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KR102672282B1 - 비공유 이중 초분자 네트워크 하이드로겔, 그 제조방법 및 상기 하이드로겔을 포함하는 응용제품 - Google Patents

비공유 이중 초분자 네트워크 하이드로겔, 그 제조방법 및 상기 하이드로겔을 포함하는 응용제품 Download PDF

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KR102672282B1
KR102672282B1 KR1020210166898A KR20210166898A KR102672282B1 KR 102672282 B1 KR102672282 B1 KR 102672282B1 KR 1020210166898 A KR1020210166898 A KR 1020210166898A KR 20210166898 A KR20210166898 A KR 20210166898A KR 102672282 B1 KR102672282 B1 KR 102672282B1
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김형우
박지은
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전남대학교산학협력단
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Abstract

본 발명은 초분자 하이드로겔에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 가역적이고 프로그래밍된 동작을 나타낼 수 있는 두 개의 개별 초분자 네트워크를 포함하는 비공유 이중 초분자 네트워크 하이드로겔, 그 제조방법 및 상기 하이드로겔을 포함하는 응용제품에 관한 것이다.

Description

비공유 이중 초분자 네트워크 하이드로겔, 그 제조방법 및 상기 하이드로겔을 포함하는 응용제품{Preparation of non-covalent interpenetrating network hydrogel and method for manufacturing product of it}
본 발명은 초분자 하이드로겔에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 가역적이고 프로그래밍된 동작을 나타낼 수 있는 두 개의 개별 초분자 네트워크를 포함하는 비공유 이중 초분자 네트워크 하이드로겔, 그 제조방법 및 상기 하이드로겔을 포함하는 응용제품에 관한 것이다.
분자 얽힘은 거시적이고 매혹적인 행동을 나타내는 복잡하고 계층적인 프레임워크를 설정하는 데 필수적이다. 세포막이나 세포 소기관을 포함한 생물학적 시스템에서 얽힌 구조는 어디에나 있으며 반응성과 연결성을 제어하여 의도적으로 더 형성될 수 있다. 연결, 매듭, 스레딩 또는 직조와 같은 공간적 연동 프로세스의 그 중 상호 침투는 화학 결합을 넘어 독립적인 고분자 네트워크의 자발적이고 간섭하지 않는 융합을 일으킬 수 있기 때문에 고분자 재료를 설계하는 데 주목해야 한다. 따라서 상호 침투성 고분자 네트워크, 다공성 배위 고분자 또는 하이브리드 나노복합체와 같은 많은 기능적 상호 침투 재료가 개발되고 협력 특성을 나타내어 메타 물질 및 나노 장치의 발전을 촉진했다.
하이드로겔은 네트워크 폴리머의 흥미로운 하위 클래스이다. 그들은 탄성의 개방된 다공성 네트워크에 상당한 양의 물을 가두므로 생물 의학 또는 환경 응용 분야에 현저하게 사용되었다. 구조적 측면에서 직교 네트워크의 상호 침투는 물리 화학적 균질한 시스템을 기반으로 거의 달성되지 않는 하이드로겔에서 정교한 기능을 생성한다. 대표적으로 일반 하이드로겔의 취약성을 극복하는 이중 네트워크 하이드로겔에서 일반적으로 발견되는 두 개의 단단하고 부드러운 네트워크의 조합에 의해 매우 높은 기계적 강도가 달성된다. 별도의 하이드로겔 네트워크가 통합되는 동안 획득되었다. 마찬가지로, 하이드로겔의 상호 침투 구조는 의료, 감지 또는 에너지 응용을 위한 많은 분야에서 다양한 플랫폼을 제공했다.
분자적 관점에서, 다양한 친수성 공유 네트워크가 상호 침투 구조의 형성을 위해 광범위하게 사용되었으며, 이는 일반적으로 손쉬운 부가 중합 반응을 통해 하이드로겔의 강력한 프레임워크를 제공한다. 네트워크는 또한 이온 또는 정전기 상호 작용, 수소 또는 배위 결합, 또는 자기 조립을 통해 상호 중추적인 역할에 참여한다. 이러한 네트워크는 그 자체로 다소 약할 수 있지만 동적 가교 특성으로 인해 고유한 프로그래밍 가능한 동작을 일으킬 수 있다. 따라서 생성된 초분자 하이드로겔은 외부 자극에 대한 민감도, 접근성, 가역성, 가공성 또는 강화된 인성을 나타낼 수 있으며, 이는 현재 현대 센서, 미세 유체 또는 바이오 스캐폴드에 이점이 있다. 예를 들어, 초탄성 또는 자가 치유성 하이드로겔이 일반적으로 달성되었다. 또한, 탄소 동소체 또는 나노 점토와 같은 무기 첨가제의 통합은 전기장 또는 자기장에서 높은 전도성 또는 스마트 응답을 나타낼 수 있는 나노복합 하이드로겔을 제공한다. 한편, 직교 물리적 상호 작용의 병합은 향상된 적응성, 높은 특이성, 빠른 응답 및 우수한 생체 적합성을 추가로 부여하는 완전히 비공유적인 상호 침투 네트워크 하이드로겔을 유발한다. 그러나 이러한 종류의 하이드로겔은 합성의 어려움으로 인해 현재까지 제한적으로 보고되었다. 한 가지 손쉬운 해결책은 필연적으로 화학적 충실도를 감소시키고 상부 구조의 정확한 제어를 방해할 수 있는 겔화 능력을 포함하는 고분자 물질의 동시 겔화이다. 특히, DNA 혼성화 및 호스트-게스트 상호작용 또는 4중 수소 결합 및 배위 결합의 적절한 조합이 결점을 극복하고 흥미로운 물리화학적 특성 또는 생물의학 사용을 위한 높은 호환성을 나타내는 하이드로겔 물질을 생성했다. 그러나, 아직 다중 특정 자극에 가역적으로 반응하는 상호 침투, 초분자 하이드로겔은 지금까지 드물고 기존 비공유 상호 작용 및 후보 물질의 광범위한 라이브러리를 고려할 때 구조가 제한적으로 탐구되었다.
국내특허등록번호 제10-1929293호
본 발명자들은 다수의 연구결과를 바탕으로 독립적이고 상호 침투하는 두 개의 비공유 초분자 네트워크를 포함하는 기능적 하이드로겔을 개발함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 2개의 개별적이지만 상호 침투하는 비공유 네트워크를 포함함으로써 가역적이고 프로그래밍된 동작이 가능한 비공유 이중 초분자 네트워크 하이드로겔 및 그 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 비공유 이중 초분자 네트워크 하이드로겔이 기계쩍 특성 및 생체적합성이 우수할 뿐만 아니라 열 및 빛과 같은 특정 자극에 대해 설계된 반응을 나타내는 것은 물론 주사 또는 자가 치유 특성, 약물 분자의 계획된 방출 등 유용한 특성을 나타내므로, 이러한 특성을 이용하여 비공유 이중 초분자 네트워크 하이드로겔을 포함하는 바이오잉크, 스캐폴더, 약물전달시스템 등 다양한 응용제품을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 이상에서 언급한 목적으로 제한되지 않으며, 명시적으로 언급되지 않았더라도 후술되는 발명의 상세한 설명의 기재로부터 통상의 지식을 가진 자가 인식할 수 있는 발명의 목적 역시 당연히 포함될 수 있을 것이다.
상술된 본 발명의 목적을 달성하기 위해, 먼저 본 발명은 천연 다당류 고분자로 이루어진 제1 초분자네트워크; 및 호스트-게스트 상호작용으로 형성된 다수의 호스트-게스트 복합체가 연속적으로 결합되어 이루어진 제2 초분자네트워크;를 포함하고, 상기 제1 초분자네트워크와 제2 초분자네트워크가 비공유적으로 상호 침투되어 결합된 구조를 갖는 비공유 이중 초분자 네트워크 하이드로겔을 제공한다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 제1 초분자 네트워크는 열적으로 가역적인 형태 변형 특성을 갖는다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 천연 다당류 고분자는 κ-카라기난, 알긴산, 키토산을 포함하는 셀룰로오스 유도체 그룹에서 선택되는 어느 하나이다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 호스트-게스트 복합체에서 호스트로 작용하는 호스트초분자는 사이클로덱스트린(cyclodextrin), 쿠커비트릴(cucurbituril), 칼릭사린(calixarene), 크라운에터(crown ether), 필러아린 (pillararene)을 포함하는 고리형 분자로 구성된 그룹에서 선택되는 어느 하나이다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 호스트초분자에 포함되는 게스트분자는 광반응성 거동 특성을 갖는다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 게스트분자는 아조벤젠(azobenzene), 스파이로파이란(spiropyran), 풀자이드(fulgide), 안트라센(anthracene), 다이아릴에틴(diarylethene)을 포함하는 광이성질체화 반응을 보이는 작용기로 구성된 그룹에서 선택되는 어느 하나이다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 다수의 호스트-게스트 복합체는 선형폴리머를 백본으로 하여 결합된다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 선형폴리머는 Poly(N- isopropylacrylamide), Poly(acrylamide), Poly(acylic acid), Poly(N,N- dimethylacrylamide), Poly(2-hydroxyethyl methacrylate)를 포함하는 아크릴 고분자 그룹에서 선택되는 어느 하나이다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 제1 초분자네트워크는 κ-카라기난으로 이루어지고, 상기 제2 초분자네트워크는 다수의 호스트-게스트 복합체가 Poly(N-isopropylacrylamide)를 백본으로 하여 결합되어 이루어지는데 상기 호스트-게스트 복합체는 사이클로덱스트린에 아조벤젠(azobenzene)이 포함되어 형성되는 것이다.
바람직한 실시예에 있어서, 동결 건조 후 평균 기공 직경이 2.8± 0.5 μm이다.
바람직한 실시예에 있어서, UV 광 조사시 360 nm에서 흡수 강도가 감소하고, 감소된 상태에서 가시광선에 노출되면 92% 이상 회복된다.
바람직한 실시예에 있어서, 50% 투과율이 나타나는 운점은 27℃이다.
바람직한 실시예에 있어서, 입체구조의 형성이 가능하다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 입체구조는 절단된 상태에서 절단면이 서로 인접하면 재결합하는 자기치유성능을 갖는다.
바람직한 실시예에 있어서, 25℃이하의 수성조건에서 외인성 화학물질 없이 완전 분해되고, 36℃ 이상의 수성조건에서 분해되지 않는다.
바람직한 실시예에 있어서, 36℃ 이상에서 탄성계수가 11 ± 0.1kPa이다.
바람직한 실시예에 있어서, UV-광 조사(< 365 nm)에 의해 상기 탄성계수가 60%이상 감소된다.
바람직한 실시예에 있어서, 가시광선에 노출되면 상기 탄성계수가 98% 이상 회복된다.
바람직한 실시예에 있어서, 36℃ 이상에서 로딩된 약물의 방출속도가 53.9 ± 2.0 h-0.5이다.
또한, 본 발명은 천연다당류 고분자가 용해된 제1전구체용액을 준비하는 단계; 게스트분자용액과 호스트초분자용액을 혼합한 후 반응시켜 형성된 호스트-게스트복합체가 포함된 용액을 형성하는 단계; 상기 호스트-게스트복합체가 포함된 용액에 선형폴리머용 단량체 및 중합개시제를 첨가하여 제2전구체용액을 준비하는 단계; 상기 제1전구체용액과 제2전구체용액을 혼합한 후 제1 초분자 네트워크를 형성하여 겔화된 제3전구체를 준비하는 단계; 상기 제3전구체에서 상기 중합개시제를 반응시켜 상기 선형폴리머용 단량체가 중합되면서 상기 호스트-게스트복합체와 가교되어 상기 제1 초분자 네트워크에 상호 침투적으로 제2 초분자 네트워크를 형성하여 상기 제1 및 제2 초분자 네트워크가 비공유적으로 상호 침투되어 결합된 구조의 비공유 이중 초분자 하이드로겔를 얻는 단계;를 포함하는 비공유 이중 초분자 네트워크 하이드로겔 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 천연다당류 고분자를 용매에 용해시킨 후 제1 초분자 네트워크를 형성하여 겔화된 제1전구체를 준비하는 단계; 게스트분자용액과 호스트초분자용액을 혼합한 후 반응시켜 형성된 호스트-게스트복합체가 포함된 용액을 형성하는 단계; 상기 호스트-게스트복합체가 포함된 용액에 선형폴리머용 단량체 및 중합개시제를 첨가하여 제2전구체용액을 준비하는 단계; 상기 겔화된 제1전구체와 제2전구체용액을 혼합한 후 상기 중합개시제를 반응시켜 상기 선형폴리머용 단량체가 중합되면서 상기 호스트-게스트복합체와 가교되어 상기 제1 초분자 네트워크에 상호 침투적으로 제2 초분자 네트워크를 형성하여 상기 제1 및 제2 초분자 네트워크가 비공유적으로 상호 침투되어 결합된 구조의 비공유 이중 초분자 하이드로겔를 얻는 단계;를 포함하는 비공유 이중 초분자 네트워크 하이드로겔 제조방법을 제공한다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 호스트-게스트 복합체에서 호스트로 작용하는 호스트초분자는 사이클로덱스트린(cyclodextrin), 쿠커비트릴(cucurbituril), 칼릭사린(calixarene), 크라운에터(crown ether), 필러아린 (pillararene)을 포함하는 고리형 분자 그룹에서 선택되는 어느 하나이다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 호스트초분자에 포함되는 게스트분자는 광반응성 거동 특성을 갖는데, 상기 게스트분자는 아조벤젠(azobenzene), 스파이로파이란(spiropyran), 풀자이드(fulgide), 안트라센(anthracene), 다이아릴에틴(diarylethene)을 포함하는 광이성질체화 반응을 보이는 작용기 그룹에서 선택되는 어느 하나이다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 선형폴리머용 단량체는 N-isopropylacrylamide(NIPAM), acrylamide, acylic acid, N,N-dimethyl acrylamide, 2-hydroxyethyl methacrylate를 포함하는 아크릴 단량체 그룹에서 선택되는 어느 하나이다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 천연 다당류 고분자는 κ-카라기난, 알긴산, 키토산을 포함하는 셀룰로오스 유도체 그룹에서 선택되는 어느 하나이고, 상기 제1 초분자 네트워크는 열적으로 가역적인 형태 변형 특성을 갖는다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 중합개시제는 과황산칼륨(potassium persulfate, KPS), 암모늄 퍼설페이트(APS), 2,2'-(azobis isobutyronitrile)(AIBN) 으로 구성된 그룹에서 선택되는 어느 하나이다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 호스트-게스트 복합체가 포함된 용액은 아조-아크릴아미드 용액과 β-cyclodextrin polymer (bCDP)용액을 혼합한 후 반응시켜 아조-아크릴아미드가 포함된 bCDP 복합체를 형성함으로써 얻어지는 것이다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 천연다당류 고분자가 κ-카라기난이면, 칼륨이온에 의해 제1 초분자 네트워크가 형성된다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 선형폴리머용 단량체 및 중합개시제는 각각 N-isopropylacrylamide (NIPAM) 및 과황산칼륨(potassium persulfate, KPS)이다.
또한, 본 발명은 상술된 어느 하나의 비공유 이중 초분자 네트워크 하이드로겔 또는 상술된 어느 하나의 제조방법으로 제조된 비공유 이중 초분자 네트워크 하이드로겔을 포함하는 바이오잉크를 제공한다.
또한, 본 발명은 상술된 어느 하나의 비공유 이중 초분자 네트워크 하이드로겔 또는 상술된 어느 하나의 제조방법으로 제조된 비공유 이중 초분자 네트워크 하이드로겔을 포함하는 약물전달체를 제공한다.
또한, 본 발명은 상술된 어느 하나의 비공유 이중 초분자 네트워크 하이드로겔 또는 상술된 어느 하나의 제조방법으로 제조된 비공유 이중 초분자 네트워크 하이드로겔을 포함하는 스캐폴더를 제공한다.
또한, 본 발명은 상술된 어느 하나의 비공유 이중 초분자 네트워크 하이드로겔 또는 상술된 어느 하나의 제조방법으로 제조된 비공유 이중 초분자 네트워크 하이드로겔을 포함하여 생리학적 신호에 민감한 것을 특징으로 하는 생체의학물질을 제공한다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 생리학적 신호는 호르몬, 효소 또는 동맥압 중 하나 이상이다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 생체의학물질은 표면 코팅층, 센서, 패치, 필러로 구성된 그룹에서 선택되는 하나 이상을 구성하는 물질이다.
상술된 본 발명에 의하면 2개의 개별적이지만 상호 침투하는 비공유 네트워크를 포함함으로써 가역적이고 프로그래밍된 동작이 가능한 비공유 이중 초분자 네트워크 하이드로겔 및 그 제조방법을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명의 비공유 이중 초분자 네트워크 하이드로겔은 기계적 특성 및 생체적합성이 우수할 뿐만 아니라 열 및 빛과 같은 특정 자극에 대해 설계된 반응을 나타내는 것은 물론 주사 또는 자가 치유 특성, 약물 분자의 계획된 방출 등 유용한 특성을 나타내므로, 바이오잉크, 스캐폴더, 약물전달시스템 등과 같은 생물의학 및/또는 조직공학분야의 다양한 응용제품에 이용될 수 있다.
본 발명의 이러한 기술적 효과들은 이상에서 언급한 범위만으로 제한되지 않으며, 명시적으로 언급되지 않았더라도 후술되는 발명의 실시를 위한 구체적 내용의 기재로부터 통상의 지식을 가진 자가 인식할 수 있는 발명의 효과 역시 당연히 포함된다.
도 1a는 본 발명에 따른 비공유 이중 초분자 네트워크 하이드로젤의 일 구현예의 모식도로서 (i) 칼륨 이온이 있는 상태에서 κ-카라기난의 나선형 구조로 형성된 제1 초분자 네트워크 및 (ii ) 아조벤젠 기반 공중합체와 β-시클로덱스트린 기반 중합체 간의 호스트-게스트 상호작용으로 형성된 호스트-게스트 복합체가 선형 폴리머와 결합되어 형성된 제2 초분자 네트워크의 조합으로 설계된 하이드로겔은 열이나 빛에 반응하여 완전히 가역적임을 보여준다.
도 1b는 본 발명에 따른 비공유 이중 초분자 네트워크 하이드로젤에 대한 반응식을 모식적으로 나타낸 것이다.
도 2는 선형 폴리아크릴레이트(2kDa)의 GPC 크로마토그램을 나타낸 것이다.
도 3a는 25℃에서 D2O(16mM)의 호스트-게스트 매크로-가교제의 1H??1H 2D ROESY NMR 스펙트럼 확대도이고, 도 3b는 D2O(16mM)에서 측정된 호스트-게스트 복합체의 전체 2D ROESY NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 4a는 5000X 배율에서 관찰된 동결건조된 ncDNH의 SEM 이미지이고,도 4b는 동결 건조 후 ncSNH에 대한 SEM 이미지이다.
도 5a는 ncDNH가 준비되었을 때(검정색)와 UV(회색) 및 가시광선 조사(회색 점선) 후의 UV-Vis 흡수 스펙트럼을 나타낸 것이고, 도 5b는 교대로 UV(주황색) 및 가시광선(회색) 조사의 3회 반복 이성질화 주기 동안 ncDNH에서 측정된 360nm에서의 흡수 강도의 변화를 나타낸 것이며, 도 5c는 UV-가시광선 조사의 세 번째 주기 동안 얻은 ncDNH의 UV-Vis 흡수 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 6a는 ncDNH의 열적 특성에 대한 조사로서 온도가 변할 때 ncDNH(검정색)의 투과율 변화를 나타낸 것이고, 도 6b에서 (a) 및 (b)는 각각 23℃ 및 40℃에서 촬영한 큐벳의 ncDNH 사진이며, 도 6c는 두 번째 가열(단색) 및 냉각(점선) 주기 동안의 ncDNH(검정색)의 DSC 열기록도[대조군 ncSNH(하늘색)에서 얻은 데이터는 비교를 위해 표시되었음]이고, 도 6d는 주사기를 사용하여 유리 슬라이드에 쓰고 23℃(왼쪽) 또는 40℃(오른쪽)에서 찍은 ncDNH 문자의 사진 그래프이며, 도 6e는 자가 치유 특성의 시각적 데모로서: ncDNH의 원통형 하이드로겔을 반으로 자른 경우(왼쪽), 4℃에서 3시간 동안 치유된 후(중간), 손을 사용하여 늘릴 때(오른쪽) 아래 표시된 치유 과정에 대한 사진이고, 도 6f는 ncSNH를 이용하여 (a)는 유리 슬라이드에 주사기로 쓴 글자 사진이고 (b)는 곧 붕괴된 원통형 물체를 형성할 때의 사진이다.
도 7a는 ncDNH의 기계적 특성 변화를 나타낸 것으로 (i) ncSNH, (ii) ncDNH 및 (iii) 36.5℃에서 준비된(단색) 또는 UV 조사 후(점선) ncDNH에서 얻은 대표적인 압축 응력-변형률 곡선이고, 도 7b는 36.5℃(보라색)에서 ncSNH(하늘색), ncDNH(검정색) 및 ncDNH 각각에서 63초(주황색 화살표)에 이어 가시광선 조사에 반복적으로 노출되었을 때 300초 동안 빛 조사(회색 화살표)시 영계수의 가역적 변화를 나타낸 그래프이다.
도 8a는 시간 경과에 따라 23℃(상단) 및 36.5℃(하단)에서 물(100mL)에 담그었을 때 ncDNH(직경, 2.5cm, 0.7g)의 하이드로겔 링 사진이고(검은색 화살표는 유리 페트리 접시의 ncDNH를 가리킵) 도 8b에서 (a)는 1일 동안 (b)는 7일 동안 36.5℃의 물에서 배양한 후 ncDNH의 하이드로겔 링 사진이다.
도 9a는 23℃(점선) 및 36.5℃에서 물(100mL)에 담근 후 12mM의 농도로 ncDNH에 로드된 화물 염료(즉, 1,3,6,8-pyrenetetrasulfonate)의 방출 프로필 그래프이고[(단색) UV(보라색) 또는 가시광선(검정색) 조사], 도 9b 및 9c는 각각 UV 조사 후 23 및 36.5℃에서 ncDNH로부터 모델 염료의 방출 테스트에 대해 얻은 UV-Vis 스펙트럼이며, 도 9d는 UV 조사 전후 23 또는 36.5 ℃에서 모델 염료의 방출 테스트에서 얻은 화물 분자의 누적량 대 시간(h0.5)의 선형 기울기그래프이다.
도 10a는 시간 경과에 따라 23℃(상단) 및 36.5℃(하단)에서 PBS 완충액(pH 7.0, 100mL)에 담그었을 때 ncDNH(직경, 2.5cm, 0.7g)의 하이드로겔 링 사진이고(검은색 화살표는 유리 페트리 접시의 ncDNH를 가리킴), 도 10b는 UV(보라색) 또는 가시광선(검정색) 조사하 23℃(점선) 및 36.5℃(실선)에서 PBS 버퍼(pH 7.0, 100mL)에 담근 후 12mM의 농도로 ncDNH에 로드된 화물 염료(즉, 1,3,6,8-pyrenetetrasulfonate)의 방출 프로필이고, 도 10c는 23℃에서 UV 조사 전(검정색) 및 후(주황색) PBS 완충액(pH 7.0, 100 mL)에서 모델 염료의 방출 테스트에서 얻은 화물 분자의 누적량 대 시간(h0.5)의 선형 기울기이며, 도 10d는 36.5℃에서 UV 조사 전(검정색) 및 후(주황색) PBS 완충액(pH 7.0, 100 mL)에서 모델 염료의 방출 테스트에서 얻은 화물 분자의 누적량 대 시간(h0.5)의 선형 기울기이다.
도 11a는 24시간 동안 다양한 농도의 ncDNH에 노출되었을 때 마우스 섬유아세포 MLg(왼쪽) 및 인간 폐 섬유아세포 WI-38(오른쪽) 세포의 상대적 생존율을 도시한 그래프이고, 도 11b는 24시간 동안 ncDNH(10 mg mL-1)와 배양하고 적혈구 마커(하단)로 염색했을 때 MLg(왼쪽) 및 WI-38(오른쪽)에 대한 공초점 현미경 이미지를 나타낸 것이다(ncDNH가 없는 대조군 세포 이미지는 비교를 상단에 표시되고, 흰색 눈금 막대는 100μm를 나타낸다). 도 11c는 MLg를 24시간 동안 25 및 50 mg mL-1의 고농도에서 ncDNH와 배양한 후 얻는 공초점 현미경이미지이고, 도 11d는 WI-38을 24시간 동안 25 및 50 mg mL-1의 고농도에서 ncDNH와 배양한 후 얻는 공초점 현미경이미지이다.
도 12a는 시프로플록사신(18mM)이 주입된 ncDNH이 로드된 상태(왼쪽), 36.5℃에서 방출 테스트 중(중간), 23℃에서 테스트 후(오른쪽) 샘플 사진(검은색 눈금 막대는 0.5mm를 나타냄)이고, 도 12b는 UV 조사(보라색) 또는 조사 없이(검은색) 36.5℃에서 pH 7.0의 PBS 용액에서 시간 경과에 따라 6에서 방출된 약물 분자의 누적량 변화그래프이다(UV 조사 시 3시간 동안 모니터링된 방출 분자의 흡수 스펙트럼이 오른쪽에 표시됨). 도 12c는 UV 조사 전(검정색) 및 후(주황색) PBS 완충액(pH 7.0, 100mL)에서 시프로플록사신의 방출 테스트에서 얻은 화물 분자의 누적량 대 시간(h0.5)의 선형 기울기이고, 도 12d 및 도 12e는 탈이온수(100mL)에서의 대조 방출 테스트 결과 그래프로서, 도 12d는 UV 조사 전(검정색) 및 후에(보라색) 36.5℃에서 방출된 시프로플록사신의 누적 양을 나타낸 것이고, 도 12e는 UV 조사 전(검정색)과 후(주황색)의 시간(h0.5)에 따른 누적량의 선형 기울기를 나타낸 것이다.
도 13은 ncDNH를 사용한 벌집형 하이드로겔 패턴의 3D 바이오 프린팅 사진으로, (a)는 삽입에 표시된 대로 CAD 레이아웃에 따라 패턴을 형성할 때 바이오 프린터의 사진이고, (b)는 인쇄된 하이드로겔 패턴의 평면도이다.
본 발명에서 사용하는 용어는 단지 특정한 실시예들을 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 발명의 설명에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성 요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성 요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
제1, 제2 등의 용어는 다양한 구성 요소들을 설명하는데 사용될 수 있지만, 상기 구성 요소들은 상기 용어들에 의해 한정되어서는 안된다. 상기 용어들은 하나의 구성 요소를 다른 구성 요소로부터 구별하는 목적으로만 사용된다. 예를 들어, 본 발명의 권리 범위를 벗어나지 않으면서 제1 구성 요소는 제2 구성 요소로 명명될 수 있고, 유사하게 제2 구성 요소도 제1 구성 요소로 명명될 수 있다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미를 갖는 것으로 해석되어야 하며, 본 발명에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
구성 요소를 해석함에 있어서, 별도의 명시적 기재가 없더라도 오차 범위를 포함하는 것으로 해석한다. 특히, 정도의 용어 "약", "실질적으로" 등이 사용되는 경우 언급된 의미에 고유한 제조 및 물질 허용오차가 제시될 때 그 수치에서 또는 그 수치에 근접한 의미로 사용되는 것으로 해석될 수 있다.
시간 관계에 대한 설명일 경우, 예를 들어, '~후에', '~에 이어서', '~다음에', '~전에' 등으로 시간 적 선후관계가 설명되는 경우, '바로' 또는 '직접'이 사용되지 않는 이상 연속적이지 않은 경우도 포함한다.
이하, 첨부한 도면 및 바람직한 실시예들을 참조하여 본 발명의 기술적 구성을 상세하게 설명한다.
그러나, 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화 될 수도 있다. 명세서 전체에 걸쳐 본 발명을 설명하기 위해 사용되는 동일한 참조번호는 동일한 구성요소를 나타낸다.
본 발명의 기술적 특징은 2개의 개별적이지만 상호 침투하는 비공유 네트워크를 포함함으로써 가역적이고 프로그래밍된 동작이 가능하므로 기계쩍 특성 및 생체적합성이 우수할 뿐만 아니라 열 및 빛과 같은 특정 자극에 대해 설계된 반응을 나타내는 것은 물론 주사 또는 자가 치유 특성, 약물 분자의 계획된 방출 등 유용한 특성을 나타내는 비공유 이중 초분자 네트워크 하이드로겔, 그 제조방법 및 이를 포함하는 응용제품에 있다.
따라서, 본 발명의 비공유 이중 초분자 네트워크 하이드로겔은 천연 다당류 고분자로 이루어진 제1 초분자네트워크; 및 호스트-게스트 상호작용으로 형성된 다수의 호스트-게스트 복합체가 연속적으로 결합되어 이루어진 제2 초분자네트워크;를 포함하고, 상기 제1 초분자네트워크와 제2 초분자네트워크가 비공유적으로 상호 침투되어 결합된 구조를 갖는다.
여기서, 제1 초분자 네트워크는 천연다당류 고분자로 이루어지기만 하면 제한되지 않으나, 제1 초분자 네트워크에 부여하고자 하는 특성에 따라 천연다당류 고분자를 선별하여 사용할 수 있다. 일 구현예로서 제1 초분자 네트워크가 열적으로 가역적인 형태 변형 특성을 갖도록 구현하고자 하는 경우, 천연 다당류 고분자는 κ-카라기난, 알긴산, 키토산 등의 셀룰로오스 유도체로 구성된 그룹에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
제2 초분자 네트워크는 다수의 호스트-게스트 복합체가 선형폴리머를 백본으로 하여 결합되어 형성되므로, 제2 초분자 네트워크에 부여하고자 하는 특성에 따라 호스트초분자, 게스트분자 및 선형폴리머가 선정될 수 있을 것이다. 일 구현예로서 호스트-게스트 복합체에서 호스트로 작용하는 호스트초분자는 공지된 호스트초분자이면 제한되지 않지만 호스트-게스트 작용을 통해 호스트초분자에 포함되는 게스트분자의 특성을 고려하여 선택될 수 있는데, 사이클로덱스트린(cyclodextrin), 쿠커비트릴(cucurbituril), 칼릭사린(calixarene), 크라운에터(crown ether), 필러아린 (pillararene) 등을 포함하는 고리형 분자 그룹에서 선택되는 어느 하나일 수 있다. 게스트분자 또한 제2 초분자 네트워크에 부여하고자 하는 특성에 따라 다양한 특성을 나타내는 게스트분자가 선정될 수 있는데, 게스트분자가 광반응성 거동 특성을 갖는 경우 아조벤젠(azobenzene), 스파이로파이란(spiropyran), 풀자이드(fulgide), 안트라센(anthracene), 다이아릴에틴(diarylethene) 등 광이성질체화 반응을 보이는 작용기 그룹에서 선택되는 어느 하나일 수 있다. 선형폴리머는 그 단량체가 중합되면서 다수의 호스트-게스트 복합체와 결합되어 제2 초분자 네트워크를 형성할 수 있기만 하면 제한되지 않지만, Poly(N-isopropylacrylamide), Poly(acrylamide), Poly(acylic acid), Poly(N,N-dimethylacrylamide), Poly(2-hydroxyethyl methacrylate)를 포함하는 아크릴 고분자 그룹에서 선택되는 어느 하나일 수 있을 것이다.
본 발명의 비공유 이중 초분자 네트워크 하이드로겔은 일 구현예로서 두 개의 개별 상호 침투 비공유 네트워크를 포함하는 초분자 하이드로겔의 설계 원리를 보여주는 도 1a에 도시된 바와 같이, 제1 초분자네트워크가 κ-카라기난으로 이루어지고, 제2 초분자네트워크가 사이클로덱스트린에 azo-acrylamide가 포함되어 형성된 다수의 호스트-게스트 복합체가 Poly(N-isopropylacrylamide)[폴리(NIPAM)]를 백본으로 하여 결합되어 이루어지는데, 제1 초분자네트워크와 제2 초분자네트워크가 비공유적으로 상호 침투되어 결합되는 것을 알 수 있다.
카라기난은 식품 및 제약 산업에서 사용되는 천연 황산염 다당류이다. 그 중 이당류 단위당 설페이트 그룹을 갖는 κ-형태는 칼륨 이온의 존재 하에서 열방성 코일-나선 전이 및 이온성 나선 응집을 통해 열적으로 가역적이고 강한 겔화를 나타내며, 이는 제1 초분자 네트워크의 형성을 가능하게 한다. 대조적으로, 제2 초분자 네트워크는 아조벤젠 펜던트 그룹과 β-사이클로덱스트린 폴리머(bCDP)가 있는 선형 폴리(NIPAM) 사슬로 구성된다. bCDP는 상업적으로 이용 가능하며 7개의 β-사이클로덱스트린 단위로 구성된다. 아조벤젠 단위는 β-사이클로덱스트린 단위에 대한 높은 결합 친화도로 인해 호스트-게스트 상호작용을 통해 비공유 가교점을 제공하여 또 다른 비공유 네트워크를 구축한다. 정확하게, 각 네트워크는 직교성으로 인해 순차적으로 형성될 수 있으며, 이를 통해 두 네트워크가 상호 침투된 이중 초분자 네트워크 하이드로겔을 달성할 수 있다. 생성된 재료는 각 네트워크의 기계적 강도와 비교할 때 향상된 기계적 강도를 나타내며 두 비공유 네트워크의 가역적 특성으로 인해 생체 적합성 및 주사 또는 자가 치유 특성이 있다. 또한, 아조벤젠 단위의 광이성질화 및 NIPAM 기반 백본의 열상 전이는 거시적 특성의 자극-반응성 변화를 일으켜 후술하는 실험계와 같이 각각 약물 방출 또는 3D 바이오 프린팅 제어를 위한 기능성 벡터 또는 바이오 잉크의 개발을 가능하게 할 것으로 예측된다.
이와 같이 구성된 비공유 이중 초분자 네트워크 하이드로겔은 다음과 같은 특성을 갖는다. 먼저 동결 건조 후 평균 기공 직경이 2.8 ± 0.5 μm이다. 또한 UV 광 조사시 360 nm에서 흡수 강도가 감소하고, 감소된 상태에서 가시광선에 노출되면 92% 이상 회복되며, 50% 투과율이 나타나는 운점은 27℃이다. 입체구조의 형성이 가능한 특성을 갖는데, 형성된 입체구조는 절단된 상태에서 절단면이 서로 인접하면 재결합하는 자기치유성능을 갖는다. 또한, 25℃이하의 수성조건에서 외인성 화학물질 없이 완전 분해되고, 36℃ 이상의 수성조건에서 분해되지 않으므로, 온도를 조절하여 분해정도를 조절할 수 있다. 더 나아가 36℃ 이상에서 탄성계수가 11 ± 0.1kPa이며, UV-광 조사(< 365 nm)에 의해 상기 탄성계수가 60%이상 감소되는데, 가시광선에 노출되면 상기 탄성계수가 98% 이상 회복되는 광학적 가역특성을 나타낸다. 특히, 약물 로딩시 36℃ 이상에서 로딩된 약물의 방출속도가 53.9 ± 2.0 h-0.5인 특성을 나타내므로 약물전달체로 유용할 수 있다.
다음으로, 본 발명의비공유 이중 초분자 네트워크 하이드로겔 제조방법은 제1 초분자네트워크를 제1전구체용액과 제2전구체용액을 혼합한 후 형성하는 제1방법과 처음부터 제1 초분자 네트워크를 형성하여 겔화된 제1전구체를 준비하는 제2방법으로 나눌 수 있다.
제1방법은 천연다당류 고분자가 용해된 제1전구체용액을 준비하는 단계; 게스트분자용액과 호스트초분자용액을 혼합한 후 반응시켜 형성된 호스트-게스트복합체가 포함된 용액을 형성하는 단계; 상기 호스트-게스트복합체가 포함된 용액에 선형폴리머용 단량체 및 중합개시제를 첨가하여 제2전구체용액을 준비하는 단계; 상기 제1전구체용액과 제2전구체용액을 혼합한 후 제1 초분자 네트워크를 형성하여 겔화된 제3전구체를 준비하는 단계; 상기 제3전구체에서 상기 중합개시제를 반응시켜 상기 선형폴리머용 단량체가 중합되면서 상기 호스트-게스트복합체와 가교되어 상기 제1 초분자 네트워크에 상호 침투적으로 제2 초분자 네트워크를 형성하여 상기 제1 및 제2 초분자 네트워크가 비공유적으로 상호 침투되어 결합된 구조의 비공유 이중 초분자 하이드로겔를 얻는 단계;를 포함할 수 있다.
제2방법은 천연다당류 고분자를 용매에 용해시킨 후 제1 초분자 네트워크를 형성하여 겔화된 제1전구체를 준비하는 단계; 게스트분자용액과 호스트초분자용액을 혼합한 후 반응시켜 형성된 호스트-게스트복합체가 포함된 용액을 형성하는 단계; 상기 호스트-게스트복합체가 포함된 용액에 선형폴리머용 단량체 및 중합개시제를 첨가하여 제2전구체용액을 준비하는 단계; 상기 겔화된 제1전구체와 제2전구체용액을 혼합한 후 상기 중합개시제를 반응시켜 상기 선형폴리머용 단량체가 중합되면서 상기 호스트-게스트복합체와 가교되어 상기 제1 초분자 네트워크에 상호 침투적으로 제2 초분자 네트워크를 형성하여 상기 제1 및 제2 초분자 네트워크가 비공유적으로 상호 침투되어 결합된 구조의 비공유 이중 초분자 하이드로겔를 얻는 단계;를 포함한다.
이와 같이, 제1방법 및 제2방법은 상이한 부분을 제외하면 사용하는 물질 및 반응조건이 동일하고, 그 결과 얻어진 최종물질 또한 동일한 특성을 가지므로 이하에서는 제1방법 및 제1방법으로 제조된 비공유 이중 초분자 하이드로겔을 중심으로 설명한다.
도 1b는 본 발명의 일 실시예에 따른 비공유 이중 초분자 하이드로겔의 합성경로를 보여준다. 먼저, 4-아미노아조벤젠(아조-아민)을 염기 존재하에 아크릴로일 클로라이드와 반응시켜 아조-아크릴아미드를 제조했다. 이어서, 수성 조건에서 아조-아크릴아미드를 bCDP와 반응시켰다. 혼합물은 처음에는 탁했지만 곧 투명해져서 호스트-게스트 상호작용 및 호스트-게스트 복합체의 형성을 통해 bCDP에 azo-acrylamide가 포함되었음을 나타낸다. 본 발명은 물에서 높은 결합 친화도를 갖는 호스트-게스트 복합체를 형성하기 위해 화학량론적 양의 아조-아크릴아미드와 bCDP를 의도적으로 사용했으며, 이는 아즈-오벤젠과 사이클로덱스트린 단위 사이에 1:1 착물을 생성할 수 있다. 호스트-게스트 복합체 용액에서 bCDP의 총 농도는 물에 대하여 10wt%로 설정하였다. 본 발명은 실시예에서 비공유 이중 초분자 하이드로겔을 설명하기 위해 호스트-게스트 복합체의 제조에 고정된 비율을 사용했지만 호스트와 게스트 단위 사이의 비대칭 비율을 사용하거나 다양한 bCDP 농도를 사용하면 전체 재료의 물리적 특성이 변경될 수 있음은 물론이다.
후술하는 실시예와 같이 호스트-게스트 복합체는 NIPAM 단량체, κ-카라기난 및 과황산칼륨(KPS)과 수상조건에서 혼합되었다. 여기에서 다당류는 (i) 코일-나선 전이 및 (ii) KPS의 칼륨 이온으로 인한 나선의 유도된 응집을 통해 제1 초분자 비공유 네트워크를 제공한다. 따라서 50℃에서 완만하게 가열한 후 25℃로 냉각한 후 5 mg mL-1의 낮은 농도에서도 젤화가 즉시 발생하여 carrageen 네트워크가 형성되었다. 그런 다음, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(TEMED) 분취량의 후속 첨가는 KPS와의 산화환원 반응에 의해 아크릴레이트 성분의 중합을 개시하고 호스트-게스트 복합체와 가교된 2차 상호침투 폴리(NIPAM) 기반 네트워크를 형성했다. 25℃에서 5시간 동안 보관한 후 두 개의 개별 초분자 네트워크로 구성된 비공유 이중 네트워크 하이드로겔(ncDNH)을 얻었다.
후술하는 비교예와 같이 대조군인 비공유 단일 네트워크 하이드로겔(ncSNH)은 카라기난 네트워크가 없는 상태에서 라디칼 중합 후에만 제조할 수 있었다. 두 실험 모두 아조벤젠 함유 폴리머 사슬과 bCDP 사이의 호스트-게스트 상호작용이 전체 구조를 충분히 유지하기에 충분한 비공유 가교점을 제공할 수 있음을 나타낸다.
다음으로, 본 발명의 비공유 이중 초분자 네트워크 하이드로겔을 포함하는 응용제품은 바이오잉크, 약물전달체, 스캐폴더 및 호르몬, 효소 또는 동맥압 중 하나 이상의 생리학적 신호에 민감한 것을 특징으로 하는 생체의학물질 등이 있을 수 있다. 특히 생체의학물질은 표면 코팅층, 센서, 패치, 필러 등으로 이용될 수 있을 수 있을 것이다.
실시예
도 1b에 도시된 바와 같이 다음과 같은 과정을 수행하여 비공유 이중 초분자 네트워크 하이드로겔(ncDNH)을 제조하였다.
1. 호스트-게스트복합체가 포함된 용액을 형성하는 단계
① 게스트분자인 아조-아크릴아미드의 합성 및 게스트분자용액 준비
4-아미노아조벤젠(아조-아민)(1g, 5.07mmol, 1당량) 및 트리에틸아민(0.82mL, 5.88mmol, 1.16당량)을 빙욕 상에서 건조된 THF(18mL)에 용해시켰다. 아크릴로일 클로라이드(0.5mL, 1.20당량)를 빙욕 상의 아조-아민 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 4시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 침전물을 제거하고, 상청액을 감압 농축하였다. 얻어진 조 생성물을 디클로로메탄으로부터 재결정화하여 정제하였다. 수율: 486.7mg(38.2%). 얻어진 azo-acrylamide의 1H NMR 스펙트럼은 이전 결과와 동일하였다.
메탄올 0.02mL 당 합성된 아조-아크릴아미드가 0.502mg(0.002mmol) 존재하도록 게스트분자용액을 준비하였다.
② 호스트초분자용액 준비
β-사이클로덱스트린 중합체(bCDP)를 구입하여 물 0.58mL 당 β-사이클로덱스트린 중합체가 111mg(0.014mmol) 존재하도록 호스트초분자용액을 준비하였다.
③ 호스트-게스트복합체가 포함된 용액 형성
물(0.58mL) 중 β-사이클로덱스트린 중합체(111mg, 0.014mmol)가 포함된 호스트초분자용액에 메탄올(0.02mL) 중 아조-아크릴아미드(0.502mg, 0.002mmol)가 포함된 게스트분자용액을 첨가하고 10분 동안 교반하여 호스트-게스트복합체가 포함된 용액을 형성하고 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
2. 제2전구체용액을 준비하는 단계
호스트-게스트복합체가 포함된 용액에 NIPAM(200mg, 1.77mmol, 1.0당량) 및 KPS(2.28mg, 0.008mmol, 0.0045당량)를 순서대로 첨가하여 제2전구체용액을 준비하였다.
3. 제1전구체용액을 준비하는 단계
60℃에서 15분 동안 부드럽게 가열하여 제1전구체용액인 κ-carrageenan 수용액(12.5 mg mL-1, 0.4 mL)을 제조했다.
4. 겔화된 제3전구체를 준비하는 단계
제1전구체용액과 제2전구체용액을 실온에서 함께 혼합하고 κ-카라기난의 겔화가 KPS의 칼륨 이온에 의해 즉시 발생하여 제1초분자 네트워크가 형성됨으로써 겔화된 제3전구체를 얻었다.
5. 비공유 이중 초분자네트워크 하이드로겔을 얻는 단계
겔화된 제3전구체에 TEMED(10μL)의 분취량을 첨가했다. 25℃에서 5시간 동안 보관한 후, 비공유 이중 초분자네트워크 하이드로겔인 투명한 황색 하이드로겔(ncDNH)을 얻었다.
비교예
도 1b에 도시된 바와 같이 실시예에서 제1전구체용액을 준비하는 단계 및 겔화된 제3전구체를 준비하는 단계를 수행하지 않고 제2전구체용액에 바로 TEMED(10μL)의 분취량을 첨가한 것을 제외하면 실시예와 동일한 과정을 수행하여 비공유 단일 네트워크 초분자 하이드로겔(ncSNH)을 제조하였다.
실험방법
1. 실험조건
모든 반응은 달리 명시되지 않는 한 양압 질소 하에서 화염 건조 유리 제품에서 수행되었다. 공기 및 습기에 민감한 액체는 주사기 또는 스테인리스 스틸 캐뉼러로 옮겼다.
2. 구체적 수단
① 양성자 핵 자기 공명(1H NMR) 스펙트럼은 25℃에서 MestReNova 400MHz NMR 분광기를 사용하여 기록되었다. Proton 화학적 이동은 백만분율(ppm, δ 스케일)로 표시되며 테트라메틸실란((CH3)4Si 0.00ppm) 또는 용매의 잔류 프로튬(DMSO-d6, δ 2.50ppm, D2O, δ 4.80ppm)을 나타낸다. 날짜는 화학적 이동, 다중도(s = 단일항, d = 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, m = 다중선 및/또는 다중 공명, br = 넓은 피크), 통합으로 표시된다. 2D 회전 프레임 핵 오버하우저 효과 분광법(2D ROESY) 스펙트럼은 25℃에서 MestReNova 600MHz NMR 분광기를 사용하여 기록되었다. ROESY proton 화학적 이동은 백만분율(ppm, δ 스케일)로 표시되며 NMR 용매(D2O, δ 4.80 ppm, 메탄올, δ 3.36 ppm)의 탄소 공명을 참조한다.
② 중합체의 분자량은 시차 굴절률 검출기(RID-20A) 및 자동 샘플러 장치(SIL-20A)가 장착된 Shimadzu Prominence LC-20A 기기를 사용하여 겔 투과 크로마토그래피(GPC)에 의해 분석되었다. 컬럼 구성은 가드 컬럼(GVP-ODS, Shimadzu), Phenogel 선형 컬럼(기공 크기 범위 100-100000 , 입자 직경, 5 μm, 크기, 300 mm × 7.5 mm, Phenomenex) 및 100 의 기공 크기(입자 직경, 5 μm, 크기, 300 mm × 7.5 mm, Phenomenex). HPLC 등급 THF는 25℃에서 1mL min-1의 유속으로 용리액으로 사용되었다.
③ 일축 압축 시험은 공기 중에서 25℃에서 500-N 로드 셀이 있는 만능 시험기(UTM)(MCT-2150, A&D, Japan)를 사용하여 수행되었다. 기계적 시험을 위한 하이드로겔 샘플은 직경 17mm, 높이 4.6mm로 준비하였다. 샘플은 10mm min-1의 속도로 압축되었고 측정 중에 3번 반복되었다. 그런 다음 응력-변형률 곡선을 기록했다. 영률은 0-10%의 변형률 범위에서 응력-변형률 곡선의 초기 기울기에서 구했다. Carl Zeiss SUPRA 55VP 주사 전자 현미경(SEM)을 사용하여 2kV의 가속 전압에서 형태를 관찰했다. 측정하기 전에 샘플을 진공에서 건조하고 얇은 백금 층으로 코팅했다.
④ UV-Vis 스펙트럼은 경로 길이가 10mm인 플라스틱 큐벳이 있는 Optizen 2120 UV 분광 광도계로 관찰되었다.
⑤ 시차 주사 열량계(DSC) 기기(DSC823e, Mettler Toledo)를 사용하여 열 특성을 측정했다. 샘플은 N2 분위기에서 3 ℃/min의 속도로 가열 및 냉각되었다.
⑥ 3D 인쇄 전에 샘플 하이드로겔(10mL)을 NORM-JECTㄾ Luer Lock 주사기(부피, 12mL)에서 준비하고 25℃에서 1일 동안 보관했다. 주사기를 바이오 디스펜서(Rokit Invivo, ROKIT Inc., Korea)에 넣었다. 그런 다음 NewCreatorK 3D 프린팅 소프트웨어를 사용하여 길이 6mm의 10개의 융합된 육각형으로 구성된 벌집 모양의 구조를 설계하고 유리에 인쇄했다. 슬라이서 설정은 0.2mm 레이어 높이, 100% 채우기 밀도, 0.1mm/s 인쇄 속도 및 0.1mm/s 이동 속도였다. 프린팅 노즐은 내경 0.514mm의 바늘을 사용하였다.
3. 세포 생존력 테스트
(1)세포 및 샘플 준비:
MLg 및 WI-38 세포는 KCLB(Korea Cell Line Bank, Korea)에서 구입하였으며, 세포는 Dulbecco's Modified Eagle's 배지와 10% 열불활성화 소태아혈청(corning)과 함께 37℃의 가습 배양기에서 배양하였다. 그리고 5% CO2. 그런 다음, 1g의 하이드로겔 샘플을 10mL의 완전 배지에서 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션했다. 배양 후 추출물을 2,000 rpm에서 10분간 원심분리하고 상층액은 사용할 때까지 4 ℃에서 보관하였다.
(2)세포 생존력 분석(CCK-8 분석):
MLg 및 WI-38 세포를 96-웰 플레이트에 50 μL에서 5 × 103 세포/웰의 밀도로 시딩했다. 그 다음, 세포 배양 배지에 다양한 농도의 샘플 추출물(즉, 1, 5, 10, 25, 50 mg/mL)을 함유하는 배지 50 μL를 첨가하였다. 24시간 후, 제조업체의 프로토콜에 설명된 대로 Alamar Blue 분석(Invitrogen)을 사용하여 세포 생존력을 수행했다. 간단히 말해서, 10 μL의 시약을 플레이트의 각 웰에 첨가했다. 4시간 후, 560 및 590 nm의 여기 및 방출 파장을 갖는 플레이트 판독기로 형광 값을 검출하였다.
(3)세포 염색 및 이미징:
모든 세포주는 제조업체의 지침에 따라 CellTrace Far Red(Invitrogen)로 염색되었다. 간단히 말해서, 1 x 106 cells/mL 밀도의 세포를 인산염 완충 식염수(PBS; Corning)에서 Far Red 용액(1μM)으로 37℃에서 20분 동안 염색했다. 그런 다음 완전한 배지를 추가하고 유리 염료를 제거하기 위해 5분 동안 인큐베이션했다.
세척 후, 전술한 바와 같이 세포를 96웰 플레이트에 파종하고 다양한 농도의 샘플 추출물을 배지에 첨가하였다. 24시간 후, 세포는 공초점 현미경(LSM 880, Carl Zeiss)을 사용하여 이미지화되었다.
실험예 1
비교예에서 얻어진 ncSNH에서 bCDP를 제외하고 선형 polyacrylate 구성 요소를 분리하고 분자량을 확인하였으며, 그 결과를 도 2a에 도시하였다.
도 2로부터 2kDa의 분자량을 확인할 수 있다.
실험예 2
2차원 회전 프레임 오버하우저 향상 분광법(ROESY)으로 호스트-게스트 복합체의 포함 구조를 확인하고, 그 결과를 도 3a 및 도 3b에 나타내었다.
도 3a 및 도 3b는 사용된 <5 내에서 결합된 핵의 공간적 상관 관계를 보여주는데, 도 3a는 부분 1H-1H 2D ROESY 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼으로 bCDP에서 사이클로덱스트린 단위의 공동에 위치한 양성자 사이에서 발생하는 비대각선 신호의 생성(즉, 3.3-4ppm , x-축) 및 호스트-게스트 착물화를 지원하는 아조-아크릴아미드의 sp2 탄소(즉, 6-8ppm, y-축)의 양성자를 보여준다. 완전한 2D NMR 스펙트럼이 도시된 도 3b에서 25℃ 파란색 점선 사각형은 아조벤젠과 시클로덱스트린 부분 간의 호스트-게스트 상호작용에 대한 비대각선 신호를 보여준다.
이러한 실험결과로부터 본 발명에서 설계된 대로 호스트-게스트 복합체가 상호 침투 네트워크를 설정하는 데 도움이 되는 것으로 밝혀졌다.
실험예 3
실시예 및 비교예에서 얻어진 ncDNH 및 ncSNH의 전체 형태 변화 주사 전자 현미경(SEM)을 사용하여 조사하고, 그 결과를 도 4a 및 도 4b에 각각 도시하였다.
산화 환원 라디칼 중합 후 도 4b에 도시된 바와 같이 대조군 ncSNH는 동결 건조 후 평균 기공 직경이 3.6 ± 0.4 μm인 열린 세포 구조를 나타냈다. 대조적으로, 도 4a에 도시된 바와 같이 κ-카라기난의 나선과 상호 침투한 후, 생성된 ncDNH는 자체 정렬 없이 두 개별 네트워크의 협력적 병합을 지원하므로 대조군 샘플보다 1.3배 작은 평균 직경이 2.8 ± 0.5 μm인 균일한 감소된 기공을 나타내는 것이 확인되었다.
실험예 4
일반적으로 아조벤젠 분자는 분자 구성을 전환할 뿐만 아니라 재료의 전체 물리적 특성을 변경하는 광 반응성 거동을 나타낸다. 따라서 ncDNH에서 댕글링 아조벤젠 그룹의 광 이성질체화를 조사하고 그 결과를 도 5a 내지 도 5c에 나타내었다.
설계 초기에 트랜스 형태의 아조-아크릴아미드를 사용하여 bCDP와의 착물화를 유도했다. 따라서, 생성된 호스트-게스트 복합체는 하이드로겔을 제공하기 위한 비공유 가교점을 제공하였으므로, 합성된 ncDNH에서 350nm에서 흡수 피크를 찾았다. 도 5a에 검정색으로 도시된 바와 같이 상기 흡수 피크는 트랜스-아조-벤젠 단위의 π-π* 전이를 나타내지만, 63초 동안 자외선(UV) 빛(<365 nm)을 조사하면 피크가 명백하게 감소하고 도 5a에 회색으로 도시된 바와 같이hysochromic-shifted되었으며 440 nm에서 n-π* 전이에 대한 새로운 피크가 동시에 나타났다, 둘 다 아조벤젠 단위의 트랜스-시스 이성질체화를 지원하여 ncDNH에서 호스트-게스트 복합체의 해리를 유도한다. 대조적으로, cis-to-trans 이성질화는 300초 동안 가시광선(>400 nm) 조사하에서도 관찰되었다. 따라서 조사 전과 유사한 트랜스 이성질체의 흡수 스펙트럼을 얻었다(회색 점선, 도 5a).
ncDNH에서 아조벤젠 단위의 광유도 전환은 상당히 가역적인 것으로 밝혀졌다. UV 광 조사 시 360 nm에서의 흡수 강도가 감소하였으나 가시광선에 노출된 후 92% 이상 회복되었다. 도 5b는 3개의 반복 조사 주기 동안 ncDNH로부터 360 nm에서의 흡수 강도의 변화를 보여주며, 이는 ncDNH에서 가교 시스템의 가역적, 시공간적 제어를 입증한다. 비교를 위해 세 번째 사이클에서 얻은 스펙트럼이 도 5c에 나와 있다.
실험예 5
본 발명의 ncDNH는 수성 조건에서 가역적인 상전이가 가능한 NIPAM 기반 네트워크를 포함하기 때문에 실시예 및 비교예에서 얻어진 ncDNH 및 ncSNH의 열적 특성을 조사했고, 그 결과를 도 6a 내지 도 6e에 나타내었다.
Poly(NIPAM)은 일반적으로 낮은 임계 용액 온도(LCST) 이상에서 코일-구체 전이를 통해 부피 붕괴를 나타내지만 LCST 아래에서 수소 결합을 형성하면서 물로 재수화되어 설계된 하이드로겔의 투과율에 가역적 변화를 일으킨다. 도 6a에 검정색으로 도시된 바와 같이 온도가 26.8℃에서 28.3℃로 증가함에 따라 ncDNH의 투과율은 LCST 행동으로 인해 급격히 감소했다. 유사하게, 도 6a에 하늘색으로 도시된 바와 같이 대조군 ncSNH는 25.4℃에서 27℃로 가열할 때 투과율의 감소를 보여주었다.
50% 투과율이 나타나는 운점은 ncSNH 및 ncDNH의 경우 각각 25.7℃ 및 27℃인 것으로 나타났다. ncDNH에서 지연된 LCST 거동이 상호 침투 구조를 형성하고 두 번째 NIPAM 기반 네트워크의 상전이를 방해하는 카라기난 네트워크에 기인할 수 있다고 예측된다. 그럼에도 불구하고 공통 선형 폴리(NIPAM) 사슬에서 관찰된 바와 같이 거시적 열 거동은 전체 초분자 네트워크에서 잘 발달되었다. ncDNH의 탁도 변화에 대한 대표적인 사진은 도 6b에 나타내었다.
시차 주사 열량계(DSC)는 도 6c와 같이 하이드로겔의 가역적 상전이를 지원한다. NIPAM 네트워크의 체적 붕괴에 해당하는 7.1J g-1의 상전이 엔탈피로 ncSNH에서 가열하는 동안 29℃ 근처에서 흡열 피크를 발견했다. 또한, ncDNH의 흡열 피크는 도 6a에서 유사하게 관찰된 바와 같이 6.9J g-1의 유사한 엔탈피 변화와 함께 32℃ 근처의 더 높은 온도에서 나타났다. 전이는 거울상 이방성이다. 따라서 냉각 중 역전이에 대한 발열 피크는 각각 25℃ 및 28℃에서 유사한 엔탈피 값으로 ncSNH 및 ncDNH에서 발견되었으며, 이는 냉각 중 네트워크의 재팽윤을 나타내고 추가로 두 시스템의 열 가역성을 확증한다.
비공유적이지만 결합된 ncDNH 시스템은 초분자 네트워크의 직교 형성을 제공할 뿐만 아니라 재료에 주사 및 자가 치유 특성을 부여했다. 도 6d는 주사기 주입에 의해 유리 슬라이드에 쓰여진 글자의 사진 그래프를 보여준다. 노란 글자는 23℃에서 투명했지만 LCST 이상에서는 빠르게 불투명해졌다. 이들은 유리 위에서 미끄러지거나 손으로 잡았을 때 중력에 의해 변형되지 않았다. 비공유 이중 네트워크 초분자 하이드로겔은 도 6e와 같이 자가 치유가 가능하였다. ncDNH(직경, 17mm, 높이, 5mm)의 원통형 샘플을 준비했다. 소재는 신축성이 있고 만져볼 수 있어 반으로 잘라도 전체적인 형태를 유지했다. 시각적 명확성을 위해 물(50ppm)에 메틸렌 블루 용액을 잠시 담가 한 조각을 염색했다. 두 개의 반쪽 실린더는 부착된 후에만 쉽게 다시 결합되었고 냉장고에서 3시간 동안 4℃에서 보관되었다. 도 6e에 도시된 바와 같이 치유된 물질은 계면 분해를 나타내지 않고 신장될 수 있다. 아마도 절단시 복합체의 해리에 의해 유리 아조벤젠 또는 사이클로덱스트린 부분이 파단면에 형성되었을 것이지만 이들은 서로를 인식하여 다시 물리적 가교를 유도하였을 것이다. 동적 호스트-게스트 상호 작용과 함께 ncDNH의 정전기 상호 작용 또는 수소 결합과 같은 사슬 간 상호 작용은 충분히 강하고 가역적인 것으로 간주되며 두 가지 모두 외부개입 없이 손상을 신속하고 자발적으로 복구한다. 마찬가지로 ncSNH도 조사되었다. 도 6f의 (a)에 도시된 바와 같이 유리에 글자를 쓸 수는 있지만, ncSNH의 낮은 내구성으로 인해 물체가 점차적으로 떨어지기 때문에 도 6f의 (b)에 도시된 바와 같이 물체를 입체적으로 구조화할 수 없다.
실험예 6
전체 구조의 형성에서 비공유 가교점의 필수적인 역할을 확인하기 위해 실시예 및 비교예에서 얻어진 ncDNH 및 ncSNH의 기계적 강도를 조사했고, 그 결과를 도 7a 및 도 7b에 나타내었다.
먼저, 로딩-언로딩 사이클 동안 ncSNH의 압축 응력-얼룩 곡선을 측정한 결과 도 7a의 (i)와 같이 3.2 ± 0.1 kPa의 낮은 영률을 추정했다. 반면에 ncDNH의 값은 carrageenan 네트워크와 통합되면서 2.9배 증가했다. 사실, 단독 κ-카라기난으로부터 제조된 다른 대조군 하이드로겔의 모듈러스는 ncDNH에서와 같은 5mg mL-1의 동일한 농도에서 얻기에는 너무 약했으며, 이는 두 부드러운 네트워크의 조합이 상호 침투 후 도 7a의 (ii)와 같이 9.3 ± 0.1 kPa의 향상된 모듈러스를 초래했음을 뒷받침한다. ncDNH의 모듈러스는 폴리(NIPAM) 백본의 LCST보다 더 향상되었다. 예를 들어, 도 7a의 (iii)와 같이 하이드로겔은 36.5℃에서 더 단단해졌고 탄성계수는 근육과 유사하게 11 ± 0.1kPa에 도달했다. LCST 위의 백본과 물리적인 사슬간 상호작용의 추가 형성은 함께 ncDNH의 계수를 증가시켰다.
아조벤젠의 광이성체화는 구부러진 시스 이성질체가 유도된 입체 효과로 인해 호스트-게스트 복합체에서 사이클로덱스트린과의 해리를 유발할 수 있기 때문에 하이드로겔의 초분자량 가교점에 상당히 영향을 미쳤다. 도 7a의 점선과 같이 UV-광 조사(< 365 nm), 하이드로겔은 실질적으로 가교결합이 해제되었고 낮은 탄성 계수가 46-63% 감소했다. 얻어진 ncSNH 및 ncDNH의 계수는 각각 1.5 ± 0.1 및 3.1 ± 0.1 kPa로 측정되었다. 탈가교 반응이 호스트-게스트 복합체를 해리할 수 있을 뿐만 아니라 전체 상호침투 구조를 해체할 수 있기 때문에 ncDNH에서 더 중요한 변화가 발생했다. 또한, ncDNH의 기계적 강도는 LCST 이상에서 변화하여 36.5℃에서 UV 광에 노출된 후 5.9 ± 0.1kPa의 값이 나타났다. 대조적으로, 가시광선 조사는 아조벤젠 단위의 역, 시스-트랜스 이성질화를 일으키고 하이드로겔의 기계적 강도를 회복시켰다. 예를 들어, 가시광선 조사 후 초기 값과 비교하여 재료의 탄성 계수가 98% 이상 회복되는 것을 관찰했다. 모듈러스의 변화는 도 7b와 같이 가역적이었다. 따라서 LCST 이상의 ncDNH에서도 관찰된 UV 및 가시광선 조사의 교대 3주기 동안 ncDNH 모듈러스의 반복적 전환을 발견했다. 탄성 계수의 조작은 시스템에서 잠재적인 가짜 요인을 제외하고 ncDNH에서 포함 복합체의 역할을 유능하게 나타내고, 초분자 하이드로겔 네트워크의 형성을 위한 호스트-게스트 교차 연결 지점의 적응성을 지원한다.
실험예 7
실시예 및 비교예에서 얻어진 ncDNH 및 ncSNH의 분해도를 조사했고, 그 결과를 도 8a 및 도 8b에 나타내었다.
비공유 가교점을 통해 ncDNH는 외인성 화학물질 없이 온화한 수성 조건에서 완전히 분해될 수 있었다. 도 8a는 syringe를 사용하여 ncDNH로부터 제조된 황색 하이드로겔 고리를 보여준다. 그런 다음 물에서 하이드로겔 고리의 전체적인 모양 변화를 모니터링했다. 23℃에서 링은 네트워크에서 친수성 구성 요소의 자발적인 분해로 인해 5시간 이상 시간이 경과함에 따라 현저하게 사라졌다. 대조적으로, 도 8b에 도시된 바와 같이 ncSNH로부터 제조된 하이드로겔 고리는 36.5℃에서 1일 동안 모양을 유지했으며 동일한 조건에서 7일 후에도 하이드로겔의 부분적 분해가 관찰될 뿐이다. LSCT 위의 ncDNH의 위상 전이는 물리적 네트워크의 분해를 효율적으로 감속할 수 있다.
실험예 8
실시예에서 얻어진 ncSNH에서 화물분자의 방출거동을 조사했고, 그 결과를 도 9a 내지 도 9d에 나타내었다.
비공유적으로 결합된 제1 초분자네트워크와 제2 초분자네트워크의 상호 침투적 결합 특성은 ncDNH가 열이나 빛에 반응하도록 하고 형태학적 변화를 일으켜 도 9a와 같이 화물 분자의 방출 거동에 더 영향을 미쳤다. 검증을 위해 하이드로겔을 형성할 때 모델 염료, 1,3,6,8-pyrenetetrasulfonate를 18mM(즉, 19mg g-1)의 농도로 로딩하고 염료의 시간 경과 방출 UV-Vis 분광법을 사용하여 다양한 조건에서 분자를 조사했다. 로드된 염료의 대부분은 네트워크 분해로 인해 23℃에서 ncDNH에서 방출되었다. 방출 역학은 호스트-게스트 네트워크(점선, 도 9a)의 광유도 역가교에 기인한 UV 조사 시 상당히 빨라졌다. 대조적으로, 네트워크는 ncDNH의 방출량을 상당히 억제한 LCST 이상으로 축소되었다. 따라서 분자의 약 40%가 36.5℃에서 단순히 다시 방출되었으며 호스트-게스트 네트워크의 선택적 탈가교로 인해 UV 조사에 의해 더욱 향상될 수 있다. 부분적인 탈가교에도 불구하고, LCST 이상의 물에서 방출 시험 동안 전체 물질이 분해될 가능성은 없었다. 조사 후 23℃ 및 36.5℃에서 ncDNH에서 얻은 대표적인 UV-Vis 스펙트럼은 도 9b 및 도 9c에 나와 있다. 다음과 같이 표현된 Higuchi 운동 모델을 사용하여 방출 속도를 추가로 추정했다.
여기서 Q, KH 및 t는 각각 로드된 분자의 누적 백분율, Higuchi 속도 상수 및 시간을 나타낸다. Higuchi 상수(KH)를 41.2 ± 0.6 h-0.5로 측정했으며 LCST 아래에서 (R2) 0.998의 높은 상관 계수를 보였고, LCST 위의 R2 값이 0.986인 37.4 ± 1.6 h-0.5로 감소했다. 조사 시 두 Fickian 방출은 약 1.5배 촉진되었으며 상수는 각각 64.3 ± 0.8 및 52.5 ± 2.9 h-0.5로 측정되었다(각각 R2 = 0.998 및 0.985). 이러한 결과는 ncDNH의 제어되지 않은 Fickian 재분할 행동이 체온 근처에서 억제될 수 있음을 나타낸다. 그러나 요청 시 여전히 제어할 수 있다. 릴리스 테스트 동안 얻은 염료 대 h0.5의 누적 백분율의 선형 기울기는 도 9d에 나와 있다.
실험예 9
pH 7.0에서 인산완충식염수(PBS) 용액을 사용하여 유사 생리학적 조건에서 ncDNH의 분해 및 방출 거동을 테스트하고 그 결과를 도 10a 내지 도 10d에 나타내었다.
도 10a에 도시된 바와 같이 ncDNH로 된 하이드로겔은 예상대로 23℃에서 약간 천천히 분해되고 36.5℃에서 변하지 않았다. UV와 열에 반응하는 유사한 방출 패턴이 모델 염료로 로드될 때 발견되었다. 그러나 도 10b 내지 도 10d에 도시된 Higuchi 상수에 의해 추정된 바와 같이 완충 용액에서 방출 속도가 15-35% 감소했다 이러한 결과는 중성 물에서보다 완충 용액에서 아조벤젠과 사이클로덱스트린 단위 사이의 호스트-게스트 상호작용이 더 강화되었기 때문일 수 있지만 하이드로겔이 생체 관련 응용 분야를 처리할 수 있는 적응성을 지원한다. 측정된 상수는 표 1에 요약되어 있다.
실험예 10
재료가 천연 다당류와 폴리(NIPAM)으로 구성되어 있지만 생체 적합성을 확인하기 위해 ncDNH의 시험관 내 세포 독성을 상술된 세포 배양 실험으로 테스트하고 그 결과를 도 11a 및 11b에 나타내었다.
마우스 섬유아세포 MLg 및 인간 폐 섬유아세포 WI-38을 ncDNH와 함께 0에서 50 mg mL-1까지 상승하는 농도에서 배양하고 상대적 생존력을 측정했다.
도 11a에 도시된 바와 같이 세포는 최대 10 mg mL-1의 농도까지 생존할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 그러나 ncDNH는 25mg/mL 이상의 농도에서 세포에 대해 세포독성을 나타내는 반면 WI-38 세포는 ncDNH 농도에 더 민감했다. 카라기난의 잠재적인 농도 의존적 세포독성 도시를 고려할 때, ncDNH는 상호 침투 구조를 형성하는 동안 세포 독성 효과가 완화될 수 있다고 예측된다. 그럼에도 불구하고, 세포가 생존 가능한 ncDNH의 농도는 실제 적용을 위해 충분히 높은 것으로 간주된다. 도 11b는 10 mg mL-1의 ncDNH로 배양했을 때 두 염색된 세포의 공초점 현미경 이미지를 보여준다. 인큐베이션 후 이미지는 ncDNH 없이 얻은 대조군 이미지와 동일한 것으로 밝혀져 두 세포의 규칙적인 성장을 지원했다. 대조적으로, 도 11c 및 도 11d에 도시된 바와 같이 각 세포는 10 mg mL-1 이상의 세포 배양 디스크에서 증식하지 않았다.
실험예 11
pH 7.0의 PBS 버퍼에서 일반적인 항생제인 시프로플록사신(Ciprofloxacin)을 사용하여 ncDNH의 약물 로딩 및 방출 거동을 추가로 시연했다. 약물 분자는 고분자 구성 요소의 무게에 대해 19 mg g-1의 로딩 용량으로 ncDNH에 로딩되었다. 생성된 하이드로겔은 도 12a와 같이 방출 테스트를 위해 특정 모양의 주사기를 사용하여 주입할 수 있다. 하트 모양의 ncDNH는 36.5℃에서 불투명해졌으며 테스트 중에 완전히 모양을 유지한 다음 릴리스 테스트 후 23℃에서 투명하게 돌아왔다.
얻어진 ncDNH의 지속 방출 프로파일을 도 12b에 나타내었다. 시프로플록사신은 예상대로 UV 조사에 자극될 수 있는 36.5℃에서 시간이 경과함에 따라 ncDNH의 구조적 결함 없이 지속적으로 방출되었다. 초기 Higuchi 상수는 39.3 ± 1.0 h-0.5(R2, 0.993)로 계산되었으며, 이는 호스트-게스트 네트워크의 부분적 가교 후 약 38% 증가했다(즉, 53.9 ± 2.0 h-0.5; R2, 0.992).
방출 속도 추정을 위한 선형 기울기는 도 12c에 표시되고 3시간 동안 얻은 방출된 분자의 대표적인 UV-Vis 스펙트럼은 도 12b의 오른쪽에 표시된다. 대조 실험을 위해 또한 상술된 표 1과 도 12d 및 도 12e에 표시된 것처럼 약간 빠르지만 전반적으로 유사한 물에서의 방출 거동을 확인했다.
실험예 12
도 13의 a에 도시된 바와 같이 ncDNH는 사전 설계된 스캐폴드 또는 사후 처리 없이 3D 바이오 프린팅 방법으로 추가 처리되는 것으로 밝혀졌다. 여기에서 도 13의 a 세트에 표시된 CAD 스케치에 따라 10개의 융합된 육각형이 있는 벌집 모양의 하이드로겔 패턴을 제작했다. 각 육각형은 6mm의 측면, 3mm의 높이, 1mm의 두께를 측정했으며 소량의 ncDNH(즉, <1mL)만 사용하여 전체 구조를 23℃에서 0.1mm s-1의 인쇄 속도로 도 13의 b와 같이 형성했다. ncDNH의 인쇄 가능성은 다양한 복잡한 3D 구조를 구성하거나 스마트 바이오 잉크로 대규모 기능 코팅층을 증착할 수 있게 한다.
상술된 실험예들로부터 본 발명은 가역적이고 프로그래밍된 동작이 가능한 바이오 기반 초분자 하이드로겔을 제작하였고, 제작된 본 발명의 하이드로겔은 2개의 개별적이지만 상호 침투하는 비공유 네트워크를 포함한다. 제1 초분자 네트워크는 κ-카라기난의 고유한 구조적 전이를 통해 형성되는 반면, 댕글링 아조벤젠 그룹을 포함하는 자극 반응성 폴리(NIPAM)는 β-사이클로덱스트린 기반 폴리머와의 다중 호스트-게스트 상호작용을 통해 제2초분자 네트워크를 만들었다. 두 네트워크의 상호 침투는 생체 적합성, 완전 비공유 이중 네트워크 하이드로겔의 형성을 초래했으며, 비공유 이중 네트워크 시스템의 특성으로 인해 재료는 열 및 빛과 같은 특정 자극에 대해 설계된 반응뿐만 아니라 주사 또는 자가 치유 특성을 나타낼 수 있다. 특히, 하이드로겔을 반응 벡터로 사용하여 약물 분자의 계획된 방출을 달성할 수 있으며, 3D 바이오 프린팅 방법을 통해 바이오 잉크로 사용하면서 전체 모양을 엔지니어링할 수 있다.
더 나아가 본 발명의 하이드로겔은 다른 화물 분자나 심지어 표적 응용 분야에 따라 촉매를 운반할 수 있고, 합리적으로 설계된 아조벤젠 단위 또는 자체 전파 메커니즘을 포함하면 더 긴 파장의 빛에 의해 가역적으로 활성화되거나 생리학적 신호(예: 호르몬, 효소 또는 동맥압)에 매우 민감한 생체의학 물질을 만들 수 있으므로 본 발명은 다양한 생물 의학 또는 조직 공학에 응용되기에 적합하다.
본 발명은 이상에서 살펴본 바와 같이 바람직한 실시 예를 들어 도시하고 설명하였으나, 상기한 실시 예에 한정되지 아니하며 본 발명의 정신을 벗어나지 않는 범위 내에서 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 다양한 변경과 수정이 가능할 것이다.

Claims (35)

  1. 천연 다당류 고분자로 이루어진 제1 초분자네트워크; 및 호스트-게스트 상호작용으로 형성된 다수의 호스트-게스트 복합체가 연속적으로 결합되어 이루어진 제2 초분자네트워크;를 포함하고, 상기 제1 초분자네트워크와 제2 초분자네트워크가 비공유적으로 상호 침투되어 결합된 구조를 갖는데,
    상기 천연 다당류 고분자는 κ-카라기난, 알긴산, 키토산을 포함하는 셀룰로오스 유도체 그룹에서 선택되는 어느 하나이고,
    상기 호스트-게스트 복합체에서 호스트로 작용하는 호스트초분자는 사이클로덱스트린(cyclodextrin), 쿠커비트릴(cucurbituril), 칼릭사린(calixarene), 크라운에터(crown ether), 필러아린 (pillararene)을 포함하는 고리형 분자로 구성된 그룹에서 선택되는 어느 하나이며, 상기 게스트분자는 아조벤젠(azobenzene), 스파이로파이란(spiropyran), 풀자이드(fulgide), 안트라센(anthracene), 다이아릴에틴(diarylethene)을 포함하는 광이성질체화 반응을 보이는 작용기로 구성된 그룹에서 선택되는 어느 하나로서, 상기 다수의 호스트-게스트 복합체는 선형폴리머를 백본으로 하여 결합되는 것을 특징으로 하는 비공유 이중 초분자 네트워크 하이드로겔.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 제1 초분자 네트워크는 열적으로 가역적인 형태 변형 특성을 갖는 것을 특징으로 하는 비공유 이중 초분자 네트워크 하이드로겔.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 선형폴리머는 Poly(N-isopropylacrylamide), Poly(acrylamide), Poly(acylic acid), Poly(N,N-dimethylacrylamide), Poly(2-hydroxyethyl methacrylate)를 포함하는 아크릴 고분자 그룹에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 비공유 이중 초분자 네트워크 하이드로겔.
  9. 제 1 항, 제 2 항, 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 초분자네트워크는 κ-카라기난으로 이루어지고, 상기 제2 초분자네트워크는 다수의 호스트-게스트 복합체가 Poly(N-isopropylacrylamide)를 백본으로 하여 결합되어 이루어지는데 상기 호스트-게스트 복합체는 사이클로덱스트린에 아조벤젠(azobenzene)이 포함되어 형성되는 것을 특징으로 하는 비공유 이중 초분자 네트워크 하이드로겔.
  10. 제 9 항에 있어서,
    동결 건조 후 평균 기공 직경이 2.8 ± 0.5 μm인 것을 특징으로 하는 비공유 이중 초분자 네트워크 하이드로겔.
  11. 제 9 항에 있어서,
    UV 광 조사시 360 nm에서 흡수 강도가 감소하고, 감소된 상태에서 가시광선에 노출되면 92% 이상 회복되는 것을 특징으로 하는 비공유 이중 초분자 네트워크 하이드로겔.
  12. 제 9 항에 있어서,
    50% 투과율이 나타나는 운점은 27℃인 것을 특징으로 하는 비공유 이중 초분자 네트워크 하이드로겔.
  13. 제 9 항에 있어서,
    3차원구조의 형성이 가능한 것을 특징으로 하는 비공유 이중 초분자 네트워크 하이드로겔.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 3차원구조는 절단된 상태에서 절단면이 서로 인접하면 재결합하는 자기치유성능을 갖는 것을 특징으로 하는 비공유 이중 초분자 네트워크 하이드로겔.
  15. 제 9 항에 있어서,
    25℃이하의 수성조건에서 외인성 화학물질 없이 완전 분해되고, 36℃ 이상의 수성조건에서 분해되지 않는 것을 특징으로 하는 비공유 이중 초분자 네트워크 하이드로겔.
  16. 제 9 항에 있어서,
    36℃ 이상에서 탄성계수가 11 ± 0.1kPa인 것을 특징으로 하는 비공유 이중 초분자 네트워크 하이드로겔.
  17. 제 16 항에 있어서,
    UV-광 조사(< 365 nm)에 의해 상기 탄성계수가 60%이상 감소되는 것을 특징으로 하는 비공유 이중 초분자 네트워크 하이드로겔.
  18. 제 17 항에 있어서,
    가시광선에 노출되면 상기 탄성계수가 98% 이상 회복되는 것을 특징으로 하는 비공유 이중 초분자 네트워크 하이드로겔.

  19. 제 9 항에 있어서,
    36℃ 이상에서 로딩된 약물의 방출속도가 53.9 ± 2.0 h-0.5인 것을 특징으로 하는 비공유 이중 초분자 네트워크 하이드로겔.
  20. 천연다당류 고분자가 용해된 제1전구체용액을 준비하는 단계;
    게스트분자용액과 호스트초분자용액을 혼합한 후 반응시켜 형성된 호스트-게스트복합체가 포함된 용액을 형성하는 단계;
    상기 호스트-게스트복합체가 포함된 용액에 선형폴리머용 단량체 및 중합개시제를 첨가하여 제2전구체용액을 준비하는 단계;
    상기 제1전구체용액과 제2전구체용액을 혼합한 후 제1 초분자 네트워크를 형성하여 겔화된 제3전구체를 준비하는 단계;
    상기 제3전구체에서 상기 중합개시제를 반응시켜 상기 선형폴리머용 단량체가 중합되면서 상기 호스트-게스트복합체와 가교되어 상기 제1 초분자 네트워크에 상호 침투적으로 제2 초분자 네트워크를 형성하여 상기 제1 및 제2 초분자 네트워크가 비공유적으로 상호 침투되어 결합된 구조의 비공유 이중 초분자 하이드로겔를 얻는 단계;를 포함하는데,
    상기 천연 다당류 고분자는 κ-카라기난, 알긴산, 키토산을 포함하는 셀룰로오스 유도체 그룹에서 선택되는 어느 하나이고,
    상기 호스트-게스트 복합체에서 호스트로 작용하는 호스트초분자는 사이클로덱스트린(cyclodextrin), 쿠커비트릴(cucurbituril), 칼릭사린(calixarene), 크라운에터(crown ether), 필러아린 (pillararene)을 포함하는 고리형 분자 그룹에서 선택되는 어느 하나이며, 상기 호스트초분자에 포함되는 게스트분자는 아조벤젠(azobenzene), 스파이로파이란(spiropyran), 풀자이드(fulgide), 안트라센(anthracene), 다이아릴에틴(diarylethene)을 포함하는 광이성질체화 반응을 보이는 작용기 그룹에서 선택되는 어느 하나로서, 상기 다수의 호스트-게스트 복합체는 선형폴리머를 백본으로 하여 결합되는 것을 특징으로 하는 비공유 이중 초분자 네트워크 하이드로겔 제조방법.
  21. 천연다당류 고분자를 용매에 용해시킨 후 제1 초분자 네트워크를 형성하여 겔화된 제1전구체를 준비하는 단계;
    게스트분자용액과 호스트초분자용액을 혼합한 후 반응시켜 형성된 호스트-게스트복합체가 포함된 용액을 형성하는 단계;
    상기 호스트-게스트복합체가 포함된 용액에 선형폴리머용 단량체 및 중합개시제를 첨가하여 제2전구체용액을 준비하는 단계;
    상기 겔화된 제1전구체와 제2전구체용액을 혼합한 후 상기 중합개시제를 반응시켜 상기 선형폴리머용 단량체가 중합되면서 상기 호스트-게스트복합체와 가교되어 상기 제1 초분자 네트워크에 상호 침투적으로 제2 초분자 네트워크를 형성하여 상기 제1 및 제2 초분자 네트워크가 비공유적으로 상호 침투되어 결합된 구조의 비공유 이중 초분자 하이드로겔를 얻는 단계;를 포함하는데,
    상기 천연 다당류 고분자는 κ-카라기난, 알긴산, 키토산을 포함하는 셀룰로오스 유도체 그룹에서 선택되는 어느 하나이고,
    상기 호스트-게스트 복합체에서 호스트로 작용하는 호스트초분자는 사이클로덱스트린(cyclodextrin), 쿠커비트릴(cucurbituril), 칼릭사린(calixarene), 크라운에터(crown ether), 필러아린 (pillararene)을 포함하는 고리형 분자 그룹에서 선택되는 어느 하나이며, 상기 호스트초분자에 포함되는 게스트분자는 아조벤젠(azobenzene), 스파이로파이란(spiropyran), 풀자이드(fulgide), 안트라센(anthracene), 다이아릴에틴(diarylethene)을 포함하는 광이성질체화 반응을 보이는 작용기 그룹에서 선택되는 어느 하나로서, 상기 다수의 호스트-게스트 복합체는 선형폴리머를 백본으로 하여 결합되는 것을 특징으로 하는 비공유 이중 초분자 네트워크 하이드로겔 제조방법.
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 제 20 항 또는 제 21항에 있어서,
    상기 선형폴리머용 단량체는 N-isopropylacrylamide(NIPAM), acrylamide, acylic acid, N,N-dimethylacrylamide, 2-hydroxyethyl methacrylate를 포함하는 아크릴 단량체 그룹에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 비공유 이중 초분자 네트워크 하이드로겔 제조방법.
  25. 제 20 항 또는 제 21항에 있어서,
    상기 제1 초분자 네트워크는 열적으로 가역적인 형태 변형 특성을 갖는 것을 특징으로 하는 비공유 이중 초분자 네트워크 하이드로겔 제조방법.
  26. 제 20 항 또는 제 21항에 있어서,
    상기 중합개시제는 과황산칼륨(potassium persulfate, KPS), 암모늄 퍼설페이트(APS), 2,2'-(azobis isobutyronitrile)(AIBN) 으로 구성된 그룹에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 비공유 이중 초분자 네트워크 하이드로겔 제조방법.
  27. 제 20 항 또는 제 21항에 있어서,
    상기 호스트-게스트 복합체가 포함된 용액은 아조-아크릴아미드 용액과 β-cyclodextrin polymer (bCDP)용액을 혼합한 후 반응시켜 아조-아크릴아미드가 포함된 bCDP 복합체를 형성함으로써 얻어지는 것을 특징으로 하는 비공유 이중 초분자 네트워크 하이드로겔 제조방법.
  28. 제 27 항에 있어서,
    상기 천연다당류 고분자가 κ-카라기난이면, 칼륨이온에 의해 제1 초분자 네트워크가 형성되는 것을 특징으로 하는 비공유 이중 초분자 네트워크 하이드로겔 제조방법.
  29. 제 27 항에 있어서,
    상기 선형폴리머용 단량체 및 중합개시제는 각각 N-isopropylacrylamide (NIPAM) 및 과황산칼륨(potassium persulfate, KPS)인 것을 특징으로 하는 비공유 이중 초분자 네트워크 하이드로겔 제조방법.
  30. 제 1 항, 제 2 항, 제 8 항 중 어느 한 항의 비공유 이중 초분자 네트워크 하이드로겔 또는, 제 20 항 또는 제 21 항의 제조방법으로 제조된 비공유 이중 초분자 네트워크 하이드로겔을 포함하는 바이오잉크.
  31. 제 1 항, 제 2 항, 제 8 항 중 어느 한 항의 비공유 이중 초분자 네트워크 하이드로겔 또는, 제 20 항 또는 제 21 항의 제조방법으로 제조된 비공유 이중 초분자 네트워크 하이드로겔을 포함하는 약물전달체.
  32. 제 1 항, 제 2 항, 제 8 항 중 어느 한 항의 비공유 이중 초분자 네트워크 하이드로겔 또는, 제 20 항 또는 제 21 항의 제조방법으로 제조된 비공유 이중 초분자 네트워크 하이드로겔을 포함하는 스캐폴더.
  33. 제 1 항, 제 2 항, 제 8 항 중 어느 한 항의 비공유 이중 초분자 네트워크 하이드로겔 또는, 제 20 항 또는 제 21 항의 제조방법으로 제조된 비공유 이중 초분자 네트워크 하이드로겔을 포함하는 생체의학물질.
  34. 삭제
  35. 제 33 항에 있어서,
    상기 생체의학물질은 표면 코팅층, 센서, 패치, 필러로 구성된 그룹에서 선택되는 하나 이상을 구성하는 물질인 것을 특징으로 하는 생체의학물질.
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