KR101122174B1 - 비스테로이드성 소염제를 포함하며 우수한 기호성을 가진약학적 경구 제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 트로메타민과 이부프로펜, 나프록센 및 플루바이프로펜을 포함하는 그룹으로부터 선택된 NSAID를 포함하는 약학적 경구 제제에 관한 것이고, 이 약학적 경구 제제는 글리신, 비타민 B6 및 이의 혼합물을 포함하는 그룹으로부터 선택된 화합물을 포함하는 것을 특징으로 한다.

경구 제제, NSAID, 글리신, 비타민 B6

Description

비스테로이드성 소염제를 포함하며 우수한 기호성을 가진 약학적 경구 제제{Pharmaceutical oral dosage form comprising a non-steroidal anti-inflammatory drug, and having good palatability}

본 발명은 비스테로이드성 소염제(NSAID, non-steroidal anti-inflammatory drug)를 포함하며 우수한 기호성을 가진 약학적 경구 제제에 관한 것이다.

보다 구체적으로, 본 발명은

- 이부프로펜(ibuprofen), 나프록센(naproxen) 및 플루바이프로펜(flurbiprofen)을 포함하는 그룹으로부터 선택된 비스테로이드성 소염제(NSAID),

- 트로메타민, 및

- 글리신, 비타민 B6 및 이의 혼합물을 포함하는 그룹으로부터 선택된 화합물을 포함하는 경구 제제에 관한 것이다.

본 발명의 상세한 설명과 청구항에서, "NSAID(non-steroidal anti-inflammatory drug)" 및 "비스테로이드성 소염제"라는 용어는 라세미체 혼합물 또는 순수 또는 농축 거울상 이성질체(enantiomer) 형태인 이부프로펜, 나프록센나프록센바이프로펜뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용가능한 염들을 의미한다.

이부프로펜과 같은 여러 비스테로이드성 소염제(NSAID)는 구강, 인후 및 인두에 "화학감각 효과(chemesthetic effect)"(자극 효과)를 가진 것으로 공지되어 있다(Breslin et al. "Ibuprofen as a chemesthetic stimulus: evidence of a novel mechanism of throat irritation", Chem. Sens. 26:55-65, 2001).

상기 화학감각 효과가 이부프로펜, 나프록센, 플루바이프로펜 또는 거울상 이성질체 및/또는 이의 염을 함유하는 경구용 약학적 제제를 자극적이고 불쾌하게 만드는데, 예를 들어, 상기 약학적 제제들이 부분적으로 삼킬 수 있거나 씹을 수 있는 정제들, 오로솔로블 정제, 투여 전에 현탁되거나 용해되는 과립 및 분말, 구강 세정제, 스프레이, 기침진정알약, 박하드롭스, 시럽, 드롭스, 경구용 겔 등이다.

본 발명의 상세한 설명과 청구항에서, "경구용" 이란 용어는 전신 경구 투여와 국부 경구 투여 모두를 포함하며, "경구 제제"라는 용어는 경구용 약학적 제제를 의미한다.

이부프로펜, 나프록센 및 플루바이프로펜을 기초로 한 경구 제제들의 환자 내성을 향상시키기 위해 지금까지 많은 연구들이 수행되었다.

그러나, 구강, 인후 및 인두에 대한 자극을 감소시킬 수 있는 것으로 확인된 원료들은 쓴맛, 짠맛 및 잿물 맛과 같은 맛들을 경구 제제에 제공하여 용인할 수 없는 것으로 밝혀졌다.

따라서, 인후-자극을 제거할 뿐만 아니라 이부프로펜, 나프록센 및 플루바이프로펜을 기초로 한 경구 제제에 용인할 수 있는 맛, 즉, 우수한 기호성을 제공할 수 있는 성분들에 대한 큰 필요가 여전히 있다.

놀랍게도 상기 목적은 글리신, 비타민 B6 및 이의 혼합물을 포함하는 그룹으로부터 선택된 화합물이 트로메타민과 이부프로펜, 나프록센 및 플루바이프로펜을 포함하는 그룹으로부터 선택된 NSAID를 포함하는 경구 제제에 첨가될 때 성취된다는 것을 발견하였다.

따라서, 본 발명의 태양은 트로메타민과 이부프로펜, 나프록센 및 플루바이프로펜을 포함하는 그룹으로부터 선택된 NSAID를 포함하고, 글리신, 비타민 B6 및 이의 혼합물을 포함하는 그룹으로부터 선택된 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 제제에 관한 것이다.

바람직하게는, 트로메타민의 양은 1 중량부의 NSAID 당 0.2 내지 50 중량부의 범위이다. 더욱 바람직하게는, 트로메타민의 양은 1 중량부의 NSAID 당 1.4 내지 2.5 중량부, 더욱 바람직하게는 1.4 내지 2.2 중량부의 범위이다.

바람직하게는, 글리신의 양은 1 중량부의 NSAID 당 0.01 내지 20 중량부의 범위이다. 더욱 바람직하게는, 글리신의 양은 1 중량부의 NSAID 당 0.0125 내지 10 중량부의 범위이다.

다음으로, 비타민 B6의 양은 1 중량부의 NSAID 당 0.01 내지 20 중량부, 더욱 바람직하게는 0.0125 내지 10 중량부의 범위이다.

본 발명의 경구 제제의 내약성과 기호성은 아래 기술한 비교 검사들에 의해 인비보에서 조사하였다.

다음 실시예들은 본 발명을 제한하지 않고 더 상세히 기술하기 위해 제공된다.

비교예 1

용액 A

성분	양(g)
이부프로펜 나트륨	0.400
탈염수	qs 100ml

pH 7.0 - 7.5

비교예 2

용액 B

성분	양(g)
플루바이프로펜 나트륨	0.250
탈염수	qs 100ml

pH 7.0 - 7.5

비교예 3

용액 C

성분	양(g)
나프록센 나트륨	0.220
탈염수	qs 100ml

pH 7.0 - 7.5

비교예 4

용액 D

성분	양(g)
이부프로펜 나트륨	0.400
트로메타민	0.600
탈염수	qs 100ml

비교예 5

용액 E

성분	양(g)
플루바이프로펜 나트륨	0.250
트로메타민	0.500
탈염수	qs 100ml

비교예 6

용액 F

성분	양(g)
나프록센 나트륨	0.220
트로메타민	0.400
탈염수	qs 100ml

실시예 1

용액 G

성분	양(g)
이부프로펜	0.400
트로메타민	0.600
글리신	0.200
탈염수	qs 100ml

실시예 2

용액 H

성분	양(g)
플루바이프로펜	0.250
트로메타민	0.500
글리신	0.010
탈염수	qs 100ml

실시예 3

용액 I

성분	양(g)
나프록센 나트륨	0.220
트로메타민	0.400
글리신	0.145
탈염수	qs 100ml

실시예 4

수용성 과립(L)

성분	양(g)
이부프로펜 80 BP	0.400
사카린 나트륨	0.030
트로메타민	0.600
레몬향 지보단(Givaudan) 96833-51	0.100
아세설팜 K	0.030
비타민 B6	0.150
정제(tabletting)용 설탕	3.000
모노팔미트산설탕	0.020

실시예 5

구강 스프레이(M)

성분	양(g)
플루바이프로펜	0.250
글리세롤 FU IX	10.000
95°에틸 알콜	10.000
소르비톨 70	7.000
사카린 나트륨	0.150
트로메타민	0.500
벤조산 나트륨	0.150
트윈 20	1.000
민트 쿨 향료	0.195
블루 패턴트(Blu patent)	0.0006
글리신	0.010
탈염수	qs 100ml

실시예 6

수용성 과립(N)

성분	양(g)
나프록센 나트륨	0.220
사카린 나트륨	0.032
페파민트향 지보단	0.093
아세설팜 K	0.030
말티톨	1.500
글리신	0.145
수크로오스	1.500
트로메타민	0.400

기호성 검사

NSAID에 의한 경구 점막의 자극은 개인적 변화가 매우 크기 때문에 평가중인 경구 제제들의 기호성(테이스트 마스킹) 검사를 위한 개인 패널을 적절하게 선택하였다. 실제로, 일부 사람들의 경우 자극은 "미미"할 수 있으나, 나머지 사람들은 "강하다" 또는 "매우 강하다"라고 할 수 있다(브레슬린 등. "Ibuprotein as a chemesthetic stimulus: evidence of a novel mechanism of throat irritation", Chem. Sens. 26:55-65, 2001).

따라서, 이후에 개시된 검사에서 NSAID의 자극 작용에 확실히 민감한 것으로 증명되어 선택된 개인들이 있었다.

용액 A 내지 C를 20세 내지 40세 사이의 40명의 개인들에게 투여하였고, 인식된 자극을 정확하게 정의하기 위해 다음과 같이 예시를 주었다:

자극	설명
얼얼함	피부 마찰 또는 고온 또는 알콜의 자극 의한 노출에 의해 발생한 느낌
톡 쏨	곤충이 물거나 가시에 의해 발생한 단기간의 느낌
따끔거림	소형 관통 바늘에 의해 발생한 것과 유사한 느낌
마비	마취제의 작용과 유사한 미만성 느낌(감각이 없는 것은 아님)

또한, 40명의 개인들에게 다음 작업 방법에 대한 지시를 하였다:

- 상기 표에 정의된 용어에 따라 인식된 느낌을 어떻게 정의하나,

- 제제들을 세척하고, 삼키고 분사하는 것을 어떻게 수행하며 활성 성분이 없는 제제들에 의해 발생한 이면의 감각을 어떻게 인식하나.

40명 각각에게 제제들을 복용할 때 하기 표준 방법에 따르도록 요구하였다:

- 10ml의 탈염수를 마시고, 10초 동안 입안에 담고 있은 후 삼킨다,

- 10ml의 용액을 마시고, 10초 동안 입안에 담고 있은 후 삼킨다.

다음으로, 40명의 개인들에게 투여 후 0, 30초, 1분 및 5분에 구강의 자극과 인식된 맛의 강도를 평가하였고 "강한" 느낌을 제공하는 제제에 3점, "보통" 느낌 을 제공하는 제제에 2점, "약한" 느낌을 제공하는 제제에 1점을 부여하고 느낌이 없는 제제에 0점을 부여한다.

40점 이상을 주고, 따라서 NSAID에 의해 발생된 불쾌감을 아주 민감하게 느낀 18명의 사람을 선택하였다.

상기 18명에게 용액 D 내지 F의 기호성뿐만 아니라 과립 L 및 N 및 구강 스프레이 M의 수용액의 기호성을 평가하도록 하였다.

스프레이의 경우에, 환자들은 입에 200㎕ 두 모금을 분사한 후 삼키는 반면, 과립의 경우에, 각 환자에 100ml의 물에 용해하고 30분 동안 교반한 향가루의 용량(평균 중량 = 4.33g)을 투여하는 것을 제외하고, 수행한 방법과 부여된 점수는 상기한 것들이었다.

또한, 18명의 개인들에게 투여 후 0, 30초, 1분, 5분, 10분 및 15분에서 입에서의 자극과 인식된 맛의 강도를 평가하도록 했기 때문에 평가 시간은 더 길어졌다.

얼얼함, 톡 쏨, 따끔거림 및 마비 등 각각에 대한 평가시간의 합(0-15분)은 모든 느낌들에 대한 평가시간의 합(0-15분)과 함께 각 개인에 대해 계산하였다. 동일한 활성 성분들을 함유하는 용액과 구강 제제를 비교하기 위해 윌콕슨 "부호순위(singed rank)" 방법으로 이런 변수들을 분석하였다. 최종 점수는 다음 표에 나타내었다.

조성물	활성 성분	점수
용액 A	이부프로펜	21
용액 D	이부프로펜	16
용액 G	이부프로펜	11
과립 L	이부프로펜	8
용액 B	플루바이프로펜	15
용액 E	플루바이프로펜	12
용액 H	플루바이프로펜	9
구강 스프레이 M	플루바이프로펜	6
용액 C	나프록센	20
용액 F	나프록센	17
용액 I	나프록센	10
과립 N	나프록센	7

이부프로펜을 함유하는 조성물들의 평가는 고려된 개인의 느낌뿐만 아니라 모든 느낌들에 대해 얻은 전체 평가들 때문에 본 발명의 용액 G 및 과립 L의 용액은 비교 용액 A 및 D보다 덜 자극적이고 덜 불쾌하고 더 우수한 기호성을 갖는다는 것을 보여주었다.

플루바이프로펜을 함유하는 조성물들의 평가는 고려된 개인의 느낌뿐만 아니라 모든 느낌들에 대해 얻은 전체 평가들 때문에 본 발명의 용액 H 및 구강 스프레이 M의 용액은 비교 용액 B 및 E보다 덜 자극적이고 덜 불쾌하고 더 우수한 기호성을 갖는다는 것을 보여주었다.

나프록센을 함유하는 조성물들의 평가는 고려된 개인의 느낌뿐만 아니라 모든 느낌들에 대해 얻은 전체 평가들 때문에 본 발명의 용액 I 및 과립 N의 용액은 비교 용액 C 및 F보다 덜 자극적이고 덜 불쾌하고 더 우수한 기호성을 갖는다는 것을 보여주었다.

본 발명의 내용 중에 있음

Claims (10)

1. 트로메타민, 및

   이부프로펜, 나프록센 및 플루바이프로펜으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 비스테로이드성 소염제(NSAID, non-steroidal anti-inflammatory drug)를 포함하고,

   글리신, 비타민 B6 및 이의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 경구 제제.
2. 제 1 항에 있어서,

   상기 약학적 경구 제제는 1 중량부의 비스테로이드성 소염제(NSAID) 당 0.2 내지 50 중량부의 트로메타민을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 경구 제제.
3. 제 1 항에 있어서,

   상기 약학적 경구 제제는 1 중량부의 비스테로이드성 소염제(NSAID) 당 1.4 내지 2.5 중량부의 트로메타민을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 경구 제제.
4. 제 1 항에 있어서,

   상기 약학적 경구 제제는 1 중량부의 비스테로이드성 소염제(NSAID) 당 1.4 내지 2.2 중량부의 트로메타민을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 경구 제제.
5. 제 1 항에 있어서,

   상기 약학적 경구 제제는 1 중량부의 비스테로이드성 소염제(NSAID) 당 0.01 내지 20 중량부의 글리신을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 경구 제제.
6. 제 5 항에 있어서,

   상기 약학적 경구 제제는 1 중량부의 비스테로이드성 소염제(NSAID) 당 0.0125 내지 10 중량부의 글리신을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 경구 제제.
7. 제 1 항에 있어서,

   상기 약학적 경구 제제는 1 중량부의 비스테로이드성 소염제(NSAID) 당 0.01 내지 20 중량부의 비타민 B6를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 경구 제제.
8. 제 7 항에 있어서,

   상기 약학적 경구 제제는 1 중량부의 비스테로이드성 소염제(NSAID) 당 0.0125 내지 10 중량부의 비타민 B6를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 경구 제제.
9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,

   상기 약학적 경구 제제는 수용성 과립인 것을 특징으로 하는 약학적 경구 제제.
10. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 약학적 경구 제제는 스프레이인 것을 특징으로 하는 약학적 경구 제제.