JPS62281860A - アルキレンアミノアルキレン ヘテロ原子基を有するジヒドロ−３，５−ジカルボキシレ−ト - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアルキレンアミノアルキレン　へテロ原子基部
分に３−カルボキシレート基が結合している１、４−ジ
ヒドロピリジン系の複素環状炭素化合物に関する。これ
らの化合物は生体に有用な性質をもっている。

従来４−−ｒリール−１，４−ジヒドロピリジン類化合
物を含む化合物は最近１０年間に開発されている。これ
らはカルシウム拮抗性をもち心臓血管病治療に有用であ
る。このカルシウム抑制効果は血管拡張を仲介すると思
われ喉疾病や高血圧症にこの化合物を有用とする。この
シリーズの標準的化合物はニフェジピン（式１）：であ
り、化学的に４−　（２’−ニトロフェニル）−２，６
−ジメチル−３，５−ジカルボメトキシー１，４−ジヒ
ドロピリジンである。ニフェジピンと関連した４−アリ
ール−１，４−ジヒドロピリジンは１９６９年１２月２
３日公告の米国特許第３，４８５，８４７号の主題であ
る。以後性の置換基を化学的結合基の多様性によりジヒ
ドロピリジンの種々の環位置に組込んだ１，４−ジヒド
ロピリジンについて多くの特許が公告されている。この
種の化合物に関する多数関連特許の多くはジヒドロピリ
ジン核のカルボキシレート基の１又は両方に比較的僅か
な構造変化によりちがっているのである。

米国特許第３９８５７８５号は有用な血管拡張剤、ニカ
ルジピン（２）： とその関連化合物を開示している。

ニカルジピンに関係の化合物の他のシリーズは一般式％
式％ で表わされる。上式中Ｒ２、Ｒ４、ＲａおよびＲ６は前
に多くのジヒドロピリジン文献に反復説明されている多
くの置換基のどれでもよい。しかし１，４−ジヒドロピ
リジン環の３−位置に結合している置換基構造説明に特
別の注意が向けられている。３−位ｆｊ！Ｌ構造部分は
アルキレン鎖によりカルボキシレート基に結合している
第２級又は第３級アミノ官能基より成る。炭素原子２乃
至６のアルキレン基は直鎖でも分岐鎖でもよい。ある場
合アリール又はヘタリール基がアルキレン鎖についてい
る。２アミノ窒素酋換基に対しＲ７は水素又はアルキル
でありＲａはアルギル、アラルキル又はアリールでもよ
い。次の文献はＣ−３構造部分力４）Ｈ（４１ をもつニカルジピン型化合物に関する技術を代表してい
る。

アラキらの米国特許第４，４２３，０５２号は倶がＯで
あり九が１又は２であシ、Ｒ７とＲａがアルキル又はア
リールアルキルであり、Ｒ９が水素でありかつＲ１０が
アリールである化合物を開示している。

に惰がＯ乃至３であシ、外が０又は１であυ、Ｒ７とＲ
６がアルキル又はアラルキルであり　Ｂｅが水素であり
、かつ８１Ｇがアリールである同様の化合物が開示され
た。

ヨーロッパ特許出願１２８，０１０号に慣とｎがＯ乃至
６であり、Ｒ？とＲａがアルキルであり、Ｒ６が置換ア
ラルキルでありかつＲｌＧが水素又はアルキルである化
合物が開示されている。

日本の特開ＪＳ　８１５７７８５Ａ　（Ａｂｓｔｒａｃ
ｔｓ　Ａ３３−７９８６９２／４３）に鴬が０であり外
が１又は２でありＲ７とＲａがアルキルであり、Ｒｏが
水素でありかつＢＩＯが複素環状基である化合物が開示
された。

特許出願、例えば富山化学（株）のＤＥ３５２２−５７
９−Ａ（ＡｂｓｔｒｒＬｅｔｓ　　４８６−００８３３
９１０２）あり、ＷはＱ、　Ｓ又はアルキレンでありＱ
は窒素をもつ複素環である）でちる化合物を開示してい
る。

一般式（５）： で示される化合物は本発明の化合物との関連性は薄い０
この種の化合物は側鎖アミノ窒素原子が一般に５−７員
をもつ環に入っていることにより区別される。るる場金
環は窒素の様な他のへテロ原子をもつ、例えばピペラジ
ン環である。ジヒドロピリジンに似た構造（５）をもつ
この型の代表的文献には次のものがある： ヨーロッパ特許出願８８．９０３−Ａ（吉冨裂栗（株）
）、ヨーロッパ特許出願９４．１５９−Ａ（武田薬品ｃ
株））、ヨーロッパ特許巳願９７、Ｒ２１　（ピレル５
ＰＡ）。

本発明の化合物はへテロ原子と短アルキレン鎖によって
３−カルボキシレート側鎖のアミノ窒素原子に結合して
いる追加アリール又はヘタリール部分をもつ点で轟該分
野で明瞭に区別される。従来技術によって示唆もされず
明らかにさねなかったこの特殊構造が血管拡張剤として
有用な薬理学的性質をもつ化合物を産んだのである。実
際本化合物は分子構造の基本にお（・てまた生理学的作
用においても両方で従来化合物と区別される。本化合物
は従来化合物と同様カルシウムチャンネル阻害性をもつ
めζ本化合物はまた虚血の防止および血小板凝集抑制に
有用な作用をもつことが見出された。結局本発明の化合
物を予想又は示唆する従来文献は全くなかったのである
。

本発明は式Ｉ： で示される化合物およびその酸付加塩に関する。上式中
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ７、ｎ、ＸおよびＺは次の意味を
もつ。Ｒ２、ＲａおよびＲ６は６無関係に低級（ｃｓ−
４）アルキル、ヒドロキシ−低級アルキレン、低級アル
コキシ−低級アルキレン、低級アルキル−アミノ低級ア
ルキレン、又は低級ジアルキルアミノ−低級アルキレン
からえらばれた同種又は異椎でもよい。７低級”とは炭
素原子ｌ乃至４が基を成す意味でありアルキル、アルコ
キシ又はアルキレン等に用いる。例えば低級アルコキシ
−低級アルキレンとｋＺｃ＋−０４アルキレン鎖および
酸素原子で結合されたＣ、−Ｃ，アルキル基をいう。同
様にアルキルアミノアルキルとジアルキルアミノアルキ
ルとは′ＷＪ２級（−ＮＨ−）又は第３級（Ｎミ）アミ
ノ基によシ結合された低級アルキル基と低級アルキレン
鎖をいう。Ｒ１は水素、低級アルキル、フェニル−低級
アルキレン、又はフェニルチオ−低級アルキレンからえ
らばれたものである。外は２又は３の整数をあられす。

Ｘは又ｎ−ＮＲ”−（但しＲＩＩは水素、低級アルキル
、フェニル又はフェニル−低級アルキレンである）でも
よい。Ｘが化学結合であるときに限＃）Ｚは３−インド
リル基であるという条件がある。Ｚは無関係に水素、低
級アルキル又は低級アルコキシ、フェニル−低級アルキ
レン又は３−インドールからえらば九た１乃至３の置換
基で置換されたフェニルより成る群からえらばれる。

本発明の好ましい化合物は式ＩにおいてＲ１，Ｒ６、Ｒ
＠およびＲ？が低級アルキルであり、Ｘがいおう原子又
はＮＲ９でありかつＺがフェニルである様な構造式をも
つ。最も好ましい化合物は外が２でありＲ″がメチルで
あシかつＸがいおう原子又はＮＲ”　である様なもので
ある。

本発明の化合物は光学異性体として存在し、これらの異
性体のラセミ混合物並びに個々の光学異性体自身も本発
明の範囲内である。ラセミ混合物は光学的活性酸で生成
されたジエステリオメル塩を分離した後光学的活性塩基
に転化し戻す様な知られ次男法で個々の異性体に分離で
きる。

上記のとおり本発明はまたこの基本化合物の製薬上許容
される無毒塩にも関する。この塩には有機と無機酸、例
えば塩酸、臭化水素数、りん酸、硫酸、メタンスルフォ
ン醗、酢酸、酒石酸、乳酸、こはく酸、くえん酸、マレ
イン酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタ
ル酸、エンボニツク酸、オナント酸等から訪導された塩
があるが、これらに限定するものではない。

本発明の化合物は適当な出発物質に応用されるノ・ンチ
ュ（Ｈａｔｓｔｓｃｈ）合成反応変法を用いる次の方法
によって生成できる。

特に本発明は下記反応工程図により式Ｉをもつ化合物製
造にハンチェ修正法を用いる。一般反応方法と必要な多
くの中間化合物は既に米国特許第４，４１４，２１３号
に記載されている。この特許は参考とし、て本明細書に
加えておく。

式Ｉをもつ化合物の一般製造法は工程図１に示される単
−法の変法としてみられる０ 前記の製造工程図１に示した一般合成法のＲ１、ＲＩ、
Ｒ６、Ｒ？、Ｒ９、ｓ、　ＸおよびＺは式■に定義した
とおりである。

Ｙは塩素の様なハロゲン、ＮＨＲ”又はＮ（Ｒ丁）（Ｃ
Ｈｔ）％ＸＺのいづれでもよい。Ｌは有機合成法に知ら
れている様な離脱基、例えば臭化物の様なハロゲン化物
、メシレート又はトシレート等を示す。

一般合成法による式Ｉをもつ化合物の製造は■型および
Ｘｖ型中間化合物をそのまま又は種々の反応に不活性な
有機溶媒の存在のいづれかで加熱して式■をもつ化合物
の製造よシ成る。適当する溶媒にはベンゼン、トルエン
、テトラヒドロフラン、ジブチルエーテル、ブタノール
、ヘキサノール、メタノール、ジメトキシエタン、エチ
レングリコール、エタノール、プロパツール等があるが
、これらに限定するものではない。適当な反応温度は約
６０−１５０℃である。他の触媒又は縮合剤は普通必要
ない。必要な中間体エナミンエステル（ＸＶ）は一般に
アミノ分解反応条件（ＮＨ４０Ａｃ／フルコール）のも
とでＶ中間体から生成される。Ｘ■中間体は普通分離さ
れないが直ちに適当な■中間体化合物と反応させられる
。構造式■をもつ中間体アシルシンナメート化合物は一
般に知られたネーベンナーゲル縮合反応条件を用いて製
造される。一般に適当するニトロベンズアルデヒド（Ｘ
Ｘ）と１，３−ジカルボニル化合物（ＸＸＩ）は縮合さ
れて■となる。

次いで式■化合物はサブ構造Ｙによる方法工程をえらぶ
ことによって適当する式■に転化される。ＹがＮ（Ｒ’
）（ＣＨ，）％ＸＺならば（ｃ）に示すとおりＩ＝（で
める。ＹがＣｔならば■は（ａ）に示すとおり化合物■
中間体と反応してＩとなる。ＹがＮＨＲ’であれば■は
（ｂ’）に示すとおり化合物Ｘ■中間体と反応してＩと
なる。最後にＩのＸがいおうであれば！はアルコール中
ナトリウムペリオデートで酸化されて（ｄ）に示すとお
りズルフオキシド螺物となる。

一般合成法のこれらの変法を下記反応工程図で詳細に示
す。

−　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　ゝ喚 工程図２に示したとおりクロロアルカノール（■Ｘフォ
ルムアミド（Ｗ）又はアミノアルカノール（Ｖｆｉ）の
いづれかをジケテン又はメルドラムの酸のいづれかと処
理して生じた中間体１，３−ジカルボニル化合物（Ｖａ
−ａ）をノ・ンチュ縮合修正条件（アンモニウムアセテ
ート／エタノール）で処理した後ＡとＣにおけるとおり
シンナメート中間体（ｌＶ）と反応させ又はＸ■の加水
分解によりＩｂとした後Ｂにおけるとおり中間体Ｘ■と
反応させて望む式■をもつ生成物かえられる。反応工程
図２に示す合成法はジケテンの使用を示ししたがってＨ
２ｔ、メチルとするが、メルドラムの酸は工程図３に示
すとおり使用できる。メルドラムの酸はメルクインデッ
クス１０版５６３５、Ｒ２８ページ（１９８３）に記載
されている。

化合物の８２はメチル以外のものである。

Ｃ３Ｏ，シンンンとしてのメルドラムの酸の使用の更に
詳細はＹ、オイカワらのＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈａｍ、　
　４３．２ｏ８７（１９７８）にあシ。

本発明化合物はカルシウムイオン阻止活性、虚血による
組織傷害抑制および血小板凝集抑制などの多くの有効な
薬理的性質をもつことが見出さｔｌｆｃ、この薬理的性
質は本発明化合物による心臓血管病治療における有用性
の前兆となると思われる。詳述すればカルシウム阻止活
性の他に虚血防止活性および（又は）小板凝集防止性を
もつ化合物は心筋虚血、高血圧、間欠性成行症および（
又は）うつ血性心臓麻痺の治療に有用な特有の生物学的
プロフィルをもつ。

カルシウムイオン進入遮断はラットの背面大動脈、門靜
脈および気管の様な稲々の平滑筋系にお（・て研究され
た。

一般に本発明の好ましい化合物は関連化合物ニカルジピ
ンと同じ又は比較して改良された効力をもつカルシウム
進入遮断活性をもつ。

本発明のえらばれた化合物は虚血傷害から心臓組織を保
護する薬効を示すため開発されたインビトロ及びインビ
ボ試験によっても検べられた。（ローゼンペルガーらの
Ｌｉｆｅ　Ｓａｉ、、　　３４．１３７９（１９８４）
参照）この試験は高エネルギーホスフェートの漸進減液
法と虚血心筋層の致命的細胞傷害開始との間の知られた
関係を用いる。この試験の結果は本発明の化合物が抗虚
血作用に効力あることを示している。この活性は虚血に
よって生ずる自己溶解保護ができない関連ニカルジピン
から本発明化合物を明瞭に区別する。

結局本発明の化合物は血小板機能の種々の形態を有効に
抑制する。この代表的な効力はコラーゲンによっておこ
る血小板凝集に対する本化合物の抑制力である。

要するに前記薬理的試験によって示された生物学的活性
を考慮すれば本発明化合物は高血圧症と虚血関連症に使
用するに適した心臓血管性をもつ。したがって本発明の
他の態様は高血圧又は虚血関連症の治療を要する補光動
物に式Ｉをもつ化合物又はその製薬上許容されｆｃ酸付
加塩の有効量を投与することより成る上記補光動物の症
状改善法に関する。

一般に本発明化合物は関連系ニフェジピンと同様の方法
で投与され、毎日の経口薬量は約１０乃至約６０Ｉｎ９
、好ましくは１０乃至２０１ｋｇを毎日１乃至３回に分
けて投与するのである。ある場合より少量で十分な治療
効果が入られるが、より大量が必要な場合もある。臨床
用には薬量と服用法は安全な尋問的判断を用い年令、体
重と患者の状態、投与方法および病気の特性と軽重を考
慮して十分調節する必要がある。本発明化合物は経口投
与が好ましい。

本明細書で使う１全身的投与”とは経口、ｌ膓および非
経口（即ち筋肉内、静脈内および皮下）投与法をいう。

一般に本発明の化合物を経口投与するとき、それが好ま
しい方法であるが、非経口投与する少量の薬剤と同じ効
果を生ずるに多量の薬剤が必要である。よい臨床法によ
れば本化合物を危険な又はめん七°うな副作用なしに有
効な高血圧および（又は）阻血防止効果を生ずる濃度で
投与するとよい。

治療的に本化合物は一般に式Ｉをもつ化合物又はその製
薬的酸付加塩の有効な高血圧および（又は）虚血抑制量
と製薬上許容される単体より成る製薬組成物として与え
られる。この治療用の製薬組成物は本発明の少なくとも
ｌ化合物９５乃至０．５％を固体、準固体又は液体稀釈
剤の１又は２以上、増１１３！ｉ１１，および＃毒、不
活性製薬上計容される調合補助剤より成る担体と共に含
む。この製薬組成物は服用単位形態であるとよい。即ち
望む治療反応を生ずる様計真された薬量の部分又は倍数
に相当する一定薬量を含む物理的個別単位がよい。服用
単位は単一薬量の１，２．３又はそれ以上又は単一薬量
の２’　　３又はそれ以下を含むことができる。単一薬
量は一定服用法により１又は２以上の服用単位の１回使
用に普通１日１，２．３又は４回に投与され１　１　　
　　す る日量の全部、２’　　３又は；を投与して望む治療効
果を生ずるに十分な量を含むとよい。他の治療薬も含１
れていてもよい。単位薬剤当シ活性成分約１乃至５０■
を含む製薬組成物が好ましく、普通錠剤、口腔錠、カプ
セル、粉末、水性又は油性懸濁液、シロップ、エリキシ
ール剤および溶液として製造される。好ましい経口用組
成物は錠剤又はカプセル形で、結合剤（例えばシロップ
、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント又
はポリビニルピロリドン）、増量剤（例えば乳糖、砂糖
、コーンスターチ、９ん酸カルシウム、ソルビトール又
はグリシン）　、ｆｆｉ剤Ｃ例、ｊばステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ
）、崩壊剤（例えば澱粉）および湿潤剤（例えばラウリ
ル硫酸ナトＩＪウム）の様な普通の賦形剤を含んでもよ
い。式Ｉ化合物と普通の製薬賦形剤との溶液又は懸濁液
は静脈注射用水溶液又は筋肉内注射用油性懸濁液の様な
非経口用組成物に使われる。望む透明度、安定性および
非経口用途に対する適応性をもつこの組成物は水又はグ
リセリン、プロピレングリコールおよびポリエチレング
リコールの様な多価脂肪族アルコール又はその混合物よ
り成る賦形剤中に活性化合物を０．１乃至１０重量％と
かしてえられる。ポリエチレングリコールは水と有機液
体の両方に可溶であり約２００乃至１５００の分子量を
もつ非揮発性普通液体のポリエチレングリコール混合物
よ構成る。

実施例 本発明を構成する化合物とその製造法は次の実施例を知
ることによって十分諒解されるであろう。実施例は本発
明を単に例証のためのものであり、本発明の範囲を限定
するものと解釈すべきではない。特に断らない限り温度
はすべて摂氏度℃で示している。核磁気共鳴（ＮＭＲ’
）スペクトル特性は比較標準としてテトラメチルシラン
（ＴＭＳ）に対するｐｐｍであられされた化学シフト（
δ）ないう。プロトンＮＭＲスペクトルデータの種々の
シフトにつき報告された面積比は分子中の特殊官能型の
水素原子数に相当する。

多数性に関するシフトの特性は広１重項（ｂｓ）、１重
項（８）、多重項（ｍ）、２重項（ｄ）、２重項２重（
ｄｄ）、３重項（１）又は４重項（ｑ）として報告して
いる。次の記号な用いた：　ＤＭＳＯ−ｄ、（ベルデュ
テロジメチルズルフォキシド）、ＣＤＣ１，（デュテロ
クロロホルム）他は普通のとお九赤外線（ＪＲ）スペク
トル記述は官能基同定値をもつ吸収Ｖｇ波数（ｃＩＩＬ
−’）　のみを含む。ＩＲ測測定稀釈剤として臭化カリ
ウム（ＫＢｒ）を用いて行なった。化合物はすべて十分
元素分析をした。

中間体合成 実施例１゜ クンブタノエート ３−ニトロベンズアルデヒド１５１ｆ（１，００モル）
、メチルアセトアセテート１１６ｆ（１，００モル）、
氷酢醒１０ＴＩＩｔ、ピペリジン４１１Ｉｔおよびベン
ゼン４００−の溶液を２時間還流させた。その間にディ
ーンスターク管をへて水２１−をとシ出した。暗黄色溶
液を大気温に冷すと固化した。濾過しエーテルで洗って
黄色固体生成物１８０？をえた。Ｐ液から更に２３？の
生成物をえて全生成物２０３１（８２％）であった。融
点１４５−１４６℃（文献融点１５８℃：メーヤーらの
Ａｒｇｓ＊＜ｓ、　−Ｆｏｒａｈ／ＤｒｓｇＲａｍ−α
デｃＡ、３１，４０７（１９８１）参照）実施例２゜ 本化合物は実施例１０方法によシモルスケールで製造し
た力（メチルエステルの代りにエチルアセトアセテート
な用いた。エタノールから再晶出させて黄色固体生成物
１８２ｆ（６９％）をえた。融点１０３−１０６℃（文
献７１７（１９０３）参照） 上記方法を用い製造した式■をもつ中間体の追加実施例
を表１に示している。

表　　１ ３　４−ニトロ　エチル　　　　　　　−５１５−６１
５４３−ニトロ　２−クロロエチル　　　　　　　　　
６Ｂ−７６５３−二トロ　３−クロロプロピル　　　−
−６２−ニトロ　メチル　　　　　　　−　　　　油７
　３−ニトロ　メトキシエチル　　　　−−８４−ニト
ロ　ジメチルアミノエチル　　−−Ｂ１式Ｖをもつ中間
体 実施例９゜ ３−クロロプロパツール４７．３９＜０．５０モル）と
接触量のトリエチルアミノに６５℃でジケテン４２９（
０，５０モル）を滴加し完了後反応混合物を６５℃で１
時間撹拌した。蒸留して透明液体生成物７２．９ｆ（８
２％）をえ總１５０酊における沸点７８−８５℃。

実施例１０゜ セテート（Ｖｂ’） 乾燥アセトニトリル２０〇−中の３−アミノプロパツー
ル３７．６ｆ（Ｘ、０．５０モル）の溶液にニーブチル
ブロマイド６９．６Ｐ（０，５６モル）を加え１６時間
還流させた。

溶液を真空濃縮して水１５０−を加え混合物を水酸化ナ
トリウムでアルカリ性とした。塩化メチレンで抽出し抽
出液を濃縮して粗ヒドロキシプロピル第２アミノ４７．
２Ｆをえて、これを１００−のエチルフォーメートにと
り室温で一夜放置した後揮発物質を真空除去した。残渣
のクーゲルロール蒸留（沸点１２６℃／　１，２　ｔｒ
ｉ　）は透明液フォルムアミド中間体（Ｉｌ［）２６．
９　ｆ　（Ｘから収率３４％）をえた。

フォルムアミドを（１５−のトリエチルアミノと混合し
た後ジケテン１４．２９（０−１７モル）をしづかに撹
拌反応混合物に加えた。ジケテン反応中は水浴を用い反
応を冷した。

１０分後に添加を終り更に３０分室温でオレンジ溶液を
撹拌してｖｂをえて、これは精製せずに次工程に使用し
た。

実施例１１゜ この中間Ｖａ化合物は通常生成物Ｉ化合物への転化直前
その場で生成された。

Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−フェニルメチル−エチ
レンジアミノ（ｎ　、１０３ｊ’、４２．９ミリモル）
、３−りロロプロパノール４．７３？（５０，０ミリモ
ル）、微粉砕炭酸カリウム５．９９（４３，ミリモル）
およびよう化ナトリウムの接触貴（約２５ダ）の混合物
を７５−のアセトニトリルにとり６日間還流させた。混
合物を真空製靴し残渣を塩化メチレン中にとり水、１０
％ＨＣ１水溶液（ｖ／ｖ）、水、１０％ＮａＯＨ水溶液
（ｗ／ｇ）、水および塩溶液で順次洗った。炭酸ナトＩ
Ｊウム上で乾燥した後溶媒を真空除去して淡黄色油１３
．３ｒをえた。この物質をフラッシュクロマトグラフ（
シリカ：５％メタノール／クロロホルム）をして無色油
として■中間体化合物５．５Ｓ’（４１％）をえた。中
間休演の少部分をオキザレート塩に転化した。（融点１
０〇−１０２℃） Ｖｃ生成物は１００℃に加熱した油浴中の■生成油（溶
媒使用せず）に当量のジケテンを１＠づつ加えてその場
で生成した。

実施例１２゜ この中間体は実施例１１に記載したと同じ方法を用いた
力ζ出発物質トシてＮ−フェニルメチル−Ｎ′−フェニ
ルチオ−エチレンジアミノ（１１）を用いその場で生成
した。粗反応油をクーゲルロール蒸留して中間体■化合
物を収率５８％でえた。沸点０．１　ｕにおいて１７０
℃。適当するＶｃ生成物は中間休演をジケテンで処理し
てその場で生成した。

アンモニウムアセテート３、Ｒ５ｆ（５００ミリモル）
ｔ−３−クロロプロピルアセトアセテート８．１５ｆ（
実施例９．５０、０　ミリモル）と無水エタノール５０
ａの溶液に加え窒素のもとて１時間還流した。仄いで３
−ニトロベンズアルデヒドとメチルアセトアセテート１
２．５Ｐ（５０，０ミリモル）の縮合で製造したメチル
２−（（３−ニトロフェニル）メチレン〕−３−オクン
ブタノエート（実施例１参照）ｔ１″加ええた黄色溶液
を更に１２時間還流ざぜた。呈温に冷却し溶媒を真空除
去して残渣をエタノールから再晶出ざぞて望む１ＩＩａ
生成物を背合固体としてえた。融点１２５−１３０”。

ＨＭＡ　（ＤＭＳＯｄ６）：　２．１３４　（２１ｍ）
　：　２．３５（６，ａ）：３．４２（２，ｔ、６．５
Ｈｇ）：３．６４（３，ａ）：４．２０（２，ｑ、６．
３Ｈｚ）：５．０７（１、ｓ　）ニア、４０（２，ｓ）
ニア、６４（１，ｓ）：８．０５（２，ｍ）。

ＩＲ（ＫＢデ）　　ニア０５、１１００、１１２０、１
２１５．１３５０．１４９０．１５３０．１６５０．１
６８５．１７００．３３７０゜ ｎ−ブチルホルムアミドプロピルアセトアセテート２３
．１ｆ（Ｖｂ、０．１０モル）を２５０属の無水エタノ
ールに溶液としこれにアンモニウムアセテート７、７　
ｔ　（０，１０モル）をｎ口ええもれた溶液を窒素のも
とて２時間還流させた。メチル２−〔（３−ニトロフェ
ニル）メチンン〕−３−オクンブタノエート２４．９Ｐ
（０，１０モル、■）全加え黄色液を１７時間遣流させ
た。反応混合物を真空濃縮して暗黄色液体粗Ｘ［１５７
Ｐをえた。この残留液ｒ無水メタノール５００１１＃Ｐ
にとりこれに＠ＨＣｌ８．３　＋１ｔ（０，１０モル）
を加えた液を窒素のもとで集流した。２４時間後液管室
温に冷し真２Ｍ縮した。えた物質を塩化メチレン中にと
り抽出液を水酸化アンモニウム液、水および塩溶液で洗
った。塩化メチレン抽出ｇｌＬを併ぜてＭ　Ｑ　Ｓ　Ｏ
，で乾燥しＦ遇しＦ液を真空濃縮して暗黄色油４５、Ｒ
ｆをえた。フラッシュクロマトグラフ（シリカ：５％メ
タノール／クロロホルム）により精製して黄色前生成物
１１１６１６．’１（３８％）をえた。特性を検へるた
め油の少量をトシレート塩に変えアセトニトリルから再
結晶して黄色固体をえた。融点１４２−１４６＠。

ｎＮ−（Ｕｆｆ、）、−λ！ 式■をもつアミノ化合物の多くは市販されており、殆ん
どは有機合成関係者によって矧られている公式方法によ
って製造できる。米国特許第４，３８１，４０１号を参
照されたい。式■をもつ必要な中間化合物の多くは下記
合成法によって示されている一般法により製造できる。

米国特許第４，３８１，４０１号の様な従来文献にした
がい適当するオキサゾリジノン（実施例１７．１８を参
照）の当モル量（５０−１００ミリ−モル）、アニリン
塩酸塩および（又は）チオフェノールおよび漿触量の塩
化リチウム（反応速度を増し創成物を最少とするため反
応混合物に加えた）を窒素雰囲気のもとで１５０−１７
０°Ｃに保った油浴中で加熱撹拌した。油浴温度に運し
た後分解がおこりガスが発生した。５−２４時間後（ガ
ス発生停止又は粗反応混合物のＴＬＣ分析により決定し
た）内容物を室温まで冷した。Ｘが窒素である生成化合
物（ジアミノ塩限塩化合物）をエタノール／エーテル混
合液から再晶出精製した。アミノエチルサルファイド（
Ｘ−８）は６．５Ｎエタノール性ＨＣ１と処理してその
塩酸塩に変えた後エチルエーテル混合液から再晶出させ
た。

実施例１５の方法においてオキサゾリジノンの代りにオ
キサジノンを用いてこの化合物を製造した。

チオフェノール２．７５Ｓ’（２５，０ミリモル）、テ
トラヒドロ−３−メチル−２＃−１，３−才キサジン−
２−オン２、Ｒ１１（２５，０ミリモル、実施例１９）
および接触量（約５■）の塩化リチウムの混合物を１７
０′″の油浴中で窒素のもとで加熱した。約５時間後黄
色液を室温１で冷しクーゲルロール蒸留、（沸点８−５
“”Ｉ　０．３ｍｍ　）により精製して透明液体生成物
３．４Ｆ（７２％）をえた。少量試料をとりｔＪｊＬ酸
塩に変えエタノール／エーテルから再晶出させて無色白
色固体をえた。融点１１９−１２１℃。

乾燥ＴＨＦ　１０　ｏ１１１中に水素化ナトリウム（０
５５モル、ヘキサン洗浄した）冷（水浴）懸濁液を窒素
雰囲気のもとで撹拌しなから１０：Ｉ　　ＴＨＦ：ＤＭ
Ｆ５ＵＯＩｌを温潤した。えた灰色懸濁液を室温にあた
ため２４時間撹拌し、えた白色＠濁液にベンジルブロマ
イド６６ｍｅ（ｏ、ｏ　５６モル）を７１０え室温で２
４時間撹拌した。反応混合物に庄意して２６Ｍの水を７
１１１えた混合物を濃縮しｓｏｏｍｔの水中に注入した
。塩化メチレンで抽出し抽出液を併せ水と塩溶液で洗い
Ｍｇ３咽で乾燥し真空濃縮して黄色油１０４９をえた。

これをクーゲルロール蒸留（沸点１００７０．１ｍｍ　
）で精製し無色液体生成物８１？（収率９２％）をえた
。これを室温で放置すると無色固体となった。融点７６
−７８℃。

実施例１７と同様の方法を反復したが、べ／ジルブロマ
イドの代シにブロモエチルフェニルサルファイドｔ−用
いた。

クロマトグラフ（シリカ：　ＣＨＣｌ、　）により黄色
油組成物オキサゾリジノン（１７％）をえた。

実２ｉｌｉ！Ｉ例１９゜ テトラヒドロ−３−メチル−２Ｈ−１，３−オキサジン
−２−オン（Ｒ’−ＣＨ，） 乾燥Ｔｆｌ！５０１ｄｌ中にヘキサン洗浄後の水素化ナ
トリワム（０，１０モル）の懸濁液を窒素のもとで撹拌
しながらＴＨＦ５（Ｕｊ中にテトラヒドロ−２１−１，
３−才キサジン−２−オｙ８．２（Ｈ’（０，０８１２
モル）の溶液をしづかに加えた。えた懸濁液を室温で５
時間撹拌後よう化メチル２８９（０，０２モル）を加え
混合物を一夜撹拌した。反応混合物に水５Ｎを加え液上
塩溶液５００成に圧入した。液を連続６日間塩化メチレ
ンで抽出し有機部分を濃縮して粗生成物７、Ｒｔをえた
。クーゲルロール蒸留＜ｆｓ点１０１７０．４朋）によ
りＮ製して透明液体生成物６．７ｒ（７２％）をえた。

この中間体を応用し上記方法によって製造し定式■をも
つ中間の追加例を表２に示す。

表　　　２ ２０　　Ｍｌ　　　　　　２　ＮＨＰｈ　　　　　　　
　　１６０　１６２２１　　Ｍｅ　　　　　　２　　／
’／（Ｍｇ）ＰＡ　　　　　　　　１４９　１５０２２
　　ＣＨ，Ｐｈ　　　　２　　Ｎ（Ｍｅ）Ｐｈ　　　　
　　　　１６９　１７０２３　　Ｍｇ　　　　　　２　
　Ｎ（Ｍｅ）Ｐｈ　　　　　　　　１５７　１５９２４
　　Ｈ２ＳＰｈ　　　　　　　　　　　１υ７−１２５
２５　　Ｍａ　　　　　　２　　ＳＰＡ　　　　　　　
　　　　　９５−９６２６　　ＣＨ，Ｐｈ　　　　Ｚ　
　ＳＰｈ　　　　　　　　　　　１５４−１５５２７　
　Ｍｅ　　　　　　２　２−ＭｇＯＰｈ　　　　　　　
　１ｔＪ１　１０３２８　ｉすａ　　　　２５（４−ｔ
−Ｚ？ｚ−２−Ａ／εＰル）−６）２９　　ＣＨ，ＣＨ
２５Ｐｈ　　２　　ＳＰｈ　　　　　　　　　　　　９
Ｏ−１００ａ）　　クーゲルロール蒸留（沸点１１０７
０．９朋）により遊離塩基として分離された。

生成物の合成 下記は反応工程図１の合成法ｔｏ＋を用いる式ｒをもつ
生成物の一般製法である。

アセトニトリル３５−５０　ａｔ中のクロロプロピルジ
ヒドロピリジン４．Ｌ１９　Ｐ　（１０，０ミリモル、
　ｌ１ｌａ）、式［中間体アミノ化合物（２０−３０ミ
リモル）、トリエチルアミノ２．ＩＰ（２０ミリモル）
およびよう化ナトリウム１０−２０■の溶液を、窒素の
もとで数日間又はＴＬＣ分析が（ＩＩＧ不存在を示すま
で速流した。液を真空濃縮し残渣を塩化メチレン中にと
シ水、１０％ＨＣｌ７ｊ＜浴Ｕ（ｖ／ｖ）、水、５％Ｎ
ａＯＨ水浴液（ｗ／ｖ）水および塩溶液で順次洗った。

欣を炭酸カリウム上で乾かし濾過し真空濃縮して粗黄色
油Ｉをえた。油状生成物をフラッシュクロマトグラフ（
シリカ：メタノール／クロロホルム溶離液）で精製した
後その塩酸塩に変えた。殆んどの場合この生成物は無定
形黄色固体ではつぎりした融点をポケなかった。化合物
の十分な分析結果がえられた、（Ｃ，Ｈ，Ｈにつき±０
．４％、下記表４参照）１だその示された購造と一致す
るスペクトル特性（ＪＲ％ＭＳ１プロトン−ＮＭＲ）を
示した。

乾燥アセトニトリル５０ｒｒＬｔ中のジヒドロピリジン
■α４．０８？（１０，０ミリモル、実施例１３）、ア
ミノサルファイドｎ３．１ｏｙ（２ｏ、ｏミリモル、実
施例２５）、トリエチルアミノ２．１　？　（２０ミリ
モル）および凄触量のよう化ナトリ９ムの溶液ｔ−３日
間衛流さぜた。ン昆合物を真空濃縮し残渣を塩化メチレ
ン１００−にとった。これを５チＨＣ１水溶液、水、５
％Ｎａ　ＯＨ水溶版、水および塩溶液で洗った後炭酸カ
リクム上で乾かし濾過した。揮発分を真空除去して黄色
細粗生成？！１５．４ｒをえた。フラッシュクロマトグ
ラフ（シリカ：　ｃａｃｔ、：後ｚ５％と５％メタノー
ル／ＣＨＣｌ、溶離液）で精製して黄色前生成物２９チ
（収率５４％）をえた。６．５Ｍエタノール注ＨＣＬで
処理して塩酸塩に変えた。虫取ｇＪをエタノールから再
晶出ざぜて黄色固体をえた。融点１３７−１４０℃。

この方法で製造した■生成物の代表的例を表３に示して
いる。

表　　　３ ３２　Ｈ’ｌ　　ＮＨＰｈ　　　　　　　　　　ｉ（不
明瞭）３３Ｈ２：（−インドリル　　　　　　　ゼ３４
　ｕｓ　　　　　　　２　　ＳＰｈ　　　　　　　　　
　　　１３７−１４０３５Ｈ２０Ｐｈ　　　　　　　　
　　　　ｔ３６　Ｍｅ　　　　　　　２　　Ｎ（Ｍｅ）
Ｐｈ　　　　　　　　　９Ｇ−１１Ｊ５３７　Ａｆｇ　
　　　　　　２　　ＮＨＰｈ　　　　　　　　　　　　
ＩＣ）９−１１５３８　Ｍ　ｓ　　　　　　　２　　Ｎ
（ＣＨｔＰ　ｈ　）　Ｐ　ＩＬ３９　Ｍｅ　　　　　　
　２　　Ｓ（４−ｔ−Ｂｘ−２−ＭａＰｈ）　　ｔ４Ｕ
Ａｆｇ　　　　　　　３　８Ｐｈ ４１　ｕｓ　　　　　　　２　　Ｓ（２−Ｍｇ（ＪＰＪ
　　　　　　　１４２Ｈ２ＳＰｈ　　　　　　　　　　
　　　９１−９５４３　ＣＨ２ＣＨｘＳＰｈ　　２　　
ＳＰｈ次の実施例は反応工程図１の合成法（６）を用い
る式■をもつ生成物の一般製造法を示すものである。

（３−（ブチルアミノ）プロピルコメチル１，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）
−３，５−ピリジ／ジカルボキシレート４．２６ｊＦ（
９，５７ミリモル、［Ｉｂ）、β−ブロモフェノトール
２．０１　？　（１０ミリモル）、トリエチルアミノ１
０ミリモルＲよひアセトニトリル５Ｑ＋ｎｌの混合溶液
を窒素のもとて２４時間還流させた。混合吻を真空濃縮
し埴ｆヒメチレン甲にとり水と塩溶液で洗り１こ。炭酸
カリツム上で乾かしγこ麦塩化メチレン液を濾過し戸液
を真空謎縮して暗黄色液体として粗生成物６．１７をえ
た。これをフラッシュクロマトグラフ（シリカ：１％メ
タノール／クロロホルム）で精製し塩基形生成物黄色油
３．０２（５７％）をえた。これを６．５にエタノール
性ＨＣ１と処理して塩酸塩とし黄色フオームとして分離
した。

（融点不明瞭） 次の実施例は反応工程図１の合成法（ｃｌを便う式Ｉを
もつ化合物の一般製造法を示すものである。

スキ水化物 実施例１１に記載のとおジシＭ中間体４．４７ｒ（１５
０ミリモル）ｋｌ　ＯＯ＠油浴中で熱しながらジケテン
１，２５ｆ（１５，０ミリモル）を滴刀口してその場で
３−〔〔２−（（Ｎ−メチル−■−フェニル）アミノ〕
エチル］−、Ｖ／−フェニルメチル）アミノ〕プロピル
〕メチルアセトアセテート（Ｖ、）を生成した。添加完
了後エタノール５ＯＮと酢酸アンモニウム１，１５ｆ（
１４，９ミリモル）を加え、えた溶液を４時間還流させ
た。メチル２−（（３−ニトロフェニル）メチレンツー
３−オクソブタノエート３．７ｆ（１４，９ミリそル、
■）を加えて更に１８８時間還流せた。反応混合物を真
空濃縮し残渣をフラッシュクロマトグラフ（シリカ：メ
タノール／クロロホルム芯版）で精製して■生成物黄色
前１：１１（２５％）をえた。この物Ｉｉｆエタノール
性ＨＣ１と処理して２塩酸塩に変え黄色フオームをえた
。融点７５−８５℃。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ　２．３６　（ｔ　
、　６　）：２．２８（ｙｒＬ、、２）、２−９１（ｓ
、３）、３．２０　（ｍ　、　４　）、３．６０（８，
３）、４００（情、４）、４．４２（ｇ、２）、Ｓ、０
Ｏ（ｓ、１）、６．７８（ｍ、２）、７．２［Ｊ（ｍ、
２）、７．５０（ｍ、　８　）、８．０２（ｍ、２）、
９．３０　（６ｇ、１　）、１１゜６０（ｂｓ、１）。

ＪＲ（ＫＢｒ）：３１００，２６００，１６９５．１５
３０゜１４９０．１３５０．１２１５、〔２０、〔ｏＯ
１７５０および７５０（７）′０ 上記実施例４５と向じ方法を用いて３−　〔Ｎ−（フェ
ニルメチル）−＃’−（２−（フェニルチオ）エチル〕
アミノ〕プロピル〕メチルアセトアセテ−）０’ｅ）か
ら出発して対応する式■をもつ生成物を収率６０チで製
造した。生成物全黄色無足形塩酸塩の形で分離したがこ
の融点は不明瞭であった。

次の実施例は反応工程図１σつ合成法ｔｄ）を用いる式
Ｉをもつ生成物の一般製造法を示すものである。

（１９６１）に記載の一般酸化法によってメタノール５
０ゴ中のメチル［３−〔Ｎ−メチルーＮ−〔２−フェニ
ｋｆオ）エチル］アミノ］プロピル〕１，４−ジヒドロ
−２゜６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３
，５−ピリジンジカルボキシレート２．３２ｆ（３，９
９ミリモル、実施例３４）の溶液を水５０成甲の過よう
素酸ナトリウム０９６″？（４，４ミ１７モル）の溶液
で処理し、えた液を室温で１８時間撹拌した抜水を加え
た。塩化メチレンで抽出し併せた有機部分を硫酸ナトＩ
Ｊワム上で乾かし濾過し真空濃縮して黄色フオーム１，
８７をえた。これをフラッシュクロマトグラフ（シリカ
：メタノール／クロロホルム）精製してＸがズルフオキ
シドである■生成物１，２４Ｓ’（５０％）を黄色前と
してえた。遊離塩基注油を塩酸基に変えて黄色２オーム
をえた。融点８０−９５°。

上記のとおり式！生成物に殆んど一般に粘い油で塩酸塩
とする無定形黄色固体になる。殆んどの場合この塩酸塩
にはつきジした融点を示さないが、これらは十分な分Ｘ
ｆｒ始来を与えた。これらの例は下表４に示している。

式■をもつ化合物の生物学的活性 本シリーズの式Ｉ化合物のより適切な生物学的活性にカ
ルシウム遮断、拉−阻血性活性および生版凝集抑制性で
ある。この活性をあられす生物学的試験データは表５に
本シリーズのえらんだ化合物例について示している。

表　　　５ ニフェジピン　　　９．４８　　　　２１　　　　　　
１７６二カルジビン　　　８．９５　　　　　０　　　
　　　　　−ｄ３２　　　　　　　　８．５３　　　　
　０　　　　　　　　２５３３　　　　　　　１０．５
　　　　　３５　　　　　　　　２０３４　　　　　　
　　９．９０　　　　４３　　　　　　　　１２．６３
５　　　　　　　　　９．３３　　　　２１　　　　　
　　　６０３６　　　　　　　　９．９０　　　　１２
　　　　　　　　４０３７　　　　　　　　　９、Ｒ９
　　　　２３　　　　　　　　２４３８　　　　　　　
　　８．００　　　　　１６　　　　　　　　４０３９
　　　　　　　　　７、Ｒ４　　　　５１　　　　　　
　１２８４０　　　　　　　　　８．４４　　　　　２
３　　　　　　　　　−４１　　　　　　　８．５６　
　　　　　　　　　　）１２８４２　　　　　　　　　
　＆ｔ１８　　　　　　−　　　　　　　　　−４３　
　　　　　　８．６２　　　　　２　　　　　　＞３２
４４　　　　　　　　　９．０３　　　　１６　　　　
　　　　８０４５　　　　　　　　　９．１０　　　　
　　−　　　　　　　　　−４６　　　　　　　８．２
５　　　　　３　　　　　　＞１２８４７　　　　　　
　９．６０　　　　２１　　　　　　　４０α）カルシ
ウム遮断はねずみ背大動脈で測定した。表に示した数１
直はｐＡｔｌ直である。ｐｌｈ頃にアゴニストの薬剤効
果をその半分に、即ち薬剤比２に減少する抑制剤モル＃
度の負対数をあられす。ｐＡｚ＠が７又はそれ以上なら
ば化合物はこの試験において９活性”と判断される。

ｂ）高エネルギーホスフェートの保護バーセントハ総体
的に甲面性ねすみ心筋層に貯える。２０％又はそれ以上
の値は意味深い保護と思われる。

Ｃ）試験管内アブレボメト’）　−（ｍｑ／ｍｌ　）対
誘導剤としてのコラーゲン、５０ｍ９／α又にそれ以下
のＥＣ，。頃にに果をかなり抑制すると判断てれる。

ｄ）利用できない試験結果。

４１Ｆ出願人　　プリストルーマイヤーズ　カンパニー
、　　′ 代　埋　人　弁理士　　斉　藤　武　彦。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I （上式中Ｒ＾２、Ｒ＾５、Ｒ＾６は各無関係に低級（Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４）アルキル、ヒドロキシ低級アルキレン、
   低級アルコキシ−低級アルキレン、低級アルキルアミノ
   −低級アルキレン又は低級ジアルキルアミノ−低級アル
   キレンからえらばれた基をあらわし、Ｒ＾７は水素、低
   級アルキル、フェニル−低級アルキレン又はフェニルチ
   オ−低級アルキレンからえらばれた基をあらわし、ｎは
   ２又は３の整数とし、Ｘは化学結合、−Ｏ−、−Ｓ−、
   ▲数式、化学式、表等があります▼、又はＮＲ＾９をあ
   らわし、但しＲ＾９は水素、低級アルキル、フェニル、
   又はフェニル−低級アルキレンをあらわす、但しＸが化
   学結合であるときはＺは３−インドリル環をあらわし、
   かつＺは水素、低級アルキル又は低級アルコキシから無
   関係にえらばれた１乃至３の置換基で置換されたフェニ
   ル、フェニル−低級アルキレン又は３−インドリルより
   成る群からえらばれた基をあらわす。）で示されること
   を特徴とする化合物およびその製薬上許容される酸付加
   塩。 ２、Ｒ＾２、Ｒ＾５、Ｒ＾６がともに低級アルキルであ
   る特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３、Ｒ＾７が低級アルキルである特許請求の範囲第１項
   に記載の化合物。 ４、Ｘが−Ｓ−又は−ＮＲ＾９−である特許請求の範囲
   第１項に記載の化合物。 ５、Ｚがフェニルである特許請求の範囲第１項に記載の
   化合物。 ６、メチル〔３−〔〔２−￥Ｎ￥−フェニルアミノ）エ
   チル〕アミノ〕プロピル〕１，４−ジヒドロ−２，６−
   ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリ
   ジンジカルボキシレートである特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ７、〔３−〔〔２−（１￥Ｈ￥−インドール−３−イル
   ）エチル〕アミノ〕プロピル〕メチル１，４−ジヒドロ
   −２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３
   ，５−ピリジンジカルボキシレートである特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ８、メチル〔３−〔￥Ｎ￥−メチル−￥Ｎ￥−〔２−（
   フェニルチオエチル）アミノ〕プロピル〕１，４−ジヒ
   ドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）
   −３，５−ピリジンジカルボキシレートである特許請求
   の範囲第１項に記載の化合物。 ９、メチル〔３−〔￥Ｎ￥−（２−フェノキシエチル）
   アミノ〕プロピル〕１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
   ル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジ
   カルボキシレートである特許請求の範囲第１項に記載の
   化合物。 １０、メチル〔３−〔￥Ｎ￥−〔２−（￥Ｎ￥′−メチ
   ル−￥Ｎ￥′−フェニルアミノ）エチル〕−￥Ｎ￥′−
   メチルアミノ〕プロピル〕１，４−ジヒドロ−２，６−
   ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリ
   ジンジカルボキシレートである特許請求の範囲第１項に
   記載の化合物。 １１、メチル〔３−〔￥Ｎ￥−〔２−（フェニルアミノ
   ）エチル〕−￥Ｎ￥−メチルアミノ〕プロピル〕１，４
   −ジヒドロ−２、６−ジメチル−４−（３−ニトロフェ
   ニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレートである特
   許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １２、メチル〔３−〔￥Ｎ￥−〔２−〔￥Ｎ￥′−フェ
   ニル−￥Ｎ￥′−（フェニルメチル）アミノ〕エチル〕
   −￥Ｎ￥−メチルアミノ〕プロピル〕１，４−ジヒドロ
   −２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３
   ，５−ピリジンジカルボキシレートである特許請求の範
   囲第１項に記載の化合物。 １３、メチル〔３−〔￥Ｎ￥−メチル−￥Ｎ￥−〔２−
   〔〔２−メチル−４−（１，１−ジメチルエチル）フェ
   ニル〕チオ〕エチル〕アミノ〕プロピル〕１，４−ジヒ
   ドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）
   −３，５−ピリジンジカルボキシレートである特許請求
   の範囲第１項に記載の化合物。 １４、メチル〔３−〔￥Ｎ￥−メチル−￥Ｎ￥−〔３−
   （フェニルチオ）プロピル〕アミノ〕プロピル〕１，４
   −ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェ
   ニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレートである特
   許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １５、〔３−〔￥Ｎ￥−〔２−〔（２−メトキシフェニ
   ル）チオ〕エチル〕−￥Ｎ￥−メチルアミノ〕プロピル
   〕メチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（
   ３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシ
   レートである特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １６、メチル〔３−〔￥Ｎ￥−〔２−（フェニルチオ）
   エチル〕アミノ〕プロピル〕１，４−ジヒドロ−２，６
   −ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピ
   リジンジカルボキシレートである特許請求の範囲第１項
   に記載の化合物。 １７、メチル〔３−〔￥Ｎ￥，￥Ｎ￥−ビス−〔２−（
   フェニルチオ）エチル〕アミノ〕プロピル〕１，４−ジ
   ヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル
   ）−３，５−ピリジンジカルボキシレート塩酸塩である
   特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １８、〔３−〔〔￥Ｎ￥−ブチル−Ｎ−（２−フェノキ
   シエチル）アミノ〕プロピル〕メチル１，４−ジヒドロ
   −２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３
   ，５−ピリジンジカルボキシレートである特許請求の範
   囲第１項に記載の化合物。 １９、〔３−〔〔２−（メチルフェニルアミノ）エチル
   〕（フェニルメチル）アミノ〕プロピル〕メチル１，４
   −ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェ
   ニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレートである特
   許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ２０、メチル〔３−〔￥Ｎ￥−（フェニルメチル）−Ｎ
   −〔２−（フェニルチオ）エチル〕アミノ〕プロピル〕
   １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニト
   ロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレートで
   ある特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ２１、メチル〔３−〔￥Ｎ￥−メチル−￥Ｎ￥−〔２−
   （フェニルスルフィニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕
   １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニト
   ロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレートで
   ある特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ２２、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I （上式中Ｒ＾２、Ｒ＾５、Ｒ＾６は各無関係に低級（Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４）アルキル、ヒドロキシ低級アルキレン、
   低級アルコキシ−低級アルキレン、低級アルキルアミノ
   −低級アルキレン又は低級ジアルキルアミノ−低級アル
   キレンからえらばれた基をあらわし、Ｒ＾７は水素、低
   級アルキル、フェニル−低級アルキレン又はフェニルチ
   オ−低級アルキレンからえらばれた基をあらわし、ｎは
   ２又は３の整数とし、Ｘは化学結合、−Ｏ−、−Ｓ−、
   ▲数式、化学式、表等があります▼、又はＮＲ＾９をあ
   らわし、但しＲ＾９は水素、低級アルキル、フェニル、
   又はフェニル−低級アルキレンをあらわす、但しＸが化
   学結合であるときはＺは３−インドリル環をあらわし、
   かつＺは水素、低級アルキル又は低級アルコキシから無
   関係にえらばれた１乃至３の置換基で置換されたフェニ
   ル、フェニル−低級アルキレン又は３−インドリルより
   成る群からえらばれた基をあらわす。）で示される化合
   物又はその製薬上許容される酸付加塩を有効成分とする
   高血圧症治療剤。 ２３、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I （上式中Ｒ＾２、Ｒ＾５、Ｒ＾６は各無関係に低級（Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４）アルキル、ヒドロキシ低級アルキレン、
   低級アルコキシ−低級アルキレン、低級アルキルアミノ
   −低級アルキレン又は低級ジアルキルアミノ−低級アル
   キレンからえらばれた基をあらわし、Ｒ＾７は水素、低
   級アルキル、フェニル−低級アルキレン又はフェニルチ
   オ−低級アルキレンからえらばれた基をあらわし、ｎは
   ２又は３の整数とし、Ｘは化学結合、−Ｏ−、−Ｓ−、
   ▲数式、化学式、表等があります▼、又はＮＲ＾９をあ
   らわし、但しＲ＾９は水素、低級アルキル、フェニル、
   又はフェニル−低級アルキレンをあらわす、但しＸが化
   学結合であるときはＺは３−インドリル環をあらわし、
   かつＺは水素、低級アルキル又は低級アルコキシから無
   関係にえらばれた１乃至３の置換基で置換されたフェニ
   ル、フェニル−低級アルキレン又は３−インドリルより
   成る群からえらばれた基をあらわす。）で示される化合
   物又はその製薬上許容される酸付加塩を有効成分とする
   虚血症治療剤。 ２４、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I （上式中Ｒ＾２、Ｒ＾５、Ｒ＾６は各無関係に低級（Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４）アルキル、ヒドロキシ低級アルキレン、
   低級アルコキシ−低級アルキレン、低級アルキルアミノ
   −低級アルキレン又は低級ジアルキルアミノ−低級アル
   キレンからえらばれた基をあらわし、Ｒ７は水素、低級
   アルキル、フェニル−低級アルキレン又はフェニルチオ
   −低級アルキレンからえらばれた基をあらわし、ｎは２
   又は３の整数とし、Ｘは化学結合、−Ｏ−、−Ｓ−、▲
   数式、化学式、表等があります▼、又はＮＲ＾９をあら
   わし、但しＲ＾９は水素、低級アルキル、フェニル、又
   はフェニル−低級アルキレンをあらわす、但しＸが化学
   結合であるときはＺは３−インドリル環をあらわし、か
   つＺは水素、低級アルキル又は低級アルコキシから無関
   係にえらばれた１乃至３の置換基で置換されたフェニル
   、フェニル−低級アルキレン又は３−インドリルより成
   る群からえらばれた基をあらわす。）で示される化合物
   又はその製薬上許容される酸付加塩を有効成分とする血
   小板機能抑制治療剤。 ２５、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I （上式中Ｒ＾２、Ｒ＾５、Ｒ＾６は各無関係に低級（Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４）アルキル、ヒドロキシ低級アルキレン、
   低級アルコキシ−低級アルキレン、低級アルキルアミノ
   −低級アルキレン又は低級ジアルキルアミノ−低級アル
   キレンからえらばれた基をあらわし、Ｒ＾７は水素、低
   級アルキル、フェニル−低級アルキレン又はフェニルチ
   オ−低級アルキレンからえらばれた基をあらわし、ｎは
   ２又は３の整数とし、Ｘは化学結合、−Ｏ−、−Ｓ−、
   ▲数式、化学式、表等があります▼、又はＮＲ＾９をあ
   らわし、但しＲ＾９は水素、低級アルキル、フェニル、
   又はフェニル−低級アルキレンをあらわす、但しＸが化
   学結合であるときはＺは３−インドリル環をあらわし、
   かつＺは水素、低級アルキル又は低級アルコキシから無
   関係にえらばれた１乃至３の置換基で置換されたフェニ
   ル、フェニル−低級アルキレン又は３−インドリルより
   成る群からえらばれた基をあらわす。）で示される化合
   物又はその製薬上許容される酸付加塩５乃至５０ｍｇと
   製薬上許容される無毒不活性担体より成る高血圧症又は
   虚血関連症よりおこる心臓血管病治療剤。 ２６、式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 但しＲ＾２、Ｒ＾５、Ｒ＾６は独立に低級（Ｃ＿１＿−
   ＿４）アルキル、ヒドロキシ−低級アルキレン、低級ア
   ルコキシ−低級アルキレン、低級アルキルアミノ−低級
   アルキレン又は低級ジアルキルアミノ−低級アルキレン
   から選ばれ；Ｙはハロゲン、ＮＨＲ＾７又はＮ（Ｒ＾７
   ）（ＣＨ＿２）＿ｎＸＺであり；Ｒ＾７は水素、低級ア
   ルキル、フェニル−低級アルキレン又はフェニルチオ−
   低級アルキレンから選ばれ；ｎは２又は３であり； Ｘは化学結合、−Ｏ−、−Ｓ−、▲数式、化学式、表等
   があります▼、又は−ＮＲ＾９−であり、Ｒ＾９は水素
   、低級アルキル、フェニル又はフェニル−低級アルキレ
   ンであるが、Ｘが化学結合であるときはＺは３−インド
   リル環である；そして Ｚは水素、低級アルキル又は低級アルコキシの中から独
   立に選ばれた１〜３置換基をもつフェニル、フェニル−
   低級アルキレン、又は３−インドリルから選ばれる、で
   示される化合物を製造し； Ｙがハロゲンである式IIIの化合物を式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 但しＲ＾７、ｎ、Ｘ及びＺは前記定義のとおりである；
   で示される化合物と反応させ； ＹがＮＨＲ＾７である式IIIの化合物を式ＸIIＬ−（Ｃ
   Ｈ＿２）＿ｎ−ＸＺ（ＸII） 但しＬは脱離する基であり、ｎ、Ｘ及びＺは前記定義の
   とおりである；で示される化合物と反応させ；ＹがＮ（
   Ｒ＾７）（ＣＨ＿２）＿ｎＸＺでＸが硫黄である式III
   の化合物を酸化して後記式 I の対応スルホキシドにす
   るか；又は式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 但しＲ＾５とＲ＾６は前記定義のとおりである；で示さ
   れる化合物を式ＸＶ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ） 但しＲ＾２は前記定義のとおりであり、ＹはＮ（Ｒ＾７
   ）−（ＣＨ＿２）＿ｎＸＺである；で示される化合物と
   反応させ；そして所望により後記式 I の化合物を製薬
   上許容される酸付加塩に変換することを特徴とする式
   I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される化合物又は製薬上許容される酸付加塩の製造
   法。