283896B6 (sk) | Kyselina 2-etoxy-5-(4-metylpiperazin-1-ylsulfonyl) benzoová | |
| US4353829A (en) | Process for 5-aroylation of 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic esters | |
| US4144263A (en) | Benzyl cyanoacetals | |
| US4143227A (en) | Process for substituted 5-benzyl-2,4-diamino-pyrimidines | |
| JP2762430B2 (ja) | アラルキルアミノピリミジン類の製法 | |
| HU212196B (en) | Process for the preparation of 2-alkoxymethyl-acrolein | |
| US4681971A (en) | Phenyl substituted aminodicarboxylate esters | |
| US4255574A (en) | Process for preparing 2,4-diamino-pyrimidines | |
| JPH0742269B2 (ja) | ４−アルコキシ−３−ピロリン−２−オン−１−イル−酢酸アルキルエステルおよびその製造方法 | |
| SU1024007A3 (ru) | Способ получени производных пиридо/1,2-а/пиримидина или их солей с щелочными металлами или их оптических изомеров | |
| EP1002788B1 (en) | Process for preparing halogenated phenylmalonates | |
| HK1009964A1 (en) | Process for the preparation of dihaloazolopyrimidines | |
| HK1009964B (en) | Process for the preparation of dihaloazolopyrimidines | |
| US4789743A (en) | Process for the preparation of 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines | |
| US5262402A (en) | Process for preparing pyrimidinetrione derivatives | |
| SU679143A3 (ru) | Способ получени производных ариламинопиримидинов | |
| NO882085L (no) | Cyklobutenmellomprodukt. | |
| JPH0150702B2 (ru) | ||
| GB2134521A (en) | Improvements in or relating to the synthesis of nizatidine | |
| JPS63141968A (ja) | ６−ヒドロキシ−３−ピリジンカルボン酸エステルの製造方法 | |
| HU193454B (en) | Process for producing 3-phenyl-butyraldehyde derivatives | |
| FI76789B (fi) | Foerfarande foer framstaellning 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimetoxibensyl)pyrimidin. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20081001 |