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KR20030011106A - 항종양 작용 강화제 - Google Patents

항종양 작용 강화제 Download PDF

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KR20030011106A
KR20030011106A KR1020027017566A KR20027017566A KR20030011106A KR 20030011106 A KR20030011106 A KR 20030011106A KR 1020027017566 A KR1020027017566 A KR 1020027017566A KR 20027017566 A KR20027017566 A KR 20027017566A KR 20030011106 A KR20030011106 A KR 20030011106A
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KR
South Korea
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compound
aminoethyl
inhibitory activity
antitumor
rho kinase
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KR1020027017566A
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English (en)
Inventor
후지이아키히로
다나카히로시
오츠키마키오
가와구치다카후미
오시타고우이치
Original Assignee
미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤 filed Critical 미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤
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Abstract

항종양제와 함께 사용하는 경우, (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드와 같은 Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물은 항종양제의 항종양 작용을 강화시킬 수 있다. 따라서 이들 화합물은 항종양 작용 강화제로서 유용하다. 특히, Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물과 항종양제의 병용으로 항종양제의 용량을 감량시킬 있고, 이로써 충분한 효능을 제공하고/거나 부작용을 경감시킬 수 있다.

Description

항종양 작용 강화제{Antitumor effect potentiators}
악성 종양 치료를 위해 외과요법, 화학요법, 방사선 요법 등을 이용할 수 있다. 화학요법에 사용되는 약제 개발 및 외과적 기술의 진보에 의해 최근 치료법이 개선되었다. 항종양제 투여 방법으로 단일 투여요법(연속, 간헐, 단기다량), 다중약물 배합 투여요법, 수술·방사선 치료와의 복합 투여법, 국소투여법(종양 관류법, 동맥내 투여법, 체강내 투여법), 전신투여법 등이 이용가능한다. 항종양제 투여는 종양의 원발부위, 약제에 대한 감수성, 전이의 유무, 항종양제의 작용기작 등에 기초하고 각 종양종에 대한 개개의 복합 치료법은 시험중에 있다.
그러나, 통상 항종양제를 사용하는 종양성 종양의 치료에서 부작용 문제는 분리할 수 없다.
예를 들면, 조혈간세포의 감소·골수 형성부전증과 같은 골수 독성, 알킬화제에 의해 유발된 위장관 독성, 항대사물질에 의해 유발된 골수 독성, 위장관 독성, 간경변 등, 항종양성 항생물질에 의해 유발된 심독성, 혈액독성, 폐독성(폐섬유증) 등, 식물-유래된 항암제에 의해 골수독성등, 신장 질환, 백금착화합물에 의해 유발된 위장관 독성 등(특히, 신독성은 시트플라틴과 관련하여 염려되며 이는 다량의 물을 흡수하여 신장에 대한 손상을 경감시킨다)이 대표적인 부작용의 예이다.
급성 부작용, 예를 들면, 강한 메스꺼움·구토, 설사, 알레르기성 반응, 구내염, 열(40℃ 이상), (심)빈박증·부정맥 및 고혈압이 발생하는 경우, 항종양제을 감량하거나 투여를 중지한다. 만성 부작용 및/또는 기관 질환 예로서, 척수병증, 심각한 감염 질환, 간병증, 저섬유소원혈(증), 폐소견이상, 심부전징후, 신장질환 및 신경 증상이 일어나는 경우 항종양제의 투여를 완전히 중지한다.
상기 언급한 바와 같이, 약제에 의해 제공되는 효능에도 불구하고 부작용으로 인하여 투여량을 감량하고 투약을 중지하여야 하기 때문에 부작용은 항종양제의 투여량을 제한하는 인자이고 심각한 문제로 자리잡고 있다.
악성 종양 치료를 위한 항종양제의 동시 사용이 사용되는 치료요법중 하나인 반면, 현존하는 항종양제의 병용 사용은 통상 골수 억제 강화 등과 같은 부작용을 유발한다. 따라서, 환자의 상태를 계속 관찰하면서 투여량을 감량하는 것과 같은 투여량에 대한 주의가 필요하다. 특히 주의하여 처리되어야 할 필요가 있는 부작용, 예로서 사이클로포스파미드 또는 이포스파미드 및 펜토스타틴의 배합물에 의한 심장독성, 플루오로우라실 약물 및 소리부딘(항바이러스제)의 배합물에 의한 척수병증, 반카 알칼로이드 약제 및 백금 착화합물의 배합물에 의한 신경 질환, 및 빈카 알칼로이드 약물 및 미토마이신 C의 배합물에 의한 호흡기 질환이 출현하기 때문에 특정 항종양제의 배합물은 단일 투여 경우에서와 같은 부작용 문제와 관련된다.
최근 항종양 작용을 강화시키고 부작용을 경감시키기 위한 목적으로 항종양제에 대한 효과를 갖는 상이한 약제를 항종양제 투여 전후 및 투여하는 동안 투여하는 시도가 있었다(예: 플루오로우라실 및 류코보린, 플루오로우라실 및 티미딘, 테카푸르 및 우라실의 배합제(UFT), 플루오로우라실의 투여전 메토트렉세이트의 투여 등).
그러나, 이 시도로 악성 종양에 대한 충분한 치료 효과를 얻지 못했다.
한편, Rho는 다양한 세포막 수용체로부터 시그날을 받을 때 활성화되고, 활성화된 Rho는 다양한 세포 현상, 예로서 평활근 수축, 세포 이동, 세포 고착, 세포의 형태학적 변화, 세포 증식 등의 분자 스위치로서 액토마이신 시스템을 통하여 작용한다. 또한, 상기 언급한 반응성 세포 현상에서 Rho를 통한 신호전달경로의 하류에 존재하는 Rho 키나아제에 의한 중요한 작용은 입증되고 있다.
추가로, 하기에 기술하는 하기 화학식(I)의 화합물은 최근 WO 98/06433호에 Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물로서 보고되었다. 특정 이소퀴놀린설폰아미드 유도체 및 이소퀴놀린 유도체 또한 Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 것으로 보고되었다(Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology 385(1) Suppl., R219, 1998). 추가로 에타크린산, 특정 비닐 벤젠 유도체, 예로서 4-[2-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)-아크릴로일]시남산 등 및 시남산 유도체가 Rho 저해 활성을 갖는 것으로 보고되었다(WO00/57914, JP-A-2000-44513).
Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물은 WO 98/06433호에 개시되고, 넓게는 고혈압 치료제, 협심증 치료제, 뇌혈관 경련저해제, 천식치료제, 말초순환장해 치료제, 조산예방제, 동맥경화치료제, 항종양제, 항염증제, 면역저해제, 자기면역질환치료제, 항AIDS제, 골다공증치료제, 망막증치료제, 뇌기능개선제, 피임제, 소화관감염예방약으로서 유용하다고 기재되어 있다.
또한 일반식 (I)의 화합물은 강력하고 지속성이 있는 관상(coronary), 뇌, 신장 및 말초동맥 등의 순환기계 질환 예방 및 치료제(예, 고혈압치료제, 협심증치료제, 신장 및 말초순환장애치료제, 뇌혈관경련저해제 등)로서, 더욱이 천식치료제로서 유용하다는 것이 공지되어 있다.(JP-A-62-89679, JP-A-3-218356, JP-A-4-273821, JP-A-5-194401, JP-A-6-41080 및 WO95/28387).
또한 상기 기재된 WO98/06433호에서 기술된 이소퀴놀린설폰아미드 유도체는 혈관확장제, 고혈압치료제, 뇌기능개선제, 항천식제, 심장보호제, 혈소판응집저해제, 정신증후치료제, 항염증제, 과점성증후군치료 또는 예방제, 간질환치료제, 안압저하제, 뇌혈전에 의한 운동마비의 개선제, 바이러스 감염증 예방제 및 전사조절인자저해제로서 유용하다는 것이 공지되어 있다(JP-A-57-200366, JP-A-61-227581, JP-A-2-256617, JP-A-4-264030, JP-A-6-56668, JP-A-6-80569, JP-A-6-293643, JP-A-7-41424, JP-A-7-277979, WO97/23222, JP-A-9-227381, JP-A-10-45598 및 JP-A-10-87491).
또한 상기 문헌(Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology 385(1)Suppl., R219, 1998) 기재의 이소퀴놀린 유도체는 혈관경련에 의한 뇌조직장애의 예방 및 치료제로서 유용하다는 것이 공지되어 있다(WO 97/28130).
상기로부터 Rho 및 Rho 키나아제가 종양 형성 및 종양세포의 침윤 및 전이의 유도에 관여하고, Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물이 항종양제로서 유용하다는 것이 입증되었다.
그러나, Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물에 의한 상이한 항종양제의 항종양 작용의 강화에 대하여 보고된 바 없다.
발명의 개시
상기 언급한 문제점 및 목적을 해결하고자 하는 본 발명의 의도는 항종양제의 항종양 작용을 강화시킬 수 있고, 항종양제와 함께 사용될 수 있고, 투여량을 감량시킬 수 있고 충분한 효능을 제공할 수 있고/거나 부작용을 경감시킬 수 있는 항종양 작용 강화제를 제공하는 것이다.
상기 언급한 문제를 해결하기 위한 시도로 집중적으로 연구한 결과 본 발명자는 Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물이 항종양제가 작용을 강화시키고 항종양 작용 강화제로서 유용하다는 것을 발견함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물이 항종양제와 배합되어 사용되는 경우 항종양제의 투여량을 감량시킬 수 있고, 충분한 효과를 제공하고/거나 부작용을 경감시킬 수 있다.
따라서, 본 발명은 하기를 제공한다.
1) 활성 성분으로서 Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물을 포함하는, 항종양제의 항종양 작용을 강화시키는 항종양 작용 강화제.
2) 상기 (1)에 있어서, Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물이 하기 화학식(I)의 아미드 화합물, 그의 이성체 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염인 항종양 작용 강화제:
상기 식에서,
Ra 는 하기 화학식 (a), (b) 또는 (c)의 그룹을 나타내며:
상기 화학식 (a) 및 (b)에서,
R 은 수소, 알킬, 또는 임의로 환상에 치환체를 가지는 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 아르알킬, 또는 하기 화학식 (d)의 그룹을 나타내며:
여기에서, R6은 수소, 알킬 또는 화학식 -NR8R9(여기에서, R8및 R9는 동일하거나 상이하고 각각 수소, 알킬, 아르알킬 또는 페닐이다)이고, R7은 수소, 알킬, 아르알킬, 페닐, 니트로 또는 시아노이거나, R6및 R7은 함께, 임의로 환에 산소원자, 황원자 또는 임의로 치환된 질소원자를 가지는 헤테로사이클 형성 그룹을 나타내며,
R1은 수소, 알킬, 또는 임의로 환상에 치환체를 가지는 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 아르알킬을 나타내거나, R 및 R1은 결합하여 인접한 질소원자와 함께, 임의로 환에 산소원자, 황원자 또는 임의로 치환된 질소원자를 가지는 헤테로사이클 형성 그룹을 나타내고,
R2는 수소 또는 알킬을 나타내며,
R3및 R4는 동일하거나 상이하고 각각 수소, 알킬, 아르알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 하이드록시, 알콕시, 아르알킬옥시, 시아노, 아실, 머캅토, 알킬티오, 아르알킬티오, 카복시, 알콕시카보닐, 카바모일, 모노- 또는 디알킬카바모일 또는 아지드를 나타내고,
A 는 하기 화학식 (e)의 그룹을 나타내며:
여기에서, R10및 R11은 동일하거나 상이하고 각각 수소, 알킬, 할로알킬,아르알킬, 하이드록시알킬, 카복시 또는 알콕시카보닐을 나타내거나, R10및 R11은 함께, 사이클로알킬을 형성하는 그룹을 나타내고, l, m 및 n 은 각각 0 또는 1 내지 3의 정수를 나타내며,
화학식 (c)에서,
L 은 수소, 알킬, 아미노알킬, 모노- 또는 디알킬아미노알킬, 테트라하이드로푸르푸릴, 카바모일알킬, 프탈이미도알킬, 아미디노 또는 하기 화학식 (f), (g), (h) 또는 (i)의 그룹을 나타내고:
여기에서, B 는 수소, 알킬, 알콕시, 아르알킬, 아르알킬옥시, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 알카노일옥시알킬, 알콕시카보닐알킬, α-아미노벤질, 푸릴, 피리딜, 페닐, 페닐아미노, 스티릴 또는 이미다조피리딜을 나타내며,
Q1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 아르알킬옥시 또는 티에닐메틸을 나타내고,
W 는 알킬렌을 나타내며,
Q2는 수소, 할로겐, 하이드록시 또는 아르알킬옥시를 나타내고,
X 는 알킬렌을 나타내며,
Q3은 수소, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 니트로, 아미노, 2,3-디하이드로푸릴 또는 5-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로피리다진-6-일을 나타내고,
Y 는 단일결합, 알킬렌 또는 알케닐렌을 나타내며,
화학식 (c)에서,
파선은 단일결합 또는 이중결합을 나타내고,
R5는 수소, 하이드록시, 알콕시, 알콕시카보닐옥시, 알카노일옥시 또는 아르알킬옥시카보닐옥시를 나타내며,
Rb 는 수소, 알킬, 아르알킬, 아미노알킬, 또는 모노- 또는 디알킬아미노알킬을 나타내고,
Rc 는 임의로 치환된 질소 함유 헤테로사이클을 나타낸다.
(3) 상기 (1)에 있어서, Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물이 하기 화학식(I')의 아미드 화합물, 그의 이성체 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염인 항종양 작용 강화제:
상기 식에서,
Ra' 는 하기 화학식 (a') 또는 (b')의 그룹을 나타내며:
여기에서,
R' 는 수소, 알킬, 또는 임의로 환상에 치환체를 가지는 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 아르알킬을 나타내고,
R1은 수소, 알킬, 또는 임의로 환상에 치환체를 가지는 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 아르알킬을 나타내거나, R' 및 R1은 결합하여 인접한 질소원자와 함께, 임의로 환에 산소원자, 황원자 또는 임의로 치환된 질소원자를 가지는 헤테로사이클 형성 그룹을 나타내고,
R2는 수소 또는 알킬을 나타내며,
R3및 R4는 동일하거나 상이하고 각각 수소, 알킬, 아르알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 하이드록시, 알콕시, 아르알킬옥시, 시아노, 아실, 머캅토, 알킬티오, 아르알킬티오, 카복시, 알콕시카보닐, 카바모일, 모노- 또는 디알킬카바모일 또는 아지드를 나타내며,
A 는 하기 화학식 (e)의 그룹을 나타내고:
여기에서,
R10및 R11은 동일하거나 상이하고 각각 수소, 알킬, 할로알킬, 아르알킬, 하이드록시알킬, 카복시 또는 알콕시카보닐을 나타내거나, R10및 R11은 함께, 사이클로알킬을 형성하는 그룹을 나타내며, l, m 및 n 은 각각 0 또는 1 내지 3의 정수를 나타내고,
Rb 는 수소, 알킬, 아르알킬, 아미노알킬, 또는 모노- 또는 디알킬아미노알킬을 나타내며,
Rc 는 임의로 치환된 질소 함유 헤테로사이클을 나타낸다.
(4) 상기 (1)에 있어서, Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물이 (+)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산, (+)-트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복스아미드, (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 및 (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드, 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물, 특히 (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염인 항종양 작용 강화제:
(5) 상기 (1) 또는 (2)에 있어서, 항종양제가 시스플라틴, 에토포시드 및 파클리탁셀, 특히 시스플라틴으로부터 선택되는 항종양 작용 강화제.
(6) Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 항종양제의 항종양 작용을 강화시키는 항종양 작용 강화용 약제학적 조성물.
(7) 상기 (6)에 있어서, Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물이 화학식(I), 특히 화학식(I')의 아미드 화합물, 그의 이성체, 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염인 항종양 작용 강화용 약제학적 조성물.
(8) 상기 (6)에 있어서, Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물이 (+)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산, (+)-트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복스아미드, (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 및 (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드, 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물, 특히 (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염인 항종양 작용 강화용 약제학적 조성물.
(9) 상기 (6) 또는 (7)에 있어서, 항종양제가 시스플라틴, 에토포시드 및 파클리탁셀, 특히 시스플라틴으로부터 선택되는 항종양 작용 강화용 약제학적 조성물.
(10) Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 종양 치료용 약제학적 조성물.
(11) 상기 (10)에 있어서, Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물이 화학식(I), 특히 화학식(I')의 아미드 화합물, 그의 이성체, 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염인 종양 치료용 약제학적 조성물.
(12) 상기 (10)에 있어서, Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물이 (+)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산, (+)-트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복스아미드, (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 및 (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드, 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물, 특히 (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염인 종양 치료용 약제학적 조성물.
(13) 상기 (10) 또는 (11)에 있어서, 항종양제가 시스플라틴, 에토포시드 및 파클리탁셀, 특히 시스플라틴으로부터 선택되는 종양 치료용 약제학적 조성물.
(14) 약제학적 유효량의 Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물 및 약제학적 유효량의 항종양제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는 종양 치료 방법.
(15) 상기 (14)에 있어서, Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물이 화학식(I), 특히 화학식(I')의 아미드 화합물, 그의 이성체, 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염인 방법.
(16) 상기 (14)에 있어서, Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물이 (+)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산, (+)-트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복스아미드, (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 및 (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드, 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물, 특히 (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염인 방법.
(17) 상기 (14) 또는 (15)에 있어서, 항종양제가 시스플라틴, 에토포시드 및 파클리탁셀, 특히 시스플라틴으로부터 선택되는 방법.
(18) 항종양제의 항종양 작용을 강화시키는 항종양 효과 강화제의 제조를 위한 Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물의 용도.
(19) 상기 (18)에 있어서, Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물이 화학식(I), 특히 화학식(I')의 아미드 화합물, 그의 이성체, 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염인 용도.
(20) 상기 (18)에 있어서, Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물이 (+)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산, (+)-트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복스아미드, (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 및 (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일) -4-(1-아미노에틸)벤즈아미드, 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물, 특히 (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염인 용도.
(21) 상기 (18) 또는 (19)에 있어서, 항종양제가 시스플라틴, 에토포시드 및 파클리탁셀, 특히 시스플라틴으로부터 선택되는 용도.
(22) 상기 (6)-(9)중 어느 하나의 항종양 작용 강화용 약제학적 조성물 및그 약제학적 조성물은 항종양제의 항종양 작용을 강화시키기 위해사용할 수 있거나 사용되어야 한다는 문구를 포함하는 상업용 팩키지.
(23) 상기 (10)-(13)중 어느 하나의 종양 치료용 약제학적 조성물 및 그 약제학적 조성물은 종양을 치료하기 위해 사용할 수 있거나 사용되어야 한다는 문구를 포함하는 상업용 팩키지.
본 발명은 활성 성분으로서 Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물을 포함하고, 항종양제가 갖는 항종양 작용을 강화시키는 항종양 작용 강화제에 관한 것이다.
본 발명에서 "항종양제"는 종양, 특히 악성 종양에 작용하고 종양 질환의 임상적 완화를 돕는 한 모든 기작을 가질 수 있다. 본 분야에서 통상적으로 사용되는 것외에도, 개발중인 것 및 지금부터 개발하고자 것을 포함하여 임상적으로 적절한 것이 본 발명의 항종양 작용을 강화시키기 위한 조성물 및 항종양 작용 강화제의 강화 작용의 표적이 될 수 있다. 더욱 특히, 하기 언급(실시예)하는 항종양제이다. 항종양제의 특정 일례는 알킬화제(클로르메틴, 질소 머스타드 N-옥사이드 하이드로클로라이드, 인프로쿠온, 트리아지쿠온, 멜파란, 클로르종양부실, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 트로포스파미드, 만노머스틴, 에세트라머스틴 소듐 포스페이트, 부술판, 임프로술판 토실레이트, 다카르바진, 프로카르바진 하이드로클로라이드, 카르바질퀴논, 트리에틸렌멜라민, 티오테파, 미토브로니톨, 카르머스틴(BUNU), 로머스틴(CCNU), 메틸-CCNU, 니머스틴 하이드로클로라이드(ACNU), 스트렙토조토신, TA-077, 다카르바진, 피포브로만, 우라머스틴, 에피프로피딘 등), 항대사물질(메톡스테렉세이트, 하이드록시우레아, 아미놉테린, 류코보린 칼슘, 플루오로우라실, 테가푸르, 테가푸르·우라실 배합제,S-1, 카모푸르, 독시플루리딘, FUDR, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 안시타빈, 에노시타빈, 6-머캅토푸린 리보시드, 머캅토푸린, 8-아자구아닌, 타블로이드, 아자시티딘, 겜시타빈 등), 항종양제 항생제(옥소루비신 하이드로클로라이드, 다우노루비신 하이드로클로라이드, 아클라루비신 하이드로클로라이드, 이다루비신 하이드로클로라이드, 에피루비신 하이드로클로라이드, 피라루비신 하이드로클로라이드, 4'-에피독소루빈신, 4'-O-테트라히아드로피라닐 아드리아미신, 블레오마이신, 페플로마이신 설페이트, 미토마이신 C, 악티노마이신 C, 악티노마이신 D, 클로모마이신 A3, 미트라마이신, 네오카르지노스타틴, 지노스타틴 스티말라머, 사르코마이신, 카르지노피린 등), 식물-유래 항암제(빈크리스틴 설페이트, 빈블라스틴 설페이트, 빈데스틴 설페이트, 포도필리톡신, 에토포시드, 테니포시드, 이리노테칸 하이드로클로라이드, 데메콜신, 파클리탁셀, 도세탁셀 하이드레이트 등), 백금 착화합물(시스플라틴, 카르보팔라틴, 네다플라틴 등), 호르몬제(프레드니솔론, 프레드니손, 덱사마타손, 코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손, 벤타메타손, 미토탄, 아미노글루테티미드, 메틸테스토스테론, 테스토스테론 프로피오네이트, 테스토스테론 에난테이트, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스토락톤, 칼루스테론, 컨쥬게이트된 에스트로겐, 에티닐에스타라디올, 디에틸스틸베스트롤 포스페이트, 디에틸스틸베스트롤, 헥세스트롤, 클로로트리아니센, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 타목시펜 시트레이트, 나폭시딘 하이드로클로라이드, 시트르산 클로미펜, 토레미펜 시트레이트, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 클로르마디논 아세테이트, 시프로테론 아세테이트, 노르에티스테론, 알릴에스트레놀, 건성 티로이드, 레보티록신 소듐, 리오티로닌 소듐, 알프로스타딜, 고세레린 아세테이트, 류프로레린 아세테이트, 플루타미드 등), 다른 항종양제(미톡산트론 하이드로클로라이드, 아세글라톤, 에토글루시드, L-아스파라기나제, 파드로졸 하이드로클로라이드 하이드레이트, 소부족산, 펜토스타틴, 디브로모만닛톨, 구아닐하이드라존, 우베니멕스, 옥트레오티드 아세테이트, 트레티노인, 포르피머 소듐 등), MMP 저해제(마리마스타트, 프리노마스타트 등), 혈관생성 저해제(네오바스타트, 탈리도미드, 레플루노미드, 아세틸디날린, 비탁신 등) 등이다. 바람직한 것은 백금 착화합물(시스플라틴, 카르보플라틴, 네다플라틴 등), 에토포시드, 파클리탁셀, 탁소테르 등이고, 더욱 바람직한 것은 시스플라틴, 에토포시드 및 파클리탁셀이며, 더욱 바람직한 것은 시스플라틴이다.
본 발명에서 "항종양 작용"는 종양, 특히 악성 종양에 작용하고, 종양 질환의 임상적 완화를 돕는 상기 언급된 항종양제의 작용을 의미한다. 예를 들면 종양 세포 성장 억제, 종양 세포 침윤·전이 억제, 재발전 기간의 연장, 종양을 갖는 환자의 생존 기간 연장, 종양을 갖는 환자의 QOL 개선 등을 일으키는 작용이다.
또한, 본 발명에서 "종양 치료"는 종양, 특히 악성 종양에 대한 종양 질환의 임상적 완화를 돕기 위한 작용을 의미하고자 한다. 예를 들면, 종양 특히 악성 종양의 치료에서 모든 처리(악화의 예방, 치료 등), 예로서 종양 세포 성장의 억제, 침윤의 억제, 침윤 억제, 종양 세포 전이, 재발전 기간의 연장, 종양을 갖는 환자의 생존 기간 연장, 종양을 갖는 환자의 QOL 개선 등과 같은 것을 의미한다.
본 발명에서, "항종양 작용 강화제"는 활성 성분으로서 Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물을 포함하고 상기 언급된 항종양제와 병용 사용하여 항종양제의 항종양 작용을 강화시킨다. 또한 "항종양 작용 강화 작용"은 상기 언급된 항종양제의 항종양 작용을 강화시키는 작용을 의미한다.
본 발명에서 활성 성분으로서 사용되는 Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물은 Rho 키나아제 활성을 갖는 한 모든 것일 될 수 있다. 본 발명에서, Rho 키나아제란 Rho의 활성화에 따라 활성화되는 세린/스레오닌 키나아제를 의미한다. 예를 들어, ROKα(ROCKII: Leung, T. et al, J. Bio1. Chem., 270, 29051∼29054, 1995), p 160 ROCK(ROKβ, ROCK-I: Ishizaki, T. et al, The EMBO J., 15(8), 1885∼1893, 1996) 및 세린/스레오닌 키나아제 활성을 갖는 그밖의 다른 단백질이 예시된다.
본 발명에서 활성 성분으로 사용되는 Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물의 예는 상기 WO98/06433호 및 WO97/28130호[특히, Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology 385(1) Suppl., R219, 1998]에 기재된 아미드 화합물, 이소퀴놀린설폰아미드 화합물 및 이소퀴놀린 유도체, 및 WO00/57914 및 JP-A-2000-44513에 기재되어 있는 비닐 벤젠 유도체 및 시남산 유도체를 포함한다.
예컨대, 상기 아미드 화합물로서는 상기 일반식 (I)의 화합물, 특히 상기 일반식 (I')의 화합물이 사용된다. 상기 언급한 이소퀴놀린설폰마이드 유도체로서, 헥사하이드로-1-(5-이소퀴놀린설포닐)-1H-1,4-디아제핀 하이드로클로라이드[파수딜 하이드로클로라이드(fasudil hydrochloride)] 등을 사용한다. 상기 이소퀴놀린 유도체로서는 헥사하이드로-1-[(4-메틸-5-이소퀴놀리닐)설포닐)]-1-H-1,4-디아제핀 디하이드로클로라이드, (S)-(+)-헥사하이드로-2-메틸-1-[(4-메틸-5-이소퀴놀리닐)설포닐)]-1-H-1,4-디아제핀 하이드로클로라이드, 헥사하이드로-7-메틸-1-[(4-메틸-5-이소퀴놀리닐)설포닐)]-1-H-1,4-디아제핀 디하이드로클로라이드, 헥사하이드로-5-메틸-1-[(4-메틸-5-이소퀴놀리닐)설포닐)]-1-H-1,4-디아제핀 디하이드로클로라이드, 헥사하이드로-2-메틸-1-[(4-메틸-5-이소퀴놀리닐)설포닐)]-1-H-1,4-디아제핀 하이드로클로라이드, (R)-(-)-헥사하이드로-2-메틸-1-[(4-메틸-5-이소퀴놀리닐)설포닐)]-1-H-1,4-디아제핀 하이드로클로라이드, (R)-(+)-헥사하이드로-5-메틸-1-[(4-메틸-5-이소퀴놀리닐)설포닐)]-1-H-1,4-디아제핀 하이드로클로라이드 등이 사용된다.
언급된 비닐 벤젠 유도체 및 시남산 유도체로서 에타크린산, 4-[2-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)아크릴오릴]시남산 등이 언급된다.
바람직하게는 일반식 (I)의 아미드 화합물, 특히 바람직하게는 일반식 (I')의 아미드 화합물이 사용된다.
본 발명에서, 1 종의 Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물이 단독으로 사용될 수 있거나, 필요에 따라 수종의 화합물이 사용될 수 있다.
본 명세서에서, 일반식 (I) 및 (I')의 각 기호는 다음과 같이 정의된다.
R, R' 및 R1에서의 알킬은 1 내지 10 개의 탄소원자를 갖는 직쇄상 또는 분지상 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등이며, 1 내지 4 개의 탄소원자를 갖는 알킬이 바람직하다.
R, R' 및 R1에서의 사이클로알킬은 3 내지 7 개의 탄소원자를 가지며, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등이 있다.
R, R' 및 R1에서의 사이클로알킬알킬은 사이클로알킬 부위가 3 내지 7 개의 탄소원자를 갖는 상기 언급된 사이클로알킬이며 알킬 부위가 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄상 또는 분지상 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등)인 것이며, 예를 들어 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헵틸메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실에틸, 사이클로헵틸에틸, 사이클로프로필프로필, 사이클로펜틸프로필, 사이클로헥실프로필, 사이클로헵틸프로필, 사이클로프로필부틸, 사이클로펜틸부틸, 사이클로헥실부틸, 사이클로헵틸부틸, 사이클로프로필헥실, 사이클로펜틸헥실, 사이클로헥실헥실, 사이클로헵틸헥실 등이 있다.
R, R' 및 R1에서의 아르알킬은 알킬 부위가 1 내지 4 개의 탄소원자를 갖는 알킬인 것이며, 예를 들어 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸 등과 같은 페닐알킬이 있다.
R, R' 및 R1의 환상에서 임의로 치환된 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 및 아르알킬의 치환체는 할로겐(예: 염소, 브롬, 불소 및 요오드), 알킬(R, R' 및 R1에서의 알킬과 동일), 알콕시(메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등과 같은 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄상 또는 분지상 알콕시), 아르알킬(R, R' 및 R1에서의 아르알킬과 동일) 또는 할로알킬(1 내지 5 개의 할로겐에 의해 치환된 R, R' 및 R1에서의 알킬로서 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필 등이 예시된다), 니트로, 아미노, 시아노, 아지드 등이다.
인접한 질소원자와 함께 R 및 R1또는 R' 및 R1이 결합하여 형성된 그룹은 임의로 환에 산소원자, 황원자 또는 임의로 치환된 질소원자를 갖는 헤테로사이클을 형성하며, 바람직하게는 5 또는 6-원 환 및 그의 결합환이다. 이들의 예로 1-피롤리디닐, 피페리디노, 1-피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 1-이미다졸릴, 2,3-디하이드로티아졸-3-일 등이 포함된다. 임의로 치환된 질소원자의 치환체로는 알킬, 아르알킬 및 할로알킬 등이 예시된다. 여기에 사용된 알킬, 아르알킬 및 할로알킬은 R, R' 및 R1에 정의된 바와 같다.
R2에서의 알킬은 R, R' 및 R1에 정의된 바와 같다.
R3및 R4에서의 할로겐, 알킬, 알콕시 및 아르알킬은 R, R' 및 R1에 정의된바와 같다.
R3및 R4에서의 아실은 2 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 알카노일(예: 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 피발로일 등), 벤조일 또는 알카노일 부위가 2 내지 4 개의 탄소원자를 갖는 페닐알카노일(예: 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 페닐부티릴 등)이다.
R3및 R4에서의 알킬아미노는 알킬 부위가 탄소원자수 1 내지 6 의 직쇄상 또는 분지상 알킬을 갖는 알킬아미노이다. 이들의 예로 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, sec-부틸아미노, t-부틸아미노, 펜틸아미노, 헥실아미노 등이 포함된다.
R3및 R4에서의 아실아미노는 아실 부위가 탄소원자수 2 내지 6 의 알카노일이고, 벤질 또는 알카노일 부위가 2 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 페닐알카노일 등인 것이며, 이들로는 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 발레릴아미노, 피발로일아미노, 벤조일아미노, 페닐아세틸아미노, 페닐프로피오닐아미노, 페닐부티릴아미노 등이 예시된다.
R3및 R4에서의 알킬티오는 알킬 부위가 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄상 또는 분지상 알킬인 것이며, 이들로 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, t-부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등이 예시된다.
R3및 R4에서의 아르알킬옥시는 알킬 부위가 1 내지 4 개의 탄소원자를 갖는 알킬인 것이며, 이들로 벤질옥시, 1-페닐에틸옥시, 2-페닐에틸옥시, 3-페닐프로필옥시, 4-페닐부틸옥시 등이 예시된다.
R3및 R4에서의 아르알킬티오는 알킬 부위가 1 내지 4 개의 탄소원자를 갖는 알킬인 것이며, 이들로 벤질티오, 1-페닐에틸티오, 2-페닐에틸티오, 3-페닐프로필티오, 4-페닐부틸티오 등이 예시된다.
R3및 R4에서의 알콕시카보닐은 알콕시 부위가 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄상 또는 분지상 알콕시인 것이며, 이들로 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, 이소부톡시카보닐, sec-부톡시카보닐, t-부톡시카보닐, 펜틸옥시카보닐, 헥실옥시카보닐 등이 예시된다.
R3및 R4에서의 모노- 또는 디알킬카바모일은 1 내지 4 개의 탄소원자를 갖는 알킬에 의해 모노- 또는 이치환된 카바모일이며, 이들로 메틸카바모일, 디메틸카바모일, 에틸카바모일, 디에틸카바모일, 프로필카바모일, 디프로필카바모일, 부틸카바모일, 디부틸카바모일 등이 예시된다.
R5에서의 알콕시는 R, R' 및 R1에서 정의한 바와 같다.
R5에서의 알콕시카보닐옥시는 알콕시 부위가 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄상 또는 분지상 알콕시인 것이며, 이들로 메톡시카보닐옥시, 에톡시카보닐옥시, 프로폭시카보닐옥시, 이소프로폭시카보닐옥시, 부톡시카보닐옥시, 이소부톡시카보닐옥시, sec-부톡시카보닐옥시, t-부톡시카보닐옥시, 펜틸옥시카보닐옥시, 헥실옥시카보닐옥시 등이 예시된다.
R5에서의 알카노일옥시는 알카노일 부위가 2 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 알카노일인 것이며, 이들로 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 발레릴옥시, 피발로일옥시 등이 예시된다.
R5에서의 아르알킬옥시카보닐옥시는 아르알킬 부위가 C1-C4-알킬을 갖는 아르알킬인 것이며, 이들로 벤질옥시카보닐옥시, 1-페닐에틸옥시카보닐옥시, 2-페닐에틸옥시카보닐옥시, 3-페닐프로필옥시카보닐옥시, 4-페닐부틸옥시카보닐옥시 등이 예시된다.
R6에서의 알킬은 R, R' 및 R1에서 정의한 바와 같고; R8및 R9에서의 알킬은 R, R' 및 R1에서 정의한 바와 같으며; R8및 R9에서의 아르알킬은 R, R' 및 R1에서 정의한 바와 같다.
R7에서의 알킬은 R, R' 및 R1에서 정의한 바와 같고, R7에서의 아르알킬은 R, R' 및 R1에서 정의한 바와 같다.
임의로 환에 산소원자, 황원자 또는 임의로 치환된 질소원자를 가지는 헤테로사이클을 형성하는 R6및 R7에 의해 함께 형성된 그룹은 이미다졸-2-일,트리아졸-2-일, 옥사졸-2-일, 이미다졸린-2-일, 3,4,5,6-테트라하이드로피리딘-2-일, 3,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일, 1,3-옥사졸린-2-일, 1,3-티아졸린-2-일 또는 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 니트로, 아미노, 페닐, 아르알킬 등과 같은 치환체를 갖는 임의로 치환된 벤조이미다졸-2-일, 벤조티아졸-2-일, 벤족사졸-2-일 등이다. 여기에서, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 아르알킬은 R, R' 및 R1에서 정의한 바와 같다.
상기 언급된 임의로 치환된 질소원자의 치환체로는 알킬, 아르알킬, 할로알킬 등이 예시된다. 여기에서, 알킬, 아르알킬 및 할로알킬은 R, R' 및 R1에서 정의한 바와 같다.
R10및 R11에서의 하이드록시알킬은 1 내지 3 개의 하이드록시에 의해 치환된 탄소원자수 1 내지 6 의 직쇄상 또는 분지상 알킬이며, 이들로 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 1-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 4-하이드록시부틸 등이 예시된다.
R10및 R11에서의 알킬은 R, R' 및 R1에서 정의한 바와 같고; R10및 R11에서의 할로알킬 및 알콕시카보닐은 R, R' 및 R1에서 정의한 바와 같으며; R10및 R11에서의 아르알킬은 R, R' 및 R1에서 정의한 바와 같다.
R10및 R11에 의해 함께 형성된 사이클로알킬은 R, R' 및 R1에서의 사이클로알킬과 동일하다.
L 에서의 알킬은 R, R' 및 R1에서 정의한 바와 같다.
L 에서의 아미노알킬은 아미노에 의해 치환된 탄소원자수 1 내지 6 의 직쇄상 또는 분지상 알킬이며, 이들로 아미노메틸, 2-아미노에틸, 1-아미노에틸, 3-아미노프로필, 4-아미노부틸, 5-아미노펜틸, 6-아미노헥실 등이 예시된다.
L 에서의 모노- 또는 디알킬아미노알킬은 1 내지 4 개의 탄소원자를 갖는 알킬에 의해 일 또는 이치환된 아미노알킬이며, 이들로 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 프로필아미노메틸, 디프로필아미노메틸, 부틸아미노메틸, 디부틸아미노메틸, 2-디메틸아미노에틸, 2-디에틸아미노에틸 등이 예시된다.
L 에서의 카바모일알킬은 카바모일에 의해 치환된 탄소원자수 1 내지 6 의 직쇄상 또는 분지상 알킬이며, 이들로 카바모일메틸, 2-카바모일에틸, 1-카바모일에틸, 3-카바모일프로필, 4-카바모일부틸, 5-카바모일펜틸, 6-카바모일헥실 등이 예시된다.
L 에서의 프탈이미도알킬은 프탈이미드에 의해 치환된 탄소원자수 1 내지 6 의 직쇄상 또는 분지상 알킬이다. 이들로 프탈이미도메틸, 2-프탈이미도에틸, 1-프탈이미도에틸, 3-프탈이미도프로필, 4-프탈이미도부틸, 5-프탈이미도펜틸, 6-프탈이미도헥실 등이 예시된다.
B 에서의 알킬은 R, R' 및 R1에서 정의한 바와 같다.
B 에서의 알콕시는 R, R' 및 R1에서 정의한 바와 같다.
B 에서의 아르알킬은 R, R' 및 R1에서 정의한 바와 같다.
B 에서의 아르알콕시는 R3및 R4에서 정의한 바와 같다.
B 에서의 아미노알킬은 L 에서 정의한 바와 같다.
B 에서의 하이드록시알킬은 R10및 R11에서 정의한 바와 같다.
B 에서의 알카노일옥시알킬은 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄상 또는 분지상 알킬이 탄소원자수 2 내지 6 의 알카노일 부위를 갖는 알카노일옥시에 의해 치환된 것이며, 이들로는 아세틸옥시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 발레릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 아세틸옥시에틸, 프로피오닐옥시에틸, 부티릴옥시에틸, 발레릴옥시에틸, 피발로일옥시에틸 등이 예시된다.
B 에서의 알콕시카보닐알킬은 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄상 또는 분지상 알킬이 탄소원자수 1 내지 6 의 알콕시 부위를 갖는 알콕시카보닐에 의해 치환된 것이며, 이들로 메톡시카보닐메틸, 에톡시카보닐메틸, 프로폭시카보닐메틸, 이소프로폭시카보닐메틸, 부톡시카보닐메틸, 이소부톡시카보닐메틸, sec-부톡시카보닐메틸, t-부톡시카보닐메틸, 펜틸옥시카보닐메틸, 헥실옥시카보닐메틸, 메톡시카보닐에틸, 에톡시카보닐에틸, 프로폭시카보닐에틸, 이소프로폭시카보닐에틸, 부톡시카보닐에틸, 이소부톡시카보닐에틸, sec-부톡시카보닐에틸, t-부톡시카보닐에틸, 펜틸옥시카보닐에틸, 헥실옥시카보닐에틸 등이 예시된다.
Q1, Q2및 Q3에서의 할로겐은 R, R' 및 R1에서 정의한 바와 같다.
Q1및 Q2에서의 아르알킬옥시는 R3및 R4에서 정의한 바와 같다.
Q3에서의 알콕시는 R, R' 및 R1에서 정의한 바와 같다.
W, X 및 Y 에서의 알킬렌은 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄상 또는 분지상 알킬렌이며, 이들로 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 등이 예시된다.
Y 에서의 알케닐렌은 2 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄상 또는 분지상 알케닐렌이며, 이들로 비닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌 등이 예시된다.
Rb 에서의 알킬은 R, R' 및 R1에서 정의한 바와 같다.
Rb 에서의 아르알킬은 R, R' 및 R1에서 정의한 바와 같다.
Rb 에서의 아미노알킬은 L 에서 정의한 바와 같다.
Rb 에서의 모노- 또는 디알킬아미노알킬은 L 에서 정의한 바와 같다.
Rc 에서의 질소를 갖는 단일환이 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 트리아진, 피라졸, 트리아졸 등이고 축합환인 경우 헤테로사이클로는 피롤로피리딘(예: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘, 1H-피롤로[3,4-b]피리딘 등), 피라졸로피리딘(예: 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘, 1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 등), 이미다조피리딘(예: 1H-이미다조[4,5-b]피리딘 등), 피롤로피리미딘(예: 1H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 1H-피롤로[3,2-d]피리미딘, 1H-피롤로[3,4-d]피리미딘 등), 피라졸로피리미딘(예: 1H-피롤로[3,4-d]피리미딘, 피라졸로[1,5-a]피리미딘, 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 등), 이미다조피리미딘(예: 이미다조[1,2-a]피리미딘, 1H-이미다조[4,5 -d]피리미딘 등), 피롤로트리아진(예: 피롤로[1,2-a]-1,3,5-트리아진, 피롤로[2,1-f]-1,2,4-트리아진), 피라졸로트리아진(예: 피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진 등), 트리아졸로피리딘(예: 1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘 등), 트리아졸로피리미딘 (예: 1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리미딘, 1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘 등), 시놀린, 퀴나졸린, 퀴놀린, 피리도피리다진 (예: 피리도[2,3-c]피리다진 등), 피리도피라진(예: 피리도[2,3-b]피라진 등), 피리도피리미딘(예: 피리도[2,3-d]피리미딘, 피리도[3,2-d]피리미딘 등), 피리미도피리미딘(예: 피리미도[4,5-d]피리미딘, 피리미도[5,4-d]피리미딘 등), 피라지노피리미딘(예: 피라지노[2,3-d]피리미딘 등), 나프티리딘(예: 1,8-나프티리딘 등), 테트라졸로피리미딘(예: 테트라졸로[1,5-a]피리미딘 등), 티에노피리딘(예: 티에노 [2,3-b]피리딘 등), 티에노피리미딘(예: 티에노[2,3-d]피리미딘 등), 티아졸로피리딘(예: 티아졸로[4,5-b]피리딘, 티아졸로[5,4-b]피리딘 등), 티아졸로피리미딘(예: 티아졸로[4,5-d]피리미딘, 티아졸로[5,4-d]피리미딘 등), 옥사졸로피리딘(예: 옥사졸로[4,5-b]피리딘, 옥사졸로[5,4-b]피리딘 등), 옥사졸로피리미딘(예: 옥사졸로 [4,5-d]피리미딘, 옥사졸로[5,4-d]피리미딘 등), 퓨로피리딘(예: 퓨로[2,3-b]피리딘, 퓨로[3,2-b]피리딘 등), 퓨로피리미딘(예: 퓨로[2,3-d]피리미딘, 퓨로[3,2-d]피리미딘 등), 2,3-디하이드로피롤로피리딘(예: 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 등), 2,3-디하이드로피롤로피리미딘(예: 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘 등), 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘, 5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 등이 예시된다. 이들 환이 수소화된 방향족 환을 형성하는 경우, 환중의 탄소원자는 카보닐일 수 있고, 예를 들어 2,3-디하이드로-2-옥소피롤로피리딘, 2,3-디하이드로-2,3-디옥소피롤로피리딘, 7,8-디하이드로-7-옥소-1,8-나프티리딘, 5,6,7,8-테트라하이드로-7-옥소-1,8-나프티리딘 등이 포함된다.
이들 환은 할로겐, 알킬, 알콕시, 아르알킬, 할로알킬, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 시아노, 포르밀, 아실, 아미노알킬, 모노- 또는 디알킬아미노알킬, 아지드, 카복시, 알콕시카보닐, 카바모일, 알킬카바모일, 알콕시알킬(예: 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필 등), 임의로 치환된 히드라지노 등과 같은 치환체에 의해 치환될 수 있다.
여기에서, 임의로 치환된 히드라지노의 치환체로는 알킬, 아르알킬, 니트로, 시아노 등이 포함되며, 이때 알킬 및 아르알킬은 R, R' 및 R1에서 정의한 바와 같고, 임의로 치환된 히드라지노의 예로 메틸히드라지노, 에틸히드라지노, 벤질히드라지노 등이 예시된다.
일반식 (I)로는 하기 화합물들이 예시된다:
(1) 4-(2-피리딜카바모일)피페리딘,
(2) 1-벤질옥시카보닐-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(3) 1-벤조일-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(4) 1-프로필-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(5) 1-[3-(2-(2-티에닐메틸)페녹시)-2-하이드록시프로필]-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(6) 4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(7) 1-벤질-4-(4-피리딜카바모일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘,
(8) 3-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(9) 1-벤질-3-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(10) 1-(2-(4-벤질옥시페녹시)에틸)-4-(N-(2-피리딜)-N-벤질카바모일)피리딘,
(11) 1-포르밀-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(12) 4-(3-피리딜카바모일)피페리딘,
(13) 1-이소프로필-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(14) 1-메틸-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(15) 1-헥실-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(16) 1-벤질-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(17) 1-(2-페닐에틸)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(18) 1-(2-(4-메톡시페닐)에틸)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(19) 1-(2-(4-메톡시페닐)에틸)-4-(2-피리딜카바모일)피페리딘,
(20) 1-(2-(4-클로로페닐)에틸)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(21) 1-디페닐메틸-4-(2-피리딜카바모일)피페리딘,
(22) 1-[2-(4-(5-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로피리다진-6-일)페닐)에틸]-4-(2-피리딜카바모일)피페리딘,
(23) 1-(4-(4,5-디하이드로-2-푸릴)페닐)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(24) 1-(2-니트로페닐)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(25) 1-(2-아미노페닐)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(26) 1-니코티노일-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(27) 1-이소니코티노일-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(28) 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(29) 1-아세틸-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(30) 1-(3-(4-플루오로벤조일)프로필)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(31) 1-(3-(4-플루오로벤조일)프로필)-4-(2-피리딜카바모일)피페리딘,
(32) 1-(1-(4-하이드록시벤조일)에틸)-4-(2-피리딜카바모일)피페리딘,
(33) 1-(1-(4-벤질옥시벤조일)에틸)-4-(2-피리딜카바모일)피페리딘,
(34) 1-(2-(4-하이드록시페녹시)에틸)-4-(2-피리딜카바모일)피페리딘,
(35) 1-(4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시부틸)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(36) 1-(1-메틸-2-(4-하이드록시페닐)-2-하이드록시에틸)-4-(2-피리딜카바모일)피페리딘,
(37) 1-신나밀-4-(2-피리딜카바모일)피페리딘,
(38) 1-(2-하이드록시-3-페녹시프로필)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(39) 1-(2-하이드록시-3-페녹시프로필)-4-(3-피리딜카바모일)피페리딘,
(40) 1-(2-하이드록시-3-페녹시프로필)-4-(2-피리딜카바모일)피페리딘,
(41) 1-(2-페닐에틸)-4-[N-(2-피리딜)-N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)카바모일]피페리딘,
(42) 1-벤질옥시카보닐-4-(2-피리딜카바모일)피페리딘,
(43) 1-(3-클로로페닐)카바모일-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(44) 1-[N-(2-피리딜)-N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)카바모일]피페리딘,
(45) 1-메틸-4-(4-피리딜카바모일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘,
(46) 1-니코티노일-3-(4-피리딜카바모일)-피페리딘,
(47) 1-[2-(4-플루오로벤조일)에틸]-4-(4-피리딜카바모일)-피페리딘,
(48) 1-(6-클로로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(49) 1-(4-니트로벤질)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(50) 1-헥실-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(51) 1-벤질옥시카보닐-4-(2-클로로-4-피리딜카바모일)피페리딘,
(52) 4-(2-클로로-4-피리딜카바모일)피페리딘,
(53) 1-(2-클로로니코티노일)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(54) 3-(2-클로로-4-피리딜카바모일)피페리딘,
(55) 1-(4-프탈이미도부틸)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(56) 1-(3,5-디-t-부틸-4-하이드록시신나모일)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(57) 1-카바모일메틸-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(58) 1-벤질옥시카보닐-4-(5-니트로-2-피리딜카바모일)피페리딘,
(59) 4-(5-니트로-2-피리딜카바모일)피페리딘,
(60) 트랜스-4-벤질옥시카복사미도메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(61) 트랜스-4-아미노메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(62) 트랜스-4-포름아미도메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(63) 트랜스-4-디메틸아미노메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(64) N-벤질리덴-트랜스-(4-피리딜카바모일)사이클로헥실메틸아민,
(65) 트랜스-4-벤질아미노메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(66) 트랜스-4-이소프로필아미노메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(67) 트랜스-4-니코티노일아미노메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(68) 트랜스-4-사이클로헥실아미노메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(69) 트랜스-4-벤질옥시카복사미드-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(70) 트랜스-4-아미노-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(71) 트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(72) 트랜스-4-아미노메틸-시스-2-메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(73) (+)-트랜스-4-(1-벤질옥시카복사미도프로필)-1-사이클로헥산카복실산,
(74) (+)-트랜스-4-(1-벤질옥시카복사미도프로필)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(75) (-)-트랜스-4-(1-벤질옥시카복사미드프로필)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(76) (+)-트랜스-4-(1-아미노프로필)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(77) (-)-트랜스-4-(1-아미노프로필)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(78) (-)-트랜스-4-(1-벤질옥시카복사미도에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(79) (+)-트랜스-4-(1-벤질옥시카복사미도에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(80) (+)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(81) (-)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(82) 트랜스-4-(4-클로로벤조일)아미노메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(83) 트랜스-4-아미노메틸-1-(2-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(84) 트랜스-4-벤질옥시카복사미도메틸-1-(2-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(85) 트랜스-4-메틸아미노메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(86) 트랜스-4-(N-벤질-N-메틸아미노)메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(87) 트랜스-4-아미노메틸-1-(3-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(88) 트랜스-4-아미노메틸-1-[(3-하이드록시-2-피리딜)카바모일]사이클로헥산,
(89) 트랜스-4-벤질옥시카복사미도메틸-1-(3-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(90) 트랜스-4-벤질옥시카복사미도메틸-1-[(3-벤질옥시-2-피리딜)카바모일]사이클로헥산,
(91) 트랜스-4-프탈이미도메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(92) 트랜스-4-벤질옥시카복사미도메틸-1-(3-메틸-4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(93) 트랜스-4-아미노메틸-1-(3-메틸-4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(94) 4-(트랜스-4-벤질옥시카복사미도메틸사이클로헥실카보닐)아미노-2,6-디메틸피리딘-N-옥사이드,
(95) 4-(트랜스-4-아미노메틸사이클로헥실카보닐)아미노-2,6-디메틸피리딘-N-옥사이드,
(96) 트랜스-4-아미노메틸-1-(2-메틸-4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(97) 트랜스-4-(1-벤질옥시카복사미도에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(98) 트랜스-4-(1-아미노-1-메틸에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(99) 트랜스-4-(2-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(100) 트랜스-4-(2-아미노-1-메틸에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(101) 트랜스-4-(1-아미노프로필)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(102) 트랜스-4-아미노메틸-트랜스-1-메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(103) 트랜스-4-벤질아미노메틸-시스-2-메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(104) 트랜스-4-(1-벤질옥시카복사미드-1-메틸에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(105) 트랜스-4-벤질옥시카복사미도메틸-1-(N-메틸-4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(106) 트랜스-4-(1-아세트아미드-1-메틸에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(107) 트랜스-N-(6-아미노-4-피리미딜)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(108) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(109) (+)-트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복사미드,
(110) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)사이클로헥산카복사미드,
(111) 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(112) (+)-트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복사미드,
(113) 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)사이클로헥산카복사미드,
(114) (+)-트랜스-N-(2-아미노-4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복사미드,
(115) 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(116) (+)-트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복사미드,
(117) 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-(1-아미노1-메틸에틸)사이클로헥산카복사미드,
(118) 트랜스-N-(4-피리미디닐)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(119) 트랜스-N-(3-아미노-4-피리딜)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(120) 트랜스-N-(7H-이미다조[4,5-d]피리미딘-6-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(121) 트랜스-N-(3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(122) 트랜스-N-(1-벤질-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(123) 트랜스-N-(1H-5-피라졸릴)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(124) 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(125) 트랜스-N-(4-피리다지닐)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(126) 트랜스-N-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(127) 트랜스-N-(2-아미노-4-피리딜)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(128) 트랜스-N-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(129) 트랜스-N-(5-메틸-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(130) 트랜스-N-(3-시아노-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(131) 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-b]-피리딘-4-일)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)사이클로헥산카복사미드,
(132) 트랜스-N-(2-(1-피롤리디닐)-4-피리딜)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(133) 트랜스-N-(2,6-디아미노-4-피리딜)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(134) (+)-트랜스-N-(7-메틸-1,8-나프티리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복사미드,
(135) 트랜스-N-(1-벤질옥시메틸피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(136) (+)-트랜스-N-(1-메틸피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복사미드,
(137) 트랜스-N-벤질-N-(2-벤질아미노-4-피리딜)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)사이클로헥산카복사미드,
(138) 트랜스-N-(2-아지드-4-피리딜)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(139) 트랜스-N-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(140) 트랜스-N-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)사이클로헥산카복사미드,
(141-1) 트랜스-N-(2-카복시-4-피리딜)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(141-2) (R)-(+)-트랜스-N-(3-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복사미드,
(142) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸사이클로헥산카복사미드,
(143) 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸사이클로헥산카복사미드,
(144) 트랜스-N-(4-피리딜)-4-구아니디노메틸사이클로헥산카복사미드,
(145) 트랜스-N-(1-메틸피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(구아니디노메틸)사이클로헥산카복사미드,
(146) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(2-이미다졸린-2-일)아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(147) 트랜스-N-(1-벤질옥시메틸피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸사이클로헥산카복사미드,
(148) 트랜스-N-(2-아미노-4-피리딜)-4-구아니디노메틸사이클로헥산카복사미드,
(149) 트랜스-N-(1-벤질옥시메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(2-이미다졸린-2-일)아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(150) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(3-벤질구아니디노메틸)사이클로헥산카복사미드,
(151) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(3-페닐구아니디노메틸)사이클로헥산카복사미드,
(152) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(3-프로필구아니디노메틸)사이클로헥산카복사미드,
(153) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(3-옥틸구아니디노메틸)사이클로헥산카복사미드,
(154) 트랜스-N-(1-벤질옥시메틸피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(2-벤질-3-에틸구아니디노메틸)사이클로헥산카복사미드,
(155) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(이미다졸-2-일)아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(156) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(티아졸-2-일)아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(157) (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드,
(158) N-(4-피리딜)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)벤즈아미드,
(159) N-(4-피리딜)-4-아미노메틸-2-벤질옥시벤즈아미드,
(160) N-(4-피리딜)-4-아미노메틸-2-에톡시벤즈아미드,
(161) (R)-(-)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-3-니트로벤즈아미드,
(162) (R)-(-)-N-(4-피리딜)-3-아미노-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드,
(163) (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-3-클로로벤즈아미드,
(164) N-(4-피리딜)-3-아미노메틸벤즈아미드,
(165) (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드,
(166) (R)-(+)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드,
(167) N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸벤즈아미드,
(168) N-(4-피리딜)-4-구아니디노벤즈아미드,
(169) (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-3-플루오로벤즈아미드,
(170) N-(4-피리딜)-4-아미노메틸벤즈아미드,
(171) N-(4-피리딜)-4-아미노메틸-2-하이드록시벤즈아미드,
(172) N-(4-피리딜)-4-(2-아미노에틸)벤즈아미드,
(173) N-(4-피리딜)-4-아미노메틸-3-니트로벤즈아미드,
(174) N-(4-피리딜)-3-아미노-4-아미노메틸벤즈아미드,
(175) (S)-(-)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드,
(176) (S)-(-)-N-(4-피리딜)-2-(1-아미노에틸)벤즈아미드,
(177) (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-2-클로로벤즈아미드,
(178) (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-(3-프로필구아니디노)에틸)벤즈아미드,
(179) (R)-(-)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-3-아지드벤즈아미드,
(180) (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-2-니트로벤즈아미드,
(181) (R)-(-)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-3-에톡시벤즈아미드,
(182) (R)-(+)-N-(3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드,
(183) (R)-(+)-N-(3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸) - 3-아지드벤즈아미드,
(184) (R)-(-)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-3-하이드록시벤즈아미드,
(185) N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸-3-니트로벤즈아미드,
(186) (R)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-구아니디노에틸)-3-니트로벤즈아미드,
(187) (R)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-2-니트로벤즈아미드,
(188) N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노벤즈아미드,
(189) (R)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-3-니트로벤즈아미드,
(190) (R)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-구아니디노에틸)벤즈아미드,
(191) N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노-2-하이드록시에틸)벤즈아미드,
(192) N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸-3-니트로벤즈아미드,
(193) N-(1H-피라졸로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-피페리딘카복사미드,
(194) N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-피페리딘카복사미드,
(195) N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-1-아미노아세틸-4-피페리딘카복사미드,
(196) N-(1-메톡시메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-피페리딘카복사미드,
(197) N-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-피페리딘카복사미드,
(198) N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-(2-페닐에틸)-4-피페리딘카복사미드,
(199) N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-아미디노-4-피페리딘카복사미드,
(200) N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-(3-페닐프로필)-4-피페리딘카복사미드,
(201) N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-벤질-4-피페리딘카복사미드,
(202) N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-1-(2-페닐에틸)-4-피페리딘카복사미드,
(203) N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-1-(3-페닐프로필)-4-피페리딘카복사미드,
(204) N-(1H-피라졸로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)벤즈아미드.
화합물 (80), (109), (110), (112), (115), (142), (143), (144), (145), (153), (157), (163), (165), (166) 및 (179)가 바람직하다.
Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물은 약제학적으로 허용되는 산부가 염일 수 있으며, 이때 산으로는 염산, 브롬화수소산, 황산 등과 같은 무기산, 및 메탄설폰산, 푸마르산, 말레인산, 만델린산, 시크르산, 타르타르산, 살리실산 등과 같은유기산이 예시된다. 카복실 그룹을 갖는 화합물은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 등과 같은 금속과의 염, 리신 등과 같은 아미노산과의 염으로 전환시킬 수 있다. 또한, 모노하이드레이트, 디하이드레이트, 1/2 하이드레이트, 1/3 하이드레이트, 1/4 하이드레이트, 2/3 하이드레이트, 3/2 하이드레이트 등이 본 발명에 포함된다.
일반식 (I)의 화합물은 예를 들어 JP-A-62-89679, JP-A-3-218356, JP-A-5-194401, JP-A-6-41080, WO95/28387, WO98/06433 등에 기술된 방법으로 합성될 수 있다.
상기 언급된 Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물이 광학 이성체, 그의 라세메이트 또는 시스-트랜스 이성체를 갖는 경우, 이들은 모두 본 발명에 사용될 수 있다. 이들 이성체는 통상적인 방법으로 분리할 수 있거나, 이성체의 출발물질을 사용하여 제조할 수 있다.
Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물은 약제, 특히 본 발명의 항종양 작용을 강화시기는 약제학적 조성물 또는 항종양 작용 강화제로서 사용되고, 이는 통상의 약제학적 제제로 제조된다.
예를 들어, Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체(예: 부형제, 결합제, 붕해제, 교정제, 교미제(corrigent), 유화제, 희석제, 가용화제 등)와 혼합하여 약제학적 조성물 또는 약제학적 제제를 경구 또는 비경구 제제용으로 적합한 정제, 환제, 산제, 과립제, 캅셀제, 트로키제, 시럽제, 액제, 유제, 현탁제, 주사제(예: 액제, 현탁제 등), 좌제, 흡입제, 경피 흡수제, 점안제,안연고 등의 형태로 수득한다.
고형 제제를 제조하는 경우, 수크로스, 락토스, 셀룰로스 당, D-만니톨, 말티톨, 덱스트란, 전분, 아가, 아르기네이트, 키틴, 키토산, 펙틴, 트라가칸트 검, 아라비아 고무, 젤라틴, 콜라겐, 카제인, 알부민, 인산칼슘, 소르비톨, 글리신, 카복시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 글리세롤, 폴리에틸렌글리콜, 탄산수소나트륨, 마그네슘 스테아레이트, 활석 등과 같은 첨가제가 사용될 수 있다. 정제는 필요에 따라 전형적으로 코팅하여 당의정, 장용피정, 필름-코팅정, 이상(two-layer) 정제 및 다상 정제를 수득할 수 있다.
반고형 제제를 제조하는 경우, 동물 및 식물성 지방 및 오일(예: 올리브유, 옥수수유, 피마자유 등), 미네랄 지방 및 오일(예: 바셀린, 백색 바셀린, 고형 파라핀 등), 왁스(예: 호호바유, 카바우바 왁스, 비즈왁스 등), 부분 또는 완전 합성 글리세롤 지방산 에스테르(예: 라우르산, 미리스트산, 팔미트산 등) 등이 사용된다. 상업적으로 구입가능한 이들 제품의 예로 Whitepsol(Dynamitnovel Ltd. 제품), Farmazol(NoF Corporation) 등이 포함된다.
액형 제제를 제조하는 경우, 염화나트륨, 글루코스, 소르비톨, 글리세롤, 올리브유, 프로필렌 글리콜, 에틸 알콜 등과 같은 첨가제가 사용된다. 주사제를 제조하는 경우, 생리 식염수, 등장액, 오일(예: 참깨유 및 대두유) 등과 같은 멸균 수용액이 사용된다. 필요에 따라, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 비이온성 계면활성제, 가용화제(예: 벤질 벤조에이트 및 벤질 알콜) 등과 같은 적합한 현탁제가 함께 사용될 수 있다. 또한, 점안제를 제조하는 경우, 수성 액체 또는 수용액, 특히 멸균 주사용 수용액이 사용된다. 점안제는 적합하게는 완충제(완충제는 예를 들어 포스페이트 완충액, 보레이트 완충액, 아세테이트 완충액, 카보네이트 완충액 등이 자극을 감소하기 위해 적합하다), 등장화제, 용해보조제, 보존제, 점조제, 킬레이트제, pH 조정제(일반적으로, pH는 약 6∼8.5로 조정하는 것이 바람직하다), 방향제와 같은 각종 첨가제를 임의 첨가할 수 있다.
이들 제제의 유효성분인 Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물의 양은 제제의 0.1∼100중량%, 적합하게는 1∼50중량%이다. 투여량은 환자의 상태, 체중, 연령 등에 따라 달라지지만, 통상 경구투여의 경우, 성인 1일당 1∼500mg 정도이고, 이들을 1회 또는 수회로 나누어서 투여하는 것이 바람직하다.
Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 본 발명의 화합물을 활성 성분으로서 포함하는, 항종양 작용 강화용 약제학적 조성물 또는 항종양 작용 강화제는 항종양제 또는 항종양 활성을 갖는 화합물과 동시 사용할 수 있는 형태인 경우 어느 방식으로든 투여될 수 있다. 예를 들면, 항종양제는 본 발명의 항종양 작용 강화용 약제학적 조성물 또는 항종양 작용 강화제에 첨가되고 단일 조성물로서 투여된다. 다르게는, 항종양제 및 본 발명의 항종양 작용 강화용 약제학적 조성물 또는 항종양 작용 강화제는 분리 투여할 수 있는 제제로 제형화되고 상이한 투여법으로 투여될 수 있다.
본 발명에서 상기의 효과를 얻기 위하여 항종양제를 투여하는 것이 필수적이다. 투여하는 항종양제는 상기 기재된 것을 포함하고 투여법은 투여하고자 하는 항종양제에 따라 본 분야에서 통상 사용되는 것일 수 있다. 항종양제의 투여량은 투여하고자 하는 약제의 종류, 환자의 상태, 체중, 나이 등에 따라 달라지고, 그에 기초하여 결정된다. 본 발명의 항종양 작용 강화제가 본 발명에서 동시에 사용되는 경우, 항종양제 그 자체의 투여량은 단일 투여와 비교하여 감량될 수 있다. 항종양제의 투여 시기는 투여하고자 하는 약제의 종류, 환자의 증상, 체중 및 나이 등에 따라 적절하게 결정된다. 본 발명의 항종양 작용 강화제를 투여하는 경우 바람직하게 투여를 동시에 시작한다. 항종양제 투여 기간 또한 투여하고자 하는 약제의 종류, 환자의 증상, 체중 및 나이 등에 따라 적절하게 결정된다.
본 발명을 제조 실시예 및 약물학적 작용을 참고로 하여 상세히 설명한다. 본 발명은 어느 방식으로든 실시예로 제한하는 것은 아니다.
하기 제조 실시예 및 실험 실시예에서 Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물인 (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 HCl을 사용하였다.
하기에서, 본 발명의 약제의 제조 방법은 제제 처방예를 참고로 하여 설명한다.
제제 실시예 1 : 정제
본 발명의 화합물 10.0 ㎎
락토스 50.0 ㎎
옥수수 전분 20.0 ㎎
결정성 셀룰로스 29.7 ㎎
폴리비닐피롤리돈 K30 5.0 ㎎
활석 5.0 ㎎
마그네슘 스테아레이트 0.3 ㎎
120.0 ㎎
본 발명의 화합물, 락토스, 옥수수 전분 및 결정성 셀룰로스를 혼합하고, 폴리비닐피롤리돈 K30 페이스트 용액과 니딩한 후, 20-메쉬 체에 통과시켜 과립화하였다. 50 ℃에서 2 시간동안 건조시킨 후, 과립을 24-메쉬 체에 통과시키고, 활석 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하였다. Ø7 ㎜ 펀치를 사용하여 정제당 120 ㎎의 정제를 제조하였다.
제제 실시예 2 : 캅셀제
본 발명의 화합물 10.0 ㎎
락토스 70.0 ㎎
옥수수 전분 35.0 ㎎
폴리비닐피롤리돈 K30 2.0 ㎎
활석 2.7 ㎎
마그네슘 스테아레이트 0.3 ㎎
120.0 ㎎
본 발명의 화합물, 락토스 및 옥수수 전분을 혼합하고, 폴리비닐피롤리돈 K30 페이스트 용액과 니딩(knead)한 다음에, 20-메쉬 체에 통과시켜 과립화하였다. 50 ℃에서 2 시간동안 건조시킨 후, 과립을 24-메쉬 체에 통과시키고, 활석 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하였다. 혼합물을 경질 캅셀(No.4)에 충전하여 120 ㎎의 캅셀제를 수득하였다.
제제 실시예 3 : 주사제
본 발명의 화합물 5.0 ㎎
염화나트륨 18.0 ㎎
주사제로서 증류수 포함
총 량 120.0 ㎎
염화나트륨을 주사제로서 약 80부의 증류수에 용해시키고, 본 발명의 화합물을 가하고 용해시켜 총량 100부를 수득하였다. 막 필터(0.2μm)를 통해 여과한 후, 2㎖의 앰플에 충진하고 30분동안 115℃에서 멸균시켜 2㎖의 주사제를 수득하였다.
하기에서 본 발명의 약제의 약물학적 작용을 실험 실시예를 통해 설명한다.
실험 실시예 1:
마우스 B16-F10 흑색종 배양 세포의 꼬리 정맥내로의 이식 후 혈행성 폐 전이에서 본 발명의 화합물 및 항종양제(시스플라틴, 에토포시드 및 파클리탁셀)의 병용에 의해 종양 전이의 억제
(방법)
(1) 마우스 B16-F10 흑색종 배양 세포(이하 간단히 B16-F10)의 제조
B16-F10 세포(US M.D. Anderson Cancer Center, Dr. I. Fidler로부터 사용 허가를 받고 사용하기 위하여 Japanese Foundation으로부터 제공받음)를 5%의 열불활성화된 송아지 태아 혈청(FCS)으로 보충된, 0.225% 탄산수소나트륨, 2mM L-글루타민, 1mM 비필수 아미노산, MEM 비타민, 1mM 피루브산 포함(이하 간단하에 MEM)하는 최소필수배지에서 계대배양하였다. 실험을 위해 B16-F10 세포를 5 x 105세포/㎖로 MEM에 현탁시키고 그의 0.2㎖를 8주령된 수컷 C57BL/6 마우스(그룹당 8마리)의 꼬리 정맥에 이동시켰다. 세포를 이동시킨 후 14일째 마우스를 부검하고 양쪽 폐에서 형성된 B16-F10 세포의 전이성 콜로니의 수를 육안으로 카운팅하였다.
(2) 시험 화합물(본 발명의 화합물)을 0.5% 메탈로오스 용액에 용해시키고 이식시킨 날로부터 14일동안 1일 1회 경구 투여하거나, 생리학적 염수에 용해시키고 삼투 펌프(제품명: Alzet, 모델 1002, 유속 0.25㎖/h, 14일동안 사용)에 채우고, B16-F10 세포 이식하기 하루 전날 삼투 펌프를 복강내로 마우스에 이식하였다.
(3) 시스플라틴과 관련하여, 주사용 액제(제품명: Randa injection)를 생리학적 염수로 희석하고 B16-F10 세포 이식후 1일 1회 복강내로 투여하였다.
에토포시드와 관련하여 주사용 액제(제품명: Lastet injection)를 생리학적 염수로 희석하고 B16-F10 세포 이식 1일후부터 5일동안 1일 1회 복강내로 반복적으로 투여하였다.
파클리탁셀을 Sigma chemicals Co.로부터 구입하고 0.5% 메톨로오스 용액에 현탁시키고 B16-F10 세포 이식 1일을 시작으로 이틀에 한번(2주동안 3회/주) 복강내로 반복적으로 투여하였다.
(결과)
B16-F10 세포의 폐 전이성 콜로니의 수(평균 및 표준오차)를 각 그룹에 대하여 측정하고 결과를 표 1, 2, 4 및 5에 요약한다. 또한 본 발명의 화합물 및 항종양제의 병용 그룹과 관련하여 Median Effect Analysis(참조 [1] 및 [2])에 의해 분석된, 동시 사용시의 작용의 병용지수(CI)의 값을 표 3 및 6에 요약한다.? 참조 [1] 및 [2]에서 1 미만의 CI값은 상승작용을 보이는 것으로 설명되고 1 초과의 CI값은 부가 작용을 보이는 것을 설명된다.
표 1
1) T/C = 투여군의 폐전이성 콜로닐 평균수/대조군의 폐전이성 콜로니 평균수 x 100(%)
2) 병용 그룹 대 시스플라틴(10mg/kg) 단독 투여 그룹, n = 8, Dunnett's 시험
표 2
1) T/C = 투여군의 폐전이성 콜로닐 평균수/대조군의 폐전이성 콜로니 평균수 x 100(%)
2) 병용 그룹 대 시스플라틴(10mg/kg) 단독 투여 그룹, n = 8, Dunnett's 시험
표 1 및 2에서 입증된 바와 같이 B16-F10 세포의 폐 전이성 콜로니의 수는 시스플라틴 단독 투여 그룹과 비교하여 본 발명의 화합물 및 시스플라틴의 병용 그룹에서 유의하게 감소한 것으로 밝혀졌다(p<0.01 또는 p<0.05, Dunnett's 시험)
본 발명의 화합물 및 시스플라틴의 병용 그룹과 관련하여 CI 값을 동일한 방법으로 측정하였다. 값을 표 3에 요약한다.
표 3
표 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물 및 시스플라틴을 병용하는 경우 동시 사용에서의 작용 CI값은 각 투여에 대하여 1 미만이었다. 그로부터 배합물로 시스플라틴과 함께 사용될 때 본 발명의 화합물은 B16-F10 세포의 혈행성 폐 전이를 억제한다고 제안되었다.
배합물로 사용된 본 발명의 화합물 및 에토포시드 또는 파클리탁셀의 결과를 각각 표 4 및 표 5에 요약한다.
표 4
1) T/C = 투여군의 폐전이성 콜로닐 평균수/대조군의 폐전이성 콜로니 평균수 x 100(%)
2) 병용 그룹 대 에토포시드(10mg/kg) 단독 투여 그룹, n = 8, Dunnett's 시험
표 5
1) T/C = 투여군의 폐전이성 콜로닐 평균수/대조군의 폐전이성 콜로니 평균수 x 100(%)
2) 병용 그룹 대 파클리탁셀(10mg/kg) 단독 투여 그룹, n = 8, Dunnett's 시험
표 4에서 입증된 바와 같이 B16-F10 세포의 폐 전이성 콜로니의 수는 에토포시드 또는 파클리탁셀 단독 투여 그룹과 비교하여 본 발명의 화합물 및 에토포시드 또는 파클리탁셀의 병용 그룹에서 유의하게 감소한 것으로 밝혀졌다(p<0.01 또는 p<0.05, Dunnett's 시험)
본 발명의 화합물 및 에토포시드 또는 파클리탁셀의 병용 그룹과 관련하여 CI 값을 동일한 방법으로 측정하였다. 값을 표 6에 요약한다.
표 6
표 6에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물 및 에토포시드 또는 파클리탁셀을 병용하는 경우 병용에서의 작용 CI값은 둘 모두 배합에 대하여 1 미만이었다. 그로부터 배합물로 에토포시드 또는 파클리탁셀과 함께 사용될 때 본 발명의 화합물은 B16-F10 세포의 혈행성 폐 전이를 상승효과적으로 억제한다고 제안되었다.
표 1, 2, 4, 및 5의 실험에서 대조군의 폐전이성 전이 콜로니 수는 평균 164.2-232.6이었다.
실시예 2: 세포증식 활성 측정방법
(방법)
마우스 흑색종 B16-F10 세포(상기 언급한 바와 같음)를 2mM L-글루타민, 1mM MEM 비필수 아미노산, 1% MEM 비타민, 1mM 피루브산 포함 및 5% FCS로 보충된 MEM에 배양하고 매 3-4일마다 세포 스크레이퍼(No. 3010, Coaster사 제조)를 사용하여 배양 플라스크로부터 스크레이핑하고, 10배로 희석하고 계대배양에 의해 유지시켰다. 세포 성장에 대한 시험 화합물의 효능을 조사하는 시험에서 시험관내에서 계대배양에 의해 유지된 B16-F10 세포를 세포 스크레이퍼로 회수하고 2 x 105세포/㎖ 의 10% FCS로 보충된 MEM에 현탁시키고 1 x 104세포/50㎕/웰로 96개의 웰 마이크로테스트 플레이트(Becton Dickinson)에 가하였다. 추가로, 최종 농도의 2배 농도의 50㎕의 시험 물질을 웰에 가하고, CO2인큐베이터(MCO-175, SANYO Electric Co., Ltd.)내에서 72시간동안 37℃에서 5% CO2및 95% 대기하에 가하였다.
배양 후, 10mg/㎖의 MTT[(3-[4,5-디메틸티아졸-2-일]-2,5--디페닐-테트라졸리움 브로마이드)]를 10㎕/웰에 가한 후 3시간동안 배양하였다. 이후, 100㎕의 10% SDS(소듐 도데실설페이트)-0.01N HCl을 가하여 염료를 용해시키고 570nm에서 흡광도를 다중표지 계수기(1420 ARVO SX, Pharmacia Biotech Corporatoin)으로 측정하였다. 시험 물질의 농도에 따라 흡광도, 및 평균값 및 표준오차로 각 웰을 나타내었다. 대조군으로서 배지만 단독으로 가해진 웰을 사용하여 하기 식에 따라 성장 저해율을 산출하였다:
분석 방법: 본 발명의 화합물의 단독 처리군 및 시스플라틴 단독 처리군의 투여 반응 곡선에 기초하여, 동시 사용시 작용의 병용 지수(CI)을 중간값 효과 분석(참조 [1] 및 [2])에 의해 산출한다.
(결과)
시험관내에서 마우스 흑색종 B16-F10 흑색종 세포에 대한 본 발명의 화합물 및 시스플라틴의 효능을 표 7에 나타낸다.
표 7
1) 병용 그룹 대 시스플라틴(10μM) 단독 투여 그룹, Dunnett's 시험
또한, 본 발명의 화합물 및 시스플라틴의 병용의 결과를 CI 값으로 표 8에 나타낸다.
표 8
참고 문헌
상기 언급한 제조 실시예 및 실험 실시예 및 다른 약물학적 실시예로부터 Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물이 항종양제의 항종양 작용을 강화시키고 항종양 작용 강화제로서 유용하다.
특히 상기 언급한 실험 실시예로부터 Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물이 시스틀라틴의 항종양 작용을 강화시켰다. 따라서, 본 발명의 Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물은 항종양제와 병용되는 경우 항종양제의 투여량을 감량시킬 수 있고, 결과적으로는 충분한 효능을 제시하고/거나 부작용을 감소시킨다.
본 발명은 일본 특허 제 120233/2000 호에 기초하여 이는 본 명세서에 참고문헌으로 인용된다.

Claims (37)

  1. 활성 성분으로서 Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물을 포함하는, 항종양제의 항종양 작용을 강화시키는 항종양 작용 강화제.
  2. 제 1항에 있어서, Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물이 하기 화학식(I)의 아미드 화합물, 그의 이성체 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염인 항종양 작용 강화제:
    상기 식에서,
    Ra 는 하기 화학식 (a), (b) 또는 (c)의 그룹을 나타내며:
    상기 화학식 (a) 및 (b)에서,
    R 은 수소, 알킬, 또는 임의로 환상에 치환체를 가지는 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 아르알킬, 또는 하기 화학식 (d)의 그룹을 나타내며:
    여기에서, R6은 수소, 알킬 또는 화학식 -NR8R9(여기에서, R8및 R9는 동일하거나 상이하고 각각 수소, 알킬, 아르알킬 또는 페닐이다)이고, R7은 수소, 알킬, 아르알킬, 페닐, 니트로 또는 시아노이거나, R6및 R7은 함께, 임의로 환에 산소원자, 황원자 또는 임의로 치환된 질소원자를 가지는 헤테로사이클 형성 그룹을 나타내며,
    R1은 수소, 알킬, 또는 임의로 환상에 치환체를 가지는 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 아르알킬을 나타내거나, R 및 R1은 결합하여 인접한 질소원자와 함께, 임의로 환에 산소원자, 황원자 또는 임의로 치환된 질소원자를 가지는 헤테로사이클 형성 그룹을 나타내고,
    R2는 수소 또는 알킬을 나타내며,
    R3및 R4는 동일하거나 상이하고 각각 수소, 알킬, 아르알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 하이드록시, 알콕시, 아르알킬옥시, 시아노, 아실, 머캅토, 알킬티오, 아르알킬티오, 카복시, 알콕시카보닐, 카바모일, 모노- 또는 디알킬카바모일 또는 아지드를 나타내고,
    A 는 하기 화학식 (e)의 그룹을 나타내며:
    여기에서, R10및 R11은 동일하거나 상이하고 각각 수소, 알킬, 할로알킬, 아르알킬, 하이드록시알킬, 카복시 또는 알콕시카보닐을 나타내거나, R10및 R11은 함께, 사이클로알킬을 형성하는 그룹을 나타내고, l, m 및 n 은 각각 0 또는 1 내지 3의 정수를 나타내며,
    화학식 (c)에서,
    L 은 수소, 알킬, 아미노알킬, 모노- 또는 디알킬아미노알킬, 테트라하이드로푸르푸릴, 카바모일알킬, 프탈이미도알킬, 아미디노 또는 하기 화학식 (f), (g), (h) 또는 (i)의 그룹을 나타내고:
    여기에서, B 는 수소, 알킬, 알콕시, 아르알킬, 아르알킬옥시, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 알카노일옥시알킬, 알콕시카보닐알킬, α-아미노벤질, 푸릴, 피리딜, 페닐, 페닐아미노, 스티릴 또는 이미다조피리딜을 나타내며,
    Q1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 아르알킬옥시 또는 티에닐메틸을 나타내고,
    W 는 알킬렌을 나타내며,
    Q2는 수소, 할로겐, 하이드록시 또는 아르알킬옥시를 나타내고,
    X 는 알킬렌을 나타내며,
    Q3은 수소, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 니트로, 아미노, 2,3-디하이드로푸릴 또는 5-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로피리다진-6-일을 나타내고,
    Y 는 단일결합, 알킬렌 또는 알케닐렌을 나타내며,
    화학식 (c)에서,
    파선은 단일결합 또는 이중결합을 나타내고,
    R5는 수소, 하이드록시, 알콕시, 알콕시카보닐옥시, 알카노일옥시 또는 아르알킬옥시카보닐옥시를 나타내며,
    Rb 는 수소, 알킬, 아르알킬, 아미노알킬, 또는 모노- 또는 디알킬아미노알킬을 나타내고,
    Rc 는 임의로 치환된 질소 함유 헤테로사이클을 나타낸다.
  3. 제 1항에 있어서, Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물이 하기 화학식(I')의 아미드 화합물, 그의 이성체 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염인 항종양 작용 강화제:
    상기 식에서,
    Ra' 는 하기 화학식 (a') 또는 (b')의 그룹을 나타내며:
    여기에서,
    R' 는 수소, 알킬, 또는 임의로 환상에 치환체를 가지는 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 아르알킬을 나타내고,
    R1은 수소, 알킬, 또는 임의로 환상에 치환체를 가지는 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 아르알킬을 나타내거나, R' 및 R1은 결합하여 인접한 질소원자와 함께, 임의로 환에 산소원자, 황원자 또는 임의로 치환된 질소원자를 가지는 헤테로사이클 형성 그룹을 나타내고,
    R2는 수소 또는 알킬을 나타내며,
    R3및 R4는 동일하거나 상이하고 각각 수소, 알킬, 아르알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 하이드록시, 알콕시, 아르알킬옥시, 시아노, 아실, 머캅토, 알킬티오, 아르알킬티오, 카복시, 알콕시카보닐, 카바모일, 모노- 또는 디알킬카바모일 또는 아지드를 나타내며,
    A 는 하기 화학식 (e)의 그룹을 나타내고:
    여기에서,
    R10및 R11은 동일하거나 상이하고 각각 수소, 알킬, 할로알킬, 아르알킬, 하이드록시알킬, 카복시 또는 알콕시카보닐을 나타내거나, R10및 R11은 함께, 사이클로알킬을 형성하는 그룹을 나타내며, l, m 및 n 은 각각 0 또는 1 내지 3의 정수를 나타내고,
    Rb 는 수소, 알킬, 아르알킬, 아미노알킬, 또는 모노- 또는 디알킬아미노알킬을 나타내며,
    Rc 는 임의로 치환된 질소 함유 헤테로사이클을 나타낸다.
  4. 제 1항에 있어서, Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물이 (+)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산, (+)-트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복스아미드, (R)-(+)-N- (4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 및 (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드, 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 항종양 작용 강화제.
  5. 제 4항에 있어서, Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물이 (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염인 항종양 작용 강화제.
  6. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 항종양제가 시스플라틴, 에토포시드 및 파클리탁셀로부터 선택되는 항종양 작용 강화제.
  7. 제 6항에 있어서, 항종양제가 시스플라틴인 항종양 작용 강화제.
  8. Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 항종양제의 항종양 작용을 강화시키는 항종양 작용 강화용 약제학적 조성물.
  9. 제 8항에 있어서, Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물이 화학식(I)의 아미드 화합물, 그의 이성체, 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염인 항종양 작용 강화용 약제학적 조성물.
  10. 제 8항에 있어서, Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물이 화학식(I')의 아미드 화합물, 그의 이성체, 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염인 항종양 작용 강화용 약제학적 조성물.
  11. 제 8항에 있어서, Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물이 (+)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산, (+)-트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복스아미드, (R)-(+)-N-(4-피리딜) -4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 및 (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드, 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물인 항종양 작용 강화용 약제학적 조성물.
  12. 제 11항에 있어서, Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물이 (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염인 항종양 작용 강화용 약제학적 조성물.
  13. 제 8항 또는 제 9항에 있어서, 항종양제가 시스플라틴, 에토포시드 및 파클리탁셀로부터 선택되는 항종양 작용 강화용 약제학적 조성물.
  14. 제 13항에 있어서, 항종양제가 시스플라틴인 약제학적 조성물.
  15. Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물, 항종양제 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 종양 치료용 약제학적 조성물.
  16. 제 15항에 있어서, Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물이 화학식(I)의 아미드 화합물, 그의 이성체, 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염인 종양 치료용 약제학적 조성물.
  17. 제 15항에 있어서, Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물이 화학식(I')의 아미드 화합물, 그의 이성체, 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염인 종양 치료용 약제학적 조성물.
  18. 제 15항에 있어서, Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물이 (+)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산, (+)-트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복스아미드, (R)-(+)-N-(4-피리딜) -4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 및 (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드, 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 종양 치료용 약제학적 조성물.
  19. 제 18항에 있어서, Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물이 (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염인 종양 치료용 약제학적 조성물.
  20. 제 15항 또는 제 16항에 있어서, 항종양제가 시스플라틴, 에토포시드 및 파클리탁셀로부터 선택되는 종양 치료용 약제학적 조성물.
  21. 제 20항에 있어서, 항종양제가 시스플라틴인 종양 치료용 약제학적 조성물.
  22. 약제학적 유효량의 Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물 및 약제학적 유효량의 항종양제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는 종양 치료 방법.
  23. 제 22항에 있어서, Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물이 화학식(I)의 아미드 화합물, 그의 이성체, 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염인 방법.
  24. 제 22항에 있어서, Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물이 화학식(I')의 아미드 화합물, 그의 이성체, 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염인 방법.
  25. 제 22항에 있어서, Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물이 (+)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산, (+)-트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복스아미드, (R)-(+)-N-(4-피리딜) -4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 및 (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드, 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  26. 제 22항에 있어서, Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물이 (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염인 방법.
  27. 제 22항 또는 제 23항에 있어서, 항종양제가 시스플라틴, 에토포시드 및 파클리탁셀로부터 선택되는 방법.
  28. 제 27항에 있어서, 항종양제가 시스플라틴인 방법.
  29. 항종양 작용 강화제의 제조를 위한 Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물의 용도.
  30. 제 29항에 있어서, Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물이 화학식(I)의 아미드 화합물, 그의 이성체, 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염인 용도.
  31. 제 29항에 있어서, Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물이 화학식(I')의 아미드 화합물, 그의 이성체, 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염인 용도.
  32. 제 29항에 있어서, Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물이 (+)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산, (+)-트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복스아미드, (R)-(+)-N-(4-피리딜) -4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 및 (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드, 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 용도.
  33. 제 32항에 있어서, Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물이 (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염인 용도.
  34. 제 29항 또는 제 30항에 있어서, 항종양제가 시스플라틴, 에토포시드 및 파클리탁셀로부터 선택되는 용도.
  35. 제 34항에 있어서, 항종양제가 시스플라틴인 용도.
  36. 제 8항 내지 제 14항중 어느 한 항의 항종양 작용 강화용 약제학적 조성물 및 그 약제학적 조성물은 항종양제의 항종양 작용을 강화시키기 위해 사용할 수 있거나 사용되어야 한다는 문구를 포함하는 상업용 팩키지.
  37. 제 15항 내지 제 21항중 어느 한 항의 종양 치료용 약제학적 조성물 및 그 약제학적 조성물은 항종양제의 종양을 치료하기 위해 사용할 수 있거나 사용되어야 한다는 문구를 포함하는 상업용 팩키지.
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