KR20010102580A - 뉴로키닌-1 수용체 길항제로서의ｎ-(2-페닐-4-아미노-부틸)-1-나프트아미드 - Google Patents
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Abstract
하기 화학식 (I)의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 이의 염.
<화학식 I>
R1R2N-CH2CH2-CHAr1-CH2-NR3-CO-R4
상기 화학식에서: R1은 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, 아릴, C1-6알카노일, C1-6알콕시카르보닐 또는 아릴카르보닐이고; 임의로 치환되며; R2는 수소 또는 C1-6알킬이거나; 또는 R1과 R2는 연결되어 임의로 치환된 모르폴리노 환을 형성하며; Ar1은 할로에 의해 일치환 또는 이치환된 페닐이고; R3은 수소 또는 C1-6알킬이고; R4는 임의로 치환된 나프트-1-일이다. 이들 화합물은 내인성 신경 펩티드 태키키닌, 특히 뉴로키닌1 (NK1) 수용체의 약리학적 활성을 길항한다.
Description
포유동물의 뉴로키닌(neurokinin)은 말초 및 중추 신경계에서 발견되는 펩티드 신경 전달 물질의 한 부류를 이룬다. 3종의 주요한 뉴로키닌은 섭스턴스 P(Substance P, SP), 뉴로키닌 A(Neurokinin A, NKA) 및 뉴로키닌 B(Neurokinin B, NKB)이다. 또한 적어도 NKA의 경우 N-말단 연장 형태도 있다. 이들 3종의 주요한 뉴로키닌에 대하여 적어도 3종의 수용체 형태가 공지되어 있다. 뉴로키닌 작용제 SP, NKA 및 NKB를 선호하는 이들의 상대적 선택성을 기준으로 하여, 수용체는 각각 뉴로키닌 1(NK1), 뉴로키닌 2(NK2) 및 뉴로키닌 3(NK3) 수용체로서 분류된다. 말초에서, SP 및 NKA는 C-섬유로 알려진 비-마이엘린화 신경 종말을 특징으로 하는 C-구심성 감각성 뉴론에 집중되고, 이들 뉴론의 선택적 탈분극, 또는 C-섬유의 선택적 자극에 의해 방출된다. C-섬유는 기도 상피에 위치하며, 태키키닌(tachykinin)은 천식에서 관찰되는 많은 증상과 명백하게 유사한 심한 증상을 야기하는 것으로 공지되어 있다. 포유동물의 기도 중 태키키닌의 방출 또는 도입의 결과는 기관지 수축, 미소맥관 투과성의 증가, 혈관 확장, 점액 분비 증가 및 비만 세포의 활성화를 포함한다. 그러므로, 태키키닌은 천식에서 관찰되는 병리생리학적 현상 및 기도 과잉반응성에 연관되어 있으며; 방출된 태키키닌의 활성을 차단하는 것이 천식 및 관련 증상의 치료에 유용할 수 있다.
발명의 요약
본 발명은 아미노부틸기에 의해 N-치환된 나프탈렌카르복스아미드 화합물, 상기 화합물을 함유하는 제약학적 조성물과 이의 용도 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 이들 화합물은 뉴로키닌으로 공지된 내인성 신경 펩티드 태키키닌의, 특히 뉴로키닌 1(NK1) 수용체에서의 약리학적 활성을 길항한다. 이들 화합물은 상기 길항작용이 요구되는 경우 언제나 유용하다. 그러므로, 상기 화합물은 섭스턴스 P가 연관된 질병의 치료에 있어서, 예를 들면, 천식, 불안증, 우울증, 구토증 및 관련 증상의 치료에 있어서 가치를 갖는다.
본 발명의 N-치환 나프탈렌카르복스아미드 화합물은 고도의 NK1 수용체 길항제 활성을 나타낸다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 제약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
상기 화학식에서:
R1은 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, 아릴, C1-6알카노일, C1-6알콕시카르보닐 또는 아릴카르보닐이고; 임의로 치환되며;
R2는 수소 또는 C1-6알킬이거나; 또는
R1과 R2는 연결되어 임의로 치환된 모르폴리노 환을 형성하며;
Ar1은 할로에 의해 일치환 또는 이치환된 페닐이고;
R3은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R4는 임의로 치환된 나프트-1-일이다.
R1이 임의로 치환된 C2-6알킬(예를 들면 에틸 또는 프로필), C2-6알케닐(예를 들면 프로페닐), C1-6알콕시카르보닐(예를 들면 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐) 및 C1-6알카노일(예를 들면 아세틸 또는 프로피오닐)일 때, 적절한 치환기는 할로, 예를 들면, 클로로, 브로모 또는 플루오로; 니트로; 시아노; 히드록시; C1-6알콕시, 예를 들면 메톡시 또는 에톡시; 아미노; C1-6알킬아미노, 예를 들면 메틸아미노 또는 에틸아미노; 디-C1-6알킬아미노, 예를 들면 디메틸아미노; 트리플루오로메틸; 카르복시; 카르바모일(NH2CO-); C1-6알킬카르바모일, 예를 들면 메틸카르바모일 또는에틸카르바모일, 디-C1-6알킬카르바모일, 예를 들면 디메틸-카르바모일; C1-6알카노일, 예를 들면 아세틸; 메르캅토; C1-6알킬티오, 예를 들면 메틸티오 또는 에틸티오; C1-6알킬술피닐, 예를 들면 메틸술피닐 또는 에틸술피닐; C1-6알킬술포닐, 예를 들면 메틸술포닐 또는 에틸술포닐; 술파모일; C1-6알콕시카르보닐, 예를 들면 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐; C3-8시클로알킬, 예를 들면 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실; 시클로부틸, 아릴; 또는 헤테로아릴을 포함한다.
R1이 치환된 메틸일 때, 적절한 치환기는 C3-8시클로알킬, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실; 아릴; 또는 헤테로아릴이다.
R1이 치환된 아릴 또는 아릴카르보닐일 때 (또는 R1과 R2가 그들이 부착되는 질소원자와 함께 모르폴리노 환을 형성할 때), 적절한 치환기는 상기 (R1의 다른 기에 대하여) 언급한 치환기와 C1-6알킬, 예를 들면 메틸 또는 에틸, C2-6알케닐, 예를 들면 알릴 또는 비닐; 또는 C2-6알키닐, 예를 들면 에티닐을 포함한다.
"아릴" 및 "아릴카르보닐" 중의 "아릴"은 페닐 및 나프틸을 의미한다.
바람직하게는 R1은 수소, 페닐에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬, C2-6알케닐, 페닐 또는 벤조일이다.
R1은 특히 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 프로펜-2-일, 페닐 또는 벤조일이다.
R2는 바람직하게는 수소 또는 메틸이다.
특히 바람직한 일면에 있어서, R1은 메틸 또는 에틸이고 R2는 수소 또는 메틸이고, 예를 들면 R1R2N-은 메틸아미노이다.
또 다른 바람직한 일면에 있어서, R1및 R2는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께 모르폴리노 환을 형성한다.
이롭게는 Ar1은 클로로에 의해 이치환된 페닐, 예를 들면 3,4-디클로로페닐이다.
R3은 수소 또는 C1-6알킬, 예를 들면 메틸, 에틸 또는 n-프로필이다. 바람직하게는 R3은 메틸이다.
R4는 임의로 치환된 나프트-1-일이다. 예를 들면 나트프-1-일기에 대한 임의적인 적절한 치환기는 히드록시; 시아노; 니트로; 트리플루오로메톡시; 트리플루오로메틸; C1-6알킬술포닐, 예를 들면 메틸술포닐; 할로, 예를 들면 클로로, 브로모, 플루오로 또는 요오도; C1-6알콕시, 예를 들면 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시;메틸렌디옥시(-OCH2O-), C1-6알킬, 예를 들면 메틸 또는 에틸; C2-6알케닐, 예를 들면 에테닐, 프로프-1-에닐 또는 프로프-2-에닐; C2-6알키닐, 예를 들면 에티닐; 카르복시, C1-6알콕시-카르보닐, 예를 들면 메톡시카르보닐; 카르바모일; C1-6알킬카르바모일, 예를 들면 메틸카르바모일 또는 에틸카르바모일; 디-C1-6알킬카르바모일, 예를 들면 디-메틸카르바모일; C1-6알카노일, 예를 들면 아세틸 또는 프로피오닐; C1-6알카노일아미노, 예를 들면 아세틸아미노 또는 프로피오닐아미노; 아미노술포닐; 및 C1-6알킬, 예를 들면 상기 임의의 치환기에 의해 치환된 메틸을 포함한다.
이롭게는 나프트-1-일기는 비치환되거나 3개 이하의 치환기에 의해 치환된다. 나프트-1-일기에 대한 바람직한 치환기는 시아노; 니트로; C1-6알킬술포닐, 예를 들면 메틸술포닐; 할로, 예를 들면 클로로, 브로모, 플루오로 또는 요오도; C1-6알콕시, 예를 들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 이소프로폭시; 메틸렌디옥시(-OCH2O-); C1-6알킬, 예를 들면 메틸 또는 에틸; C2-6알케닐, 예를 들면 프로프-2-에닐; C2-6알키닐, 예를 들면 에티닐; 카르복시, 카르바모일; C1-6알킬-카르바모일, 예를 들면 메틸카르바모일; 디-C1-6알킬카르바모일, 예를 들면 디-메틸카르바모일; C1-6알카노일, 예를 들면 아세틸; C1-6알카노일아미노, 예를 들면 아세틸아미노; 아미노술포닐; 및 시아노C1-6알킬, 예를 들면 시아노메틸을 포함한다.
나프트-1-일기에 대한 보다 바람직한 치환기는 시아노, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 플루오로, 브로모, 클로로, 요오도, 니트로, 시아노메틸, 카르복시, 카르바모일, 에티닐, 메틸, 에틸, 디메틸카르바모일, 메틸술포닐, 아미노술포닐, 프로프-2-에닐, 아세틸 및 아세틸아미노이다.
특히 나프트-1-일기는 시아노, 메톡시, 에틸, 플루오로 및 니트로로부터 선택된 2개 이하의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 나프트-1-일기에 대한 특히 바람직한 치환 패턴은 3-시아노이다. 특히 바람직한 또다른 치환 패턴은 3-시아노, 2-메톡시이다. 또 다른 특히 바람직한 치환 패턴은 2,3-디메톡시이다. 또 다른 특히 바람직한 치환 패턴은 3-시아노, 2-에틸이다.
본 발명의 화합물은 -CHAr1-에서, 그리고 경우에 따라서는 임의적인 치환기 중에 키랄 중심을 갖는다. 본 발명은 NK1수용체를 길항하는 이성질체, 부분 입체 이성질체 및 이의 혼합물 모두를 포함한다.
-CHAr1-에서의 바람직한 형태는 하기 화학식 (Ia)에 나타낸 바와 같다:
그러므로 본 발명의 화합물의 바람직한 부류는 R1이 수소, 메틸 또는 에틸이고; R2는 수소 또는 메틸이고; R3은 메틸이고; Ar1이 3,4-디클로로페닐이고; R4는 시아노, 메톡시, 에틸, 플루오로 및 니트로로부터 선택된 2개 이하의 치환기로 임의로 치환된 나프트-1-일인 화학식(Ia)의 것이다.
본 발명의 특정 화합물은 실시예의 화합물들이다.
화학식 (I)의 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염은 생리학적으로 허용 가능한 음이온을 제공하는 무기 또는 유기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 술팜산, 파라-톨루엔술폰산, 아세트산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 말론산, 푸말산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 시클로헥실술팜산, 살리실산 및 퀴닌산으로 만들어진 것들을 포함한다.
인간을 포함한 포유동물의 치료학적 치료(예방학적 치료 포함)를 위하여 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염을 사용하기 위해서는 통상적으로는 표준 제약학적 관행에 따라서 제약학적 조성물로 제형화한다.
그러므로 본 발명의 또 다른 일면은 화학식 (I)의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 염 및 제약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 제약학적 조성물은 치료하고자 하는 질병 증상에 대한 표준 방법으로, 예를 들면 경구, 국소, 비경구, 구강, 비내, 질내 또는 직장내 투여에 의해 또는 흡입 또는 통기법에 의해 투여될 수 있다. 이들 목적을 위하여 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 방법에 의해, 예를 들면 정제, 캡슐, 수성 또는 유성 용액, 현탁액, 유탁액, 크림, 연고, 겔, 비내 분무제, 좌약, 세말 또는 에어로졸 또는 흡입용 분무기, 및 비경구 사용(정맥내, 근육내 또는 주입 포함)을 위한 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액 또는 멸균 유탁액의 형태로 제형될 수 있다.
본 발명의 제약학적 조성물은 본 발명의 화합물에 추가하여 또한 본 명세서에 언급되는 질환 하나 이상을 치료할 수 있는 1종이상의 약리학적 약품을 함유하거나, 또는 공동 투여 (동시에 또는 차례로)할 수 있다.
본 발명의 제약학적 조성물은 통상적으로 인간에게, 예를 들면 0.01 내지 25mg/kg체중(바람직하게는 0.1 내지 5mg/kg체중)의 일일 투여량이 주어지도록 투여될 것이다. 일일 투여량은 필요하다면 분할 투여량으로 투여될 수 있으며, 투여되는 화합물의 정확한 양 및 투여 경로는 당업계에 공지된 원칙에 따라서 치료될 환자의 체중, 연령 및 성별 및 치료될 특정 질병 증상에 따른다.
전형적으로 단위 투여 형태는 본 발명의 화합물을 약 1mg 내지 500mg을 함유할 것이다. 예를 들면 경구 투여용 정제 또는 캡슐은 통상적으로 250mg이하(전형적으로는 5 내지 100mg)의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다. 또 다른 예로서, 흡입에 의해 투여를 위해서는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염은 단일 투여량으로 또는 2 내지 4회로 분할된 투여량으로, 5 내지 100mg의 일일 투여량 범위로 투여될 수 있다. 또 다른 예로서, 정맥내 또는 근육내 주사 또는 주입에 의한 투여를 위해서는, 10%w/w이하(전형적으로는 5%w/w)의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 멸균 용액 또는 현탁액이 사용될 수 있다.
그러므로, 또 다른 일면에 있어서, 본 발명은 인간 또는 동물의 치료학적 치료 방법에 있어서의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
또 다른 일면에 있어서, 본 발명은 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염을 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는 NK1 수용체를 길항하는 것이 이로운 질병의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 NK1 수용체를 길항하는 것이 이로운 질병 증상에 사용하기 위한 약품 제조에 있어서의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 제약학적으로 허용 가능한 염은 본 명세서에 기술되고 예시된 방법에 의해, 이와 유사한 방법에 의해 그리고 화학분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들 방법에 대한 출발 물질은, 상업적으로 구입할 수 없다면, 공지된 화합물의 합성과 유사한 기술을 사용하는 화학분야에서 선택된 방법에 의해 제조될 수 있다.
또 다른 일면에 있어서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염의 하기 제조 방법을 제공한다:
a) 하기 화학식 (III)의 화합물을 화학식 R1R2NH의 화합물과 반응시키거나:
상기 화학식에서, Ar1, R3및 R4는 상기한 바와 같다;
또는
b) 하기 화학식 (IV)의 화합물을 화학식 L-CO-R4(여기에서, L은 이탈기이다)의 화합물과 반응시키며:
상기 화학식에서, R1, R2, R3및 Ar1은 상기한 바와 같다;
여기에서, 임의의 작용기는 필요하다면 보호되고,
i) 임의의 보호기를 제거하고;
ii) 임의로 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I)의 또 다른 화합물로 전환시키고;
iii) 임의로 제약학적으로 허용 가능한 염을 형성시킨다.
보호기는 해당 기를 보호하기에 적절한 것으로 문헌에 기술되어 있거나 숙련된 화학자에게 공지된 임의의 기로부터 선택될 수 있으며, 통상적인 방법에 의해 도입되고 제거될 수 있다: 예를 들면 문헌 [Protecting Groups in Organic Chemistry; 테오도라 더블유. 그린(Theodora W. Greene)]을 참조한다. 제거 방법은 분자 내의 다른 기에는 최소한의 영향을 끼치면서 보호기를 제거할 수 있도록 선택된다.
화학식 (I)의 화합물 내의 여러 임의적인 치환기 중 일부는 상기 방법 전 또는 직후에 표준 방향족 치환 반응에 의해 도입되거나 통상적인 작용기 변형에 의해 만들어질 수 있다는 것이 분명하다. 이러한 방법에 대한 시약 및 반응 조건은 화학 분야에 공지되어 있다.
제약학적으로 허용 가능한 염은 상응하는 산으로부터 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 비-제약학적으로 허용 가능한 염은 중간체로서 유용하거나, 그 자체가 본 발명의 또 다른 일면이다.
광학 활성 형태를 (예를 들면, 라세미형의 분할에 의해 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해) 제조하는 방법 및 당업계에 공지된 표준 시험법이나 하기에 기술되는 방법에 의한 NK1 길항제 성질의 측정 방법은 당업계에 공지되어 있다.
화학식(III)의 화합물 및 R1R2NH는 환원 아민화의 조건하에서 반응된다. 이 반응은 전형적으로 비극한 온도에서, 예를 들면 0-100℃에서, 보다 적절하게는 주위온도에서, 실질적으로 비활성 용매, 예를 들면 디클로로메탄 또는 메탄올 중에서 수행된다. 전형적인 환원제는 보로히드라이드, 예컨대 나트륨 시아노보로히드라이드를 포함한다. 화학식 R1R2NH의 화합물은 공지되어 있거나 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 화학식(III)의 화합물은 그 자체가 상응하는 치환 히드록시부틸아민의 N-아실화에 의해 제조될 수 있는 상응하는 알콜로부터 제조될 수 있다.
화학식(IV)의 화합물 및 LCOR4는 통상적인 아실화 조건하에서 반응되고, 여기에서 LCOR4는 산 또는 활성화 산 유도체, 예컨대 산 클로라이드이다. 화학식 (IV)의 화합물은 하기 화학식(V)의 화합물을 R1R2NH와 환원 아민화 조건하에서, 필요하다면 작용기를 보호하여 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
상기 화학식에서, Ar1및 R3은 상기한 바와 같다. 예를 들면, R3이 수소인 화학식(IV)의 화합물을 제조하는 것이 바람직할 때, 화학식(V)의 화합물의 -NHR3작용기는 프탈이미도기로서 보호될 수 있으며, 제거는 통상적으로 히드라지놀리시스(hydrazinolysis)에 의한다. 화학식(V)의 화합물은 공지되어 있거나 통상적인 방법으로, 예를 들면 상응하는 치환 히드록시부틸아민으로부터 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I)의 다른 화합물로 전환될 수 있는데, 예를 들면 R1이 수소인 화학식 (I)의 화합물은 통상적인 방법으로 아실화 되어 R1이 아릴카르보닐 또는 알카노일카르보닐인 상응하는 화합물이 형성될 수 있다.
하기의 생물학적 시험 방법, 데이타 및 실시예는 본 발명을 설명하고 보다 상세하게 기술한다.
본 발명의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염(하기에는, 집합적으로 "화합물"로 지칭함)의 유용성은 하기 문헌에 교시된 것들을 포함하여, 표준 시험 및 임상 연구에 의해 증명될 것이다.
SP 수용체 결합 분석 (시험 A)
NK1 수용체에 대한 SP의 결합을 길항하는 본 발명의 화합물의 활성은 쥐 적백혈병(MEL) 세포에서 발현된 인간 NK1 수용체를 사용하는 분석을 사용하여 증명될 수 있었다. 인간 NK1 수용체는 비. 홉킨스(B. Hopkins) 등의 문헌: ["Isolation and Characterization of the human lung NK1 receptor cDNA"Biochem. Biophys. Res. Comm., 1991, 180, 1110-1117]에 기술된 바와 같이 분리되고 특성화되며; 쥐 적백혈병(MEL) 세포에서, 아하로니, 디.(Aharony, D.) 등의 문헌 ["Isolation and Pharmacological Characterization of a Hamster Neurokinin A Receptor cDNA"Molecular Pharmacology, 1994,45, 9-19]에 기술된 바와 유사한 방법을 사용하여 발현되었다.
토끼 폐동맥: NK1 시험관내 기능 분석(시험 C)
폐동맥 조직에 있어서 작용제 Ac-[Arg6, Sar9, Met(O2)11]섭스턴스P(6-11), ASMSP의 활성을 길항하는 본 발명의 화합물의 활성은 발표된 방법; 문헌[J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993, 267, 1168; 부크너 씨케이(Buckner CK), 리베라티 엔(Liberati N), 디이 디(Dea D), 렌겔 디(Lengel D), 스틴슨-피셔 씨(Stinson-Fisher C), 캠프벨 제이(Campbell J), 밀러 에스(Miller S), 쉔비 에이(Shenvi A), 크렐 알디(Krell RD)]에 따라서 증명될 수 있었다.
수컷 뉴질랜드 백색 토끼에 60mg/kg 넴부탈(50mg/ml)을 귀 정맥내로 정맥내 주사하여 안락사시켰다. 넴부탈에 앞서 정맥내에 0.0025ml/kg으로 헤파린(1000 u/ml)을 항응고 목적으로 주사했다. 흉강을 늑골 흉곽의 상부로부터 흉골까지 개방하여, 심장, 폐 및 기관의 일부를 제거했다. 폐동맥을 나머지 조직으로부터 분리하고 쌍으로 만들기 위해 반으로 절단했다.
분절을 스테인리스 스틸 등자 사이에, 내피가 조금도 제거되지 않도록 걸고, 하기 조성(mM): NaCl, 118.0; KCl, 4.7; CaCl2, 1.8; MgCl2, 0.54; NaH2PO4, 1.0; NaHCO3, 25.0; 글루코스, 11.0; 인도메타신, 0.005(시클로옥시게나제를 저해함); 및 dl-Propranolol, 0.001(β수용체를 차단함)의 생리적 염 용액을 함유하고; 95% O2-5% CO2으로 연속적으로 통기시키는 수-자켓 (37.0℃) 조직 욕에 넣었다. 반응을 Grass FT-03 변환기를 통하여 Grass 폴리그래프 상에서 측정하면서 후속적으로 이완 측정으로 전환하기 위해 Mi2소프트웨어/하드웨어 시스템을 사용하여 전기 시그날(데이타)을 얻었다.
각각의 조직에 가해진 초기 인장은 2그램이었으며, 이는 1.0시간의 평형 주기내내 유지되었다. 조직을 생리적 염 용액으로 15분 간격으로 세척했다. 30분 및 45분 시점 세척시에 하기 치료제를 첨가했다: 1x10-6M Thiorphan (E.C.3.4.24.11을 차단), 3x10-8M (S)-N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-[4-(2-옥소퍼히드로피리미딘-1-일)피페리디노]부틸]-N-메틸벤즈아미드(NK2수용체 차단), 및 주어진 농도의 시험 화합물. 1.0시간 평형 기간의 마지막에, 1x10-6M L-페닐에프린 히드로클로라이드를 1.0시간 동안 첨가했다. 그 1.0시간의 마지막에 ASMSP에 대한 투여량 이완 곡선을 그렸다. 각각의 조직을 개별적으로 처리하고 2회의 연속 투여량에 대하여 더 이상 이완되지 않을 때 종료하는 것으로 했다. 실험의 이 부분이 완결되면, 1x10-3M Papaverine을 최대 이완을 위해 첨가했다.
비-경쟁적 길항제에 대하여는, 이완의 저해 백분율을 길항제의 주어진 농도에서 측정했다. 시험 화합물이 총 이완을 사용하여 대조군 값의 백분율로서 계산된 총 이완을 통계적으로 유의하게 (p<0.05) 감소시킬 때 저해 백분율을 측정했다. 경쟁적 화합물의 효력은 하기 표준 수학식을 사용하여 각각의 시험 농도에 대하여 겉보기 해리 상수(KB)를 계산함으로써 측정했다:
KB=[길항제]/(투여량 비 - 1)
상기 식에서 투여량 비=안티로그[(작용제-log 시험 화합물 부재시 몰 EC50)-(-log 시험 화합물 존재시 몰 EC50)]이다. KB값을 음의 로그값으로 전환하여 -log몰KB(즉 pKB)로서 표시할 수도 있다. 이 평가를 위하여, 쌍을 이루도록 한 폐동맥 환을 사용하여 시험 화합물의 부재 및 존재 하에 수득된 작용제에 대한 완전 농도-반응 곡선을 그렸다. 작용제의 효력을 각각의 곡선에서 그의 최대 이완의50%에서 측정했다. EC50값을 음의 로그값으로 전환하고 -log몰EC50으로 표시했다.
NK
1
생체내 기능 분석 (시험 E)
NK1수용체의 길항제로서의 화합물의 활성은 또한 부크너 등의 문헌 ["Differential Blockade by Tachykinin NK1and NK2Receptor Antagonists of Bronchoconstriction Induced by Direct-Acting Agonists and the Indirect-Acting Mimetics Capsaicin, Serotonin and 2-Methyl-Serotonin in the Anesthetized Guinea Pig." J. Pharm. Exp. Ther., 1993, Vol. 267(3), pp1168-1175]에 기술된 바와 같이 실험실 동물 중의 생체내에서 증명될 수 있었다.
본 발명의 대표적 화합물의 상기 방법에 의한 시험 결과를 하기 표 1에 나타내었다:
| 실시예 | NK 1 pK b (시험 C) |
| 4 | 8.3 |
| 6 | 8.7 |
임상 연구
본 발명의 화합물의 효력을 증명하기 위한 임상 연구가 표준 방법을 사용하여 수행될 수 있다.
상기 시험들은 SP에 대한 포괄적인 길항작용의 증거를 제공한다. SP는 류마티스성 관절염, 알쯔하이머병, 암, 정신분열증, 부종, 알레르기성 비염, 염증, 통증, 위장 운동항진증, 위성 천식, 위식도 역류, 불안증, 구토증, 헌팅톤 병, 우울증을 포함하는 정신병, 고혈압, 편두통 및 담마진을 포함하는 다수의 질병의 병리에 관련되어 있다.
따라서, 본 발명의 하나의 특징은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염의 인간 또는 포유동물의 SP가 연관되고 이의 작용을 길항하는 것이 요구되는 질병을 치료하는데 있어서의 용도에 관한 것이다.
섭스턴스 P 길항제가 우울증 치료의 역할을 할 수 있다. 따라서 본 발명의 또 다른 특징은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염의 인간 또는 기타 포유동물의 우울증을 치료하는데 있어서의 용도에 관한 것이다.
SP의 작용에 기인하는 결과의 범위로 인하여, 이들의 작용을 차단할 수 있는 화합물은 또한 태키키닌류의 다른 신경 전달물질의 생물학적 활성을 평가하기 위한 도구로서 유용할 수 있다. 그 결과, 본 발명의 또 하나의 특징은 SP가 연관된 질병의 치료를 위한 새로운 치료제 개발에 사용하기 위한 새로운 질병 모델 또는 분석법의 개발 및 표준화를 위한, 또는 그러한 질병의 진단을 위한 분석법을 위한 약리학적 표준으로서의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 하기 비-제한적 실시예에 의해 설명되며, 여기에서 특별한 언급이 없는 한 하기한 내용이 적용 가능하다:
(i) 조작은 실온 또는 주위 온도에서, 즉 18-25℃의 범위의 온도에서 수행되었다;
(ii) 유기 용액은 무수 마그네슘 술페이트로 건조되었고; 용매의 증발은 감압(600-4000파스칼; 4.5-30mmHg) 하에서 60℃이하의 욕 온도로 회전 증발기를 사용하여 수행되었다;
(iii) 융점은 보정하지 않았다;
(iv) 최종 생성물은 만족스러운 양성자 핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼을 가졌다;
(v) 질량 스펙트럼 (MS)은 대기압 화학적 이온화 (APCI)로 자동화 시스템을 사용하여 수행되었다. 일반적으로, 모이온 질량이 관찰되는 스펙트럼만이 보고되었다.
약어: CO, 일산화 탄소; DCM ; 메틸렌 클로라이드, DMF; N,N-디메틸포름아미드, DMSO; 디메틸 술폭시드, Et2O; 디에틸 에테르, EtOAc; 에틸 아세테이트, h; 시간, min; 분, NMR; 핵 자기 공명, psi; 파운드/inch2, THF; 테트라히드로푸란.
표준 아실화는 산 클로라이드(1-1.2 당량)를 DCM 중의 아민(1-1.2당량) 및 트리에틸아민(2당량)의 교반 용액에 첨가하는 전형적인 방법을 지칭한다. 1-16h후에, 반응물을 임의로 농축하고, DCM에 용해시키고, 포화 나트륨 비카르보네이트로 세척한 다음 크로마토그래피에 의해 정제되었다.
표준 환원 아민화는 아민(1-1.2 당량), 알데히드(1-1.2당량) 및 아세트산(2당량)의 용액을 메탄올 중에서 5 내지 60분간 교반한 후 NaBH3CN(1.7당량)을 첨가하는 전형적인 방법을 지칭한다. 1-16h 후에, 반응물을 임의로 농축하고, DCM에 용해시키고, 포화 나트륨 비카르보네이트로 세척하고, 크로마토그래피로 정제하였다.
최종 화합물은 시트레이트 염으로 전환시켰다. 유리 염기를 메탄올 중 시트르산(1.0당량)과 합하고, 감압 하에 농축하고 진공 건조했다(25-50℃).
실시예 1
N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-(페닐아미노)부틸]-N-메틸-2-메톡시-3-시아노-1-나프트아미드
N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-2-메톡시-3-시아노-1-나프트아미드를 표준 환원 아민화 조건하에서 아닐린과 반응시켜서 표제 화합물을 수득하고, 시트레이트 염으로 전환시켰다.1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ8.64-8.61(m), 8.07-7.98(m), 7.79-7.55(m), 7.51-7.47(m), 7.37-7.32(t), 7.08-7.00(m), 6.53-6.49(m), 6.31-6.28(d), 4.60-4.50(t), 4.07-3.96(m), 3.92(s), 3.90-3.78(m), 3.86(s), 3.45-3.11(m), 3.00-2.88(m), 2.79(s), 2.73(s), 2.68(s), 2.56-2.44(m), 2.03-1.88(m); MS APCI, m/z=532(M+).
N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-2-메톡시-3-시아노-1-나프트아미드는 하기와 같이 제조했다:
(a) 3-히드록시-4-요오도-2-나프토산.
메탄올(100mL) 중의 NaOH (2.12g)의 혼합물을 용액이 균질해질 때까지 교반했다. 나트륨 요오다이드(3.98g) 및 3-히드록시-2-나프토산(5.00g)을 첨가하고 30분간 교반했다. 생성 현탁액을 0℃로 냉각하고 차아염소산 나트륨의 5.25%(w/v)수용액을 적가하고 1h동안 교반을 계속했다. 포화 나트륨 티오술페이트(25mL)를 첨가하고 5분 후에 6N HCl을 첨가하여 용액을 pH2로 산성화하여 황색 침전물을 생성시키고 이를 여과하고 물(50mL)로 세척했다. 침전물을 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, 메탄올(70mL) 및 톨루엔(100 mL) 중에 용해시키고, 농축하고, 메탄올(70mL)에 재용해하고, 농축하고, 메탄올(70mL) 및 톨루엔(100mL) 중에 재용해하고, 농축하여 황색 고체(6.26g)를 수득했다. MS m/z 313(M-1).1H NMR (DMSO-d6): δ 12.41(br,1H), 8.63(s,1H), 8.05-7.97(m,2H), 7.70(m,1H), 7.42(m,1H).
(b) 메틸 3-메톡시-4-요오도-2-나프토에이트.
3-히드록시-4-요오도-2-나프토산(8.0g), 디메틸 술페이트(8.03g), 분말 칼륨 카르보네이트(8.80g), 및 무수 아세톤(150mL)의 용액을 18h동안 환류하에 가열했다. 용액을 실온으로 냉각하고, 트리에틸아민(15mL)을 첨가하고 교반을 30분간 계속했다. 용액을 Celite 패드를 통하여 여과하고 무수 아세톤(50mL)로 세척했다. 여액을 황색 오일로 농축하고, EtOAc로 희석하고, 1N HCl(100mL), 포화 수성 나트륨 비카르보네이트(100mL), 및 염수(100mL)로 연속적으로 세척했다. 유기 상을 건조(황산나트륨)하고, 여과하고, 농축하고, 크로마토그래피(헥산 중 0-10% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 황색 오일로서 수득했다(5.53g).1H NMR (DMSO-d6) δ8.47(s,1H), 8.09(m,2H), 7.74(m,1H), 7.61(m,1H), 3.94(s,3H), 3.87(s,3H).
(c) 1-요오도-2-메톡시-3-시아노나프탈렌.
우드, 제이엘(Wood, JL); 카트리, 엔에이(Khatri, NA); 와인렙, 에스엠(Weinreb, SM)의 문헌 [Tetrahedron Lett; 51, 4907(1979)]의 방법을 기준으로 하여, 메틸 3-메톡시-4-요오도-2-나프토에이트(5.0g)을 크실렌(100mL)에 현탁하고, 0℃로 냉각하고, 디메틸알루미늄 아미드 용액(대략 30mmol)을 첨가하고 용액을 2.5h동안 환류하에 가열했다. 용액을 0℃로 냉각하고 1N HCl을 첨가하여 pH2로 산성화하고 EtOAc(3x100mL)로 추출했다. 합한 EtOAc 추출물을 포화 수성 나트륨 비카르보네이트(150mL) 및 염수(150mL)로 세척하고, 건조(황산나트륨)하고, 여과하고, 농축하고 크로마토그래피(1:1 EtOAc:DCM, 그 다음 DCM 중 10-20% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득했다(3.29g).1H NMR (DMSO-d6): δ8.69(s,1H), 8.24-8.04(m,2H), 7.91-7.81(m,1H), 7.76-7.65(m,1H), 3.99(s,3H); MS m/z 311(M+H).
(d) 메틸 2-메톡시-3-시아노-1-나프토에이트.
1-요오도-2-메톡시-3-시아노나프탈렌(0.250g), Pd(OAc)2(0.018g), 트리에틸아민(0.081g) 및 메탄올(20mL)의 현탁액에 일산화탄소를 25분간 포말발생시킨 다음, 일산화탄소(1atm)하에서 70℃에서 18h동안 교반했다. 냉각 용액을 여과하고, 메탄올(20mL) 및 DCM(20mL)로 세정하고, 농축하고, 실리카(1g)에 예비 흡착시킨 다음 크로마토그래피(헥산 중 0-10% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득했다(0.113g).1H NMR (DMSO-d6): δ8.78(s,1H), 8.12-8.09(m,1H), 7.84-7.78(m,2H), 7.70-7.63(m,1H), 4.02-4.01(m,6H); IR(cm-1): 2228, 1724, 1296, 1236, 1208, 1017.
(e) 2-메톡시-3-시아노-1-나프토산.
메틸 2-메톡시-3-시아노-1-나프토에이트(0.113g), LiOHㆍH2O(0.0196g), THF(3mL), 물(1mL) 및 메탄올(1mL)의 용액을 하룻밤 동안 실온에서 교반했다. 용액을 포화 나트륨 비카르보네이트로 희석하고 Et2O로 추출했다. 수성 상을 1N HCl을 첨가하여 pH2로 산성화하고 Et2O로 추출했다. 유기 상을 물(30mL) 및 염수(40mL)로 세척하고, 건조(황산나트륨)하고, 여과하고, 백색고체로 농축했다.1H NMR (DMSO-d6); δ14.06(br,1H), 8.08-8.02(m,1H), 7.83-7.76(m,2H), 7.69-7.63(m,1H), 4.02(s,3H); MS m/z: 226(M-1).
(f) 2-메톡시-3-시아노-1-나프토일 클로라이드.
카르복실산을 DCM 중의 옥살릴 클로라이드와 촉매량의 DMF와 반응시킴으로써, 상응하는 산 클로라이드로 전환시켰다. 반응 혼합물을 농축건조한 후에, 산 클로라이드를 더 이상 정제하지 않고 사용했다.
(g) N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-히드록시부틸]-N-메틸-3-시아노-2-메톡시-1-나프트아미드.
DCM 중의 N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-히드록시부틸]-N-메틸아민(밀러, 에스씨 (Miller, SC); 제 WO 9512577 호)의 용액을 10% 나트륨 비카르보네이트 수용액과 합했다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 DCM 중의 3-시아노-2-메톡시-1-나프토일 클로라이드의 용액을 30분간 적가 했다. 실온에서 교반한 후에, 유기 상을 농축하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-히드록시부틸]-N-메틸-3-시아노-2-메톡시-1-나프트아미드를 수득했다.1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ9.70-9.64(m), 8.67-8.57(m), 8.07-7.97(m), 7.80(s), 7.72-7.55(m), 7.52-7.48(m), 7.40-7.33(m), 7.12-7.10(m), 7.04-7.02(d), 6.87-6.83(m), 6.37-6.29(d), 4.53-4.44(t), 4.11-4.00(m), 3.94(s), 3.92(s), 3.91-3.73(m), 3.71(s), 3.45-3.38(m), 3.33(s), 3.14(s), 2.97-2.95(d), 2.63(s), 2.60(s); MS APCI, m/z=455(M+). 이 화합물은 회전장애이성질체의 혼합물로 특성화되었다.
(h) N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-3-시아노-2-메톡시-1-나프트아미드
(g)로부터의 알콜을 옥살릴 클로라이드 및 DMSO를 사용하여 표준 Swern 조건하에서 산화하여 알데히드를 수득했다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ9.70-9.64(m), 8.67-8.57(m), 8.07-7.97(m), 7.80(s), 7.72-7.55(m), 7.52-7.48(m), 7.40-7.33(m), 7.12-7.10(d), 7.04-7.02(d), 6.87-6.83(m), 6.37-6.29(d), 4.53-4.44(t), 4.11-4.00(m), 3.94(s), 3.92(s), 3.91-3.73(m), 3.71(s), 3.45-3.38(m), 3.33(s), 3.14(s), 2.97-2.95(d), 2.63(s), 2.60(s); MS APCI, m/z=455(M+). 이 화합물은 회전장애이성질체의 혼합물로 특성화되었다.
실시예 2-6
실시예 2, 3, 4 및 6을 위하여, N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-2-메톡시-3-시아노-1-나프트아미드를 적절한 아민과 표준 환원 아민화 조건하에서 반응시켰다. 실시예 5를 유사한 방법으로 제조하나, 단 N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-2-메톡시-3-시아노-1-나프트아미드를 N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프트아미드로 대체했다. 모든 화합물은 상응하는 시트레이트 염으로 전환되었다.
실시예 2
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ8.65-8.63(m), 8.12-7.98(m), 7.77-7.55(m), 7.51-7.46(t), 7.39-7.34(t), 7.07-7.02(m), 6.89-6.80(m), 6.32-6.29(d), 5.87-5.76(m), 5.39-5.21(m), 4.55-4.47(t), 3.94(s), 3.93-3.77(m), 3.70(s), 3.64-3.17(m), 3.11-2.74(m), 2.67-2.47(m), 2.38-2.14(m), 2.00(bs), 1.35-1.07; MS APCI, m/z=510(M+).
실시예 3
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ8.65-8.63(m), 8.08-7.97(m), 7.71-7.69(m), 7.67-7.49(m), 7.40-7.37(m), 7.31-7.22(m), 7.03-7.00(d), 6.89-6.85(d), 6.77-6.74(d), 6.31-6.29(d), 4.53-4.46(t), 4.01-3.96(m), 3.94(s), 3.92(s), 3.88-3.76(m), 3.68(s), 3.47-3.16(m), 3.10(s), 3.01(s), 2.70-2.45(m), 2.34(bs), 2.09-1.96(m); MS APCI, m/z=560(M+).
실시예 4
1H NMR (300MHz, DMSO-d6, 373K) δ8.6-8.7(m), 7.9-8.1(m), 7.3-7.8(m), 6.8-7.1(m), 6.3(d), 4.5(t), 3.0-4.0(m), 2.6-2.7(m), 1.8-2.4(m); MS APCI,m/z=526(M+); C28H29Cl2N3O3에 대한 분석 계산치, 1.0시트르산, 1.0물, C 55.44, H 5.34, N 5.70, 실측치 C 55.57, H 5.12, N 5.65.
실시예 5
N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-3-시아노-2-메톡시-1-나프트아미드 대신에 N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프트아미드를 사용하였고, 모르폴린이 아민이었다.1H NMR (300MHz, DMSO-d6, 373K) δ8.4(s), 8.0(d), 7.2-7.7(m), 3.8(s), 3.5(m), 3.2(s), 2.6-2.8(m), 2.2-2.4(m), 1.6-2.0(m); MS APCI, m/z=496(M+); C27H27Cl2N3O2에 대한 분석 계산치, 1.0시트르산, 1.0물, C 56.10, H 5.28, N 5.95, 실측치 C 56.40, H 5.07, N, 5.95.
실시예 6
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ8.64(d), 8.04(m), 7.79-7.56(m), 7.49(d), 7.40-7.32(m), 7.08(m), 6.84(m), 6.32(d), 4.50(t), 3.95(m), 3.89-3.75(m), 3.71(s), 3.49(m), 3.32(m), 3.14(m), 3.07(s), 2.95(m), 2.64(s), 2.58(s), 2.54(s), 2.50(s), 2.45(m), 2.38(m), 2.18(m), 2.08-1.98(m); MS APCI, m/z=484(M+).
실시예 5의 경우, 중간체 N-[2-(S)-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프트아미드는 하기와 같이 제조했다:
(i) 3-시아노-1-나프토일 클로라이드.
룰, 에이치지(Rule, HG) 및 톰슨, 에스비(Thompson, SB)의 문헌 [J. Chem. Soc. 1764-1767(1937)]의 방법을 사용하여, 1,8-나프탈산 무수물을 브롬화하여 3-브로모-1-나프토산으로 전환시켰다. 이를 하기 방법에 따라서 메틸 3-브로모-1-나프토에이트로 에스테르화했다. 3-브로모-1-나프토산(103.0g, 410mmol)을 DCM(1250mL)에 용해하고 용액을 0℃로 냉각했다. 옥살릴 클로라이드(67.5g,532mmol)를 한꺼번에 첨가한 후에 촉매량의 DMF(1.5mL)를 첨가하고, 생성 용액의 온도를 주위 온도로 상승시키고 4시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공 증발시키고, 잔류물을 톨루엔으로부터 2회 농축했다. 생성 산 클로라이드를 메탄올(1250mL)에 용해하고 주위 온도에서 18시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피(용출제: DCM:헥산 1:3)에 의해 정제하여 메틸 3-브로모-1-나프토에이트를 백색 고체로서 수득했다(106.9g, 98%).1H NMR (CDCl3) δ4.01(s,3H,CO2CH3); 7.50-7.69(m,2H,방향족); 7.78-7.87(d,1H,방향족); 8.18(s,1H,방향족); 8.25(s,1H,방향족); 8.80-8.94(d,1H,방향족). 드월, 제이에스(Dewar, JS) 및 그리스데일, 피제이(Grisdale, PJ)의 문헌 [J. Amer. Chem. Soc., 84, 3541-3546 (1962)]의 방법을 사용하여, 메틸-3-브로모-1-나프토에이트를 메틸 3-시아노-1-나프토에이트로 전환시킨 다음 비누화(LiOH)하여 3-시아노-1-나프토산을 수득했다. 3-시아노-1-나프토산 (15.9g, 80.6mmol)을 DCM(450mL) 중에 현탁시켰다. 교반되는 혼합물에 옥살릴 클로라이드 (12.8g, 100mmol)을 한꺼번에 첨가한 후에 촉매량(5방울)의 DMF를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하여 투명한 용액을 수득했다. 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 톨루엔으로부터 2회 농축하여 조 산 클로라이드를 연황색 고체로서 수득했다(17.4g, 정량적).1H-NMR (300MHz, d6아세톤) δ7.86-7.91(t,1H,방향족); 7.98-8.04(t,1H,방향족); 8.28-8.32(d,1H,방향족); 8.66-8.72(d,1H,방향족);8.80(s,1H,방향족); 8.93(s,1H,방향족).
(ii) N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-히드록시부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프트아미드.
(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-히드록시부틸아민(20.8g, 83.8mmol)을 DCM(700mL) 중에 용해했다. 교반되는 용액에 10% 수성 나트륨 비카르보네이트(300mL)를 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각했다. DCM(300mL) 중의 3-시아노-1-나프토일 클로라이드(17.4g, 80.6mmol)의 용액을 30분간 적가했다. 혼합물을 주위온도로 상승시키고 20h동안 교반했다. 층을 분리하고, 수성 상을 DCM(300mL)로 세척했다. 합한 유기 층을 건조(Na2SO4)하고, 여과하고, 진공증발시켜서 백색 포말을 수득했다. 크로마토그래피(실리카겔; DCM 중 0-25% 아세토니트릴)에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 포말상으로 수득했다(27.0g, 78%).1H NMR (DMSO-d6) δ1.46-1.60(m,1H,CH); 1.77-1.91(m,3H,CH); 4.38-4.41(t,1H,CH); 4.54-4.57(t,2H,CH); 6.43(br,1H,OH); 6.84-7.26(m,2H,방향족); 7.44-7.54(m,3H,방향족); 7.57-7.80(m,7H,방향족); 8.04-8.33(m,2H,방향족); 8.61(s,1H,방향족).
(iii) N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프트아미드.
DCM(350mL) 중에 용해된 옥살릴 클로라이드(15.9g, 125.4mmol)의 용액을 -78℃로 냉각했다. DMSO(19.6g, 251mmol)을 10분 동안 반응 혼합물의 온도를 -70℃이하로 유지하면서 적가했다. 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반했다. N-[(S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-히드록시부틸]-N-메틸-3-시아노-1-나프트아미드(26.8g,62.7mmol)의 용액을 DCM(350mL)에 용해하고 혼합물의 온도를 -70℃이하로 유지하면서 30분간 적가했다. 혼합물을 -78℃에서 1h동안 교반한 다음 -50℃로 온도를 상승시키고 30분간 더 교반했다. 혼합물을 -78℃로 냉각하고 DCM(70mL) 중에 용해된 트리에틸아민(25.4g, 251mmol)의 용액을 10분간 적가했다. 혼합물을 주위 온도로 점진적으로 상승시키고 20시간 동안 교반했다. 혼합물을 0.5N 염산(2x250mL), 물(250mL) 및 포화 나트륨 비카르보네이트(250mL)로 세척했다. 유기 층을 건조(Na2SO4)하고, 여과하고, 진공 농축했다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔; DCM 중 0-20% Et2O)에 의해 정제하여 연황색 포말로서 목적 생성물을 수득했다(26.0g, 97%). MS: 425(M+H).1H NMR (DMSO-d6) δ2.63(bs,3H,NCH3); 2.99-3.93(m,5H,CH); 6.91-7.15(m,1H,방향족); 7.33-7.81(m,6H,방향족); 8.62(s,1H,방향족); 9.45 및 9,73(단일,1H 총,CHO).
실시예 7
Pd(dba)2(즉 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐)을 사용하여 2-메르캅토벤조산의 존재 하에 레마이르-안도이르(Lemaire-Andoire) 등의 문헌 [Tetr. Lett. 1995, 36, 1267]의 방법에 따라서 실시예 2의 생성물로부터 알릴기를 제거하여 상응하는메틸아민을 수득했다.
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ8.66-8.64(m), 8.08-7.96(m), 7.80-7.56(m), 7.51-7.47(m), 7.40-7.35(m), 7.07-7.05(m), 6.85-6.79(m), 6.35-6.32(d), 4.54-4.45(t), 3.95(s), 3.92(s), 3.90-3.70(m), 3.72(s), 3.50-3.10(m), 2.86-2.50(m), 2.44-1.69(m); MS APCI, m/z=470(M+).
실시예 8
DCM 중의 실시예 7의 생성물의 용액을 나트륨 카르보네이트의 10% 용액과 함께 교반했다. 이 혼합물에 벤조일 클로라이드의 용액을 첨가했다. 2시간 후에, 유기 층을 분리하고, 세척하고, 섬광 크로마토그래피에 의해 정제했다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ12.26(br,s), 8.63(d), 8.04(m), 7.81-7.22(m), 6.83(m), 6.32(m), 5.18(m), 4.45(m), 3.93(s), 3.70(m), 3.33(br s), 3.14-2.97(m), 2.84(m), 2.05(br m); MS APCI, m/z=574(M+).
Claims (11)
- 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염.<화학식 I>R1R2N-CH2CH2-CHAr1-CH2-NR3-CO-R4상기 화학식에서:R1은 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, 아릴, C1-6알카노일, C1-6알콕시카르보닐 또는 아릴카르보닐이고; 임의로 치환되며;R2는 수소 또는 C1-6알킬이거나; 또는 R1과 R2는 연결되어 임의로 치환된 모르폴리노 환을 형성하며;Ar1은 할로에 의해 일치환 또는 이치환된 페닐이고;R3은 수소 또는 C1-6알킬이고;R4는 임의로 치환된 나프트-1-일이다.
- 제 1 항에 있어서, 상기 R1이 수소, C2-6알케닐, 페닐, 벤조일, 또는 페닐로임의로 치환된 C1-6알킬인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 R1이 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 프로펜-2-일, 페닐 또는 벤조일인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 R2가 수소 또는 메틸인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 R1이 메틸 또는 에틸이고; 상기 R2가 수소 또는 메틸이거나; 또는 상기 R1과 R2가 그들이 부착되는 질소 원자와 함께 모르폴리노 환을 형성하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R4가 비치환되거나 시아노; 니트로; C1-6알킬술포닐; 할로; C1-6알콕시; 메틸렌디옥시(-OCH2O-); C1-6알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C1-6알킬-카르바모일; 디-C1-6알킬카르바모일; C1-6알카노일; C1-6알카노일아미노; 아미노술포닐; 및 시아노C1-6알킬로부터 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 치환된 나프틸인 화합물.
- 제 6 항에 있어서, 상기 R4가 비치환되거나 시아노, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 플루오로, 브로모, 클로로, 요오도, 니트로, 시아노메틸, 카르복시, 카르바모일, 에티닐, 메틸, 에틸, 디메틸카르바모일, 메틸술포닐, 아미노술포닐, 프로프-2-에닐, 아세틸 및 아세틸아미노로부터 선택된 3개 이하의 치환기로 치환된 나프틸인 화합물.
- 제 6 항에 있어서, 상기 R4가 비치환되거나 시아노, 메톡시, 에틸, 플루오로 및 니트로로부터 선택된 2개 이하의 치환기로 치환된 나프틸인 화합물.
- 제 8 항에 있어서, 상기 R4가 3-시아노나프트-1-일, 3-시아노-2-메톡시나프트-1-일, 2,3-디메톡시나프트-1-일 또는 3-시아노-2-에틸나프트-1-일인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 제약학적 조성물.
- 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 온혈동물에게 투여하는 것을 포함하는, 류마티스성 관절염, 알쯔하이머병, 암, 정신분열증, 부종, 알레르기성 비염, 염증, 통증, 위장-운동항진증, 위성 천식, 위식도 역류, 불안증, 구토증, 헌팅톤 병, 우울증을 포함하는 정신병, 고혈압, 편두통 및담마진으로부터 선택된 질병 증상을 치료하는 방법.
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| ZA200102658B (en) | Naphthalenecarboxamides as tachykinin receptor antagonists. |
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