KR20200141487A

KR20200141487A - 사이클린 의존성 키나아제의 선택적 억제제로서의 피라졸로-트리아진 및/또는 피라졸로피리미딘 유도체

Info

Publication number: KR20200141487A
Application number: KR1020207032379A
Authority: KR
Inventors: 남기연; 김재승; 전의진; 유동훈; 서무영; 박동식; 얀 아익호프; 군터 지스키
Original assignee: 주식회사 큐리언트; 리드 디스커버리 센터 게엠베하
Priority date: 2018-04-11
Filing date: 2019-04-11
Publication date: 2020-12-18
Also published as: SG11202009724YA; EP3774810A1; WO2019197549A1; BR112020020768A2; JP2021521120A; JP2023138858A; CA3095880A1; US20210147427A1; IL277770B2; PH12020551639A1; IL277770A; CN112313235A; AU2019250507B2; IL277770B1; US11945822B2; MX2020010675A; AU2019250507A1

Abstract

본 발명은 피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진 및 피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체 및/또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 유효 성분으로 이들 유도체의 용도, 특히 세포 증식성 질환, 염증성 질환, 면역성 질환, 심혈관 질환, 및 감염성 질환의 예방 및/또는 치료용으로의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 적어도 하나의 피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진 및 피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체 및/또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

사이클린 의존성 키나아제의 선택적 억제제로서의 피라졸로-트리아진 및/또는 피라졸로피리미딘 유도체

세포 주기의 통과를 촉발하는 사이클린-의존성 키나아제(Cyclin-dependent kinase (CDK)) 패밀리 구성원들은 특히 암에 대해 매력적인 치료 타겟으로 여겨지고 있다. 서로 다른 병리학적 과정에 관여한다는 실험적인 증거가 등장하고 있지만, 전사, RNA 프로세싱과 같은 다른 과정을 통제하는 CDK 패밀리 구성원들은 지금까지 주목을 덜 받았다. 세포 주기 제어와 함께 CDK/사이클린 복합체는 RNA 중합효소 II(Pol II) 트랜스크립션 머시너리 (RNA polymerase II (Pol II) transcriptional machinery)(Bregman et al., 2000, Front Biosci)의 보존적인 구성요소로도 확인되었다. 5:244-257). 현재 알려진 포유류 CDK는 20개다. CDK7 - 13은 전사와 연관되어 있지만, CDK 1, 2, 4, 6만이 세포 주기와 입증 가능한 연관성을 보여준다. 포유류 CDK 중에서 독특한, CDK7은 키나아제 활성을 강화하여 세포 주기 진행과 전사를 모두 조절한다. (Desai et al., 1995, Mol. Cell Biol. 15, 345-350)

포유류 세포에서 정제된 일반 전사 인자 TFIIH는 10개의 서브유닛으로 구성되며, 그 중 7개(p62, p52, p44, p34, XPD, XPB, 및 TDA)가 코어 콤플렉스를 형성한다. CDK 활성화 키나아제(CAK)의 서브유닛 3개(사이클린 H, MAT1, 및 CDK7)는 복합체의 XPD(ATP 의존성 헬리카아제) 서브유닛을 통해 TFIIH의 코어에 연결된다. 전사 개시 과정 중, TFIIH의 헬리카아제 활성은 코어 프로모터 DNA를 개방하고, CDK7는 시작에서 연장으로의 전환을 조절하는 전사 인자(Larochelle et al., 2012, Nat. Strut. Mol. Biol. 19, 1108-1115) 뿐만 아니라, 세린 5, 7에서 Pol II의 C-말단 도메인(CTD)을(Akhtar et al., 2009, Mol. Cell 34, 387-393) 인산화한다. 그러므로 CDK7은 전사 과정에 필수적인 요소인데, 이것은 CDK7이 암 치료의 타겟, 특히 전사 중독 암(transcription addicted cancer)의 타겟임을 시사한다

CDK7은 세포 대사 및 생존능력에 필수적인 역할을 한다고 오랫동안 주장되어 왔다. 전사 CDK 억제제는 항-세포사멸 단백질 골수세포 백혈병-1(Mcl-1), B세포 림프종(Bcl-xL)과 같은 수명이 짧은 항-세포사멸 단백질, 및 XIAP (X-Linked IAP), D-사이클린인, C-MyC, Mdm-2 (p53의 안정화를 이끄는), 핵 인자-카파 B에 의해 전사가 매개되는 p21^waf1 단백질, 및 저산소 유도 VEGF 등 다수를 하향 조절한다(Shapiro GI. 2006, J Clin Oncol; 24(11):1770-83). 전사적 비선택성 사이클린 의존성 키나제 억제제 플라보피리돌(flavopiridol)은 전사의 억제와 Mcl-1의 하향 조절(down-regulation)을 통해 다발성 골수종 세포(multiple myeloma cells)에서 세포사멸(apoptosis)을 유도한다. 이러한 발견은 CDK7이 악성종양(malignancies) 및 세포주기 관련 질병의 치료를 지향하는 약물의 귀중한 표적이 될 수 있다는 이전의 가정을 뒷받침했다(Lolli G and Johnson LN. 2005. Cell Cycle 4:572-577).

일반 전사의 조절자로서의 기능 및 CDK7는 많은 질환 및 신드롬의 치료를 위한 치료 타겟이며, 이들은 조절 영역 및 전사 인자, 코펙터, 크로마틴 조절자 및 비코딩 RNA의 돌연변이와 관련이 있다. 이러한 돌연변이는 암, 자가면역, 신경장애, 발달신드롬, 당뇨병, 심혈관질환, 비만 등에 기여할 수 있다. 일부 전사 인자는 RNA 중합효소 II의 일시적 방출과 연장을 제어하며, 이들의 발현이나 기능이 변경되었을 때 공격적인 종양 세포(c-Myc)나 일부 형태의 자가면역성(AIRE)을 생성할 수 있다 (Tong Ihn Lee and Richard A. Young, Cell, 2013, 152:1237-1251). 따라서 인간 CDK7 키나제 활성의 억제는 일반 전사 과정의 억제를 통해 종양생성 관련 일부 전사인자를 억제함으로써 세포주기 진행과 전사 조절의 기능을 통한 항-증식 활성(anti-proliferative activity)을 초래할 가능성이 있다. 더욱 중요한 것은 CDK7이 암세포의 다른 하우스키핑 유전자에 비해 더욱 극적으로 발현되는 종양유전자 전사 인자의 지수적 발현을 조절하는 것으로 나타났다는 점이다. 따라서 CDK7의 억제는 특정 종양 유전자와 하우스키핑 유전자의 전사에는 차등적으로 영향을 미칠 수 있으므로 치료 창으로 제공될 수 있다. 이러한 이유로, 암을 포함한 증식 장애 치료에 CDK7에 의한 적절한 일반적 전사 억제를 통한 전사적 조절 및 약리학적 억제를 적용할 수 있다. CDK7은 일반적인 전사 조절제로서 염증, HIV, EBV와 같은 바이러스 복제, 암, 심장비대증 등의 질환 치료를 위한 치료 타겟이다.

HIV-1 유전자 발현은 HIV-1 롱 탠덤 리핏(long tandem repeat)의 전사적 연장을 유도하는 바이러스성 트랜스액티브 단백질(Tat)에 의해 조절된다. 이 유도는 RNA 중합효소 II의 C-말단 도메인 반복의 과인산화(hyperphosphorylation)를 필요로 한다. 상기 과인산화를 보관하기 위해, Tat는 프로모터 복합체의 일반 전사 인자, 특히 TFIIH 관련 CDK7과 관련된 CTD 키나제를 자극한다(Nekhai et al.; Biochem J. (2002) 364, 649-657). 또한 US 615968의 발명가들은 Tat 가 CDK7에 결합하고 이러한 상호작용이 CAK가 CTD를 인산화하는 능력을 증가 시킨다고 기술하였다. US 615968의 저자들은 Tat에 의한 전사 활성화가 CDK7의 키나제 활성에 의존한다는 사실을 추가로 기술한다. 또한, 김영경과 동료들은 TFIIH의 모집과 활성화는 잠복기에서 HIV의 출현을위한 속도 제한 단계를 나타낸다고 결론짓는다 (Young Kyeung Kim, EMBO (2006) 25, 3596-3604).

CDK7 및 CDK9의 수준과 키나제 복합체의 다른 구성 요소인 MAT-1/cyclin H는 인간 거대 세포 바이러스 감염 동안 상향 조절된다. 또한 CDK7 및 CDK9의 키나제 활성이 증가한다 (Tamrakar et al., Journal of Virology, 2005, 79; 15477-15493).

많은 항바이러스 약물은 바이러스 단백질을 표적으로 한다. 이들은 바이러스가 종종 이러한 약물에 대한 내성을 만들어낸다는 단점이 있다. CDK7와 같이 바이러스 과정에 필수적인 세포 단백질을 표적으로하는 항바이러스 약물은 이러한 단점을 피할 수 있다. 이러한 약물은 무관한 여러 바이러스를 치료하는데 더욱 효과적일 수 있으며 그 효과는 전통적인 항바이러스제에 추가된다. CDK-활성화 키나제와 전사 조절의 이중 기능을 가진 CDK7의 억제제는 여러 바이러스의 치료에 매우 효과적이다.

본 발명의 목적은 약학적으로 유효 성분으로서 적어도 하나의 이들 화합물 및/또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물 뿐만 아니라, 약학적 유효 성분으로 사용될 수 있는 화합물 및/또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 특히 세포 증식성 질환, 염증성 질환, 면역성 질환, 심혈관 질환 및 감염성 질환의 예방 및/또는 치료로 사용될 수 있도록 제공하는 것이다.

일 측면에서, 본 발명은 일반 화학식 I로 정의되는 피라졸로-트리아진 또는 피라졸로-피리미딘 화합물, 또는

화학식 I

여기서

X는, 각각의 경우에 독립적으로, CH 및 N로부터 선택되며;

L¹ 는 존재하지 않거나 독립적으로, 각각의 경우에, -NH-, -NH(CH₂)-, -NH(C=O)-, -NHSO₂-, -O-, -O(CH₂)-, -(C=O)-, -(C=O)NH- 및 -(C=O)(CH₂)- 로 이루어진 군으로부터 선택되며;

Q 는, 각각의 경우에 독립적으로, C3-C8 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-C6 알킬은 -OR⁵, -N(R⁵)R⁵, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 중 하나 또는 둘로 치환되며,

C3-C8 사이클로알킬은 R³ 및 R⁴ 및 -(C=O)R⁵중 하나 또는 둘로 치환될 수 있고,

헤테로사이클릴은 R³ 및 R⁴ 및 -(C=O)R⁵ 중 하나 또는 둘로 치환될 수 있고,

아릴 또는 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, -OR⁵, -N(R⁵)R⁵,-(C=O)R⁵, 할로겐, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴중 하나 또는 둘로 치환될 수 있고(aryl or heteroaryl substituted with one or two of C1-C6 alkyl, -OR⁵, -N(R⁵)R⁵,-(C=O)R⁵, halogen, heteroaryl and heterocyclyl);

R¹ 은, 각각의 경우에, 독립적으로 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R² 는, 각각의 경우에, 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, -CN, -(C=O)CH₃, -NR⁹R¹² 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 중 임의의 것이 선택적으로 치환되며;

R³ 은 독립적으로, 각각의 경우에, 수소, -OR⁵, 할로겐, -N(R⁵)R⁵, -NR⁹R¹² _, -NH(C=O)R⁵, -(C=O)NH₂, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, C1-C6 알킬 및 -OH 또는 -NH₂로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R⁴ 는, 독립적으로, 각각의 경우에, 수소, 할로겐, -OR⁵, -N(R⁵)R⁵, (=O), 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, C1-C6 알킬 및 -OH 또는 -NH₂로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R⁵ 는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴,

할로겐, -OR¹¹, -N(R¹¹)R¹¹,C1-C6 알킬 및 -OH 또는 -NH₂로 치환된 C1-C6 알킬 중 하나 또는 둘로 치환된 헤테로아릴,

할로겐, -OR¹¹, -N(R¹¹)R¹¹, C1-C6 알킬 및 -OH 또는 -NH₂ 로 치환된 C1-C6 알킬중 하나 또는 둘로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;

Z 는 다음 그룹 A 중 임의의 구조이며;

그룹 A

여기서

X¹ 은, 각각의 경우에 독립적으로, CR²⁴ 및 N으로부터 선택되며;

X² 은, 각각의 경우에 독립적으로, CR²⁵ 및 N으로부터 선택되며;

R⁶ 은, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -OH로 치환된 C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 헤테로사이클릴, -(C=O)NHR¹¹, -NHR⁹, -NH(C=O)NHR¹¹, -N(CH₃)(C=O)CH₃, -NH(C=O)R¹², -NR⁹R¹², -OR¹², 및 다음의 그룹 B 의 임의의 구조로 이루어진 군으로부터 선택되며;

그룹 B

R⁷ 은, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -NH(C=O)R¹², -NR⁹R¹², -OR¹² 및 다음의 그룹 C의 임의의 구조로 이루어진 군으로부터 선택되며;

그룹 C

R⁸ 및 R¹⁰ 은, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 할로알킬, -NH₂, -OH, -OR⁵ _, -CN, -(C=O)R⁵, -(C=O)OR⁵, -(C=O)NH₂, -(C=O)NHR²¹, -CH₂(C=O)NHR²¹, -NH(C=O)R¹³ _, -NHS(=O)₂R⁵, -S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NHR²¹, 및 -OH, -OR⁵ 또는 -NHR⁹로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R⁹ 은, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 할로알킬, -OR⁵, -CN, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 헤테로사이클릴 및 -OH 또는 -OR⁵로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R¹¹ 은, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 및 C3-C10 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R¹² 은, 각각의 경우에, 존재하지 않거나 독립적으로 C1-C6 알킬, -OR⁵또는 -N(R⁵)R⁵로 치환된 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 페닐, 벤질, C3-C9 헤테로아릴, C3-C6 헤테로사이클릴, 하나에서 4개의 할로겐 또는 C1-C3 알킬로 치환된 벤질, 하나에서 4개의 할로겐 또는 C1-C3 알킬로 치환된 C3-C9 헤테로아릴, C1-C3 알킬로 치환된 C3-C6 헤테로사이클릴, 및 하나에서 4개의 할로겐 및/또는 하나에서 4개의 NH(C=O)R¹³ 으로 치환된 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R¹³ 은, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, -CN, -OH, -OR⁵, -NH₂, -NHR⁵ 또는 -N(R⁵)R⁵으로 치환된 C1-C6 알킬 및 C3-C10 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R¹⁴ 및 R¹⁵ 은, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -OH 또는 -NH₂로 치환된 C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, -(C=O)R⁵, -(C=O)NHR²¹, -C(R⁹)(R¹¹)OR²¹, -NH(C=O)R²¹, -NR⁹R²¹ _, -OR²¹, -OC(R⁹)(R¹¹)(R²¹)_,C3-C10 헤테로사이클릴, R⁴로 치환된C3-C10 헤테로사이클릴, 하나에서 4개의 할로겐 또는 C1-C3 알킬로 치환된 C3-C10 헤테로아릴, C6-C10 아릴, 예를 들어, 페닐 및 -(C=O)R⁵, -(C=O)OR⁵, -(C=O)NH₂, -(C=O)NHR²¹, -CH₂(C=O)NHR²¹, -NH(C=O)R¹³ _, -NHS(=O)₂R⁵, -S(=O)₂NH₂ 또는 -S(=O)₂NHR²¹ 로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R¹⁶ 은, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, -(C=O)R¹³ 및 -OR⁵로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ 및 R²⁰ 는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 할로알킬, C6-C10 아릴, 예를 들어, 페닐, -CN, -CHCF₃NR⁹R¹¹, -OH, -OR²¹, -NO₂, -(C=O)R⁵, -(C=O)OR⁵, -(C=O)NH₂, -(C=O)NHR²¹, -NH(C=O)R¹³ _, -NHR⁵, -NHS(=O)₂R⁵, -S(=O)₂NH_2, -S(=O)₂NHR²¹및 -CN, -OH, -OR⁵, -(C=O)NHR⁵, -NH₂, -NH(C=O)R⁵, -NHR⁵ 또는 -N(R⁵)R⁵로 치환된C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R²¹ 은, 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 헤테로사이클릴, C1-C3 할로알킬, 아릴, 페닐, 벤질,

-CN, -OH, -OR⁵, -NH₂, -NHR⁵ 또는 -N(R⁵)R⁵로 치환된 C1-C6 알킬,

할로겐 또는 C1-C3 할로알킬로 치환된 아릴,

하나에서 4개의 할로겐 또는 C1-C3 알킬로 치환된 C3-C10 헤테로아릴 및

R⁴ 로 치환된 C3-C10 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R²² 및 R²³은, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 할로알킬, -OH, -OR⁵, -CN 및 -OH, -OR⁵ 또는 -NHR⁹으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R²⁴ 및 R²⁵ 는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 할로알킬, -NH₂, -OH, -OR⁵ _, -CN, -(C=O)R⁵, -(C=O)OR⁵, -(C=O)NH₂, -(C=O)NHR²¹, -CH₂(C=O)NHR²¹, -NH(C=O)R¹³ _, -NHS(=O)₂R⁵, -S(=O)₂NH₂ 또는 -S(=O)₂NHR²¹ 및 -OH, -OR⁵ 또는 -NHR⁹로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

다만 Z 가

이면, 그땐 R⁶ 및 R⁷ 중 하나는 H가 아니며;

여기서, R¹ 이 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 존재하지 않고, Q 는 R³ 및 R⁴로 치환된 헤테로사이클릴, R³ 는 N(R⁵)R⁵, R⁴ 는 H, R⁵ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R⁶ 는 1H-피라졸이 아니고;

여기서, R¹ 이 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q 는 R³ 및 R⁴로 치환된 헤테로사이클릴, R³ 는 CH₃, R⁴ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R⁶ 는 CH₃, Cl 또는 1H-피라졸이 아니고;

여기서, R¹ 이 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q 는 R³ 및 R⁴로 치환된 헤테로사이클릴, R³ 는 CH₃, R⁴ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 OR¹², R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 페닐, CH(CH₃)₂, CH₂CH₃ 또는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 이 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q 는 R³ 및 R⁴로 치환된 헤테로사이클릴, R³ 는 CH₃, R⁴ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 Cl, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H 및 R⁹ 는 H, 그러면 R¹⁰ 는 Cl이 아니고;

여기서, R¹ 이 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q 는 R³ 및 R⁴로 치환된 헤테로사이클릴, R³ 는 CH₃, R⁴ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 Cl, 그러면 R⁶ 는 Cl이 아니고;

여기서, R¹ 이 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q 는 R³ 및 R⁴로 치환된 헤테로사이클릴, R³ 는 CH₃, R⁴ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 Cl, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H 및 R⁹ 는 H, 그러면 R¹⁰ 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 이 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q 는 R³ 및 R⁴로 치환된 헤테로사이클릴, R³ 는 CH₃, R⁴ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 Cl, 그러면 R⁶ 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 이 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q 는 R³ 및 R⁴로 치환된 헤테로사이클릴, R³ 는 CH₃, R⁴ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 F, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H 및 R⁹ 는 H, 그러면 R¹⁰ 는 F이 아니고;

여기서, R¹ 이 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q 는 R³ 및 R⁴로 치환된 헤테로사이클릴, R³ 는 CH₃, R⁴ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 F, 그러면 R⁶ 는 F이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q 는 R³ 및 R⁴로 치환된 헤테로사이클릴, R³ 는 CH₃, R⁴ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 OR¹², R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 이 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 -(C=O)-, Q 는 R³ 및 R⁴로 치환된 헤테로사이클릴, R⁴ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 1H-피라졸, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R³ 는 H이 아니고;

여기서, R¹ 이 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 -(C=O)-, Q 는 R³ 및 R⁴로 치환된 헤테로사이클릴, R³ 는 N(R⁵)R⁵, R⁴ 는 H, R⁵ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R⁶ 는 1H-피라졸이 아니고,

여기서, R¹ 이 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q 는 R³ 및 R⁴로 치환된 헤테로사이클릴, R³ 는 H, R⁴ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R⁶ 는 1H-피라졸이 아니고;

여기서, R¹ 이 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q 는 R³ 및 R⁴로 치환된 헤테로사이클릴, R³ 는 H, R⁴ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 OR¹², R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH(CH₃)₂이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q 는 R³ 및 R⁴로 치환된 헤테로사이클릴, R³ 는 H, R⁴ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 OR¹², R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 이 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q 는 R³ 및 R⁴로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, R³ 는 N(R⁵)R⁵, R⁴ 는 H, R⁵ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R⁶ 는 1H-피라졸이 아니고;

여기서, R¹ 이 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 NH, Q 는 R³ 및 R⁴로 치환된 헤테로사이클릴, R³ 는 H, R⁴ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R⁶ 는 1H-피라졸이 아니고;

여기서, R¹ 이 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 NH, Q 는 R³ 및 R⁴로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, R³ 는 N(R⁵)R⁵, R⁴ 는 H, R⁵ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R⁶ 는 1H-피라졸이 아니고;

여기서, R¹ 이 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q 는 R³ 및 R⁴로 치환된 헤테로사이클릴, R³ 는 H, R⁴ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 F, 그러면 R⁶ 는 1H-피라졸이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q 는 R³ 및 R⁴로 치환된 헤테로사이클릴, R³ 는 H, R⁴ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R⁶ 는 1H-피라졸이 아니고;

여기서, R¹ 이 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q 는 R³ 및 R⁴로 치환된 헤테로사이클릴, R³ 는 CH₃, R⁴ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R⁶ 는 1H-피라졸이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q 는 R³ 및 R⁴로 치환된 헤테로사이클릴, R³ 는 H, R⁴ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 H, R⁷ 는 OR¹², R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q 는 R³ 및 R⁴로 치환된 헤테로사이클릴, R³ 는 CH₃, R⁴ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R⁷ 는 Cl이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q 는 R³ 및 R⁴로 치환된 헤테로사이클릴, R³ 는 CH₃, R⁴ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 H, R⁷ 는 OR¹², R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q 는 R³ 및 R⁴로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, R³ 는 N(R⁵)R⁵, R⁴ 는 H, R⁵ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 H, R⁷ 는 OR¹², R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 NH, Q 는 R³ 및 R⁴로 치환된 헤테로사이클릴, R³ 는 H, R⁴ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 H, R⁷ 는 OR¹², R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 존재하지 않고, Q 는 R³ 및 R⁴로 치환된 헤테로사이클릴, R³ 는 N(R⁵)R⁵, R⁴ 는 H, R⁵ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 H, R⁷ 는 OR¹², R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 존재하지 않고, Q 는 R³ 및 R⁴로 치환된 헤테로사이클릴, R³ 는 N(R⁵)R⁵, R⁴ 는 H, R⁵ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 OR¹², R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 NH, Q 는 R³ 및 R⁴로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, R³ 는 N(R⁵)R⁵, R⁴ 는 H, R⁵ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 H, R⁷ 는 OR¹², R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 -(C=O)-, Q 는 R³ 및 R⁴로 치환된 헤테로사이클릴, R³ 는 H, R⁴ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 H, R⁷ 는 OR¹², R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 -(C=O)-, Q 는 R³ 및 R⁴로 치환된 헤테로사이클릴, R³ 는 N(R⁵)R⁵, R⁴ 는 H, R⁵ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 H, R⁷ 는 OR¹², R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니며;

상기 언급된 화합물의 거울상 이성질체, 입체 이성질체 형태, 거울상 이성질체의 혼합물, 부분 입체 이성질체, 부분 입체 이성질체의 혼합물, 라세미체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

일 구현예에서, R¹ 는 수소이고 상기 화합물은 일반 화학식 II를 가지며

화학식 II

여기서 X, Q, L¹, R² 및 Z는 일반 화학식 II를 위해 앞서 정의된 바와 같다.

일 구현예에서, 본 발명은 일반 화학식 III을 갖는 화합물, 또는

화학식 III

여기서 X, L¹, R¹, R² 및 Z는 일반 화학식 I에서 정의된 바와 같고,

Q¹ 는 존재하지 않거나 독립적으로, 각각의 경우에, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴,

C1-C6 알킬, -OR⁵, -N(R⁵)R⁵,및 할로겐 중 하나 또는 둘로 치환된 아릴;

C1-C6 알킬, -OR⁵, -N(R⁵)R⁵ 및 할로겐 중 하나 또는 둘로 치환된 헤테로아릴; 및

R²⁹ 및 R³⁰ 중 하나 또는 둘로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R²⁹ 는 존재하지 않거나 독립적으로, 각각의 경우에, 수소, -OR⁵, 할로겐, -N(R⁵)R⁵, -NR⁹R¹² _, -NH(C=O)R⁵, -(C=O)NH₂, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, C1-C6 알킬 및 -OH 또는 -NH₂로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R³⁰ 는, 독립적으로, 각각의 경우에, 수소, 할로겐, -OR⁵, -N(R⁵)R⁵, (=O), 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, C1-C6 알킬 및 -OH 또는 -NH₂로 치환된 C1-C6 알킬;

여기서 R⁵, R⁹ 및 R¹² 은 청구항 1에 정의된 바와 같고;

L² 는 존재하지 않거나 독립적으로, 각각의 경우에, -O-, -NH-, -(C=O)- 및 -(C=O)NH- 로 이루어진 군으로부터 선택되며;

Y¹ 은, 각각의 경우에 독립적으로, CH, C(OH) 및 N로부터 선택되며;

Y² 은, 각각의 경우에 독립적으로, CH, CR³⁰, O 및 N 로부터 선택되며;

m 은, 각각의 경우에 독립적으로, 0, 1 및 2 로부터 선택되며;

n 은, 각각의 경우에 독립적으로, 0 및 1 로부터 선택되며;

여기서, R¹ 는 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 존재하지 않고, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 N, Y² 는 CH, m 는 1, n 는 1, R²⁹ 는 N(R⁵)R⁵, R³⁰ 는 H, R⁵ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R⁶ 는 1H-피라졸이 아니고;

여기서, R¹ 는 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, m 는 1, n 는 1, R²⁹ 는 CH₃, R³⁰ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R⁶ 는 CH₃, Cl 또는 1H-피라졸이 아니고;

여기서, R¹ 는 H 라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, m 는 1, n 는 1, R²⁹ 는 CH₃, R³⁰ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 OR¹², R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 페닐, CH(CH₃)₂, CH₂CH₃ 또는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 H 라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, m 는 1, n 는 1, R²⁹ 는 CH₃, R³⁰ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 Cl, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H 및 R⁹ 는 H, 그러면 R¹⁰ 는 Cl이 아니고;

여기서, R¹ 는 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, m 는 1, n 는 1, R²⁹ 는 CH₃, R³⁰ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 Cl, 그러면 R⁶ 는 Cl이 아니고;

여기서, R¹ 는 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, m 는 1, n 는 1, R²⁹ 는 CH₃, R³⁰ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 Cl, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H 및 R⁹ 는 H, 그러면 R¹⁰ 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, m 는 1, n 는 1, R²⁹ 는 CH₃, R³⁰ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 Cl, 그러면 R⁶ 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, m 는 1, n 는 1, R²⁹ 는 CH₃, R³⁰ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 F, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H 및 R⁹ 는 H, 그러면 R¹⁰ 는 F이 아니고;

여기서, R¹ 는 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, m 는 1, n 는 1, R²⁹ 는 CH₃, R³⁰ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 F, 그러면 R⁶ 는 F이 아니고;

여기서, R¹ 는 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 -(C=O)-, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 N, Y² 는 N, m 는 1, n 는 1, R³⁰ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 1H-피라졸, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R²⁹ 는 H이 아니고;

여기서, R¹ 는 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 -(C=O)-, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 N, Y² 는 CH, m 는 1, n 는 1, R²⁹ 는 N(R⁵)R⁵, R³⁰ 는 H, R⁵ 는 H, R³⁰ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R⁶ 는 1H-피라졸이 아니고;

여기서, R¹ 는 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, m 는 1, n 는 1, R²⁹ 는 H, R³⁰ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R⁶ 는 1H-피라졸이 아니고;

여기서, R¹ 는 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, m 는 1, n 는 1, R²⁹ 는 H, R³⁰ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 OR¹², R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH(CH₃)₂이 아니고;

여기서, R¹ 는 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, m 는 1, n 는 0, R²⁹ 는 H, R³⁰ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R⁶ 는 1H-피라졸이 아니고;

여기서, R¹ 는 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, m 는 1, n 는 0, R²⁹ 는 H, R³⁰ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 OR¹², R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH(CH₃)₂이 아니고;

여기서, R¹ 는 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 CH, m 는 1, n 는 1, R²⁹ 는 N(R⁵)R⁵, R³⁰ 는 H, R⁵ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R⁶ 는 1H-피라졸이 아니고;

여기서, R¹ 는 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 NH, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, m 는 1, n 는 0, R²⁹ 는 H, R³⁰ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R⁶ 는 1H-피라졸이 아니고;

여기서, R¹ 는 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 존재하지 않고, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 N, Y² 는 CH, m 는 1, n 는 0, R²⁹ 는 N(R⁵)R⁵, R³⁰ 는 H, R⁵ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R⁶ 는 1H-피라졸이 아니고;

여기서, R¹ 는 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 NH, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 CH, m 는 1, n 는 1, R²⁹ 는 N(R⁵)R⁵, R³⁰ 는 H, R⁵ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R⁶ 는 1H-피라졸이 아니고;

여기서, R¹ 는 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 존재하지 않고, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 N, Y² 는 CH, m 는 2, n 는 0, R²⁹ 는 N(R⁵)R⁵, R³⁰ 는 H, R⁵ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R⁶ 는 1H-피라졸이 아니고;

여기서, R¹ 는 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, m 는 2, n 는 0, R²⁹ 는 H, R³⁰ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 F, 그러면 R⁶ 는 1H-피라졸이 아니고;

여기서, R¹ 는 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, m 는 1, n 는 1, R²⁹ 는 CH₃, R³⁰ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R⁶ 는 1H-피라졸이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, m 는 1, n 는 1, R²⁹ 는 CH₃, R³⁰ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 OR¹², R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, m 는 1, n 는 0, R²⁹ 는 H, R³⁰ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 OR¹², R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, m 는 1, n 는 1, R²⁹ 는 H, R³⁰ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 OR¹², R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, m 는 2, n 는 0, R²⁹ 는 H, R³⁰ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R⁶ 는 1H-피라졸이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, m 는 1, n 는 1, R²⁹ 는 H, R³⁰ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 H, R⁷ 는 OR¹², R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, m 는 1, n 는 1, R²⁹ 는 CH₃, R³⁰ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R⁷ 는 Cl이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, m 는 1, n 는 0, R²⁹ 는 H, R³⁰ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 H, R⁷ 는 OR¹², R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, m 는 1, n 는 1, R²⁹ 는 CH₃, R³⁰ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 H, R⁷ 는 OR¹², R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 CH, m 는 1, n 는 1, R²⁹ 는 N(R⁵)R⁵, R³⁰ 는 H, R⁵ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 H, R⁷ 는 OR¹², R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 NH, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, m 는 1, n 는 0, R²⁹ 는 H, R³⁰ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 H, R⁷ 는 OR¹², R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 존재하지 않고, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 N, Y² 는 CH, m 는 1, n 는 0, R²⁹ 는 N(R⁵)R⁵, R³⁰ 는 H, R⁵ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 H, R⁷ 는 OR¹², R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 존재하지 않고, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 N, Y² 는 CH, m 는 1, n 는 1, R²⁹ 는 N(R⁵)R⁵, R³⁰ 는 H, R⁵ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 OR¹², R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃ 라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 존재하지 않고, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 N, Y² 는 CH, m 는 1, n 는 1, R²⁹ 는 N(R⁵)R⁵, R³⁰ 는 H, R⁵ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 H, R⁷ 는 OR¹², R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃ 라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 NH, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 CH, m 는 1, n 는 1, R²⁹ 는 N(R⁵)R⁵, R³⁰ 는 H, R⁵ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 H, R⁷ 는 OR¹², R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃ 라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 -(C=O)-, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 N, Y² 는 N, m 는 1, n 는 1, R²⁹ 는 H, R³⁰ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 H, R⁷ 는 OR¹², R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃ 라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 -(C=O)-, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 N, Y² 는 CH, m 는 1, n 는 1, R²⁹ 는 N(R⁵)R⁵, R³⁰ 는 H, R⁵ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 H, R⁷ 는 OR¹², R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃ 라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 존재하지 않고, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 N, Y² 는 CH, m 는 2, n 는 0, R²⁹ 는 N(R⁵)R⁵, R³⁰ 는 H, R⁵ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 H, R⁷ 는 OR¹², R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니고;

일 구현예에서, 본 발명은 일반 화학식 Ia을 갖는 화합물, 또는

화학식 Ia

여기서

X 는, 각각의 경우에 독립적으로, CH 및 N로부터 선택되며;

Y² 은, 각각의 경우에 독립적으로, CH, CR⁴, O 및 N로부터 선택되며;

m 은, 각각의 경우에 독립적으로, 0, 1 및 2 로부터 선택되며;

n 은, 각각의 경우에 독립적으로, 0 및 1 로부터 선택되며;

Q 는 존재하지 않거나 독립적으로, 각각의 경우에 헤테로사이클릴, C3-C6 헤테로아릴, 아릴, 예를 들어, 페닐, 할로겐으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R² 은, 각각의 경우에, 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, -CN, -(C=O)CH₃, -NR⁹R¹² 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 중 임의의 것이 선택적으로 치환되며;

R³ 은, 각각의 경우에, 존재하지 않거나, 또는 독립적으로 수소, -OH, 할로겐, -NH₂, -NR⁹R¹² _, -NH(C=O)R⁵, -(C=O)NH₂, 헤테로사이클릴, C1-C6 알킬 및 -OH 또는 -NH₂ 로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R⁴ 은, 각각의 경우에, 존재하지 않거나, 또는 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -OR⁵, -NH₂, (=O), C1-C6 알킬 및 -OH 또는 -NH₂로 치환된 C1-C6 알킬 로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R⁵ 은, 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C10 헤테로사이클릴, C1-C3 할로알킬 및 할로겐, -OH, -NH₂, C1-C6 알킬 및 -OH 또는 -NH₂로 치환된C1-C6 알킬로 치환된 C3-C10 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되며;

Z 는 다음 그룹 A 중 임의의 구조이며;

그룹 A

여기서

X¹ 은, 각각의 경우에 독립적으로, CR²⁴ 및 N로부터 선택되며;

X² 은, 각각의 경우에 독립적으로, CR²⁵ 및 N로부터 선택되며;

R⁶ 은, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 헤테로사이클릴, -(C=O)NHR¹¹, -NHR⁹, -NH(C=O)NHR¹¹, -N(CH₃)(C=O)CH₃, -NH(C=O)R¹², -NR⁹R¹², -OR¹², 및 다음의 그룹 B 의 구조로 이루어진 군으로부터 선택되며;

그룹 B

R⁷ 은, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -NH(C=O)R¹², -NR⁹R¹², -OR¹² 및 다음의 그룹 C 의 구조로 이루어진 군으로부터 선택되며;

그룹 C

R⁸ 및 R¹⁰ 은, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 할로알킬, -NH₂, -OH, -OR⁵ _, -CN, -(C=O)R⁵, -(C=O)OR⁵, -(C=O)NH₂, -(C=O)NHR²¹, -CH₂(C=O)NHR²¹, -NH(C=O)R¹³ _, -NHS(=O)₂R⁵, -S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NHR²¹, 및 OH, -OR⁵ 또는 -NHR⁹로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R⁹ 은, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 할로알킬, -OR⁵, -CN, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 헤테로사이클릴 및 -OH 또는 -OR⁵ 로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R¹² 은, 각각의 경우에, 존재하지 않거나 독립적으로 C1-C6 알킬, -OR⁵ 또는 -N(R⁵)R⁵로 치환된 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 페닐, 벤질, C3-C9 헤테로아릴, C3-C6 헤테로사이클릴, 하나에서 4개의 할로겐 또는 C1-C3 알킬로 치환된 벤질, 하나에서 4개의 할로겐 또는 C1-C3 알킬로 치환된 C3-C9 헤테로아릴, C1-C3 알킬 로 치환된 C3-C6 헤테로사이클릴, 및 하나에서 4개의 할로겐 및/또는 하나에서 4개의 NH(C=O)R¹³로 치환된 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R¹³ 은, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, -CN, -OH, -OR⁵, -NH₂, -NHR⁵ 또는 -N(R⁵)R⁵로 치환된 C1-C6 알킬 및 C3-C10 사이클로알킬 로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R¹⁴ 및 R¹⁵ 은, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -OH 또는 -NH₂로 치환된 C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, -(C=O)R⁵, -(C=O)NHR²¹, -C(R⁹)(R¹¹)OR²¹, -NH(C=O)R²¹, -NR⁹R²¹ _, -OR²¹, -OC(R⁹)(R¹¹)(R²¹)_,C3-C10 헤테로사이클릴, R⁴로 치환된 C3-C10 헤테로사이클릴, 하나에서 4개의 할로겐 또는 C1-C3 알킬로 치환된 C3-C10 헤테로아릴, C6-C10 아릴, 예를 들어, 페닐, 및 -(C=O)R⁵, -(C=O)OR⁵, -(C=O)NH₂, -(C=O)NHR²¹, -CH₂(C=O)NHR²¹, -NH(C=O)R¹³ _, -NHS(=O)₂R⁵, -S(=O)₂NH₂ 또는 -S(=O)₂NHR²¹ 로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ 및 R²⁰ 은, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 할로알킬, C6-C10 아릴, 예를 들어 페닐, -CN, -CHCF₃NR⁹R¹¹, -OH, -OR²¹, -NO₂, -(C=O)R⁵, -(C=O)OR⁵, -(C=O)NH₂, -(C=O)NHR²¹, -NH(C=O)R¹³ _, -NHR⁵, -NHS(=O)₂R⁵, -S(=O)₂NH_2, -S(=O)₂NHR²¹및 -CN, -OH, -OR⁵, -(C=O)NHR⁵, -NH₂, -NH(C=O)R⁵, -NHR⁵ 또는 -N(R⁵)R⁵ 로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R²¹ 은, 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 헤테로사이클릴, C1-C3 할로알킬, 아릴, 페닐, 벤질, -CN, -OH, -OR⁵, -NH₂, -NHR⁵ 또는 -N(R⁵)R⁵로 치환된C1-C6 알킬, 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬로 치환된 아릴, 하나에서 4개의 할로겐 또는 C1-C3 알킬로 치환된 C3-C10 헤테로아릴 및 R⁴로 치환된 C3-C10 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R²² 및 R²³은, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 할로알킬, -OH, -OR⁵, -CN 및 -OH, -OR⁵ 또는 -NHR⁹ 로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R²⁴ 및 R²⁵ 은, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 할로알킬, -NH₂, -OH, -OR⁵ _, -CN, -(C=O)R⁵, -(C=O)OR⁵, -(C=O)NH₂, -(C=O)NHR²¹, -CH₂(C=O)NHR²¹, -NH(C=O)R¹³ _, -NHS(=O)₂R⁵, -S(=O)₂NH₂ 또는 -S(=O)₂NHR²¹ 및 -OH, -OR⁵ 또는 -NHR⁹ 로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

다만 Z 가

일 때, 그러면 R⁶ 및 R⁷ 중 하나는 H가 아니다.

여기서, R¹ 이 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, R³ 는 NH₂, R⁴ 는 H, L¹ 는 존재하지 않고, Q 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, X 는 N, n 는 1, Y¹ 는 N, Y² 는 CH, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R⁶ 는 1H-피라졸이 아니고;

여기서, R¹ 이 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, R³ 는 CH₃, R⁴ 는 H, L¹ 는 O, Q 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, X 는 N, n 는 1, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R⁶ 는 CH₃, Cl 또는 1H-피라졸이 아니고;

여기서, R¹ 는 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, R³ 는 CH₃, R⁴ 는 H, L¹ 는 O, Q 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, X 는 N, n 는 1, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 OR¹², R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 페닐, CH(CH₃)₂, CH₂CH₃ 또는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, R³ 는 CH₃, R⁴ 는 H, L¹ 는 O, Q 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, X 는 N, n 는 1, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 Cl, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H 및 R⁹ 는 H, 그러면 R¹⁰ 는 Cl이 아니고;

여기서, R¹ 는 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, R³ 는 CH₃, R⁴ 는 H, L¹ 는 O, Q 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, X 는 N, n 는 1, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 Cl, 그러면 R⁶ 는 Cl이 아니고;

여기서, R¹ 는 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, R³ 는 CH₃, R⁴ 는 H, L¹ 는 O, Q 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, X 는 N, n 는 1, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 Cl, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H 및 R⁹ 는 H, 그러면 R¹⁰ 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, R³ 는 CH₃, R⁴ 는 H, L¹ 는 O, Q 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, X 는 N, n 는 1, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 Cl, 그러면 R⁶ 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, R³ 는 CH₃, R⁴ 는 H, L¹ 는 O, Q 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, X 는 N, n 는 1, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 F, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H 및 R⁹ 는 H, 그러면 R¹⁰ 는 F이 아니고;

여기서, R¹ 는 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, R³ 는 CH₃, R⁴ 는 H, L¹ 는 O, Q 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, X 는 N, n 는 1, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 F, 그러면 R⁶ 는 F이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, X 는 N, L¹ 는 O, Q 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, n 는 1, R³ 는 CH₃, R⁴ 는 H, Z 는 페닐, R⁶ 는 OR¹², R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, X 는 N, L¹ 는 -(C=O)-, Q 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 N, Y² 는 N, n 는 1, R³ 는 H, R⁴ 는 H, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R⁶ 는 1H-피라졸이 아니고;

여기서, R¹ 는 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, X 는 N, L¹ 는 -(C=O)-, Q 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 N, Y² 는 CH, n 는 1, R³ 는 NH₂, R⁴ 는 H, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R⁶ 는 1H-피라졸이 아니고;

여기서, R¹ 는 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, X 는 N, L¹ 는 O, Q 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, n 는 1, R³ 는 H, R⁴ 는 H, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R⁶ 는 1H-피라졸이 아니고;

여기서, R¹ 는 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, X 는 N, L¹ 는 O, Q 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, n 는 1, R³ 는 H, R⁴ 는 H, Z 는 페닐, R⁶ 는 OR¹², R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH(CH₃)₂이 아니고;

여기서, R¹ 는 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, X 는 N, L¹ 는 O, Q 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, n 는 0, R³ 는 H, R⁴ 는 H, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R⁶ 는 1H-피라졸이 아니고;

여기서, R¹ 는 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, X 는 N, L¹ 는 O, Q 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, n 는 0, R³ 는 H, R⁴ 는 H, Z 는 페닐, R⁶ 는 OR¹², R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH(CH₃)₂이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, X 는 N, L¹ 는 O, Q 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, n 는 0, R³ 는 H, R⁴ 는 H, Z 는 페닐, R⁶ 는 OR¹², R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, X 는 N, L¹ 는 O, Q 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, n 는 1, R³ 는 H, R⁴ 는 H, Z 는 페닐, R⁶ 는 OR¹², R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, R³ 는 NH₂, R⁴ 는 H, L¹ 는 O, Q 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, X 는 N, n 는 1, Y¹ 는 CH, Y² 는 CH, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R⁶ 는 1H-피라졸이 아니고;

여기서, R¹ 는 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, R³ 는 H, R⁴ 는 H, L¹ 는 NH, Q 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, X 는 N, n 는 0, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R⁶ 는 1H-피라졸이 아니고;

여기서, R¹ 는 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, R³ 는 NH₂, R⁴ 는 H, L¹ 는 존재하지 않고, Q 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, X 는 N, n 는 0, Y¹ 는 N, Y² 는 CH, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R⁶ 는 1H-피라졸이 아니고;

여기서, R¹ 는 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, R³ 는 NH₂, R⁴ 는 H, L¹ 는 NH, Q 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, X 는 N, n 는 1, Y¹ 는 CH, Y² 는 CH, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R⁶ 는 1H-피라졸이 아니고;

여기서, R¹ 는 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, R³ 는 H, R⁴ 는 NH₂, L¹ 는 존재하지 않고, Q 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, X 는 N, n 는 1, Y¹ 는 N, Y² 는 CH, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R⁶ 는 1H-피라졸이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, X 는 N, L¹ 는 O, Q 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, n 는 1, R³ 는 H, R⁴ 는 H, Z 는 페닐, R⁶ 는 H, R⁷ 는 OR¹², R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, X 는 N, L¹ 는 O, Q 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, n 는 1, R³ 는 CH₃, R⁴ 는 H, Z 는 페닐, R⁶ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R⁷ 는 Cl이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, X 는 N, L¹ 는 O, Q 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, n 는 1, R³ 는 NH₂, R⁴ 는 H, Z 는 페닐, R⁶ 는 H, R⁷ 는 OR¹², R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, X 는 N, L¹ 는 O, Q 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 CH, n 는 1, R³ 는 NH₂, R⁴ 는 H, Z 는 페닐, R⁶ 는 H, R⁷ 는 OR¹², R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, X 는 N, L¹ 는 존재하지 않고, Q 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 N, Y² 는 CH, n 는 1, R³ 는 NH₂, R⁴ 는 H, Z 는 페닐, R⁶ 는 H, R⁷ 는 OR¹², R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, X 는 N, L¹ 는 NH, Q 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, n 는 0, R³ 는 H, R⁴ 는 H, Z 는 페닐, R⁶ 는 H, R⁷ 는 OR¹², R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, X 는 N, L¹ 는 존재하지 않고, Q 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 N, Y² 는 CH, n 는 0, R³ 는 NH₂, R⁴ 는 H, Z 는 페닐, R⁶ 는 H, R⁷ 는 OR¹², R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, X 는 N, L¹ 는 NH, Q 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 CH, n 는 1, R³ 는 NH₂, R⁴ 는 H, Z 는 페닐, R⁶ 는 H, R⁷ 는 OR¹², R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, X 는 N, L¹ 는 -(C=O)-, Q 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 N, Y² 는 N, n 는 1, R³ 는 H, R⁴ 는 H, Z 는 페닐, R⁶ 는 H, R⁷ 는 OR¹², R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, X 는 N, L¹ 는 -(C=O)-, Q 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 N, Y² 는 CH, n 는 1, R³ 는 NH₂, R⁴ 는 H, Z 는 페닐, R⁶ 는 H, R⁷ 는 OR¹², R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, X 는 N, L¹ 는 존재하지 않고, Q 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 N, Y² 는 CH, n 는 1, R³ 는 NH, R⁴ 는 NH₂, Z 는 페닐, R⁶ 는 H, R⁷ 는 OR¹², R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니고;

일 구현예에서, 본 발명은 일반 화학식 IV을 갖는 화합물에 관한 것이며

화학식 IV

여기서 X, L¹ 및 R² 은 일반 화학식 I 을 위해 상기 정의된 바와 같고;

여기서 m, n, Y¹, Y², L², R²⁹, R³⁰ 및 Q¹ 은 일반 화학식 III을 위해 상기 정의된 바와 같으며;

여기서 Z¹ 는 다음 그룹 D 중 임의의 구조이며;

그룹 D

여기서 R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰ 은 일반 화학식 I 을 위해 상기 정의된 바와 같다.

일 구현예에서, 본 발명은 일반 화학식 V를 갖는 화합물에 관한 것이며

화학식 V

여기서 X, X¹, X², L¹, R² ,R⁶, R²² 및 R²³ 은 일반 화학식 I을 위해 상기 정의된 바와 같고;

여기서 m, n, Y¹, Y², L² R²⁹, R³⁰ 및 Q¹은 일반 화학식 III 을 위해 상기 정의된 바와 같다.

일 구현예에서, 본 발명은 일반 화학식 VI를 갖는 화합물에 관한 것이며

화학식 VI

여기서 X, L¹ 및 R²은 일반 화학식 I 을 위해 상기 정의된 바와 같고;

여기서 m, n, Y¹, Y², L², R²⁹, R³⁰ 및 Q¹ 은 일반 화학식 III을 위해 상기 정의된 바와 같고;

X³ 은, 각각의 경우에 독립적으로, CR¹⁰ 및 N로부터 선택되며;

R²⁶, R²⁷ 및 R²⁸ 은, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 할로알킬, -OR⁵, -CN 및 -OH, -OR⁵ 또는 -NHR⁹ 로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R⁵, R⁹ 및 R¹⁰ 은 일반 화학식 I 을 위해 상기 정의된 바와 같고;

R⁷ 는 다음 그룹 E 중 임의의 구조이며;

그룹 E

여기서 R⁸ 및 R¹⁴ - R²⁰ 은 일반 화학식 I 을 위해 상기 정의된 바와 같다.

일 구현예에서, 본 발명은 일반 화학식 VII을 갖는 화합물에 관한 것이며

.화학식 VII

여기서 X, L¹, R², R⁶, R²², R²³, R²⁴ 및 R²⁵ 은 일반 화학식 I 을 위해 상기 정의된 바와 같고;

m, n, Y¹, Y², L², R²⁹, R³⁰ 및 Q¹은 일반 화학식 III을 위해 앞서 정의된 바와 같다.

일 구현예에서, 본 발명은 일반 화학식 VIII을 갖는 화합물에 관한 것이며

화학식 VIII

여기서 X, L¹, R², R⁶ 및 R¹⁰ 은 일반 화학식 I 을 위해 상기 정의된 바와 같다.

일 구현예에서, 본 발명은 일반 화학식 IX을 갖는 화합물에 관한 것이며

화학식 IX

여기서 L¹, R², R⁶, R²², R²³, R²⁴ 및 R²⁵은 일반 화학식 I을 위해 상기 정의된 바와 같고, X³ 는 일반 화학식 VI을 위해 상기 정의된 바와 같으며;

여기서 Q² 는 다음 그룹 F 중 임의의 구조이며;

그룹 F

R³¹ 및 R³² 은 존재하지 않거나 독립적으로, 각각의 경우에, 수소, -OR⁵, 할로겐, -N(R⁵)R⁵, -NR⁹R¹² _, -NH(C=O)R⁵, -(C=O)NH₂, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, C1-C6 알킬 및 -OH 또는 -NH₂로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

여기서 R⁵, R⁹ 및 R¹²은 일반 화학식 I을 위해 상기 정의된 바와 같다.

일 구현예에서, 본 발명은 또한 여기서 정의된 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

일 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 아래 표 11에 열거된 것과 같은, 구조 1-279에서 선택된 화합물이다.

추가 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 및/또는 희석제와 함께 유효 성분(active ingredient)으로서 본원에 정의된 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

일 측면에서, 본 발명은 또한 약학적으로 사용하기 위한 용도로 또는 약학적 활성제 (active agent)로 사용을 위한, 여기서 정의된 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서 상기 약학적 또는 약학적 유효 성분은 바람직하게 사이클린-의존성 키나아제 7 (CDK7)에 억제 활성을 가진다.

일 측면에서, 본 발명은 또한 하나 또는 몇몇의 사이클린-의존성 키나아제 (CDKs), 특히 사이클린-의존성 키나아제 7 (CDK7)의 비정상적인 활성 및/또는 과발현에 의한 세포사멸(apoptosis)의 억제, 비정상적인 전사 활성 및/또는 세포주기 정지와 관련된 질환의 예방 및/또는 치료 방법에 사용을 위한, 여기서 정의된 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서 상기 질환은 증식성 질환, 기회감염 질환 (opportunistic diseases)을 포함한 감염성 질환, 자가면역 질환, 및 염증성 질환으로부터 선택된다.

일 구현예에서, 하나 또는 몇몇의 사이클린-의존성 키나아제 (CDKs), 특히 사이클린-의존성 키나아제 7 (CDK7)의 비정상적인 활성 및/또는 과발현에 의한 세포사멸(apoptosis)의 억제, 비정상적인 전사 활성 및/또는 세포주기 정지와 관련된 질환은 CDK7 기능 장애(dysfunction) 및/또는 기능항진(hyperfunction)과 관련된, 과 동반되는, 에 의해 야기되는, 에 의해 유도되는 질환이다. 일 구현예에서, 하나 또는 몇몇의 사이클린-의존성 키나아제 (CDKs), 특히 사이클린-의존성 키나아제 7 (CDK7)의 비정상적인 활성 및/또는 과발현에 의한 세포사멸(apoptosis)의 억제, 비정상적인 전사 활성 및/또는 세포주기 정지와 관련된 질환은 증식성 질환이다. 일 구현예에서 상기 증식성 질환은 암이다.

일 구현예에서 상기 암은 선암(adenocarcinoma), 맥락막 흑색종(Choroidal melanoma), 급성 백혈병(acute leukemia), 청각 신경종(acoustic neurinoma), 팽대부 암종(ampullary carcinoma), 항문 암종(anal carcinoma), 성상세포종(astrocytoma), 기저 세포 암(basal cell carcinoma), 췌장암(pancreatic cancer), 데스모이드 종양(Desmoid tumor), 방광암(bladder cancer), 기관지 암종(bronchial carcinoma), 에스트로겐 의존적이고 독립적인 유방암(estrogen dependent and independent breast cancer), 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma), 코퍼스 암(corpus cancer), 알려지지 않은 원발성 종양 암종 (Carcinoma unknown primary tumor (CUP-syndrome)), 결장직장암(colorectal cancer), 소장암(small intestine cancer), 소장종양(small intestinal tumors), 난소암(ovarian cancer), 자궁내막암종(endometrial carcinoma), 뇌실상의종(ependymoma), 상피암유형(epithelial cancer types), Ewing's 종양(Ewing's tumors), 위장 종양(gastrointestinal tumors), 위암(gastric cancer), 담낭암(gallbladder cancer), 담즙 방광암(gall bladder carcinomas), 자궁암(uterine cancer), 자궁경부암(cervical cancer), 자궁경부(cervix), 아교모세포종(glioblastomas), 부인과 종양(gynecologic tumors), 귀, 코, 및 인후 종양(ear, nose and throat tumors), 혈액 종양(hematologic tumor), 모양 세포성 백혈병(hairy cell leukemia), 요도암(urethral cancer), 피부암(skin cancer), 피부 고환암(skin testis cancer), 뇌종양(brain tumors(글리오마스, (gliomas))), 뇌전이(brain metastases), 고환암(testicle cancer), 뇌하수체 종양 (hypophysis tumor), 암양종(carcinoids), 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 후두암(laryngeal cancer), 생식 세포 종양(germ cell tumor), 골암(bone cancer), 결장 직장암(colorectal carcinoma), 머리 및 목 종양(head and neck tumors(귀, 코, 및 인후 부위의 종양)), 대장암종(colon carcinoma), 두개인두종(craniopharyngiomas), 구강암(oral cancer(입 부위 및 입술 부위의 암), 중추 신경계의 암(cancer of the central nervous system), 간암(liver cancer), 간전이(liver metastases), 백혈병 (leukemia), 눈꺼풀 종양(eyelid tumor), 폐암(lung cancer), 림프종 (lymphomas), 위암(stomach cancer), 악성 흑색종(malignant melanoma), 악성 신생물(malignant neoplasia), 위장관의 악성 종양(malignant tumors of the gastrointestinal tract), 유방암(breast carcinoma), 직장암 (rectal cancer), 수질모세포종(medulloblastomas), 흑색종(melanoma), 수막종(meningiomas), 호지킨/비-호지킨 림프종 (Hodgkin's/Non-Hodgkin's lymphomas), 균상식육종(mycosis fungoides), 비강암(nasal cancer), 신경초종(neurinoma), 신경 모 세포종(neuroblastoma), 신장암(kidney cancer), 신장 세포 암종(renal cell carcinomas), 희소돌기아교종(oligodendroglioma), 식도암(esophageal carcinoma), 골 용해성 종양 및 골 형성 암종(osteolytic carcinomas and osteoplastic carcinomas), 골육종(osteosarcomas), 난소암종(ovarial carcinoma), 췌장암종(pancreatic carcinoma), 음경암(penile cancer), 형질세포종(plasmocytoma), 전립선암(prostate cancer), 인두암(pharyngeal cancer), 직장암종(rectal carcinoma), 망막모세포종 (retinoblastoma), 질암(vaginal cancer), 갑상선암(thyroid carcinoma), 식도암(esophageal cancer), T-세포 림프종(T-cell lymphoma), 흉선종(thymoma), 튜브 암종(tube carcinoma), 안 종양(eye tumors), 요도암(urethral cancer), 비뇨기과 종양(urologic tumors), 요로상피세포암종(urothelial carcinoma), 외음부 암(vulva cancer), 사마귀 형태(wart appearance), 연조직 종양(soft tissue tumors), 연조직 육종(soft tissue sarcoma), 신장모세포종(Nephroblastoma), 자궁경부암 (cervical carcinoma), 혀암(tongue cancer), 침윤성 유관암(Invasive ductal carcinoma), 침윤성 소엽암(Invasive lobular carcinoma), 유관상피내암 (ductal carcinoma in situ), 소엽 상피내암 (lobular carcinoma in situ), 소세포 폐암 (small-cell lung carcinoma), 비소세포 폐암(non-small-cell lung carcinoma), 기관지선종 (bronchial adenoma), 흉막폐아세포종(pleuropulmonary blastoma), 중피종 (mesothelioma), 뇌줄기신경아교종 (brain stem glioma), 시상 하부 신경 교종 (hypothalamic glioma), 소뇌별아교세포종 (cerebellar astrocytoma), 대뇌 성상 세포종 (cerebral astrocytoma), 신경외배엽종양 (neuroectodermal tumor), 송과체 종양(pineal tumors), 자궁 육종, (sarcoma of the uterus), 침샘 암 (salivary gland cancers), 항문 선 선암 (anal gland adenocarcinomas), 비만 세포 종양(mast cell tumors), 골반 종양(pelvis tumor), 요관 종양(ureter tumor), 유전성 유두 신암(hereditary papillary renal cancers), 신발성 유두 신암(sporadic papillary renal cancers), 안내 흑색종(intraocular melanoma), 간세포 암종(hepatocellular carcinoma), 담관암(cholangiocarcinoma), 혼합 간세포 담관암(mixed hepatocellular cholangiocarcinoma), 편평 세포 암종(squamous cell carcinoma),악성 흑색종(malignant melanoma), 메르켈 세포 피부암(Merkel cell skin cancer), 비-흑색종 피부암(non-melanoma skin cancer), 하인두암(hypopharyngeal cancer), 비인두암(nasopharyngeal cancer), 구인두암(oropharyngeal cancer), 구강암(oral cavity cancer), 편평세포암(squamous cell cancer), 구강 흑색종(oral melanoma), AIDS-관련 림프종(aids-related lymphoma),, 피부 T-세포 림프종(cutaneous T-cell lymphoma), 중추신경계 림프종(lymphoma of the central nervous system), 악성 섬유성 조직구종(malignant fibrous histiocytoma), 림프 육종(lymph sarcoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 악성조직구증(malignant histiocytosis), 섬유 아세포 육종 (fibroblastic sarcoma), 혈관 육종 (hemangiosarcoma), 혈관주위세포종 (hemangiopericytoma), 평활근육종 (leiomyosarcoma (LMS)), 개과 유선 암종 (canine mammary carcinoma), 및 고양이 유선 암종(feline mammary carcinoma)으로부터 선택된다.

일 구현예에서, 상기 기회감염 질환 (opportunistic diseases)을 포함한 감염성 질환은 AIDS, 아데노바이러스 감염(Adenovirus Infection), 폐포 수포성 질환(Alveolar Hydatid Disease (AHD)), 아메바증(Amoebiasis), 광동주혈선충증 (Angiostrongyliasis), 아니사키스증 (Anisakiasis), 탄저(Anthrax), 바베시아(Babesiosis), 대장섬모충증 (Balantidiasis), 아프리카너구리회충 감염증(Baylisascaris Infection), 주혈흡충증(Bilharzia (Schistosomiasis)), 블라스토시스티스 호미니스 감염증(Blastocystis hominis Infection), 라임병(Lyme Borreliosis), 보툴리즘(Botulism), 브레이너드 설사(Brainerd Diarrhea), 브루셀라증(Brucellosis), 소 해면상 뇌병증(Bovine Spongiform Encephalopathy (BSE)), 칸디다증(Candidiasis), 모세혈관증(Capillariasis), 만성 피로 증후군(Chronic Fatigue Syndrome (CFS)), 샤가스병(Chagas Disease), 수두(Chickenpox), 클라미디아 폐렴 감염(Chlamydia pneumoniae Infection), 콜레라(Cholera), 만성 피로 증후군 (Chronic Fatigue Syndrome), 크로이츠펠트-야콥증(Creutzfeldt-Jakob Disease (CJD)), 간흡충증(Clonorchiasis), 피내유충이행증 (Cutaneous Larva migrans (CLM)), 콕시디오이데스진균증(Coccidioidomycosis), 결막염 (Conjunctivitis), 콕사키바이러스 A16 (Coxsackievirus A16 (Cox A16)), 크립토콕쿠스 감염증(Cryptococcal disease), 와포자충증 (Cryptosporidiosis), 웨스트 나일 열병(West Nile fever), 사이클로스포리아증(Cyclosporiasis), 신경낭미충증 (Neurocysticercosis), 거대세포바이러스 감염증(Cytomegalovirus Infection), 댕기열병(Dengue Fever), 개조충 감염증(Dipylidium caninum Infection,) 에볼라 출혈열 (Ebola Hemorrhagic Fever (EHF)), 폐포 포충증 (Alveolar Echinococcosis (AE)), 뇌염(Encephalitis), 대장 아메바 감염(Entamoeba coli Infection), 동형아메바 감염증(Entamoeba dispar Infection), 작은아메바 감염증 (Entamoeba hartmanni Infection), 폴레키아메바 감염증 (Entamoeba polecki Infection), 요충 감염증(Pinworm Infection), 엔테로바이러스 감염증(Enterovirus Infection (폴리오(Polio)/비-폴리오(Non-Polio))), 엡스타인 바 바이러스 감염증 (Epstein Barr Virus Infection), 대장균 감염증(Escherichia coli Infection), 식인성 감염증 (Foodborne Infection), 구제역 (Aphthae epizooticae), 진균성 피부염(Fungal Dermatitis), 곰팡이 감염 (Fungal Infections), 위장염(Gastroenteritis), 그룹 A 연쇄상 구균 질환 (Group A streptococcal Disease), 그룹 B 연쇄상 구균 질환 (Group B streptococcal Disease), 한센병 (Hansen's Disease (Leprosy(나병))), 한타바이러스 폐 증후군 (Hantavirus Pulmonary Syndrome), 머릿니 감염증 (Head Lice Infestation (Pediculosis(이감염증))), 헬리코박터 필로리 감염증 (Helicobacter pylori Infection), 혈액 질환 (Hematologic Disease), 헨드라바이러스 감염증 (Hendra Virus Infection), 간염 (Hepatitis (HCV, HBV)), 대상 포진 (Herpes Zoster (Shingles)), HIV 감염증 (HIV Infection), 인간 에르리히증 (Human Ehrlichiosis), 인간 파라인플루엔자 바이러스 감염증 (Human Parainfluenza Virus Infection), 인플루엔자(Influenza), 포자충증 (Isosporiasis), 라사열 (Lassa Fever), 리슈만편모충증 (Leishmaniasis), 내장리슈만편모충증 (Visceral leishmaniasis (VL)), 말라리아 (Malaria), 마르부르크 출혈열 (Marburg Hemorrhagic Fever), 홍역 (Measles), 수막염 (Meningitis), 미코박테륨아비움 복합체 감염증 (Mycobacterium avium Complex (MAC) Infection), 네글레리아 감염증 (Naegleria Infection), 병원 내 감염증 (Nosocomial Infections), 비병원성 장내 아메바 감염증 (Nonpathogenic Intestinal Amebae Infection), 회선사상충증 (Onchocerciasis), 간흡충증 (Opisthorchiasis), 파필로마 바이러스 감염증 (Papilloma virus Infection), 파보바이러스 감염증 (Parvovirus Infection), 흑사병 (Plague), 폐포자충　폐렴 (Pneumocystis Pneumonia (PCP)), 폴리오마바이러스 감염증 (Polyomavirus Infection), 큐 열 (Q Fever), 광견병 (Rabies), 호흡기세포융합바이러스 감염증 (Respiratory Syncytial Virus (RSV) Infection), 류마티스성 열 (Rheumatic Fever), 리프 밸리 열 (Rift Valley Fever), 로타바이러스 감염증 (Rotavirus Infection), 회충 감염증 (Roundworms Infection), 살모넬라증 (Salmonellosis), 옴 (Scabies), 이질 (Shigellosis), 대상포진 (Shingles), 수면병 (Sleeping Sickness), 천연두(Smallpox), 연쇄구균 감염증 (Streptococcal Infection), 촌충 감염증 (Tapeworm Infection), 파상풍 (Tetanus), 독성 쇼크 증후군(Toxic Shock Syndrome), 결핵(Tuberculosis), 십이지장 (duodenum), 장염비브리오균 감염증 (Vibrio parahaemolyticus Infection), 비브리오 패혈증 (Vibrio septicemia), 바이러스성 출혈열 (Viral Hemorrhagic Fever), 사마귀 (Warts), 수인성 (Waterborne) 감염성 질환, 수두 대상포진바이러스 감염증 (Varicella-Zoster Virus infection), 백일해 (Pertussis) 및 황열병 (Yellow Fever)로부터 선택된다.

일 구현예에서, 상기 면역성 질환 및/또는 자가면역 질환은 천식 (asthma), 당뇨병(diabetes), 류마티스 질환(rheumatic diseases), 이식된 장기 및 조직의 거부(rejection of transplanted organs and tissues), 비염(rhinitis), 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary diseases), 골다공증(osteoporosis), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 부비동염(sinusitis), 홍반성 루푸스(lupus erythematosus), 재발성 감염(recurrent infections), 아토피 성 피부염/습진 및 직업성 알레르기(atopic dermatitis/eczema and occupational allergies), 음식 알레르기 (food allergies), 약물 알레르기 (drug allergies), 중증 아나필락시스 반응 (severe anaphylactic reactions), 아나필락시스 (anaphylaxis), 알레르기 질환의 징후들 (manifestations of allergic diseases), 일차 면역부전증(primary immunodeficiencies), 항체 결핍 상태 (antibody deficiency states), 세포 매개 면역부전증(cell mediated immunodeficiencies), 중증 복합 면역부전증(severe combined immunodeficiency), 디조지 증후군 (DiGeorge syndrome), 고 IgE 증후군 (Hyper IgE syndrome (HIES)), 위스코트-알드리치 증후군 (Wiskott-Aldrich syndrome (WAS)), 모세혈관확장성 운동실조증(ataxia-telangiectasia), 면역 매개 암 (immune mediated cancers), 백혈구 결함 (white cell defects), 자가 면역 질환 (autoimmune diseases), 전신 홍반성 루푸스 (systemic lupus erythematosus (SLE)), 류마티스 관절염 (rheumatoid arthritis (RA)), 다발성 경화증 (multiple sclerosis (MS)), 면역 매개 당뇨병 또는 제1형 당뇨병 (immune-mediated or Type 1 Diabetes Mellitus), 면역 매개 사구체신염 (immune mediated glomerulonephritis), 경피증 (scleroderma), 악성 빈혈 (pernicious anemia), 탈모증 (alopecia), 수포창 pemphigus), 심상성 천포창 (pemphigus vulgaris), 중증 근무력증 (myasthenia gravis), 염증성 장 질환 (inflammatory bowel diseases), 크론 병 (Crohn's disease), 건선 (psoriasis), 자가 면역 갑상선 질환 (autoimmune thyroid diseases), 하시모토 병 (Hashimoto's disease), 피부근염 (dermatomyositis), 굿파스츄어 증후군 (Goodpasture syndrome (GPS)), 중증근육무력증 (myasthenia gravis (MG)), 교감눈염증 (Sympathetic ophthalmia), 파코겐 포도막염 (Phakogene Uveitis), 만성 공격성 간염 (chronical aggressive hepatitis), 원발성 담즙성 간경변증 (primary biliary cirrhosis), 자가면역성 용혈성 빈혈 (autoimmune hemolytic anemia), 및 베를호프 병(Werlhof's disease)으로부터 선택된다.

일 구현예에서, 상기 염증성 질환은 박테리아, 바이러스, 프리온, 기생충, 진균에 의해 야기되거나, 유도되거나, 개시되거나 및/또는 강화되며, 및/또는 자극성, 외상성, 대사성, 알레르기성, 자가면역성 또는 특발성 제제에 의해 유발된다.

일 구현예에서, 상기 염증성 질환은 중추 신경계 (CNS)의 염증성 질환, 염증성 류마티스 질환, 혈관의 염증성 질환, 중이의 염증성 질환, 염증성 장 질환, 피부의 염증성 질환, 염증성 질환 포도막염 및 후두의 염증성 질환을 포함하거나 이들로 이루어진 군에서 선택된다.

일 구현예에서, 상기 염증성 질환은 중추 신경계 (CNS)의 염증성 질환, 염증성 류마티스 질환, 혈관의 염증성 질환, 중이의 염증성 질환, 염증성 장 질환, 피부의 염증성 질환, 염증성 질환 포도막염 및 후두의 염증성 질환으로부터 선택되며, 여기서 바람직하게 상기 염증성 질환은 농양 (abscessation), 가시아메바 감염증 (acanthamoeba infection), 여드름 (acne vulgaris), 방사균증 (actinomycosis), 급성 염증성 피부병 (acute inflammatory dermatoses), 성인의 급성 후두 감염 (acute laryngeal infections of adults), 급성 다소성 판상색소 상피증 (acute multifocal placoid pigment epitheliopathy), 급성(열성) 손상 (acute (thermal) injury), 급성 망막 괴사 (acute retinal necrosis), 급성 화농성 중이염 (acute suppurative otitis media), 조류 장애 (algal disorders), 알레 르기성 접촉 피부염 (allergic contact dermatitis), 아밀로이드증 혈관부종 (amyloidosis angioedema), 강직성 척추염 (ankylosing spondylitis), 아스페르길루스증 (aspergillosis), 아토피 피부염 (atopic dermatitis), 가성 광견병 (pseudorabies), 혈관염에서 자가항체 (autoantibodies in vasculitis), 박테리아 장애(bacterial disorders), 박테리아 후두염 (bacterial laryngitis), 박테리아 수막염(bacterial meningitis), 베쳇병 (

), 산탄 맥락망막병증(birdshot choroidopathy), 길크리스트 병 (Gilchrist's disease), 보르나병 (Borna disease), 브루셀라병 (brucellosis), 수포성 고막염 (bullous myringitis), 활액낭염 (bursitis), 칸디다증 (candidiasis), 개과 디스템퍼 뇌척수염 (canine distemper encephalomyelitis), 미성숙 동물에서의 개과 디스템퍼 뇌척수염 (canine distemper encephalomyelitis in immature animals), 개 출혈열 (canine hemorrhagic fever), 개 헤르페스 바이러스 뇌척수염 (canine herpes virus encephalomyelitis), 진주종(cholesteatoma), 만성 육아종성 질환(chronic granulomatous diseases (CGD)), 만성 염증성 피부병 (chronic inflammatory dermatoses), 만성 재발성 뇌척수염 (chronic relapsing encephalomyelitis), 만성 화농성 중이염 (chronic suppurative otitis media), 안반흔성 유천포창 (Ocular Cicatricial pemphigoid (OCP)), 보편적인 상부호흡기 감염(common upper respiratory infection), 육아종(granuloma), 크론 병(Crohn's disease), 크립토코쿠스 병 (cryptococcal disease), 피부 근염 (dermatomyositis), 디프테리아 (diphtheria), 원판상 홍반성 낭창 (discoid lupus erythematosus (DLE)), 약물-유도성 혈관염 (drug-induced vasculitis), 약물 또는 과민 반응 (drug or hypersensitivity reaction), 뇌염유발인수공통감염증 (encephalitozoonosis), 호산성 수막뇌염 (eosinophilic meningoencephalitis), 다형 홍반 (Erythema multiforme (EM)), 고양이과 백혈병 바이러스 (feline leukemia virus), 고양이 면역결핍 바이러스 (feline immunodeficiency virus), 고양이과 감염성 복막염 (feline infectious peritonitis), 고양이과 뇌척추 회백질염 (feline Polioencephalitis), 고양이과 해면양뇌증 (feline spongiform encephalopathy), 섬유근육통 (fibromyalgia), 푹스 이색성 포도막염 (Fuchs Heterochromic Uveitis), 위식도(인후두) 역류 질환 (gastroesophageal (laryngopharyngeal) reflux disease), 거대 세포 동맥염 (giant cell arteritis), 저병 (glanders), 녹내장모양체발증 (glaucomatocyclitic crisis), 임질 과립성 고막염 (gonorrhea granular myringitis), 육아종성 뇌수막척수염 (Granulomatous meningoencephalitis (GME)), 단순 포진 (herpes simplex), 히스토플라즈마증 (histoplasmosis), 특발성 질환 (idiopathic diseases), 특발성 염증 장애 (idiopathic inflammatory disorders), 면역 및 특발성 장애 (immune and idiopathic disorders), 면역저하 숙주의 감염 (infections of the immunocompromised host), 감염성 개과 간염 (infectious canine hepatitis), 흡입성 후두염 (inhalation laryngitis), 간질성 신염 (interstitial nephritis), 자극성 접촉 피부염 (irritant contact dermatitis), 청소년 류마티스 관절염 (juvenile rheumatoid arthritis), 가와사키병 (Kawasaki's disease), 라 크로세 바이러스 뇌염 (La Crosse virus encephalitis), 후두농양 (laryngeal abscess), 후두기관기관지염 (laryngotracheobronchitis), 리슈마니어증 (leishmaniasis), 렌즈-유도성 포도막염 (lens-induced uveitis), 나병 (leprosy), 렙토스피라병 (leptospirosis), 백혈병 (leukemia), 편평태선 (lichen planus), 루푸스 (lupus), 림프종 (lymphoma), 수막염 (meningitis), 그레이하운드 수막뇌염 (meningoencephalitis in greyhounds), 기타 수막염/뇌수막염 (miscellaneous meningitis/meningoencephalitis), 현미경적 다발성혈관염 (microscopic polyangiitis), 다소성 맥락막염 (multifocal choroiditis), 성숙 동물에서의 다소성 디스템퍼 뇌 척수염 (multifocal distemper encephalomyelitis in mature animals), 다발성 경화증 (multiple sclerosis), 근육 긴장 장애 (Muscle Tension Dysphonia (MTD)), 진균성 (곰팡이) 질환(mycotic (fungal) diseases), CNS의 진균성 질환 (mycotic diseases of the CNS), 괴사성 뇌염 (necrotizing encephalitis), 네오스포라증 (neosporosis), 노령 개 뇌염(old dog encephalitis), 회선사상충증 (onchocerciasis), 기생충 뇌척수염 parasitic encephalomyelitis), 기생충 감염 (parasitic infections), 편평부염 (Pars planitis), 파보바이러스 뇌염 (parvovirus encephalitis), 소아성 후두염 (pediatric laryngitis), 오염 및 흡입성 알레르기 (pollution and inhalant allergy), 다발성근염 (polymyositis), 백신-후 개과 디스템퍼 뇌염 (post-vaccinal canine distemper encephalitis), 프리온 단백질 유도성 질환 (prion protein induced diseases), 프로토테카증 (protothecosis), 원생동물성 뇌염-뇌척수염 (protozoal encephalitis-encephalomyelitis), 건선 (psoriasis), 건선성 관절염 (psoriatic arthritis), 퍼그 개 뇌염 (pug dog encephalitis), 방사선 조사 상해 (radiation injury), 방사선 후두염 (radiation laryngitis), 방사선괴사 (radionecrosis), 재발성 다발연골염 (relapsing polychondritis), 라이터 증후군 (Reiter's syndrome), 색소성 망막염 (retinitis pigmentosa), 망막 모세포종 (retinoblastoma), 류마티스 관절염 (rheumatoid arthritis), 리케차병(Rickettsial disorders), 로키산 홍반열(rocky mountain spotted fever), 연어 중독증(salmon poisoning disease (SPD)), 유육낭포증(Sarcocystosis), 유육종증(sarcoidosis), 주혈흡충증(schistosomiasis), 경피증(scleroderma), 코경화증 (Rhinoscleroma), 포행성 맥락막염(serpiginous choroiditis), 쉐이커 독 질환(shaker dog disease), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 가성 크루우프(spasmodic croup), 스피로헤타성 질환(spirochetal (매독) diseases), 해면화 피부염(spongiotic dermatitis), 스포로트리쿰증(sporotrichosis), 스테로이드 반응성 수막염-동맥염 (steroid responsive meningitis-arteritis), 스티븐-존슨 증후군 (Stevens-Johnson syndrome (SJS, EM 메이저)), 후두염 (epiglottitis), 교감성 안결막염 (sympathetic ophthalmia), 신가무스 (Syngamosis), 매독 (syphilis), 유육종증에서의 전신성 혈관염(systemic vasculitis in sarcoidosis), 타까야수 동맥염 (Takayasu's arteritis), 건염(tendinitis (tendonitis)), 폐색성 혈전혈관염 (Thromboangiitis obliterans (Buerger Disease)), 개에서의 진드기-매개 뇌염 (tick-borne encephalitis in dogs), 중독성 표피 박리(toxic epidermal necrolysis (TEN)), 톡소카라증(toxocariasis), 톡소플라즈마증 (toxoplasmosis), 외상 (trauma), 외상성 후두염 (traumatic laryngitis), 선모충병 (trichinosis), 트리파노소마증 (trypanosomiasis), 결핵 (tuberculosis), 야토병 (tularemia), 궤양성 대장염 (ulcerative colitis), 심마진 (두드러기)(urticaria (hives)), 혈관염 (vasculitis), 혈관염 및 악성 종양 (vasculitis and malignancy), 혈관염 및 류마티스 관절염 (vasculitis and rheumatoid arthritis), 특발성 염증 근질환에서의 혈관염 (vasculitis in the idiopathic inflammatory myopathies), 중추신경계 혈관염 (vasculitis of the central nervous system), 박테리아, 곰팡이, 및 기생충 감염에 이차적인 혈관염 (vasculitis secondary to bacterial, fungal, and parasitic infection), 바이러스성 장애(viral disorders), 바이러스 후두염 (viral laryngitis), 백반증 (vitiligo), 음성 남용(vocal abuse), 보칼-코드 출혈(vocal-cord hemorrhage), 복트-고야나기-하라다증 (Vogt-Koyanagi- Harada syndrome (VKH)), 베게너 육아종증 (Wegener's granulomatosis), 및 휘플 씨병 (Whipple's disease)으로 이루어진 군에서 선택된다.

본 발명은 또한 하나 또는 여러 개의 사이클린-의존성 키나아제 (CDKs), 특히 사이클린 의존성 키나아제 7 (CDK7)의 비정상적인 활성 및/또는 과발현에 의한 세포사멸(apoptosis)의 억제, 비정상적인 전사 활성 및/또는 세포주기 정지와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 질환은 증식성 질환, 기회감염 질환 (opportunistic diseases)을 포함한 감염성 질환, 자가면역 질환, 및 염증성 질환으로부터 선택되며, 상기 치료 및/또는 예방 방법은 본 원에서 정의된 본 발명에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

일 구현예에서, 이를 필요로 하는 환자는 포유류이다. 일 구현예에서, 이를 필요로 하는 환자는 인간이다. 다른 구현예에서, 이를 필요로 하는 환자는 비-인간인 동물이다.

일 구현예에서, 상기 방법으로예방 또는 치료되는 질환은 본원에서 정의된 바와 같다.

본 발명은 또한 하나 또는 여러 개의 사이클린-의존성 키나아제 (CDKs), 특히 사이클린 의존성 키나아제 7 (CDK7)의 비정상적인 활성 및/또는 과발현에 의한 세포사멸(apoptosis)의 억제, 비정상적인 전사 활성 및/또는 세포주기 정지와 관련된 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약품(medicament) 제조에서 본원에서 정의된 바와 같은 본 발명에 따른 화합물의 용도와 관련되며, 여기서 상기 질환은 본원에서 정의된 바와 같은, 증식성 질환, 기회감염 질환 (opportunistic diseases)을 포함한 감염성 질환, 면역성 질환, 자가면역 질환, 및 염증성 질환으로부터 선택된다.

본 발명의 추가 유리한 특징, 측면 및 세부사항은 종속항들, 발명의 상세한 설명, 실시예 및 도면으로부터 명백하다.

본 발명의 화합물은 CDK7 트레오닌/세린 키나아제 및/또는 이의 복합체, CDK7/MAT1/CycH의 고효율 억제제이다. 본 발명의 화합물은 약학적 유효 성분으로 사용하기에 적합하다. 본 발명의 화합물은 CDK7 및 이의 복합체와 관련되거나, 동반되거나, 이에 의해 야기되고/되거나 이에 의해 유도되는 장애, 특히 이의 기능 항진 또는 기능 장애와 관련되거나, 동반되거나, 이에 의해 야기되고/되거나 이에 의해 유도되는 장애의 치료에 적합하다. 본 발명의 화합물은 따라서 CDK7 관련 질환 또는 장애 및 CDK7 복합체 유발 장애의 치료에 적합하다.

본 발명의 화합물은 또한 CDK7 및 이의 복합체, 특히 이의 기능 항진 또는 기능 장애와 관련된, 동반된, 이에 의해 야기되고/되거나 유발되는 장애의 치료를 위한 의약품 또는 약학 조성물의 제조에 유용하다. 본 발명의 화합물은 CDK7 및 이의 복합체 유발 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약품 또는 약학 조성물의 제조에 추가로 사용된다.

본원에 사용된 용어 "선택적으로 치환된(optionally substituted)"은 그룹 내의 구성 원자에 존재하고 부착된 수소 원자, 또는 이러한 수소 원자가 플루오린, C₁-C₃ 알킬, C₁-C₃ 할로알킬, 메틸하이드록실, COOMe, C(O)H, COOH, OMe, 또한 OCF₃를 포함한, 할로겐과 같은 적절한 그룹으로 치환될 수 있음을 나타내는 것을 의미한다;

용어 "알킬(alkyl)"은 특정 범위에 다수의 탄소 원자를 갖는 1가 직쇄, 분지쇄, 또는 환형 사슬, 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 가리킨다. 따라서, 예를 들어, "C₁-C₆ 알킬"은 n-, 이소(iso)-, 섹(sec)-, 및 t-부틸(t-butyl), n- 및 이소프로필, 사이클릭 프로필, 에틸 및 메틸 뿐만 아니라, 헥실 알킬 및 펜틸 알킬 이성질체 중 임의의 것을 의미한다. .

용어 "알케닐(alkeny)"은 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 특정 범위의 다수의 탄소 원자를 갖는 1가 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 따라서, 예를 들어, "C₂-C₆알케닐"은 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 이소부 테닐, 1-프로페닐, 2- 프로페닐 및 에테닐 (또는 비닐)뿐만 아니라, 모든 헥세닐 및 펜테닐 이성질체를 의미한다.

단독 또는 임의의 다른 용어와 조합한 용어 "사이클로알킬"은 그 외 정의되지 않았더라도, 3 내지 8개 탄소 원자들을 갖는, 선택적으로 치환된 또는 비치환 사이클릭(고리형, cyclic) 탄화수소와 같은 기를 의미한다. 따라서, 예를 들어, "C₃-C₈ 사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸 을 의미한다.

용어 "할로알킬(haloalkyl)"은 적어도 하나의 할로겐으로 치환된, 여기에 정의된 알킬기를 의미한다. 본 발명에 유용한 직쇄상 또는 분지상 사슬의 "할로알킬"기의 예들은 이에 제한되는 것은 아니나, 하나 또는 그 이상의 할로겐들로 독립적으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 및 t-부틸을 포함한다. 용어 "할로알킬"은 -CHF₂, -CF₃, -CH₂-CH₂-F, -CH₂-CF₃, 및 기타와 같은 이러한 치환기들을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.

용어 "헤테로알킬(heteroalkyl)"은 하나 또는 그 이상의 탄소 원자들이 O, N, 또는 S와 같은 헤테로원자로 치환된 알킬기를 의미한다. 예를 들어, 모체 분자에 붙어 있는 알킬기의 탄소 원자가 헤테로원자 (예컨대, O, N, 또는 S)로 치환되면, 그 결과하는 헤테로알킬기들은 각각 알콕시기 (예컨대, -OCH₃ 등), 아민 (예컨대, -NHCH₃, -N(CH₃)₂ 등), 또는 티오알킬기(thioalkyl group) (예컨대, -SCH₃ 등)이다. 만약 모체(parent molecule)에 부착되지 않은 알킬기의 비-말단 탄소 원자가 헤테로원자 (예컨대, O, N, 또는 S)로 치환되면 생성된 헤테로알킬 기가 각각 알킬 에테르(예컨대, -CH₂CH₂-O-CH₃, 등), 알킬 아민 (예컨대, -CH₂NHCH₃, -CH₂N(CH₃)₂, 등), 또는 티오알킬 에테르(예컨대, -CH₂-S-CH₃)이다.

용어 "할로겐"은 플루오린, 클로린, 브로민, 또는 아이오딘을 의미한다.

여기에 사용된 용어 "페닐(phenyl)"은 선택적으로 치환된 또는 비치환된 페닐기를 나타내는 것으로 의미된다.

여기에 사용된 용어 "벤질(benzyl)"은 선택적으로 치환된 또는 비치환된 벤질기를 나타내는 것으로 의미된다.

용어 "헤테로아릴(heteroaryl)"은 (i) 선택적으로 치환된 5- 및 6-원자 헤테로방향족 고리 및 (ii) 적어도 하나의 고리가 방향족인, 선택적으로 치환된 9- 및 10- 원자 이원의, 접합된 고리계를 나타내며, 여기서 상기 헤테로방향족 고리 또는 이원의 접합된 고리계는 N, O, 및 S 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자들을 포함하며, 각각의 N은 선택적으로 산화물(oxide)의 형태이며, 방향족이 아닌 고리 내 각각의 S는 선택적으로 S(O) 또는 S(O)₂이다. 적절한 5- 및 6- 원자 헤테로방향족 고리는 예를 들어, 피리딜(pyridyl), 피롤릴(pyrrolyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 트리아지닐(triazinyl), 티에닐(thienyl), 퓨라닐(furanyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 트리아졸릴(triazolyl), 테트라졸릴(tetrazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 이소옥사졸릴(isooxazolyl), 옥사다이아졸릴(oxadiazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 및 티아다이아졸릴(thiadiazolyl)을 포함한다. 적절한 9- 및 10-원자 헤테로이원의, 접합 고리계는 예를 들면, 벤조퓨라닐(benzofuranyl), 인돌릴(indolyl), 인다졸릴(indazolyl), 나프티리디닐(naphthyridinyl), 이소벤조퓨라닐(isobenzofuranyl), 벤조피페리디닐(benzopiperidinyl), 벤즈이소옥사졸릴(benzisoxazolyl), 벤조옥사졸릴(benzoxazolyl), 크로메닐(chromenyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 이소퀴놀리닐(isoquinolinyl), 시놀리닐(cinnolinyl), 퀴나졸리닐(quinazolinyl), 테트라하이드로퀴놀리닐(tetrahydroquinolinyl), 테트라하이드로이소퀴놀리닐(tetrahydroisoquinolinyl), 이소인돌리닐(isoindolyl), 벤조다이옥솔릴(benzodioxolyl), 벤조퓨라닐(benzofuranyl), 이미다조[1,2-a]피리디닐(imidazo[1,2-a]pyridinyl), 벤조트라이졸릴(benzotriazolyl), 다이하이드로인돌릴(dihydroindolyl), 다이하이드로이소인돌릴(dihydroisoindolyl), 인다졸릴(indazolyl), 인돌리닐(indolinyl), 이소인돌리닐(isoindolinyl), 퀴녹살리닐(quinoxalinyl), 퀸아졸리닐(quinazolinyl), 2,3-디하이드로벤조퓨라닐(2,3-dihydrobenzofuranyl), 및 2,3-디하이드로벤조-1,4-디옥시닐(2,3-dihydrobenzo-1,4-dioxinyl)을 포함한다.

용어 "헤테로사이클릴(heterocyclyl)은 (i) 적어도 하나의 탄소 원자 및 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 임의로 치환된 4- 내지 8-원자, 포화 및 불포화되나, 비-방향성 단일원(monocyclic) 고리, (ii) 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 이원 고리계, 및 (iii) 임의로 치환된 삼원 고리 계를 의미하며, 여기서 (ii) 또는 (iii)는 다른 고리 또는 고리들에 접합 또는 가교(bridged)와는 무관하며, 각각의 고리는 포화되거나 방향족은 아니면서 불포화되며, 그리고 여기서 (i), (ii), 및 (iii)의 각각의 헤테로원자는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 각각의 N은 임의로 S(O) 또는 S(O)₂로 산화된다. 적절한 4- 내지 8-원자 포화된 헤테로사이클릴은 예를 들어, 아제티디닐(azetidinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 모르폴리닐(morpholinyl), 티오모르폴리닐(thiomorpholinyl), 티아졸리디닐(thiazolidinyl), 이소티아졸리디닐(isothiazolidinyl), 옥사졸리디닐(oxazolidinyl), 이소옥사졸리디닐(isoxazolidinyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 이미다졸리디닐(imidazolidinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 테트라하이드로퓨라닐(테트라하이드로퓨란yl), 테트라하이드로티에닐(tetrahydrothienyl), 피라졸리디닐(pyrazolidinyl), 헥사하이드로피리미디닐(hexahydropyrimidinyl), 티아진아닐(thiazinanyl), 티아제파닐(thiazepanyl), 아제파닐(azepanyl), 디아제파닐(diazepanyl), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 테트라하이드로티오피라닐(tetrahydrothiopyranyl), 다이옥사닐(dioxanyl), 및 아자사이클로옥틸(azacyclooctyl)을 포함한다. 적절한 불포화 헤테로사이클 고리는 상기 문장에 기재된 포화된 헤테로사이클 고리에서 단일 결합이 이중 결합으로 대체된 고리에 상응하는 것들을 포함한다. 본 발명에 사용하기 적절한 특정한 고리 및 고리계는 이것 및 그 선행하는 문단들에 기재된 것으로 제한되는 것은 아니다. 이러한 고리들 및 고리계는 단지 대표적인 것일 뿐이다.

약학적으로 허용가능한 염

약학적으로 허용 가능한 부가염의 예들은 한정되지 않고, 무독성 무기 및 유기산 부가염, 예컨대, 아세트산 유래의 아세테이트, 아코니산 유래의 아코네이트(aconite), 아스코르브산 유래의 아스코르베이트, 벤젠설폰산 유래의 벤젠설포네이트, 벤조산 유래의 벤조산염, 신남산 유래의 신나메이트, 시트르산 유래의 시트레이트, 엠본산(embonic acid) 유래의 엠보네이트(embonate), 에난트산(enanthic acid) 유래의 에난테이트(enantate), 포름산 유래의 포름산염, 푸마르 산 유래의 푸마레이트, 글루탐산 유래의 글루타메이트, 글리콜산 유래의 글리콜레이트, 염산 유래의 하이드로클로라이드, 브롬화수소산 유래의 하이드로브로마이드, 락트산 유래의 락테이트, 말레산 유래의 말레이트, 말론산 유래의 말로네이트, 만델산 유래의 만델레이트, 메탄 설폰산 유래의 메탄 설포네이트, 나프탈렌-2-설폰산 유래의 나프탈렌-2-설포네이트, 질산 유래의 질산염, 과염소산 유래의 과염소산염, 인산 유래의 포스페이트, 옥살산 유래의 옥살레이트, 프탈산 유래의 프탈레이트, 살리실산 유래의 살리실레이트, 소르브산 유래의 소르베이트, 스테아르산 유래의 스테아레이트, 숙신산 유래의 숙시네이트, 황산 유래의 설페이트, 타르타르산 유래의 타르타르산염, p-톨루엔 설폰산 유래의 톨루엔-p-설포네이트 등을 포함한다. 이와 같은 염은 당 업계에서 잘 알려지고 설명된 공정에 의해 형성될 수 있다.

약학적으로 허용가능한 것으로 간주되지 않을 수 있는 옥살산과 같은 다른 산은 본 발명의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 산 부가 염을 수득하는데 중간체로서 유용한 염의 제조에 유용 할 수 있다.

또 다른 실시예에서, 본 발명의 상기 화합물은 본 발명에 따른 그들 각각의 유리 염기 형태로 사용된다.

본 발명의 화합물의 금속염은 카르복시기를 함유하는 본 발명의 화합물의 소듐염과 같은 알칼리 금속염을 포함한다.

본 발명의 화학적 화합물은 약학적으로 허용 가능한 용매(들), 예컨대 물, 에탄올 등과 함께 비용매화 또는 용매화된 형태로 제공될 수 있다. 용매화된 형태들은 또한 모노하이드레이트, 디하이드레이트, 헤미하이드레이트, 트리하이드레이트, 테트라하이드레이트 등과 같은 수화된 형태를 포함할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태들은 본 발명의 목적을 위해 비용매화된 형태들과 동등한 것으로 간주된다.

본 발명의 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용가능한 용매 (들)와 함께 용매화되지 않은 또는 용매화된 형태로 제공 될 수 있다. 용매화된 형태는 또한 모노하이드레이트, 디하이드레이트, 헤미하이드레이트, 트리하이드레이트, 테트라하이드레이트 등과 같은 수화된 형태를 포함 할 수 있다. 일반적으로 용매화된 형태는 본 발명의 목적상 용매화되지 않은 형태와 동등한 것으로 간주된다.

본 발명의 추가 측면은 본 발명을 제한하는 것이 아니라 단지 예시하기 위해 제공된 다음의 도식, 실시예, 표 및 과정적 설명에 의해 예시되고 설명된다. 본 발명의 보호 범위는 첨부된 청구범위에 의해서만 제한된다.

도 1은 OVCAR-3 이종이식(xenograft) 모델에서 CDK7 억제제의 생체 내 항 종양 활성을 보여준다.

표

이제 표를 참조하며, 여기서

표 1은 본 발명의 선택된 화합물에 대한 CDK1, CDK2, CDK5 및 CDK7 효소 분석에서의 활성 데이터를 보여준다. 억제는 다음 키와 함께 IC₅₀으로 표시된다: A = 100 nM 보다 적은 (less than) IC₅₀; B = 100 nM 보다 크고 (greater than), 1,000 nM 보다 적은 (less than) IC₅₀; C = 1,000 nM 보다 큰 (greater than) IC₅₀. 또한 표 1은 본 발명의 선택된 화합물에 대한 CDK1/CDK7, CDK2/CDK7 및 CDK5/CDK7의 선택성 데이터를 보여준다. 선택성은 다음 키와 함께 CDK1/CDK7*, CDK2/CDK7** 및 CDK5/CDK7***로 표시된다: A = 200 배 보다 크고 (greater than), B = 200 배 보다 적고 (less than), 20 배 보다 크고; C = 20 배 보다 적은.

표 2는 본 발명의 선택된 화합물에 대한 세포 HCT116 생존력 분석의 활성 데이터를 보여준다. 억제는 다음 키와 함께 IC₅₀으로 표시된다: A = 1 uM 보다 적은 IC₅₀; B = 1 uM 보다 크지만 10 uM 보다 적은 IC₅₀; C = 10 uM 보다 큰 IC₅₀.

표 3은 본 발명의 선택된 화합물에 대한 세포 H460 생존력 분석의 활성 데이터를 보여준다. 억제는 다음 키와 함께 IC50으로 표시된다. A = 1 uM 보다 적은 IC₅₀; B = 1 uM보다 크지만 10 uM 보다 적은 IC₅₀; C = 10 uM 보다 큰 IC₅₀.

표 4는 본 발명의 선택된 화합물에 대한 세포 MM.1S 생존력 분석의 활성 데이터를 보여준다. 억제는 다음 키와 함께 IC₅₀으로 표시된다. A = 1 uM 보다 적은 IC₅₀; B = 1 uM보다 크지만 10 uM 보다 적은 IC₅₀; C = 10 uM 보다 큰 IC₅₀.

표 5는 본 발명의 선택된 화합물에 대한 세포 MV4-11 생존력 분석의 활성 데이터를 보여준다. 억제는 다음 키와 함께 IC₅₀으로 표시된다: A = 1 uM 보다 적은 IC₅₀; B = 1 uM보다 크지만 10 uM 보다 적은 IC₅₀; C = 10 uM 보다 큰 IC₅₀.

표 6은 본 발명의 선택된 화합물에 대한 세포 MOLT-4 생존력 분석의 활성 데이터를 보여준다. 억제는 다음 키와 함께 IC₅₀으로 표시된다: A = 1 uM 보다 적은 IC₅₀; B = 1 uM보다 크지만 10 uM 보다 적은 IC₅₀; C = 10 uM 보다 큰 IC₅₀.

표 7은 본 발명의 선택된 화합물에 대한 세포 RPMI-8226 생존력 분석의 활성 데이터를 보여준다. 억제는 다음 키와 함께 IC₅₀으로 표시된다: A = 1 uM 보다 적은 IC₅₀; B = 1 uM보다 크지만 10 uM 보다 적은 IC₅₀; C = 10 uM 보다 큰 IC₅₀.

표 8은 본 발명의 선택된 화합물에 대한 세포 A2780 생존력 분석의 활성 데이터를 보여준다. 억제는 다음 키와 함께 IC₅₀으로 표시된다: A = 1 uM 보다 적은 IC₅₀; B = 1 uM보다 크지만 10 uM 보다 적은 IC₅₀; C = 10 uM 보다 큰 IC₅₀.

표 9는 본 발명의 선택된 화합물에 대한 세포 OVCAR-3 생존력 분석의 활성 데이터를 보여준다. 억제는 다음 키와 함께 IC₅₀으로 표시된다: A = 1 uM 보다 적은 IC₅₀; B = 1 uM보다 크지만 10 uM 보다 적은 IC₅₀; C = 10 uM 보다 큰 IC₅₀.

표 10은 본 발명의 화합물 210에 대한 CDK 패밀리의 CDK7 선택성 프로파일을 보여주는 패널 분석의 비교 데이터를 보여준다.

표 11은 화합물 1-279의 구조 및 해당 특성을 요약한 것이다.

실시예

본 발명은 이제 본 발명의 범위를 제한하지 않고 예시하기 위한 하기 실시예를 참조하여 추가로 설명된다.

실시예 1: CDK1, CDK2, CDK5 및 CDK7의 효소 분석

CDK1, CDK2, CDK5 및 CDK7을 위한 효소 결합 분석 프로토콜

ATP의 Km 값 하에서 CDK 키나아제에 대한 각 화합물의 억제 활성을 FRET 기반의 LANCE® Ultra 키나아제 분석 (Perkin Elmer)에서 테스트했다. 이 분석은 ULight™-표지된 펩티드 기질과 적절한 Europium-표지된 항-인산-항체를 사용한다. DMSO 용액으로 시험 화합물을 만든 다음, 자동 액체 처리기 (POD810, LABCYTE)를 사용하여 8 회 용량의 4 배 연속 희석액을 준비하고 희석된 화합물 용액 80nL/웰을 384-웰 플레이트 (Greiner, Cat#784075)에 첨가했다. 그리고 나서 68nM의 ULight-MBP 펩티드 (Perkin Elmer, Cat # TRF0109-M)와 5ul/well의 ATP (Sigma, Cat # A7699)를 플레이트에 첨가했다. 1000rpm에서 1 분 원심 분리 한 후 정제 된 CDKs/Cyclin 복합체를 다음의 농도에 따라 첨가했다. CDK1/Cyclin B (Invitrogen,Cat# PR4768C)의 경우 24 uM, CDK2/Cyclin A (Invitrogen, Cat# PV6290)의 경우 22 uM, CDK5/p25 (Invitrogen, Cat# PR8543B)의 경우 10 uM 및 CDK7/Cyclin H/MNAT1 (Invitrogen, Cat# PR6749B)의 경우 400 uM H/MNAT1 (Invitrogen, Cat# PR6749B)을 CDK1, CDK2, CDK5 및 CDK7에 대한 각 해당 플레이트에 첨가했다. 23 ℃에서 60 분 동안 배양 한 다음 Lance Detection Buffer (Perkin Elmer, Cat # CR97100) 내 Eu- 표지 된 anti-phospho-Myelin 염기성 단백질 (PE, Cat # TRF0201-M) 및 EDTA (Invitrogen, Cat #15575038) 혼합물을 각 우물에 추가하였다. 23 ℃에서 60 분간 추가 인큐베이션 한 후, 테스트 항목은 에빈슨 리더 (Envision leader) (Perkin Elmer, USA) [여기 빛 (excitation light)으로 레이저; APC 615 nm 및 Europium 665를 첫 번째 및 두 번째 방출 필터로 사용]를 사용하여 형광을 측정하였다. XL Fit 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석하였다.

실시예 2: 세포 HCT116, H460, MV4-11, MM.1S, MOLT-4, RPMI-8226, A2780 및 OVCAR-3 생존력 분석(viability assay)

세포 배양

인간 T-세포 급성 림프모구성 백혈병(lymphoblastic leukemia) 세포주, MOLT-4 (ATCC, Cat# CRL-1582), 인간 다발성 골수종 세포주(Human multiple myeloma cell line), RPMI-8226(Invitrogen, Cat# 22400-089) 및 MM.1S (ATCC, Cat# CRL-2974), NSCLC (비-소 세포 폐암(Non-small cell lung cancer)) 세포주 H460 (ATCC, Cat# HTB-177), 인간 결장 직장암 세포주(Human colon colorectal carcinoma cell line) HCT116 (ATCC, Cat #CCL-247), 인간 급성 단핵구 백혈병 세포주(Human acute monocytic leukemia cell line) MV4-11 (ATCC, Cat# CRL-9591), OVCAR-3(ATCC, Cat# HTB-161) 및 A2780(ECACC, Cat#93112519)은 ATCC에서 얻었다. 세포를 10 % FBS (Invitrogen, Cat# 10099141) 및 1 % 페니실린/스트렙토마이신 (Invitrogen, Cat# 15070063)이 보충된 RPMI-1640 배지 (Invitrogen, Cat# 22400-089)에서 성장시키고, 37 ℃, 5%CO₂ 가습 챔버에서 배양하였다. 모든 세포주는 마이코플라스마에 대해 일상적으로 테스트되었다.

세포 HCT116, H460, MV4-11, MM.1S, MOLT-4, RPMI-8226, A2780 및 OVCAR-3 생존력 어세이 프로토콜

표적 암세포의 성장을 억제하는 CDK7 억제제의 효과를 위해, 생존력 분석을 72 시간 기간 동안 수행하였다. 간단히 말하면, 후보 세포주는 각각 다음의 세포 밀도로 96 웰 플레이트에 플레이팅되었다. MOLT-4, RPMI-8226, MV4-11 및 MM.1S의 경우 1 X 10⁴세포/웰, H460, HCT116 및 OVCAR-3 의 경우 5 X 10³, 그리고 A2780의 경우 1X 10³. 24 시간 후, 세포를 다양한 농도의 화합물 (0.0015uM 내지 10uM 범위)로 처리 하였다. 화합물이 없는 DMSO 용매는 대조군 및 0.1 % 미만의 최종 DMSO 농도로 제공되었다. 37 ℃, 5 % CO₂ 인큐베이터에서 72 시간 배양 한 후, CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay (Promega, Cat# G7570)를 사용하여 세포의 생존력을 분석했다. 모든 생존력 분석은 이중으로 수행되었고 발광은 Envision (Perkin Elmer, USA)을 사용하여 판독되었다. XLfit 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석했다.

실시예 3 : CDK 패밀리 키나아제에 대한 시험 관내 IC ₅₀ 프로파일

28 개의 CDK 패밀리 키나아제 중 CDK7 억제제에 대한 시험 관내 IC ₅₀ 프로파일.

화합물의 IC50 프로파일은 ProQinase GmbH (Freiburg, Germany)를 통해 28 개의 CDK 계열 단백질 키나제를 사용하여 결정되었다. 모든 프로토콜과 물질들은 ProQinase GmbH에서 제공했다. 간단히 말해서,이 과정에서 90μl의 H₂O를 화합물 희석 플레이트의 각 웰에 첨가했다. 잠재적인 침전을 최소화하기 위해 H₂O는 화합물 용액을 분석 플레이트로 옮기기 몇 분 전에 플레이트에 첨가되었다. 플레이트를 완전히 흔들어 "화합물 희석 플레이트/ 10 % DMSO"를 얻었다. 화합물 희석 플레이트 (들)는 워킹데이가 끝날 때 버려졌다. 분석 (아래 참조)을 위해, 화합물 희석 플레이트의 각 웰에서 5μl의 용액을 분석 플레이트로 옮겼다. 분석의 최종 부피는 50 μl였다. 모든 화합물은 1 x 10^-05 M에서 3 x 10^-10 M 범위의 10 개의 최종 분석 농도에서 테스트되었다. 반응 칵테일의 최종 DMSO 농도는 모든 경우에 1 %였다. ProQinase에 의해 제공되는 모든 단백질 키나아제는 Sf9 곤충 세포 또는 E. coli에서 재조합 GST- 융합 단백질 또는 His- 태그가 붙은 단백질로 전장 또는 효소 활성 단편으로 발현되었다. 모든 키나아제는 인간 cDNA에서 생산되었으며 GSH 친화성 크로마토그래피 또는 고정된 금속 친화성 크로마토그래피로 정제되었다. 단백질 키나제의 순도는 SDS-PAGE/Coomassie 염색에 의해 조사되었고, identity는 질량 분광법으로 확인되었다. 외부 공급업체(external vendor), Carna Biosciences Inc.; Invitrogen Corp .; 및 Millipore Corp.의 키나아제는 공급 업체 판독 값(vendors readings)을 통해 발현, 정제 및 품질 관리되었다. 28 개 단백질 키나아제의 키나아제 활성을 측정하기 위해 방사성 단백질 키나아제 분석 (³³PanQinase^® 활성 분석)을 사용했다. 모든 키나제 분석은 50μl 반응 부피의 PerkinElmer (Boston, MA, USA)의 96- 웰 FlashPlates^TM에서 수행되었다. 반응 칵테일을 30 ℃에서 60 분 동안 배양 하였다. 반응을 50 μl의 2 % (v/v) H₃PO₄로 중단하고, 플레이트를 흡인하고 200 μl의 0.9 % (v/v) NaCl로 2 회 세척 하였다. ³³Pi의 혼합은 마이크로플레이트 섬광 계수기 (Microbeta, Wallac)로 결정되었다. 모든 분석은 BeckmanCoulter/SAGIAN ™ Core System으로 수행되었다. 데이터 평가의 일부로 특정 플레이트의 낮은 컨트롤 값은 해당 플레이트의 모든 80 "화합물 값(compound values)"에서 뿐만 아니라 높은 컨트롤 값에서 뺐다. 특정 플레이트의 각 웰에 대한 잔류 활성 (%로)은 다음 화학식을 사용하여 계산되었다 : Res. 활성도 (%) = 100 X [(화합물의 cpm - 낮은 컨트롤) / (높은 컨트롤 - 낮은 컨트롤)]. 결과는 표 (표 10)에 나타냈다.

실시예 4 : OVCAR-3 모델에 대한 생체 내 효능 연구

OVCAR-3 인간 상피 난소 암 이종이식 모델에서 CDK7 억제제의 생체 내 효능.

OVCAR-3 (ATCC, HTB-161) 이종이식 종양의 성장에 대한 억제 활성을 평가하기 위해 생체 내 효능 연구를 수행했다. OVCAR-3 세포는 20 % 소 태아 혈청 (HyClone, SV30087.03), 0.01 mg/ml 소 인슐린 (Yuanyue, S12033) 및 1 % anti anti (Gibco, 15240-062)가 공급된 RPMI-1640 medium (Gibco, C2400500BT)에서 대기 중 5 % CO₂분위기에서 37 ℃에서 성장시켰다. 종양을 확립하기 위해, 50 %의 Matrigel (Corning, 354234)과 혼합된 200 μl의 PBS (Corning, 21-031-CVR)에 10 X 10⁶ 개의 OVCAR-3 세포를 암컷 Balb/c 누드 마우스 (Vital River Laboratory Animal Co., LTD., Beijing)의 오른쪽 상단 옆구리에 피하 주사했다. 종양 부피는 일주일에 두 번 측정하고 체중은 매일 모니터링했다. 마우스는 캘리퍼를 사용하여 2 차원에서 종양 크기를 측정하고, 종양 부피 (mm³)는 식 "V = 0.5 a X b²"를 사용하여 계산했다. 여기서 a 및 b는 각각 종양의 길고 짧은 지름을 mm로 나타낸 것이다. 동물은 종양 부피를 기준으로 각각 8 마리씩 3 개 그룹으로 임의 추출하였다. 효능을 평가하기 위해, 비히클로서 희석된 70 % PEG400 (Sigma-Aldrich, P3265)을 사용하여 화합물-210을 경구 투여 하였다. 평균 종양 크기가 약 160 mm³에 도달하면, 동물을 임의 추출하여 후 25 일 동안 비히클, 20 mg/kg 또는 40 mg/kg의 화합물 -210을 매일 (q24h / qd 일정) 처리했다. 그룹 간 종양 부피 차이에 대한 통계 분석은 PG-D25에서 얻은 데이터에 대해 수행했다. 모든 데이터는 Graphpad Prism (GraphPad, Prism 6.00)을 사용하여 분석되었다. p <0.05는 통계적으로 유의 한 것으로 간주된다. 결과는 그래프로 표시된다 (도 1).

실시예 5 : 피라졸로-트리아진 및 피라졸로-피리미딘 일반 스캐폴드의 유도체화

제시된 화합물은 아래에 요약 된 방법에 따라 유도되었다 (도식 1-56). 생성된 유도체를 상기 한 분석법 (실시예 1, 2, 3 및 4)을 이용하여 효소 결합 세포 활성 (HCT116, H460, MV4-11, MM.1S, MOLT-4, RPMI-8226, A2780 및 OVCAR-3), CDK 패밀리에서 CDK7 선택성 및 생체 내 효능 연구 (OVCAR- 3)에 대해 조사하였다. 그 결과를 표 1-10 및 도 1에 정리하였다. 합성된 화합물 1-279는 표 11에 나타내었다.

도식 1-a: 일반 합성 경로

화합물 I-3 및 I-4 준비를 위한 방법은 도식 1-a에서 보여준다.

경로 I: 화합물 C7은 POCl₃의 존재 하에서 처리하여 합성 할 수 있다. 화합물 C7은 DIPEA의 존재하에 그룹 B로 추가 처리하여 화합물 I-1을 제공 할 수 있다. 화합물 I-1은 m-CPBA로 추가로 처리되어 화학식 I-2의 화합물을 제공 할 수 있다. 화학식 I-3의 화합물은 화합물 I-2를 그룹 A로 처리하여 합성 할 수 있다.

경로 II : 경로 I과 다른 순서와 유사한 반응 조건을 갖는 경로 II.

화합물 C13은 m-CPBA의 존재하에 처리함으로써 합성 될 수 있다. 화학식 II-1의 화합물은 화합물 C13을 적절한 그룹 A로 처리하여 합성 할 수 있다. 화합물 II-2는 POCl₃의 존재하에 처리하여 합성 할 수 있다. 화학식 I-3의 화합물은 화합물 II-2를 DIPEA 및 그룹 B로 처리하여 합성 할 수 있다.

탈 보호 단계 : 화학식 I-4의 화합물은 TFA, HBr 및 AcOH와 같은 산 또는 하이드라진과 같은 염기의 존재하에 화학식 I-3의 화합물을 사용하여 제조 할 수 있다.

도식 1-b: 일반 합성 경로

III-2 및 III-3의 화합물의 제조 방법은 도식 1-b에 나타냈다.

경로 III : 화합물 E1은 NaOEt의 존재 하에서 처리하여 합성 할 수 있다. 화합물 E2는 POCl₃의 존재 하에서 처리함으로써 합성 될 수 있다. 화합물 E2는 K₂CO₃의 존재하에 그룹 B로 추가로 처리되어 화합물 III-1을 제공 할 수 있다. 화합물 III-1은 화학식 III-2의 화합물을 제공하기 위해 그룹 A로 추가로 처리 될 수 있다. 화학식 III-3의 화합물은 TFA, HBr 및 AcOH와 같은 산 또는 하이드라진과 같은 염기의 존재하에 화학식 III-2의 화합물을 사용하여 제조 할 수 있다.

E1 의 합성 과정

Na (859 mg, 37.4 mmol)를 10 °C에서 무수 EtOH (100 mL)에 첨가하고, 생성 된 혼합물을 N₂ 분위기 하에서 10 °C에서 1 시간 동안 교반 한 다음, 화합물 C3 (3.90 g, 31.1 mmol) 및 디에틸 프로판디오에이트 (5.99g, 37.4mmol)를 혼합물에 첨가 하였다. 혼합물을 80 °C에서 가열하고 N₂ 분위기 하에서 15 시간 더 교반하여 황색 용액을 얻었다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여 주었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 물 (60 mL)에 용해시키고 3M HCl로 pH = 3으로 산성화하고, 여과하여 화합물 E1 (3.60 g)을 회백색 고체로서 수득 하였다.

E2 의 합성 과정

POCl₃(57.1g, 373mmol) 중의 화합물 E1 (3.60g, 18.6mmol) 용액에 N, N-디 에틸아닐린 (2.78g, 18.6mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100 °C에서 가열하고 N₂분위기 하에서 2 시간 동안 교반하여 적색 용액을 얻었다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여 주었고, 하나의 주요 지점이 형성되었다. 반응 혼합물을 대부분의 용매를 농축시키고 H₂O (40 mL)에 붓고 DCM (50 mL x 3)으로 추출했다. 유기층을 염수 (50 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 실리카 컬럼으로 정제하여 화합물 E2 (2.85 g)를 황색 고체로서 얻었다.

그룹 A의 일반 도식

도식 2: A1을 위한 합성 경로

A1 의 합성 과정

DMF (100mL) 중 4-아미노페놀 (1.00g, 9.16mmol) 및 1,4- 디브로모부탄 (9.89g, 45.8mmol)의 혼합물을 65 °C에서 18 시간 동안 교반 하였다. 포화 NaHCO₃ (150 mL)를 반응 혼합물에 조심스럽게 한 방울씩 떨어뜨려 반응을 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석 하였다. 유기 상을 분리하고 수성 상을 EtOAc (100 mL x 2)로 추출하고, 합친 유기 상을 물 (70 mL x 4), 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 화합물을 콤비-플래쉬(Combi-Flash)로 정제하여 화합물 A1 (110mg)을 갈색 분말로 얻었다.

도식 3: A5을 위한 합성 경로

A4 의 합성 과정

무수 THF (15mL) 중의 화합물 A2 (1.00g, 5.76mmol), 화합물 A3 (2.16g, 11.5mmol) 및 PPh₃ (3.02 g, 11.5 mmol) 의 용액에 DEAD (2.01g, 11.5mmol)를 첨가하고, 혼합물을 20 ℃에서 17 시간 동안 교반 하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여 주었다. 반응을 물 (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하고, 합한 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 콤비 플래쉬로 정제하여 1.60 g의 화합물 A4를 백색 분말로서 얻었다.

A5 의 합성 과정

EtOH (15mL) 중의 화합물 A4 (800mg, 2.33mmol) 및 NH₄Cl (1.25g, 23.3mmol)의 현탁액에 Zn (1.53g, 23.3mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50 °C에서 17 시간 동안 교반 하였다. TLC 및 LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 DCM (50 mL x 2)으로 세척하고, 합한 유기상을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 잔류물을 DCM (100 mL)에 용해시키고, 물 (50 mL x 3)로 세척 하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 650 mg의 화합물 A5를 황색 검으로 얻었다.

도식 4: A9을 위한 합성 경로

A8 의 합성 과정

H₂O (5 mL) 및 디옥산 (10mL) 중의 화합물 A6 (1.00g, 5.78mmol)의 용액에 화합물 A7 (2.14g, 6.94mmol), K₂CO₃ (2.00 g, 14.5 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂ (422 mg, 0.578 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 N₂ 분위기 하에서 16 시간 동안 90 °C에서 교반 하였다. LCMS는 50.4 %의 원하는 MS를 나타냈다. 혼합물을 DCM (50 mL)과 H₂O (50 mL) 사이에 분배 하였다. 수성 층을 DCM (50 mL)으로 추출 하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (50 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 콤비 플래쉬로 정제하여 화합물 A8 (1.30g)을 백색 분말로서 얻었다.

A9 의 합성 과정

MeOH (2mL) 중의 화합물 A8 (1.30g, 4.72mmol)의 현탁액에 Pd/C (0.13 g, 50% wet, 10% Pd)를 첨가하고, 혼합물을 H₂ 풍선 (15psi) 하에서 25 °C에서 2 시간 동안 25 °C에서 교반하여 흑색 현탁액을 제공한다. LCMS는 화합물 A8이 소모되었음을 보여 주며, 원하는 MS가 관찰되었다. 혼합물을 여과하고 감압하에 농축하여 화합물 A9 (1.20g)를 황색 분말로 얻었다.

도식 5: A13을 위한 합성 경로

A11 의 합성 과정

MeNO₂ (50 mL) 중 Et₃N (21 mL)의 혼합물에 화합물 A10 (5 g, 25.1 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 10-15 °C에서 48 시간 동안 교반하여 황색 현탁액을 얻었다. 현탁액을 EtOAc (100 mL)로 희석하고 물 (100 mL), 포화 NH₄Cl (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하여 화합물 A11 (7.6 g)을 황색 고체로 얻었다.

A12 의 합성 과정

DMF (5mL) 중의 화합물 A11 (2g, 7.68mmol), 이미다졸 (2.62g, 38.4mmol)의 혼합물에 클로로(트리 에틸)실란 (10mL)을 첨가 하였다. 혼합물을 70-80 °C에서 12 시간 동안 교반하여 황색 혼합물을 얻었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 (50 mL)로 희석 하였다. 수성 상을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출 하였다. 조합된 추출된 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 화합물 A12 (5 g)를 황색 오일로서 수득 하였다.

A13 의 합성 과정

MeOH (100 mL) 중 Pd/C (1 g, 10 %)의 혼합물에 화합물 A12 (4.9 g, 13.08 mmol)를 첨가했다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고 H₂로 여러 번 퍼지했다. 혼합물을 H₂ (50psi)하에 25 °C에서 30 시간 동안 교반하여 흑색 혼합물을 얻었다. 조 HNMR은 반응이 완료되었음을 보여 주었다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 황색 검을 얻었고, 이를 콤비 플래쉬로 정제하여 화합물 A13 (2.3 g)을 황색 오일로서 얻었다.

도식 6: A16을 위한 합성 경로

A15 의 합성 과정

톨루엔 (1.5g, 9.54mmol) 중의, A14 (1.5 g, 9.54 mmol), N- 벤질히드록실아민 (2.28g, 14.3mmol), HCHO)n (2.15 g, 23.8 mmol) 및 TEA (1.45g, 14.3mmol, 2.0mL)의 혼합물을 20 시간 동안 환류시켰다. 많은 백색 고체가 관찰되었다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 대부분의 용매는 감압 하에서 제거되었다. 잔류물을 EtOAc (50 mL)와 H₂O (50 mL) 사이에 분배 하였다. 수성 상을 EtOAc (50 mL x 2)로 추출 하였다. 유기 추출물을 염수 (100 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 콤비 플래쉬로 정제하여 화합물 A15 (2.05 g)를 옅은 황색 고체로 얻었다.

A16 의 합성 과정

EtOH (10 mL) 중 A15 (1.5 g, 5.13 mmol)의 용액에 Pd(OH)₂/C (0.5 g, 20 % 순도)를 첨가했다. 반응 현탁액을 H₂ (풍선, 15psi)로 여러 번 퍼징하고 15 °C에서 16 시간 동안 교반하여 검은색 혼합물을 얻었다. TLC (PE/EA=1/1)는 새로운 지점을 보여주었다. 반응을 MeOH (200 mL)로 희석하고 셀 라이트 패드로 여과 하였다. 여액을 감압하에 농축하여 A16 (1.15 g, 조)을 백색 고체로 얻었다.

도식 7: A18을 위한 합성 경로

A18 의 합성 과정

DCM (10mL) 중의 A17 (500mg, 5.61mmol)의 혼합물에 Boc₂O (1.35 g, 6.17 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25 °C에서 16 시간 동안 교반하여 무색 오일을 얻었다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여 주었다. 혼합물을 감압하에 농축하여 화합물 A18 (1.2 g, 조)을 무색 오일로서 수득 하였다.

도식 8: A21을 위한 합성 경로

A20 의 합성 과정

DMF (5mL) 중의 화합물 A19 (500mg, 2.46mmol)의 용액에 NaN₃ (319 mg, 4.92 mmol) 및 NH₄Cl (158 mg, 2.95 mmol)을 첨가 하였다. 혼합물을 80 °C에서 3 시간 동안 교반하여 황색 혼합물을 얻었다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 EtOAc (30 mL)와 H₂O (20 mL) 사이에 분배 하였다. 수성 상을 EtOAc (30 mL x 2)로 추출 하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 화합물 A20 (820 mg, 조)을 황색 오일로서 수득 하였다.

A21 의 합성 과정

MeOH (10 mL) 중 화합물 A20 (820 mg, 3.33 mmol)의 혼합물에 Pd/C (100 mg)를 첨가했다. 혼합물을 25 °C에서 16 시간 동안 교반하여 흑색 혼합물을 얻었다. TLC 및 LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 여과 하였다. 여액을 감압하에 농축하여 화합물 A21 (680 mg, 조)을 황색 오일로 얻었다.

도식 9: A26을 위한 합성 경로

A24 의 합성 과정

IPA (50mL) 중의 A23 (3.34g, 18.0mmol) 및 TMBAC (335mg, 1.80mmol)의 혼합물에 A22 (5.00g, 54.1mmol)를 첨가하고, 혼합물을 20 °C에서 72 시간 동안 교반하여 백색 혼합물을 형성하였다. TLC (용리액 : PE/EtOAc = 2/1)는 새로운 지점을 나타냈다. 혼합물을 EtOAc (80 mL)와 H₂O (80 mL) 사이에 분배 하였다. 수성 상을 EtOAc (80 mL x 2)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (80 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하고, 콤비 플래쉬로 정제 하여 A24 (1.1g)를 흰색 고체로 얻었다.

A25 의 합성 과정

THF (10mL) 중의 화합물 A24 (1g, 4.92mmol)의 혼합물에 TEA (597mg, 5.91mmol, 822uL) 및 2-히드록시-2-메틸-프로판니트릴 (502mg, 5.91mmol)을 첨가하고, 혼합물을 75 °C에서 12 시간 동안 교반하여 황색 혼합물을 얻었다. LCMS는 반응물이 남아 있음을 보여 주었다. 혼합물을 추가로 16 시간 동안 교반하여 갈색 혼합물을 얻었다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여 주었다. 혼합물을 EtOAc (30 mL)와 H₂O (20 mL) 사이에 분배 하였다. 수성 상을 EtOAc (30 mL x 2)로 추출 하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득 하였다. 조 생성물을 콤비 플래쉬로 정제하여 화합물 A25 (450 mg)를 회백색 고체로서 수득 하였다.

A26 의 합성 과정

EtOH (10 mL) 중의 화합물 A25 (40 mg, 0.17 mmol)의 혼합물에 PtO₂ (4.0 mg, 0.017 mmol, 0.1 eq) 및 HCl (0.05 mL)을 첨가하고 혼합물을 25 °C에서 1 시간 동안 교반하여 검은색 혼합물을 얻었다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여 주었다. 혼합물을 여과하고 압력 하에서 농축하여 화합물 A26 (40 mg, 조)을 회백색 검으로 수득 하였다.

도식 10: A29을 위한 합성 경로

A29 의 합성 과정

DCM (5 mL) 중 화합물 A27 (200 mg, 0.979 mmol), TEA (409 uL)의 용액에 0-10 °C에서 CbzOSu (217 mg, 0.870 mmol)를 첨가하고 황색 혼합물을 얻기 위해 혼합물을 20 °C에서 1 시간 동안 교반했다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여 주었다. 혼합물을 물 (100 mL)로 켄칭시키고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출 하였다. 합한 유기 추출물을 물 (100 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 황색 오일을 얻었고, 이를 PE (10 mL)로 세척하여 황색 오일로서 화합물 A29 (310 mg)를 얻었다.

A30 의 합성 과정

화합물 A29 (290mg)는 270mg의 화합물 A30을 황색 검으로 얻기 위해 B14와 동일한 절차에 따랐다.

터트-부틸 피페리딘-3-일카르바메이트(tert-butyl piperidin-3-ylcarbamate), 터트-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(tert-butyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate), 피페리딘-4-카르복사미드(piperidine-4-carboxamide), 터트-부틸 (4-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트(tert-butyl (4-methylpiperidin-4-yl)carbamate), 터트-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트(tert-butyl piperidin-4-ylcarbamate), 벤질 피페리딘-4-일카르바메이트(benzyl piperidin-4-ylcarbamate), 피페리딘-4-올(piperidin-4-ol), 피페라진(piperazine), 피페라진 -2-온(piperazin-2-one), 테트라하이드로-2H-피란-4-아민(tetrahydro-2H-pyran-4-amine), 터트-부틸 3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(tert-butyl 3-methylpiperazine-1-carboxylate), N-(피페리딘-4-일)아세트아미드(N-(piperidin-4-yl)acetamide), 1-메틸피페리딘-4-올(1-methylpiperidin-4-ol), 터트-부틸 ((4-하이드록시피페리딘-4-일일)메틸)카르바메이트(tert-butyl ((4-hydroxypiperidin-4-yl)methyl)carbamate), 터트-부틸 (모르폴린-2-일메틸)카르바메이트(tert-butyl (morpholin-2-ylmethyl)carbamate), 터트-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(tert-butyl 4-(aminomethyl)piperidine-1-carboxylate), 터트-부틸 (R)-3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트(tert-butyl (R)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylate), 터트-부틸 4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(tert-butyl 4-(piperidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate), 터트-부틸 (피페리딘-4-일메틸)카르바메이트(tert-butyl (piperidin-4-ylmethyl)carbamate), 1,2,3,4-테트라하이드로-2,6-나프티리딘(1,2,3,4-tetrahydro-2,6-naphthyridine), 터트-부틸 (4-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트(tert-butyl (4-methylpiperidin-4-yl)carbamat), 터트-부틸 ((4-플루오로피페리딘-4-일)메틸)카르바메이트(tert-butyl ((4-fluoropiperidin-4-yl)methyl)carbamat), (S)-2-(피페리딘-2-일)에탄-1-올((S)-2-(piperidin-2-yl)ethan-1-ol), (S)-피페리딘-2-일메탄올((S)-piperidin-2-ylmethanol), (1s,4s)-4-아미노사이클로헥산-1-올((1s,4s)-4-aminocyclohexan-1-ol), (1r,4r)-4-아미노사이클로헥산-1-올((1r,4r)-4-aminocyclohexan-1-ol), 4-메톡시사이클로헥산-1-아민4-methoxycyclohexan-1-amine), (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methanamine), 모르폴린morpholine), 사이클로헥산-1,4-다이올(cyclohexane-1,4-diol), 터트-부틸 (S)-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트(tert-butyl (S)-3-(hydroxymethyl)piperazine-1-carboxylate), 터트-부틸 2-(아미노메틸)모르폴린-4-카르복실레이트(tert-butyl 2-(aminomethyl)morpholine-4-carboxylate), 1H-인돌-4-아민(1H-indol-4-amine), 4-(트리플루오로메톡시)피페리딘(4-(trifluoromethoxy)piperidine), 4-에톡시피페리딘(4-ethoxypiperidine), 4-이소프로폭시피페리딘(4-isopropoxypiperidin), 4-메톡시사이클로헥산-1-아민(4-methoxycyclohexan-1-amine), 4-이소프로폭시사이클로헥산-1-아민(4-isopropoxycyclohexan-1-amine), 1H-피롤-3-아민(1H-pyrrol-3-amine) 및 터트-부틸 4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(tert-butyl 4-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate))와 같은 그룹 A를 위해 시판 시약이 사용되었다.

그룹 B의 일반 도식

도식 11: B3을 위한 합성 경로

B2 의 합성 과정

DMA (50mL) 중의 화합물 B1 (5.00g, 41.3mmol) 및 페놀 (5.80g, 61.9mmol)의 용액에 18-크라운-6 (1.10g, 4.13mmol) 및 K₂CO₃ (11.4 g, 82.6 mmol)를 첨가했고, 반응 혼합물을 110 °C에서 16 시간 동안 교반하여 갈색 혼합물을 얻었다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물에 H₂O (50 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기상을 H₂O (40 mL x 2) 및 염수 (100 mL)로 세척하고 무수물 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 갈색 오일을 얻었고, 이를 콤비 플래쉬로 정제하여 화합물 B2 (9.80 g)를 황색 오일로 얻었다.

B3 의 합성 과정

MeOH (30mL) 중의 화합물 B2 (1.00g, 5.12mmol)의 용액에 Raney-Ni (43.9mg, 0.512mmol) 및 NH₃.H₂O (3mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 H₂ 풍선 (15 psi) 하에서 15 °C에서 16 시간 동안 교반하여 검은색 현탁액을 제공하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여 주었다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 농축하여 MeOH를 제거 하였다. 잔류물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 화합물 B3 (820 mg)을 황색 오일로서 수득 하였다.

도식 12: B7을 위한 합성 경로

B6 의 합성 과정

DMA (3.0 mL) 중 2- 하이드록시벤조니트릴 B4 (200 mg, 1.68 mmol) 및 2- 클로로퀴놀린 B5 (261 mg, 1.60 mmol) 용액에 Cs₂CO₃ (1.04 g, 3.20 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 100 °C에서 5 시간 동안 교반 하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여 주었다. 잔류물을 물 (20 mL)과 EtOAc (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 물 (10 mL x 2), 염수 (10 mL)로 세척하고 무수 Na₂SO₄로 건조하고 감압 하에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 콤비 플래쉬로 정제하여 화합물 B6 (80 mg)을 황색 분말로서 얻었다.

B7 의 합성 과정

화합물 B6 (80mg)는 64mg의 화합물 B7을 황색 분말로 얻기 위해 B3과 동일한 절차에 따랐다.

도식 13: B10을 위한 합성 경로

B9 의 합성 과정

THF (3mL) 중 NaH (198mg, 4.96mmol, 미네랄 오일 중 60 %)의 혼합물에 THF (3mL) 중 화합물 B8 (571mg, 4.96mmol)의 용액을 한방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 혼합물에 2- 플루오로벤조니트릴 (500 mg, 4.13 mmol)을 첨가 하였다. 반응 혼합물을 40 °C에서 2 시간 동안 교반 하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭시키고, DCM (10 mL x 2)으로 추출 하였다. 유기층을 물 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 콤비 플래쉬로 정제하여 화합물 B9 (432 mg)를 밝은 갈색 오일로 얻었다.

B10 의 합성 과정

화합물 B9 (430mg) 는 410 mg of compound B10 를 흰색 분말로 얻기 위해 B102와 동일한 절차를 따랐다.

도식 14: B14을 위한 합성 경로

B13 의 합성 과정

DCM (10mL) 중의 화합물 B11 (150mg, 0.675mmol) 및 화합물 B12 (114mg, 0.81mmol)의 용액에 DIPEA (174mg, 1.35mmol)를 첨가 하였다. 생성된 혼합물을 20 °C에서 12 시간 동안 교반하여 황색 용액을 얻었다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여 주었고, 하나의 주요 지점이 형성되었다. 반응 혼합물을 H₂O (30 mL)를 첨가하여 켄칭시키고 DCM (30 mL x 2)으로 추출 하였다. 합한 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 콤비 플래쉬로 정제하여 화합물 B13 (200 mg)을 백색 고체 형태로 얻었다.

B14 의 합성 과정

DCM (7mL) 중의 화합물 B13 (200mg, 0.613mmol)의 용액에 TFA (3mL)를 첨가 하였다. 생성된 혼합물을 20 °C에서 1 시간 동안 교반하여 황색 용액을 얻었다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여 주었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 화합물 B14 (130 mg)를 황색 오일로 얻었다.

도식 15: B18을 위한 합성 경로

B17 의 합성 과정

DME (10mL) 중의 화합물 B15 (1.00g, 3.49mmol) 및 화합물 B16 (536mg, 4.19mmol)의 용액에 H₂O (2.5 mL) 중의 Pd(dppf)Cl₂ (128 mg, 0.174 mmol) 및 Na₂CO₃ (370 mg, 3.49 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90 °C에서 3 시간 동안 교반하여 흑색 현탁액을 얻었다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여 주었다. 반응 용액에 H₂O (10 mL)를 가하고, EtOAc (10 mL x 2)로 추출하고 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고 무수 Na₂SO₄로 건조하고 여과하고 감압 하에서 농축하여 갈색 오일을 얻었으며, 이를 콤비 플래쉬로 정제하여 화합물 B17 (705 mg)을 황색 오일로 얻었다.

B18 의 합성 과정

화합물 B17 (350mg)은 220 mg의 화합물 B18을 황색 분말로 얻기 위해 B14 와 동일한 절차에 따랐다.

도식 16: B21을 위한 합성 경로

B20 의 합성 과정

DMF (10 mL) 중 화합물 B19 (2.00 g, 16.5 mmol), 피롤리딘 (1.29 g, 18.1 mmol), K₂CO₃(4.56 g, 33.0 mmol)의 혼합물을 60 °C에서 16 시간 동안 교반했다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여 주었다. 혼합물을 물 (100 mL)에 부었다. 혼합물을 EtOAc (30 mL x3)로 추출하고, 조합된 혼합물을 물 (50 mL x 2), 염수 (50 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 화합물 B20 (2.78 g)을 무색 오일로 얻었다.

B21 의 합성 과정

화합물 B20 (1.5g)은 5 g의 화합물 B2을 무색 오일로얻기 위해 B3와 동일한 절차에 따랐다.

도식 17: B24을 위한 합성 경로

B23 의 합성 과정

DMF (50mL) 중의 화합물 B22 (5g, 35.7mmol) 및 Cs₂CO₃ (29.1 g, 89.2 mmol)의 용액에 2-플루오로벤조니트릴 (6.48g, 53.5mmol, 5.69mL)을 첨가 하였다. 반응 혼합물을 25 °C에서 16 시간 동안 교반하여 황색 혼합물을 얻었다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여 주었다. 반응 혼합물을 H₂O (200 mL)를 첨가하여 켄칭시키고 EtOAc (150 mL x2)로 추출 하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득 하였다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 화합물 B23 (5g)을 백색 분말로서 얻었다.

B24 의 합성 과정

THF (2mL) 중의 화합물 B23 (200mg, 0.829mmol)의 용액에 LiAlH₄ (126 mg, 3.32 mmol)를 N₂ 대기하에 0 °C에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 °C에서 2 시간 동안 교반하여 황색 용액을 얻었다. LCMS는 반응 혼합물이 완료되었음을 보여 주었다. 반응을 물 (1 mL) 및 NaOH 수성 (1 mL, 2.0 M)으로 5 °C에서 천천히 켄칭시켰다. 혼합물을 5 °C에서 10 분 동안 교반 하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 EtOAc (5 mL x 2)로 추출 하였다. 합한 유기상을 염수 (5 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축하여 조 화합물 B24 (180 mg)를 연 황색 검으로 얻었다.

도식 18: B28을 위한 합성 경로

B26 의 합성 과정

THF (50mL) 중의 화합물 B25 (5g, 35.7mmol)의 용액에 MeMgBr (3M, 47.6mL)를 N₂ 대기하에 0-5 °C에서 한 방울씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10 °C에서 15 시간 동안 교반하여 백색 현탁액을 형성 하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여 주었다. 혼합물을 포화 수성 NH₄Cl (50 mL)에 부었다. 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출 하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (80 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 화합물 B26 (2.6 g)을 백색 고체로서 수득 하였다.

B27 의 합성 과정

DMF (50mL) 중의 화합물 B26 (2.6g, 20.6mmol) 및 2- 플루오로벤조니트릴 (3.00g, 24.7mmol)의 혼합물에 Cs₂CO₃ (13.4 g, 41.2 mmol)를 첨가 하였다. 혼합물을 15 ° C에서 15 시간 동안 교반하여 백색 현탁액을 형성 하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여 주었다. 혼합물을 EtOAc (150 mL)와 H₂O (150 mL) 사이에 분배 하였다. 수성 상을 EtOAc (150 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 콤비 플래쉬로 정제하여 화합물 B27 (3.6 g)을 백색 고체로 얻었다.

B28 의 합성 과정

MeOH (100mL) 중의 화합물 B27 (3.6g, 15.84mmol)의 용액에 Raney-Ni (물 중의 1g)를 N₂분위기하에 첨가 하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고 H₂로 여러 번 퍼지했다. 혼합물을 H₂ (15psi) 하에서 20 °C에서 15 시간 동안 교반하여 흑색 현탁액을 형성 하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여 주었다. 반응 혼합물을 셀 라이트 패드로 여과 하였다. 필터 케이크를 MeOH (80 mL)로 세척 하였다. 여액을 감압 농축하여 화합물 B28 (3.5g)을 무색 검으로 얻었다.

도식 19: B31을 위한 합성 경로

B30 의 합성 과정

톨루엔 (5mL) 중 모르폴린 (2.63g, 30.2mmol) 및 화합물 B29 (500mg, 2.02mmol)의 혼합물에 XPhos (192mg, 0.403mmol), Cs₂CO₃ (1.64 g, 5.04 mmol) 및 Pd₂(dba)₃ (185 mg, 0.202 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 N₂ 분위기하에 110 °C에서 16 시간 동안 교반하여 흑색 현탁액을 얻었다. LCMS (Rt = 0.908 분)는 반응이 완료되었음을 보여준다. 반응 혼합물을 EtOAc (80 mL)와 물 (80 mL) 사이에 분배 하였다. 수성 상을 EtOAc (70 mL x 2)로 추출 하였다. 합한 유기층을 물 (100 mL x2), 염수 (100 mL x 2)로 세척하고 무수 Na₂SO₄로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 반응 혼합물을 콤비 플래쉬로 정제하여 화합물 B30 (190 mg)을 갈색 검으로 얻었다.

B31 의 합성 과정

화합물 B30 (190mg)은 170 mg의 화합물 B31을 무색 검으로 얻기 위해 B3와 동일한 절차에 따랐다.

도식 20: B38을 위한 합성 경로

B33 의 합성 과정

DMF (5mL) 중의 화합물 B31 (10g, 37.7mmol)의 혼합물에 화합물 B32 (9.13g, 75.3mmol)를 첨가 하였다. 혼합물을 50 °C에서 12 시간 동안 교반하여 황색 현탁액을 얻었다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물에 물 (30mL x 2)을 첨가하고 이를 여과하고 감압하에서 농축하여 황색 분말을 얻었고, 이를 PE (50 mL)로 세척하여 화합물 B32 (7 g)를 갈색 분말로 얻었다.

B34 의 합성 과정

MeOH (30mL) 중의 화합물 B33 (4g, 18.7mmol)의 혼합물에 NH₄Cl (9.99 g, 186 mmol) 및 Zn (12.2g, 186mmol)을 첨가 하였다. 혼합물을 25 °C에서 15 시간 동안 교반하여 회백색 현탁액을 얻었다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 여과 후, 필터 케이크를 MeOH (50 mL)로 세척하고, 여액을 DCM (50 mL)과 물 (50 mL) 사이에 분배 하였다. 수성 상을 DCM (50 mL x 2)으로 추출하고, 추출된 상을 합하여 물 (50 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 감압하에 농축하여 화합물 B34 (2 g)를 황색 분말로 얻었다. .

B36 의 합성 과정

n-BuOH (20 mL) 중 화합물 B34 (2 g, 10.8 mmol)의 혼합물에 화합물 B35 (1.94 g, 10.8 mmol)를 첨가했다. 반응을 117 °C에서 48 시간 동안 환류하여 황색 현탁액을 얻었다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물에 NaOH (868 mg, 21.7 mmol) 및 H₂O (10 mL), 디옥산 (10 mL), 터트-부톡시카르보닐 터트-부틸 카보네이트 (3.56 g, 16.2 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 25 °C에서 2 시간 동안 교반하여 황색 현탁액을 얻었다. LCMS (Rt = 1.268 분)는 반응이 완료되었음을 보여 주었다. 혼합물을 DCM (50 mL)과 물 (50 mL) 사이에 분배 하였다. 수성 상을 DCM (50 mL x 2)으로 추출하고, 추출된 상을 합하여 물 (50 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 감압 하에서 농축하여 황색 검을 얻었으며, 이를 콤비 플래쉬로 정제하여 화합물 B36 (400 mg)을 황색 오일로 제공한다.

B37 의 합성 과정

화합물 B36 (1.0 g)은 400 mg의 화합물 B37을 황색 고체로 얻기 위해 B72와 동일한 절차에 따랐다.

B38 의 합성 과정

화합물 B37 (200mg)은 200 mg의 화합물 B38을 황색 분말로 얻기 위해 B3와 동일한 절차에 따랐다.

도식 21: B42을 위한 합성 경로

B41 의 합성 과정

디옥산 (5mL)/H₂O (1 mL) 중의 화합물 B39 (423mg, 2.88mmol), 화합물 B40 (500mg, 2.40mmol), K₂CO₃ (663 mg, 4.80 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl₂ (175 mg, 0.24 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 110 °C에서 16 시간 동안 교반하였다. TLC는 새로운 지점을 보여주었다. 혼합물을 물 (20 mL)에 부었다. 혼합물을 DCM (30 mL x3)으로 추출 하였다. 합한 혼합물을 물 (50 mL x2)로 세척하고 무수 Na₂SO₄로 건조시킨 다음 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물 (갈색 검)을 얻었다. 잔류물을 콤비 플래쉬로 정제하여 화합물 B41 (200 mg)을 적색 분말로 얻었다.

B42 의 합성 과정

화합물 B41 (200mg)은 200 mg의 화합물 B42을 갈색 오일로 얻기 위해 B3와 동일한 절차에 따랐다.

도식 22: B46을 위한 합성 경로

B45 의 합성 과정

i-PrOH (10mL) 중의 화합물 B43 (300mg, 1.37mmol) 및 화합물 B44 (335mg, 1.51mmol)의 용액을 80 °C에서 가열하고 4 시간 동안 교반한 다음, 트리부틸포스판 (1.39 g, 6.85 mmol)을 혼합물에 첨가하고 추가로 12 시간 동안 교반하여 황색 용액을 얻었다. LCMS 및 TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 H₂O (50 mL)를 첨가하여 켄칭시키고 EtOAc (50 mL x 2)로 추출 하였다. 조합된 유기층을 염수 (20 mL x 2)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 콤비 플래쉬로 정제하여 화합물 B45 (524 mg)를 황색 고체 형태로 얻었다.

B46 의 합성 과정

화합물 B45 (524mg)은 430 mg의 화합물 B46을 황색 고체로 얻기 위해 B14와 동일한 절차에 따랐다.

도식 23: B50을 위한 합성 경로

B49 의 합성 과정

AcOH (10mL) 중의 화합물 B47 (500mg, 3.70mmol) 용액에 화합물 B48 (1.11 g, 4.44 mmol), Pd(OAc)₂ (415 mg, 1.85 mmol)를 첨가 한 다음, 검은 색 현탁액을 제공하기 위해 반응 혼합물을 25 °C에서 O₂ (15psi) 하에서 16 시간 동안 교반 하였다. LCMS 및 TLC는 반응이 완료되었음을 보여 주었다. 반응을 물 (50 mL)에 붓고 EtOAc (100 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배 하였다. 수성 상을 EtOAc (100 mL x 2)로 추출하고, 합한 유기층을 물 (100 mL x 2), 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 콤비 플래쉬로 정제하여 화합물 B49 (240 mg, 0.705 mmol)를 황색 검으로 얻었다.

B50 의 합성 과정

화합물 B49 (240mg)은 170 mg 의 화합물 B50을 황색 검으로 얻기 위해 B14와 동일한 절차에 따랐다.

도식 24: B56을 위한 합성 경로

B53 의 합성 과정

i-PrOH (10 mL) 중 화합물 B51 (600 mg, 3.35 mmol)의 용액에 화합물 B52 (744 mg, 3.35 mmol)를 첨가했다. 반응 용액을 80 °C로 가열하고 3 시간 동안 교반하여 황색 용액을 얻었다. 반응물을 30-40 °C로 냉각시키고 트리부틸포스판 (2.03g, 2.48mL)을 첨가하고 80 °C에서 16 시간 더 교반하여 흑색 용액을 얻었다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여 주었다. 반응 혼합물을 H₂O (100 mL)를 첨가하여 켄칭시키고 EtOAc (100 mL x 2)로 추출 하였다. 합한 유기층을 포화 NH₄Cl (50 mL) 및 염수 (10 mL x 2)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 콤비 플래쉬로 정제하여 화합물 B53 (784 mg)을 황색 고체로서 얻었다.

B54 의 합성 과정

MeOH (5mL) 및 H₂O (1mL) 중의 화합물 B53 (784mg, 2.06mmol)의 용액에 LiOH.H₂O (431 mg, 10.3 mmol)를 첨가 하였다. 생성된 혼합물을 20 °C에서 12 시간 동안 교반하여 황색 현탁액을 얻었다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여 주었다. 반응 혼합물을 감압하에서 대부분의 MeOH를 농축 한 다음 1M HCl로 pH ~ 4로 산성화하고 많은 백색 고체가 침전되었고, 혼합물을 감압하에 여과하여 필터 케이크 화합물 B54 (724 mg)를 백색 고체로 얻었다.

B55 의 합성 과정

DMF (10mL) 중의 화합물 B54 (625mg, 1.70mmol) 및 메탄아민 (230mg, 3.40mmol)의 용액에 Et₃N (516mg, 5.10 mmol) 및 HATU (647 mg, 1.70 mmol, 1 eq)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 20 °C에서 2 시간 동안 교반하여 황색 용액을 얻었다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여 주었고, 하나의 주요 새로운 지점이 형성되었다. 반응 혼합물을 H₂O (20 mL)로 켄칭하고 많은 백색 고체를 침전시킨 다음 감압하에 여과하여 백색 고체로서 필터 케이크 화합물 B55 (693 mg)를 얻었다.

B56 의 합성 과정

화합물 B55 (200mg)은 130 mg 의 화합물 B56을 황색 오일로 얻기 위해 B14와 동일한 절차에 따랐다.

도식 25: 61을 위한 합성 경로

B59 의 합성 과정

화합물 B57 (500mg)은 840 mg의 화합물 B59을 황색 고체로 얻기 위해 B41와 동일한 절차에 따랐다.

B60 의 합성 과정

MeOH (10mL) 중의 화합물 B59 (350mg, 1.08mmol)의 용액에 Pd/C (20 mg, 10% 순도, 습식)를 N₂ 대기하에 첨가 하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고 H₂로 여러번 퍼지했다. 혼합물을 H₂ (50psi) 하에서 20 ^oC에서 12 시간 동안 교반하여 흑색 현탁액을 얻었고, LCMS는 반응이 되지 않았음을 보였고, 반응에 아세트산 (0.1mL)을 첨가했다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고 H₂로 여러 번 퍼지했다. 혼합물을 H₂ (50 psi)하에서 20 °C에서 12 시간 동안 교반하여 검은색 현탁액을 얻었다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 패드 셀 라이트로 여과하고 감압하에 농축하여 화합물 B60 (450 mg, 조)을 황색 오일로서 수득하고, 조 생성물을 정제없이 다음 단계에 사용 하였다.

B61 의 합성 과정

화합물 B60 (450mg)은 330 mg의 화합물 B61을 황색 오일로 얻기 위해 B14와 동일한 절차에 따랐다.

도식 26: B66을 위한 합성 경로

B63 의 합성 과정

DMF/DMA (20 mL) 중 화합물 B62 (1.00 g, 8.84 mmol)의 용액을 110 °C에서 가열하고 2 시간 동안 교반하여 적색 용액을 얻었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 조 생성물 화합물 B63 (1.20 g)을 적색 고체로 얻었다.

B64 의 합성 과정

EtOH (10mL) 중의 화합물 B63 (700mg, 4.16mmol)의 용액에 NH₂NH₂.H₂O (208 mg, 4.16 mmol)를 첨가 하였다. 생성된 혼합물을 100 °C에서 가열하고 16 시간 동안 교반하여 황색 용액을 얻었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 화합물 B64 (550 mg)를 황색 고체로서 수득 하였다.

B65 의 합성 과정

화합물 B64 (400mg)은 445 mg 의 화합물 B65을 황색 고체로 얻기 위해 B33와 동일한 절차에 따랐다.

B66 의 합성 과정

화합물 B65 (100mg)은 91 mg 의 화합물 B66을 흰색 분말로 얻기 위해 B3와 동일한 절차에 따랐다.

도식 27: B70을 위한 합성 경로

B69 의 합성 과정

디옥산 (3mL), H₂O (0.9 mL) 중 화합물 B67 (300mg, 1.41mmol), 화합물 B68 (710mg, 2.83mmol), Cs₂CO₃ (1.15 g, 3.54 mmol)의 혼합물에, Pd(dppf)Cl₂ (104 mg, 0.141 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 100 °C에서 N₂ 분위기 하에서 12 시간 동안 교반하여 갈색 현탁액을 얻었다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM (50 mL)과 물 (50 mL) 사이에 분배 하였다. 수성 상을 DCM (30 mL x 2)으로 추출 하였다. 합쳐진 추출된 상을 물 (30 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 적색 오일로 조 생성물을 얻었으며, 이를 콤비 플래쉬로 정제하여 화합물 B69 (108 mg)를 갈색 오일로 얻었다. .

B70 의 합성 과정

DCM (4mL) 중의 화합물 B69 (100mg, 0.296mmol)의 혼합물에 TFA (1mL)를 첨가하였다. 혼합물을 15 °C에서 20 분 동안 교반하여 황색 혼합물을 얻었다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 농축하여 화합물 B70 (90 mg)을 황색 오일로 얻었다.

도식 28: B75을 위한 합성 경로

B72 의 합성 과정

DCM (5mL) 중의 화합물 B71 (1g, 5.68mmol)의 혼합물에 Boc₂O (1.49 g, 6.82 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25 °C에서 2 시간 동안 교반하여 황색 혼합물을 얻었다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 DCM (50 mL)과 물 (50 mL) 사이에 분배 하였다. 수성 상을 DCM (30 mL x 2)으로 추출하고, 합한 추출물을 물 (50 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 화합물 B72 (950 mg)를 백색 분말로 얻었다.

B74 의 합성 과정

디옥산 (5mL) 및 H₂O (1.5 mL) 중의 화합물 B72 (850mg, 3.08mmol), 화합물 B73 (804mg, 3.08mmol) 및 Cs₂CO₃ (2.51 g, 7.69 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl₂ (225 mg, 0.308 mmol)를 첨가했고, 혼합물을 100 °C에서 N₂ 분위기 하에서 12 시간 동안 교반하여 적색 혼합물을 얻었다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 DCM (50 mL)과 물 (50 mL) 사이에 분배 하였다. 수성 상을 DCM (50 mL x 2)으로 추출 하였다. 추출된 상을 합하여 물 (50 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 콤비 플래쉬로 정제하여 화합물 B74 (420 mg)를 백색 분말로 얻었다.

B75 의 합성 과정

화합물 B74 (230mg)은 170 mg 의 화합물 B75을 황색 오일로 얻기 위해 B14와 동일한 절차에 따랐다.

도식 29: B81을 위한 합성 경로

B77 의 합성 과정

MeOH (60mL) 중의 화합물 B76 (8.00g, 56.3mmol)의 혼합물에 TEA (11.4g, 113mmol) 및 메틸하이드라진 (8.11g, 56.3mmol)을 첨가 하였다. 혼합물을 60 °C에서 15 시간 동안 교반하여 갈색 혼합물을 형성 하였다. 원하는 MS 값은 LC-MS에 의해 검출되었다. 혼합물을 5 °C로 냉각하고 백색 결정이 석출될 때까지 2 시간 동안 방치하고, 여과하고 에탄올로 세척하고 건조하여 화합물 B77 (3.5 g)을 백색 고체 형태로 얻었다.

B78 의 합성 과정

DCM (5mL) 중 화합물 B77 (750mg, 4.80mmol) 및 TEA (1.34mL)의 혼합물을 염수/얼음 조에서 0 °C로 냉각시켰다. 이어서 Tf₂O (2.71 g, 9.61 mmol)를 온도를 0 °C로 유지 하면서 한 방울씩 첨가하였다. 첨가가 완료된 후 반응 혼합물을 20 °C로 가온하고 1 시간 동안 교반하여 무색 혼합물을 형성 하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 켄칭시키고 층을 분리 하였다. 수성 상을 DCM (50 mL x 2)으로 추출 하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (80 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 얻었고, 이를 콤비 플래쉬로 정제하여 화합물 B78 (530 mg)을 황색 오일로 얻었다.

B80 의 합성 과정

디옥산 (4mL) 및 H₂O (1mL) 중 화합물 B78 (430mg, 1.49mmol) 및 화합물 B79 (544mg, 2.24mmol)의 혼합물에 Cs₂CO₃ (1.22g, 3.73mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂ (109 mg, 0.15 mmol)를 첨가했고, 혼합물을 N₂ 분위기하에 80 °C에서 12 시간 동안 교반하여 갈색 혼합물을 형성 하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 셀 라이트 패드로 여과 하였다. 여액을 EtOAc (30 mL)와 H₂O (30 mL) 사이에 분배 하였다. 수성 상을 EtOAc (30 mL x 2)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (80 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 콤비 플래쉬로 정제하여 화합물 B80 (200 mg)을 백색 고체로 제공한다.

B81 의 합성 과정

THF (4mL) 중의 메틸 화합물 B80 (150mg, 0.58mmol)의 혼합물에 LiAlH₄ (111 mg, 2.94 mmol)를 0 °C에서 첨가하고, 혼합물을 10 °C에서 12 시간 동안 교반하여 흰색 혼합물을 형성했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 포화 NH₄Cl (10 mL)로 켄칭시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드상에서 여과하고 EtOAc (10 mL)로 세척하였다. 여액을 EtOAc (30 mL)와 H₂O (30 mL) 사이에 분배 하였다. 수성 상을 EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 화합물 B81 (100 mg)을 백색 고체로 제공하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.

도식 30: B88을 위한 합성 경로

B84 의 합성 과정

DMF (15mL) 중의 화합물 B82 (1g, 7.14mmol), Cs₂CO₃ (5.81 g, 17.8 mmol)의 혼합물에 화합물 B83 (6.14g, 35.68mmol)을 첨가 하였다. 혼합물을 20 °C에서 12 시간 동안 교반하여 황색 현탁액을 얻었다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여 주었다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하고, 수성 상을 EtOAc (80 mL x 2)로 추출하고, 합쳐진 추출된 상을 물 (80 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 황색 오일을 얻었고, 이를 콤비 플래쉬로 정제하여 화합물 B84 (1.9 g)를 백색 고체로 얻었다.

B85 의 합성 과정

THF (2 mL), MeOH (2 mL), H₂O (1 mL)중의 화합물 B84 (300 mg, 1.09 mmol)의 혼합물에 LiOH (130 mg, 5.44 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 15 °C에서 12 시간 동안 교반하여 황색 혼합물을 얻었다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 농축하여 MeOH를 제거 하였다. 수성 상을 물 (30 mL)로 희석하고, HCl (3 M)로 pH = 4-5로 산성화하고 동결 건조하여 화합물 B85 (201 mg)를 백색 고체로 얻었다.

B87 의 합성 과정

DMF (3mL) 중의 화합물 B85 (200mg, 0.808mmol), HOBt (131mg, 0.969mmol), EDCI (186mg, 0.969mmol)의 혼합물에 DIEA (313 mg, 2.42 mmol), 화합물 B86 (324 mg, 1.62 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 20 °C에서 12 시간 동안 교반하여 황색 혼합물을 얻었다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 H₂O (20 mL)로 켄칭하고 많은 백색 고체를 침전시킨 다음, 감압하에 여과하여 화합물 B87 (205 mg)을 백색 분말로서 얻었다.

B88 의 합성 과정

화합물 B87 (200mg)은 254 mg의 화합물 B88을 황색 고체로 얻기 위해 B3와 동일한 절차에 따랐다.

도식 31: B95을 위한 합성 경로

B90 의 합성 과정

DCM (50mL) 중 화합물 B89 (5g, 41.3mmol), 피리딘 (8.33mL)의 용액에 0 °C에서 TFAA (7.17mL)를 첨가했다. 혼합물을 20 °C에서 12 시간 동안 교반하여 황색 혼합물을 얻었다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 0.5 N HCl (30 mL)에 붓고 5 분 동안 격렬하게 교반 하였다. 층을 분리하고 수성 층을 CH₂Cl₂ (3 x 10 mL)로 추출 하였다. 합한 유기층을 0.5 N HCl (20 mL), H2O (2 x 20 mL) 및 포화 NaHCO₃ (20 mL) 로 세척하고 무수 Na₂SO₄로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하여 화합물 B90 (9.3 g, 조)을 황색 검으로 얻었다.

B91 의 합성 과정

DCM (50 mL) 중 CF₃SO₃H (2.44 mL)의 용액에 HNO₃ (622 uL)를 0 °C에서 첨가하고 0 °C에서 30 분 동안 교반 하였다. 혼합물을 -70 °C로 냉각시키고 DCM (20mL) 중의 화합물 B90 (3.00g, 13.8mmol)의 용액을 1 시간 동안 첨가 하였다. 혼합물을 30 분 동안 -70 °C에서 교반 하였다. 혼합물을 -40 °C에서 12 시간 동안 교반하여 황색 혼합물을 얻었다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 황색-주황색 반응 혼합물을 얼음 (50g)에 붓고 10 분 동안 격렬하게 교반 하였다. 층을 분리하고 수성 층을 CH₂Cl₂ (3 x 25 mL)로 추출 하였다. 유기층을 합하고 H₂O (3 x 50 mL), 포화 NaHCO₃(50 mL), 및 H₂O (50 mL)로 세척하고 무수 Na₂SO₄로 건조하고 여과하고 감압 하에서 농축하여 화합물 B91 (3.12 g)을 황색 고체로 얻었다.

B92 의 합성 과정

EtOH (10 mL) 중의 화합물 B91 (500 mg, 1.91 mmol)의 혼합물에 Pd/C (0.1 g, 10% 순도, 50 % 물)를 첨가했다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고 H₂ 분위기로 여러 번 퍼지했다. 혼합물을 H₂ 분위기 (15 psi)하에 15 °C에서 12 시간 동안 교반하여 흑색 현탁액을 얻었다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 조합된 배치 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 화합물 B92 (480 mg)를 황색 오일로서 수득 하였다.

B94 의 합성 과정

i-PrOH (15 mL) 중의 화합물 B92 (390mg, 2.58mmol)의 용액에 화합물 B93 (600mg, 2.58mmol)을 첨가 하였다. 반응 용액을 80 °C로 가열하고 3 시간 동안 교반하여 황색 용액을 얻었다. 반응물을 30-40 °C로 냉각시키고, P(n-Bu)₃ (1.57 g, 7.74 mmol)를 첨가하고 80 °C에서 12 시간 더 교반하여 흑갈색 용액을 얻었다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 H₂O (100 mL)를 첨가하여 켄칭시키고 EtOAc (100 mL x 2)로 추출 하였다. 합한 유기층을 포화 NH₄Cl (50 mL) 및 염수 (10 mL x 2)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 얻었으며, 이를 콤비 플래쉬로 정제하여 화합물 B94 (200 mg)를 황색 검으로 얻었다.

B95 의 합성 과정

MeOH (8mL) 중의 화합물 B94 (200mg, 0.600mmol)의 용액에 K₂CO₃ (415 mg, 3.00 mmol)를 첨가 하였다. 생성된 혼합물을 60-70 °C에서 2 시간 동안 교반하여 황색 용액을 얻었다. TLC는 출발 물질이 소모되었음을 보여 주었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 화합물 B95 (141 mg)를 황색 검으로 얻었다.

도식 32: B98을 위한 합성 경로

B97 의 합성 과정

DMA (50mL) 중의 화합물 B96 (4.00g, 32.8mmol)의 용액에 1H-피라 졸 (2.68g, 39.3mmol) 및 Cs₂CO₃ (10.7 g, 32.8 mmol)를 첨가 하였다. 반응 혼합물을 80 °C에서 5 시간 동안 교반 하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여 주었다. 반응 혼합물을 물 (250 mL)과 EtOAc (250 mL) 사이에 분배 하였다. 유기층을 물 (100 mL x 2), 염수 (10 mL)로 세척하고 무수 Na₂SO₄로 건조하고 감압 하에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 콤비 플래쉬로 정제하여 화합물 B97 (4.76g)을 백색 분말로 얻었다.

B98 의 합성 과정

MeOH (30mL) 중의 화합물 B97 (1.3g, 7.64mmol)의 용액에 Raney-Ni (497mg, 5.81mmol)를 첨가 하였다. 반응 혼합물을 H₂ 분위기 (15psi)하에 3 시간 동안 20 °C에서 교반 하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여 주었다. 반응 혼합물을 셀 라이트 패드를 통해 여과 하였다. 여액을 감압하에 농축하여 조 생성물로서 560 mg의 암갈색 검을 얻었다. 조 생성물을 콤비 플래쉬에 의해 정제하여 화합물 B98 (350 mg)을 연 보라색 오일로서 수득 하였다.

도식 33: B102을 위한 합성 경로

B100 의 합성 과정

CH₃CN (10 mL)중의 화합물 B99 (1.00g, 8.05mmol) 및 CuBr₂ (2.16 g, 9.66 mmol)의 용액에 터트-부틸나이트라이트 (1.25g, 12.1mmol)를 0 °C에서 첨가하고, 반응 혼합물을 15 °C에서 3 시간 동안 교반하여 갈색 용액을 얻었다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여 주었다. 반응 혼합물에 2M HCl (50mL)을 첨가하고, EtOAc (30mL x 3)로 추출하고, 유기상을 염수 (50mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 생성물을 콤비 플래쉬로 정제하여 화합물 B100 (380 mg)을 황색 오일로 얻었다.

B101 의 합성 과정

디옥산 (6mL) 중의 화합물 B100 (380mg, 2.02mmol)의 용액에 CuI (115mg, 0.606mmol) 및 K₂CO₃ (559 mg, 4.04 mmol) 및 트랜스-N₁,N₂-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민 (86.2 mg, 0.606 mmol) 및 1H 피라졸 (165 mg, 2.42 mmol)를 첨가했고, 반응물을 80 °C에서 16 시간 동안 교반하여 갈색 현탁액을 얻었다. TLC는 새로운 지점을 보여주었다. 반응 용액에 1H 피라졸 (500mg)을 첨가하고 용액을 110 °C에서 8 시간 동안 교반 하였다. TLC는 반응이 완료되지 않았음을 보여주었다. 혼합물을 여과 하였다. 여액을 EtOAc (20 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 28% NH₃.H₂O (30 mL x 2), 염수 (20 mL x 2)로 세척하고 무수 Na₂SO₄로 건조시킨 다음 여과하고 감압 하에서 농축하여 황색 오일을 얻었다. 생성물을 콤비 플래쉬로 정제하여 화합물 B101 (180 mg)을 백색 고체로 얻었다.

B102 의 합성 과정

화합물 B102 (180mg)은 143 mg의 화합물 B101을 황색 오일로 얻기 위해 B3와 동일한 절차에 따랐다.

도식 34: B105을 위한 합성 경로

B104 의 합성 과정

무수 DMF (10 mL) 중 화합물 B103 (1.00 g, 4.81 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄ (556 mg, 0.481 mmol)의 혼합물에 Zn(CN)₂ (678 mg, 5.77 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 N₂ 분위기하에 80 °C에서 가열하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고 조 생성물을 EtOAc (100 mL)로 추출하고, 유기층을 물 (50 mL x 2), 염수 (50 mL)로 세척 하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 조 생성물을 갈색 오일로 제공 하였다. 조 생성물을 콤비 플래쉬로 정제하여 화합물 B104 (700 mg)를 백색 분말로 얻었다.

B105 의 합성 과정

화합물 B104 (700mg)은 660 mg 의 화합물 B105을 갈색 오일로 얻기 위해 B102와 동일한 절차에 따랐다.

도식 35: B111을 위한 합성 경로

B107 의 합성 과정

DMF (5mL) 중 화합물 B106 (10.0g, 45.4mmol)의 혼합물에 MeNH₂ (THF 중 2M, 68.2mL)를 첨가 한 다음 K₂CO₃ (9.42 g, 68.2 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 황색 현탁액으로 제공하기 위해 12 시간 동안 25 °C에서 교반 하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여 주었다. 혼합물을 EtOAc (300 mL)로 희석하고, 물 (200 mL x 3) 및 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 화합물 B107 (13.0 g)을 황색 오일로 얻었다. 이는 추가 정제없이 다음 단계에 직접 사용되었다.

B108 의 합성 과정

MeOH (60mL) 중의 화합물 B107 (6.00g)의 혼합물에 AcOH (15.6g, 259mmol)를 첨가 한 다음 Fe 분말 (7.25g, 129.9mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 25 °C에서 12 시간 동안 교반 하였다. 조 LCMS는 반응이 잘 작동함을 보여주었다. 현탁액을 여과하고 MeOH (80 mL)로 세척 하였다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO₃ 에 의해 pH = 9-10으로 염기성화하고, EtOAc (200 mL x 2)로 추출하고, 합한 유기상을 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 화합물 B108 (4.60 g)을 갈색 오일로 얻었다. 조 생성물은 다음 단계에 직접 사용되었다.

B109 의 합성 과정

화합물 B108 (4.60g, 조)에 HCOOH (20mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 90 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 잘 작동함을 보여주었다. 50 mL 물을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 포화 NaHCO₃로 중화하여 pH = 8-9로 조정하고, 생성된 혼합물을 EtOAc (200 mL x 3)로 추출하고, 조합된 유기상을 염수 (150 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 화합물 B109 (3.70 g, 3 단계 수율 : 83.6 %)를 갈색 고체로 얻었다.

B110 의 합성 과정

화합물 B109 (2.0 g)은 900 mg 의 화합물 B110을 보라색 분말로 얻기 위해 B104와 동일한 절차에 따랐다.

B111 의 합성 과정

화합물 B110 (1.2 g)은 1.0 g 의 화합물 B111을 흰색 분말로 얻기 위해 B3와 동일한 절차에 따랐다.

도식 36: B115을 위한 합성 경로

B113 의 합성 과정

1,1,1-트리에톡시에탄 (4.40g, 27.1mmol) 중의 화합물 B112 (1.00g, 5.32mmol)의 혼합물을 120 °C에서 N₂ 하에서 2 시간 동안 교반하여 검붉은색 용액을 형성 하였다. LCMS는 91.7 %의 원하는 MS를 나타냈다. 대부분의 MeC(OEt)₃를 감압 하에서 제거하여 화합물 B113 (950 mg)을 적색 분말로 얻었다.

B114 의 합성 과정

화합물 B113 (950mg)은 분홍색 분말로 230 mg의 화합물 B114을 얻기 위해 B104 와 동일한 절차에 따랐다.

B115 의 합성 과정

화합물 B114 (257mg)은 황색 검으로 250 mg 의 화합물 B115을 얻기 위해 B3와 동일한 절차에 따랐다.

도식 37: B122을 위한 합성 경로

B118 의 합성 과정

DCM (50mL) 중의 화합물 B116 (6.80g, 53.5mmol)의 교반된 용액에 DCM (50mL)에 용해된 화합물 B117 (8.38g, 48.6mmol)을 -5-0 °C에서 한 방울씩 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 1-11 °C에서 64 시간 동안 교반 하였다. TLC는 화합물 B116이 완전히 소모되었음을 보여 주었다. 혼합물을 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 농축하여 화합물 B118 (10.0 g)을 갈색 고체로서 수득 하였다.

B119 의 합성 과정

화합물 B118 (10.0g, 38.0mmol) 및 AlCl₃ (12.7 g, 95.2 mmol)을 120 °C에서 4 시간 동안 N₂ 분위기 하에서 교반 하였다. TLC는 화합물 B90이 완전히 소모되었음을 보여 주었다. 혼합물을 DCM (30 mL)에 용해시키고 얼음물 (50 mL)에 붓고 분리 하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 조 생성물을 갈색 오일로 수득 하였다. 조 생성물을 콤비 플래쉬로 정제하여 화합물 B119 (1.10g)를 황색 고체로서 수득 하였다.

B120 의 합성 과정

DMSO (30mL) 중의 화합물 B119 (1.10g, 4.87mmol)의 교반된 용액에 KOH (1.09g, 19.4mmol) 및 MeI (2.07g, 14.5mmol)를 첨가 하였다. 그 후 혼합물을 10 °C에서 64 시간 동안 교반 하였다. LCMS는 화합물 B119가 완전히 소모되었음을 보여 주었다. 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출 하였다. 합한 유기층을 염수 (50 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 농축하여 조 생성물을 갈색 오일로 수득 하였다. 조 생성물을 콤비 플래쉬로 정제하여 화합물 B120 (840 mg)을 황색 오일로 수득 하였다.

B121 의 합성 과정

화합물 B120 (600mg)은 황색 고체로 450 mg 의 화합물 B121을 얻기 위해 B104와 동일한 절차에 따랐다.

B122 의 합성 과정

화합물 B121 (400mg)은 붉은색 오일로 180 mg 의 화합물 B122을 얻기 위해 B3와 동일한 절차에 따랐다.

도식 38: B125을 위한 합성 경로

B124 의 합성 과정

THF (18 mL) 중의 2,2,6,6- 테트라메틸피페리딘 (1.23 g, 8.72 mmol)의 용액에 n-BuLi (2.5 M, 2.91 mL)를 10 분 동안 N₂ 분위기 하에서 -10 °C에서 첨가하였다. 그 다음 THF (10 mL) 중 B123 (1 g, 7.27 mmol)의 용액을 혼합물에 첨가하고 반응 혼합물을 -78 °C에서 10 분 동안 교반 하였다. 이어서 아세톤 (844 mg, 14.5 mmol, 1.07 mL)을 반응 혼합물에 첨가 하였다. 반응 혼합물을 15 °C에서 16 시간 동안 교반하여 갈색 혼합물을 얻었다. TLC는 새로운 지점을 보여주었다. 반응 혼합물을 NH₄Cl (200 mL)로 켄칭시키고 EA (150 mL x 2)로 추출했다. 유기층을 무수 Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득 하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 B124 (1.3g)를 밝은 황색 오일로서 얻었다.

B125 의 합성 과정

THF (15mL) 중의 B124 (1.3g, 6.64mmol) 용액에 BH₃.THF (1 M, 33.2 mL)를 N₂ 분위기 하에 0 °C에서 첨가하고 30 분 동안 교반 하였다. 그 다음 반응 혼합물을 60 °C에서 16 시간 동안 교반하여 무색 혼합물을 얻었다. LCMS는 원하는 MS를 보여 주었고 R1은 소모되었다. 반응 혼합물을 MeOH (20 mL)로 켄칭하고 0.5M HCl aq. 로 pH=2로 조절하였다. 그 다음 혼합물을 DCM (100 mL * 2)으로 추출 하였다. 수상을 2M NaOH로 pH = 8로 염기성화하고 DCM (100 mL * 2)으로 추출했다. 유기층을 무수 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 B125 (800 mg, 조)를 백색 고체로 얻었다.

도식 39: B129을 위한 합성 경로

B127 의 합성 과정

CCl₄ (10 mL) 중의 B126 (1g, 6.60mmol) 용액에 NBS (1.29g, 7.25mmol) 및 BPO (16mg, 66umol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85 °C에서 16 시간 동안 교반하여 연 황색 혼합물을 얻었다. TLC는 새로운 지점을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 CCl₄ (100 mL)로 세척 하였다. 여액을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 고체로서 B127 (1.5g)을 얻었다.

B128 의 합성 과정

DMF (15mL) 중의 B127 (1.5g, 6.51mmol) 용액에 NaN₃ (570 mg, 8.77 mmol)을 첨가 하였다. 이어서 반응 혼합물을 N₂ 분위기하에 60 °C에서 16 시간 동안 교반하여 연 황색 혼합물을 얻었다. TLC는 새로운 지점을 보여주었다. 반응 혼합물을 염수 (150 mL)로 켄칭시키고 MTBE (150 mL)로 추출 하였다. 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 B128 (1.1 g, 조)을 연 황색 오일로 얻었다.

B129 의 합성 과정

THF (9 mL)/H₂O (1 mL) 중 B128 (1.1g, 5.71mmol)의 용액에 PPh₃(2.25 g, 8.57 mmol)를 첨가 하였다. 반응 혼합물을 80 °C에서 16 시간 동안 교반하여 갈색 혼합물을 얻었다. LCMS는 원하는 MS 값을 보여 주었다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고 HCl (0.5 M)로 pH = 3으로 조정 한 다음 EtOAc (100 mL x 2)로 추출 하였다. 수성 NaHCO₃를 사용하여 수상을 pH = 8로 조정하고 EtOAc (100 mL)로 추출 하였다. 유기 추출물에서 TLC에 의해 어떠한 생성물도 관찰되지 않았다. 수상을 농축하여 B129 (2.3g, 조)를 갈색 고체로 얻었다.

도식 40: B136을 위한 합성 경로

B131 의 합성 과정

화합물 B130 (100mg)은 갈색 고체로 87 mg의 화합물 B131을 얻기 위해 B41와 동일한 절차에 따랐다.

B132 의 합성 과정

화합물 B131 (87mg)은 갈색 검으로 90 mg의 화합물 B132을 얻기 위해 B26와 동일한 절차에 따랐다.

B133 의 합성 과정

화합물 B132 (90mg)은 갈색 고체로 80 mg의 화합물 B133을 얻기 위해 B28와 동일한 절차에 따랐다.

도식 41: B138을 위한 합성 경로

B135 의 합성 과정

0 °C에서 MeOH (20 mL) 중의 SOCl₂(2.07 g, 17.4 mmol, 1.26 mL) 용액에 B134 (1 g, 8.69 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 20 °C에서 3 시간 동안 교반하여 무색 혼합물을 얻었다. TLC는 새로운 지점을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 B135 (1.3g)를 무색 오일로 얻었다.

B136 의 합성 과정

화합물 B135 (1.3 g)은 흰색 고체로 1.8 g의 화합물 B136을 얻기 위해 B21과 동일한 절차에 따랐다.

B137 의 합성 과정

화합물 B136 (1.8 g)은 황색 검으로 1.81 g의 화합물 B137을 얻기 위해 B26와 동일한 절차에 따랐다.

B138 의 합성 과정

화합물 B137 (1 g)은 황색 검으로 600 mg 의 화합물 B138을 얻기 위해 B125와 동일한 절차에 따랐다.

도식 42: B143을 위한 합성 경로

B140 의 합성 과정

MeOH (20mL) 중의 화합물 B139 (3g, 11.9mmol)의 용액에 H₂SO₄(2.38 g, 23.8 mmol, 1.29 mL)를 첨가 하였다. 혼합물을 17 시간 동안 환류하여 갈색 용액을 형성 하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여 주었다. 혼합물을 EtOAc (30 mL)와 H₂O (30 mL) 사이에 분배 하였다. 수성 상을 EtOAc (30 mL x 2)로 추출 하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 화합물 B140 (2.8 g)을 황색 고체로서 수득 하였다.

B141 의 합성 과정

화합물 B140 (500 mg)은 황색 분말로 910 mg 의 화합물 B141을 얻기 위해 B26와 동일한 절차에 따랐다.

B142 의 합성 과정

화합물 B141 (910 mg)은 옅은 황색 분말로 560 mg의 화합물 B142을 얻기 위해 B104와 동일한 절차에 따랐다.

B143 의 합성 과정

화합물 B142 (100 mg)은 옅은 황색 분말로 100 mg의 화합물 B143을 얻기 위해 B28와 동일한 절차에 따랐다.

도식 43: B147을 위한 합성 경로

B146 의 합성 과정

디옥산 (10mL) 및 H₂O (2 mL) 중의 화합물 B144 (792.88mg, 3.06mmol) 및 화합물 B145 (500mg, 3.06mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl₂ (111.95 mg, 153.00 umol) 및 Cs₂CO₃ (1.99 g, 6.12 mmol)를 N₂하에서 가하였다. 생성된 혼합물을 100 °C에서 가열하고 3 시간 동안 교반하여 회색 현탁액을 얻었다. LCMS는 반응이 완료되지 않았음을 보여주었다. 그 다음 반응 혼합물을 100 °C에서 18 시간 동안 교반하고 LCMS는 반응이 32 %의 원하는 생성물 및 36 %의 물질을 포함함을 보여 주었다. 혼합물을 EtOAc (50 mL)와 물 (30 mL) 사이에 분배 하였다. 수성층을 EtOAc (30 mL * 3)로 추출 하였다. 합한 유기층을 포화 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 조 생성물을 황색 오일로 수득 하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 B146 (236 mg)을 황색 오일 형태로 얻었다.

B147 의 합성 과정

화합물 B146 (236 mg)은 옅은 황색 오일로 200 mg 의 화합물 B147을 얻기 위해 A30와 동일한 절차에 따랐다.

도식 44: 경로 I을 통한 화합물 209를 위한 합성 경로

C2 의 합성 과정

무수 THF (20 mL) 중의 디이소프로필아민 (6.69 g, 66.2 mmol)의 혼합물에 n-BuLi (2.5 M, 27.7 mL)를 0 °C에서 첨가하고 0 °C에서 0.5 시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 -70 °C로 냉각시키고 THF (20 mL) 중의 C1 (5.00 g, 60.2 mmol)을 혼합물에 -70 °C에서 첨가하고 -70 °C에서 0.5 시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 N₂ 분위기하에 -70 °C에서 THF (20 mL) 중의 에틸 포르메이트 (4.90 g, 66.2 mmol)의 혼합물에 붓고, 그 다음 생성된 혼합물을 0.5 시간 동안 -70 °C에서 교반 한 다음 15 °C로 가온하고 15 °C에서 17 시간 동안 교반하였다. TLC (실리카 겔, PE/EtOAc = 2/1)는 반응이 완료되었음을 보여 주었다. 반응 혼합물을 0 °C에서 수성 HCl (150 mL, 1M)에 붓고 0 °C에서 0.5 시간 동안 교반 한 다음 혼합물을 EtOAc (150 mL x 3)로 추출 하였다. 유기층을 염수 (250 ml)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 화합물 C2 (5.0 g)를 황색 오일로서 수득 하였다. 조 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용 하였다.

C3 의 합성 과정

EtOH (5mL) 중의 화합물 C2 (8.82g, 67.5mmol) 및 AcOH (7.09g, 118mmol)의 용액에 NH₂-NH₂.H₂O (4.39 g, 87.7 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 78 °C에서 17 시간 동안 교반 하여 옅은 황색 용액을 제공하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여 주었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 얻은 다음 잔류물의 pH 값을 수성 NaOH (1M)로 9로 조정하고 물 (50 mL)로 희석하고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출 하였다. 유기층을 염수 (150 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 화합물 C3 (10.0 g, 조)를 황색 검으로 얻었다. 조 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용 하였다.

C4 의 합성 과정

무수 DCM (25 mL) 중 화합물 C3 (5.00 g, 40.0 mmol)의 혼합물에 -70 °C에서 무수 DCM (25 mL) 중 에톡시카르보닐이소티오시아네이트 (4.72 g, 36.0 mmol)의 혼합물을 첨가하고 -70 °C에서 1 시간 동안 교반하여, 많은 백색 고체가 나타났다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여 주었다. 이어서 혼합물을 -10 °C로 가온하고 여과하고, 필터 케이크를 DCM (15 mL)으로 세척하여 원하는 화합물 4.50 g을 백색 고체로 수득하고, 구조를 HNMR로 확인 하였다. 여액을 실리카겔 컬럼으로 정제하여 화합물 C4 (1.80g)를 백색 고체로 얻었다.

C5 의 합성 과정

MeCN (50mL) 중의 화합물 C4 (6.30g, 24.6mmol)의 혼합물에 K₂CO₃ (6.79 g, 49.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80 °C에서 8 시간 동안 교반 하였다. 조 LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 AcOH (15 mL)를 혼합물에 첨가하고 15 °C에서 20 분 동안 교반한 다음 생성된 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고 이를 물 (50 mL x 3)로 세척하여 화합물 C5 (4.20 g)를 백색 고체로 제공하였다.

C6 의 합성 과정

EtOH (40 mL) 중 화합물 C5 (4.20 g, 20.0 mmol)의 혼합물에 H₂O (20 mL) 중 NaOH (2.00 g, 50.0 mmol)를 15 °C에서 첨가 한 다음, MeI (2.84 g, 20.0 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하고 생성된 혼합물을 2 시간 동안 15 °C에서 교반 하였다. 조 LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 환원 하에서 농축하여 잔류 물을 얻었고, 이를 빙 냉수 (50 mL) 및 수성 HCl (20 mL, 6M)로 30 분 동안 처리하고, 많은 백색 고체가 나타나고 여과하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 MeCN (50 mL)에 부어 현탁액을 수득 한 다음, 현탁액을 감압하에 농축하여 화합물 C6 (3.60 g)을 백색 고체로서 수득 하였다.

C7 의 합성 과정

POCl₃ (5 mL) 중의 화합물 C6 (500mg, 2.23mmol)의 용액에 N,N-디에틸아닐린 (998mg, 6.69mmol)을 한 방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 °C에서 2 시간 동안 교반 하였다. 반응 용액을 감압하에 농축하여 조 화합물 C7 (710 mg)을 어두운 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용 하였다.

C8 의 합성 과정

CH₃CN (20 mL) 중의 화합물 B42 (700 mg, 2.99 mmol)의 혼합물에 DIEA (772 mg, 5.98 mmol) 및 화합물 C7 (652 mg, 2.69 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15 °C에서 2 시간 동안 황색 혼합물을 제공하기 위해 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응을 감압하에 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 콤비 플래쉬로 정제하여 화합물 C8 (650 mg)을 황색 검으로 얻었다.

C9 의 합성 과정

DCM (10mL) 중의 화합물 C8 (650mg, 1.48mmol)의 혼합물에 m-CPBA (659mg, 3.25mmol)를 15 °C에서 부분적으로 첨가 하였다. 반응 혼합물을 N₂ 분위기 하에서 2 시간 동안 15 °C에서 교반하여 황색 혼합물을 얻었다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 합하고 감압하에 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 콤비 플래쉬로 정제하여 화합물 C9 (350 mg)을 황색 검으로 얻었다.

C11 의 합성 과정

NMP (10 mL) 중 화합물 C9 (350 mg, 0.740 mmol) 및 화합물 C10 (317 mg, 1.48 mmol)의 혼합물을 140 °C에서 16 시간 동안 교반하여 갈색 혼합물을 얻었다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응을 물 (50 mL)로 켄칭하고 EtOAc (100 mLx2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 (100mL x 2)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 콤비 플래쉬로 정제하여 화합물 C11 (220 mg)을 황색 검으로 수득 하였다.

화합물 209 의 합성 과정

HCl/MeOH (3 mL, 4M) 중 화합물 C11 (220mg, 0.362mmol)의 용액을 15 °C에서 16 시간 동안 교반하여 황색 용액을 얻었다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 용액을 감압하에 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 prep-HPLC (0.1 % TFA)로 정제하고, 분획을 포화 NaHCO₃로 pH = 8로 염기성화하고, DCM (20 mL x 2)으로 추출하고, 분리된 유기층을 염수 (20 mL x 2)로 세척했고, 무수 Na₂SO₄로 건조, 여과 및 동결 건조하여 화합물 209 (62 mg)를 백색 분말로 수득 하였다.

도식 45: 경로 I을 통한 화합물 245를 위한 합성 경로

C12 의 합성 과정

화합물 C9 (1.46 g) 및 화합물 A30 (680 mg)은 황색 고체로 110 mg의 화합물 C12을 얻기 위해 C11과 동일한 절차에 따랐다.

화합물 245 의 합성 과정

EtOH (5 mL) 중 화합물 C12 (110 mg, 0.179 mmol)의 혼합물에 N₂H₄.H₂O (12.7 mg, 12.3 uL, 85% 순도)를 첨가했다. 혼합물을 25 °C에서 2 시간 동안 교반하여 무색 혼합물을 얻었다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 EtOH를 제거하고 잔류물을 EtOAc (10 mL x 3)로 추출한 H₂O로 희석하였다. 합한 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 prep-TLC로 정제하여 화합물 245 (17.6 mg)를 백색 분말로 얻었다.

도식 46: 경로 II을 통한 화합물 48을 위한 합성 경로

C13 의 합성 과정

DCM (100mL) 중 화합물 C6 (5.00g, 22.3mmol)의 혼합물에 m-CPBA (10.1g, 46.8mmol)를 25 °C에서 부분적으로 첨가 하였다. 혼합물을 N₂ 분위기하에 25 ° C에서 2 시간 동안 교반 하였다. 많은 흰색 고체가 나타났다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여 주었다. 반응 혼합물을 여과 하였다. 대부분의 DCM을 감압하에 이동시킨 다음 혼합물을 여과 하였다. 필터 케이크를 차가운 DCM (15 mL x 2)으로 세척 하였다. 이 과정은 두 번 반복되었다. 여액을 무수 Na₂SO₄로 건조시킨 다음 여과하고 감압하에 농축하여 화합물 C13 (5.7g)을 백색 분말로 얻었다. 조 생성물을 추가 정제없이 직접 다음 단계에 사용 하였다.

C15 의 합성 과정

NMP (100mL) 중의 화합물 C13 (6.62g, 25.83mmol)의 용액에 화합물 C14 (18.15g, 77.5mmol)를 첨가 하였다. 반응 혼합물을 140 ° C에서 16 시간 동안 교반 하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여 주었다. 반응 혼합물을 염수 (500 mL)와 EtOAc (400 mL) 사이에 분배 하였다. 유기층을 물 (100 mL x 2), 염수 (100 mL)로 세척하고 무수 Na₂SO₄로 건조하고 감압 하에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 콤비 플래쉬로 정제하여 갈색 검을 얻었고, 이를 CH₃CN (50 mL)으로 분쇄하여 화합물 C15 (2.06 g)를 회백색 분말로 얻었다.

C16 의 합성 과정

POCl₃ (4.41 g, 28.7 mmol) 중의 화합물 C15 (89mg, 0.22mmol)의 혼합물에 N,N-디에틸아닐린 (97mg, 0.65mmol)을 20 °C에서 첨가 하였다. 반응 혼합물을 80 °C에서 2 시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 화합물 C16 (93 mg)을 조 생성물로서 갈색 검으로 얻었다. 조 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용 하였다.

C17 의 합성 과정

MeCN (3 mL) 중의 화합물 C16 (100 mg, 0.233 mmol), DIPEA (60.3 mg, 0.466 mmol)의 혼합물에 화합물 B42 (109 mg, 0.466 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 15 °C에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여 주었다. 혼합물을 여과 하였다. 필터 케이크를 MeCN (1 mL x2), PE (1 mL x2)로 세척하여 화합물 C17 (100 mg)을 황색 분말로 얻었다.

화합물 48 의 합성 과정

HBr/HOAc (2.5 mL, 35% 순도) 중 화합물 C17 (90 mg, 0.143 mmol)의 혼합물을 15 °C에서 20 분 동안 교반했다. TLC는 새로운 지점을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 포화 NaHCO₃용액을 추가해 pH = 8로 만들었다. 혼합물을 DCM (30 mL x2)으로 추출했다. 조합된 추출물을 물 (40 mL x 2)로 세척하고 무수 Na₂SO₄로 건조시킨 다음 여과하고 감압 하에서 농축하여 잔류물 (황색 검으로)을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC로 정제하고 동결 건조에 의해 잔류 용매를 제거하여 화합물 48 (24.3 mg)을 백색 분말로서 수득 하였다.

도식 47: 경로 III을 통한 화합물 73을 위한 합성 경로

C18 의 합성 과정

CH₃CN (20 mL) 중 화합물 E2 (300 mg, 1.30 mmol)의 용액에 화합물 B42 (305 mg, 1.30 mmol) 및 K₂CO₃ (180 mg, 1.30 mmol)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 80 °C에서 가열하고 3 시간 동안 교반하여 황색 현탁액을 얻었다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여 주었다. 반응 혼합물을 H₂O (50 mL)를 첨가하여 켄칭시키고 EtOAc (50 mL x 2)로 추출 하였다. 합한 유기층을 염수 (20mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 조 생성물을 실리카 컬럼으로 정제하고, 분획을 농축하여 화합물 C18 (420 mg)을 황색 고체로 얻었다.

C20 의 합성 과정

NMP (20mL) 중의 화합물 C18 (200mg, 0.467mmol)의 용액에 화합물 C19 (468mg, 2.34mmol)를 첨가 하였다. 생성된 혼합물을 140 °C에서 가열하고 12 시간 동안 교반하여 황색 용액을 얻었다. TLC는 화합물 5의 대부분이 소모되었고 하나의 주요 지점이 형성되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 H₂O (100 mL)를 첨가하여 켄칭시키고 EtOAc (50 mL x 2)로 추출 하였다. 조합된 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카 컬럼으로 정제하여 화합물 C20 (168 mg)을 회백색 고체 형태로 얻었다.

화합물 73 의 합성 과정

DCM (14mL) 중의 화합물 C20 (168mg, 0.284mmolq)의 용액에 TFA (6mL)를 첨가 하였다. 생성된 혼합물을 20 °C에서 1.5 시간 동안 교반하여 황색 용액을 얻었다. LCMS 및 HPLC는 반응이 완료되었음을 보여 주었다. 반응 혼합물을 농축하여 대부분의 TFA를 제거한 다음 포화 수성 NaHCO₃로 pH ~ 9로 염기성화하고 EtOAc (50 mL x 5)로 추출 하였다. 합한 유기층을 염수 (5 mL x 5)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 MTBE (20 mL)로 분쇄하여 정제하고 감압 여과하여 화합물 73 (122.3 mg)을 회백색 고체 형태로 얻었다.

우수한 합성 경로

도식 48: 화합물 178을 위한 합성 경로

D2 의 합성 과정

CH₃CN (50 mL) 중의 (2-브로모페닐)메탄아민 (5.14g, 27.7mmol)의 혼합물에 화합물 D1 (4.00g, 25.1mmol)을 첨가 하였다. 혼합물을 85 °C에서 12 시간 동안 교반하여 황색 혼합물을 얻었다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 농축하여 황색 잔류물을 얻었고, 이를 콤비 플래쉬로 정제하여 화합물 D2 (3.2 g)를 황색 분말로서 얻었다.

D3 의 합성 과정

DMA (8mL) 중의 화합물 D2 (1g, 3.23mmol)의 용액에 Pd₂(dba)₃ (296 mg, 0.323 mmol), DPPF (359 mg, 0.647 mmol), Zn(CN)₂ (228 mg, 1.94 mmol), Zn (21.2 mg, 0.323 mmol)을 첨가하였다. 반응을 N₂ 분위기 하에서 0.5 시간 동안 마이크로파 조건하에 150 °C에서 교반하여 적갈색 현탁액을 제공 하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여 주었다. 혼합물을 물 (50 mL) 및 EtOAc (50 mL)로 분배 하였다. 수성상을 EtOAc (50 mL)로 추출 하였다. 조합된 추출물을 염수 (30 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 조 생성물을 갈색 오일로 얻었고, 이를 콤비 플래쉬로 정제하여 화합물 D3 (530 mg)을 황색 검으로 얻었다.

D4 의 합성 과정

MeOH (30 mL) 중 Raney-Ni (물 중 100 mg)의 혼합물에 화합물 D3 (500 mg, 1.96 mmol), NH₃.H₂O (2 mL)를 첨가했다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고 H₂로 여러 번 퍼지했다. 혼합물을 H₂ (15psi)하에 15 °C에서 2 시간 동안 교반하여 흑색 현탁액을 얻었다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여 주었다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 화합물 D4 (500 mg)를 황색 분말로서 수득 하였다.

D5 의 합성 과정

MeCN (5 mL) 중의 화합물 D4 (500 mg, 1.93 mmol)의 혼합물에 DIEA (1 mL) 화합물 C16 (827 mg, 1.93 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 15 °C에서 12 시간 동안 교반하여 황색 혼합물을 얻었다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여 주었다. 혼합물을 EtOAc (50 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배 하였다. 수층을 EtOAc (50 mL x 2)로 추출 하였다. 조합된 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 황색 오일을 수득하고, 이를 콤비 플래쉬로 정제하여 황색 분말로서 화합물 D5 (830 mg)를 수득 하였다.

D6 의 합성 과정

DCM (2 mL) 중의 테트라하이드로-2H-피란-4-아민 (111 mg, 1.10 mmol)의 혼합물에 N₂ 분위기하에 -60 °C에서 Al(CH₃)₃ (2 M, 405 uL)을 첨가 하였다. 혼합물을 20 °C에서 1 시간 동안 교반 하였다. 이어서, 건조 DCM (1mL) 중의 화합물 D5 (100mg, 0.162mmol)의 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물을 20 °C에서 12 시간 동안 교반하여 황색 현탁액을 얻었다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 셀 라이트를 통해 여과하고 감압 농축하여 황색 잔류물을 얻었고, 이를 prep-TLC로 정제하여 화합물 D6 (53 mg)을 황색 검 형태로 얻었다.

화합물 178 의 합성 과정

HBr/HOAc (1 mL, HOAc 중 35 % HBr) 중 화합물 D6 (53.0mg, 0.0750mmol)의 혼합물을 0-10 °C에서 0.5 시간 동안 교반하여 황색 혼합물을 얻었다. TLC (PE/EA = 1/1)는 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물에 MTBE (10 mL)를 첨가하여 적색 분말을 침전시켰다. 적색을 여과로 수집하고 MTBE (5 mL x 2)로 세척 하였다. 적색 고체를 5% NH₃.H₂O로 용리하는 양이온 교환 수지로 정제한 다음 동결 건조하여 백색 분말을 얻었고,이를 prep-TLC로 정제하고 동결 건조하여 화합물 178 (20.5 mg)을 백색 분말로 얻었다.

도식 49: 화합물 24를 위한 합성 경로

D8 의 합성 과정

SOCl₂ (328 g, 2.76 mol) 중의 화합물 D7 (50.0g, 430mmol)의 혼합물을 78 °C에서 2 시간 동안 교반하여 연 황색 용액을 얻었다. 용액을 감압하에 농축하여 아실 클로라이드 (65.0 g, 조)를 연한 황색 오일로서 수득 하였다. 조 생성물은 다음 단계에서 직접 사용되었다. DCM (300 mL) 중의 NH₃.H₂O (109 g, 22%)의 용액에 아실 클로라이드 (65.0 g, 조)를 한 방울씩 추가 하였다. 반응 혼합물을 15 °C에서 0.5 시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 DCM (150 mL x 3)으로 추출하고, 합한 유기층을 염수 (250 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 화합물 D8 (20.5 g)을 백색 분말로 얻었다.

D9 의 합성 과정

DCM (150mL) 중의 화합물 D8 (10.0g, 86.8mmol)의 용액에 TEA (43.9g, 434mmol) 및 TFAA (45.6g, 217mmol)를 차례로 N₂ 분위기하에 한 방울씩 첨가 하였다. 반응 혼합물을 15 °C에서 16 시간 동안 교반 하였다. 반응을 포화 NH₄Cl (200 mL)로 켄칭한 다음 DCM (100 mL x 2)으로 추출하고, 합한 유기층을 염수 (150 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하여 화합물 D9 (16.2g, 조)를 황색 오일로 얻었다.

D10 의 합성 과정

무수 THF (200 mL)중의 n-BuLi (2.5 M, 56.8 mL) 용액에 N-이소프로필프로판-2-아민 (13.7 g, 135 mmol)을 N₂분위기하에 -70 ° C에서 한 방울씩 첨가했다. 혼합물을 N₂ 분위기하에 15 °C에서 1 시간 동안 교반 하였다. 이어서 무수 THF (20 mL) 중의 화합물 D9 (12.0 g, 123 mmol)를 혼합물에 N₂ 분위기하에 -70 °C에서 첨가하고 생성된 혼합물을 N₂ 분위기하에 -70 °C에서 2 시간 동안 교반 하였다. 무수 THF (20 mL) 중의 HCO₂Et (12.8 g, 173 mmol)를 N₂ 분위기하에 -70 °C에서 한 방울씩 첨가하고, 반응 혼합물을 15 °C에서 16 시간 동안 교반 하였다. TLC는 새로운 지점을 보여주었다. 반응을 수성 HCl (10 %)로 켄칭하고, pH = 3 ~ 4로 조정하고, EtOAc (120 mL x 2)로 추출하고, 합한 유기층을 염수 (150 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 진공 하에서 농축하여 화합물 D10 (13.0 g, 조)을 갈색 오일로 얻었다. 조 생성물은 어떠한 정제도없이 다음 단계에서 사용되었다.

D11 의 합성 과정

EtOH (15mL) 중의 화합물 D10 (900mg, 7.19mmol)의 용액에 NH₂NH₂·H₂O (478 mg, 9.35 mmol) 및 AcOH (734mg, 12.2mmol)를 차례로 가했다. 용액을 78 °C에서 16 시간 동안 교반 하였다. TLC는 새로운 지점을 보여주었다. 용액을 감압하에 농축하여 황색 오일을 얻었다. EtOAc (20 mL) 및 H₂O (50 mL)를 잔류물에 첨가하고, 수성 상을 1M NaOH로 중화시키고 pH를 9로 조정하고 EtOAc (20 mL x 2)로 추출 하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 화합물 D11 (550 mg, 조)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 정제없이 다음 단계에 사용 하였다.

D12 의 합성 과정

-78 °C에서 DCM (10mL) 중의 화합물 D11 (550mg, 3.95mmol)의 용액에 EtO₂C-NCS (518 mg, 3.95 mmol)를 N₂ 분위기하에 한 방울씩 첨가하였다. 반응 용액을 -78 °C에서 10 분 동안 교반 하였다. TLC는 출발 물질이 소비되고 일부 새로운 지점이 형성되었음을 보여주었다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하여 황색 조유(crude oil)를 얻었고, 이를 콤비 플래쉬로 정제하여 중간체 (230 mg)를 황색 고체로 얻었다. MeCN (4mL) 중 중간체 (230mg, 0.850mmol)의 용액에 K₂CO₃ (235 mg, 1.70 mmol)를 한 부분으로(in one portion) 첨가했다. 현탁액을 80 °C에서 1 시간 동안 교반 하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 이는 현탁액을 AcOH로 중화시키고 pH를 4로 조정하고 감압 하에서 농축하여 황색 오일을 얻었다. DCM (20 mL)을 첨가하여 생성물을 용해시키고 H₂O (2 x 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척 하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 화합물 D12 (300 mg)를 황색 고체로서 수득 하였다.

D13 의 합성 과정

EtOH (7mL) 및 NaOH (2M, 1.34mL) 중의 화합물 D12 (300mg, 1.34mmol)의 용액에 MeI (190mg, 1.34mmol)을 한 방울씩 첨가 하였다. 혼합물을 15 °C에서 0.5 시간 동안 교반 하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하고, DCM (15 mL)을 첨가하고, 6M HCl (2 mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 10 분 동안 교반 하였다. 혼합물을 DCM (20 mL x 2)으로 추출하고, 합한 유기층을 물 (20 mL x 2) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하여 화합물 D13 (160 mg) 황색 고체로서 정제하지 않고 다음 단계에서 사용 하였다.

D14 의 합성 과정

N, N- 디에틸아닐린 (1.57g, 10.5mmol) 중의 화합물 D13 (500mg, 2.10mmol)의 용액에 POCl₃ (16.5 g, 107 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90 °C에서 2 시간 동안 교반하여 갈색 용액을 수득 하였다. 혼합물을 POCl₃를 제거하기 위해 감압 농축하였다. 추가 정제없이 다음을 위해 생성물을 사용 하였다.

D16 의 합성 과정

MeCN (2.00mL) 중의 화합물 D14 (500mg, 1.95mmol)의 용액에 DIEA (1.26g, 9.75mmol)를 첨가 한 다음, 화합물 D15 (675mg, 3.90mmol)를 상기 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 20 °C에서 2 시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 MS 값을 보여준다. 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하고, 합한 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 잔류 물을 얻었다. 상기 잔류물은 콤비 플래쉬로 정제하여 화합물 D16 (524 mg)을 백색 분말로 얻었다.

D17 의 합성 과정

CH₂Cl₂ (5.00 mL) 중의 화합물 D16 (524mg, 1.33mmol)의 용액에 m-CPBA (573mg, 2.66mmol)를 첨가하고 혼합물을 20 °C에서 1 시간 동안 교반 하였다. LCMS는 화합물 D16이 소비되었고 원하는 MS를 얻었음을 보여주었다. 반응을 포화 수성 Na₂S₂O₃ (20 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 DCM (30 mL x 3)으로 추출하고, 조합된 추출물을 포화 수성 NaHCO₃ (30 mL) 및 물 (30 mL x 2)로 세척했고, 유기 상을 무수 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 화합물 D17 (450 mg)을 황색 오일로서 수득 하였다.

D18 의 합성 과정

NMP (5.00mL) 중의 화합물 D17 (450mg, 1.06mmol)의 혼합물에 화합물 D5 (423mg, 2.12mmol)를 N₂하에 120 °C에서 한 부분으로 첨가 하였다. 혼합물을 120 °C에서 3 시간 동안 교반하여 황색 용액을 얻었다. TLC는 화합물 D17이 소모되고 새로운 지점이 형성되었음을 보여주었다. 혼합물을 물 (10 mL)에 붓고, 많은 백색 고체가 나타나고, 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 물 (10 mL)로 세척하고 고진공에서 건조하여 화합물 D18 (390 mg)을 백색 분말로 얻었다.

화합물 24 의 합성 과정

CH₂Cl₂ (10.0 mL) 중 화합물 D18 (390 mg, 0.714 mmol)의 혼합물에 TFA (4.84 g, 42.4 mmol)를 한 부분으로 첨가했다. 혼합물을 25 °C에서 2 시간 동안 교반하여 황색 용액을 얻었다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여 주었다. 반응 용액에 수성 포화 NaHCO₃ 용액을 첨가하여 pH = 7 ~ 8을 얻고 DCM (10 mL x 2)으로 추출한 다음, 조합된 유기상을 감압 하에서 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 조 생성물을 prep-HPLC (0.01 % TFA)로 정제 하였다. 대부분의 MeCN은 감압 하에서 제거되었다. 남은 용매를 동결 건조하여 제거하여 화합물 24 (161.1 mg)를 백색 분말로 얻었다.

도식 50: 화합물 18을 위한 합성 경로

D20 의 합성 과정

무수 DMF (30 mL) 중 화합물 D19 (5.00 g, 30.9 mmol)의 혼합물에 에틸에톡시카르 보닐이소티오시아네이트 (3.64 g, 27.8 mmol)의 혼합물을 0 °C에서 첨가하고 0 °C에서 1 시간 동안 교반하고, 그 다음 흰색 고체가 많이 나타났다. 조 LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 그 다음 혼합물을 물 (200 mL)에 부었고, 많은 백색 고체가 나타났으며, 혼합물을 여과하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 EtOH (30 mL)로 세척하여 화합물 D20 (4.50 g)을 백색 분말로 얻었다.

D21 의 합성 과정

순수(absolute) EtOH (40mL)에 Na (686mg, 30.0mmol)를 첨가하고 혼합물을 20 °C에서 0.5 시간 동안 교반한 다음 화합물 D20 (3.50g, 11.9mmol)을 상기 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 80 °C에서 3 시간 동안 교반하였다. 조 LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압 하에서 농축하여 잔류물을 얻은 다음 잔류물의 pH 값을 수성 HCl (1 M)로 5로 조정하여 현탁액을 얻은 다음 혼합물을 여과하여 화합물 D21 (2.10 g)을 백색 분말로 얻었다.

D22 의 합성 과정

EtOH (20mL) 중의 화합물 D21 (900mg, 3.64mmol)의 혼합물에 H₂O (10mL) 중의 NaOH (364mg, 9.11mmol)를 첨가 한 다음, MeI (517mg, 3.64mmol)를 상기 혼합물에 첨가 하였고, 생성된 혼합물을 17 시간 동안 20 °C에서 교반 하였다. 2 개의 배치 반응을 합치고 조 LCMS는 반응이 완료되었음을 보여 주었다. 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물의 pH 값을 수성 HCl (1M)로 5로 조정하고, 많은 백색 고체가 나타나고, 여과하여 화합물 D22 (1.80g)를 백색 분말로 얻었다.

D23 의 합성 과정

POCl₃ (6 mL) 중의 화합물 D22 (800mg, 3.06mmol)의 혼합물에 N, N-디에틸아닐린 (2.74g, 18.4mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90 °C에서 2 시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 감압하에 농축하여 화합물 D23 4.20g (조)을 황색 검으로 얻었다.

D24 의 합성 과정

MeCN (10mL) 중의 화합물 D23 (4.20g, 조) 및 DIPEA (11.7g, 90.1mmol)의 용액에 화합물 D15 (1.20g, 6.91mmol)를 첨가하고, 혼합물을 20 °C에서 17 시간 동안 교반 하였다. 조 LCMS는 반응이 잘 작동하지 않음을 보여주었고, 그 다음 DIPEA (11.7g, 90.1mmol)를 상기 혼합물에 첨가하고 혼합물을 20 °C에서 17 시간 동안 교반 하였다. 조 LCMS는 반응이 완료된 것으로 나타났다. 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하고, 합한 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 잔류물을 콤비 플래쉬로 정제하여 300 mg의 화합물 D24를 황색 검으로 얻었다.

D25 의 합성 과정

DCM (10mL) 중의 화합물 D24 (300mg, 0.721mmol)의 용액에 m-CPBA (326mg, 1.51mmol, 80 % 순도)를 첨가하고, 혼합물을 20 °C에서 1 시간 동안 교반 하였다. 흰색 고체가 많이 나타났다. 조 LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응을 포화 수성 Na₂S₂O₃ (3 mL)로 켄칭한 다음, 혼합물을 DCM (100 mL)에 붓고, 포화 수성 NaHCO₃ (100 mL x 3) 및 염수 (100 mL x 2)로 세척하고, 유기 상을 건조시키고, 무수 Na₂SO₄상에서 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 250 mg의 화합물 D25를 백색 분말로 얻었다.

D26 의 합성 과정

NMP (3mL) 중의 화합물 D25 (250mg, 0.558mmol)의 용액에 화합물 D5 (223mg, 1.12mmol)를 첨가하고, 혼합물을 N₂ 분위기하에 120 °C에서 1 시간 동안 교반 하였다. 조 LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 실온으로 냉각 한 후, 혼합물을 물 (30 mL)에 부어 흰색 고체가 많이 나타났고, 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 물 (50 mL)로 세척하여 153 mg의 화합물 D26을 황색 분말로 얻었다.

화합물 18 의 합성 과정

DCM (3mL) 중의 화합물 D26 (150mg, 0.264mmol)의 용액에 TFA (4.62g, 40.5mmol)를 첨가하고, 혼합물을 20 °C에서 20 분 동안 교반 하였다. 조 LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 잔류물의 pH 값을 포화 수성 NaHCO₃로 8로 조정하고, 물 (20 mL)로 희석하고, 혼합물을 DCM (30 mL x 3)으로 추출하고, 조합된 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 잔류물을 얻었고,이를 prep-HPLC (0.05 %, HCl 염)로 정제 하였다. 대부분의 CH₃CN은 감압 증발로 제거하고 남은 용매는 동결 건조로 제거하여 화합물 18 78.6 mg을 백색 분말로 얻었다.

도식 51: 화합물 35를 위한 합성 경로

D28 의 합성 과정

디옥산 (5mL) 중 화합물 D26 (500mg, 0.879mmol)의 혼합물에 N₂ 분위기에서 화합물 D27 (952mg, 2.64mmol) 및 Pd(PPh₃)₄ (101 mg, 0.0879 mmol)를 120 °C에서 한 부분으로 첨가했다. 혼합물을 120 °C에서 16 시간 동안 교반하여 황색 용액을 얻었다. LCMS는 10.4 %의 원하는 MS를 나타냈다. 혼합물을 NH₄Cl 수용액 (50 mL)에 붓고 10 분 동안 교반 하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배 하였다. 수층을 EtOAc (50 mL)로 추출 하였다. 합한 유기 추출물을 물 (50 mL x 2)로 세척하고 무수 Na₂SO₄로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 조 생성물을 콤비 플래쉬로 정제하여 화합물 D28 (91.6 mg)을 백색 분말로 얻었다.

화합물 35 의 합성 과정

CH₂Cl₂ (2 mL)중의 화합물 D28 (110mg, 0.206mmol)의 혼합물에 TFA (1.40g, 12.3mmol)를 한 부분으로 첨가 하였다. 혼합물을 25 °C에서 1 시간 동안 교반하여 황색 용액을 얻었다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여 주며 52.8 % 원하는 MS가 나타났다. 반응 용액에 포화 NaHCO₃ 수용액을 첨가하여 pH = 7 ~ 8로 조절하고 DCM (10 mL x 2)으로 추출한 후, 유기상을 모아 감압 농축하여 갈색 오일을 얻었으며, 이를 prep-HPLC (0.01 % TFA)로 정제하였다. 대부분의 MeCN은 감압 하에서 제거되었다. 남은 용매를 동결 건조하여 제거하여 화합물 35 (10.40 mg)를 백색 분말로 얻었다.

도식 52: 화합물 30을 위한 합성 경로

D29 의 합성 과정

H₂O (0.5 mL) 및 디옥산 (2 mL) 중의 화합물 D26 (50mg, 0.088mmol), 1- 펜테닐보론산 (50mg, 0.44mmol), Na₂CO₃ (19mg, 0.18mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl₂ (13 mg, 0.018 mmol)을 첨가하였고, 상기 혼합물을 N₂로 한 번 퍼징 한 다음, 혼합물을 N₂ 분위기 하에서 1 시간 동안 마이크로파 하에서 110 ° C에서 교반 하였다. 조 LCMS는 원하는 MS 값을 나타냈다. 혼합물을 물 (30 mL)에 붓고, DCM (30 mL x 3)으로 추출하고, 조합 된 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 상기 잔류물을 콤비 플래쉬로 정제하여 화합물 D29 150mg을 황색 검으로 얻었다.

D30 의 합성 과정

MeOH (10mL) 중의 화합물 D29 (120mg, 0.215mmol)의 용액에 Pd/C (20 mg)를 첨가하고, 혼합물을 H₂로 3 회 퍼징하고 H₂ 볼룸 (15psi)하에 20 °C에서 3 시간 동안 교반하였다. 조 LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 100 mg의 화합물 D30을 황색 검으로 수득 하였다.

화합물 30 의 합성 과정

DCM (3mL) 중의 화합물 D30 (100mg, 0.179mmol)의 용액에 TFA (2mL)를 첨가하고, 혼합물을 20 °C에서 1 시간 동안 교반 하였다. 조 LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 얻었고, 잔류물의 pH 값을 포화 수성 NaHCO₃로 8로 조정하고, DCM (30 mL x 3)으로 추출하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC (0.05 % HCl)로 정제 하였다. 대부분의 CH₃CN 은 감압 증발로 제거하고 남은 용매는 동결 건조로 제거하여 10.5mg의 화합물 30을 백색 분말로 얻었다. .

도식 53: 화합물 163 을 위한 일반 합성 경로

D33 의 합성 과정

무수 THF (10 mL) 중의 화합물 D31 (1.00 g, 2.43 mmol)의 용액에 화합물 D32 (1.28 g, 6.08 mmol)를 0 °C에서 첨가하고 혼합물을 0 °C에서 2 시간 동안 교반 하였다. 조 LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응을 염수 (100 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc (100 mL x 2)로 추출하고, 조합된 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 잔류물을 제공한다. 잔류물을 콤비 플래쉬로 정제하여 600 mg의 화합물 D33을 황색 검으로 수득 하였다.

D34 의 합성 과정

DCM (3mL) 중의 화합물 D33 (550mg, 1.25mmol)의 용액에 0 °C에서 BBr₃ (627 mg, 2.50 mmol)을 첨가한 다음 혼합물을 20 °C로 가온하고 20 °C 에서 3 시간 교반 하였다. 조 LCMS는 반응이 잘 작동함을 보여주었다. 반응을 포화 수성 NH₄Cl (30 mL)로 켄칭하고, 혼합물의 pH 값을 포화 수성 NaHCO₃로 8로 조정하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하고, 조합된 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 600 mg의 조 생성물을 수득하고, HNMR로 확인 하였다. 다음 단계에 100mg을 사용했지만 반응은 없었다. 이어서 조 생성물을 콤비 플래쉬로 정제하여 360 mg의 화합물 D34를 황색 검으로 수득 하였다.

D36 의 합성 과정

무수 THF (2mL) 중의 화합물 D34 (310mg, 0.729mmol), 화합물 D35 (409mg, 2.19mmol) 및 PPh₃ (382mg, 1.46mmol)의 혼합물에 DEAD (254mg, 1.46mmol)를 0 °C에서 첨가했다. 혼합물을 20 °C로 가온하고 20 °C에서 17 시간 동안 교반 하였다. 조 LCMS는 반응이 잘 작동 함을 보여주었다. 반응을 물 (30 mL)로 켄칭하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하고, 합한 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 콤비 플래쉬로 정제하여 화합물 D36 150 mg을 황색 검으로 얻었다.

화합물 163 의 합성 과정

DCM (3mL) 중의 화합물 D36 (150mg, 0.252mmol)의 용액에 TFA (3mL)를 첨가하고, 혼합물을 20 °C에서 0.5 시간 동안 교반 하였다. 조 LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 이어서 혼합물의 pH 값을 포화 수성 NaHCO₃로 pH = 8로 조정 한 다음 물 (15 mL)로 희석하고 DCM (30 mL x 3)으로 추출하고 조합된 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC (0.05 % HCl)로 정제 하였다. 대부분의 CH₃CN은 감압 증발로 제거하고 남은 용매는 동결 건조로 제거하여 화합물 163 27.8 mg을 황색 검으로 얻었다.

도식 54: 화합물 23을 위한 합성 경로

D37 의 합성 과정

디옥산 (10mL) 중의 화합물 D31 (1.00g, 2.43mmol)의 용액에 NaOH (800mg, 20.0mmol) 및 H₂O (10mL)를 첨가하고, 혼합물을 50 °C에서 16 시간 동안 교반하여 황색 용액을 얻었다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여 주었다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하여 디옥산을 제거한 다음, 반응 혼합물에 pH = 5가 될 때까지 6M HCl를 한 방울씩 첨가 하였다. 혼합물을 DCM (20 mL x 2)으로 추출하고, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 화합물 D37 (952 mg)을 황색 고체로 얻었다.

D38 의 합성 과정

POCl₃ (10 mL) 중의 화합물 D37 (952 mg, 2.72 mmol) 용액에 N,N- 디에틸아닐린 (1.2 g, 8.16 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90 °C에서 2 시간 동안 교반하여 갈색 용액을 얻었다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 농축하여 POCl₃를 제거한 다음 잔류물을 DCM (20 mL)과 포화 NaHCO₃ (20 mL) 사이에 분배하고 수성 상을 DCM (20 mL x 2)으로 추출하고 조합된 유기 상을 염수 (40 mL)로 세척했고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 조 생성물을 콤비 플래쉬로 정제하여 화합물 D38 (828 mg)을 황색 오일로 얻었다.

D40 의 합성 과정

디옥산 (4mL) 중 화합물 D38 (200mg, 0.544mmol) 및 화합물 D39 (202mg, 0.652mmol)의 용액에 H₂O (1 mL) 및 Pd(dppf)Cl₂ (20 mg, 0.272 mmol) 중 K₂CO₃ (188 mg, 1.36 mmol)를 첨가했고, 혼합물을 N₂ 벌룬 하에서 90 ° C에서 16 시간 동안 교반하여 흑색 용액을 얻었다. LCMS는 43.8 % 원하는 MS 값을 나타냈다. 용액에 H₂O (10 mL)를 첨가하고, EtOAc (10 mL x 2)로 추출하고, 합한 유기상을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 갈색 오일을 얻었고, 이를 콤비 플래쉬로 정제하여 화합물 D40 (119 mg)을 황색 오일로 얻었다.

D41 의 합성 과정

MeOH (5mL) 중의 화합물 D40 (181mg, 0.352mmol)의 현탁액에 Pd/C (50% 습식, 10% Pd)를 첨가하고, 혼합물을 H₂ 벌룬 (15psi) 하에서 25 °C에서 16 시간 동안 교반하여 검은색 현탁액을 제공하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 현탁액을 셀 라이트 패드를 통해 여과하고, 조합된 여액을 감압하에 농축하여 화합물 D41 (121 mg)을 황색 오일로서 수득 하였다.

화합물 23 의 합성 과정

DCM (4mL) 중의 화합물 D41 (121mg, 0.234mmol)의 용액에 TFA (1mL)를 첨가하고, 반응 용액을 25 °C에서 2 시간 동안 교반하여 황색 용액을 얻었다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 용액에 포화 NaHCO₃ 수용액 (10 mL)을 첨가하고 DCM (10 mL x 2)으로 추출하고, 합한 유기상을 감압하에 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 조 생성물을 prep-HPLC (0.05 % HCl)로 정제 하였다. 목적 생성물을 함유하는 용리액에 pH = 7이 될 때까지 포화 NaHCO₃를 첨가하고 DCM (20 mL x 3)으로 추출하고, 합친 유기상을 감압하에 농축시켰다. 잔류 수용액을 동결 건조하여 화합물 23 (3.9mg)을 백색 분말로 얻었다.

도식 55: 화합물 165를 위한 합성 경로

D43 의 합성 과정

디옥산 (3 mL) 및 H₂O (750 uL) 중의 화합물 D38 (120mg, 0.326mmol), 화합물 D42 (235mg, 조, 약 0.489mmol), Pd(PPh₃)₄ (65 mg, 0.056 mmol)의 용액에 Na₂CO₃ (86 mg, 0.82 mmol)를 첨가 하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조건하에 N₂하에서 110 °C에서 1 시간 동안 교반 하였다. TLC (PE/EtOAc = 5/1, SiO₂)는 반응이 완료되었음을 보여 주었다. 반응 혼합물을 DCM (10 mL) 및 물 (10 mL)로 희석 한 다음 여과 하였다. 여액을 분리했다. 유기층을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 조 생성물을 갈색 검으로 수득하고, 이를 콤비 플래쉬로 정제하여 화합물 D43 (126 mg)을 무색 오일로 수득 하였다. 불순한 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용 하였다.

화합물 165 의 합성 과정

DCM (1.6 mL) 중의 화합물 D43 (133 mg, 조)의 용액에 TFA (400 uL)를 첨가 하였다. 반응 용액을 25 °C에서 1 시간 동안 교반 하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 용액을 DCM (10 mL) 및 물 (5 mL)로 희석했다. 수층 pH> 7이 될 때까지 혼합물에 암모니아수 (0.5 mL, 28 %)를 첨가 하였다. 유기층을 분리하고 물 (10 mL)로 세척 한 다음 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 갈색 오일로 얻었고, 이를 prep-HPLC (첨가제로서 0.05 % HCl)로 정제 하였다. 대부분의 MeCN은 감압 하에서 제거되었고; 잔여 용매를 동결 건조로 제거하여 화합물 165 (35.9 mg)를 회백색 분말로 얻었다.

도식 56: 화합물 171을 위한 합성 경로

D45 의 합성 과정

디옥산 (1mL) 및 H₂O (0.5 mL) 중의 화합물 D38 (200mg, 0.54mmol) 및 K₂CO₃ (187 mg, 1.36 mmol)에 화합물 D44 (176mg, 0.979mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂ (39.7 mg, 0.54 mmol)를 추가하였다. 반응 혼합물을 N₂ 분위기하에 110 °C에서 16 시간 동안 교반 하였다. LCMS는 82.4 %의 원하는 MS 값을 나타냈다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)와 H₂O (100 mL) 사이에 분배 하였다. 수층을 EtOAc (100 mL)로 추출 하였다. 합한 유기 추출물을 물 (50 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 화합물 D45를 적색 분말로 얻었다.

D46 의 합성 과정

무수 DMF (1mL) 중의 화합물 D45 (100mg, 0.221mmol) 및 화합물 D5 (53mg, 0.26mmol)의 용액에 HATU (104mg, 0.276mmol) 및 TEA (37mg, 0.36mmol)를 N₂ 분위기 하에서 추가하였다. 혼합물을 N₂ 분위기하에 25 °C에서 16 시간 동안 교반 하였다. LCMS는 74.3 % 원하는 MS 값을 나타냈다. 혼합물을 EtOAc (50 mL)와 H₂O (50 mL) 사이에 분배 하였다. 수층을 EtOAc (50 mL)로 추출 하였다. 합한 유기 추출물을 물 (50 mL x 2)로 세척하고 무수 Na₂SO₄로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 콤비 플래쉬로 정제하여 화합물 D46 (95.0 mg)을 황색 오일로 얻었다.

화합물 171 의 합성 과정

CH₂Cl₂ (4 mL) 중의 화합물 D46 (95mg, 0.15mmol)의 혼합물에 TFA (1mL)를 한 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 25 °C에서 1 시간 동안 교반하여 황색 용액을 얻었다. LCMS는 반응이 완료되었고 98.7 % 원하는 MS 값을 보여 주었다. 반응 용액에 포화 NaHCO₃ 수용액을 첨가하여 pH = 7 ~ 8로 조절하고 DCM (10 mL x 2)으로 추출한 후 합한 유기상을 감압 농축하여 황색 오일을 얻었으며, prep-HPLC로 정제 하였다. (0.05 % HCl). 대부분의 MeCN은 감압 하에서 제거되었다. 남은 용매를 동결 건조하여 화합물 171 (41.8 mg)을 황색 분말로 제거 하였다.

Claims

일반 화학식 I을 갖는 화합물, 또는

화학식 I
여기서
X는, 각각의 경우에 독립적으로, CH 및 N로부터 선택되며;
L¹ 는 존재하지 않거나 독립적으로, 각각의 경우에, -NH-, -NH(CH₂)-, -NH(C=O)-, -NHSO₂-, -O-, -O(CH₂)-, -(C=O)-, -(C=O)NH- 및 -(C=O)(CH₂)- 로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Q 는, 각각의 경우에 독립적으로, C3-C8 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-C6 알킬은 -OR⁵, -N(R⁵)R⁵, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 중 하나 또는 둘로 치환되며,
C3-C8 사이클로알킬은 R³ 및 R⁴ 및 -(C=O)R⁵중 하나 또는 둘로 치환될 수 있고,
헤테로사이클릴은 R³ 및 R⁴ 및 -(C=O)R⁵ 중 하나 또는 둘로 치환될 수 있고,
아릴 또는 헤테로아릴 C1-C6 알킬, -OR⁵, -N(R⁵)R⁵,-(C=O)R⁵, 할로겐, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴중 하나 또는 둘로 치환될 수 있고;
R¹ 은, 각각의 경우에, 독립적으로 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R² 는, 각각의 경우에, 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, -CN, -(C=O)CH₃, -NR⁹R¹² 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 중 임의의 것이 선택적으로 치환되며;
R³ 은 독립적으로, 각각의 경우에, 수소, -OR⁵, 할로겐, -N(R⁵)R⁵, -NR⁹R¹² _, -NH(C=O)R⁵, -(C=O)NH₂, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, C1-C6 알킬 및 -OH 또는 -NH₂로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R⁴ 는, 독립적으로, 각각의 경우에, 수소, 할로겐, -OR⁵, -N(R⁵)R⁵, (=O), 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, C1-C6 알킬 및 -OH 또는 -NH₂로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R⁵ 는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴,
할로겐, -OR¹¹, -N(R¹¹)R¹¹,C1-C6 알킬 및 -OH 또는 -NH₂로 치환된 C1-C6 알킬 중 하나 또는 둘로 치환된 헤테로아릴,
할로겐, -OR¹¹, -N(R¹¹)R¹¹, C1-C6 알킬 및 -OH 또는 -NH₂ 로 치환된 C1-C6 알킬중 하나 또는 둘로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Z 는 다음 그룹 A 중 임의의 구조이며;

그룹 A
여기서
X¹ 은, 각각의 경우에 독립적으로, CR²⁴ 및 N으로부터 선택되며;
X² 은, 각각의 경우에 독립적으로, CR²⁵ 및 N으로부터 선택되며;
R⁶ 은, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -OH로 치환된 C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 헤테로사이클릴, -(C=O)NHR¹¹, -NHR⁹, -NH(C=O)NHR¹¹, -N(CH₃)(C=O)CH₃, -NH(C=O)R¹², -NR⁹R¹², -OR¹², 및 다음의 그룹 B 의 임의의 구조로 이루어진 군으로부터 선택되며;

그룹 B

R⁷ 은, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -NH(C=O)R¹², -NR⁹R¹², -OR¹² 및 다음의 그룹 C의 임의의 구조로 이루어진 군으로부터 선택되며;

그룹 C
R⁸ 및 R¹⁰ 은, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 할로알킬, -NH₂, -OH, -OR⁵ _, -CN, -(C=O)R⁵, -(C=O)OR⁵, -(C=O)NH₂, -(C=O)NHR²¹, -CH₂(C=O)NHR²¹, -NH(C=O)R¹³ _, -NHS(=O)₂R⁵, -S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NHR²¹, 및 -OH, -OR⁵ 또는 -NHR⁹로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R⁹ 은, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 할로알킬, -OR⁵, -CN, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 헤테로사이클릴 및 -OH 또는 -OR⁵로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R¹¹ 은, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 및 C3-C10 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R¹² 은, 각각의 경우에, 존재하지 않거나 독립적으로 C1-C6 알킬, -OR⁵또는 -N(R⁵)R⁵로 치환된 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 페닐, 벤질, C3-C9 헤테로아릴, C3-C6 헤테로사이클릴, 하나에서 4개의 할로겐 또는 C1-C3 알킬로 치환된 벤질, 하나에서 4개의 할로겐 또는 C1-C3 알킬로 치환된 C3-C9 헤테로아릴, C1-C3 알킬로 치환된 C3-C6 헤테로사이클릴, 및 하나에서 4개의 할로겐 및/또는 하나에서 4개의 NH(C=O)R¹³ 으로 치환된 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R¹³ 은, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, -CN, -OH, -OR⁵, -NH₂, -NHR⁵ 또는 -N(R⁵)R⁵으로 치환된 C1-C6 알킬 및 C3-C10 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R¹⁴ 및 R¹⁵ 은, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -OH 또는 -NH₂로 치환된 C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, -(C=O)R⁵, -(C=O)NHR²¹, -C(R⁹)(R¹¹)OR²¹, -NH(C=O)R²¹, -NR⁹R²¹ _, -OR²¹, -OC(R⁹)(R¹¹)(R²¹)_,C3-C10 헤테로사이클릴, R⁴로 치환된C3-C10 헤테로사이클릴, 하나에서 4개의 할로겐 또는 C1-C3 알킬로 치환된 C3-C10 헤테로아릴, C6-C10 아릴, 예를 들어, 페닐 및 -(C=O)R⁵, -(C=O)OR⁵, -(C=O)NH₂, -(C=O)NHR²¹, -CH₂(C=O)NHR²¹, -NH(C=O)R¹³ _, -NHS(=O)₂R⁵, -S(=O)₂NH₂ 또는 -S(=O)₂NHR²¹ 로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R¹⁶ 은, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, -(C=O)R¹³ 및 -OR⁵로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ 및 R²⁰ 는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 할로알킬, C6-C10 아릴, 예를 들어, 페닐, -CN, -CHCF₃NR⁹R¹¹, -OH, -OR²¹, -NO₂, -(C=O)R⁵, -(C=O)OR⁵, -(C=O)NH₂, -(C=O)NHR²¹, -NH(C=O)R¹³ _, -NHR⁵, -NHS(=O)₂R⁵, -S(=O)₂NH_2, -S(=O)₂NHR²¹및 -CN, -OH, -OR⁵, -(C=O)NHR⁵, -NH₂, -NH(C=O)R⁵, -NHR⁵ 또는 -N(R⁵)R⁵로 치환된C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R²¹ 은, 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 헤테로사이클릴, C1-C3 할로알킬, 아릴, 페닐, 벤질,
-CN, -OH, -OR⁵, -NH₂, -NHR⁵ 또는 -N(R⁵)R⁵로 치환된 C1-C6 알킬,
할로겐 또는 C1-C3 할로알킬로 치환된 아릴,
하나에서 4개의 할로겐 또는 C1-C3 알킬로 치환된 C3-C10 헤테로아릴 및
R⁴ 로 치환된 C3-C10 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R²² 및 R²³은, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 할로알킬, -OH, -OR⁵, -CN 및 -OH, -OR⁵ 또는 -NHR⁹으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R²⁴ 및 R²⁵ 는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 할로알킬, -NH₂, -OH, -OR⁵ _, -CN, -(C=O)R⁵, -(C=O)OR⁵, -(C=O)NH₂, -(C=O)NHR²¹, -CH₂(C=O)NHR²¹, -NH(C=O)R¹³ _, -NHS(=O)₂R⁵, -S(=O)₂NH₂ 또는 -S(=O)₂NHR²¹ 및 -OH, -OR⁵ 또는 -NHR⁹로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

다만, Z 가
이면, 그땐 R⁶ 및 R⁷ 중 하나는 H가 아니며;

여기서, R¹ 이 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 존재하지 않고, Q 는 R³ 및 R⁴로 치환된 헤테로사이클릴, R³ 는 N(R⁵)R⁵, R⁴ 는 H, R⁵ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R⁶ 는 1H-피라졸이 아니고;

여기서, R¹ 이 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q 는 R³ 및 R⁴로 치환된 헤테로사이클릴, R³ 는 CH₃, R⁴ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R⁶ 는 CH₃, Cl 또는 1H-피라졸이 아니고;

여기서, R¹ 이 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q 는 R³ 및 R⁴로 치환된 헤테로사이클릴, R³ 는 CH₃, R⁴ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 OR¹², R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 페닐, CH(CH₃)₂, CH₂CH₃ 또는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 이 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q 는 R³ 및 R⁴로 치환된 헤테로사이클릴, R³ 는 CH₃, R⁴ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 Cl, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H 및 R⁹ 는 H, 그러면 R¹⁰ 는 Cl이 아니고;

여기서, R¹ 이 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q 는 R³ 및 R⁴로 치환된 헤테로사이클릴, R³ 는 CH₃, R⁴ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 Cl, 그러면 R⁶ 는 Cl이 아니고;

여기서, R¹ 이 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q 는 R³ 및 R⁴로 치환된 헤테로사이클릴, R³ 는 CH₃, R⁴ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 Cl, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H 및 R⁹ 는 H, 그러면 R¹⁰ 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 이 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q 는 R³ 및 R⁴로 치환된 헤테로사이클릴, R³ 는 CH₃, R⁴ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 Cl, 그러면 R⁶ 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 이 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q 는 R³ 및 R⁴로 치환된 헤테로사이클릴, R³ 는 CH₃, R⁴ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 F, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H 및 R⁹ 는 H, 그러면 R¹⁰ 는 F이 아니고;

여기서, R¹ 이 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q 는 R³ 및 R⁴로 치환된 헤테로사이클릴, R³ 는 CH₃, R⁴ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 F, 그러면 R⁶ 는 F이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q 는 R³ 및 R⁴로 치환된 헤테로사이클릴, R³ 는 CH₃, R⁴ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 OR¹², R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 이 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 -(C=O)-, Q 는 R³ 및 R⁴로 치환된 헤테로사이클릴, R⁴ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 1H-피라졸, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R³ 는 H이 아니고;

여기서, R¹ 이 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 -(C=O)-, Q 는 R³ 및 R⁴로 치환된 헤테로사이클릴, R³ 는 N(R⁵)R⁵, R⁴ 는 H, R⁵ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R⁶ 는 1H-피라졸이 아니고,

여기서, R¹ 이 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q 는 R³ 및 R⁴로 치환된 헤테로사이클릴, R³ 는 H, R⁴ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R⁶ 는 1H-피라졸이 아니고;

여기서, R¹ 이 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q 는 R³ 및 R⁴로 치환된 헤테로사이클릴, R³ 는 H, R⁴ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 OR¹², R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH(CH₃)₂이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q 는 R³ 및 R⁴로 치환된 헤테로사이클릴, R³ 는 H, R⁴ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 OR¹², R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 이 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q 는 R³ 및 R⁴로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, R³ 는 N(R⁵)R⁵, R⁴ 는 H, R⁵ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R⁶ 는 1H-피라졸이 아니고;

여기서, R¹ 이 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 NH, Q 는 R³ 및 R⁴로 치환된 헤테로사이클릴, R³ 는 H, R⁴ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R⁶ 는 1H-피라졸이 아니고;

여기서, R¹ 이 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 NH, Q 는 R³ 및 R⁴로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, R³ 는 N(R⁵)R⁵, R⁴ 는 H, R⁵ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R⁶ 는 1H-피라졸이 아니고;

여기서, R¹ 이 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q 는 R³ 및 R⁴로 치환된 헤테로사이클릴, R³ 는 H, R⁴ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 F, 그러면 R⁶ 는 1H-피라졸이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q 는 R³ 및 R⁴로 치환된 헤테로사이클릴, R³ 는 H, R⁴ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R⁶ 는 1H-피라졸이 아니고;

여기서, R¹ 이 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q 는 R³ 및 R⁴로 치환된 헤테로사이클릴, R³ 는 CH₃, R⁴ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R⁶ 는 1H-피라졸이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q 는 R³ 및 R⁴로 치환된 헤테로사이클릴, R³ 는 H, R⁴ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 H, R⁷ 는 OR¹², R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q 는 R³ 및 R⁴로 치환된 헤테로사이클릴, R³ 는 CH₃, R⁴ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R⁷ 는 Cl이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q 는 R³ 및 R⁴로 치환된 헤테로사이클릴, R³ 는 CH₃, R⁴ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 H, R⁷ 는 OR¹², R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q 는 R³ 및 R⁴로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, R³ 는 N(R⁵)R⁵, R⁴ 는 H, R⁵ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 H, R⁷ 는 OR¹², R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 NH, Q 는 R³ 및 R⁴로 치환된 헤테로사이클릴, R³ 는 H, R⁴ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 H, R⁷ 는 OR¹², R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 존재하지 않고, Q 는 R³ 및 R⁴로 치환된 헤테로사이클릴, R³ 는 N(R⁵)R⁵, R⁴ 는 H, R⁵ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 H, R⁷ 는 OR¹², R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 존재하지 않고, Q 는 R³ 및 R⁴로 치환된 헤테로사이클릴, R³ 는 N(R⁵)R⁵, R⁴ 는 H, R⁵ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 OR¹², R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 NH, Q 는 R³ 및 R⁴로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, R³ 는 N(R⁵)R⁵, R⁴ 는 H, R⁵ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 H, R⁷ 는 OR¹², R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 -(C=O)-, Q 는 R³ 및 R⁴로 치환된 헤테로사이클릴, R³ 는 H, R⁴ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 H, R⁷ 는 OR¹², R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 -(C=O)-, Q 는 R³ 및 R⁴로 치환된 헤테로사이클릴, R³ 는 N(R⁵)R⁵, R⁴ 는 H, R⁵ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 H, R⁷ 는 OR¹², R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니며;

상기 언급된 화합물의 거울상 이성질체, 입체 이성질체 형태, 거울상 이성질체의 혼합물, 부분 입체 이성질체, 부분 입체 이성질체의 혼합물, 라세미체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서, 여기서 R¹ 은 수소이고 상기 화합물은 일반 화학식 II를 가지며

화학식 II

여기서 X, Q, L¹, R² 및 Z는 청구항에 1에 정의된 화합물.
제1항에 있어서, 일반 화학식 III을 갖는 화합물, 또는

화학식 III
여기서 X, L¹, R¹, R² 및 Z는 청구항 1에서 정의되며, 그리고
Q¹ 는 존재하지 않거나 독립적으로, 각각의 경우에, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴,
C1-C6 알킬, -OR⁵, -N(R⁵)R⁵,및 할로겐 중 하나 또는 둘로 치환된 아릴;
C1-C6 알킬, -OR⁵, -N(R⁵)R⁵ 및 할로겐 중 하나 또는 둘로 치환된 헤테로아릴; 및
R²⁹ 및 R³⁰ 중 하나 또는 둘로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R²⁹ 는 존재하지 않거나 독립적으로, 각각의 경우에, 수소, -OR⁵, 할로겐, -N(R⁵)R⁵, -NR⁹R¹² _, -NH(C=O)R⁵, -(C=O)NH₂, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, C1-C6 알킬 및 -OH 또는 -NH₂로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R³⁰ 는, 독립적으로, 각각의 경우에, 수소, 할로겐, -OR⁵, -N(R⁵)R⁵, (=O), 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, C1-C6 알킬 및 -OH 또는 -NH₂로 치환된 C1-C6 알킬;
여기서 R⁵, R⁹ 및 R¹² 은 청구항 1에서 정의되고;
L² 는 존재하지 않거나 독립적으로, 각각의 경우에, -O-, -NH-, -(C=O)- 및 -(C=O)NH- 로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Y¹ 은, 각각의 경우에 독립적으로, CH, C(OH) 및 N로부터 선택되며;
Y² 은, 각각의 경우에 독립적으로, CH, CR³⁰, O 및 N 로부터 선택되며;
m 은, 각각의 경우에 독립적으로, 0, 1 및 2 로부터 선택되며;
n 은, 각각의 경우에 독립적으로, 0 및 1 로부터 선택되며;

여기서, R¹ 는 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 존재하지 않고, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 N, Y² 는 CH, m 는 1, n 는 1, R²⁹ 는 N(R⁵)R⁵, R³⁰ 는 H, R⁵ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R⁶ 는 1H-피라졸이 아니고;

여기서, R¹ 는 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, m 는 1, n 는 1, R²⁹ 는 CH₃, R³⁰ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R⁶ 는 CH₃, Cl 또는 1H-피라졸이 아니고;

여기서, R¹ 는 H 라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, m 는 1, n 는 1, R²⁹ 는 CH₃, R³⁰ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 OR¹², R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 페닐, CH(CH₃)₂, CH₂CH₃ 또는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 H 라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, m 는 1, n 는 1, R²⁹ 는 CH₃, R³⁰ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 Cl, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H 및 R⁹ 는 H, 그러면 R¹⁰ 는 Cl이 아니고;

여기서, R¹ 는 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, m 는 1, n 는 1, R²⁹ 는 CH₃, R³⁰ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 Cl, 그러면 R⁶ 는 Cl이 아니고;

여기서, R¹ 는 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, m 는 1, n 는 1, R²⁹ 는 CH₃, R³⁰ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 Cl, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H 및 R⁹ 는 H, 그러면 R¹⁰ 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, m 는 1, n 는 1, R²⁹ 는 CH₃, R³⁰ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 Cl, 그러면 R⁶ 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, m 는 1, n 는 1, R²⁹ 는 CH₃, R³⁰ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 F, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H 및 R⁹ 는 H, 그러면 R¹⁰ 는 F이 아니고;

여기서, R¹ 는 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, m 는 1, n 는 1, R²⁹ 는 CH₃, R³⁰ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 F, 그러면 R⁶ 는 F이 아니고;

여기서, R¹ 는 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 -(C=O)-, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 N, Y² 는 N, m 는 1, n 는 1, R³⁰ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 1H-피라졸, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R²⁹ 는 H이 아니고;

여기서, R¹ 는 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 -(C=O)-, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 N, Y² 는 CH, m 는 1, n 는 1, R²⁹ 는 N(R⁵)R⁵, R³⁰ 는 H, R⁵ 는 H, R³⁰ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R⁶ 는 1H-피라졸이 아니고;

여기서, R¹ 는 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, m 는 1, n 는 1, R²⁹ 는 H, R³⁰ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R⁶ 는 1H-피라졸이 아니고;

여기서, R¹ 는 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, m 는 1, n 는 1, R²⁹ 는 H, R³⁰ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 OR¹², R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH(CH₃)₂이 아니고;

여기서, R¹ 는 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, m 는 1, n 는 0, R²⁹ 는 H, R³⁰ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R⁶ 는 1H-피라졸이 아니고;

여기서, R¹ 는 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, m 는 1, n 는 0, R²⁹ 는 H, R³⁰ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 OR¹², R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH(CH₃)₂이 아니고;

여기서, R¹ 는 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 CH, m 는 1, n 는 1, R²⁹ 는 N(R⁵)R⁵, R³⁰ 는 H, R⁵ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R⁶ 는 1H-피라졸이 아니고;

여기서, R¹ 는 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 NH, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, m 는 1, n 는 0, R²⁹ 는 H, R³⁰ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R⁶ 는 1H-피라졸이 아니고;

여기서, R¹ 는 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 존재하지 않고, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 N, Y² 는 CH, m 는 1, n 는 0, R²⁹ 는 N(R⁵)R⁵, R³⁰ 는 H, R⁵ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R⁶ 는 1H-피라졸이 아니고;

여기서, R¹ 는 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 NH, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 CH, m 는 1, n 는 1, R²⁹ 는 N(R⁵)R⁵, R³⁰ 는 H, R⁵ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R⁶ 는 1H-피라졸이 아니고;

여기서, R¹ 는 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 존재하지 않고, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 N, Y² 는 CH, m 는 2, n 는 0, R²⁹ 는 N(R⁵)R⁵, R³⁰ 는 H, R⁵ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R⁶ 는 1H-피라졸이 아니고;

여기서, R¹ 는 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, m 는 2, n 는 0, R²⁹ 는 H, R³⁰ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 F, 그러면 R⁶ 는 1H-피라졸이 아니고;

여기서, R¹ 는 H라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, m 는 1, n 는 1, R²⁹ 는 CH₃, R³⁰ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R⁶ 는 1H-피라졸이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, m 는 1, n 는 1, R²⁹ 는 CH₃, R³⁰ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 OR¹², R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, m 는 1, n 는 0, R²⁹ 는 H, R³⁰ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 OR¹², R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, m 는 1, n 는 1, R²⁹ 는 H, R³⁰ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 OR¹², R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, m 는 2, n 는 0, R²⁹ 는 H, R³⁰ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R⁶ 는 1H-피라졸이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, m 는 1, n 는 1, R²⁹ 는 H, R³⁰ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 H, R⁷ 는 OR¹², R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, m 는 1, n 는 1, R²⁹ 는 CH₃, R³⁰ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R⁷ 는 Cl이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, m 는 1, n 는 0, R²⁹ 는 H, R³⁰ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 H, R⁷ 는 OR¹², R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, m 는 1, n 는 1, R²⁹ 는 CH₃, R³⁰ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 H, R⁷ 는 OR¹², R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 O, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 CH, m 는 1, n 는 1, R²⁹ 는 N(R⁵)R⁵, R³⁰ 는 H, R⁵ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 H, R⁷ 는 OR¹², R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 NH, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 N, m 는 1, n 는 0, R²⁹ 는 H, R³⁰ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 H, R⁷ 는 OR¹², R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 존재하지 않고, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 N, Y² 는 CH, m 는 1, n 는 0, R²⁹ 는 N(R⁵)R⁵, R³⁰ 는 H, R⁵ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 H, R⁷ 는 OR¹², R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 존재하지 않고, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 N, Y² 는 CH, m 는 1, n 는 1, R²⁹ 는 N(R⁵)R⁵, R³⁰ 는 H, R⁵ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 OR¹², R⁷ 는 H, R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃ 라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 존재하지 않고, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 N, Y² 는 CH, m 는 1, n 는 1, R²⁹ 는 N(R⁵)R⁵, R³⁰ 는 H, R⁵ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 H, R⁷ 는 OR¹², R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃ 라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 NH, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 CH, Y² 는 CH, m 는 1, n 는 1, R²⁹ 는 N(R⁵)R⁵, R³⁰ 는 H, R⁵ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 H, R⁷ 는 OR¹², R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃ 라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 -(C=O)-, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 N, Y² 는 N, m 는 1, n 는 1, R²⁹ 는 H, R³⁰ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 H, R⁷ 는 OR¹², R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃ 라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 -(C=O)-, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 N, Y² 는 CH, m 는 1, n 는 1, R²⁹ 는 N(R⁵)R⁵, R³⁰ 는 H, R⁵ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 H, R⁷ 는 OR¹², R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니고;

여기서, R¹ 는 CH₃ 라면, R² 는 CH(CH₃)₂, L¹ 는 존재하지 않고, Q¹ 는 존재하지 않고, L² 는 존재하지 않고, Y¹ 는 N, Y² 는 CH, m 는 2, n 는 0, R²⁹ 는 N(R⁵)R⁵, R³⁰ 는 H, R⁵ 는 H, X 는 N, Z 는 페닐, R⁶ 는 H, R⁷ 는 OR¹², R⁸ 는 H, R⁹ 는 H 및 R¹⁰ 는 H, 그러면 R¹² 는 CH₃이 아니며;

상기 언급된 화합물의 거울상 이성질체, 입체 이성질체 형태, 거울상 이성질체의 혼합물, 부분 입체 이성질체, 부분 입체 이성질체의 혼합물, 라세미체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 일반 화학식 IV를 갖는 화합물로

화학식 IV
여기서 X, L¹ 및 R² 은 청구항 1에서 정의되고;
여기서 m, n, Y¹, Y², L², R²⁹, R³⁰ 및 Q¹ 은 청구항 3에서 정의되며;
여기서 Z¹ 는 다음 그룹 D 중 임의의 구조이며;

그룹 D
여기서 R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰ 은 청구항 1에서 정의되는 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 일반 화학식 V를 갖는 화합물로

화학식 V
여기서 X, X¹, X², L¹, R² ,R⁶, R²² 및 R²³ 은 청구항 1에서 정의되고;
여기서 m, n, Y¹, Y², L² R²⁹, R³⁰ 및 Q¹은 청구항 3에서 정의되는 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 일반 화학식 VI를 갖는 화합물로

화학식 VI
여기서 X, L¹ 및 R²은 청구항 1에서 정의되고;
여기서 m, n, Y¹, Y², L², R²⁹, R³⁰ 및 Q¹ 은 청구항 3에서 정의되고;
X³ 은, 각각의 경우에 독립적으로, CR¹⁰ 및 N로부터 선택되며;
R²⁶, R²⁷ 및 R²⁸ 은, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 할로알킬, -OR⁵, -CN 및 -OH, -OR⁵ 또는 -NHR⁹ 로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R⁵, R⁹ 및 R¹⁰ 은 청구항 1에서 정의되고;
R⁷ 는 다음 그룹 E 중 임의의 구조이며;

그룹 E

여기서 R⁸ 및 R¹⁴ - R²⁰ 은 청구항 1에서 정의되는 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 일반 화학식 VII을 갖는 화합물로

화학식 VII
여기서 X, L¹, R², R⁶, R²², R²³, R²⁴ 및 R²⁵ 은 청구항 1에서 정의되고;
m, n, Y¹, Y², L², R²⁹, R³⁰ 및 Q¹은 청구항 3에서 정의되는 화합물.
제1항 내지 제2항 중 어느 하나의 항에 있어서, 일반 화학식 VIII을 갖는 화합물로

화학식 VIII
여기서 X, L¹, R², R⁶ 및 R¹⁰ 은 청구항 1에서 정의된 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 일반 화학식 IX을 갖는 화합물로

화학식 IX
여기서 L¹, R², R⁶, R²², R²³, R²⁴ 및 R²⁵은 청구항 1에서 정의되고, X³ 는 청구항 6에서 정의되고;
여기서 Q² 는 다음 그룹 F 중 임의의 구조이며;

그룹 F
R³¹ 및 R³² 은 존재하지 않거나 독립적으로, 각각의 경우에, 수소, -OR⁵, 할로겐, -N(R⁵)R⁵, -NR⁹R¹² _, -NH(C=O)R⁵, -(C=O)NH₂, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, C1-C6 알킬 및 -OH 또는 -NH₂로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
여기서 R⁵, R⁹ 및 R¹²은 청구항 1에서 정의된 화합물.
제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, 표 11에 정의되어진 구조 1-279로부터 선택된 구조를 갖는 화합물.
적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 및/또는 희석제와 함께, 유효 성분으로 제1항 내지 제10항 중 어느 하나에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물.
약학적 활성제로 사용을 위한 제1항 내지 제10항에 따른 화합물로, 여기서 상기 약학적 활성제는 바람직하게 사이클린-의존성 키나아제 7 (CDK7)에 억제 활성을 갖는 약학적 활성제인 약학적 활성제로 사용을 위한 제1항 내지 제10항에 따른 화합물.
하나 또는 몇몇의 사이클린-의존성 키나아제 (CDKs), 특히 사이클린-의존성 키나아제 7 (CDK7)의 비정상적인 활성 및/또는 과발현에 의한 세포사멸(apoptosis)의 억제, 비정상적인 전사 활성 및/또는 세포주기 정지와 관련된 질환,
여기서 상기 질환은 증식성 질환, 기회감염 질환 (opportunistic diseases)을 포함한 감염성 질환, 자가면역 질환, 및 염증성 질환으로부터 선택되는 질환의 예방 및/또는 치료 방법에 사용을 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물.
제13항에 있어서, 상기 증식성 질환은 암, 바람직하게 선암(adenocarcinoma), 맥락막 흑색종(choroidal melanoma), 급성 백혈병(acute leukemia), 청각 신경종(acoustic neurinoma), 팽대부 암종(ampullary carcinoma), 항문 암종(anal carcinoma), 성상세포종(astrocytoma), 기저 세포 암(basal cell carcinoma), 췌장암(pancreatic cancer), 데스모이드 종양(Desmoid tumor), 방광암(bladder cancer), 기관지 암종(bronchial carcinoma), 에스트로겐 의존적이고 독립적인 유방암(estrogen dependent and independent breast cancer), 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma), 코퍼스 암(corpus cancer), 알려지지 않은 원발성 종양 암종 (Carcinoma unknown primary tumor (CUP-syndrome)), 결장직장암(colorectal cancer), 소장암(small intestine cancer), 소장종양(small intestinal tumors), 난소암(ovarian cancer), 자궁내막암종(endometrial carcinoma), 뇌실상의종(ependymoma), 상피암유형(epithelial cancer types), Ewing's 종양(Ewing's tumors), 위장 종양(gastrointestinal tumors), 위암(gastric cancer), 담낭암(gallbladder cancer), 담즙 방광암(gall bladder carcinomas), 자궁암(uterine cancer), 자궁경부암(cervical cancer), 자궁경부(cervix), 아교모세포종(glioblastomas), 부인과 종양(gynecologic tumors), 귀, 코, 및 인후 종양(ear, nose and throat tumors), 혈액 종양(hematologic tumor), 모양 세포성 백혈병(hairy cell leukemia), 요도암(urethral cancer), 피부암(skin cancer), 피부 고환암(skin testis cancer), 뇌종양(brain tumors(글리오마스, (gliomas))), 뇌전이(brain metastases), 고환암(testicle cancer), 뇌하수체 종양 (hypophysis tumor), 암양종(carcinoids), 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 후두암(laryngeal cancer), 생식 세포 종양(germ cell tumor), 골암(bone cancer), 결장 직장암(colorectal carcinoma), 머리 및 목 종양(head and neck tumors(귀, 코, 및 인후 부위의 종양)), 대장암종(colon carcinoma), 두개인두종(craniopharyngiomas), 구강암(oral cancer(입 부위 및 입술 부위의 암), 중추 신경계의 암(cancer of the central nervous system), 간암(liver cancer), 간전이(liver metastases), 백혈병 (leukemia), 눈꺼풀 종양(eyelid tumor), 폐암(lung cancer), 림프종 (lymphomas), 위암(stomach cancer), 악성 흑색종(malignant melanoma), 악성 신생물(malignant neoplasia), 위장관의 악성 종양(malignant tumors of the gastrointestinal tract), 유방암(breast carcinoma), 직장암 (rectal cancer), 수질모세포종(medulloblastomas), 흑색종(melanoma), 수막종(meningiomas), 호지킨/비-호지킨 림프종 (Hodgkin's/Non-Hodgkin's lymphomas), 균상식육종(mycosis fungoides), 비강암(nasal cancer), 신경초종(neurinoma), 신경 모 세포종(neuroblastoma), 신장암(kidney cancer), 신장 세포 암종(renal cell carcinomas), 희소돌기아교종(oligodendroglioma), 식도암(esophageal carcinoma), 골 용해성 종양 및 골 형성 암종(osteolytic carcinomas and osteoplastic carcinomas), 골육종(osteosarcomas), 난소암종(ovarial carcinoma), 췌장암종(pancreatic carcinoma), 음경암(penile cancer), 형질세포종(plasmocytoma), 전립선암(prostate cancer), 인두암(pharyngeal cancer), 직장암종(rectal carcinoma), 망막모세포종 (retinoblastoma), 질암(vaginal cancer), 갑상선암(thyroid carcinoma), 식도암(esophageal cancer), T-세포 림프종(T-cell lymphoma), 흉선종(thymoma), 튜브 암종(tube carcinoma), 안 종양(eye tumors), 요도암(urethral cancer), 비뇨기과 종양(urologic tumors), 요로상피세포암종(urothelial carcinoma), 외음부 암(vulva cancer), 사마귀 형태(wart appearance), 연조직 종양(soft tissue tumors), 연조직 육종(soft tissue sarcoma), 신장모세포종(Nephroblastoma), 자궁경부암 (cervical carcinoma), 혀암(tongue cancer), 침윤성 유관암(Invasive ductal carcinoma), 침윤성 소엽암(Invasive lobular carcinoma), 유관상피내암 (ductal carcinoma in situ), 소엽 상피내암 (lobular carcinoma in situ), 소세포 폐암 (small-cell lung carcinoma), 비소세포 폐암(non-small-cell lung carcinoma), 기관지선종 (bronchial adenoma), 흉막폐아세포종(pleuropulmonary blastoma), 중피종 (mesothelioma), 뇌줄기신경아교종 (brain stem glioma), 시상 하부 신경 교종 (hypothalamic glioma), 소뇌별아교세포종 (cerebellar astrocytoma), 대뇌 성상 세포종 (cerebral astrocytoma), 신경외배엽종양 (neuroectodermal tumor), 송과체 종양(pineal tumors), 자궁 육종, (sarcoma of the uterus), 침샘 암 (salivary gland cancers), 항문 선 선암 (anal gland adenocarcinomas), 비만 세포 종양(mast cell tumors), 골반 종양(pelvis tumor), 요관 종양(ureter tumor), 유전성 유두 신암(hereditary papillary renal cancers), 신발성 유두 신암(sporadic papillary renal cancers), 안내 흑색종(intraocular melanoma), 간세포 암종(hepatocellular carcinoma), 담관암(cholangiocarcinoma), 혼합 간세포 담관암(mixed hepatocellular cholangiocarcinoma), 편평 세포 암종(squamous cell carcinoma), 악성 흑색종(malignant melanoma), 메르켈 세포 피부암(Merkel cell skin cancer), 비-흑색종 피부암(non-melanoma skin cancer), 하인두암(hypopharyngeal cancer), 비인두암(nasopharyngeal cancer), 구인두암(oropharyngeal cancer), 구강암(oral cavity cancer), 편평세포암(squamous cell cancer), 구강 흑색종(oral melanoma), AIDS-관련 림프종(aids-related lymphoma), 피부 T-세포 림프종(cutaneous T-cell lymphoma), 중추신경계 림프종(lymphoma of the central nervous system), 악성 섬유성 조직구종(malignant fibrous histiocytoma), 림프 육종(lymph sarcoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 악성조직구증(malignant histiocytosis), 섬유 아세포 육종 (fibroblastic sarcoma), 혈관 육종 (hemangiosarcoma), 혈관주위세포종 (hemangiopericytoma), 평활근육종 (leiomyosarcoma (LMS)), 개과 유선 암종 (canine mammary carcinoma), 및 고양이 유선 암종(feline mammary carcinoma)을 포함하거나 이로 이루어진 군에서 선택된 암인, 사용을 위한 화합물.
제13항에 있어서, 여기서 기회감염을 포함하는 감염성 질환은 AIDS, 아데노바이러스 감염(Adenovirus Infection), 폐포 수포성 질환(Alveolar Hydatid Disease (AHD)), 아메바증(Amoebiasis), 광동주혈선충증 (Angiostrongyliasis), 아니사키스증 (Anisakiasis), 탄저(Anthrax), 바베시아(Babesiosis), 대장섬모충증 (Balantidiasis), 아프리카너구리회충 감염증(Baylisascaris Infection), 주혈흡충증(Bilharzia (Schistosomiasis)), 블라스토시스티스 호미니스 감염증(Blastocystis hominis Infection), 라임병(Lyme Borreliosis), 보툴리즘(Botulism), 브레이너드 설사(Brainerd Diarrhea), 브루셀라증(Brucellosis), 소 해면상 뇌병증(Bovine Spongiform Encephalopathy (BSE)), 칸디다증(Candidiasis), 모세혈관증(Capillariasis), 만성 피로 증후군(Chronic Fatigue Syndrome (CFS)), 샤가스병(Chagas Disease), 수두(Chickenpox), 클라미디아 폐렴 감염(Chlamydia pneumoniae Infection), 콜레라(Cholera), 만성 피로 증후군 (Chronic Fatigue Syndrome), 크로이츠펠트-야콥증(Creutzfeldt-Jakob Disease (CJD)), 간흡충증(Clonorchiasis), 피내유충이행증 (Cutaneous Larva migrans (CLM)), 콕시디오이데스진균증(Coccidioidomycosis), 결막염 (Conjunctivitis), 콕사키바이러스 A16 (Coxsackievirus A16 (Cox A16)), 크립토콕쿠스 감염증(Cryptococcal disease), 와포자충증 (Cryptosporidiosis), 웨스트 나일 열병(West Nile fever), 사이클로스포리아증(Cyclosporiasis), 신경낭미충증 (Neurocysticercosis), 거대세포바이러스 감염증(Cytomegalovirus Infection), 댕기열병(Dengue Fever), 개조충 감염증(Dipylidium caninum Infection,) 에볼라 출혈열 (Ebola Hemorrhagic Fever (EHF)), 폐포 포충증 (Alveolar Echinococcosis (AE)), 뇌염(Encephalitis), 대장 아메바 감염(Entamoeba coli Infection), 동형아메바 감염증(Entamoeba dispar Infection), 작은아메바 감염증 (Entamoeba hartmanni Infection), 폴레키아메바 감염증 (Entamoeba polecki Infection), 요충 감염증(Pinworm Infection), 엔테로바이러스 감염증(Enterovirus Infection (폴리오(Polio)/비-폴리오(Non-Polio))), 엡스타인 바 바이러스 감염증 (Epstein Barr Virus Infection), 대장균 감염증(Escherichia coli Infection), 식인성 감염증 (Foodborne Infection), 구제역 (Aphthae epizooticae), 진균성 피부염(Fungal Dermatitis), 곰팡이 감염 (Fungal Infections), 위장염(Gastroenteritis), 그룹 A 연쇄상 구균 질환 (Group A streptococcal Disease), 그룹 B 연쇄상 구균 질환 (Group B streptococcal Disease), 한센병 (Hansen's Disease (Leprosy(나병))), 한타바이러스 폐 증후군 (Hantavirus Pulmonary Syndrome), 머릿니 감염증 (Head Lice Infestation (Pediculosis(이감염증))), 헬리코박터 필로리 감염증 (Helicobacter pylori Infection), 혈액 질환 (Hematologic Disease), 헨드라바이러스 감염증 (Hendra Virus Infection), 간염 (Hepatitis (HCV, HBV)), 대상 포진 (Herpes Zoster (Shingles)), HIV 감염증 (HIV Infection), 인간 에르리히증 (Human Ehrlichiosis), 인간 파라인플루엔자 바이러스 감염증 (Human Parainfluenza Virus Infection), 인플루엔자(Influenza), 포자충증 (Isosporiasis), 라사열 (Lassa Fever), 리슈만편모충증 (Leishmaniasis), 내장리슈만편모충증 (Visceral leishmaniasis (VL)), 말라리아 (Malaria), 마르부르크 출혈열 (Marburg Hemorrhagic Fever), 홍역 (Measles), 수막염 (Meningitis), 미코박테륨아비움 복합체 감염증 (Mycobacterium avium Complex (MAC) Infection), 네글레리아 감염증 (Naegleria Infection), 병원 내 감염증 (Nosocomial Infections), 비병원성 장내 아메바 감염증 (Nonpathogenic Intestinal Amebae Infection), 회선사상충증 (Onchocerciasis), 간흡충증 (Opisthorchiasis), 파필로마 바이러스 감염증 (Papilloma virus Infection), 파보바이러스 감염증 (Parvovirus Infection), 흑사병 (Plague), 폐포자충　폐렴 (Pneumocystis Pneumonia (PCP)), 폴리오마바이러스 감염증 (Polyomavirus Infection), 큐 열 (Q Fever), 광견병 (Rabies), 호흡기세포융합바이러스 감염증 (Respiratory Syncytial Virus (RSV) Infection), 류마티스성 열 (Rheumatic Fever), 리프 밸리 열 (Rift Valley Fever), 로타바이러스 감염증 (Rotavirus Infection), 회충 감염증 (Roundworms Infection), 살모넬라증 (Salmonellosis), 옴 (Scabies), 이질 (Shigellosis), 대상포진 (Shingles), 수면병 (Sleeping Sickness), 천연두(Smallpox), 연쇄구균 감염증 (Streptococcal Infection), 촌충 감염증 (Tapeworm Infection), 파상풍 (Tetanus), 독성 쇼크 증후군(Toxic Shock Syndrome), 결핵(Tuberculosis), 십이지장 (duodenum), 장염비브리오균 감염증 (Vibrio parahaemolyticus Infection), 비브리오 패혈증 (Vibrio septicemia), 바이러스성 출혈열 (Viral Hemorrhagic Fever), 사마귀 (Warts), 수인성 (Waterborne) 감염성 질환, 수두 대상포진바이러스 감염증 (Varicella-Zoster Virus infection), 백일해 (Pertussis) 및 황열병 (Yellow Fever) 를 포함하거나 이로 이루어진 군에서 선택된, 사용을 위한 화합물.
제13항에 있어서, 여기서 상기 면역성 질환 및/또는 자가면역 질환은 천식 (asthma), 당뇨병(diabetes), 류마티스 질환(rheumatic diseases), AIDS, 이식된 장기 및 조직의 거부(rejection of transplanted organs and tissues), 비염(rhinitis), 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary diseases), 골다공증(osteoporosis), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 부비동염(sinusitis), 홍반성 루푸스(lupus erythematosus), 재발성 감염(recurrent infections), 아토피 성 피부염/습진 및 직업성 알레르기(atopic dermatitis/eczema and occupational allergies), 음식 알레르기 (food allergies), 약물 알레르기 (drug allergies), 중증 아나필락시스 반응 (severe anaphylactic reactions), 아나필락시스 (anaphylaxis), 알레르기 질환의 징후들 (manifestations of allergic diseases), 일차 면역부전증(primary immunodeficiencies), 항체 결핍 상태 (antibody deficiency states), 세포 매개 면역부전증(cell mediated immunodeficiencies), 중증 복합 면역부전증(severe combined immunodeficiency), 디조지 증후군 (DiGeorge syndrome), 고 IgE 증후군 (Hyper IgE syndrome (HIES ), 위스코트-알드리치 증후군 (Wiskott-Aldrich syndrome (WAS)), 모세혈관확장성 운동실조증(ataxia-telangiectasia), 면역 매개 암 (immune mediated cancers), 백혈구 결함 (white cell defects), 자가 면역 질환 (autoimmune diseases), 전신 홍반성 루푸스 (systemic lupus erythematosus (SLE)), 류마티스 관절염 (rheumatoid arthritis (RA)), 다발성 경화증 (multiple sclerosis (MS)), 면역 매개 당뇨병 또는 제1형 당뇨병 (immune-mediated or Type 1 Diabetes Mellitus), 면역 매개 사구체신염 (immune mediated glomerulonephritis), 경피증 (scleroderma), 악성 빈혈 (pernicious anemia), 탈모증 (alopecia), 수포창 (pemphigus), 심상성 천포창 (pemphigus vulgaris), 중증 근무력증 (myasthenia gravis), 염증성 장 질환 (inflammatory bowel diseases), 크론 병 (Crohn's disease), 건선 (psoriasis), 자가 면역 갑상선 질환 (autoimmune thyroid diseases), 하시모토 병 (Hashimoto's disease), 피부근염 (dermatomyositis), 굿파스츄어 증후군 (Goodpasture syndrome (GPS)), 중증근육무력증 (myasthenia gravis (MG)), 교감눈염증 (Sympathetic ophthalmia), 파코겐 포도막염 (Phakogene Uveitis), 만성 공격성 간염 (chronical aggressive hepatitis), 원발성 담즙성 간경변증 (primary biliary cirrhosis), 자가면역성 용혈성 빈혈 (autoimmune hemolytic anemia), 및 베를호프 병(Werlhof's disease)을 포함하거나 이로 이루어진 군에서 선택된, 사용을 위한 화합물.
제13항에 있어서, 상기 염증성 질환은 박테리아, 바이러스, 프리온, 기생충, 진균에 의해 유발되거나, 유도되거나, 개시되거나 및/또는 강화되며, 및/또는 자극성, 외상성, 대사성, 알레르기성, 자가면역성 또는 특발성 제제에 의해 유발되는 사용을 위한 화합물.
제13항 또는 제17항에 있어서, 상기 염증성 질환은 중추 신경계 (CNS)의 염증성 질환, 염증성 류마티스 질환, 혈관의 염증성 질환, 중이의 염증성 질환, 염증성 장 질환, 피부의 염증성 질환, 염증성 질환 포도막염 및 후두의 염증성 질환을 포함하거나 이들로 이루어진 군에서 선택되는 사용을 위한 화합물.
제13항, 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 염증성 질환은 중추 신경계 (CNS)의 염증성 질환, 염증성 류마티스 질환, 혈관의 염증성 질환, 중이의 염증성 질환, 염증성 장 질환, 피부의 염증성 질환, 염증성 질환 포도막염, 후두의 염증성 질환으로부터 선택되며, 여기서 바람직하게 상기 염증성 질환은 농양 (abscessation), 가시아메바 감염증 (acanthamoeba infection), 여드름 (acne vulgaris), 방사균증 (actinomycosis), 급성 염증성 피부병 (acute inflammatory dermatoses), 성인의 급성 후두 감염 (acute laryngeal infections of adults), 급성 다소성 판상색소 상피증 (acute multifocal placoid pigment epitheliopathy), 급성(열성) 손상 (acute (thermal) injury), 급성 망막 괴사 (acute retinal necrosis), 급성 화농성 중이염 (acute suppurative otitis media), 조류 장애 (algal disorders), 알레르기성 접촉 피부염 (allergic contact dermatitis), 아밀로이드증 혈관부종 (amyloidosis angioedema), 강직성 척추염 (ankylosing spondylitis), 아스페르길루스증 (aspergillosis), 아토피 피부염 (atopic dermatitis), 가성 광견병 (pseudorabies), 혈관염에서 자가항체 (autoantibodies in vasculitis), 박테리아 장애(bacterial disorders), 박테리아 후두염 (bacterial laryngitis), 박테리아 수막염(bacterial meningitis), 베쳇병 (
), 산탄 맥락망막병증(birdshot choroidopathy), 길크리스트 병 (Gilchrist's disease), 보르나병 (Borna disease), 브루셀라병 (brucellosis), 수포성 고막염 (bullous myringitis), 활액낭염 (bursitis), 칸디다증 (candidiasis), 개과 디스템퍼 뇌척수염 (canine distemper encephalomyelitis), 미성숙 동물에서의 개과 디스템퍼 뇌척수염 (canine distemper encephalomyelitis in immature animals), 개 출혈열 (canine hemorrhagic fever), 개 헤르페스 바이러스 뇌척수염 (canine herpes virus encephalomyelitis), 진주종(cholesteatoma), 만성 육아종성 질환(chronic granulomatous diseases (CGD)), 만성 염증성 피부병 (chronic inflammatory dermatoses), 만성 재발성 뇌척수염 (chronic relapsing encephalomyelitis), 만성 화농성 중이염 (chronic suppurative otitis media), 안반흔성 유천포창 (Ocular Cicatricial pemphigoid (OCP)), 보편적인 상부호흡기 감염(common upper respiratory infection), 육아종(granuloma), 크론 병(Crohn's disease), 크립토코쿠스 병 (cryptococcal disease), 피부 근염 (dermatomyositis), 디프테리아 (diphtheria), 원판상 홍반성 낭창 (discoid lupus erythematosus (DLE)), 약물-유도성 혈관염 (drug-induced vasculitis), 약물 또는 과민 반응 (drug or hypersensitivity reaction), 뇌염유발인수공통감염증 (encephalitozoonosis), 호산성 수막뇌염 (eosinophilic meningoencephalitis), 다형 홍반 (Erythema multiforme (EM)), 고양이과 백혈병 바이러스 (feline leukemia virus), 고양이 면역결핍 바이러스 (feline immunodeficiency virus), 고양이과 감염성 복막염 (feline infectious peritonitis), 고양이과 뇌척추 회백질염 (feline Polioencephalitis), 고양이과 해면양뇌증 (feline spongiform encephalopathy), 섬유근육통 (fibromyalgia), 푹스 이색성 포도막염 (Fuchs Heterochromic Uveitis), 위식도(인후두) 역류 질환 (gastroesophageal (laryngopharyngeal) reflux disease), 거대 세포 동맥염 (giant cell arteritis), 저병 (glanders), 녹내장모양체발증 (glaucomatocyclitic crisis), 임질 과립성 고막염 (gonorrhea granular myringitis), 육아종성 뇌수막척수염 (Granulomatous meningoencephalitis (GME)), 단순 포진 (herpes simplex), 히스토플라즈마증 (histoplasmosis), 특발성 질환 (idiopathic diseases), 특발성 염증 장애 (idiopathic inflammatory disorders), 면역 및 특발성 장애 (immune and idiopathic disorders), 면역저하 숙주의 감염 (infections of the immunocompromised host), 감염성 개과 간염 (infectious canine hepatitis), 흡입성 후두염 (inhalation laryngitis), 간질성 신염 (interstitial nephritis), 자극성 접촉 피부염 (irritant contact dermatitis), 청소년 류마티스 관절염 (juvenile rheumatoid arthritis), 가와사키병 (Kawasaki's disease), 라 크로세 바이러스 뇌염 (La Crosse virus encephalitis), 후두농양 (laryngeal abscess), 후두기관기관지염 (laryngotracheobronchitis), 리슈마니어증 (leishmaniasis), 렌즈-유도성 포도막염 (lens-induced uveitis), 나병 (leprosy), 렙토스피라병 (leptospirosis), 백혈병 (leukemia), 편평태선 (lichen planus), 루푸스 (lupus), 림프종 (lymphoma), 수막염 (meningitis), 그레이하운드 수막뇌염 (meningoencephalitis in greyhounds), 기타 수막염/뇌수막염 (miscellaneous meningitis/meningoencephalitis), 현미경적 다발성혈관염 (microscopic polyangiitis), 다소성 맥락막염 (multifocal choroiditis), 성숙 동물에서의 다소성 디스템퍼 뇌 척수염 (multifocal distemper encephalomyelitis in mature animals), 다발성 경화증 (multiple sclerosis), 근육 긴장 장애 (Muscle Tension Dysphonia (MTD)), 진균성 (곰팡이) 질환(mycotic (fungal) diseases), CNS의 진균성 질환 (mycotic diseases of the CNS), 괴사성 뇌염 (necrotizing encephalitis), 네오스포라증 (neosporosis), 노령 개 뇌염(old dog encephalitis), 회선사상충증 (onchocerciasis), 기생충 뇌척수염 parasitic encephalomyelitis), 기생충 감염 (parasitic infections), 편평부염 (Pars planitis), 파보바이러스 뇌염 (parvovirus encephalitis), 소아성 후두염 (pediatric laryngitis), 오염 및 흡입성 알레르기 (pollution and inhalant allergy), 다발성근염 (polymyositis), 백신-후 개과 디스템퍼 뇌염 (post-vaccinal canine distemper encephalitis), 프리온 단백질 유도성 질환 (prion protein induced diseases), 프로토테카증 (protothecosis), 원생동물성 뇌염-뇌척수염 (protozoal encephalitis-encephalomyelitis), 건선 (psoriasis), 건선성 관절염 (psoriatic arthritis), 퍼그 개 뇌염 (pug dog encephalitis), 방사선 조사 상해 (radiation injury), 방사선 후두염 (radiation laryngitis), 방사선괴사 (radionecrosis), 재발성 다발연골염 (relapsing polychondritis), 라이터 증후군 (Reiter's syndrome), 색소성 망막염 (retinitis pigmentosa), 망막 모세포종 (retinoblastoma), 류마티스 관절염 (rheumatoid arthritis), 리케차병(Rickettsial disorders), 로키산 홍반열(rocky mountain spotted fever), 연어 중독증(salmon poisoning disease (SPD)), 유육낭포증(Sarcocystosis), 유육종증(sarcoidosis), 주혈흡충증(schistosomiasis), 경피증(scleroderma), 코경화증 (Rhinoscleroma), 포행성 맥락막염(serpiginous choroiditis), 쉐이커 독 질환(shaker dog disease), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 가성 크루우프(spasmodic croup), 스피로헤타성 질환(spirochetal (매독) diseases), 해면화 피부염(spongiotic dermatitis), 스포로트리쿰증(sporotrichosis), 스테로이드 반응성 수막염-동맥염 (steroid responsive meningitis-arteritis), 스티븐-존슨 증후군 (Stevens-Johnson syndrome (SJS, EM 메이저)), 후두염 (epiglottitis), 교감성 안결막염 (sympathetic ophthalmia), 신가무스 (Syngamosis), 매독 (syphilis), 유육종증에서의 전신성 혈관염(systemic vasculitis in sarcoidosis), 타까야수 동맥염 (Takayasu's arteritis), 건염(tendinitis (tendonitis)), 폐색성 혈전혈관염 (Thromboangiitis obliterans (Buerger Disease)), 개에서의 진드기-매개 뇌염 (tick-borne encephalitis in dogs), 중독성 표피 박리(toxic epidermal necrolysis (TEN)), 톡소카라증(toxocariasis), 톡소플라즈마증 (toxoplasmosis), 외상 (trauma), 외상성 후두염 (traumatic laryngitis), 선모충병 (trichinosis), 트리파노소마증 (trypanosomiasis), 결핵 (tuberculosis), 야토병 (tularemia), 궤양성 대장염 (ulcerative colitis), 심마진 (두드러기)(urticaria (hives)), 혈관염 (vasculitis), 혈관염 및 악성 종양 (vasculitis and malignancy), 혈관염 및 류마티스 관절염 (vasculitis and rheumatoid arthritis), 특발성 염증 근질환에서의 혈관염 (vasculitis in the idiopathic inflammatory myopathies), 중추신경계 혈관염 (vasculitis of the central nervous system), 박테리아, 곰팡이, 및 기생충 감염에 이차적인 혈관염 (vasculitis secondary to bacterial, fungal, and parasitic infection), 바이러스성 장애(viral disorders), 바이러스 후두염 (viral laryngitis), 백반증 (vitiligo), 음성 남용(vocal abuse), 보칼-코드 출혈(vocal-cord hemorrhage), 복트-고야나기-하라다증 (Vogt-Koyanagi- Harada syndrome (VKH)), 베게너 육아종증 (Wegener's granulomatosis), 및 휘플 씨병 (Whipple's disease)으로 부터 선택되는 사용을 위한 화합물.