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KR100362794B1 - 신규한이미다졸유도체및이의제조방법 - Google Patents

신규한이미다졸유도체및이의제조방법 Download PDF

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KR100362794B1
KR100362794B1 KR1019960703035A KR19960703035A KR100362794B1 KR 100362794 B1 KR100362794 B1 KR 100362794B1 KR 1019960703035 A KR1019960703035 A KR 1019960703035A KR 19960703035 A KR19960703035 A KR 19960703035A KR 100362794 B1 KR100362794 B1 KR 100362794B1
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KR
South Korea
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hydrogen atom
methyl
formula
ethyl
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KR1019960703035A
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히로유키 미야치
게이 오카자키
히로미 기요타
미쓰루 세가와
Original Assignee
교린 세이야꾸 가부시키 가이샤
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Publication date
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Abstract

본 발명은 선택적 무스카린 길항물질로서의 이미다졸 유도체를 개발한 것으로, 일반식(1) 또는 일반식(2)의 이미다졸 유도체에 관한 것이다.

Description

신규한 이미다졸 유도체 및 이의 제조방법
본 발명은 치료제로서 유용한 신규한 이미다졸 유도체에 관한 것이고, 구체적으로 항콜린제, 특히 무스카린 아세틸콜린 수용체에 대한 선택적 길항제인 이미다졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
항콜린제는 진경 작용 및 항분비 작용을 나타내고 장, 방광 등의 기능장애 치료제로서 유용하다. 현재, 알칼로이드(예: 아트로핀), 아미노알칸올 에스테르(예: 옥시부티닌 및 프로판텔린 브로마이드), 이들의 4급 암모늄 염등은 항콜린제로서 공지되어 있고 이들은 무스카린 아세틸콜린 수용체의 차단제이다. 그러나, 길항 작용에 있어서 이들의 장기에 대한 선택성이 부족하기 때문에, 부작용이 발병되는 문제가 있다. 따라서, 임상학적으로 선택성이 높은 항콜린제를 개발하는 것이 요구되었다.
무스카린 아세틸콜린 수용체에 대한 길항제로서, 치환제로서 이미다졸 그룹을 갖는 5-[1-(이미다졸)메틸]-3,3-이치환-2(3H)-푸라논 유도체가 문헌(일본 공개특허공보 제(평)4-103581호)에 기재되어 있으나, 이들 화합물은 구조면에서 본 발명의 화합물과 상이하고 활성면에서도 여전히 만족스럽지 않다.
본 발명은 심장의 무스카린 아세틸콜린 수용체보다 평활근의 무스카린 아세틸콜린 수용체에 대한 선택성이 크고 길항 활성이 보다 강력한 약제를 제공한다.
본 발명자들은 상기 목적을 위해 이미다졸 유도체에 착안하여 집중적으로 연구한 결과, 일반식(1) 또는 일반식(2)의 이미다졸 유도체가 강력한 항콜린 활성, 특히 소화관, 기관(氣管), 방광 등의 평활근의 무스카린 수용체에 대한 선택성 및 강력한 길항 활성을 갖고 있음을 발견하여 본 발명을 완성 하였다.
상기식에서,
R1은 치환체를 가질 수 있는 페닐 그룹 또는 티에닐 그룹이고,
R2는 시아노 그룹, 카복실 그룹, CONR7R8그룹(여기서, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이거나, R7과 R8은 헤테로 원자를 함유할 수 있는 알킬렌 쇄에 의해 환을 형성할 수 있다) 또는 COOR9그룹(여기서, R9는 저급 알킬 그룹이다)이며,
R3은 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이고,
R4, R5및 R6은 각각 독립적으로 수소원자, 치환체를 가질 수 있는 저급 알킬그룹 또는 사이클로알킬 그룹이거나, R5및 R6의 위치에서 벤젠 환과 함께 축합 환을 형성할 수 있으며,
R10은 저급 알킬 그룹 또는 치환체를 가질 수 있는 아르알킬 그룹이고, m은 1 내지 6의 정수이며,
Z는 할로겐 원자이다.
이러한 이유로 인해, 본 발명의 화합물은 과민성 장 증후군, 게실(憩室) 질환(diverticulum disease), 기능성 설사, 식도무이완증 및 분문 경련등의 소화관 자동 운동성 장애 치료; 담도 및 요도의 경련, 요실금증의 치료; 만성 기도 폐색성 질환의 치료에 유용하다.
본 발명에서 사용된 페닐 그룹의 "치환체"란 용어는 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹, 니트로 그룹, 페닐 그룹 등을 의미한다. 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
용어 "저급 알킬 그룹"은 탄소수 1 내치 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸 및 이소프로필을 의미한다.
용어 "저급 알콕시 그룹"은 산소원자에 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이 결합된 그룹, 예를 들면, 메톡시 그룹, 에톡시 그룹 및 이소프로폭시 그룹을 의미한다.
용어 "저급 알킬 그룹의 치환체"는 할로겐, 저급 알콕시 그룹, 하이드록실 그룹, 페닐 그룹 등을 의미한다.
용어 "사이클로알킬 그룹"은 탄소수 3 내지 8의 지환족 탄화수소, 예를 들면, 사이클로프로필 및 사이클로헥실을 의미한다.
용어 "아르알킬 그룹"은 치환체를 가질 수 있는 페닐 그룹에 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 그룹이 결합된 그룹, 예를 들면, 벤질 및 페닐에틸을 의미한다.
용어 "헤테로 원자"는 산소원자, 황원자 및 질소원자를 의미한다.
본 발명에 있어서 , 일반식(3)의 화합물은 일반식(4)의 화합물을 바람직하게는 염기의 존재하에서 일반식(5)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기식에서,
R1, R3, R4, R5, R6및 m은 위에서 정의한 바와 같고,
X는 이탈 그룹이다.
본원에서 용어 "이탈 그룹"은 할로겐, 지방족 설포닐옥시 그룹(예: 메탄설포닐옥시 그룹), 아릴설포닐옥시 그룹(예: 톨루엔설포닐옥시 그룹) 등을 의미한다.
당해 반응은 0 내지 200℃, 바람직하게는 60 내지 150℃에서 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, N,N'-디메틸이미다 졸리디돈, 디메틸 설폭사이드 또는 크실렌과 같은 유기 용매 속에서 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 무기 염기, 또는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 유기 염기의 존재하에서 수행될 수 있다.
또한, 본 발명에서, 일반식(6)의 화합물은 일반식(7)의 화합물을 바람직하게는 염기의 존재하에서 일반식(5)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기식에서,
R1, R3내지 R8및 m은 위에서 정의한 바와 같고,
X는 이탈 그룹이다.
당해 반응은 0 내지 200℃, 바람직하게는 60 내지 150℃에서 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, N,N'-디메틸이미다 졸리디돈, 디메틸 설폭사이드 또는 크실렌과 같은 유기 용매 중에서 알칼리 금속 수산화물(예: 수산화나트륨 또는 수산화칼륨) 또는 금속 탄산염(예: 탄산나트륨 또는 탄산칼륨)과 같은 무기 염기, 또는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 유기 염기의 존재하에서 수행될 수 있다.
또한, 본 발명에서, 일반식(8)의 화합물은 일반식(3)의 화합물을 가수분해하여 제조할 수 있다.
상기식에서,
R1, R3내지 R6및 m은 위에서 정의한 바와 같다.
당해 반응은 0 내지 150℃, 바람직하게는 100 내지 150℃에서 황산 또는 폴리인산 등의 산성 수용액 속에서 또는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨등의 알칼리성 수용액 속에서 수행할 수 있다.
또한, 본 발명에서 일반식(9)의 화합물은 일반식(3)의 화합물을 가알콜 분해하여 제조할 수 있다.
상기식에서,
R1, R3내지 R6, R9및 m은 위에서 정의한 바와 같다.
당해 반응은 0 내지 150℃, 바람직하게는 100 내지 150℃에서 황산과 같은 무기산 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 유기산의 존재하에 수성 알콜 속에서 수행할 수 있다.
또한, 일반식(10)의 화합물은 일반식(11)의 화합물을 일반식(12)의 화합물과 불활성 기체하에서 반응시켜 제조할 수 있다.
R1- Y (12)
상기식에서,
R1, R3내지 R6및 m은 위에서 정의한 바와 같고,
R11은 저급 알킬 그룹이며,
Y는 리튬 또는 마그네슘 할로게나이드이다.
당해 반응은 -78 내지 30℃에서 무수 테트라하이드로푸란 또는 에테르속에서 수행할 수 있다.
또한, 일반식(2)의 화합물은 일반식(1)의 화합물을 일반식(13)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
R10- Z (13)
상기식에서,
R1, R2내지 R6, R10및 m은 위에서 정의한 바와 같고,
Z는 할로겐 원자이다.
당해 반응은 아세톤, 에탄올, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 유기 용매 속에서 0 내지 100℃에서 수행될 수 있다.
또한 비대칭 탄소를 함유하는 본 발명의 이미다졸 유도체의 경우에는 광학 이성체가 존재하며, 이들 이성체 및 혼합물도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 신규 화합물은 약제학적으로 허용가능한 무기산(예: 염산, 황산, 브롬화수소산 및 인산) 또는 유기산(예: 말레산, 푸마르산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산 및 벤젠설폰산)을 통상의 방법으로 반응시켜 산 부가염을 형성할 수 있다.
본 발명의 신규 화합물은 정제, 캅셀제, 과립제, 산제, 흡입제, 시럽제 등의 형태로 경구 투여되거나 주사 또는 좌제 등에 의해 비경구 투여될 수 있다.
본 발명을 실시하기에 가장 바람직한 양태
아래에, 실시예를 기본으로 하여 본 발명을 상세히 설명한다.
실시예 1
4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부티로니트릴 ·하이드로클로라이드
4-브로모-2,2-디페닐부티로니트릴(3.00g, 10.0mmol), 2-메틸이미다졸(2.46g, 30.0mmol), 트리에틸아민(1.40ml, 10.0mmol) 및 디메틸포름아미드(50ml)를 혼합하고 150℃의 밀폐 튜브 속에서 30시간 동안 가열하에 교반한다. 이 용액을 물에 붓고 벤젠으로 추출한다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(용출용매: 디클로로메탄:에탄올 = 10:1)로 정제하고 염화수소- 에테르 용액으로 염산염을 형성시킨다. 이어서, 이를 에틸 아세테이트로 재결정화하여 표제화합물 2.60g을 무색 분말로서 수득한다.
수율: 77%.
융점: 157 내지 158.5℃
원소분석(%): C20H19N3·HCl·H2O
계산치 C: 67.50 H: 6.23 N: 11.81
실측치 C: 67.55 H: 6.21 N: 11.99
1H-NMR(CDCl3, δ), 7.35-7.42(10H, m), 6.90(1H, s), 6.77(1H, s), 3.90-3.94(2H, m), 2.75-2.79(2H, m), 2.25(3H, s)
실시예 2 내지 10
실시예 1의 방법에 따라, 아래 화합물들을 제조한다(표 1).
[표 1]
실시예 11
4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부틸아미드
4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부티로니트릴(7.83g, 26.0mmol)과 70% 황산(50ml)을 혼합하고 140 내지 150℃에서 40분 동안 교반한다. 반응용액을 알칼리화하고 클로로포름과 에탄올과의 혼합 용매(5:1)로 추출한다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트-에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 2.02g을 무색 침상 결정으로서 수득한다.
수율: 32%.
융점 : 189 내지 190℃
원소분석(%) : C20H21N3O
계산치 C: 75.21 H: 6.63 N: 13.16
실측치 C: 74.98 H: 6.80 N: 13.00
1H-NMR(CDCl3, δ), 7.31-7.42(10H, m), 6.85(1H, s), 6.73(1H, s), 5.49(1H, s), 5.33(1H, s), 3.77-3.82(2H, m), 2.69-2.74(2H, m), 2.23(3H, s)
실시예 12 내지 20
실시예 11의 방법에 따라서 , 다음 화합물들을 제조한다(표 2).
[표 2]
실시예 21
4-(2-이소프로필-3-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부틸아미드·요오다이드
4-(2-이소프로필-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부틸아미드 (250mg, 0.720mmol), 메틸 요오다이드(5.0ml), 아세톤(100ml) 및 에탄올(1.0ml)을 밀폐 튜브 속에서 10시간 동안 가열하에 교반한다. 반응액을 농축시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트-에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 0.35g을 담황색 침상 결정으로서 수득한다.
수율: 99%.
융점: 238 내지 239℃
원소분석(%) : C23H28IN3O
계산치 C: 56.45 H: 5.77 N: 8.59
실측치 C: 56.35 H: 5.64 N: 8.73
1H-NMR(d6-DMSO, δ), 7.64(1H, s), 7.61(1H, s), 7.46(1H, s), 7.31-7.43(10H, m), 6.88(1H, s), 3.81-3.88(5H, m), 3.24-3.30(1H, m), 2.73-2.78(2H, m), 1.16(6H, d, J=7.3Hz)
실시예 22 내지 26
실시예 21의 방법에 따라서, 다음 화합물들을 합성한다(표 3).
[표 3]
실시예 27
3-(2-메틸-1-이미다졸릴)-1,1-디페닐프로판올
200ml들이 2구 플라스크에, 아르곤 대기하에, 무수 테트라하이드로푸란 중의 에틸 3-(2-메틸-1-이미다졸릴)프로피오네이트(3.37g, 18.5mmol) 용액을 0℃에서 1.8M 페닐 리튬 용액 50ml에 가한다. 3.5시간 동안 10℃에서 교반한 후, 혼합물을 실온에서 밤새도록 방치한다. 반응액을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 포화 염수 용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(용출 용매; 에틸 아세테이트: 에탄올 = 10:1)로 정제한 다음 n-헥산-에틸 아세테이트로부터 재결정화한다. 이를 에탄올-벤젠으로부터 추가로 재결정화하여 표제 화합물 320mg을 흰색 침상 결정으로서 수득한다.
수율: 6%.
융점: 212 내지 214℃
원소분석(%): C19H20N2O·1/10H2O
계산치 C: 77.57 H: 6.92 N: 9.52
실측치 C: 77.66 H: 6.87 N: 9.24
1H-NMR(CDCl3, δ), 7.22-7.44(10H, m), 6.80(1H, s), 6.72(1H, 2), 3.79-3.84(2H, m), 2.90(1H, brs), 2.64-2.69(2H, m), 2.18(3H, s)
실시예 28
3-(2-메틸-1-이미다졸릴)-1,1-디페닐부탄올
에틸 3-(2-메틸-1-이미다졸릴)부티레이트 3.60g(18.3mmol)을 에틸3-(2-메틸-1-이미다졸릴)프로피오네이트 대신에 사용하는 것을 제외하고는 실시예 24와 동일하게 수행하여 표제 화합물 600mg을 흰색 결정으로서 수득한다.
수율: 11%.
융점: 168 내지 169℃
원소분석(%): C20H22N2O·1/5H2O
계산치 C: 77.49 H: 7.28 N: 9.04
실측치 C: 77.21 H: 7.18 N: 8.90
1H-NMR(CDCl3, δ), 7.19-7.42(10H, m), 6.87(1H, d, J=2.0Hz), 6.85(1H, s), 4.25(1H, sixtet, J=6.2Hz), 2.75(2H, d, J=5.9Hz), 2.52(1H, brs), 2.00(3H,s), 1.34(3H, d, J=6.9Hz)
실시예 29
실시예 1의 방법에 따라서 다음 화합물들을 합성한다(표 4).
[표 4]
실시예 30 내지 33
실시예 11의 방법에 따라서 다음 화합물들을 합성한다(표 5).
[표 5]
실시예 34 내지 53
실시예 21의 방법에 따라서 다음 화합물들을 합성한다(표 6 및 표 7).
[표 6]
[표 7]
실험예
1. 기니아 피그의 회장과 심방에서의 항콜린 작용
수컷 하틀리계 기니아 피그를 두부를 타격하고 출혈시켜 희생시킨다.
회장 단편(길이 약 3cm)을 티로드 용액을 함유하는 기관 욕(organ bath)에서현탁시키고 32℃에서 O295%와 CO25%와의 혼합물로 평형화시킨다.
욕에 계속적으로 첨가된 아세틸콜린(ACh)에 대한 반응은 1g 장력하에 등장적으로 기록된다. ACh의 투여-반응 곡선은 ACh 부하전에 5분 동안 욕에 첨가된 각종 농도의 시험 화합물의 부재 및 존재하에 측정된다.
무스카린 수용체에 대한 시험 화합물의 친화성(pA2)은 쉴드법[참조: Arunlakshana, 0. and Schild, H.O (1959) Brit. J. Pharmacol., 14 48-58]에 따라서 측정한다.
분리한 심방을, 티로드 용액을 함유하는 기관 욕에서 0.5g 장력하에 현탁시키고 32℃에서 O295%와 CO25%로 가스화한다.
투여-반응 곡선은 ACh의 누적 첨가로 수득하고 평형 시간 10분하에 각종 농도의 시험 화합물의 존재하에 반복한다.
시험 화합물의 친화성은 회장에 대해서 기재한 바와 같이 측정된다. 표 8에 결과를 제시한다.
[표 8]
본 발명의 화합물은 기니아 피그 회장의 무스카린 수용체에 대한 친화성은 높지만 심장의 무스카린 수용체에 대한 친화성은 매우 낮다.
특히, 실시예 8, 11 및 14의 화합물로 수득한 친화성은 심장의 수용체에 비해 회장의 수용체에 대해서 10배 크다.
2. 율동적 방광 수축에 대한 효과
수컷 위스타계 래트를 할로탄 마취하에 반듯하게 뉘어 고정시키고 중앙선을 따라서 하 복부를 작게 절개하여 이를 통해 벌룬-팁 카테테르를 방광속으로 삽입시킨 후 봉합시킨다. 카테테르를 봉합된 복부 절개부의 상부 말단에서 꺼내어 압력 변환기와 연결시킨다.
벌룬을 약 0.1 내지 0.3ml의 물로 채운다. 방광의 율동 수축이 방광내압 한계치로 일치하게 된 후, 시험 화합물을 십이지장 내로 주입한다. 억제 효과는 방광 수축의 진폭의 감소로부터 평가된다. 본 발명의 화합물은 0.03mg/kg 이상의 투여량으로 방광 수축의 진폭을 감소시켰다.
3. 베탄에콜로 유발된 설사에 대한 효과
시험 화합물을 수컷 ICR 마이스에 경구로 투여하고 30분 후에 베탄에콜 20mg/kg을 피하 주사한다. 설사 증상은 베탄에콜을 투여하고 0.5시간 후까지 관찰된다.
본 발명의 화합물은 0.06mg/kg 이상의 투여량으로 억제 효과를 나타낸다.
4. 기니아 피그 기관에서의 항콜린 작용
수컷 하틀리계 기니아 피그의 두부를 타격하고 출혈시켜 희생시킨다.
기관의 링 스트립을 티로드 용액으로 채워진 기관 욕에서 현탁시키고 37℃에서 방치했다가 O295%와 CO25%와의 혼합물로 기체화한다.
ACh에 대한 반응은 1g 장력하에 등장적으로 기록된다. 농도-반응 곡선은 연속적인 ACh의 첨가로 수득되고 평형 시간 10분 하에 각종 농도의 시험 화합물의 존재하에 반복된다.
무스카린 수용체에 대한 시험 화합물의 친화성(pA2)은 쉴드법[참조: Arunlakshana, O. and Schild, H.O (1959), Brit. J. Pharmacol., 14 48-58] 또는 반 로슘법[참조: van Rossum, J. M. (1963), Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 143 299-330]에 따라서 측정한다.
결과는 표 9에 제시되어 있다.
[표 9]
본 발명의 화합물의 친화성(pA2)은 심장의 무스카린 수용체에 비해 기관의 무스카린 수용체에 대해서 상당히 크다.
산업상의 이용 가능성
위에서 기술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 과민성 장 증후군, 폴라키우리아(pollakiuria) 및 뇨실금과 같은 배뇨곤란, 및 만성 기도 폐색성 질환을 치료하는 데 임상적으로 유용할 것이다.

Claims (14)

  1. 일반식(1)의 이미다졸 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기식에서,
    R1은 페닐 그룹 또는 4-플루오로페닐 그룹이고,
    R2는 시아노 그룹 또는 CONH2그룹이며,
    R3은 수소원자 또는 메틸 그룹이고,
    R4는 수소원자, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, t-부틸 그룹 또는 사이클로프로필 그룹이며,
    R5및 R6은 각각 독립적으로 수소원자, 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 프로필 그룹이거나,
    R5과 R6은 함께 -CH=CH-CH=CH-를 형성하며,
    m은 1 내지 4의 정수이다.
  2. 일반식(2)의 이미다졸 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기식에서,
    R1은 페닐 그룹이고,
    R2는 CONH2그룹이며,
    R3은 수소원자이고,
    R4는 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 프로필 그룹이며,
    R5및 R6은 각각 독립적으로 수소원자이고,
    R10은 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, 부틸 그룹 또는 페닐메틸 그룹(여기서, 페닐 그룹은 할로겐 원자, 메틸 그룹, 니트로 그룹 또는 페닐 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있다)이며,
    m은 1 내지 3의 정수이고,
    Z는 할로겐 원자이다.
  3. 제1항에 있어서, 5-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐 펜탄니트릴인 이미다졸 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항에 있어서, 6-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐 헥산니트릴인 이미다졸 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항에 있어서, 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐 부틸아미드인 이미다졸 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제1항에 있어서, 4-(2-이소프로필-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부틸아미드인 이미다졸 유도체 및 약제학적으로 허용 되는 이의 염.
  7. 일반식(4)의 화합물을 일반식(5)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는, 일반식(3)의 화합물 및 이의 염의 제조방법.
    상기식에서,
    R1은 페닐 그룹 또는 4-플루오로페닐 그룹이고,
    R3은 수소원자 또는 메틸 그룹이며,
    R4는 수소원자, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, t-부틸 그룹 또는 사이클로프로필 그룹이고,
    R5및 R6은 각각 독립적으로 수소원자, 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 프로필 그룹이거나,
    R5와 R6은 함께 -CH=CH-CH=CH-를 형성하고,
    m은 1 내지 4의 정수이며,
    X는 이탈 그룹이다.
  8. 일반식(7)의 화합물을 일반식(5)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는, 일반식(6)의 화합물 및 이의 염의 제조방법.
    상기식에서,
    R1은 페닐 그룹 또는 4-플루오로페닐 그룹이고,
    R3은 수소원자 또는 메틸 그룹이며,
    R4는 수소원자, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, t-부틸 그룹 또는 사이클로프로필 그룹이고,
    R5및 R6은 각각 독립적으로 수소원자, 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 프로필 그룹이거나,
    R5와 R6은 함께 -CH=CH-CH=CH-를 형성하고,
    R7및 R8은 각각 독립적으로 수소원자이며,
    m은 1 내지 4의 정수이고,
    X는 이탈 그룹이다.
  9. 일반식(3)의 화합물을 가수분해시킴을 특징으로 하는, 일반식(8)의 화합물 및 이의 염의 제조방법.
    상기식에서,
    R1은 페닐 그룹 또는 4-플루오로페닐 그룹이고,
    R3은 수소원자 또는 메틸 그룹이며,
    R4는 수소원자, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, t-부틸 그룹 또는 사이클로프로필 그룹이고,
    R5및 R6은 각각 독립적으로 수소원자, 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 프로필 그룹이거나,
    R5와 R6은 함께 -CH=CH-CH=CH-를 형성하고,
    m은 1 내지 4의 정수이다.
  10. 일반식(1)의 화합물을 일반식(13)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는, 일반식(2)의 화합물의 제조방법.
    R10- Z (13)
    상기식에서,
    R1은 페닐 그룹이고,
    R2는 CONH2. 그룹이며,
    R3은 수소원자이고,
    R4는 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 프로필 그룹이며,
    R5및 R6은 각각 독립적으로 수소원자이고,
    R10은 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, 부틸 그룹 또는 페닐메틸 그룹(여기서, 페닐 그룹은 할로겐 원자, 메틸 그룹, 니트로 그룹 또는 페닐 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있다)이며,
    m은 1 내지 3의 정수이고,
    Z는 할로겐 원자이다.
  11. 일반식(1)의 이미다졸 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는, 배뇨 장해 치료용 약제 조성물.
    상기식에서,
    R1은 페닐 그룹 또는 4-플루오로페닐 그룹이고,
    R2는 시아노 그룹 또는 CONH2그룹이며,
    R3은 수소원자 또는 메틸 그룹이고,
    R4는 수소원자, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, t-부틸 그룹 또는 사이클로프로필 그룹이며,
    R5및 R6은 각각 독립적으로 수소원자, 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 프로로필 그룹이거나,
    R5과 R6은 함께 -CH=CH-CH=CH-를 형성하며,
    m은 1 내지 4의 정수이다.
  12. 일반식(1)의 이미다졸 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는, 과민성 장 증후군 치료용 약제 조성물.
    상기식에서,
    R1은 페닐 그룹 또는 4-플루오로페닐 그룹이고,
    R2는 시아노 그룹 또는 CONH2그룹이며,
    R3은 수소원자 또는 메틸 그룹이고,
    R4는 수소원자, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, t-부틸 그룹 또는 사이클로프로필 그룹이며,
    R5및 R6은 각각 독립적으로 수소원자, 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 프로필 그룹이거나,
    R5과 R6은 함께 -CH=CH-CH=CH-를 형성하며,
    m은 1 내지 4의 정수이다.
  13. 일반식(1)의 이미다졸 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는, 만성 기도 폐색성 질환 치료용 약제 조성물.
    상기식에서,
    R1은 페닐 그룹 또는 4-플루오로페닐 그룹이고,
    R2는 시아노 그룹 또는 CONH2그룹이며,
    R3은 수소원자 또는 메틸 그룹이고,
    R4는 수소원자, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, t-부틸 그룹 또는 사이클로프로필 그룹이며,
    R5및 R6은 각각 독립적으로 수소원자, 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 프로필 그룹이거나,
    R5과 R6은 함께 -CH=CH-CH=CH-를 형성하며,
    m은 1 내지 4의 정수이다.
  14. 일반식(2)의 이미다졸 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는, 만성 기도 폐색성 질환 치료용 약제 조성물.
    상기식에서,
    R1은 페닐 그룹이고,
    R2는 CONH2그룹이며,
    R3은 수소원자이고,
    R4는 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 프로필 그룹이며,
    R5및 R6은 각각 독립적으로 수소원자이고,
    R10은 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, 부틸 그룹 또는 페닐메틸 그룹(여기서, 페닐 그룹은 할로겐 원자, 메틸 그룹, 니트로 그룹 또는 페닐 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있다)이며,
    m은 1 내지 3의 정수이고,
    Z는 할로겐 원자이다.
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