JPS6044314B2

JPS6044314B2 - Thieno [1.5] Production method of benzodiazepine

Info

Publication number: JPS6044314B2
Application number: JP50141080A
Authority: JP
Inventors: クマーチヤークラヴアーチジバン; エドワードタツパーダヴイツド
Original assignee: Lilly Industries Ltd
Current assignee: Lilly Industries Ltd
Priority date: 1974-11-26
Filing date: 1975-11-25
Publication date: 1985-10-02
Also published as: CS236753B2; IE42564B1; SU626702A3; ZA757344B; SE429045B; HK58681A; SU629879A3; PL100135B1; DK146887B; YU298375A; IE42564L; BE835932A; DD123343A5; KE3163A; DK146887C; SE7513185L; AU8685875A; NL186088C; DE2552403C2; FR2292479A1

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、有効な中枢神経系（以下「ＣＮＳ」と略称）
活性を有し、かつ（または）これらの活性化合物製造用
の中間体として有効な、新しい一群の化合物の製造方法
に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention provides effective central nervous system (hereinafter abbreviated as "CNS")
It relates to a process for the preparation of a new group of compounds which have activity and/or are useful as intermediates for the preparation of these active compounds.

より詳しくは、本発明はこれまで知られていなかつた式
：（式中１Ｔ〉はチオフェン環を表わす）で表わされるチエノ〔１・５〕ベンゾジアゼピン環素に
関する。More specifically, the present invention relates to a hitherto unknown thieno[1.5]benzodiazepine ring element represented by the formula: (wherein 1T> represents a thiophene ring).

最近製薬化学界において、三環系およびベンゾジアゼピ
ン系に関する研究が盛んになつてきている。Recently, research on tricyclics and benzodiazepines has become active in the pharmaceutical chemistry world.

非常に多数の特許があるが、その中のほんの少数を例と
してあげると、イギリス特許第９８０８５３゛号、第１
２９１６８４号、第１３８０２４鰻、第１３８０２４３
号、第１３８０２４４号およびアメリカ特許第２８９３
９９Σ号、第３１０２１１６号、第３１０９８４３号、
第３１３６８１５号、第３４７４０的号、第３６５４２
８６号、第３７４９４８６号および第３８４２０８鏝が
ある。本発明は式（１）〔式中Ｒ１およびＲ２はたがいに関係なく水素、Ｃ１〜
４アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜
４アルキルチオまたは−ＳＯ２（Ｒ４）２であり、Ｒ４
はＣ１〜４アルキルであり、Ｒ５は、（４）式：（式中Ｒ６は水素、フェニル、ハロゲンまたはＣ１〜４
ハロアルキルで置換されたフェニル、Ｃ１〜４アルキル
、Ｃ３〜６シクロアルキル、ベンジル、Ｃ１〜４カルボ
アルコキシ、Ｃ１〜４カルボキシアルキルまたは一（Ｃ
Ｈ２）ＮＯＨであり、ｎは２または３である）を有する
基であるか：または、（Ｂ）式；（式中ｎは２または３であり、Ｚは（式中Ｒ６はＣ１〜４アルキルである）（式中Ｒ″″およびＲ″″″はＣ１〜４アルキルである
）、１またはである）を有する基であるか；または（Ｃ）式：（式中、Ｒ７およびＲ８は水素およびＣ１〜４ヒドロキ
シアルキルである）を有する基てあり、式１Ｔ〉で表わ
される基は上記ジアゼピン核に縮合した、必要によりＣ
１〜６アルキルまたはフェニルで置換されたチオ４フェ
ン環である〕で表わされる新しいチエノ〔１・５〕ベン
ゾジアゼピンまたはその酸付加塩を提供するものである
。There are a large number of patents, just to name a few: British Patent No. 980853, No.
No. 291684, No. 138024 Eel, No. 1380243
No. 1,380,244 and U.S. Pat. No. 2,893.
99Σ No. 3102116, No. 3109843,
No. 3136815, No. 34740, No. 36542
There are Trowels No. 86, No. 3749486, and No. 384208. The present invention relates to formula (1) [wherein R1 and R2 are hydrogen, C1 to
4 alkyl, halogen, C1-4 haloalkyl, C1-
4 alkylthio or -SO2(R4)2, R4
is C1-4 alkyl, and R5 is represented by the formula (4): (wherein R6 is hydrogen, phenyl, halogen, or C1-4
phenyl substituted with haloalkyl, C1-4 alkyl, C3-6 cycloalkyl, benzyl, C1-4 carboalkoxy, C1-4 carboxyalkyl or mono(C
H2) NOH, n is 2 or 3): or (B); (wherein R″″ and R″″″ are C1-4 alkyl), 1 or ); or (C) is a group having the formula: (wherein R7 and R8 are hydrogen and C1-4 hydroxyalkyl), and the group represented by formula 1T is fused to the diazepine nucleus, optionally C
A new thieno[1,5]benzodiazepine or an acid addition salt thereof is provided.

式（１）の化合物およびその酸付加塩におい．て、Ｒ１
およびＲ２はたがいに関係なく水素、Ｃ１〜４アルキル
、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルキル
チオまたは式−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２であり（式中Ｒ４は
Ｃ１〜４アルキルである）、そして、ＣＡ）Ｒ５は式（
式中Ｒ６は水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４カルボア
ルコキシ、または一（ＣＨ２）ＮＯＨであるか、または
ハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり、この
ｎは２または３であるか；または（Ｂ）Ｒ５は式（式中ｎは２または３であり、ｚは（式中Ｒ６はＣ１〜４アルキルである）または（式中Ｒ″およびＲ″″″はＣ１〜４アルキルを表わす
）ものであることが好ましい。Compounds of formula (1) and acid addition salts thereof. te, R1
and R2 are independently hydrogen, C1_4 alkyl, halogen, C1_4 haloalkyl, C1_4 alkylthio or of the formula -SO2N(R4)2, in which R4 is C1_4 alkyl, and CA) R5 is the formula (
In the formula, R6 is hydrogen, C1-4 alkyl, C1-4 carbalkoxy, or mono(CH2)NOH, or phenyl optionally substituted with halogen, and n is 2 or 3; or (B) R5 is of the formula (wherein n is 2 or 3 and z is (wherein R6 is C1-4 alkyl) or (wherein R″ and R″″″ represent C1-4 alkyl) ) is preferred.

当業者には本発明の新しいチエノ〔１・５〕ベンゾジア
ゼピン化合物が次の構造式で示される３種の形をとるこ
とができることはわかるであろう：上記の三つの構造式
において、表現を簡単にするためにチオフェン環は置換
されていないものとして示しているが、このチオフェン
環は例えばＣ１〜６アルキルまたはフェニルで置換され
ていてもよいことを理解されたい。Those skilled in the art will appreciate that the new thieno[1,5]benzodiazepine compounds of the present invention can take the following three forms: Although the thiophene ring is shown as unsubstituted in order to give a thiophene ring, it is to be understood that the thiophene ring may be substituted, for example with C1-6 alkyl or phenyl.

上記の式（１）〜（■）のいずれかで定義される化合物
の範囲に含まれる好ましい化合物は、次の特徴のうちの
一つまたはそれ以上を有するものである：（Ａ）Ｒ１が
６または７−ハロ置換基、例えば塩素またはフッ素であ
る；（Ｂ）Ｒ２が水素である場合、Ｒ１は７−ハロ置換
基、例えば塩素またはフッ素である：（Ｃ）Ｒ２が水素
である場合、Ｒ１は７−フルオロ置換基である；（Ｄ）
Ｒ２が水素である；（Ｅ）Ｒ１またはＲ２がトリフルオロメチルである；（
Ｆ）Ｒ２が水素である場合、Ｒ１は６−または７−トリ
フルオロメチル置換基である；（Ｇ）Ｒ１またはＲ２が
メチルチオである；０１）Ｒ１およびＲ２のいずれもが
ハロゲン原子、例えばフッ素である；（１）Ｒ５が式：〔式中Ｒ６は水素、Ｃ１〜４アルキル、ベンジルまたは
（ＣＨ２）ＮＯＨである〕で表わされる基である；０）Ｒ５が式：て表わされる基である；（Ｋ）式（１）て表わされる化合物が構造式（■）を有
する；（Ｌ）チオフェン環がＣ１〜４アルキル基、例え
ばエチルにより置換されている；（Ｍ）チオフェン環が
置換されていない；現在最も好ましい化合物群は、（４
）〜（Ｅ）、（Ｊ）および（Ｌ）の特徴を有するもので
ある。Preferred compounds falling within the scope of compounds defined by any of formulas (1) to (■) above are those having one or more of the following characteristics: (A) R1 is 6; or a 7-halo substituent, such as chlorine or fluorine; (B) When R2 is hydrogen, R1 is a 7-halo substituent, such as chlorine or fluorine; (C) When R2 is hydrogen, R1 is a 7-fluoro substituent; (D)
R2 is hydrogen; (E) R1 or R2 is trifluoromethyl; (
F) When R2 is hydrogen, R1 is a 6- or 7-trifluoromethyl substituent; (G) R1 or R2 is methylthio; 01) Both R1 and R2 are a halogen atom, e.g. fluorine. (1) R5 is a group represented by the formula: [wherein R6 is hydrogen, C1-4 alkyl, benzyl or (CH2)NOH]; 0) R5 is a group represented by the formula: (K) The compound represented by formula (1) has the structural formula (■); (L) the thiophene ring is substituted with a C1-4 alkyl group, such as ethyl; (M) the thiophene ring is not substituted ;Currently the most preferred group of compounds is (4
) to (E), (J) and (L).

この群に含まれる、特に活性度の高い化合物は遊離塩基
の形および薬用として受けいれられる塩，の形の２−エ
チルー７−フルオロー１０−（４″−メチルー１″−ピ
ペラジニル）−４Ｈ−チエノ〔２・３−ｂ〕−〔１・５
〕ベンゾジアゼピンである。Particularly active compounds within this group are 2-ethyl-7-fluoro-10-(4''-methyl-1''-piperazinyl)-4H-thieno[ 2.3-b]-[1.5
] It is a benzodiazepine.

ここで「Ｃ１〜４アルキル」とは、１〜４個の炭素原子
を有する直鎖状または分枝状のアルキル基、すなわちメ
チル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル
、イソブチルおよびｎ−ブチルを意味する。「Ｃ１〜４
ハロアルキル」とは１個または２個のハロゲン原子によ
つて置換されたアルキル基、例えばトリフルオロメチル
を意味する。「Ｃ１〜４アルキルチオ」とは、ベンゼン
環またはチオフェン環にイオウを介して結合している上
記のアルキル基を意味する。ノまた本明細書で「アミ
ノ」という語は、式一ＮＨ２で表わされる基および置換
されたアミノ基、例えばモノーＣ１〜４アルキルアミノ
およびジーＣ１〜４アルキルアミノ基を意味する。Here, "C1-4 alkyl" refers to straight-chain or branched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, namely methyl, ethyl, isopropyl, n-butyl, s-butyl, isobutyl and n- means butyl. “C1-4
"Haloalkyl" means an alkyl group substituted by one or two halogen atoms, such as trifluoromethyl. "C1-4 alkylthio" means the above alkyl group bonded to a benzene ring or a thiophene ring via sulfur. The term "amino" as used herein also refers to a group represented by the formula -NH2 and a substituted amino group, such as a mono-C1-4 alkylamino group and a di-C1-4 alkylamino group.

「Ｃ３〜８シクロアルキル基」とは環中に３〜８個の炭
素原子を有する飽和された環、例えばシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは
シクロオクチルを意味する。"C3-8 cycloalkyl group" means a saturated ring having 3 to 8 carbon atoms in the ring, such as cyclopropyl,
means cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cyclooctyl.

「置換されていてもよいフェニル」とは本明細書では置
換されていないフェニル基またはハロゲン、トリフルオ
ロメチル、メチル、メトキシまたはニトロのような一個
またはそれ以上の基によつて置換されているフェニル基
を意味する。本発明の化合物の例をあげると、次のよう
なものがある：２−エチルー１０−（４″−メチルー１
″−ピペラジニル）一止−チエノ〔２・３−ｂ〕〔１・
５〕ベンゾジアゼピン、７−クロロー２−エチルー１０
−（４″−メチルー１″−ピペラジニル）一化−チエノ
〔２３−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン、２−エチル
ー７−フルオロー１０−（４″−メチルー１″−ピペラ
ジニル）一心−チエノ〔２・３一ｂ〕〔１・５〕ベンゾ
ジアゼピン、２−エチルー７−トリフルオロメチルー１
０一（４″−メチルー１″−ピペラジニル）一？−チエ
ノ〔２・３−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン、７−ア
ミノー２−エチルー１０−（４″−メチルー１″−ピペ
ラジ土ル）一■−チエノ〔２３−ｂ〕〔１・５〕ベンゾ
ジアゼピン、２−エチルー７−ニトロー１０−（４″−
メチルー１″−ピペラジニル）一囮−チエノ〔２３−ｂ
〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン、２−エチルー６−フル
オロー１０−（４″−メチルー１″−ピペラジニル）一
胆−チエノ〔２●３一ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン
、２−メチルー７−Ｎ−Ｎ−ジメチルスルホンアミドー
１０−（４″−メチルー１″−ピペラジニル）一４Ｈ−
チエノー〔２３−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン、２
−ペンチルー７−フルオロー１０−（４″−メチルー１
−ピペラジニル）−４Ｈ−チエノ〔２３−ｂ〕〔１・５
〕ベンゾジアゼピン、２−エチルー６−メチルー１０−
（４″−メチルー１″−ピペラジニル）一止−チエノ〔
２３一ｂ〕〔１●５〕ベンゾジアゼピン、２−メチルー
７−メトキシー１０−（４″−メチルー１″−ピペラジ
ニル）一化−チエノ〔２３−ｂ〕〔１●５〕ベンゾジア
ゼピン、６７−ジフルオロー２−エチルー１０−（４″
ーメチルー１″−ピペラジニル）一止−チエノ〔２・３
−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン、２−エチルー７−
メチルチオー１０−（４″−メチルー１″−ピペラジニ
ル）−４Ｈ−チエノ〔２３−ｂ〕〔１●５〕ベンゾジア
ゼピン、６・８−ジフルオロー２−エチルー１０−（４
″−メチルー１″−ピペラジニル）一心一チエノ〔２・
３−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン、７−フルオロー
１０−（４″−メチルー１″−ピペラジニル）−４Ｈ−
チエノ〔２３−ｂ〕〔１５〕ベンゾジアゼピン、７−ク
ロロー１０−（４″−メチルー１″−ピペラジニル）−
４Ｈ−チエノ〔２●３−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピ
ン、７−クロロー１−メチルー１０−（４″−メチルー
１″−ピペラジニル）−４Ｈ−チエノ〔２３一ｂ〕〔１
・５〕ベンゾジアゼピン、１・２−ジメチルー７−クロ
ロー１０−（４″−メチルー１″−ピペラジニル）−４
Ｈ−チエノ〔２３−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン、
７−クロロー２−メチルー１０−（４″−メチルー１″
−ピペラジニル）一廁−チエノ〔２３−ｂ〕〔１・５〕
ベンゾジアゼピン、６−トリフルオロメチルー２−エチ
ルー１０一（４″−メチルー１″−ピペラジニル）−■
−チエノ〔２・３−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン、
２−ビニルー７−フルオロー１０−（４″−メチルー１
″−ピペラジニル）−４Ｈ−チエノ〔２３一ｂ〕〔１●
５〕ベンゾジアゼピン、２−ビニルー７−トリフルオロ
メチルー１０一（４″−メチルー１″−ピペラジニル）
一心−チエノ〔２・３−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピ
ン、７−クロロー２−エチルー１０−（４″−メチルー
１″−ピペラジニル）−？−チエノ〔３２一ｂ〕〔１・
５〕ベンゾジアゼピン、２−エチルー７−フルオロー１
０−（４″−メチルー１″−ピペラジニル）一胆−チエ
ノ〔３２一ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン、２−エチ
ルー１０−（４″−メチルー１″−ピペラジニル）−■
−チエノ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン、
２−エチルー７−トリフルオロメチルー１０−（４″−
メチルー１″−ピペラジニル）一化−チエノ〔３・２−
ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン、７−アミノー２−エ
チルー１０−（４″−メチルー１″−ピペラジニル）−
■−チエノ〔３２一ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン、
２−エチルー７−ニトロー１０−（４″−メチルー１″
−ピペラジニル）一心一チエノ〔３２一ｂ〕〔１・５〕
ベンゾジアゼピン、２−エチルー６−フルオロー１０−
（４′−メチルー１″−ピペラジニル）一心−チエノ〔
３２一ｂ〕〔１●５〕ベンゾジアゼピン、２−メチルー
７−Ｎ●Ｎ−ジメチルスルホンアミドー１０−（４″−
メチルー１″−ピペラジニル）−心−チエノー〔３・２
−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン、２−エチルー６−
メチルー１０−（４″−メチルー１″−ピペラジニル）
−４Ｈ−チエノ〔３２一ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピ
ン、２−メチルー７−メトキシー１０−（４″−メチル
ー１″−ピペラジニル）−■−チエノ〔３２一ｂ〕〔１
・５〕ベンゾジアゼピン、６●７−ジフルオロー２−エ
チルー１０−（４″−メチルー『−ピペラジニル）−４
Ｈ−チエノ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン
、２−エチルー７−メチルチオー１０−（４″−メチル
ー１″−ピペラジニル）一化−チエノ〔３２一ｂ〕〔１
●５〕ベンゾジアゼピン、６◆８−ジフルオロー２−エ
チルー１０−（４″ーメチルー１″−ピペラジニル）一
心−チエノ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン
、７−フルオロー１０−（４″−メチルー１″−ビペラ
ジニル）−■−チエノ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾ
ジアゼピン、７−クロロー１０−（４″−メチルー１″
−ピペラジニル）一化−チエノ〔３・２−ｂ〕〔１・５
〕ベンゾジアゼピン、２・３−ジメチルー７−クロロー
１０−（４″−メチルー１″−ピペラジニル）一倶−チ
エノ〔３・２−ｂ〕〔１●５〕ベンゾジアゼピン、７−
クロロー２−メチルー１０−（４″−メチルー１″−ピ
ペラジニル）−４Ｈ−チエノ〔３２一ｂ〕〔１・５〕ベ
ンゾジアゼピン、９−フルオロー１２−（４″−メチル
ー１″−ピペラジニル）一明−１●２●３●４−テトラ
ヒドロベンゾー〔ｂ〕チエノ〔２３−ｂ〕〔１・５〕ベ
ンゾジアゼピン、２−エチルー７−フルオロー１０−〔
４″−（２ーヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル〕
−４−Ｈ−チエノ〔２・３−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジア
ゼピン、２−エチルー７−フルオロー１０−〔４″−（
３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペラジニル〕−４Ｈ
−チエノ〔２・３−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン、
２−オクチルー７−フルオロー１０−（４″−メチルー
１−ピペラジニル）−４Ｈ−チエノ〔２３−ｂ〕〔１・
５〕ベンゾジアゼピン、２−エチルー７−フルオロー１
０−（１″−ピペラジニル）−４Ｈ−チエノ〔２・３−
ｂ〕〔１５〕ベンゾジアゼピン、２−エチルー７−フル
オロー１０−〔Ｎ一（Ｎ″●Ｎ″−ジメチルアミノエチ
ル）アミノ〕−４Ｈ−チエノ〔２・３−ｂ〕〔１・５〕
ベンゾジアゼピン、２−エチルー７−フルオロー１０−
（２″−Ｎ−ピペラジノエチル）アミノー４Ｈ−チエノ
〔２３−ｂ〕〔１●５〕ベンゾジアゼピン、２−エチル
ー７−フルオロー１０−（４″−アリルー１″−ピペラ
ジニル）−４Ｈ−チエノ〔２３−ｂ〕〔１・５〕ベンゾ
ジアゼピン、２−エチルー７−クロロー１０−（３″−
（４−フェニルー１−ピペラジニル）プロピル〕アミノ
ー■−チエノ〔２・３−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピ
ン、２−エチルー７−クロロー１０−〔３″−（４−ヒ
ドロキシエチルー１−ピペラジニル）プロピル〕アミノ
ー化−チエノ〔２・３−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピ
ン、３−メチルー１０−（４″−メチルー１″−ピペラ
ジニル）−？−〔３・４−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼ
ピン、３−メチルー７−クロロー１０−（４″−メチル
ー１″−ピペラジニル）−４Ｈ−チエノ〔３４一ｂ〕〔
１●５〕ベンゾジアゼピン、７−フルオロー１０−（４
″−アセチルー１″−ピペラジニル）一倶−〔３・４−
ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン、７−トリフルオロメ
チルー１０−（４″−メチルー１″−ピペラジニル）−
■−チエノ〔３４−ｂ〕〔１●５〕ベンゾジアゼピン、
７−アミノー１０−（４−メチルー１″−ピペラジニル
）一心−チエノ〔３・４−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼ
ピン、７−アセチルアミノー１０−（４″−メチルー１
″−ピペラジニル）一化−チエノ〔２３−ｂ〕〔１・５
〕ベンゾジアゼピン、７−メチルアミノー１０−（４″−メチルー１″−ピペ
ラジニル）一化−チエノ〔２・３−ｂ〕〔１５〕ベンゾ
ジアゼピン、７−ジメチルアミノー１０−（４″−メチ
ルー１″−ピペラジニル）一■−チエノ〔２３−ｂ〕〔
１・５〕ベンゾジアゼピン、７−ニトロー１０−（４″−メチルー１″−ピペラジニ
ル）−４Ｈ−チエノ〔３・４−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジ
アゼピン、６−フルオロー１０−（４″−メチルー１″
−ピペラジニル）−■−チエノ〔３・４−ｂ〕〔１５〕
ベンゾジアゼピン、３−メチルー７−Ｎ●Ｎ−ジメチル
スルホンアミドー１０−（４″−メチルー１″−ピペラ
ジニル）−化−チエノ〔３・４−ｂ〕〔１・５〕ベンゾ
ジアゼピン、２−エチルー７−ヒドロキシー１０−（４
″−メチルー１″−ピペラジニル）一化一チエノ〔２３
一ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン、６−メチルー１０
−（４″−メチルー１″−ピペラジニル）一心−チエノ
〔３・４−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン、３−メチ
ルー７−メトキシー１０−（４″−メチル−１″−ピペ
ラジニル）一胆−チエノ〔３・４−ｂ〕〔１・５〕ベン
ゾジアゼピン、６●７−ジフルオロー１０−（４″−メ
チルー１″−ピペラジニル）一心一チエノ〔３・４−ｂ
〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン、７−メチルチオー１０
−（４″−メチルー１″−ピペラジニル）一止−チエノ
〔３・４−ｂ〕〔１５〕ベンゾジアゼピン、６・８−ジ
フルオロー１０−（４″−メチルー１″ーピペラジニル
）一心−チエノ〔３４−ｂ〕〔１◆５〕ベンゾジアゼピ
ン、７−クロロー１０−（４″−メチルー１″−ピペラジニ
ル）−４Ｈ−チエノ〔３・４−ｂ〕〔１●５〕ベンゾジ
アゼピン、７−フルオロー１０−（４″−メチルー１″
−ピペラジニル）−４Ｈ−チエノ〔３・４−ｂ〕〔１・
５〕ベンゾジアゼピン、２−エチルー７−フルオロー１
０−〔４″一（２ーヒドロキシエチル）−１″−ピペラ
ジニル〕一心ーチエノ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾ
ジアゼーピン。"Optionally substituted phenyl" means herein unsubstituted phenyl group or phenyl group substituted by one or more groups such as halogen, trifluoromethyl, methyl, methoxy or nitro. means base. Examples of compounds of the present invention include: 2-ethyl-10-(4''-methyl-1
″-piperazinyl) mono-thieno [2.3-b] [1.
5] Benzodiazepine, 7-chloro-2-ethyl-10
-(4″-methyl-1″-piperazinyl)mono-thieno[23-b][1,5]benzodiazepine, 2-ethyl-7-fluoro10-(4″-methyl-1″-piperazinyl)mono-thieno[2・31b] [1.5] Benzodiazepine, 2-ethyl-7-trifluoromethyl-1
01 (4″-methyl-1″-piperazinyl)1? -thieno [2,3-b] [1,5] Benzodiazepine, 7-amino-2-ethyl-10-(4''-methyl-1''-piperazine) -thieno [23-b] [1,5] Benzodiazepine, 2-ethyl-7-nitro-10-(4″-
Methyl-1″-piperazinyl) decoy-thieno [23-b
[1.5] Benzodiazepine, 2-ethyl-6-fluoro-10-(4″-methyl-1″-piperazinyl)mono-thieno [2●31b] [1.5] Benzodiazepine, 2-methyl-7-N -N-dimethylsulfonamide 10-(4″-methyl-1″-piperazinyl)-4H-
Thieno [23-b] [1.5] Benzodiazepine, 2
-pentyl-7-fluoro-10-(4″-methyl-1
-piperazinyl)-4H-thieno[23-b][1・5
]Benzodiazepine, 2-ethyl-6-methyl-10-
(4″-methyl-1″-piperazinyl) mono-thieno [
231b] [1●5] Benzodiazepine, 2-methyl-7-methoxy10-(4″-methyl-1″-piperazinyl)mono-thieno[23-b] [1●5] Benzodiazepine, 67-difluoro2- Ethyl 10-(4″
-methyl-1″-piperazinyl) mono-thieno [2,3
-b] [1.5] Benzodiazepine, 2-ethyl-7-
Methylthio-10-(4″-methyl-1″-piperazinyl)-4H-thieno[23-b][1●5]benzodiazepine, 6,8-difluoro-2-ethyl-10-(4
″-methyl-1″-piperazinyl) Isshinichithieno [2.
3-b] [1,5] Benzodiazepine, 7-fluoro-10-(4″-methyl-1″-piperazinyl)-4H-
Thieno[23-b][15]benzodiazepine, 7-chloro10-(4″-methyl-1″-piperazinyl)-
4H-thieno[2●3-b][1,5]Benzodiazepine, 7-chloro1-methyl-10-(4″-methyl-1″-piperazinyl)-4H-thieno[231b][1
・5] Benzodiazepine, 1,2-dimethyl-7-chloro10-(4″-methyl-1″-piperazinyl)-4
H-thieno[23-b][1.5]benzodiazepine,
7-chloro2-methyl-10-(4″-methyl-1″
-Piperazinyl) Ichiro-thieno [23-b] [1.5]
Benzodiazepine, 6-trifluoromethyl-2-ethyl-10-(4″-methyl-1″-piperazinyl)-■
-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine,
2-vinyl-7-fluoro-10-(4″-methyl-1
″-piperazinyl)-4H-thieno [231b] [1●
5] Benzodiazepine, 2-vinyl-7-trifluoromethyl-10-(4″-methyl-1″-piperazinyl)
Isshin-thieno [2.3-b] [1.5] Benzodiazepine, 7-chloro-2-ethyl-10-(4″-methyl-1″-piperazinyl)-? -Chieno [321b] [1・
5] Benzodiazepine, 2-ethyl-7-fluoro1
0-(4″-methyl-1″-piperazinyl)mono-thieno[321b][1,5]benzodiazepine, 2-ethyl-10-(4″-methyl-1″-piperazinyl)-■
-thieno [3.2-b] [1.5] benzodiazepine,
2-ethyl-7-trifluoromethyl-10-(4″-
Methyl-1″-piperazinyl)mono-thieno[3,2-
b] [1,5] Benzodiazepine, 7-amino-2-ethyl-10-(4″-methyl-1″-piperazinyl)-
■-thieno [321b] [1.5] benzodiazepine,
2-ethyl-7-nitro-10-(4″-methyl-1″
-Piperazinyl) Isshin Ichieno [321b] [1.5]
Benzodiazepine, 2-ethyl-6-fluoro-10-
(4'-methyl-1''-piperazinyl) isshin-thieno [
321b] [1●5] Benzodiazepine, 2-methyl-7-N●N-dimethylsulfonamide 10-(4″-
Methyl-1″-piperazinyl)-heart-thieno [3.2
-b] [1.5] Benzodiazepine, 2-ethyl-6-
Methyl-10-(4″-methyl-1″-piperazinyl)
-4H-thieno[321b][1,5]Benzodiazepine, 2-methyl-7-methoxy10-(4''-methyl-1''-piperazinyl)-■-thieno[321b][1
・5] Benzodiazepine, 6●7-difluoro-2-ethyl-10-(4″-methyl-“-piperazinyl)-4
H-thieno[3,2-b][1,5]benzodiazepine, 2-ethyl-7-methylthio10-(4″-methyl-1″-piperazinyl)mono-thieno[32-b][1
●5] Benzodiazepine, 6◆8-difluoro-2-ethyl-10-(4″-methyl-1″-piperazinyl) Isshin-thieno[3.2-b][1.5] Benzodiazepine, 7-fluoro-10-(4″- methyl-1″-biperazinyl)-■-thieno[3,2-b][1,5]benzodiazepine, 7-chloro10-(4″-methyl-1″
-piperazinyl)mono-thieno[3,2-b][1,5
[Benzodiazepine, 2,3-dimethyl-7-chloro10-(4″-methyl-1″-piperazinyl)1-thieno [3,2-b] [1●5] Benzodiazepine, 7-
Chloro-2-methyl-10-(4″-methyl-1″-piperazinyl)-4H-thieno[321b][1.5]benzodiazepine, 9-fluoro-12-(4″-methyl-1″-piperazinyl) Kazuaki- 1●2●3●4-Tetrahydrobenzo[b]thieno[23-b][1.5]benzodiazepine, 2-ethyl-7-fluoro10-[
4″-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]
-4-H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine, 2-ethyl-7-fluoro10-[4″-(
3-hydroxypropyl)-1-piperazinyl]-4H
-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine,
2-octyl-7-fluoro-10-(4″-methyl-1-piperazinyl)-4H-thieno[23-b][1.
5] Benzodiazepine, 2-ethyl-7-fluoro1
0-(1″-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-
b] [15] Benzodiazepine, 2-ethyl-7-fluoro-10-[N-(N″●N″-dimethylaminoethyl)amino]-4H-thieno[2.3-b] [1.5]
Benzodiazepine, 2-ethyl-7-fluoro-10-
(2″-N-piperazinoethyl)amino-4H-thieno[23-b][1●5]Benzodiazepine, 2-ethyl-7-fluoro10-(4″-aryl-1″-piperazinyl)-4H-thieno[23-b ] [1.5] Benzodiazepine, 2-ethyl-7-chloro-10-(3″-
(4-phenyl-1-piperazinyl)propyl]amino-■-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine, 2-ethyl-7-chloro10-[3″-(4-hydroxyethyl-1-piperazinyl) propyl] aminated-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine, 3-methyl-10-(4″-methyl-1″-piperazinyl)-?-[3,4-b][1,5] Benzodiazepine, 3-methyl-7-chloro-10-(4″-methyl-1″-piperazinyl)-4H-thieno[341b][
1●5] Benzodiazepine, 7-fluoro10-(4
″-acetyl-1″-piperazinyl) one-[3,4-
b] [1,5] Benzodiazepine, 7-trifluoromethyl-10-(4″-methyl-1″-piperazinyl)-
■-thieno [34-b] [1●5] Benzodiazepine,
7-Amino-10-(4-methyl-1″-piperazinyl)-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepine, 7-acetylamino-10-(4″-methyl-1
″-piperazinyl)mono-thieno[23-b][1・5
] Benzodiazepine, 7-methylamino-10-(4″-methyl-1″-piperazinyl)mono-thieno[2,3-b][15] Benzodiazepine, 7-dimethylamino-10-(4″-methyl-1″-piperazinyl) ) 1■-Chieno [23-b] [
1,5] Benzodiazepine, 7-nitro-10-(4″-methyl-1″-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b][1,5] Benzodiazepine, 6-fluoro-10-(4″-methyl-1 ″
-piperazinyl) -■-thieno [3,4-b] [15]
Benzodiazepine, 3-methyl-7-N●N-dimethylsulfonamide 10-(4″-methyl-1″-piperazinyl)-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepine, 2-ethyl-7- Hydroxy 10-(4
″-methyl-1″-piperazinyl) monothieno [23
1b] [1.5] Benzodiazepine, 6-methyl-10
-(4″-Methyl-1″-piperazinyl)-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepine, 3-methyl-7-methoxy10-(4″-methyl-1″-piperazinyl)- Thieno [3,4-b] [1,5] Benzodiazepine, 6●7-difluoro10-(4″-methyl-1″-piperazinyl) Isshinichi Thieno [3,4-b
] [1.5] Benzodiazepine, 7-methylthio 10
-(4″-methyl-1″-piperazinyl) mono-thieno[3,4-b][15]benzodiazepine, 6,8-difluoro10-(4″-methyl-1″-piperazinyl) mono-thieno[34-b] ] [1◆5] Benzodiazepine, 7-chloro10-(4″-methyl-1″-piperazinyl)-4H-thieno[3・4-b] [1●5] Benzodiazepine, 7-fluoro10-(4″- Methyl-1″
-piperazinyl)-4H-thieno[3.4-b][1.
5] Benzodiazepine, 2-ethyl-7-fluoro1
0-[4″-1-(2-hydroxyethyl)-1″-piperazinyl]isshin-thieno[3.2-b][1.5]benzodiazepine.

上述のように本発明の新しいチエノ〔１・５〕ベンゾジ
アゼピン化合物は遊離塩基の形でも、また酸付加塩の形
ても有用である。As mentioned above, the new thieno[1,5]benzodiazepine compounds of the present invention are useful in both free base form and acid addition salt form.

これらの酸付加塩は好ましくは薬用として受け入れられ
る、適当な酸での無毒性酸付加塩、例えば無酸機例えば
塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸またはリン酸、あるいは
有機酸例えば有機カルボゾ酸例えばグリコール酸、マレ
イン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマール酸、リンゴ酸
、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、０−アセトキシ安息
香酸、ニコチン酸またはイソニコチン酸、あるいは有機
スルホン酸例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸
、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンーｐ−ス
ルホン酸またはナフタリンー２−スルホン酸での酸付加
塩である。薬用として受けいれられる酸化加塩以外の酸
付加塩も、本発明の酸付加塩の範囲に含まれる。これら
の酸付加塩は例えばピクリン酸またはシユウ酸での酸付
加塩である。これらの化合物は上記の化合物精製の中間
体または他の薬用として受け入れられる酸付加塩の製造
における中間体として使用され、また上記の塩基の固定
、特徴づけまたは精製に有用である。本発明は、（ａ）
式Ｒ５Ｈで表わされるアミンを式（■）（式中、Ｒ１、
Ｒ２およびＲ５は上記と同じ意味を有し、［Ｔ）は置換
されていてもよい縮合チオフェン環を表わし、Ｑはヒド
ロキシル、テールまたは−ＮＨ２である）で表わされる
化合物と反応させ、Ｒ５が式：であつてＲ６がＣ１〜４
カルボアルコキシである場合には所望によりさらに加水
分解を行なつてこれをＲ６が水素であるアミンとするか
；または、（ｂ）式（■）で表わされる化合物を式：〔式中Ｒ６は上記の意味を有し、（ただし水素およびフ
ェニルである場合を除く）、Ｘは反応性の原子てある〕
て表わされるアルキル化剤と反応させることから成る、
式（１）の化合物の製法に関する。These acid addition salts are preferably medicinally acceptable, non-toxic acid addition salts with suitable acids, such as inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, nitric, sulfuric or phosphoric acids, or organic acids such as organic carbozoic acids. For example glycolic acid, maleic acid, hydroxymaleic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, salicylic acid, 0-acetoxybenzoic acid, nicotinic acid or isonicotinic acid, or organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, Acid addition salts with 2-hydroxyethanesulfonic acid, toluene-p-sulfonic acid or naphthalene-2-sulfonic acid. Acid addition salts other than medicinally acceptable oxidized salts are also included within the scope of the acid addition salts of this invention. These acid addition salts are, for example, acid addition salts with picric acid or oxalic acid. These compounds are used as intermediates in the purification of the compounds described above or in the preparation of other pharmaceutically acceptable acid addition salts, and are also useful in the fixation, characterization or purification of the bases described above. The present invention includes (a)
The amine represented by the formula R5H is represented by the formula (■) (wherein R1,
R2 and R5 have the same meanings as above, [T] represents an optionally substituted fused thiophene ring, Q is hydroxyl, tail or -NH2), and R5 is of the formula : and R6 is C1-4
In the case of carbalkoxy, it is further hydrolyzed if desired to convert it into an amine in which R6 is hydrogen; or (b) a compound represented by the formula (■) is converted to a compound represented by the formula: (except in the case of hydrogen and phenyl, where X is a reactive atom)
reaction with an alkylating agent represented by
The present invention relates to a method for producing a compound of formula (1).

上述の方法（ａ）および（ｂ）は、既に文献に記載され
ている反応タイプの「類似方法」である〔反応（ａ）に
関しては例えば、イギリス特許第１２１６５２３号明細
書参照。またアルキル化に関する当業界の標準的な論文
参照〕。このように原料と最終製品との性質が理解でき
れば、当業者であれば好適なＸ基とはどのようなもので
あるか、また適当な反応条件とはどのようなものである
かがわかるであろう。式（■）の中間体が主としてその
アミドまたはチオアミドの形態、即ちとして存在する場
合には、Ｑがヒドロキシまたはチオールであることが最
も好ましい。Processes (a) and (b) above are "analogous processes" of the type of reaction already described in the literature [for reaction (a) see, for example, GB 1216523. Also refer to the industry standard literature on alkylation]. Once the properties of the raw materials and the final product are understood, one skilled in the art will know what a suitable X group is and what suitable reaction conditions are. Probably. When the intermediate of formula (■) is present primarily in its amide or thioamide form, ie as, it is most preferred that Q is hydroxy or thiol.

Ｑがヒドロキシルで、かつ式（■）の化合物がアミドで
ある場合には、四塩化チタンの存在下で反応（ａ）を行
なうことができる。When Q is hydroxyl and the compound of formula (■) is an amide, reaction (a) can be carried out in the presence of titanium tetrachloride.

この反応剤すなわち四塩化チタンは、式Ｒ５Ｈで表わさ
れるアミンと反応して金属アミン錯体を形成する能力を
有する。他の金属化合物、例えばジルコニウム、ハフニ
ウムまたはバナジウムの塩化物もこの性質を有する。こ
の反応は酸結合剤、例えばトリエチルアミンのような第
三アミンの存在下で行なうのが好ましい。または式Ｒ５
Ｈで表わされるアミンの過剰量を酸結合剤として用いて
この反応を行なつてもよい。This reactant, titanium tetrachloride, has the ability to react with an amine of formula R5H to form a metal amine complex. Other metal compounds, such as chlorides of zirconium, hafnium or vanadium, also have this property. This reaction is preferably carried out in the presence of an acid binder, for example a tertiary amine such as triethylamine. or formula R5
This reaction may be carried out using an excess of amine, represented by H, as the acid binding agent.

ＴｉＣｌ４と可溶性錯体を作る能力からいえば、アニソ
ールを少くとも共溶剤（ＣＯ−ＳＯｌｖｅｎｔ）として
使用するのが特に望ましいということがわかつているが
、他の適当な有機溶剤たとえばトルエンまたはクロロベ
ンゼンも使用できる。所望により、高温（１４０℃まて
）を用いて反応を促進してもよい。Owing to its ability to form soluble complexes with TiCl4, it has been found particularly desirable to use anisole at least as a co-solvent (CO-Solvent), although other suitable organic solvents such as toluene or chlorobenzene can also be used. . If desired, high temperature (up to 140° C.) may be used to accelerate the reaction.

反応を行なう好ましい温度範囲は５０〜１０００Ｃであ
る。式（■）においてＱがＮＨ２である化合物、すなわ
ちアミジン類も、この反応による収率はかなり低いが式
Ｒ５Ｈで表わされるアミン類と縮合させることができる
。The preferred temperature range for carrying out the reaction is 50-1000C. Compounds in which Q is NH2 in formula (■), ie, amidines, can also be condensed with amines represented by formula R5H, although the yield by this reaction is quite low.

実際はこのアミジン類をアルカリ性加水分解により相当
するアミドに変え、このアミドを上記縮合反応に用いる
のが一般に好ましい。式（■）においてＱがＳＨである
チオアミドは、相当するアミドを無水の塩基溶剤例えば
乾燥ピリジンに溶かした溶液を五硫化リンで処理するこ
とによつて得られる。In practice, it is generally preferred to convert the amidines to the corresponding amides by alkaline hydrolysis and to use this amide in the above condensation reaction. Thioamides of the formula (■) in which Q is SH are obtained by treating a solution of the corresponding amide in an anhydrous basic solvent such as dry pyridine with phosphorus pentasulfide.

同様にアミド類も、例えばイミノクロライド、五塩化リ
ンのような普通の反応剤で処理することによつて、上述
のような活性Ｑ基を有するイミノチオエーテル類、イミ
ノエーテル類またはイミノハライド類に変えることがで
きる。アミド類から誘導したこれらの誘導体はアミンＲ
５Ｈに対する反応性が増加する傾向を有し、一般にＴｉ
Ｃｌ４の存在を必要とせずに上記アミンと反応させるこ
とができる。式（■）の化合物は、上記アミンを適当な
不活性の極性溶剤、例えばエタノールに溶解し、この溶
液にアルキル化剤を加え、これを塩基の存在下で還流す
ることによりアルキル化することができる。Similarly, amides can be converted to iminothioethers, iminoethers or iminohalides with active Q groups as described above by treatment with common reagents such as iminochloride, phosphorus pentachloride, etc. be able to. These derivatives derived from amides are amine R
Ti has a tendency to increase reactivity toward 5H, and generally Ti
The reaction with the above amines can be performed without requiring the presence of Cl4. The compound of formula (■) can be alkylated by dissolving the above amine in a suitable inert polar solvent such as ethanol, adding an alkylating agent to this solution, and refluxing this in the presence of a base. can.

Ｘは適当な反応性原子であればいずれでもよく、例えば
塩素、臭素またはヨウ素あるいは反応性の基たとえばト
シル基またはメシル基のようなものである。式（１）に
おいてＲ５が式：で表わされる化合物は、相当するＣ１〜４カルボアルコ
キシ誘導体を加水分解して製造するのが好ましい。X can be any suitable reactive atom, such as chlorine, bromine or iodine, or a reactive group such as tosyl or mesyl. In formula (1), R5 is preferably produced by hydrolyzing a corresponding C1-4 carbalkoxy derivative.

芳香核上の親電子置換反応は、所望により、普通の方法
で式（１）または（■）の化合物に対して行なうことが
でき、これによりチオフェン環上に電子吸引基を有する
誘導体を得る。The electrophilic substitution reaction on the aromatic nucleus can be carried out on the compound of formula (1) or (■) by a conventional method, if desired, to obtain a derivative having an electron-withdrawing group on the thiophene ring.

例えばアセチル●クロライド／Ｓｎｃｌ４を用いて式（
■）のアミドのアセチル化を行なうことができる。この
アミドはまた、例えばＮ−クロロスクシンイミドを用い
てハロゲン化することもでき、この反応によつて相当す
る塩素化誘導体が得られる。式（１）においてＲ１また
はＲ２がＮＨ２である生成物は、通常の方法でアシル化
またはアルキル化して、相当するＮ−アシルおよびＮ−
アルキルアミノ誘導体とすることができる。Ｎ−ヒドロ
キシアルキルピペラジン化合物、すなわちＲが一（ＣＨ
２）ＮＯＨである化合物は、脂肪酸クロライドを用いて
エステル化を行なうことにより相当するエステル類、例
えばデカノエート類またはエナンテート類に変えること
ができる。上述の方法で得られた式（１）の化合物自体
を単離することも゛でき、また通常の方法で相当する酸
付加塩に変えることもできる。For example, using acetyl chloride/Sncl4, the formula (
(2) Acetylation of the amide can be carried out. This amide can also be halogenated, for example using N-chlorosuccinimide, and this reaction gives the corresponding chlorinated derivative. The product in which R1 or R2 is NH2 in formula (1) can be acylated or alkylated in a conventional manner to form the corresponding N-acyl and N-
It can be an alkylamino derivative. N-hydroxyalkylpiperazine compounds, i.e. R is one (CH
2) Compounds that are NOH can be converted into the corresponding esters, such as decanoates or enanthates, by esterification with fatty acid chlorides. The compound of formula (1) obtained by the above method can be isolated itself, or can be converted into the corresponding acid addition salt by a conventional method.

式（■）で表わされるアミド類は新しい方法すなわち式
（■）（式中Ｒ９はＣ１〜４アルキル、例えばエチルで
あり、Ｒ１、Ｒ２および［Ｔ〉は上記の意味を有する）
て表わされるアミノエステルを分子内閉環することによ
り製造することができる。Amides represented by the formula (■) can be prepared using a new method, that is, the formula (■) (wherein R9 is C1-4 alkyl, e.g. ethyl, and R1, R2 and [T> have the above meanings)
It can be produced by intramolecular ring closure of the amino ester represented by

また式（■）で表わされるアミドは、式（■）で表わされるアミン酸をジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（Ｄ．Ｃ．Ｃ．）を用い、適当な溶剤例えばテトラヒ
ドロフラン中で分子内閉環することによつても製造する
ことができる。The amide represented by the formula (■) can also be obtained by intramolecularly ring-closing the amine acid represented by the formula (■) using dicyclohexylcarbodiimide (D.C.C.) in a suitable solvent such as tetrahydrofuran. can be manufactured.

これらのアミノ酸は例えばＮａＯＨ／ＥｔＯＨを用いて
塩基性加水分解を行なうことにより、前記エステル類か
ら得ることができる。前述のように式（■）で表わされ
るアミド類を製造する便利な方法は、次の反応によるも
のである：この加水分解はアルカリ性加水分解条件、例
えばＫ２ＣＯ３／Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨを用い市行なうこと
ができる。These amino acids can be obtained from the esters by basic hydrolysis using, for example, NaOH/EtOH. A convenient method of preparing amides of formula (■) as described above is by the following reaction: the hydrolysis can be carried out using alkaline hydrolysis conditions, e.g. K2CO3/H2O/EtOH. can.

式（■）で表わされるアミジン類を製造する便利な方法
の一例を以下に示す：また〔３・４−ｂ〕化合物におけ
るアミジン類は、次のような反応過程を経て製造するこ
とができる：（式中Ｘ１およびＸ２はチオフェン環上の
任意の置換基を表わす）。An example of a convenient method for producing amidines represented by formula (■) is shown below: Furthermore, amidines in compound [3,4-b] can be produced through the following reaction process: (In the formula, X1 and X2 represent arbitrary substituents on the thiophene ring).

これからもわかるように、上記の反応はクロラニルおよ
びキシレンを使用する「芳香族化」反応てある。また上
記の縮合反応は、ニトロアニリン類の代わりにｏ−フェ
ニレンジアミン類を使用して行なつてもよい。As can be seen, the above reaction is an "aromatization" reaction using chloranil and xylene. Further, the above condensation reaction may be carried out using o-phenylenediamines instead of nitroanilines.

式（■）で表わされるエステル類は、式：（式中Ｒ９は
上記の意味を有する）て表わされるチオフェン化合物と式：で表わされるオルトーフルオローニトロベンゼンとを、
ｎ−ブチル・リチウム誘導体の存在下または塩基例えば
ナトリウム・ハイドライド、ナトリウム・アミド、トリ
エチルアミンまたはＫ２ＣＯ３の存在下、ジメチルスル
ホキシド中で縮合させて、式：で表わされるニトロ・エ
ステルとし、これを次に例えば木炭に担持させたパラジ
ウム等を用いて接触的に還元するか、またはＺｎ／ＮＨ
４Ｃｌ、アンモニウム●ポリサルファイドまたはＦｅ／
ＨＣｌを用いて化学的に還元して式（■）のアミノエス
テルにすることによつて製造することができる。The esters represented by the formula (■) are a thiophene compound represented by the formula: (in which R9 has the above meaning) and an orthofluoronitrobenzene represented by the formula:
Condensation in dimethyl sulfoxide in the presence of an n-butyl lithium derivative or in the presence of a base such as sodium hydride, sodium amide, triethylamine or K2CO3 gives a nitro ester of the formula which is then e.g. Catalytic reduction using palladium supported on charcoal or Zn/NH
4Cl, ammonium●Polysulfide or Fe/
It can be produced by chemically reducing it to an amino ester of formula (■) using HCl.

例えば４Ｈ−チエノ〔２・３−ｂ〕〔１●５〕ベンゾジ
アゼピンー１０−オン類は、次のような反応工程を経て
製造することができる：その他のチエノ〔１・５〕ベン
ゾジアゼピンー１０−オン類も上述のアミノ・エステル
を経て同様に製造することができる。For example, 4H-thieno[2,3-b][1●5]benzodiazepine-10-ones can be produced through the following reaction steps: Other thieno[1,5]benzodiazepine-10- Ons can be similarly prepared via the amino esters described above.

本発明方法において、原料として使用するチオフェン類
は既知の化合物であるか〔例えばＣｈｅｍ。In the method of the present invention, are the thiophenes used as raw materials known compounds [for example, Chem.

Ｂｅｒｌｃｈｔｅ．．列、９４−１００（１９６６）、
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．、？２２３２（１９４６
）およびオランダ特許出願第６６０４７４？照〕、また
は既知の化合物から通常の方法によつて製造することが
できる。ｏ−フルオロニトロベンゼン中間体は市販品で
あるか、または市販品から簡単に作ることのできるもの
である。本発明の範囲は、上述の本発明の化合物を製造
するための方法全体はかりてはなく、上述の各合成工程
およびこれらの合成工程の二つまたはそれ以上の組み合
わせにも及ぶということは理解され５よう。Berlchte. ．． Column, 94-100 (1966),
J. Am. Chem. SOc. ,? 2232 (1946
) and Dutch patent application no. 660474? ] or can be produced from known compounds by conventional methods. The o-fluoronitrobenzene intermediate is a commercially available product or can easily be made from a commercially available product. It is understood that the scope of the invention extends not only to the entire process for preparing the compounds of the invention described above, but also to each of the synthetic steps described above and to combinations of two or more of these synthetic steps. 5.

さらに式（■）、（■）、（■）、（■）および（Ｘ）
で表わされる中間体はすべて新しい化合物てあり、本発
明の別な局面を構成する。前述のように、本発明の化合
物は有用は中枢神経系活性を有する。Furthermore, the formulas (■), (■), (■), (■) and (X)
The intermediates represented by are all new compounds and constitute another aspect of the present invention. As mentioned above, the compounds of the present invention have useful central nervous system activity.

この活性度は確立した方法、例えばラットにおけるカタ
レプシー、条件回避反応およびアンフエタミンによりひ
き起こされた常同行動の逆転により、動物における広範
囲な試験で示された。特に式（１）の化合物およびその
酸付加塩は、神経弛緩性、鎮静性または弛緩性または制
吐性を有する有効な中枢系に作用する化合物である。こ
れらの性質、ならびにこれら化合物の高治療指数により
、本発明の化合物は軽度の不安状態およびある種の精神
状態、例えば精神分裂病および急性繰病に有効である。
本発明の化合物の有効量は広範囲にわたるが、実際の投
与量は使用する個々の化合物、治療を受ける条件および
治療すべき咄乳動物のタイプおよび大きさによつて決め
る。This activity has been demonstrated in extensive studies in animals using established methods such as catalepsy in rats, conditioned avoidance responses and reversal of amphetamine-induced stereotypy. In particular, the compound of formula (1) and its acid addition salts are effective central system acting compounds having neuroleptic, sedative or relaxant or antiemetic properties. These properties, as well as the high therapeutic index of these compounds, make the compounds of the invention effective in mild anxiety conditions and certain psychiatric conditions, such as schizophrenia and acute illness.
The effective amounts of the compounds of this invention vary over a wide range, but the actual amount administered will depend on the particular compound used, the condition being treated and the type and size of the mammal being treated.

しかしこの投与量は通常１日当たり０．１〜２０ｍｇＩ
ｋ９であり、例えば人間の成人を治療する場合は０．１
〜１０ＴｎｇＩｋ９を使用できる。本発明の化合物およ
びそれらの塩は普通経口的にまたは注射として投与する
ので、この目的に沿つてこの化合物および塩を、通常は
薬用組成物の形で使用する。However, this dose is usually 0.1 to 20 mg I/day.
k9, for example 0.1 when treating human adults.
~10TngIk9 can be used. Since the compounds of the invention and their salts are usually administered orally or by injection, they are usually used for this purpose in the form of pharmaceutical compositions.

これらの組成物は薬業界でよく知られている方法で製造
し、一般に本発明の活性化合物またはその薬用として受
け入れられる塩の少くとも一種と、薬用として受け入れ
られるキャリアーとから構成される。本発明の組成物の
製造においては、普通この活性成分を担体と混合するか
、キャリアーにより稀釈するか、またはカプセル、サシ
エイ、紙装またはその他の容器の形状であり得るキャリ
アーに入れる。このキャリアーを稀釈剤として使用する
場合には、このキャリアーは活性成分のビヒクル、賦形
剤または媒体として使用する固体、半固体または液状物
質であつてもよい。適当なキャリアーの例をいくつかあ
げると、ラクトース、デキストローズ、シユークロー５
ス、ソルビトール、マンニトール、でん粉、アラビアゴ
ム、リン酸カルシウム、アルギネート類、トラガカント
ゴム、ゼラチン、シロツプ、メチルセルロース、メチル
ーおよびプロピル−ヒドロキシベンゾエート、タルク、
ステアリン酸マグネシ１，ウムまたは鉱油である。本発
明の組成物は当業界でよく知られているように、患者へ
投与後活性成分をすはやく、持続的にまたは遅く放出す
るように、任意の組成にすることができる。投与ルート
により、上記の組成物は経口投与用１の錠剤、カプセル
剤または懸濁液、および非経口投与用の注射溶液とする
こともできる。These compositions are prepared by methods well known in the pharmaceutical art and generally consist of at least one active compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. In preparing the compositions of the present invention, the active ingredient is typically mixed with a carrier, diluted with a carrier, or placed in a carrier which may be in the form of a capsule, sash, paper package, or other container. When the carrier is used as a diluent, it can be a solid, semisolid, or liquid material that serves as a vehicle, excipient, or medium for the active ingredient. Some examples of suitable carriers are lactose, dextrose, and sucrose.
sorbitol, mannitol, starch, gum arabic, calcium phosphate, alginates, gum tragacanth, gelatin, syrup, methylcellulose, methyl- and propyl-hydroxybenzoate, talc,
Magnesium stearate or mineral oil. The compositions of the invention can be of any composition, as is well known in the art, to provide rapid, sustained or slow release of the active ingredient after administration to a patient. Depending on the route of administration, the above compositions can also be in the form of tablets, capsules or suspensions for oral administration, and injection solutions for parenteral administration.

好ましくはこれらの組成物を投与量単位の形態とし、各
投与量は活性成分１〜２００ｍ９、よソー般的には５〜
１００ｍｇとする。
２次に製造例および実施例をあげて本発明を説明す
る。融点を示してない場合は、最終（タイトルの）生成
物の構造は一般に薄層クロマトグラフィーおよび（また
は）スペクトル・データによるものである。調製１ α″一カルボキシメチルーβ５−カルボキシエチルーα
一エチルエチルメチルサルファイド滴下ロード、温度計
およびコンデンサーを備えた１００ｍｔの三ツロフラス
コ中で、かきまぜたメチｊル・チオグリコレート（１０
．６ｙ１０．１モル）およびピペリジン（イ）．１ｍ１
）の溶液に、エチル・ペンテ（３）ノエート（１２．
６ｙ１０．１モル）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．？、１３
８−１５４）を滴下した。Preferably these compositions are in the form of dosage units, each dose containing from 1 to 200 m9 of active ingredient, and more generally from 5 to 200 m9.
The amount shall be 100 mg.
Second, the present invention will be explained with reference to production examples and examples. If melting points are not given, the structure of the final (titled) product is generally from thin layer chromatography and/or spectral data. Preparation 1 α″-carboxymethyl-β5-carboxyethyl-α
Stirred methyl thioglycolate (10
．． 6y10.1 mol) and piperidine (a). 1m1
) to a solution of ethyl pente(3)noate (12.
6y10.1 mol) (J.Org.Chem.?, 13
8-154) was added dropwise.

反応温度を４０〜５０℃に保ち、ピペリジン（イ）．６
Ｔｒｔｔ）を４５分間にわたつて０．０５ｍ１ずつ加え
た。ペンテノエート添加後、反応混合物の温度を１吟間
５０℃に保つた。次にこの反応混合物を冷却し、水洗し
、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、フィルター●バッド
をエーテルで洗つた。ろ液を合わせて蒸発乾固すると、
上記の化合物が黄色の液体として得られた。例１（ａ）エチルー５−エチルー２−（２−ニトロアニリノ
）−チオフェンー３−カルボキシレート乾燥テトラヒド
ロフラン（１５０ｍＬ）中のエチル２−アミノー５−エ
チルーチオフェンー３ーカルボキシレート（Ｂｅｒ．）
？、９４−１００）（４０Ｖ１０．２モル）を窒素雰囲
気下て攪拌し、−４０℃に冷却した。The reaction temperature was maintained at 40 to 50°C, and piperidine (a). 6
Trtt) was added in 0.05 ml portions over 45 minutes. After the pentenoate addition, the temperature of the reaction mixture was maintained at 50° C. for 1 minute. The reaction mixture was then cooled, washed with water, dried over MgSO4, filtered, and the filter pad was washed with ether. When the filtrates are combined and evaporated to dryness,
The above compound was obtained as a yellow liquid. Example 1 (a) Ethyl-5-ethyl-2-(2-nitroanilino)-thiophene-3-carboxylate Ethyl 2-amino-5-ethylthiophene-3-carboxylate (Ber.) in dry tetrahydrofuran (150 mL)
? , 94-100) (40V, 10.2 mol) was stirred under nitrogen atmosphere and cooled to -40°C.

温度を−３０℃以下に保ちながら、ｎ−ブチル●リチウ
ム（ヘキサンに溶解して得た１０．２％ＷＩＶ溶液１２
５ｍ１．．０．２モル）を加えて。この混合物を次に−
３０℃でさらに１紛間攪拌した。この溶液を逆Ｕ字管を
通して、窒素により、ｏ−フルオローニトロベンゼン（
２８ｙ１０．２モル）を乾燥テトラヒドロフラン（１０
０ｍ１）に溶解して１５〜３０℃に保つた溶液中に吹き
入れた。こうして得られた溶液を一夜攪拌した。得られ
たインク青溶液を３倍容量の氷水に注入し、エーテル（
３×５００ｍ１）で抽出１７、水（２×５００ｍＬ）で
洗い、乾燥し、蒸発乾固した。この濃赤色の油状物をエ
タノール（２００ｍＬ）に溶解し、一夜冷却した。こう
して得たエチル５−エチルー２−（２−ニトロアニリノ
）−チオフェンー３−カルボキシレートの結晶をろ取し
、真空中５０′Ｃで乾燥した。エタノールから再結晶す
ると、融点６６〜６８℃の純化合物が得られた。While keeping the temperature below -30℃, add n-butyl●lithium (10.2% WIV solution obtained by dissolving in hexane 12).
5m1. ．． 0.2 mol). This mixture is then −
The mixture was further stirred at 30°C. This solution was passed through an inverted U-shaped tube and heated with nitrogen to o-fluoronitrobenzene (
28y10.2 mol) in dry tetrahydrofuran (10
0 ml) and blown into the solution kept at 15-30°C. The solution thus obtained was stirred overnight. The resulting ink blue solution was poured into 3 times the volume of ice water and diluted with ether (
Extract 17 with 3 x 500 ml), wash with water (2 x 500 ml), dry and evaporate to dryness. This dark red oil was dissolved in ethanol (200 mL) and cooled overnight. The crystals of ethyl 5-ethyl-2-(2-nitroanilino)-thiophene-3-carboxylate thus obtained were collected by filtration and dried in vacuo at 50'C. Recrystallization from ethanol gave the pure compound with a melting point of 66-68°C.

ｂ）エチル５−エチルー２−（４−フルオロー２一ニト
ロアニリノ）−チオフェンー３−カルボキシレート実施
例１（ａ）において使用した。b) Ethyl 5-ethyl-2-(4-fluoro-2-nitroanilino)-thiophene-3-carboxylate Used in Example 1(a).

−フルオロニトロベンゼンの代わりに２・５−ジフルオ
ロニトロベンゼンを使用したほかは同様にして、この化
合物を製造した。融点９０゜Ｃ（エタノールから再結晶
後）Ｃｌ５Ｈｌ５ＦＮ２Ｏ４Ｓとしての〔理論値〕Ｃ：５３．２４；Ｈ：４．４５；Ｎ：８．２
８；Ｆ：５．６１；Ｓ：９．４７％〔実験値〕Ｃ
：５３．４５；Ｈ：４．７５；Ｎ：８．１５；Ｆ
ｉ５．７ｌ；Ｓ：９．７５％実施例１（ａ）と同様にし
て次の化合物を製造した。This compound was produced in the same manner except that 2,5-difluoronitrobenzene was used instead of -fluoronitrobenzene. Melting point: 90°C (after recrystallization from ethanol) [Theoretical value] as Cl5Hl5FN2O4S: C: 53.24; H: 4.45; N: 8.2
8; F: 5.61; S: 9.47% [experimental value] C
:53.45;H:4.75;N:8.15;F
i5.7l; S: 9.75% The following compound was produced in the same manner as in Example 1(a).

いずれの場合にも実施例１（ａ）で使用した。一ニトロ
ベンゼンの代わりに使用したニトロベンゼン化合物も併
記し、また得られた化合物の融点および再結晶溶剤（カ
ツコ内）も示す。（Ｃ）エチル２−（３・５−ジフルオ
ロー２−ニトロアニリノ）−５−エチルーチオフェンー
３−カルボキシレート２●４◆６−トリフルオローニト
ロベンゼン、Ｍ．ｐ．７４〜７５ロｃ（ＥｔＯＨ）。In both cases, it was used in Example 1(a). The nitrobenzene compound used in place of mononitrobenzene is also shown, as well as the melting point of the obtained compound and the recrystallization solvent (inside the box). (C) Ethyl 2-(3,5-difluoro-2-nitroanilino)-5-ethylthiophene-3-carboxylate 2●4◆6-trifluoronitrobenzene, M. p. 74-75 loc (EtOH).

（ｄ）エチル５−エチルー２−（５−フルオロー２ーニ
トロアニリノ）−チオフェンー３−カルボキシレート２
４−ジフルオローニトロベンゼン、Ｍ．ｐ．８７〜８８
゜ｃ（ＥｔＯＨ）。(d) Ethyl 5-ethyl-2-(5-fluoro-2nitroanilino)-thiophene-3-carboxylate 2
4-difluoronitrobenzene, M. p. 87-88
°c (EtOH).

（ｅ）エチル２−（４−クロロー２−ニトロアニリノ）
−５−エチルーチオフェンー３−カルボキシレート５−
クロロー２−フルオローニトロベンゼン、Ｍ．ｐ．７５
〜７６．５ニｃ（ＥｔＯＨ）。(e) Ethyl 2-(4-chloro-2-nitroanilino)
-5-ethylthiophene-3-carboxylate 5-
Chloro-2-fluoronitrobenzene, M. p. 75
~76.5 nic (EtOH).

（ｆ）エチル２−（２・４ージニトロアニリノ）一５−
エチルーチオフェンー３−カルボキシレート２・４ージ
ニトローフルオロベンゼン、１４８０ｃ（ＥｔＯＨ）。(f) Ethyl 2-(2,4-dinitroanilino)-5-
Ethylthiophene-3-carboxylate 2,4-dinitrofluorobenzene, 1480c (EtOH).

（ｇ）エチル２−（４−フルオロー２−ニトロアニリノ
）−４・５●６・７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフ
ェンー３−カルボキシレートこの化合物は原料として２
・５−ジフルオローニトロベンゼ゛ンとエチル２−アミ
ノー４●５◆６◆７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフ
ェンー３−カルボキシレートとを用いて、実施例１（ａ
）と同様にして製造した。(g) Ethyl 2-(4-fluoro-2-nitroanilino)-4,5●6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophene-3-carboxylateThis compound is used as a raw material for 2
・Example 1 (a
) was produced in the same manner.

Ｍ．ｐ．ｌ４Ｏ〜１４２−℃（ＥｔＯＨ）。（１１）エ
チル２−（４・５−ジフルオロー２−ニトロアニリノ）
−５−エチルーチオフェンー３−カルボキシレート２・
４・５−トリフルオロニトロベンゼン、Ｍ．ｐ．ｌＯ５
リＣ（ＥｔＯＨ）。M. p. l4O-142-C (EtOH). (11) Ethyl 2-(4,5-difluoro-2-nitroanilino)
-5-ethylthiophene-3-carboxylate 2.
4,5-trifluoronitrobenzene, M. p. lO5
LiC (EtOH).

（１）メチル３−（２−ニトロアニリノ）−チオフェン
ー２−カルボキシレートこの化合物は原料として２−フ
ルオロニトロベンゼンとメチル３−アミノチオフェンー
２−．カルボキシレート（イギリス特許第８３７０８６
号）とを用いて、例１（ａ）と同様にして製造した。(1) Methyl 3-(2-nitroanilino)-thiophene-2-carboxylate This compound uses 2-fluoronitrobenzene and methyl 3-aminothiophene-2-carboxylate as raw materials. Carboxylate (UK Patent No. 837086
It was produced in the same manner as in Example 1(a).

Ｍ．ｐ．ｌ８４１Ｃ（トルエン／ＭｅＯＨｌ２：１）。
（ｊ）メチル３−（４−フルオロー２−ニトロアニリノ
）−チオフェンー２−カルボキシレートこの化合物は原
料として２・５−ジフルオロニトロベンゼンとメチル３
−アミノチオフェンー２−カルボキシレートとを用いて
、例１（ａ）と同様にして製造した。Ｍ．ｐ．ｌ７２〜
１７５℃（ベンゼン）。同様にして次の化合物を製造し
た。M. p. 1841C (Toluene/MeOHl2:1).
(j) Methyl 3-(4-fluoro-2-nitroanilino)-thiophene-2-carboxylate This compound is made of 2,5-difluoronitrobenzene and methyl
-aminothiophene-2-carboxylate in the same manner as in Example 1(a). M. p. l72~
175°C (benzene). The following compounds were produced in the same manner.

（ｋ）エチル５−１−プロピルー２−（４−フルオロー
２−ニトロアニリノ）−チオフェンー３ーカルボキシレ
ート０）エチル５−ｎ−ヘキシルー２−（４−フルオロ
ー２−ニトロアニリノ）−チオフェンー３−カルボキシ
レート（ｍ）エチル４−メチルー２−（４−フルオロー
２−ニトロアニリノ）−チオフェンー３−カルボキシレ
ート（ｎ）エチル４−メチルー５−エチルー２−（４−
フルオロー２−ニトロアニリノ）−チオフェンー３−カ
ルボキシレート例２（ａ）エチル５−エチルー２−（２−ニトロアニリノ）
−チオフェンー３−カルボキシレート乾燥ジメチルスル
ホキシド（３２０ｍ１）中にｏ−フルオロニトロベンゼ
ン（５６．４ｙ１０．４モル）とエチル２−アミノー５
−エチルチオフェンー３−カルボキシレート（１００ｙ
１０．５モル）とを溶解した。(k) Ethyl 5-1-propyl-2-(4-fluoro-2-nitroanilino)-thiophene-3-carboxylate0) Ethyl 5-n-hexyl-2-(4-fluoro-2-nitroanilino)-thiophene-3-carboxylate ( m) Ethyl 4-methyl-2-(4-fluoro-2-nitroanilino)-thiophene-3-carboxylate (n) Ethyl 4-methyl-5-ethyl-2-(4-
Fluoro-2-nitroanilino)-thiophene-3-carboxylate Example 2 (a) Ethyl 5-ethyl-2-(2-nitroanilino)
-thiophene-3-carboxylate o-fluoronitrobenzene (56.4y10.4 mol) and ethyl 2-amino-5 in dry dimethylsulfoxide (320ml)
-ethylthiophene-3-carboxylate (100y
10.5 mol) was dissolved.

この溶液を攪拌し、窒素雰囲気下、油浴中で加熱した。
内部温度が６０℃に達してから炭酸カリウム（５５ｙ１
０．４モル）を加え、この混合物を、ＧＬＣによりｏ−
フルオロニトロベンゼンが全て消費されたことがわるま
で（６．時間）１００℃で攪拌した。この混合物を次に
氷水に注入し、濃塩酸で酸性とし、メチレン・クロライ
ドで抽出した。抽出液を合わせて水洗し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）し、溶剤を蒸発すると赤色の半固体が得られ、こ
れをエタノールから再結晶するとこの目的化合物が固体
（Ｍ．ｐ．６６〜６８℃）として得られた。例２（ａ）
と同様にして次の化合物を製造した。The solution was stirred and heated in an oil bath under a nitrogen atmosphere.
After the internal temperature reaches 60℃, add potassium carbonate (55y1
0.4 mol) and the mixture was analyzed by GLC.
Stir at 100° C. until all fluoronitrobenzene was consumed (6. hours). The mixture was then poured into ice water, acidified with concentrated hydrochloric acid, and extracted with methylene chloride. The extracts were combined, washed with water, and dried (MgS
O4) and evaporation of the solvent gave a red semi-solid, which was recrystallized from ethanol to give the target compound as a solid (M.p. 66-68°C). Example 2(a)
The following compound was produced in the same manner as above.

いずれの場合も得られた化合物の融点、再結晶溶剤（カ
ツコ内）および原料〔例２（ａ）の原料と異なる場合）
を併記した。（ｂ）エチル２−（４−クロロー２−ニト
ロアニリノ）−５−エチルーチオフェンー３−カルボキ
シレート５−クロロー２−フルオローニトロベンゼン、
Ｍ．ｐ．７５〜７６ロＣ（ＥｔＯＨ）。In either case, the melting point of the obtained compound, the recrystallization solvent (inside the cutlet) and the raw material [if different from the raw material in Example 2(a)]
Also listed. (b) ethyl 2-(4-chloro-2-nitroanilino)-5-ethylthiophene-3-carboxylate 5-chloro-2-fluoronitrobenzene,
M. p. 75-76 RoC (EtOH).

（ｃ）エチル２−（２・４ージニトロアニリノ）一５−
エチルーチオフェンー３−カルボキシレート２４ージニ
トローフルオロベンゼン、Ｍ．Ｐ．ｌ４６〜１４８℃（
ＥｔＯＨ）。(c) Ethyl 2-(2,4-dinitroanilino)-5-
Ethylthiophene-3-carboxylate 24-dinitrofluorobenzene, M. P. l46~148℃ (
EtOH).

（ｄ）エチル５−エチルー２−（２−ニトロー４ートリ
フルオロメチルアニリノ）−チオフェンー３−カルボキ
シレート４−フルオロー３−ニトロベンゾトリフルオラ
イド、Ｍ．ｐ．ｌＯ７ｃ（ＥｔＯＨ）。(d) Ethyl 5-ethyl-2-(2-nitro-4-trifluoromethylanilino)-thiophene-3-carboxylate 4-fluoro-3-nitrobenzotrifluoride, M. p. lO7c(EtOH).

（ｅ）エチル５−エチルー２−（５−メチルー２ーニト
ロアニリノ）−チオフェンー３−カルボキシレート３−
フルオロー４−ニトロトルエン、Ｍ．Ｐ．５５〜５７４
Ｃ（ＥｔＯＨ）。(e) Ethyl 5-ethyl-2-(5-methyl-2nitroanilino)-thiophene-3-carboxylate 3-
Fluoro-4-nitrotoluene, M. P. 55-574
C(EtOH).

（ｆ）エチル２−（４−ジフルオロメチルー２−ニトロ
アニリノ）−５−エチルーチオフェンー３ーカルボキシ
レート５−ジフルオロメチルー２−フルオローニトロベ
ンゼン、Ｍ．Ｐ．８８〜９００Ｃ（ＥｔＯＨ）。(f) Ethyl 2-(4-difluoromethyl-2-nitroanilino)-5-ethylthiophene-3-carboxylate 5-difluoromethyl-2-fluoronitrobenzene, M. P. 88-900C (EtOH).

（ｇ）メチル２−（４−Ｎ−Ｎ−ジメチルスルホンアミ
ドー２−ニトロアニリノ）−５−エチルー２チオフェン
ー３−カルボキシレート５−Ｎ−Ｎ−ジメチルスルホン
アミドー２ーフルオローニトロベンゼンおよびメチル２
−アミノー５−エチルーチオフェンー３−カルボキシレ
ート、Ｍ．ｐ．ｌ６６〜１６８（ＥＬＯＨ）。(g) Methyl 2-(4-N-N-dimethylsulfonamide 2-nitroanilino)-5-ethyl-2thiophene-3-carboxylate 5-N-N-dimethylsulfonamide 2-fluoronitrobenzene and methyl 2
-Amino-5-ethylthiophene-3-carboxylate, M. p. l66-168 (ELOH).

２（５）メチル５−ピペラジニルー２−（４
−エチルー２−ニトロアニリノ）−チオフェンー３−カ
ルボキシレート２−フルオロー５−メトキシーニトロベ
ンゼンおよびメチル２−アミノー５−エチルーチオ３フ
ェンー３−カルボキシレート、Ｍ．ｐ．ｌ２５〜１２７
ーＣ（ＥｔＯＨ）。2(5) Methyl 5-piperazinyl-2-(4
-ethyl-2-nitroanilino)-thiophene-3-carboxylate 2-fluoro-5-methoxynitrobenzene and methyl 2-amino-5-ethylthio-3phene-3-carboxylate, M. p. l25-127
-C(EtOH).

（１）エチル２−（４−フルオロー２−ニトロアニリノ
）−チオフェンー３−カルボキシレート２・５−ジフル
オローニトロベンゼンおよび３エチルー２−アミノーチ
オフェンー３−カルボキシレート、Ｍ．ｐ．ｌ２５ェｃ
（ＥｔＯＨ）。(1) Ethyl 2-(4-fluoro-2-nitroanilino)-thiophene-3-carboxylate 2,5-difluoronitrobenzene and 3-ethyl-2-aminothiophene-3-carboxylate, M.I. p. l25c
(EtOH).

０）エチル５−エチルー２−（４−メチルチオー２−ニ
トロアニリノ）−チオフェンー３−カルボキシレート
４４−フルオロー３−ニ
トローチオアニソールおよびエチル２−アミノー５−エ
チルーチオフェンー３−カルボキシレート。0) Ethyl 5-ethyl-2-(4-methylthio-2-nitroanilino)-thiophene-3-carboxylate
44-fluoro-3-nitrothioanisole and ethyl 2-amino-5-ethylthiophene-3-carboxylate.

（ｋ）エチル２−（２−クロロー６−ニトロアニリノ）
−５−エチルーチオフェンー３−カルボキシレートエチ
ル２−アミノー５−エチルーチオフェンー３−カルボキ
シレートおよび３−クロロー２−フルオロニトロベンゼ
ン、Ｍ．ｐ．６７〜７０リＣ（ＥｔＯＨ）。(k) Ethyl 2-(2-chloro-6-nitroanilino)
-5-ethylthiophene-3-carboxylate Ethyl 2-amino-5-ethylthiophene-3-carboxylate and 3-chloro-2-fluoronitrobenzene, M. p. 67-70 LiC (EtOH).

）エチル５−エチルー２−（２−トリフルオロメチルー
６−ニトロアニリノ）−チオフェンー３−カルボキシレ
ートエチル２−アミノー５−エチルチオフェンー３−カ
ルボキシレートおよび２−フルオロー３ートリフルオロ
メチルニトロベンゼン、Ｍ．Ｐ．７２〜７３メＣ（Ｅｔ
ＯＨ）。) Ethyl 5-ethyl-2-(2-trifluoromethyl-6-nitroanilino)-thiophene-3-carboxylate Ethyl 2-amino-5-ethylthiophene-3-carboxylate and 2-fluoro-3-trifluoromethylnitrobenzene, M. P. 72-73 MeC (Et
OH).

ｍ）メチル３−（４−クロロー２−ニトロアニリノ）−
チオフェンー２−カルボキシレート５−クロロー２−フ
ルオローニトロベンゼ゛ンおよびメチル３−アミノーチ
オフェンー２−カルボキシレート、Ｍ．ｐ．２Ｏ７〜２
０８−ｃ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。m) Methyl 3-(4-chloro-2-nitroanilino)-
Thiophene-2-carboxylate 5-chloro-2-fluoronitrobenzene and methyl 3-aminothiophene-2-carboxylate, M. p. 2O7~2
08-c (EtOAc/hexane).

１〕）メチル５−メチルー２−（２−ニトロー４−フル
オロアニリノ）−チオフェンー３−カルボキシレートメ
チル２−アミノー５−メチルーチオフェンー３−カルボ
キシレートおよび２・５−ジフルオロニトロベンゼン、
Ｍ．ｐ．ｌ４９〜１５１（ＥｔＯＨ）。1]) Methyl 5-methyl-2-(2-nitro-4-fluoroanilino)-thiophene-3-carboxylate Methyl 2-amino-5-methyl-thiophene-3-carboxylate and 2,5-difluoronitrobenzene,
M. p. 149-151 (EtOH).

〕）エチル２−（４−ブロモー２−ニトロアニリノ）−
５−エチルーチオフェンー３−カルボキシレートエチル
２−アミノー５−エチルーチオフェンー３−カルボキシ
レートおよび５−ブロモー２ーフルオロニトロベンゼン
、Ｍ．ｐ．７６〜７８（ＥｔＯＨ）。]) Ethyl 2-(4-bromo 2-nitroanilino)-
5-Ethylthiophene-3-carboxylate Ethyl 2-amino-5-ethylthiophene-3-carboxylate and 5-bromo-2-fluoronitrobenzene, M. p. 76-78 (EtOH).

））メチル２−（４−フルオロー２−ニトロアニリノ）
−５−フェニルーチオフェンー３−カルボキシレートメ
チル２−アミノー５−フェニルーチオフェンー３−カル
ボキシレートおよび２・５−ジフルオローニトロベンゼ
ン、Ｍ．ｐ．ｌ５ＯジＣ（ＣＨ２Ｃｌ．）。)) Methyl 2-(4-fluoro-2-nitroanilino)
-5-phenylthiophene-3-carboxylate methyl 2-amino-5-phenylthiophene-3-carboxylate and 2,5-difluoronitrobenzene, M. p. l5OdiC (CH2Cl.).

１）５−エチルー２−（２−ニトロアニリノ）−チオフ
ェンー３−カルボン酸エチル５−エチルー２−（２−ニ
トロアニリノ）−チオフェンー３−カルボキシレート（
６．０ｙ）をエタノール（１００ｍ１）および水（５０
ｍ１）に溶解し、攪拌しながら６０′Ｃに加熱した。1) Ethyl 5-ethyl-2-(2-nitroanilino)-thiophene-3-carboxylate 5-ethyl-2-(2-nitroanilino)-thiophene-3-carboxylate (
6.0y) in ethanol (100ml) and water (50ml)
m1) and heated to 60'C with stirring.

次に水酸化ナトリウム（５Ｎ１５０ｍ１）を加え、この
温度に１６時間保つた。反応混合物を冷却し、水（５０
０ｍ１）で稀釈し、得られた固体の上記生成物をろ取し
た。Ｍ．ｐ．ｌ８９〜１９ＦＣ（ＥｔＯＡｃ）。（ｒ）
５−エチルー２−（４−フルオロー２−ニトロアニリノ
）−チオフェンー３−カルボン酸この化合物はエチル５
−エチルー２−（４ーフルオロー２−ニトロアニリノ）
−チオフェンー３−カルボキシレートから、反応温度を
２５℃としたほかは同様にして製造した。Sodium hydroxide (150ml 5N) was then added and kept at this temperature for 16 hours. The reaction mixture was cooled and diluted with water (50
The resulting solid product was collected by filtration. M. p. l89-19FC (EtOAc). (r)
5-Ethyl-2-(4-fluoro-2-nitroanilino)-thiophene-3-carboxylic acid This compound is ethyl 5
-ethyl-2-(4-fluoro-2-nitroanilino)
- Thiophene-3-carboxylate was produced in the same manner except that the reaction temperature was 25°C.

Ｍ．ｐ．ｌ９８〜２０００Ｃ（ＥｔＯＡｃ）。（ｓ）メ
チル５−エチルー３−（４−フルオロー２ーニトロアニ
リノ）−チオフェンー２−カルボキシレート例３（ａ）メチルー３−（４−フルオロー２−ニトロアニリ
ノ）−チオフェンー４−カルボキシレート３−カルボキ
シメチルー４−アミノチオフェン塩酸塩〔Ｊ．Ａ．Ｃ．
Ｓ．？、２２３２（１９４６）〕（４８．５Ｖ１０．２
５モル）を最少量の水に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム
およびエーテルの存在下でふりまぜた。M. p. 198-2000C (EtOAc). (s) Methyl 5-ethyl-3-(4-fluoro-2-nitroanilino)-thiophene-2-carboxylate Example 3 (a) Methyl-3-(4-fluoro-2-nitroanilino)-thiophene-4-carboxylate 3-carboxymethyl-4 -Aminothiophene hydrochloride [J. A. C.
S. ? , 2232 (1946)] (48.5V10.2
5 mol) in a minimum amount of water and triturated in the presence of saturated sodium bicarbonate and ether.

このエーテル抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸
発して油状物を得た。この油状物をジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）、２−メトキシエタノールまたはジメチル
スルホキシド（ＤＭＳＯ）（無水）のいずれか、好まし
くは後者（１００ｍ１）に溶解した。この溶液を窒素雰
囲気下に１０００Ｃに攪拌し、２・５−ジフルオロニト
ロベンゼン（４０ｙ．．０．２５モル）およびトリエチ
ルアミン（３５７７！ｌ）を加え、この条件下で一時間
還流下に反応を行ない、さらにトリエチルアミン（３５
ｍ１）を加えた。この反応混合物を次に窒素雰囲気下で
、攪拌しながらさらに４Ｃ＠間加熱した。この混合物を
冷却し、飽和塩水（１νリットル）中に攪拌下酢酸エチ
ルの存在下に注入し、得られた二相混合物をろ過する。The ether extract was dried over MgSO4, filtered and evaporated to an oil. This oil was dissolved in either dimethylformamide (DMF), 2-methoxyethanol or dimethylsulfoxide (DMSO) (anhydrous), preferably the latter (100ml). The solution was stirred at 1000C under a nitrogen atmosphere, 2,5-difluoronitrobenzene (40y..0.25mol) and triethylamine (3577!l) were added, and the reaction was carried out under reflux for one hour under these conditions. Furthermore, triethylamine (35
m1) was added. The reaction mixture was then heated for an additional 4 C@ with stirring under a nitrogen atmosphere. The mixture is cooled and poured into saturated brine (1 vl) under stirring in the presence of ethyl acetate and the resulting biphasic mixture is filtered.

有機相を流出させ、塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、
ろ過し、蒸発すると褐色のゴム状物から得られる、この
ゴム状物を最少量の酢酸エチルに溶解し、仮焼したロー
ド中の「フロリシル（ＦｌＯｒｉｓｉｌ）（登録商標）
」のバッドを通して真空ろ過し、生成物が全部除去され
るまでこのバッドを酢酸エチルで洗い、ろ液を合わせて
蒸発して油状物を得る。この油状物を冷エタノール（２
５０ｍ１）に溶解し、２肴間０℃に保つた。得られる赤
橙色の結晶生成物には時には褐色のタールの痕跡量を含
有していたが、これは少量の酢酸エチルを加えてつき砕
くことにより除去できることがわかつた。こうして得ら
れた結晶をろ過し、エタノールで洗い、４０〜６０℃の
ガソリンで洗い、次に真空下で乾燥すると、目的の化合
物が固体として得られた。Ｍ．ｐ．ｌ６４℃。（ｂ）
メチル３−（２−ニトロー４−トリフルオロメチルアニ
リノ）−チオフェンー４−カルボキシレートこの化合物
は例３（ａ）の方法により同様にして製造した。The organic phase was drained, washed with brine, dried over MgSO4,
Upon filtration and evaporation, a brown gum is obtained, this gum is dissolved in a minimum amount of ethyl acetate and calcined to obtain "FlOrisil®" in the load.
Vacuum filtrate through a pad of 100 ml, wash the pad with ethyl acetate until all product is removed, and evaporate the combined filtrates to an oil. This oily substance was washed with cold ethanol (2
50ml) and kept at 0°C for 2 servings. The resulting red-orange crystalline product sometimes contained traces of brown tar, which was found to be removed by trituration with the addition of a small amount of ethyl acetate. The crystals thus obtained were filtered, washed with ethanol, gasoline at 40-60°C and then dried under vacuum to give the desired compound as a solid. M. p. l64℃. (b)
Methyl 3-(2-nitro-4-trifluoromethylanilino)-thiophene-4-carboxylate This compound was prepared analogously by the method of Example 3(a).

Ｍ．ｐ．ｌ７５゜ｃ（ＥｔＯＨ）。（ｃ）２−（４−フ
ルオロー２−ニトロアニリノ）−４●５●６●７−テト
ラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェンー３−ニトリル乾燥Ｄ
ＭＳＯ（２０ｍＬ）中の２−アミノー４・５●６・７−
テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェンー３−ニトリル（
３．６ｙ１０．０２モル）および２◆５−ジフルオロニ
トロベンゼン（３．２ｙ．．０．０２モル）を攪拌し、
油浴上で加熱した。M. p. l75°C (EtOH). (c) 2-(4-fluoro-2-nitroanilino)-4●5●6●7-tetrahydrobenzo[b]thiophene-3-nitrile drying D
2-Amino4.5●6.7- in MSO (20 mL)
Tetrahydrobenzo[b]thiophene-3-nitrile (
3.6y10.02 mol) and 2◆5-difluoronitrobenzene (3.2y..0.02 mol) were stirred,
Heat on oil bath.

内部温度が６０℃に達してから炭酸カリウム（２．７６
ｙ，．０．０２モル）を加え、混合物を次に１００℃で
５時間攪拌した。この反応混合物を氷水中に注入し、酸
性とし、メチレン・クロライドで抽出した。抽出液を合
わせて水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で溶剤を
除去した。After the internal temperature reaches 60℃, add potassium carbonate (2.76
y,. 0.02 mol) was added and the mixture was then stirred at 100° C. for 5 hours. The reaction mixture was poured into ice water, acidified and extracted with methylene chloride. The combined extracts were washed with water, dried (MgSO4) and the solvent was removed in vacuo.

Ｍ．ｐ．ｌ３７〜１３９真ｃ（ＥｔＯＡｃ）。２−アミ
ノー５−エチルーチオフェンー３−ニトリルを用い、同
様にして次の化合物を製造した。M. p. l37-139ac (EtOAc). The following compound was produced in the same manner using 2-amino-5-ethylthiophene-3-nitrile.

（ｄ）５−エチルー２−（４−フルオロー２−ニトロア
ニリノ）−チオフェンー３−ニトリル（ｅ）５−エチル
ー２−（４−メトキシー２−ニトロアニリノ）−チオフ
ェンー３−ニトリル（ｆ）５−エチルー２−（４−メチ
ルチオー２−ニトロアニリノ）−チオフェンー３−ニト
リル（ｇ）５−エチルー２−（２−ニトロー４−トリフ
ルオロメチルアニリノ）−チオフェンー３−ニトリル例
４（ａ）３−（４−クロロー２−ニトロアニリノ）一２・
５−ジヒドロチオフェンー４−ニトリルジーン●スター
ク（ＤｅａｎａｎｄＳｔａｃｋ）装置をとりつけた三ツ
ロフラスコ（５００ｍ１）中で、３−シアノテトラヒド
ロチオフェンー４−オン（オランダ特許出願第６６０４
７招号）（３８．１ｙ１０．２５モル）および４−クロ
ロー２−ニトロアニリン（５１．８ｙ，，０．２８モル
）を、還流トルエン（〜２００ＴｒＬ１）に溶解した。(d) 5-ethyl-2-(4-fluoro-2-nitroanilino)-thiophene-3-nitrile (e) 5-ethyl-2-(4-methoxy-2-nitroanilino)-thiophene-3-nitrile (f) 5-ethyl-2- (4-Methylthio-2-nitroanilino)-thiophene-3-nitrile (g) 5-ethyl-2-(2-nitro-4-trifluoromethylanilino)-thiophene-3-nitrile Example 4 (a) 3-(4-chloro2 -Nitroanilino) 12.
5-dihydrothiophene-4-nitrile 3-cyanotetrahydrothiophene-4-one (Dutch Patent Application No. 6604
7) (38.1y10.25 mol) and 4-chloro-2-nitroaniline (51.8y, 0.28 mol) were dissolved in refluxing toluene (~200TrL1).

四フッ化ホウ素エーテラート数滴を加え、反応混合物を
４時間環流した。その間に生成した水は外に導いた。反
応混合物を放冷すると褐色の固体が沈でんするので、こ
れをろ取した。A few drops of boron tetrafluoride etherate were added and the reaction mixture was refluxed for 4 hours. The water generated during that time was led outside. When the reaction mixture was allowed to cool, a brown solid precipitated and was collected by filtration.

脱色剤として活性炭を用いてこの固体を無水エタノール
から再結晶し、得られたオレンジ色の結晶性固体をろ過
し、エタノールで洗い、次に真空下５０℃で乾燥した。
こうして得られた乾燥固体は目的化合物であり、融点１
５４〜１５５℃であつた。（ｂ）３−（４−メチルチオ
ー２−ニトロアニリノ）−２・５−ジヒドロチオフェン
ー４−ニトリルこの化合物は上記例４（ａ）に述べたと
同様にして得た。This solid was recrystallized from absolute ethanol using activated carbon as a decolorizing agent, and the resulting orange crystalline solid was filtered, washed with ethanol, and then dried under vacuum at 50°C.
The dry solid thus obtained is the target compound, with a melting point of 1
The temperature was 54-155°C. (b) 3-(4-Methylthio-2-nitroanilino)-2,5-dihydrothiophene-4-nitrile This compound was obtained analogously to that described in Example 4(a) above.

Ｍ．ｐ．ｌ４ｌ〜１４７Ｃ（ＥｔＯＨ）。（Ｃ）４−（
４−フルオロー２−ニトロアニリノ），一２−エチルー
２◆５−ジヒドロチオフェンー３−ニトリル例５（ａ）３−（４−クロロー２−ニトアニリノ）−チオフ
ェンー４−ニトリル熱キシレン（１００ｍＬ）中クロラ
ニル（１２．３ｙ．．０．０５モル）の溶液中に、キシ
レン（１５０ｍｔ）中に３−（４−クロロー２−ニトロ
アニリノ）−２・５−ジヒドロチオフェン（１４．０９
ｑ、０．０５モル）を溶融して得た溶液を加えた。M. p. l4l~147C (EtOH). (C)4-(
4-fluoro-2-nitroanilino), -2-ethyl-2◆5-dihydrothiophene-3-nitrile Example 5 (a) 3-(4-chloro-2-nitroanilino)-thiophene-4-nitrile Chloranil ( 3-(4-chloro2-nitroanilino)-2,5-dihydrothiophene (14.09 y..0.05 mol) in xylene (150 mt)
q, 0.05 mol) was added.

。得られた混合物を２時間還流した。冷却後真空下でキ
シレンを蒸発により除去し、赤褐色の固体を得た。これ
をメタノール中でつき砕くと、レンガ赤色の固体が得ら
れた。この固体を熱メタノールから再結晶すると赤色の
沈でんが得ら・れ、これをメタノールで洗つて、真空下
、５００Ｃで乾燥した。こうして得られた乾燥生成物が
目的化合物であつた。Ｍ．ｐ．２ｌ４℃（ｂ）３−（４
−メチルチオー２−ニトロアニリノ）−チオフェンー４
−ニトリル同様にして製造した。. The resulting mixture was refluxed for 2 hours. After cooling, xylene was removed by evaporation under vacuum to obtain a reddish-brown solid. Trituration of this in methanol gave a brick red solid. Recrystallization of this solid from hot methanol gave a red precipitate, which was washed with methanol and dried under vacuum at 500C. The dried product thus obtained was the target compound. M. p. 2l4℃(b)3-(4
-Methylthio-2-nitroanilino)-thiophene-4
-Produced in the same manner as nitrile.

Ｍ．ｐ．ｌ６７〜１６９リＣ（ＭｅＯＨ）ｃ）４−（４
−フルオロー２−ニトロアニリノ）−２−エチルーチオ
フェンー３−ニトリル列６（）エチル２−（２−アミノアニリノ）−５−エチルー
チオフェンー３−カルボキシレートエタノール（１５０
ｍ１）中のエチル５−エチルー２−（２−ニトロアニリ
ノ）−チオフェンー３−カルボキシレート（２０．７ｙ
）を、カーボンに担持させた１０％パラジウム（２．０
ｙ）上、６０ｐ．Ｓ．ｉで接触還元した。M. p. l67-169 riC(MeOH)c)4-(4
-fluoro2-nitroanilino)-2-ethylthiophene-3-nitrile row 6 ()ethyl 2-(2-aminoanilino)-5-ethylthiophene-3-carboxylate ethanol (150
Ethyl 5-ethyl-2-(2-nitroanilino)-thiophene-3-carboxylate (20.7y
) supported on carbon, 10% palladium (2.0
y) Top, 60p. S. Catalytic reduction was carried out with i.

ろ過によりこの触媒を除き、真空下で蒸留することによ
り溶剤を除去した。こうして得られた目的化合物の融点
は５０〜５２うＣ（ヘキサン）であつた。同様にして次
のような化合物を製造した：】）エチル２−（２−アミ
ノー４−フルオロアニリノ）−５−エチルーチオフェン
ー３−カルボキシレートＭ．ｐ．８２〜８４ーＣ（ヘキ
サン）：）エチル２−（２−アミノー３・５−ジフルオロアニ
リノ）−５−エチルーチオフェンー３ーカルボキシレー
トＭ．ｐ．ｌＯ６℃（ＥｔＯＨ）１）エチル２−（２−アミノー５−フルオロアニリノ）
−５−エチルーチオフェンー３−カルボキシレートＭ．
ｐ．ｌＯＯ〜１０１オｃ（ＥｔＯＨ）→ エチル２−（
２−アミノー４−クロロアニリノ）−５−エチルーチオ
フェンー３−カルボキシレートＭ．ｐ．ｌｌ９〜１２１
フｃ（ＥｔＯＨ））エチル２−（２◆４−ジアミノアニ
リノ）一５−エチルーチオフェンー３−カルボキシレー
トＭ．ｐ．ｌ５２〜５ェＣ（ヘキサン）０エチル２−゛（２−アミノー４−トリフルオロメチル
アニリノ）−５−エチルーチオフェンー３−カルボキシ
レート１）エチル２−（２−アミノー５−メチルアニリ
ノ）−５−エチルーチオフェンー３−カルボキシレート
）エチル２−（４−ジフルオロメチルー２−ニト口アニ
リノ）−５−エチルーチオフェンー３−カルボキシレー
ト（ｊ）メチル２−（２−アミノー４−Ｎ−Ｎ−ジメチ
ルスルホンアミドアニリノ）−５−エチルーチオフェン
ー３−カルボキシレート（ｋ）メチル２−（２−アミノ
ー４−メトキシアニリノ）−５−エチルーチオフェンー
３−カルボキシート０）エチル２−（２−アミノー４−
フルオロアニリノ）−４・５・６・７−テトラヒドロベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェンー３−カルボキシレート（ｍ）エ
チル２−（２−アミノー４−フルオロアニリノ）−チオ
フェンー３−カルボキシレート（ｎ）エチル２−（２−
アミノー４−メチルチオアニリノ）−５−エチルーチオ
フェンー３−カルボキシレート（０）メチル３−（２−
アミノアニリノ）−チオフェンー２−カルボキシレート
Ｍ．ｐ．ｌＯ７Ｃこの化合物はメチル３−（２−ニトロアニリノ）−チオ
フェンー２−カルボキシレートを還元することにより製
造した。The catalyst was removed by filtration and the solvent was removed by distillation under vacuum. The melting point of the target compound thus obtained was 50 to 52 C (hexane). Similarly, the following compounds were prepared: ]) Ethyl 2-(2-amino-4-fluoroanilino)-5-ethylthiophene-3-carboxylate M. p. 82-84-C (hexane):) Ethyl 2-(2-amino-3,5-difluoroanilino)-5-ethylthiophene-3-carboxylate M. p. lO6°C (EtOH) 1) Ethyl 2-(2-amino-5-fluoroanilino)
-5-ethylthiophene-3-carboxylate M.
p. lOO~101oc(EtOH) → Ethyl 2-(
2-Amino-4-chloroanilino)-5-ethylthiophene-3-carboxylate M. p. ll9~121
(EtOH))ethyl 2-(2◆4-diaminoanilino)-5-ethylthiophene-3-carboxylate M. p. l52~5eC (hexane) 0 Ethyl 2-'(2-amino-4-trifluoromethylanilino)-5-ethylthiophene-3-carboxylate 1) Ethyl 2-(2-amino-5-methylanilino)- 5-ethylthiophene-3-carboxylate) ethyl 2-(4-difluoromethyl-2-nitoanilino)-5-ethylthiophene-3-carboxylate (j) methyl 2-(2-amino-4-N -N-dimethylsulfonamidoanilino)-5-ethylthiophene-3-carboxylate (k) methyl 2-(2-amino-4-methoxyanilino)-5-ethylthiophene-3-carboxyto0)ethyl 2-(2-amino-4-
fluoroanilino)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophene-3-carboxylate (m) ethyl 2-(2-amino-4-fluoroanilino)-thiophene-3-carboxylate (n) ethyl 2 -(2-
Amino-4-methylthioanilino)-5-ethylthiophene-3-carboxylate (0) Methyl 3-(2-
Aminoanilino)-thiophene-2-carboxylate M. p. lO7C This compound was prepared by reducing methyl 3-(2-nitroanilino)-thiophene-2-carboxylate.

（ｐ）メチル３−（２−アミノー４−フルオロアニリノ
）−チオフェンー２−カルボキシレートこの化合物は同
様にメチル３−（４−フルオロー２−ニトロアニリノ）
−チオフェンー２−カルボキシレートを還元することに
より製造した。(p) Methyl 3-(2-amino-4-fluoroanilino)-thiophene-2-carboxylate This compound is also methyl 3-(4-fluoro-2-nitroanilino)
-Produced by reducing thiophene-2-carboxylate.

（ｑ）メチル３−（２−アミノー４−クロロアニリノ）
−チオフェンー２−カルボキシレート（ｒ）メチル２−
（２−アミノー４−フルオロアニリノ）−５−メチルー
チオフェンー３−カルボキシレートＭ．ｐ．ｌｌ６〜１
１８オＣ（ｓ）エチル５−１−プロピルー２−（４−フルオロー
２−アミノアニリノ）−チオフェンー３ーカルボキシレ
ート（ｔ）エチル５−ｎ−ヘキシルー５−（４−フルオ
ロー２−アミノアニリノ）−チオフェンー３−カルボキ
シレート（ｕ）エチル４−メチルー２−（４−フルオロ
ー２ーアミノアニリノ）−チオフェンー３−カルボキシ
レート（■）エチル４−メチルー５−エチルー２−（４
−フルオロー２−アミノアニリノ）−チオフェンー３−
カルボキシレート（ｗ）２−（２−アミノアニリノ）−
５−エチルーチオフェンー３−カルボン酸カーボンに
担持させた１０％パラジウム（９００ｍ９）上で、エタ
ノール（１５０ｍ１）中の５−エチルー２−（２−ニト
ロアニリノ）−チオフェンー３−カルボン酸（８．０ｇ
、０．０２７モル）を６０ｐ．Ｓ主で接触還元した。(q) Methyl 3-(2-amino-4-chloroanilino)
-thiophene-2-carboxylate (r)methyl 2-
(2-Amino-4-fluoroanilino)-5-methyl-thiophene-3-carboxylate M. p. ll6~1
18oC (s) Ethyl 5-1-propyl-2-(4-fluoro-2-aminoanilino)-thiophene-3-carboxylate (t) Ethyl 5-n-hexyl-5-(4-fluoro-2-aminoanilino)-thiophene-3 -Carboxylate (u) Ethyl 4-methyl-2-(4-fluoro-2-aminoanilino)-thiophene-3-carboxylate (■) Ethyl 4-methyl-5-ethyl-2-(4
-fluoro2-aminoanilino)-thiophene-3-
Carboxylate (w) 2-(2-aminoanilino)-
5-Ethyl-thiophene-3-carboxylic acid 5-ethyl-2-(2-nitroanilino)-thiophene-3-carboxylic acid (8.0 g) in ethanol (150 ml) on 10% palladium on carbon (900 ml)
, 0.027 mol) at 60 p. Catalytic reduction was carried out with S main.

ろ過して触媒を除き、真空中て蒸留することにより溶剤
を除くと目的化合物が得られた。（ｘ）メチル５−エチ
ルー３−（２−アミノー４ーフルオロアニリノ）−チオ
フェンー２−カルボキシレート例７エチル２−（２−アミノー４−ニトロアニリノ）−５−
エチルーチオフェンー３−カルボキシレート？アンモニ
ア（２５ｍｔ）およびエタノール（１０ｍｔ）中のエチ
ル２−（２●４ージニトロアニリノ）−５−エチルーチ
オフェンー３−カルボキシレート（４）．５ｙ）を還流
温度で攪拌し、２時間にわたつてこれに硫化水素ガスを
通した。The catalyst was removed by filtration, and the solvent was removed by distillation in vacuo to obtain the target compound. (x) Methyl 5-ethyl-3-(2-amino-4-fluoroanilino)-thiophene-2-carboxylate Example 7 Ethyl 2-(2-amino-4-nitroanilino)-5-
Ethylthiophene-3-carboxylate? Ethyl 2-(2●4-dinitroanilino)-5-ethylthiophene-3-carboxylate (4) in ammonia (25 mt) and ethanol (10 mt). 5y) was stirred at reflux temperature and hydrogen sulfide gas was passed through it for 2 hours.

この反応混合物を室温に冷却すると目的化合物が黄色沈
でんとして得られ、これをろ取し、水洗し、真空乾燥し
た。Ｍ．ｐ．ｌ７４〜１７６水ｃ（ＥｔＯＡｃ）例８エ
チル２−（２−アミノー４−ブロモアニリノ）−５−エ
チルーチオフェンー３−カルボキシレート水（１０ｍｔ
）中の粉末亜鉛（イ）．４ｙ）および塩化アンモニウム
（０．４ｙ）に、エチル２−（４−ブロモー２−ニトロ
アニリノ）−５−エチルーチオフェンー３−カルボキシ
レート（４）．４ｆＮ０．００１モル）を加え、５０℃
で２４！Ｉｉｌ間攪拌した。When the reaction mixture was cooled to room temperature, the target compound was obtained as a yellow precipitate, which was collected by filtration, washed with water, and dried under vacuum. M. p. l74-176 Water c (EtOAc) Example 8 Ethyl 2-(2-amino-4-bromoanilino)-5-ethylthiophene-3-carboxylate Water (10 mt
) in powdered zinc (a). 4y) and ammonium chloride (0.4y), ethyl 2-(4-bromo-2-nitroanilino)-5-ethylthiophene-3-carboxylate (4). 4fN0.001 mol) and heated to 50°C.
So 24! The mixture was stirred for 1 hour.

反応混合物をろ過し、回収した固体を水、次に酢酸エチ
ルで洗つた。有機相を分離し、水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ
４）し、真空中で蒸留すると目的化合物が得られた。The reaction mixture was filtered and the collected solids were washed with water and then ethyl acetate. The organic phase was separated, washed with water and dried (MgSO
4) and distilled in vacuo to obtain the target compound.

ノ例９（ａ）メチルー３−（２−アミノアニリノ）−２・５
−ジヒドロチオフェンー４−カルボキシレート沸騰エ
タノール（５００ｍＬ）に３−カルボキシメチルテトラ
ヒドロチオフェンー４−オン（４８．０６ダ、０．３モ
ル）およびＯ−フェニレンジアミン（３２．４ｙ．．０
．３モル）を溶解した。Example 9 (a) Methyl-3-(2-aminoanilino)-2.5
-Dihydrothiophene-4-carboxylate 3-carboxymethyltetrahydrothiophene-4-one (48.06 da, 0.3 mol) and O-phenylenediamine (32.4 y..0) in boiling ethanol (500 mL)
．． 3 mol) was dissolved.

このエタノールにはあらかじめ酢酸数滴を加えておいた
。次にこの溶液を還流下窒素雰囲気中で４時間加熱し、
放冷する。こうして得られた結晶性物質をろ取し、エタ
ノールで洗い、真空乾燥した。脱色剤として活性炭を用
い、無水アルコールからこの生成物を再結晶すると、得
られた黄色溶液から白色の針状晶が析出した。この白色
結晶性固体をエタノールで洗い、真空乾燥すると目的化
合物が得られる。Ｍ．Ｐ．ｌＯｒＣ（ｂ）メチル３−（
２−アミノー４・５−ジクロロアニリノ）−２・５−ジ
ヒドロチオフェンー３一カルボキシレートこの化合物（
Ｍ．ｐ．ｌ６７Ｃ）は例９（ａ）と同様な方法により得
られた。Several drops of acetic acid were added to this ethanol in advance. This solution was then heated under reflux in a nitrogen atmosphere for 4 hours,
Leave to cool. The crystalline material thus obtained was collected by filtration, washed with ethanol, and dried under vacuum. The product was recrystallized from absolute alcohol using activated carbon as a decolorizing agent, and white needle crystals were precipitated from the resulting yellow solution. This white crystalline solid is washed with ethanol and dried under vacuum to obtain the target compound. M. P. lOrC(b) Methyl 3-(
2-Amino-4,5-dichloroanilino)-2,5-dihydrothiophene-3-carboxylate This compound (
M. p. 167C) was obtained in a similar manner to Example 9(a).

例１０（ａ）３−（２−アミノアニリノ）チオフェンー４−カ
ルボキシレートキシレン（９００ｍ１）中でメチル３−
（２−アミノアニリノ）−２・５−ジヒドロチオフェン
ー４−カルボキシレート（２５．０３ｙ．．０．１モル
）およびクロラニル（２４．６ｙ１０．１モル）を一緒
に２時間還流した。Example 10 (a) 3-(2-aminoanilino)thiophene-4-carboxylate methyl 3- in xylene (900 ml)
(2-Aminoanilino)-2,5-dihydrothiophene-4-carboxylate (25.03y..0.1 mol) and chloranil (24.6y. 10.1 mol) were refluxed together for 2 hours.

次に溶剤を真空蒸留すると暗褐色の固体が得られ、これ
を酢酸エチル中でつき砕くと淡褐色の固体が得られる。
これをろ過し、酢酸エチルで洗い、真空乾燥すると目的
化合物が得られる。融点１２０〜１２２′Ｃ同様にして
次の化合物が得られた：（ｂ）メチル３−（２−アミノ
ー４・５−ジクロロアニリノ）−チオフェンー４−カル
ボキシレートＭ．ｐ．ｌ６２〜１６３ーＣ例１１メチル３−（２−アミノアニリノ）−チオフェンー４−
カルボキシレートシクロヘキサン（またはノルボルナジ
エンまたはノルボルニレン）（５０ｍＬ）中に、カーボ
ンに担持させたパラジウム触媒を入れ、これをフラスコ
に入れ、メチル３−（２−アミノアニリノ）−２●５−
ジヒドロチオフェンー４−カルボキシレート（２・５
ｑ．０．００１モル）を加えた。The solvent is then vacuum distilled to give a dark brown solid, which is triturated in ethyl acetate to give a light brown solid.
This is filtered, washed with ethyl acetate, and dried under vacuum to obtain the target compound. Melting point 120-122'C Similarly, the following compound was obtained: (b) Methyl 3-(2-amino-4,5-dichloroanilino)-thiophene-4-carboxylate M. p. l62-163-C Example 11 Methyl 3-(2-aminoanilino)-thiophene-4-
Carboxylate cyclohexane (or norbornadiene or norbornylene) (50 mL) containing palladium catalyst supported on carbon was placed in a flask and methyl 3-(2-aminoanilino)-2●5-
Dihydrothiophene-4-carboxylate (2.5
q. 0.001 mol) was added.

この反応混合物を還流および攪拌下４時間加熱し、Ｔ．
ｌ．ｃ．を行なつた。この反応混合物を次に冷却し、溶
剤を真空下で蒸発し去ると暗褐色の油状物が得られ、こ
れを「フロリシル」カラムおよびクロロホルムを用いて
カラム・クロマトグラフィーにかけると、目的化合物が
橙色の固体として得られた。The reaction mixture was heated under reflux and stirring for 4 hours and T.
l. c. I did this. The reaction mixture is then cooled and the solvent is evaporated off in vacuo to give a dark brown oil which is column chromatographed using a 'Florisil' column and chloroform to give the target compound in an orange colour. Obtained as a solid.

Ｍ．ｐ．ｌ２Ｏ〜１２７Ｃ例１２（ａ）３−（２−アミノー５−トリフルオロメチルアニ
リノ）−２・５−ジヒドローチオフェンー４−ニトリル
温エタノール２００ｍＬに４−トリフルオロメチルー０
−フェニレンジアミン（２４ｙ１０．１３６モル）およ
び３−ケトー４−ニトリルー２・５−ジヒドロチオフェ
ン（１７．３ｇ、０．１３６モルを溶解し、これに酢酸
（３ｍ１）を加え、この溶液を還流下に２＠間加熱し、
次に放冷した。M. p. 12O~127C Example 12 (a) 3-(2-amino-5-trifluoromethylanilino)-2,5-dihydrothiophene-4-nitrile 4-trifluoromethyl-0 in 200 mL of warm ethanol
- Phenylenediamine (24y10.136 mol) and 3-keto-4-nitri-2,5-dihydrothiophene (17.3 g, 0.136 mol) were dissolved, acetic acid (3 ml) was added thereto, and the solution was refluxed. Heat for 2＠,
Next, it was left to cool.

目的化合物が白色固体として得られ、これをろ過し、ろ
液を少量になるまで蒸発させて次に冷却して得た固体と
ろ過した固体とを合わせた。Ｍ．ｐｌ８９とＣ同様にし
て次の化合物を製造した：（ｂ）３−（２−アミノー５−クロロアニリノ）一２・
５−ジヒドロチオフェンー４−ニトリルＭ．ｐ．ｌ６４
〜１６５ェＣ（ｃ）３−（２−アミノアニリノ）−２・
５−ジヒドロチオフェンー４−ニトリル工業用変性アル
コール１．５′中に、加熱下、３−ケトー４−シアノテ
トラヒドロチオフェン（８０ｑ．．０．６２９モル）お
よびＯ−フェニレンジアミン（６８ｆ，．０．６２９モ
ル）を溶解した。The desired compound was obtained as a white solid which was filtered, the filtrate was evaporated to a small volume and then cooled and the filtered solid was combined with the obtained solid. M. The following compound was prepared in the same manner as pl89 and C: (b) 3-(2-amino-5-chloroanilino)-2.
5-dihydrothiophene-4-nitrile M. p. l64
~165eC(c)3-(2-aminoanilino)-2.
5-dihydrothiophene-4-nitrile In 1.5' technical denatured alcohol, 3-keto 4-cyanotetrahydrothiophene (80q..0.629 mol) and O-phenylenediamine (68f,.0.0. 629 mol) was dissolved.

この溶液に氷酢酸（３ｍ１）を加え、次に機械的に攪拌
しながらこの溶液を還流下に２麟間加熱した。この溶液
を次に冷却、ろ過して目的化合物を固体として得た。Ｍ
．ｐ．ｌ６３℃例１３（ａ）１０−アミノー７−クロロー４Ｈ−チエノ〔３・
４−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピンパル（ＰａＩＴ）
水素添加器中、パラジウム／炭触媒（３．５ｙ１１０％
）を用いてエタノール（３００７Ｔｔ１）および酢酸エ
チル（１００ｍ１）中で３−（４−クロロー２−ニトロ
アニリノ）−チオフェンー４−ニトリル（１７．１８ｙ
１０．０６モル）の水素添加を行ない、３−（４−クロ
ロー２−アミノアニリノ）−チオフェンー４−ニトリル
を得た。Glacial acetic acid (3 ml) was added to the solution and the solution was then heated under reflux for 2 hours with mechanical stirring. This solution was then cooled and filtered to obtain the target compound as a solid. M
．． p. l63℃ Example 13 (a) 10-Amino-7-chloro 4H-thieno[3.
4-b] [1.5] Benzodiazepine Pal (PaIT)
In the hydrogenator, palladium/charcoal catalyst (3.5y110%
) in ethanol (3007Tt1) and ethyl acetate (100ml) using
10.06 mol) was hydrogenated to obtain 3-(4-chloro-2-aminoanilino)-thiophene-4-nitrile.

２時間後反応が完結し、触媒をろ過により除いて溶液を
真空下で蒸発乾固した。After 2 hours the reaction was complete, the catalyst was filtered off and the solution was evaporated to dryness under vacuum.

こうして得られた淡褐色の固体を三ツロフラスコ（５０
０ｍ１）中の無水エタノール（１００ｍ１）に溶かした
。The light brown solid thus obtained was transferred to a Mitsuro flask (50
0 ml) in absolute ethanol (100 ml).

この溶液をかきまぜながら注意深く濃塩酸（１２ｍ１）
を滴下した。このアルコール溶液を約２４１寺間還流し
た。この溶液を冷却し、わずかに塩基性になるまで水酸
化ナトリウム溶液（１０％、６０１ｎ１）を滴下した。
この滴下中に目的化合物が生成し、これをろ過すると淡
黄褐色の固体が得られ、これを水洗し、真空下５０℃で
乾燥した。Ｍ．ｐ．２３９〜２４０空Ｃ同様にして次の
化合物が得られた：（ｂ）１０−アミノー７−メチルチオー■−チエノ〔３
●４−ｂ〕〔１◆５〕ベンゾジアゼピンＭ．ｐ．ｌ９５
〜７◆Ｃ（ｃ）１２−アミノー９−フルオロー明−１・
２・３●４−テトラヒドロベンゾチエノ〔２●３一ｂ〕
〔１●５〕ベンゾジアゼピン（ｄ）１０−アミノー２−
エチルー７−フルオロー４Ｈ−チエノ〔２・３−ｂ〕〔
１・５〕ベンゾジアゼ゛ピン（ｅ）１０−アミノー２−
エチルー７−メトキシー４Ｈ−チエノ〔２・３−ｂ〕〔
１・５〕ベンゾジアゼ゛ピン（ｆ）１０−アミノー２−
エチルー７−メチルチオー４Ｈ−チエノ〔２・３−ｂ〕
〔１・５〕ベンゾジアゼ゛ピン（ｇ）１０−アミノー２
−エチルー７−トリフルオロ．メチルー４Ｈ−チエノ〔
２・３−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン（５）１０−
アミノー１−エチルー７−フルオロー化一チエノ〔３・
４−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼ゛ピン例１４（ａ）１０−アミノー化−２・５−ジヒドロチエノ〔３
・４−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン塩酸塩３−（２
−アミノアニリノ）−２●５−ジヒドロチオフェンー４
−ニトリル（８４．５ｙ１０．３９モル）を、機械的に
攪拌しながら熱工業用変性アルコール（１．５′）に懸
濁した。While stirring this solution, carefully add concentrated hydrochloric acid (12ml).
was dripped. This alcohol solution was refluxed for about 24 hours. The solution was cooled and sodium hydroxide solution (10%, 601n1) was added dropwise until it became slightly basic.
The target compound was produced during this dropwise addition, and when filtered, a light yellowish brown solid was obtained, which was washed with water and dried under vacuum at 50°C. M. p. 239-240 Vacancy C Similarly, the following compound was obtained: (b) 10-Amino-7-methylthio■-thieno[3
●4-b] [1◆5] Benzodiazepine M. p. l95
~7◆C(c)12-amino-9-fluoro-1・
2・3●4-tetrahydrobenzothieno [2●31b]
[1●5] Benzodiazepine (d) 10-amino-2-
Ethyl-7-fluoro-4H-thieno [2,3-b] [
1.5] Benzodiazepine (e) 10-amino-2-
Ethyl-7-methoxy4H-thieno[2,3-b][
1.5] Benzodiazepine (f) 10-amino-2-
Ethyl-7-methylthio 4H-thieno [2,3-b]
[1.5] Benzodiazepine (g) 10-amino-2
-Ethyl-7-trifluoro. Methyl-4H-thieno [
2.3-b] [1.5] Benzodiazepine (5) 10-
Amino-1-ethyl-7-fluorinated monothieno[3.
4-b] [1,5] Benzodiazepine Example 14 (a) 10-Aminated-2,5-dihydrothieno [3
・4-b] [1.5] Benzodiazepine hydrochloride 3-(2
-aminoanilino)-2●5-dihydrothiophene-4
-Nitrile (84.5y10.39 mol) was suspended in hot industrial denatured alcohol (1.5') with mechanical stirring.

濃塩酸（５７ｍ１１０．６６モル）を滴下し、この溶液
を還流温度で１時間攪拌し、次に冷却した。こうして得
られた固体をろ過し、少量の工業用変性アルコール、ガ
ソリン（４０〜６００Ｃ）で洗い、真空下５００Ｃで乾
燥した。こうして得られた目的化合物の融点は２．９７
Ｃ（分解）であつた。】）１０−アミノー倶−２●５−
ジヒドロチエノ〔３・４−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼ
ピン機械的に攪拌しながら上述（ａ）の塩酸塩（５４．
５ｙ）をクロロホルム１ｅに懸濁し、１０％Ｗｌｗ水酸
化ナトリウム５００ｍ１を一度に加えた。Concentrated hydrochloric acid (57ml 110.66mol) was added dropwise and the solution was stirred at reflux temperature for 1 hour and then cooled. The solid thus obtained was filtered, washed with a small amount of industrial denatured alcohol, gasoline (40-600C) and dried under vacuum at 500C. The melting point of the target compound thus obtained was 2.97.
It was C (decomposition). ]) 10-amino-ku-2●5-
Dihydrothieno [3.4-b] [1.5] Benzodiazepine Hydrochloride of the above (a) (54.
5y) was suspended in chloroform 1e, and 500 ml of 10% Wlw sodium hydroxide was added at once.

この懸濁液を２時間攪拌すると目的化合物が白色固体と
して得られる。これをろ取し、水、エタノール、エーテ
ルで洗い、真空下で乾燥するとその遊離塩基が得られる
Ｍ．ｐ．２４Ｏ〜２５０℃（分解）→９・１０−ジヒド
ロー胆−２・５−ジヒドローチエノ〔３・４−ｂ〕〔１
・５〕ベンゾジアゼピンー１０−オン乾燥ＤＭＳＯ（２
ｍ１）中のメチル３−（２−アミノアニリノ）−２・５
−ジヒドロチオフェンー４−カルボキシレート（イ）．
５ｙ１０．０２モル）を、乾燥ＤＭＳＯ中に５０％Ｗｌ
ｗ水素化ナトリウム／油懸濁液を溶解して得た溶液に加
えた。When this suspension is stirred for 2 hours, the target compound is obtained as a white solid. This is collected by filtration, washed with water, ethanol, ether and dried under vacuum to give the free base of M. p. 24O~250℃ (decomposition) → 9,10-dihydro bile-2,5-dihydrothieno [3,4-b] [1
・5] Benzodiazepine-10-one dry DMSO (2
Methyl 3-(2-aminoanilino)-2.5 in m1)
-dihydrothiophene-4-carboxylate (a).
5y10.02 mol) in 50% Wl in dry DMSO
w Sodium hydride/oil suspension was dissolved and added to the resulting solution.

この添加は窒素雰囲気下、９０℃で行なつた。泡が立た
なくなつてからこの溶液を２時間攪拌し、氷／塩水３０
ｍ１上に注入する。次に酢酸エチルを用いて抽出し、抽
出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、少量になる
まで蒸発させる。エーテルをこの懸濁液に加え、ろ過す
る。ろ液を蒸発乾固し、クロロホルムを用いてつき砕く
と目的化合物が黄色固体として得られた。Ｍ．ｐ．２ｌ
Ｏ℃（分解）■５１）１０−アミノー４Ｈ−２・５−ジヒドロチエノ〔３
・４−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン加熱還流攪拌下
、工業用変性アルコール１．５′に３−シアノテトラヒ
ドロチオフェン（８０ｙ１０．６２９モル）およびｏ−
フェニレンジアミン（６８ｙ１０．６２９モル）を溶解
し、次に酢酸（３ｍｔ）を加え、混合物を還流攪拌下５
時間加熱した。This addition was carried out at 90° C. under a nitrogen atmosphere. After the bubbles stopped forming, the solution was stirred for 2 hours and then diluted with ice/brine for 30 minutes.
Inject onto m1. It is then extracted with ethyl acetate, the extract is dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated to a small volume. Add ether to this suspension and filter. The filtrate was evaporated to dryness and triturated with chloroform to obtain the target compound as a yellow solid. M. p. 2l
0°C (decomposition) ■5 1) 10-Amino-4H-2,5-dihydrothieno [3
・4-b] [1.5] Benzodiazepine 3-cyanotetrahydrothiophene (80y10.629 mol) and o-
Phenyl diamine (68y10.629 mol) was dissolved, then acetic acid (3 mt) was added and the mixture was refluxed and stirred for 5 minutes.
heated for an hour.

この溶液を冷却し、攪拌しながら濃塩酸（９２ｍ１１１
０８モル）を注意深く加えた。この溶液を還流下に１時
間加熱し、この塩酸塩溶液を冷却、攪拌して、温度を４
０℃以下に保ちながら１０％Ｗｌｗ水酸化ナトリウム溶
液を加えた。この溶液を次に一時間攪拌し、生成する固
体をろ過し、水、エタノール、アセトン、エーテルで洗
い、真空下で乾燥した。この乾燥生成物が目的化合物で
あつた。Ｍ．ｐ．２３Ｏ〜２４０゜Ｃ（分解）（ｂ）１
０−アミノー化−チエノ〔３・４−ｂ〕〔１●５〕ベン
ゾジアゼピン機械的に攪拌しながら、沸騰キシレン（１
ｅ）に１０−アミノー４Ｈ−２・５−ジヒドロチエノ〔
３・４−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン（４３ｙ，．
０．１９８モル）を懸濁した。This solution was cooled and, with stirring, added concentrated hydrochloric acid (92 ml).
08 mol) was carefully added. The solution was heated under reflux for 1 hour, and the hydrochloride solution was cooled and stirred to bring the temperature to 4
A 10% Wlw sodium hydroxide solution was added while keeping the temperature below 0°C. The solution was then stirred for 1 hour and the resulting solid was filtered, washed with water, ethanol, acetone, ether and dried under vacuum. This dried product was the target compound. M. p. 23O~240°C (decomposition) (b) 1
0-Aminated-thieno[3・4-b][1●5]Benzodiazepine While stirring mechanically, boiling xylene (1
e) 10-amino-4H-2,5-dihydrothieno [
3.4-b] [1.5] Benzodiazepine (43y,.
0.198 mol) was suspended.

これにクロラニル（４９ｙ）を加え、懸濁液を還流温度
で２〜６時間攪拌し、次に室温で一夜放置した。この懸
濁液を次にろ過し、洗液に色がつかなくなるまでこの固
体をキシレンで洗つた。これを次にろ過ロード上で乾燥
した。乾燥した黒色の固体を熱湯（２００ｍ１）中に懸
濁し、痔塩酸（３６ｍ１）を加えると赤色の溶液が得ら
れ、これを１０分間沸騰した。この溶液をろ過し、ター
ル状残渣を、水（２００ｍ１）中５ＭＨＣ１３ｍｔで抽出し、再びろ過
した。To this was added chloranil (49y) and the suspension was stirred at reflux temperature for 2-6 hours and then left at room temperature overnight. The suspension was then filtered and the solid was washed with xylene until the washings were colorless. This was then dried on a filter load. The dry black solid was suspended in hot water (200ml) and hemolytic acid (36ml) was added to give a red solution which was boiled for 10 minutes. The solution was filtered and the tarry residue was extracted with 13mt 5MHC in water (200ml) and filtered again.

こうして集めた熱ろ液を合せて、温度が４０℃を超えな
いような速度で、水（１００Ｔ１Ｌｔ）中水酸化ナトリ
ウム（１４．４ｙ．．０．３６モル）の氷で−冷却した
溶液に滴下した。この溶液を１時間攪拌し、ろ過し、得
られた固体を水洗し、真空下５０′Ｃで乾燥した。こう
して得られた、乾燥した目的化合物の融点は１９０℃（
分解）であつた。例１６（ａ）１０−アミノー６−トリ
フルオロメチルー４Ｈ一２５−ジヒドロチエノ〔３４−
ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン加熱下、■業用変性アルコール（１００ｍＬ）中に３−
（２−アミノー５−トリフルオロメチル．アニリノ）−
４−２・５−ジヒドロチオフェン（１０．５ｙ．ｓ０．
０３６８モル）を溶解し、この溶液を攪拌して濃塩酸溶
液（３．２ｍ１Ｎ０．０３６８モル）を注意深く加えた
。The hot filtrates thus collected were combined and added dropwise to an ice-cooled solution of sodium hydroxide (14.4y..0.36 mol) in water (100T1Lt) at such a rate that the temperature did not exceed 40°C. did. The solution was stirred for 1 hour, filtered, and the resulting solid was washed with water and dried under vacuum at 50'C. The melting point of the dried target compound thus obtained was 190°C (
decomposition). Example 16 (a) 10-Amino-6-trifluoromethyl-4H-25-dihydrothieno[34-
b] [1.5] Benzodiazepine 3- in industrial denatured alcohol (100 mL) under heating
(2-amino-5-trifluoromethyl.anilino)-
4-2,5-dihydrothiophene (10.5y.s0.
0368 mol) was dissolved, the solution was stirred and concentrated hydrochloric acid solution (3.2 ml N 0.0368 mol) was carefully added.

こうして生じた赤色の溶液を還流下に一時間加熱した。
この溶液を冷却、攪拌し、水（１０ｍ１）中水酸化ナト
リウム（１．６ｙ）の溶液を滴下した。この間温度は４
０℃以下に保つた。こうして得られた鈍黄色のアミジン
をろ過し、水洗し、エタノール、さらに４０〜６０℃ガ
ソリンで洗い、真空下５０℃で乾燥した。ろ液を過剰量
の水で稀釈し、得られた固体をろ過し、乾燥し、前に得
られた固体と合わせた。こうして得られた目的化合物の
融点は２００〜２１０℃（分解）であつた。同様にして
次の化合物を製造した：））１０−アミノー６−クロロー心−２・５−ジヒドロ
チエノ〔３・４−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼ゛ピン司
１７例１６（ａ）および１６（ｂ）の生成物を芳香族化して
次のヒ合物を得た：ｉ）１０−アミノー６−トリフルオ
ロメチルー心ーチエノ〔３・４−ｂ〕〔１・５〕ベンゾ
ジアゼピン、Ｍ．ｐ．ｌ７８℃（分解）、および】）１
０−アミノー６−クロロー４Ｈ−チエノ〔３・４−ｂ〕
〔１・５〕ベンゾジアゼピン〔例１５（ｂ）と同様な方
法による〕。The resulting red solution was heated under reflux for one hour.
The solution was cooled, stirred and a solution of sodium hydroxide (1.6y) in water (10ml) was added dropwise. During this time the temperature was 4
It was kept below 0°C. The pale yellow amidine thus obtained was filtered, washed with water, ethanol and then with 40-60°C gasoline and dried under vacuum at 50°C. The filtrate was diluted with excess water and the resulting solid was filtered, dried and combined with the previously obtained solid. The melting point of the target compound thus obtained was 200-210°C (decomposition). The following compounds were prepared in the same manner: )) 10-amino-6-chloro-centered-2,5-dihydrothieno[3,4-b][1,5]benzodiazepine 17 Examples 16(a) and 16( The product of b) was aromatized to give the following compounds: i) 10-amino-6-trifluoromethyl-cardio-thieno[3.4-b][1.5]benzodiazepine, M. p. l78℃ (decomposition), and ])1
0-Amino-6-chloro 4H-thieno [3,4-b]
[1.5] Benzodiazepine [by method similar to Example 15(b)].

）９・１０−ジヒドロー２−エチルー４Ｈ−チエノ〔２
・３−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピンー１０−オン乾
燥ジメチルスルホキシド（１００ｍ１）中で水素化ナト
リウム（７．２ダ、０．１５モル）をガス発生が止むま
で７０℃て攪拌することによつて、トリウム●メチル●
スルフィニル◆カルバニオンを生成した。)9,10-dihydro-2-ethyl-4H-thieno[2
・3-b] [1.5] Benzodiazepine-10-one Sodium hydride (7.2 da, 0.15 mol) was stirred at 70°C in dry dimethyl sulfoxide (100 ml) until gas evolution stopped. Therefore, thorium●methyl●
Sulfinyl◆carbanion was produced.

乾燥ジメチルスルホキシド（５０ｍ１）中のエチル２−
（２−アミノアニリノ）−５−エチルーチオフェンー３
−カルボキシレート（１４．５ｙ．．０．０５モル）を
加え、１５分間攪拌した。この混合物を氷水（６００ｍ
１）上に注入し、１紛間攪拌した。こうして得られた固
体をろ取し、よく水洗し、乾燥し、四塩化炭素で洗い、
真空下６０℃で乾燥した。この乾燥生成物が目的化合物
であり、その融点は２１８〜２２０℃（ＣＨＣｌ３）で
あつた。】）２−エチルー７−フルオロー９●１０−ジ
ヒドロー化−チエノ〔２・３−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジ
アゼピンー１０−オンこの化合物（Ｍ．ｐ．２ｌＯ〜２
１７Ｃ）はエチル２−（２−アミノー４−フルオロアニ
リノ）−５−エチルーチオフェンー３−カルボキシレー
トから同様にして製造した。Ethyl 2- in dry dimethyl sulfoxide (50ml)
(2-aminoanilino)-5-ethylthiophene-3
-carboxylate (14.5y..0.05mol) was added and stirred for 15 minutes. This mixture was poured into ice water (600 m
1) Pour onto the top and stir once. The solid thus obtained was collected by filtration, thoroughly washed with water, dried, and washed with carbon tetrachloride.
Dry at 60°C under vacuum. This dry product was the target compound, and its melting point was 218-220°C (CHCl3). ]) 2-ethyl-7-fluoro9●10-dihydro-thieno[2.3-b][1.5]benzodiazepine-10-one This compound (M.p.2lO~2
17C) was prepared in a similar manner from ethyl 2-(2-amino-4-fluoroanilino)-5-ethylthiophene-3-carboxylate.

これをエタノールから再結晶した。同様に、例１８（ａ
）の方法によつて次の化合物を製造した。This was recrystallized from ethanol. Similarly, Example 18 (a
) The following compound was produced by the method described in (1).

いずれの場合にも原料として用いたチオフェン化合物、
生成物の融点および再結晶溶剤も併記する。（ｃ）６●
８−ジフルオロー９●１０−ジヒドロー２−エチルー４
Ｈ−チエノ〔２・３−ｂ〕〔１５〕ベンゾジアゼピンー
１０−オンエチル２−（２−アミノー３●５−ジフルオ
ロアニリノ）−５−エチルーチオフェンー３−カルボキ
シレート、Ｍ．ｐ．２３Ｏ〜２３７Ｃ（ＣＨＣｌ３）（
ｄ）９●１０−ジヒドロー２−エチルー６−フルオロー
４Ｈ−チエノ〔２・３−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピ
ンー１０−オンエチル２−（２−アミノー５−フルオロ
アニリノ）−５−エチルーチオフェンー３−カルボキシ
レート、Ｍ．Ｐ．２５５〜２５ＴＣ（ＥｔＯＡＣ）（ｅ
）７−クロロー９●１０−ジヒドロー２−エチルー止−
チエノ〔２・３−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピンー１
０−オンエチル２−（２−アミノー４−クロロアニリノ
）−５−エチルーチオフェンー３−カルボキシレート、
Ｍ．ｐ．２ｌ６〜２１８℃（ＥｔＯＡｃ）（ｆ）７−ア
ミノー９●１０−ジヒドロー２−エチルー４Ｈ−チエノ
〔２・３−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピンー１０−オ
ンエチル２−（２◆４−ジアミノアニリノ）一５−エチ
ルーチオフェンー３−カルボキシレート、Ｍ．ｐ．２３
Ｏ゜Ｃ（分解）（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）（ｇ）９・１
０−ジヒドロー２−エチルー６−メチルー４Ｈ−チエノ
〔２・３−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピンー１０−オ
ン２−（２−アミノー５−メチルアニリノ）一５−エチ
ルチオフェンー３−カルボキシレート、Ｍ．ｐ．２Ｏ５
〜２０７カｃ（ＥｔＯＡｃ）（１１）９・１０−ジヒド
ロー７−Ｎ−Ｎ−ジメチルスルホンアミドー２−エチル
ー？−チエノ〔２●３−ｂ〕〔１・５〕−ベンゾジアゼ
ピンー１０−オンメチル２−（２−アミノー４−Ｎ−Ｎ
−ジメチルスルホンアミドアニリノ）−５−エチルーチ
オフェンー３−カルボキシレート、Ｍ．ｐ．２５８〜２
６０ンｃ（ＥｔＯＡｃ）（１）９・１０−ジヒドロー２
−エチルー７−ニトロー４Ｈ−チエノ〔２・３−ｂ〕〔
１・５〕ベンゾジアゼピンー１０−オンエチル２−（２
−アミノー４−ニトロアニリノ）−５−エチルーチオフ
ェンー３−カルボキシレート、Ｍ．ｐ．２６４〜２６６
℃（ＥｔＯＡｃ）０）９●１０−ジヒドロー７−フルオ
ロー心−チエノ〔２・３−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼ
ピンー１０−オンエチル２−（２−アミノー４−フルオ
ロアニリノ）−チオフェンー３−カルボキシレート、Ｍ
．ｐ．２３５〜２４０℃（ＣＣｌ４／ヘキサン）（ｋ）
９−フルオロー酉−１●２・３・４・１１Ｉ１２−ヘキ
サヒドロベンゾチエノ（２・３−ｂ〕〔１・５〕ベンゾ
ジアゼピンー１２−オンエチル２−（２−アミノー４−
フルオロアニリノ）４・５・６・７−テトラヒドロベン
ゾ〔ｂ〕チオフェンー３−カルボキシレート、Ｍ．ｐ２
３８℃（ＥｔＯＡｃ）０）９・１０−ヒドロー２−エチ
ルー７−トリフルオロメチルー倶−チエノ〔２・３−ｂ
〕〔１５〕ベンゾジアゼピンー１０−オンエチル２−（
２−アミノー４−トリフルオロメチルアニリノ）−５−
エチルーチオフェンー３−カルボキシレート（ｍ）９・
１０−ジヒドロー２−エチルー７−メトキシー４Ｈ−チ
エノ〔２◆３−ｂ〕〔１●５〕ベンゾジアゼピンー１０
−オンエチル２−（２−アミノー４−メトキシアニリノ
）−５−エチルーチオフェンー３−カルボキシレート（
ｎ）９・１０−ジヒドロー２−エチルー７−メチルチオ
ー７Ｈ−チエノ〔２・３−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼ
ピンー１０−オンエチル２−（２−アミノー４−メチル
チオアニリノ）−５−エチルーチオフェンー３−カルボ
キシレート（０）６・７−ジフルオロー９・１０−ジヒ
ドロー２ーエチルー４Ｈ−チエノ〔２・３−ｂ〕〔１５
〕ベンゾジアゼピンー１０−オンエチル５−エチルー２
−（４・５−ジフルオロー２−ニトロアニリノ）−チオ
フェンー３ーカルボキシレート、Ｍ．ｐ．２９ＯェＣ（
ｐ）９・１０−ジヒドロー７−フルオロー２−フェニル
ー■−チエノ〔２●３−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピ
ンー１０−オンＭ．ｐ．２５Ｏ〜２５２！０Ｃ（分解）
（ＥｔＯＡｃ）（ｑ）９・１０−ジヒドロー７−フルオ
ロー２−メチルー４Ｈ−チエノ〔２・３−ｂ〕〔１・５
〕ベンゾジアゼピンー１０−オンＭ．ｐ．２５Ｏ〜２５
７Ｃ（ＥｔＯＡｃ）（ｒ）９・１０−ジヒドロー止−チ
エノ〔３●２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピンー１０
−オンメチル３−（２−アミノアニリノ）−チオフェン
ー２−カルボキシレート、Ｍ．ｐ．２２６℃（ＣＣｌ４
）（ｓ）９●１０−ジヒドロー７−フルオロー４Ｈ−チ
エノ〔２・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピンー１０
−オンメチル３−（２−アミノー４−フルオロアニリノ
）−チオフェンー２−カルボキシレート、Ｍ．ｐ．２２
５〜２３０−Ｃ（ＥｔＯＡｃ）（ｔ）７−クロロー９◆
１０−ジヒドロー倶−チエノ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕
ベンゾジアゼピンー１０−オンメチル３−（２−アミノ
ー４−クロロアニリノ）−チオフェンー２−カルボキシ
レート、Ｍ．ｐ．２５５〜２５６（ＥｔＯＡＣ）（Ｕ）
９・１０−ジヒドロー４Ｈ−チエノ〔３・４一ｂ〕〔１
●５〕ベンゾジアゼピンー１０−オンＭ．ｐ．２３３〜
２３４アＣ（■）９●１０−ジヒドロー７−フルオロー
４Ｈ−チエノ〔３・４−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピ
ンー１０−オンＭ．ｐ．２３８゜Ｃ（分解）（ｗ）６・７−ジクロロー９・１０−ジヒドロー４Ｈ一
チエノ〔３・４−ｂ〕〔１◆５〕ベンゾジアゼピンー１
０−オンＭ．ｐ．２８４〜２８７１Ｃ（Ｘ）２−１−プロピルー７−フルオロー９◆１０ージ
ヒドロー４Ｈ−チエノ〔２３−ｂ〕〔１５〕ベンゾジア
ゼピンー１０−オン（ｙ）２−ｎ−ヘキシルー７−フルオロー９●１０ージ
ヒドロー化−チエノ〔２・３−ｂ〕〔１５〕ベンゾジア
ゼピンー１０−オン（ｚ）１−メチルー７−フルオロー９・１０−ジヒドロ
ー止−チエノ〔２・３−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピ
ンー１０−オン（Ａａ）２−エチルー７−フルオロー９
・１０−ジヒドロー４Ｈ−チエノ〔２・３−ｂ〕〔１・
５〕ベンゾジアゼピンー１０−オンノｂ）２−エチルー
７−フルオロー９・１０−ジヒドロー化−チエノ〔３・
２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピンー１０−オンニＣ
）２−エチルー９・１０−ジヒドロー狽−チエノ〔２・
３−ｂ〕〔１●５〕ベンゾジアゼピンー１０−オンテト
ラヒドロフラン（水素化リチウム・アルミニウムから蒸
留）（２００ＴｒＬ１）中に５−エチルー２−（２−ア
ミノアニリノ）−チオフェンー３−カルボン酸を溶解し
、固体のジンクロヘキシルカルボジイミド（５．７Ｖ．
．０．０２７モル）を加えた。In either case, the thiophene compound used as a raw material,
The melting point of the product and the recrystallization solvent are also listed. (c)6●
8-difluoro9●10-dihydro2-ethyl4
H-thieno[2.3-b][15]benzodiazepine-10-oneethyl 2-(2-amino-3●5-difluoroanilino)-5-ethylthiophene-3-carboxylate, M. p. 23O~237C (CHCl3) (
d) 9●10-dihydro-2-ethyl-6-fluoro-4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine-10-oneethyl 2-(2-amino-5-fluoroanilino)-5-ethyl Thiophene-3-carboxylate, M. P. 255-25TC (EtOAC) (e
)7-chloro9●10-dihydro2-ethyl stop-
Thieno [2.3-b] [1.5] Benzodiazepine-1
0-oneethyl 2-(2-amino-4-chloroanilino)-5-ethylthiophene-3-carboxylate,
M. p. 2l6-218℃ (EtOAc) (f) 7-amino-9●10-dihydro-2-ethyl-4H-thieno[2.3-b][1.5]benzodiazepine-10-oneethyl 2-(2◆4-diaminoani Lino)-5-ethylthiophene-3-carboxylate, M. p. 23
O゜C (decomposition) (CHCl3/MeOH) (g) 9.1
0-dihydro 2-ethyl-6-methyl-4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine-10-one 2-(2-amino-5-methylanilino)-5-ethylthiophene-3-carboxylate, M. p. 2O5
~207 c(EtOAc) (11) 9,10-dihydro 7-N-N-dimethylsulfonamide 2-ethyl? -thieno[2●3-b][1,5]-benzodiazepine-10-onemethyl 2-(2-amino-4-N-N
-dimethylsulfonamide anilino)-5-ethylthiophene-3-carboxylate, M. p. 258-2
60-ac (EtOAc) (1) 9,10-dihydro 2
-Ethyl-7-nitro 4H-thieno [2,3-b] [
1.5] Benzodiazepine-10-one ethyl 2-(2
-amino-4-nitroanilino)-5-ethylthiophene-3-carboxylate, M. p. 264-266
°C (EtOAc) 0)9●10-dihydro7-fluorocenter-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine-10-oneethyl 2-(2-amino-4-fluoroanilino)-thiophene-3- Carboxylate, M
．． p. 235-240℃ (CCl4/hexane) (k)
9-Fluoro-1●2,3,4,11I12-hexahydrobenzothieno (2,3-b) [1,5] Benzodiazepine-12-one Ethyl 2-(2-amino-4-
fluoroanilino) 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophene-3-carboxylate, M. p2
38°C (EtOAc) 9,10-hydro-2-ethyl-7-trifluoromethyl-thieno[2,3-b
] [15] Benzodiazepine-10-one ethyl 2-(
2-Amino-4-trifluoromethylanilino)-5-
Ethylthiophene-3-carboxylate (m)9.
10-dihydro2-ethyl-7-methoxy4H-thieno[2◆3-b][1●5]Benzodiazepine-10
-oneethyl 2-(2-amino-4-methoxyanilino)-5-ethylthiophene-3-carboxylate (
n) 9,10-dihydro2-ethyl-7-methylthio7H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine-10-oneethyl 2-(2-amino-4-methylthioanilino)-5-ethyl Thiophene-3-carboxylate (0) 6,7-difluoro-9,10-dihydro-2-ethyl-4H-thieno[2,3-b][15
]Benzodiazepine-10-oneethyl-5-ethyl-2
-(4,5-difluoro-2-nitroanilino)-thiophene-3-carboxylate, M. p. 29OeC(
p) 9,10-dihydro7-fluoro2-phenyl-thieno[2●3-b][1,5]benzodiazepine-10-oneM. p. 25O~252!0C (decomposition)
(EtOAc) (q) 9,10-dihydro-7-fluoro-2-methyl-4H-thieno[2,3-b][1,5
] Benzodiazepine-10-one M. p. 25O~25
7C(EtOAc)(r)9,10-Dihydro-thieno[3●2-b][1,5]Benzodiazepine-10
-onemethyl 3-(2-aminoanilino)-thiophene-2-carboxylate, M. p. 226℃ (CCl4
)(s)9●10-dihydro-7-fluoro-4H-thieno[2.2-b][1.5]benzodiazepine-10
-onemethyl 3-(2-amino-4-fluoroanilino)-thiophene-2-carboxylate, M. p. 22
5-230-C(EtOAc)(t)7-chloro9◆
10-dihydro-thieno [3.2-b] [1.5]
Benzodiazepine-10-onemethyl 3-(2-amino-4-chloroanilino)-thiophene-2-carboxylate, M. p. 255-256 (EtOAC) (U)
9,10-dihydro 4H-thieno [3,41b] [1
●5] Benzodiazepine-10-one M. p. 233～
234AC(■)9●10-Dihydro7-fluoro4H-thieno[3.4-b][1.5]Benzodiazepine-10-oneM. p. 238°C (decomposition) (w) 6,7-dichloro9,10-dihydro4H-thieno[3,4-b][1◆5]benzodiazepine-1
0-on M. p. 284-2871C (X) 2-1-Propyl-7-fluoro 9◆10-dihydro 4H-thieno[23-b][15] Benzodiazepine-10-one (y) 2-n-hexyl-7-fluoro 9●10-dihydro -thieno[2,3-b][15]benzodiazepine-10-one (z)1-methyl-7-fluoro9,10-dihydro-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine-10- on (Aa) 2-ethyl-7-fluoro-9
・10-dihydro 4H-thieno [2.3-b] [1.
5] Benzodiazepine-10-onnob) 2-ethyl-7-fluoro9,10-dihydro-thieno[3.
2-b] [1.5] Benzodiazepine-10-oniC
) 2-ethyl-9・10-dihydro-thieno [2・
3-b] [1●5] Benzodiazepine-10-one Dissolve 5-ethyl-2-(2-aminoanilino)-thiophene-3-carboxylic acid in tetrahydrofuran (distilled from lithium aluminum hydride) (200TrL1) to form a solid of zincchlorhexylcarbodiimide (5.7V.
．． 0.027 mol) was added.

窒素雰囲気下でこの混合物を１６時間攪拌し、こうして
得られた溶をろ過、蒸留乾固した。残渣を四塩化炭素と
共に沸騰し、結晶させると目的化合物が結晶として析出
した。Ｍ．Ｐ．２ｌ８〜２２０℃（ＣＨＣｌ３）１１９
Ｈ）７−クロロー９・１０−ジヒドロー町−チエノ〔３・
４−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピンー１０−オン最少
量の水（１００ｍ１）に１０−アミノー７−クロロー４
Ｈ−チエノ〔３・４−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン
（４ｙ．．０．１５モル）を溶解し、これに水（２０ｍ
Ｌ）中の炭酸カリウム（１３．０Ｖ）を加えた。The mixture was stirred for 16 hours under a nitrogen atmosphere, and the solution thus obtained was filtered and distilled to dryness. The residue was boiled with carbon tetrachloride and crystallized to precipitate the target compound as crystals. M. P. 2l8~220℃ (CHCl3) 119
H) 7-Chloro 9・10-Dihydro-cho-Chieno [3・
4-b] [1.5] Benzodiazepine-10-one 10-amino-7-chloro4 in a minimum amount of water (100ml)
H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepine (4y..0.15 mol) was dissolved, and water (20 m
Potassium carbonate (13.0V) in L) was added.

次に無水エタノール（４０ｍｔ）を加えてこのアミジン
を再び溶解し、反応混合物を１７時間静かに還流した。
この還流の最後の一時間エタノールを除々に留去した。
反応混合物を次に放冷し、酢酸エチルの存在下、この溶
液がわずかに酸性になるまで濃酸塩を滴下した。Absolute ethanol (40 mt) was then added to redissolve the amidine and the reaction mixture was gently refluxed for 17 hours.
During the last hour of this reflux, the ethanol was gradually distilled off.
The reaction mixture was then allowed to cool and concentrated salt salt was added dropwise in the presence of ethyl acetate until the solution became slightly acidic.

酢酸エチルで水相を抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、抽
出液を合わせて真空下で蒸発乾固すると目的化合物が淡
褐色の固体として得られた。The aqueous phase was extracted with ethyl acetate, dried over MgSO4, and the combined extracts were evaporated to dryness under vacuum to give the desired compound as a light brown solid.

この固体をエーテル中でつき砕き、ろ過し、真空下５０
℃て乾燥して黄色の固体が得られた。Ｍ．ｐ．２ｌ２〜
２１３℃例１９（ａ）の加水分解法により、さらに次の
アミド類を得た：Ｊ）９・１０−ジヒドロー４Ｈ−チエ
ノ〔３・４一ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピンー１０−
オンＭ．ｐ．２３４℃（分解）ｃ）９・１０−ジヒドロ
ー７−メチルチオー４Ｈ−チエノ〔３・４−ｂ〕〔１・
５〕ベンゾジアゼピンー１０−オン（ｄ）９●１０−ジ
ヒドロー６−トリフルオロメチルー４Ｈ−チエノ〔３・
４−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピンー１０−オンＭ．
ｐ．２ｌ３０Ｃ（ｅ）９◆１０−ジヒドロー２−エチルー７−フルオロ
ー４ＦＩ−チエノ〔２・３−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジア
ゼピンー１０−オンＭ．ｐ．２ｌｌ１Ｃ（ｆ）９◆１０−ジヒドロー２−エチルー７−フルオロ
ー４Ｈ−チエノ〔２・３−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼ
ピンー１０−オン（ｇ）９●１０−ジヒドロー２−エチ
ルー７−メチルチオー４Ｈ−チエノ〔２・３−ｂ〕〔１
・５〕ベンゾジアゼピンー１０−オン（１１）９・１０
−ジヒドロー２−エチルー７−トリフルオロメチルー４
Ｈ−チエノ〔２３−ｂ〕〔１◆５〕ベンゾジアゼピンー
１０−オン（１）９−フルオロー叱−１・２・３・４・
１１・１２ーヘキサヒドロベンゾチエノ〔２●３−ｂ〕
〔１◆５〕ベンゾジアゼピンー１２−オン（ｊ）９・１
０−ジヒドロー２−エチルー６−トリフルオロメチルー
４Ｈ−チエノ〔２３−ｂ〕〔１◆５〕ベンゾジアゼピン
ー１０−オン〔ｋ）１−エチルー７−フルオロー化−チ
エノ〔３・４−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピンー１０
ーオン例２０９・１０−ジヒドロー相−チエノ〔３４一ｂ〕〔１・５
〕ベンゾジアゼピンー１０−オンパラジウム／カーボン
触媒（イ）．１ダ、５％）の存在下、還流温度でシクロ
ヘキセン（ノルボルナジエンまたはノルボルニレン）中
で９・１０−ジヒドロー４Ｈ−２・５−ジヒドロチエノ
〔３・４−ｂ〕〔１５〕ベンゾジアゼピンー１０−オン
（イ）．３３ｙ）を攪拌し、反応後Ｔ．ｌ．ｃ．測定を
行なつた。The solid was triturated in ether, filtered, and
Drying at ℃ gave a yellow solid. M. p. 2l2~
By the hydrolysis method of Example 19(a) at 213°C, the following amides were further obtained: J) 9,10-dihydro 4H-thieno[3,41b][1,5]benzodiazepine-10-
OnM. p. 234°C (decomposition) c) 9,10-dihydro-7-methylthio 4H-thieno [3,4-b] [1,
5] Benzodiazepine-10-one (d) 9●10-dihydro-6-trifluoromethyl-4H-thieno[3.
4-b] [1.5] Benzodiazepine-10-one M.
p. 2l30C (e) 9◆10-dihydro2-ethyl-7-fluoro4FI-thieno[2.3-b][1.5]benzodiazepine-10-oneM. p. 2ll1C (f) 9◆10-dihydro 2-ethyl-7-fluoro 4H-thieno [2,3-b] [1,5] benzodiazepine-10-one (g) 9●10-dihydro 2-ethyl-7-methylthio 4H -Chieno [2・3-b] [1
・5] Benzodiazepine-10-one (11) 9.10
-dihydro-2-ethyl-7-trifluoromethyl-4
H-thieno [23-b] [1◆5] Benzodiazepine-10-one (1) 9-fluoro-1, 2, 3, 4.
11,12-hexahydrobenzothieno [2●3-b]
[1◆5] Benzodiazepine-12-one (j) 9.1
0-dihydro 2-ethyl-6-trifluoromethyl-4H-thieno[23-b][1◆5]benzodiazepine-10-one[k) 1-ethyl-7-fluorinated-thieno[3,4-b][1・5] Benzodiazepine-10
-on example 20 9,10-dihydro phase-thieno [341b] [1,5
] Benzodiazepine-10-one palladium/carbon catalyst (a). 9,10-dihydro-4H-2,5-dihydrothieno[3,4-b][15]benzodiazepine-10-one (i ). 33y) was stirred, and after the reaction T.33y) was stirred. l. c. Measurement was carried out.

この反応混合物を次に冷却し、真空下で溶剤を蒸発させ
ると暗褐色の固体が得られた。The reaction mixture was then cooled and the solvent was evaporated under vacuum to give a dark brown solid.

これを「フロリシル」カラムを用いてクロロホルム中５
％メタノールによりカラム●クロマトグラフィーにかけ
ると、目的化合物が淡黄色固体として得られた。Ｍ．ｐ
．２３Ｏ〜２３７Ｃ例２１７−Ｎ−アシルアミノー９●１０−ジヒドロー２一エチ
ルー心−チエノ〔２・３−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼ
ピンー１０−オンメチレン・クロライド（５ｍｔ）とト
リエチルアミン（４）．１ｍ１）中に７−アミノーー９
・１０−ジヒドロー２−エチルー心−チエノ〔２・３−
ｂ〕〔１●５〕ベンゾジアゼピンー１０−オン（１００
ｍ９）を懸濁した。This was collected in chloroform using a "Florisil" column.
Column chromatography with % methanol gave the desired compound as a pale yellow solid. M. p
．． 23O-237C Example 21 7-N-acylamino-9●10-dihydro-2-ethyl-thieno[2.3-b][1.5]benzodiazepine-10-one methylene chloride (5mt) and triethylamine (4). 7-amino-9 in 1 ml)
・10-dihydro 2-ethyl-heart-thieno [2.3-
b] [1●5] Benzodiazepine-10-one (100
m9) was suspended.

次に無水酢酸（１０．１ｍ１）を加え、反応混合物を１
Ｓ！間攪拌した。沈殿をろ取し、水洗し、真空下で乾燥
すると目的化合物が固体として得られた。Ｍ．ｐ．２６
４℃例２２３−クロロー９・１０−ジヒドロー心−チエノ〔３・４
−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピンー１０−オン痕跡量
のベンゾイル●パーオキシドの存在下に攪拌しながら熱
ジクロロメタン中で止−チエノ〔３◆４−ｂ〕〔１・５
〕ベンゾジアゼピンー１０−オン（４．３２ｙ１０．０
２モル）をＮ−クロロスクシンイミド〔３．０ｙ１０．
０２５モル）と反応させた。Next, acetic anhydride (10.1 ml) was added and the reaction mixture was
S! Stir for a while. The precipitate was collected by filtration, washed with water, and dried under vacuum to obtain the target compound as a solid. M. p. 26
4°C Example 22 3-chloro9/10-dihydro-thieno[3/4
-b] [1,5] Benzodiazepine-10-one Terminated in hot dichloromethane with stirring in the presence of traces of benzoyl peroxide -thieno [3◆4-b] [1,5
]Benzodiazepine-10-one (4.32y10.0
2 mol) of N-chlorosuccinimide [3.0y10.
025 mol).

得られた青色の残渣を熱エチルアルコールで３回洗い、
洗液を合わせてジクロロメタンろ液と一緒に蒸発させる
と褐色の固体が得られた。ベンゼンでソツクスレー抽出
を行ない、次でＫ２ＣＯ３溶液で洗い、乾燥し、蒸発さ
せると目的化合物が鈍黄色の固体として得られた。Ｍ．
ｐ．２２９℃例２３１−アセチルー９・１０−ジヒドロー２−エチルー７−
フルオロー止−チエノ〔２●３−ｂ〕〔１・５〕ベンゾ
ジアゼピンー１０−オンアセチルクロリド（３ｍｔ）に
９・１０−ジヒドロー２−エチルー７−フルオロー４Ｈ
−チエノ〔２・３−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン（
０．２６ｙ．．０．００１モル）を溶解した溶液を攪拌
しなが・ら、これに塩化第二スズ（２滴）を加えた。The resulting blue residue was washed three times with hot ethyl alcohol,
The combined washings were evaporated with the dichloromethane filtrate to give a brown solid. Soxhlet extraction with benzene followed by washing with K2CO3 solution, drying and evaporation afforded the desired compound as a pale yellow solid. M.
p. 229℃ Example 23 1-acetyl-9,10-dihydro-2-ethyl-7-
Fluoro-stop-thieno[2●3-b][1.5]Benzodiazepine-10-one acetyl chloride (3mt) to 9,10-dihydro-2-ethyl-7-fluoro4H
-thieno [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepine (
0.26y. ．． While stirring, stannic chloride (2 drops) was added to the solution in which 0.001 mol) was dissolved.

反応系をベンゼン（５ｍ１）で稀釈し、室温で田時間攪
拌した。反応混合物を水で稀釈し、クロロホルムで抽出
し、このクロロホルム抽出液を水洗し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ４）、真空下で蒸発させて目的化合物ｌを固体として
得た。Ｍ．ｐ．２ｌ５〜２１８℃（ＭｅＯＨ／ヘキサン
）例２４（ａ）９・１０−ジヒドロー２−エチルー７−フルオロ
ー４Ｈ−チエノ〔２・３−ｂ〕〔１・５〕ペンゾジアゼ
ピンー１０−チオン乾燥ピリジン（４００ｍ１）に五硫
化リン（１７ｙ．．０．０７６モル）を溶かして得た溶
液をかきまぜ、これに９◆１０−ジヒドロー２−エチル
ー７−フルオロー７Ｈ−チエノ〔２・３−ｂ〕〔１・５
〕ベンゾジアゼピンー１０−オン（２０ｇ、０．０７６
モル）を加えた。The reaction system was diluted with benzene (5ml) and stirred at room temperature for an hour. The reaction mixture was diluted with water and extracted with chloroform, and the chloroform extract was washed with water and dried (MgS
O4) and evaporated under vacuum to obtain the target compound 1 as a solid. M. p. 2l5-218°C (MeOH/hexane) Example 24 (a) 9,10-dihydro 2-ethyl-7-fluoro 4H-thieno[2,3-b][1,5]penzodiazepine-10-thione dry pyridine A solution obtained by dissolving phosphorus pentasulfide (17y...0.076 mol) in (400ml) was stirred, and 9◆10-dihydro2-ethyl-7-fluoro7H-thieno[2.3-b][1・5
] Benzodiazepine-10-one (20g, 0.076
mol) was added.

この溶液を静かに攪拌しながら１．５時間攪拌し、氷水
上に注入し、１時間攪拌し、ろ過し、冷水て洗い、乾燥
した。ＥｔＯＨ／水から再結晶すると目的化合物が青銅
色の板状晶として得られた。Ｍ．ｐ２Ｏ３〜２０６゜Ｃ
（ｂ）９・１０−ジヒドロー２−エチルー心−チエノ〔
２◆３−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピンー１０−チオ
ンこの化合物は原料として９・１０−ジヒドロー２−エ
チルー４Ｈ−チエノ〔２・３−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジ
アゼピンを用い、例２４（ａ）と同様にして製造した。
Ｍ．ｐ２３３〜２３６（ｃ（ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ）同様に
して次の化合物を製造した：２（ｃ）９◆１０
−ジヒドロー２−エチルー７−ニトロー４Ｈ−チエノ〔
２・３−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼ゛ピンー１０−チ
オン（ｄ）９・１０−ジヒドロー４Ｈ−チエノ〔３・４
−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピンー１０−オン２ｍ
．ｐ．２２１ベＣ例１８のその他のアミド類も同様にし
てチオアミド誘導体に変えた。The solution was stirred with gentle stirring for 1.5 hours, poured onto ice water, stirred for 1 hour, filtered, washed with cold water, and dried. Recrystallization from EtOH/water gave the desired compound as bronze platelets. M. p2O3~206°C
(b) 9,10-dihydro-2-ethyl-thieno
2◆3-b][1,5]Benzodiazepine-10-thione This compound uses 9,10-dihydro-2-ethyl-4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine as a raw material, Example 24 It was produced in the same manner as in (a).
M. p233-236 (c(EtOH-H2O) The following compound was prepared in the same manner: 2(c)9◆10
-dihydro 2-ethyl-7-nitro 4H-thieno [
2.3-b] [1.5] Benzodiazepine-10-thione (d) 9,10-dihydro 4H-thieno [3.4
-b] [1.5] Benzodiazepine-10-one 2m
．． p. Other amides in Example 18 were similarly changed to thioamide derivatives.

いずれの場合にもＴ．ｌ．ｃ．および微量分析により、
生成物の同定および確認を行なつた。
５実施例１（ａ）２−エチルー６−フル
オロー１０−（４−メチルー１−ピペラジニル）−４Ｈ
−チエノ〔２●３−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン９
・１０−ジヒドロー２−エチルー６−フルオ３ロー４Ｈ
−チエノ〔２・３−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピンー
１０−オン（４）．５ｙ）、オキシ塩化リン（４７ｎ１
）およびＮＩＮ−ジメチルアニリン（イ）．１５瓦ｔ）
を３時間還流した。In either case T. l. c. and microanalysis,
The product was identified and confirmed.
5 Example 1 (a) 2-ethyl-6-fluoro-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-4H
-thieno [2●3-b] [1.5] Benzodiazepine 9
・10-dihydro 2-ethyl-6-fluoro-3-lo 4H
-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine-10-one (4). 5y), phosphorus oxychloride (47n1
) and NIN-dimethylaniline (a). 15 tiles)
was refluxed for 3 hours.

反応混合物を真空下で蒸発させ、残渣をキシレンと共に
２回蒸４発させた。この粗製イミノ・クロリドを無水ジ
オキサン（１ｍ１）に溶解し、Ｎ−メチルピペラジン（
３ｍＬ）を加えた。この反応系を４時間還流し、次に真
空下で蒸発乾固した。この残渣を水性アンモニアとエー
テルとに分配し、エーテル相をＮ−ＨＣＩで抽出した。
これに０．８８アンモニアを加えて沈でんさせ、エーテ
ルで抽出し、水洗し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で
蒸発させた。Ｍ．Ｐ．ｌ７５〜１７ＴＣ（ＥｔＯＡＣ／
ヘキサン）同様にして次の化合物を製造した：ｂ）２−
エチルー７−フルオロー１０−（１−ピペラジニル）一
心−チエノ〔２・３−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン
、Ｍ．ｐ．ｌ３８〜１４００Ｃ（ＣＣｌ４／ヘキサン）
辷施例２１）２−エチルー１０−（４−メチルー１−ピペラジニ
ル）−４Ｈ−チエノ〔２・３−ｂ〕〔１５〕ベンゾジア
ゼピンＮ−メチルピペラジン（１０ｍ１）中に９・１０
ージヒドロー２−エチルー４Ｈ−チエノ〔２・３−ｂ〕
〔１・５〕ベンゾジアゼピンー１０−オン（２．４ｙ１
０．０１モル）を懸濁した。The reaction mixture was evaporated under vacuum and the residue was evaporated twice with xylene. This crude imino chloride was dissolved in anhydrous dioxane (1 ml) and N-methylpiperazine (
3 mL) was added. The reaction was refluxed for 4 hours and then evaporated to dryness under vacuum. The residue was partitioned between aqueous ammonia and ether and the ether phase was extracted with N-HCI.
This was precipitated with 0.88 ammonia, extracted with ether, washed with water, dried (MgSO4) and evaporated under vacuum. M. P. l75-17TC (EtOAC/
hexane) The following compounds were prepared in the same manner: b) 2-
Ethyl-7-fluoro-10-(1-piperazinyl)-thieno[2.3-b][1.5]benzodiazepine, M. p. l38~1400C (CCl4/hexane)
Example 2 1) 2-Ethyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-4H-thieno[2.3-b][15]Benzodiazepine 9.10 in N-methylpiperazine (10ml)
-dihydro 2-ethyl-4H-thieno [2,3-b]
[1.5] Benzodiazepine-10-one (2.4y1
0.01 mol) was suspended.

乾燥アニソール（５ｍｔ）中の四塩化チタン（１．２７
７！１１０．０１１モル）を加え、この混合物を２時間
１２０℃で攪拌加熱した。反応混合物を氷水上に注ぎ、
灰白色の沈でんが生じるまで振盪した。この懸濁液を、
抽出液が黄色にならなくなるまでメチレン・クロライド
で抽出した。抽出液を合わせて水洗し、乾燥し（Ｍ？０
４）、真空下て蒸発させると目的化合物が黄色の固体と
して得られた。この固体をエーテル中でつき砕き、ろ過
し、ヘキサンから再結晶させた。Ｍ．ｐ．ｌ９５〜１９
７０Ｃこの遊離塩基を次にマレイン酸塩（Ｍ．ｐ．ｌ８
６〜１８８塩Ｃ）（エタノール／エーテル）に変えた。
】）２−エチルー７−フルオロー１０−（４−メチルー
１−ピペラジニル）一心−チエノ〔２●３−ｂ〕〔１・
５〕ベンゾジアゼピン９●１０−ジヒドロー２−エチル
ー７−フルオロー化−チエノ〔２・３−ｂ〕〔１・５〕
ベンゾジアゼピンー１０−オンを原料とし、実施例２（
ａ）と同様にしてこの目的化合物を製造した。Titanium tetrachloride (1.27 mt) in dry anisole (5 mt)
7!110.011 mol) was added, and the mixture was stirred and heated at 120° C. for 2 hours. Pour the reaction mixture onto ice water and
It was shaken until an off-white precipitate formed. This suspension is
The extract was extracted with methylene chloride until it no longer turned yellow. Combine the extracts, wash with water, dry (M?0
4), Evaporation under vacuum gave the target compound as a yellow solid. The solid was triturated in ether, filtered and recrystallized from hexane. M. p. l95-19
70C This free base was then converted to the maleate salt (M.p.l8
6-188 salt C) (ethanol/ether).
]) 2-ethyl-7-fluoro-10-(4-methyl-1-piperazinyl) isshin-thieno [2●3-b] [1.
5] Benzodiazepine 9●10-dihydro-2-ethyl-7-fluorinated-thieno [2.3-b] [1.5]
Using benzodiazepine-10-one as a raw material, Example 2 (
This target compound was produced in the same manner as in a).

Ｍ．ｐ．ｌ６ｌ〜１６３目Ｃ（ヘキサン）Ｃｌ８Ｈ２ｌ
ＦＮ４Ｓとして：〔理論値〕Ｃ：６２．７６、Ｈ：６．１４、Ｎ：１６．
２６、Ｆ：５．５１、Ｓ：９．３０％〔実験値〕
Ｃ：６２．９９、Ｈ：５．８７、Ｎ：１６．０６、
Ｆ：５．６７、Ｓ：９．３２％この遊離塩基をそのマ
レイン酸塩（Ｍ．ｐ．ｌ２５〜１２ＴＣ）（エタノ−ル
ーエーテル）に変えた。M. p. l6l ~ 163rd C (hexane) Cl8H2l
As FN4S: [Theoretical values] C: 62.76, H: 6.14, N: 16.
26, F: 5.51, S: 9.30% [experimental value]
C: 62.99, H: 5.87, N: 16.06,
F: 5.67, S: 9.32% The free base was converted to its maleate salt (M.p.l 25-12TC) (ethanol-ether).

Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ４Ｏ４Ｓとして：〔理論値〕Ｃ：５７
．３７、Ｈ：５．４７、Ｎ：１２．１６、Ｆ：
４．１２、Ｓ：６．９６％〔実験値〕Ｃ：５７．５３、
Ｈ：５．５４、Ｎ：１１．９９、Ｆ：４．１氏
Ｓ：６．９３％実施例２（ａ）の方法により、同様にし
て次のベンゾジアゼピン類を製造した。As C22H25FN4O4S: [Theoretical value] C: 57
．． 37, H: 5.47, N: 12.16, F:
4.12, S: 6.96% [experimental value] C: 57.53,
H: 5.54, N: 11.99, F: 4.1 S: 6.93% The following benzodiazepines were produced in the same manner as in Example 2(a).

アンダーラインした目的生成物の下の物質はアミド中間
体であり、融点は生成物のものであり、再結晶溶剤はカ
ツコ内に示す。（ｃ）２−エチルー６−フルオロー１０
−（４−メチルー１−ピラジニル）一化−チエノ〔２・
３一ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン９●１０−ジヒド
ロー２−エチルー６−フルオロー４Ｈ−チエノ〔２・３
−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピンー１０−オン、Ｍ．
ｐ．２Ｏ６〜２０８（ヘキサン）；マレイン酸塩のＭ．
ｐ．ｌ２５〜１２７ＣＣ（ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏ）（ｄ）
６・８−ジフルオロー２−エチルー１０−（４一メチル
ー１−ピペラジニル）一心一チエノ〔２・３−ｂ〕〔１
・５〕ベンゾジアゼピン６・８−ジフルオロー９・１０
−ジヒドロー２ーエチルー４Ｈ−チエノ〔２・３−ｂ〕
〔１５〕ベンゾジアゼピンー１０−オン、Ｍ．ｐ．２４
３〜２４６℃（ＣＣｌ４／ヘキサン）；マレイン酸塩の
融点１２２〜４℃（ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏ）（ｅ）７−ク
ロロー２−エチルー１０−（４−メチルー１−ピペラジ
ニル）−４Ｈ−チエノ〔２・３一ｂ〕〔１・５〕ベンゾ
ジアゼピン７−クロロー９●１０−ジヒドロー２−エチ
ルー４Ｈ−チエノ〔２・３−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジア
ゼピンー１０−オン、Ｍ．ｐ．２３５〜１４０ルＣ；マ
レイン酸塩のＭ．ｐ．ｌｌ９〜１２１３ｃ（ＥｔＯＨ／
Ｅｔ２Ｏ）（ｆ）２−エチルー６−メチルー１０−（４
−メチルー１−ピペラジニル）−４Ｈ−チエノ〔２・３
−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピンこの化合物は９・１
０−ジヒドロー２−エチルー６−メチルー４Ｈ−チエノ
〔２３−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピンー１０−オン
を原料とし、同様にして製造した。The substance below the underlined desired product is the amide intermediate, the melting point is that of the product, and the recrystallization solvent is shown in the box. (c) 2-ethyl-6-fluoro-10
-(4-methyl-1-pyrazinyl)mono-thieno[2.
31b] [1,5] Benzodiazepine 9●10-dihydro-2-ethyl-6-fluoro-4H-thieno [2,3
-b] [1.5] Benzodiazepine-10-one, M.
p. 2O6-208 (hexane); M.
p. l25~127CC (EtOH/Et2O) (d)
6,8-difluoro-2-ethyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)ichishinichithieno[2.3-b][1
・5] Benzodiazepine 6, 8-difluoro 9, 10
-dihydro 2-ethyl-4H-thieno [2.3-b]
[15] Benzodiazepine-10-one, M. p. 24
3-246°C (CCl4/hexane); Melting point of maleate salt 122-4°C (EtOH/Et2O) (e) 7-chloro-2-ethyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-4H-thieno[2. 31b] [1.5] Benzodiazepine 7-chloro9●10-dihydro-2-ethyl-4H-thieno [2.3-b] [1.5] Benzodiazepine-10-one, M. p. 235-140 C; M. of maleate. p. ll9-1213c (EtOH/
Et2O) (f) 2-ethyl-6-methyl-10-(4
-methyl-1-piperazinyl)-4H-thieno[2,3
-b] [1.5] Benzodiazepine This compound is 9.1
It was produced in the same manner using 0-dihydro-2-ethyl-6-methyl-4H-thieno[23-b][1.5]benzodiazepine-10-one as a raw material.

Ｍ．ｐ．ｌ７７〜１７９℃（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）
（ｇ）７−Ｎ●Ｎ−ジメチルスルホンアミドー２−エチ
ルー１０−（４−メチルー１−ピペラジニル）一化−チ
エノ〔２・３−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン９●１
０−ジヒドロー７−Ｎ−Ｎ−ジメチルスルホンアミドー
２−エチルー心−チエノ〔２・３−ｂ〕〔１・５〕ベン
ゾジアゼピンー１０ーオン、Ｍ．ｐ．２２５〜２２７℃
（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）１）７−フルオロー１０−（
４−メチルー１−ピペラジニル）−４Ｈ−チエノ〔２・
３−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン９・１０−ジヒド
ロー７−フルオロー胆−チエノ〔２・３−ｂ〕〔１・５
〕ベンゾジアゼピンー１０−オン、Ｍ．ｐ．２２８〜２
３０℃（ＣＨ２Ｃｌ。M. p. 177-179℃ (CH2Cl2/hexane)
(g) 7-N●N-dimethylsulfonamide 2-ethyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)mono-thieno[2.3-b][1.5]benzodiazepine 9●1
0-dihydro 7-N-N-dimethylsulfonamido 2-ethyl-thieno[2.3-b][1.5]benzodiazepine-10-one, M. p. 225-227℃
(EtOAc/hexane) 1) 7-fluoro-10-(
4-Methyl-1-piperazinyl)-4H-thieno[2.
3-b] [1,5] Benzodiazepine 9,10-dihydro-7-fluoro-thieno [2,3-b] [1,5
] Benzodiazepine-10-one, M. p. 228-2
30°C (CH2Cl.

／ヘキサン）１）７−フルオロー２−メチルー１０−（
４−メチルー１−ピペラジニル）一心一チエノ〔２・３
−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン７−フルオロー２−
メチルー９・１０−ジヒドロー化−チエノ〔２・３−ｂ
〕〔１・５〕ベンゾジアゼピンー１０−オン、Ｍ．ｐ．
ｌ６Ｏ〜１６５ＣＣ（分解）（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
０７−フルオロー２−フェニルー１０−（４−メチルー
１−ピペラジニル）−ｍｌ−チエノ〔２・３−ｂ〕〔１
・５〕ベンゾジアゼピン・ジヒドロクロリドこの塩酸塩
の遊離塩基は７−フルオロー２ーフェニルー９●１０−
ジヒドロー？−チエノ〔２・３−ｂ〕〔１・５〕ベンゾ
ジアゼピンー１０ーオンを用いて製造した。/hexane) 1) 7-fluoro-2-methyl-10-(
4-methyl-1-piperazinyl) Isshinichithieno [2.3
-b] [1.5] Benzodiazepine 7-fluoro2-
Methyl-9,10-dihydro-thieno[2,3-b
] [1.5] Benzodiazepine-10-one, M. p.
16O~165CC (decomposition) (EtOAc/hexane)
07-Fluoro-2-phenyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-ml-thieno[2.3-b][1
・5] Benzodiazepine dihydrochloride The free base of this hydrochloride is 7-fluoro-2-phenyl-9●10-
Dihydro? Produced using -thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine-10-one.

これを次にその二塩酸塩に変えた。Ｍ．ｐ．２３５〜２
４０℃（分解）（ＭｅＯＨ／ヘキサン）１）７−トリフ
ルオロメチルー２−エチルー１０−（４−メチルー１−
ピペラジニル）一倶−チエノー〔２・３−ｂ〕〔１・５
〕ベンゾジアゼピン７−トリフルオロメチルー２−エチ
ルー９●１０−ジヒドロー彊−チエノ〔２３−ｂ〕〔１
・５〕ベンゾジアゼピンー１０−オンｍ）１０−（４−
メチルー１−ピペラジニル）−４Ｈ−チエノ〔３・２−
ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン９・１０−ジヒドロー
心一チエノ〔３・２−ｂ〕〔１◆５〕ベンゾジアゼピン
ー１０−オン、Ｍ．ｐ．２Ｏ２〜２０６アＣ（ＣＣｌ４
）（ｎ）７−フルオロー１０−（４−メチルー１−ピペ
ラジニル）−■−チエノ〔３●２−ｂ〕〔１●５〕ベン
ゾジアゼピン７−フルオロー９・１０−ジヒドロー心一
チエノ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピンー１
０−オン、Ｍ．ｐ．２Ｏ６〜２０８ゼＣ（０）７−クロ
ロー１０−（４−メチルー１−ピペラジニル）−４Ｈ−
チエノ〔３・２−ｂ〕〔１５〕ベンゾジアゼピン７−ク
ロロー９・１０−ジヒドロー４Ｈ−チエノ〔３・２−ｂ
〕〔１・５〕ベンゾジアゼピンー１０−オン、Ｍ．ｐ．
２２５〜２２６℃（ＣＨＣｌ３）（ｐ）７−クロロ（４
−メチルー１−ピペラジニル）−４Ｈ−チエノ〔３・４
−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン７−クロロー９・１
０−ジヒドロー４Ｈ−チエノ〔３・４−ｂ〕〔１・５〕
ベンゾジアゼピンー１０−オン、Ｍ．ｐ．ｌ６９〜１７
００Ｃ（ｑ）７−メチルチオー１０−（４−メチルー１
−ピペラジニル）−４Ｈ−チエノ〔３４−ｂ〕〔１◆５
〕ベンゾジアゼピンＭ．ｐ．ｌ９５〜１９６ピ（ｒ）１０−（４−メチルー１−ピペラジニル）−７−
トリフルオロメチルー４Ｈ−チエノ〔３・４−ｂ〕〔１
・５〕ベンゾジアゼピン６−トリフルオロメチルー９・
１０−ジヒドロー４Ｈ−チエノ〔３・４−ｂ〕〔１・５
〕ベンゾジアゼピンー１０−オン、Ｍ．ｐ．２Ｏ２ベＣ
（ＣＣｌ！ガソリン４０〜６００Ｃ）（ｔ）１０−（４
−メチルー１−ピペラジニル）一化−チエノ〔３・４−
ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼ゛ピンＭ．ｐ．２ＯＯ〜２
０１〔Ｃ（ｕ）７−フルオロー１０−（４−メチルー１−ピペラ
ジニル）−４Ｈ−チエノ〔３・４−ｂ〕〔１・５〕ベン
ゾジアゼピンＭ．ｐ．ｌ９Ｏ．５〜１９１．５℃ （ｖ）６・７−ジクロロー１０−（４−メチルー１ーピ
ペラジニル）−ｄ−チエノ〔３・４−ｂ〕〔１・５］ベ
ンゾジアゼピンＭ．ｐ．２ＯＯ〜２０２ピＣ（Ｗ）２−１−プロピルー７−フルオロー１０−（４ー
メチルー１−ピペラジニル）一囮−チエノ〔２・３−ｂ
〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン（ｘ）２一几一ヘキシル
ー７−フルオロー１０−（４−メチルー１−ピペラジニ
ル）一化−チエノ〔２・３−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジア
ゼピン（ｙ）１−メチルー７−フルオロー１０−（４−
メチルー１−ピペラジニル）一化−チエノ〔２・３−ｂ
〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン（ｚ）１−メチルー２−
エチルー７−フルオロー１０−（４−メチルー１−ピペ
ラジニル）−４Ｈ−チエノ〔２・３−ｂ〕〔１・５〕ベ
ンゾジアゼピン（Ａａ）６●７−ジフルオロー２−エチ
ルー１０−（４−メチルー１−ピペラジニル）一化−チ
エノ〔２・３−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピンＭ．ｐ
．ｌ７２′Ｃ（ＣＣｌ４／ヘキサン）０）ｂ）７−フル
オロー１０−（４−メチルー１−ピペラジニル）−１−
エチルー４Ｈ−チエノ〔３・４−ｂ］〔１・５〕−ベン
ゾジアゼピン（Ｃｃ）２−エチルー７−フルオロー１０
−（４−メチルー１−ピペラジニル）−４Ｈ−チエノ〔
３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン実施例３アミ
ド類の代りに例２４の方法て製造したチオアミド類を用
い、実施例２の方法を行なつて実施例２（ａ）−（Ｃｃ
）のベンゾジアゼピンを製造することができた。This was then converted to its dihydrochloride. M. p. 235-2
40°C (decomposition) (MeOH/hexane) 1) 7-trifluoromethyl-2-ethyl-10-(4-methyl-1-
piperazinyl) one-thieno [2,3-b] [1,5
]Benzodiazepine 7-trifluoromethyl-2-ethyl-9●10-dihydro-thieno[23-b][1
・5] Benzodiazepine-10-one m) 10-(4-
Methyl-1-piperazinyl)-4H-thieno[3,2-
b] [1.5] Benzodiazepine 9.10-Dihydro Shinichi Thieno [3.2-b] [1◆5] Benzodiazepine-10-one, M. p. 2O2~206AC (CCl4
) (n) 7-Fluoro 10-(4-methyl-1-piperazinyl)-■-thieno [3●2-b] [1●5] Benzodiazepine 7-Fluoro 9.10-dihydro Shinichi Thieno [3.2- b] [1.5] Benzodiazepine-1
0-on, M. p. 2O6~208zeC(0)7-chloro10-(4-methyl-1-piperazinyl)-4H-
Thieno [3,2-b] [15] Benzodiazepine 7-chloro9,10-dihydro 4H-thieno [3,2-b
] [1.5] Benzodiazepine-10-one, M. p.
225-226°C (CHCl3) (p) 7-chloro(4
-methyl-1-piperazinyl)-4H-thieno[3,4
-b] [1.5] Benzodiazepine 7-chloro9.1
0-dihydro 4H-thieno [3.4-b] [1.5]
Benzodiazepine-10-one, M. p. l69-17
00C(q)7-methylthio10-(4-methyl-1
-piperazinyl)-4H-thieno[34-b][1◆5
] Benzodiazepine M. p. l95-196pi(r)10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-
Trifluoromethyl-4H-thieno[3,4-b][1
・5] Benzodiazepine 6-trifluoromethyl-9・
10-dihydro 4H-thieno[3,4-b][1,5
] Benzodiazepine-10-one, M. p. 2O2beC
(CCl! Gasoline 40-600C) (t) 10-(4
-Methyl-1-piperazinyl)mono-thieno[3,4-
b] [1.5] Benzodiazepine M. p. 2OO~2
01 [C (u) 7-Fluoro-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-4H-thieno[3.4-b][1.5]Benzodiazepine M. p. l9O. 5-191.5°C (v) 6,7-dichloro10-(4-methyl-1-piperazinyl)-d-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepine M. p. 2OO~202piC (W) 2-1-propyl-7-fluoro-10-(4-methyl-1-piperazinyl) decoy-thieno [2,3-b
[1.5] Benzodiazepine (x) 2-1-hexyl-7-fluoro-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-thieno[2.3-b] [1.5] Benzodiazepine (y) 1- Methyl-7-fluoro-10-(4-
Methyl-1-piperazinyl)mono-thieno[2,3-b
] [1.5] Benzodiazepine (z) 1-methyl-2-
Ethyl-7-fluoro-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine (Aa) 6●7-difluoro-2-ethyl-10-(4-methyl-1- piperazinyl)mono-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine M. p
．． l72'C(CCl4/hexane)0)b)7-fluoro10-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-
Ethyl-4H-thieno[3,4-b][1,5]-benzodiazepine (Cc) 2-ethyl-7-fluoro10
-(4-methyl-1-piperazinyl)-4H-thieno[
3.2-b] [1.5] Benzodiazepine Example 3 Using the thioamides prepared by the method of Example 24 instead of the amides, the method of Example 2 was carried out to obtain Example 2(a)-(Cc
) benzodiazepines could be produced.

実施例４４Ｈ−２・５−ジヒドロチエノ〔３・４−ｂ〕〔１●５
〕ベンゾジアゼピン四塩化チタン（イ）．０４ｍ１）と
Ｎ−メチルピペラジンとの存在下、攪拌しながら乾燥ア
ニソール（５ｍ１）中の４Ｈ−２●５−ジヒドロチエノ
〔３・４−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピンー１０−オ
ン（１０ｑ）を１２０′Ｃに加熱した。Example 4 4H-2.5-dihydrothieno [3.4-b] [1●5
] Benzodiazepine titanium tetrachloride (a). 04ml) and N-methylpiperazine, 4H-2●5-dihydrothieno[3.4-b][1.5]benzodiazepine-10-one (10q) in dry anisole (5ml) with stirring. Heated to 120'C.

１．時間後この反応系を急冷し、酢酸エチルと共に振盪
し、流出させ・てから減圧下、７０℃で蒸発乾固させた
。1. After a period of time, the reaction was quenched, shaken with ethyl acetate, drained and evaporated to dryness under reduced pressure at 70°C.

この固体を「フロリシル」カラム（クロロホルム中５％
メタノール）を用いてカラム●クロマトグラフィーにか
けた。これを集め、蒸発乾固すると目的化合物が黄色の
固体として得られた。Ｍ．ｐ．２ＯＯ〜２０１フ℃実施
例５１０−（４−メチルー１−ピペラジニル）一心ーチエノ
〔３・４−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン１００１１
Ｌ丸底フラスコー、室温でアニソール中の１０−アミノ
ー心−２・５−ジヒドローチエノ〔３・４−ｂ〕〔１・
５〕ベンゾジアゼピン（２．１７ｑ）とＮ−メチルピペ
ラジン（１０Ｔ！Ｌｌ）とを攪拌した。This solid was added to a "Florisil" column (5% in chloroform).
The mixture was subjected to column chromatography using methanol). This was collected and evaporated to dryness to obtain the target compound as a yellow solid. M. p. 2OO~201F℃ Example 5 10-(4-Methyl-1-piperazinyl)Ishin-thieno[3.4-b][1.5]Benzodiazepine 10011
L round bottom flask, 10-amino-center-2,5-dihydrothieno[3,4-b][1.
5] Benzodiazepine (2.17q) and N-methylpiperazine (10T!Ll) were stirred.

アニソール（１５Ｔｎ．１）中、四塩化チタン（２．６
ｍ１）から誘導した錯体を、上記混合物を攪拌しながら
それにゆつくりと加えた。添加終了後、この反応混合物
を窒素雰囲気下で攪拌し、１２０℃に加熱した。反応後
Ｔ．ｌ．ｃ．を行なうと、Ｎ−メチルピペラジンとの縮
合前に芳香族化された原料が生成していたことが証明さ
れた。この混合物を一夜１２０′Ｃに加熱し、冷却し、
水中に注入した。この水性混合物に稀水酸化ナトリウム
を加えて塩基性とし、クロロホルムと共に振とうした。
この有機抽出液を水洗し、乾燥し、真空下で蒸発させて
油状生成物を得た。クロロホルム中５％メタノールを用
い、シリカ●カラム上でカラム●クロマトグラフィーを
用なうと、目的化合物を含有する成分が得られた。実施
例６１０−（４−メチルー１−ピペラジニル）−４Ｈーチエ
ノ〔３・４−ｂ〕〔１●５〕ベンゾジアゼ゛ピン窒素雰
囲気下、室温でアニソール（１ｍ１）中の１０−アミノ
ー４Ｈ−チエノ〔３・４−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼ
ピン（２１５ｍｇ）をＮ−メチルピペラジン（２．５ｍ
１）で処理した。Titanium tetrachloride (2.6
The complex derived from m1) was slowly added to the above mixture while stirring. After the addition was complete, the reaction mixture was stirred under a nitrogen atmosphere and heated to 120°C. After reaction T. l. c. It was demonstrated that aromatized starting material was produced before condensation with N-methylpiperazine. The mixture was heated to 120'C overnight, cooled,
Injected into water. The aqueous mixture was made basic by adding dilute sodium hydroxide and shaken with chloroform.
The organic extract was washed with water, dried and evaporated under vacuum to give an oily product. Column chromatography on a silica column using 5% methanol in chloroform yielded a component containing the desired compound. Example 6 10-(4-Methyl-1-piperazinyl)-4H-thieno[3.4-b][1●5]Benzodiazepine 10-Amino-4H-thieno[3.4-b][1●5]Benzodiazepine in anisole (1 ml) at room temperature under nitrogen atmosphere 3.4-b] [1.5] Benzodiazepine (215 mg) was added to N-methylpiperazine (2.5 m
1).

この混合物を攪拌し、室温でアニソール（１ｍ１）中の
四塩化チタン（イ）．１２ｍ１）を加えた。この混合物
を窒素雰囲気下で１００゜Ｃに加熱し、一夜攪拌した。
得られた混合物を冷却し、水中に注入し、稀水酸化ナト
リウムを加え、塩基性とし、クロロホルムと共に振とう
した。The mixture was stirred and titanium tetrachloride (i) in anisole (1 ml) was stirred at room temperature. 12 ml) was added. The mixture was heated to 100°C under a nitrogen atmosphere and stirred overnight.
The resulting mixture was cooled, poured into water, made basic by adding dilute sodium hydroxide, and shaken with chloroform.

この有機溶剤を除き、水洗し、乾燥し、真空下で蒸発さ
せると油状物が得られた。目的生成物をクロロホルム中
５％メタノー３ルを用い、シリカ・カラムを用いてカラ
ム・クロマトグラフィーにより分離した。このようにし
て目的化合物が淡黄色固体として得られた。Ｍ．ｐ．２
ＯＯ〜２０１とＣ同様にして、実施例２（ａ）〜（Ｃｃ）のベンゾジアク
ゼピン類を相当する１０−アミノ誘導体から製造した。The organic solvent was removed, washed with water, dried and evaporated under vacuum to give an oil. The desired product was separated by column chromatography using 5% methanol in chloroform and a silica column. In this way, the target compound was obtained as a pale yellow solid. M. p. 2
OO~201 and C In a similar manner, the benzodiakuzepines of Examples 2(a) to (Cc) were prepared from the corresponding 10-amino derivatives.

ただし、多くの場合収率は非常に低かつた。実施例７（
ａ）１０−（４−カルボエトキシー１−ピペラジニル）
−２−エチルー７−フルオロー但一チエノ〔２・３−ｂ
〕〔１・５〕ベンゾジアゼピンアニソール（５ｍ１）、
トルエン（１０ｍｔ）およびエチルーＮ−ピペラジノー
カルボキシレート（９．６ｙ１０．０６モル）の混合物
中の９・１０−ジヒドロー２−エチルー７−フルオロー
心−チエノー〔２・３−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピ
ンー１０−オン（２．６ｙ１０．０１モル）の懸濁液を
、乾燥アニソール（５ｍ１）とトルエン（１０ｍ１）と
の中に四塩化チタン（１．２ｍ１、０．０１１モル）を
溶かして得た溶液で処理した。However, in many cases the yield was very low. Example 7 (
a) 10-(4-carboethoxy-1-piperazinyl)
-2-ethyl-7-fluorotanichieno [2,3-b
] [1.5] Benzodiazepine anisole (5m1),
9,10-dihydro-2-ethyl-7-fluoro-thieno[2,3-b][1,5] in a mixture of toluene (10 mt) and ethyl-N-piperazinocarboxylate (9.6y10.06 mol) ] A suspension of benzodiazepine-10-one (2.6y10.01 mol) was prepared by dissolving titanium tetrachloride (1.2 ml, 0.011 mol) in dry anisole (5 ml) and toluene (10 ml). The obtained solution was treated.

この混合物を３時間還流し、氷水（２００ｍ１）中に注
入した。水性物質をメチレン・クロライドで抽出し、水
洗し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させるとゴム状の生
成物（５ｑ）が得られた。これをエーテル中でつき砕く
と目的化合物が黄色の固体として得られた。Ｍ．ｐ．ｌ
６８〜１７１℃（ＣＦＩ２Ｃｌ。／ヘキサン）；マレイ
ン酸塩の融点１４９〜１５１ＦＣ（ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏ
）同様にして次の化合物を製造した：ｂ）１０−（４−
カルボエトキシー１−ピペラジニル）−２−エチルー明
−チエノ〔２３一ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピンＭ．ｐ．ｌ６９ベＣ（ＣＨ２Ｃｌ．／ＣＣｌ４／ｎ−ヘ
キサンＣ）１０−（４−カルボエトキシー１−ピペラジ
ニル）−７−クロロー２−エチルー４Ｈ−チエノ〔２・
３−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピンＭ．ｐ．ｌ５５〜
１５８゜ｃ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）この化合物は７−
クロロー９・１０−ジヒドロー２−エチルー４Ｈ−チエ
ノ〔２３−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピンー１０−オ
ンを原料とし、同様にして製造した。The mixture was refluxed for 3 hours and poured into ice water (200ml). The aqueous material was extracted with methylene chloride, washed with water, dried (MgSO4) and evaporated to give a gummy product (5q). Trituration of this in ether gave the target compound as a yellow solid. M. p. l
68-171°C (CFI2Cl./Hexane); Melting point of maleate salt 149-151FC (EtOH/Et2O
) The following compounds were prepared similarly: b) 10-(4-
Carboethoxy (1-piperazinyl)-2-ethyl-amino-thieno [231b] [1.5] Benzodiazepine M. p. l69beC(CH2Cl./CCl4/n-hexaneC)10-(4-carboethoxy1-piperazinyl)-7-chloro2-ethyl-4H-thieno[2.
3-b] [1.5] Benzodiazepine M. p. l55~
158°C (EtOAc/hexane) This compound is 7-
It was produced in the same manner using chloro-9,10-dihydro-2-ethyl-4H-thieno[23-b][1,5]benzodiazepine-10-one as a raw material.

Ｍ．ｐ．ｌ５５〜１５８℃（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）］
）１０−（４−カルボエトキシー１−ピペラジニル）−
２−エチルー６−フルオロー心一チエノ〔２・３−ｂ〕
〔１・５〕ベンゾジアゼピンＭ．ｐ．ｌ７６〜１７８℃
（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）−）１０−（４−カルボエト
キシー１−ピペラジニル）−■−チエノ〔３・２−ｂ〕
〔１・５〕ベンゾジアゼピンＭ．ｐ．ｌ６６ −）１０−（４−カルボエトキシー１−ピペラジニル）
−７−フルオロー４Ｈ−チエノ〔３・２一ｂ〕〔１●５
〕ベンゾジアゼピンＭ．ｐ．ｌ６２〜１６４（ｇ）１０−（４−カルボエトキシー１−ピペラジニル
）一化−チエノ〔３・４−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼ
ピンＭ．ｐ．ｌ８６〜１８７℃ （５）１０−（４−カルボエトキシー１−ピペラジニル
）−７−フルオロー４Ｈ−チエノ〔３・４−ｂ〕〔１●
５〕ベンゾジアゼピンＭ．ｐ．ｌ９７〜１９９アＣ（１）１０−（４−カルボエトキシー１−ピペラジニル
）−６・７−ジクロロー４Ｈ−チエノ〔３・４−ｂ〕〔
１●５〕−ベンゾジアゼピンＭ．ｐ．２ｌ３〜２１４ン
Ｃ（ｊ）１０−（４−カルボエトキシエチルー１−ピペラ
ジニル）−７−クロロー４Ｈ−チエノ〔３・４−ｂ〕〔
１・５〕ベンゾジアゼピンＭ．ｐ．ｌ９５〜１９６ゾＣ実施例８（ａ）２−エチルー７−フルオロー１０−（１−ピペラ
ジニル）−４Ｈ−チエノ〔２・３−ｂ〕〔１・５〕ベン
ゾジアゼピン１０−（４−カルボエトキシー１−ピペラ
ジニル）−２−エチルー７−フルオロー４Ｈ−チエノ〔
２・３−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン（１．０ｙ）
、および９６％エタノール（５０ｍｔ）中の水酸化カリ
ウム・ペレット（６．０ｙ）を■時間還流した。M. p. l55-158°C (EtOAc/hexane)]
)10-(4-carboethoxy1-piperazinyl)-
2-Ethyl-6-fluoro Shinichithieno [2.3-b]
[1.5] Benzodiazepine M. p. l76~178℃
(EtOAc/hexane)-)10-(4-carboethoxy1-piperazinyl)-■-thieno[3.2-b]
[1.5] Benzodiazepine M. p. l66-)10-(4-carboethoxy1-piperazinyl)
-7-fluoro4H-thieno [3・21b] [1●5
] Benzodiazepine M. p. l62-164 (g) 10-(4-carboethoxy-1-piperazinyl)mono-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepine M. p. l86-187℃ (5) 10-(4-carboethoxy-1-piperazinyl)-7-fluoro4H-thieno[3.4-b][1●
5] Benzodiazepine M. p. l97-199AC (1) 10-(4-carboethoxy1-piperazinyl)-6,7-dichloro 4H-thieno[3,4-b][
1●5]-Benzodiazepine M. p. 2l3-214-C (j) 10-(4-carboethoxyethyl-1-piperazinyl)-7-chloro4H-thieno[3.4-b][
1.5] Benzodiazepine M. p. l95-196zoC Example 8 (a) 2-ethyl-7-fluoro10-(1-piperazinyl)-4H-thieno[2.3-b][1.5]benzodiazepine 10-(4-carboethoxy 1 -piperazinyl)-2-ethyl-7-fluoro4H-thieno[
2.3-b] [1.5] Benzodiazepine (1.0y)
, and potassium hydroxide pellets (6.0y) in 96% ethanol (50mt) were refluxed for 1 hour.

得られた懸濁液を蒸発乾固し、水とクロロホルムとに分
配した。クロロホルム層を水洗し、乾燥し（Ｍ？０４）
、蒸発させると目的化合物が黄色の固体として得られた
。Ｍ．ｐ．ｌ３８〜１４０′Ｃ（ＣＣｌ４／ヘキサン）
同様にして次のベンゾジアゼピン類を製造した：（ｂ）
２−エチルー１０−（１−ピペラジニル）一化−チエノ
〔２・３−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼ゛ピンＭ．ｐ．
ｌ７Ｏ〜１７１〕ｃ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）（Ｃ）７
−クロロー２−エチルー１０−（１−ピペラジニル）−
４Ｈ−チエノ〔２・３−ｂ〕〔１５〕ベンゾジアゼピン
Ｍ．ｐ．ｌ６７〜１６９〔Ｃ（ｄ）１０−（１−ピペラジニル）−４Ｈ−チエノ〔３
・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピンＭ．ｐ．２Ｏ３
〜２０６℃（ＥｔＯＡｃ）（ｅ）７−フルオロー１０−
（１−ピペラジニル）一囮−チエノ〔３・２−ｂ〕〔１
・５〕ベンゾジアゼピンＭ．Ｐ．ｌ６５〜１６ｒＣ（Ｃ
ｃｌ４）（ｆ）１０−（１−ピペラジニル）一止−チエノ〔３・
４−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピンＭ．ｐ．２３３〜
２３５〕Ｃ（ｇ）７−フルオロー１０−（１−ピペラジ
ニル）一？−チエノ〔３・４−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジ
アゼピンＭ．ｐ．ｌ９２〜１９了Ｃ（１１）６７−ジクロロー１０−（１−ピペラジニル）
一心−チエノ〔３・４−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピ
ンＭ．ｐ．２ｌ３〜２１４４Ｃ（１）７−クロロー１０−（１−ピペラジニル）一化ー
チエノ〔３・４−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピンＭ．
ｐ．ｌ７８〜１７９〔Ｃ実施例９（ａ）１０−（４−ｐ−クロロベンジルー１−ピペラジ
ニル）−２−エチルー７−フルオロー彊一チエノ〔２◆
３−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン２−エチルー７−
フルオロー１０−（１−ピペラジニル）一化−チエノ〔
２・３−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン（１．０ｙ１
０．００３モル）、ｐ−クロロベンジルクロリド（イ）
．３８ｍＬ，．０．００３３モル）およびトリエチルア
ミン（１．０ｍｔ）を、９０％エタノール（２５ｍ１）
中で１峙間還流した。The resulting suspension was evaporated to dryness and partitioned between water and chloroform. Wash the chloroform layer with water and dry it (M?04)
, and evaporation gave the desired compound as a yellow solid. M. p. l38-140'C (CCl4/hexane)
Similarly, the following benzodiazepines were prepared: (b)
2-ethyl-10-(1-piperazinyl)mono-thieno[2.3-b][1.5]benzodiazepine M. p.
l7O~171]c (EtOAc/hexane) (C)7
-chloro-2-ethyl-10-(1-piperazinyl)-
4H-thieno[2.3-b][15]Benzodiazepine M. p. l67-169 [C (d) 10-(1-piperazinyl)-4H-thieno[3
・2-b] [1.5] Benzodiazepine M. p. 2O3
~206°C (EtOAc) (e) 7-fluoro10-
(1-piperazinyl) decoy-thieno [3.2-b] [1
・5] Benzodiazepine M. P. l65~16rC(C
cl4) (f) 10-(1-piperazinyl)mono-thieno[3.
4-b] [1.5] Benzodiazepine M. p. 233～
235]C(g)7-fluoro10-(1-piperazinyl)-? -thieno [3.4-b] [1.5] Benzodiazepine M. p. l92-19ryoC (11) 67-dichloro10-(1-piperazinyl)
Isshin-Chieno [3.4-b] [1.5] Benzodiazepine M. p. 2l3~2144C (1) 7-chloro10-(1-piperazinyl)monide-thieno[3.4-b][1.5]benzodiazepine M.
p. l78-179 [C Example 9 (a) 10-(4-p-chlorobenzyl-1-piperazinyl)-2-ethyl-7-fluoro-thieno[2◆
3-b] [1.5] Benzodiazepine 2-ethyl-7-
Fluoro-10-(1-piperazinyl)mono-thieno[
2.3-b] [1.5] Benzodiazepine (1.0y1
0.003 mol), p-chlorobenzyl chloride (a)
．． 38mL,. 0.0033 mol) and triethylamine (1.0 mt) in 90% ethanol (25 ml)
Inside, water refluxed for a moment.

反応混合物を蒸発乾固し、水とエチレン・クロライドと
に分配した。有機抽出液を水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ４）
し、真空下で蒸発させる目的化合物が固体として得られ
た。ＣＨ２Ｃｌ。／ヘキサンから再結晶後の融点は１６
６〜１６８゜Ｃであつた。同様にして次の化合物を製造
した。（ｂ）１０−（４−ベンジルー１−ピペラジニル
）一２−エチルー゛４Ｈ−チエノ〔２・３−ｂ〕〔１・
５〕ベンゾジアゼピンＭ．ｐ．７９〜８００Ｃただし、この反応では臭化ベンジルをアルキル化剤とし
て用いた。The reaction mixture was evaporated to dryness and partitioned between water and ethylene chloride. Wash the organic extract with water and dry (MgSO4)
The target compound was obtained as a solid which was evaporated under vacuum. CH2Cl. / Melting point after recrystallization from hexane is 16
The temperature was 6-168°C. The following compounds were produced in the same manner. (b) 10-(4-benzyl-1-piperazinyl)-2-ethyl-4H-thieno[2.3-b][1.
5] Benzodiazepine M. p. 79-800C However, benzyl bromide was used as the alkylating agent in this reaction.

（ｃ）１０−（４″−ベンジルー１″−ピペラジニル）
一４Ｈ−チエノ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼ
゛ピンＭ．ｐ．ｌ９８〜２００゜ｃ（ＥｔＯＡｃ）（ｄ
）７−フルオロー１０−（４″−ベンジルー１″−ピペ
ラジニル）−４Ｈ−チエノ〔３２−ｂ〕〔１◆５〕ベン
ゾジアゼピンＭ．ｐ．ｌ８Ｏ〜１８７Ｃ（ＣＨＣｌ３）（ｅ）１０−
（４−ベンジルー１−ピペラジニル）一４Ｈ−チエノ〔
３・４−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼ゛ピンＭ．ｐ．２
２ｌ〜２２２．５〔Ｃ（ｆ）２−エチルー７−フルオロー１０−（４−シクロ
プロピルー１−ピペラジニル）一相−チエノ〔２・３−
ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン実施例１０（ａ）２−
エチルー７−フルオロー１０−〔４−（２ーヒドロキシ
エチル）−１−ピペラジニル〕−４Ｈ−チエノ〔２・３
−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼ゛ピン窒素雰囲気下、９
０％エタノール（１５０ｍ１）とトリエチルアミン（２
．０２ｙ，．０．０２モル）との中で２−エチルー７−
フルオロー１０−（１−ピペラジニル）−４Ｈ−チエノ
〔２・３−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン（１．６５
ｙ，．０．００５モル）とエチレン・ブロモヒドリン（
１．２５ｑ１０．０１モル）とを、１峙間還流した。(c) 10-(4″-benzyl-1″-piperazinyl)
-4H-thieno[3.2-b][1.5]Benzodiazepine M. p. l98~200°c (EtOAc) (d
) 7-fluoro-10-(4″-benzyl-1″-piperazinyl)-4H-thieno[32-b][1◆5]benzodiazepine M. p. 18O~187C(CHCl3)(e)10-
(4-benzyl-1-piperazinyl)-4H-thieno [
3.4-b] [1.5] Benzodiazepine M. p. 2
2l~222.5 [C (f) 2-ethyl-7-fluoro-10-(4-cyclopropyl-1-piperazinyl) monophasic-thieno[2,3-
b] [1.5] Benzodiazepine Example 10 (a) 2-
Ethyl-7-fluoro-10-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-4H-thieno[2.3
-b] [1.5] Benzodiazepine under nitrogen atmosphere, 9
0% ethanol (150ml) and triethylamine (2
．． 02y,. 2-ethyl-7-
Fluoro-10-(1-piperazinyl)-4H-thieno[2.3-b][1.5]benzodiazepine (1.65
y,. 0.005 mol) and ethylene bromohydrin (
1.25q10.01 mol) was refluxed for one hour.

反応混合物を蒸発乾固し、水とメチレン・クロライドと
に分配し、ノチレン・クロライド抽出液を水洗し、乾燥
（ＭｇＳＯ４）し、蒸発乾固させると目的化合物が固体
として得られる。Ｍ．ｐ．ｌ７３〜１７５℃（ＣＨ２Ｃ
ｌ２／ヘキサン）同様にして次の化合物を製造した：（ｂ）７−フルオロー１０−〔４−（２−ヒドロキシエ
チル）−１−ピベラジニル〕−■−チエノ〔３・２−ｂ
〕〔１・５〕ベンゾジアゼピンＭ．ｐ．２Ｏ５〜２１０
′Ｃ（ＣＨＣｌ３）（ｃ）２−エチルー７−フルオロー
１０−〔４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペラ
ジニル〕一化−チエノ〔２・３−ｂ〕〔１・５〕ベンゾ
ジアゼ゛ピンＭ．ｐ．ｌ４５〜１４８゜Ｃ（ＣＦＩ２Ｃ
ｌ２／ヘキサン）（ｄ）２−エチルー１０−〔４−（２
−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル〕−４Ｈ−チ
エノ〔２・３−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピンＭ．ｐ
．ｌ７５〜１７６゜ｃ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）（ｅ）
１０−〔４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペラ
ジニル〕一化−チエノ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾ
ジアゼピンＭ．ｐ．ｌ７２〜１７３アｃ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
（ｆ）７−フルオロー１０−〔４″−（３−ヒドロキシ
プロピル）−１″−ピペラジニル〕−？−チエノ〔３・
２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピンＭ．ｐ．ｌ３８〜
１４０５Ｃ（ＣＨＣｌ３）（ｇ）１０−〔４−（３−ヒ
ドロキシプロピル）−１ーピペラジニル〕−４Ｈ−チエ
ノ〔３４一ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピンＭ．ｐ．ｌ８４ベＣ実施例１１（ａ）２−エチルー７−フルオロー１０−〔３−Ｎ（４
−メチルー１−ピペラジニル）プロピルアミノ〕−４Ｈ
−チエノ〔２・３−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピンｔ
ｌｌ−ｃ・（Ｅｔ２Ｏ）による反応完結まで（２叫間）
窒素雰囲気下６５℃で、９・１０−ジヒドロー２−エチ
ルー７−フルオロー４Ｈ−チエノ〔２・３−ｂ〕〔１・
５〕ベンゾジアゼピンー１０−チオン（２Ｖ１０．００
７２モル）、１−（３ーアミノプロピル）−４−フエニ
ルピペラジン（１．３ｍ１）、トリエチルアミン（８ｍ
１）および乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍｔ）を加
熱した。The reaction mixture is evaporated to dryness, partitioned between water and methylene chloride, the notylene chloride extract is washed with water, dried (MgSO4) and evaporated to dryness to yield the desired compound as a solid. M. p. l73~175℃ (CH2C
(b) 7-fluoro10-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piverazinyl]-■-thieno[3.2-b
] [1.5] Benzodiazepine M. p. 2O5~210
'C(CHCl3)(c)2-ethyl-7-fluoro10-[4-(3-hydroxypropyl)-1-piperazinyl]mono-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine M ．． p. l45~148°C (CFI2C
12/hexane) (d) 2-ethyl-10-[4-(2
-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine M. p
．． l75-176°c (EtOAc/hexane) (e)
10-[4-(3-hydroxypropyl)-1-piperazinyl]mono-thieno[3.2-b][1.5]benzodiazepine M. p. l72-173 Ac (EtOAc/hexane)
(f) 7-fluoro10-[4″-(3-hydroxypropyl)-1″-piperazinyl]-? -Chieno [3・
2-b] [1.5] Benzodiazepine M. p. l38~
1405C (CHCl3) (g) 10-[4-(3-hydroxypropyl)-1-piperazinyl]-4H-thieno[341b][1.5]benzodiazepine M. p. l84beC Example 11 (a) 2-ethyl-7-fluoro-10-[3-N(4
-methyl-1-piperazinyl)propylamino]-4H
-thieno [2.3-b] [1.5] benzodiazepine t
Until the reaction is completed by ll-c・(Et2O) (2 screams)
At 65°C under nitrogen atmosphere, 9,10-dihydro-2-ethyl-7-fluoro-4H-thieno[2,3-b][1,
5] Benzodiazepine-10-thione (2V10.00
72 mol), 1-(3-aminopropyl)-4-phenylpiperazine (1.3 ml), triethylamine (8 ml)
1) and dry dimethylformamide (10mt) were heated.

この混合物を過剰モル量のマレイン酸溶液上に注ぎ、エ
ーテルで２回洗い、０．８８アンモニア溶液で塩基とし
、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、水洗し、乾
燥（ＭｇＳＯ４）し、溶剤を蒸発すると目的化合物黄色
の半固体として得られた。これを酢酸エチル／ｎ−ヘキ
サンから結晶させた。Ｍ．ｐ．ｌ８『Ｃ同様にして次の
ような化合物を製造した：（ｂ）１０−（３−Ｎ−Ｎ−
ジメチルアミノプロピルアミノ）−２−エチルー７−フ
ルオロー化一チエノ〔２・３−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジ
アゼピン●ジマレエートＭ．ｐ．ｌ９３〜１９５１Ｃ（
イソプロパノール／几一ヘキサン）（Ｃ）２−エチルー
７−フルオロー１０−（３−Ｎ−モルホリノプロピルア
ミノ）−■−チエノ〔２・３−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジ
アゼピン・ジマレエートＭ．ｐ．ｌ８２〜１８６゜Ｃ（
イソプロパノール／几一ヘキサン）（ｄ）２−エチルー
７−フルオロー１０−（２−ヒドロキシエチルアミノ）
一胆−チエノ〔２・３一ｂ〕〔１●５〕ベンゾジアゼピ
ン●ジマレエートＭ．ｐ．ｌ９６〜１９８℃（エタノー
ル／酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）（ｅ）１０−（２−Ｎ
４−Ｎ−ジメチルアミノエチルアミノ）−２−エチルー
７−フルオロー胆一チエノ〔２・３−ｂ〕〔１・５〕ベ
ンゾジアゼピン●マレエートＭ．ｐ．ｌ８３〜１８４℃
（エタノール／酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）（ｆ）２−
エチルー７−フルオロー１０−（３−ヒドロキシプロピ
ルアミノ）一心−チエノ〔２・３−ｂ〕〔１・５〕ベン
ゾジアゼピン・マレエートＭ．ｐ．ｌ７４〜１７５ゾＣ
（エタノール／酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）（ｇ）２−
エチルー７−フルオロー１０−（２−Ｎーピペリジノエ
チルアミノー心−チエノ〔２・３−ｂ〕〔１・５〕−ベ
ンゾジアゼピン・セスキフマレートＭ．ｐ．ｌ８４〜１
８５℃（エタノール／酢酸エチル／几一ヘキサン）（１
１）２−エチルー７−フルオロー１０−（２−Ｎ−モル
ホリノエチルアミノ）一囮−チエノ〔２・３−ｂ〕〔１
・５〕ベンゾジアゼピン・フマレートＭ．ｐ．ｌ８９〜
２０３℃（エタノール／酢酸エチル／几−ヘキサン）（
ｊ）２−エチルー７−フルオロー１０−（４−メチルー
１−ピペラジニル）一止一チエノ〔２・３一ｂ〕〔１◆
５〕ベンゾジアゼピンＭ．ｐ．ｌ５３〜１５５℃（酢酸
エチル／几一ヘキサン）（ｊ）２−エチルー７−フルオ
ロー１０−（４−フェニルー１−ピペラジニル）一化−
チエノ〔２・３−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピンＭ．
ｐ．ｌ５４〜１５６〕Ｃ（ＣＨ２Ｃｌ。The mixture was poured onto a molar excess of maleic acid solution, washed twice with ether, made base with 0.88 ammonia solution and extracted with ethyl acetate. The extracts were combined, washed with water, dried (MgSO4) and the solvent was evaporated to give the desired compound as a yellow semi-solid. This was crystallized from ethyl acetate/n-hexane. M. p. The following compound was prepared in the same manner as 18'C: (b) 10-(3-N-N-
Dimethylaminopropylamino)-2-ethyl-7-fluorinated monothieno[2.3-b][1.5]Benzodiazepine ●Dimalate M. p. l93~1951C (
Isopropanol/Hexane) (C) 2-ethyl-7-fluoro-10-(3-N-morpholinopropylamino)-■-thieno[2.3-b][1.5]Benzodiazepine dimaleate M. p. l82~186°C (
Isopropanol/Hexane) (d) 2-ethyl-7-fluoro-10-(2-hydroxyethylamino)
Monocholic-thieno [2.31b] [1●5] Benzodiazepine ● Dimaleate M. p. l96-198°C (ethanol/ethyl acetate/n-hexane) (e) 10-(2-N
4-N-dimethylaminoethylamino)-2-ethyl-7-fluoro-thieno[2.3-b][1.5] Benzodiazepine Maleate M. p. l83~184℃
(ethanol/ethyl acetate/n-hexane) (f) 2-
Ethyl-7-fluoro-10-(3-hydroxypropylamino)-thieno[2.3-b][1.5]Benzodiazepine maleate M. p. l74~175zoC
(ethanol/ethyl acetate/n-hexane) (g) 2-
Ethyl-7-fluoro-10-(2-N-piperidinoethylamino-thieno[2,3-b][1,5]-benzodiazepine sesquifumarate M.p.l84-1
85℃ (ethanol/ethyl acetate/hexane) (1
1) 2-ethyl-7-fluoro-10-(2-N-morpholinoethylamino) decoy-thieno[2.3-b][1
・5] Benzodiazepine Fumarate M. p. l89～
203℃ (ethanol/ethyl acetate/hexane) (
j) 2-Ethyl-7-fluoro-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-thieno [2.31b] [1◆
5] Benzodiazepine M. p. 153-155°C (ethyl acetate/1-hexane) (j) 2-ethyl-7-fluoro-10-(4-phenyl-1-piperazinyl)mono-
Thieno [2.3-b] [1.5] Benzodiazepine M.
p. l54-156]C(CH2Cl.

／ヘキサン）（ｋ）１０−（４−ベンジルー１−ピペラ
ジニル）−２−エチルー７−フルオロー止−チエノ〔２
・３−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピンＭ．ｐ．（二Ｈ
Ｃｌ塩）２６５〜２７０゜ｃ（ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏ）０
）１０−〔４−（ｍ−クロロフェニル）−１−ピペラジ
ニル〕−２−エチルー７−フルオロー囮ーチエノ〔２・
３−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン・ヒドロクロリド
Ｍ．ｐ．（ＨＣｌ塩）２５０〜２６００Ｃ（ｍ）２−エ
チルー７−フルオロー１０−〔４−（ｍ−トリフルオロ
メチルフェニル）−１−ピペラジニル〕一化−チエノ〔
２・３−ｂ〕〔１５〕ベンゾジアゼピン●ヒドロクロリ
ドＭ．ｐ．（ＨＣｌ塩）１８４〜１８ｒＣ（ｎ）１０−（２−Ｎ−ピペリジノエチルアミノ）一化
−チエノ〔３・４−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピンＭ
．ｐ．ｌ８２〜１８３〕Ｃ例２５（ａ）１０−〔４−（３−デカノイルオキシプロピル）
−１−ピペラジニル〕−４Ｈ−チエノ〔３・２−ｂ〕〔
１・５〕ベンゾジアゼピン・ヒドロクロリド乾燥ベン
ゼン（４０ｍｔ）中１０−〔４−（３−ヒドロキシプロ
ピル）−１−ピペラジニル〕一心一チエノ〔３・２−ｂ
〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン（１．７１ｙ１０．００
５モル）の溶液に、攪拌しながら、ベンゼン（１０ｍ１
）中のデカノイル・クロリド（１．４２ｑ．．０．００
７５モル）を滴下し、この溶液をＴＬＣによる反応完結
まで７５℃で加熱した。/hexane) (k) 10-(4-benzyl-1-piperazinyl)-2-ethyl-7-fluoro-thieno[2
・3-b] [1.5] Benzodiazepine M. p. (2H
Cl salt) 265-270°c (EtOH/Et2O) 0
) 10-[4-(m-chlorophenyl)-1-piperazinyl]-2-ethyl-7-fluoro decoy-thieno[2.
3-b] [1.5] Benzodiazepine hydrochloride M. p. (HCl salt) 250-2600C(m) 2-ethyl-7-fluoro-10-[4-(m-trifluoromethylphenyl)-1-piperazinyl]mono-thieno[
2.3-b] [15] Benzodiazepine●Hydrochloride M. p. (HCl salt) 184-18rC (n) 10-(2-N-piperidinoethylamino)mono-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepine M
．． p. l82-183]C Example 25 (a) 10-[4-(3-decanoyloxypropyl)
-1-piperazinyl]-4H-thieno[3,2-b][
1.5] Benzodiazepine hydrochloride 10-[4-(3-hydroxypropyl)-1-piperazinyl]ichishinichithieno[3.2-b] in dry benzene (40 mt)
] [1.5] Benzodiazepine (1.71y10.00
5 mol) of benzene (10 ml) with stirring.
) in decanoyl chloride (1.42q..0.00
75 mol) was added dropwise and the solution was heated at 75°C until completion of the reaction by TLC.

この反応混合物を洗うと目的化合物が得られた。身
同様に、例２５（ａ）の方法を用いて実施例１０の他の
ヒドロキシアルキル誘導体をエステル化し、相当するデ
カノエートおよびエナンテート・エステル類を得た。The desired compound was obtained by washing the reaction mixture. body
Similarly, other hydroxyalkyl derivatives of Example 10 were esterified using the method of Example 25(a) to give the corresponding decanoate and enanthate esters.

以下の実施例は、本発明の活性化合物を含有す・る薬用
組成物の処方に関する。The following examples relate to the formulation of pharmaceutical compositions containing the active compounds of the invention.

使用した活性成分は２−エチルー７−フルオロー１０−
（４−メチルーピペラジニル）一刑−チエノ〔２・３−
ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピンである。しかしこの化
合物の代りに本発明の他の活性固体化合物を使ノ用でき
ることは理解されよう。参考例１次のようにして１錠中に活性成分１０ｍ９を含有する錠
剤を作つた：活性成分
１０ｍ９バレイシヨでんぷん４０
ｍｇラクトース３５ｍ，
ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として）４ｍｇナ
トリウムでんぷんグリコレート１．５ｍｇステ
アリン酸マグネシウム０．５ｍｇタルク
１ｍ９合
計１００ｍｇ活性成分、でんぷんお
よびラクトースをＮＯ．４４メッシュＢ．Ｓ．フルイを
通し、よく混合した。The active ingredient used was 2-ethyl-7-fluoro-10-
(4-Methyl-piperazinyl) Ikkyo-thieno [2,3-
b] [1.5] It is a benzodiazepine. However, it will be understood that other active solid compounds of the invention may be used in place of this compound. Reference Example 1 Tablets containing 10m9 of the active ingredient in one tablet were made as follows: Active ingredient
10m9 potato starch 40
mg lactose 35m,
Polyvinylpyrrolidone (as a 10% aqueous solution) 4mg Sodium starch glycolate 1.5mg Magnesium stearate 0.5mg Talc
1m9
Total 100mg active ingredients, starch and lactose in NO. 44 mesh B. S. The mixture was passed through a sieve and mixed well.

ポリビニルピロリドン溶液を得られた粉末と混合し、次
にこれをＮＯ．ｌ２メッシュＢ．Ｓ．フルイを通した。
こうして得られた粒子を５０〜６０℃で乾燥し、ＮＯ．
ｌ６メッシュＢ．Ｓ．フルイに通した。ナトリウムでん
ぷんグリコレート・ステアリン酸マグネシウムおよびタ
ルクをあらかじめＮＯ．６ＯメッシュＢ．Ｓ．フルイを
通しておき、次にこれらを上記粒子に加えた。混合後こ
れらの粒子を打錠機上でブレスして、各１００ｍｇの錠
剤を得た。参考例２各々薬物２０ｍ９を含有するカプセ
ルを次のようにして作つた：活性成分
２０ｍ９でんぷん
８９ｍ９ラクトース
８９ｍｇステアリン酸マグネシウム
２ｍ９合計２００ｍｇ
活性成分、ラクトースでんぷんおよびステアリン酸マグ
ネシウムをＮＯ．４４メッシュのフルイを通し、２００
ｍｇずつ硬いゼラチン・カプセルに詰めた。The polyvinylpyrrolidone solution was mixed with the resulting powder, which was then mixed with NO. l2 mesh B. S. Passed through the sieve.
The particles thus obtained were dried at 50-60°C and NO.
l6 mesh B. S. I passed it through the sieve. Sodium starch glycolate/magnesium stearate and talc are added in advance to NO. 6O mesh B. S. They were passed through a sieve and then added to the particles above. After mixing, these particles were pressed on a tablet press to obtain tablets of 100 mg each. Reference Example 2 Capsules each containing 20m9 of drug were made as follows: Active ingredient
20m9 starch
89m9 lactose
89mg magnesium stearate
2m9 total 200mg
Active Ingredients, Lactose Starch and Magnesium Stearate NO. Pass through a 44 mesh sieve and
mg each in hard gelatin capsules.

参考例３各々活性成分２５ｍｇを含有する座薬を次のようにして
作つた：薬物２５ｍｇ飽和脂肪酸グリセリド全量２０００ｍｇ
．活性成分をＮＯ．６ＯメッシュＢ．Ｓ．フルイを通し
、これを予め必要な最少限の熱を用いて溶解した飽和脂
肪酸グリセリド中に懸濁した。Reference Example 3 Suppositories each containing 25 mg of active ingredient were prepared as follows: drug 25 mg saturated fatty acid glyceride total amount 2000 mg
．． No. 1 active ingredient. 6O mesh B. S. It was passed through a sieve and suspended in saturated fatty acid glycerides, which had been previously dissolved using the minimum necessary heat.

この混合物を次に座薬の型（名目上の容量２ｙ）に入れ
て放冷した。参考例４５ｍｇ当たり各々薬物５ｍｇを含有する懸濁液を次のう
にして作つた：薬物５Ｔｎｇカルボキシメチルセルローズナトリウム５０５０］７１
９シロツプ１．２５ｍ
１安息香酸溶液０．１０ｍ１
香料Ｑ．ｓ．着色剤
Ｑ．Ｓ・クロロホルム水
全量５ｍ１薬物をＮＯ．４４メッシュＢ．Ｓ．
フルイを通し、カルｌボキシメチル●セルロース●ナト
リウム５０およびシロツプと混合して、滑らかなペース
トとした。The mixture was then poured into suppository molds (nominal volume 2y) and allowed to cool. Reference Example 4 Suspensions containing 5 mg of each drug per 5 mg were made as follows: drug 5Tng sodium carboxymethyl cellulose 5050]71
9 syrup 1.25m
1 benzoic acid solution 0.10ml
Fragrance Q. s. colorant
Q. S. Chloroform water
The total amount of 5ml drug is NO. 44 mesh B. S.
It was passed through a sieve and mixed with Cal-boxymethyl Cellulose Sodium 50 and syrup to form a smooth paste.

クロロホルム水の一部を用いて安息香酸溶液、香料およ
び着色剤を稀釈し、絶えず攪拌しながらこれを上記ペー
ストに加えた。次に十分量のクロロホルム水を加えて必
要量を得た。比較試験使用した神経弛緩活性に関する試験は、実質的にヤコブ
セン（ＪａｃＯｂｓｅｎ）およびゾンネ（ＳＯｎｎｅ）
のＡｃｔａｐｈａｒｍａｃＯｌ．ｅｔｔＯｘｉｃＯｌ泪
、１３５〜１４７（１９５５）に記載された試験であつ
た。The benzoic acid solution, flavor and color were diluted with some of the chloroform water and added to the above paste with constant stirring. Next, sufficient amount of chloroform water was added to obtain the required amount. Comparative Tests The tests for neuroleptic activity used were essentially those of JacObsen and Sonne.
Actapharmac Ol. This was the test described in ettOxicOl.135-147 (1955).

りソー●リサーチ・センター◆ラボラトリーズ（ＬｉＬ
ＬｙＲｅｓｅａｒｃｈＣｅｎｔｒｅＬａｌｘ）ＲａｔＯ
ｒｉｅｓ）で飼育した体重１２０〜１３０ｙのウイスタ
ーねずみ群を、軽度の電気ショック（条件づけされてい
ない刺激）を受けるのを避けるため、ブザー（条件づけ
刺激）を開くとシャトルボックスの一方から他方に通さ
せるように訓練した。Riso ● Research Center ◆ Laboratories (LiL
LyResearchCentreLalx)RatO
To avoid receiving a mild electric shock (an unconditioned stimulus), a group of Wistar mice (weighing 120-130 y) housed in cages (2000-2000) were placed in a shuttle box that would move from one side of the shuttle box to the other when the buzzer (conditioned stimulus) was opened. I trained them to pass.

高水準の条件づけ応答を示したねずみのみをひき続いて
試験化合物で試験した。５匹の訓練したねすみ群を、シ
ャトルボックスに入れる２時間前に経口投与した。訓練
したねずみがブザー（条件づけ応答）に応答するのを阻
止するが、ねずみに電気ショックを回避させる（すなわ
ち、条件づけされていない応答を阻止しない）ようにす
る化合物の能力につき化合物を試験した。夫々のねずみ
についての試験データを、前日にそのねずみについて得
た対照結果と比較した。上記スクリーンは可能性のある
有用な神経弛緩剤を検知するのに信頼性のあるスクリー
ンである。次表はベンゾジアゼピン誘導体について行な
つた幾つかの実験結果を正確に示したものである。Only mice that showed a high level of conditioned response were subsequently tested with the test compound. Groups of five trained rats were dosed orally 2 hours before being placed in the shuttle box. Compounds were tested for their ability to prevent a trained mouse from responding to a buzzer (a conditioned response), but cause the mouse to avoid an electric shock (i.e., not inhibiting an unconditioned response). . Test data for each mouse was compared to control results obtained for that mouse the previous day. The above screen is a reliable screen for detecting potentially useful neuroleptic agents. The following table details the results of some experiments conducted on benzodiazepine derivatives.

Claims

[Claims] 1 Formula: R^5H [In the formula, (A) R^5 is the formula: ▲There are numerical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (In the formula, R^6 is hydrogen, phenyl, halogen, or C_1
phenyl substituted with _~_4 haloalkyl, C_1_
~_4 alkyl, C_3_-_6 cycloalkyl, benzyl, C_1_-_4 carbalkoxy, C_1_-_
4carboxyalkyl or -(CH_2)_nCH, where n is 2 or 3); or (B)R^5 is a group having the formula: -NH-(CH_2)_n-Z where n is 2 or 3, and Z is (i) ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc.
is C_1_~_4 alkyl) (ii) ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (iii) ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (iv) ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (In the formula R'' and R''' are C_1_~_4 alkyl) or (V)OH); or, (C)R^5 is the formula: ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (In the formula, R^7 and R^8 are hydrogen and C_1_～_
An amine having the formula (V): ▲There are numerical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(V) [in the formula R^1
and R^2 are hydrogen regardless of each other, C_1_~_4
Alkyl, halogen, C_1_-_4 haloalkyl, C
_1_~_4 alkylthio or -SO_2N(R^4
)_2, R^4 is C_1_~_4 alkyl, ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ is a thiophene ring fused to the diazepine nucleus and optionally substituted with C_1_~_6 alkyl or phenyl, and Q is hydroxyl, thiol or -NH_2], formula (I): ▲
There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (I) (R^1 in the formula
, R^2, R^5 and ▲ there are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ has the above meaning)
5] Process for producing benzodiazepines or acid addition salts thereof. 2 An amine having the formula: R^5H [wherein R^5 is a group having the formula: ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (in the formula, R^6 represents C_1_ to_4 carbalkoxy)] , Formula (V): ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(V) [Formula, R^1
and R^2 are hydrogen regardless of each other, C_1_~_4
Alkyl, halogen, C_1_-_4 haloalkyl, C
_1_~_4 alkylthio or -SO_2N(R^4
)_2, R^4 is C_1_~_4 alkyl, ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ is a thiophene ring fused to the diazepine nucleus and optionally substituted with C_1_~_6 alkyl or phenyl, and Q is hydroxyl, thiol or -NH_2] and further hydrolyzed to form an amine in which R^6 is hydrogen.
I): ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (I) (In the formula, R^1, R^2, R^5, and ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ have the above meanings) A method for producing the represented thieno[1,5]benzodiapine or its acid addition salt. 3 Formula (VII): ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(VI) [R^1 in the formula
and R^2 are hydrogen regardless of each other, C_1_~_4
Alkyl, halogen, C_1_-_4 haloalkyl, C
_1_~_4 alkylthio or -SO_2N(R^4
)_2, R^4 is C_1_~_4 alkyl, ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ is a thiophene ring condensed with a diazepine nucleus, optionally substituted with C_1_~_6 alkyl or phenyl.] A compound represented by the formula: R^6X (wherein R^6 is C_1_-_4 alkyl, C_3_-_
6cycloalkyl, benzyl, C_1~_4carbalkoxy, C_1_~_4carboxyalkyl, or -(CH_2)_nOH, where n is 2 or 3, and X is a reactive atom) by reacting with an alkylating agent of the formula (
I): ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(I) [In the formula, R^1, R^2 and ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ has the above meaning, R^5 is the formula : ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (However, R^6 has the above meaning)] A method for producing thieno[1,5]benzodiazepine or its acid addition salt.