KR20030081472A

KR20030081472A - 구강내 속붕괴성 제제

Info

Publication number: KR20030081472A
Application number: KR10-2003-7011277A
Authority: KR
Inventors: 나리따쇼이찌; 오우찌가즈에; 미야베준이찌; 무라이고지; 오가사다께히로; 오따모또히로
Original assignee: 교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤
Priority date: 2001-03-06
Filing date: 2002-03-05
Publication date: 2003-10-17
Also published as: US20040071772A1; CA2440361A1; CN1494419A; EP1369109A1; WO2002069934A1; JPWO2002069934A1

Abstract

본 발명에 따라, 일반적인 압축성형법, 바람직하게는 직접 타정법에 의해 제조하는 것이 가능하고, 실용상 문제가 없는 경도를 가지며 구강내에서의 붕괴성이 우수한, 단위입자가 일차입자인 당 알코올을 함유하는 분무건조 분말 및 활성 성분을 함유하는 구강내 속(速)붕괴성 제제가 제공된다.

Description

구강내 속붕괴성 제제 {PREPARATIONS QUICKLY DISINTEGRATING IN ORAL CAVITY}

당 알코올은 식품, 의약품 및 사료 분야에서 첨가제로서 광범위하게 사용되어 왔다. 현재까지 실질적으로 사용되고 있는 결과로부터 당 알코올은 높은 안전성 및 양호한 화학적 및 생물학적 안정성을 가진 첨가제로 알려져 있다. 최근, 당 알코올의 높은 수용성을 이용하여 구강내에서 용이하게 붕괴 또는 용해되는 제제 (구강내 속붕괴성 제제) 가 고안되어 실용화되고 있으며, 이들은 노인 또는 소아 환자와 같은 연하력이 약한 환자의 제제로 주목받고 있다.

그러나, 당 알코올은 압축성형시 약한 결합성을 가지며 낮은 압축성형성을 가지므로, 당 알코올을 함유하는 구강내 속붕괴성 제제가 정제와 같은 압축성형 제제로 제조되는 것은 종래에는 행해지지 아니하였다.

이러한 상황에서, 당 알코올을 함유하는 구강내 속붕괴성 제제를 정제와 같은 압축성형 제제로 제조하기 위한 다양한 연구가 수행되었으며, 그 결과 특이적인 압축성형 공정을 사용함으로써 당 알코올을 함유하는 구강내 속붕괴성 제제의 제조 방법을 개발하게 되었다. 이러한 방법의 예는 약물, 수용성 결합제 및 당 알코올과 같은 수용성 부형제를 함유하는 혼합물을 저압에서 타정 후, 가습하고 건조시키는 방법이다 (일본 특허 제2,919,771호). 그러나, 상기 방법은 타정화 후 가습 및 건조가 수행되어야 하므로 상기 방법의 실행시 많은 단계가 요구되고, 물 중에서 불안정한 약물에 적용하기 곤란한 문제가 있다. 또한 당 알코올과 같은 수용성 부형제와 비정질 당류를 조합하여 제조되는 구강내 속붕괴성 제제가 알려져 있으며, 그 제조 방법은 일본 공개 특허 공보 제1999-12161호에 공지되어 있다. 그러나, 상기 방법에서는 노화에 의한 경도 증가가 필수적이며, 그 사이 보존장소의 확보 및 제조기간이 장기화되는 문제를 피할 수 없으므로, 상기 제조 방법은 양호한 제조 효율을 가지지 못한다. 따라서, 구강내 속붕괴성 제제의 주 첨가제로 당 알코올이 사용되는 경우에도, 여전히 일반적인 압축성형에 의해 제조하는 것을 가능하게 하는 기술의 개발이 요구되어 왔다.

일본 공개 특허 공보 제1999-43429호 및 WO 제97/47287호에는 양호한 압축성형성을 가지며 일반적인 압축성형법에 의해 제조될 수 있는 당 알코올을 함유하는 구강내 속붕괴성의 압축성형 제제가 개시되어 있다. 그러나, 상기 간행물들에는 분무건조에 의해 수득된 당 알코올을 함유하는 분말의 사용은 기재되어 있지 않다. 나아가, 상기 간행물들에 기재된 발명에서는 압축성형 전에 당 알코올을 함유하는 조립물이 일단 제조되고, 윤활제와 같은 다른 성분들이 첨가된 후 타정되는 이른 바 간접 타정법이 사용되며, 조립 공정을 포함하지 아니하는 직접 타정법과 관련된 기재는 없다. 직접 타정법은 간접 타정법에 비해 더욱 용이하고 간단하다. 부가적으로, 조립하는 것은 안정성면 등에서 어려운 경우가 있기 때문에 구강내 속붕괴성 제제의 경우뿐만 아니라 대체적으로 정제의 제조에 있어서 가능한 직접 정제화에 의해 제조하는 것이 광범위하게 요구된다. 나아가, 상기 발명들에서, 충분한 성형성과 붕괴성을 달성하기 위해 다른 첨가제, 특히 당 알코올 이외의 붕괴제를 혼합하는 것이 필요하다.

한편, 분무건조에 의해 수득된 당류 분말 또는 당 알코올 분말을 압축성형 제제에 사용하는 것이, 예를 들면 일본 특허 제 2,874,778호 및 일본 공개 특허 공보 제1986-85330호에 기재되어 있다. 그러나, 상기 간행물에는 분무건조에 의해 수득된 당류 분말 또는 당 알코올 분말의 구강내 속붕괴성 제제에의 사용에 대해서는 기재되어 있지 않다. 따라서, 분무건조에 의해 수득된 당류 분말 또는 당 알코올 분말을 구강내 속붕괴성 제제에 첨가제로 사용하기 위해서는 제제의 성형성 및 붕괴성을 향상시키기 위해 개량의 여지가 있었다.

상기로부터, 당 알코올을 함유하는 분무건조 분말을 첨가제로 사용한 구강내 속붕괴성 제제에 관한 기술은 현재까지 개시된 바 없으며, 또한 직접 타정법에 의해 구강내 속붕괴성 제제를 제조하는 기술도 개시된 바 없다. 따라서, 이러한 기술은 종래 공지되지 아니하였다.

본 발명은 구강내에서 빠르게 붕괴하는 제제에 관한 것이다.

발명의 개시

본 발명의 목적은 일반적인 압축성형법, 바람직하게는 직접 타정법에 의해, 붕괴성 및 압축성형성이 양호한 구강내 속붕괴성 제제의 제조를 가능하게 하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 실용상 문제가 없는 경도를 가지며, 구강내에서 양호한 붕괴성을 가지고, 바람직하게는 당 알코올을 함유하는 분무건조 분말 이외의 다른 붕괴제가 첨가되지 아니한 경우에도 양호한 붕괴성을 나타내는, 구강내 속붕괴성 제제를 제공하는 것이다.

본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위해 예의 검토한 결과, 단위입자가 일차입자인 당 알코올을 함유하는 분무건조 분말이 사용될 때, 단발 타정기 또는 로타리 타정기와 같이 고생산성을 가지는 타정기를 이용하여 일반적인 압축성형법, 바람직하게는 직접 타정법으로 구강내 속붕괴성 제제를 제조하는 것이 가능함을 발견하였다. 나아가, 본 발명자들은 이렇게 제조된 구강내 속붕괴성 제제는 구강내에서 양호한 붕괴성을 가지며, 바람직하게는 상기 당 알코올을 함유하는 분무건조 분말 이외의 다른 붕괴제가 첨가되지 아니한 경우에도 구강내에서 양호한 붕괴성을 가짐을 예기치 않게 발견하였다.

본 발명자들은 나아가 검토를 계속하여 본 발명을 완성하였다.

따라서 본 발명은 하기에 관한 것이다:

(1) 단위입자가 일차입자인 당 알코올을 함유하는 분무건조 분말, 및 활성 성분을 함유하는 구강내 속붕괴성 제제,

(2) 상기 (1) 에 있어서, 단위입자의 평균입자 크기가 5 내지 150㎛ 인 구강내 속붕괴성 제제,

(3) 상기 (1) 또는 (2) 에 있어서, 제제가 붕괴제를 추가적으로 함유하는 것을 특징으로 하는 구강내 속붕괴성 제제,

(4) 상기 (3) 에 있어서, 붕괴제가 크로스포비돈, 결정 셀룰로오스ㆍ 카르멜로오스 소듐, 소듐 카르복시메틸 전분 및 히드록시프로필 전분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 종류인 구강내 속붕괴성 제제,

(5) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 있어서, 당 알코올이 만니톨, 에리스리톨, 자일리톨 및 소르비톨로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 종류인 구강내 속붕괴성 제제,

(6) 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 있어서, 단위입자가 일차입자인 당 알코올을 함유하는 분무건조 분말, 활성 성분, 및 임의적으로 붕괴제가 단발 타정기 또는 로타리 타정기를 이용하여 압축성형되는 것을 특징으로 하는 구강내 속붕괴성 제제,

(7) 상기 (6) 에 있어서, 압축성형이 직접 타정법에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 구강내 속붕괴성 제제,

(8) 상기 (6) 또는 (7) 에 있어서, 타정기의 다이 (die) 및 펀치 (punch) 에 미리 윤활제를 도포한 후에 압축성형을 수행하는 것을 특징으로 하는 구강내 속붕괴성 제제,

(9) 단위입자가 일차입자인 당 알코올을 함유하는 분무건조 분말,

(10) 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 따른 구강내 속붕괴성 제제의 제조 방법으로, 단위입자가 일차입자인 당 알코올을 함유하는 분무건조 분말, 활성 성분, 및 임의적으로 붕괴제를 단발 타정기 또는 로타리 타정기로 압축성형하는 것을 특징으로 하는 제조 방법,

(11) 상기 (10) 에 있어서, 압축성형이 직접 타정법에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 구강내 속붕괴성 제제의 제조 방법,

(12) 상기 (10) 또는 (11) 에 있어서, 타정기의 다이 (die) 및 펀치 (punch)에 미리 윤활제를 도포한 후에 압축성형을 수행하는 것을 특징으로 하는 구강내 속붕괴성 제제의 제조 방법,

(13) 상기 (9) 에 있어서, 단위입자의 평균입자 크기가 5 내지 150㎛ 인, 당 알코올을 함유하는 분무건조 분말,

(14) 상기 (9) 또는 (13) 에 있어서, 당 알코올이 만니톨, 에리스리톨, 자일리톨 및 소르비톨로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 종류인, 당 알코올을 함유하는 분무건조 분말,

(15) 상기 (9), (13) 또는 (14) 중 어느 하나에 있어서, 당류 및/또는 결합제를 함유하는, 당 알코올을 함유하는 분무건조 분말, 및

(16) 상기 (9) 또는 (13) 내지 (15) 중 어느 하나에 따른 분무건조 분말을 함유하는 제제용 첨가제에 관한 것이다.

본 명세서에서는 이하에서 "제제용 첨가제" 를 간단히 "첨가제" 라 한다.

본 발명의 구강내 속붕괴성 제제에 포함된 활성 성분은 의약활성 성분과 같은 생리활성 성분으로 경구투여용이면 특별한 제한은 없다. 나아가, 이들은 고형상, 분말상, 결정상, 유상 또는 용액상 등일 수 있다. 부가적으로, 활성 성분으로 식품이 사용될 수도 있다.

생리활성 성분의 구체적인 예는, 중추신경계용약, 말초신경계용약, 순환기관용약, 호흡기관용약, 소화기관용약, 호르몬, 비뇨생식기 또는 항문용약, 치과구강용약, 비타민, 자양강장약, 혈액ㆍ체액용약, 간장질환용약, 해독약, 습관성 중독용약, 통풍치료약, 효소, 당뇨병용약, 세포활성화제, 항암제, 방사성의약품, 알러지용약, 생약, 항생물질, 화학요법제, 백신류, 기생동물용약, 진단용약 및 마약/각성제 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 성분(들)을 들 수 있다.

활성 성분으로는, 상기 생리활성 성분의 약리학적으로 허용가능한 염을 사용하는 것이 가능하며, 그 예로, 무기산 (예를 들면, 염산, 황산 및 질산), 유기산 (예를 들면, 숙신산, 아세트산, 프로피온산 및 트리플루오로아세트산), 무기염기 (예를 들면, 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리 금속, 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리토금속), 유기 염기성화합물 (예를 들면, 트리에틸아민과 같은 유기아민, 및 아르기닌과 같은 염기성아미노산) 등의 염을 들 수 있다.

본 발명에 따른 구강내 속붕괴성 제제에 포함된 생리활성 성분의 보다 구체적인 예는, 아세틸스피라마이신, 아목시실린, 에틸 이코사펜테이트, 이트라코나졸, 옥사토미드, 글리부졸, 글루타치온, 케토페닐부타존, 코밤아미드, 시사프리드, 토드랄라진, 트로피세트론, 돔페리돈, 발프로산, 피리독살, 플루오로우라실, 플루나리진, 플루라제팜, 베니디핀, 미노시클린, 메벤다졸, 메드록시프로게스테론, 우비데카레논, 레보도파 및 그들의 약리학적으로 허용가능한 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 성분(들)을 들 수 있다.

본 발명에 따른 구강내 속붕괴성 제제에 포함된 활성 성분은 맛ㆍ냄새의 은폐, 장용화 또는 서방화 등을 목적으로 자체 공지의 방법으로 코팅될 수 있다.이와 관련된 코팅제로는 장용성 폴리머, 위용성 폴리머, 수용성 폴리머, 왁스 등이 있다.

본 발명에 따른 구강내 속붕괴성 제제에 포함된 활성 성분의 배합량은 약 0.005 내지 60 중량%, 바람직하게는 약 0.05 내지 30 중량% 이다.

본 발명에서 사용되는 당 알코올의 예는 만니톨, 에리스리톨, 자일리톨, 소르비톨 및 그 피라노오즈 유도체 및 퓨라노오즈 유도체이며, 이들은 단독으로, 또는 혼합하여 사용될 수 있다. 이들 중, 비흡습성, 고융점, 양호한 안정성, 활성성분과의 비배합성 등의 관점에서 만니톨을 사용하는 것이 바람직하다. 만니톨과 관련하여, 더욱 바람직한 것은 D-만니톨이다.

본 발명에서 사용되는 당 알코올을 함유하는 분말은 분무건조에 의해 수득되며, 당 알코올의 단위입자가 일차입자인 것을 특징으로 한다. 당 알코올의 단위입자가 일차입자이기 때문에, 수득되는 구강내 속붕괴성 제제의 성형성이 개선되고, 그 결과 실용상 문제가 없는 경도를 얻을 수 있는 이점이 있다. 또한 경도 증가와 상관없이, 붕괴성도 향상되는 이점이 있다.

여기서, "단위입자"라는 용어는 분무건조 분말을 불용성 (분무건조 분말이 용해되지 아니함) 인 액체 중에 분산시키거나 공기 중에 부유시킬 때의 최소 입자를 의미한다. 또한 "단위입자가 일차입자이다" 라는 표현은 단위입자가 주로 일차입자임을 의미하고, 바람직하게는 약 70 중량% 이상, 보다 바람직하게는 약 80 중량% 이상, 가장 바람직하게는약 90 중량% 이상의 단위입자가 일차입자인 것을 말한다. 여기서, "일차입자" 는 미시적으로 확인시, 개개의 입자가 응집하여 집합되지 아니하고 독립적인 상태에 있는 입자를 말한다. 다시 말하면, 본 발명에서 사용되는 당 알코올을 함유하는 분무건조 분말에는 당 알코올의 단위입자 중에 일차입자의 응집에 의해 형성된 이차입자가 혼재할 수 있다.

본 발명에 따른 당 알코올을 함유하는 분무건조 분말의 보다 바람직한 구현예는, 당 알코올의 단위입자가 약 5 내지 150㎛ 의 평균입자 크기를 가지는 일차입자인 분무건조 분말을 포함한다.

상기 단위입자가 일차입자인 당 알코올을 함유하는 분무건조 분말의 바람직한 제조 방법은 하기에서 설명할 것이다. 먼저, 상기 당 알코올 및, 필요하다면 다른 성분 (예를 들면, 당류, 결합제 등) 을 용매 중 완전히 용해시켜 당 알코올 용액을 제조한다. 상기 용매와 관련하여, 물을 사용하는 것이 바람직하다. 이 때 당 알코올의 농도는 약 5 내지 80 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 45 중량% 이다. 당 알코올의 용해시, 예를 들면 약 60 내지 70℃ 로 가온될 수 있다.

그 후, 당 알코올 용액은 자체 공지의 분무건조 조립기 (바람직하게는, Ohkawara Kakohki 사에 의해 제조된 Spray Drier ML-12-BS-12), 또는 정제 코팅기, 전동 유동층 조립기, 유동층 건조 조립기와 같은 건조 기능 및 분무 기능을 함께 가지는 제조기에 의해 분무건조되어 분말이 제조된다. 상기 방법에서 분무건조 조건은 흡열 온도가 약 120 내지 300℃, 바람직하게는 약 150 내지 220℃ 이다.

본 발명에 따른 구강내 속붕괴성 제제에서 2종 이상의 당 알코올을 혼합하여 함유시키는 경우에는, 상기 2종 이상의 당 알코올을 미리 혼합 용액으로 해서 분무건조시킨 분말이 사용될 수도 있고, 또는 각각의 당 알코올 용액을 개별적으로 분무건조 시킨 후 혼합한 혼합 분말이 사용될 수도 있다.

본 발명에 따른 구강내 속붕괴성 제제에서의 상기 당 알코올을 함유하는 분무건조 분말의 배합량은 약 30 내지 99.9 중량%, 바람직하게는 약 60 내지 95 중량% 이다.

본 발명에 따른 구강내 속붕괴성 제제는 활성 성분 및 상기 단위입자가 일차입자인 당 알코올을 함유하는 분무건조 분말로부터 제조될 수 있으며, 당 알코올을 함유하는 분무건조 분말 이외의 다른 붕괴제의 첨가를 필요로 하지 아니하는 것을 특징으로 한다. 이러한 첨가제의 종류가 적은 것은 첨가제에 의해 야기되는 활성 성분의 생체이용율의 불균형이 거의 없고 제제의 분석이 용이하게 수행될 수 있다는 점에서 바람직하다.

그러나, 본 발명에 따른 구강내 속붕괴성 제제에서, 상기 당 알코올을 함유하는 분무건조 분말 이외의 다른 붕괴제가 함유될 수 있으며, 이러한 제제는 본 발명의 바람직한 구현예의 하나이다.

본 발명에서 사용되는 붕괴제의 예는, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스 및 결정 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스; 옥수수 전분, 부분 α화 전분 및 히드록시프로필 전분과 같은 전분 또는 전분 유도체; 크로스포비돈; 벤토나이트 등이다. 보다 바람직한 예는 크로스포비돈, 결정 셀룰로오스ㆍ카르멜로오스 소듐, 소듐 카르복시메틸 전분 및 히드록시프로필 전분이다. 붕괴제의 배합량은 바람직하게는 약 0.1 내지 30 중량%, 보다 바람직하게는 약 1 내지 15 중량% 이다. 배합량을 변화시킴으로써, 목적하는 붕괴성 및 경도를 가지는 구강내 속붕괴성 제제를 제조하는것이 가능하다.

또한, 본 발명에 따른 구강내 속붕괴성 제제는, 제제에 허용가능한 다른 첨가제를 함유할 수 있다. 보다 구체적으로, 구연산 칼슘 또는 인산 칼슘과 같은 무기염인 부형제; 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 경질 무수 규산 또는 수용성 이산화규소와 같은 윤활제; 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 인지질, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 또는 수크로스 지방산 에스테르와 같은 계면활성제; 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼슘 또는 탄산수소칼슘과 같은 발포제; 시클로덱스트린, 아르기닌, 라이신 또는 트리스아미노메탄과 같은 가용화제; 구연산, 주석산, 말산과 같은 유기산; 삼이산화철, 황색 삼이산화철 또는 타르 색소와 같은 착색제; 레몬, 레몬 라임, 오렌지, 파인애플, 민트, 멘톨 또는 캠퍼와 같은 향료; 사카린, 글리시리진산, 아스파탐, 스테비아 또는 소마틴과 같은 감미제; 구연산, 구연산 나트륨, 숙신산, 주석산, 푸마르산 또는 글루탐산과 같은 교미제 등이 예시된다.

또한 본 발명에 따른 구강내 속붕괴성 제제에는 락토스, 수크로스, 글루코스 또는 트레할로스와 같은 당류를 혼합하는 것이 가능하고, 나아가 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, α화 전분, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 아카시아, 젤라틴 또는 풀룰란과 같은 결합제를 혼합하는 것이 가능하다. 이러한 당류 및 결합제는 당 알코올 용액이 분무건조될 때 당 알코올 용액에 혼합될 수 있다.

따라서, 본 발명은 단위입자가 일차입자인 당 알코올의 분무건조 분말, 및 활성 성분을 함유하는 구강내 속붕괴성 제제에 관한 것이나, 상기 분무건조 분말은 당류 또는 결합제와 같은 당 알코올 이외의 성분을 추가적으로 함유할 수 있다.

또한, 당 알코올을 함유하는 분무건조 분말은 그 자체로 첨가제로 사용될 수 있으나, 다른 첨가제와 혼합된 프리믹스 유형의 첨가제, 다른 첨가제와 함께 조립 또는 압축성형화된 벌크 유형 첨가제로서, 구강내 속붕괴성 제제의 제조용으로 사용될 수 있으며, 이들도 본 발명의 바람직한 구현예의 하나이다.

본 발명에 따른 구강내 속붕괴성 제제에서, 첨가제의 배합량은 제한이 없으며, 당업계에서 통상적으로 사용되는 양일 수 있다.

본 발명에 따른 구강내 속붕괴성 제제의 제조는 활성 성분, 상기 단위입자가 일차입자인 당 알코올을 함유하는 분무건조 분말, 및 임의적으로 붕괴제와 같은 첨가제를 사용하여, 정제와 같은 압축성형 제제의 제조에 사용되고 있는 자체 공지의 방법에 의해 수행될 수 있다.

보다 구체적으로, 활성 성분, 상기 당 알코올을 함유하는 분무건조 분말, 및 임의적으로 붕괴제와 같은 첨가제가 유동층 조립기, 교반 조립기, 전동 조립기, 전동 유동층 조립기, 압출 조립기, 및 건조 조립기와 같은 자체 공지의 조립기에 의해 조립된 다음, 윤활제와 같은 첨가제와 혼합되고, 자체 공지의 타정기, 바람직하게는 양호한 생산성을 가지는 로타리 타정기 또는 단발 타정기에 의해 제조되는 간접 타정법이 예시된다.

또 다른 예로 활성 성분, 상기 단위입자가 일차입자인 당 알코올을 함유하는분무건조 분말, 및 임의적으로 붕괴제와 같은 첨가제를 혼합하고, 이 혼합물을 자체 공지의 타정기, 바람직하게는 양호한 생산성을 가지는 로타리 타정기 또는 단발 타정기에 의해 제조되는 직접 타정법을 들 수 있다. .

상기의 방법중 어느 것이나, 압축성형 압력은 약 5,000N 이상이 바람직하다.

본 발명에 따른 구강내 속붕괴성 제제의 제조에 있어서, 상기 간접 타정법 또는 직접 타정법 어느 것이나 사용될 수 있다. 그러나, 직접 타정법이 간접 타정법에 비하여 보다 용이하고 편리하며, 부가적으로, 조립시 안정성 등의 문제를 야기시키지 아니한다. 따라서, 직접 타정법을 이용하는 것이 바람직하다.

또한, 간접 타정법 및 직접 타정법에 따른 제조 방법 어느 것이나 압축성형시, 상기 간접 타정법에 의한 조립물 또는 직접 타정법에 의한 혼합 분말과 윤활제의 혼합없이, 타정기의 다이 (die) 및 펀치 (punch) 에 미리 윤활제를 도포함으로써 성형압축을 수행할 수 있으며, 이로 인해 발명의 효과가 증대된다.

본 발명에 의해 제조된 구강내 속붕괴성 제제의 형태에 특별한 제한은 없으며, 예를 들면, 보통 R면, 당의 R면, 각진 평면, 둥근 평면, 이단 R면 등의 면형을 가지는 단형상 또는 각종 이(異)형상일 수 있다. 또한, 상기 제제는 분할홈을 가진 분리형 정제로 사용될 수 있으며, 둘 이상의 층을 가진 다층 정제일 수 있다.

본 발명에 따른 "구강내 속붕괴성 제제" 는 상술한 바와 같이 구강내에서 용이하게 붕괴 또는 용해되는 제제를 말한다. 본 발명에서 바람직한 것은 압축성형 제제이다. 나아가 본 발명에 따른 "구강내 속붕괴성 제제"는 상기 압축성형 제제를 조제한 후에 파쇄 또는 분쇄하여 얻어지는 조립물을 포함한다.

이러한 제제는 예를 들면, 여행중, 근무중, 또는 차량에 탑승중 등 물을 용이하게 마실 수 없는 상황에서도 복용할 수 있는 이점이 있다. 부가적으로 음용가능한 앰퓰 등에 의한 복용시의 불편함 (엎지르거나 떨어뜨릴 불편함) 도 없고, 소지하기 위해 큰 공간을 필요로 하지 아니하기 때문에 "휴대용" 약제 형태로 적합하다,

또한, 본 발명에 따른 제제는 소아 또는 노인이 활성 성분을 복용할 필요가 있을 때 유용하다. 다시 말하면, 종래의 정제 및 캡슐을 삼키는데 어려움이 있는 상기 사람들, 즉 종래의 정제 및 캡슐을 경구로 삼킬 수 없는 사람들도 이 제제를 쉽게 복용할 수 있다. 또한, 본 발명의 제제는 예를 들면, 종래의 정제 또는 캡슐과 비교시 식도에 잘 결착되지 아니하는 높은 안전성을 가진다. 나아가, 시럽제와는 달리, 복용시 양을 측정해야 하는 수고로움이나 가끔씩 일어나는 복용량 실수가 없는 이점이 있다.

본 발명에 따른 구강내 속붕괴성 제제는 실용상 문제가 없는 경도를 가지며 구강내에서 양호한 붕괴성을 나타내는 것에 특징이 있다. 보다 구체적으로, 양호한 붕괴성의 지표로서 구강내 붕괴되는 적정 시간은 약 5 내지 약 120 초, 바람직하게는 약 5 내지 60초, 보다 바람직하게는 약 5 내지 20초 이다. 구강내 붕괴 시간은 건강한 성인 남자 및 성인 여자의 구강내에서 타액에 의해 고형 제제가 완전히 붕괴되는데 요구되는 시간을 의미한다.

나아가, 실용상 문제가 없는 경도를 가지는 지표로서, 제제의 적정한 경도는 약 30 내지 150N 이다. 상기 경도는 자체 공지의 정제 경도계에 의해 용이하게측정될 수 있다.

본 발명에서 당알코올을 함유하는 분무건조 분말은 구강내 속붕괴성 제제와 같은 제제의 제조시 사용될 때, 첨가제가 될 수 있다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

본 발명은 하기 실시예 및 비교 실시예에 의해 더욱 상세히 설명될 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

D-만니톨 (Towa chemical Industry; 평균입자크기는 약 60㎛ 임) 을 물에 용해하여 D-만니톨의 농도가 15 중량% 가 되는 용액을 제조하였다. 상기 용액을 분무건조기 (Ohkawara Kakohki 사 제조; Spray Drier ML-12-BS-12) 에 의해 분무건조하여 D-만니톨의 분무건조 분말을 수득하였다. 분무건조시 흡열 온도는 200℃ 였다. 현미경하에서 분무건조 분말을 관찰할 때, 평균입자크기가 약 50㎛ 인 일차입자로 이루어져 있음을 발견하였다.

D-만니톨 (1820g), 크로스포비돈 (GAF; Polyplasdone XL-10) 100g, 스테아르산 마그네슘 40g 및 염산 베니디핀 40g 을 혼합하였다. 상기 혼합물을 로타리 타정기 (Hata Seisakusho 사 제조; AP-18 유형) 를 사용하여 타정하여 구강내 속붕괴성 제제를 제조하였다. 타정 조건은 정제 중량이 200mg 이고, 금형은 8 mm 지름의 우각 R 형이며, 압축 압력은 6000, 9000 및 12000N 이었다.

비교예 1

D-만니톨 (Towa chemical Industry; 평균입자크기는 약 60㎛ 임) (1820g), 크로스포비돈 (GAF; Polyplasdone XL-10) 100g, 스테아르산 마그네슘 30g 및 염산 베니디핀 40g 을 혼합하였다. 상기 혼합물을 로타리 타정기 (Kikushi Seisakusho 사 제조; Collect 12 유형) 를 사용하여 타정하여 제제를 수득하였다. 타정조건은 실시예 1 과 동일하게 하였다.

시험예

실시예 1 및 비교예 1 에서 수득된 제제의 경도 및 붕괴 시간을 하기 방법에 의해 측정하였다. 경도는 정제 경도계 (Japan Machinery 사 제조; PTB-311 유형) 를 사용하여 측정하였으며, 제제 10개의 평균 강도를 각 제제의 경도로 정의하였다. 붕괴 시간과 관련하여, 붕괴 시험은 일본약전 XIII 에 따라 실시하였으며, 평균 붕괴 시간을 각 제제의 붕괴 시간으로 정의하였다. 그 결과를 하기 표에 나타내었다.

시료/압축 압력	6000N	9000N	12000N
실시예 1	경도	37.1N	57.0N	70.2N
실시예 1	붕괴 시간	19.1초	19.7초	22.7초
비교예 1	경도	타정 불가	28.0N	타정 불가
비교예 1	붕괴 시간	타정 불가	20.4초	타정 불가

단위입자가 일차입자인 당 알코올의 분무건조 분말을 사용한 실시예 1에서는, 실용상 문제가 없는 충분한 경도를 가지고 빠르게 붕괴되는 구강내 속붕괴성 제제의 제조가 가능한 반면, 분무건조에 의해 수득되지 아니한 당 알코올 분말을 사용한 비교예 1 에서는 타정이 불가능하거나 또는 타정이 가능하고 빠른 붕괴가 달성되는 경우에도 실용상 문제가 없는 경도를 충족시키는 제제를 수득하는 것이불가능하였다.

본 발명에 따라, 자체 공지의 타정기, 바람직하게는 양호한 생산성을 가지는 로타리 타정기 또는 단발 타정기를 사용하여, 당업계에서 통상적으로 사용되는 일반적인 압축성형법, 바람직하게는 직접 타정법에 의해 제제를 제조하는 것이 가능하고, 또한 실용상 문제가 없는 충분한 경도를 가지며 빠른 붕괴를 나타내는 구강내 속붕괴성 제제의 제공을 가능하게 한다.

본 발명에 따른 단위입자가 일차입자인 당 알코올을 함유하는 분무건조 분말을 구강내 속붕괴성 제제의 첨가제로 사용하는 것은 붕괴성의 향상 및 실용상 문제가 없는 경도의 유지 측면에서 획기적이다.

Claims

단위입자가 일차입자인 당 알코올을 함유하는 분무건조 분말, 및 활성 성분을 함유하는 구강내 속(速)붕괴성 제제.
제 1 항에 있어서, 단위입자의 평균입자 크기가 5 내지 150㎛ 인 구강내 속붕괴성 제제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 제제가 붕괴제를 추가적으로 함유하는 것을 특징으로 하는 구강내 속붕괴성 제제.
제 3 항에 있어서, 붕괴제가 크로스포비돈, 결정 셀룰로오스ㆍ 카르멜로오스 소듐, 소듐 카르복시메틸 전분 및 히드록시프로필 전분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 종류인 구강내 속붕괴성 제제.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 당 알코올이 만니톨, 에리스리톨, 자일리톨 및 소르비톨로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 종류인 구강내 속붕괴성 제제.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 단위입자가 일차입자인 당알코올을 함유하는 분무건조 분말, 활성 성분, 및 임의적으로 붕괴제가 단발 타정기 또는 로타리 타정기를 이용하여 압축성형되는 것을 특징으로 하는 구강내 속붕괴성 제제.
제 6 항에 있어서, 압축성형이 직접 타정법에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 구강내 속붕괴성 제제.
제 6 항 또는 제 7 항에 있어서, 타정기의 다이 (die) 및 펀치 (punch) 에 미리 윤활제를 도포한 후에 압축성형이 수행되는 것을 특징으로 하는 구강내 속붕괴성 제제.
단위입자가 일차입자인 당 알코올을 함유하는 분무건조 분말.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 구강내 속붕괴성 제제의 제조 방법으로, 단위입자가 일차입자인 당 알코올을 함유하는 분무건조 분말, 활성 성분, 및 임의적으로 붕괴제가 단발 타정기 또는 로타리 타정기로 압축성형되는 것을 포함하는 제조 방법.
제 10 항에 있어서, 압축성형이 직접 타정법에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 구강내 속붕괴성 제제의 제조 방법.
제 10 항 또는 제 11 항에 있어서, 타정기의 다이 (die) 및 펀치 (punch) 에 미리 윤활제를 도포한 후에 압축성형이 수행되는 것을 특징으로 하는 구강내 속붕괴성 제제의 제조 방법.
제 9 항에 있어서, 단위입자의 평균입자 크기가 5 내지 150㎛ 인, 당 알코올을 함유하는 분무건조 분말.
제 9 항 또는 제 13 항에 있어서, 당 알코올이 만니톨, 에리스리톨, 자일리톨 및 소르비톨로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 종류인, 당 알코올을 함유하는 분무건조 분말.
제 9 항, 제 13 항 또는 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 당류 및/또는 결합제를 함유하는, 당 알코올을 함유하는 분무건조 분말.
제 9 항, 제 13 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 분무건조 분말을 함유하는 제제용 첨가제.