KR100381950B1

KR100381950B1 - 트리아졸유도체또는그의염,그의제조법및상기화합물을유효성분으로함유하는의약

Info

Publication number: KR100381950B1
Application number: KR10-1998-0057013A
Authority: KR
Inventors: 스나오 다케다; 야스시 가네코; 미노루 도키자와; 히로미치 에토; 가즈야 이시다; 가즈노리 마에바시; 마사루 마츠모토; 다케미츠 아사오카; 스스무 사토
Original assignee: 에스에스 세야쿠 가부시키 가이샤
Priority date: 1997-12-26
Filing date: 1998-12-22
Publication date: 2003-08-25
Also published as: JPH11240871A; US6194592B1; CA2256060A1; EP0927719A1; EP0927719B1; DE69816580T2; JP3638438B2; US6204415B1; US6083968A; ES2203873T3; TW555751B; KR19990063296A; DE69816580D1

Abstract

다음 일반식 (1)

[식중, R¹은 수소원자를 나타내며, X¹및 X²는 서로 같거나 다른 것으로 수소원자, 할로겐원자 또는 할로게노알킬기를 나타내며, n은 0∼2의 정수를 나타낸다]로 표시되는 트리아졸 유도체 또는 그의 염; 상기 화합물의 제조법 및 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 의약.

상기 화합물은 높은 항진균 활성을 가지며, 포유동물의 진균성 감염증의 예방 및 치료에 유용하다.

Description

트리아졸 유도체 또는 그의 염, 그의 제조법 및 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 의약 {TRIAZOLE DERIVATIVE OR SALT THEREOF, PREPARATION PROCESS THEREOF AND PHARMACEUTICAL CONTAINING SAID COMPOUND AS AN EFFECTIVE INGREDIENT}

본 발명은 뛰어난 항진균 작용과 높은 안전성을 갖는 트리아졸 유도체 또는 그의 염과 제조 중간체 및 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 의약에 관한 것이다.

진균증은 각종 백선, 완선, 건선, 피부칸디다증 등으로 대표되는 표재성 진균증과, 진균성 수막염, 진균성 호흡기 감염증, 진균혈증, 요로진균증 등으로 대표되는 심재성 진균증의 두가지로 분류된다. 이들 중, 칸디다증 또는 아스페르길루스증과 같은 심재성 진균증은 항암 화학치료제나 면역억제제의 사용, 또는 HIV 감염 등에 의한 생체내 면역성의 저하에 따라 최근에 특히 증가하는 추세에 있고, 이러한 질환을 유발하는 균에 대해 유효한 약제의 개발이 절실해지고 있다.

비록 아스페르길루스균 및 칸디다균에 유효한 약제로서 종래의 암포테리신 B 및 아졸계 화합물인 풀코나졸 및 이트라코나졸이 알려져 있으나, 상업적으로 크게유용하지는 않다. 또 이들 약제는 모두가 안전성이나 항진균성에 문제가 있으며, 따라서 아스페르길루스균 및 칸디다균에 유효한 항진균제의 개발이 기대되고 있다. 현재, 보다 효과있는 아졸계 화합물의 개발이 진행중에 있으며, 그 예로 디플루오로메틸렌기를 갖는 화합물이 일본국 출원공개 제 163374/1984호, 제 163269/1993호 및 제 227531/1997호에 기술되어 있다. 또한 치환기를 갖는 제3급 수산기가 치환된 환상화합물이 일본국 출원공개 제 217778/1996호 및 제 333367/1996호에 기술되어 있고, 아실화합물은 일본국 출원공개 제 104676/1996호 및 제 183769/1997호에 기재되어 있으나, 이들도 역시 충분히 만족스럽지는 않다.

따라서 본 발명의 목적은 아스페르길루스균 및 칸디다균에 유효한 높은 안전성 및 항진균작용을 갖는 화합물을 제공함에 있다.

이러한 실상에서 본 발명자들은 수많은 트리아졸 유도체 및 그의 염을 합성하여 아스페르길루스균 및 칸디다균에 유효한 항진균작용에 대하여 검토한 결과, 다음의 일반식(1)로 표시되는 에틸티오기나 에틸술포닐기를 갖는 트리아졸 유도체 및 그의 염이 종래에 이미 알려진 유사한 화합물에 비해 아스페르길루스균 및 칸디다균을 포함하는 진균류에 대해 뛰어난 항균작용을 가지며, 게다가 안전성도 높다는 것을 알아내고 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 다음의 일반식(1)

[식중, R¹은 수소원자를 나타내며, X¹및 X²는 서로 같거나 다른 것으로 수소원자, 할로겐원자 또는 할로게노알킬기를 나타내며, n은 0∼2의 정수를 나타낸다]로 표시되는 트리아졸 유도체 또는 그의 염, 그의 제조 중간체 및 그의 제조방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 트리아졸 유도체(1) 또는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 의약을 제공한다.

또한, 본 발명은 트리아졸 유도체(1) 또는 그의 염 및 약리적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 트리아졸 유도체(1) 또는 그의 염의 의약으로서의 사용을 제공한다.

또한, 본 발명은 트리아졸 유도체(1) 또는 그의 염을 환자에게 투여함을 특징으로하는 진균성 감염증의 치료방법을 제공한다.

본 발명에 따른 트리아졸 유도체 또는 그의 염은 강한 항진균 활성을 가지며, 그를 유효성분으로 함유하는 항진균제는 사람을 포함한 포유동물의 진균성 감염증의 예방 및 치료에 유용하다.

본 발명에 따른 트리아졸 유도체에서 일반식(1)중의 X¹및 X²의 경우, 할로겐원자로서는 불소원자, 염소원자, 브롬원자 및 요드원자를 들 수 있으며, 이들 중, 불소원자 및 염소원자가 특히 바람직하다. 또한 할로게노알킬기로서는 전기의 저급 알킬기에 전기의 할로겐원자가 치환된 것을 들 수 있고, 이들 중, 퍼플루오로알킬기가 바람직하고, 특히 트리플루오로메틸기 및 펜타플루오로에틸기가 보다 바람직하며, 트리플루오로메틸기가 특히 바람직하다. n은 산소원자의 수로서, 0∼2의 정수를 나타내며, 0과 2가 바람직하다.

본 발명의 트리아졸 유도체(1)의 염으로는 약리적으로 허용되는 한 특별한 제한은 없으며, 그 예로는 염산염, 질산염, 브롬화수소산염, p-톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 푸말산염, 숙신산염 및 젖산염과 같은 산부가염을 들 수 있다.

본 발명의 트리아졸 유도체(1) 또는 그의 염에는 부제탄소 및 술폭시드기에 근거하는 입체이성체가 존재하므로, 본 발명은 이들의 어떠한 이성체 또는 라세믹체와 같은 이성체혼합물도 포함한다. 또한 트리아졸 유도체(1) 또는 그의 염은 수화물로 대표되는 용매화물의 형태로 존재하는 경우도 있으며, 본 발명은 이들도 역시 포함한다.

본 발명의 트리아졸 유도체(1)는 이하의 반응식에 따라 제조할 수 있다.

[식중, R¹, X¹및 X²는 전기한 바와 같고, X³는 할로겐원자를 나타낸다]

상세하게는, 기존에 알려진 화합물인 2-할로-아세토페논 유도체(5)를 에틸티오화하고 이렇게 해서 얻어진 에틸티오화 화합물(4)을 2불소화함으로써 화합물(2)를 얻고, 이 화합물(2)를 직접 트리아졸메틸화하거나, 일단 에폭시메틸화하여 화합물(3)으로 만든 후, 이 화합물(3)을 트리아졸화함으로써, 전기 일반식(1)에서 n=0인 화합물(1a)를 제조할 수 있다. 또한 필요에 따라 화합물(1a)의 R¹을 알킬화 또는 아랄킬화할 수 있다. 또한 화합물(1a)를 산화함으로써 일반식(1)에서 n=1인 화합물(1b), 또는 n=2인 화합물(1c)을 제조할 수 있다. 선택적으로 화합물(1c)는 화합물(1b)를 산화함으로써 제조할 수도 있다.

이러한 제조법에서 일반식(2)로 표시되는 2,2-디플루오로-2-에틸티오아세토페논 유도체 및 일반식(3)으로 표시되는 옥시란 유도체는 본 발명자에 의해 합성된 신규화합물로서, 트리아졸 유도체(1)의 합성중간체로서 유용한 것이다.

이하, 전기의 공정에 따라 본 발명을 설명한다.

공정 (5-4) :

화합물(4)는 화합물(5)를 에틸티오화함으로써 제조할 수 있다.

원료인 화합물(5)에서 일반식(5) 중의 X³의 예로는 불소원자, 염소원자 및 브롬원자를 들 수 있으며, 그 중에서도 염소원자 및 브롬원자가 바람직하다. 화합물(5)중, X³가 불소원자, 염소원자 또는 브롬원자이며, X¹및 X²가 공히 불소원자인 화합물은 현재 알드릿지라는 회사로부터 시판되고 있다.

또한 화합물(4)는 화합물(5)를 염기의 존재하에서 에틸메르캅탄과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응용매로는 메탄올 및 에탄올과 같은 알코올계 용매, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산 및 테트라히드로푸란을 들 수 있으며, 이들 중 알코올계 용매, 특히 메탄올이 바람직하다. 또한 염기로는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 피리딘, 트리에틸아민 등을 들 수 있으며, 이들 중 탄산칼륨이 바람직하다.

공정 (4-2) :

화합물(2)는 화합물(4)를 용매 중에서 불소화 시약과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

불소화시약으로는 불소가스, 불화퍼크로릴, 불화칼륨, 스프레이드라이불화칼륨, 프리즈드라이불화칼륨, 불화테트라알킬암모늄, 트리스(디메틸아미노)술파(트리메틸실릴)디플로라이드, N-플루오로피리돈, N-플루오로-N-알킬-아레네술폰아미드, N-플루오로퀴누크리듐염, N-플루오로퍼플루오로알킬술폰이미드, N-플루오로설덤, 불화크세논, N-플루오로피리듐염 및 N-플루오로피리듐술포네이트를 들 수 있고, 그 시판품으로는 "오노다 · 플로리네이트 FP-T300, FP-T500, FP-T700, FP-B300, FP-B500, FP-B700 및 FP-B800" (치치부오노다(주) 제품), "MEC-01, MEC-02, MEC-03, MEC-04 및 MEC-05" (다이킨 공업(주) 제품)을 들 수 있으며, 사용량은 화합물(4)의 1 mole에 대해 2∼20 당량이 바람직하다.

또 반응용매로는 1,2-디클로로에탄, 1,1,2-트리클로로에탄, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 디에틸에테르, 에틸아세테이트 및 테트라히드로푸란을 들 수 있고, 특히 1,1,2-트리클로로에탄이 바람직하다. 한편 반응온도는 -78℃부터 용매의 비등점까지 이며, 80∼100℃가 바람직하다.

또한 수율을 높이기 위해 루이스산 또는 염기를 사용할 수 있다. 루이스산으로는 염화알루미늄, 염화아연 및 염화주석을 들 수 있고, 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨, tert-부톡시칼륨, 리튬 디이소프로필아미드, 칼륨헥사메틸디실라잔을 들 수 있다.

공정 (2-1a) :

화합물(2)에서 화합물(1a)로의 직접합성은 화합물(2)의 1 mole에 대해, 1∼5 mole의 에폭시메틸렌화 제제 및 1∼4 mole의 1,2,4-트리아졸 또는 그의 알칼리금속염을 사용하여, -100℃∼실온 내지 용매의 비등점에서 1∼30시간 동안 반응시킴으로써 행할 수 있다. 에폭시메틸렌화 제제의 예로는 요드화트리메틸술폭소늄 및 요드화트리메틸술포늄을 들 수 있고, 염기의 예로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 메톡시나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 수소화나트륨을 들 수 있으며, 수산화칼륨이 특히 바람직하고, 용매의 예로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, sec-부탄올, t-부탄올 등이 바람직하다.

공정 (2-3) :

화합물(1a)는 화합물(3)을 경유하여 제조할 수 있다.

화합물(3)은 화합물(2)에 대해, 1∼5 당량의 알칼리 존재하에서, 1∼2 당량의 요드화트리메틸술폭소늄이나 요드화트리메틸술포늄과 같은 에폭시메틸렌화 제제를 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 또 용매로는 디메틸술폭시드나 테트라히드로푸란등을 적절히 사용할 수 있다, 또한 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 메톡시나트륨, 에톡시나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 수소화나트륨을 사용할 수 있으며, 수소화나트륨 및 메톡시나트륨이 특히 바람직하다. 한편 반응온도는 -100℃부터 용매의 비등점까지의 범위가 바람직하고, -40∼50℃의 범위가 특히 바람직하다.

공정 (3-1a) :

화합물(1a) 중의 R¹이 수소원자인 것은 화합물(3)을 용매 중, 염기의 존재하에서 1,2,4-트리아졸 또는 그의 알칼리금속염과 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 용매로는 N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, N,N-디메틸아세트아미드 및 디메틸술폭시드가 바람직하고, 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 tert-부톡시칼륨을 들 수 있다. 한편 반응온도는 0℃부터 용매의 비등점까지의 범위가 바람직하고, 20∼60℃의 범위가 특히 바람직하다.

또한 화합물(1a) 중의 R¹이 수소원자인 것은 필요에 따라 제3급 수산기를 염기의 존재하에서 알킬화 또는 아랄킬화함으로써 화합물(1a) 중의 R¹이 저급알킬기 또는 아랄킬기인 것으로 만들 수 있다. 알킬화에 사용되는 알킬할라이드로는 요드화메틸, 요드화에틸, 요드화프로필 및 염화벤질을 들 수 있다. 또한 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 수소화나트륨을 들 수 있고, 용매로는 메탄올 및 에탄올과 같은 알코올계의 용매, N,N-디메틸포름아미드(DMF)와 같은 배수성극성용매, 및 2,4-디옥산 및 테트라히드로푸란(THF)과 같은에테르계의 용매를 들 수 있으며, DMF가 특히 바람직하다. 한편 반응온도는 -40℃부터 용매의 비등점까지의 범위가 바람직하고, 0∼20℃의 범위가 특히 바람직하다.

공정 (1a-1c) :

화합물(1c)는 화합물(1a)에 대해 2 당량 이상, 바람직하게는 2.2∼2.3 당량의 산화제를 사용함으로써 제조할 수 있다. 산화제로는 m-클로로퍼벤조산, 과산화수소, 과초산, 테트라프로필암모늄퍼루테네이트, 사산화오스뮴, 과망간산칼륨 및 옥손을 들 수 있고, 용매의 예로는 클로로포름, 디클로로메탄, 초산, 메탄올, 물, 아세토니트릴, 사염화탄소, 및 이들의 혼합용매를 들 수 있다. 한편 반응온도는 -40℃부터 용매의 비등점까지의 범위가 바람직하고, 0∼50℃의 범위가 특히 바람직하다. 또한 수율을 높이기 위해서는 삼염화루테늄, 이산화세레늄, 텅스텐산나트륨, 몰리브덴산나트륨 및 산화버나듐을 촉매로 사용해도 좋다.

공정 (1a-1b) 및 공정 (1b-1c) :

화합물(1b)는 화합물(1a)에 대해 1∼2 당량, 바람직하게는 1.2 당량의 산화제를 사용함으로써 제조할 수 있다. 산화제의 예로는 m-클로로퍼벤조산, 과산화수소, 과초산, 테트라프로필암모늄퍼루테네이트, 사산화오스뮴, 과망간산칼륨 및 옥손을 들 수 있고, 용매의 예로는 클로로포름, 디클로로메탄, 초산, 메탄올, 물, 아세토니트릴 및 사염화탄소, 및 이들의 혼합용매를 들 수 있다. 한편 반응온도는 -40℃부터 용매의 비등점까지의 범위가 바람직하고, 0∼50℃의 범위가 특히 바람직하다. 또한 수율을 높이기 위해서는 삼염화루테늄, 이산화세레늄, 텅스텐산나트륨, 몰리브덴산나트륨, 산화버나듐을 촉매로 사용해도 좋다. 공정 (1b-1c)도 이와 마찬가지로 행할 수 있다.

화합물(1a), (1b) 및 (1c)에는 각각 부제탄소원자에 근거한 경상이성체가 존재하며, 이러한 광학활성체는 광학이성체 분리용 컬럼을 사용하여 분리함으로써 제조할 수 있다. 광학활성 고정상의 예로는 합성광학활성 폴리머, 천연고분자 및 아미노산 금속착체를 들 수 있으며, 셀룰로오스 유도체를 코팅한 실리카겔이 바람직하다. 또 해당 셀룰로오스 유도체를 코팅한 실리카겔을 충진한 컬럼으로는 키랄셀 OD, 키랄팩 AS (다이세루 화학공업(주) 제품)에서 시판되는 제품을 사용할 수 있으며, 이 중에서도 키랄셀 OD가 특히 바람직하다. 또한 크로마토그래피의 경우에는, 액체 크로마토그래피가 특히 바람직하다. 이 경우, 이동상으로의 용리액으로는 헥산-에탄올, 핵산-이소프로필알코올을 사용할 수 있다.

광학활성체는 광학분할법에 의해서도 제조할 수 있다. 또 광학분할제로는 할로겐원자를 치환기로 가져도 좋은 광학활성 캠퍼-술폰산 또는 그의 염을 들 수 있으며, 그 예로는 (+)-캠퍼-10-술폰산, (-)-캠퍼-10-술폰산, (+)-3-브로모캠퍼-8-술폰산, (-)-3-브로모캠퍼-8-술폰산, (+)-3-브로모캠퍼-10-술폰산, (-)-3-브로모캠퍼-10-술폰산, (+)-3-브로모캠퍼-8-술폰산암모늄염 및 (-)-3-브로모캠퍼-7-술폰산암모늄염을 들 수 있으며, 특히 (+)-3-브로모캠퍼-8-술폰산, (-)-3-브로모캠퍼-8-술폰산, (+)-3-브로모캠퍼-8-술폰산암모늄염 및 (-)-3-브로모캠퍼-7-술폰산암모늄염이 바람직하다.

상기 반응에서의 반응혼합물로부터의 목적물의 단순분리수단에는 특별한 제한이 없으며, 그 예로는 재결정이나 각종 크로마토그래피 등을 들 수 있다. 또 목적 화합물의 원하는 염으로의 변환도 통상적인 방법에 따라 행할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 정제, 과립제, 산제, 갭슐제, 현탁제, 주사제, 좌제 및 외용제와 같은 각종 제형의 의약, 특히 항진균제로서 제조가 가능하며, 또한 이러한 경우에는 약리적으로 허용되는 담체를 배합하여 제조할 수 있다. 더욱 구체적으로 고체형제제의 경우, 본 발명의 화합물(1)에 부형제가 있고, 더 나아가서는 결합제, 붕괴제, 증량제, 피복제, 당의제 등을 가하는 등의 통상적인 방법으로도 제조할 수 있다. 더욱이 주사제의 경우에는 본 발명에 따른 화합물(1)을 주사용 증류수와 같은 수성담체로 미리 용해, 분산, 유화시키는 방법으로 주사용 액제를 만들거나, 또는 주사용 분말로 만들어 놓고 사용할 때마다 용해시켜 사용하는 방법으로 제조하면 된다. 한편 주사제의 투여방법으로는 정맥내투여, 동맥내투여, 피하투여, 정맥주사 및 링거와 같은 방법이 있다.

본 발명에 따른 화합물 또는 그의 염을 의약으로서 사용하는 경우의 투여량은 증세, 체중, 연령, 성별, 투여경로 등 각종 요인에 따라 다르지만, 항진균제로서 사용하는 경우에는 본 발명에 따른 화합물(1) 또는 그의 염의 환산으로, 보통 성인에게는 0.1∼1000 mg/일, 보다 바람직하게는 1∼300 mg/일을 사용할 수 있다. 또한 이 정도의 양을 1일 1회 내지 2∼4회로 분할하여 투여해도 좋다.

[실시예]

이하 참고예와 실시예를 들어 본 발명을 자세히 설명하나, 본 발명이 이들 예에 한정되는 것은 아니다.

참고예 1

2',4'-디플루오로-2-(에틸티오)아세토페논 [화합물 (4-1)]의 합성

빙냉하에서 메탄올 (200 ㎖) 중 2-클로로-2',4'-디플루오로아세토페논 (10 g, 0.053 mol) 및 에틸메르캅탄 (3.6 g, 0.058 mol)의 용액에 탄산칼륨 8.8 g (0.064 mol)을 가하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반했다. 반응 완결후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔사에 물을 가하여, 에테르로 추출했다. 그 추출물을 물과 포화식염수로 연속하여 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 감압하에서 용매를 증류제거하여 얻은 오일을 다시 감압하에서 증류하여(비등점: 115∼118℃, 2 mmHg), 무색오일상의 2',4'-디플루오로-2-(에틸티오)아세토페논 11.4 g (수율: 99.9 %)을 얻었다.

참고예 2

2-에틸티오-4'-플루오로아세토페논 [화합물 (4-2)]의 합성

참고예 1과 유사한 방법으로, 2-클로로-2',4'-디플루오로아세토페논을 사용하지 않고, 2-클로로-4'-플루오로아세토페논을 사용하여, 무색오일상의2-에틸티오-4'-플루오로아세토페논을 얻었다.

참고예 3

2-에틸티오-4'-트리플루오로메틸아세토페논 [화합물 (4-3)]의 합성

참고예 1과 유사한 방법으로, 2-클로로-2',4'-디플루오로아세토페논을 사용하지 않고, 2-브로모-4'-트리플루오로메틸아세토페논을 사용하여, 무색오일상의 2-에틸티오-4'-트리플루오로메틸아세토페논을 얻었다.

참고예 4

2',4'-디클로로-2-(에틸티오)아세토페논 [화합물 (4-4)]의 합성

참고예 1과 유사한 방법으로, 2-클로로-2',4'-디플루오로아세토페논을 사용하지 않고, 2,2',4'-트리클로로아세토페논을 사용하여, 무색오일상의 2',4'-디클로로-2-(에틸티오)아세토페논을 얻었다.

실시예 1

2-에틸티오-2,2,2',4'-테트라플루오로아세토페논 [화합물 (2-1)]의 합성

내부온도 90℃에서 1,1,2-트리클로로에탄 (100 ㎖) 중 2',4'-디플루오로-2-(에틸티오)아세토페논 (11.4 g, 0.053 mol)의 용액에 N-플루오로-4-메틸피리디늄-2-술포네이트 ("MEC-02" ; 다이킨 공업주식회사 제품) 24 g (0.127 mol)을 조금씩 가하고, 내부온도 95∼100℃에서 1.5시간 동안 교반했다. 반응 완결후, 내부온도를 50℃ 이하로 냉각하고, 반응물에 물을 가한 후, 1,1,2-트리클로로에탄으로 추출했다. 그 추출물을 물과 포화식염수로 연속하여 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 감압하에서 용매를 증류제거하여 얻은 오일을 다시 감압하에서 증류하여 (비등점 : 105∼110℃, 3 mmHg), 무색오일상의 2-에틸티오-2,2,2',4'-테트라플루오로아세토페논 4.6 g(수율: 35 %)을 얻었다.

실시예 2

2-에틸티오-2,2,4'-트리플루오로아세토페논 [화합물 (2-2)]의 합성

실시예 1과 유사한 방법으로, 2-에틸티오-2',4'-디플루오로아세토페논을 사용하지 않고, 2-에틸티오-4'-플루오로아세토페논을 사용하여, 무색오일상의 2-에틸티오-2,2,4'-트리플루오로아세토페논을 얻었다.

실시예 3

2-에틸티오-2,2-디플루오로-4'-(트리플루오로메틸)아세토페논 [화합물 (2-3)]의 합성

실시예 1과 유사한 방법으로, 2-에틸티오-2',4'-디플루오로아세토페논을 사용하지 않고, 2-에틸티오-4'-트리플루오로메틸아세토페논을 사용하여, 무색 오일상의 2-에틸티오-2,2-디플루오로-4'-(트리플루오로메틸)아세토페논을 얻었다.

실시예 4

2',4'-디클로로-2-에틸티오-2,2-디플루오로아세토페논 [화합물 (2-4)]의 합성

실시예 1과 유사한 방법으로, 2-에틸티오-2',4'-디플루오로아세토페논을 사용하지 않고, 2',4'-디클로로-2-(에틸티오)아세토페논을 사용하여, 무색오일상의 2',4'-디클로로-2-에틸티오-2,2-디플루오로아세토페논을 얻었다.

실시예 5

2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(에틸티오)(디플루오로)메틸]옥시란 [화합물 (3-1)]의 합성

THF (30 ㎖)-DMSO (50 ㎖) 중 60 % 수소화나트륨 (876 mg, 0.022 mol)의 현탁액을 외부온도 50℃로 가열하고, 요드화트리메틸술폭소늄 4.8 g (0.022 mol)을 조금씩 첨가하여, 동일온도에서 1시간 동안 교반한 후, 그 반응물을 -20℃로 냉각하여, THF (20 ㎖) 중 2-에틸티오-2,2,2',4'-테트라플루오로아세토페논 (4.6 g, 0.018 mol)의 용액을 적하하고, 실온에서 2시간 동안 교반했다. 그 반응물을 빙수에 붓고, 에틸아세테이트로 추출한 후, 추출액을 물과 포화식염수로 연속하여 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 연노란색 오일상의 2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(에틸티오)(디플루오로)메틸]옥시란 4.3 g (수율: 90.0 %)을 얻었다.

실시예 6

2-[(에틸티오)(디플루오로)메틸]-2-(4-플루오로페닐)옥시란 [화합물 (3-2)]의 합성

실시예 5와 유사한 방법으로, 2-에틸티오-2,2,2',4'-테트라플루오로아세토페논을 사용하지 않고, 2-에틸티오-2,2,4'-트리플루오로아세토페논을 사용하여, 연노란색 오일상의 2-[(에틸티오)(디플루오로)메틸]-2-(4-플루오로페닐)옥시란을 얻었다.

실시예 7

2-[(에틸티오)(디플루오로)메틸]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)옥시란 [화합물 (3-3)]의 합성

실시예 5와 유사한 방법으로, 2-에틸티오-2,2,2',4'-테트라플루오로아세토페논을 사용하지 않고, 2-에틸티오-2,2-디플루오로-4'-(트리플루오로메틸)아세토페논을 사용하여, 연노란색 오일상의 2-[(에틸티오)(디플루오로)메틸]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)옥시란을 얻었다.

실시예 8

2-(2,4-디클로로페닐)-2-[(에틸티오)(디플루오로)메틸]옥시란 [화합물 (3-4)]의 합성

실시예 5와 유사한 방법으로, 2-에틸티오-2,2,2',4'-테트라플루오로아세토페논을 사용하지 않고, 2-에틸티오-2',4'-디클로로-2,2-디플루오로아세토페논을 사용하여, 연노란색 오일상의 2-(2,4-디클로로페닐)-2-[(에틸티오)(디플루오로)메틸]옥시란을 얻었다.

실시예 9

2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(에틸티오)-1,1-디플루오로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-프로판올 [화합물 (la-1)]의 합성

DMSO (50 ㎖) 중 2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(에틸티오)(디플루오로)메틸]옥시란 (4.3 g, 0.016 mol)의 용액에 1,2,4-트리아졸 2.98 g (0.043 mol) 및 탄산칼륨 5.96 g (0.043 mol)을 가하고, 60℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응 완결후, 빈응물에 물을 가하여, 에틸아세테이트로 추출했다. 그 추출물을 물과 포화식염수로 연속하여 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 감압하에서 용매를 증류제거하여 얻은 오일을 이소프로필에테르-에틸아세테이트로 결정화하여, 무색 결정의 2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(에틸티오)-1,1-디플루오로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-프로판올 1.5 g(수율: 25 %)을 얻었다.

실시예 10

1-(에틸티오)-1,1-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-프로판올 [화합물 (1a-2)]의 합성

실시예 9와 유사한 방법으로, 2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(에틸티오)(디플루오로)메틸]옥시란을 사용하지 않고, 2-[(에틸티오)(디플루오로)메틸]-2-(4-플루오로페닐)옥시란을 사용하여, 무색 결정인 1-(에틸티오)-1,1-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-프로판올을 얻었다.

실시예 11

1-(에틸티오)-1,1-디플루오로-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-프로판올 [화합물 (1a-3)]의 합성

실시예 9와 유사한 방법으로, 2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(에틸티오)(디플루오로)메틸]옥시란을 사용하지 않고, 2-[(에틸티오)(디플루오로)메틸]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)옥시란을 사용하여, 무색 결정인 1-(에틸티오)-1,1-디플루오로-2-(4-트리플루오로)메틸페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-프로판올을 얻었다.

실시예 12

2-(2,4-디클로로페닐)-1-(에틸티오)-1,1-디플루오로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-프로판올 [화합물 (1a-4)]의 합성

실시예 9와 유사한 방법으로, 2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(에틸티오)(디플루오로)메틸]옥시란을 사용하지 않고, 2-(2,4-디클로로페닐)-2-[(에틸티오)(디플루오로)메틸]-옥시란을 사용하여, 무색 결정인 2-(2,4-디클로로페닐)-1-(에틸티오)-1,1-디플루오로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-프로판올을 얻었다.

실시예 13

1-[2-(2,4-디플루오로페닐)-3-에틸티오-3,3-디플루오로-2-메톡시프로필]-1H-1,2,4-트리아졸 [화합물 (1a-5)]의 합성

빙냉하에서 N,N-디메틸포름아미드 (50 ㎖) 중 60 % 수산화나트륨 (0.16 g, 4.0 mmol)의 용액에 2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(에틸티오)-1,1-디플루오로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-프로판올 1.0 g (3.0 mmol)을 적하하고, 실온에서 30분 동안 교반했다. 빙냉하에서 반응물에 요드화메틸 0.56 g (3.9 mmol)을 적하하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물에 물을 가하여, 에테르로 추출했다. 그 추출물을 물로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조했다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔로 컬럼하고, 클로로포름의 용출획분으로 무색오일상의 1-[2-(2,4-디플루오로페닐)-3-에틸티오-3,3-디플루오로-2-메톡시프로필]-1H-1,2,4-트리아졸 0.81 g (수율: 78 %)을 얻었다.

실시예 14

1-[2-(벤질옥시)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(에틸티오)-3,3-디플루오로프로필]-1H-1,2,4-트리아졸 [화합물 (1a-6)]의 합성

실시예 13과 유사한 방법으로, 요드화메틸을 사용하지 않고, 염화벤질을 사용하여, 무색 오일상의 1-[2-(벤질옥시)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(에틸티오)-3,3-디플루오로프로필]-1H-1,2,4-트리아졸을 얻었다.

실시예 15

2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(에틸술포닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-프로판올 [화합물 (1c-1)]의 합성

실온에서 디클로로메탄 (100 ㎖) 중 2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(에틸티오)-1,1-디플루오로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-프로판올 (850 mg, 2.39 mmol) 용액에 85 % m-클로로퍼벤조산 1.4 g (5.75 mmol)을 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반했다. 반응 완결후, 포화 황산티오나트륨 수용액 및 포화 2탄산나트륨 수용액을 가하고, 교반했다. 반응용액이 분리되면, 물로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하여 얻어진 잔사를 이소프로필에테르 - 에틸아세테이트로 결정화하여, 무색 결정인 2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(에틸술포닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-프로판올 718 mg (수율: 78 %)을 얻었다.

실시예 16

1-(에틸술포닐)-1,1-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-프로판올 [화합물 (1c-2)]의 합성

실시예 15와 유사한 방법으로, 2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(에틸티오)-1,1-디플루오로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-프로판올을 사용하지 않고, 1-(에틸티오)-1,1-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-프로판올을 사용하여, 무색 결정의 1-(에틸술포닐)-1,1-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-프로판올을 얻었다.

실시예 17

1-(에틸술포닐)-1,1-디플루오로-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-프로판올 [화합물 (1c-3)]의 합성

실시예 15와 유사한 방법으로, 2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(에틸티오)-1,1-디플루오로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-프로판올을 사용하지 않고, 1-(에틸티오)-1,1-디플루오로-2-(4-트리플루오로에틸페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-프로판올을 사용하여, 무색 결정의 1-(에틸술포닐)-1,1-디플루오로-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-프로판올을 얻었다.

실시예 18

2-(2,4-디클로로페닐)-1-(에틸술포닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-프로판올 [화합물 (1c-4)]의 합성

실시예 15와 유사한 방법으로, 2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(에틸티오)-1,1-디플루오로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-프로판올을 사용하지 않고, 2-(2,4-디클로로페닐)-1-(에틸티오)-1,1-디플루오로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-프로판올을 사용하여, 무색 결정의 2-(2,4-디클로로페닐)-1-(에틸술포닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-프로판올을 얻었다.

실시예 19

1-[2-(2,4-디플루오로페닐)-3-에틸술포닐-3,3-디플루오로-2-메톡시프로필]-1H-1,2,4-트리아졸 [화합물 (1c-5)]의 합성

실시예 15와 유사한 방법으로, 2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(에틸티오)-1,1-디플루오로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-프로판올을 사용하지 않고, 1-[2-(2,4-디플루오로페닐)-3-에틸티오-3,3-디플루오로-2-메톡시프로필]-1H-1,2,4-트리아졸을 사용하여, 무색 오일상의 1-[2-(2,4-디플루오로페닐)-3-에틸술포닐-3,3-디플루오로-2-메톡시프로필]-1H-1,2,4-트리아졸을 얻었다.

실시예 20

1-[2-(벤질옥시)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(에틸술포닐)-3,3-디플루오로프로필]-1H-1,2,4-트리아졸 [화합물 (1c-6)]의 합성

실시예 15와 유사한 방법으로, 2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(에틸티오)-1,1-디플루오로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-프로판올을 사용하지 않고, 1-[2-(벤질옥시)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(에틸티오)-3,3-디플루오로프로필]-1H-1,2,4-트리아졸을 사용하여, 무색 오일상의 1-[2-(벤질옥시)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(에틸술포닐)-3,3-디플루오로프로필]-1H-1,2,4-트리아졸을 얻었다.

실시예 21

광학활성분리용 컬럼을 이용한 2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(에틸술포닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-프로판올 [화합물 (1c-1)]의 광학분할

(±)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(에틸술포닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-프로판올 40 mg을 키랄셀 OD (다이셀 화학공업 주식회사 제품) 광학활성제 분리용 컬럼에 주입하고, 4:1 헥산 - 이소프로필알코올 혼액의 용출획분에서, (+)체의 무색결정 17 mg (광학순도 : 100 % e.e.) 및 (-)체의 무색결정 17 mg (광학순도 : 100 % e.e.)을 얻었다.

(1) (+)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(에틸술포닐)-1,1-디플루오로-3-(1H,1,2,4-트리아졸-1-일)-2-프로판올

(2) (-)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(에틸술포닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-프로판올

실시예 22

광학활성분리용 컬럼을 이용한 1-(에틸술포닐)-1,1-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-프로판올 [화합물 (1c-2)]의 광학분할

실시예 21과 유사한 방법으로, (±)-1-(에틸술포닐)-1,1-디플루오로-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-프로판올을 사용하지 않고, (±)-2-(4-플루오로페닐)-1-(에틸술포닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-프로판올 (220 mg)을 사용하여, (+)체의 무색결정 100 mg (광학순도 : 100 % e.e.) 및 (-)체의 무색결정 100 mg (광학순도 : 100 % e.e.)을 얻었다.

(1) (+)-1-(에틸술포닐)-1,1-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-프로판올

(2) (-)-1-(에틸술포닐)-1,1-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-프로판올

실시예 23

광학분할제를 사용한 (-)-1-(에틸술포닐)-1,1-디플루오로-2-(2,4-디플루오로폐닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-프로판올 [화합물 (1c-1)]의 제조법

이소프로필알코올 (3.0 L) 중, (±)-1-(에틸술포닐)-1,1-디플루오로-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-프로판올 130 g 및 (+)-3-브로모캠퍼-8-술폰산 115.7 g을 가열용해하고, 종결정을 접종하여, 실온에서 5일 동안 정치했다. 석출된 결정을 여과채취하여, 무색결정인 (-)-1-(에틸술포닐)-1,1-디플루오로-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-프로판올의 (+)-3-브로모캠퍼-8-술폰산염 135.8 g (광학순도 : 56.7 % e.e.)을 얻고, 이소프로필알코올을 용매로 재결정을 반복하여 무색결정인 (-)-1-(에틸술포닐)-1,1-디플루오로-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-프로판올의 (+)-3-브로모캠퍼-8-술폰산염 72.1 g (광학순도 : 93.1 % e.e.)을 얻었다. 여기에 5 % 2탄산나트륨 수용액을 가하여 염기화하고, 에틸아세테이트로 추출한 후, 추출물을 물로 세정하고, 건조했다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔사를 에틸아세테이트-에테르로 재결정하여 무색결정인 (-)-1-(에틸술포닐)-1,1-디플루오로-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-프로판올 41.4 g(광학순도 : 99.7 % e.e.)을 얻었다.

시험예 1 :칸디다 알비칸스(Candida albicans)에 대한 작용 (in vitro)

96혈 마이크로플렛의 각 웰에 10% 우태자혈청 MEM 배양기 (글루타민 및 탄산염 함유)로 조제한 약제희석액을 75 ㎕ 분리주사하고, 그 위에 같은 배양기로 현탁한 4.0×10⁴cells/㎖의C. albicansATCC 44859를 75 ㎕ 가하여, 탄산가스 인큐베이터에서 37℃로 24시간 동안 배양하였다. 배양 후,C. albicans의 형태변화를 도립현미경으로 관찰하고, 약제무첨가대조와 비교하여 균계형발육을 확실히 억제하는 최소약제농도를 종말점 (ng/㎖)으로 결정하였다. 한편 비교약으로서 코나졸과 기존에 알려진 화합물A (일본국 특개평 제 9-227531호의 (-)-화합물(1c-1))를 사용하였다. 그 결과를 표1에 나타내었다.

시험예 2 :아스펠길스 푸미가타스(Aspergillus fumigatus)에 대한 작용 (in vitro)

96혈 마이크로플렛의 각 웰에 0.165 M의 MOPS가 함유된 RPMI 1640 배양기 (글루타민 및 페놀레드함유, 탄산염미함유; pH 7)로 조제한 약제희석액을 100 ㎕ 분리주사하고, 그 위에 20 %의 알라마르블루를 포함한 같은 배양기로 현탁한 6.0×10⁴conidia/㎖의 A. 푸미가타스 IFM 40808 포자액을 100 ㎕ 가하여, 35℃에서 48시간 동안 배양하였다. 이것을 육안으로 관찰하고 배양기가 적색으로 변하지 않는(청색을 유지) 최소약제농도를 MIC 값 (㎍/㎖)으로 결정하였다. 한편 비교약으로서 풀코나졸과 기존에 알려진 화합물A [일본국 특개평 제 9-227531호의 (-)-화합물 (1c-1)]을 사용하였다. 그 결과를 표1에 나타내었다.

[표 1]

시험예 3 :칸디다 알비칸스(Candida albicans)에 대한 작용 (in vitro)

태어난 지 4주되는 ICR계 (CRJ : CD-1) 수컷쥐를 6시간 단식시킨 후,C. albicansIFM 40009를 3.0×10⁶cells/쥐가 되도록 꼬리의 정맥에 접종하고 감염시켰다. 대조군은 11마리, 약제투여군은 5마리로 하고, 20 %의 폴리에틸렌글리콜에 용해한 약제를 균접종 1시간 후에 1회 투여하고, 24시간 후부터는 매일 1회로 총 4회에 걸쳐 각 1.25 mg/kg를 경구투여 하였다. 그 후 감염 14일째까지의 생존상황을 비교하였다. 또 대조군과 약제투여군의 생존일수를 카프란-마이어(Kaplan-Meier)법 (콕스만텔 시험) (Cox mantel test)에 따라 검정하였다. 한편 비교약으로서 풀코나졸을 사용하였다. 그 결과를 표2에 나타내었다.

[표 2]

이하, 제제예를 나타낸다.

실시예 24 : 정제

통상적인 방법에 따라 상기 조성의 정제를 제조하였다. 이 정제는 당의정 및 필름피복정으로 제조할 수 있다.

실시예 25 : 캡슐제

상기의 성분을 1호 캡슐에 충진하여, 캡슐제를 얻었다.

실시예 26 : 과립제

통상적인 방법에 따라 상기의 조성물인 과립제를 제조하였다.

실시예 27 : 산제

통상적인 방법에 따라 상기의 조성물인 산제를 제조하였다.

실시예 28 : 주사제

실시예 29 : 정맥주사용 정주 점적제

통상적인 방법에 따라 상기의 조성물인 정주 점적제를 제조하였다.

본 발명에 따른 트리아졸 유도체 및 그의 염은 항진균활성이 높고, 이것을 유효성분으로 하는 항진균제는 인간을 포함한 포유동물의 진균에 의한 감염예방 및 치료에 유용하다.

Claims

다음 일반식(1)

[식중, R¹은 수소원자를 나타내며, X¹및 X²는 서로 같거나 다른 것으로 수소원자, 할로겐원자 또는 할로게노알킬기를 나타내며, n은 0∼2의 정수를 나타낸다]로 표시되는 트리아졸 유도체 또는 그의 염.
청구항 1기재의 일반식(1)의 트리아졸 유도체 또는 그의 염의 제조 중간체인 다음 일반식(2)

[식중, X¹및 X²는 서로 같거나 다른 것으로 수소원자, 할로겐원자 또는 할로게노알킬기를 나타낸다]로 표시되는 2,2-디플루오로-2-에틸티오아세토페논 유도체.
청구항 1기재의 일반식(1)의 트리아졸 유도체 또는 그의 염의 제조 중간체인 다음 일반식(3)

[식중, X¹및 X²는 서로 같거나 다른 수소원자, 할로겐원자 또는 할로게노알킬기를 나타낸다]로 표시되는 옥시란 유도체.
다음 일반식(2)

[식중 X¹및 X²는 서로 같거나 다른 것으로 수소원자, 할로겐원자 또는 할로게노알킬기를 나타낸다]로 표시되는 2,2-디플루오로-2-에틸티오아세토페논 유도체에 에폭시메틸렌화제 및 1,2,4-트리아졸 또는 그의 염을 반응시킴을 특징으로 하는 청구항 1 기재의 트리아졸 유도체 또는 그의 염의 제조 방법.
청구항 1 기재의 트리아졸 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 항진균용 의약.
청구항 1 기재의 트리아졸 유도체 또는 그의 염 및 약리적으로 허용된 담체를 함유하는 항진균용 의약.
다음 일반식(2)

[식중 X¹및 X²는 서로 같거나 다른 것으로 수소원자, 할로겐원자 또는 할로게노알킬기를 나타낸다]로 표시되는 2,2-디플루오로-2-에틸티오아세토페논 유도체에 에폭시메틸렌화제 및 1,2,4-트리아졸 또는 그의 염을 반응시킨 후, 제3급 수산기의 알킬화 또는 아랄킬화를 행함을 특징으로 하는 청구항 1 기재의 트리아졸 유도체 또는 그의 염의 제조 방법.
다음 일반식(2)

[식중 X¹및 X²는 서로 같거나 다른 것으로 수소원자, 할로겐원자 또는 할로게노알킬기를 나타낸다]로 표시되는 2,2-디플루오로-2-에틸티오아세토페논 유도체에 에폭시메틸렌화제 및 1,2,4-트리아졸 또는 그의 염을 반응시킨 후, 제3급 수산기의 알킬화 또는 아랄킬화를 행하고, 다시 이를 산화함을 특징으로 하는 청구항 1 기재의 트리아졸 유도체 또는 그의 염의 제조 방법.
다음 일반식(2)

[식중 X¹및 X²는 서로 같거나 다른 것으로 수소원자, 할로겐원자 또는 할로게노알킬기를 나타낸다]로 표시되는 2,2-디플루오로-2-에틸티오아세토페논 유도체에 에폭시메틸렌화제 및 1,2,4-트리아졸 또는 그의 염을 반응시킨 후, 이를 산화함을 특징으로 하는 청구항 1 기재의 트리아졸 유도체 또는 그의 염의 제조 방법.