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KR100815070B1 - 칼륨 채널 억제제로서 사용되는 오르토-치환된 질소 함유비스아릴 화합물 - Google Patents

칼륨 채널 억제제로서 사용되는 오르토-치환된 질소 함유비스아릴 화합물 Download PDF

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KR100815070B1
KR100815070B1 KR1020037007552A KR20037007552A KR100815070B1 KR 100815070 B1 KR100815070 B1 KR 100815070B1 KR 1020037007552 A KR1020037007552 A KR 1020037007552A KR 20037007552 A KR20037007552 A KR 20037007552A KR 100815070 B1 KR100815070 B1 KR 100815070B1
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alkyl
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포이케르트슈테판
브렌델요아힘
헴멀레호르슈트
클리만하인쯔-베르너
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사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112006080790228-pct00033
위의 화학식 I에서,
A1 내지 A8, R(1), R(2), R(3), R(4), R(30) 및 R(31)은 청구의 범위에서 정의된 바와 같다.
당해 화합물은 심방 부정맥, 예를 들면, 심방 세동(AF) 또는 심방 조동의 치료 및 예방에 있어서 신규한 항부정맥 물질로서 사용하기에 특히 적합하다.
오르토-치환된 비스아릴 화합물, 심방 부정맥, 심방 세동(AF), 심방 조동, K+ 채널 매개된 질환, 활동 전위, 회귀 부정맥

Description

칼륨 채널 억제제로서 사용되는 오르토-치환된 질소 함유 비스아릴 화합물{Ortho-substituted nitrogen-containing bisaryl compounds used as potassium channel inhibitors}
본 발명은 오르토, 오르토-치환된 질소 함유 비스아릴 화합물, 이의 제조방법, 약제로서의 이의 용도 및 이를 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 I의 오르토, 오르토-치환된 질소 함유 비스아릴 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
Figure 112003020203420-pct00001
위의 화학식 I에서,
A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 및 A8은 서로 독립적으로 질소, CH 또는 CR(5)[여기서, R(5)는 서로 독립적으로 F, Cl, Br, I, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 또는 메틸설포닐아미노이고, 라디칼 A1 내지 A8 중의 다수가 CR(5)인 경우, 라디칼 R(5)는 서로 독립적으로 정의된다]이고, 이들 A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 및 A8 중의 1개 이상은 질소이고 4개 이상은 CH이며;
R(1)은 C(O)OR(9), S02R(10), COR(11), C(O)NR(12)R(13) 또는 C(S)NR(12)R(13){여기서, R(9), R(10), R(11) 및 R(12)는 서로 독립적으로 CxH2x-R(14)[여기서, x는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R(14)가 OR(15) 또는 S02Me인 경우 x는 0이 아니고, R(14)는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11의 사이클로알킬, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(15), S02Me, 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 푸릴, 티에닐, 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 N 함유 헤테로방향족(여기서, 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 푸릴, 티에닐, 또는 N 함유 헤테로방향족은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다)이고, R(15)는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬, CF3, 또는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이다]이고, R(13)은 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 또는 CF3이다}이고;
R(2)는 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 또는 CF3이고;
R(3)은 CyH2y-R(16)[여기서, y는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R(16)이 OR(17) 또는 S02Me인 경우 y는 0이 아니고, R(16)은 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11의 사이클로알킬, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(17), S02Me, 페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐, 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 N 함유 헤테로방향족(여기서, 페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐, 또는 N 함유 헤테로방향족은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다)이고, R(17)은 수소, 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬, CF3, 페닐, 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜(여기서, 페닐, 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다)이다]이거나;
R(3)은 CHR(18)R(19){여기서, R(18)은 수소 또는 CzH2z-R(16)(여기서, R(16)은 위에서 정의한 바와 같고, z는 0, 1, 2 또는 3이다)이고, R(19)는 COOH, CONH2, CONR(20)R(21)[여기서, R(20)은 수소, 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, CvH2v-CF 3 또는 CwH2w-페닐(여기서, 페닐 환은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고, v는 0, 1, 2 또는 3이고, w는 0, 1, 2 또는 3이다)이고, R(21)은 수소, 또는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬이다], COOR(22)(여기서, R(22)는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬이다) 또는 CH20H이다}이고;
R(4)는 수소, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬, 또는 CF3이거나;
R(3)과 R(4)는 함께 4 또는 5개의 메틸렌 그룹의 쇄이고, 이중 하나의 메틸렌 그룹은 -O-, -S-, -NH-, -N(메틸)- 또는 -N(벤질)-로 대체될 수 있으며;
R(30) 및 R(31)은 서로 독립적으로 수소, 또는 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬이거나;
R(30)과 R(31)은 함께 산소이거나 2개의 메틸렌 그룹의 쇄이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은
A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 및 A8이 서로 독립적으로 질소, CH 또는 CR(5)[여기서, R(5)는 서로 독립적으로 F, Cl, Br, I, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 또는 메틸설포닐아미노이다]이고, 이들 A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 및 A8 중의 하나 이상이 질소이고 4개 이상이 CH이며;
R(1)이 C(O)OR(9), S02R(10), COR(11) 또는 C(O)NR(12)R(13){여기서, R(9), R(10), R(11) 및 R(12)는 서로 독립적으로 CxH2x-R(14)[여기서, x는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R(14)가 OR(15)인 경우 x는 0이 아니고, R(14)는 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 사이클로알킬, CF3, OR(15), 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 푸릴, 티에닐, 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 N 함유 헤테로방향족(여기서, 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 푸릴, 티에닐, 또는 N 함유 헤테로방향족은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다)이고, R(15)는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬, CF3, 또는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이다]이고, R(13)은 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 또는 CF3이다}이고;
R(2)가 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 또는 CF3이고;
R(3)이 CyH2y-R(16)[여기서, y는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R(16)이 OR(17) 또는 S02Me인 경우 y는 0이 아니고, R(16)은 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 사이클로알킬, CF3, OR(17), S02Me, 페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐, 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 N 함유 헤테로방향족(여기서, 페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐, 또는 N 함유 헤테로방향족은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다)이고, R(17)은 수소, 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬, CF3, 페닐, 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜(여기서, 페닐, 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다)이다]이거나;
R(3)이 CHR(18)R(19){여기서, R(18)은 수소 또는 CzH2z-R(16)[여기서, R(16)은 위에서 정의한 바와 같고, z는 0, 1, 2 또는 3이다]이고, R(19)는 CONH2, CONR(20)R(21)[여기서, R(20)은 수소, 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, CvH2v-CF 3 또는 CwH2w-페닐(여기서, 페닐 환은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고, v는 0, 1, 2 또는 3이고, w는 0, 1, 2 또는 3이다)이고, R(21)은 수소, 또는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬이다], COOR(22)(여기서, R(22)는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬이다) 또는 CH20H이다}이고;
R(4)가 수소, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬, 또는 CF3이며;
R(30) 및 R(31)이 서로 독립적으로 수소, 또는 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬이거나,
R(30)과 R(31)이 함께 2개의 메틸렌 그룹의 쇄인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물은 A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 및 A8이 서로 독립적으로 질소, CH 또는 CR(5)이고, 이들 A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 및 A8 중의 1 내지 2개가 질소이고 4개 이상이 CH인 화합물이다.
화학식 I의 매우 특히 바람직한 화합물은
A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 및 A8이 서로 독립적으로 질소, CH 또는 CR(5)[여기서, R(5)는 서로 독립적으로 F, Cl, Br, I, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 또는 메틸설포닐아미노이다]이고, 이들 A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 및 A8 중의 1 내지 2개가 질소이고 4개 이상이 CH이며;
R(1)이 C(O)OR(9), S02R(10), COR(11) 또는 C(O)NR(12)R(13){여기서, R(9), R(10), R(11) 및 R(12)는 CxH2x-R(14)[여기서, x는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R(14)가 OR(15)인 경우 x는 0이 아니고, R(14)는 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 사이클로알킬, CF3, OR(15), 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 푸릴, 티에닐, 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 N 함유 헤테로방향족(여기서, 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 푸릴, 티에닐, 또는 N 함유 헤테로방향족은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다)이고, R(15)는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬, CF3, 또는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이다]이고, R(13)은 수소이다}이고;
R(2)가 수소, 또는 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬이고;
R(3)이 CHR(18)R(19){여기서, R(18)은 수소 또는 CzH2z-R(16)[여기서, R(16)은 위에서 정의한 바와 같고, z는 0, 1, 2 또는 3이다]이고, R(19)는 CONH2, CONR(20)R(21)[여기서, R(20)은 수소, 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, CvH2v-CF 3 또는 CwH2w-페닐(여기서, 페닐 환은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고, v는 0, 1, 2 또는 3이고, w는 0, 1, 2 또는 3이다)이고, R(21)은 수소, 또는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬이다], COOR(22)(여기서, R(22)는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬이다) 또는 CH20H이다}이고;
R(4)가 수소, 또는 탄소수 1 또는 2의 알킬이며;
R(30) 및 R(31)이 서로 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
화학식 I의 매우 특히 바람직한 화합물은
A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 및 A8이 서로 독립적으로 질소, CH 또는 CR(5)[여기서, R(5)는 서로 독립적으로 F, Cl, Br, I, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 또는 메틸설포닐아미노이다]이고, 이들 A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 및 A8 중의 1 내지 2개가 질소이고 4개 이상이 CH이며;
R(1)이 C(O)OR(9), S02R(10), COR(11) 또는 C(O)NR(12)R(13){여기서, R(9), R(10), R(11) 및 R(12)는 서로 독립적으로 CxH2x-R(14)[여기서, x는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R(14)는 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 사이클로알킬, CF3, 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 푸릴, 티에닐, 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 N 함유 헤테로방향족(여기서, 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 푸릴, 티에닐, 또는 N 함유 헤테로방향족은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다)이다]이고, R(13)은 수소이다}이고;
R(2)가 수소 또는 메틸이고;
R(3)이 CyH2y-R(16)[여기서, y는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R(16)이 OR(17)인 경우 y는 0이 아니고, R(16)은 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 사이클로알킬, CF3, OR(17), SO2Me, 페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐, 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 N 함유 헤테로방향족(여기서, 페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐, 또는 N 함유 헤테로방향족은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다)이고, R(17)은 수소, 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬, CF3, 페닐, 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜(여기서, 페닐, 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다)이다]이고;
R(4)가 수소, 또는 탄소수 1 또는 2의 알킬이며;
R(30) 및 R(31)이 서로 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물은 A4가 질소이고, A1, A2, A3, A5, A6, A7 및 A8이 서로 독립적으로 CH 또는 CR(5)이고, 이들 A1, A2, A3, A5, A6, A7 및 A8 중의 5개 이상이 CH인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
화학식 I의 특히 더 바람직한 화합물은
R(1)이 C(O)OR(9), S02R(10), COR(11) 또는 C(O)NR(12)R(13){여기서, R(9), R(10), R(11) 및 R(12)는 CxH2x-R(14)[여기서, x는 0, 1, 2 또는 3이고, R(14)는 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 사이클로알킬, CF3, 페닐 또는 피리딜(여기서, 페닐 및 피리딜은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬, 또는 탄소수 1 또는 2의 알콕시이다)이다]이고, R(13)은 수소이다}이고;
R(2)가 수소이고;
R(3)이 CyH2y-R(16)[여기서, y는 0, 1 또는 2이고, R(16)은 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬, 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬, CF3, 페닐 또는 피리딜(여기서, 페닐 및 피리딜은 치환되지 않거나 F, Cl, CF3, OCF3, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬, 및 탄소수 1 또는 2의 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된다)이다]이고;
R(4)가 수소이며;
R(5)가 서로 독립적으로 F, Cl, CF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소 수 1, 2 또는 3의 알킬, 또는 탄소수 1 또는 2의 알콕시이고;
R(30) 및 R(31)이 서로 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
화학식 I의 매우 특히 더 바람직한 화합물은 R(1)이 C(O)OR(9) 또는 COR(11){여기서, R(9) 및 R(11)은 서로 독립적으로 CxH2x-R(14)[여기서, x는 0, 1, 2 또는 3이고, R(14)는 탄소수 5 또는 6의 사이클로알킬, 또는 페닐(여기서, 페닐은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬, 및 탄소수 1 또는 2의 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된다)이다]이다}이고;
R(2)가 수소이고;
R(3)이 CyH2y-R(16)[여기서, y는 0, 1 또는 2이고, R(16)은 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬, 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬, 페닐 또는 피리딜(여기서, 페닐 및 피리딜은 치환되지 않거나 F, Cl, CF3, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬, 및 탄소수 1 또는 2의 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다)이다]이고;
R(4)가 수소이며;
R(5)가 서로 독립적으로 F, Cl, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬, 또는 탄소수 1 또는 2의 알콕시이고;
R(30) 및 R(31)이 수소인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
본 발명에 따르는 화합물은 지금까지 공지되어 있지 않다. 이는 'Kv1.5 칼륨 채널'에서 초고속 활성화 지연 정류기로서 작용하며 사람 심방에서의 지정된 칼륨 흐름을 억제한다. 따라서, 당해 화합물은, 특히 심방 부정맥[예: 심방 세동(AF)] 또는 심방 조동의 치료 및 예방을 위한 신규한 항부정맥 활성 화합물로서 특히 적합하다.
심방 세동(AF) 및 심방 조동은 가장 흔한 지속성 심장 부정맥이다. 연령이 증가할수록 발병률이 증가하고 대뇌 발작과 같은 치명적인 후유증을 자주 유도한다. AF는 연간 약 1백만명의 미국인에게서 발생하며 미국에서 매년 80,000건 이상의 발작이 일어난다. 현재의 통상적인 항부정맥제 그룹 I 및 III은 AF의 재발률을 감소시키지만, 이의 잠재성 전부정맥 부작용 때문에 사용이 제한된다. 따라서, 심방 부정맥을 치료하기 위한 보다 우수한 약제를 개발할 것이 의학적으로 매우 크게 요구되고 있다[참조: S. Nattel, Am. Heart J. 130, 1995, 1094-1106; "Newer developments in the management of atrial fibrillation"].
대부분의 심실위 부정맥은 "회귀(reentry)" 여기파를 받기 쉬운 것으로 나타난다. 이러한 회귀는 심장 조직이 느린 전도도 및 동시에 매우 짧은 불응기를 갖는 경우에 발생한다. 활동 전위를 연장시킴으로써 심근 불응기를 증가시키는 것이 부정맥을 종결시키거나 이의 발생을 예방하는 기전으로 인식된다[참조: T. J. Colatsky et al., Drug Dev. Res. 19, 1990, 129-140; "Potassium channels as targets for antiarrhythmic drug action"]. 활동 전위의 시간은 각종 K+ 채널로부터 세포 밖으로 유출되는 K+ 유동의 재분극 정도에 의해 필수적으로 결정된다. 3개의 상이한 성분, 즉 IKr, IKs 및 IKur로 이루어진 '지연된 정류기' Ik가 특히 매우 중요하다.
대부분의 공지된 그룹 III의 항부정맥제[예: 도페틸리드(dofetilide), E4031 및 d-소탈올(sotalol)]는 급속 활성화 칼륨 채널 IKr을 주로 또는 전적으로 차단하며, 이는 사람 심실 및 심방 세포 모두에서 입증될 수 있다. 그러나, 이는 당해 화합물이 느리거나 정상인 심박률에서 "토르세이드 드 포인트(torsades de pointes)"라고 하는 부정맥이 관찰되는 전부정맥 위험률을 증가시키는 것으로 나타난다[참조: D. M. Roden, Am. J. Cardiol. 72, 1993, 44B-49B; "Current status of class III antiarrhythmic drug therapy"]. 몇몇 경우, 낮은 심박률에서 이러한 높은 치명적인 위험률 이외에, 활성 감소는 활동이 필수적으로 요구되는 빈맥 상태하에 Ikr 차단제 때문인 것으로 밝혀졌다("부정적 용도-의존성").
이러한 몇몇 결점은 느린 활성화 성분(IKs)의 차단제에 의해 극복될 수 있지만, IKs 채널 차단제를 사용한 임상 연구가 공지되지 않았기 때문에 이의 활성은 지금까지 확인되지 않았다.
Kv1.5 채널에 상응하는 지연성 정류기 IKur[초급속 활성화 지연성 정류기(ultra-rapidly activating delayed rectifier)]의 "특히 신속한" 활성화 성분 및 매우 느린 불활성화 성분은 사람 심방에서 재분극 기간내에 특히 중요한 역할을 한다. 따라서, IKur 칼륨 외향 유동의 억제는 IKr 또는 IKs의 억제에 비하여, 심방 활동 전위의 연장 및 심방 부정맥의 종결 또는 예방에 대한 특히 효과적인 방법이다. 사람 활동 전위의 수학적 모델은 특히 만성 심방 세동의 병리학적 조건하에 IKur의 차단의 긍정적 효과가 특히 뚜렷해야 함을 암시한다[참조: M. Courtemanche, R. J. Ramirez, S. Nattel, Cardiovascular Research 1999, 42, 477-489: "Ionic targets for drug therapy and atrial fibrillation-induced electrical remodeling: insights from a mathematical model"].
사람 심실에서 또한 발생하는 IKr 및 IKs와는 반대로, IKur은 사람 심실이 아니라 사람 심방에서 실제로 중요한 역할을 한다. 이러한 이유 때문에, IKur 유동이 억제되는 경우, IKr 또는 IKs의 차단과는 달리, 심실에 대한 전부정맥 작용의 위험은 출발시부터 배제된다[참조: Z. Wang et al., Circ. Res. 73, 1993, 1061-1076: "Sustained Depolarisation-Induced Outward Current in Human Atrial Myocytes"; G.-R. Li et al., Circ. Res. 78, 1996, 689-696: "Evidence for Two Components of Delayed Rectifier K+-Current in Human Ventricular Myocytes"; G. J. Amos et al., J. Physiol. 491, 1996, 31-50: "differences between outward currents of human atrial and subepicardial ventricular myocytes"].
그러나, IKur 유동 또는 Kv1.5 채널의 선택적 차단을 통하여 작용하는 항부정맥제는 지금까지 시판되지 않았다. 수많은 약제학적 활성 화합물[예: 테디사밀(tedisamil), 부피베케인(bupivacaine) 또는 세르틴돌(sertindole)]의 경우, Kv1.5 채널에 대한 차단 작용은 실제로 기재되어 있으나, 당해 명세서에서 Kv1.5 차단은, 각각의 경우, 단지 당해 물질의 기타 주요 작용 이외의 부작용이다.
국제 공개공보 제WO 98/04521호 및 국제 공개공보 제WO 99/37607호는 Kv1.5 채널을 차단하는 칼륨 채널 차단제로서 아미노인단 및 아미노테트라하이드로나프탈렌을 청구한다. 마찬가지로, 구조적으로 관련된 아미노크롬은 국제 공개공보 제WO 00/12077호에 Kv1.5 차단제로서 청구되어 있다. 국제 공개공보 제WO 99/92891호는 마찬가지로 칼륨 채널을 차단하는 티아졸리디논을 청구한다. 국제 공개공보 제WO 98/18475호 및 국제 공개공보 제WO 98/18476호는 IKur의 차단을 통해 작용해야 하는 항부정맥제로서의 각종 피리다지논 및 포스핀 옥사이드의 용도를 청구한다. 그러나, 동일한 화합물이 본래 면역 억제제로서 또한 기재되어 있다(국제 공개공보 제WO 96/25936호). 위에서 언급한 공보에 기재되어 있는 화합물은 본원의 발명에 따르는 화합물과 구조적으로 완전히 상이하다. 위에서 언급한 공보에서 청구된 모든 화합물의 경우, 임상 데이타는 용도에 대해 공지되어 있지 않다.
놀랍게도, 본 명세서에 기재되어 있는 오르토, 오르토-치환된 질소 함유 비스아릴 화합물이 사람 Kv1.5 채널의 강력한 차단제임을 밝혀내었다. 따라서, 이는 특별히 유리한 안전성 프로필을 갖는 신규한 항부정맥제로서 사용될 수 있다. 특히, 당해 화합물은 심실위 부정맥, 예를 들면, 심방 세동 또는 심방 조동의 치료에 적합하다. 당해 화합물은 동율동(심장율동전환)의 회복을 위해 존재하는 심방 세동 또는 조동의 종결에 사용될 수 있다. 또한, 당해 물질은 새로운 세동의 형성에 대한 감수성을 감소시킨다(동율동의 유지, 예방).
본 발명에 따르는 화합물은 지금까지 공지되어 있지 않다.
알킬 라디칼 및 알킬렌 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 이는 또한 화학식 CxH2x, CyH2y, CzH2z, CvH2v 및 CwH2w의 알킬렌 라디칼에도 적용된다. 알킬 라디칼 및 알킬렌 라디칼은 또한 치환되거나 기타 라디칼, 예를 들면, 알콕시 라디칼 또는 불소화 알킬 라디칼에 함유되어 있는 경우, 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급 부틸, 3급 부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3,3-디메틸부틸, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나데실 및 에이코실이다. 당해 라디칼로부터 유도된 2가 라디칼, 예를 들면, 메틸렌, 1,1-에틸렌, 1,2-에틸렌, 1,1-프로필렌, 1,2-프로필렌, 2,2-프로필렌, 1,3-프로필렌, 1,1-부틸렌, 1,4-부틸렌, 1,5-펜틸렌, 2,2-디메틸-1,3-프로필렌, 1,6-헥실렌 등은 알킬렌 라디칼의 예이다.
사이클로알킬 라디칼은 마찬가지로 측쇄일 수 있다. 탄소수 3 내지 11의 사이클로알킬 라디칼의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 1-메틸사이클로프로필, 2-메틸사이클로프로필, 사이클로펜틸, 2-메틸사이클로부틸, 3-메틸사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 2-메틸사이클로헥실, 3-메틸사이클로헥실, 4-메틸사 이클로헥실, 멘틸, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등이다.
탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 N 함유 헤테로방향족은 특히 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소옥사졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일 또는 -5-일, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 5-일, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴녹살리닐, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-프탈라지닐이다. 또한, 이들 화합물의 상응하는 N 옥사이드, 예를 들면, 1-옥시-2-, -3- 또는 -4-피리딜이 포함되어 있다.
특히 바람직한 N 함유 헤테로사이클은 피롤릴, 이미다졸릴, 퀴놀릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리다지닐이다.
피리딜은 2-, 3- 또는 4-피리딜이다. 티에닐은 2- 또는 3-티에닐이다. 푸릴은 2- 또는 3-푸릴이다.
일치환된 페닐 라디칼은 2-, 3- 또는 4-위치가 치환되거나, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-위치가 이치환되거나, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- 또는 3,4,5-위치가 삼치환될 수 있다. 상응하게, 이는 유사하게 N 함유 헤테로방향족, 티오펜 또는 푸릴 라디칼에도 적용된다.
라디칼이 이치환되거나 삼치환되는 경우, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다.
R(3)과 R(4)가 함께 4 또는 5개의 메틸렌 그룹의 쇄이고 이중 하나의 메틸렌 그룹이 -O-, -S-, -NH- 등으로 대체될 수 있는 경우, 이들 라디칼은 질소원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린 등과 같은 5 또는 6원 질소 헤테로사이클을 형성한다.
화학식 I의 화합물이 하나 이상의 산성 또는 염기성 그룹 또는 하나 이상의 염기성 헤테로사이클을 함유하는 경우, 본 발명은 또한 상응하는 생리학적으로 또는 독물학적으로 허용되는 염, 특히 약제학적으로 이용되는 염을 포함한다. 따라서, 산성 그룹, 예를 들면, 하나 이상의 COOH 그룹을 동반하는 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 알칼리 금속염, 바람직하게는 나트륨염 또는 칼륨염; 알칼리 토금속염, 예를 들면, 칼슘염 또는 마그네슘염; 암모늄염, 예를 들면, 암모니아, 유기 아민 또는 아미노산과의 염으로서 사용될 수 있다. 하나 이상의 염기성, 즉 양성자성 그룹을 동반하거나 하나 이상의 염기성 헤테로사이클릭 환을 포함하는 화학식 I의 화합물은 또한 무기산 또는 유기산과의 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 예를 들면, 염산염, 인산염, 황산염, 메탄설포네이트, 아세테이트, 락테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 말레이트, 글루코네이트 등의 형태로 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 기재된 염 형태 이외에, 당해 분자 속에 산성 및 염기성 그룹을 동시에 포함하는 경우, 본 발명은 또한 내부염, 즉 '베타인'을 포함한다. 염은, 예를 들면, 용매 또는 분산제 속의 산 또는 염기와 배합되어 또는 대안으로 음이온 교환에 의해 기타 염으로부터 통상의 공정에 따라 화학식 I의 화합물로부터 수득될 수 있다.
적절하게 치환되는 경우, 화학식 I의 화합물은 입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 비대칭 중심을 포함하는 경우, 이는 서로 독립적으로 S 배위 또는 R 배위를 가질 수 있다. 본 발명은 모든 가능한 입체이성체, 예를 들면, 거울상이성체 또는 부분입체이성체 및 임의의 목적하는 비율의 둘 이상의 입체이성체 형태, 예를 들면, 거울상이성체 및/또는 부분입체이성체의 혼합물을 포함한다. 따라서, 본 발명은, 예를 들면, 좌선성 및 우선성 대장체 둘 다 로서의 순수한 거울상이성체 형태 및 상이한 비율의 2개의 거울상이성체의 혼합물 형태 또는 라세미체 형태의 거울상이성체를 포함한다. 개별적인 입체이성체는, 경우에 따라, 통상의 방법에 따라 혼합물을 분리시키거나, 예를 들면, 입체 선택적 합성에 의해 제조될 수 있다. 이동성 수소원자가 존재하는 경우, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 모든 토토머 형태를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 본 발명에 의해 포함되는 상이한 화학 공정에 의해 제조될 수 있다. 몇몇 대표적인 경로는 반응식 1 내지 4로서 다음에 나타낸 반응 순서로 약기된다. A1 내지 A8 및 라디칼 R(1) 내지 R(4), R(30) 및 R(31)은, 각각의 경우, 아래에서 달리 언급하지 않은 한, 위에서 언급한 바와 같이 정의된다.
따라서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 반응식 1(방법 A) 또는 반응식 2(방법 B)에서와 같이 수득된다.
Figure 112003020203420-pct00002
화학식 III의 방향족 할라이드와 화학식 II의 방향족 보론산과의 팔라듐-촉매화된 스즈키 커플링[예를 들면, 촉매로서의 Pd[(PPh3)]4, 염기로서의 탄산나트륨 및 용매로서의 1,2-디메톡시에탄의 존재하에 수행될 수 있음]에 의해 환 원자 A1 내지 A8 중의 하나 이상이 질소인 화학식 IV의 비스아릴을 제조할 수 있다. R(9)가 3급 부틸 또는 벤질과 같은 용이하게 분해 가능한 라디칼인 경우, 화학식 V의 화합물을 수득하고, 이를 반응물 R(1)-X 및/또는 R(2)-Y와 반응시켜 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 V의 화합물과 화학식 R(1)-X의 화합물과의 반응은 아민을 카복스아미드, 설폰아미드, 카바메이트, 우레아 또는 티오우레아 유도체로 전환시키는 공지된 반응에 상응한다. 여기서, 라디칼 X는 F, Cl, Br, 이미다졸, O-석신이미드 등과 같은 적합한 핵융합 이탈 그룹이다.
R(1)이 C(O)OR(9)인, 즉 카바메이트인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 예를 들면, X가 염소 또는 O-석신이미드, 즉 클로로포르메이트 또는 석신이미도카보네이트인 화학식 R(1)-X의 화합물이 사용된다.
R(1)이 SO2R(10)인, 즉 설폰아미드인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 대체로 X가 염소, 즉 설포닐 클로라이드인 화학식 R(1)-X의 화합물이 사용된다.
R(1)이 COR(11)인, 즉 카복스아미드인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 예를 들면, X가 염소, 이미다졸 또는 아세톡시인, 즉 카복실산 클로라이드, 카복실산 이미다졸리드 또는 혼합된 무수물인 화학식 R(1)-X의 화합물이 사용된다. 그러나, 적합한 축합제(예: 카보디이미드 또는 TFFH)의 존재하에 화학식 R(1)-OH의 유리산을 사용할 수도 있다.
R(1)이 CONR(12)R(13) 또는 C(S)NR(12)R(13)인, 즉 우레아 또는 티오우레아인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 화학식 R(1)-X의 화합물 대신에 화학식 R(12)N(=C=O) 또는 R(12)N(=C=S)의 화합물, 즉 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트가 사용될 수도 있다.
Figure 112003020203420-pct00003
화학식 VII의 방향족 브로마이드 또는 요오다이드와 화학식 II의 방향족 보론산과의 팔라듐-촉매화된 스즈키 커플링에 의해 환 원자 A 중의 하나 이상이 질소인 화학식 VIII의 비스아릴을 제조할 수 있다. LiOH를 사용하여 에스테르를 가수분해하면 아민인 NHR(3)R(4)와의 커플링에 의해 화학식 IV의 비스아릴로 전환될 수 있는 화학식 IX의 유리산을 수득한다. 반응식 1에 기재되어 있는 바와 같이, R(9)의 불안정한 그룹을 분할하여 화학식 V의 화합물을 수득하고, 이를 화학식 I의 화합물로 추가로 전환시킬 수 있다.
화학식 IX의 화합물과 화학식 HNR(3)R(4)의 아민과의 위에서 언급한 반응은 카복실산을 카복스아미드로 전환시키는 공지된 반응에 상응한다. 당해 반응을 수 행하기 위한 수많은 방법이 문헌에 기재되어 있다. 이는, 경우에 따라, 하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 또는 디메틸아미노피리딘(DMAP)을 부가하면서, 예를 들면, 디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 또는 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC)를 사용하여 카복실산을 활성화함으로써 특히 유리하게 수행될 수 있다. 그러나, 반응성 산 유도체는 또한 먼저, 예를 들면, 화학식 IX의 카복실산을 반응시켜 산 클로라이드를 사용하거나, 카보닐디이미다졸과 반응시켜 무기산 할라이드(예: SOCl2) 또는 산 이미다졸리드를 사용하여 공지된 방법으로 합성하고, 이를 후속적으로, 경우에 따라, 보조 염기를 부가하면서 화학식 HNR(3)R(4)의 아민과 반응시킬 수 있다.
Figure 112003020203420-pct00004
방법 A 및 방법 B에서 필수적인 화학식 II의 방향족 보론산은 오르토 리튬화 또는 할로겐-금속 교환 반응에 의해 화학식 IV의 방향족 화합물 또는 방향족 할라이드로부터 합성한 후 트리메틸 보레이트(또는 기타 붕산 트리에스테르)와의 반응 및 후속적인 산 가수분해를 수행한다.
Figure 112003020203420-pct00005
방법 B에서 사용되는 화학식 VII의 할라이드는 문헌으로부터 공지된 과정으로 합성할 수 있거나 통상의 에스테르화 방법으로 문헌으로부터 공지된 화학식 X의 산으로부터 용이하게 수득할 수 있다. 방법 A에서 사용되는 화학식 III의 방향족 오르토-할로아미드는 화학식 HNR(3)R(4)의 아민과 커플링하여 화학식 X의 산으로 가수분해한 후, 반응식 4에 따라 화학식 VII의 에스테르로부터 수득할 수 있다. 아미드 결합의 결합은 화학식 IX 내지 화학식 IV의 화합물의 반응에 대한 위에서 언급한 방식으로 수행될 수 있다.
모든 과정에서, 특정 반응 단계에서 분자내에서 관능성 그룹을 임시로 보호하는 것은 적절할 수 있다. 이러한 보호 그룹 기술은 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려져 있다. 가능한 관능성 그룹에 대한 보호 그룹의 선택 및 이의 도입 및 제거를 위한 공정은 문헌에 기재되어 있으며, 경우에 따라, 별다른 어려움 없이 각각의 경우에 부합될 수 있다.
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 약제 그 자체로서 서로 혼합하거나 약제학적 제제의 형태로 동물, 바람직하게는 포유동물, 특히 사람에게 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염, 언급된 증후군의 치료 및 예방에 있어서의 이의 용도 및 이를 위한 약제 및 K+ 채널 차단 작용을 갖는 약제의 제조에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 활성 성분으로서 하나 이상의 유효량의 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 통상의 약제학적으로 무해한 비이클 및 부형제와 함께 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다. 약제학적 제제는 통상 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 0.1 내지 90중량% 포함한다. 약제학적 제제는 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염은 하나 이상의 고체 또는 액체 약제학적 비이클 및/또는 부형제와 함께 및, 경우에 따라, 기타 약제학적 활성 화합물과 배합하여 적합한 투여 또는 복용 형태로 투여되며, 이를 사람 의학 또는 동물 의학에서 약제로서 사용할 수 있다.
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제는 경구 투여, 비경구 투여, 예를 들면, 정맥내 투여, 직장 투여, 흡입에 의한 투여 또는 국소 투여될 수 있고, 바람직한 투여 형태는 개별 증상, 예를 들면, 치료하고자 하는 질환의 특별한 임상상에 의존한다.
당해 분야의 숙련가는 목적하는 약제학적 제형에 적합한 부형제와 관련하여 이의 전문 기술에 정통하다. 용매, 겔 형성제, 좌제 기제, 정제 부형제 및 기타 활성 화합물 담체 이외에, 예를 들면, 산화방지제, 분산제, 유화제, 소포제, 교미제(flavor corrigent), 방부제, 가용화제, 저장소 효과를 달성하기 위한 제제, 완충 물질 또는 착색제를 사용할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 유리한 치료 작용을 달성하기 위해 기타 약제학적 활성 화합물과 배합될 수 있다. 따라서, 심혈관 질환의 치료에 있어서, 심혈관-활성 물질과의 유리한 배합물이 가능하다. 심혈관 질환에 유리한 이러한 유형의 적합한 배합 파트너는, 예를 들면, 기타 항부정맥제, 즉 IKs 또는 IKr 채널 차단제와 같은 그룹 I, II 또는 III의 항부정맥제[예: 도페틸리드(dofetilide)] 또는 ACE 억제제와 같은 추가의 혈압 저하 물질[예: 에날라프릴(enalapril), 캅토프릴(captopril), 라미프릴(ramipril)], 안지오텐신 길항제, K+ 채널 활성화제 및 또한 α- 및 β-수용체 차단제이지만, 또한 교감 신경 흥분 화합물 및 아드레날린 작용을 갖는 화합물, 및 또한 Na+/H+ 교환 억제제, 칼슘 채널 길항제, 포스포디에스테라제 억제제 및 긍정적 근육 수축 작용을 갖는 기타 물질[예: 디지탈리스(digitalis) 또는 글리코시드(glycoside)] 또는 이뇨제이다.
경구 투여용 형태에 있어서, 활성 화합물은 이에 적합한 부가제(예: 비이클, 안정제 또는 불활성 희석제)와 혼합되고, 통상의 방법으로 적합한 투여 형태(예: 정제, 피복 정제, 경질 젤라틴 캡슐제, 수성, 알코올성 또는 유성 액제)로 투여된다. 사용될 수 있는 불활성 담체는, 예를 들면, 아라비아 검, 마그네시아, 탄산마그네슘, 인산칼륨, 락토즈, 글루코즈 또는 전분, 특히 옥수수 전분이다. 이러한 경우, 제제는 건성 또는 습성 과립으로서 수행될 수 있다. 가능한 유성 비이클 또는 용매는, 예를 들면, 식물성 또는 동물성 오일[예: 홍화유 또는 대구간유(cod liver oil)]이다. 수성 또는 알코올성 용액을 위한 가능한 용매는, 예를 들면, 물, 에탄올, 당 용액 또는 이들의 혼합물이다. 또한, 기타 투여 형태를 위한 추가의 부형제는, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜이다.
피하 투여 또는 정맥내 투여에 있어서, 활성 화합물은, 경우에 따라, 통상적인 물질(예: 가용화제, 유화제 또는 추가의 부형제)과 함께 용액, 현탁액 또는 유액으로 투여된다. 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 또한 동결건조될 수 있고 수득된 동결건조물은, 예를 들면, 주입 또는 주사 제제를 제조하는 데 사용된다. 가능한 용매는 또한 당 용액(예: 글루코즈 또는 만니톨 용액) 또는 대안으로 언급된 각종 용매의 혼합물 이외에, 예를 들면, 물, 생리식염수 또는 알코올(예: 에탄올, 프로판올 또는 글리세롤)이다.
에어로졸 또는 분무 형태로 투여하기에 적합한 약제학적 제형은, 예를 들면, 특히 에탄올, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 약제학적으로 허용되는 용매 속의 화학식 I의 활성 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용액, 현탁액 또는 유액이다. 필요한 경우, 제형은 또한 기타 약제학적 부형제(예: 계면활성제, 유화제 및 안정제) 및 또한 분사제를 추가로 함유할 수 있다. 이러한 제제는 활성 화합물을 약 0.1 내지 10중량%, 특히 약 0.3 내지 3중량%의 농도로 포함한다.
투여되는 화학식 I의 활성 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 투여량은 각각의 경우에 의존하며 최적 작용을 위한 관례로서 각각의 경우의 질환에 부합시킨다. 따라서, 이는 물론 치료 또는 예방을 위해 사용되는 각각의 경우의 활성 화합물의 투여 빈도, 효능 및 작용 기간에 의존할 뿐만 아니라, 치료하고자 하는 질환의 특성 및 중증도, 치료하고자 하는 사람 또는 동물의 성별, 연령, 체중 및 개별적 반응 및 급성적 또는 예방적으로 치료가 수행되는 지에 의존한다. 통상, 체중이 약 75kg인 환자에게 투여되는 경우에 화학식 I의 화합물의 1일 투여량은 0.001 내지 100mg/체중 kg, 바람직하게는 0.01 내지 20mg/체중 kg이다. 투여량은 개별 투여량의 형태로 투여되거나 수 회의 투여량, 즉 2, 3 또는 4회의 개별 투여량의 형태로 투여될 수 있다. 특히, 급성 심장 부정맥을 치료하는 경우, 예를 들면, 집중 관리 단위로, 주사 또는 주입에 의한 비경구 투여, 예를 들면, 정맥내 연속 주입에 의한 비경구 투여가 또한 유리할 수 있다.
실험편
약어 목록
Boc 3급 부틸옥시카보닐
CDI 카보닐디이미다졸
DCC 디사이클로헥실카보디이미드
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
DME 1,2-디메톡시에탄
EDC N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드
Eq. 몰당량
HOBt 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸
Me 메틸
MeLi (헥산 중) 메틸리튬
BuLi (펜탄 중) 부틸리튬
RT 실온
RP-HPLC 역상 고성능 크로마토그라피
THF 테트라하이드로푸란
TFFH 테트라메틸플루오로아미디늄 헥사플루오로포스페이트
TFA 트리플루오로아세트산
화학식 II의 보론산의 합성
보론산은 반응식 3에서와 같이 합성되었다 - 이의 합성은 다수의 화합물의 보조하에 입증된다:
2-(3급 부톡시카보닐아미노메틸)페닐보론산(화합물 1)
Figure 112003020203420-pct00006
N-Boc-2-브로모벤질아민(5.72g, 20mmol)을 아르곤하에 THF 속에 용해시키고, 당해 용액을 -78℃로 냉각시킨 다음, MeLi 13.75ml(헥산 중 1.6M, 22mmol)로 처리하고, 1시간 후, 3급 BuLi 28ml(펜탄 중 1.5M, 42mmol)로 처리하고, 추가로 1시간 후, 트리메틸 보레이트(9.0ml, 80mmol)를 -78℃에서 가했다. 실온으로 가온한 후, 혼합물을 묽은 염산으로 pH가 6으로 되도록 처리하고, 디클로로메탄으로 추출한 다음, 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시켰다. 연황색 고체 발포체 5.1g(100%)을 수득했다. MS (FAB, 글리세롤로 샘플 처리됨): m/z = 308 (M + 57), 252 (M +1).
(R)-2-(1-3급 부톡시카보닐아미노에틸)페닐보론산(화합물 2)
Figure 112003020203420-pct00007
N-Boc-(R)-펜에틸아민 2.2g(10mmol)을 무수 THF 50ml 속에 용해시키고, 당해 용액을 -78℃로 냉각시킨 다음, 3급 부틸리튬 14ml(펜탄 중 1.5M 용액, 21mmol)로 적가하여 처리했다. 혼합물을 2시간 동안 -20℃로 가온하고, 트리메틸 보레이트 4.5ml(40mmol)를 가한 다음, 혼합물을 실온으로 가온했다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 10% HCl로 pH가 6으로 되도록 산성화한 다음, 수성상을 디클로로메탄으로 추출한 다음, 합한 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시킨 다음, 농축시켰다. 연황색 고체 발포체 2.0g(75%)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용했다. MS (FAB, 글리세롤로 샘플 처리됨): m/z = 322 (M + 57), 266 (M +1).
3-(3급 부톡시카보닐아미노메틸)피리딘-4-보론산(화합물 3)
Figure 112003020203420-pct00008
N-Boc-3-아미노메틸피리딘 5.5g(26.4mmol)을 THF 속에 용해시키고, -78℃로 냉각시킨 다음, 3급 BuLi 37ml(펜탄 중 1.5M, 55.5mmol)로 처리하고, 진녹색 혼합물을 -20℃로 서서히 가온했다. 트리메틸 보레이트(12ml, 105.6mmol)를 가한 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반했다. pH가 6으로 되도록 묽은 염산을 가한 후, 용액을 회전 증발기에서 농축시키고, 클로로포름/이소프로판올(3/1)로 추출했다. 유기상을 건조시키고, 농축시켰다. 오렌지색 고체 4.3g(65%)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용했다. MS (FAB, 글리세롤로 샘플 처리됨): m/z = 309 (M + 57).
화학식 III 및 VII의 방향족 할라이드의 합성
티오닐 클로라이드를 사용하여 화학식 VII의 화합물의 합성을 위한 일반적인 실시 공정:
화학식 X의 산 2.5mmol을 티오닐 클로라이드 3ml로 4시간 동안 환류가열하고, 농축시켰다. 조악한 반응 생성물을 톨루엔으로 2회 동시 증발시킨 다음, 디클로로메탄 12.5ml에 용해시키고, 아민 NHR(3)R(4) 3mmol 및 트리에틸아민 5.5mmol로 처리했다. 혼합물을 밤새 교반하고, NaHCO3 용액으로 세척한 다음, 건조시키고, 농축시켰다. 목적하는 화학식 III의 아미드 1.5 내지 2.5mmol을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용했다.
일반적인 실시 공정에 따르는 화학식 III의 아미드
Figure 112003020203420-pct00009
Figure 112003020203420-pct00010
화학식 VII의 에스테르는 문헌으로부터 공지된 과정에 따라 합성되며, 몇몇 경우 실험실에서 통상적인 공정에 따라 에스테르화하여 화학식 X의 산으로부터 합성되었다.
화학식 VII의 에스테르 할라이드
Figure 112003020203420-pct00011
화학식 IV의 화합물(반응식 1)과 화학식 VIII의 화합물(반응식 2)의 팔라듐 촉매화된 스즈키 커플링에 의한 비스아릴의 합성
일반적인 실시 공정:
테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 0.05당량 및 화학식 III 또는 화학식 VII의 상응하는 브로마이드 1당량을 아르곤하에 통기된 1,2-디메톡시에탄(화학식 III 또는 화학식 VII의 브로마이드 10ml/mmol)에 가했다. 10분 후, 상응하는 보론산 1.5당량을 가하고, 마지막으로 2M 탄산나트륨 용액 2당량을 가했다. 혼합물을 18시간 동안 아르곤하에 환류가열하고, 냉각시킨 다음, 메틸렌 클로라이드로 희석시켰다. 혼합물을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 농축시키고, 크로마토그라피로 정제했다. RP-HPLC 정제에서, 염기성 화합물을 트리플루오로아세테이트로서 분리시켰다.
화학식 VIII의 비스아릴
메틸 3-[2-(3급 부톡시카보닐아미노메틸)페닐]피라진-2-카복실레이트(화합물 15)
Figure 112003020203420-pct00012
1,2-디메톡시에탄 107ml를 아르곤으로 통기시키고, Pd(PPh3)4 597mg(0.51mmol) 및 메틸 3-브로모피라진-2-카복실레이트 2.24g(10.3mmol)을 가했다. 10분 후, 2-(3급 부톡시카보닐아미노메틸)페닐보론산 3.9g(15.45mmol) 및 마지막으로 2M 탄산나트륨 용액 10.7ml를 가했다. 혼합물을 18시간 동안 아르곤하에 환류가열하고, 냉각시킨 후 디클로로메탄으로 희석시킨 다음, 물로 세척했다. 유기상을 건조시키고, 농축시킨 다음, 실리카 겔에서 크로마토그라피로 정제했다. 점성 오일 661mg(19%)을 수득했다. MS (ES+): m/z = 344 (M + 1), 288(M-55). 1H-NMR (CDCl3): δ = 8.78 (1H, d, J = 2.4 Hz); 8.67 (1H, d, J = 2.4 Hz); 7.54-7.14 (4H, m); 5.11 (1H, br, s), 4.22(2H, d, J = 5.9 Hz), 3.79 (3H, s), 1.38 (9H, s).
에틸 3-[2-(3급 부톡시카보닐아미노메틸)페닐]피리딘-2-카복실레이트(화합물 16)
Figure 112003020203420-pct00013
1,2-디메톡시에탄 150ml를 아르곤으로 통기시키고, Pd(PPh3)4 874mg(0.75mmol) 및 에틸 3-브로모피리딘-2-카복실레이트 3.45g(15mmol)을 가했다. 10분 후, 2-(3급 부톡시카보닐아미노메틸)페닐보론산 5.53g(22.5mmol) 및 마지막으로 2M 탄산나트륨 용액 15ml를 가했다. 혼합물을 18시간 동안 아르곤하에 환류가열하고, 냉각시킨 후 디클로로메탄으로 희석시킨 다음, 물로 세척했다. 유기상을 건조시키고, 농축시킨 다음, 실리카 겔에서 크로마토그라피로 정제했다. 점성 오일 3.4g(66%)을 수득했다. MS (ES+): m/z = 357 (M + 1).
메틸 2-[3-(3급 부톡시카보닐아미노메틸)피리딘-4-일]벤조에이트(화합물 17)
Figure 112003020203420-pct00014
1,2-디메톡시에탄 20ml를 아르곤으로 통기시키고, Pd(PPh3)4 230mg(0.2mmol) 및 메틸 2-브로모벤조에이트 0.86g(4mmol)을 가했다. 10분 후, 3-(3급 부톡시카보닐아미노메틸)피리딘-4-보론산 1.51g(6mmol) 및 마지막으로 2M 탄산나트륨 용액 4ml를 가했다. 혼합물을 13시간 동안 아르곤하에 환류가열하고, 냉각시킨 후 디클로로메탄으로 희석시킨 다음, 물로 세척했다. 유기상을 건조시키고, 농축시킨 다음, 실리카 겔에서 크로마토그라피로 정제했다. 점성 연황색 오일 1.15g(84%)을 수득했다. MS (ES+): m/z = 343 (M + 1).
1H-NMR (CDCl3): δ = 8.65 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.70-7.43 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.02 (1H, d, J = 4.8 Hz), 4.81 (1H, br s, NH), 4.20 (1H, dd, J = 14.7, 5.5 Hz), 4.05 (1H, dd, J = 14.7, 5.5 Hz), 3.69 (3H, s, Me), 1.38 (9H, s).
(방법 A에 따르는) 화학식 IV의 비스아릴
다음 실시예를 위에서 언급한 일반적인 실시 공정에 따라 합성했다:
Figure 112003020203420-pct00015
Figure 112003020203420-pct00016
화학식 VIII의 비스아릴의 화학식 IX의 산으로의 가수분해(반응식 2)
일반적인 실시 공정
화학식 VIII의 에스테르 1당량을 메탄올/THF(3/1, 5ml/mmol) 속에 용해시키고, 1M 수산화리튬 용액 2당량으로 처리한 다음, 실온에서 밤새 교반했다. 용액을 물로 희석시키고, KHSO4 용액을 사용하여 pH가 3으로 되도록 조절했다. 이를 디클로로메탄으로 수 회 추출하고, 유기상을 건조시킨 다음, 농축시켰다.
다음 실시예를 이러한 과정에 따라 제조했다:
Figure 112003020203420-pct00017
화학식 IX의 산으로의 아미드 커플링에 의한 화학식 IV의 아미드의 합성(반응식 2)
아미드 커플링에 대한 일반적인 실시 공정
화학식 IX의 산 1당량을 디클로로메탄(20ml/mmol) 속에 용해시키고, 트리에틸아민 2당량, EDC 1.2당량, DMAP 0.2당량 및 상응하는 아민 NH(R3)(R4) 1.2당량으로 처리한 다음, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 용액을 물로 세척하고, RP-HPLC로 정제했다. 염기성 화합물을 트리플루오로아세테이트로서 분리시켰다.
다음 실시예를 이러한 과정에 따라 합성했다:
Figure 112003020203420-pct00018
Figure 112003020203420-pct00019
화학식 V의 아민을 수득하기 위한 Boc 보호 그룹의 제거(반응식 1 및 2)
일반적인 실시 공정
N-Boc 화합물 1당량을 디클로로메탄/트리플루오로아세트산(3/1, 10ml/mmol) 속에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반했다. 혼합물을 회전 증발기에서 농축시키고, 잔사를 톨루엔으로 동시 증발시켰다. 화학식 V의 아민을 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용했다. 모든 화합물은 질량 스펙트럼으로 특성화되었다.
화학식 I의 표제 화합물을 수득하기 위한 화학식 V의 아민과 각종 반응물과의 반응
화학식 I의 카바메이트를 수득하기 위한 반응에 대한 일반적인 실시 공정
아민 1당량을 디클로로메탄(약 10ml/mmol) 속에 용해시키고, 트리에틸아민 1.2당량(트리플루오로아세테이트를 사용하는 경우, 2.2당량) 및 석신이미딜 카보네이트(또는 대안으로 상응하는 클로로포르메이트) 1.2당량으로 처리하고, 밤새 교반했다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, NaHCO3 용액으로 세척했다. 유기상을 건조시키고, 농축시킨 다음, 경우에 따라, RP-HPLC로 정제했다.
실시예 18: 벤질 {2-[2-(3-메틸부틸카바모일)피리딘-3-일]벤질}카바메이트
Figure 112003020203420-pct00020
3-(2-아미노메틸페닐)피리딘-2-카복실산(3-메틸부틸)아미드 46mg(0.15mmol)을 무수 디클로로메탄 3ml 속에 용해시키고, 트리에틸아민 17mg(0.17mmol) 및 벤질옥시카보닐옥시석신이미드 41mg(0.17mmol)으로 처리했다. 18시간의 반응 시간 후, 혼합물을 디클로로메탄 20ml로 희석시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척한 다음, 유기상을 건조시키고, 농축시켰다. RP-HPLC로 정제한 후, 무색 물질 60mg(73%)을 트리플루오로아세테이트 형태로 수득했다. MS (ES+) : m/z = 432 (M + 1).
1H-NMR(CDCl3): δ = 8.57 (1H, dd, J = 4.8, 1.5 Hz), 7.96 (1H, br s), 7.60 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.47-7.26 (9H, m), 7.02 (1H, m), 5.73 (1H, br s), 4.98 (2H, s), 4.27 (1H, dd, J = 14.0, 6.6), 3.98 (1H, dd, J = 14.0, 3.7 Hz), 3.27 (2H, m), 1.58 (1H, m), 1.40 (1H, m), 0.86 (6H, d, J = 6.6 Hz)
일반적인 실시 공정에 따라 제조된 추가의 실시예:
Figure 112003020203420-pct00021
Figure 112003020203420-pct00022
Figure 112003020203420-pct00023
Figure 112003020203420-pct00024
화학식 I의 아미드를 수득하기 위한 반응에 대한 일반적인 과정
(A) 화학식 V의 아민 1당량을 디클로로메탄(약 10ml/mmol) 속에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민 1.2당량(트리플루오로아세테이트를 사용하는 경우, 2.2당량) 및 산 클로라이드 1.2당량으로 처리한 다음, 밤새 교반했다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, NaHCO3 용액으로 세척했다. 유기상을 건조시키고, 농축시킨 다음, 경우에 따라, RP-HPLC로 정제했다.
(B) 화학식 V의 아민 1당량을 디클로로메탄(약 10ml/mmol) 속에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민 1.2당량(트리플루오로아세테이트를 사용하는 경우 2.2당량)으로 처리한 다음, 산 1.2당량 및 TFFH 1.2당량으로 처리하고, 밤새 교반했다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, NaHCO3 용액으로 세척했다. 유기상을 건조시키고, 농축시킨 다음, 경우에 따라, RP-HPLC로 정제했다.
실시예 35: 3-{2-(R)-[(3-페닐부티릴아미노)메틸]페닐}피리딘-2-카복실산 사이클로 프로필메틸아미드
Figure 112003020203420-pct00025
3-(2-아미노메틸페닐)피리딘-2-카복실산 사이클로프로필메틸아미드 100mg(0.35mmol)을 디클로로메탄 4ml 속에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민 44mg(0.43mmol), (R)-3-페닐부티르산 70mg(0.43mmol) 및 TFFH 114mg(0.43mmol)으로 처리한 다음, 밤새 교반했다. 혼합물을 디클로로메탄 20ml로 희석시키고, NaHCO3 용액으로 세척했다. 유기상을 건조시키고, 농축시킨 다음, RP-HPLC로 정제했다. 당해 화합물 150mg(77%)을 이의 트리플루오로아세테이트 형태로 분리시켰다. MS (ES+): m/z = 428 (M + 1).
일반적인 방법 A 또는 B에 따르는 추가의 실시예
Figure 112003020203420-pct00026
Figure 112003020203420-pct00027
Figure 112003020203420-pct00028
Figure 112003020203420-pct00029
Figure 112003020203420-pct00030
약리학적 연구
사람으로부터의 Kv1.5 채널은 제노푸스(Xenopus) 난모 세포 속에서 발현되었다. 이러한 목적을 위해, 아프리카 발톱 개구리(Xenopus laevis)로부터의 난모 세포를 먼저 분리시키고, 탈포시켰다(defolliculated). 시험관내에서 합성된 Kv1.5에 대한 RNA 코드를 난모 세포 속으로 주사했다. 1 내지 7일 동안 Kv1.5 단백질 발현 후, 2-미세전극 전압 클램프 기술을 사용하여 난모 세포에서 Kv1.5 유동을 측정했다. Kv1.5 채널은 이 경우에 대체로 500ms간 지속되는 0mV 및 40mV로의 전압 증가를 사용하여 활성화되었다. 다음 조성의 용액을 사용하여 욕(bath)을 세정했다: NaCl 96mM, KCl 2mM, CaCl2 1.8mM, MgCl2 1mM, HEPES 5mM(NaOH를 사용하여 pH 7.4로 적정함). 이 실험은 실온에서 수행했다. 다음을 데이타 획득 및 분석을 위해 사용했다: 유전자 클램프 증폭기[미국 포스터 시티에 소재하는 액손 인스트루먼츠(Axon Instruments)] 및 MacLab D/A 변환기 및 소프트웨어[호주 캐슬 힐에 소재하는 에이디인스트루먼츠(ADInstruments)]. 본 발명에 따르는 물질은 이를 상이한 온도에서 욕 용액에 가함으로써 시험했다. 당해 물질의 효과는 어떠한 물질도 당해 용액에 첨가되지 않는 경우 수득되는 Kv1.5 대조용 유동의 억제율로서 계산되었다. 데이타는 각각의 물질에 대한 억제 농도 IC50을 측정하기 위해 힐 등식(Hill equation)을 사용하여 추정되었다.
이러한 방식으로, 다음에 언급된 화합물에 대한 IC50 값을 측정했다:
Figure 112003020203420-pct00031

Claims (19)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112007089992255-pct00032
    위의 화학식 I에서,
    A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 및 A8은 서로 독립적으로 질소, CH 또는 CR(5)이고, 이들 A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 및 A8 중의 하나 이상은 질소이고 4개 이상은 CH이며, 여기서, R(5)는 서로 독립적으로 F, Cl, Br, I, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 또는 메틸설포닐아미노이고, 라디칼 A1 내지 A8 중의 다수가 CR(5)인 경우, 라디칼 R(5)는 서로 독립적으로 정의되고;
    R(1)은 C(O)OR(9), S02R(10), COR(11), C(O)NR(12)R(13) 또는 C(S)NR(12)R(13)이고, 여기서, R(9), R(10), R(11) 및 R(12)는 서로 독립적으로 CxH2x-R(14)이고, x는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R(14)가 OR(15) 또는 S02Me인 경우 x는 0이 아니고, R(14)는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11의 사이클로알킬, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(15), S02Me, 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 푸릴, 티에닐, 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 N 함유 헤테로방향족이고, 여기서, 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 푸릴, 티에닐, 또는 N 함유 헤테로방향족은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고, R(15)는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬, CF3, 또는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이고, R(13)은 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 또는 CF3이고;
    R(2)는 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 또는 CF3이고;
    R(3)은 CyH2y-R(16)이고, 여기서, y는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R(16)이 OR(17) 또는 S02Me인 경우 y는 0이 아니고, R(16)은 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11의 사이클로알킬, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(17), S02Me, 페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐, 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 N 함유 헤테로방향족이고, 여기서, 페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐, 또는 N 함유 헤테로방향족은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고, R(17)은 수소, 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬, CF3, 페닐, 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜이고, 여기서, 페닐, 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되거나;
    R(3)은 CHR(18)R(19)이고, 여기서, R(18)은 수소 또는 CzH2z-R(16)이고, R(16)은 위에서 정의한 바와 같고, z는 0, 1, 2 또는 3이고, R(19)는 COOH, CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22) 또는 CH2OH이고, R(20)은 수소, 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, CvH2v-CF3 또는 CwH2w-페닐이고, 여기서, 페닐 환은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고, v는 0, 1, 2 또는 3이고, w는 0, 1, 2 또는 3이고, R(21)은 수소, 또는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬이고, R(22)는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬이고;
    R(4)는 수소, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬, 또는 CF3이거나;
    R(3)과 R(4)는 함께 4 또는 5개의 메틸렌 그룹의 쇄이고, 이중 하나의 메틸렌 그룹은 -O-, -S-, -NH-, -N(메틸)- 또는 -N(벤질)-로 대체될 수 있으며;
    R(30) 및 R(31)은 서로 독립적으로 수소, 또는 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬이거나;
    R(30)과 R(31)은 함께 산소이거나 2개의 메틸렌 그룹의 쇄이다.
  2. 제1항에 있어서,
    A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 및 A8이 서로 독립적으로 질소, CH 또는 CR(5)이고, 이들 A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 및 A8 중의 하나 이상이 질소이고 4개 이상이 CH이며, 여기서, R(5)가 서로 독립적으로 F, Cl, Br, I, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 또는 메틸설포닐아미노이고;
    R(1)이 C(O)OR(9), S02R(10), COR(11) 또는 C(O)NR(12)R(13)이고, 여기서, R(9), R(10), R(11) 및 R(12)가 서로 독립적으로 CxH2x-R(14)이고, x가 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R(14)가 OR(15)인 경우 x가 0이 아니고, R(14)가 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 사이클로알킬, CF3, OR(15), 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 푸릴, 티에닐, 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 N 함유 헤테로방향족이고, 여기서, 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 푸릴, 티에닐, 또는 N 함유 헤테로방향족이 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고, R(15)가 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬, CF3, 또는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이고, R(13)이 수소, 탄소수 1, 2, 3, 또는 4의 알킬, 또는 CF3이고;
    R(2)가 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 또는 CF3이고;
    R(3)이 CyH2y-R(16)이고, 여기서, y가 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R(16)이 OR(17) 또는 S02Me인 경우 y가 0이 아니고, R(16)이 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 사이클로알킬, CF3, OR(17), S02Me, 페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐, 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 N 함유 헤테로방향족이고, 여기서, 페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐, 또는 N 함유 헤테로방향족이 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고, R(17)이 수소, 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬, CF3, 페닐, 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜이고, 여기서, 페닐, 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜이 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되거나;
    R(3)이 CHR(18)R(19)이고, 여기서, R(18)이 수소 또는 CzH2z-R(16)이고, R(16)이 위에서 정의한 바와 같고, z가 0, 1, 2 또는 3이고, R(19)가 CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22) 또는 CH2OH이고, R(20)이 수소, 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, CvH2v-CF3 또는 CwH2w-페닐이고, 여기서, 페닐 환이 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고, v가 0, 1, 2 또는 3이고, w가 0, 1, 2 또는 3이고, R(21)이 수소, 또는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬이고, R(22)가 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬이고;
    R(4)가 수소, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬, 또는 CF3이며;
    R(30) 및 R(31)이 서로 독립적으로 수소, 또는 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬이거나,
    R(30)과 R(31)이 함께 2개의 메틸렌 그룹의 쇄인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제2항에 있어서, A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 및 A8이 서로 독립적으로 질소, CH 또는 CR(5)이고, 이들 A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 및 A8 중의 1 내지 2개가 질소이고 4개 이상이 CH인 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 및 A8이 서로 독립적으로 질소, CH 또는 CR(5)이고, 이들 A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 및 A8 중의 1 내지 2개가 질소이고 4개 이상이 CH이며, 여기서, R(5)가 서로 독립적으로 F, Cl, Br, I, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 또는 메틸설포닐아미노이고;
    R(1)이 C(O)OR(9), S02R(10), COR(11) 또는 C(O)NR(12)R(13)이고, 여기서, R(9), R(10), R(11) 및 R(12)가 CxH2x-R(14)이고, x가 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R(14)가 OR(15)인 경우 x가 0이 아니고, R(14)가 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 사이클로알킬, CF3, OR(15), 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 푸릴, 티에닐, 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 N 함유 헤테로방향족이고, 여기서, 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 푸릴, 티에닐, 또는 N 함유 헤테로방향족이 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고, R(15)가 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬, CF3, 또는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이고, R(13)이 수소이고;
    R(2)가 수소, 또는 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬이고;
    R(3)가 CHR(18)R(19)이고, 여기서, R(18)이 수소 또는 CzH2z-R(16)이고, R(16)이 위에서 정의한 바와 같고, z가 0, 1, 2 또는 3이고, R(19)가 CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22) 또는 CH2OH이고, R(20)이 수소, 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, CvH2v-CF3 또는 CwH2w-페닐이고, 여기서, 페닐 환이 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고, v가 0, 1, 2 또는 3이고, w가 0, 1, 2 또는 3이고, R(21)이 수소, 또는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬이고, R(22)가 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬이고;
    R(4)가 수소, 또는 탄소수 1 또는 2의 알킬이며;
    R(30) 및 R(31)이 서로 독립적으로 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 및 A8이 서로 독립적으로 질소, CH 또는 CR(5)이고, 이들 A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 및 A8 중의 1 내지 2개가 질소이고 4개 이상이 CH이며, 여기서, R(5)가 서로 독립적으로 F, Cl, Br, I, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 또는 메틸설포닐아미노이고;
    R(1)이 C(O)OR(9), S02R(10), COR(11) 또는 C(O)NR(12)R(13)이고, 여기서, R(9), R(10), R(11) 및 R(12)가 서로 독립적으로 CxH2x-R(14)이고, x가 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R(14)가 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 사이클로알킬, CF3, 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 푸릴, 티에닐, 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 N 함유 헤테로방향족이고, 여기서, 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 푸릴, 티에닐, 또는 N 함유 헤테로방향족이 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고, R(13)이 수소이고;
    R(2)가 수소 또는 메틸이고;
    R(3)이 CyH2y-R(16)이고, 여기서, y가 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R(16)이 OR(17)인 경우 y가 0이 아니고, R(16)이 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 사이클로알킬, CF3, OR(17), SO2Me, 페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐, 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 N 함유 헤테로방향족이고, 여기서, 페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐, 또는 N 함유 헤테로방향족이 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고, R(17)이 수소, 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 알킬, 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬, CF3, 페닐, 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜이고, 여기서, 페닐, 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜이 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, N02, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 디메틸아미노, 설파모일, 메틸설포닐 및 메틸설포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고;
    R(4)가 수소, 또는 탄소수 1 또는 2의 알킬이며;
    R(30) 및 R(31)이 서로 독립적으로 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물.
  6. 제5항에 있어서, A4가 질소이고, A1, A2, A3, A5, A6, A7 및 A8이 서로 독립적으로 CH 또는 CR(5)이고, 이들 A1, A2, A3, A5, A6, A7 및 A8 중의 5개 이상이 CH인 화학식 I의 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    R(1)이 C(O)OR(9), S02R(10), COR(11) 또는 C(O)NR(12)R(13)이고, 여기서, R(9), R(10), R(11) 및 R(12)가 CxH2x-R(14)이고, x가 0, 1, 2 또는 3이고, R(14)가 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 사이클로알킬, CF3, 페닐 또는 피리딜이고, 여기서, 페닐 및 피리딜이 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬 및 탄소수 1 또는 2의 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고, R(13)이 수소이고;
    R(2)가 수소이고;
    R(3)이 CyH2y-R(16)이고, 여기서, y가 0, 1 또는 2이고, R(16)이 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬, 탄소수 5 또는 6의 사이클로알킬, CF3, 페닐 또는 피리딜이고, 여기서, 페닐 및 피리딜이 치환되지 않거나 F, Cl, CF3, OCF3, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬, 및 탄소수 1 또는 2의 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고;
    R(4)가 수소이며;
    R(5)가 서로 독립적으로 F, Cl, CF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬, 또는 탄소수 1 또는 2의 알콕시이고;
    R(30) 및 R(31)이 서로 독립적으로 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물.
  8. 제7항에 있어서,
    R(1)이 C(O)OR(9) 또는 COR(11)이고, 여기서, R(9) 및 R(11)이 서로 독립적으로 CxH2x-R(14)이고, x가 0, 1, 2 또는 3이고, R(14)가 탄소수 5 또는 6의 사이클로알킬, 또는 페닐이고, 여기서, 페닐이 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬, 및 탄소수 1 또는 2의 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고;
    R(2)가 수소이고;
    R(3)이 CyH2y-R(16)이고, 여기서, y가 0, 1 또는 2이고, R(16)이 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬, 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬, 페닐 또는 피리딜이고, 여기서, 페닐 및 피리딜이 치환되지 않거나 F, Cl, CF3, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬, 및 탄소수 1 또는 2의 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고;
    R(4)가 수소이며;
    R(5)가 서로 독립적으로 F, Cl, 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬, 또는 탄소수 1 또는 2의 알콕시이고;
    R(30) 및 R(31)이 수소인 화학식 I의 화합물.
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  12. 활성 화합물로서의 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 함께 약제학적으로 허용되는 비이클, 첨가제 및, 경우에 따라, 추가로, 도페틸리드(dofetilide), 에날라프릴(enalapril), 캅토프릴(captopril), 라미프릴(ramipril), 디지탈리스(digitalis) 및 글리코시드(glycoside)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 약리학적 활성 화합물을 포함하는, 활동 전위의 연장에 의해 제거될 수 있는 심장 부정맥의 치료 또는 예방을 위한 약제.
  13. 활성 화합물로서의 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 함께 약제학적으로 허용되는 비이클, 첨가제 및, 경우에 따라, 추가로, 도페틸리드, 에날라프릴, 캅토프릴, 라미프릴, 디지탈리스 및 글리코시드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 약리학적 활성 화합물을 포함하는, 회귀 부정맥의 치료 또는 예방을 위한 약제.
  14. 활성 화합물로서의 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 함께 약제학적으로 허용되는 비이클, 첨가제 및, 경우에 따라, 추가로, 도페틸리드, 에날라프릴, 캅토프릴, 라미프릴, 디지탈리스 및 글리코시드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 약리학적 활성 화합물을 포함하는, 심실위 부정맥의 치료 또는 예방을 위한 약제.
  15. 활성 화합물로서의 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 함께 약제학적으로 허용되는 비이클, 첨가제 및, 경우에 따라, 추가로, 도페틸리드, 에날라프릴, 캅토프릴, 라미프릴, 디지탈리스 및 글리코시드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 약리학적 활성 화합물을 포함하는, 심방 세동 또는 심방 조동의 치료 또는 예방을 위한 약제.
  16. 활성 화합물로서의 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 함께 약제학적으로 허용되는 비이클, 첨가제 및, 경우에 따라, 추가로, 도페틸리드, 에날라프릴, 캅토프릴, 라미프릴, 디지탈리스 및 글리코시드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 약리학적 활성 화합물을 포함하는, 심방 세동 또는 심방 조동(심장율동전환)의 종결을 위한 약제.
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