[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

RU2049779C1 - Производные 4-аминофенола или их n-алкильные или солевые производные, проявляющие противовоспалительную активность - Google Patents

Производные 4-аминофенола или их n-алкильные или солевые производные, проявляющие противовоспалительную активность Download PDF

Info

Publication number
RU2049779C1
RU2049779C1 SU904894663A SU4894663A RU2049779C1 RU 2049779 C1 RU2049779 C1 RU 2049779C1 SU 904894663 A SU904894663 A SU 904894663A SU 4894663 A SU4894663 A SU 4894663A RU 2049779 C1 RU2049779 C1 RU 2049779C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
phenyl
pyrazol
dimethyl
substituted
hydrogen
Prior art date
Application number
SU904894663A
Other languages
English (en)
Inventor
Раймонд Бантик Джон
Норман Хардерн Дэвид
Энтони Эпплтон Ричард
Диксон Джон
Джон Уилкинсон Дэвид
Original Assignee
Физонз ПЛС
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB898911655A external-priority patent/GB8911655D0/en
Priority claimed from GB898911654A external-priority patent/GB8911654D0/en
Priority claimed from GB909003044A external-priority patent/GB9003044D0/en
Application filed by Физонз ПЛС filed Critical Физонз ПЛС
Application granted granted Critical
Publication of RU2049779C1 publication Critical patent/RU2049779C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

Использование: в медицине в качестве веществ, обладающих противовоспалительной активностью. Сущность изобретения: продукт- производные 4-аминофенола ф-лы I, где R1 группа -C(O)YZ, где Y-простая связь, О, -NR7 или СО; Z-Н, пиридил; фенил, который может быть замещен галогеном, нитро, низшим алкокси или карбокси; низший алкил, который может быть замещен -ОН, низшим алкокси, низшим ацилокси, карбокси, низшим алкоксикарбонилом, CONR8 фенил(низшим)алкокси, фенилом, галоидом, циано или NR10R12, R2, R3, R6 и R5 низший алкил или алкенил, низший алкокси или галоген; R4, и R7 или низший алкил; Х-4,5-дигидропиразолил или пиразолил, который может быть замещен C3-C6 циклоалкилом или фенилом, который может быть замещен тригалоидалкилом; R8, R9, R10 и R11-H, низший алкил или бензилоксикарбонил, или их N-ацильные или солевые производные. 5 з. п. ф-лы. Структура ф-лы 1:

Description

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, именно, к производным 4-аминофенола формулы I
XNR
Figure 00000003
OR1 где R1 представляет группу С/О/УZ;
Y представляет собой одинарную связь, 0, NR7 или СО; Z представляет собой водород, пиридил; фенил, который может быть замещен галогеном, нитро, низшим алкокси или карбокси; низший алкил, который может быть замещен гидрокси, низшим ацилокси, карбокси, низшим алкоксикарбонилом, CONR8R9, фенил/низшим/ алкокси, фенилом, галоидом, циано или NR10R11;
R2, R3, R5 и R6,которые могут быть одинаковыми или различными, представляют водород, низший алкил или алкенил, низший алкокси или галоген;
R4 и R7, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют водород или низший алкил;
Х 4,5-дигидропиразолил или пиразолил, который может быть замещен С3-С6-циклоалкилом или фенилом, который может быть замещен тригалоидалкилом;
R8, R9, R10, R11 которые могут быть одинаковыми или различными, представляют водород, низший алкил или бензилоксикарбонил, или их N-алкильным или солевым производным, проявляющим противовоспалительную активность.
Соединения формулы I получают способами, которые включают:
а) взаимодействие соединения формулы II
Х L1, где L1 является удаляемой группой, и Х имеет значения, определенные выше, с соединением формулы III
XNR
Figure 00000004
OR1 где R1, R2, R3, R4, R5, R6 имеют указанные значения.
в) взаимодействие соединения формулы IV
XNR
Figure 00000005
OH где Х, R2, R3, R4, R5, R6 имеют указанные значения, с соединением формулы V: R1L2 где L2 является удаляемой группой, и R1 имеет указанные значения.
с) получение соединения формулы I с помощью окисления соответствующего соединения формулы VI
XcNR
Figure 00000006
OR1 где Хс представляет собой соответствующий гетероцикл, более насыщенный, чем Х, и
R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, определенные выше.
d) получение соединения формулы I, которое несет один или более алкильных заместителей, содержащих по крайней мере два атома углерода, с помощью восстановления соответствующего соединения формулы I, в котором соответствующий заместитель/ли/ содержит одну или более двойных или тройных углерод-углеродных связей.
е) получение соединения формулы I, где Х замещен циклогексилом, с помощью восстановления соответствующего соединения формулы I, где Х замещен фенилом,
f) получение соединения формулы I, замещенного одним или более из ОН, NHR10 или СOOН, которое включает удаление защитной группы из соответствующего соединения формулы I, несущего защищенную ОН, НNR10 или СООН группу,
g) получение соединения формулы I, в котором Z представляет собой алкил, замещенный циано группой, с помощью взаимодействия соответствующего соединения формулы I, в котором Z представляет собой алкил, замещенный галогеном, с цианидной солью,
h) получение соединения формулы I, которое является N-алкильной солью, с помощью реакции соответствующего соединения формулы I, в котором Х представляет собой азотсодержащий гетероцикл, с алкилирующим агентом,
и если желательно или необходимо, превращение получающегося в результате соединения формулы I в фармацевтически приемлемое N-алкильное или солевое производное, или наоборот.
В процессе (а) удаляемые группы, которые могут представлять l1 включают, например, галоген, например, хлор или бром; арилсульфонил; гидрокси и его сложные эфиры; алкокси, например, метокси или этокси; дигалоидфосфонил, например, дихлор- или дибромфосфонил; и -NRaRb, где Ra и Rb каждый может независимо представлять водород или алкил С1-С6.
Реакция может осуществляться с использованием растворителя или без него. Когда реакция осуществляется с использованием растворителя, растворитель предпочтительно является инертным по отношению к условиям реакции, и им может быть, например, полярный растворитель, такой как 1,4-диоксан, этанол, уксусная кислота, ацетонитрил или диметилформамид. Однако могут также использоваться аполярные растворители, например, толуол. Реакция предпочтительно осуществляется при температуре от примерно 25 до 200оС.
В способе (в) удаляемые группы, которые могу представлять L2, включают 0-ацил (т. е. соединение Y является ангидридом кислоты), тозилат, мезилат, имидазолид, бромид или, предпочтительно, хлорид. Реакция может осуществляться с помощью смешения реагентов в безводных условиях в присутствии инертного растворителя, такого как дихлорметан. Когда реагент формулы V представляет собой галоидангидрид кислоты, реакция предпочтительно осуществляется в присутствии основания, такого как триэтиламин и/или диметиламинопиридин.
В некоторых случаях, например, когда и R2 и R6 представляют собой объемистые группы, такие как третичный бутил, особенно хорошие результаты имеют условия Шоттен-Баумана, при которых реакция осуществляется с использованием основания достаточно сильного для отвода протона от фенола формулы IV. Особенно подходящим основанием, которое может быть упомянуто, является трет-бутилат калия.
Окисляющие агенты, которые могут использоваться в процессе (с) для окисления гетероциклов Хс, включают металлические катализаторы, органические и неорганические окисляющие агенты, гипогалиты и перекиси. Предпочтительные металлические катализаторы включают палладий на древесном угле в присутствии или в отсутствии воздуха. Предпочтительные неорганические окисляющие агенты включают двуокись марганца и трехокись хрома. Подходящие органические окисляющие агенты включают надкислоты, например, 3-хлорнадбензойную кислоту, и легко восстановленные акцепторы водорода, например, 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (DDQ) и органические гипогалиты, такие как третичный бутилгипохлорит. Окисление может осуществляться в растворителе, который является инертным к условиям реакции. Выбор растворителя зависит от соединения, подвергаемого окислению, и от окисляющего агента. Однако подходящие растворители включают галоидированные углеводороды, такие как дихлорметан, спирты, например, этанол и ароматические углеводороды, например, толуол. Реакция может осуществляться при температуре примерно 0-150оС.
Восстановление по процессу (d) может осуществляться с использованием водорода и соответствующего металлического катализатора, например, 10% палладия или родия на инертном носителе, таком как древесный уголь. Реакция может осуществляться в инертном растворителе, например, этаноле, при давлении от 1 до 10 атмосфер водорода.
Восстановление по процессу (а) может осуществляться в условиях в основном сходных с условиями, описанными выше для процесса (d).
Удаление защитных групп в процессе (f) зависит от характера защитных групп, но обычно могут применяться общепринятые приемы, включающие способы с использованием кислот, оснований, электролитические, фотолитические и особенно гидрогенолитические методы. Защитные группы, которые могут быть упомянуты, включают бензил (Bzl), бензилоксикарбонил (CBZ) или бутоксикарбонил (Boc). Бензильные защитные группы Bzl и СBZ могут удаляться с помощью гидрогенолиза, например, с помощью реакции с водородом в подходящем растворителе, таком как спирт, в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как палладий на угле. Вос-защитная группа может удаляться с помощью обработки кислотой, например, трифторуксусной кислотой.
В процессе (g) замещение галогена может осуществляться в растворителе, который является инертным по отношению к условиям реакции. Мы особенно предпочитаем полярный апротонный растворитель, например, ацетонитрил, диметилформамид или диметилсульфоксид. Реакция может осуществляться при температуре примерно от 0 до 100оС.
Алкилирование по процессу (h) может осуществляться с использованием избытка алкилирующего агента в качестве растворителя или с использованием растворителя, который является инертным к условиям реакции. Мы особенно предпочитаем полярный апротонный растворитель, например, ацетонитрил, диметилформамид или диметилсульфоксид. Реакция может осуществляться при температуре примерно от 0 до 100оС. Подходящие алкилирующие агенты включают алкилгалогениды, например, метилиодид, и алкилтозилаты.
Соединения формулы II могут получаться из соответствующего 4-аминофенола, по способу процесса (b). Такие 4-аминофенолы являются или известными, или могут приготавливаться из известных соединений с использованием общепринятых способов.
Некоторые соединения формулы IV являются известными или из ЕР-А-154259 или из ЕР-A-178035. Некоторые промежуточные продукты формулы IV являются новыми, например, соединения формулы IVа
XaNH
Figure 00000007
R1 где Ха представляет собой 1Н-пиразол-3-ил, замещенный 1-фенилом или 1-трифторметилфенилом, R2а и R6а, которые могут быть одними и теми же или различными, выбраны из низшего алкила, галогена или низшего алкокси, и оба из R3а и R5а представляют водород.
Новые фенолы формулы IVа могут быть получены по способам, указанным в Европейских заявках, указанных выше, или по способам, описанным здесь.
Соединения формулы VI могут получаться по способам, аналогичным способам, описанным в процессах (а), (b), (d), (е), (f), (g) или (h).
Соединения формул II и V являются или известными или могут быть получены из известных соединений с помощью общепринятых приемов, известных самих по себе.
Кислотно-аддитивные соли соединений формулы I могут получаться с помощью взаимодействия свободного основания с соответствующей кислотой. Кислотно- аддитивные соли могут превращаться в соответствующее свободное основание с помощью действия более сильного основания.
Процессы, описанные выше, могут давать соединения формулы I или их производные.
Фармацевтически приемлемые производные соединений формулы I включают фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли. Подходящие соли включают соли минеральных кислот, например, галоидоводородных кислот, например, соляной кислоты или бромистоводородной кислоты, или органических кислот, например, муравьиной, уксусной или молочной кислот. Кислота может быть многоосновной, серной, фумаровой или лимонной кислотой.
Когда соединение формулы I содержит карбоновокислотную группу, оно может образовывать фармацевтически приемлемую соль сложный эфир или амидное производное. Подходящие соли включают аммониевую соль, соль щелочного металла (например, натрия, калия или лития) и соль щелочно-земельного металла (например, кальция или магния), и соли с подходящими органическими основаниями, например, соли с гидроксиламином, низшими алкиламинами, такими как метиламин или этиламин, с замещенными низшими алкиламинами, например, гидроксизамещенными алкиламинами, такими как трис (гидроксиметил)метиламин или триэтаноламин, с простыми моноциклическими азот-содержащими гетероциклическими соединениями, например, пиридином или морфолином, с аминокислотой, например, лизином, орнитином, аргинином, или N-алкильным, особенно N-метильным производным любого из них, или с аминосахаром, например, глюкамином, N-метилглюкамином или глюкозамином.
Предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых R2 и R6 оба представляют низший алкил, или R3 и R5 оба представляют водород; или где Х пиразолил, замещенный фенилом.
Предпочтительными являются соединения формулы I, представляющие собой 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил) аминофенилацетат или его фармацевтически приемлемую соль; 4-(4,5-дигидро-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)амино-2,6-диметилфенилацетат; 4-(4,5-дигидро-1-(3-трифторметилфенил)-1Н-пиразол-3-ил-амино-2,6- диметилфенилацетат; 4-(1-фенил-1Н-пиразол- 3-ил)-амино-2,6-ди(проп-2-енил)-фенилаце- тат; 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)аминофенилбутаноат, 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-аминофенил-2,2-диметилпропаноат; 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-аминофенилфенилкарбо- нат; 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-аминофенилметилкарбонат.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые производные являются полезными, поскольку они обладают фармакологической активностью у животных. В частности соединения полезны как противовоспалительные агенты широкого спектра действия, как показано в одной или более из следующих систем анализа.
а) Ингибирование липоксигеназ, например 5, 12 и 15 липоксигеназы, в присутствии экзогенной арахидоновой кислоты и с измерением активности фермента с помощью или модификации метода В.А. Jahshik и др. Biochemal and Biophysical Rescarch Communications 95(1), 103, (1980) с использованием обратнофазной НРLC (жидкостной хроматографии высокой разрешающей способности или высокого давления) для качественного определения продуктов, или модификации метода F. F. Sun и др. Prostaglandins, 21 (2), 333 (1981) с использованием УФ-абсорбции для количественного анализа образования продукта.
(b) Ингибирование простагландин-синтетазы, с использованием микросом семенных пузырьков быка по методу Еgan и др. Biochemistry 17, 2230 (1978) с использованием или радиомеченой арахидоновой кислоты в качестве субстрата и разделения продукта с помощью тонкослойной хроматографии и количественного определения с помощью сцинтилляционного подсчета, или немеченой арахидоновой кислоты в качестве субстрата и специфического набора радиоиммуноанализа (New Еngland Nuclear) для измерения получаемого простагландина Е2.
(с) Ингибирование активности 5-липоксигеназы в интактных нейтрофилах человека, стимулированных ионофором А23187 и с добавкой экзогенной арахидоновой кислоты по методу Р. Borglat и B. Sanmelsson. Proccedings New-York Academy of Scilna, 70, 2147 (1979) с использованием обратно-фазной HPLC для измерения продуктов.
(d) Ингибирование образования метаболитов арахидоновой кислоты с использованием перитональных макрофагов мышей с введением инвитро иммунных комплексов по методу Blackman и др. J. Pharm. Pharmac, 37, 787 (1985).
(е) Ингибирование образования РСЕ2 и клеточной инфильтрации на модели губки с карагенином по методу Higgs и др. Еur. J. Pharmac- 66- 81 (1980).
(f) Ингибирование воспаления, опосредственного иммунным комплексом в перитональной полости мышей по методу Blackman и др. J. Pharmac. Methods 15, 77 (1985).
(g) Ингибирование карагениновой эдемы у крыс по методу Winter и др. Proc. Soc. Ехр. Biol. III, 544 (1962).
(h) Ингибирование бронхиальной анафилаксии на морских свинках по методу Андерсона, Br. J. Pharmac. 77, 301 (1982).
(i) Ингибирование эдемы и продуцирования эйкозаноидов на ушах мышей, обработанных арахидоновой кислотой по методам Joung и др. J. Invest. Deun. 82, 367 (1984) и Oрas и др. I. Invest Deun. 84, 253 (1985).
Соединения показаны для использования при лечении или профилактике воспалительных состояний у млекопитающих, включая человека. Состояниями, которые могут быть особо упомянуты, являются: ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит, подагрический артрит и другие артритные состояния, воспаленные суставы; экзема, псориаз, ожоги, включая солнечные ожоги, язвы, раны, угри и другие воспалительные состояния кожи, такие как солнечные ожоги, воспалительные состояния глаз, включающие конъюнктивит и увеит, легочные расстройства, при которых наблюдаются воспаления, например, бронхит, болезнь голубятников (выводящих новые породы голубей), и экзогенный аллергический альвеолит; болезненные состояния ушей, включающие наружный отит; заболевания желудочно-кишечного тракта, включающие афтозные язвы (изъявления слизистой оболочки), гингивит, болезнь Крона (гранулематозная болезнь), заболевание тонкой, а иногда также и толстой кишки), атрофический гастрит и гастритный вариолиформ (оспа), заболевание желудка, язвенный колит (заболевание толстой кишки, а иногда и тонкой кишки), колики (болезнь тонких кишок), региональный илеит (региональное воспалительное состояние терминальной подвздошной кишки) и слизистый колит или синдром раздраженной толстой кишки; парез, боли; и другие состояния, связанные с воспалениями, особенно состояния, фактором которых являются липоксигеназные и циклооксигеназные продукты.
Соединения изобретения могут использоваться как сами по себе, так и в сочетании с другими лекарствами, например:
для лечения, в особенности, колита, болезни Крона и псориаза; со стероидами, особенно теми стероидами, которые выводятся предсистемно, салазопирином, кератолитическими агентами, такими как салициловая кислота или очищенные фракции жидких продуктов перегонки угля (дегтя), дитранол, витамины, например, витамины А, Д или Е, противогрибковыми агентами, такими как бензульдазиновая кислота, гекситидин, энилконазол или другие азольные противогрибковые агенты, натамицин, полиноксилин, провидон-иод, гриезофульвин и 2,4,6-трибромтолуол;
для лечения экземы соединения могут сочетаться со стероидами или с противозудными агентами, такими как кротамитион;
для лечения угрей соединения могут сочетаться с перекисью бензоила или третонином;
для лечения себорейного дерматита соединения могут объединяться с сульфидом селена, фракциями угольного дегтя, цинкпиритионом, серой, салициловой кислотой или стероидами;
для лечения красных угрей соединения могут объединяться или сочетаться с серой, особенно в форме мази.
Для упомянутых целей использования назначаемые дозы, конечно, будут изменяться в зависимости от применяемых соединений, способа назначения и требуемого лечения. Однако обычно удовлетворительные результаты получаются, когда соединение назначается при дневной (суточной) дозе примерно 0,1-60 мг на кг массы тела животного, предпочтительно даваемой в виде раздельных доз 1-4 раза в день или в форме с замедленным высвобождением препарата. Для человека общая суточная доза составляет в интервале 7,0-4,2 г и формы дозированных единиц, подходящие для орального назначения включают 2,0-4,2 г соединения, смешанного с твердыми или жидким фармацевтическим носителем или разбавителем.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые производные могут использоваться сами по себе или в форме соответствующих медицинских препаратов для энтерального, включая топическое, или парэнтерального назначения. Так, новые соединения могут компаундироваться с неорганическими или органическими фармацевтическими приемлемыми вспомо- гательными агентами, разбавителями или носителями. Примерами таких вспомогательных агентов или адьювантов, разбавителей и носителей являются: для таблеток и драже: лактоза, крахмал, тальк, стеариновая кислота; для капсул: винная кислота или лактоза; для инъецируемых растворов: вода, спирты, глицерин, растительные масла; для суппозиториев или медицинских свечей: натуральные или отвержденные масла или воски.
Композиции в форме, подходящей для орального (т.е. водные или неводные суспензии или полутвердые гели) эзофагового назначения включают пилюли, капсулы и таблетки, конкретные таблетки, которые могут быть упомянуты, включают готовые препаративные формы с энтерическим покрытием, дозированно распределяемые, предназначенные для жевания, и препаративные формы, предназначенные для подъязычного или буккального поглощения.
Композиции в форме, подходящей для назначения в легкие, включают препаративные формы в ингаляторах, распылителях или пульверизаторах, аэрозольных ингаляторах или инсуффляторах (порошковдувателях) в виде аэрозолей, особенно аэрозолей под давлением.
Композиции для ректального назначения включают суппозитории или клизмы, композиции для парэнтерального распределения с помощью инъекции (внутривенной, подкожной, внутримышечной) включают растворы с сорастворителем, суспензии, эмульсии, масла для парантерального выделения.
Композиции в форме, подходящей для топического назначения по отношению к коже, включают мази, кремы, эмульсии масло в воде или вода в масле, водные или органические гели (например, целлюлозы или карбоксивинилполимеры).
Композиции в форме, подходящей или топического назначения в глаза или в нос, включают растворы, суспензии, полутвердые гели, мази и эмульсии.
Мы предпочитаем, чтобы композиция содержала до 50% и более предпочительно до 25% по массе соединения формулы I или его фармацевтически приемлемого производного.
Соединение формулы I и его фармацевтически приемлемые производные обладают тем преимуществом, что они являются менее токсичными, более эффективными, обладают более длительным действием; имеют более широкий спектр активности, являются более сильными, дают меньше побочных эффектов, более селективны, являются более легко абсорбируемыми, более стабильными или имеют другие полезные фармакологические свойства, по сравнению с соединениями аналогичной структуры.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
А. Получение промежуточных соединений.
П р и м е р А. 4-Амино-2,6-диметилфенилацетат.
К 2,6-диметил-4-нитрофенолу (10 г) и триэтиламину (21 мл) в сухом дихлорметане (100 мл) при 0оС медленно добавляют ацетилхлорид (5,6 мл). Через 16 ч смесь промывают водой, сушат и выпаривают, получая ацетат (9,4 г) т.пл. 109-110оС. Ацетат (9,4 г) гидрируют в этаноле при атмосферном давлении над окисью платины в течение 4 ч. Фильтрование, выпаривание и кристаллизация (этилацетат-гексан) остатка дает целевой ацетат (5,6 г) т.пл. 82-83оС.
П р и м е р В. 4-Амино-3,6-диметокси-2-метилфенол.
Сульфаниловую кислоту (10,8 г) диазотируют, как описано в Organic Synthesis, Сoll. том 2, стр. 35. Через 20 мин получающуюся в результате суспензию добавляют к охлажденному льдом раствору 3,6-диметокси-2-метилфенола (8,1 г) и гидроокиси натрия (10,8 г) в воде (100 мл). Спустя один час, смесь нагревают до 45-50оС и порциями добавляют гидросульфит натрия (22,2 г). Когда красная окраска исчезает, смесь охлаждают, получая желтый осадок бисульфитной соли (10 г) целевого фенола.
П р и м е р С. С использованием способа примера В, описанного выше, получают следующие фенолы через их бисульфитные соли:
а) 4-амино-2,6-диметилфенол;
в) 4-амино-2,3,4,5-тетраметилфенол,
с)4-амино-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фе-нол.
П р и м е р D. 2,6-Диметил-4-(4-фенил-1Н-пиразол-3-ил)аминофенол.
2,6-Диметил-4-аминофенол (15 г) и 4,5-дигидро-1-фенил-1Н-пиразол-3-амин (17,6 г) нагревают с n-толуолсульфоновой кислотой (0,2 г) при 160оС в течение 1 ч в атмосфере азота. Смесь охлаждают, добавляют в дихлорметан и промывают разбавленной НСl и водой. Выпаривание и хроматография остатка (двуокись кремния, дихлорметан) этилацетат (9:1)) дают 4-(4,5-дигидро-1- фенил-1Н-пиразол-3-ил)-амино-2,6-диметил- фенол (14,2 г), т.пл. 154-158оС. Данное вещество нагревают с обратным холодильником в толуоле (40 мл) с использованием 10%-ного палладия на древесном угле (10 г) в течение 3 ч. Смесь фильтруют и выпаривают, получая после кристаллизации из смеси циклогексан/этилацетат целевое соединение (8 г), т.пл. 154-155оС.
П р и м е р Е. Следующие промежуточные продукты готовят по способу примера Д.
а) 2,3,5,6-тетраметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)аминофенол, т. пл. 160-162оС;
b) 3,6-диметокси-2-метил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил) аминофенол, т.пл. 107-108оС,
с) 2,6-бис(1,1-диметилэтил)-3-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил) аминофенол, т. пл. 114-115оС,
d) 2,6-дихлор-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)аминофенол, т.пл. 144-146оС.
П р и м е р F. 2,6-Диметил-4-(N-метил-N-(1-фенил-1Н- пиразол-3-ил) аминофенол.
К 2,6-Диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)аминофенолу (8 г), уксусной кислоте (2,8 мл) и водному 40%-ному формальдегиду (3,3 мл) в ацетонитриле (40 мл) добавляют цианоборгидрид натрия (5,4 г). Спустя 2 ч, смесь гасят водой и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают водным раствором бикарбоната натрия, затем водой, сушат, выпаривают и хроматографируют (двуокись кремния, дихлорметан), получая целевой продукт (3 г), т.пл. 139-140оС (из этанола).
П р и м е р G. Следующие промежуточные продукты получают по способу примера F.
а) 2,6-бис(1,1-диметилэтил)-4-[N-метил-N-(1-фенил-1Н- пиразол-8-ил)амино] фенол, т.пл. 117-118оС.
В. Получение соединений формулы I.
Следующие соединения формулы I получают из промежуточных продуктов, описанных выше, или из известных соединений, включающих соединения, описанные в ЕР-A-254259 и EР-А-178035.
П р и м е р 1. 4-(4,5-Дигидро-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил) амино-2,6-диметилфенилацетат.
4,5-Дигидро-1-фенил-1Н-пиразол-3-амин (0,16 г), 4-амино-2,6-диметилфенилацетат (0,2 г) и толуол-4-сульфоновую кислоту (0,02 г) нагревают с обратным холодильником в толуоле в атмосфере азота в течение 8 ч. Выпаривание и хроматография (двуокись кремния, дихлорметан-этилацетат (95:5)) остатка дают целевой продукт (0,15 г) в виде твердого вещества.
П р и м е р 2. С использованием способа примера 1 получают следующее соединение.
а) 4-(4,5-дигидро-1-(3-трифторметилфенил)-1Н-пиразол-3-ил)амино -2,6-диметилфенилацетат, т.пл. 190-191оС.
П р и м е р 3. 4-(1-Фенил-1Н-пиразол-3-ил)амино -2,6-ди(проп-2-енил) фенилацетат.
(а) 4-(1-Фенил-1Н-пиразол-3-ил)амино-2-(проп-2-енил) фенол.
4-(1-Фенил-1Н-пиразол-3-ил)аминофе-нол (19 г) добавляют к гидриду натрия (4,0 г 50% -ной суспензии, вымороженной из масла) в сухом диметилформамиде (150 мл). Спустя 0,5 ч, добавляют аллилбромид (7,2 мл), и смесь перемешивают в течение 16 ч, выливают в воду, и экстрагируют этилацетатом. Выпаривание растворителя и хроматография (двуокись кремния) дихлорметан/ дают 1-фенил-N-(4-[L-проп-2-енил] оксифенил)-1Н-пиразол-3-амин (21,9 г), т.пл. 80-81оС. Данное твердое вещество (2,9 г) нагревают при 200оС в атмосфере азота в течение 5 ч. Хроматография (двуокись кремния) дихлорметан/ дает пред-целевой продукт в виде вязкого масла (1,4 г).
1НЯМР (DMCO): δ 8,7 (1Н, с. ПН), 8,4 (1Н, с. ОН), 6,0 (1Н, м. -СН=), 5,1 (2Н, дд.CН2), 3,25 (2Н, д. ОСН2).
(b) 4-(1-Фенил-1Н-пиразол-3-ил)амино-2,6-ди(проп-2-енил)фенол.
Предцелевой продукт со стадии (а) (10,5 г) превращают с помощью процессов, аналогичных а) в 1-фенил-N-(3-[проп-2-енил]-4-[проп-2-енил] оксифенил)-1Н- пиразол-3-амин (7,6 г, масло), а затем в предцелевой фенол (5,5 г), т.пл. 87-88оС.
(с) 4-(1-Фенил-1Н-пиразол-3-ил) амино-2,6-ди(проп-2-енил)-фенилацетат.
К продукту из стадии (b) (5,0 г) в дихлорметане (100 мл) содержащем 4-диметиламинопиридин (10 мг) и триэтиламин (2,1 мл) медленно при перемешивании добавляют ацетилхлорид (1,1 мл). Спустя 6 ч добавляют воду и остаток после выпаривания органической фазы хроматографируют (двуокись кремния) дихлорметан), а затем кристаллическую из циклогексана, получая целевой продукт (4,5 г), т.пл. 110-111оС.
П р и м е р 4. Следующие соединения получают по способу примера 3 с из соответствующего фенола и соответствующего карбонил- или сульфонил-хлорида.
а) 2,6-Диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)аминофенилбутаноат, т. пл. 138-140оС; b) 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)аминофенил 2,2-диметилпропаноат, т. пл. 139-140оС; с) 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)аминофенил фенилкарбонат, т. пл. 138-139оС, d) 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)аминофенилметилкарбо-нат, т.пл. 110-112оС; е) 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил) аминофенилбензоат, т.пл. 117-118оС; f) 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил) аминофенил 2-метилпропаноат, т.пл. 127-128оС; g) 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н- пиразол-3-ил)аминофенилфенилметилкарбонат, т. пл. 105-106оС; h) 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил) аминофенил-4-метоксибензоат, т.пл. 185-187оС; i) 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил) аминофенил метоксиацетат, т.пл. 149-150оС; j) 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил) аминофенил хлорацетат, т. пл. 141-142оС; k) 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)аминофенил (1,1-диметилэтил) карбонат, т.пл. 122-123оС; l) 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил) аминофенил-4-нитробензоат, т.пл. 210-211оС; m) 2,6-диметил-4-(1- фенил-1Н-пиразол-3-ил)аминофенилбутилкарбонат, т. пл. 72-73оС; n) 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил) аминофенил-3-пиридинкарбоксилат, т. пл. 158-160оС; о) 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил) аминофенил-4-хлорбензоат, т.пл. 166-167оС; р) 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)аминофенил-3- метоксипропаноат, т.пл. 125-126оС; q) 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил) аминофенилдиметилкарбамат, т.пл. 171-173оС; r) 2,6-диметил-4-(1- фенил-1Н-пиразол-3-ил) аминофенил-4-диметиламино-4-оксобутаноат, т.пл. 210-211оС,
s) 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил) аминофенилацетоксиэтаноат, т. пл. 127-128оС; t) метил 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил) аминофенил пропандиоат, т.пл. 112-113оС; u) метил 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол -3-ил)аминофенил 1,5-пентадиоат, т. пл. 108-109оС; v) метил 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н- пиразол-3-ил) аминофенил 1,4-бутандиоат, т.пл. 90-91оС; w) 3,6-диметокси-2-метил-4-(1- фенил-1Н-пиразол-3-ил) аминофенилацетат, т.пл. 132-134оС; х) 2,6-диметил- 4-(1-метил-N-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил// аминофенилэтаноат, т.пл. 111-112оС; y) 2,3,5,6-тетраметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил) аминофенилацетат, т.пл. 179-180оС; z) 2,6-дихлор-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил) аминофенилацетат, т.пл. 169-170оС; аа) 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил) аминофенилфенилметоксиацетат, т. пл. 101-101,5оС; аb (2,5-диметокси-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)аминофенилацетат, т. пл. 149-150оС; ас) Бензол-1,4-дикарбоновая кислота, моно-(2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил) аминофенил) сложный эфир, моно-фенилметиловый сложный эфир, т.пл. 169-171оС.
П р и м е р 5. 2,6-бис(1,1-Диметилэтил)-4-(N-метил -N-[1-фенил-1Н-пиразол-3-ил] амино) фенилацетат.
К 2,6-бис(1,1-Диметилэтил)-4-(N-метил-N- [1-фенил-1Н-пиразол-3-ил]амино) фенолу (0,6 г) в сухом тетрагидрофуране (15 мл) при -78оС в атмосфере азота добавляют бутиллитий (1,29 мл) 1,4 М гексанового раствора). Спустя 10 мин добавляют ацетилхлорид (0,2 мл). Реакционную смесь оставляют на 16 ч, выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Выпаривание и хроматография (двуокись кремния, дихлорметан/гексан (1:1)) остатка с последующей перекристаллизацией из гексана при -20оC дают целевое соединение (0,35 г), т.пл. 102-103оС.
П р и м е р 6. С использованием соответствующих ацилхлоридов и фенолов получают следующие соединения по способу примера 5:
а) 2,6-бис (1,1-диметилэтил)-4-(N-метил-N- [1-фенил-1Н-пиразол-3-ил] амино)фенил метоксиацетат, т.пл. 102-103оС; b) 2,6-бис (1,1-диметилэтил)-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил) аминофенил ацетат, т. пл 186-187оС, положение ацетила подтверждалось спектром NOЕ различия.
П р и м е р 7. 1,4-Бутандионовая кислота, моно (2,6-диметил-4-[1-фенил-1Н-пиразол-3-ил]-аминофениловый) эфир.
К 4-(1-Фенил-1Н-пиразол-3-ил) амино-2,6-диметилфенолу (1,8 г) в сухом дихлорметане (30 мл) и триэтиламину (2,25 мл) при 0оС в атмосфере азота добавляют янтарный ангидрид (0,84 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, затем выливают в воду. Органическую фазу сушат и выпаривают. Получающееся в результате масло хроматографируют (двуокись кремния, 2% метанол/дихлорметан), получая целевой продукт (1,5 г), т.пл. 160-161оС после кристаллизации из смеси гексана и этилацетата.
П р и м е р 8. Следующее соединение получают по способу примера 7:
f) 1,5-пентандионовая кислота, моно(2,6-диметил- 4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил) аминофениловый эфир, т.пл. 138-140оС.
П р и м е р 9. 2,6-Диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)аминофенил -2-оксопропаноат.
1,1-Карбонилдиимидазол (4,9 г) добавляют порциями к пировиноградной кислоте (2,6 г) в дихлорметане (100 мл) и, спустя 0,5 ч добавляют 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)аминофенол (2,8 г). Смесь оставляют на 16 ч, затем выпаривают, и остаток хроматографируют/двуокись кремния, дихлорметан), получая после кристаллизации (гексан:этилацетат) целевой продукт (1,0 г), т. пл. 123-125оС.
П р и м е р 10. Следующие соединения получают по способу примера 9.
а) 2,6-Диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил) аминофенил-N-/(фенилметокси) карбонил) глицинат, т.пл. 142-143оС; в) 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил) аминофенил-4-диметиламинобутаноат, т.пл. 83-85оС.
П р и м е р 11. 2,6-Диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил) аминофенилацетат.
Продукт примера 1 нагревают с обратным холодильником в толуоле с 5% палладием на активированном угле (0,15 г) в течение 4 ч. Фильтрование, выпаривание и хроматография (двуокись кремния, дихлорметан) этилацетат (96:5) остатка дают целевое соединение (0,07 г), т.пл. 114-116оС из циклогексана/ дополнительно полиморф, т.пл. 134оС.
Найдено, 71,2; Н 6,1; N 12,85.
С19Н19N3O2
Вычислено, C 70,9; Н 5,9; N 12,5.
П р и м е р 12. Следующее соединение получают из соединения примера 2а по способу примера 11:
2,6-Диметил-4-(1-(3-трифторметилфе- нил)-1Н-пиразол-3-ил/ аминофенилацетат, т.пл. 142-143оС.
П р и м е р 13. 4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-амино-2,6 -дипропилфенилацетат.
4-(1-Фенил-1Н-пиразол-3-ил) амино-2,6-ди(проп-2-енил)-фенилацетат из примера 3 (3,5 г) в этаноле (150 мл) гидрируют при атмосферном давлении над 10% палладием на активированном угле, давая после кристаллизации из циклогексана целевой продукт (1,8 г) т.пл. 71-74оС.
П р и м е р 14. С использованием способа примера13 из указанных предшественников получают следующие соединения.
а) 2,6-Диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил) аминофенилгидроксиацетат, т. пл. 155-157оС; в) 4-(1-Циклогексил-1Н-пиразол-3-ил)амино-2,6- диметилфенил гидроксиацетат, т. пл. 160-164оС; а) и в) получают из 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-аминофенилфенилметоксиацетата с помощью гидрирования при 5 атмосферах в течение 6 дней и разделения получающейся смеси соединений с помощью хроматографии (двуокись кремния, дихлорметан-этилацетат) (9:1)); с) 2,6-Диметил-4- (1-фенил-1Н-пиразол-3-ил) аминофенилглицинат гидрохлорид получают из продукта примера 10а с последующей обработкой эфирным хлористым водородом, т.пл. 230-231оС; d) бензол-1,4-дикарбоновая кислота, моно-(2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил) аминофениловый/эфир получают из монобензилового эфира из примера 4а с) т.пл. 221-222оС.
П р и м е р 15. 2,6-Диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил/ аминофенилцианоацетат.
2,6-Диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил) аминофенилхлорацетат. Продукт примера 4j (1 г) и цианид натрия (0,5 г), перемешанные в диметилсульфоксиде в течение 16 ч, дают после разбавления солевым раствором, экстракции этилацетатом и последующего выпаривания целевое соединение (0,3 г) т.пл. 116-117оС (из этилацетат/гексана).
П р и м е р 16. 3-(2,6-Диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил) аминофеноксикарбонил)-1-метилпиридинийиодид.
2,6-Диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил) аминофенил 3-пиридинкарбоксилат из примера 4n (0,5 г) нагревают с обратным холодильником в метилйодиде (100 мл) в течение 4 дней, непрореагировавший метилйодид удаляют с помощью выпаривания, и целевой продукт получают с помощью растирания получающегося в результате масла с эфиром, т.пл. 150оС (разл.).
П р и м е р 17. Композиция.
а) для топического применения на коже
Гель косольвентного типа для топического применения, Активный ингредиент 0,5 Гидроксипропилцеллюлоза 1,0 Этанол 90,0 Вода До 100
в) Офтальмическое применение, Активный ингредиент (микронизированный) 2,0 Карбопол 934Р 1,0 Гидроокись натрия до рН 7 Хлористый бензалконий 0,01 Хлористый натрий 0,9 Вода До 100,0
с) Клизма для ректального применения,
Активный ингредиент (микронизированный) 3,0 Глицерин 2,5 Метилпарабены 0,15 Пропилпарабены 0,15 Вода До 100,0
d) Подкожные масляные инъекции, Активный ингредиент 3,0 Миглиол 812N до 100,0
а) Назальная суспензия, Активный ингредиент (микронизированный) 1,0 Полисорбат 80 0,5 Хлористый бензалконий 0,01 Глицерин 2,4 Авицел 2,0 Вода До 200,0
Заявленные соединения обладают низкой токсичностью.
Приведенные ниже данные относятся к 2,6-диметил-4-(1-фенил- 1Н-пиразол-3-ил) аминофенилацетату
При оральном введении: Грызунам максимальная
нелетальная
доза
>4000 мг/кг При внутривенном введении Грызунам максимальная
нелетальная
доза
около
100 мг/кг
Данные по токсичности свидетельствуют о том, что указанное соединение обладает относительно низким показателем по острой токсичности и не представляет сколько-нибудь значительной опасности для человека.
Ингибирование производными 4-аминофенола 5-липоксигеназы человеческих нейтрофилов.
Введение.
Продукты 5-липоксигеназы (5-LО) хорошо известны как медиаторы воспаления во многих состояниях, таких как псориаз. Симптомы воспаления могут возникать вследствие действия продуктов 5-LО, происходящих от арахидоновой кислоты, и действительно, в псориатической коже, как известно, имеются повышенные уровни арахидоновой кислоты и продуктов ее окисления.
Соединения, способные ингибировать 5-LО и, следовательно, биосинтез эйкозаноидных продуктов, могут предложить полезный терапевтический подход к лечению воспалительных состояний.
Производные 4-аминофенола по настоящей заявке испытывались на ингибирование 5-LО из неповрежденных человеческих нейтрофилов. Ингибирование 5-LО измеряли в виде функции от снижения производства продукта окисления арахидоновой кислоты 5-гидрокси-6,8,11,14-эйкозатетраэнойной кислоты (5-НЕТЕ). Активность соединений сравнивали с клинически эффективным антипсориатическим средством Лопанален (1).
Методика.
Человеческие нейтрофилы получали по методу Блэкххэма и др. (2), с содержанием нейтрофилов свыше 95% от общего содержания клеток. Испытание 5-LО активности проводили при 37оС в полном Тyrodes (конечный объем 0,5 мл), содержащем 1х107 клеток, 50 М арахидоновой кислоты и 1 М ионофора А23187. Испытываемые соединения в этаноле (конечная концентрация 1%) предварительно инкубировали с клетками в течение 4 мин перед активацией клеток арахидоновой кислотой и ионофором. Реакцию прекращали через 2 мин посредством ледяного метанола (0,5 мл). Через 45 мин выдержки во льду суспензию центрифугировали в течение 10 мин при 1800 g верхний слой удаляли для анализа на содержание 5-НЕТЕ посредством ВЭЖХ. Затем рассчитывали значение IC50 (то есть концентрацию соединения, необходимого для получения 50% ингибирования 5-LО), которые приведены в таблице ниже.
Полученные результаты показывают, что все испытываемые производные 4-аминофенола являются ингибиторами 5-липоксигеназы.
В каждом случае эти соединения оказываются более сильными ингибиторами 5-липоксигеназы, чем клинически эффективный антипсориатический агент Лопанален.

Claims (7)

1. Производные 4-аминофенола общей формулы
Figure 00000008

где R1 группа С(О)YZ, где Y одинарная связь, О, NR7 или СО;
Z водород, пиридил, фенил, который может быть замещен галогеном, нитро, низшим алкокси или карбокси; низший алкил, который может быть замещен гидрокси, низшим алкокси, низшим ацилокси, карбокси, низшим алкоксикарбонилом, CONR8R9, фенил (низшим)алкокси, фенилом, галоидом, циано или NR1 0R1 1;
R2, R3, R5 и R6, одинаковые или различные, - водород, низший алкил или алкенил, низший алкокси или галоген;
R4 и R7, одинаковые или различные, водород или низший алкил;
X 4,5-дигидропиразолил или пиразолил, который может быть замещен С3 С6-циклоалкилом или фенилом, который может быть замещен тригалоидалкилом;
R8 R1 1, одинаковые или различные, водород, низший алкил или бензилоксикарбонил,
или их N-алкильные или солевые производные, проявляющие противовоспалительную активность.
2. Производные по п. 1, где R2 и R6-оба низший алкил.
3. Производные по пп. 1 и 2, где R3 и R5 оба водород.
4. Производные по пп. 1 3, где X пиразолил, замещенный фенилом.
5. Производное по п. 1, которое представляет собой 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-аминофенилацетат или его фармацевтически приемлемую соль.
6. Производное по п. 1, которое представляет собой 4-(4,5-дигидро-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил) амино-2,6-диметилфенилацетат, 4-(4,5-дигидро-1-)3-трифторметилфенил(-1Н-пиразол-3-ил)амино-2,6-диметилфенилацетат, 4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-амино-2,6-ди(проп-2-енил)фенилацетат, 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)аминофенилбутаноат, 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)аминофенил-2,2-диметилпропаноат, 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)аминофенилфенилкарбонат, 2,6-диметил-4-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)аминофенилметилкарбонат.
Приоритет по признакам:
20.05.89 при Y одинарная связь, Z метил или водород, R3 и R5 водород, R2 и R6 метил или хлор, R4 водород, X пиразолил, замещенный фенилом.
10.02.90 при Y О или -NR7, Z пиридил или С1 - С6-алкил, который может быть замещен гидрокси, циано, NH2, карбокси, С1 С6-алкокси, R7 водород или С1 С6-алкил.
SU904894663A 1989-05-20 1990-05-17 Производные 4-аминофенола или их n-алкильные или солевые производные, проявляющие противовоспалительную активность RU2049779C1 (ru)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898911655A GB8911655D0 (en) 1989-05-20 1989-05-20 Compound
GB8911655.2 1989-05-20
GB898911654A GB8911654D0 (en) 1989-05-20 1989-05-20 Compound
GB8911654.5 1989-05-20
GB9003044.6 1990-02-10
GB909003044A GB9003044D0 (en) 1990-02-10 1990-02-10 Compounds
PCT/GB1990/000762 WO1990014338A1 (en) 1989-05-20 1990-05-17 Anti-inflammatory 4-aminophenol derivatives
RO145922A RO105958B1 (ro) 1989-05-20 1990-09-12 Procedeu pentru prepararea unor derivati de aminofenol

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2049779C1 true RU2049779C1 (ru) 1995-12-10

Family

ID=27450337

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU904894663A RU2049779C1 (ru) 1989-05-20 1990-05-17 Производные 4-аминофенола или их n-алкильные или солевые производные, проявляющие противовоспалительную активность

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5428044A (ru)
EP (1) EP0425650B1 (ru)
JP (1) JPH07116155B2 (ru)
CN (1) CN1047497A (ru)
AT (1) ATE126215T1 (ru)
AU (1) AU630196B2 (ru)
CA (1) CA2017169A1 (ru)
CZ (1) CZ280637B6 (ru)
DD (1) DD300544A5 (ru)
DE (1) DE69021501T2 (ru)
DK (1) DK0425650T3 (ru)
ES (1) ES2077066T3 (ru)
FI (1) FI910222A0 (ru)
GR (1) GR900100380A (ru)
HR (1) HRP930239A2 (ru)
HU (1) HU206323B (ru)
IE (1) IE68410B1 (ru)
IL (1) IL94433A (ru)
NZ (1) NZ233735A (ru)
PH (1) PH27048A (ru)
PL (2) PL164432B1 (ru)
PT (1) PT94085B (ru)
RO (1) RO105958B1 (ru)
RU (1) RU2049779C1 (ru)
WO (1) WO1990014338A1 (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2186762C2 (ru) * 1997-08-28 2002-08-10 Новартис Аг Определенные 5-алкил-2-ариламинофенилуксусные кислоты и их производные
RU2223751C1 (ru) * 2003-01-08 2004-02-20 Козлович Аркадий Викторович Лекарственное средство для лечения ожогов
RU2426538C2 (ru) * 2006-04-07 2011-08-20 Сантен Фитотек Ко., Лтд. Нафталиндионовые соединения

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5073566A (en) * 1989-11-30 1991-12-17 Eli Lilly And Company Angiotensin ii antagonist 1,3-imidazoles and use thereas
US5674886A (en) * 1991-09-02 1997-10-07 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Triazolylated teritiary amine compound or salt thereof
GB9127252D0 (en) * 1991-12-23 1992-02-19 Boots Co Plc Therapeutic agents
WO1993015060A1 (en) * 1992-01-22 1993-08-05 Nissan Chemical Industries, Ltd. Substituted pyrazole derivative and agrohorticultural bactericide
GB9312891D0 (en) * 1993-06-22 1993-08-04 Boots Co Plc Therapeutic agents
US6191131B1 (en) 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
US6060478A (en) * 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
US6313124B1 (en) 1997-07-23 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Tetrazine bicyclic compounds
US7094782B1 (en) * 1996-07-24 2006-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolo triazines and pyrimidines
US6124289A (en) * 1996-07-24 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Co. Azolo triazines and pyrimidines
FR2781147B1 (fr) 1998-07-20 2000-09-15 Oreal Compositions pour la teinture des fibres keratiniques contenant des derives de 3-amino pyrazolines a titre de coupleur, procede de teinture et kit de teinture
HUP0401711A3 (en) * 2001-06-26 2009-07-28 Bristol Myers Squibb Co N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha and pharmaceutical compositions containing them
CA2464770C (en) * 2001-11-21 2011-08-16 Sterix Limited Compound
GB0127923D0 (en) 2001-11-21 2002-01-16 Sterix Ltd Compound
GB0215775D0 (en) * 2002-07-06 2002-08-14 Astex Technology Ltd Pharmaceutical compounds
DE10304294A1 (de) * 2003-02-04 2004-08-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh N-Substituierte(Benzoimidazol-2-yl)-phenyl, Verfahren zu ihrer Herstellung , ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE10304374A1 (de) 2003-02-04 2004-08-05 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neue substituierte 2-Aminoimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US20050054705A1 (en) 2003-02-04 2005-03-10 Aventis Pharma Deutschland Gmbh N-substituted (benzoimidazol-2-yl) phenylamines, process for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament comprising them
GB2400101A (en) * 2003-03-28 2004-10-06 Biofocus Discovery Ltd Compounds capable of binding to the active site of protein kinases
GB0401334D0 (en) * 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
WO2011133920A1 (en) 2010-04-23 2011-10-27 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
WO2012141815A1 (en) * 2011-03-01 2012-10-18 Npharmakon, Llc Use of n-(4-methoxyphenyl)-1-phenyl-1h-pyrazol-3-amine and related compounds
US8759380B2 (en) 2011-04-22 2014-06-24 Cytokinetics, Inc. Certain heterocycles, compositions thereof, and methods for their use
HK1209742A1 (en) 2012-11-20 2016-04-08 沃泰克斯药物股份有限公司 Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1810267A (en) * 1927-12-07 1931-06-16 Winthrop Chem Co Inc Alkyl-quinolyl-amino-phenyl carboxylic acids
GB321738A (en) * 1928-08-21 1929-11-21 Ig Farbenindustrie Ag Process for the manufacture of phenylcarboxylic acid compounds
US2748122A (en) * 1954-05-06 1956-05-29 Searle & Co 2-anilino-4, 6-dimethylpyrimidines
US3435041A (en) * 1966-01-19 1969-03-25 Colgate Palmolive Co 2-anilinoquinolines
DE2260827C3 (de) * 1972-12-13 1980-11-13 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 2,6-Diaminopyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Kupplungskomponenten für Azofarbstoffe
US3864359A (en) * 1972-05-01 1975-02-04 American Cyanamid Co 5-amino-3-ethyl-1-phenyl-4-pyrazolecarboxamides and method of preparation thereof
DE2747531A1 (de) * 1977-10-22 1979-04-26 Basf Ag Substituierte 3-aminopyrazole
YU118379A (en) * 1978-05-24 1983-02-28 Byk Gulden Lomberg Chemischefa Process for preparing phenylaminothiophene acetic acid
AU5319479A (en) * 1978-12-22 1980-06-26 Ici Australia Limited Pyrimidinyl amino phenoxy carboxylate derivatives
DK270880A (da) * 1979-07-09 1981-01-10 Gulf Oil Corp Phenyliminothiadiazolidiner deres fremstilling og anvendelse i plantevaekstregulerende midler
DE3172309D1 (en) * 1980-06-27 1985-10-24 Beiersdorf Ag Substituted 3,5-diamino-1,2,4-oxadiazoles and 3,5-diamino-1,2,4-thiadiazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ATE16803T1 (de) * 1980-08-08 1985-12-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von 3-(n-arylamino)tetrahydrothiophen-2-on-derivaten.
JPS57203072A (en) * 1981-06-05 1982-12-13 Sankyo Co Ltd 4-anilinopyrimidine derivative, its preparation, antidepressant comprising it as active ingredient
US4383851A (en) * 1981-08-03 1983-05-17 The Dow Chemical Company 2-Amino-6-fluoronicotinic acids and derivatives thereof and methods of herbicidal use
DE3134842A1 (de) * 1981-09-03 1983-03-17 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue anilino-1,2,3-triazol-derivate, diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DK130584A (da) * 1983-04-08 1984-10-09 Ciba Geigy Ag N-(2-nitrophenyl)-4-amino-pyrimidin-derivater samt deres fremstilling og anvendelse som mikrobicider
US4824859A (en) * 1983-05-21 1989-04-25 Fisons Plc. Pyrazoline compounds compositions and use
ATE49198T1 (de) * 1984-05-12 1990-01-15 Fisons Plc Antiinflammatorische 1,n-diarylpyrazol-3-amine, deren zusammensetzungen und verfahren zu deren herstellung.
US4614742A (en) * 1985-08-29 1986-09-30 S.D.S. Biotech K.K. Fluorinated isophthalonitrile compound and nonmedical fungicide containing the same
JPH0629263B2 (ja) * 1985-10-30 1994-04-20 クミアイ化学工業株式会社 ピリミジン誘導体および農園芸用殺菌剤
EP0248523B1 (en) * 1986-05-07 1991-10-16 FISONS plc Pyrazoles
DK377487A (da) * 1986-07-21 1988-01-22 Otsuka Pharma Co Ltd P-aminophenolderivater
ES2036571T3 (es) * 1986-11-04 1993-06-01 Duphar International Research B.V Un metodo para preparar compuestos de 2-fenilimino-oxazolidina sustituida.

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A.Blackham R.J. Griffiths, C.Hallam, J.Mann, P.D. Nitrhell, A.A. Norrisol W.T. Simpson, Agents and Actions, 30, 432. *
Martindale; The extra pharmacopeia, 29th edition, ed. james E.F.Reynolds, Zondon, The Pharmaceutical Press, 1989, p.1584. *
ЕР N 0254259, кл. C 07D 241/20, опублик. 1988. *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2186762C2 (ru) * 1997-08-28 2002-08-10 Новартис Аг Определенные 5-алкил-2-ариламинофенилуксусные кислоты и их производные
RU2223751C1 (ru) * 2003-01-08 2004-02-20 Козлович Аркадий Викторович Лекарственное средство для лечения ожогов
RU2426538C2 (ru) * 2006-04-07 2011-08-20 Сантен Фитотек Ко., Лтд. Нафталиндионовые соединения

Also Published As

Publication number Publication date
RO105958B1 (ro) 1993-01-30
IE68410B1 (en) 1996-06-26
CZ280637B6 (cs) 1996-03-13
PL285248A1 (en) 1991-08-12
IL94433A0 (en) 1991-03-10
JPH07116155B2 (ja) 1995-12-13
CA2017169A1 (en) 1990-11-20
GR900100380A (el) 1991-10-10
US5428044A (en) 1995-06-27
PL289487A1 (en) 1992-02-24
HU206323B (en) 1992-10-28
PT94085A (pt) 1991-01-08
AU5668290A (en) 1990-12-18
IL94433A (en) 1995-03-15
NZ233735A (en) 1992-10-28
HRP930239A2 (en) 1996-06-30
DE69021501D1 (de) 1995-09-14
EP0425650B1 (en) 1995-08-09
AU630196B2 (en) 1992-10-22
DE69021501T2 (de) 1996-01-18
ATE126215T1 (de) 1995-08-15
PH27048A (en) 1993-02-01
IE901799L (en) 1990-11-20
WO1990014338A1 (en) 1990-11-29
FI910222A7 (fi) 1991-01-16
CZ244490A3 (en) 1995-11-15
PL164432B1 (pl) 1994-07-29
DD300544A5 (de) 1992-06-17
CN1047497A (zh) 1990-12-05
PT94085B (pt) 1997-01-31
ES2077066T3 (es) 1995-11-16
HU903094D0 (en) 1990-09-28
JPH06502384A (ja) 1994-03-17
DK0425650T3 (da) 1995-12-27
PL164480B1 (pl) 1994-08-31
EP0425650A1 (en) 1991-05-08
FI910222A0 (fi) 1991-01-16
HUT54119A (en) 1991-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2049779C1 (ru) Производные 4-аминофенола или их n-алкильные или солевые производные, проявляющие противовоспалительную активность
DE68926727T2 (de) Trizyklische Verbindungen
EP0248523B1 (en) Pyrazoles
US5254565A (en) Quinoline derivatives, their production and use
DE69217312T2 (de) Tricyclische Heterocyclen als PGE2-Antagonisten
US5712294A (en) N-pyridyl carboxamides and derivatives
EP0178035A1 (en) Anti-inflammatory 1,N-diarylpyrazol-3-amines, compositions containing them and processes for their preparation
US4578481A (en) Pyrrolacetic amides having antiinflammatory activity
EP0691339A1 (fr) Dérivés amines de 1,3-dihydro-2H-pyrrolo(2,3-b)pyridin-2-ones et oxazolo(4,5-b)pyridin-2(3H)-ones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
NO177934B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive kinolinkarboksylsyrederivater
FR2705095A1 (fr) Nouveaux indoles substitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Child et al. Fenbufen, a new anti-inflammatory analgesic: synthesis and structure-activity relationships of analogs
JPH06503550A (ja) キノリン誘導体、その製造法及び用途
JP3111321B2 (ja) 縮合チアゾール化合物
EP1268422A1 (de) Indole zur behandlung von krankheiten die mit schilddrüsenhormonen behandeln werden können
EP1189903B1 (fr) NOUVEAUX DERIVES DE LA BENZO[f]NAPHTYRIDINE, LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS LES CONTENANT
DE69422629T2 (de) Indolderivate als 5-alpha-reductase-1 inhibitoren
AU595380B2 (en) Imidazo(4,5-b)pyridin-2-one derivatives, their preparation and compositions containing them
US5258396A (en) Thiazole derivatives
JPH10512291A (ja) ロイコトリエンアンタゴニストとしてのインドールカルバメート類
IE47677B1 (en) Naphthalene derivatives,their preparation and their therapeutic application
NO166125B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aroyl-substituerte dihydro-1,4-tiaziner.
EP0145304B1 (en) Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof
KR0139260B1 (ko) 고리화된 이미다졸을 가지는 벤즈이미다졸 유도체
JPH0495057A (ja) Ｎ―置換スルホンアニリド化合物