PT92536A - Processo para a preparacao de derivados de piperidina - Google Patents
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Description
0 invento relaciona-se com compostos com a fórmula l
am que R1 é Ci-C?í& alquilog R0 ê carbDKilo, alcoxi inferior carbonilD;, carbamoiloj N-alquilo inferior carbamoilo5 NPN-di-alquilo inferior carbamQilo5 ciano ou alquilo inferior que è substituído por bidroKilDç alcoxi inferior,, aeiloxi¥ aminoç alquilo inferior amino5 di-alquilo inferior amino ou acilaminop R_ á hidrogénio,, alquilo inferior ou arilo| um dos radicais X e Y á hidroKÍlo5 alcoxi du aciloxi inferior e o outro dos radicais X e Y é hidrogénio| ou ambos os radicias Xe Y podem também ser hidrogénios se R0 é for ciano ou alquilo inferior substituído por ,'ZÍ. amino ou por acilamino e R.} é for C^-C.^ alquilop s com seus sais, processos para a preparaçSo destes compostos„ de formulações farmacêuticas contendo estes coemostCíS e com a utilização destes compostos para o tratamento terapêutico do organismo humane* ou animal ou para a preparaçSo de formulações farmacêuticas:.
No âmbito do presente requer imen to s as expressões usadas acima e abaixo têm as significados que se seguems 0 prefixo “inferior” significa um radical tendo i a 7 em particular i a 4 átomos de carbono*,
Alquilo inferior — como tal e também em expressões compósitas,, por exempla alcoxi inferior carbonilo= N-alquilo aicoxi inferior carbamoilo, N,M-di~alquiXa inferior carbamoila, inferior, alquilo inferior amino ou di-alquilo inferior amino -S 3 por exemplo, n-propilo, isopropílo, n-butilo, isohutilo, ssc-hutilo, terc-hutiio, n-penlilo, neopentilo, η—hexiio ou n-heptiio, de preferência etilo a particularmente meti lo» C, alquilo ê de preferência C, alquilo linear, mas pode também ser ramificado s é, por exemplo, alquilo inferior tal como foi definido anteriormente ou, por exemplo, n-octilo, n.....nonilo, n-cleeilo, n—undscilo, n-tritíecilo ou n—psntadeeilo ou, por exemplo, 2,7-dimetiloctilo» alquilo é especial mente C^--C1D alquilo, particularmente 0,-C^ alquilo e principalmente C-y-C^c.. alquilo» alquilo è igual a C*-C~tó alquilo com a excepçlo de metilo e ê especialmente C^-C,^ alquilo e princípalmente C.7-“C., a- alquilo» um radical aciloxi X ou ¥ á, por exemplo, arilcarfaonx-loxi, aril-alcano inferior iloxi, halogénio-alcano inferior iloxi, C.J-C^ alcanoiloxi, carbamoiloxi, M-alquilo inferior carbamoiloxi, N-aril-alquilo inferior carbamoiloxi ou M-arilcar-bamoiloxi, especialmente 0,-C^ alcanoiloxi ou N-fenil-alquilo X X w inferior carbamoiloxi e principalmente C»-C».-, alcanoiloxi» Ϊ X .1*1
Em geral, aciloxi é, por exemplo, aricarboniloxi, aril-alcano inferior iloxi, halogénio-alcano inferior iloxi ou alcancí inferior iloxi, de preferência alcano inferior iloxi»
Acilamino á, por exemplo, arilcarbonilamino, halogénio--alcano inferior ilamino ou alcano inferior ilamino, especialmsn— te alcano inferior ilamino»
Arilo - ccnTíQ tal e era expressões compósitas, por exemplo ariIcarhoniloxi, aril-alcano inferior iloxi, arilcarbo— nilamino ou aril-alcano inferior ilaraina - è? por exemplo* fenilo ou naftilo, tal como 1-naftilo ou 2-naftiio, ou fenilo ou naftilo substituído, por exemplo fenilo ou naftilo cada um dos quais é substituído por alquilo inferior, halogénio-alquilo inferior* hiciroxilo* alcoxi Inferior, alcana inferior iloxi* halogénio e/csu nitro* Arilo é de preferencia fenilo o qual ê nSo substituído ou substituído tal como foi anteriorraente indicado* especialments fenilo*
Arilcarboniloxi C-aroiloxi) é, por exemplo* benxoiloxi ou naítoiloxi*
Aril-alcano inferior iloxi é, por exemplo, fenil—alcano inferior iloxi* tal como fenilacetoxi ou fenilpropioniloxi*
Halogénio-alcano inferior iloxi é* por exemplo, tri-fluoroacaioxi * ϋΓ'ϋ3® alcanoiloxi é, por exemplo, palmitoí loxi = sstearoiloxi ou alcano inferior iloxi*
Alcano inferior iloxi é, por exemplo, acetoxi, oropio-niloxi ou pivaloiloxi e também, por exemplo* formiloxi*
AriIcarbonilamino (-arailamino) é* por exemplo, ben~ zoilaraino ou naftoilamino*
Aril-alcano inferior amino é, por exemplo, fenil-alcano inferior amino* tal como fenilacstilaraino ou fenilpropionilamino* exemplo =
Halogénio-alcano inferior i. lamino és por trifluoroacetilamino,· AI cano inferior ilamino é,s por exeraplDg aceti lamino,, propionilamino ou pivaloilamino s também, por exemplo» formilami-- ΠΟ s
Halogénio és por exemplo^ fluoro ou iodo,, espacial mente bromo s particularmente cloro,
Halogénio—alquilo inferior ê5 por εκειηρίο, trifluoreme—
Saís de compostos de acorda com o invento são principalmente sais nSo tóxicos farísacfuiicassnis aceitáveis,, ror exemplo,: compostos com a fórmula 1 tendo grupos básicos podem formar sais de adição de ácido, por exemplo com ácidos inorgânicos, tais como ácido cioridrico? ácido sulfúrico ou ácido fosfórica 5 ou com ácidas carboxilico ou sulfénico orgânicos apropria-dos? por exemplo ácido acêtico5 ácido íumárico ou ácido metanes-sulfónicGg ous por exemplo, com amino ácidos, tais como arginina ou lisina, Be estiverem presentes vários grupos básicos podem ser formados mono-sais ou poli-sais. Compostos com a fórmula ϊ tendo um grupo ácido, por exemplo carboxilo, e um grupo básico5 por exemplo amino,, podem exisiir5 por exemplo, sob a farina da sias internosj isto és sob uma forma z^iteriónica,, ou uma metade da molécula pode existir sob a forma de um sal interno e ucna outra metade sob a forma de um sal normal ,=
Sais que são nlo apropriados para utilização como produtos farmacêuticoss por exemplo picratos ou percloratos, podem também ser usados para isolamento ou purificação. Apenas os sais não-tóxicas farraacêuticaisente aceitáveis são apropriados para aplicação terapêutica, e estes são assim preferidos»
Dependendo da sua estrutura» os compostos do presente invento podem existir sob a forma de misturas de isòmeros ou sob a forma ds isósseros puros»
Os compostos de acordo com o invento, com a fórmula 1 apresentam propriedades importantes, em particular propriedades que podem ser usadas em farmacologia» Apresentam» em particular» uma forte acçlo inibidora da quinase proteica C» A quinase proteica C, a qual depende dos fosfolipitíos s do cálcio» ocorre no interior da célula sob várias formas e toma parte em vários processos fundamentais, tais como transmissão de sinais, proliferação e diferenciação e também a secreção de hormonas s de neurotransmissores» Como é sabido, a activação destes enzimas tem lugar quer através ds uraa hidrólise de fosfolipidos da membrana celular, conduzida por meio de rsceptores, ou através de uma intsracçSo tíirecta com certos ingredientes activas promotores da tumor» A transmissão de sinal por meio da degradação de inositol-fosfolipidos» conduzida por meio de rsceptores» pode ser influenciada pela modulação da actividade da quinase proteica C» Substâncias que sao capazes de modificar a actividade da quinase proteica C selectivameníe, tais como compostos com a fórmula I, podem ser usados como inifaidores dos tumores, imuno—modaladores, agentes activos antx—inflamatórios, anti-bacterianos e anti-para-sifcários, tais como agentes activos anti-tripanossómicos ou anti-maláricos»
Além disso» os compostos de acordo com o invento apresentam uma acção antiviral e podem ter interesse» por exemplo, para o tratamento de doenças iduzidas pelo vírus Hlv, tais como ARC ou SIDA»
campos-
As propriedades farmacoléqícas importantes dos tos de acordo coo o invento podem ser demonstradas^ por exemplo, por meio dos testes normalizados que se seguems 1, Modulação da quinass proteica C Cdo cérebro do rato)? 2, Acção anti-proliterativa contra? por axeisplo, carcinoma T24 humane? da bexiga in vitro? 3= Acção anti—tumoral ir? vivo, por exemplo em xenoenxsrtos da bexiga T24 humanos e xeno enxertos de pulmão MBA 9812 em ratinhos sem pelos? e 4, Inibição da transeriptass reversa-HIV e da polímerase-ADM,
As concentrações eficazes dos compostos de acordo com o invento que resultam em 5®% de inibição em testes ir? vitro (valores Cl 5®) são mínimas a aproxímadamente 1® nri, e as doses eficazes e® experimentações in vivo correspondem no máxi/no a um quinto da dose máxima tolerada e variam entre aproximadamente Θ?5 e 5® mg/kg.
Os compostos com a fórmula I são assim apropriados, por exemple?, para o tratamento de tumores benignos a malignos. Podem causar a regressão de tumores s podem também evitar a propagação de células tuíirarais s o crescimento de micrometástasss.
Os compostos com a fórmula I em que rt-j é ciano são também intermediárias importantes para a preparação da outros compostos com a fórmula ϊ5 por exemplo aqueles em que R,·, é •Sffiinometilo, Este último pode ser preparada a partir do primeiro por redução, por exemplo usando hidrato de aluminio e lítio a tricloreto de aluminio.
Compostos preferidos com a fórmula I são aqueles em que R-í é C.f~C10 alquilo? R.~: ê carboxilo5 alcoxi inferior carbonilo;: carhamoiloj N-alquilo inferior carbamoilo5 MsN—di-alquilo inferior carbamoilDj ciano ou alquilo inferior que è substituído por
hidraHÍlas alcaxi inferior, aicana inferior ilowi* aminas alquila inferior anúno5 di-aiquilo inferior amino ou alcano inferior ilamino? R-. é hidrogénio3 alquila inferior ou fenila? um dos radicais X e Y é hidro^ilo, sIcdkí inferior,. Ct-C1Q alcanoilonig carbamoiloKij N-alquila inferior carbamoilojíl, N-fenil-alquila inferior carhamoiloKi ou N-feniIcarbamoiIokí s o outro dos radicais X e Y é hidrogénio, ou ambos os radicais X e Y podam também ser hidrogénio,, se R„ for ciano ou alquilo inferior aI. substituído por amino ou alcano inferior ilamino e R, for C„-C*„
1 j. V alquilo? sendo os radicais fsnilo não substituídos ou substituídos por alquilo inferior·, halogénio-alquilo inferior» hidroMilo» alcQKÍ inferior, alcano inferior ί1οκϊ3 halogénio s/ou nitro? s seus sais»
Compostos com a fórmula I que são particuiarmente preferidos são aqueles em que Ri é 0,-0,-. alquilo? R0 é carboni- £ £ JL *—? vC-. lo5 aIco>;i inferior carbonilo? carbamoilo, ciano ou alquila inferior o qual é substituído por hidroKilo» amino ou alcano inferior ilamino? R^ à hidrogénio? alquilo inferior ou fe-nilo? um aos radicais Xe Y é hidroxilo» C, -0., alcanoiloKi ou N-fenil--alquilo inferior carhamoiloÍii e o outro de entre os radicais X e Y é hidrogénio, ou ambos os radicais X e Y podem também ser hidrogénio, se for aminometilo b R„ for C„-C._ alquilo? s seus •i. I Z 1D ' sais „
Compostos com a fórmula I que são principalmente preferidos são aqueles em que R1 é C-?—C1E=- aquilo? Ft-, é carbani·-Ior, alcoKi inferior carboniIa3 carbamoilo, hiuroKimstilo,, amino·--metilo ou alcano inferior ilsminometilo? RT é hidrogénio,. mobilo ou fenilo? us? de entre os radicias X e Y é hidroKílo e o outro de entre as radicais X e Y é hidrogénio5 ou ambos os radicais Xe Y podem também ser hidrogénio, se R~ for aminometilo? e seus sais»
Compostos com a fórmula Σ que são psrticularmsnts preferidos são aqueles em que R, é C^--Ci5_ alquilo? é anunome™
i. / I ti los RT é fenilo e ía> X ê hidroxilo & Y à hidrogénio^ ou (b) X ·»* é hidrogénio e Y ê hidroxilo? ou (c) X s Y são hidrogénios e seus sais» 0 invento relaciona-se particularmente com os compostos específicos descritos nos Exemplos e com seus sais que podem ser usados como produtos farmactuticos»
Os compostos com a fórmula I podem ser preparados de um modo conhecido per se-;! por exemplo
(a) redusinda um composto com a fórmula II w w* (Π) R3
R1 CH—CH—V-—N Y X em que R1 » K-^5 X e Y são tal como foram definidos sob a fórmula Ij R»,/ ê um grupo que pode ser convertido por redução num radical R,.s» ou, se W e W' em conjunto forem οκο, é também um radical j£, ’ jd.
R.-r, tal como foi definido sob a fórmula I ,t e W e W' em conjunto constituem um grupo oxo ou são dois átomos de hidrogénios ou <b) alquilando um composto com a fórmula III ΗΝ
(ΠΙ)
em que R,-* s K-^ sãa tal como foram definidcss sob a fórmula I5 por meio de um composto com a fórmula IV
R2— CH— CH— CH2- Z
I I Y X (IV) e® que R1 ,, X e Y stio tal como foram definidos sob a fórmula I e Z é um grupo destacável nuclsofugo e X s Z em conjunto podem também constituir um grupo epaxi5 ou <c) a fim de preparar compostos com a fórmula I em que X ou Y é !iidro>:iiQ„ removendo α grupo protector hidrosilo num composto com a fórmula v
(V) em que R1 g b:.-s e R-,· são tal como foram definidos sob a fórmula I., sendo um dos radicais X_ -s ¥_ um grupo hidronilo proteqido por um '~· ‘ΞΪ “ grupo protector s sendo o outro dos radicais X e Y_ hidrogénios s/QUj ss desejado* convertendo um con^posto resultante com a 12
fórmula I παπί outra composta com a fórmula I? s/aus ss desejado,; convertendo um sal resultante no composto livre ou num outro sal? s/ouj ss desejado, convertendo um composto livra resultante com a fórmula ϊ num sal¥ s/ou separando uma mistura resultante de compostos isoméricos com a fórmula I em isómeros individuais.
Na descrição detalhada que se segue dos processos al-c), os símbolos ht 3 R„, R.^s X e Y slo cada um deles tal como foram definidos sob a fórmula I, a nlo ser que indicado os um modo diferente.
Processo (a);i Exemplos de grupos R?' que podem ser convertidos por redução num radical R„ sao ciano e carbamoilo, que são convertidos de um modo normal em aminometilo em condiçães redutoras seleccionadas5 ou alcoxi inferior carbonilo e carboxilo,, que sao convertidos em hidroximstilo em condições redutoras selsccio-nadas.
Se R^' no composto com a fórmula II for ciano, a redução de acordo com o processo Ca) é realizadas por exemplo, usando uma mistura de hidrsto de alumínio e lífcio ÍLiAlH.) e *ί· tricloreto de aluminio.
Compostos com a fórmula II em que R.-/' é carbamoilo, alcoxi inferior carbonilo ou carboxilo slo reduzidos, por exemplo ? pelos próprios meios de L1A1H&=
Os compostos de partida com a fórmula II em que W e W' eai conjunta slo oxoC^G) slo preparados, por exemplo, acilando um composto análogo à fórmula III que contem, em vez do radical R.··,, U"‘ n2' tal como foi definido sob a fórmula II s por meio de um ácido com a fórmula R-CHY-CHX-COQH ou um seu derivado reacti-vo, por exemplo um haleio ou anidrido ácido. Os compostos de partida com a fórmula II em que W s W' são dais átomos de hidra-génio correspondem9 em regra., a compostos com a fórmula Σ s são preparadosj por exemplo» pelo processo (b) ou Cc>»
Processo (b)n A raacção de acordo com o processo (b) prossegue de acordo com uma reacção de substituição nucleof ílica convencional No decurso desta reacção o átomo de azoto secundário num composto com a fórmula ΙΙΣ é alquilado»
Se apropriado.. a reacção é realizada na presença de agentes de ligação com ácido inorgânico ou orgânico5 por exemplo aminas terciárias» ou seja trietilamina5 ou carbonato de potássio»
Exemplos de grupo Z destacável nucisofugo num composto com a fórmula IV são halogénio» en* particular cloro» bromo ou iodQg ou sulfoniloxi substituído por grupos alifático ou aromátí-co3 por exemplo metilsulfoniloxi ou 4-metilfenilsulfoniloxá.»
Se X ε Z num composto com a fórmula IV em conjunto forem um grupo spoxi C x0' ) .. são obtidos compostos com a fórmula I em que X é hidroxilo»
Os compostos de partida com as fórmulas III e IV são conhecidos per se ou podem ser preparados de um modo análogo ao de compostos conhecidos»
Processo <c)s Um grupo hidroxilo X_ ou Y_ protegido por um qrupo protector é? por exemplo.. sililoxi orqânico5 em particular tri-alquilo inferior sililoxiP por exemplo trimstilsililoxi» dimetil-terc-butilsililo e especialmsnte dimetil-texilsililoxi <tsxil-2?3-dimetil-2"-butil 1 ? ou aciloxis em particular alcano inferior iloxis por exemplo formiioxi5 acetoxi ou pivaloi loxi j-
halogénio-alcana inferior iloxiP par exemplo cloroacetoxi dicloroacstoxis tricloroacetoxi ou trifluoroacetoxig alcoxi inferior-alcana inferior iloxi* por exempla metoxiacsfcaxi§ arilo-alcoxi inferior·--a1c ano inferior iioxi* por exemplo trifs-nilmetoxiacetoxig ariloxi-alcano inferior iioxi? par exemplo fsnoxiscstoxij benzoiloxig alcoxi inferior carboniloxi* por exemplo metoxicarboniloxif etoxicarboniloxi ou terc-butoxicarbo-uiloxip ou arii-aicoxi inferior carboniloxi? por exemplo benzilo-xicarboniloxi ou difenilmetoxicarbonilaxi cada um dos quais é nlo substituído ou substituído por nitro* A remoção do grupo protactar hidroxilo no processo i c:) é efectuado de um modo conhecido per se por solvoliss5 e® particular hidrólise* ou alcoolise* 0 sililo orgSnico é removido* por exemplo* por tratamento com água* ácido clorídrico ou metanol* Exemplos de sistemas preferidos para remoção do sililo orgânico slo (a) ácido acético/tetrahidrofurano/água* íb) 1% de ácido clorídrico concentrada em e-tanol ? (c) o complexo fiuorsto ds hidrogénio/ureia em ácido clorídrico concentrado em stanol? íc) o complexo fluoreto de hidrogénio/ureia em ciclahsxsno* (d) flucro-to ds tstrabutilaajónio em tetrahidrofurano s (e) ácido trifluoro-acético/acetonitrilo/áqua* Grupos acilo são removidos especial-mente por alcoolise* mas também hidrólise* na presença de uma base* por exemplo etéxido ou hidróxido de sódio ou etóxido cju hidróxido ds potássio*
Os compostos ds partida com a fórmula V slo preparados* por exemplo* realizando um dos processos ía) s íb) para a preparação ds compostos com a fórmula I ou realizando uma conversão as um composta com a fórmula I num outro composto com a fórmula I tsndo um grupo hidroxilo protegido X ou Y* <3Ea**»“TÇ
Compostos com a fórmula I podem ser convertidos noutros compostos com a fórmula 1=
Por sKssiplOj compostos com a fórmula I em que â ciano podem ser convertidos em compostos com a fórmula I em que ê aminometilo por redução5 tal como foi descrito no processo <a)n por exemplo usando uma mistura de LiAIHe AICl-,* ’4 o
Compostos com a fórmula I em que é carhamoilo ou alcoxicarbonilo ou carboxilo podem também ser convertidos em compostos com a fórmula I em que Rn ê aminometilo ou hidroximeti-lo, respectivamentes por reduçSo9 tal como foi descrito no processo (a);i por exemplo LiAlH*»
Compostos com a fórmula I em que R„ ê alcaxi inferior carbonilo podem ser convertidos em compostos com a fórmula I em que R,, é carboxi lo por hidrólise9 por exemplo num meio básico5 por exemplo usando NaOH ou KOH em alcanois inferiores»
Compostos com a fórmula I em que X ou Y é hidroxilo podem ser convertidos em compostos com a fórmula I em que X ou Y é alcoxi ou aciloxi inferior por reacção com agentes de alquilarão inferiores ou agentes de acilaçSo? respsctivamente» Exemplos de agentes de alquilaçlo inferiores apropriados são halatos, mesilatos ou tosilatos de alquilo inferior, que são de preferencia usados na presença de bases fortes, por exemplo hidrato de sódio,= Exemplos de agentes de acilação apropriados são ácidos alcanecarboxilicos, em particular seus derivados reaefcivos, tais como cloretos ou anidridos ácidos» os quais são de preferfncia usados na presença de agentes de ligação de ácido inorgânico ou orgânico» Se a acilação do grupo OH X ou Y se realisar usando, por exemplo, alquilo inferior, fenilo-alquilo inferior ou isocia-natos de fanilo» são obtidos compostos com a fórmula I em que X ou ¥ é N-slquilo inferior carbasnoiloxi, M~fsnil~-alquila inferior caroasioiloxi ou N—feniIcarbamoiloxi =
Rsciprocaraents, os compostos cora a fórmula I ara que X ou V é carbamoiloxi? M-alquilo inferior carbamoiloxi„ M—fsnll—alquilo inferior carbamoiloxi ou W-fsnilcarbaffloiloKi podara ssr rs--convertidos em compostos análogos com a fórmula ϊ em que X ou Y rsspsctivsraanfcs, é hídroxilo, por exemplo por hidrólise usando soluçlo de hidróxido de sódio ou por retíuçlo com !_ϊΑ1ΗΛ*
Se o grupo OH X ou Y num composto com a fórmula I for adiado com um ísocianato ópticamente activo, por exemplo isocia-nsto de <---}~Í-~feniletiIo3 obtem-se uma mistura de diastsrsómsros da urstanos» Os diastereómeras individuais podem ssr separados s podem ser convertidos nos enantiómeros puros dos compostos com a fórmula I em que X ou Y? rsspectivauisnte, é hidroxilo, por exemplo por hidrólise com solução de hidróxido tíe sódio ou por rsduçSo com
Compostos livres com a fórmula I que se podem obter de acordo com o processo e tendo propriedades formadoras tíe sal podem ser convertidos nos seus sais de um modo conhecido per se, compostos tendo propriedades básicas por tratamento com ácidos ou seus derivados apropriados, s compostos tendo propriedades ácidas por tratamento com bases ou seus derivados apropriados-
Misturas de isómeros que se podem obter de acordo com o invento podem ssr separadas nos isóraeros individuais de um modo conhecido per se, racsmatos, por exemplo, formando sais com reagentes formadores de sais- ópticamente puros, e separando a mistura de diasterómsros que assim se pode obter, por exemplo por rasio de cristalisaçlo ffaccionada«
V
Se se utilizarem compostos de partida ópticamente activos nos processos Ca)s Cb> -e Cc) para a preparação de compostos com a fórmula 15 sns particular epóxidos ópticasisnts activas com s fórmula IV no processo íb> = os isómeros individuais são obtidos sem posterior tratamento quando são realizados os processos correspondentes»
As rsacções anteriormente mencionadas podem ser realizadas em condiçSes da reacçSo conhecidas per seP na ausência3 ou usualmente na presença? de solventes ou diluenies; de preferencia os qua são inertes em relação aos reagentes usados e dissolves* estes últimoSj na ausência ou na presença de cataiisadores3 agentes ds condensação ou agentes de neutralizaçáo» dependendo do tipo de reacçSo e/ou dos reagentes a uma temperatura reduzida» normal ou elevada, por exemplo a uma temperatura variando entra cerca cie -7Θ°0 e cerca de 190°C» de preferência entre cerca -2®°C s cerca de 150°C5 por exemplo à temperatura de ebulição do solvente usados sob pressão atmosférica ou num recipiente fechado r se apropriado sob pressãos s/ou numa atmosfera inerte» por exemplo sob uma atmosfera de azoto» é preferível utilizar5 no processo do presente invento» materiais de partida que resultem em compostos descritos inicial-mente como sendo pariicularmente importantes, 0 invento também se relaciona com apresentações do processa em que um composta que se pode obter como um intermediário em qualquer estádio desejado do processo é usado como material de partida sendo realizados os restantes estádios do processo =! ou em que um material ds partida é formado nas condiçSes tíe reacção ou é usado sob a forma de um derivado3 por exemplo um seu sal» 0 presente invento também se relaciona com formulações farmacêuticas., contendo um dos compostos farmacológicaments estivos com a fórmula Ϊ cama o ingrediente activo=As formulações para administração entéricas particuiarmente oral;, s também para administração parentérics são psrticularmante preferidas» As formulações contam o próprio ingrediente activo ou? de preferência., juntamente com um veículo farmacêuticaíoente aceitável» A dosagem de ingrediente activo depende da doença a ser tratada? s também da espécie» da idade» peso e situação individual s também do modo de administração»
As formulaçSes farmacêuticas contam de cerca de 5% a cerca de 95% da ingrediente activo5 contendo ds preferência as formas de dosagem para dosagem individual de cerca de 2®% a cerca de 9w% a contendo de preferência as formas de administração não para dosagem individual cerca de 5% a cerca de 2Θ% do ingrediente activo» Formas de unidade de dosagem» tais como comprimidos revestidoss comprimidos ou cápsulas» contêm de cerca de ®90i a cerca de 1»0 g do ingrediente activo»
As formulaçSes farmacêuticas do presente invento são preparadas de um modo conhecido per ss5 por exemplo por meio ds processos convencionais de mistura,; granulação* revestimento com açúcarP dissolução ou 1iofilização» As composições farmacêutieas para utilização oral podem ser obtidas combinando o ingrediente activo com um ou mais veículos sólidos» se apropriado granulando uma mistura resultante* e» se desejado5 processando a mistura ou grânulos de modo a dar origem a núcleos tís comprimidos ou da comprimidos revestidos com açúcar? se apropriado acrescentando adjuntas adicionais»
Veículos apropriados são especialmsnts agentes de enchimento, tais como açucares, por exemplo lactose, sucross» íRsnitol ou. sorbitolp preparações de celulose s/cu fosfates ds cálcio, por exemplo fosfato tricálcico ou fosfato de cálcio e hidrogénio, e também agentes de ligação, tais coma amidos, por exemplo amido de milho, trigo, arroz ou batata, celulose meti liça., celulose hidroxipropil mefcillea, celulose carboximatílica ds sódio e/ou polivinil pirroíidona, e/ou, se desejado, agentes de desintegração, tais como os amidos anteriormente mencionados, s também amido carboximetíIico, polivinil pirrolidone. de ligação cruzada ou ácido algínico ou u.m seu sal, tal como alginato ds sódio» Adjuntos adicionais slo principalmente agentes de desliza-menta e lubrificantes, par exemplo sílica, talco, ácido esteárico ou seus sais, tais como estearato de magnésio ou cálcio, e/ou polieiileno glical ou seus derivados=
Os nãcleos de comprimidos revestidos com açúcar podem ser proporcionados com revestimentos apropriados, se desejado revestimentos resistentes aos sucos gástricos, usando, intsr alia, soluções concentradas ds açúcar, as quais podem conter goma arábica, talco, polivinil pirrolidona, polietiieno glicol e/ou dióxido ds titânio, soluções de laca em solventes orgânicos apropriados ou misturas de solventes, ou, para a preparação de revestimentos resistentes aos sucos gástricos, soluções de preparações de celulose apropriadas, tais como ftalato de acetil celulose ou ftalato de hiuraxipropil metil celulose. Podem ser adicionados corantes ou pigmentos aos comprimidos ou aos revestimentos de açúcar, por exemplo para identificaçao ou caracterização de doses diferentes do ingrediente activo=
Outras composições farmacêuticas que podem ser administradas oralmente sao cápsulas cheias a seco feitas de gelatina e também cápsulas fechadas, moles da gelatina e de agente ds plasticidade, tal como glicerol ou sorbitol* As cápsulas cheias a seco podem conter o ingrediente activo sob a forma de grânulos.
par exempla misturadas com agentes de enchimento» tais como amido de milho3 agentes de ligação e/ou lubrificantes» tais como talco ou ssbsarata de magnésio» eP se aprapriada? estafai1izadorss» Nas cápsulas moles o ingrediente activo é de preferência dissolvido ou suspenso em adjuntos líquidos apropriados? tais como óleos gordos, óleo de parafina ou polietileno glicois líquidos^ sendo também possível adicionar agentes de estabilização» EKemplos de outras formas de administração oral são xaropes preparados do modo habitual que contêm o ingrediente activo3 por exemplo sob uma forma suspensa e numa concentração de aproximadamente 5¾ a 2®%, de preferência aproximadamente lê% ou numa concentração semelhante a qual» por exemplo quando se medem 5 ou 10 ml« proporciona a dose individual apropriada» Alem d isso s por exemplo? concentrados pulverulentos ou líquidos sao também apropriadas para a preparação de batidos» por exemplo no leite» Concentrados deste tipo podem também ser embalados em quantidades correspondentes a doses individuais»
Supositórios que consistem numa combinação do ingrediente activo cora uma composição para base de supositório slo» por exemplo3 apropriados para utilização como formulações farmacêuticas as quais podem ser administradas por via rsctal» Exemplos de composições de bases para supositórios apropriadas são trigiicéridos naturais ou sintéticos? hidrocarbonstos de parafina s polietileno glicois ou alcanois mais elevados»
SaluçSss aquosas de ura ingrediente activo sob uma forma scslõvel na água, por exemplo um sal solúvel na áquaP ou suspensões aquosas para injseção contenda substâncias que fazem aumentar a viscosidade, por exemplo celulose carboximetílica de sódios sorfaitol e/ou dextrano eP se apropriado» agentes as estabilização slo principalmente apropriadas para administração parsniéries»
Neste aspecto o ingrediente activo* com ou sem adjuntos* pode também apresenta?—se sob a forma de um liofilisado s pode ser soluhilizado adicionando solventes apropriados antes da adfisinis-· tração parsntèrica»
Soluções* tais como as que são usadas* por exemplo* para administração parentàrica* padsíii também ser usadas como soluções para infusão* 0 invento também se relaciona com um método para o tratamento dos estados patológicos anteriormente mencionados» Os compostos do presente invento podem ser administrados proíiléti-camanta ou terapfuticamente* sendo usados da preferência sob a forma da formulações farmacêuticas» Nesta aspecto uma dose diária de cerca de ©»©5g a cerca de 5 g* de preferência ds cerca de ©»1 g a cerca de 1 g» de um composto do presente invento é adminis-trada para um peso corporal de cerca de 7© ka =
Os exemplos que se seguem ilustram o presente inventos as temperaturas são referidas em graus Centígrados» São usadas as abreviaturas que se seguems THF-tetrahidrofuranoρ éter-éter dietillcop abs»-absolutos conc.-concentrado» E«Ê3lfila_ls <a) 4-Cianp-l-í,2f-hidroxi-i '-deçil >,-4-fenilpipsridina 18»72 g (©*1.2 mol) de 1»2~epaxidscano (Aldrich) slo dissolvidos em 18© ml de sts.nol P 2é*72 g (©*12 mol) de ciprohi-dreto de 4-ciano-4-fenilpiperidina (Aldrich) e 16»5ò q (©»12 mol) de carbonato de potássio são adicionados s a mistura é aquecida sob refluxo durante 6 horas» Após arrefecimento* os sais inorgânicos são separados por filtração* d filtrado á evaporado e d resíduo é dissolvido em 1©© ml de cloreto de metileno e lavado com bicarbonato de sódio saturado s solução saturada de cloreto
da sódio» A fase orgânica é então seca sobre sulfato de magnésio e? evaporada* 0 óleo resultante è triturado com éter de petróleo e ponto de fusão 77-79°C»
Os compostos que se sequem slo preparados de um modo análogo ao do Exemplo laã <b) 4-"Ciano—l“<21 -hidroxi-I ' -hexil )-4-fenilpiperidina« ponto de fusla 55-58°G» (c) 4~0ianD“l~í2'-hidroxi-i'-octil>~4”fenilpiperidinas ponto d® fusão 61-63°C»
Cd) 4-Cisno—l—<2'-hidroKi-i'-dodecil)—4-fenilpiperidinâj ponto ds fusão 54-56°C» <e> 4-Cianp-l-C2:.-hidroKÍ-l* -tetradecil )-4-fsnjJLj3iperidio.a* 5®»4 g í®»24 mal) ds 1s2~εροκitstratíscano CAldrich) são dissolvidos em 3ΘΘ ml de etsnoI? sendo adicionados 54?4 g <®»24 mol) ds clorohidrsto de 4--ciana~4-fenilpiperidina CAldrich) e 33;i2 g <®s24 mol) de carbonato de potássio e a mistura é aquecida sob refluxo durante 5 horas» Após arrefecimento5 os sais inorgânicos s!g separados por filtração5 o filtrado ê evaporado e o resíduo ê dissolvida em 3Θ® ml de éter e lavada com 1Θ® ml de água s 5® ml de solução saturada de cloreto de sódio» A fase orgânica ê então seca sobre carbonata ds potássio sendo concentrada para metade do seu volume» São adicionados 1ΘΘ ml de éter de petróleo e a mistura á deixada repousar a ®°C» Entretanto o composto do titulo cristaliza e é separado por filtração* lavado com éter de petróleo frio e seco sob um vácuo elevado» Ponto ds fusão 68--69° = C f) R-C-)-4-Ciano-l — (2'-hidroxi-1’’-tetratísci1>-4~fenilpiperidi- na» ponto ds fusão 69-7®°»
Cg) S—C-ϊ- )-4—Cisno— 1 — C 2' -nidroxi—1' - tetradeci 1 >-4-f sni 1 pi per i d i— na? IV (KBr)s 294®, 287®» 2247 fraco» 155®;i 1468 cm-"1»
í h) 4-Ciana~-Í-<2' -hidroxi-i ' -hexadeeil >-4-fsnilpipsridinaP ραπ ta da fusão 67-69°« (i ) 4-CianD-l-í2' ~hidroxi~í ' -octadscil >-4-feni.Ipiperidxna, ponto tís fusão SS—19Θ°« (j) 4“-Cianp-l-í2'-hidroxil~l'-butil >-4~fenilpiperidinaP ponto de fusão 73 **
SggffiBiflJÊs <«> MglMSMáreto.......da .4-amingmsti 1-1 ~SST-hiriro_K..i -1 r.Çjec i
Uma solução de 23=«8 g (©,179 moí) de tricloreio da alumínio em 36© ml de THF sbs» é adicionada gota a gota, sob azoto s á temperatura ambientes a uma suspensão de 6,83 g ίθ5179 moí) de hidreto ds alumínio e lítio em 45® ml de THF abs» A mistura é agitada durante 15 minutos sendo então aquecida até 35*= £ adicionada gota a gota a esta mistura uma solução de 26?1 g C®Pi79 mol) de 4-ciano-l-C21-hidroxi-1'-decil)-4-fenilpiperidi-na íver Exemplo ia) em 45® ml de THF abs* A mistura da rsacção é então agitada durante 2?5 horas a 4® a 5®°= Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente, aprox » 25® ml de sc?lução concentrada de hidróxido de sádio são adicionados cuioadosamente atá a mistura ter uma reacção alcalina. = A emulsão é filtrada através de kieselouhr CHyflo Super Cel» Fluka)» o filtrado é sxtraido com éter e a fase orgânica é seca sobre sulfato ds sédio s evaporada» 0 resíduo resultante é dissolvido numa pequena porção de stanol e são adicionados 51 ml de solução stanolica a i®% de cloreto de hidrogénio» Entretanto o composto do titulo cristaliza scsb a forma de agulhas? ponto de fusão 259—261°»
Os compostos que se seguem são preparados de um modo análogo ao do Exemplo 2as
Cb> Diclorohidreto de 4-aminooietil-l-C2‘-hldroxil-l' -hexil )-4--fenilpiperidinas ponto de fuslo 254-256°»
(c) Diclorohidreto de 4-ajninQinetil-i-í2'-hidroxil-í '-octii >™4--· -fsnilpíperidina* ponto ds fusão 243-245°„ (d) Diclorohldreio de 4~a??íinomeiil~l-C2'-hidroxil-l'-dodscil }~4-™fenilpiperidina* ponto de fusão 25®~253°„ i.e) Diclsrphidreto de 4-aminometil-1-(2J -hidroxil-i “-fcetrads-cll)-4-faoilpipgridina,.
Uma solução de i®„6 g C©*®8 moi) de tricloreto de alumínio em lèô ml de tetrahidrofurano absoluto é adicionada gota a gota? sob azoto e à temperatura ambiente* até se obter uma suspensão ds 3*© çj <©*©8 mol) da hidrata ds alumínio a lltio e«i 2©© ml ds tetrahidrofurano absoluto» A mistura è agitada durante 15 minutos* a adiciona-se então gota a gota a 35° uma solução ds 13*4 g (©*©34 mol) de 4-ciano~í™<2J-hidroxi-l'-tstradecil>-4—fs-nilpiparidina {Exemplo le) em íè© ml ds tetrahidrofurano afos» A mistura da reacção é então agitada durante 3 horas a aprox» 50°= Depois da mistura ter arrefecido í@°)5 12® ml de solução conc» ds hidróxido de sódio são adicionados cuidadosamente até a mistura ter uma reacção alcalina» A emulsão â filtrada através de kiessl·--guhr (Hyflo Súper Csl * Fluka), sendo o filtrado extraído com éter s sendo a fase orgânica seca sobre sulfato de sódio e evaporada» 0 rssiduo é dissolvido numa pequena porção de etanol* adicionando—se um pequeno excesso ds cloreto de hidrogénio eianólico» Entretanto o composto do titulo cristaliza* sendo separado por filtração s seco» Ponto de fusão 238-243°s base livre» ponto de fusão 71-72°. (f) Diclorohidreto de R--<-)-4-aminomstil-l~C2"-hidrDKil-i'-te-tradecil)-4~fenilpiperidina* ponto de fusão 24®-243° <cdí?í coloração castanhais base livre» ponto ds fusão 65—66°»
Cg) Diclorohidreto de 4~amino?oetil~l-C2' -hidroxi-i ' ~hexadsc.il )-· ~-4~f enilpiperidina* ponto de fusão 243—245°* base livre* ponto de fusão 76-77°»
(h) Diclarohidretcs ds 4-aminorastii~í-(2' -hidroxi-i f-octadecil )--4-fenilpiperidinas ponto de fusão 252~254°» iji Diclorohidrsto de 4-aminometil~:i.~(2’-hxcJroxi-i '-butil)-4-40--nilpiperidinâg ponto de fusão 265-267°»
Engaiolo 5.¾ (Dois diastsreémeros de) 4dCiano-l-,C2:,-.,< 1 “.-.íeniletiI-am.in.Qc arb.oniIoKi )-r-tetradecil3 -4- f en i 1 pi peridina g C®5005 mol) de 4—ciano—1—<2'-hidroxi-í'-fcetrads- eil)-4—fsnilpiperidina (exemplo íe) sao dissolvidos em 5 ml de clorato da mstilena» e adiciona—se i5ô ml (®»®®7i mol) de isocia- nato ds (-)-l--feniletilo (Fluka) à temperatura ambiente» Quando a rsacção fica completa (aprox, ié horas) a solução da reacção é evaporada» Uma 4-ciano—i-E2' ~(1 !,--fsni leti laminocarhoniloxi )~r- -tstradecil1-4-fenilpipsridina C-)-rotatério (isémsro A) pode ser _ _ __ obtida num estado puro» ponto de fusão 09-63*» La]' - -4653^20=,9° <c = 1 em stanol)3 por recristalisação duas vssss a partir de metanol» A segunda 4-ciano-i-E2'-C1 n-fenileiiIaminocar- boniloxi )-17 —tstradecil 1-4-f snilpiperidina (isómero B) r, que é também C-) rotatória,, pode também ser obtida5 sob a forma de um .·*{ éleoj Ea]4''r. = -21»10 (c = i em etanol)s fasendo a cromatograf ia dos líquidos mãe sobre gel de sílica 6Θ (fase mèvels éter de petrólao/acetato ds e-fcilo 4ii)« Nas condiçSss cromatogrâficas indicadas o diastereémero A é o primeiro a ser eluido)= (a) Dic 1 orQhidreto_.de S-(tI-4-aoiinomsti.1-1-(2" -hidro-κ i-1..:..- tetradec í 1) -4 - f en i 1 piper id ina g < 0 5143
Uma solução ds iv5l alumínio em 3®@ ml de THF abs mol) de triclareto de é adicionada gota a gota» à temperatura ambiente e sob acato» a uma suspensão de 0,67 g (Φ5Ι43 mol) de hidreto de alumínio e lítio em 39Θ ml de THF abs»
Após Í5 minutos adiciona-se gota a gota uma solução ds 2©?3 9
<®,®372 mal > de 4~ciano-l-C2' ~í 1 "-fenilstilamlnocarhQnilaxi )-t' •“tstradsci 13-4--feni 1 piperidina íisémero B5 ver Exemplo 3) em 39® ml de THF ahs, A mistura da reacçSo é agitada durante 3,5 horas a de 4® a 5®°5 arrefecida s hidrolisada pela adição de 4Φ® ml de uma solução de hidróxido de sódio a 3®% Carrsfscsnda num banha de gelo), A mistura à snilo diluida coss 8®® ml de éter e 2Φ® ml de água sendo completemente agitada num funil de separação, A fase aquosa é extraida com stsr5 e a fase orgânica é lavada com solução ds cloreto ds sódio saturada5 seca sobre sulfato de sódio s evaporada, 0 rssíduo é dissolvido em Ξ® ml de etanols sendo adicionados 5® ml de solução etanèlica saturada de cloreto de hidrogénio,, O produto cristaliza ao arrefecer, é. separado por filtração, lavado com etanol frio e seco num vácuo elevados ponto da fusão 234-268° (com coloração castanha), 1«]“"'^ = -í-Í35®°±®,,9° Cc - 1 em metanol), íb) Dxclorohitíreto de R-<->~4-s«iinometil~í~<2’“hidroxi”i '-tetra-tíseil)-4~fenilpiperidlnaé preparado de um modo análogo a partir do isómero A (ver Exemplo 3)5 ponto de fusão 236-239° (com colcsração castanha) , ta!” "r, = -1356±®?9° (c = Í51 em metanol).
Exemplo 5s 4-Ciano-4-feni2-1-tetradecl1piperidina 11 g <®5®5 moí) de clorohidreto ds 4-ciano~4~fenilpipe-ridina (aldrich), 41 g (0,3 mol) de carbonato de potássio (moido, anidro) s 13 ml <®3®5 mol) de brometo de tetradecilo em 15® ml ds acetonitrilo são aquecidos sob refluxo durante 5 horas, Depois da mistura ter arrefecido, os sais sais inorgânicos são separados por filtraçãos o filtrado é evaporado e o residuo é misturado com cloreto de metileno e lavado com água s com solução saturada de cloreto de sódio, A fase orgânica á seca sobre sulfato de magnésio e evaporada e o residuo é rscristalizado a partir de metanóis ponto de fusão 46-48°, ixggBlflLjfe» i=âíBÍj3Pmeyj^rfejyjrlz±gíí:^^
Uma solução ds 11?9 g C05039 mol) de tricloreto de alumínio sm 175 ml de THF abs» é adicionada gota a gQta3 sob azoto e à temperatura ambiente5 a uma suspensão ds 3» 4 g <Φ3Φ89 mol) ds hidrsto ds alumínio s lítio sm 22€> ml ds THF abs» A mistura è agitada durante 15 minutos sendo então aquecida até 35o» Uma solução ds 14s5 g í®?©89 mol) ds 4-ciarm-4-feniI-l“ts····· tradecilpiperidina Cver Exemplo 5) em 175 ml tíe THF afos» é adicionada gota a gota a ssta mistura» A mistura da reacção é então agitada durante 3 horas a 4Φ-50°» Depois da mistura tsr arrefecido até à temperatura ambiente» são adicionados aprox» 13Θ ml de solução conc» de hidróxido de sódio cuidadosamente ate a mistura tsr uma reacção alcalina» A emulsão é filtrada através de kieselguhr (Hyflo Super Del5 Fluka)» sendo o filtrado extraído com éter s sendo a fase orgânica seca sobra sulfato de sódio a evaporada» Q resíduo resultante é rscristalizado a partir de 95% ds metanolρ ponto de fusão 44—46°» 1 -Tet radec i 1 -4-pi aer idinec ar boxami da 255 g Í0SÔ2 mol) de 4-piperidinecarhoxamida (Janssn) são dissolvidos em 60 ml de acetonitrilo5 8..Ξ g C0306 mol) de carbonato ds potássio . ímoldo5 anidro) e são adicionados 5?4 ml (0502 mol) de brometo de tetradecilo sendo a mistura submetida a ebulição sob refluxo durante 22 horas» arrefecida s filtrada» u sólido è extraído com uma mistura declorato de metileno/etanol 9s1ρ o filtrado e os extractos são então evaporados e o produto ê rscristalizado a partir de etanol§ ponto ds fusão 12Θ-1250»
DicIorohidreto da 4~aminoma til-l-ts trM^
Uma solução saturada, quente de 3,2 q í®,®I mol) de l-tstrsdscil-4-pipsridinscârhoxamiáa (ver Exemplo 7) em 35® ml de THF abs» é adicionada gota a gota, sob szoto e à temperatura ambiente, a uma suspensão de 1,7 g <®,®45 mal} da Hidrato da alumínio e lítio em 5® ml de THF atas* A mistura da reacção é então aquecida sob refluxo durante 7 horas s arrefecida, senda adicionados euidadosamente 1,1 ml de água, 1=1 ml de solução de Hidróxido de sódio a 15% e 3,3 ml ds égua. Após separação por filtração, os sais inorgânicos são lavados completamsnte com éter, e a fase etérea é seca sobre sulfato de sódio e evaporada, 0 óleo resultante è dissolvido numa pequena porção de stanol, adicionando-se então 2 equivalentes de uma solução stanolica a 10% de cloreto de hidrogénio. Entretanto o produto é precipitado, 0 produto è separado por filtraçãos ponto de fusão 24®° (decompcj-sição) EKgjsaloJI.3 1—12' -Hidroxi-l' -tetradeci 1)-4-piperidinecarba^amida 2,56 g (®,®2 mal) ds 1,2-epoxitetratíscano CAldrieh), 4,24 g (®,®2 mol) de 4-piperidinscarboKamida (Jansen) e 25 ml ds etanol são aquecidos sob refluxo durante 2 horas, A mistura á então arrefecida, sendo adicionados 1® ml de éter e sendo d produto separado por filtraçãop ponto ds fusão 135---137° = EKemfilaJLâs Mclorohidreto de 4~aminometil-l-C2/-hidro^i-i*-ta-trarfeçil S-piperidina
Uma solução ds 3,4 g (®,®1 mol) de í-(2'-hioroxi-i'-te-tradscil)-4-piperidinecarbaxamida (exemplo 9) em 8® ml de THF atas, é adicionada gota a gota, sob azoto e á temperatura
®mbienis5 a uma suspensão de isi g <θ5®29 mol) de hi d resto de alumínio e litio em 5® ml de THF abs, A mistura da reacção é então aquecida sob refluxo durante 4 horas a arrefecida, e 151 mi de água5 1,1 ml de solução de hidróxido de sódio a 15% e 3?3 ml de água slo adicionados cuidadosamsnte s a mistura é filtrada. Os sais inorgânicos são lavados completamente com éter e as fases orgânicas combinadas sao sacas sobra sulfata de sódio e evaporadas, 0 óleo resultante é dissolvido numa pequena porção de stanol, sendo adicionados 2 equivalentes de uma solução etanólies a :ΙΘ% de cloreto de hidrogénio. Entretanto o produto é precipitada, 0 produto é separado por filtração e secos ponto de fusão 28®°, Í2Liml.y„„Íli. l-<2i-Hidrgxl-l" -tstradecll )~pipsr±d±na"4~carboxilato 4,2 g i05®2 mol) de 152-epoKitstradecanD s 3,1 g <05Θ2 mol) de piperidine~4~carboxilato de etilo em 2® ml da efcanol são aquecidos sob refluxo durante 5?5 noras, A solução da reacção é então arrefecida e evaporada e o resíduo é reeristaliçado a partir de stanol squosop ponto ds fusão 33-34°,
Exemplo 12s Ácido l-(2'-•hidroxi-l"-tetradeci1)-piperidine-4-car-MS11Í1M3. IBjS g C®?®5 mol) de 1—(2'-hidroxi-l1-tetradecil)-pipe— ridina-4-carhoxiiato de etilo (Exemplo 11) são dissolvidos em 1ΘΘ ml de etanols são adicionados 5ô ml de solução 2N de hidróxido de sódio s a mistura ê aquecida sob refluxo durante 2 horas, A solução da reacção é então neutralisada a ®° com ácido clorídrico 2H (5® mol) e concentrada tanto quanto possível, 0 resíduo é agitado com 4ΘΘ ml de cloreto de meti leno* seco sobre sulfato ds sódio e evaporado, 0 resíduo cristalina é triturada com âtsr/éter ds petróleo lsí3 a mistura é filtrada e α produto é seco| ponto de fusão 140---145°.
Exemplo 15s Diclorahidreto de 4~aminQmstil~í-<SJ-hidroxi-l *-te-tradec.il )-4~metilpipgridina ©s99 g (®3©02 moí) ds clarahidrsto ds 4-âffiiríOmstil-l·---C2;-texiIdimstiIsililoxl·-!'-tstradsci1>~4~meti1piperidina são dissolvidos numa solução a 3% de ácido clorídrico conc. em sianoi s aquecidos sob refluxo durante 7 horas. Após arrefecimento5 a solução da reacção á evaporada, o resíduo é misturado com 5© ml de cloreto ds meti leno e a solução é lavada com solução saturada ds carbonato de sódio5 seca sobre sulfato ds sódio e evaporada de novo. 0 óleo assim obtido é dissolvido numa pequena porção de stanolj são adicionados t35 ml ds uma solução stsnólica a 1©% de cloreto de hidrogénio e a mistura é concentrada até certo ponto e induzida a cristalizar pela adição de uma pequena concentração ds éter. 0 composto do titulo dscompSe-se a aprox. 26®°. 0 composto ds partida é preparado coso ss segues (a) 1-Í2' -texildiffletilsil í1okí-1 ' -tstradsci 1)-piperidine-4-carbo~ xilato ds atilas 1.84 g <©sô©5 mal) ds i~<2' -hidroKi-1'-fatrads-cil)pipsridina-4-carboKÍlãto ds stilo (Exemplo 11) e ®,34 g <©3®®5 moí) de imidazole são dissolvidos em 1® ml de dimetilfar--maraida? e adiciona-se ©3B9 ml í®.®©5 mol) de texildimetilclorosi-lano CFIuka) Ctexil = 253-dií»etil-2—butil 3 à temperatura ambiente s a mistura é agitada durante 24 horas â temperatura ambiente. A mistura & evaporada, α resíduo é extraido com uma mistura de éter/étsr de petróleo isi. e o sxtracto é lavado com solução saturada de bicarbonato de sódio íNaHCO·^) 3 ssca sobre sulfato tís sódio s evaporado. 0 resíduo é cromatografado <gsl ds sílica è®. acetato tíe etilo/éter de petróleo 2sl)= 0 composto do titulo é
eluido com as primeiras fracçSss (valor Hf = e5aS)g IVs 1/Θ9 em (0===0)3 análisesencontradoss C 69 5 9% H i232% N 2,,57,,, caleuiadoss C 7®s4% H ii39% N 25?%, (b) 1~ í 2' -texildimetilsil iloxi-i 5 “tetradecil >-4-~metilpiperidine— --4-Carbomi. 1 ato de stilos an?a solução de 18s2 g (0,,035 mal) de i2‘ -teKildimetilsi 1 iloxi-i ’ - tetradecil)-piperidína-4~-carboKÍlato de etilo em 5Θ ml de THF abs» é adicionada gota a gota» a -78° e sob azoto,, a uma solução de diisopropílamida cie lítio em 6@ ml da THF abs = Epreparada a partir de 7,,3 ml <®3©52 mal) de diiso-propilamina s 32,,4 ml (®3β52 meã) de uma solução i,= 6 molar de butillitio em hexanoJ„ Após i hora a -78°5 slo adicionados gota a gota 2j2 ml (0S®35 moí) de iodeto de metilo, A mistura é agitada a -78° durante 2 borass deitada aquecer até à temperatura ambiente lentamente e agitada durante a noite» A mistura da reacçSo é hidralisada adicionando 5S5 ml de ácido acético a 50% gota a gota a 0°= A mistura è então diluída com éter, lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio e seca sobre sulfata ds sàdia,, e o solvente é separado por destilação num evaporsdor rotativo» A cromatografia sobre gel de sílica a& (acetato de stilo/ètsr ds petróleo 1e9) proporciona o composto do titulo sob a forma de um óleo (valor Rf Θ 0=,44 no sistema anterior),, <c ) Acido 1 —(2! — te?íiIdimetiIsi 1 iΙοκί—1r - tetradecil >~4-mstiipipe— ridina-4-carboKili.CQ3 1536 g <0303 moí) de 1-(2--tsxildimetilsi-liloxi-i'-tetradecil)-4-metilpiperitíine-4~carboKÍlato de etilo são dissolvidos em 18Θ ml ds etanol5 e são adicionados 3Θ ml ds solução 2M de hidróxido de sódio» A mistura é aquecida sob refluxo durante 5 horas» arrefecida a neutralizada com 3Θ ml de ácido clorídrico 2M,, 0 álcool ê separado por dsstilação? o resíduo é dividido entre cloreto ds mstilsno e água.·, e a fase orginica é seca sobre sulfato ds sódio,, evaporada e seca sob um vácuo elevado, 0 composta do titulo assim obtido é usado som posterior purificação-no passo seguinte da síntese, íd> 4-MstiI-l-C2'-texildimetilsililoxi-l' -tetradecil }-pipsridi-na-4-carboKaisidas 21 g moí) ds ácido l-C2'-te«ildimetiIsi“ liloKi-1' -tetradecil) -4~meiilQÍperidina-4-carboxiliCQ são dissolvidas sis 59© ml ds THF abs« e arrefecidos até ©°5 sendo adicionados 43s7 ml ds piridina;, seguindo-se 4357 ml (θ3355 mol) de cloroformato ds etilo5 adicionados gota a gota., 135 ml ds solução conc. ds amónia são sntão imsdiatamente adicionados gota a gota e a mistura ê diluida com 68® ml ds água, É extraida com acetato ds stilo5 s a fase orgânica é lavada com solução saturada de bicarbonato ds sódio {NaHCO-ylj ssca sobre sulfato ds sódio e evaporada, A purificação ê realizada por cromatografia sobre gel de sílica 60 (cloreto de rnetileno/etanol 4si> (valor Rt neste sistema = 0S52)» 0 composto do titulo á obtido sob a forma de um óleo e é utilizado no passo seguinte sem posterior purificação,
Ce) 95ò9 g (©,©195 mol) de 4-metiI-Í —<2'-texildisnetil3iIiloxi— -1’-tetradecil)-piperidina~4-carboxamida são dissolvidos em 115 ml de THF abs, e são adicionados gota a gota, à temperatura ambiente e sob azoto? a uma suspensão ds i„5 g C©5©388 nsoi) ds hidrsto de alumínio s lítio em 115 ml de THF abs,. A mistura é entlo aquecida sob refluxo durante 2 horas senda então arrefecida até 0* e hidrolísada adicionando i?5 ml de águas 1,5 ml de uma solução a 15% de hidróxido de sédioe 455 ml de água, A mistura é diluida com 2©0 ml de éter s filtrada^ e o filtrado é lavado com âgua3 seco sobre sulfato de sódio e evaporado, Q produto é purificado por cromatografia sobre gel de sílica é® (clorofór-mio/metanol/solução concentrada de amónia Í5©s5©sl} s é convertido no díclorohidreto por tratamento com uma solução etanólica a 1©% de cloreto de hidrogénio. Isto dá origem a dxclorohitíreto ds
4-sminofflstiI--Í-“(2' ---teKildifiJiHtilsililoKi-i 1 -teiradecil )~4--fnstilpi-peridinag o qual é ceroso a funda a 8Θ*»
Exemplo 14g 1- <2 r-h.idroxi-l.: "tetradeci 1) -4-meti l piperid.ina-4.~car-
b o x 1 la t d., jd s_^tilD 8?3 g C®?ei5 mol > de 1-C2' “tsKildimetilsililoKi--2' -ts-tradscil )"”4”íisetilpiperidine-4-“carba>;ilato de eiilo (Exempla Í3b) slo dissolvidos em 12Θ ml de ácido clorídrico concentrado a í% em etanol» s a solução ê aquecida soo refluxo durante 12 horas» Após arrefecimento é evaporada5 o resíduo é misturado com cloreto de aietilsnOj e α extracto é lavado com solução saturada de bicarha™ natods sódio* seco sobre sulfato de sódio e evaporado de novo» O ólso resultante é cromatografado sofara gel de sílica 6® (acetato de etilo/éter de petróleo 8=2)= As fracçSes puras proporcionam o composto do titulo sob a forma da um óleo:; espectro de massas 383 e 184 =
Er emolo 15= Ácido i-(2' ~hidroxi~-l' -"tetradecil )-4-metilpiperiding- z±r£âJ±22ííIÍEo 2 g C0?005 mol) de :I~Í2' -ΙίΙογοκχ—2 ' -tetradecil >~4-me-iilpiperidie~-4-~carboxilatQ etilo (Exemplo 14) são dissolvidos em 3® ml de stanol3 5 ml C®5®1 mol) de solução 2N de hidróxido de sódio são adicionados e a mistura é aquecida sob refluxo durante 4 horas» É preparado por arrefecimento até ©% neutralicaçao cosi 5 ml Í0301 mol) de ácido clorídrico 2N e por separação ão álcool por destilação num evaporador rotativo» 0 resíduo aquoso s extraido com cloreto de metileno e a fase orgânica é lavada com égua3 seca sobre sulfato de sódio e evaporada» O resíduo sólido é recristalisado a partir de metanol, 0 composto do título funde a 198-200=% espectro de massas 355 e 15ó„
Ν
Exemplo íòs Clorohidreto ds 4-hidroxi{netil--t-(2-hidroxi-1 '-ts~· tradeci lJ-4-meti I piperidina ®515 g <®»®®4 sncsl) ds hidrato as? alumínio s litio ssa inici&lmsnte colocados em 15 ml ds éter abs» sob ase-to» Usa solução de ®58 g <®»®®2 sol) ds 1 —(2' —hidroKi-J.' --te tradeci! )---4-- .....metilpIperidine—4~carboKilato de stilo (Exemplo 14) ê adicionada gota a gota e a agitação ê mantida durante 12 horas» ®515 ml ds água,, 0,15 ml ds solução a 151 ds hidróxido ds sódio e ®?45 ml de água sao adicionados suosssivamsnts à mistura da rsacção» s a mistura é diluida até csrto ponto com éter s filtrada» 0 filtrado é ssco sobre sulfato ds sódio s evaporado» □ resíduo é convertido no clorohidrsto por meio de cloreto ds hidrogénio etanólico a !®%s ponto de fusão 1βΘ° (composto ceroso),
ExeffiBloJZs Plçrohicíreto ds 4-hidroKimstil;-Í-(2t"hidroKi-i f-ts-tradeci l.).-piperidina 0?7é g 2 mol) de hidreto de alumínio e litio são inicialmente colocados era 5Θ ml ds éter afes» sob acato» Uma solução de 3,69 ç C0y® 1 mol) de 1-- (2' -hidroxi-l'-tetradecil >-pi-psridine~4~carboxilato ds etilo <6® ml de éter) (Exemplo li) é adicionada qota a gota e a agitação έ mantida durante i?5 horas» ®s75 ml de água» ®»75 ml ds solução a 15% de hidróxido ds sódio s 2,26 ml de água são adicionados sucessivamente á mistura da raacção5 e a mistura è diluida até certo ponto com éter e filtrada» D filtrado é seco sobre sulfato de sódio e evaporado» 0 resíduo é rscristaliçada a partir de éter ds petróleo (ponto de fusão da base livre 40--42°)» 0 clorohidreto é obtido dissolvendo a base livre numa pequena porção da etanols adicionando solução a 10% de cloreto de hidrogénio etanólico e concentrando: ponto de fusão 11®°» §E!!8aiS_iMs Ulorohidreto de 4"ciano-í-<2, “-decan.QilQKÍ--l ^-tetrade- £Íii::lzímlliZÍ^eti^Qa 5.55υΞ g (0,,64 moi) ds 4-ciano~l — (2'-hidroxi-l'-tetrads— cil }~4-fenilpipsridina (Exemplo le> são iniciai mente colocados em 4® ml de cloreto de metileno? e são adicionados gota a gota à temperatura ambiente li54 g <®s®ó moí) de cloreto de dacanoilo, A mistura da raacção é agitada durante 15 minutos à temperatura ambiente sendo então aquecida sob refluxo durante 3® minutos = Após arrefecimento,, a mistura é lavada com solução saturada ds bicarbonato ds sódio,, seca sobre sulfato de sódio e evaporada. 0 rssiduc é purificado por oromatografia sobre gel de sílica 6® (acetato ds etilo/étsr da petróleo 3 = 7),, 0 clorohidreto ê obtido tratando as fracçSes puras com cloreto ds hidrogénio etanálicos ponto de fusão 63-65°,
Exemplo 19¾ Diclorohidrato de 4-aminsmetil--Í-(2,-decanoiio?U-l *-zM:yisíis£Íliz:iils 33,6 g C0S®6 mal > de 4-oiano-l-(2'-dscanoiloxi-l'-te-tratíecil )-4—fenilpiperidina (Exemplo 18) são hidrogenados sob uma pressão normal em 5ΦΘ ml ds ácido acético por meio ds 3,,6 g de óxido de platina, A reacçlo cessa após 14 horas,, sendo o catalisador separado por filtração s o filtrado evaporado,, 0 resíduo è misturado com cloreto de metileno s a solução é lavada com solução saturada ds bicarbonato ds sódio, seca sobre sulfato de sódio e evaporada de novo, A cromstografia sobre gel de sílica 6Θ usando cloreto ds metileno/metanol 7s3 proporciona a base livre do composto do título (óleo)s o qual é dissolvido em etanol s convertido no clorobidreto adicionando cloreto de hidrogénio stanólico a 1®%? ponto ds fusão 85-87°,
Exemplo 20s 4—Hidroximeti J -hidroKi-1.J --tetradecl 1)-oiaerldi- Qâ. Uú!d solução de i32 g <3¥i mmol) de Í“'<3'-hidroKÍmiris-toii >~piperidins~4--carboxi lato de eiila em 2Θ ml de THF sbs» é adicionada gota a gota* a 5®° e com a exclusão de humidades a uma suspensão agitada de β,25 g <é5ò mmol) de hidreto de alumínio e lítio em i® ml de THF afos» A mistura é agitada durante 16 horas a esta temperatura» Depois de arrefecida» foram adicionados cuids--dosamente 1® ml de soiuçlo 2N de hidróxido de sódio e 2® ml de água e a mistura é extraida com duas veses 5® ml de éter» As soluçSes de éter são lavadas com água? secas sobre sulfato d® sódio e evaporadas» Isto dá origem ao composto do título sob a forma de um óleo amare 1 ado5 valor Rf ® ;i4 (placas de camada delgada de gel de sílica» cloreto de metilenosmetanol samónia conc » 4®s2®s i > = 0 composto de partida é preparado como se segues ls57 g (1® mmol) de piperidir5e~4~carhoxIlato de efcilo e g C2® mmol) de 2~etoxi“l-etoxicarbonil~-l P2-dihidroquirioliria \EEDQ) são adicionados a uma soluçlo de 2?4 g ii® mmol) de ácido 3--hidroximiristico em 1ΦΘ ml tía dimetilformamida., e a mistura ê agitada durante 3® horas a 5®°» A mistura da reacçlo é evaporada s o resíduo é cramatografado sobre gel de sílica usando cloreto de metileno/acstato de etila Isl» Isto dá c?riqsíís a Í-<3'-hidroxi--· miristoi 1)-piperidine-~4~carbaxilato de etilo sob a forma de um óleo amarelado^ valor Rf = ®s32 (placas de camada delgada de gel ds sílica* cloreto de metilenosacetato de etilo 1ϊI>=
Exemplo 21 s Uaalato de 4-aminoíi^.tilr.l.--:i;ilrMdEQ.>azlir.tstrad®cÀl2:^ Z±líSLUJEl£e£Mina
Uma solução de 0,613 g (4,= 6 imnol) de triclorsto ds alumínio em 5 ml ds THF é adicionada, com a exclusão de humidade, a uma suspensão agitada ds 0,175 g (4„6 mmol) ds hidrsto ds alumínio e lítio em 5 ml ds THF = e a mistura é aquecida até 50°,= Uma solução de %s7h g (1,84 mmol) ds 4-ciano-l~(3'-hioroximiris-toil )-4--fenilpiperidina em 1Θ ml de THF é adicionada gota a gota a esta mistura s a agitação é mantida durante 16 horas, A mistura da rsacçlo é preparada de um modo análogo aa do Exemplo 2Φ s o produto resultante é cristalizado sob a forma ds oxalato a partir de metanolρ ponto de fusão 190-192°= 0 composto de partida é preparado como se segue 1,38 ml (10 mmol) de trietilaminas 2,3 g (10 mmol) ds clorohidreto de 4-cíanD-4“fenilpiperidina e 5?θ g (20 mmol) ds 2-eioxi-l-stoxicarhanil-í =2—dihidroquinolina (EEDQ) são adicionados sucsssivsments a uma solução ds 2 = 4 g (1Θ nimol) de ácido 3~hidroxiffliristicG em 10Θ ml de dimeti1formamida „ e a mistura é agitada durante 3Θ horas a 5®° = A mistura da reacção é evaporada e o resíduo é cromatografado sobre 250 g de gel de sílica usando cloreto de metilsno/acatato de etilo i s 1 Isto dá origem a 4—ciano—l — (3' — hidroximirista.il)—·4-feniIpiperidina sob a forma tís um 61so amarelo, ÍÍSSBÍSL-228 Çlon^tjreto.......de 4-(N-acstilaminQmstiI -hidrexi- zllzdodeçil)^4r· fgnilpiparidina 2 g (0 = 0053 moí) de 4~aminometil-l-í 2'-hidroKi-l'-dode·-cil5-4—tenxIpiperidina (Exemplo 2d)? 1® ml de piridina e 1β ml de anitíndo acético são agitados durante 16 noras a temperatura
V ambiente,, Após arrefecimento,, a mistura ê diiuida com 15Φ ml de água gelada a deixada repousar durante 45 minutos,, Após extracção com acetato de etilo a fase orgânica é lavada com ácido clorídrica 2NS solução 2N de hidróxido de sódio e soluçlo saturada de cloreto de sódio,, seca sobre sulfato de sódio e evaporada* 0 resíduo é cromatografado sobre gel de sílica 68 (gradientes tolueno/acetato de etilo 8@s2@ a 4@sô@>* As fracções contendo o composto diacetilo são evaporadas3 o resíduo é dissolvido em 32 ml de metanol, s 1,21 g (@,@0875 mol > de carbonato de potássio em 8 ml de água são adicionados à solução amarela após ter sido agitada durante 17 horas à temperatura ambiente,, sendo a mistura extraída com acetato de etilo* A fase orgânica é lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio a evaporada,, A cromatografia do resíduo sobre gel de sílica é® (gradientes clorofórmio puro a clorofórmio/metanol 95s5) e a recristalizaçao das fracções puras a partir de cloreto ds mstile-no/éter/éter de petróleo proporciona o composto do titulo sob a forma ds uma base livre (ponto de fusão 68-7®°)= 0 clorohidreto é obtido pela adição de cloreto de hidrogénio etanolico e por cristalização a partir de éter? ponto ds fusão 7®~75°.
Exemplo 23s Cápsulas contendo @=,25 g do ingrediente estivo, por exemplo um dos compostos dos Exemplos 1-22,, podem ser preparadas como se segue s
Composição (para 5 @ΘΘ cápsulas)
Ingrediente activo 125Θ g Talco 18@ g Amido ds trigo 12@ g Estsarato de magnésio B@ q Lactose 2@ q
As substâncias pulvsrulentas sSo forçadas através de t..un crivo tendo uma malha com Φ?6 mm s sáo misturadas. PorçSes de 0S33 g da mistura slo introdusidas em cápsulas de gelatina por meio de uma máquina para encher cápsulas.
Claims (2)
- EM v in c[i c acoss s 11-,. - Processo para a preparação de um composto com a Y X ,R2 Rj—CH—CH-CH2-N(I)taoni 1 o5 carbamoilo,, N-alquil inferior-carbamoilo„ N,,M--di---aIqui 1 infariar-carbamoilop ciano ou alquila inferior que é substituída por hidroxiloj slcoxi inferior, aciloxi, assino ? alquil inferior- -assino5 di-alquil inferior-amino ou aeilamino;; R_ é hidrogénio<, alquila inferior au arilos um das radicais X e Y ê !iidroxil£3y alcoxi inferior ou aciloxi e o outro dos radicais X e Y è hidro- gèniap au ambos os radicais X e Y podem também ser hidroqénio5 ss R._s for ciano ou alquilo inferior substituído por amino ou acil — aminc3 e R., for C.-r-C-,.-. alcmiloq e ds seus saiss i r au caracterisado por compreenders Ca) a redução de um composto com a fórmula II §(II) em que R., ;i X s Y são tal como foram definidos sob a fórmula I ? R?' é um gnipo o qual pode ser convertido por redução num radical R.-js ou5 se W e W" em conjunto forem qkd, R.-_,1 é também um 'ir i*radical K0 tal como foi definido sob a fórmula I =, s W e W' em conjunto são um grupo qko ou são dois átomos de hidrogénio? ou Cfa) a alquilação de ura composta com a fórmula IIIs h HN (ΠΙ) R3 em que R._t e R._ são tal como foram definidos sob a fórmula I ? por sL *_!· meio de um composto com a fórmula TVs (IV) R,— CH— CH-CH2-Z 1 I I Y X ssi que 5 X e Y são tal como forara definidos sob a fórmula I 0 Z s um grupo separável nucleófuyo e Z e X em conjunto podem também ser um grupo spoxi3 ou (c) a fim de preparar compostos com a fórmula I em que X ou Y ê hidroxilo* a remoção do grupo protector de hidroíilo num composto com a fórmula Vs Rj—CH—CH— CH2-N X s r3 (V) em que R., ? R.-.s e são tal como foram definidos sob a fórmula I3 um dos radicais e ê um grupo hidroKilo protegido por um grupo protector e o outro dos radicais X_ e ¥_ é hidroqénios '23- CO ” e/ou3 ss desejado? a conversão de um composto resultante com a fórmula I num outro composto com a fórmula I f; s/qu5 se desejado» a conversão de um sal resultante num composta livre ou num outro sals s/duj se dssejado5 a conversão de um composto livre resultante com a fórmula I num saln e/ou a separação de uma mistura resultante de compostos isoméricos com a fórmula I nos seus isáflssros individuais» 2é» ~ Processo de acordo com a reivindicação 1P carsc-tsrisado por se preparar um composto com a fórmula I em que R., é 0.-.“0.!Ώ alquiloi R._, é carhoxilo3 alcoxi inferior-carboniloj cartaamoilOj N-alquil inferior-carbamoilo» W?N~di-alquil inferior--carbamoiIa5 ciano ou alquilo inferior que é substituído por hidroKilo5 alcoKi inferiors alcanoil inferior—okí» aminOj alquil inferior-aminos di-alquil inferior-amino ou alcanoil infsrior--aminop é hidrogénio5 alquilo inferior ou fenilop um dos radicais X e Y ê hidroxilo» alcoxí inferior,, C»-C.IÍS alcanoiJokí? carbamoiloKi 3 N-alquii inferior-carbamoiloxi ,, M-fenil-alqu.il inferior-carbamoiloKi ou M-fenilcarbamoiloxi s o outro dos radicais X e Y é hidrogénio» ou ambos os radicais X s Y podem também ser hidrogénio» se R._, for ciano ou alquilo inferior substituído por amino ou alcanoil inferior-amino e R\, for C„-CP alquilo,, sendo os radicais fenílo não substituídos ou substituídos por alquilo inferior? halo-alquilo inferior» hidroxilo, alcoxi Inferior,, alcanoil inferior-oxi5 haloqénio e/ou nitros e seus sais» 3§„ - Processo de acordo com a reivindicação 1» carac-tericado por se preparar um composto com a fórmula I em que R» é C.| “C.^ aiquilop R.7 é carboxilo» alcoKi inferior—carbonilo5 carbainoilOj ciano ou alquilo inferior que é substituído por liiflraKiiGn amino ou alcanoil inf erior-amino ?. RT é hidrogénio» alquilo inferior ou fersilog um dos radicais X e Y é hidroKilo^ %C., -C,alcanoiloMi ou rí-feni 1-alquil infariar-carbamaiioKi e q outro dos raoicias X e Y é hidrogénio, cu ambos os radiolas X s Y podem também ser hidrogénio, ss for aminometilo e R.. for C^“C15=. alquilop e ssus sais» 41» - Processo de acordo com a reivindicação i, carac-terizaao por se preparar um composto com a fórmula I sm que R.s é C-v-C.,,- alquilas R.-. é carbQKila» alco;<i inferior—carbonilcs, carbaraoilo, hibroKimetilo, aminometilo ou alcanoil infsrior-ami-nometilop Ru é hidrogénio, meti lo ou fenilos um dos radicias X s Y é hidroKilo e o outro dos radicais X e Y é hidrogénio, ou ambos os radicais X a Y podem também ser hidrogénio., ss R0 for aminocne-tilo? a seus sais* 5s. - Processo de acordo com a reivindicaçâo 1, carac-tarizado por se preparar um composto com a fórmula I em que R* ã C~—C^a.. alquilo» R.~; é aminomstilo5 R^ é fsnilo s <a) X è hidroKilo a Y è hidrogénio, ou <h5 X é hidrogénio a Y é hidras·?ila, ou íc) X e Y sSo hidrogénioρ e seus sais» 6â« - Processo de acorda com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 4-aminometil-~i~-(2'-hidroKi-1' —te— tradscil )~pi.peridina s seus sais farmaceuticamenta acaitáveis.. 7â» - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac·--tarizado por se preparar 4-sminGíBetii~4-fenil~i-fcafcradacilpipari·-·· dina e seus sais farmaceuticamante aceitáveis» Sã., - Processo da acorda com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 4~âminometil-i--(2r-hidroKi-i'-tetrade-cil )-4-fariilpiperidina a seus sais farmacauticassenis aceitáveis»
- 9-IL — Processo de acorda cora s. reivindicação 1P carac tsrizado por se preparar ^-aminometil-i-tetradecilpiperidirta seus sais farmaceuticamente acsiiàvsis. Lisboa5 ií de Dezembro de I9B91. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficid tis Prcprieáde Industrial RUA Vicica CORD©N, 10-A, 1/ 3200 JJSS0&
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