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KR102129367B1 - 세레브론 단백질의 분해 유도 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

세레브론 단백질의 분해 유도 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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KR102129367B1
KR102129367B1 KR1020180119161A KR20180119161A KR102129367B1 KR 102129367 B1 KR102129367 B1 KR 102129367B1 KR 1020180119161 A KR1020180119161 A KR 1020180119161A KR 20180119161 A KR20180119161 A KR 20180119161A KR 102129367 B1 KR102129367 B1 KR 102129367B1
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김필호
박병철
김선홍
김정훈
박성구
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한국화학연구원
한국생명공학연구원
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Abstract

본 발명은 세레브론 단백질의 분해 유도 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 A-Linker-A 또는 A-Linker-B로 표시되는 신규 화합물은 세레브론을 우수하게 저해하거나 분해시킬 수 있는 바, 이를 유효성분으로 함유하여 세레브론 관련 질환, 바람직하게 세레브론을 저해 또는 분해하는 것으로부터 치료, 예방 또는 개선과 같은 효과가 달성될 수 있는 질환, 예를 들어, 암, 자가면역질환, 또는 대사질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서 유용한 효과가 있다.

Description

세레브론 단백질의 분해 유도 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Compound for inducing the degradation of cereblon protein, preparation method thereof and pharmaceutical composition for use in preventing or treating cancer containing the same as an active ingredient}
본 발명은 세레브론 단백질의 분해 유도 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
세포는 단백질-항상성(protein homeostasis)을 유지하기 위해 유비퀴틴-프로테아좀 시스템(Ubiquitin-proteasome system, UPS)을 이용하여 표적 단백질을 분해한다. 이는 E1, E2, E3 리가제라 불리는 단백질이 76개의 아미노산으로 이루어진 유비퀴틴(Ub)을, 분해하고자 하는 표적단백질(substrate)에 전달하여 다중유비퀴틴화(polyubiquitination) 시키면, 26S 프로테아좀(proteasome)이 이를 인지하여 표적 단백질을 분해하는 과정을 통해서 이루어진다. 리가제 중 E3 유비퀴틴 리가제는 600여종 이상 알려져 있으며, 리가제 종류에 따라 분해되는 단백질이 다르다고 알려져 있다.
한편, E3 유비퀴틴 리가제 중 세레브론(CRBN, Cereblon)은 면역조절약물(Immunomodulatory drug, IMiD)로 알려진 탈리도마이드, 레날리도마이드, 포말리도마이드 등이 결합하면, 전사요인(transcription factor)인 이카로스(ikaros), 에이오로스(aiolos)를 분해 시켜 우수한 항암 효과를 보일 뿐만 아니라, 루푸스를 포함하는 자가면역질환 질환에 효과가 있다. 이에, 세레브론 자체를 표적하는 면역조절약물 개발이 활발히 이루어지고 있다.
또 다른 한편, 세레브론은 특정 단백질의 분해에 관여하는 E3 유비퀴틴 리가제 역할외에도, 광주과학기술원 박철승 교수연구팀은 CRBN이 AMPK의 활성을 억제함을 확인하였고, CRBN을 억제하였을 경우에는, 에너지센서인 AMPK가 활성화됨을 확인한 바, 이러한 CRBN 억제 유도로부터 비만, 지방간, 당뇨병 등 대사질환의 예방 또는 치료 가능성을 제시하였다.
나아가, 광주과학기술원 박성규 교수 연구팀은 면역세포(T-세포)에 CRBN이 많이 발현되어 있음을 확인하였고, CRBN이 결핍되면 T 세포에서 칼륨 이온채널의 발현이 증가하고, 이를 통해 T 세포가 활성화되는 것을 확인하였으며, 이와 같은 후성적 유전자 발현 조절을 통해 항원에 대한 T세포의 민감도를 조절 할 수 있다는 연구 결과를 보고하였다. 이와 같은 연구 결과로부터, CRBN 결핍의 유도는 T세포에 과발현 되어 있는 CRBN의 양을 낮추어 T세포의 활성을 증가시키는 효과를 유도됨을 알 수 있고, 이러한 효과를 야기할 수 있는 CRBN 결핍 유도로부터 항암면역치료제 개발 가능성을 제시하였다.
상술된 E3 유비퀴틴 리가제인 CRBN과 관련한 배경기술로부터 알 수 있듯이, 세레브론의 억제 또는 결핍을 유도한다면, 암, 자가면역질환, 대사질환, 등에 유용한 효과가 달성될 수 있다.
그러나, 아직까지 CRBN을 표적한 저분자 약물 개발이 전무하고, 또한 기존의 CRBN 억제제는 목적하는 수준의 약리 효과가 달성되지 못하고 있다. 특히, 기존의 항암 표적 치료제는 표적의 신호 전달을 저해하기 위해서는 표적에 대한 높은 저해력이 요구되며, 치료효과를 보이기 위해서는 많은 양을 오랜 기간 투여해야 하는 단점을 가지고 있고, 또한 약물에 대한 내성이 빠르게 나타나, 투여 후 1년 이내에 약물 내성이 발생하여 약물의 효과를 낮추게 되는 문제점이 있다. 또한, 세포독성 치료제는 암이 발생한 표적에 직접 작용할 수 없어, 상기 항암 표적 치료제와 비교하여 부작용 발생이 크고, 치료효가 적은 문제가 있다.
따라서, 항암 표적 치료제, 세포독성 치료제 보다 우수한 치료효과가 달성되고, 약물 내성 부작용 등의 문제점을 극복할 수 있는 새로운 기술 개발이 요구되며, 세레브론을 목적하는 수준으로 저해 또는 결핍시켜, 목적하는 수준으로 약리효과가 달성될 수 있는 치료제 개발이 요구된다.
상술된 배경에서, 최근 예일대학교의 연구팀(Craig Crews)이 단백질 분해 유도제(Proteolysis Targeting Chimera, PROTAC)기술을 개발하였다.
PROTAC은 특정 단백질에 결합하는 저해제(inhibitor) 또는 결합인자(binder) 화합물과 E3 유비퀴틴 리가아제에 특징적으로 결합하는 리간드 화합물을 다양한 종류의 링커로 연결하여 제조되는 신규 치료제로서, PROTAC 물질은 질병의 원인이 되는 표적 단백질만을 타깃하여 분해하기 때문에 약물에 대한 내성발생이 낮고, 표적 단백질에 결합만 가능하다면, PROTAC 자체의 대상 단백질에 대한 높은 저해활성 없이도, 활성표적 단백질 분해로부터 충분한 치료효과가 달성되는 바, 기존 약물로는 저해효과가 달성이 어려웠던 표적(undruggable target)에도 적용이 가능한 바, 신규한 메카니즘의 질환 치료기술로 각광받고 있다(특허문헌 1).
이에, 본 발명자들은 CRBN에 결합하는 결합 화합물(binder)인 탈리도마이드 및 이의 유도체와 E3 리가제, 특히 VHL 리간드 또는 CRBN 리간드(탈리도마이드 유도체)를 다양한 링커를 통해 연결하여 신규 CRBN-PROTAC 물질을 개발하였고, 이로부터 성공적으로 CRBN이 분해되는 것을 확인 하였으며, 향후 CRBN 분해제로의 활용 뿐만 아니라, CRBN 관련 질환, 바람직하게 대사질환, 자가면역질환 또는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 또는 자가면역질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용할 수 있음을 규명하여 본 발명을 완성하였다.
WO 2013/106643 A2
본 발명의 목적은 세레브론(CRBN) 분해하는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 세레브론 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 자가면역질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 대사질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 세레브론 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
상기 목적을 해결하기 위해,
본 발명은 A-Linker-A 또는 A-Linker-B로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
상기 A는 세레브론(Cerebron) E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티(moiety)이고;
상기 Linker는 -(CH2)-, -(C=O)-, -NH- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이 3-20개 연결된 연결기(linker)이되,
상기 연결기는 연속하여 -O-로 연결될 수 없고; 및
상기 B는 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티(moiety)이고,
여기서 Linker와 A 또는 B는 화학적으로 연결된다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
U-Linker-V로 표시되는 화합물로부터 A-Linker-V로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조한 A-Linker-V로 표시되는 화합물로부터 A-Linker-A 또는 A-Linker-B로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);를 포함하는 상기 A-Linker-A 또는 A-Linker-B로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다:
[반응식 1]
Figure 112018098559920-pat00001
(상기 반응식 1에 있어서,
A, Linker 및 B는 상기에서 정의한 바와 같고; 및
U 또는 V는 각각 독립적으로 NH2 또는 OH이다).
나아가, 본 발명은 상기 A-Linker-A 또는 A-Linker-B로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 세레브론(Cereblon) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 A-Linker-A 또는 A-Linker-B로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 A-Linker-A 또는 A-Linker-B로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 자가면역질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 A-Linker-A 또는 A-Linker-B로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대사질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 A-Linker-A 또는 A-Linker-B로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 세레브론(Cereblon) 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 A-Linker-A 또는 A-Linker-B로 표시되는 신규 화합물은 세레브론을 우수하게 저해하거나 분해시킬 수 있는 바, 이를 유효성분으로 함유하여 세레브론 관련 질환, 바람직하게 세레브론을 저해 또는 분해하는 것으로부터 치료, 예방 또는 개선과 같은 효과가 달성될 수 있는 질환, 예를 들어, 암, 자가면역질환, 또는 대사질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서 유용한 효과가 있다.
도 1은 본 발명 실시예 1, 3, 및 8 화합물을 0 내지 10 μM로 하여, α-CRBN 및 α-Tubulin에서 웨스턴 블롯하여 나타낸 단백질 분석 결과이다.
도 2는 본 발명 실시예 1, 3, 및 8 화합물의 농도에 따른 단백질 분해력을 도시한 DC50 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
이하의 설명은 본 발명의 이해를 돕기 위한 예시로서 이해되어야 하며, 본 발명의 사상 또는 범주가 하기의 설명으로부터 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 A-Linker-A 또는 A-Linker-B로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
상기 A는 세레브론(Cerebron) E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티(moiety)이고;
상기 Linker는 -(CH2)-, -(C=O)-, -NH- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이 3-20개 연결된 연결기(linker)이되,
상기 연결기는 연속하여 -O-로 연결될 수 없고; 및
상기 B는 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티(moiety)이고,
여기서 Linker와 A 또는 B는 화학적으로 연결된다.
이때, 상기의 화학적인 연결은 예를 들어 단일결합, 이중결합, 또는 삼중결합과 같은 공유결합일 수 있다.
한편,
바람직하게, 상기 A는 탈리도마이드(Thalidomide), 레날리도마이드(Lenalidomide), 포말리도마이드(Pormalidomide), 이들의 유사체, 이들의 동배체, 또는 이들의 유도체이다.
더욱 바람직하게,
상기 A는 하기 (a) 내지 (g)로 표시되는 화학식 중 하나이고,
Figure 112018098559920-pat00002
,
Figure 112018098559920-pat00003
,
Figure 112018098559920-pat00004
,
Figure 112018098559920-pat00005
,
Figure 112018098559920-pat00006
,
Figure 112018098559920-pat00007
, 또는
Figure 112018098559920-pat00008
상기 화학식 (a), (b), (c), (d), (e), (f), 및 (g)에 있어서,
W는 CH2, CHR, C=O, SO2, NH, 또는 N-C1-10의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이고,
각각의 X는 독립적으로 O, S, 또는 H2이고,
Y는 NH, N-C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, N-C6-10 아릴, N-헤테로아릴(N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5-10각환의 헤테로아릴), N-C3-10 사이클로알킬, N-헤테로사이클로알킬(N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 3-10각환의 헤테로사이클로알킬), O, 또는 S이고,
Z는 O, S, 또는 H2이고,
G 및 G'는 각각 독립적으로 H, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, OH, R'로 치환 또는 비치환된 CH2-헤테로사이클릴(N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 3-10각환의 헤테로사이클릴), 또는 R'로 치환 또는 비치환된 벤질이고,
Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 R'로 치환된 탄소, 또는 N 이고,
A는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C3-10 사이클로알킬, 또는 할로젠이고,
R은 -CONR'R", -OR', -NR'R", -SR', -SO2R', -SO2NR'R", -CR'R"-, -CR'NR'R"-, -C6-10아릴, -헤테로아릴(N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5-10각환의 헤테로아릴), -C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, -C3-10사이클로알킬, -헤테로사이클릴(N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 3-10각환의 헤테로사이클릴), -P(O)(OR')R", -P(O)R'R", -OP(O)(OR')R", -OP(O)R'R", -Cl, -F, -Br, -I, -CF3, -CN, -NR'SO2NR'R", -NR'CONR'R", -CONR'COR", -NR'C(=N-CN)NR'R", -C(=N-CN)NR'R", -NR'C(=N-CN)R", -NR'C(=CNO2)NR'R", -SO2NR'COR", -NO2, -CO2R', -C(C=N-OR')R", -CR'=CR'R", -CCR', -S(C=O)(C=N-R')R", -SF5 또는 -OCF3이고,
R' 및 R"는 H, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C3-10사이클로알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴(N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5-10각환의 헤테로아릴), 헤테로사이클릴(N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 3-10각환의 헤테로사이클릴)로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되고,
Figure 112018098559920-pat00009
는 입체특이적(R 또는 S) 또는 비-입체특이적인 결합을 나타내고; 및
Rn은 -(CH2)m-NR3-, -(CH2)m-O-, -O-(CH2)m-(C=O)-NR3- 또는 -NR3-(CH2)m-(C=O)-NR3-이고,
다시 여기서, m은 0 내지 5의 정수이고,
상기 R3는 각각 H, 또는 비치환 또는 치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이고,
다시 여기서, 상기 치환된 알킬은 할로겐, 니트로, 또는 시아노기로 치환되고, Rn은 Linker와 공유결합된다.
보다 바람직하게,
상기 A는
Figure 112018098559920-pat00010
,
Figure 112018098559920-pat00011
,
Figure 112018098559920-pat00012
, 또는
Figure 112018098559920-pat00013
이되,
여기서 상기 R1은 -(CH2)n-NR3-, -(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-(C=O)-NR3- 또는 -NR3-(CH2)n-(C=O)-NR3-이고,
다시 여기서, n은 0 내지 5의 정수이고,
상기 R2 및 R3는 각각 독립적으로 H, 또는 비치환 또는 치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이고,
다시 여기서, 상기 치환된 알킬은 할로겐, 니트로, 또는 시아노기로 치환된다.
더욱 바람직하게,
상기 A는
Figure 112018098559920-pat00014
,
Figure 112018098559920-pat00015
,
Figure 112018098559920-pat00016
,
Figure 112018098559920-pat00017
,
Figure 112018098559920-pat00018
,
Figure 112018098559920-pat00019
,
Figure 112018098559920-pat00020
, 또는
Figure 112018098559920-pat00021
이되,
여기서 상기 R1은 -(CH2)n-NR3-, -(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-(C=O)-NR3- 또는 -NR3-(CH2)n-(C=O)-NR3-이고,
다시 여기서, n은 0 내지 5의 정수이고,
상기 R2 및 R3는 각각 독립적으로 H, 또는 비치환 또는 치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이고,
다시 여기서, 상기 치환된 알킬은 할로겐, 니트로, 또는 시아노기로 치환된다.
한편, 본 발명에 따른 A-Linker-A 또는 A-Linker-B로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,
바람직하게, 상기 Linker는,
Figure 112018098559920-pat00022
이되,
여기서, 상기 a 및 i는 독립적으로 0 또는 1이고;
상기 b는 0-20의 정수이고;
상기 c는 0 또는 1이고;
상기 d는 0-3의 정수이고;
상기 e는 0 또는 1이고;
상기 f는 1-10의 정수이고;
상기 g는 0 또는 1이고;
상기 h는 0-3의 정수이고;
상기 j 및 k는 독립적으로 0-5의 정수이다.
한편,
보다 바람직하게,
상기 Linker는,
Figure 112018098559920-pat00023
,
Figure 112018098559920-pat00024
,
Figure 112018098559920-pat00025
,
Figure 112018098559920-pat00026
,
Figure 112018098559920-pat00027
,
Figure 112018098559920-pat00028
,
Figure 112018098559920-pat00029
,
Figure 112018098559920-pat00030
,
Figure 112018098559920-pat00031
,
Figure 112018098559920-pat00032
,
Figure 112018098559920-pat00033
,
Figure 112018098559920-pat00034
,
Figure 112018098559920-pat00035
,
Figure 112018098559920-pat00036
,
Figure 112018098559920-pat00037
,
Figure 112018098559920-pat00038
,
Figure 112018098559920-pat00039
,
Figure 112018098559920-pat00040
,
Figure 112018098559920-pat00041
, 또는
Figure 112018098559920-pat00042
이다.
또 다른 한편, 본 발명에 따른 A-Linker-A 또는 A-Linker-B로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,
바람직하게,
상기 B는 E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티(리간드)라면 제한없이 사용될 수있고, 여기서, 상기 E3 유비퀴틴 리가제로의 일예로, AMFR, APC/Cdc20, APC/Cdh1, C6orf157, Cbl, CBLL1, CHFR, CHIP, DTL, E6-AP, HACE1, HECW1, HECW2, HERC2, HUWE1, HYD, ITCH, LNX1, MARCH-I, MARCH-IV, MARCH-VII, MARCH-VIII, MDM2, MEKK1, MIB1, MIB2, MycBP2, NEDD4L, PELI1, Pirh2, PJA1, RFFL, RFWD2, Rictor, RNF5, RNF8, RNF19, RNF20, RNF34, RNF40, RNF138, RNF168, SCF/β-TrCP, SCF/FBW7, SCF/Skp2, SHPRH, SIAH1, SIAH2, SMURF1, SMURF2, TOPORS, TRAF6, TRIM63, UBR2, UHRF2, VHL, WWP1, WWP2, 또는 CRBN일 수 있고, 이의 결합 뫼어티라면 제한없이 본 발명에 적용하여 사용할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서는, 상기 B는 CRBN(cereblon) 또는 VHL(von Hippel-Lindau) E3 리가제 결합 모이어티일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서는,
상기 B는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물이되,
[화학식 1]
Figure 112018098559920-pat00043
상기 화학식 1에 있어서,
R4은 OR6이고,
R5는 선택적으로 치환 또는 비치환된 -NR6-(CH2)o-C6-10아릴-N, O, 및 S로이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5-10원자 헤테로아릴이되,
상기 치환된 -NR6-(CH2)o-C6-10아릴-N, O, 및 S로이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5-10원자 헤테로아릴은 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬로 치환되고,
여기서, 상기 R6는 H 또는 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이고, 상기 o는 0-5이고;
R7는 -CR8-NR9-이되,
여기서, R8는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이고, R9는 H 또는 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이다.
더욱 바람직하게,
상기 B는
Figure 112018098559920-pat00044
이되,
여기서 상기 R2 및 R3는 각각 독립적으로 H, 또는 비치환 또는 치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이고,
다시 여기서, 상기 치환된 알킬은 할로겐, 니트로, 또는 시아노기로 치환된다.
본 발명에 따른 A-Linker-A 또는 A-Linker-B로 표시되는 화합물의 바람직한 예로는 하기 화합물을 들 수 있다.
(1) (2S,4R)-1-((S)-2-(7-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일아미노)헵탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2) (2S,4R)-1-((S)-2-(6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일아미노)헥산아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드;
(3) (2S,4R)-1-((S)-2-(9-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일아미노)노난아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드;
(4) (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-17-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일아미노)-4-옥소-6,9,12,15-테트라옥사-3-아자헵타데카-1-노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드;
(5) (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일아미노)-2-옥소에톡시)프로폭시)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드;
(6) N1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)-N9-((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)노난디아미드;
(7) N1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)-N8-((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)옥탄디아미드;
(8) N1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)-N7-((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)헵탄디아미드;
(9) N1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)-N14-((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1,14-디아미드;
(10) N1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)-N5-((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)글루타르아미드;
(11) N1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)메틸)-N7-((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)헵탄디아미드;
(12) (2S,4R)-1-((S)-2-(11-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일아미노)운데칸아미도)-3.3-디메틸부탄오일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드;
(13) (2S,4R)-1-((S)-2-(8-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일아미노)옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드;
(14) (2S,4R)-1-((S)-2-(12-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일아미노)도데칸아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드;
(15) (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일아미노)헥실옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드;
(16) (2S,4R)-1-((S)-2-(10-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일아미노)데칸아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드;
(17) (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-14-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일아미노)-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데카-1-노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드;
(18) (2S,4R)-1-((S)-2-(11-((3-(2,6- 디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)아미노)운데칸아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(19) 4,4'-(노난-1,9-디일비스(아자네디일))비스(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온);
(20) (2S,4R)-1-((S)-2-(11-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일아미노)아세트아미도)운데칸아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드;
(21) (2S,4R)-1-((S)-2-(11-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일옥시)아세트아미도)운데칸아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드;
(22) (2S,4R)-1-((S)-2-(11-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일아미노)운데칸아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드;
(23) 3,3'-(5,5'-(노난-1,9-디일비스(아잔디일))비스(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-5,3(4H)-디일))디피페리딘-2,6-디온;
(24) 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-(9-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로벤조[d][1,2,3]트리아진-5-일아미노)노닐아미노)이소인돌린-1,3-디온; 및
(25) (2S,4R)-1-((S)-2-(11-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로벤조[d][1,2,3]트리아진-5-일아미노)운데칸아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드.
본 발명의 A-Linker-A 또는 A-Linker-B로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 다이하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 A-Linker-A 또는 A-Linker-B의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 A-Linker-A 또는 A-Linker-B로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 광학 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
또한, 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
U-Linker-V로 표시되는 화합물로부터 A-Linker-V로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조한 A-Linker-V로 표시되는 화합물로부터 A-Linker-A 또는 A-Linker-B로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);를 포함하는 상기 A-Linker-A 또는 A-Linker-B로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다:
[반응식 1]
Figure 112018098559920-pat00045
(상기 반응식 1에 있어서,
A, Linker 및 B는 상기에서 정의한 바와 같고; 및
U 또는 V는 각각 독립적으로 NH2 또는 OH이다).
이하, 본 발명에 따른 A-Linker-A 또는 A-Linker-B로 표시되는 화합물의 제조방법을 단계별로 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 화학식 A-Linker-A 또는 A-Linker-B로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 1은 U-Linker-V로 표시되는 화합물로부터 A-Linker-V로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 단계는 본 발명 화합물의 저해 또는 분해하고자 하는 표적 단백질인 세레브론에 결합하기 위한 리간드 모이어티를 도입하는 단계로, 예를 들어 연결기(Linker)에 A로 표시되는 세레브론(Cereblon) 리가제 리간드 화합물의 도입 단계로 생각될 수 있다.
이때, Linker와 A가 연결되는 결합은 화학적인 결합으로, 예를 들어, 공유결합, 바람직하게 단일결합, 이중결합 또는 삼중결합일 수 있다. 따라서, 상기 Linker와 A를 연결하는 단계인 단계 1은 해당 분야에 사용될 수 있는 연결기 도입 방법이라면 특별히 제한되지 않고 사용될 수 있으며, U-Linker-V에 있어서, U가 NH2인 경우는 A-할로젠, 바람직하게 A-F로 표시되는 화합물, 일 실시예로 하기 본 발명의 실시예에서, A-F로 표시되는 화합물의 하나의 예시 화합물은 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온이고, U-Linker-V 및 A-할로젠을 반응시켜 단계 1의 목적 화합물인 A-Linker-V로 표시되는 화합물을 제조할 수 있는 방법이라면, 제한없이 본 발명의 제조방법에 포함된다. 한편, U가 OH인 경우, A-NH2로 표시되는 화합물, 일 실시예로 하기 본 발명의 실시예에서, 포말리도마이드(Pomalidomide)를 사용하였고, U-Linker-V 및 A-NH2을 반응시켜 단계 1의 목적 화합물인 A-Linker-V로 표시되는 화합물을 제조할 수 있는 방법이라면, 제한없이 본 발명의 제조방법에 포함된다.
또한, 상기 단계 1에서 사용 가능한 용매로는 H2O, 에탄올, 테트라하이드로퓨란(THF), 디클로로메탄, 톨루엔, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 이의 혼합물 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 디메틸포름아미드(DMF)를 사용할 수 있다.
또한, 상기 단계에서 반응온도는 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게 80-100℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 5시간 이상, 10시간 이상, 20시간 이상, 밤새 동안 반응하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 A-Linker-A 또는 A-Linker-B로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 제조한 A-Linker-V로 표시되는 화합물로부터 A-Linker-A 또는 A-Linker-B로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 단계는 A-Linker로 표시되는 화합물에 A 또는 B를 도입하는 단계로, 리간드 A 또는 B는 세레브론 또는 VHL E3 유비퀴틴 리가제와 결합할 수 있고, 표적 단백질(세레브론)에 다중유비퀴틴화(Polyubiquitination)를 유도한다.
이때, A-Linker와 A 또는 B가 연결되는 결합은 화학적인 결합으로, 예를 들어, 공유결합, 바람직하게 단일결합, 이중결합 또는 삼중결합일 수 있다. 따라서, 상기 A-Linker와 A 또는 B를 연결하는 단계인 단계 2는 비제한적으로, A-Linker-V에 있어서, V가 NH2인 경우는 A-할로젠 또는 B-할로젠, 바람직하게 A-F 또는 B-F로 표시되는 화합물, 일 실시예로 하기 본 발명의 실시예에서, A-F로 표시되는 화합물의 하나의 예시 화합물은 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온이고, A-Linker-V 및 A-할로젠 또는 B-할로젠을 반응시켜 단계 1의 목적 화합물인 A-Linker-A 또는 A-Linker-B로 표시되는 화합물을 제조할 수 있는 방법이라면, 제한없이 본 발명의 제조방법에 포함된다. 한편, V가 OH인 경우, A-NH2 또는 B-NH2를 사용할 수 있고, 일 실시예로 B-NH2는 (2R,4R)-1-((R)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드이고, A-Linker-V 및 A-NH2 또는 B-NH2을 반응시켜 단계 1의 목적 화합물인 A-Linker-A 또는 A-Linker-B로 표시되는 화합물을 제조할 수 있는 방법이라면, 제한없이 본 발명의 제조방법에 포함된다.
또한, 상기 단계 1에서 사용 가능한 용매로는 H2O, 에탄올, 테트라하이드로퓨란(THF), 디클로로메탄, 톨루엔, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 이의 혼합물 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 디메틸포름아미드(DMF)를 사용할 수 있다.
또한, 상기 단계에서 반응온도는 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게 10-40℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 5시간 이상, 10시간 이상, 20시간 이상, 밤새 동안 반응하는 것이 바람직하다.
상기의 제조방법은 보다 바람직하게 하기 본 발명의 실시예 화합물과 같이 제조할 수 있으나, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.
한편, 본 명세서에 기재된 제조방법은 당업자가 제조되는 화합물의 수율 등을 고려하여, 반응 조건, 예를 들어 반응 온도, 반응시간, 반응 단계를 수정하거나 변경할 수 있고, 반응 단계는 반복되거나 순서가 바뀌어 수행될 수 있다.
또한, 종래 알려진 유기합성 분야에서의 통상적인 합성방법을 사용하여, 본 발명에서 제공하고자 하는 A-Linker-A 또는 A-Linker-B로 표시되는 화합물의 제조방법은 제한없이 본 발명의 범주로 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
나아가, 각각의 연결기(Linker)와 본 발명에서 제공하고자 하는 화합물의 양단의 모이어티를 설계할 수 있는 방법이라면, 예를들어 한쪽으로 세레브론 단백질 결합 리간드 모이어티를, 다른 한편으로 E3 유비퀴틴 리가제 리간드 모이어티를 구성하고, 이를 용이하게 연결하여 설계하는 제조 방법이라면 본 발명에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
예를 들어, 본 발명 화합물을 2 단위(unit) 이상으로 직렬 또는 병렬로 구성하는 정도의 변경은 본 발명이 달성하고자 하는 바가, 한편으로 세로브론 단백질과 결합하는 모이어티를 제공하고, 다른 한편으로 E3 유비퀴틴 리가제와 결합하는 모이어티를 제공하여, 세레브론 단백질로 다중유비퀴틴화를 유도하고자 하는 것을 목적하는 바, 상기 변경과 같이 화합물의 설계를 직렬 또는 병렬 반복 또는 연결기를 변형 또는 수정하여, 하나의 세레브론 결합 모이어티에, 두개 이상의 E3 유비퀴틴 리가제 모이어티로 구성하거나, 반대로 하나의 E3 유비퀴틴 리가제 모이어티에 두개 이상의 세레브론 결합 모이어티를 구성하는 것과 같은 간단한 설계 변형으로 도출될 수 있는 화합물 및 이로부터 본 발명과 같이, 세레브론의 우수한 저해 또는 분해를 달성하고자 한다면, 본 발명은 이러한 변경 또는 수정을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 즉, 이건 발명에서 용이하게 당업자가 도출해내는 정도의 변경과 수정은, 본 발명에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
한편, 본 발명의 A-Linker-A 또는 A-Linker-B로 표시되는 화합물은 한 편의 A 리간드 모이어티로는 표적 단백질인 세레브론과 결합하고, 다른 한 편의 A 또는 B 리간드 모이어티로는 E3 유비퀴틴 리가제와 결합하여, 최종적으로 E3 유비퀴틴 리가제가 표적 단백질(세레브론)로 다중유비퀴틴화를 유도시키고, 이 후 단백질 분해 효소, 예를 들어 26S 프로테아좀(proteasome)에 다중유비퀴틴화된 단백질(세레브론)을 인식시켜, 분해시키는 효과를 달성하는데, 이러한 단백질 분해를 통한 약리 효과는, 세레브론으로 기인하는 모든 관련 질병, 예를 들어, 세레브론의 이상, 과활성, 등과 같은 작용으로부터 야기되는 질환, 예를 들어, 암, 예를 들어, 자가면역질환, 예를 들어 대사질환과 같은, 종래 세레브론과 관련된 질환으로 규명된 모든 질환에서 유용한 효과를 나타낼 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물이 세포저해제, 표적저해제와 같은 종래 약의 부작용 문제, 내성 문제, 미비한 약리활성과 같은 문제점을 극복할 수 있는, 단백질 분해제(PROTAC) 약물이라는 점에서, 유용하다.
또한, 본 발명 화합물은 A로 표시되는 세레브론 결합 모이어티 자체가 면역조절약물(Immunomodulatory drug, IMiD)로 알려진 탈리도마이드, 레날리도마이드, 포말리도마이드, 이의 유사체, 이의 동배체, 이의 유도체인 바, 본 발명 화합물이 세레브론 단백질에 분해를 유도하기 전 단계로, 단순히 세레브론에 결합되는 것만으로도 면역조절약물로서의 약리효과를 나타낸다.
따라서, 본 발명 A-Linker-A 또는 A-Linker-B로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 종래 알려진 면역조절약물로서의 세레브론 저해 효과와, 종래 약물의 문제점을 극복할 수 있는 단백질 분해제로서의 약리 효과를 동시에 달성할 수 있는 바, 약리 활성에서 우수한 시너지 효과를 나타내고, 동시에 약의 내성, 부작용과 같은 문제점을 현저히 개선시킨다.
본 발명에서는, 암, 자가면역질환 또는 대사질환에 있어서, 본 발명 A-Linker-A 또는 A-Linker-B로 표시되는 화합물의 약리활성은 매우 우수하며, 또한 본 발명 화합물은 세레브론 단백질 자체를 분해시키는 바, 기존의 표적치료제, 세포치료제 등의 단점, 내성문제 등을 효과적으로 해결할 수 있음을 실험적으로 확인하였다.
나아가, 본 발명은 상기 A-Linker-A 또는 A-Linker-B로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 세레브론(Cereblon) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 A-Linker-A 또는 A-Linker-B로 표시되는 화합물은 세레브론 단백질의 저해 활성을 나타냄과 동시에, 세레브론을 분해하는 바, 세레브론에 기인한 질환(세레브론 관련 질환), 세레브론 이상활성, 세레브론 과활성 또는 세레브론의 기작에 의해 유도되는 활성으로부터 야기되는 질환에 우수한 약리효과를 달성할 수 있다. 구체적인 예시의 질환으로, 암, 자가면역 질환, 대사질환의 치료에서, 본 발명 화합물은 예방, 개선을 위한 약학적 조성물의 유효성분으로 사용될 수 있다.
상술된 배경기술의 기재에서 확인되듯이, E3 유비퀴틴 리가제 중 세레브론(CRBN, Cereblon)은 면역조절약물(Immunomodulatory drug, IMiD)로 알려진 탈리도마이드, 레날리도마이드, 포말리도마이드 등이 결합하면, 전사요인(transcription factor)인 이카로스(ikaros), 에이오로스(aiolos)를 분해 시켜 우수한 항암 효과를 보일 뿐만 아니라, 루푸스를 포함하는 자가면역질환 질환에 효과가 있다. 본 발명 A-Linker-A 또는 A-Linker-B로 표시되는 화합물에서 A로 표시되는 부분은 탈리도마이드, 레날리도마이드, 포말리도마이드, 이의 유사체, 이으 동배체, 이의 유도체인 바, 동일하게 암 또는 자가면역질환에 우수한 효과를 나타내고, 또 다른 한편, 세레브론은 특정 단백질의 분해에 관여하는 E3 유비퀴틴 리가제 역할외에도, CRBN을 억제하였을 경우, 에너지센서인 AMPK가 활성화되어 비만, 지방간, 당뇨병 등 대사질환의 예방 또는 치료가 가능하다.
나아가, 면역세포(T-세포)에 CRBN을 억제 또는 분해하면 T세포에 과발현 되어 있는 CRBN의 양을 낮추어 T세포의 활성을 증가시키는 효과를 유도하여 항암면역치료제로 사용 가능하다.
또한, 본 발명은 상기 A-Linker-A 또는 A-Linker-B로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
이때, 상기 암은 세레브론 활성을 억제 또는 세레브론 단백질을 분해하는 것으로부터 호전될 수 있는 모든 암 질환을 말하며, 비제한적인 예로, 상기 암은 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 미만성거대B세포림프종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 비호지킨림프종, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신경모세포종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
나아가, 바람직하게 상기 암은 급성 골수 백혈병(AML); 만성적 골수성 백혈병(CML); 급성 림프아구성 백혈병(ALL); 만성적 림프구성 백혈병(CLL); 호지킨 질환(HD); 비-호지킨 림프종(NHL); B-세포 림프종; T-세포 림프종; 다발성 골수종(MM); 아밀로이드증; 발덴스트롬 거대글로불린혈증; 골수이형성 증후군(MDS); 작은 림프구 림프종(SLL); 변연부 림프종; 무증상 다발성 골수종; 및 골수증식성 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "암"은 조절되지 않는 또는 이상조절된 세포 증식, 감소된 세포성 분화, 주위의 조직에 침입하는 부절적한 능력, 및/또는 이소성 부위에서 신규 성장을 확립하는 능력을 특징으로 하는 세포성 장애를 의미한다. 용어 "암"은 비제한적으로, 고형 종양 및 혈액매개 종양 (혈액성 악성종양)을 포함한다. 용어 "암"은 피부, 조직, 기관, 골, 연골, 혈액, 및 혈관의 질환을 포함한다. 용어 "암"은 추가로, 1차 및 전이암을 포함한다.
상기 고형 종양은 췌장암; 침습성 방광암 포함하는 방광암; 결장직장암; 갑상선암, 위암, 전이성 유방암을 포함하는 유방암; 안드로겐-의존적 및 안드로겐-독립적인 전립선암을 포함하는 전립선암; 예를 들면, 전이성 신장 세포 암종을 포함하는 신장암; 예를 들면 간세포 암 및 간내 담관을 포함하는 간암; 비-소세포 폐암 (NSCLC), 편평상피 폐암, 세기관지폐포 암종 (BAC), 폐의 선암종, 및 소세포 폐암 (SCLC)을 포함하는 폐 및 기관지 암; 예를 들면, 진행성 상피성 또는 1차 복막 암을 포함하는 난소암; 자궁경부암; 예를 들면 자궁 체부 및 자궁 경부를 포함하는 자궁암; 자궁내막 암; 위암; 식도암; 예를 들면, 두경부의 편평상피 세포 암종, 비인두 암, 구강 및 인두를 포함하는 두경부 암; 흑색종; 전이성 신경내분비 종양을 포함하는 신경내분비 암; 예를 들면, 신경아교종/교모세포종, 역형성 희소돌기아교세포종, 성인 교모세포종 다형성, 및 성인 역형성 별아교세포종을 포함하는 뇌암; 전이성 신경내분비 종양; 골 암이고; 그리고 연조직 육종을 포함하는 신경내분비를 포함한다.
상기 혈액성 악성종양은 급성 골수 백혈병 (AML); 만성적 골수성 백혈병 (CML) (가속화된 CML 및 CML 아세포기 (CML-BP) 포함); 급성 림프아구성 백혈병 (ALL); 만성적 림프구성 백혈병 (CLL); 호지킨 질환 (HD); 비-호지킨 림프종 (NHL) (여포성 림프종 및 외투 세포 림프종 포함); B-세포 림프종 (미만성 큰 B-세포 림프종 (DLBCL) 포함); T-세포 림프종; 다발성 골수종 (MM); 아밀로이드증; 발덴스트롬 거대글로불린혈증; 골수이형성 증후군 (MDS) (난치의 빈혈 (RA), 관상 철아구 (RARS)를 갖는 난치의 빈혈 (과다 모세포 (RAEB), 및 형질전환 동반 RAEB (RAEB-T)를 갖는 난치의 빈혈) 포함); 작은 림프구 림프종 (SLL); 변연부 림프종; 무증상 다발성 골수종; 및 골수증식성 증후군을 포함한다.
나아가, 본 발명은 상기 A-Linker-A 또는 A-Linker-B로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 자가면역질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
이때, 상기 자가면역질환은 세레브론 활성을 억제 또는 세레브론 단백질을 분해하는 것으로부터 호전될 수 있는 모든 자가면역질환을 말하며, 비제한적인 예로, 상기 자가면역질환은 면역성 호중구감소증, 길랑바레 신드롬, 간질, 자가면역 뇌염, 아이삭 신드롬, 모반 신드롬, 심상성천포창, 낙엽성천포창, 수포성류천포창, 후천성표피수포증, 임신성 유사수포창, 뮤코스 막 유사수포창, 항인지질 신드롬, 자가면역 빈혈, 자가면역 그래이브 병, 굿파스튜어 증후군, 중증근무력증, 다발성경화증, 류마티스성 관절염, 루프스, 특발성 혈소판 감소성 자반증(idiopathic thrombocytopenic purpura, ITP), 루프스 신염 및 막성 신병증으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 A-Linker-A 또는 A-Linker-B로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대사질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 대사질환은, 세레브론을 억제 또는 세레브론 단백질의 분해로부터 치료 또는 예방의 효과가 달성될 수 있는 모든 대사질환을 말하며, 비제한적인 예로, 비만, Ⅰ형 당뇨병, Ⅱ형 당뇨병, 부적합한 내당력, 인슐린 내성, 고인슐린혈증, 고혈당증, 이상지질혈증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 대사 증후군 X, 혈관 질환, 죽상경화증, 관상심장질환, 대뇌혈관질환, 심부전증, 말초혈관질환, 및 반흔에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상술된 본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서, 상기 A-Linker-A 또는 A-Linker-B로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충전제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조될 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 등과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
상기 A-Linker-A 또는 A-Linker-B로 표시되는 화합물을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의하였다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 A-Linker-A 또는 A-Linker-B로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
상기 제제화의 예시는 통상적인 제제예에 관한 것일 뿐, 본 발명의 제제화가 이에 제한되지는 않음을 통상의 기술지식을 가진 자라면 용이하게 이해할 수 있다.
나아가, 본 발명의 상기 A-Linker-A 또는 A-Linker-B로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 인체에 대한 투여량은 대상의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70Kg인 성인 대상를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.1-1000 mg/일이며, 바람직하게는 1-500 mg/일이며, 또한 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
나아가, 본 발명은 상기 A-Linker-A 또는 A-Linker-B로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 세레브론(Cereblon) 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
이때, 상기 세레브론 관련 질환은 세레브론에 기인한 질환(세레브론 관련 질환), 세레브론 이상활성, 세레브론 과활성 또는 세레브론의 기작에 의해 유도되는 활성으로부터 야기되는 질환으로, 비제한적인 예로, 암, 자가면역질환, 및 대사질환이다.
상기 암은 세레브론 활성을 억제 또는 세레브론 단백질을 분해하는 것으로부터 호전될 수 있는 모든 암 질환을 말하며, 비제한적인 예로, 상기 암은 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 미만성거대B세포림프종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 비호지킨림프종, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신경모세포종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 자가면역질환은 세레브론 활성을 억제 또는 세레브론 단백질을 분해하는 것으로부터 호전될 수 있는 모든 자가면역질환을 말하며, 비제한적인 예로, 상기 자가면역질환은 면역성 호중구감소증, 길랑바레 신드롬, 간질, 자가면역 뇌염, 아이삭 신드롬, 모반 신드롬, 심상성천포창, 낙엽성천포창, 수포성류천포창, 후천성표피수포증, 임신성 유사수포창, 뮤코스 막 유사수포창, 항인지질 신드롬, 자가면역 빈혈, 자가면역 그래이브 병, 굿파스튜어 증후군, 중증근무력증, 다발성경화증, 류마티스성 관절염, 루프스, 특발성 혈소판 감소성 자반증(idiopathic thrombocytopenic purpura, ITP), 루프스 신염 및 막성 신병증으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다.
상기 대사질환은, 세레브론을 억제 또는 세레브론 단백질의 분해로부터 치료 또는 예방의 효과가 달성될 수 있는 모든 대사질환을 말하며, 비제한적인 예로, 비만, Ⅰ형 당뇨병, Ⅱ형 당뇨병, 부적합한 내당력, 인슐린 내성, 고인슐린혈증, 고혈당증, 이상지질혈증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 대사 증후군 X, 혈관 질환, 죽상경화증, 관상심장질환, 대뇌혈관질환, 심부전증, 말초혈관질환, 및 반흔에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 A-Linker-A 또는 A-Linker-B로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 치료학적으로 유효한 양으로 대상(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는 세레브론(Cereblon) 관련 질환의 치료 방법을 제공한다.
이때, 상기 세레브론(Cereblon) 관련 질환은 본 명세서에서 설명된 바와 같이, 세레브론(Cereblon) 활성을 저해 또는 세레브론(Cereblon) 단백질을 분해하는 것으로부터 예방 또는 치료할 수 있는 질환을 말하고, 바람직하게 암, 자가면역질환 또는 대사질환이다.
상기 치료학적 유효량은 투여 방법에 따라, 체내로 투여시 대상(subject)의 증상 또는 상태를 치료, 예방 또는 개선시킬 수 있을 정도의 양을 말한다. 또한 상기 양은 투여하는 대상의 체중, 나이, 성별, 상태, 가족력에 따라 상이할 수 있고, 본 발명에서 상기 치료 방법은 이처럼 대상별로 상이한 조건에 따라 다른 양의 투여량을 정할 수 있다.
상기 "유효한 양"은 세레브론(Cereblon) 관련 질환, 예를 들어 암, 자가면역질환 또는 대사질환을 치료하는데 유효한 양이다. 다른 구체예에서, 화합물의 "유효한 양"은 세레브론(Cereblon) 활성을 억제 또는 세레브론 단백질을 분해시킬수 있는 양이다.
본 발명의 방법에 따른 화합물 및 조성물은 질환을 치료하는데 유효한 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 필요한 정확한 양은 대상(subject)의 종, 연령, 및 일반적인 병태, 감염의 중증도, 특정한 제제, 그것의 투여 방식, 등에 따라 대상별로 변할 것이다. 본 발명의 화합물은 복용량의 투여 용이성 및 균일성에 대해 투약량 단위 형태로 빈번하게 제형화된다. 표현 "투약량 단위 형태"는, 본 명세서에서 사용된 바와 같이 치료될 대상에 적절한 제제의 물리적으로 별개의 단위를 의미한다. 또한, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 일일 사용량이 건전한 의료 판단의 범위 내에 주치의에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다. 임의의 특정한 대상 또는 유기체에 대한 특정 유효한 투여 수준은 하기를 포함하는 다양한 인자에 의존된다: 치료될 질환 및 질환의 중증도; 이용된 특정 화합물의 활성; 특정 조성물 이용된; 연령, 체중, 일반적인 건강, 대상의 성별 및 다이어트; 투여 시간, 투여 경로, 및 이용된 특정 화합물의 배출 속도; 치료의 지속시간; 이용된 특정 화합물 단독 또는 공동투여된 약물, 및 의료 기술에서 잘 알려진 이 외의 요인.
용어 "대상(subject)"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 동물, 예를 들면 포유동물, 예컨대 인간을 의미한다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> (2S,4R)-1-((S)-2-(7-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일아미노)헵탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드의 제조
Figure 112018098559920-pat00046
단계 1: 7-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일아미노)헵탄산의 제조
DMF에 7-아미노헵탄산(158 mg, 1.09 mmol)과 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온(300 mg, 1.09 mmol)을 녹인 후, DIPEA(0.285 mL, 1.64 mmol)를 넣고 실온에서 교반한다. 반응 종결 후, 농축하여 EA와 물로 희석하여 유기층을 추출하고 염수로 씻어주고, MgSO4로 물을 제거한 후, 감압농축한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MPLC, MeOH/DCM 10% 28 분)를 이용하여 분리, 정제하여 7-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일아미노)헵탄산(118 mg, 27%, 황색 고체)을 얻었다.
LC/MS (ESI) m/z [M+H]+ : 401.9, [M-H]- : 399.9
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.34 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.29-6.18 (m, 1H), 4.96-4.87 (m, 1H), 3.32-3.22 (m, 2H), 2.94-2.65 (m, 3H), 2.36 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.19-2.09 (m, 1H), 1.75-1.58 (m, 4H), 1.43 (t, J = 3.5 Hz, 4H).
단계 2: (2S,4R)-1-((S)-2-(7-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일아미노)헵탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드의 제조
DMF에 상기 단계 1에서 제조한 화합물(30 mg, 0.074 mmol), (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염(35 mg, 0.074 mmol), HATU (43 mg, 0.112 mmol)을 녹이고 DIPEA(0.052 mL, 0.299 mmol)를 가한 뒤 실온에서 교반한다. 반응 종결 후, EA와 물로 희석하여 유기층을 추출하고 염수로 씻어주고, MgSO4로 물을 제거한 후, 감압농축한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MPLC, MeOH/DCM 6% 30 min)를 이용하여 분리, 정제하여 (2S,4R)-1-((S)-2-(7-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일아미노)헵탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드(10 mg, 17%, 황색 고체)를 얻었다.
LC/MS (ESI) m/z [M+H]+ : 814.6, [M-H]- : 812.7
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 10.00 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.61-7.53 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 8.5, 7.1 Hz, 1H), 7.35 (S,4H), 7.08 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.24 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.89-4.81 (m, 1H), 4.65-4.54 (m, 4H), 4.32-4.23 (m, 1H), 4.06 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.70-3.62 (m, 1H), 3.55 (s, 1H), 3.26 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.87-2.75 (m, 2H), 2.74-2.62 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.23-2.06 (m, 4H), 1.84 (s, 1H), 1.68-1.52 (m, 4H), 1.44-1.28 (m, 5H), 1.25 (s, 3H), 0.93 (s, 9H).
<실시예 2> (2S,4R)-1-((S)-2-(6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일아미노)헥산아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드의 제조
Figure 112018098559920-pat00047
단계 1: 6-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)헥산산의 제조
DMF에 6-아미노헥산산(119 mg, 0.905 mmol)과 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온(250 mg, 0.905 mmol)을 녹인 후, DIPEA(0.236 mL, 1.36 mmol)를 넣고 실온에서 교반한다. 반응 종결 후, 농축하여 EA와 물로 희석하여 유기층을 추출하고 염수로 씻고, MgSO4로 물을 제거한 후, 감압농축한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MPLC, MeOH/DCM 10% 28 min)를 이용하여 분리, 정제하여 6-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)헥산산(60 mg, 17%, 황색 고체)을 얻었다.
LC/MS (ESI) m/z [M+H]+ : 388.6, [M-H]- : 399.9
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.39 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.29-6.19 (m, 1H), 4.97-4.87 (m, 1H), 3.32-3.29 (m, 2H), 2.95-2.64 (m, 3H), 2.39 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.19-2.08 (m, 1H), 1.76-1.61 (m, 4H), 1.55-1.41 (m, 2H).
단계 2: (2S,4R)-1-((S)-2-(6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일아미노)헥산아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드의 제조
DMF에 상기 단계 1에서 제조한 화합물(35 mg, 0.090 mmol), (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염(42 mg, 0.090 mmol), HATU(52 mg, 0.136 mmol) 을 녹이고 DIPEA(0.063 mL, 0.360 mmol)을 가한 뒤 실온에서 교반한다. 반응 종결 후 EA와 물로 희석하여 유기층을 추출하고 염수로 씻어주고, MgSO4로 물을 제거한 후, 감압농축한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MPLC, MeOH/DCM 6% 30 min)를 이용하여 분리, 정제하여 (2S,4R)-1-((S)-2-(6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일아미노)헥산아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드(43 mg, 73%, 황색 고체)를 얻었다.
LC/MS (ESI) m/z [M+H]+ : 800.7, [M-H]- : 798.7
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.35 (s, 0.5H), 9.67 (s, 0.5H), 8.68 (s, 1H), 7.60 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.54-7.40 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 4H), 7.07 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.23-6.08 (m, 1H), 4.95-4.81 (m, 1H), 4.71-4.49 (m, 4H), 4.36-4.23 (m, 1H), 4.05 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.27-3.14 (m, 2H), 2.86-2.62 (m, 3H), 2.51 (S,4H), 2.28-2.00 (m, 5H), 1.83 (s, 1H), 1.67-1.47 (m, 4H), 1.34 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 0.99-0.77 (m, 9H).
<실시예 3> (2S,4R)-1-((S)-2-(9-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일아미노)노난아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드의 제조
Figure 112018098559920-pat00048
단계 1: 9-브로모노난 산의 제조
농축된 질산(30 mL, 258 mmol)에 9-브로모노난-1-올(2 g, 8.96 mmol)을 드로핑 펀넬을 이용하여 30분간 가한 후, 4시간 동안 실온에서 교반한다. 이 후 80℃로 가열하여 1시간 동안 교반한다. 반응 종결 후 실온으로 온도를 낮추고, 3차 증류수로 희석한다. 디에틸 에테르로 유기층을 추출하고 MgSO4로 건조하고 농축하여 9-브로모노난 산(1.57 g, 74%, 갈색 오일)을 얻는다.
1H NMR (DMSO, 300MHz) δ 9.64 (s, 1H), 3.52 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.19 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.83 - 1.77 (m, 2H), 1.62 - 1.17 (m, 10H).
단계 2: 9-아미노노난산의 제조
상기 단계 1에서 제조한 화합물(1 g, 4.22 mmol)을 수산화 암모늄 수용액(25% NH3, 40 mL)에 가하고 실온에서 교반한다. 반응 종결 후, 농축하여 9-아미노노난산(529 mg, 72%, 갈색 오일)을 얻는다.
단계3: 9-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)노난산의 제조
DMF에 상기 단계 2에서 제조한 화합물(200 mg, 1.15 mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온(318 mg, 1.15 mmol)을 넣고 DIPEA(0.301 mL, 1.73 mmol)를 가한 뒤, 90℃에서 교반한다. 반응 종결 후, 농축하여 EA와 물로 희석하여 유기층을 추출하고 염수로 씻어주고, MgSO4로 건조하여 농축한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MPLC, EA/Hx 60%, 35 min)를 이용하여 분리, 정제하여 9-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)노난산(25 mg, 5%, 황색 고체)을 얻는다.
LC/MS (ESI) m/z [M+H]+ : 429.9 , [M-H]- : 427.9
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.79 (s, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 1H), 7.08 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.96 - 4.90 (m,, 1H), 3.26 - 3.23 (m, 2H), 2.94 - 2.65 (m, 3H), 2.34 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 1.64 (d, J = 6.6 Hz, 5H), 1.34 (s, 9H).
단계 4: (2S,4R)-1-((S)-2-(9-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일아미노)노난아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드의 제조
DMF에 상기 단계 3에서 제조한 화합물(25 mg, 0.058 mmol), (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염(27 mg, 0.058 mmol), HATU(33 mg, 0.087 mmol)를 넣고 DIPEA(0.041 mL, 0.233 mmol)를 가한 뒤, 90℃에서 교반한다. 반응 종결 후, 농축하여 EA와 물로 희석하여 유기층을 추출하고 염수로 씻어주고, MgSO4로 건조하여 농축한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MPLC, MeOH/DCM 6%, 30 min)를 이용하여 분리, 정제하여 (2S,4R)-1-((S)-2-(9-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일아미노)노난아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드(17 mg, 35%, 황색 고체)를 얻는다.
LC/MS (ESI) m/z [M+H]+ : 842.6 , [M-H]- : 840.7
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.63 (s, 0.5H), 10.37 (s, 0.5H), 10.32 (s, 0.5H), 10.29 (s, 0.5H), 8.67 (s, 1H), 7.68-7.53 (m, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 3H), 7.03 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.94-6.76 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.98-4.78 (m, 1H), 4.69-4.44 (m, 4H), 4.34-4.09 (m, 2H), 4.05-3.90 (m, 1H), 3.69-3.56 (m, 1H), 3.28-3.11 (m, 2H), 2.83-2.56 (m, 3H), 2.52-2.32 (m, 4H), 2.22-1.96 (m, 4H), 1.66-1.44 (m, 4H), 1.40-1.09 (m, 7H), 0.91 (s, 9H). LC/MS (ESI) m/z 842.6[M+H]+, 840.7[M-H]-
<실시예 4> (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-17-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일아미노)-4-옥소-6,9,12,15-테트라옥사-3-아자헵타데카-1-노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드의 제조
Figure 112018098559920-pat00049
단계 1: tert-부틸 14-아미노-3,6,9,12-테트라옥사테트라데카-1-노에이트의 제조
tert-부틸 14-요오도-3,6,9,12-테트라옥사테트라데카-1-노에이트(315 mg, 0.753 mmol)를 DMF에 녹이고 소듐 아자이드(147 mg, 2.26 mmol)를 가하여 50℃에서 교반한다. 반응 종결 후, 농축하여 조 생성물 상태의 아자이드 화합물을 얻은 후, 에탄올에 녹이고 Pd(OH)2(6 mg)를 가하여 수소 기체 하에서 교반한다. 반응 종결 후, 메탄올을 이용하여 셀라이트 여과한 후, 농축하여 조 생성물 상태의 tert-부틸 14-아미노-3,6,9,12-테트라옥사테트라데카-1-노에이트(240 mg, 정량. 황색 고체)를 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 3.99 (s, 2H), 3.62 - 3.46 (m, 13H), 3.46 - 3.40 (m, 2H), 3.35 (t, J = 5.8 Hz, 7H), 2.63 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H).
단계 2: tert-부틸 14-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-3,6,9,12-테트라옥사테트라데카노에이트의 제조
DMSO에 상기 단계 1에서 제조한 화합물(100 mg, 0.325 mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온(90 mg, 0.325 mmol)을 첨가하고, DIPEA(0.085 mL, 0.488 mmol)를 가한 후, 90℃에서 교반한다. 반응 종결 후, EA와 물로 희석하여 유기층을 추출하고 염수로 씻어주고, MgSO4로 물을 제거하여 감압농축한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MPLC, MeOH/DCM 5% 28 min)를 이용하여 분리, 정제하여 tert-부틸 14-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일아미노)-3,6,9,12-테트라옥사테트라데카-1-노에이트(7 mg, 4%, 황색 고체)를 얻는다.
LC/MS (ESI) m/z [M+H]+ = 564.9 [M-H]- = 562.9
단계 3: 14-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸산의 제조
40% TFA/DCM 용액에 tert-부틸 14-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일아미노)-3,6,9,12-테트라옥사테트라데카-1-노에이트(7 mg, 0.012 mmol)를 가하고 실온에서 교반한다. 반응 종결 후, 농축하여 14-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸산(10 mg, 조 생성물, 갈색 오일)을 조 생성물 상태로 얻는다.
LC/MS (ESI) m/z [M+H]+ = 508.8 [M-H]- = 506.8
단계 4: (2S,4R)-1-((S)-2-(tert-부틸)-17-((2-(2,6-디옥사피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-4-옥소-6,9,12,15-테트라옥사-3-아자헵타데카노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드의 제조
상기 단계 3에서 제조한 화합물(6 mg, 0.012 mmol), (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염(6 mg, 0.012 mmol), HATU(7 mg, 0.018 mmol)를 DMF 에 녹인 후, DIPEA(0.008 mL, 0.048 mmol)를 가한 후, 실온에서 교반한다. 반응 종결 후, 농축하여 EA와 물로 희석하여 유기층을 추출하고 염수로 씻어주고, MgSO4로 물을 제거한 후, 감압농축한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MPLC, MeOH/DCM 6%, 30 min)를 이용하여 분리, 정제하여 (2S,4R)-1-((S)-2-(tert-부틸)-17-((2-(2,6-디옥사피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-4-옥소-6,9,12,15-테트라옥사-3-아자헵타데카노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드(3 mg, 27%, 황색 고체)를 얻는다.
LC/MS (ESI) m/z [M+H]+ : 921.8 , [M-H]- : 919.8
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.29 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.63-7.43 (m, 2H), 7.42-7.32 (m, 3H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.10 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.95-6.86 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.93-4.79 (m, 1H), 4.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.64-4.45 (m, 2H), 4.37-4.20 (m, 1H), 4.17-4.06 (m, 1H), 4.04-3.97 (m, 1H), 3.79-3.54 (m, 12H), 3.52-3.38 (m, 2H), 2.94-2.62 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.22-1.96 (m, 3H), 1.26 (s, 9H), 0.99-0.78 (m, 10H).
<실시예 5> (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일아미노)-2-옥소에톡시)프로폭시)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드의 제조
Figure 112018098559920-pat00050
단계 1: 디-tert-부틸 2,2'-(프로판-1,3-디일비스(옥시))디아세테이트의 제조
톨루엔과 NaOH 수용액(50 wt%)에 프로판-1,3-디올(1 g, 13.1 mmol), tert-부틸 2-브로모아세테이트(21.5 g, 110.4 mmol), 테트라부틸 암모늄 황산 수소염(445 mg, 1.31 mmol)을 가하고 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 종결 후, 빙수로 희석하고 EA로 추출한 후, 염수로 씻고 MgSO4로 물을 제거하고 감압농축한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MPLC, EA/Hx 30% 40 min)를 이용하여 분리, 정제하여 디-tert-부틸 2,2'-(프로판-1,3-디일비스(옥시))디아세테이트(580 mg, 15%, 무색 오일)를 7얻는다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 3.96 (S,4H), 3.63 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 1.94 (p, J = 6.3 Hz, 2H), 1.48 (s, 18H).
단계 2: 2,2'-(프로판-1,3-디일비스(옥시))디아세트산의 제조
40% TFA/DCM 용액에 디-tert-부틸 2,2'-(프로판-1,3-디일비스(옥시))디아세테이트(530 mg, 1.74 mmol)를 가하고 실온에서 교반한다. 반응 종결 후, 농축하여 2,2'-(프로판-1,3-디일비스(옥시))디아세트산(631 mg, 조 생성물, 갈색 오일) 을 조 생성물 상태로 얻는다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 10.12 (s, 2H), 4.21 (S,4H), 3.75 (t, J = 5.9 Hz, 4H), 2.08 - 1.90 (m, 2H).
단계 3: 2-(3-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-2-옥소에톡시)프로폭시)아세트산의 제조
상기 단계 2에서 제조한 화합물(167 mg, 0.869 mmol)을 DCM에 녹이고 염화 옥살일(0.373 mL, 4.35 mmol)을 가하고, DMF를 한 방울 가한다. 산염화물이 만들어진 것을 확인한 후, 농축한다. THF에 녹이고 포말리도마이드(Pomalidomide)를 가한 후, 환류한다. 반응 종결 후, 0.1 N HCl(aq.)용액으로 반응을 종결시키고 EA와 물로 희석하여 유기층을 추출한 후, 염수로 씻고, MgSO4로 물을 제거한 후, 감압농축한다. 생성된 고체를 EA로 여과하여 2-(3-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-2-옥소에톡시)프로폭시)아세트산(54 mg, 28%, 회색 고체)를 얻는다. LC/MS (ESI) m/z [M+H]+ = 447.8 [M-H]- = 445.8
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 10.41 (s, 1H), 8.96 - 8.78 (m, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.81 - 7.66 (m, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 1H), 5.04 - 4.86 (m, 1H), 4.27 - 4.04 (m, 4H), 3.86 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.01 - 2.64 (m, 3H), 2.15 - 1.99 (m, 3H).
단계 4: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-2-옥소에톡시)프로폭시)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드의 제조
상기 단계 3에서 제조한 화합물(30 mg, 0.067 mmol), (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염(31 mg, 0.067 mmol), HATU(38 mg, 0.101 mmol)를 DMF에 녹인 후, DIPEA(0.047 mL, 0.268 mmol)를 가한 후, 실온에서 교반한다. 반응 종결 후, 농축하여 EA와 물로 희석하여 유기층을 추출하고 염수로 씻어주고, MgSO4로 물을 제거한 후, 감압농축한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MPLC, MeOH/DCM 6%, 30 min)를 이용하여 분리, 정제하여 (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-2-옥소에톡시)프로폭시)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드(5 mg, 9%, 흰색 고체)를 얻는다.
LC/MS (ESI) m/z [M+H]+ : 860.5 , [M-H]- : 858.7
1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 10.35 (s, 1H), 8.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.76-7.68 (m, 1H), 7.62-7.53 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 4H), 7.32 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.95-4.84 (m, 1H), 4.67-4.59 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.33-4.25 (m, 1H), 4.23-4.14 (m, 1H), 4.12-4.01 (m, 3H), 4.01-3.97 (m, 1H), 3.93-3.85 (m, 1H), 3.82-3.73 (m, 2H), 3.65-3.56 (m, 2H), 2.88-2.57 (m, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.40 (s, 1H), 2.19-1.90 (m, 6H), 1.71-1.60 (m, 2H), 1.59-1.38 (m, 2H), 0.95 (s, 9H).
<실시예 6> N 1 -(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)-N 9 -((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)노난디아미드의 제조
Figure 112018098559920-pat00051
9-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일아미노)-9-옥소노난산(30 mg, 0.068 mmol), (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염(32 mg, 0.068 mmol), HATU(39 mg, 0.101 mmol)를 DMF 에 녹인 후, DIPEA(0.047 mL, 0.272 mmol)를 가한 후, 실온에서 교반한다. 반응 종결 후, 농축하여 EA와 물로 희석하여 유기층을 추출하고 염수로 씻고 MgSO4로 물을 제거한 후, 감압농축한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MPLC, MeOH/DCM 6%, 30 min)를 이용하여 분리, 정제하여 N1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)-N9-((R)-1-((2R,4R)-4-히드록시-2-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)노난디아미드(21 mg, 36%, 흰색 고체)를 얻는다.
LC/MS (ESI) m/z [M+H]+ : 856.6 , [M-H]- : 854.7
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.92 (s, 0.5H), 10.35 (s, 0.5H), 9.53 (s, 0.5H), 9.50 (s, 0.5H), 8.84 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 8.79 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 8.69 (s, 1H), 7.79-7.65 (m, 1H), 7.59-7.48 (m, 1H), 7.40-7.30 (m, 4H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 0.5H), 6.63 (d, J = 9.0 Hz, 0.5H), 5.01-4.83 (m, 1H), 4.73-4.48 (m, 4H), 4.35-4.21 (m, 1H), 4.09 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.70-3.59 (m, 1H), 2.89-2.60 (m, 3H), 2.57-2.36 (m, 6H), 2.23-2.06 (m, 4H), 1.91-1.65 (m, 2H), 1.63-1.51 (m, 2H), 1.51-1.41 (m, 2H), 1.40-1.16 (m, 7H), 1.00-0.81 (m, 9H). LC/MS (ESI) m/z 856.6[M+H]+, 854.7[M-H]-
<실시예 7> N 1 -(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)-N 8 -((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)옥탄디아미드의 제조
Figure 112018098559920-pat00052
8-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일아미노)-8-옥소옥탄산(30 mg, 0.070 mmol), (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염(33 mg, 0.070 mmol), HATU(40 mg, 0.105 mmol)를 DMF에 녹인 후, DIPEA(0.049 mL, 0.279 mmol)를 가한 후, 실온에서 교반한다. 반응 종결 후, 농축하여 EA와 물로 희석하여 유기층을 추출하고 염수로 씻어주고 MgSO4로 물을 제거한 후, 감압농축한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MPLC, MeOH/DCM 6%, 30 min)를 이용하여 분리, 정제하여 N1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)-N8-((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)옥탄디아미드(17 mg, 29%, 흰색 고체)를 얻는다.
LC/MS (ESI) m/z [M+H]+ : 842.6 , [M-H]- : 840.7
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.23 (s, 0.5H), 10.21 (s, 0.5H), 9.48 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 8.77 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 8.72-8.65 (m, 1H), 7.77-7.66 (m, 1H), 7.61-7.47 (m, 1.5H), 7.40-7.29 (m, 4H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 0.5H), 6.59 (d, J = 9.0 Hz, 0.5H), 6.26-6.19 (m, 0.5H), 4.97-4.84 (m, 1H), 4.75-4.48 (m, 4H), 4.37-4.25 (m, 1H), 4.18-4.04 (m, 1H), 3.69-3.57 (m, 2H), 2.91-2.61 (m, 3H), 2.57-2.40 (m, 5H), 2.32-2.06 (m, 4H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.85 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 1.79-1.68 (m, 1H), 1.68-1.52 (m, 3H), 1.44-1.32 (m, 3H), 0.97-0.83 (m, 9H). LC/MS (ESI) m/z 842.6[M+H]+, 840.7[M-H]-
<실시예 8> N 1 -(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)-N 7 -((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)헵탄디아미드의 제조
Figure 112018098559920-pat00053
7-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일아미노)-7-옥소헵탄산(50 mg, 0.120 mmol), (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염(56 mg, 0.120 mmol), HATU(68 mg, 0.180 mmol)를 DMF에 녹인 후 DIPEA(0.084 mL, 0.480 mmol)를 가한 후, 실온에서 교반한다. 반응 종결 후, 농축하여 EA와 물로 희석하여 유기층을 추출하고 염수로 씻고 MgSO4로 물을 제거한 후, 감압농축한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MPLC, MeOH/DCM 6%, 30 min)를 이용하여 분리, 정제하여 N1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)-N7-((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)헵탄디아미드(33 mg, 33%, 흰색 고체)을 얻는다.
LC/MS (ESI) m/z [M+H]+ : 828.6 , [M-H]- : 826.7
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 10.23 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.68 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 10.5, 6.7 Hz, 2H), 7.35-7.32 (m, 4H), 6.76 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.92-4.82 (m, 1H), 4.68-4.53 (m, 4H), 4.91-4.84 (m, 1H), 4.07 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.74-3.63 (m, 1H), 2.88-2.61 (m, 3H), 2.56-2.37 (m, 6H), 2.30-1.99 (m, 5H), 1.81-1.54 (m, 4H), 1.47-1.30 (m, 2H), 0.95 (s, 9H).
<실시예 9> N 1 -(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)-N 14 -((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1,14-디아미드의 제조
Figure 112018098559920-pat00054
단계 1: 디-tert-부틸 3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸디오에이트의 제조
톨루엔과 NaOH 수용액(50 wt%)에 2-(2-(히드록시메톡시)에톡시)에탄올(1 g, 7.34 mmol), tert-부틸 2-브로모아세테이트(9.12 mL, 61.7 mmol), 테트라부틸 암모늄 황산 수소염(249 mg, 0.734 mmol)을 가하고 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 종결 후, 빙수로 희석하고 EA로 추출한 후, 염수로 씻어주고, MgSO4로 물을 제거하고 감압농축한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MPLC, EA/Hx 50% 40 min)를 이용하여 분리, 정제하여 디-tert-부틸 3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸디오에이트(1.24 g, 31%, 무색의 오일)를 얻는다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 4.02 (S,4H), 3.75 - 3.62 (m, 12H), 1.47 (s, 18H).
단계 2: 3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1,14-디온산의 제조
40% TFA/DCM 용액에 상기 단계 1에서제조한 화합물(450 mg, 1.48 mmol)을 가하고 실온에서 교반한다. 반응 종결 후, 농축하여 3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1,14-디온산33 (502 mg, 조 생성물, 갈색 오일) 을 조 생성물 상태로 얻는다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 10.14 (s, 1H), 4.23 (S,4H), 3.98 - 3.40 (m, 12H).
단계 3: 14-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-14-옥소-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸산의 제조
상기 단계 2에서 제조한 화합물(394 mg, 1.48 mmol)을 DCM에 녹이고 염화 옥살일(0.635 mL, 7.40 mmol)을 가하고, DMF를 한 방울 가한다. 산염화물이 만들어진 것을 확인한 후, 농축한다. THF에 녹이고 포말리도마이드(202 mg, 0.740 mmol)를 가한 후, 환류한다. 반응 종결 후 0.1 N HCl(aq.) 용액으로 반응을 종결 시키고 EA와 물로 희석하여 유기층을 추출한 후, 염수로 씻고, MgSO4로 물을 제거한 후, 감압농축한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MPLC, MeOH/DCM 20% 40 min)로 분리, 정제하여 14-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-14-옥소-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸산(78 mg, 20%, 갈색 고체)을 얻는다.
LC/MS (ESI) m/z [M+H]+ = 522.8 [M-H]- = 520.8
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 10.47 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.07-4.92 (m, 1H), 4.29-4.05 (m, 8H), 3.87-3.78 (m, 4H), 3.78-3.61 (m, 17H), 3.57 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.01-2.68 (m, 3H), 2.26-2.08 (m, 1H)
단계 4: N 1 -(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)-N 14 -((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1,14-디아미드의 제조
상기 단계 3에서 제조한 화합물(25 mg, 0.048 mmol), (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염(22 mg, 0.048 mmol), HATU(27 mg, 0.072 mmol)를 DMF 에 녹인 후, DIPEA(0.033 mL, 0.192 mmol)를 가한 후, 실온에서 교반한다. 반응 종결 후 농축하여 EA와 물로 희석하여 유기층을 추출하고 염수로 씻고 MgSO4로 물을 제거한 후, 감압농축한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MPLC, MeOH/DCM 6%, 30 min)를 이용하여 분리, 정제하여 N1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)-N14-((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1,14-디아미드(11 mg, 24%, 아이보리색 고체)를 얻는다.
LC/MS (ESI) m/z [M+H]+ : 935.5 , [M-H]- : 933.6
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 10.50 (s, 1H), 8.87-8.79 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.76-7.67 (m, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.51-7.42 (m, 1H), 7.41-7.31 (m, 4H), 4.99-4.88 (m, 1H), 4.81-4.47 (m, 4H), 4.40-4.27 (m, 1H), 4.27-4.06 (m, 4H), 4.06-3.95 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.75-3.52 (m, 12H), 2.90-2.59 (m, 3H), 2.56-2.38 (m, 4H), 2.22-2.06 (m, 2H), 2.06-1.94 (m, 1H), 1.88-1.77 (m, 1H), 1.02-0.88 (m, 9H).
<실시예 10> N 1 -(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)-N 5 -((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)글루타르아미드의 제조
Figure 112018098559920-pat00055
단계 1: 5-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-5-옥소펜탄산의 제조
아미노-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(0.1 g, 0.37 mmol)을 아세트산(2 mL)에 녹이고 글루타릭 무수물 (0.046 g, 0.403 mmol), 칼륨 아세테이트(0.108 g, 1.1 mmol)를 첨가한 후, 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되고, 반응물은 에틸아세테이트로 희석하고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축, 분리정제하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.14 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 - 7.78 (m, 1H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 2.98 - 2.83 (m, 1H), 2.67 - 2.53 (m, 2H), 2.31 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.24 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.13 - 2.00 (m, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 2H), 1.76 - 1.63 (m, 1H).
단계2: N 1 -(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)-N 5 -((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)글루타르아미드의 제조
상기 단계 1에서 제조한 화합물(25 mg, 0.048 mmol), (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염(22 mg, 0.048 mmol), HATU(27 mg, 0.072 mmol)를 DMF 에 녹인 후, DIPEA(0.033 mL, 0.192 mmol)를 가한 후, 실온에서 교반한다. 반응 종결 후 농축하여 EA와 물로 희석하여 유기층을 추출하고 염수로 씻고 MgSO4로 물을 제거한 후, 감압농축한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MPLC, MeOH/DCM 6%, 30 min)를 이용하여 분리, 정제하여 N1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)-N5-((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)글루타르아미드를 얻는다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.25 (s, 0.5H), 10.03 (s, 0.5H), 8.77-8.63 (m, 2H), 7.72-7.61 (m, 1H), 7.61-7.48 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 4H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 0.5H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 0.5H), 4.95-4.84 (m, 1H), 4.69-4.51 (m, 4H), 4.31-4.21 (m, 1H), 4.08-3.99 (m, 1H), 3.75-3.63 (m, 2H), 2.87-2.62 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.48-2.38 (m, 3H), 2.37-2.23 (m, 2H), 2.19-1.94 (m, 4H), 1.50-1.38 (m, 4H), 0.94 (s, 9H). LC/MS (ESI) m/z 800.3[M+H]+, 798.2[M-H]-
<실시예 11> N 1 -((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)메틸)-N 7 -((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)헵탄디아미드의 제조
Figure 112018098559920-pat00056
상기 실시예 10의 단계 1에서 사용한 글루타릭 무수물을 대신하여, 옥소칸-2,8-디온을 사용한 점을 제외하고, 상기 실시예 10과 유사한 방법으로 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 13.9, 6.2 Hz, 3H), 7.72 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 4H), 7.24 - 7.06 (m, 2H), 5.04 - 4.92 (m, 1H), 4.81 - 4.55 (m, 4H), 4.50 (m, 2H), 4.33 (td, J = 14.8, 4.9 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 3.62 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.80 - 2.58 (m, 1H), 2.52 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 2.49 - 2.35 (m, 1H), 2.30 - 2.02 (m, 6H), 1.59 - 1.46 (m, 2H), 1.42 (m, 1H), 1.34 - 1.02 (m, 3H), 0.89 (d, J = 8.8 Hz, 9H); LC/MS (ESI) m/z 842 [M+H]+
<실시예 12> (2S,4R)-1-((S)-2-(11-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일아미노)운데칸아미도)-3.3-디메틸부탄오일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드의 제조
Figure 112018098559920-pat00057
상기 실시예 1의 단계 1에서 사용한 7-아미노헵탄산을 대신하여, 11-아미노운데칸산을 사용한 점을 제외하고, 상기 실시예 1과 같이 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.92 (s, 0.5H), 9.86 (s, 0.5H), 8.69 (s, 1H), 7.56-7.44 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 4H), 7.08 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.92-6.84 (m, 1H), 6.67-6.55 (m, 1H), 6.30-6.20 (m, 1H), 4.96-4.79 (m, 1H), 4.73-4.47 (m, 4H), 4.36-4.23 (m, 1H), 4.15-4.04 (m, 1H), 3.67-3.57 (m, 1H), 3.33-3.19 (m, 2H), 2.89-2.59 (m, 3H), 2.57-2.46 (m, 4H), 2.22-1.98 (m, 4H), 1.70-1.59 (m, 2H), 1.59-1.47 (m, 2H), 1.47-1.36 (s, 2H), 1.36-1.14 (m, 12H), 0.98-0.80 (m, 9H). LC/MS (ESI) m/z 871.7[M+H]+, 869.8[M-H]-
<실시예 13> (2S,4R)-1-((S)-2-(8-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일아미노)옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드의 제조
Figure 112018098559920-pat00058
상기 실시예 1의 단계 1에서 사용한 7-아미노헵탄산을 대신하여, 8-아미노옥탄산을 사용한 점을 제외하고, 상기 실시예 1과 같이 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.63 (s, 0.5H), 9.63 (s, 0.5H), 8.68 (s, 1H), 7.76-7.67 (m, 0.5H), 7.55-7.44 (m, 1.5H), 7.41-7.29 (m, 4H), 7.12-7.04 (m, 1H), 6.95-6.84 (m, 1.5H), 6.57 (d, J = 9.1 Hz, 0.5H), 6.32-6.21 (m, 1H), 4.96-4.82 (m, 1H), 4.72-4.50 (m, 4H), 4.36-4.22 (m, 1H), 4.17-4.03 (m, 1H), 3.63 (dd, J = 11.4, 3.5 Hz, 1H), 3.40-3.18 (m, 2H), 2.88-2.60 (m, 3H), 2.58-2.44 (m, 4H), 2.25-1.98 (m, 4H), 1.84-1.70 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 4H), 1.50-1.19 (m, 5H), 0.99-0.80 (m, 9H). LC/MS (ESI) m/z 829.7[M+H]+, 827.8[M-H]-
<실시예 14> (2S,4R)-1-((S)-2-(12-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일아미노)도데칸아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드의 제조
Figure 112018098559920-pat00059
상기 실시예 1의 단계 1에서 사용한 7-아미노헵탄산을 대신하여, 12-아미노도데칸산을 사용한 점을 제외하고, 상기 실시예 1과 같이 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.14 (s, 0.5H), 9.96 (s, 0.5H), 8.69 (s, 1H), 7.64-7.42 (m, 2H), 7.42-7.30 (m, 4H), 7.13-7.03 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 9.0 Hz, 0.5H), 6.62 (d, J = 9.0 Hz, 0.5H), 6.24 (s, 1H), 4.96-4.76 (m, 1H), 4.72-4.48 (m, 3H), 4.36-4.21 (m, 1H), 4.12-4.00 (m, 1H), 3.70-3.58 (m, 1H), 3.34-3.19 (m, 2H), 2.88-2.58 (m, 3H), 2.58-2.40 (m, 4H), 2.22-1.94 (m, 4H), 1.72-1.47 (m, 4H), 1.47-1.08 (m, 14H), 0.99-0.77 (m, 9H). LC/MS (ESI) m/z 885.7[M+H]+, 883.7[M-H]-
<실시예 15> (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일아미노)헥실옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드의 제조
Figure 112018098559920-pat00060
상기 실시예 1의 단계 1에서 사용한 7-아미노헵탄산을 대신하여, 2-(6-아미노헥실옥시)아세트산을 사용한 점을 제외하고, 상기 실시예 1과 같이 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.42 (s, 0.5H), 9.19 (s, 0.5H), 8.69 (s, 1H), 7.54 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 4H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.07 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.32 - 6.19 (m, 1H), 4.97 - 4.84 (m, 1H), 4.76 - 4.63 (m, 1H), 4.61 - 4.44 (m, 3H), 4.38 - 4.24 (m, 1H), 4.07 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.69 - 3.59 (m, 1H), 3.56 - 3.37 (m, 3H), 3.33 - 3.18 (m, 2H), 2.89 - 2.62 (m, 3H), 2.56 - 2.39 (m, 4H), 2.19 - 2.01 (m, 2H), 1.93 (s, 1H), 1.76 - 1.53 (m, 4H), 1.53 - 1.34 (m, 4H), 0.95 (s, 9H). LC/MS (ESI) m/z 844.8[M+H]+, 842.7[M-H]-
<실시예 16> (2S,4R)-1-((S)-2-(10-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일아미노)데칸아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드의 제조
Figure 112018098559920-pat00061
상기 실시예 1의 단계 1에서 사용한 7-아미노헵탄산을 대신하여, 10-아미노데칸산을 사용한 점을 제외하고, 상기 실시예 1과 같이 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.24 (s, 0.5H), 10.16 (s, 0.5H), 7.65-7.53 (m, 1H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42-7.30 (m, 4H), 7.07 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 9.1, 6.7 Hz, 1H), 6.31-6.18 (m, 1H), 4.97-4.81 (m, 1H), 4.73-4.49 (m, 4H), 4.36-4.24 (m, 1H), 4.11-4.03 (m, 1H), 3.68-3.57 (m, 1H), 3.35-3.21 (m, 2H), 2.88-2.58 (m, 3H), 2.56-2.43 (m, 4H), 2.22-2.08 (m, 3H), 1.99-1.81 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 2H), 1.60-1.45 (m, 2H), 1.45-1.37 (m, 2H), 1.37-1.12 (m, 10H), 0.99-0.77 (m, 9H). LC/MS (ESI) m/z 857.1[M+H]+, 855.0[M-H]-
<실시예 17> (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-14-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일아미노)-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데카-1-노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드의 제조
Figure 112018098559920-pat00062
상기 실시예 4의 단계 1에서 사용한, tert-부틸 14-요오도-3,6,9,12-테트라옥사테트라데카-1-노에이트를 대신하여, tert-부틸 2-(2-(2-(2-요오도에톡시)에톡시)에톡시)아세테이트를 사용한 점을 제외하고, 상기 실시예 4와 같이 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.81-9.72 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.57-7.46 (m, 2H), 7.41-7.31 (m, 5H), 7.11 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.95-4.82 (m, 1H), 4.76-4.66 (m, 1H), 4.66-4.50 (m, 3H), 4.38-4.27 (m, 1H), 4.19-3.92 (m, 3H), 3.78-3.59 (m, 11H), 3.51-3.37 (m, 2H), 2.90-2.62 (m, 3H), 2.53 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.52-2.41 (m, 1H), 2.22-2.09 (m, 1H), 1.91 (brs, merged with H2O, 1H), 0.97 (s, 9H). LC/MS (ESI) m/z 877.1[M+H]+, 875.0[M-H]-
<실시예 18> (2S,4R)-1-((S)-2-(11-((3-(2,6- 디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)아미노)운데칸아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드의 제조
Figure 112018098559920-pat00063
상기 실시예 1의 단계 1에서 사용한 7-아미노헵탄산을 대신하여, 11-아미노운데칸산을 사용사고, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온을 대신하여, 3-(5-플루오로-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-yl)피페리딘-2,6-디온을 사용한 점을 제외하고, 상기 실시예 1과 같이 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.89 (s, 1H), 7.85-7.77 (m, 1H), 7.54-7.40 (m, 4H), 6.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.21-5.13 (m, 1H), 4.69-4.63 (m, 1H), 4.63-4.48 (m, 3H), 4.42-4.32 (m, 1H), 3.92 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 11.0, 3.9 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.92-2.70 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.34-2.16 (m, 5H), 2.16-2.06 (m, 1H), 1.76-1.55 (m, 5H), 1.50-1.41 (m, 3H), 1.41-1.31 (m, 12H), 1.05 (s, 9H), 0.95-0.89 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z 884.1[M+H]+, 882.1[M-H]-
<실시예 19> 4,4'-(노난-1,9-디일비스(아자네디일))비스(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온)의 제조
Figure 112018098559920-pat00064
단계 1: tert-부틸 (9-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)노닐)카바메이트의 제조
tert-부틸 (9-아미노노닐)카바메이트(212 mg, 0.82 mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온(227 mg, 0.82 mmol), DIPEA(0.429 mL, 2.46 mmol)을 DMF(3 mL)에 녹인 후, 90℃에서 가열하였다. 반응물은 에틸아세테이트 용액으로 희석한 후, 물로 씻어준다. 유기층은 소금물로 씻은 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고 농축하고, 컬럼크로마토그래피법을 이용하여 정제하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ8.14(s,1H),7.49(dd,J = 8.5, 7.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.23 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.97-4.86 (m, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.26 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.10 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.94-2.65 (m, 3H), 2.19-2.09 (m, 1H), 1.72-1.63 (m, 2H), 1.55-1.38 (m, 13H), 1.38-1.23 (m, 8H).
단계 2: 4-((9-아미노노닐)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 염산염의 제조
tert-부틸 (9-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)노닐)카바메이트(0.112 g, 0.218 mmol), 4 N HCl/1,4-디옥산 용액(2 mL), 디클로로메탄(1 mL) 혼합용액을 상온에서 교반한 후, 농축하여 4-((9-아미노노닐)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 염산염을 얻었다.
단계 3: 4,4'-(노난-1,9-디일비스(아자네디일))비스(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온)의 제조
4-((9-아미노노닐)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 염산염(63 mg, 0.14 mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온(39 mg, 0.14 mmol), DIPEA(0.073 mL, 0.42 mmol)을 DMF(1 mL)에 녹인 후, 90℃에서 가열한다. 반응물은 물에 희석한 후, 에틸아세테이트로 추출하고 소금물로 씻어주었다. 유기층은 무수황산마그네슘으로 건조, 농축한 후, 컬럼크로마토그래피로 분리정제하여 4,4'-(노난-1,9-디일비스(아자네디일))비스(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 8.5, 7.1 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.24 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.97-4.86 (m, 2H), 3.26 (q, J = 6.6 Hz, 4H), 2.92-2.66 (m, 6H), 2.18-2.08 (m, 2H), 1.72-1.59 (m, 4H), 1.49-1.30 (m, 10H). LC/MS (ESI) m/z 671.8[M+H]+, 669.0[M-H]-
<실시예 20> (2S,4R)-1-((S)-2-(11-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일아미노)아세트아미도)운데칸아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드의 제조
Figure 112018098559920-pat00065
단계 1: tert-부틸 11-아미노운데카노에이트의 제조
티오닐 클로라이드 (24.80 ml, 24.8 mmol) 중 11-아미노운데칸산 (500 mg, 2.48 mmol)의 용액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 그 후 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에 제거하였다. 이 잔류물에 tBuOH (6 ml) 중 NaHCO3 (458 mg, 5.45 mmol)의 용액을 교반하에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (30 ml) 및 NaOH (1M, 수성) (20 ml)에 취하였다. 합한 유기층을 물 (30 ml) 및 염수 (20 ml ×3)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 단계 1의 목적 화합물 (521 mg, 2.02 mmol, 81 %)을 황색 투명 오일로서 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 11-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일아미노)아세트아미도)운데카노에이트의 제조
DMF 중 상기 단계 1에서 제조한 화합물 (50 ㎎, 0.194 mmol)의 용액에, 4- 글리신 탈리도마이드 (64 ㎎, 0.194 mmol), HATU (110 ㎎, 0.291 mmol), DIPEA (0.135 mL, 0.776 mmol)을 첨가하고, 실온에서 교반 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거하여 오일을 수득하였다. 조질의 혼합물을 EtOAc / Hex = 55 %를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 단계 2의 목적 화합물 (71mg, 혼합물)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 11-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일아미노)아세트아미도)운데칸산의 제조
DCM (2 ml) 중 상기 단계 2에서 제조한 화합물 (71 mg, 0.124 mmol)의 용액에, TFA (2 ml)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하여 오일을 수득하였다. 조 혼합물을 DCM / MeOH = 7 %를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 단계 3의 목적 화합물 (44mg, 0.085mmol, 단계 2-3 동안 44 %)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: (2S,4R)-1-((S)-2-(11-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일아미노)아세트아미도)운데칸아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드의 제조
DMF 중 상기 단계 3에서 제조한 화합물 (30mg, 0.058mmol)의 용액에, VHL 리간드 (27mg, 0.058mmol), HATU (33mg, 0.087mmol), DIPEA (0.040mL, 0.232mmol)를 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거하여 오일을 수득하였다. 조 혼합물을 MeOH / DCM = 5 %를 사용하여 PREP TLC상에서 정제하여 최종 목적 화합물 (10mg, 0.011mmol, 18 %)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.68 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.62-7.52 (m, 2H), 7.40-7.32 (m, 4H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.70-6.56 (m, 2H), 4.93-4.84 (m, 1H), 4.72-4.53 (m, 4H), 4.31-4.22 (m, 1H), 4.08 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.05-3.87 (m, 2H), 3.70-3.62 (m, 1H), 2.86-2.60 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.50-2.44 (m, 1H), 2.22-2.01 (m, 4H), 1.60-1.48 (m, 2H), 1.49-1.38 (m, 2H), 1.34-1.23 (m, 3H), 1.23-0.97 (m, 13H), 0.93 (s, 9H). , LC/MS (ESI) m/z 927.2 [M + H]+, 925.1 [M - H]-
<실시예 21> (2S,4R)-1-((S)-2-(11-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일옥시)아세트아미도)운데칸아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드의 제조
Figure 112018098559920-pat00066
단계 1: tert-부틸 11-아미노운데카노에이트의 제조
티오닐 클로라이드 (24.80 ml, 24.8 mmol) 중 11-아미노운데칸산 (500 mg, 2.48 mmol)의 용액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 그 후 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에 제거하였다. 이 잔류물에 tBuOH (6 ml) 중 NaHCO3 (458 mg, 5.45 mmol)의 용액을 교반하에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (30 ml) 및 NaOH (1M, 수성) (20 ml)에 취하였다. 합한 유기층을 물 (30 ml) 및 염수 (20 ml ×3)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 단계 1의 목적 화합물 (521 mg, 2.02 mmol, 81 %)을 황색 투명 오일로서 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 11-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일옥시)아세트아미도)운데카노에이트의 제조
DMF 중 상기 단계 1에서 제조한 화합물 (50 ㎎, 0.194 mmol)의 용액에, 4- 글리콜산 탈리도마이드 (64 ㎎, 0.194 mmol), HATU (110 ㎎, 0.291 mmol), DIPEA (0.135 mL, 0.776 mmol)을 첨가하고, 실온에서 교반 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거하여 오일을 수득하였다. 조질의 혼합물을 EtOAc / Hex = 55 %를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 단계 2의 목적 화합물 (48mg, 혼합물)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 11-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일옥시)아세트아미도)운데카논산의 제조
DCM (1 ml) 중 상기 단계 2에서 제조한 화합물 (48 mg, 0.084 mmol)의 용액에, TFA (1 ml)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하여 오일을 수득하였다. 조 혼합물을 DCM / MeOH = 7 %를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 단계 3의 목적 화합물 (29mg, 0.056 mmol, 단계 2-3 동안 29 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: (2S,4R)-1-((S)-2-(11-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일옥시)아세트아미도)운데칸아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드의 제조
DMF 중 상기 단계 3에서 제조한 화합물 (30mg, 0.058mmol)의 용액에, VHL 리간드 (27mg, 0.058mmol), HATU (33mg, 0.087mmol), DIPEA (0.040mL, 0.232mmol)를 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거하여 오일을 수득하였다. 조 혼합물을 MeOH / DCM = 5 %를 사용하여 PREP TLC상에서 정제하여 최종 목적 화합물 (13mg, 0.014mmol, 24 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ8.71-8.66 (m, 1H), 7.73 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 7.63-7.60 (m, 0.5 H), 7.55-7.50 (m, 1.5H), 7.45 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 4H), 7.23-7.17 (m, 0.5H), 4.97-4.90 (m, 0.5H), 4.87-4.80 (m, 1H), 4.70-4.51 (m, 6H), 4.32-4.18 (m, 1H), 4.12 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.67-3.58 (m, 1H), 3.54-3.43 (m, 1H), 3.35-3.24 (m, 1H), 2.93-2.63 (m, 3H), 2.56-2.45 (m, 4H), 2.24-2.05 (m, 4H), 1.63-1.56 (m, 2H), 1.56-1.47 (m, 2H), 1.46-1.13 (m, 14H), 0.93 (s, 9H). , LC/MS (ESI) m/z 928.1 [M + H]+, 926.1 [M - H]-
<실시예 22> (2S,4R)-1-((S)-2-(11-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일아미노)운데칸아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드의 제조
Figure 112018098559920-pat00067
단계 1: tert-부틸 11-아미노운데카노에이트의 제조
티오닐 클로라이드 (24.80 ml, 24.8 mmol) 중 11-아미노운데칸산 (500 mg, 2.48 mmol)의 용액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 그 후 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에 제거하였다. 이 잔류물에 tBuOH (6 ml) 중 NaHCO3 (458 mg, 5.45 mmol)의 용액을 교반하에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (30 ml) 및 NaOH (1M, 수성) (20 ml)에 취하였다. 합한 유기층을 물 (30 ml) 및 염수 (20 ml ×3)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 단계 1의 목적 화합물 (521 mg, 2.02 mmol, 81 %)을 황색 투명 오일로서 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 11-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일아미노)운데카노에이트의 제조
DMSO 중 상기 단계 1에서 제조한 화합물 (86 ㎎, 0.334 mmol)의 용액에, 5-F-탈리도마이드 (61 mg, 0.223 mmol), DIPEA (0.058 mL, 0.334 mmol)를 첨가하고, 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거하여 오일을 수득하였다. 조질의 혼합물을 EtOAc / Hx = 37 %를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 단계 2의 목적 화합물 (38 mg, 혼합물)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 11-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일아미노)운데카논산의 제조
DCM (1 ml) 중 상기 단계 2에서 제조한 화합물 (38 mg, 0.074 mmol)의 용액에, TFA (1 ml)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하여 오일을 수득하였다. 조 혼합물을 DCM / MeOH = 7 %를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 단계 3의 목적 화합물 (12mg, 0.026 mmol, 단계 2-3 동안 11 %)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: (2S,4R)-1-((S)-2-(11-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일아미노)운데칸아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드의 제조
DMF 중 상기 단계 3에서 제조한 화합물 (12mg, 0.026mmol)의 용액에, VHL- 리간드 (12mg, 0.026mmol), HATU (15mg, 0.039mmol), DIPEA (0.018mL, 0.104mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거하여 오일을 수득하였다. 조 혼합물을 MeOH / DCM = 5 %를 사용하여 PREP TLC상에서 정제하여 최종 목적 화합물 (12mg, 0.014mmol, 53 %)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ8.68 (s, 1H), 7.66-7.61 (m, 0.5H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 6.3 Hz, 0.5H), 7.39-7.32 (m, 4H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.79-6.77 (m, 0.5H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.56-6.54 (m, 0.5H), 4.96-4.87 (m, 1H), 4.72 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.70-4.65 (m, 1H), 4.65-4.57 (m, 1H), 4.57-4.50 (m, 2H), 4.12-4.04 (m, 1H), 3.68-3.60 (m, 1H), 2.91-2.61 (m, 3H), 2.56-2.46 (m, 4H), 2.21-2.05 (m, 4H), 1.62 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.58-1.48 (m, 2H), 1.43-1.29 (m, 5H), 1.30-1.11 (m, 11H), 0.91 (s, 9H).
<실시예 23> 3,3'-(5,5'-(노난-1,9-디일비스(아잔디일))비스(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-5,3(4H)-디일))디피페리딘-2,6-디온의 제조
Figure 112018098559920-pat00068
상기 실시예 19의 단계 1과 단계 4에서 사용한, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온을 대신하여, 출원번호 10-2017-0184761호에 공지된 바와 같이 제조되는 3-(5-아미노-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온을 사용한 점을 제외하고, 상기 실시예 19와 같이 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ8.74(s,1H),8.68(s,1H),8.15(t,J = 5.2 Hz, 2H), 7.67 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.74-.64 (m, 2H), 3.25-.13 (m, 4H), 3.00-.84 (m, 6H), 2.41-.28 (m, 2H), 1.76-.62 (m, 6H), 1.49-.29 (m, 11H), 0.95-.79 (m, 1H).
<실시예 24> 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-(9-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로벤조[d][1,2,3]트리아진-5-일아미노)노닐아미노)이소인돌린-1,3-디온의 제조
Figure 112018098559920-pat00069
상기 실시예 19의 단계 1에서 사용한, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온을 대신하여, 출원번호 10-2017-0184761호에 공지된 바와 같이 제조되는 3-(5-아미노-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온을 사용한 점을 제외하고, 상기 실시예 19와 같이 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ8.452(d,J = 6.1 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.68 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.5, 7.1 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.9, 0.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.24 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.73-5.62 (m, 1H), 4.96-4.86 (m, 1H), 3.30-3.15 (m, 4H), 3.01-2.69 (m, 6H), 2.39-2.29 (m, 1H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.75-1.61 (m, 4H), 1.49-1.30 (m, 10H).
<실시예 25> (2S,4R)-1-((S)-2-(11-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로벤조[d][1,2,3]트리아진-5-일아미노)운데칸아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드의 제조
Figure 112018098559920-pat00070
상기 실시예 1의 단계 1에서 사용한 7-아미노헵탄산을 대신하여, 11-아미노운데칸산을 사용사고, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온을 대신하여, 출원번호 10-2017-0184761호에 공지된 바와 같이 제조되는 3-(5-아미노-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온을 사용한 점을 제외하고, 상기 실시예 1과 같이 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ10.17(s,0.5H),9.74(s,0.5H),8.68(s,1H),8.25-8.13(m,1H),7.67(t,J = 8.1 Hz, 1H), 7.58-7.50 (m, 0.5H), 7.46 (t, J = 5.5 Hz, 0.5H), 7.40-7.30 (m, 4H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.80-6.70 (m, 1.5H), 6.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.72-5.62 (m, 0.5H), 5.56-5.46 (m, 0.5H), 4.72-4.50 (m, 4H), 4.36-4.20 (m, 1H), 4.18-4.06 (m, 1H), 3.68-3.58 (m, 1H), 3.29 (s, 0.5H), 3.26-3.14 (m, 2.5H), 2.99-2.67 (m, 3H), 2.58-2.45 (m, 4H), 2.37-2.23 (m, 1H), 2.23-2.07 (m, 3H), 1.61-1.49 (m, 2H), 1.49-1.38 (m, 2H), 1.38-1.16 (m, 12H), 0.98-0.87 (m, 9H).
상기 실시예 1 - 25에서 제조한 화합물의 화학 구조식을 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 구조식 실시예 구조식
1
Figure 112018098559920-pat00071
 14
Figure 112018098559920-pat00072
2
Figure 112018098559920-pat00073
 15
Figure 112018098559920-pat00074
3
Figure 112018098559920-pat00075
 16
Figure 112018098559920-pat00076
4
Figure 112018098559920-pat00077
 17
Figure 112018098559920-pat00078
5
Figure 112018098559920-pat00079
 18
Figure 112018098559920-pat00080
6
Figure 112018098559920-pat00081
 19
Figure 112018098559920-pat00082
7
Figure 112018098559920-pat00083
 20
Figure 112018098559920-pat00084
8
Figure 112018098559920-pat00085
 21
Figure 112018098559920-pat00086
9
Figure 112018098559920-pat00087
 22
Figure 112018098559920-pat00088
10
Figure 112018098559920-pat00089
 23
Figure 112018098559920-pat00090
11
Figure 112018098559920-pat00091
 24
Figure 112018098559920-pat00092
12
Figure 112018098559920-pat00093
 25
Figure 112018098559920-pat00094
13
Figure 112018098559920-pat00095
<실험예 1> 세레브론(CRBN) 단백질 분해활성 평가
본 발명에 따른 화합물의 세레브론(CRBN) 단백질 분해활성을 평가하기 위해, 다음과 같이 실험하였다.
구체적으로, HEK293T 세포를 12 웰 플레이트의 각 웰에 5 X 105개를 주입하였다. 다음날 각 웰에 실시예 화합물 1-22를 최종농도 10nM, 30 nM, 100 nM, 300 nM, 1 μM, 3 μM, 10 μM이 되도록 처리해 주었다. 한 개의 웰에는 DMSO를 동일한 백분율로 처리하였다. 처리 24시간 후, 세포를 모아 NP40 Lysis buffer(20mM Tris, pH7.5, 150mM NaCl, 1% NP-40, 1mM EDTA, and protease inhibitor cocktail)를 이용하여 세포 용해물(cell lysate)을 만들어 웨스턴블롯을 수행하였고, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
또한, 실시예 1, 3, 8에 대한 세레브론 단백질 분석 결과를 도 1에 나타내었고, 실시예 1, 3, 8 화합물 처리 농도에 따른 세레브론 단백질 분해력을 평가(DC50)하여 도 2에 도시하였다.
실시예 세레브론(CRBN) 분해활성 실시예 세레브론(CRBN) 분해활성
1 ++ 14 ++
2 ++ 15 +
3 ++ 16 ++
4 ++ 17 +
5 + 18 +
6 + 19 ++
7 + 20 ++
8 + 21 +
9 + 22 ++
10 + 23 ++
11 + 24 ++
12 ++ 25 ++
13 ++
++ : 300 nM 농도에서 50% 초과로 분해(> 50%)+ : 300 nM 농도에서 50% 미만으로 분해(< 50%)
표 2를 살펴보면, 본 발명에 따른 실시예 화합물은 세레브론(CRBN) 단백질을 300 nM의 농도에서 우수하게 분해할 수 있으며, 특히 실시예 1, 2, 3, 4, 12, 13, 14, 16, 19, 20, 22, 23, 24, 및 25 화합물은 300 nM의 농도에서 50 % 초과의 분해활성을 나타내는 것을 확인할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 세레브론(CRBN) 단백질을 나노몰 단위의 농도로 우수하게 분해할 수 있으며, 이로부터 세레브론(CRBN) 관련 질환의 예방 및 치료에 효과적으로 사용될 수 있다.

Claims (10)

  1. A-Linker-A 또는 A-Linker-B로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    상기 A는 세레브론(cereblon) E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티(moiety)이고; 및
    상기 B는 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티(moiety)이되,
    상기 세레브론(cereblon) E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티는
    Figure 112020029592003-pat00134
    ,
    Figure 112020029592003-pat00135
    ,
    Figure 112020029592003-pat00136
    , 또는
    Figure 112020029592003-pat00137
    이고,
    여기서 상기 R1은 -(CH2)n-NR3-, -(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-(C=O)-NR3- 또는 -NR3-(CH2)n-(C=O)-NR3-이고,
    다시 여기서, n은 0 내지 2의 정수이고,
    상기 R2 및 R3는 각각 H이고;

    상기 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티는
    Figure 112020029592003-pat00138
    이되,
    여기서 상기 R2 및 R3는 각각 H이고; 및

    상기 Linker는,
    Figure 112020029592003-pat00139
    이되,
    여기서, 상기 a 및 i는 독립적으로 0 또는 1이고;
    상기 b는 0-3의 정수이고;
    상기 c는 0 또는 1이고;
    상기 d는 0-3의 정수이고;
    상기 e는 0 또는 1이고;
    상기 f는 1-5의 정수이고;
    상기 g는 0 또는 1이고;
    상기 h는 0-3의 정수이고;
    상기 j 및 k는 독립적으로 0-5의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    상기 Linker는,
    Figure 112020029592003-pat00106
    ,
    Figure 112020029592003-pat00107
    ,
    Figure 112020029592003-pat00108
    ,
    Figure 112020029592003-pat00109
    ,
    Figure 112020029592003-pat00110
    ,
    Figure 112020029592003-pat00111
    ,
    Figure 112020029592003-pat00112
    ,
    Figure 112020029592003-pat00113
    ,
    Figure 112020029592003-pat00114
    ,
    Figure 112020029592003-pat00115
    ,
    Figure 112020029592003-pat00116
    ,
    Figure 112020029592003-pat00117
    ,
    Figure 112020029592003-pat00118
    ,
    Figure 112020029592003-pat00119
    ,
    Figure 112020029592003-pat00120
    ,
    Figure 112020029592003-pat00121
    ,
    Figure 112020029592003-pat00122
    ,
    Figure 112020029592003-pat00123
    , 또는
    Figure 112020029592003-pat00125
    인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서,
    상기 A-Linker-A 또는 A-Linker-B로 표시되는 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    (1) (2S,4R)-1-((S)-2-(7-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일아미노)헵탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2) (2S,4R)-1-((S)-2-(6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일아미노)헥산아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (3) (2S,4R)-1-((S)-2-(9-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일아미노)노난아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (4) (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-17-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일아미노)-4-옥소-6,9,12,15-테트라옥사-3-아자헵타데카-1-노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (5) (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일아미노)-2-옥소에톡시)프로폭시)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (6) N1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)-N9-((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)노난디아미드;
    (7) N1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)-N8-((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)옥탄디아미드;
    (8) N1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)-N7-((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)헵탄디아미드;
    (9) N1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)-N14-((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1,14-디아미드;
    (10) N1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)-N5-((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)글루타르아미드;
    (11) N1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)메틸)-N7-((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)헵탄디아미드;
    (12) (2S,4R)-1-((S)-2-(11-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일아미노)운데칸아미도)-3.3-디메틸부탄오일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (13) (2S,4R)-1-((S)-2-(8-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일아미노)옥탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (14) (2S,4R)-1-((S)-2-(12-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일아미노)도데칸아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (15) (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일아미노)헥실옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (16) (2S,4R)-1-((S)-2-(10-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일아미노)데칸아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (17) (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-14-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일아미노)-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데카-1-노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (18) (2S,4R)-1-((S)-2-(11-((3-(2,6- 디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)아미노)운데칸아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (19) 4,4'-(노난-1,9-디일비스(아자네디일))비스(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온);
    (20) (2S,4R)-1-((S)-2-(11-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일아미노)아세트아미도)운데칸아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (21) (2S,4R)-1-((S)-2-(11-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일옥시)아세트아미도)운데칸아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (22) (2S,4R)-1-((S)-2-(11-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일아미노)운데칸아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (23) 3,3'-(5,5'-(노난-1,9-디일비스(아잔디일))비스(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-5,3(4H)-디일))디피페리딘-2,6-디온;
    (24) 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-(9-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로벤조[d][1,2,3]트리아진-5-일아미노)노닐아미노)이소인돌린-1,3-디온; 및
    (25) (2S,4R)-1-((S)-2-(11-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로벤조[d][1,2,3]트리아진-5-일아미노)운데칸아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드.
  6. 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
    U-Linker-V로 표시되는 화합물로부터 A-Linker-V로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 제조한 A-Linker-V로 표시되는 화합물로부터 A-Linker-A 또는 A-Linker-B로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);를 포함하는 제1항의 A-Linker-A 또는 A-Linker-B로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure 112018098559920-pat00131

    (상기 반응식 1에 있어서,
    A, Linker 및 B는 제1항에서 정의한 바와 같고; 및
    U 또는 V는 각각 독립적으로 NH2 또는 OH이다).
  7. 삭제
  8. 제1항의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제1항의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 자가면역질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  10. 제1항의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대사질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol.26(21), pp.5260-5262 (2016)*
Nature Communications, 8:830 (2017.10.10.)*

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KR20190044499A (ko) 2019-04-30
WO2019078522A1 (ko) 2019-04-25

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