KR101420837B1 - 수화겔 및 이의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본원은 수화겔의 졸-겔 상전이 온도 및 기계적 특성을 조절하는 방법, 상기 수화겔의 용도에 관한 것이다.
Description
본원은, 수화겔, 이의 제조 방법, 상기 수화겔의 상전이 온도와 기계적 특성 조절 방법, 및 상기 수화겔의 용도에 관한 것이다.
수화겔은 1960년 Wichterle과 Lim에 의한 가교결합된 HEMA 수화겔의 연구를 시작으로 연구가 활발히 진행되어 40년 이상 약학과 의학분야에서 아주 중요한 바이오 재료로 연구되고 있다. Pluronic(PEO-b-PPO-b-PEO)을 사용한 수화겔의 대표적인 예인 F127을 비롯하여 FDA의 승인을 받은 많은 종류의 생체의학 고분자가 약물전달(drug delivery), 세포 캡슐화(cell encapsulation), 조직 공학(tissue engineering) 등에 응용되고 있다 (미국 특허 공개 번호 제 2004/0115270 호). 특히 온도에 가역적으로 반응하는 수화겔(reverse thermal hydrogel)은 조직공학용 생체재료인 의료용 충진제와 생리활성물질 방출기능을 이용한 약물전달시스템, 그리고 기관조직재생 재료로 사용 가능한 외부 자극형 고분자 시스템 중에 가장 광범위하게 연구되는 분야 중에 하나이다.
수화겔의 대표적인 예인 F127 (PEO99-PPO67-PEO99)과 같은 Pluronic은 상온에서 낮은 점성을 가지고 겔이 형성되는 임계농도가 높으며, 졸-겔 상전이 온도의 조절이 쉽지 않다. 여기에 온도를 증가시키면 Pluronic을 사용한 수화겔의 점성이 커지고, 체온범위에서 반-고형겔(semi-solidgel)을 형성하는 특성을 가지지만 증가시킨 온도에 비해 점성의 증가가 충분하지 않아 체내에서 안정성이 떨어지고 약물이 방출되는 시간이 수일에 지나지 않아 결과적으로 약물이 체내에서 효능을 발휘하는 시간이 짧다는 단점을 가진다. 또한, pH 변화에는 반응하지 않기 때문에 pH가 다양한 체내 기관에 주입했을 때 약물 전달체로써 역할이 충분하지 않을 수 있다는 단점도 가진다.
이러한 한계점을 극복하기 위해 많은 연구가 진행되고 있고 여러 가지 방법들이 발표되고 있지만, 실험 과정이 길거나 복잡하고 기존의 수화겔이 가지는 기계적 특성이 크게 개선되지 않거나 실제 적용이 유용하지 않은 결과들이 대부분이다. 따라서 바이오 재료로써 수화겔의 기계적 특성을 개선할 수 있는 보다 쉽고 효율적인 방법에 대한 연구가 요구된다.
이에, 음이온을 가지는 고분자와 양이온을 포함하는 수화겔을 일정 온도에서 숙성시키는 방법과 고분자에 첨가제를 넣는 방법, 그리고 고분자 자체의 pH를 조절하는 방법에 의해 졸-겔 상전이온도 및 기계적 특성을 조절할 수 있는 자극반응성을 가지는 수화겔을 제공하고자 한다.
그러나, 본원이 해결하고자 하는 과제는 이상에서 언급한 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본원의 제 1 측면은, 포스페이트 기를 두 개 이상 포함하는 친수성 또는 양친매성 고분자, 및 상기 포스페이트 기의 음전하에 대응하는 다가 양이온을 포함하며, 상온 내지 50℃의 온도에서 숙성시켜 형성되는, 수화겔을 제공한다.
본원의 제 2 측면은, 포스페이트와 친수성 또는 양친매성 고분자를 반응시켜 포스페이트 기를 두 개 이상 포함하는 친수성 또는 양친매성 고분자를 형성하는 단계; 상기 포스페이트 기의 음전하에 대응하는 다가 양이온 추가하는 단계; 및 상온 내지 50℃의 온도에서 숙성시키는 단계를 포함하는, 수화겔의 제조 방법을 제공한다.
본원의 제 3 측면은, 본원의 제 1 측면에 따른 수화겔에 포함되는 고분자에 염기성 용액을 첨가하여 고분자의 pH를 조절하는 방법을 제공한다.
본원의 제 4 측면은, 본원의 제 1 측면에 따른 수화겔을 포함하는 약물전달 시스템을 제공한다.
본원의 제 5 측면은, 본원의 제 1 측면에 따른 수화겔을 포함하는 생체 재료를 제공한다.
본원에 의하여, 음이온을 가지는 고분자와 양이온을 포함하는 수화겔을 개발하여 수화겔의 상전이 온도와 기계적 특성을 조절함으로써, 겔 지속성이 향상되고 자극반응성을 가지는 수화겔을 제공할 수 있다. 또한, 본원의 수화겔은 일정 온도에서 일정시간 동안 숙성시킴에 따라 졸-겔 상전이 온도가 감소하고, 저장 탄성률이 약 15 배 내지 약 20 배 증가하게 되므로, 간단하고 용이하게 수화겔의 상전이 온도 및 기계적 특성을 조절할 수 있다. 종래의 FDA 승인 고분자인 Pluronic은 짧은 겔 지속성이 문제점이었는데, 본원에 따른 상기 수화겔에 의하여 이러한 문제점을 해결할 수 있다. 본원에 따른 상기 수화겔은 저분자량 고분자로 수화겔 형성이 가능하고, 고분자의 음이온과 양이온을 포함하여 자극 반응성을 부여할 수 있으며, 기계적 특성을 용이하게 조절할 수 있다. 따라서, 본원에 따른 상기 수화겔에 의하여 지속성, 자극 반응성 약물방출이 가능한 주입형, 생체적합성 수화겔을 개발할 수 있다.
도 1은 본원의 일 실시예에 따른 수화겔에 포함된 고분자의 pH에 따른 졸-겔 상전이도를 나타내는 그래프이다.
도 2는 본원의 일 실시예에 따른 수화겔에 포함된 고분자의 pH에 따른 저장 탄성률을 나타내는 그래프이다.
도 3은 본원의 일 실시예에 따른 수화겔에 첨가된 다가 양이온에 따른 졸-겔 상전이 온도를 나타낸 그래프이다.
도 4는 본원의 일 실시예에 따른 수화겔에 첨가된 다가 양이온의 양에 따른 저장 탄성률을 비교한 것이다.
도 5는 본원의 일 실시예에 따른 수화겔에 첨가된 양이온의 종류에 따른 저장 탄성률과 F127의 저장 탄성률을 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 6은 본원의 일 실시예에 따른 수화겔과 F127의 저장 탄성률을 0℃ 에서 100℃ 까지 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 7은 본원의 일 실시예에 따른 수화겔의 고분자의 조성에 따른 저장 탄성률을 비교한 그래프이다.
도 8은 본원의 일 실시예에 따른 수화겔에 첨가된 첨가제의 종류와 농도에 따른 졸-겔 상전이 온도를 나타낸 그래프이다.
도 9는 본원의 일 실시예에 따른 수화겔에 첨가된 첨가제에 따른 저장 탄성률을 비교한 그래프이다.
도 10은 본원의 일 실시예에 따른 수화겔의 숙성 시간에 따른 졸-겔 상전이 온도를 나타낸 그래프이다.
도 11은 본원의 일 실시예에 따른 수화겔의 숙성 시간에 따른 탄성률을 비교한 그래프이다.
도 2는 본원의 일 실시예에 따른 수화겔에 포함된 고분자의 pH에 따른 저장 탄성률을 나타내는 그래프이다.
도 3은 본원의 일 실시예에 따른 수화겔에 첨가된 다가 양이온에 따른 졸-겔 상전이 온도를 나타낸 그래프이다.
도 4는 본원의 일 실시예에 따른 수화겔에 첨가된 다가 양이온의 양에 따른 저장 탄성률을 비교한 것이다.
도 5는 본원의 일 실시예에 따른 수화겔에 첨가된 양이온의 종류에 따른 저장 탄성률과 F127의 저장 탄성률을 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 6은 본원의 일 실시예에 따른 수화겔과 F127의 저장 탄성률을 0℃ 에서 100℃ 까지 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 7은 본원의 일 실시예에 따른 수화겔의 고분자의 조성에 따른 저장 탄성률을 비교한 그래프이다.
도 8은 본원의 일 실시예에 따른 수화겔에 첨가된 첨가제의 종류와 농도에 따른 졸-겔 상전이 온도를 나타낸 그래프이다.
도 9는 본원의 일 실시예에 따른 수화겔에 첨가된 첨가제에 따른 저장 탄성률을 비교한 그래프이다.
도 10은 본원의 일 실시예에 따른 수화겔의 숙성 시간에 따른 졸-겔 상전이 온도를 나타낸 그래프이다.
도 11은 본원의 일 실시예에 따른 수화겔의 숙성 시간에 따른 탄성률을 비교한 그래프이다.
이하, 첨부한 도면을 참조하여 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본원의 구현예 및 실시예를 상세히 설명한다.
그러나 본원은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 구현예 및 실시예에 한정되지 않는다. 그리고 도면에서 본 발명을 명확하게 설명하기 위해서 설명과 관계없는 부분은 생략하였으며, 명세서 전체를 통하여 유사한 부분에 대해서는 유사한 도면 부호를 붙였다.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부재가 다른 부재 "상에" 위치하고 있다고 할 때, 이는 어떤 부재가 다른 부재에 접해 있는 경우뿐 아니라 두 부재 사이에 또 다른 부재가 존재하는 경우도 포함한다.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함" 한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다. 본원 명세서 전체에서 사용되는 정도의 용어 "약", "실질적으로" 등은 언급된 의미에 고유한 제조 및 물질 허용오차가 제시될 때 그 수치에서 또는 그 수치에 근접한 의미로 사용되고, 본원의 이해를 돕기 위해 정확하거나 절대적인 수치가 언급된 개시 내용을 비양심적인 침해자가 부당하게 이용하는 것을 방지하기 위해 사용된다. 본원 명세서 전체에서 사용되는 정도의 용어 "~(하는) 단계" 또는 "~의 단계"는 "~ 를 위한 단계"를 의미하지 않는다.
본원 명세서 전체에서, 마쿠시 형식의 표현에 포함된 "이들의 조합"의 용어는 마쿠시 형식의 표현에 기재된 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 혼합 또는 조합을 의미하는 것으로서, 상기 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 의미한다.
본원의 제 1 측면은, 포스페이트 기를 두 개 이상 포함하는 친수성 또는 양친매성 고분자, 및 상기 포스페이트 기의 음전하에 대응하는 다가 양이온을 포함하며, 상온 내지 약 50℃의 온도에서 숙성시켜 형성되는, 수화겔을 제공한다. 예를 들어, 상기 온도는 상온 내지 약 50℃, 약 30℃ 내지 약 50℃, 약 30℃ 내지 약 45℃, 또는 약 30℃ 내지 약 40℃ 범위일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 숙성은 약 1 시간 이상, 또는 하루 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 숙성 시간은, 예를 들어, 약 1 시간 내지 약 10 일, 약 1 시간 내지 약 9 일, 약 1 시간 내지 약 8 일, 약 1 시간 내지 약 7 일, 약 1 시간 내지 약 6 일, 약 1 시간 내지 약 5 일, 약 1 시간 내지 약 4 일, 약 1 시간 내지 약 3 일, 약 1 시간 내지 약 2 일, 약 1 시간 내지 약 1 일, 약 1 일 내지 약 10 일, 약 1 일 내지 약 9 일, 약 1 일 내지 약 8 일, 약 1 일 내지 약 7 일, 약 1 일 내지 약 6 일, 또는 약 1 일 내지 약 5 일일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 수화겔은 음전하를 가지는 고분자와 양이온을 포함하는 혼합물을 이용한 수화겔을 포함한다. 상기 수화겔은 포스페이트(PO4 2 -) 기를 두 개 이상 포함하는 수용성 또는 양친매성 고분자 및 상기 포스페이트(PO4 2 -) 기의 음전하에 대응하는 다가 양이온을 포함할 수 있다. 상기 포스페이트(PO4 2 -) 기는 상기 고분자의 말단 부분에 위치할 수 있으며, 예를 들어, 상기 고분자의 양 말단에 각각 상기 포스페이트(PO4 2 -) 기가 위치할 수 있다. 상기 고분자에 포함된 상기 두 개 이상의 포스페이트(PO4 2 -) 기로부터 기인된 음전하에 대응하는 양전하를 제공하는 양이온을 상기 고분자에 혼합함으로써, 자극반응성을 가지는 수화겔을 수득할 수 있다. 예를 들어, 겔 형성에 포스페이트 음이온이 관계되므로 겔 주위 pH에 따라 겔 지속성에 차이가 있다.
본 명세서에서 언급된 대로, "자극-반응성이 있는" 또는 "자극-반응성"이라는 용어는, 화합물이 특정 pH, 온도, 빛 (특정 파장의 빛을 포함) 또는 이온 세기와 같은 외부 자극에 반응하여 물리적 또는 화학적 특성의 변화가 진행되는 펜던트 기, 화합물 또는 고분자의 특성을 설명하거나 나타내는 것이다. 예를 들면, 화합물의 소수성도 또는 친수성도는 외부 자극의 적용에 반응하여 변화할 수 있고, 이에 따라 화합물의 용해도의 변화를 초래한다. 특정 펜던트 기, 화합물 또는 고분자는 단일한 자극 또는 2 이상의 자극에 반응할 수 있다.
예를 들면, 자극-반응성(stimulus-responsive) 고분자는, pH, 온도 또는 빛과 같은 주위 변수의 미세한 외부 변화에 반응하여 물리적 또는 화학적 특성의 변화가 진행되는 고분자로 정의된다. 자극-반응성 고분자는 또한 자극-감응성(stimulus-sensitive), 지능성(intelligence), 스마트(smart) 또는 환경-감응성(environmentally-sensitive) 고분자라고도 불린다. 자극-반응성 고분자는 의학적 적용을 포함하여 다양한 생물학적 적용 가능성으로 인하여 주목을 받아왔다. 자극-반응성 고분자는 가교 히드로겔, 가역성 히드로겔, 미셀, 변성 계면 및 짝 용액을 포함하는 고분자 집합체의 다양한 형태로 형성되도록 설계되어 왔다. 이러한 고분자를 치료약 전달, 조직 공학, 생물분리 공학에 적용하거나 센서 또는 엑츄에이터로 적용하는 것에 대하여 보고되었는데, 이는 이 분야의 연구가 빠르게 진행되고 있음을 나타낸다. 따라서, pH 및/또는 온도 감응성 고분자는, 위치-특이성 (site-specific) 조절 약물 방출을 효과적으로 하기 위하여 생물학적 온도 및 pH의 변화를 이용하는 '스마트' 약물 전달 시스템의 제조에 이용될 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 친수성 고분자는 폴리에틸렌글리콜(polyethyleneglycol; PEG), 폴리이소프로필아크릴아미드(poly N-isopropylacrylamide; PNIPAM), 폴리메틸아크릴레이트(polymethylacrylate; PMA), 폴리메틸메타아크릴레이트(polymethylmetacrylate; PMMA), 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴릭에시드(polyacrylic acide; PAA), 폴리메타아크릴릭에시드(polymethacrylic acid; PMAA), 폴리비닐피롤리돈(poly vinylpyrrolidone; PVP), 폴리비닐알코올(polyvinylalcohol; PVA), 폴리에틸렌옥사이드(PEO), 메틸 셀룰로오스(methyl cellulose), 콜라겐(Collagen), 알지네이트(Alginate), 키토산(Chitosan), 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 포함하는 선형, 블록, 그래프트 또는 덴드리머 친수성 고분자를 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 양친매성 고분자는, 포스페이트(PO4 2 -) 기를 두 개 이상 포함하며, 예를 들어, 폴리에틸렌글리콜(polyethyleneglycol; PEG), 폴리이소프로필아크릴아미드(poly N-isopropylacrylamide; PNIPAM), 폴리메틸아크릴레이트(polymethylacrylate; PMA), 폴리메틸메타아크릴레이트(polymethylmetacrylate; PMMA), 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴릭에시드(polyacrylic acide; PAA), 폴리메타아크릴릭에시드(polymethacrylic acid; PMAA), 폴리비닐피롤리돈(poly vinylpyrrolidone; PVP), 폴리비닐알코올(polyvinylalcohol; PVA), 메틸 셀룰로오스(methyl cellulose), 폴리에틸렌옥사이드(PEO), 콜라겐(Collagen), 알지네이트(Alginate), 키토산(Chitosan), 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 포함하는 선형, 블록, 그래프트 또는 덴드리머 친수성 고분자 블록; 및, 폴리프로필렌옥사이드(PPO), 폴리락틱에시드(polylactic acid; PLA, 폴리락타이드글리콜라이드 공중합체(poly lactide-co-glycolide; PLGA), 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리비닐아세테이트(polyvinylacetate; PVAc), 폴리펩티드(Polypeptide) 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 포함하는 선형, 블록, 그래프트 또는 덴드리머 소수성 고분자 블록을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 양친매성 고분자는, 예를 들어, (PPO)x-(PEO)y-(PPO)z (상기 x, y, 및 z 각각은 독립적으로 3 내지 10000임) 고분자를 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 여기서, 상기 PPO는 polypropylene oxide, PEO는 polyethylene oxide를 각각 나타낸다. 상기 (PPO)x-(PEO)y-(PPO)z에서 PEO와 PPO는 약 1 : 약 1 내지 약 1 : 약 9의 중량비로 포함될 수 있으며, 예를 들어, 약 1 : 약 1, 약 1 : 약 2, 약 1 : 약 3, 약 1 : 약 4, 약 1 : 약 5, 약 1 : 약 6, 약 1 : 약 7, 약 1 : 약 8, 또는 약 1 : 약 9의 중량비로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 다가 양이온은, 예를 들어, +2가 이상의 금속 양이온; -NH3 + , -N+H2(CH3), -N+H(CH3)2 및 -N+(CH3)3 에서 선택되는 2개 이상의 양이온을 포함하는 저분자 또는 고분자 양이온 (예: 상기 2개 이상의 양이온을 포함하는 키토산 또는 바이피리딘 양이온 등); 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 +2가 이상의 금속 양이온은, 예를 들어, Mg2+, Ca2 +, Fe2 +, Fe3 +, Al3 +, Cu2 +, Zn2 + 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 고분자와의 혼합 시 상기 +2가 이상의 금속 양이온을 포함하는 염을 사용할 수 있으며, 이러한 금속의 염은 당업계에 공지된 것들 중에서 특별히 제한 없이 적의 선택하여 사용할 수 있다. 예를 들어, 상기 다가 금속 양이온의 할로겐염, 탄산염, 질산염, 황산염, 아세트산염 등에서 선택하여 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 +2가 이상의 금속 양이온은, 예를 들어, 약 1 당량 내지 약 3 당량으로 추가될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 일 구현예에 있어서, NaCl, CaCl2, NaCSN 등과 같은 염류 및 PEG 같은 고분자로부터 선택되는 첨가제를 상기 고분자 100 중량부에 대하여 0 초과 내지 20 중량부 추가 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 첨가제에 의하여 수화겔의 상전이온도 및 탄성률을 조절할 수 있다.
예를 들어, 상기 수화겔은 인산염 완충액 또는 생리식염수 중에 혼합되어 있을 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 수화겔에 포함되는 고분자에 염기성 물질을 첨가하여 고분자의 pH를 조절할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 염기성 물질은 예를 들어, 수산화나트륨(NaOH)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 제 2 측면은, 포스페이트와 친수성 또는 양친매성 고분자를 반응시켜 포스페이트 기를 두 개 이상 포함하는 친수성 또는 양친매성 고분자를 형성하는 단계; 상기 포스페이트 기의 음전하에 대응하는 다가 양이온 추가하는 단계; 및 상온 내지 약 50℃의 온도에서 숙성시키는 단계를 포함하는, 수화겔의 제조 방법을 제공한다. 예를 들어, 상기 온도는 상온 내지 약 50℃, 약 30℃ 내지 약 50℃, 약 30℃ 내지 약 45℃, 또는 약 30℃ 내지 약 40℃ 범위일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 숙성시키는 단계에서, 숙성시간이 길어질 수 록 상전이 온도가 감소하고, 저장 탄성률은 증가할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 숙성은 약 1 시간 이상, 또는 하루 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 숙성 시간은, 예를 들어, 약 1 시간 내지 약 10 일, 약 1 시간 내지 약 9 일, 약 1 시간 내지 약 8 일, 약 1 시간 내지 약 7 일, 약 1 시간 내지 약 6 일, 약 1 시간 내지 약 5 일, 약 1 시간 내지 약 4 일, 약 1 시간 내지 약 3 일, 약 1 시간 내지 약 2 일, 약 1 시간 내지 약 1 일, 약 1 일 내지 약 10 일, 약 1 일 내지 약 9 일, 약 1 일 내지 약 8 일, 약 1 일 내지 약 7 일, 약 1 일 내지 약 6 일, 또는 약 1 일 내지 약 5 일일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 제 3 측면은, 본원의 제 1 측면에 따른 수화겔에 포함되는 고분자에 염기성 용액을 첨가하여 고분자의 pH를 조절하는 방법을 제공한다.본원의 일 구현예에 있어서, 상기 염기성 용액은 예를 들어, 수산화나트륨(NaOH)를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 일 구현예에 있어서 상기 고분자가 녹아있는 용액의 pH가 6.0 이상부터 수화겔 형성이 가능하고, pH가 증가할수록 저장 탄성률이 증가할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 제4측면은, 상기 제 1 측면에 따른 수화겔을 포함하는 약물전달 시스템을 제공한다.
본원의 제5측면은, 상기 제 1 측면에 따른 수화겔을 포함하는 생체 재료를 제공한다.
이하, 실시예를 참조하여 본원을 좀더 자세히 설명하지만, 본원은 이에 제한되는 것은 아니다.
[
실시예
1]
고분자
PO
4
2
-
-
PPO
-
PEO
-
PPO
-
PO
4
2
-
의 합성
수분이 제거된 염화메틸렌(methylene chloride, 100 mL)에 트리에틸아민(triethylamine, 74.0 mmol, 10.4 mL)을 넣고 적당히 교반시킨 후, 얼음 베스에 플라스크를 담그고 포스포릴 클로라이드(phosphoryl chloride, POCl3, 222.3 mmol, 20.7 mL)를 30분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 여기에 수분이 제거된 염화메틸렌(methylene chloride, 100 mL)에 고분자(Pluronic-R, 7.41 mmol, 20 g)를 녹인 용액을 0℃를 유지하면서 한 방울씩 적가시켰다. 온도가 서서히 상온으로 올라가도록 얼음 베스를 그대로 두고 24시간 동안 교반시켰다. 24 시간 후, 반응액을 얼음 베스에 담궈 차갑게 한 뒤, 감압증류로 용매를 제거 하였다. 이어서 차가운 물을 넣고 60℃에서 24 시간 동안 교반시켰다. 반응이 끝나면 클로로포름으로 추출하여 진공 건조시켜 생성물을 수득하였다. 상기 고분자의 합성 스킴은 하기와 같다.
실험에 사용된 고분자의 종류와 합성된 물질의 수득률은 하기 표 1과 같다.
고분자
PO
4
2
-
-
PPO
-
PEO
-
PPO
-
PO
4
2
-
의 구조 분석
상기 합성된 고분자 PO4 2 --PPO-PEO-PPO-PO4 2 - 의 CDCl3를 용매로 한 1H NMR(400 MHz, Bruker) 측정과, 31P NMR(500 MHz, Bruker) 측정으로 확인하였다.
17R4-BDHP :
1H NMR (400 MHz NMR, CDCl3) δ3.634 (s, -OCH 2 CH2-, ethylene), 3.605-3.468 (m, PO(OH)2OCH(CH3)CH 2 -, methylene), 3.456-3.344 (m, -CH2 CH(CH3)O-, methine), 1.146 (s, -CH2CH(CH 3 )O-,methyl)
31P NMR (500 MHz NMR, CDCl3) δ1.616 (s, PO(OH)2OCH(CH3)-, phosphate)
25
wt
%
수화겔의
제조
0℃ 조건에서, 증류수 0.75 mL에 0.5 g의 Na4(Pluronic-R-BP)가 녹아있는 용액에 증류수 0.75 mL에 다가 금속 양이온(Mg2 +, Ca2 +, Fe2 +, Fe3 +, Al3 +, Cu2 +, Zn2 +; 2 당량 또는 1.3 당량)이 녹아있는 용액을 넣어준 후, 볼텍스 믹서(voltex mixer)를 이용하여 충분히 섞어주었다.
실험예
1
졸-겔 상전이 온도 측정
수화겔의 상전이 온도는 두 가지 방법으로 측정되었다. 첫 번째 방법은 바이알 기울임 방법으로 온도를 1℃씩 높이면서 측정하였고, 두 번째 방법은 기계적 방법으로 레오미터를 사용하여 온도에 따른 수화겔의 저장 탄성률과 손실 탄성률을 측정하여 두 그래프가 교차하는 점의 온도로 구하였다.
탄성률 측정
모든 샘플은 25 wt%로 만들어서 Anton Parr사의 Rheometer를 사용하여 측정하였다. 측정 장치는 pp25(SN21755 diameter 25 mm)와 pp50(SN21800 diameter 50 mm) 중에서 샘플에 가장 적합한 것을 선택하여 분당 2℃씩 온도를 올리면서 측정하였다.
결과
1.
pH
의 변화에 따른 변화
17R4-BP에 첨가되는 수산화나트륨(NaOH)의 양으로 고분자 자체의 pH를 조절하여 이에 따른 졸-겔 상전이 온도변화와 기계적 특성의 변화를 알아보았다. 결과는 표 2 및 도 1 및 도 2에 나타냈다. pH 6.0 이상을 가지는 고분자만 겔 형성이 가능했고, pH 5.5 ~ pH 5.9의 고분자는 겔을 형성하지 않았다. 같은 농도에서 고분자의 pH가 높아질수록 졸-겔 상전이 온도는 낮아지는 경향을 보였지만, 고분자가 pH 13.0 이상의 값을 가지면 오히려 급격히 상승된 상전이 온도를 나타내었다(도 1). 탄성률 측정에서도 pH 13.0 이상의 고분자는 1200 Pa 이하의 값을 보이는 반면, pH 6.7의 고분자는 70000 Pa 이하의 값을 가졌고, pH 12.0 이상 13.0 미만의 고분자는 120000 Pa ~160000 Pa까지의 탄성률을 보였다(도 2).
2. 칼슘 이온 첨가에 따른 변화
Na417R4-BP에 첨가되는 칼슘이온(CaCl2)의 양을 다르게 하여 졸-겔 상전이 온도변화와 탄성률의 변화를 알아보았다. 칼슘이온을 제공하는 염화칼슘을 0.5 당량부터 2.0 당량까지 첨가하였고, 이에 따른 고분자의 pH는 큰 변화가 없었다. 같은 농도에서 0.5 당량의 염화칼슘을 넣었을 때는 겔을 형성하지 않았고, 염화칼슘 1.0 당량 이상부터 겔을 형성하였으며, 염화칼슘 1.5 당량과 2.0 당량이 첨가된 고분자에 비해서 상전이 온도가 10℃ 이상 증가되었고, 상전이 온도와 상분리 온도의 폭이 크게 좁아졌다(표 3 및 도 3). 탄성률 측정에서도 염화칼슘 1.5 당량과 2.0 당량이 첨가된 고분자는 13000 Pa 근처의 값을 가지는 반면, 염화칼슘 1.0 당량이 첨가된 고분자는 10000 Pa 근처의 값을 가졌고, 염화칼슘 0.5 당량이 첨가된 고분자의 탄성률은 200 Pa 미만의 값을 가졌다(도 4).
3. 다가 금속 양이온에 따른 변화
0.5 g의 Na417R4-BP에 첨가되는 다가 금속 양이온의 종류를 다르게 하여 졸-겔 상전이 온도변화와 탄성률의 변화를 측정한 후 도 5 내지 도 7에 나타냈다. 다가 금속 양이온을 포함하는 염류로는 염화칼슘(CaCl2), 염화아연(ZnCl2), 염화마그네슘(MgCl2), 염화구리(CuCl2), 염화철(Ⅱ) (FeCl2), 염화철(Ⅲ) (FeCl3), 염화알루미늄(AlCl3)이 사용되었다. 각각의 다가 금속 양이온에서 고분자의 농도에 따른 졸-겔 상전이 온도와 상분리 온도의 조절이 가능하였고, 같은 농도에서 다가 금속 양이온의 종류에 따른 졸-겔 상전이 온도와 상분리 온도, 겔을 형성하는 임계농도와 탄성률의 조절이 가능하였다. 다가 금속 양이온으로 칼슘이온(Ca2+)을 첨가하여 겔 형성이 가능한 임계농도를 1 wt%까지 조절할 수 있었다. 탄성률 측정에서도 각기 다른 값을 가짐으로써, 다가 금속 양이온의 종류에 따라 탄성률 역시 조절가능함을 보였다. Pluronic 또는 Poloxamer로 잘 알려진 F127과 비교 했을 때, F127은 대략 20℃ 이상부터 탄성률이 급격히 증가하여 60℃ 에서는 16000 Pa 근처의 값을 나타내고, 본원에 따른 수화겔인 Ca2(17R4-BP)은 대략 30℃ 이상부터 탄성률이 증가하여 60℃에서는 13000 Pa 근처의 값을 나타냈다. 하지만, 100℃까지의 탄성률 변화를 측정한 결과를 보면, F127은 탄성률이 더 이상 증가하지 못하고 꾸준히 감소하여 1200 근처의 값을 가지는 반면, 본원에 따른 수화겔은 온도가 증가함에 따라 탄성률도 꾸준히 증가하여 100℃에서 40000 Pa 이상의 값을 나타냈다.
4.
고분자 조성에 따른 변화
고분자 종류에 따른 PPO-PEO 조성의 차이, 구체적으로, 고분자 내 소수성기인 PPO의 무게 %에 따른 상전이 온도와 상분리 온도, 각각의 고분자 농도에 따른 상전이 온도와 상분리 온도를 측정하고 그 결과를 도 8에 도시하였다. 같은 농도에서, 소수성기인 PPO가 증가할수록, 낮은 온도에서 졸-겔 상전이가 일어났고, 같은 조성에서, 고분자의 농도가 증가할수록 졸-겔 상전이 온도는 더 낮아졌다. 또한, 고분자 내 소수성기인 PPO의 무게 %가 50% 초과일 경우, 50% 이하일 때보다 겔을 형성하는 임계농도가 낮아졌다. 탄성률 측정에서도 뚜렷한 차이를 보여, 고분자 조성(소수성기인 PPO의 무게 %)에 따른 탄성률의 조절이 가능함을 보였다.
5. 첨가제에 따른 변화
0.5 g 기준 25 wt%의 수화겔에 염화나트륨, 염화칼슘, 티오시안나트륨과 같은 염류 및 PEG와 같은 고분자를 각각 2 wt% 이상 10 wt% 이하로 첨가하여 졸-겔 상전이 온도와 탄성률을 측정하였고 그 결과를 도 9 및 도 10에 나타냈다. 티오시안나트륨과 PEG는 고분자의 농도가 증가함에 따라 졸-겔 상전이 온도를 증가시킨 반면, 염화나트륨과 염화칼슘은 고분자의 농도가 증가함에 따라 졸-겔 상전이 온도를 감소시켰다. 탄성률 측정에서도 티오시안나트륨과 PEG이 첨가된 고분자는 염화나트륨과 염화칼슘이 첨가된 고분자 보다 낮은 탄성률을 보였다.
6. 숙성 시간에 따른 변화
25 wt%의 Ca2(17R4-BP) 수화겔을 만들어 37℃의 항온수조에서 숙성시켜서, 숙성 시간에 따른 졸-겔 상전이 온도의 변화와 기계적 강도의 변화를 측정하였고 그 결과를 표 4 및 도 10 및 도 11에 나타냈다. 29℃에서 졸-겔 상전이가 일어나던 25 wt%의 Ca2(17R4-BP)를 숙성시키는 시간이 길어질수록 상전이 온도가 감소하여 4.5일에는 24℃에서 졸-겔 상전이가 일어났고, 저장 탄성률도 10600 Pa에서 191000 Pa로 크게 증가하였다. 숙성시키기 전의 25 wt%의 Ca2(17R4-BP)의 탄성률은 12900 Pa로 15900 Pa의 탄성률을 가지는 F127 보다 조금 작지만, 37℃에서 숙성시킴으로써 겔의 강도를 크게 증가시킬 수 있음을 보여준다.
전술한 본원의 설명은 예시를 위한 것이며, 본원이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본원의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성요소들도 결합된 형태로 실시될 수 있다.
본원의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미 및 범위, 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본원의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (13)
- 포스페이트 기를 두 개 이상 포함하는 (PPO)x-(PEO)y-(PPO)z (상기 x, y, 및 z 각각은 독립적으로 3 내지 10000임)로서 표현되는 양친매성 고분자, 및 상기 포스페이트 기의 음전하에 대응하는 다가 양이온을 포함하며, 상온 내지 50℃의 온도에서 숙성시켜 형성되는 수화겔로서,
상기 수화겔은 상기 고분자에 염기성 물질을 첨가하여 상기 고분자의 pH가 조절되어 형성되는 것인,
수화겔.
- 삭제
- 삭제
- 제 1 항에 있어서,
상기 다가 양이온은 +2가 이상의 금속 양이온; -NH3 + , -N+H2(CH3), -N+H(CH3)2 및 -N+(CH3)3 에서 선택되는 2개 이상의 양이온; 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 포함하는 것인, 수화겔.
- 제 4 항에 있어서,
상기 금속 양이온은 Mg2 +, Ca2 +,, Fe2 +, Fe3 +, Al3 +,, Cu2 +, Zn2 + 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 포함하는 것인, 수화겔.
- 삭제
- 삭제
- 제 1 항에 있어서,
NaCl, CaCl2, NaCSN, PEG 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 첨가제를 상기 고분자 100 중량부에 대하여 0 초과 내지 20 중량부 추가 포함하는, 수화겔.
- 제 1 항에 있어서,
상기 다가 양이온은 1 당량 내지 3 당량으로 추가되는 것인, 수화겔.
- 포스페이트와 (PPO)x-(PEO)y-(PPO)z (상기 x, y, 및 z 각각은 독립적으로 3 내지 10000임)로서 표현되는 양친매성 고분자를 반응시켜 포스페이트 기를 두 개 이상 포함하는 (PPO)x-(PEO)y-(PPO)z (상기 x, y, 및 z 각각은 독립적으로 3 내지 10000임)로서 표현되는 양친매성 고분자를 형성하는 단계;
상기 포스페이트 기의 음전하에 대응하는 다가 양이온을 추가하는 단계; 및
상온 내지 50℃의 온도에서 숙성시키는 단계를 포함하며,
상기 고분자에 염기성 물질을 첨가하여 고분자의 pH가 조절되어 수화겔이 형성되는 것인,
수화겔의 제조 방법.
- 삭제
- 제 1 항, 제 4 항, 제 5 항, 제 8 항 및 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 수화겔을 포함하는, 약물전달 시스템.
- 제 1 항, 제 4 항, 제 5 항, 제 8 항 및 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 수화겔을 포함하는, 생체 재료.
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