PT91580B

PT91580B - Processo para a preparacao de compostos de nicotinamida n-substituida antidepressivos

Info

Publication number: PT91580B
Application number: PT91580A
Authority: PT
Inventors: Nicholas Alex Saccomano; Fredic J Vinick
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1988-08-31
Filing date: 1989-08-30
Publication date: 1995-05-04
Also published as: NO893471D0; HU208120B; PT91580A; DE68905979D1; ATE88182T1; JPH02115168A; EP0357316A1; MY104179A; FI894066A; KR920000760B1; AU609329B2; CA1329605C; NO893471L; DK426889D0; NZ230493A; DK426889A; US4861891A; IE892775L; ZA896626B; EP0357316B1

Description

A presente invenção refere-se a compostos antidepressivos que possuem a fórmula e aos seus sais de adiçao de ácido farmaceuticamente aceitaveis em que R representa 1-piperidilo, l-(3-indolil)etilo, alquilo, fenilo, benzilo, benzilo substituído ou l-(l-fenil1

ρ

-etilo); e R representa biciclo/2.2.l7hept-2-ilo, fenilo, meta e/ou para-fenilo substituído, às composições que os contêm, e [ à sua utilização como antidepressivos.

ί

A Patente Norte-Americana N2

4- 251 265 descreve diversas 2-fenoxi-nicotinamidas N-substi• tuídas herbicidas da fórmula

[ em que X representa cloro, bromo, trifluoro-metil, metilo ou ^! etilo; R^ representa hidrogénio ou alquenilo ; e R£ re presenta (a) alquenilo (C^-C^) se R^ representar alquenilo ! (6^-C^); b) alquilo (C^-C^) , alquenilo ou alquinilo i ^se representar cloro, metilo, etilo ou trifluoro^J -metilo e R^ representar hidrogénio; e (c) alquilo (C^-C^) j alquenilo (C^-Οθ) ou alquinilo (0^-0θ) se X representar bromo I e R, representar hidrogénio.

I

Na Patente Norte-Americana

I N2. 4270946, encontram-se descritos derivados herbicidas de i

ί N-aril-fenoxi-nicotinamida da fórmula

na qual n representa 0 ou 1; X representa halogéneo, alquilo (C^-C^) , trifluoro-metilo ou carho-etoxi ; Y e Z representam ind.epend.ent emente hidrogénio , alquilo inferior, halo-(al quilo inferior),tio-halo-(alquilo-inferior), alcoxi inferior, nitro ciano ou halogéneo; clesde que:

se X representar carboetoxi, Z representa halogéneo e Y representa hidrogénio ou halogéneo; e se Y e Z representarem ambos halogéneo , X representa ha logéneo, trifluoro-metilo ou carbo-etoxi.

A Patente Norte-Americana

N2 4618566 descreve derivados de nicotinamida herbicidas da formula

: em que R representa hidrogénio ou metilo.

Descobriu-se agora que são úteis como • antidepressivos alguns compostos de niootinamida N-substituíi da de fórmula (I)

C-NHR (I)

0-R^£ e respectivos sais de adição de ácido farmaceutieamente acei· táveis em que r! representa 1-piperidilo, l-(3-indolil)etilo, alquilo fenilo, l-(l-fenil-etilo), benzilo ou benzilo mono-substituído em que o substituinte é metilo, metoxi, cloro ou fluor; e p

R representa biciclo/2.2.l7hept-2-iloxi ou ί em que Y representa hidrogénio, fluor ou cloro; e

X representa hidrogénio, fluor, cloro, metoxi, trifluoro-metilo, ciano, carboxi, carbo-alcoxi, meti1-carbamoL ί ou dimetil-carbamoilo. Esses compostos constituem inibidores [' selectivos de fésfodiesterase independente do cálcio e cons' tituem úteis antidepressivos.

I

I Os compostos preferenciais são aqueles j em que ρΛ representa benzilo ou benzilo mono-substituído , e

I 2 χ

R representa 3-carbo-alcoxi(C-, -CL)-fenilo . É preferóvel o ¹ 2 , composto em que R representa benzilo e R representa 3-carbo}í -metoxi-fenilo.

Também se consideram englobados na preseh : te invenção os novos compostos de fórmula (I) e os seus sais ; de adição de ácido farmaeeuticamente aceitáveis. Por outro lado também estão englobados no âmbito da presente invenção as Í! comoosições farmacêuticas que incorporam compostos de fórmula \ (I) e/ou os seus sais de adição de ácido, e também a sua utií lização como antidepressivos. Além disso estão ainda englobados no âmbito da presente invenção os processos para a pre' paração dos compostos de fórmula (I). Os referidos novos i compostos são os de fórmula (I) em que r! representa 1-piperidilo , l-(3-indolil)etilo, alquilo , fenilo, benzilo, l-(l-fenil-etilo) ou benzilo mono-substituído em que o substituinte é cloro, fluor, metilo ou metoxi;

ι p

R representa biciclo/2.2.lThept-2-il-oxi ou

em que Y representa hidrogénio, fluor ou cloro; e

X representa hidrogénio, fluor, cloro, metoxi, trifluoro-metilo, ciano, carboxi, metil-carbamoilo, dimetil-carbamoilo ou carbo-alcoxi(C^-C^).

desde que quando R^ representar fenilo, benzilo, benzilo mono-substituido, l-(l-fenil-etilo) ou alquilo , R^ seja biciclo/2.2.l7hept-2-ilo.

Ií Quando representados pela fórmula seguir.

^! te, os novos compostos de fórmula (I) representam novas signi'ι ~ , . 1 2 z . õ 4

J ficaçoes das variavers R e R como vanaveis R^ e R , respecj tivamente.

'í p

Conforme é evidente para o especialista ' na matéria, os compostos de fórmula (I), podem ser preparados i i

por diversas vias. Por exemplo, podem ser preparados por amijl dação de ácido 2-cloro-nicotínico ou de um seu derivado reac^! tivo tal como o cloreto do ácido, um ester misto, ou por acopl mento desidratante, com a amina apropriada R^NH^, seguindo-se a reacção da 2-cloro-nicotinamida N-substituída, com o fenol apropriado (ou álcool) n OH através da reacção de Williamson.

Em alternativa pode converter-se primei; ro o ácido 2-cloro-nicotínico no desejado derivado éter através da reacção de Williamson e depois converte-se o éter assim obtido para proporcionar uma amida de fórmula (I) de acordo ii com os procedimentos anteriormente descritos.

il

A reacção de amidação anteriormente des crita efectua-se convenientemente fazendo reagir quantidades equimolares de ácido 2-cloro-nicotínico, ou o derivado aprop ! priado de ácido 2-R O-nicotínico, num solvente inerte à reac;í ção tal como o tetra-hidrofurano com cloroformato de isobutilo ί (ou outro cloroformato de alquilo (C-,-C, ) ) na presença de N! ¹ o o íj -metil-morfolina a uma temperatura entre -10 C e 0 C. Depois • adiciona-se à reacçao a amina desejada (numa proporção molar variável entre 1:1 e 1:2 tomando como base o reagente ácido nicotinico), a uma temperatura entre -10 C e 0 C e a seguir aíj quece-se a reacção gradaalmente até à temperatura ambiente, i Agita-se a reacção até estar quase completa e recupera-se o produto utilizando procedimentos conhecidos.

Consegue-se facilmente a formação dos derivados éter a partir do ácido 2-cloro-nicotínico ou a partir

da apropriada 2-cloro-nicotinamida N-substituída, utilizando a reação de Y/illamson. 0 reagente R OH, fenol ou álcool, convertido num alcoxido por reacção com uma base tal como o hidre ιι l| ί!

I to de sódio num solvente inerte à reacção e à temperatura amb te. Desenvolve-se uma reacção exotérmica com libertação de gaz. Adiciona-se o reagente apropriado, ácido 2-cloro-nicotí nico e quando cessar a libertação de gaz, aquece-se a reacção ao refluxo até ficar praticamente completa. Recupera-se o produto utilizando procedimentos conhecidos. A dimetil-forma mida serve satisfatoriamente como solvente para esta reacção.

Os sais de adição de ácido dos compostos de fórmula (I) são facilmente preparados por adição de pelo menos uma quantidade estequiométrica do ácido apropriado a um composto de fórmula (I) num solvente, de preferência um no qual um composto de fórmula (I) seja parcialmente solúvel.

Se o sal de adição de ácido for solúvel no sistema solvente, recupera-se por evaporação do solvente ou por adição de um não solvente de modo que o sal se precipite a partir do solvente de reacção.

I Os compostos de fórmula (I) anterior e os seus sais apresentam uma acção de duração acrescida relativamente ao rolipram, 4-/J-(ciclo-pentiloxi)-4-metoxi-fenilJ7i -2-pirrolidinona, o qual se encontra descrito na Patente Nort£ -Americana N2 4193926. 0 seu perfil bioquímico e de comportai mento é idêntico ao do rolipram.

i i Os compostos da presente invenção possu:.

! dores de fórmula (I) desempenham a função de inibidores da fos·· ! fodiesterase c-ΑΜΡ independente do cálcio e são úteis como an| tidepressivos. Determina-se a sua actividade como inibidores da fosfodiesterase c-AMP independente do cálcio, pelo método

I de Davis, Biochimica e Biophysica Acta. 797» 354-^62 (1984).

De acordo com este procedimento, as fosfodiesterases independentes e dependentes do cálcio (IPDE e DPDE, respeetivamente)

ίί são preparadas a partir de córtex cerebral de fêmeas de rata zana Sprague-Dawley, homogeneizando primeiro o tecido cerebral em Tris-tampão GC1 20 mM, pH 7,7, contendo também MgC^l mM, jí 2-mercapto-etanol 3 mM e EGTA 0,1 mil (etileno-glicol-bis-(éter : beta-amino-etílico)-ácido N,N'-tetra-acético) . Faz-se a centrifugação do homogenato a 105000 x g durante 60 minutos e faz-se passar o sobrenadante fluido contendo as enzimas através de uma coluna de Sephadex G-200 para separar a IPDE da DPDE.

I As duas fosfodiesterases são melhor purificadas individualmente por cromatografia de afinidade numa coluna de calmodulin' -Sepharose.

i:

! Determina-se a actividade da fosfodieste·; rase utilizando 0,1 ml de uma mistura de reacçao contendo Tris·-tampão de HCl, pH 7,5 (5 yimol) , MgOl^ (0,5 yimol) e /3H.7 °AMP (New England Nuclear, NET-275)· A concentração final de cAMP :é de 1,0 ynví (contendo 400000 dpm de /Jh7cAMP) . Adiciona-se J 10 yil de uma solução de veículo ou inibidor e 10 yl de IPDE ii ou DPDE recente ou adiciona-se as respectivas enzimas fervidas a 80 yil de substrato de Tris-tampão de KCl/MgCl^. Faz-se a incubação das misturas de reacção durante 8 minutos a 37°C e í¹ depois coloca-se em banho de água quente durante 2 minutos paí' ra interromper a hidrólise de cAMP. Adiciona-se ceículo 5'-AMP , (0,5 ml de 5¹-AMP 0,5 mM em Hepas 0,1 M (tampão do ácido N-2í-hidroxi-etil-piperazina-N'-2-etano-sulfónico)-NaCl O,1M, pH

8,5) e coloca-se o conteúdo dos tubos de incubação em colunas 1 de poliacrilamida-gel de afinidade de boronato (BIO-RAD Affi: -gel 601 Boronate Gel). Faz-se a eluição de /JH.7cAMP que não ίreagiu, a partir do gel, utilizando 7,5 ml de tampão Hepes^! -NaCl 0,1 M. Faz-se a eluição do produto /3H7 5'-AMP utilizan do 7 ml de tampão de acetato de Na 50 mM, pH 4,8. Destes últimos produtos de eluição utilizou-se aliquotas de 1 ml para eIfectuação da contagem num contador de cintilação líquida para determinar o seu conteúdo em 5'-AMP radioactivo.

Quando se utilizar os compostos para tra tamento de depressão e de diversas doenças neurológicas e psíquicas caracterizadas por desadituação, ansiedade, perturbações do pensamento e decepção, aplicam-se tal como são ou na forma de composições farmacêuticas que incorporam um composto de fórmula (I) e veiculos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. Para administração oral, a qual constitui a via preferida para administrar esses compostos, os veículos farmacêuticos adequados englobam diluentes ouagentes de enchimento inertes, destinados a preparar formas de dosagem tais como pas tilhas, pós, cápsulas e semelhantes. Se desejado, estas compo sições farmacêuticas podem conter ingredientes adicionais tais como agentes aromatizantes, ligantes, excipientes e se melhantes. Por exemplo, utilizam-se pastilhas contendo diversos excipientes tais como o citrato de sódio em conjunto com diversos agentes desintegradores, tais como o amido, ácido algínico e diversos silicatos complexos, em conjunto com agentes ligantes tais como polivinil-pirrolidona, sacarose, gelatina e goma de acácia. Adicionalmente os agentes lubrificantes tais como o estearato de magnésio, lauril-fosfato de sódio e o talco são frequentemente úteis para satisfazer objeçtivos de preparação de pastilhas. Também se pode utilizar como agen tes de enchimento composições sólidas de tipo idêntico para a preparação de cápsulas de gelatina macia e dura. Os materiais preferidos englobam a lactose ou o açúcar de leite e polietileno-glicóis de elevado peso molecular.

Para administração oral, a dose diária de agente activo de fórmula (I) está compreendida aproximadamente entre 0,1 mg e 10 mg, e para administração parenteral, preferencialmente i.v. ou i.m., está .compreendida aproximadamente entre 0,01 mg e 5 mg. 0 médico assistente determinará, como é evidente, em última instância a dose apropriada para um determinado paciente humano, de acordo com diversos factores tais como a gravidade dos sistemas do paciente e a resposta do paciente ao fármaco particular.

| Determina-se a actividade antidepressiva ! dos compostos da presente invenção segundo o paradigma do com! portamento desesperado descrito por Porsolt e outros, Arch.

Int. Pharmacodyn. 227, 327-536 (1977).

^i; De acordo com este procedimento induz-se um estado depressivo em ratos forçando-os a nadar num cilindro ¹ apertadõ-: contendo água, do qual não é possível escapar. 0 / i, procedimento implica a administração oral ao rato do composto í ensaiado e depois (30 minutos pós-injecção) coloca-se o animal ! numa oroveta de vidro normalizada de 1 litro contendo 800 ml ¹ * n de água a 25 C.

Seguidamente um observador classifica ; a mobilidade do animal (0 = imóvel) em cada 30 segundos durani te 5 minutos começando 2 minutos após ter sido colocado na águe.. |: Utiliza-se como pacientes ratos CD (Charles River) (10 por trai tamento) pesando 20-25 g. Os compostos são administrados numa solução (Veículo) contendo uma solução salina (90%), dimetil1' -sulfóxido (5%) θ emul 4 (5%) · Todos os fármacos são injectados num volume de 10 ml/kg. Um rato tratado apenas com veí. culo apresenta tipicamente uma pontuação relativa a natação de

9, ao passo que um fármaco antidepressivo reduz a amplitudeda , imobilidade originando uma diminuição da pontuação relativa à ' natação. 0 segundo procedimento é o método de Koe e outros,

J. Pharmacol. Exp. Therap. 226, 686-700 (1983) o qual consis; te na determinação da capacidade de um fármaco ensaiado con| trariar a hipotermia induzida pela reserpina nos ratos. De acordo com este procedimento os ratos são colocados num compar- timento a uma temperatura ambiente de 20°C. Cada rato é alo!: jado individualmente num recinto de plástico com um fundo de ^: cartão, é injectado com reserpina (1,0 mg/kg s.c.), e é mantido à temperatura de 18-19°C durante 18 horas. Seguidamente ! faz-se o registo das suas temperaturas rectais imediatamente | após terem recebido a solução salina ou o fármaco de tratamen; to. Faz-se nova medição das temperaturas rectais normalmente ta

i decorridas 1, 2 e 4 horas após a segunda injecção. Os resulta ' dos são apresentados como a variação média de diminuição de te: í peratura induzida pela reserpina, exprimindo-se quer em percen ! tagem quer em valor absoluto.

Tipicamente, os ratos prétratados com [i reservina aos quais se administrou veículos exibem temperaturas rectais variando entre 20 -22 C decorridas 4 horas após a admii nistração do veículo. 0 tratamento com desipramina (10 mg/kg

p.o.), um antidepressivo conhecido, proporciona temperaturas j I ί variáveis entre 3O-33°C (um acréscimo cerca de 40-50°C). A ! administração dos compostos de fórmula (I) origina um acréscij’ mo na temperatura rectal do rato testado.

j Os exemplos apresentados a seguir têm apenas fins ilustrativos. Utilizam-se as seguintes abreviaturas para as configurações de pico ao caracterizar os valores ^H-rmn: bs, singleto largo; vbs, singleto muito largo; s, singleto; d, dupleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto.

[^! Nos Exemplos não se fez qualquer esforço para optimizar o rendimento de qualquer reacção.

! EXEMPLO 1 ;i

N-benzil-2-cloro-nicotinamida

I I j Goloca-se ácido 2-cloro-nicotínico ι(25 g; 158,67 mmol) num balão de fundo redondo, de 4 bocas e 'de 2 litros, equipado com um agitador mecânico, termómetro, entrada de azoto e uma membrana de borracha e carrega-se com i 800 ml de tetra-hidrofurano (THE). Arrefece-se a mistura de [reacção para 0°C. Oom uma seringa adiciona-se N-metil-morfolina (16,05 gramas; 158,67 mmol). Arrefece-se a reacção para

-10°G e utilizando uma seringa adiciona-se-lhe cloroformato de isobutilo (21,67 gramas; 158,67 mmol) enquanto se mantém [a temperatura inferior a 0°C. Deixa-se a reacção em agitação

a -10°C durante 50 minutos. Depois, utilizando uma seringa a!í diciona-se benzil-amina (18,70 gramas, 174,54 mmol) enquanto se mantém a temperatura inferior a 0°0. Deixa-se a reacção aquecer lentamente até à temperatura ambiente. Depois de se ! agitar durante 18 horas adiciona-se HC1 IN (500 ml) à mistura f de reacção. A seguir faz-se a extracção com acetato de etilo I (2 x 550 ml). Faz-se a combinação das camadas orgânicas e ; lava-se com HC1 IN (1 x 500 ml) e com hidróxido de sódio a

12% (2 x 500 ml). Seca-se a camada orgânica sobre sulfato de ι

magnésio anidro, filtra-se e concentra-se para proporcionar uma pasta branca. Tritura-se a pasta com éter dietílico para proporcionar um sólido. Filtra-se este sólido e lava-se com éter dietílico (2 x 65 ml). Faz-se a concentração dos filtrados e tritura-se com éter dietílico recente para proporcionar uma ί segunda colheita do composto o qual se combina com a primeira ' colheita para proporcionar 28,11 gramas (71,8%) de N-benzil-2-cloro-nicotinamida no estado sólido cristalino e de cor hran; ca.

í ! 120°C.

¹H RMN (500 MHz, ODOl^: & 8.45 (dd, 1H, J=5Hz, l· J=2Hz), 8.11 (dd, 1H, J»6Hz , J=2Hz, 7.45-7.22 (m, 6H), ; 6.77 (ha, 1H) , 4.65 (cL, 2H) .

|Í EXEMPLO 2

N-benzil-2-(5-fl¹-¹-oro-foⁿo^xi)micotinamida

A. Ácido 2-(5-fluoro-fenoxi)nicotínico ji Coloca-se uma dispersão de hidreto de

J sódio, a 50% em peso (5,O5g; 65,47 mmol) num balão de fundo i redondo de 125 ml equipado com uma vareta de agitação e condensador, sob uma atmosfera de azoto e carregado com 52 ml de dimetil-formamida. Adiciona-se progressivamente 5-fluoro-fenol (5,56 gramas; 51,75 mmol), durante 5 minutos. Durante esta adição observa-se uma reacção exotérmica e uma vigorosa li- 12 -

^—j bertação de gás. Deixa-se a reacção em agitação durante 5 mi! nutos. Adiciona-se progressivamente ácido 2-cloro-nicotínico ! (5,00 gramas; 51,75 mmol), durante 5 minutos. Observa-se liΊ ~ , , bertaçao de gas. Quando esta cessa aquece-se a reacção ao ; refluxo durante 2 horas. Arrefece-se a reacção até à temperatura ambiente e adiciona-se 500 ml de água. Extrai-se a camada aquosa com éter dietílico (2 x 200 ml). Depois ajusta-se

Η o pH da camada aquosa para ficar ácido utilizando ácido acético glacial e extrai-se com acetato de etilo (5 x 150 ml). Paz-se a combinação das camadas orgânicas e lava-se com água (2 x 150 ml). Seca-se a camada orgânica sobre sulfato de magné sio, anidro filtra-se e concentra-se in vacuo para proporcionar um óleo amarelo. Purifica-se este óleo por trituração com éter j dietílico/hexanos (5/1) para proporcionar 1,4-2 gramas (19,2%) de produto no estado sólido cristalino e de cor amarela.

ij 0 espectro de massa de elevada resolução ‘ (255,0476/157) indica que o material de partida que não reagiu ; e o produto cristalizaram em conjunto. 0 material bruto é j utilizado no passo B.

3. N-benzil-2-(5~fluoro-fenoxi)nicotinamida

Coloca-se o ácido ariloxi-nicotínico ¹ (1,52 gramas; 5,66 mmol) obtido na parte A, num balão de fundo [« ί redondo de 5 bocas e de 200 ml equipado com uma vareta de agij tação magnética, termómetro, entrada de azoto e membrana de

I !

,í borracha e carrega-se com 50 ml de THP. Utilizando uma seringa adiciona-se N-metil-morfolina (0,57 gramas; 5,66 mmol).

Arrefece-se a reacção para -10°C β adiciona-se-lhe, utilizando uma seringa, cloroformato de isobutilo (0,77 gramas; 5,66 mmol^ , i enquanto se mantém a temperatura inferior a 0“C. deixa-se a reacção em agitação a -10°C durante 50 minutos. Depois, utilizando uma seringa, adiciona-se benzil-amina (0,67 gramas;

í6,25 mmol) enquanto se mantém a temperatura inferior a 0°C.

I Deixa-se a mistura de reacção aquecer lentamente até à tempe• ί ratura ambiente. Depois de se agitar durante 18 horas adicio- 15

na-se água (100 ml) à reacção. Extrai-se depois com acetato de etilo (2 x 100 ml). Faz-se a combinação das camadas orgâni cas e lava-se com uma solução de hidróxido de sódio 2N (3 x 100 ml). Seca-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, filtra-se e concentra-se in vacuo para proporcionar um óleo amarelo. Purifica-se o produto bruto por cromatografia intermitente utilizando éter diebílico/hexanos (2/1) como elue: te, para proporcionar 0,66 gramas (36,3% da desejada ariloxi-nicotinamida no estado sólido e de cor branca.

p.f.: 86-86.5°C.

^ΣΗ RMN (250 MHz , CDCl^): cf8.66 (dt, 1H, J=8Hz, J=2Hz), 8.24 (dt, 1H, J=3Hz, J=lHz) , 8.22 (bs, 1H),

7.55-6.87 (m, 10H) , 4.73 (d, 2H).

Análise Calcd. para θχ^χ^^θ^ ⁵

C, 70-80, H, 4.69, N, 8.69

Encontrado: 0, 70.71 H, 4.61, N, 8.65.

EXEMPLO 3

N-/2-( 5*-indol il)etil7-2-(4-f luoro-f enoxi )nicotinamida.

Coloca-se ácido 2-(4-fluoro-fenoxi)nicoS tínico (500 mg; 2,14 mmol) e 15 ml de THF num balão de fundo j redondo, de três bocas e de 50 ml, equipado com uma vareta de j| agitação magnética, termómetro e membrana de borracha e com uma 1 entrada de azoto. Arrefece-se a mistura para -5°C e utilizan|! do uma seringa adiciona-se N-metil-morfolina (211 mg; 2,14 ι:

ί mmol). Depois, utilizando uma seringa, adiciona-se cloroforma i' to de isobutilo 5157 2,14 mmol), enquanto se mantém a temperatura inferior a 0°0. deixa-se a mistura de reacção em agitação a -5°C durante uma hora e depois adiciona-se triptamina (377 ^mg; 3*35 mmol) continuando a manter-se a temperatura inferior a 0°C. Deixa-se a reacção aquecer até à temperatura

' ambiente e agita-se cLunante 13 horas adicionando-se depois ί HC1 1M (10 ml). A seguir extrai-se com acetato de etilo i (2 x 20 ml) e os extractos orgânicos combinados são lavados i com HC1 1M (1 x 20 ml) , NaOH 5M (2 x 20 ml) , H_o0 (1 x 50 ml) e com uma solução salina (1 x 50 ml). Seca-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro, filtra-se e concentra-se j para proporcionar um sólido amarelo. A seguir recristaliza-se este sólido em etanol/acetato de etilo e seca-se in vacuo j para proporcionar 421 mg (52,4%) da ariloxi-nicotinamida em ι epígrafe, no estado sólido cristalino e de cor branca.

p.f. 194-196°C.

-‘ή RMN (500 MHz, DMS0-d₅) : á 8.45 (t, IH) , 8.14 (m, 2H), 7.56 (d, IH, J=4Kz) , 7.56-6.90 (m, 8H) ,

5.54-5.54 (m, 2H), 5-55 (s, IH) , 2.96 (t, 2H) .

Análise Calcd. para C22^18^2^5^' , 70 . 59; H, 4.85; N, 11.19Encontrado: C, 70.16; H, 4.84; H, 11.04.

EMER 575.1590; Calcd para 0₂₂Η_1θΝ 0^ 575.158.

nXEMPLO 4 b-(4-fluoro-benzil)-2-cloro-nicotinamida

Coloca-se ácido 2-cloro-nicotínico (2,5 g; 15,9 mmol) e 80 ml de THF num balão de fundo redondo, de 5 bocas e de 250 ml, equipado com uma vareta de agitação mecânica, um termómetro e membrana de borracha com entrada de azoto. Arrefece-se a mistura de reacção para -5°C e, utilizan do uma seringa, adiciona-se N-metil-morfolina (1,6 gramas;

15,9 mmol). Depois, utilizando uma seringa, adiciona-se cloroformato de isobutilo (2,2 gramas; 15,9 mmol) enquanto se mantém a temperatura inferior a 0°C. Agita-se a reacção durante 50 minutos a -5 0. A seguir, utilizando uma seringa,

, adiciona-se £-fluoro-benzil-amina (2,2 gramas; 17,5 mmol), jj mantendo-se a temperatura inferior a 0°C. Deixa-se a reacção jí aquecer até à temperatura ambiente e agita-se durante 18 horas ₍ após o que se adiciona HCL 1M (50 ml). Extrai-se depois com j: acetato de etilo ( 2 x 50 ml) e os extractos orgânicos combiij nados são lavados com HCl 1M (1 x 50 ml), com NaOH 5M (2 x 50 ' ml), com H„0 (1 x 50 ml) e com uma solução salina (1 x 50 ml).

Seca-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, j· filtra-se e concentra-se para proporcionar um sólido amarelo.

I Tritura-se este sólido com éster dietílico, filtra-se, lavaí -se com éter dietílico recente e seca-se in vacuo para proporcionar 5 ,4 g (80,5%) da desejada cloro-nicotinamida no estado sólido cristalino e de cor branca.

! p.f.: 155-157°C.

^XH RMN (500 KIHz, CDOl^) : ^8.56 (m,lH), 8.00 jí (dd, 1H, J=4Hz, J=lHz), 7.58-7-21 (m, 5H) , 6.88 (t, 2H) , ii 6.81 (bs, 1H) , 4.47 (d, 2H , J=5Hz).

Por um processo idêntico fez-se a preparação das seguintes 2-cloro-nicotinamidas de fórmula A a partir do ácido 2-cloro-nicotínico (2-GNA) e da amina apropriada (R^iffl^) i

Q

(A)

H RMN (500 MHz, CDCl·-,’

: 2-ΟΝΑ

G mmol

2.5 15.9 i

H

Rendimento (A)

PF(°O) cí

I 2.5 15.9 i

ί í

1.5 9.5

2.0 12.7

2.0 12.7 °6^H5

4-CH-.

benzilo

4-CH,0 benzilo

4-C1 benzilo

46.0 108-110 8.36 (m,lH), 7·9θ <cLdL,

1H, J=4Hz, J=lHz),7.$6 (m, 1H), 6.52-6.20 (bs , 1H), 4.40-4.16 (m, 1H), 3-22 (d,6H, J=4Hz)

79.7 151-152.5 8.39 Cm, 1H) , 8.05 (dd, 1H, J=4Hz, J=1H£) 7.40-7.04 (m, 5H) ,

6.76 (bs,lH) , 4.58 (d, 2H, J=3Hz), 2.33 (s, 3H)

68.5 109-111 8.35 (m,lH), 8.00 (d^,

1H, J=4Hz, J=lHz) ,

7.25 (m,3H), 6.82 (d.

2H, J=6Hz) , 6.77 (bs. 1H), 4.52 (d,2H),J= =4Hz), 3.75 (s,3H)

74.9 177-179.5 8.41 (m,lH), 8.08 (dd,lH, J=5Hz, J=lHz) 7·29 (m,5H), 6.80 (b£ 1H), 4.59 (d,2H,J=5Hz)

8.28 (m,lH) , 7.50 (dcj., 1H , J=4Hz, J=lHz),

7,18 (m,lH), 3 .42-2.9f (m,4H), 1.70-1.30 (m,6{H)

2.5 75.4 136-138 8.17 (m,lH), 7.66 (d^,

1H, J=5Hz, J=lHz),

7.32-7.08 (m,7H), 5.i: (m,lH), 1,45 (d,3H,

J=5Hz)

1.7

5.3

1.8

2.0

1-piperidilo 1.5 52.7

1-(1-fenetilo

Continuação

2,5 15.9 -CH(CH₅)₂ 0.982 51.0 í¹

2.5 15.9 gh₅

0.299 11.0

8.45 (Π1, 1H), 8.50 (bs ,1H) , 8.09 (m,lH) , 7.60 (d, 2H), J=5Hz), 7.50-7.00 (m,4H)

8.57 (m,lH), 8.01 (dd, 1H, J=4Hz, J=lHz) ,

7.26 (m,lH), 6.7O-6.42 (bs , 1H), 2.98 (d,3H, J=4Hz) í EXEMPLO 5

Os compostos seguintes de fórmula (I) são preparados de acordo com o procedimento do Exemplo 3 a par i tir de benzil-amina e dos reagentes apropriados de ácidos 2’ -ariloxi-nicotínicos:

Benzilamina ácido 2-oriloyj —nicotinico rendimento de (l) _H„ RMN

750 MHz

EXEMPLO 6

N-(4-fluoro-benzil)-2-(4-fluoro-fenoxi)-nicotinamida

Colocou-se uma dispersão de hidreto de sódio, a 60% em peso (167 mg; 4,2 mmol) e 25 ml de dimetil-for mamida (DMF) num balão de fundo redondo de 65 ml equipado com uma careta de agitação e condensador de refluxo, sob atmosfera de azoto. Adicionou-se à mistura de reacçao F-fluoro-fenol (450 mg; 5,8 mmol) e agitou-se durante 1 hora. Depois adicionou-se a cloro-nicotinamida (850 mg; 5,2 mmol) e aqueceu-se a reacçâo ao refluxo durante 16 horas; A seguir arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e verteu-se em 50 ml de água. Extraiu-se com acetato de etilo (2 x 50 ml) e os extrac tos orgânicos combinados foram lavados com NaOH 1M (2 x 50 ml) com água (2 x 50 ml) e com uma solução salina (1 x 50 ml). Secou-se o acetato de etilo sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para proporcionar um óleo verde. Digeriu-se este óleo com éter dietílico e fez-se a filtração dos cristais verdes resultantes. Os sólidos recristalizaram em etanol para proporcionar 285 mg (25,95%) d.o produto em epígrafe no estado sólido e de cor branca.

P.f.: 156.5-158°C.

¹H RMN (500 MHz, CDCl^): &8.57 (dd, ÍH, J=6Hz, J=lHz), 8.15 (m, 2H), 7.56-6.90 (m, 9H), 4.62 (d, 2H, ! J=5Hz).

Análise Calcd. para ^]_g^Hq4^N2^2^2^:

0, 67.05; H, 4.15; N, 8.25

Encontrado: C, 66.04; H, 4.06; N, 8.25

EMER 540.0994; Calcd. para G^H-^^O^Fp 540.1020.

EXEMPLO 7

N-benzil-2-fenoxi-nicotinamida

l· Colocou-se uma dispersão de hidreto de

II , sódio a 50% em peso (0,39 gramas; 8,11 mmol) num balão de funί do redondo de 250 ml equipado com uma vareta de agitação e con densador de refluxo , sob uma atmosfera de azoto e carregou-se i I

I; com 80 ml de DME. Adicionou-se fenol (0,84 gramas; 8,92 mmol) ! à mistura de reacção e deixou-se em agitação durante 20 minu; tos. Depois adicionou-se a cloro-nicotinamida (2,00 gramas;

! 8,11 mmol) e aqueceu-se a reacção ao refluxo durante 1 hora.

A seguir arrefeceu-se a reacção até à temperatura ambiente e adicionou-se 200 ml de água. Extraiu-se a camada aquosa com : acetato de etilo 52 x 50 ml), fez-se a combinação dos extractos e procedeu-se à lavagem com hidróxido de sódio 2 N (2 x 200 ml) e com água (1 x 200 ml). Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para proporcionar um sólido. Purificou-se o produto i bruto por cromatografia intermitente utilizando éter dietílico/hexano (2/1) como eluente, para proporcionar 0,87 gramas i (55,2%) da ariloxi-nicotinamida em epígrafe, no estado sólido ; e de cor branca.

' p.f.: 86-87°C.

¹H RMN (90 fflz, GDCl^): / 8.51 (dd, 1H, J=15Hz,

J=lHz) , 8.05 (dd, 1H, J=10Hz) , 7-^3-6.86 (m, 12H),

J 4.54 (d, 1H).

lí EMER 304.1211 Oalcd. para :304.1219 .

i!

I EXELIPLO 8

I Cloridrato de N-benzil 2-(exobiciclo/2.2.l7hept-2-iloxi)-nico1' tinamjda i' |i

Colocou-se uma dispersão de hidreto de , sódio a 50% em peso (0,12 gramas; 2,43 mmol) num balão de fundo redondo de 65 ^ml equipado com uma vareta de agitação e condensador de refluxo, sob uma atmosfera de azoto, e carregoui

-se com 20 ml de dimetil-formamida. Adicionou-se exo-norbor21

í neol (0,25 gramas; 2,23 mmol) à mistura de reacção e agitouί! -se durante 20 minutos. Depois adicionou-se cloro-nicotinamií| da (0,50 gramas; 2,03 mmol) e aqueceu-se a reacção ao refluxo !’ durante 3,5 horas. A seguir arrefeceu-se a reacção até à temi' peratura ambiente e adicionou-se 50 ml de água. Extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo (2 x 50 ml). Fez-se a combinação dos extractos orgânicos e lavou-se com água (4 x 50 ml). Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, , filtrou-se e concentrou-se in vacuo para proporcionar um óleo.

Purificou-se o produto bruto por cromatografia intermitente utilizando como eluente éter dietilico/hexano (1/1) para pro^! porcionar um óleo límpido. Formou-se um sal de HCl utilizando éter dietilico saturado com HCl para proporcionar 0,33 S (45,3%) do produto em epígrafe no estado sólido e de cor branca.

p.f.: 200°C

(dd, 1H, J=4Hz, J=lHz), 8.69 (cLd, 1H, J=3.5Hz, J=lHz) , '7.84 (hs, 1H), 7-46-7.20 (m, 6H), 5-54 (d, 1H), 4.63 (dd, 2H, J=2.5Hz, J=lHz) , 2.40 (d, 1H), 2.25 (bs , 1H)

2.11 (m, 1H), 1.70-1.05 (m, TH).

Análise Calcd. para Ο^Η^^,Ν^,Ο^.ΗΟΙ:

~ -20 2 2 2 2

0, 66.94; H, 6.46; N, 7-81

Encontrado: C, 67.21; H, 6.28; N, 7.77.

i

EXEMPLO 9

IN-benzil 2-(4-fluoro-fenoxi)nicotinamida ' Colocou-se uma dispersão de hidreto de psódio a 50% em peso (0,64 gramas; 1,33θ mmol) num balão de funqdo redondo de 250 ml equipado com uma vareta de agitação e

ÍI condensador de refluxo, sob uma atmosfera de azoto, e carregou-se com 120 ml de dimetil-formamida. Adicionou-se 4-fluoro-fenol (1,50 gramas; 13,38 mmol) à mistura de reacção a qual se

agitou durante 30 minutos Depois adicionou-se a cloro-nicotinamida (3,00 gramas; 12,16 mmol) e aqueceu-se a reacção ao refluxo durante 1,5 horas. A seguir arrefeceu-se a reacção até à temperatura ambiente e adicionou-se 200 ml de água. Extraiu -se a camada aquosa com acetato de etilo (2 x 175 nil)· Eez-se a combinação dos extractos orgânicos e lavou-se com água (3 x 200 ml). Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para proporcionar um óleo. Purificou-se o produto bruto por cromatogra fia intermitente utilizando como eluente éter dietílico para proporcionar 1,17 gramas (29,8%) da desejada ariloxi-nicotinamida no estado sólido e de cor branca.

p.f.: 102-103°C.

!

| ¹H RilN (250 LlHz, CDClj): & S.66 (dd, 1H, J=9Hz ,

J=2Hz) , 8.19 (dd, 1H, J=6Hz, J=2Hz), 3.18 (bs, 1H) ,

7.49-6.97 (m, 10H) , 4.72 (d=2H).

; Análise Calcd. para C_1QH N-O^F:

! 15

0, 70.80; H, 4.69; N, 8.69

Encontrado: C, 70.63; H, 4.59; N, 8.63

Por um processo idêntico fez-se a prei paração dos seguintes compostos (B) a partir da apropriada 2! -cloro-nicotinamida (2-CNA) e de 4-fluoro-fenol:

E (B) φ

ω •Η rd £

Ο •τΐ <ti

-ρ

C ο

ο q

φ

U ο

tJ (ti

-Ρ q

ο ο

q φ

2-CHA rendimento de (B) H-SMM 300H1U) EMER ^C‘^lcd Encontrado o

o cti

-P c

o o

G «

T?

o

E

O te.

•O

O &

X o

saí

EXEkPLO 1Q

De acordo com o procedimento do exemplo 9 fez-se a preparação dos ácidos 2-ariloxi-nicotínicos possuindo a fórmula

C-OH

a partir de quantidades equimolares de ácido 2-cloro-nicotínico (2-CNA) e do fenol apropriado.

Rendimento do produto_ _H _RMN EMER

Pm

XI

XI l *o * β —

CM

O o · a **·

Ο *Λ 00 Γ** c fs \O Π «o <x » • α (

Φ rrx Ό

OD Γ* •σ «

o

Ό »

O

O •f

-t r-~

-T

Cx.

O

EXEMPLO 11 ! Ácido 2-(5,4-dicloro-fenoxi)nicotínico i; Colocou-se uma dispersão de hidreto de sódio a 60% em peso (2,54 gramas; 63,47 mmol) num balão de fun do redondo de 125 ml equipado com uma vareta de condensação e condensador, sob uma atmosfera de azoto, e carregou-se com 32 j ml de dimetil-formamida. Adicionou-se progressivamente 3,4-dicloro-fenol (5,17 gramas; 31,75 mmol) durante 5 minutos. Durante este período de adição observou-se uma reacção exo; térmica e vigorosa libertação de gás. Deixou-se a reacção em ! agitação durante 5 minutos. Depois adicionou-se progressivaI mente ácido 2-cloro-nicotínico (5,00 gramas; 31,75 mmol) duran te 5 minutos. Quando cessou a libertação de gás, aqueceu-se : a reacção ao refluxo durante 21 horas. Depois arrefeceu-se ! até à temperatura ambiente e adicionou-se 300 ml de água. Extre !' -se a camada aquosa com éter dietílico (3 x 200 ml) e depois j agitou-se o pH até se obter um valor ácido, utilizando ácido j acético glacial e agitou-se. Decorridas 2 horas formou-se um precipitado que se filtrou e lavou com água (2 x 100 ml) e de^! pois com pentano (3 x 100 ml) para proporcionar 1,78 gramas _: (19,8%) do produto no estado sólido cristalino e cor de bronze

211 ¹H RMN (90 MHz, DMS0-d₅): S 8.30-8.25 (m. 2H) ,

8.00-7.05 (m, 5H).

EXEMPLO 12 i

I N-benzil-/2-(3-carboxi-fenoxi)7nicotinamida

Colocou-se uma dispersão de hidreto de í! sódio a 60% em peso (1,71 gramas, 42,56 mmol) num balão de fun í: do redondo de 250 ml equipado com uma vareta de agitação e con densador, sob uma atmosfera de azoto, e carregou-se com 100 ml de dimetil-formamida. Adicionou-se ácido m-hidroxi-benzóico

(2,80 gramas; 20,27 mmol) à mistura de reacção a qual se agitou : durante 15 minutos. Depois adicionou-se N-benzil-2-cloro-nicotinamida (5,00 gramas; 20,27 mmol) e aqueceu-se a reacção ao j refluxo durante 18 horas. A seguir arrefeceu-se até à tempera tura ambiente, adicionou-se 300 ml de água e extraiu-se a cama da aquosa com éter dietílico (2 x 100 ml) A seguir ajustou-se o pH da camada aquosa até se obter um valor ácido utilizan ί do ácido acético e filtrou-se o precipitado que se formou.

I Purificou-se o material bruto por cromatografia intermitente !

utilizando como eluente acetato de etilo para proporcionar 3,44 gramas (48,7%) ho produto em epígrafe no estado sólido e ^: de cor branca.

p.f.: 157-158°C.

i ! ^XH RMN (300 MHz, CDCl^)

J=2H) , 8.19 (dd, ÍH, J=5Hz, (dt, ÍH, J=6Hz , J=2Hz) , 7.84 J=8Hz) , 7.38-7.16 (m, TH), 4

8.66 (dd, ÍH, J=8Hz, J=2Hz) , 8.11 (m, ÍH), 7.98 (t, ÍH, J=2Hz), 7.52 (t,lH, (d, 2H, J=6Hz).

EMER: 348.1110 Calcd. para ^C20^H16^N2°4’ ·¹⁰θ5· i

f i

L EXEMPLO 13

N-benzil-2-(5-cah3o-isobutoxi-fenoxi)nicotinamida ; Colocou-se N-benzil-2-(3-carboxi-nicoj t inami da (2,00 gramas; 5,74 nimol) num balão de fundo redondo, ' de 3 bocas e de 100 ml, equipado com uma vareta de agitação magnética, termómetro, entrada de azoto e membrana de borracha Carregou-se o balão com 30 ml de THF e adicionou-se N-metil-morfolina (0,68 gramas; 6,75 mmol) utilizando uma seringa. Arrefeceu-se a reacção para -10°C e adicionou-se-lhe cloroformato de isobutilo (0,92 gramas; 6,75 mmol) utilizando uma 'seringa, enquanto se mantinha a temperatura inferior a 0°C. jAgitou-se a reacção a -IO °0 durante 20 minutos. Utilizando I uma seringa adicionou-se metanol (1,75 ml) enquanto se mantiínha a temperatura inferior a 0°0. Deixou-se a reacção aquecer

- 29 il

ί lentamente até à temperatura ambiente. Depois de se agitar : durante 2 horas adicionou-se à reacção hidróxido de sódio 2N jj (50 ml) e a seguir extraiu-se com acetato de etilo (1 x 100 ml). : Os extractos orgânicos foram lavados com uma solução de hidró. xido de sódio 2N (5 x 50 ml). Secou-se a camada orgânica sobrè i sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se in vácuc i para proporcionar um óleo. Purificou-se o produto bruto por cromatografia intermitente utilizando como eluente éter dietí-

lico, para proporcionar	0,65 gramas (27,2%) do produto em epí-
grafe no estado sólido e	de cor branca.
p.f.: 96-97°C.
¹H RMN (500 MHz,	ODCl^): é 8.65 (dd, 1H, J=6Hz,
' J=2Hz) , 8.18 (dd, 1H,	J=4Hz, J=lHz), 8.16 (bs , 1H),

^! 7.97 (d, 1H), 7-82 (t, 1H, J=2Hz) , 7.52 (t, 1H, J=0Hz),

7.42-7.17 (m, 7H), 4.71 (d, 2H), 4.10 (d, 2H) , 1.55 (m, 1Η$, ί; P.97 (ύ, 6H) .

jj EMER: 404.1756 Galcd. para C^Hp^N^, 404.1750.

I,

EXEMPLO 14 ! N-benzil 2-(5-metil-carbamoil-fenoxi)nicotinamida

Colocou-se N-benzil 2-(5-carboxi-fenoxi)nicotinamida (1,00 gramas; 2,87 mmol) num balão de fundo redondo, de 5 bocas e de 100 ml, equipado com vareta de agitação j magnética, termómetro, entrada de azoto e membrana de borra; cha. Carregou-se o balao com 15 ml de THE e adicionou-se N-metil-morfolina (0,29 gramas; 2,87 mmol) utilizando uma se ringa. Arrefeceu-se a reacção pata -10°C e adicionou-se à reacção cloroformato de isobutilo (0,59 gramas; 2,87 mmol) utilizando uma seringa, enquanto se mantinha a temperatura , inferior a 0°C. Agitou-se a reacção a -10°C durante 50 minuj tos. Fez-se borbulhar o gaz monometil-amina na reacção utilizando uma seringa, enquanto se mantinha a temperatura inferior • a 0°0. Deixa-se a temperatura de reacção aumentar lentamente

! até à temperatura ambiente. Depois de se agitar durante 2,5 ! horas adiciona-se âgua (20 ml) à mistura de reacção extraindo-se seguidamente com acetato de etilo (2 x 100 ml). Fez-se a combinação dos extractos orgânicos e lava-se com hidróxido de sódio 2N (4 x 75 ml) e com água (1 x 100 ml) . Seca-se a j camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, filtra-se ί

e concentra-se in vacuo para proporcionar uma pasta. Purifica-se o produto bruto por trituração com éter dietílico para i proporcionar 0,63 g (60,6%) do produto em epígrafe no estado í sólido e de cor branca.

' p.f.: 164-167°0.

¹H RMN (300 MHz, CDOl^) : 8.62 (dd, 1H, J=5Hz ,

J=lHz), 8.17 (dd, 1H, J=3Hz, J=iHz), 8,12 (bs, 1H), ^! 7.60 (t, 2H, J=5Hz), 7-^7 (t, 1H, J=2.5) 7-40-7.14 ' (m, 6H), 6.12 (bs, 1H), 4.70 (d, 2H, J=5Hz).

j Por um processo idêntico prepara-se N-ben' zil-2-(3-dimetil-carbamoil-fenoxi)nicotinamida, mas substi: tuindo a monometil-amina por dimetil-amina. Rendimento =

0,35 g (32,4%) de um óleo cor de bronze.

^ΤΗ RMN (300 MHz, CDCl^) : 8.65 (dd, 1H, J=6Hz, ^J J=lHz), 8.17 (dd, 1H, J=2Hz, J=lHz) , 8.15 (bs, 1H), j 7.44 (t, 1H, J=8Hz) , 7.35-7-14 (m, 10H) , 4.69 (d, 2H, | J=6Hz), 3-04 (bd, 6H, J=22Hz).

I EXEMPLO 15 ΐ N-benzil-2-(5-carbometoxi-fenoxi)nicotinamida ί í

Faz-se uma massa de N-benzil-2-(3-carbometoxi-fenoxi)nicotinamida (1,00 gramas; 2,87 mmol) em 12 ml de metanol num balão de fundo redondo de 125 ml equipado com uma vareta de agitação magnética e fonte de azoto arrefecendoi -se para 0°C. Adiciona-se cloreto de acetilo (0,57 ml) ao ba- 31 -

Ião e deixa-se a reacção aquecer lentamente até à temperatura ambiente. Decorridas 18 horas temperasse a reacção adicionan do 50 ml de uma solução de hidróxido de sódio 2N. Depois extrai-se com acetato de etilo (2 x 50 ml) , os extractos combinados sao lavados com uma solução de hidróxido de sódio 2N ·' (2 x 100 ml) e faz-se a secagem sobre sulfato de magnésio anidro. A filtração e a concentração do extracto in vacuo proporciona um sólido pastoso que se purifica por trituração com éter dietílico para proporcionar 0,38 gramas (36,5%) do produto em epígrafe no estado sólido cristalino e de cor bran ca.

p.f.: 119-120°C .

^XH RMN (300 MHz, 8.19-8.12 (m, 2H), 7.95 (bs, 1H), 7.49 (t, 1H, (d, 2H) , 3.89 (s, 3H).

CDCl^): 8.65 (m,lH), (dd, 1H, J=8Hz, J=lHz), 7.79 J=7Hz), 7.35-7.15 (m. 7H), 4.70

Claims

Processo para a preparação de um composto de fórmula ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitávem em que

- 32 .míwi —crrreoem

R¹ representa 1-piperidilo, l-(5-indolil)etil, alquilo (C^-C^), fenilo, l-(l-fenil-etilo), benzilo ou benzilo mono-substituído em que o substituinte pode ser metilo , metoxi, cloro ou fluor; e

R‘ representa hiciclo/2.2.l7b^ePb-2-ilo, ou | em que Y representa hidrogénio, fluor ou cloro; e ! X representa flúor, cloro, metoxi, trifluoro-metilo, ciano, carboxi, metil-carbarnoilo, dimetil-carbamoilo ou car! bo-alcoxi (C^-C^) caracterizado por se fazer reagir um composto da fórmula

0-R '-OH ou um seu derivado reactivo em que R^ possui as significações anteriormente definidas, num solvente inerte à reacção, com uma amina da fórmula

R¹-NH„ ί em que R^ possui as significações anteriormente definidas.

! - 2^a Processo de acordo com a reivindica~ 2 çao 1 caracterizado por R representar

- 5ã Processo de acordo com a reivindicação 2 caracterizado por R^ representar benzilo ou benzilo mono-substituidO e R representar

Processo de acordo com a reivindicaj ção 5 caracterizado por R^ representar

COO-alquilo ι 1 4 j

: - 5^ Processo de acordo com a reivindica2 ι çao 4 caracterizado por R representar

- 6â Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável em que

R¹ representa 1-piperidilo, l-(5-indolil)etilo, alquilo , fenilo, l-(l-fenil-etilo) , benzilo ou benzilo mono-substituído em que o substituinte é metilo, metoxi, cloro ou fluor; e p

R representa biciclo/2.2.l7hept-2-il, ou em que Y representa hidrogénio, fluor ou cloro; e

X representa hidrogénio, fluor, cloro, metoxi, trifluoro-metilo, ciano, carboxi, metil-carbamoilo, dimetil-carbamoilo ou carbo-alcoxi (CL-C ) ¹ 4 caracterizado por se fazer reagir um composto da fórmula

-NHR em que R^ possui as significações anteriormente definidas, num solvente inerte à reacção , com um composto da fórmula

R²OH em que R possui as significações anteriormente definidas, na presença de uma base.

- ₇a _

Processo de acordo com a reivindica~ 2 çao 6 caracterizado por R representar

Processo de acordo com a reivindicação 7 caracterizado por R^ representar benzilo ou benzilo p

mono-substituido e R representar

- 36 Processo de acordo com a reivindica*- 2

I ção 8 caracterizado por R representar

COO-alquilo

- 10â Processo de acordo com a reivindicação 9 caracterizado por R^ representar