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KR20010076509A - Ｎ-메틸-ｎ-(3-메틸-1,3-티아졸리움-2-일)아미노기를함유한 신규한 세팔로스포린 화합물 - Google Patents

Ｎ-메틸-ｎ-(3-메틸-1,3-티아졸리움-2-일)아미노기를함유한 신규한 세팔로스포린 화합물 Download PDF

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KR20010076509A
KR20010076509A KR1020000003695A KR20000003695A KR20010076509A KR 20010076509 A KR20010076509 A KR 20010076509A KR 1020000003695 A KR1020000003695 A KR 1020000003695A KR 20000003695 A KR20000003695 A KR 20000003695A KR 20010076509 A KR20010076509 A KR 20010076509A
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박호군
한국과학기술연구원
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    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
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    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
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Abstract

본 발명은 화학식 1의 구조를 갖는 세팔로스포린 화합물에 관한 것이다.
상기 화학식 1에서 R은 탄소수 1-3로 이루어진 포화 알킬기, 탄소수 3-5개로 이루어진 불포화 알켄키를 의미하고, R1은 수소, 혹은 탄소수 1-3개로 이루어진 포화 알킬기, R2는 수소, 카르복시기(또는 그의 무기양이온), 카바모일기, 한 개 혹은 두개의 수소가 탄소수 1~3개의 알킬기로 치환된 카바모일기, 탄소수 1-3의 알킬기로 에스테르화된 카르복시기를 의미한다. 또한 R1, R2는 3-5개의 메틸렌기로 연결된 고리구조를 의미한다.
상기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물은 그람 음성균 및 양성균에 뛰어난 약효를 가지며 그의 의약 조성물에 사용될수 있다.

Description

Ｎ-메틸-Ｎ-(3-메틸-1,3-티아졸리움-2-일)아미노기를 함유한 신규한 세팔로스포린 화합물{SYNTHESIS OF NEW CEPHALOSPORIN DERIVATIVES WITH N-METHYL-N(3-METHYL-1,3-THIAZOLIUM-2YL)AMINO GROUP}
본 발명은 새로운 세팔로스포린에 관한 것으로 7위치는 아미노 티아졸유도체, 3위치에 N-메틸-N-(3-메틸-1,3-티아졸리움-2-일)아미노기를 도입시킨 새로운 세팔로스포린의 제조와 이들의 항균활성에 관한 것이다.
이들 세팔로스포린 화합물은 다양한 그람 음성균 및 양성균에 대해 항균활성을 갖는 것으로 나타나 있다.
본 발명의 목적은 7위치에 아미노 티아졸유도체, 3위치에 N-메틸-N-(3-메틸-1,3-티아졸리움-2-일)아미노기를 도입시킨 새로운 세팔로스포린 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 상기 세팔로스포린 화합물의 유효성분으로 함유하고, 그람양성균에 항균활성을 갖는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 새로운 세팔로스포린에 관한 것으로 7위치는 아미노 티아졸유도체, 3위치에 N-메틸-N-(3-메틸-1,3-티아졸리움-2-일)아미노기를 도입시킨 새로운 세팔로스포린의 제조와 이들의 항균활성에 관한 것으로 하기 화학식 1로 표시되는 화합물에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서 R은 탄소수 1-3로 이루어진 포화 알킬기, 탄소수 3-5개로 이루어진 불포화 알켄키를 의미하고, R1은 수소, 혹은 탄소수 1-3개로 이루어진 포화 알킬기, R2는 수소, 카르복시기(또는 그의 무기양이온), 카바모일기, 한 개 혹은 두개의 수소가 탄소수 1~3개의 알킬기로 치환된 카바모일기, 탄소수 1-3의 알킬기로 에스테르화된 카르복시기를 의미한다. 또한 R1, R2는 3-5 개의 메틸렌기로 연결된 고리구조를 의미한다.
상기식 1에서 약리학적으로 유용한 염은 나트륨, 칼륨등의 알칼리 금속염류와 마그네슘, 칼륨 등의 알칼리 토금속류의 무기 양이온염과 염산, 요드산, 황산, 인산등의 무기산염, 말레인산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산과 같은 유기술폰산, 아르기닌, 라이신, 글리신 등의 아미노산염의 부가염이 가능하다.
상기 화학식 1로 표시되는 신규세파계화합물 및 그의 약리학적으로 허용된 부가염은 다음 화학식 2와 3의 반응으로 얻어질 수 있다.
상기식 2에서 R은 탄소수 1-3로 이루어진 포화 알킬기, 탄소수 3-5개로 이루어진 불포화 알켄키를 의미하고, X는 수소, 혹은 칼륨, 나트륨, 리튬, 마그네슘등의 알칼리금속, Y는 할로겐 원자나 아세톡시기이고, 할로겐 원자는 요오드, 브롬, 염소원자를 말하나, 특히 요오드, 브롬등이 바람직하다. 상기 식 3의 R1, R2는 위 화학식 1에서 기술한 범위와 같다.
상기 반응은 반응용매로 일반적인 불활성용매가 사용되며 그 예로는 다음과 같다. 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 벤조니트릴 등과 같은 니트릴화 용매, 사염화탄소, 클로로포름, 디클로로메탄 같은 할로겐화 알킬용매, 테트라히드로푸란, 디옥산 같은 에테르 용매, N,N-디메틸포름아미드 같은 아미드, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, t-부틸 아세테이트 같은 에스테르류, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤과 같은 케톤류, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류 및 이들의 혼합용매의 사용이 가능하다.
화학식 2의 아민기와 카르복시기의 보호기는 치환반응에 참여하지 않는 기가사용된다. 예로서 아민의 보호기로는 포밀기, 아세틸기, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, t-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 트리페닐, 4-메톡시벤질기, 디페닐메틸기등이 있고, 카르복시의 보호기로는 4-메톡시벤질기, 4-니트로벤질기, t-부틸기, 디페닐메틸기, 메틸기, 2,2,2-트리클로로에틸, 피발로일옥시메틸기등이 사용될 수 있다. 그외에 아민기, 카르복시기의 보호기로서 실릴화 시약을 사용할 수 있으며, 실릴화 시약으로는 비스(트리메틸실릴)아세트아미드, N-메틸-(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 등이 있는데 이는 아민기와 카르복시기를 동시에 보호시킬 수 있는 장점이 있다.
본 발명에서 세펨의 3번 위치에 도입된 화학식3으로 표시되는 피리딘 유도체들은 대부분 신규한 물질로 참고 예와 같은 방법으로 합성하였다.
위 화학식 1의 화합물은 추출, 재결정, 컬럼크로마토그라피법등을 이용하였으며, 사용한 충진제는 실리카 겔 (230-400 메쉬) 혹은 HP-20등의 수지를 이용하여 분리 정제하였다.
이들 화학식 1로 표시되는 화합물은 그람음성균 및 양성균에 광범위한 항균 활성을 나타낸다. 이들 항균 활성을 입증하기 위하여 화학식 1의 화합물에 대해 체외 항균활성 측정법으로 시험하였고 세피롬을 대조물질로 사용하였다. 체외적 항균활성 검색은 한천 희석법(Agar-dilution)에 따라 결정하였으며, 그 값은 MIC(최소억제농도)로 나타내며 단위는 ug/ml로 표시된다.각 2배 단계로 희석한 시험화합물1.5 ml를 시험관에 분주하고 Muller- Hinton Agar 13.5 ml를 가한다. 시험관 배양원액을 106CFU/ml로 조정하여 사용하였다. 37oC에서 18시간 배양후 시험균의 증식이 억제된 시험화합물의 농도를 MIC로 한다.
본 발명의 대표적 화합물의 표준 균주에 대한 MIC결과를 표1에 나타내었다.
화학식 1의 화합물 또는 그 염을 주성분으로 하는 항균제는 주로 주사제(정맥주사제, 근육주사제)등의 제제로 사용된다. 이들의 제제는 일반적으로 쓰이는 부형제, 등량제, 결합제, 표면활성제, 완충제, 보완제, 무통화제등과 혼합하여 제조할 수 있다.
이하 참고예와 실시예를 들어 본 발명을 상세히 설명하나 이들 실시예에 한하여 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
실시예 1
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노아세트아미도]-3-[N-메틸-N-(3-메틸-1,3-티아졸리움-2-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조.
질소대기하에서 세포탁심(Cefotaxime) 0.478 g(1 mmol)을 10 ml의 무수 CH2Cl2에 현탁시킨 후 MSTFA 0.7 ml(3.8 mmol)를 넣고 10 분간 상온 교반 하였다. 맑은 용액이 되면 TMSI 0.4 ml(2.8 mmol)를 가하여 30분 동안 교반후 반응 용액의 용매를 감압하에 제거 하였다. 용매를 제거한 반응 용액에 무수 CH3CN 5 ml를 넣고 여분의 TMSI를 제거하기 위해 무수 THF 0.37 ml(4.5 mmol)를 가하여 교반 하였다. 염기 0.128 g(1.17 mmol)을 무수 CH3CN 3 ml에 현탁시킨 후 MSTFA 0.3 ml(1.6 mmol)를 가하여 완전히 녹인후 이용액을 위의 요오도 세펨(iodo cephem) 용액에 넣고 상온에서 20 시간 교반 하였다. 이반응 용액을 5 % MeOH-95 % 아세톤 40 ml에 넣어 생긴 고체를 여과 건조하여 HI 미정제 생성물 0.35 g을 얻었다. 이것을 NaHCO3으로 처리한 후 실리카겔 컬럼(CH3CN : H2O = 5:1)으로 분리하여 정제된 내부 염(inner salt) 0.10 g을 얻었다.
Yield= 19 %
f.w= C19H21N7O5S3= 523.62
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.20 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.90 (3H. s),4.49 (2H, ABq, J= 14.6 Hz), 5.00 (1H, d, J= 4.8 Hz), 5.60 (1H, dd, J= 4.8, 8.1 Hz), 6.73 (1H, s), 7.20 (2H, bs), 7.25 (1H, d), 7.55 (1H, d), 9.52 (1H, d, J= 8.1 Hz).
실시예 2
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[N-메틸-N-(3,4-디메틸-4-메톡시카르보닐-1,3-티아졸리움-2-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조.
질소대기하에서 세포탁심 0.478 g(1 mmol)을 10 ml의 무수 CH2Cl2에 현탁시킨 후 MSTFA 0.7 ml(3.8 mmol)를 넣고 10 분간 상온 교반 하였다. 맑은 용액이 되면 TMSI 0.4 ml(2.8 mmol)를 가하여 30분 동안 교반후 반응 용액의 용매를 감압하에 제거 하였다. 용매를 제거한 반응 용액에 무수 CH3CN 5 ml를 넣고 여분의 TMSI를 제거하기 위해 무수 THF 0.37 ml(4.5 mmol)를 가하여 교반 하였다. 염기 0.160 g(1.1 mmol)을 무수 CH3CN 3 ml에 현탁시킨 후 MSTFA 0.3 ml(1.6 mmol)를 가하여 완전히 녹인후 이용액을 위의 요오도 세펨 용액에 넣고 상온에서 20 시간 교반 하였다. 이반응 용액을 5 % MeOH-95 % 아세톤 40 ml에 넣어 생긴 고체를 여과 건조하여 HI 미정제 생성물 0.26 g을 얻었다. 이것을 NaHCO3으로 처리한 후 실리카겔 컬럼(CH3CN :H2O = 5:1)으로 분리하여 정제된 내부 염 0.102 g을 얻었다.
Yield= 19 %
f.w= C20H23N7O5S3= 537.64
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz)δ2.23 (3H, s), 3.25 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.28, 4.50 (2H, ABq, J= 15.0), 5.02 (1H, d, J=4.9 Hz), 5.60 (1H, dd, J= 4.9, 8.1 Hz), 6.75 (1H, s), 7.09 (1H, s), 7.25 (2H, bs), 9.59 (1H, d, J = 8.1 Hz).
실시예 3
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노아세트아미도]-3-[N-메틸-N-(3,4-디메틸-1,3-티아졸리움-2-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조.
질소 대기하에 세포탁심 0.470 g(1 mmol)을 10 ml의 무수 CH2Cl2에 현탁시킨 후 MSTFA 0.7 ml(3.8 mmol)를 넣고 10 분간 상온 교반 하였다. 맑은 용액이 되면 TMSI 0.4 ml(2.8 mmol)를 가하여 30분 동안 교반후 반응 용액의 용매를 감압하에 제거 하였다. 용매를 제거한 반응 용액에 무수 CH3CN 1.5 ml를 넣고 여분의 TMSI를 제거하기 위해 무수 THF 0.37 ml(4.5 mmol)를 가하여 교반 하였다. 염기 0.142 g(1mmol)을 무수 CH3CN 3 ml에 현탁시킨 후 MSTFA 0.3 ml(1.6 mmol)를 가하여 완전히 녹인후 이용액을 위의 요오도 세펨 용액에 넣고 상온에서 30 시간 교반 하였다. 이반응 용액을 5 % MeOH-95 % 아세톤 30 ml에 넣어 생긴 고체를 여과 건조하여 HI 미정제 생성물 0.283 g을 얻었다. 이것을 NaHCO30.035g 으로 처리한 후 실리카겔 컬럼(CH3CN : H2O = 5:1)으로 분리하여 정제된 내부 염 0.016 g을 얻었다.
Yield = 3 %
f.w = C21H25N7O5S3= 551.67
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.21(3H, t, J=6.9 Hz), 2.31(3H, s), 3.21(3H, s), 3.70(3H, s), 3.99, 4.70(2H, ABq, J=14.4 Hz), 4.08(2H, q, J=6.9 Hz), 5.00(1H, d, J=4.6 Hz), 5.60(1H, dd, J=4.6, 8.0 Hz), 6.70(1H, s), 7.17(2H, bs), 9.53(1H, d, J=8.0 Hz).
실시예 4
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-알릴옥시이미노아세트아미도]-3-[N-메틸-N-(3,4-디메틸-1,3-티아졸리움-2-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조.
질소대기하에서 세포탁심 0.481 g(1 mmol)을 10 ml의 무수 CH2Cl2에 현탁시킨후 MSTFA 0.7 ml(3.8 mmol)를 넣고 10 분간 상온 교반 하였다. 맑은 용액이 되면 TMSI 0.4 ml(2.8 mmol)를 가하여 30분 동안 교반후 반응 용액의 용매를 감압하에 제거 하였다. 용매를 제거한 반응 용액에 무수 CH3CN 1.5 ml를 넣고 여분의 TMSI를 제거하기 위해 무수 THF 0.37 ml(4.5 mmol)를 가하여 교반 하였다. 염기 0.142 g(1 mmol)을 무수 CH3CN 3 ml에 현탁시킨 후 MSTFA 0.3 ml(1.6 mmol)를 가하여 완전히 녹인후 이용액을 위의 요오도 세펨 용액에 넣고 상온에서 39 시간 교반 하였다. 이반응 용액을 5 % MeOH-95 % 아세톤 30 ml에 넣어 생긴 고체를 여과 건조하여 HI 미정제 생성물 0.352 g을 얻었다. 이것을 NaHCO30.042g 으로 처리한 후 실리카겔 컬럼(CH3CN : H2O = 5:1)으로 분리하여 정제된 내부 염 0.046 g을 얻었다.
Yield= 8.2 %
f.w= C22H25N7O5S3= 563.68
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.32(3H, s), 3.22(3H, s), 3.73(3H, s), 4.31, 4.72(2H, ABq, J=14.4 Hz), 4.56(2H, d, J=3.9 Hz), 5.05(1H, d, J=4.8 Hz), 5.13∼5.40(2H, m), 5.61(1H. dd, J=4.8, 8.0 Hz), 5.94(1H, m), 6.71(1H, s), 7.25(2H, bs), 9.61(1H, d, J=8.0 Hz).
실시예 5
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노아세트아미도]-3-[N-메틸-N-(3,4,5-트리메틸-1,3-티아졸리움-2-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조.
질소대기하에서 세포탁심 0.478 g(1 mmol)을 10 ml의 무수 CH2Cl2에 현탁시킨 후 MSTFA 0.7 ml(3.8 mmol)를 넣고 10 분간 상온 교반 하였다. 맑은 용액이 되면 TMSI 0.4 ml(2.8 mmol)를 가하여 30분 동안 교반후 반응 용액의 용매를 감압하에 제거 하였다. 용매를 제거한 반응 용액에 무수 CH3CN 5 ml를 넣고 여분의 TMSI를 제거하기 위해 무수 THF 0.37 ml(4.5 mmol)를 가하여 교반 하였다. 염기 0.171 g(1.1 mmol)을 무수 CH3CN 3 ml에 현탁시킨 후 MSTFA 0.3 ml(1.6 mmol)를 가하여 완전히 녹인후 이용액을 위의 요오도 세펨 용액에 넣고 상온에서 20 시간 교반 하였다. 이반응 용액을 5 % MeOH-95 % 아세톤 40 ml에 넣어 생긴 고체를 여과 건조하여 HI 미정제 생성물 0.27 g을 얻었다. 이것을 NaHCO3으로 처리한 후 실리카겔 컬럼(CH3CN : H2O = 5:1)으로 분리하여 정제된 내부 염 0.08 g을 얻었다.
Yield= 15 %
f.w= C21H25N7O5S3= 551.67
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.25 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.30 (2H, ABq) 3.85 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.45 (2H, ABq), 5.05 (1H, d), 5.62 (1H, dd), 6.75 (1H, s), 7.23 (2H, bs), 9.60 (1H, d).
실시예 6
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[N-메틸-N-(3,4-디메틸-5-에톡시카르보닐-1,3-티아졸리움-2-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조
질소대기하에서 세포탁심 1.774 g(3.89 mmol)을 30 ml의 무수 CH2Cl2에 현탁시킨 후 MSTFA 2.74 ml (14.78 mmol)를 넣고 10 분간 상온 교반 하였다. 맑은 용액이 되면 TMSI (1.55 ml, 10.89 mmol)를 가하여 30분 동안 교반후 반응 용액의 용매를 감압하에 제거 하였다. 용매를 제거한 반응 용액에 무수 CH3CN 5 ml를 넣고 여분의 TMSI를 제거하기 위해 무수 THF (1.42 ml, 17.5 mmol)를 가하여 교반 하였다. 2-메틸이미노-3,4-디메틸-4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸린 (1 g, 4.67 mmol)을 무수 CH3CN 3 ml에 현탁시킨 후 MSTFA (1.15 ml, 6.22 mmol)를 가하여 완전히 녹인후 이용액을 위의 요오도 세펨 용액에 넣고 상온에서 17 시간 교반 하였다. 이반응 용액을 MeOH : 아세톤 (5 :95) 90 ml에 넣어 생긴 고체를 여과 건조하여 HI 미정제 생성물 1.91 g을 얻었다. 이것을 NaHCO30.217 g 으로 처리한 후 실리카겔 컬럼 (CH3CN : H2O = 7:1)으로 분리하면 목적 화합물 0.320 g 이 무색 고체로 얻어 졌다.
Yield = 13.5 %
f.w= C23H27N7O7S3= 609.71
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHZ) δ 1.23(3H, t, J=7.2 Hz), 2.63(3H, s), 3.25(3H, s), 3.82(3H, s), 4.31(2H, q, J=7.2 Hz), 4.53(2H, ABq, J=14.4 Hz), 5.02(1H, d, J=4.2 Hz), 5.13(1H, dd, J=4.2, 9.5 Hz), 6.72(1H, s), 7.21(2H, bs), 9.58(1H, d, J=9.5 Hz)
실시예 7
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노아세트아미도]-3-[N-메틸-N-(3,4-디메틸-4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸리움-2-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조.
질소대기하에서 세포탁심 0.705 g(1.5 mmol)을 10 ml의 무수 CH2Cl2에 현탁시킨 후 MSTFA 1.05 ml(5.7 mmol)를 넣고 10 분간 상온 교반 하였다. 맑은 용액이 되면 TMSI 0.6 ml(4.2 mmol)를 가하여 30분 동안 교반후 반응 용액의 용매를 감압하에 제거 하였다. 용매를 제거한 반응 용액에 무수 CH3CN 5 ml를 넣고 여분의 TMSI를 제거하기 위해 무수 THF 0.56 ml(6.7 mmol)를 가하여 교반 하였다. 염기 0.321 g(1.5 mmol)을 무수 CH3CN 3 ml에 현탁시킨 후 MSTFA 0.45 ml(6.7 mmol)를 가하여 완전히 녹인후 이용액을 위의 요오도 세펨 용액에 넣고 상온에서 20 시간 교반 하였다. 이반응 용액을 5 % MeOH-95 % 아세톤 30 ml에 넣어 생긴 고체를 여과 건조하여 HI 미정제 생성물 0.554 g을 얻었다. 이것을 NaHCO30.061g 으로 처리한 후 실리카겔 컬럼(CH3CN : H2O = 8:1)으로 분리하여 정제된 내부 염 0.125 g을 얻었다.
Yield= 13.4 %
f.w= C24H29N7O7S3= 623.74
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.22(3H, t, J=7.0 Hz), 2.64(3H, s), 3.76(3H, s), 4.10(2H, q, J=7.0 Hz). 4.48, 4.58(2H, ABq, J=13.5 Hz), 5.02(1H, d, J=4.8 Hz), 5.62(1H, dd, J=4.8, 8.1 Hz), 6.70(1H, s), 7.22(2H, bs), 9.53(1H, d, J=8.1 Hz).
실시예 8
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-알릴옥시이미노아세트아미도]-3-[N-메틸-N-(3,4-디메틸-4-에톡시카르보닐-1,3-티아졸리움-2-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조.
질소대기하에서 세포탁심 0.481 g(1 mmol)을 10 ml의 무수 CH2Cl2에 현탁시킨 후 MSTFA 0.7 ml(3.8 mmol)를 넣고 10 분간 상온 교반 하였다. 맑은 용액이 되면TMSI 0.4 ml(2.8 mmol)를 가하여 30분 동안 교반후 반응 용액의 용매를 감압하에 제거 하였다. 용매를 제거한 반응 용액에 무수 CH3CN 5 ml를 넣고 여분의 TMSI를 제거하기 위해 무수 THF 0.37 ml(4.5 mmol)를 가하여 교반 하였다. 염기 0.214 g(1 mmol)을 무수 CH3CN 3 ml에 현탁시킨 후 MSTFA 0.3 ml(1.6 mmol)를 가하여 완전히 녹인후 이용액을 위의 요오도 세펨 용액에 넣고 상온에서 18 시간 교반 하였다. 이반응 용액을 5 % MeOH-95 % 아세톤 30 ml에 넣어 생긴 고체를 여과 건조하여 HI 미정제 생성물 0.340 g을 얻었다. 이것을 NaHCO30.037g 으로 처리한 후 실리카겔 컬럼(CH3CN : H2O = 5:1)으로 분리하여 정제된 내부 염 0.041 g을 얻었다.
Yield= 6.4 %
f.w= C25H29N7O7S3= 635.7
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.28 (3H, t, J=6.9 Hz), 2.64 (3H, s), 3.25 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.32 (2H, q, J=6.9 Hz), 5.03 (1H, d, J= 4.8, 8.1 Hz), 5.15∼5.34 (2H, m), 5.65 (1H, dd, J=4.8, 8.1 Hz), 5.97 (1H, m), 6.71 (1H, s), 7.24 (1H, s), 9.60 (1H, d, J=8.1 Hz).
실시예 9
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[N-메틸-N-(3,4-디메틸-4-카바모일-1,3-티아졸리움-2-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조.
질소대기하에서 세포탁심 0.684 g(1.5 mmol)을 10 ml의 무수 CH2Cl2에 현탁시킨 후 MSTFA 1.05 ml(5.7 mmol)를 넣고 10 분간 상온 교반 하였다. 맑은 용액이 되면 TMSI 0.6 ml(4.2 mmol)를 가하여 30분 동안 교반후 반응 용액의 용매를 감압하에 제거 하였다. 용매를 제거한 반응 용액에 무수 CH3CN 5 ml를 넣고 여분의 TMSI를 제거하기 위해 무수 THF 0.56 ml(6.7 mmol)를 가하여 교반 하였다. 염기 0.278 g(1.5 mmol)을 무수 CH3CN 3 ml에 현탁시킨 후 MSTFA 0.45 ml(2.4 mmol)를 가하여 완전히 녹인후 이용액을 위의 요오도 세펨 용액에 넣고 상온에서 20 시간 교반 하였다. 이반응 용액을 5 % MeOH-95 % 아세톤 40 ml에 넣어 생긴 고체를 여과 건조하여 HI 미정제 생성물 1.035 g을 얻었다. 이것을 NaHCO30.127g 으로 처리한 후 실리카겔 컬럼 (CH3CN : H2O = 5:1)으로 분리하여 정제된 내부 염 0.10 g을 얻었다.
Yield= 11.5 %
f.w= C21H24N8O6S3= 580.68
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.46 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.40, 4.47 (2H, ABq, J=13.2 Hz), 4.97 (1H, d, J=4.9 Hz), 5.56 (1H, dd, J=4.9, 7.9 Hz), 6.69 (1H, s), 7.18 (2H, bs), 7.90(2H, bs), 9.53 (1H, d, J=7.9 Hz).
실시예 10
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[N-메틸-N-(3-메틸-4,5-시클로헥세노-1,3-티아졸리움-2-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조.
질소대기하에서 세포탁심 0.684 g(1.5 mmol)을 10 ml의 무수 CH2Cl2에 현탁시킨 후 MSTFA 1.05 ml(5.7 mmol)를 넣고 10 분간 상온 교반 하였다. 맑은 용액이 되면 TMSI 0.6 ml(4.2 mmol)를 가하여 30분 동안 교반후 반응 용액의 용매를 감압하에 제거 하였다. 용매를 제거한 반응 용액에 무수 CH3CN 5 ml를 넣고 여분의 TMSI를 제거하기 위해 무수 THF 0.56 ml(6.7 mmol)를 가하여 교반 하였다. 염기 0.273 g(1.5 mmol)을 무수 CH3CN 3 ml에 현탁시킨 후 MSTFA 0.45 ml(2.4 mmol)를 가하여 완전히 녹인후 이용액을 위의 요오도 세펨 용액에 넣고 상온에서 3 시간 교반 하였다. 이반응 용액을 5 % MeOH-95 % 아세톤 40 ml에 넣어 생긴 고체를 여과 건조하여 HI 미정제 생성물 0.68 g을 얻었다. 이것을 NaHCO30.081 g 으로 처리한 후 실리카겔 컬럼(CH3CN : H2O = 7:1)으로 분리하여 정제된 내부 염 0.260 g을 얻었다.
Yield = 31 %
f.w= C23H27N7O5S3= 577.71
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.65∼1.90(4H, m), 2.48∼2.72(4H, m), 3.25(3H, m), 3.66(3H s), 3.82(3H, s), 4.39(2H, s), 5.00(1H, d, J= 4.5 Hz), 5.60(1H, dd, J= 4.5, 7.5 Hz), 6.72(1H, s), 7.21(2H, bs), 9.56(1H, d, J= 7.5 Hz)
실시예 11
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노아세트아미도]-3-[N-메틸-N-(3-메틸-4,5-시클로헥세노-1,3-티아졸리움-2-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조.
질소대기하에서 세포탁심 0.470 g(1 mmol)을 10 ml의 무수 CH2Cl2에 현탁시킨 후 MSTFA 0.7 ml(3.8 mmol)를 넣고 20 분간 상온 교반 하였다. 맑은 용액이 되면 TMSI 0.4 ml(2.8 mmol)를 가하여 30분 동안 교반후 반응 용액의 용매를 감압하에 제거 하였다. 용매를 제거한 반응 용액에 무수 CH3CN 5 ml를 넣고 여분의 TMSI를 제거하기 위해 무수 THF 0.37 ml(4.5 mmol)를 가하여 교반 하였다. 염기 0.182 g(1 mmol)을 무수 CH3CN 3 ml에 현탁시킨 후 MSTFA 0.3 ml(1.6 mmol)를 가하여 완전히 녹인후 이용액을 위의 요오도 세펨 용액에 넣고 상온에서 6 시간 교반 하였다. 이반응 용액을 5 % MeOH-95 % 아세톤 30 ml에 넣어 생긴 고체를 여과 건조하여 HI 미정제 생성물 0.225 g을 얻었다. 이것을 NaHCO30.025 g 으로 처리한 후 실리카겔 컬럼(CH3CN : H2O = 7:1)으로 분리하여 정제된 내부 염 0.02 g을 얻었다.
Yield= 4 %
f.w= C24H29N7O5S3= 591.74
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.22(3H, t), 1.64∼1.89(4H, m), 2.51∼2.68(4H, m), 3.22(3H, s), 3.68(3H, s), 4.10(2H, q), 4.41(2H, s), 5.01(1H, d, J= 4.8 Hz), 5.61(1H, dd, J= 4.8, 8.4 Hz), 6.71(1H, s), 7.19(2H, bs), 9.52(1H, d, J= 8.4 Hz).
실시예 12
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-알릴옥시이미노아세트아미도]-3-[N-메틸-N-(3-메틸-4,5-시클로헥세노-1,3-티아졸리움-2-일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조.
질소대기하에서 세포탁심 0.481 g(1 mmol)을 10 ml의 무수 CH2Cl2에 현탁시킨 후 MSTFA 0.7 ml(3.8 mmol)를 넣고 10 분간 상온 교반 하였다. 맑은 용액이 되면 TMSI 0.4 ml(2.8 mmol)를 가하여 30분 동안 교반후 반응 용액의 용매를 감압하에제거 하였다. 용매를 제거한 반응 용액에 무수 CH3CN 1.5 ml를 넣고 여분의 TMSI를 제거하기 위해 무수 THF 0.37 ml(4.5 mmol)를 가하여 교반 하였다. 염기 0.182 g(1 mmol)을 무수 CH3CN 3 ml에 현탁시킨 후 MSTFA 0.3 ml(1.6 mmol)를 가하여 완전히 녹인후 이용액을 위의 요오도 세펨 용액에 넣고 상온에서 5 시간 교반 하였다. 이반응 용액을 5 % MeOH-95 % 아세톤 30 ml에 넣어 생긴 고체를 여과 건조하여 HI 미정제 생성물 0.31 g을 얻었다. 이것을 NaHCO30.035 g 으로 처리한 후 실리카겔 컬럼(CH3CN : H2O = 5:1)으로 분리하여 정제된 내부 염 0.072 g을 얻었다.
Yield= 12 %
f.w= C25H29N7O5S3= 603.75
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.66∼1.89(4H, m), 2.53∼2.66(4H, m), 3.11(3H, s), 3.67(3H, s), 4.31, 4.68(2H, ABq, J=15.1 Hz), 4.58(2H, d, J=3.9 Hz), 5.02(1H, d, J=4.8, Hz), 5.61(1H. dd, J=4.8, 7.5 Hz), 5.17∼5.41(2H, m), 6.98(1H, m), 6.72(1H, s), 7.22(2H, bs), 9.56(1H, d, J=7.5 Hz).
본 발명에 따른 화학식 1의 신규한 세팔로스포린 화합물은 그람 양성균 또는 그람 음성균에 대해 유효한 약효를 가짐으로 항균제로 유용하게 사용할 수 있을 것으로 기대된다.

Claims (2)

  1. 아래의 화학식 1의 구조를 갖는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염.
    [화학식 1]
    상기 화학식 1에서 R은 탄소수 1-3로 이루어진 포화 알킬기, 탄소수 3-5개로 이루어진 불포화 알켄키를 의미하고, R1은 수소, 혹은 탄소수 1-3개로 이루어진 포화 알킬기, R2는 수소, 카르복시기(또는 그의 무기양이온), 카바모일기, 한 개 혹은 두개의 수소가 탄소수 1~3개의 알킬기로 치환된 카바모일기, 탄소수 1~3의 알킬기로 에스테르화된 카르복시기를 의미한다. 또한 R1, R2는 3-5 개의 메틸렌기로 연결된 고리구조를 의미한다.
  2. 상기 1항의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 주성분으로 한 그람 양성균 또는 그람 음성균에 항균 활성을 갖는 약학적 조성물.
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