JPS63196574A - １，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、次の一般式（１） 一オン誘導体及びその酸付加塩の製造に関する。

下記一般式（１′） （式中、ｎは前記と同じ） で表わされる１、３−オキサゾリジン−２−オン誘導体
は本発明者ら、により、優れたグルタミン酸遮断作用及
び貧血性除脳固縮標本に対する固縮緩解作用を有し、医
薬品及び農薬として有用な化合物であることが知られて
いる。（特開昭６１−８３１７０）一般的に、このよう
な化合物の光学活性体を得るためには、原料から目的物
に至る経路のどこかで光学分割を行う必要が生じ、かか
る光学分割を行うためには高価な光学分割剤が必要で、
又場合により保護基等の導入という余分な工程が必要と
なる。

従って、本発明の目的は、原料としてＤ又はＬ−ロイシ
ンを用い、特段の保護を導入せず、酸り応を用いること
で、上記の問題を解決し収率よく又５段階という短い工
程数で光学活性１．３−オキサゾリジン−２−オン誘導
体を得る方法を提供することにある。

すなわち本発明は、光学活性ロイシンに５塩化リンを反
応させ、 とし、これにルイス酸の存在下、ベンゼンを反応させ、 還元して、 Ｉ 物とし、これに 一般式 ％式％（） （Ｘ、　Ｙはそれぞれハロゲン原子、低級アルコキシ基
、アミノ基、又はト を特徴とする 一般式 製法に関する。

又、本発明は上記一般式（Ｖｌ）で表わされる化合物を
、更に炭酸アルカリ、又は重炭酸アルカリの存在下 一般式 （式中、２はハロゲン原子、トシル オキシ基又はメシルオキシ基を示し、 ｎは４〜６の整数を示す） で表わされる化合物と反応させ所望により生成物を酸付
加塩とすることを特徴とする 一般式 （式中、ｎは前記と同じ） で表わされる化合物及びその酸付加塩の製法に関する。

本発明方法において、光学活性ロイシンに５塩化リンを
反応させ、一般式（ｆｆ）で表わされる化金物赤峰−−
ｉは、公知の方法ｃチー。ディー。

コツプルら、ジャーナル　オブ　ザ　アメリカンケミカ
ル　ソサエティ、■、　６１９９　（１９５６）、　Ｋ
、Ｄ。

Ｋｏｐｐｌｅ　ａｔ　ａｌ、　Ｊ、Ａ＋＋＋、Ｃｈｅｍ
、Ｓｏｃ、、７８．６１９９（１９５６）　）に従って
、あるいはこの公知の方法に準じて容易に製造すること
ができる。

得られた前記一般式（ｆｆ）で表わされる化合物は単離
、精製することなく、反応混合物のまま次のフリーゾル
タラフッ反応に使用することもできる。

一般式（ｍ）で表わされる化合物は、前記一般式（ＩＩ
）で表わされる化合物とベンゼンとのフリーゾルタラフ
ッ反応により得ることができる。

フリーデルクラフッ反応における溶媒としては、この種
の反応に通常に使用されているものを使用二硫化炭素な
どをも使用することもできる。

触媒であるルイス酸としては、たとえば無水塩化アルミ
ニウム、四塩化錫、三フフ化ホウ素、塩化亜鉛、塩化チ
タンなどの一種またはこれらの二種以上を混合して使用
することができる。これらルイス酸の中でも無水塩化ア
ルミニウムなどが好ましい。

ルイス酸の使用量は、前記−・般式（ｎ）で表わされる
化合物に対して、通常、２〜１０倍モルであり、好まし
くは２〜３倍モルである。

フリーゾルタラフッ反応における反応温度は、５０〜１
００℃で、反応時間は、２〜６時間である。

次いで、前記一般式（ＩＩＩ）で表わされ茗化合物は、
還元反応により、前記一般式（ｍＶ）で表わされる化合
物に変換される。

反応は、メタノール、エタノールなどのアルコール類、
テトラヒドロフランなどのエーテル類などの溶媒中で行
なうことができる。

還元反応における反応温度は、−５℃〜＋１５℃の範囲
である。

前記水素化ホウ素ナトリウムの使用量は、前記一般式（
ＩＩＩ）で表わされる化合物に対して、０．５〜１倍モ
ルで、ある。

一般式（Ｖｌ）で表わされる化合物は、前記一般より得
られる。一般式（Ｖ）で表わされる化合物の例としては
、たとえば、炭酸ジエチル、ホスゲン、トリクロロメチ
ルクロロホルメート、クロロ炭酸エチル、尿素等があげ
られる。

一般式（ＩＶ）で表わされる化合物と一般式（Ｖ）で表
わされる化合物との反応は、水酸化ナトリウム等のアル
カリの存在下、エーテル、クロロホルム等の有機溶媒と
水との不均一溶媒中−１０℃〜室温の温度で行なわれる
。一般式（Ｖ）がたとえばクロル炭素エチルなどの場合
は更にひき続いてナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド、アルミニウムイソプロポキシド等の塩基の存
在下、トルエン、キシレン等の有機溶媒中５０℃〜還流
温度で加熱することにより行なわれ、該環化反応は、副
生ずるアルコールを反応溶媒と共に留去することが好ま
しい。

又、一般式（Ｖ）が炭酸ジエチルなどの場合は反応はナ
トリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等の塩基の
存在下、式（ＩＩ／）で表わされる化合物と一般式（Ｖ
）の化合物を無溶媒で５０℃〜る化合物と一般式（Ｖ）
の化合物を無溶媒で１５０〜２５０℃に加熱することに
より行なわれる。

−ａ式（ＶＩ）で表わされる化合物と一般式（■）で表
わされる化合物の反応は、炭酸アルカリ又は、重炭酸ア
ルカリ、好ましくは炭酸カリウム又は炭酸水素カリウム
の存在下、アセトン、メチルエチルケトン、イソブチル
ケトン等の有機溶媒中、５０℃〜還流温度で２〜５０時
間加熱することによりおこなわれる０反応においては、
１モルの化合物（Ｖｌ）に対し、化合物（■）は１〜２
モル、炭酸カリウム若しくは炭酸水素カリウムを２〜８
モル用いることが好ましい、また、一般式（■）で表わ
される化合物は、安定な酸付加塩たとえば塩酸塩の形で
使用することもできる。

一般式（■）で表わされる化合物は、下記一般式（■）
で表わされる化合物（Ｊ、＾ｔａ、　Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ
、　ｓ　７６ｓ２３１７−２２（’５４））に トシル酸、メシル酸又はそれらの反応性誘導体を作用さ
せるか、一般式（■）で表わされる化合物に塩化チオニ
ルを反応せさることにより得られる。

−ａ式（■）で２が塩素の場合は、下記の方法（Ｆ、Ｌ
ｅｏｎａｒｄ　＆　Ｌ、Ｓｉｓ＋ｅｔ、　Ｊ、Ａ＋ｓ、
Ｃｈｅ＋＊、Ｓｏｃ、、７７．２８５５−６０（’５５
））により得ることもできる。

すなわち、１−ブロモ−３−クロロプロパン（ＩＸ）に
一般式（Ｘ）で表わされる化合物を、反応に関与しない
溶媒、たとえばイソプロピルエーテル（ＩＰＩり中で反
応させることにより得られる。

反応温度は、３０〜４０℃が好ましい。

上記本発明方法により得られた一般式（りで表わされる
化合物は常法により、その酸付加塩、たとえば、塩酸塩
、フマル酸塩、メシル酸塩、シェラ酸塩、マレイン酸塩
、酒石酸塩等に導くことができる。

次に実施例、参考例を挙げ本発明を更に詳細に説明する
。

実施例１ 乾燥ベンゼン３．０Ｊに五塩化リン３１９ｇを懸濁させ
、約１０℃に冷却して攪拌しながらＬ−ロイシン１９７
ｇを加えて、１０〜２０℃に４時間攪拌した。その後、
約５℃に冷却しながら無水塩化アルミニウム６００ｇを
加えた０反応部合物を徐々に加熱し、２時間かけて還流
温度に上昇させ、更に２時間加熱還流した。冷却後、反
応混合物を置することにより析出した結晶を濾取し、エ
ーテルで洗浄した後、減圧下に乾燥して白色結晶の標題
化合物２５４ｇ　（収率７５．０％）を得た。イソプロ
パツールから再結晶した標題化合物の物性値は次の通り
である。

ｍｐ；２０６〜２０８℃（分解） 〔α）ｏ：５．４°　（Ｃ１，００７，水）１５８５、
　１５２０．　１４５０．　１２７５゜１２２５、９９
０．７７５．６９５ 実施例２ メタノール３．０１に（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル
−１−フェニルペンタン−１−オン塩酸塩２５４ｇを溶
解し、１０℃以下に冷却しながら水素化ホウ素ナトリウ
ム５６．７　ｇを加えた。同温度で３０分間攪拌した後
、反応混合物を減圧下に濃縮した。濃縮残留物にクロロ
ホルム１．５１、水０．７５ｊ！’、続いて２Ｎの力性
ソーダ水溶液０．７５！を加えて攪拌した。有機層を分
取し、この有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥後
、溶媒を留去して得た白色の粗結晶をｎ−ヘキサンで再
結晶して白色針状結晶の標題化合物１７８ｇ　（収率８
１．９％）を得た。

ｍｐ；７０〜７１℃ 〔α〕。；　−３９，０°　（Ｃ１，０１，エタノール
）１５７０．１４５５．１４４５，１３４０゜１０４５
、　１０２５．　９６５．　７５５．　７４５゜実施例
３ （Ａ） （ＩＲ，２Ｓ）　−２−アミノ−４−メチル−１−フェ
ニルペンタン−１−オール９６．６４　ｇ　（０，５＋
＊ｏｌ）をクロロホルム８００ｔａｌに溶解し、水４０
０ｙｓｌを加えた後、氷冷する。攪拌下１０℃以下でク
ロロ炭酸エチル４７．５ｍＡ’を滴下する。さらに１０
℃以下でクロロ炭酸エチル４７．５ｍｊ！を７．５Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液１５０ｍＩｌと同時に滴下し、両
方の滴下を同時に終了させる。さらに、同温度で３０分
間攪拌を続けた後、有機層を分取し、水層をクロロホル
ム８０ｍ１で抽出する０合わせた有機層を芒硝で乾燥し
、減圧下クロロホルムを留去する。残留物をトルエン１
．５βに溶解し、トルエン２００ｍ１を留去する。アル
ミニウムイソプロポキシド２．０ｇを加え、１時間加熱
還流した後、副生したアルコールを除去するために、ト
ルエン８００ｍ１を留去する。残留物にｎ−ヘキサン６
００ｍｊ！を攪拌下加え、室温で一夜放置する。

析出した白色結晶を濾取、トルエン−ｎ−ヘキサン（１
：　１）　３００　ｖａｌで２回、ｎ−ヘキサン３００
＋＋１で１回洗浄した後、乾燥して標題化合物１０４．
０ｇを得る。（収率９５％）１１ＧＩ；１６３〜１６４
℃ （α）、１−１３７．４°　（Ｃ１，０１６，ＣＨＣｌ
、）１７１５、１３５０．１２５０．１２２０゜１０５
０、９９５．９７０．９５０．７６０゜７２５、６９５ （Ｂ） （ＩＲ，２Ｓ）　−２−アミノ−４−メチル−１−フェ
ニルペンタン−１−オール０．９７　ｇ　（５ｍｍｏｌ
）及び尿素０．６０　ｇ　（１０ｇａｍｏｌ）の混合物
を攪拌下１７０〜１８０℃で３０分間さらに、２００〜
２１０℃で２０分間加熱した。冷却後クロロホルム及び
水を加えクロロホルムで抽出し乾燥した（ＮａｚＳＯ＋
）−クロロホルム溶液をセライト濾過した後、減圧上濃
縮した。残留した黄色結晶（１，０４ｇ）を８０％メタ
ノール（６ｔｓｊ）から再結晶して標題の化合物を白色
結晶として０．６８ｇ得た（収率６２％）。

実施例４ 塩１ｌ−（３−クロロプロピル）ベルヒドロアゼピン１
７．２５　ｇ　（８１，２５ｍｍｏｌ）を水２６＋ｓｊ
！に溶解し、２　Ｎ−ＮａＯＨ水溶液４５．５ｓ＋ｊ＋
を加え、メチルエチルケトン１００ｍｊで抽出した。抽
出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。乾燥剤を濾別した後、濾液に粉末の無水炭酸カリ
ウム２２．４ｇ　（１６２，５ｍｍｏｆ）及び（４Ｓ、
ＳＲ）　−４−（２−メチルプロピル）−５−フェニル
−１，３−オキサゾリジン−２−オン１４．２５ｇ　（
６５ｍｍｏｆ）を加え、撹拌しながら１２時間加熱還流
した０反応混合物を室温まで冷却し不溶物を濾別した後
溶媒を減圧上濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解し
、２Ｎ−Ｈｅ１水溶液１３０ｎ＋１を加え、３０分間撹
拌した。クロロホルム層を分取し、２Ｎ−ＨＣｆｆｉ水
溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤
を濾別し、溶媒を減圧下留去して白色結晶２５．１７ｇ
（収率９８．７％）を得た。この結晶をイソプロパツー
ルに加熱溶解し、ｎ−ヘキサンを加え、再結晶し、白色
結晶の標題化合物２０．６　ｇを得た。

ｍｐ；１８２〜１８４℃（分解） 〔α）　ｏ　　；　＋　１４．５　＠（Ｃ５１ＭｅＯＨ
）ＩＲν、、、（ａｍ−’）　　：２９６０．２９３０
．２８７０．２４７０゜２４３０、１？３０．１４６５
．１４４０゜１４２５、１２４０．１１６５．９９５．
７６５゜７４５、６９５ 実施例５ 塩ａｔ−（３−クロロプロピル）ピペリジン１２．３８
　ｇ　（６２，５醜■ｏ’ｌ）を水（１２，４ｍｊ）に
溶解し、２　ＮＮａＯＨ水溶液（３５ｗ＋１）を加え、
メチルエチルケトンで抽出する。抽出液を合わせて飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、
吸引濾過、メチルエチルケトンで洗浄する０合わせた濾
液と洗液に、無水炭酸カリウム（粉末）　　１７．２５
　ｇ（１２５１ＩＩｌｏｌ）及び（４Ｓ、５Ｒ）−４−
（２−メチルプロピル）−５−フェニル−１，３−オキ
サゾリジン−２−オン１０．９６　ｇ　（５０ｇｍｏｌ
）を加え、攪拌しながら１２時間加熱還流する０反応混
合物を室温まで放冷または冷却し、吸引濾過、メチルエ
チルケトンで洗浄する。濾液及び洗液を合わせて減圧上
濃縮したのち、残留する微黄色油状物をクロロホルム（
１００ｗｎ）に溶解し、２ＮＨＣｊ水溶液（１００ｗＪ
）を加え３０分間攪拌する。クロロホルム層を分取し、
２ＮＨＣｊ！水溶液で洗浄したのち、２　ＮＮａＯＨ水
溶液（１００ａ＋１）を加え３０分間撹拌する。クロロ
ホルム層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥したのち、吸引濾過、クロロホルム洗浄す
る。濾液及び洗液を合わせて減圧下クロロホルムを留去
することにより微黄色油状物を得る。この油状物をエタ
ノール−酢酸エチル（１：　１０）混合溶媒（６５＋ｍ
ｊりに溶解し、メタンスルホン酸４．８０ｇ　（５０ｊ
ｗｓｏｌ）をエタノール−酢酸エチル（１：１０）混合
溶媒（４ｍＪ）と共に加え、室温で攪拌する。析出した
結晶を濾取エタノール−酢酸エチル（１，：２０）混合
溶媒及び酢酸エチルで洗浄、乾燥して標題化合物を白色
結晶として１６．５２　ｇ得る（収率７５％） ｍｐ；１２９〜１３１’ｅ 〔α）　勤ｓ　＋　１１．７　”　（Ｃ５，Ｏ，ＭｅＯ
Ｎ）１７４０、１４２０．１２３５．１２１０゜１１９
０、１１６５．１１５５．１０３０゜１０２０．７７０
，７１０ 参考例１ ｔ”１−（３〜クロロプロピル）ベルヒドロアゼピン １−ブロモ−３−クロロプロパン１５７．４ｇ（１ｍｏ
ｌ）をイソプロピルエーテル（ＩＰＥ）　（２４０ｍｆ
）に溶解する。攪拌下へキサメチレンイミン（１９８，
４ｇ、　　２ｍｏｌ）を約１．５時間で滴下する。

この時、反応温度が３０〜４０℃になるように滴下速度
を調節する。その後３５〜４０℃で１０時間加熱攪拌し
、−夜室温で放置する０反応部合物を水及び飽和食塩水
で洗浄し、芒硝で乾燥する。

芒硝を濾別、ＩＰＥ　（５０ｍｚｘ３）で洗浄する。

濾液と洗液を合わせ、氷冷した飽和ＨＣｊｔ−イソプロ
パツール（ＩＰＡ）溶液（１３０ｍｌ）とイソプロパツ
ール（２７０Ｉｌｌｌ）の混合物中に攪拌下加える。析
出した結晶を濾取、ＩＰＡ−ＩＰＥ　　（１：　１）（
２００ｍｆｆ１Ｘ２）で洗浄、乾燥して標題化合物を１
５９．３ｇ得る。（収率７５％）（ｍｐ；２０６〜２０
７℃（分解））

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、光学活性ロイシンに５塩化リンを反応させ▲数式、
   化学式、表等があります▼で表わされる化合物とし、 これにルイス酸の存在下、ベンゼンを反応させ、▲数式
   、化学式、表等があります▼で表わされる化合物 とし、これを水素化ホウ素ナトリウムにより還元して、 ▲数式、化学式、表等があります▼で表わされる化合物
   とし、 これに ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ、Ｙはそれぞれ
   ハロゲン原子、低級アルコキシ基、アミノ基、又はト リクロロメチルオキシ基を示す） で表わされる化合物を反応させ環化せしめることを特徴
   とする ▲数式、化学式、表等があります▼で表わされる化合物
   の製法。 ２、光学活性ロイシンに５塩化リンを反応させ、▲数式
   、化学式、表等があります▼で表わされる化合物とし、 これにルイス酸の存在下、ベンゼンを反応させ、▲数式
   、化学式、表等があります▼で表わされる化合物 とし、これを水素化ホウ素ナトリウムにより還元して、 ▲数式、化学式、表等があります▼で表わされる化合物
   とし、 これに 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ、Ｙはそれぞれ
   ハロゲン原子、低級アルコキシ基、アミノ基、又はト リクロロメチルオキシ基を示す） で表わされる化合物を反応させ環化せしめて▲数式、化
   学式、表等があります▼で表わされる化合物とし 更にこれを炭酸アルカリ又は重炭酸アルカリの存在下、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｚはハロゲン原子、トシル オキシ基又はメシルオキシ基を示し、 ｎは４〜６の整数を示す） で表わされる化合物と反応させ所望により生成物を酸付
   加塩とすることを特徴とする 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは前記と同じ） で表わされる化合物及びその酸付加塩の製法。