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KR102216578B1 - 테리파라타이드를 포함하는 경구용 약학 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

테리파라타이드를 포함하는 경구용 약학 조성물 및 이의 제조방법 Download PDF

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KR102216578B1
KR102216578B1 KR1020190110078A KR20190110078A KR102216578B1 KR 102216578 B1 KR102216578 B1 KR 102216578B1 KR 1020190110078 A KR1020190110078 A KR 1020190110078A KR 20190110078 A KR20190110078 A KR 20190110078A KR 102216578 B1 KR102216578 B1 KR 102216578B1
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KR
South Korea
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teriparatide
pharmaceutical composition
deoxycholic acid
oral pharmaceutical
polyethylene glycol
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Active
Application number
KR1020190110078A
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English (en)
Inventor
최영권
장관영
이재범
강서희
서유선
나혜림
Original Assignee
주식회사 아이큐어비앤피
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Publication date
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Priority to PCT/KR2020/006255 priority patent/WO2021045345A1/ko
Priority to US17/640,607 priority patent/US20220339261A1/en
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Abstract

본 발명은 테리파라타이드(teriparatide), 데옥시콜산(deoxycholic acid), Nα-deoxycholyl-L-lysyl-methylester(DCK) 및 디-알파-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트(D-α-tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate)로 이루어진 이온결합 복합체를 포함하는 경구용 약학 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명에 따른 경구용 약학 조성물은 테리파라타이드의 장관막 투과도 및 경구 투여 생체이용률을 증가시키고, 환자의 순응도를 개선시킬 수 있으므로, 골다공증 치료에 유용하다.

Description

테리파라타이드를 포함하는 경구용 약학 조성물 및 이의 제조방법{ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING TERIPARATIDE AND METHOD FOR PREPARING THE SAME}
본 발명은 테리파라타이드(teriparatide)를 포함하는 경구용 약학 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 테리파라타이드(teriparatide), 데옥시콜산(deoxycholic acid), Nα-deoxycholyl-L-lysyl-methylester(DCK) 및 디-알파-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트(D-α-tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate)로 이루어진 이온결합 복합체를 포함하는 경구용 약학 조성물에 관한 것이다.
부갑상선 호르몬(parathyroid hormone; PTH)은 부갑상선에서 분비되는 84개의 아미노산으로 이루어진 폴리펩타이드로서 혈중 칼슘이온의 농도를 조절하는 주요 호르몬 중 하나이다. 이것은 뼈에서 동화작용(뼈 형성)과 이화작용의 기능을 하며 이러한 작용은 PTH에 노출되는 기간 및 패턴에 의해 달라진다. 또한 동화작용은 간헐적인 PTH 노출에 의해 촉진되며 조골세포의 분화와 증식 또는 세포자멸사의 감소를 야기한다. 이화작용은 지속적인 PTH 노출에 의해 촉진되며 RANKL(receptor activator of nuclear factor-κB ligand)의 발현 증가 및 오스테오프로테게린 (osteoprotegerin)의 발현 감소와 관련이 있다.
PTH의 N-말단으로부터 34개의 아미노산 잔기, 즉 테리파라타이드(PTH(1-34); teriparadite)는 뼈와 콩팥에 많이 발현되어 있는 type 1 PTH 수용체의 활성화에 필수적이다. PTH(1-34)가 type 1 PTH 수용체에 결합하면 G단백질-의존적 cAMP/단백질인산화효소 A 경로(G protein-dependent cAMP/protein kinase A pathway)를 포함하는 일련의 신호전달 체계가 활성화되고 혈장의 칼슘 농도가 조절된다. 테리파라타이드는 유전자 재조합 PTH(1-34)(rhPTH(1-34); 인간 유전자 재조합 PTH(1-34)(recombinant human PTH(1-34)))로서 임상적으로 폐경 후 여성의 골다공증과 생식선 억제성 남성의 골다공증 치료에 사용된다. 간헐적인 테리파라타이드의 투여는 파골 세포보다 조골세포를 더 활성화시킴으로써 새로운 뼈의 형성을 자극하며 골다공증에서의 골절 위험을 감소시킨다. 다른 많은 골다공증 치료법들은 이화작용의 성질을 가지지 않고 오로지 파골 세포의 활성을 억제시키는 예방적인 성격의 치료법이다. 이러한 골흡수억제제(antiresorptives)에는 비스포스포네이트(bisphosphonate), 에스트로겐 수용체 조절제(estrogen receptor modulator), 칼시토닌(calcitonin)이 포함된다. 반면, 테리파라타이드는 골절의 위험이 있으며 다른 골흡수 억제제에 반응하지 않는 환자의 골다공증 치료에 쓰일 수 있다.
테리파라타이드는 현재 넓적다리나 복부에 2년간, 1일 1회 피하주사하는 형태로 투여되고 있다. 그러나 이러한 피하주사 방식은 환자에게 통증을 유발하고 환자들이 올바른 주사 방법을 습득해야 하는 불편함을 수반한다. 따라서 환자의 복용 순응도를 높이기 위해 PTH 펩타이드에 대한 경구투여, 경피투여, 비강투여 등의 대체 약물전달시스템의 개발이 시도되고 있다. 경구 투여의 장점으로는 환자의 편리함과 테리파라타이드의 농도가 Tmax에 도달하는 데까지 걸리는 시간이 증가한다는 점이 있다. 그러나 PTH 경구 전달의 가장 큰 문제점 중 하나는 펩타이드 자체의 경구 생체이용률이 낮다는 것이다. 이러한 문제의 원인으로는 펩타이드의 짧은 반감기, 위산과 소화관의 단백질 분해효소에 의한 분해, 큰 분자량(약 4117.72 Da)에 기인한 낮은 위장관 세포막 투과성이 있다. 따라서 환자의 복용 순응도를 높이기 위해 테리파라타이드의 새로운 투여전달시스템의 개발이 시급한 실정이다.
상기와 같은 문제점을 개선하기 위한 기술이 PCT/DK2004/000482에 개시되어 있다. PCT/DK2004/000482에서는 통상의 장용성 코팅 등으로 경구 투여 후 2시간 이후 PTH가 방출되도록 하여 위장 내 약물의 분해를 최소화하여 흡수율을 향상시키고자 하였다. 그러나 PTH의 낮은 경구 생체이용률은 위장관 내 약물의 분해 뿐만 아니라 약물 분자의 낮은 지질 친화도와 큰 분자량으로 장관막 투과도 자체가 낮은 것에 주로 기인하다. 따라서 일반적인 장용성 경구투여 제형으로는 PTH의 치료학적 효과를 발휘할 수 있는 충분한 경구 생체이용률을 나타내기에 부족하다. 또한, PCT/CZ2012/000025에도 테리파라타이드를 베타-글루칸, 알긴산, 키토산과 같은 수용성 다당류와 비공유 결합에 의한 복합체를 제조하여 약물의 효소에 대한 분해를 최소화하여 경구 생체이용률을 향상시키고자 하였으나 약물 자체의 장관막 투과도를 향상시키기 위한 방안은 제시하고 있지 않다.
한편, PCT/IL2017/050920에서는 NAC(8-N-(2-하이드록시벤조일)아미노카프릴레이트), NAD(10-N-(2-하이드록시벤조일)아미노데카노익산), 5-CNAC(8-N-(5-클로로살리실로일)아미노카프릴산), 4-MOAC(8-N-(2-하이드록시-4-메톡시벤조일)아미노카프릴산), 4-CNAB(4-N-(2-하이드록시-4-클로로벤조일)아미노부탄산) 및 이들의 염 같은 흡수 강화제를 포함하는 PTH(1-34)의 경구 제형을 나타낸다. 상기 발명에서 사용한 흡수 강화제는 합성 계면활성제로서 비특이적으로 약물의 위장관 내 흡수율을 증가시킨다. 따라서 소동물의 경우 소량의 사용으로도 충분한 약물의 흡수증진 효과를 나타낼 수 있으나 영장류 및 사람과 같이 위장관액의 부피가 큰 경우 장 내 존재하는 소화액 및 물에 의해 단위 제형 내 포함된 흡수 강화제가 희석되어 충분한 흡수 증진 효과를 발휘하기 어렵다는 단점이 있다. 또한 소동물과 동등한 수준의 위장관 흡수증진 작용을 나타내기 위해서는 과량의 흡수 강화제를 복용해야 하는 단점이 있으며 이로 인해 신규 합성 계면활성제에 의해 얘기치 않은 위장관 내 부작용을 야기할 수 있는 단점이 있다.
이에, 본 발명자들은 상기 종래기술들의 문제점들을 극복하기 위하여 예의 연구노력한 결과, 약물과 분자수준으로 이온 결합과 같은 비공유 결합에 의해 복합체를 형성함과 동시에 장관세포막에 존재하는 담즙산 수송체에 특이적, 선택적으로 결합하여 약물의 흡수 효율을 증가시킬 수 있는 데옥시콜산 및 데옥시콜산 유도체를 흡수증진제로 사용하고 용해제로서 TPGS를 사용할 경우, 경구용 약물의 흡수 효율이 증가되는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
PCT/DK2004/000482 PCT/CZ2012/000025 PCT/IL2017/050920
따라서, 본 발명의 주된 목적은 테리파라타이드의 장관막 투과도 및 경구 투여 생체이용률을 증가시키고, 환자의 순응도를 개선시킬 수 있는 테리파라타이드를 포함하는 경구용 약학 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 테리파라타이드를 포함하는 경구용 약학 조성물을 제조하기 위한 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 한 양태에 따르면, 본 발명은 테리파라타이드(teriparatide), 데옥시콜산(deoxycholic acid), Nα-deoxycholyl-L-lysyl-methylester(DCK) 및 디-알파-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트(D-α-tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate)로 이루어진 이온결합 복합체를 포함하는 경구용 약학 조성물을 제공한다.
테리파라타이드는 골다공증 치료에 사용되는 약물로서, 일반적으로 넓적다리나 복부에 2년간, 1일 1회 피하주사하는 형태로 투여되고 있다. 그러나 이러한 피하주사 방식은 환자에게 통증을 유발하고 환자들이 올바른 주사 방법을 습득해야 하는 불편함을 수반한다. 이에, 본 발명자들은 테리파라타이드, 데옥시콜산, 데옥시콜산 유도체인 Nα-deoxycholyl-L-lysyl-methylester(DCK) 및 디-알파-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트로 이루어진 이온결합 복합체를 포함하는 경구용 약학 조성물의 경우, 약물의 장관막 투과도 및 경구 투여 생체이용률을 증가시키고, 환자의 복약 순응도를 개선할 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 경구용 약학 조성물에 있어서, 상기 테리파라타이드(teriparatide)는 부갑상선 호르몬의 단편(PTH(1-34))로서, 상기 PTH(1-34) 이외에도 PTH(1-28), PTH(1-31), PTH(1-38) 및 PTH(1-41)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 테리파라타이드를 포함할 수 있다.
테리파라타이드의 펩티드를 구성하는 아미노산 서열 중 양전하를 띄는 데옥시콜산 유도체인 Nα-deoxycholyl-L-lysyl-methylester(DCK)와 결합할 수 있는 아미노산인 Aspartic acid (Asp) 및 Glutamic acid (Glu)가 총 4개가 존재하고, 음전하를 띄는 데옥시콜산과 결합할 수 있는 양전하는 띄는 아미노산인 Arginine (Arg), Histidine (His) 및 Lysine이 총 8개가 존재하기 때문에 테리파라타이드 한 분자당 최대 12개의 데옥시콜산 및 데옥시콜산 유도체를 이온결합 시킬 수 있다.
즉, 데옥시콜산 분자의 결합을 위해 사용 가능한 테리파라타이드 분자의 모든 부위의 활용이 가능하여 테리파라타이드에 결합된 데옥시콜산 및 데옥시콜산 유도체의 분자가 증가되고, 이에 따라 데옥시콜산 및 데옥시콜산 유도체가 장관막 세포에 존재하는 담즙산 수송체와 결합할 수 있는 가능성도 증가하게 된다. 결론적으로, 본 발명과 같이 데옥시콜산 및 데옥시콜산 유도체를 포함하는 이온결합 복합체를 경구용 약학 조성물로 이용할 경우, 테리파라타이드의 장관막 투과도, 생체이용률을 현저히 향상시킬 수 있다.
본 발명의 경구용 약학 조성물에 있어서, 상기 데옥시콜산 유도체인 Nα-deoxycholyl-L-lysyl-methylester(DCK)는 테리파라타이드 1몰에 대하여 0.1 내지 10몰로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 2 내지 8몰로 포함되는 것을 특징으로 한다. 상기 데옥시콜산 유도체가 10몰을 초과할 경우, 데옥시콜산 유도체를 첨가한 양 대비 약물의 흡수증진 효과가 급격하게 증가하지 않으며, 상당량의 비결합 데옥시콜산 유도체가 계면활성제의 역할을 하여 오히려 장점막 자극 등의 부작용을 야기할 수 있다.
본 발명의 경구용 약학 조성물에 있어서, 상기 데옥시콜산은 테리파라타이드 1몰에 대하여 1 내지 20몰로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 4 내지 16몰로 포함되는 것을 특징으로 한다. 상기 데옥시콜산이 20몰을 초과할 경우, 데옥시콜산을 첨가한 양에 비해 약물의 흡수증진 효과가 더욱 크게 증가하지 않으면서, 상당량의 비결합 데옥시콜산이 계면활성제의 역할을 하여 오히려 장 점막 자극과 같은 부작용을 야기할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 테리파라타이드, 데옥시콜산, 데옥시콜산 유도체인 Nα-deoxycholyl-L-lysyl-methylester(DCK) 및 디-알파-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트로 이루어진 이온결합 복합체(실시예 1)의 장관막 투과도를 확인한 결과, 용해제를 포함하지 않은 비교예 1 및 비교예 2에 비해 현저한 장관막 투과도를 나타냈을 뿐만 아니라 용해제로서 TPGS가 아닌 폴록사머, 라브라졸 또는 크레모포어를 사용한 비교예 3, 5 및 6보다도 현저한 장관막 투과도를 나타내었다. 그 뿐만 아니라, 용해제로서 TPGS와 폴록사머를 같이 사용한 비교예 4보다도 TPGS 단독으로 사용한 실시예의 장관막 투과도가 더 향상된 것을 확인하였다. 더욱이, 장관막 투과증진제인 데옥시콜산 유도체 Nα-deoxycholyl-L-lysyl-methylester(DCK)만 포함하는 경우(비교예 7)보다 Nα-deoxycholyl-L-lysyl-methylester(DCK)와 데옥시콜산을 함께 포함하는 본원발명의 실시예의 장관막 투과도가 더 향상된 것을 확인하였다.
이러한 결과로 볼 때, 본 발명에 따른 이온결합 복합체는 다른 용해제보다 TPGS를 사용할 경우, 장관막 투과도를 현저히 향상시킬 수 있으며, 데옥시콜산 유도체 뿐만 아니라 데옥시콜산을 함께 포함할 경우, 테리파라타이드와 더 많은 이온결합이 이루어지기 때문에 장관막 투과도를 현저히 향상시킬 수 있으므로, 테리파라타이드를 포함하는 경구용 약학 조성물에서 테리파라타이드의 장관막 투과도를 증가시키기 위해서는 데옥시콜산 유도체인 Nα-deoxycholyl-L-lysyl-methylester(DCK)와 데옥시콜산을 함께 포함하는 것이 적합하며, 용해제로서는 TPGS가 가장 적합함을 시사한다.
본 발명의 경구용 약학 조성물에 있어서, 상기 경구용 약학 조성물은 용해제로서 TPGS 이외에 폴록사머(poloxamer)를 더 포함할 수 있으며, 폴록사머 이외에도 카프릴로카프릴 마크로골-8 글리세리드(caprylocaproyl macrogol-8 glycerides; 상품명: Labrasol) 또는 크레모포어(Cremophor)를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 한 양태에 따르면, 본 발명은 테리파라타이드(teriparatide) 및 디-알파-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트(D-α-tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate)를 포함하는 용액에 데옥시콜산(deoxycholic acid) 및 Nα-deoxycholyl-L-lysyl-methylester(DCK) 수용액을 첨가하여 이온결합 복합체를 형성하는 제1 단계, 상기 제1 단계에서 제조된 이온결합 복합체에 결합제, 붕해제, 희석제 및 활택제를 혼합하여 과립을 제조하는 제2 단계, 및 상기 제2 단계에서 제조된 과립을 정제의 형태로 압착하는 제3 단계를 포함하는 경구용 약학 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 경구용 약학 조성물의 제조방법에 있어서, 상기 이온결합 복합체를 정제로 제조하기 위하여 제2 단계와 같이 결합제, 붕해제, 희석제 및 활택제를 더 포함할 수 있다. 상기 결합제로는 종래에 정제를 제조하기 위해 이용된 어떠한 결합제도 이용 가능하며, 예컨대, 폴리비닐피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone), 젤라틴(gelatin), 전분(starch), 슈크로오스(sucrose), 메틸셀룰로오스(methyl cellulose), 에틸셀룰로오스(ethyl cellulose) 하이드록시프로필셀룰로오스(hydroxypropylcellulose), 하이드록시프로필알킬셀룰로오스(hydroxypropylalkylcellulose)로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 상기 붕해제로는 종래에 정제를 제조하기 위해 이용된 어떠한 붕해제도 이용 가능하며, 예컨대, 가교된 폴리비닐피롤리돈(Polyvinyl pyrrolidone), 가교된 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스(sodium carboxymethyl cellulose), 가교된 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스(calcium carboxymethyl cellulose), 가교된 카르복시메틸셀룰로오스(carboxymethyl cellulose), 나트륨 전분 글리콜레이트(sodium starch glycolate), 카르복시메틸 녹말(carboxymethyl starch), 나트륨 카르복시메틸 녹말(sodium carboxymethyl starch), 칼륨 메타크릴레이트-다이비닐 벤젠 공중합체(potassium methacrylate-divinyl benene copolymer), 아밀로오스, 가교된 아밀로오스(amylose), 녹말 유도체(starch derivative), 미결정셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 셀룰로오스 유도체(cellulose derivative), 시클로덱스트린(cyclodextrin) 및 덱스트린 유도체(cyclodextrin derivative)로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 상기 희석제로는 종래에 정제를 제조하기 위해 이용된 어떠한 희석제도 이용 가능하며, 예컨대, 락토오스(lactose), 덱스트린(dextrin), 전분(starch), 미결정셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 인산수소칼슘(calcium Hydrogen Phosphate), 무수인산수소칼슘, 탄산칼슘(calcium carbonate), 당류(saccharide)로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 상기 활택제는 종래에 정제를 제조하기 위해 이용된 어떠한 활택제도 이용가능하며, 예컨대, 스테아린산(stearic acid), 스테아린산 아연(stearic acid zinc), 스테아린산 마그네슘(stearic acid magnesium), 스테아린산 칼슘(Stearic acid calcium), 활석(talc)으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 경구용 약학 조성물에 있어서, 상기 제3 단계에서 제조된 정제를 장용성 물질로 코팅하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 한다. 제3 단계에서 제조된 정제의 표면에 코팅층을 형성시킴으로써 경구 복용 후 위장 내 산성조건에서 약물의 방출을 억제함으로써 약물의 분해를 최소화할 수 있다.
본 발명의 경구용 약학 조성물에 있어서, 상기 장용성 물질은 일반적으로 장용성 제제를 제조하기 위해 일반적으로 이용되는 어떠한 물질도 이용 가능하며, 예컨대, 유드라짓(Eudragit; 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트(hydroxypropyl methylcellulose Phthalate), 아세틸호박산 하이드록시프로필 메칠셀룰로오스(acetylsuccinate hydroxyl propyl methylcellulose), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(cellulose acetate phthalates), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(polyvinyl acetate phthalates), 카르복시 메틸 에틸 셀룰로오스(carboxy methyl ethyl cellulose) 및 셸락(shellac)으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 장용성 코팅층에는 가소제가 더 포함될 수 있으며, 그 밖에 색소, 항산화제, 활석, 이산화티탄, 향미제 등이 더 포함될 수 있다. 상기 가소제로서는 피마자유, 지방산, 치환된 트리글리세라이드 및 글리세라이드, 분자량이 300 내지 50,000인 폴리에틸렌글리콜 및 이의 유도체로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 성분을 사용할 수 있다. 상기 장용성 코팅층을 제조하기 위한 코팅액의 용매로서는 물 또는 유기용매가 사용될 수 있으며, 상기 유기용매로서는 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 클로로포름, 디클로로메탄 또는 그 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 한 양태에 따르면, 본 발명은 테리파라타이드(teriparatide) 및 디-알파-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트(D-α-tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate)를 포함하는 용액에 데옥시콜산(deoxycholic acid) 및 Nα-deoxycholyl-L-lysyl-methylester(DCK) 수용액을 첨가하여 이온결합 복합체를 형성하는 제1 단계, 상기 이온결합 복합체 용액에 1차 계면활성제로서 카프릴로카프릴 마크로골-8 글리세리드와 1차 보조 계면활성제로서 Tween 80을 첨가하여 혼합물을 제조하는 제2 단계, 상기 제2 단계의 혼합물을 1차 오일상에 분산시켜 유중수형(water-in-oil, w/o) 1차 나노에멀젼을 제조하는 제3 단계, 및 상기 제3 단계의 1차 유중수형 나노에멀젼에 2차 계면활성제로서 크레모포어 또는 Tween 80과 2차 보조 계면활성제로서 폴리에칠렌글리콜 400의 혼합물을 첨가하여 수중유중수형(water-in-oil-in-water, w/o/w) 2차 나노에멀젼을 제조하는 제4 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 약학 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 경구용 약학 조성물의 제조방법에 있어서, 상기 1차 오일상은 실리콘 오일(silicone oil), 에스테르계 오일(ester oil), 하이드로카본계 오일(hydrocarbon oil), 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 (propylene glycol mono Caprylate), 프로필렌 글리콜 디카프릴로카프레이트(propylene glycol dicaprylocaprate), 올레오일 마크로골-6 글리세리드(oleoyl macrogol-6 glyceride), 라우로일 마크로골-6 글리세리드(lauroyl macrogol-6 glyceride), 리놀레오일 마크로골-6 글리세리드(linoleic oil macrogol-6 glyceride), 중쇄 트리글리세리드(medium chain triglyceride), 올레인산(oleic acid), 스테아르산(stearic acid), 글리세릴 베헤네이트(glyceryl behenate), 글리세롤 모노스테아레이트(glycerol mono stearate) 및 피마자유(castor oil)로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 경구용 약학 조성물의 제조방법에 있어서, 상기 w/o/w 2차 나노에멀젼 내 1차 오일상은 조성물 총 중량에 대하여, 0.1 내지 40 중량%로 포함될 수 있으며, 바람직하게 1 내지 20 중량%로 포함되는 것을 특징으로 한다. 상기 오일이 0.1 중량% 미만일 경우 이온결합 복합체 수용액을 오일상에 분산시키기 어려우며, 40중량% 초과할 경우 2차 외부 수상에 분산되지 않고 상분리가 일어나는 문제점이 발생할 수 있다.
본 발명의 경구용 약학 조성물의 제조방법에 있어서, 상기 1차 계면활성제와 1차 보조 계면활성제의 혼합물 및 2차 계면활성제와 2차 보조 계면활성제의 혼합물은 조성물 총 중량에 대하여, 0.1 내지 40 중량%로 포함되는 것을 특징으로 한다. 상기 계면활성제 및 보조계면활성제 혼합물이 0.1 중량% 미만으로 포함될 경우 1차 내부수상을 1차 오일상에 분산시키기 어려우며, 40 중량% 초과할 경우 상대적으로 계면활성제 및 오일, 내부수상 등의 중량이 감소하여 상분리가 일어나는 문제점이 발생할 수 있다.
본 발명에 사용되는 1차 및 2차 계면활성제는 테리파라타이드 복합체가 분산된 수상이 오일상에 분산될 수 있도록 해주며, 경구 복용 후 w/o 나노에멀젼이 위장관 내 위액 및 장액에서 잘 분산될 수 있도록 해준다.
나노에멀젼 제조 시 사용하는 계면활성제는 폴록사머(poloxamer), 카프릴로카프릴 마크로골-8 글리세리드(Labrasol), 크레모포어(Cremophor), 글리세롤 모노카프릴로카프레이트(Capmul MCM), 라우로일 마크로골-32 글리세리드(Gelucire 44/14), 솔루트롤(Solutrol), 폴리솔베이트(Tween), 소르비탄 모노라우레이트(Span) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 경구용 약학 조성물의 제조방법에 있어서, 디-알파-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트는 테리파라타이드 1 중량부에 대하여, 0.1 내지 100 중량부로 포함되는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 사용될 수 있는 1차 및 2차 보조 계면활성제는 활성물질인 테리파라타이드 복합체가 분산된 내부 수상이 이 계면활성제에 의해 오일상에 분산될 수 있도록 표면에너지를 감소시켜 줄 수 있도록 해주며, 경구 복용 후 유중수형(w/o) 나노에멀젼이 위장관 내 위액 및 장액에서 잘 분산될 수 있도록 해 준다.
나노에멀젼 제조 시 사용하는 보조 계면활성제는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(transcutol HP), 폴리솔베이트(polysorbate), 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol), 부틸렌글리콜(butylene glycol), 프로필렌글리콜(propylene glycol), 에탄올(ethanol), 이소프로판올(isopropanol) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있다. 이때, 상기 보조 계면활성제는 계면활성제와 혼합하여 사용되며 계면활성제에 대한 보조 계면활성제의 혼합비율은 중량비로 1:0.1 내지 1:10, 바람직하게는 1:0.5 내지 1:2로 혼합될 수 있다. 또한 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 40 중량%, 바람직하게는 1 내지 20 중량%로 포함될 수 있다.
상기 제조방법에 따라 제조된 수중유중수형(w/o/w)의 나노에멀젼은 연질 혹은 경질 캡슐에 충전된 형태로 제조될 수 있으며, 얻어진 캡슐에 장용성 제피제를 포함하는 코팅액으로 코팅하는 단계를 더 포함하여 이루어질 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명에 따른 테리파라타이드를 포함하는 경구용 약학 조성물은 골다공증 치료제인 테리파라타이드를 데옥시콜산, Nα-deoxycholyl-L-lysyl-methylester(DCK) 및 TPGS를 이용하여 이온결합 복합제를 제조하고, 이를 정제 형태로 제조하거나 수중유중수형의 나노에멀젼에 담지 한 것으로, 상기 경구용 약학 조성물은 장관막 투과도 및 생체이용률을 향상시킬 수 있으며, 환자의 순응도를 개선할 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예 1 및 실시예 4에 따른 테리파라타이드의 생체이용률을 확인한 결과를 나타낸다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이므로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는다.
제조예: 데옥시콜산 유도체의 제조
데옥시콜산(deoxycholic acid) 유도체는 데옥시콜산에 양전하를 띄는 라이신을 화학적으로 결합시킴으로써 제조하였다. 먼저, 26g의 데옥시콜산을 800mL의 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran)에 용해시킨다. 별도로 20g의 H-Lys(Boc)-OMe·HCl을 N-메틸모포린(N-methyl morpholine) 7.4mL 및 에틸클로로포르메이트(ethyl chloroformate) 6.4mL의 혼합 용매에 용해시킨다. 상기 데옥시콜산 용액에 H-Lys(Boc)-OMe·HCl 용액을 첨가한 후 30분간 교반한 다음 2시간 동안 환류 시킨다. 상온에서 밤새 교반하여 얻어진 반응 침전물을 여과한 다음 잔여 용매를 증발시킨다. 건조한 침전물을 클로로포름(chloroform)과 메탄올(methanol)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제한 다음 냉각수조(ich batch)에서 염화아세틸(acetyl chloride)과 메탄올(methanol)의 혼합용매에 용해시킨다. 용매를 제거한 후 잔류물을 다시 물에 용해하고 클로로포름(chloroform)으로 3회 세척한 다음 수층을 취해 동결건조하여 데옥시콜산 유도체인 Nα-deoxycholyl-L-lysyl-methylester(DCK)를 제조하였다.
실시예1 및 비교예: 테리파라타이드, 데옥시콜산, 데옥시콜산 유도체, 및 용해제의 이온 결합 복합체 제조
정제수에 테리파라타이드와 용해제로서 디-알파-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트(D-α-tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate; TPGS)를 용해시킨 후, 교반 하면서 별도로 제조한 데옥시콜산 유도체 수용액을 서서히 첨가하여 이온결합 복합체를 제조한다. 이때 테리파라타이드와 데옥시콜산 유도체인 Nα-deoxycholyl-L-lysyl-methylester(DCK)의 몰비율이 1:2 또는 1:4가 되도록 데옥시콜산 유도체 수용액을 서서히 첨가한다. 이후 상기 복합체 용액을 교반하면서 별도로 제조한 소디움 데옥시콜산 수용액을 서서히 첨가하여 이온결합 복합체를 제조한다. 이때 테리파라타이드와 데옥시콜산의 몰비율이 1:4 또는 1:8이 되도록 데옥시콜산 수용액을 서서히 첨가한다. 최종 혼합액을 원심 분리한 후 동결건조하여 아래 표 1의 조성으로 분말상태의 테리파라타이드와 데옥시콜산 유도체 혹은 데옥시콜산 혹은 이들의 혼합 복합체를 제조하였다.
또한, 비교예로는 용해제로서 폴록사머(poloxamer), 카프릴로카프릴 마크로골-8 글리세리드(caprylocaproyl macrogol-8 glycerides; 상품명: Labrasol) 및 크레모포어(Cremophor)를 사용하여 복합체를 제조하였으며, 데옥시콜산을 포함하지 않고 복합체를 제조하였다.
성분명 실시예 1 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예 5 비교예 6 비교예 7
테리파라타이드 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
데옥시콜산 유도체 0.056 - 0.056 0.056 0.056 0.056 0.056 0.056
데옥시콜산 0.08 - - - - - - -
TPGS 7.52 - - - 7.52 - - 7.52
폴록사머 - - - 10 10 - - -
라브라졸 - - - - - 7.52 - -
크레모포어 - - - - - - 7.52 -
총
중량(mg)		 7.76 0.1 1.056 10.056 17.676 7.676 7.676 7.676
실험예 1: 테리파라타이드, 데옥시콜산, 데옥시콜산 유도체 및 용해제로 이루어진 복합체의 인공장관막 투과도 확인
인공장관막 투과도 평가 시스템인 parallel artificial membrane permeability assay(PAMPA)를 이용하여 상기 제조한 실시예 1, 비교예 1 내지 7의 인공장관막을 통한 유효 투과도(effective permeability, P e )를 평가하였다. 먼저 상기 실시예 1, 비교예 1 내지 7의 시료를 테리파라타이드로서 200μg/mL 농도가 되도록 인산염완충액(PBS, pH 6.8)으로 용해한 후 PAMPA 시스템의 공여부에 각각 200μL씩 첨가하고, PAMPA 시스템의 수용부에는 인산염완충액(PBS, pH 6.8) 300μL씩 채운 다음 공여부와 수용부를 결합하고 상온에서 5 시간 방치하였다. 그 다음, 수용부 및 공여부의 각 well의 용액을 취해 공경이 0.45μm인 멤브레인 필터로 여과한 후 인공장관막을 통해 투과한 테리파라타이드의 농도를 다음과 같은 조건에서 HPLC 시스템을 이용하여 분석하였다.
각 시료는 50μL씩 HPLC 시스템에 주입하였으며 이동상으로 0.1%(w/v) 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid; TFA) 수용액(A)과 0.1%(w/v) TFA를 포함하는 아세토나이트릴(acetonitrile)(B)을 1.0 mL/min의 유속으로 25분 간 이동상 B의 조성을 51% 내지 76%로 선형적 변화시켜 분리하였다. 테리파라타이드는 220nm에서 측정하였고 인공장관막을 통한 유효 투과도 (P e )는 아래 식 1 로 계산하였다.
[식 1]
Figure 112019091576046-pat00001
여기서, P e 는 유효 투과도(cm/s), S는 유효 투과면적(0.288 cm2), VD는 공여부 well의 용액 부피(0.2 mL), VR은 수용부 well의 용액 부피(0.3 mL), t는 시료채취 시간(s), CR(t)는 시간 t에서 수용부의 약물농도, Cequilibrium은 [CD(t) × VD + CR(t) × VR]/(VD + VR)을 의미하며 CD(t)는 시간 t에서 공여부의 약물 농도를 의미한다.
상기 식을 이용하여 실시예 1, 비교예 1 내지 7의 인공장관막을 통한 유효 투과도를 계산한 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
유효 투과도 (P e , × 10-6 cm/s)
실시예 1 14.9 ± 4.79
비교예 1 0.582 ± 0.132
비교예 2 2.36 ± 0.646
비교예 3 7.57 ± 2.09
비교예 4 11.9 ± 3.38
비교예 5 8.27 ± 2.47
비교예 6 6.52 ± 1.27
비교예 7 9.07 ± 3.39
* 각 값은 평균 ± 표준편차 (n = 4)를 의미함.
그 결과, 상기 표 2에서 확인할 수 있듯이 테리파라타이드에 데옥시콜산 유도체를 1:4몰의 비율로 복합체를 형성한 비교예 2의 경우, 비교예 1에 비해 인공장관막을 통한 테리파라타이드의 투과도가 4.05배 증가하였다. 이는 데옥시콜산 유도체 자체가 테리파라타이드의 지용성을 증가시키고 장관막에 대한 지질 투과도를 향상시켰기 때문으로 판단된다.
그러나 테리파라타이드와 데옥시콜산 유도체의 복합체 형성 시 TPGS, 폴록사머, 카프릴로카프릴 마크로골-8 글리세리드(라브라졸) 및 크레모포어와 같은 용해제를 첨가한 경우, 테리파라타이드와 데옥시콜산 유도체의 1:4몰 비율 복합체의 투과도 대비 각각 3.84배, 3.21배, 3.50배, 2.76배 증가하였으며, 특히 실시예 1과 같이 용해제로서 TPGS를 사용한 복합체의 경우, 인공장관막 투과도는 테리파라타이드(비교예 1) 및, 테리파라타이드 및 데옥시콜산 유도체의 1:4몰 비율 복합체(비교예 2) 대비 각각 25.6배 및 6.31배 증가하였다.
또한, 실시예 1과 같이 용해제로서 TPGS를 사용한 복합체의 경우, 용해제로서 폴록사머, 라브라졸 및 크레모포어를 사용한 비교예 3, 비교예 5 및 비교예 6보다도 인공장관막 투과도가 증가하였다.
더욱이, 용해제로서 TPGS와 폴록사머를 함께 사용한 비교예 4보다도 TPGS를 단독으로 사용한 본원발명의 실시예 1의 인공장막 투과도가 증가하였다.
그 뿐만 아니라, 데옥시콜산을 포함하지 않고 데옥시콜산 유도체인 Nα-deoxycholyl-L-lysyl-methylester(DCK) 및 TPGS를 포함하는 비교예 7보다도 데옥시콜산 및 데옥시콜산 유도체를 모두 포함하는 본원발명의 실시예 1의 인공장막 투과도가 증가하였다.
이러한 결과는, 데옥시콜산 유도체 자체의 약물의 지질친화도 증진 효과와 용해제에 의한 장관 지질막의 가용화 작용에 기인한 것으로 판단되며, 특히 테리파라타이드의 장관 지질막 가용화 작용에 따른 지질친화도 증진 효과는 데옥시콜산 및 데옥시콜산 유도체의 조합과 TPGS로부터 기인한 것으로 보인다.
실험예 2: 테리파라타이드, 데옥시콜산, 데옥시콜산 유도체 및 용해제로 이루어진 복합체의 장관세포막을 통한 투과도 확인
장관 세포막인 Caco-2 세포막에 대한 실시예 1, 비교예 1 내지 7과 같이 제조한 복합체의 겉보기 투과도를 다음과 같이 평가하였다. Caco-2 세포를 24-well Transwell에 각각 1×105 cells/mL 농도로 처리한 후, 14~16일 동안 세포를 배양한 후 Caco-2 세포막을 통한 전기저항(TEER) 값이 >350 Ω·cm2인 세포 단층막(cell monolayer)을 실험에 사용하였다. 먼저, Transwell에서 배지를 제거한 다음 공여부와 수용부를 HBSS로 채우고 37℃에서 20분 간 배양한 다음, 다시 TEER 값을 다시 측정한 후 HBSS를 제거하였다. 이후 HBSS에 테리파라타이드로서 200μM로 실시예 1, 비교예 1 내지 7의 시료를 용해한 약물 용액을 각 Transwell의 공여부에 0.1 mL씩 도포하고 수용부는 0.6 mL의 HBSS로 채운 후 37℃에서 배양하면서 0.5, 1, 2, 3, 4, 5 시간째 수용부에서 100μL씩 시료를 채취하고 멤브레인 필터(공극 0.45 μm, PVDF)를 사용해 여과한 다음 장관세포막을 통해 투과한 테리파라타이드의 농도를 상기 실험예 1에서 언급한 조건에서 HPLC로 분석하였다. 겉보기 장관 세포막 투과도 (P app )는 아래 식 2를 이용하여 계산하였으며, 그 결과를 표 3에 나타내었다.
[식 2]
Figure 112019091576046-pat00002
여기서 dQ/dt는 공여부로의 약물의 투과속도(μmoL/h)를 의미하며, S는 투과면적(cm2)을 의미한다. Ci는 공여부에서 약물의 초기 농도(μM)를 의미한다.
겉보기 투과도 (P app , × 10-6 cm/s)
실시예 1 4.70 ± 0.589
비교예 1 0.362 ± 0.045
비교예 2 1.04 ± 0.241
비교예 3 2.01 ± 0.517
비교예 4 3.56 ± 0.610
비교예 5 1.90 ± 0.486
비교예 6 1.68 ± 0.408
비교예 7 3.13 ± 0.467
* 각 값은 평균 ± 표준편차 (n = 4)를 의미함.
그 결과, 상기 표 3과 같이 테리파라타이드와 데옥시콜산 유도체를 1:4몰의 몰비율로 복합체(비교예 2)를 형성시킨 결과, 장관세포막을 통한 투과도는 테리파라타이드(비교예 1) 대비 2.87배 증가된 투과도를 나타냈다. 이러한 데옥시콜산 유도체에 의한 약물의 장관막 투과도 증가 효과는 약물의 지질친화도 향상 뿐만 아니라 데옥시콜산의 장관세포막 표면에 존재하는 담즙산 수송체와의 선택적, 특이적 결합에 의한 약물의 세포막 투과도 증진에 기인한다.
그러나 친수성인 테리파라타이드 펩타이드 한 분자에 결합된 데옥시콜산 유도체 분자는 소수성에 의해 복합체 분자 자체가 자가조립 마이셀을 형성하여 데옥시콜산 유도체 분자가 분자 외부로 노출되지 못하고 마이셀의 내부 코어에 위치하게 되어 장관세포막에 존재하는 담즙산 수송체와의 특이적 상호작용이 저하된다. 따라서 이러한 복합체의 자가 조립 마이셀 형성을 저해하기 위해 실시예 1과 비교예 3 내지 7과 같이 테리파라타이드-데옥시콜산 유도체의 이온결합 복합체 제조과정에서 TPGS, 폴록사머, 카프릴로카프릴 마크로골-8 글리세리드(라브라졸) 및 크레모포어와 같은 용해제를 추가한 경우 데옥시콜산 유도체의 담즙산 수송체와의 특이적 상호작용의 증가와 용해제 자체의 장관세포 지질막 용해도 향상 시너지 효과로 테리파라타이드의 장관세포막 투과도가 테리파라타이드-데옥시콜산 유도체(비교예 2)의 복합체 대비 각각 3.01배, 1.93배, 1.83배, 1.62배 증가하였다. 특히 실시예 1과 같이 용해제로서 TPGS를 사용한 복합체의 경우, 인공장관막 투과도는 테리파라타이드(비교예 1) 및, 테리파라타이드 및 데옥시콜산 유도체의 1:4몰 비율 복합체(비교예 2) 대비 각각 13.0배 및 4.52배 증가하였다.
또한, 실시예 1과 같이 용해제로서 TPGS를 사용한 복합체의 경우, 용해제로서 폴록사머, 라브라졸 및 크레모포어를 사용한 비교예 3, 비교예 5 및 비교예 6보다도 장관세포막 투과도가 증가하였다.
더욱이, 용해제로서 TPGS와 폴록사머를 함께 사용한 비교예 4보다도 TPGS를 단독으로 사용한 본원발명의 실시예 1의 장관세포막 투과도가 증가하였다.
그 뿐만 아니라, 데옥시콜산을 포함하지 않고 데옥시콜산 유도체인 Nα-deoxycholyl-L-lysyl-methylester(DCK) 및 TPGS를 포함하는 비교예 7보다도 데옥시콜산 및 데옥시콜산 유도체를 모두 포함하는 본원발명의 실시예 1의 장관세포막 투과도가 증가하였다.
이러한 결과는, 데옥시콜산 유도체 자체의 약물의 지질친화도 증진 효과와 용해제에 의한 장관 지질막의 가용화 작용에 기인한 것으로 판단되며, 특히 테리파라타이드의 장관 지질막 가용화 작용에 따른 지질친화도 증진 효과는 데옥시콜산 및 데옥시콜산 유도체의 조합과 TPGS로부터 기인한 것으로 보인다.
실시예 2: 테리파라타이드, 데옥시콜산, 데옥시콜산 유도체 및 용해제로 이루어진 복합체를 포함하는 경구 고형 제제의 제조
상기 실시예 1에서 제조한 테리파라타이드, 데옥시콜산, 데옥시콜산 유도체, 및 TPGS로 구성된 복합체에 아래 표 4에 나타난 다른 첨가제를 혼합하여 습식 과립 과정을 거쳤다. 제조된 과립을 건조하고 스테아린산 마그네슘을 첨가하여 혼합한 후 적당한 형태로 압축하여 정제를 제조하거나 경질캡슐에 충전하였다. 얻어진 매트릭스 정제 및 캡슐 내용물의 조성은 아래 표 4에 나타냈다.
성분 (mg) 실시예 2
테리파라타이드 0.1
데옥시콜산 유도체 0.056
데옥시콜산 0.08
TPGS 7.52
폴리비닐피롤리돈 12.48
가교된
나트륨 카르복시메틸셀룰로오스		 10
미결정셀룰로오스 34.382
유당 34.382
스테아린산 마그네슘 1
수분* 적량
총량 100
* 제조과정 중 제거됨.
실시예 3: 테리파라타이드 복합체를 포함하는 매트릭스 정제의 코팅
상기 실시예 2에서 제조된 매트릭스 정제를 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910으로 1차 코팅한 후, 바로 색소가 포함된 장용성 제피제인 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트로 2차 코팅하여 실시예 3의 정제를 제조하였다. 이때, 코팅액의 조성은 아래 표 5와 같으며, 코팅은 팬코터로 스프레이 코팅하였다.
구분 성분 실시예 3
1차 코팅 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 5*
트리에틸시트레이트 0.5*
2차 장용성 코팅 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 12*
* 코팅되지 않은 코어 매트릭스 정제에 대한 코팅의 비를 중량%로 나타낸 것이다.
실시예 4: 테리파라타이드, 데옥시콜산, 데옥시콜산 유도체 및 용해제로 이루어진 복합체를 포함하는 경구 수중유중수형(water-in-oil-in-water type, w/o/w) 나노에멀젼의 제조
실시예 1에서 제조한 테리파라타이드, 데옥시콜산, 데옥시콜산 유도체 및 TPGS 복합체 17.76 mg(0.1 mg의 테리파라타이드에 상응)을 38mg의 정제수에 재분산시킨 후 1차 계면활성제와 1차 보조 계면활성제의 1:1 혼합물(Labrasol:Tween 80 = 1:1, w/w)을 112mg 첨가하여 혼합한 다음, 오일상으로 Labrafil M1944 50mg을 첨가 및 혼합하여 w/o 나노에멀젼을 제조한다. 여기에 630 mg의 2차 계면활성제와 2차 보조 계면활성제의 혼합물(Tween 80:Cremophor EL:PEG 400 = 1:2:2, w/w/w)을 첨가하여 액상의 경구 나노에멀젼을 제조하였다.
실험예 3: 경구 제제의 랫드 생체이용률의 확인
암컷 Sprague-Dawley 랫드(200~250g, 6~7주령)에 케타민(ketamine, 45mg/kg)과 자일라진(xylazine, 5mg/kg)을 복강 내 주사하여 마취시킨 후, 랫드의 복부를 절개하여 소장을 꺼내고 상기에서 제조한 실시예 1 및 실시예 4와 비교예 1 및 비교예 2를 정제수에 분산시킨 다음 테리파라타이드로서 100 μg/kg에 해당하는 양을 400μL씩 근위 공장(proximal jejunum)에 주입하였다. 또한 상대적 생체이용률을 평가하기 위해 별도로 생리식염수에 녹인 테리파라타이드 용액 150μL를 테리파라타이드로서 20μg/kg에 해당하는 양을 피하주사 하였다.
약물 투여 후, 일정 시간 간격으로 150μL씩 혈액 샘플을 채취하여 50μL의 3.8% 시트르산나트륨 수용액과 혼합하였다. 이후 혈액 시료를 2,500 xg, 4℃ 조건에서 15분 동안 원심분리한 후, 혈장을 취해 -70℃에 보관하였다. 혈장 중 테리파라타이드의 농도는 human PTH (1-34) ELISA kit(ALPCO Diagnostics, USA)를 사용해 620nm 파장에서 측정하였다. 약동학적 파라미터들은 WinNonlin® Software (ver. 5.3; Pharsight Corporation, USA)을 사용하여 non-compartment method를 통해 추정하여 표 6 및 도 1에 나타냈다.
투여물질 테리파라타이드 비교예 1 비교예 2 실시예 1 실시예 4
투여경로 피하주사 공장 내 투여 공장 내 투여 공장 내 투여 공장 내 투여
테리파라타이드로서 투여용량 (mg/kg) 0.02 0.1 0.1 0.1 0.1
Tmax a(h) 0.25±0.00 0.33±0.14 0.42±0.14 0.50±0.25 0.58±0.14
Cmax b (ng/mL) 0.805±0.209 0.041±0.010 0.449±0.108 0.583±0.106 0.710±0.165
AUClast c (ng·h/mL) 0.734±0.191 0.030±0.007 0.528±0.128 0.732±0.133 0.893±0.208
AUCinf d (ng·h/mL) 0.765±0.199 0.031±0.007 0.556±0.134 0.736±0.134 0.897±0.209
Bioavailabilitye (%) 100 0.810±0.191 14.4±3.48 20.0±3.63 24.3±5.66
a Tmax, Cmax에 도달한 시간
b Cmax, 최대혈장농도
c AUClast, 0에서 마지막 혈장농도 측정시간까지의 혈장농도-시간 곡선 아래 면적
d AUCinf, 0에서 무한대까지의 혈장농도-시간 곡선 아래 면적
e 생체이용률, (AUClast, 공장 내 투여/투여용량 테리파라타이드, 공장 내 투여)/(AUClast, 피하주사/투여용량테리파라타이드, 피하주사) × 100
각 값은 평균 ± 표준편차 (n = 4)를 의미함.
도 1은 랫드에 약물을 투여 후, 시간에 따른 혈장 중 테리파라타이드의 농도를 나타낸다. 비교예 1의 0.1mg/kg 테리파라타이드를 공장 내(intrajejunal)에 투여한 후 혈장 중 최대약물농도(Cmax)는 0.041 ± 0.010ng/mL이었으며, 시간-농도 곡선아래면적(AUClast)은 0.030 ± 0.007ng·h/mL이었으며, 피하주사와 비교한 상대 생체이용률은 0.810 ± 0.191%로 평가되었다. 반면, 테리파라타이드-데옥시콜산 유도체의 1:4몰 복합체(비교예 2)를 테리파라타이드로서 0.1mg/kg를 공장 내 투여한 경우 테리파라타이드를 단독으로 공장 내 투여한 경우와 비교했을 때 Cmax는 11배, AUClast는 17.6배, 피하주사와 비교한 상대 생체이용률은 17.8배 증가하였다. 반면, 실시예 1의 테리파라타이드, 데옥시콜산, 데옥시콜산 유도체 및 TPGS의 복합체를 투여한 경우 비교예 1(테리파라타이드 단독) 또는 비교예 2(테리파라타이드 및 데옥시콜산 유도체의 1:4몰 복합체)를 투여한 경우 대비 Cmax는 각각 14.2배 및 1.30배, AUClast는 각각 24.4배 및 1.39배, 피하주사와 비교한 상대 생체이용률은 각각 24.7배 및 1.39배 증가하였다. 실시예 1의 테리파라타이드, 데옥시콜산, 데옥시콜산 유도체 및 TPGS의 복합체를 포함하는 실시예 4의 경구 나노에멀젼의 경우에는 비교예 1(테리파라타이드 단독) 대비 Cmax 및 AUClast는 각각 17.3배 및 29.8배 증가하여 피하주사와 비교한 상대 생체이용률은 24.3 ± 5.66%로 평가되어 30배 증가하였다.

Claims (13)

  1. 테리파라타이드(teriparatide), 데옥시콜산(deoxycholic acid), Nα-deoxycholyl-L-lysyl-methylester(DCK) 및 디-알파-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트(D-α-tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate)로 이루어진 이온결합 복합체를 포함하는 경구용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 Nα-deoxycholyl-L-lysyl-methylester(DCK)는 테리파라타이드 1몰에 대하여 0.1 내지 10몰로 포함되는 것을 특징으로 하는 경구용 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 데옥시콜산은 테리파라타이드 1몰에 대하여 1 내지 20몰로 포함되는 것을 특징으로 하는 경구용 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 경구용 약학 조성물은 폴록사머를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 약학 조성물.
  5. 테리파라타이드(teriparatide) 및 디-알파-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트(D-α-tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate)를 포함하는 용액에 데옥시콜산(deoxycholic acid) 및 Nα-deoxycholyl-L-lysyl-methylester(DCK) 수용액을 첨가하여 이온결합 복합체를 형성하는 제1 단계;
    상기 제1 단계에서 제조된 이온결합 복합체에 결합제, 붕해제, 희석제 및 활택제를 혼합하여 과립을 제조하는 제2 단계; 및
    상기 제2 단계에서 제조된 과립을 정제의 형태로 압착하는 제3 단계; 를 포함하는 경구용 약학 조성물의 제조방법.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 제3 단계에서 제조된 정제를 장용성 물질로 코팅하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 약학 조성물의 제조방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 장용성 물질은 유드라짓(Eudragit; 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 아세틸호박산 하이드록시프로필 메칠셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 카르복시 메틸 에틸 셀룰로오스 및 셸락으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 경구용 약학 조성물의 제조방법.
  8. 테리파라타이드(teriparatide) 및 디-알파-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트(D-α-tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate)를 포함하는 용액에 데옥시콜산(deoxycholic acid) 및 Nα-deoxycholyl-L-lysyl-methylester(DCK) 수용액을 첨가하여 이온결합 복합체를 형성하는 제1 단계;
    상기 이온결합 복합체 용액에 1차 계면활성제로서 카프릴로카프릴 마크로골-8 글리세리드와 1차 보조 계면활성제로서 Tween 80을 첨가하여 혼합물을 제조하는 제2 단계;
    상기 제2 단계의 혼합물을 1차 오일상에 분산시켜 유중수형(water-in-oil, w/o)의 1차 나노에멀젼을 제조하는 제3 단계; 및
    상기 제3 단계의 1차 유중수형 나노에멀젼에 2차 계면활성제로서 크레모포어 또는 Tween 80과 2차 보조 계면활성제로서 폴리에칠렌글리콜 400의 혼합물을 첨가하여 수중유중수형(water-in-oil-in-water, w/o/w)의 2차 나노에멀젼을 제조하는 제4 단계; 를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 약학 조성물의 제조방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 1차 오일상은 실리콘 오일, 에스테르계 오일, 하이드로카본계 오일, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 디카프릴로카프레이트, 올레오일 마크로골-6 글리세리드, 라우로일 마크로골-6 글리세리드, 리놀레오일 마크로골-6 글리세리드, 중쇄 트리글리세리드, 올레인산, 스테아르산, 글리세릴 베헤네히트, 글리세롤 모노스테아레이트 및 피마자유로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 경구용 약학 조성물의 제조방법.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 w/o/w 2차 나노에멀젼 내 1차 오일상은 조성물 총 중량에 대하여, 0.1 내지 40 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 경구용 약학 조성물의 제조방법.
  11. 제8항에 있어서,
    상기 1차 계면활성제와 1차 보조 계면활성제의 혼합물 및 2차 계면활성제와 2차 보조 계면활성제의 혼합물은 조성물 총 중량에 대하여, 0.1 내지 40 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 경구용 약학 조성물의 제조방법.
  12. 제8항에 있어서,
    상기 1차 및 2차 보조 계면활성제는 각각 1차 및 2차 계면활성제에 대하여 서로 독립적으로 1:0.1 내지 1:10 중량비로 혼합되는 것을 특징으로 하는 경구용 약학 조성물의 제조방법.
  13. 제8항에 있어서,
    상기 디-알파-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트는 테리파라타이드 1 중량부에 대하여, 0.1 내지 100 중량부로 포함되는 것을 특징으로 하는 경구용 약학 조성물의 제조방법.

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