JPS6034993A - 高血圧治療用化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は高抽圧患者治療に利用できる化合物およびその
製薬上旧容される堪およびその調合剤に［９」するっ本
発明は式（１〕： （式中Ｙは−ＯＲ，又は−ＮＲ（Ｒ）を表わし；ＭゆＸ
−Ｄ−１Ｘ−ＮＨ−１）−１Ｘ−Ｃ（０）−ＮＨ−Ｄ−
１Ｘ　ＳＯ２Ｄ−１Ｘ−Ｃ（０）　−Ｄ−１Ｘ　Ｃ１ｈ
（ＣＩら几Ｃ（０）　ＣＨＮＨ−１ＣＩＪＯＩえ。

０ を表わし；但しＤは−（ＣＩ（ｚ）ＩＮ（Ｒ）−又ｌＩ
：ｔＯ乃至６とし；かつＸけ置換基：ノ・ロゲン、アル
キル、シクロアルキル、ニトロアルキルアミノ、アシル
、トリフルオロメチル、ニトロ、シアン、−０Ｒ１−８
Ｒ，−Ｃ（０）ＯＲ−−６（０）Ｒ，−８Ｏ２Ｒ，ＮＲ
（Ｒ）、−Ｃ（０）ＮＲ（Ｒ）、５（ｈＮＲ（Ｒ）　お
よび−ＮＨ（ＣＨｚ）ｎＮＨＲの２又は３で４換されて
いるフェニル基を表わし；■田各無関係に水素、アルキ
ル、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、アシル、
アリール、アラルキル、ヘテロアリール−アルキル又−
ヘテロアリールを表わし；またｌζ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ
４、島および鳥の各々けＲ、アシルアミノ、アルキルア
ミノ、アルキルアミノアルキル、合ｄ１アリールーシク
ロアルキル、合着アリール−シクロアルキル−アルキル
又は合着多環状−アリールを表わし、また１（４とルは
共に炭素原子６捷でをもち任意にアルキルで置換され又
はアリール環と合着したアルキレン橋を形成してもよく
；上記アルキル基はｉ、ｔｐ１７．ｔとしてヒドロキシ
、ニトロ、アシルオキシ、アリール、アルコキシ、アリ
ールオキシ、アミン、モノ−又はジ−アルキルアミノ、
アシルアミノ、メルカプト、メルカプトアルキル、又は
アルキルチオをもっていてもよく；シクロアルキル環ハ
へテロ腔子１又Ｖｉ２以上をもっていてもよく、飽和で
も不飽和でもよく１だアルキル、ヒドロキシ、アルキル
アミノ又はニトロでｉｌ′Ｖ換されていてもよ〈；また
Ｍのフェニル部分以外のアリール現ハへテロＩｆ１子１
又は２以上をもっていてもよく、またＩｌ’７Ｔｈ基カ
ルボキン、７７）、（＋！糾アルコキシーカルボニル、
アルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ア
シルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアル
キル、）・口、トリフルオロメチル、メルカプト、アル
キルチオ、メルカプトアルキル、アミン、アルキルアミ
ノ、アミノアルキル、ニトロ、メチレンツオキシ又はス
ルファモイルをもっていてもよく；またアルキル基とア
ルキル部分は炭牙原子９才でをもち、シクロアルキル環
は炭素原子３乃至１２をもち、首たアリール環と部分は
炭素坤子１２１でをもつ）で示される化合物およびその
塩、特に製薬上許容される地に関する。

本発明の好ましい化合物は上記一般式においてＹがヒド
ロキシ、ベンジルオキシ又は低級アルコキンであり；Ｉ
（１、境、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｓおよび１（４が各水素、ア
ルキル、アリール、アラルキル、シクロアルギル又１ｑ
ｌω−アミノ（”′オメガーアミノ″）アルキル（イリ
しアミンが水素、アルキル、アリール又はアラルキルで
１−又は２−（’？＋換さｔｌており又Ｖｉ環中原子１
２１でをもつ飽和又は不だ・Ｊ和１−又は２−初素瑣部
分中に含１れている）である様な式をもつ化合物である
。

アルキルπそれ１１本およびアルコキシ、アラルキル、
シクロアルキル、アミノアルキル等のアルキル部分は炭
素原子１乃至９をもつ直鎖又は分岐鎖である。この基に
ｋｌメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、イノブチル、ｔ−ブチル、アミル、インアミル、ヘキ
シル、オフブールγＩがある。アルキル基は炭素原子１
乃４″：６をもつ「１鎖又は分岐鎖アルギル基をいう低
級アルキル基が幻ツしい。

アルキル基又は部分上の射ましい１１′１′換ノーには
ヒドロキシ、アルコキシ、ヒトロギシー低級アルキル、
アミン、アノルアミノ、アルキルアミノ、ノアルキルア
ミノ、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ等が６
６０Ｍ基の好ましい持６造にけＲが水素父れ１低級−ｆ
ルキルてありｎがＯ，ｌ、２．３又は４でを、る杆なも
のおよび構造）（−ＣＣＯ）−ＮＩＩ−イ〔もつものが
ある。パ１じが２］４】伸１かれｒｃ−ＮＲ（１句の灯
、な記述は各Ｉ（が錬＋ｙｊ怪に上記Ｈについて上記し
た可能などの置換基をも表わしうる。Ｍ部分は分子の残
りに安定した結合で結合しているので分子（１〕け背中
で分解に抵抗する。故に分子が薄液中に入つ７’（場合
その−Ｆ″！、であり、化合物の治療効采を向上し不用
々副作用を減少できる。Ｍのフェニル部分、即ちフェニ
ル環Ｘおよび上記多環構造のフェニル部分のｆｊｊｉ　
Ｌい置換基にｄニトロ、ハロゲン、低級アルキル、カル
ボキシ−低級アルコキシ、フェノキシ、およびヒドロキ
シおよび任腫にアルキル、アシル、アシルアミノアルキ
ル、アラルキルおよびヘテロアリールアルキルで置換き
れたスルファモイル：および任意ニアルキル、フェニル
、アラルキル、ヘテロ−ｊ”）　−ルー低級アルキル、
ニトロアルギル、アルキルカルボニル、およびアシル−
アミノアルキル（例えばＣｌ１ｓＣ（０）ＮＨ（ＣＨｚ
）ｚ−ｎ　）で置換されたアミンがある。

本発明の好ましい実施態様におけるＲ４と島は結合して
炭素斤子３．４．５又け６の長さのアルキレン（−（（
Ｊ１２）ｉ　−）橋を形成することができるうこの実Ｍ
Ｉｌ態様のアルキレン橋は山とＲ５がそれぞれ窒素とＭ
１原Ｈに結合したブｏｌＪン項を形成する。アルキレン
橋は任意に低級アルキルで置換されるうアルキレン橋−
せたアリール環と合着し、灯ましい例はＲ４とＲ５がテ
トラヒトロインキノリン環、即ち６ を形成する場合である。

シクロアルキル基および部分は飽和又ｔ；１不飽和であ
り、炭素原子３乃至９をもつとよい。シクロアルキル、
了りニル、ポリシクロアルキル、合着多環式アリールお
よび合Ｘｉアリールーシクロアルキル梠造もまたｌ又は
２り上の、好ましくは１乃至３のへテロ原子をもちし素
環を形成できる。

好ましい環式および多導式構造、アリールおよびその他
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４，Ｒ５およびＲ６し１　炭素
２０１でをもちシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アクマン
チル、ノルポルニル、ベニル、トリル、ベンジル、ペネ
ンル、インドリル、インドリノ、ジメトキシフェニル、
ヒドロキシベンジル、インダニル、ナフチル、テトラヒ
ドロキノリル、テカンヒドロナフチル、ピリジル、キノ
リル、クアニジノ、ピロリニル、ピペリジニル、ピロリ
ジル、ピロリル、モルフオリニル、フリル、フルフリル
、テトラヒドロフルフリル、ペンズイミタゾリル、チェ
ニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、キノリル、テ
トラヒドロキノリル、イノキノリル、テトラヒドロイソ
キノリル、ペンゾチアジアソニル等の様な基、即ち１を
超える異性体をもつ構】ヤの異性体すへてを含む。Ｍの
フェニル部分以外の環構造上の幻ましい艶捗基にはヒド
ロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、ア
リールオキシ、アラルキル、アルキルアミノ、ジアルキ
ルアミノ、カルボキシ、カルホアルコキン、シアン、メ
ルカプト、アミン、メルカプトアルギル、ハロ、トリフ
ルオロメチル、スルファモイル、ＩＦｆｍされたスルフ
ァモイル、ニトロ等がある。

ハロ基にはフルオロ、クロロ、ブロモおよびアイオドが
ある。好ましいペテロ片子はＳ、０、およびＮである。

ｌ☆ｆましいアシルヲ、１は低光！９アルキルーカルボ
ニルｊ、・よひアリール−カルボニル、特にベンゾイル
基である。

好捷しい化合性ＩＶ′、ｌ　Ｒ２とＲ４の少なくも１方
、な１ましくｔま両刃が水素でありかつＲ３が水素、世
、紡アルキル又（，１アミノ−低級アルキルである様な
化合物である。１Ｍが鎖の部分として２９素原子をもち
それらが少なくも２炭素Ｖｌ子によってへだてられてい
る場合がよいっ 本発明の特に好着しい化合物は少なくも１スルフアミル
基をもつ様なものである。この化合物はまたＡＣＥ抑制
の外に著しい利尿活性をもつ。スルファミル−散播され
たフェニル基をもつ化合物およびベンゾチアジアジン−
１，１−ジオキサイドおよびせの３，４−ソヒト′ｏ誘
専体は特に価値がある。

Ｒ２とＲｅが島台している炭；（は不斉中ＩＣｒとなり
うるので、本発明化合物には（ｉｔ、　Ｒ）、（Ｉも、
Ｓ）、（Ｓ、ｌりおよび（Ｓ、Ｓ）配置が存在するので
ある。ＮｌノＩ＋、も１だ不介中ｔシ・である炭素原子
をももうる。上記形の個々の）′＋１−性体およびジア
ステレオマー混合物も本発明の範囲内である。（Ｓ、Ｓ
）メｉｔ　（Ｓ、　Ｓ、　Ｓ　Ｊ配置〆Ｉｋもっている
ものが幻−ましい。

本発明の生成物１１式ＩＡ： Ｍ−Ｃ−ＣＯＩＩ　（ＩＡ、１ １え３ をもつｒセ゛又し１そのアミド形バ・、・１引？廓体と
式１Ｂ：ＮＨ−Ｃ−Ｃ−Ｙ　（ＩＢ） ｌ　ｌ ■ζ４　Ｒ５ をもつ化合物とのアミド形成Ｉｙ−＋；によって製〕１
−さＪする。

捷た不発ψ１什合物Ｕ式ＩＣ： Ｉえ２ Ｍ−Ｃ−Ｃ−Ｎｉｌ　（ＩＣ１ １心３　０　ｉ＜。

乞・もつ化合物と式ＩＤ＝ １（６０ ハローＣ−Ｃ−Ｙ　（１１）） １え５ （ハロｔ、Ｊ）・ロケンとする）をもつ化召物ノとのハ
ロケン化水素除去条ｆＩＰｌ−おける粗金によって才造
できる、また式ｌをもつ化合物は式ｌＥ： Ｍ−１１（ＩＥ） をもつアミノ化合１〃・・と式ＩＦ： をもつハロゲン化合物の／％０ゲンイヒ水素除去反応に
よって製造できる。

ＭがＸ−Ｃ（０）Ｎ）（−Ｄ−である式ｌをもつ化合物
は式ＩＧ： ｋｔ３　１１ａ　Ｒｓ なもつ化合物を式１１４； ％式％） をもつｆｆｌ又はそのアシル化性Ｍｊ−９体によってア
シル化して製造できる〇 上記の各反応において−Ｃ（０）−Ｙ　のような反応性
基はＹ位檻において不用の結合生成４防ぐためエステル
形であることが必秀である。好ましいエステルはエチル
、１−ブチルおよびベンジルエステルである。窒素原子
はこの（−」的に仲わねる臂逆の基、例えばベンジルオ
キシカルボニル基又は２，２．２−）リクロローエトキ
ン力ルボニル基で＋ｆｆ、Ｆ２できるっ 本明細功ていうアミＦ形１ｊ′ｖ条ｆ１とはアシルハロ
ゲン化物、無水物、渭合無水物、低級アルキルエステル
、カルボジイミド、カルボニルイミタゾール勢の様な上
記酸の知られた誘導体を使用することである。反応はア
セトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸
、地化メチレン、野、＾化メチレン船の様な肩機溶婢中
で行なわれる。アミド形成反応は窒渇又れ１而温でふこ
る。高温使用ｒＪ反応時間を幾分知藉（できて便利であ
る。１０℃から反工し、糸の還流温度１での温度が使用
できる。更に便利なことを」アミド形成反工ｔ１、Ｖ′
１第３終有枦アミンの様な塩基、例えばトリエチルアミ
ン、ピリジン、ピコリン等の存在において、慣にアミド
形成反応、例えばアシルドライドとアミン化合物の反応
によって水素“ハライドが生成される場合に、行なわせ
ることができる。

もちろん水素ノ・ライドの生成される反応においては薯
辿使わわる水素ハライド受容体も使用できる。

アルファハロ酸誘導体の縮合においてアミド生成用と同
じ反応条件、溶媒および水素ノ・ライド受容体が使用で
きる。

本発明の新化合物上の和・々の僅゛換基が１１倍１し化
合物中Ｖ（あってもよく又目アミド生成物生成祐・知ら
れた置捜又は転化法によって加えられてもよい。１へ９
にニトロノ＋ｔｔ　ｉ＋芳査旅玲の硝化によって最終生
成物中に加えることができ、！ｌたニトロ基は還元によ
ってアミノの様な１．＋、ｔに、１だアミツノ、（のノ
アゾ化とジアゾ基の負（卵によってハロの様な、ｉ！に
変えることができる。生成されたアミド牛ａ物上で他の
反応をさせることができる。アミノ基をアルキル化して
七ノーとジ−アルキルアミノ基が生成され、またメルカ
プトとヒドロキシ基もアルキル化されて対応するエーテ
ルとなる。ｌ胡に置換又は交抑反応は漬）終生成物の分
子（で種々の屑搾伊を入）するに（ｆｆｊ用できる。も
ちろん反尾、ｆ１基があるならば上記反応、特にアミド
結合させｂ縮合反応中適当保列によって保膣する必扱が
ある。

上記の方法の生Ｉル物が１又Ｉ″：Ｆ２以上の保詐）、
Ｌをもっｌらは、今や例えばトリフルオロ酢酸又に酢酸
中の亜鉛又ｔＪ　ＩＡ８基性加水分館又ｔ：Ｉ特に選ん
だ保ＭＭに適当する仙の手刷によってその保胎基−除去
される。必要ならば７位１陣おけるエステル端り、ｔＪ
ｉＨＣＩ　又はＮａ０Ｈｏｉ湧首通知らｔＪた試薬によ
って遊酊１醒に変えられる。

」二記各反応り０℃乃至１５０℃の温度で鏑当溶傅、中
１ｒ」進的に連行する。

、　生成物は時にはジアステレオマー？に、合物として
えらノＬる。

それは標準分別晶出又はクロマトクラフ法によって分離
できる。

本発明化合物は種々の無機および有機酸と重環を生成す
る。これらも本発明の帥曲内であろう本発明化合物の刺
薬土許容される酸伺加塩は遊離アミノ酸又ｄアミノエス
テルを望ましい陰イオンを与える適当な酸と、廖が不溶
の治奴又は媒質中で汐応させる又に水中で反応させ水を
曲結乾燥させるかいづれかの普通の方法で製造できる。

強酸ゆが好ましい。製薬上￥ｌ容される酸塩の例には塩
酸、某４１′水素酸、他酸、？ｉ１”１酸、ｌ’ｉ’ｌ
ｒＤ、フマルト、りんご所、マレイン酸およびくえん酸
の地があるが、これら（／（，１ｌＪｄ定するものでは
ない。

本発明化合物は捷た塩基と地を生成する。この様な地に
はナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシ
ラｔ−ｔｒ＋＃Ａ；　ｉマｎ−ｈ　ＩＩ　ｌ＞　１．＜
　＋、）　Ｙ　ｋ’−ｙ　＋　、　Ｊ−ＩＩ　Ｊ−ムレ
ー％Ｊテｖ　ｂｆ６１１〃１堪およびアンモニアとアミ
ンとの坦および即４アンモニウム珍かをンるっ 酵素リーニン又＋−１アンギオテンシノーゲン、ｔｆｎ
　”Ｊ中のブシュードクロプリンの作用Ｈデカペプチド
アンギオテンシンＩ　ヲ’＋Ｊ＆’する。アンギオテン
シンＩｔＪアンギメテンンン転イＦＩ慴酵素（ＡＣＦ、
）ｖ（よってオクタベブブトアンギオテンシン１（に変
えら〕するっこれは種々のｌｌＩｎ乳ルｉ＋Ｑルー、例
えばｔＪずみや犬におけるイ１１Ｉ々の高血圧起因剤と
して間食しているｉ（圧活憎物ｌ！ｔである。リーニン
ーアンギオテンシンｌ−アンキオテンンン旧１檀序内に
介４する不発ＩＪＬｊＱ崩Ｊ曲内の化合物（ｃｊアンキ
オテンシン転化性酎耐を抑Ｒｆ’ｌうるの１高血圧を低
）又仁１軒減寸るに便利である。

更に利Ｘ帖＋！１をもつ本発明のツ・１】曲内の化合物
日利尿促進によって市血圧Φｉ、汲を促進するので充１
ｍＩｆ；Ｉｔｌ賄害治療に川ムシＪ＾ 本発明の範囲内の化合物はまた同時にＡＣＥ抑制と利尿
活性をもつ。とれはこの様な同時活性が従来化合物から
予想できなかったという事実を考えると慣に予想外であ
る。

故ニ式（１）をもつ化合物又にその製井上許容される塩
の１種又は混合物を含む組成物を投与することによって
高血圧にかかつている哺乳動物類の高１ｆ］＋圧は減滅
されるっ体止にｇ当り１日約０．１乃至１００哩、如１
しくは約１乃至５０ｍ２を１回又は好１しくは２乃至４
回に分割した薬量が血圧低下に適当であろうこの物質を
経口投与するのがよいが、皮下、筋肉内、静脈内、又は
腹腔内の様な非経口投与も使用できる０ 本発明の化合物は経口投与用錠剤、カプセル又はエリキ
シール剤の様な組成物又は非経口投与用無菌溶液又は懸
濁液の１又は２以上に調合して血圧低下に使用できる。

式（１）をもつ化合物又は化合物混合物又はその生理学
的に許容される坦（坪数又は複数）の約１０乃至５００
ηが生理学的に許容される賦形剤、相体、結合剤、保存
剤、安定剤、香料等と製薬用途に要求される単一服用形
態に調合される０この組成物１中の活性物ａ景および調
合法は上記範囲の適当薬量かえられる様にするのである
。

錠剤、カプセルその他の混合できる補助剤の例には次の
ものがある：　ゴムトラガカント、アカシア、コーンス
ターチ又はセラチンの様々結合剤；りん酸２カルシウム
の様に賦形剤；コーンスターチ、ボテトスクーチ、アル
ギン酸等の様な崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムの様
な滑剤；蔗糖、乳糖又はサッカリンの様な一■味料；ペ
パーミント、ウィンタークリーン油又はチェリー油の杓
（カ香料がある。単一服用形態がカプセルである場合、
上記）１？の物質の他に脂肪油の様な液体相体を含んで
もよい。ＩＩＩ；用単イ〜：・の物理的形を改良するた
め秒々の物質を被覆できる。例えば錠剤はシ　−エラツ
ク、砂糖又は両者で被橢できる。シロップ又はエリキシ
ール剤は活性化合物、甘味料として蔗糖、保存剤として
メチルおよびプロピルパラベン、染料およびチェリー又
はオレンジの様な香料を含んでもよい。

注射用無菌組成物は活性物質を注射用水、ゴマ油、ビー
ナツト油、綿実油の様な天然植物油の様な賦形剤又はエ
チルオレエート等の様な合成脂肪族賦形剤に溶９ｆＦ又
は懸濁させて普通の調剤法によって調合できる。必要々
らば緩衝剤、保存剤、酸化１１ｊｊ止剤等も混合できる
。本発明の特定実施態様を次の実施例によって例祉する
。

実施例　１ 塩化メチレン２０〇−中にＮ、Ｎ’−ジシクロへキシル
カルボジイミド１５．５　Ｆ’（０，０７５モル〕の混
合物に一５℃で塩化メチレン２５〇−中にＮ−ベンジル
オキシカルボニル−ｙ　−−１；−−，１ｇ、２ｇ　（
１１（’１７Ｑ＞ル）Ｊ−Ｔ、−％７°ロ１１ンｔ−ブ
チルエステル１２．５ｆ（０，０７３モル）を含む液を
流加した。反応混合物を３時間撲拌した後濾過し、ゴ」
液を０．０５Ｍ＜えん酸水溶液で２回、水で１回、オだ
飽和重炭酸す）　ＩＪウム水溶液で３回洗つ７’ｒ、ｏ
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ｉｌＪ鍋し真空
ａＷＵしてＨＰＬＣ（ウォーター′ズ５００；ヘキサン
中３３％ＥｔｏＡｃ）によりクロマトグラフ法をして油
Ｎ−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−７ラニル〕
−Ｌ−プロリン　ｔ−ブチルエステル１５．６９（５７
％）をえたつ 無水エタノール２５〇−中にＮ−［Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−し−アシエル〕−ｔ、−フロリン　ｔ−ブ
チルエステル８．３０ｒ（２２，０モル〕と活性炭上１
０係パラジウム１．２７ｆの混合物を５５　ｐｓｉで２
時間水素添力叱た０混合物をセライトで濾過し真空濃縮
してＮ−［：Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリン　ｔ−ブチ
ルエステル５２７り（９９％〕を油として得た。

１．２Ｎ塩酸１０を中に４−クロロ−Ｎ−フルフリル−
５−スルファモイルアントラニル酸５０．０　？　（０
，１５１−ｃ）Ｊの混合物を１時間還流させた。反応混
合物を熱いうち沢遇しｌ」液を室温まで冷した。牛じた
固体沈澱をど」過し、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶沿にと
かしν過しＩＮＪ釦酸酊性として２回杓紀晶した。生成
物を沸とうするエーテルと１′シつぶして２−アミノ−
４−クロロ−５−スルファモイル安息香Ｆｌｌｌ　７．
０　？　（４５チ〕をえたｏ　ｅｌ！点２５９−２６１
’Ｃ８乾燥テトラヒドロフラン８０づ中に２−アミノ−
４−りｏｏ　−５−スルファモイル安ｔＬ？ＲＰ　１．
９９　（７，６ミリモル〕、Ｎ−（Ｌ−７ラニル〕−Ｌ
　−プロリン　ｔ−ブチルエステル２．Ｏｆ　（８，３
ミリモル〕および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水
化物２．７Ｓ’（１７，６ミリモル〕の溶液に０℃窒素
雰囲気のもとて乾燥テトラヒドロフラン２５ｍ＃中にＮ
、Ｎ’−ジクロロへキシルカルボジイミド１，７３９（
８，３９ミリモル）の溶液を流加した。反応混合物をし
ずかに室温まで戻した。１８助間稜混合物を８」過しｊ
−１液を真空蒸発した。残渣を酢酸エチルにとり１０チ
２水素りん酸ナトリウム水溶液で２回、飽和重炭酸ナト
リウム水溶液で１回洗った。廟機部分を値１酸マグネシ
ウム上で乾燥しｌ−３過シ、！（空濃縮した。生成物を
０′１市エチルから再晶出させてＮ−（Ｎ−（２−アミ
ノ−４−クロロ−５−スルファモイルベンゾイル）−Ｌ
−アラニル）−Ｌ−７”ロリンｔ−ブチルエステル（Ｉ
−Ａ）１．４（１（３６％〕をえた。

塩化メチレン２０ｍｅ中にＮ−（Ｎ−（２−アミノ−４
−クロロ−５−スルファモイルベンゾイル）−Ｌ−アラ
ニル〕−Ｌ　−７”ロリン　ｔ−ブチルエステル６０５
■（１，２７ミリモル〕とトリフルオロ酢酸５．０ｍｇ
（６ｓ　ミリモル）の混合物を室温で３時間撹拌した。

反応混合物をへ空濃託１し残渣をエーテルとすりつぶし
てＮ−［Ｎ−（２−アミノ−４−クロロ−５−スルファ
モイルペンソイル）−Ｌ−’７ｙ＝ル）−Ｌ−プロリン
（＋−Ｂ）５２０η（９８チ）をえた。

この生成物ヲクロロホルム／メタノール／酢ｒｇ（８５
／１５１５）から再晶出させてＮ−（Ｎ−（２−アミノ
−４−クロロ−５−スルファモイルベンソイル）−Ｌ−
−ｙう＝ル］−Ｌ−プロリンを半水化物としてえた。融
点１８５−１８７℃０ 実施例　■ ２．４−ジクロロ−５−スルファモイル安息香酸８．３
’１（３１１ミリモル）とベンジルアミ７２　（１，０
ｍｇ（１８３ミリモル）の混合物を１３０℃で２１Ｌ１
］ｆｉｌ加熱した。反応混合物を０℃の１０チ酢酸水溶
液中に注入した。沈澱池をとり１、ＯＮ水酸化ナトリウ
ム（ＰＨ９）にとかしｔ１過後濃塩酸で液を酸性（ｐＨ
１）として再沈外させた。固体を捕集しテトラヒドロフ
ランにとかし硫酸マグネシウムー炭上で乾かしｆ」過真
空ｇ！縮した。生成物を熱デトラヒトロフランーヘキサ
ンから再＋１１′１出させて２−ベンジルアミノ−４−
クロロ−５−スルファモイル安息香酸３．２．Ｏｆ　（
３０チ）をえｆｃｏ融点２４１−２４３℃（文１ａｋ２
３８−２４０℃）。

乾燥テトラヒドロ７ラン４０ｍｅ中に２−ベンジルアミ
ノ−４−クロロ−５−スルファモイル安息香酸３．４７
ｆ（１０２ミリモル〕、Ｎ−ＣＬ−アラニル）−Ｌ−ブ
ロワ：ｙ　ｔ　−１チルｘステル２．６６９　（１１，
０ミリモル〕、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル水化物３．７２Ｆ（２４，３ミ’Ｊモル〕を含む溶液
に０℃窒素雰囲気のもとて５分にわたシ乾燥テトラヒド
ロフラン１Ｏｒｎｌ中にＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカ
ルボジイミド２．３３９（１１，３ミリモル）の溶液を
滴下したつ反応混合物を室温まで戻した。１８．５時間
後止合物をｆ１遍し８空＃縮した。残渣を酢酸エチルに
とり２水素りん酸す）　ＩＪウム１０％水溶液で３回、
飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、水で２回、更に塩
溶液で１回ＩＩ次済っだ。有機部分を硫酸マグネシウム
上で乾かし１過し真空８縮しＨＰＬＣ［：ウォーター′
ズ５００；ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ（Ｋ”＝２．０
）；次いでＣＨｚＣｈ　中２５％ＥｔＯＡｃ　（Ｋ’＝
４．６　）　］により２回りＣｌ？トクラフ法で精製し
Ｎ−（Ｎ−（２−ベンジルアミノ−４−クロロ−５−ス
ルファモイルベンソイル）−Ｌ−７う＝−ル〕−Ｌ−プ
ロリン　ｔ−ブチルエステル（Ｉｔ−Ａ）　２．１５９
（３７％）をえた。融点１８３−１８５℃。

乾燥増化メチレン５０ｍ５中にＮ４Ｎ−（２−ペンツル
アミノ−４−クロロ−５−スルファモイルベンソイル）
−Ｌ−アラニル、］−］Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステ
ル１．３０ｙ（２，３０ミｌＪモル）の混合物に室温窒
素雰囲気のもとでトリフルオロｆｆｅｆＷ１０．０−（
１３０ミリモル）を１５分間にわたり滴下した。４５時
間移真空濃縮し残渣をエーテルとすりつぶしえた白色固
体を熱テトラヒドロンラン−ヘキサンから杓晶出させて
Ｎ−［Ｎ−（２−ベンジルアミノ−４−クロロ−５−ス
ルファモイルベンゾイルＪ−Ｌ−７７二ル）−Ｌ−プロ
リン半水化物（［１−１３）８７０ｑ（７３％）をえた
。融点１６０−１６３℃。

実施例　ｎｌ ５Ｎ工タノール性塩化水素溶液４００ｍｅ中に４４−ジ
クロロ−５−スルファモイル安息香酸４６．８９　（０
，１７３モル〕の混合物をＮ　？ｌ＃、て６４　ＢｉＭ
ｉｔｌｔｆｆｉ７拝した。反応混合物を真空濃縮した枯
−熱エーテルから杓晶出してエチルａ４−ジクロロー５
−スルファモイルベンゾエイ１３８．５Ｆ（７５％）を
えた。融点１１９−１２２℃。

テトラヒドロ７ラン７５−中にＮ−〔Ｌ−アラニル〕−
Ｌ−プロリン　ｔ−ブチルエステル１４．１１（５８，
２ミリモル）トエチル２．４−シクロロー５−スルファ
モイルベンゾエイト１１．０５’（３６，９ミリモル）
の混合物を３８時間還流させた。反応混合物を真空濃縮
し生成物を）ＴＰＬＣ〔ウォーター′ズ５００；ヘキサ
ン中９５チェーチル〕でクロマトグラフにかけた。種々
の部分を真空濃縮して白色結晶を沈澱させそれをｆ別し
てＴＬＣ（エーテル〕によって純度をしらべた。主２生
成物を別々に分離しＮ−［Ｎ−（４−エトキシカルボニ
ル−５−クロロ−２−スルファモイルフェニル）−Ｌ−
アシエル］−Ｌ−７’ロリン　ｔ７ブチルエステル（１
１１−Ａ）（９５５■、５．１％、融点１９４〜１９５
℃ｏ　Ｒｆ＝＝ｏ、ｓ　１　）およびＮ−［：Ｎ−（２
−エトキシカルボニル−５−クロロ−４−スルファモイ
ルフェニル）−Ｌ−アシエル］−Ｌ−７’ロリン　ｔ−
ブチルエステル（＋１ｌ−Ｂ）（１，９８１１，１０，
６％、融点２０８−２１１℃、１ｆ＝０．３８）と同定
した。

塩化メチレン１０ｆｎｔ中にＮ−［Ｎ−（２−エトキシ
カルボニル−５−クロロ−４−スルファモイルフェニル
）−Ｌ−７ラニル１）−Ｌ−フロリン　ｔ−ブチルエス
テル４０４■（０，８０２ミリモル）とトリフルオロ酢
酸１．５（１ｍ／（１９，５ミリモル〕を含む混合物を
室温で１８時間措押した。反応混合物を真空濃縮し残渣
をエーテルとすりつぶしてえた固体をＨＰＬＣ［つ、ｔ
−ター’ズ５ｏｏ；に＝ｚ、ｔ；エーテル／Ｃ＆Ｃｈ／
ＥｔＯＨ／Ａｃ０Ｈ（５０：　４６．５　：２．５：２
））によりクロマトグラフ法にが吋Ｎ−［Ｎ−（２−エ
トキシカルボニル−５−クロロ−４−スル７アモイルフ
エニル）−Ｌ−アラニル）−ｌ−プロリフ（ＩＩＩ−Ｃ
）：を３０５■（８５％）えた。融点１５３−１５７℃
０実施例　■ ジオキサン中４Ｎ塩化水素１１０−中にＮ−［Ｎ−（４
−エトキシカルボニル−５−クロロ−２−スルファモイ
ルフェニル）−Ｌ−アラニル）−Ｌ−プロリン　ｔ−ブ
チルエステル５６６η（１，１２ミリモル）の混合物を
室温窒素雰囲気のもとて１６５時間侍拌１た。反応混合
物を沢過し真空濃縮してえた残渣をエーテル−ヘキサン
とすりつぶした。生成物を１過し真空乾燥（温度４０℃
〕し白色固体Ｎ−［Ｎ−（４−エトキシカルボニル−５
−クロロ−２−スルファモイルフェニル）−Ｌ−アラニ
ル）−Ｌ−プロリン（ＩＶ−Ａ）４６５〜（９３％）を
えた。融点１１３−１１６℃。

実施例　■ ０℃に冷却したクロロスルホン酸１０５１ｆ（６００−
１９，０２モル〕を指押しながらバラ−クロロ安息香酸
２８１？（１，７９モル）を少しづつ加えた。１オだ混
合物を１６０℃で２時間加熱した後冷却し砕氷４を上に
栖めてゆっくり注入した。生じた沈澱をｆ過水洗し４−
クロロ−３−クロロスルホニル安息香酸３５６．３Ｆ（
７８％）をえた。

濃硫酸ｓ　ｔ　６ｍ／中に４−クロロ−３−クロロスル
ホニル安息香酸１５０ｒ（０，５８モル〕の混合物を濃
硫酸３２４ｍ１と濃硝酸２０１ｍｇの混合液に１時間か
かって加えた。混合物を６時間８０−９０℃に加熱した
後冷し砕氷２を上にしすかに注入した。白色沈澱４−ク
ロロ−５−クロロスルホニル−３−ニトロ安息香酸１４
７．７ｆ（８５％）をえた。

４−クロロ−５−クロロスルホニル−３−二トロ安息香
ｆｆ１１！１０（１（０，３３モル）を−７８℃の凝縮
無水アンモニア２５０ｍｇに加えた。混合物を一７８℃
で４時間混合稜室温としてアンモニアを蒸発させた０残
漬を水に懸濁させ混合物を濃塩酸でｐＨ１酸性とした。

混合物を加熱沸とうさせ沢過した。冷却して生じた沈澱
を捕集し４−クロロ−３−ニトロ−５−スルファモイル
安息香ｑ　（ｖ　−Ａ　）　５１．２２（５５％〕をえ
た。

４−クロロ−３−ニトロ−５−スルファモイル安息香ｅ
２、（１（７，１ミリモル〕とＮ−ＣＬ−アラニル）−
Ｌ−プロリン　ｔ−ブチルエステル２．０２（８，３ミ
リモル〕ヲアセトニトリル４０ｍ／中に混合し０℃に冷
却した。この液にアセトニトリル２〇−中にＮ、Ｎ’−
ジシクロへキシルカルボジイミド１．６９　（７，８ミ
リモル）の溶液を流加した。０℃で３時間伶拌後混合物
をｌ−過し、ｄ″液を２水素りん酸ナトリウム１０％溶
液２００　ｍｌに加え５分間（５ν打した。沈澱を捕集
し飽和重炭酸ナトリウム溶冶と水で洗ってＮ−（Ｎ−（
４−クロロ−３−ニトロ−５−スルファモイルペンソイ
ル）−Ｌ−７；ｙニル〕−ｔ−プロリン　ｔ−ブチルエ
ステル（Ｖ−Ｂ）２．１９（５８％〕をえに９水−エタ
ノールから再晶出させて高純度生成物をえた０ ＨＣＩ　で飽和させたジオキサン４０献中にＮ−ＣＮ−
＜４−クロロ−３−ニトロ−５−スルファモイルペンソ
イル）−Ｌ−’７ｙニル］−Ｌ−プロリン　ｔ−ブチル
エステル４．１９　（８，１ミリモル）の溶液を生成し
３．５１！１間稜にｄ」過し水洗してエタノールから再
晶出させてＮ−［：Ｎ−（４−クロロ−３−ニトロ−５
−スルファモイルペンソイル）−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−
プロリン（Ｖ−Ｃ）２．４ｒ（６７チ）をえた。

実施例　■ エタノール１５０ｍ／中にＮ−［Ｎ−（４−りｏｏ−３
−ニトロ−５−スルファモイルペンソイル）−Ｌ−７５
ニル〕−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステル（仕合物Ｖ−
Ｂ）３．９９　（７，７モルンとラネイニッケル庁：媒
の雇７蜀液なパール装置中水素４０４０−５０ｐで２時
間水素添加した０混合物をセライトをとおして熱いうｂ
ｉｌ’？ＡＬ冷却させるとＰ液から白色針状結晶が生じ
Ｎ−（Ｎ−（３−ア、ミノー４−クロロー５−スルファ
モイルベンソイル）−ｔ、−アラ＝ル〕−Ｌ−プロリン
　ｔ−ブチルエステル（Ｖｌ−Ａ）２．６９（７０％）
をえた。

Ｎ−ＣＮ−（３−アミノ−４−クロロ−５−スルファモ
イルベンゾイル）−Ｌ−アラニル］−Ｌ−プロリン　ｔ
−ブチルエステル２．１　？　（４，４ミリモル）を４
ＮＨＣＩ−ジオキサン２５−と混合し６０℃で２時間加
熱した。混合物を真空蒸発し白色吸湿性固体Ｎ−［Ｎ−
（３−アミノ−４−クロロ−５−スルファモイルベンソ
イル）−Ｌ−アラ＝ル］−Ｌ−プロリン（Ｍ　−１３）
をえた０実施例　■ Ｎ−［Ｎ−（３−アミノ−４−クロロ−５−スルファモ
イルベンゾイル）−Ｌ−アラニル〕−ｔ、−フロリン（
化合物■−Ｂ）１．９９（４，５ミリモル）、２−ニト
ロエチルアセチイト０．６　Ｏｆ　（４，５ミリモル）
、酢酸０：３０　Ｆ（４，５ミリモル）、酢酸ナトリウ
ム３水化物０．６０９　（４，５ミリモル）および水２
．０ｍｌ！の混合物をしずかに加熱し５６℃として５分
間おいた。冷却して生じた沈澱をｆ−３過水洗しＮ−Ｃ
Ｎ−（４−クロロ−３−（２−ニトロエチルアミノコ−
５−スルファモイルペンソイル）−Ｌ−７シエル）−Ｌ
−プロリン（■−Ａ）１．６ｆ（７３％〕をえた。

実施例　■ ４−クロロ−３−ニトロ−５−スルファモイルＱｊ、ｔ
ｌＪ酸（化合物Ｖ　−Ａ　）　１４．ｆ　（０，０５０
モｈ　）、重炭酸ナトリウム１７ｆ（０，２０モル）、
フェノールＬｏｔ（０，１１モル〕および水１００ｍ１
の混合物を８５℃で１６時間加熱した。冷却して生じた
沈澱を捕集し熱水１５０艷にとかし溶液を濃塩酸で酸性
とした。沈澱をΔ−過水洗し、水−エタノールかも再結
晶させて３−ニトロ−４−フェノキシ−５−スルファモ
イル安息香Ｆ６．１（３５％〕をえた。

アセトニトリル１０〇−中に３−二トロー４−フェノキ
シ−５−スルファモイル安息香Ｆ　３．０　？　（８，
９ミリモル）、！：Ｎ−ＣＬ−アラニル）−Ｌ−プロリ
ン　ｔ−ブチルエステル２．４９（１０ミリモル）を混
合し還流させた。とけてしまった時アセトニトリル２〇
−中にＮ、Ｎ’−ジンクロヘキシルカルボジイミド２．
１？（１０ミリモル）の液を流加した。還流史に３時間
後混合物を６０〜７０℃に冷し手早くｔＪ過した。１液
を０℃に冷しｔ−１過水洗してＮ　−［Ｎ　−（３−二
トロー４−フェノキシ−５−スルファモイルベンゾイル
）−Ｌ−アラニル）−Ｌ−プロリン　ｔ−ブチルエステ
ル（■−Ａ）２．１Ｆ（４２％ンをえた。

Ｎ−（Ｎ−（３−ニトロ−４−フェノキシ−５−スルフ
ァモイルベンソイル）−Ｌ−アラニル）−Ｌ−７”ロリ
ンｔ−ブチルエステル　１．Ｏｆ　（１，８ミリモル〕
を４　ＮｌＩＣｌ−ジオキサ７５ｍ１にとかし６日間攪
拌した。溶Ｖ−１を！（空除去して望む生成物Ｎ−［Ｎ
−（３−二トロー４−フェノキシ−５−スルファモイル
ベンゾイル）−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリン（Ｖｌ　
−８片をえた。

実施例　■ エタノール２００ｒｎｅ中にＮ−［：Ｎ−（３−＝ドロ
ー４−フェノキシ−５−スルファモイルベンンイル〕−
Ｌ−アラニル］−Ｌ−プロリン　ｔ−ブチルエステル（
化合物■−Ａ）３．０９（５，３ミリモル）および７占
ヤ１炭」二］　（ｌチパラジウム１．０２の混合物をパ
ール装置ｔ！ｉ　、ｌ−水素初圧４０〜５０ｐＳｌにお
いて１５時間水素添加しｆｒＱ　？ｌ＜、合物をセライ
トでｄ−４過しΔ−ｊ液をｐ空旋糾１してＮ−［：Ｎ−
（，３−アミノ−４−フニノキ／−５−スルファモイル
ベンゾイル〕−Ｌ−アラニル］−Ｌ−プロリン　ｔ−７
’チルエステル（ＩＸ−ＡＪ１．９９（６８％）をえた
。

Ｎ−ＣＮ−＜３−アミノ−４−フェノキシ−５−スルフ
ァモイルペンソイル）−Ｌ−アラニル）−Ｌ−プロリン
ｔ−ブチルエステル０．９．ｊ　（１，７ミリモル〕と
４　ＮＨＣｌ−ジオキサ７２０ｍ１．の混合物を６０℃
で１時間以上加熱し溶媒を直空除去し、残漬を水から再
晶出させてＮ−［Ｎ−（３−アミノ−４−フェノキシ−
５−スルファモイルベンゾイル）−Ｌ−アラニル］−Ｌ
−プロリン（■−Ｂ）０．４０２（５０％〕をえた。

実施例　Ｘ ４−クロロ−３−スルファモイルペンソイル　クロライ
ド４．（１（１６ミリモル〕、Ｎ−１：Ｌ−アラニル〕
−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステル４．４ｆ（１８ミリ
モルつおよびトリエチルアミン１．８９（１８ミリモル
）を乾燥テトラヒドロフラン２５ｆＲｅ中に混合し３時
間還Ｍｎさせた。更にトリエチルアミン１．８ｆ（１８
ミリモル〕を追加し一夜還流をつづりた。混合物を冷却
しｄ−１過ν袖ｔ１Ｌ／て残漬を水とエーテルで洗った
。水−エタノールから再晶出させてＮ−（Ｎ−（４−ク
ロロ−３−スルファモイルペンソイル）−Ｌ−アラニル
）−Ｌ−７”ロリン　ｔ−ブチルエステル（Ｘ−Ａ）３
．４２をえた。

Ｎ−［：Ｎ−（４−クロロ−３−スルファモイルペンソ
イル）−Ｌ−アラニル］　−Ｌ−７”ロリン　ｔ−７’
チルエステル１．８　ｒ　（３，９ミリモル）を４ＮＭ
ＣＩ−ジオキ”ｊｙ２０ｍｅ中にとかし８時間１ｙ７拌
した。溶媒を除去し＋Ｊ？ｉ’ｉを水−エタノールから
再晶出させてＮ−［：Ｎ−（４−クロロ−３−スルファ
モイルペンソイル）−Ｌ−アラニル〕−り一フロリン（
Ｘ−Ｂ）１．６Ｆ（１００％）をえた。

第１頁の続き ＠発明者　ポール　アール　メナ　アメリ、−ド　ト　
ド ＠発　明　者　ホワード　ジョーンズ　アメリ、リフ　
１ ０発　明　者　ニドワード　ニス　ネ　アメリ。

ス　−ター り合衆国ニューヨーク州　タッカホー　コンスレーライ
ブ　１ り合衆国ニューヨーク州　オシニング　プライアクン゛
ンズ　７９ り合衆国コネチカット州　ニュー　キャナン　チャオー
ク　ドライブ　２００ 手続補正書（方式） 昭和５９年６月１８日 特許庁長官　若　杉　和　夫　殿 １、事件の表示 ８ｆ（和５９年特許願第１０２７８ａ号２発ψ」の名称 高血圧治療用化合物 ３、補正葡する者 事件との関係　特許出願人 名称　ユーエスヴイー　ファーマンニーティカルコ−ポ
レーション 赤坂大成ビル（面詰５８２−７１６１　）氏名　弁珪士
　（６３２３）　用瀬艮治５、補正の対象 補正はない。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： （式中Ｙは−ＯＲ，又は−ＮＲ（Ｒ）を表わし；ＭはＸ
   −Ｄ−１Ｘ−ＮＨ−Ｄ−１Ｘ−Ｃ（０）Ｎ）ｉ−Ｄ−１
   Ｘ　５（ｈ−Ｄ−１Ｘ−Ｃ（０）−Ｄ−１Ｘ−（Ｊｌｔ
   （Ｃｕｔ）ｎ−を表わす；但しＣけ−（ＣＨｔ）ｎＮ（
   Ｒ）−又けけ０乃至６とし；かつｘＶｉａ換基ハ四基ハ
   ロゲンキル、シクロアルキル、ニトロアルキルアミノ、
   アシル、トリフルオロメチル、ニトロ、シアン、−ＯＲ
   ，−８Ｒ１−Ｃ（０）ＯＲ，−８（０）Ｒ，−８ＯｚＲ
   ，−ＮＲ（Ｒ）、−Ｃ（０）ＮＲ（Ｒ）、−８（ｈＮＲ
   （Ｒ）および−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＲの２又は３いづ
   れかをもつフェニル環を表わし；Ｒは各無関係に水素、
   アルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、ア
   シル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル
   又はヘテロアリールを表わし；Ｒ１、Ｒ：、Ｒ３、Ｒ４
   、也および鳥の各々は無関係にＲ、アシルアミノ、アル
   キルアミノ、合着アリール−シクロアルキル、合着アリ
   ール−シクロアルキル−アルキル、又は合着多環式アリ
   ールから成る群から選ばれた基を表わし；またＲ４とＲ
   ５け共に炭素原子６までをもち任意にアルキルで置換さ
   れている又はアリール環と合着しているアルキレン橋を
   形成してもよく；上記アルキル基および部分はヒドロキ
   シ、ニトロ、アシルオキシ、アリール、アルコキシ、ア
   リールオキシ、アミン、モノ−又はジ−アミノ、アシル
   アミノ、メルカプト、メルカプトアルキル又はアルキル
   チオで儀゛換されていてもよく：上記シクロアルキル甲
   は１又は２以上のへテロＪ９子をもっていてもよくまた
   飽和でも不飽和でもよくアルキル、ヒドロキシ、アルキ
   ルアミノ又はニトロで１？１換されていてもよく；Ｍの
   フェニル部分以外の了り一ル現ｄ１又は２以上のへテロ
   原子をもっていてもよ＜１ｉ′Ｉ換基としてカルボキシ
   、シアン、低級アルコキシーカルボニル、アルキル、ア
   リール、了り−ルオキ／、アラルキル、アシルアミノ、
   ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロ、
   トリフルオロメチル、メルカプト、アルキルチオ、メル
   カプトアルキル、アミン、アルキルアミノ、アミノアル
   キル、ニトロ、メチレンジオキシ又はスルファモイルを
   もっていてもよく；かつアルキル〃とアルキル部分は炭
   素原子９までをもち、／クロアルキル現は炭素原子３乃
   至１２′５ｆＯもち、またアリール環および部分１炭素
   原子１２１でをもつ。〕で示されることを特徴とする化
   合物およびその地。 ２、少なくも１不斉炭素をもちかつ各不斉炭素上の置換
   〃が＠Ｓ′配置ζ１をなす慣ｉ′１請求の範囲第１ｍに
   記載の化合物。 ３、Ｒ＋、Ｒ２および丸の少なくも１　（ｌＡ＋が水素
   である特許請求の範囲第２８１に記載の化合物。 ４、Ｒ４とＲ５がそれぞれ結合している窒素および炭素
   Ｉｆ、’子と共に４１．合してプロリン環又はテトラヒ
   ドロイソキノリン環を形成する特許請求の範囲第１項か
   ら３項棟でのいづれかに記載の化合物。 ５、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６が水素でありかつＹがヒドロ
   キシ、炭素原子６１でをもつアルコキシ又はベンジルオ
   キシである特許請求の範囲第１項から４項才でのいづれ
   かに記載の化合物。 ６、Ｒ３が水素、アルキル又はアミノアルキルである特
   許請求の岬、間第１拍から５項までのいづれかに記載の
   化合物。 ７、Ｍが伊１′、換されたフェニル又はベンン′イル）
   とである牛’ｒ、ｆ＋晶求の範囲第１坦から６川まての
   いづ７しかに記載の化合２１゛；ンノ０ ８、Ｎ−［Ｎ−（２−アミノ−４−クロロ−５−スルフ
   ァモイルベンゾイル）−Ｌ−アラニル］−Ｉ、−フロリ
   ンｔ−ブチルエステルおよびその製薬上許容される塩で
   おる特許請求の範囲第１項にｇｒ載の化合物っ９、Ｎ−
   ＣＮ−（２−アミノ−４−クロロ−５−スルファモイル
   ベンゾイル）−Ｌ−アラニル）−Ｌ−７”ロリンおよび
   その製薬上許容される堪である請求の範囲第１項に記載
   、の化合物。 １ｏ、Ｎ−ＣＮ−＜　２−ベンジルアミノ−４−クロロ
   −５−スルファモイルベンゾイル）−Ｌ−アラニル：］
   −Ｌ−７”ロリン　ｔ−ブチルエステルおよびそのＩ’
   　＃ｊ上訂容さねる地である請求の範囲第１枦ｒ（−Ｈ
   ｌ：載の化合物。 １１、Ｎ−［Ｎ−（２−ペンシルアミノ−４−クロロ−
   ５−スルファモイルベンゾイル）−Ｌ−アラニル）−Ｌ
   −プロリンおよびその製薬上許容される１２１−である
   特＊＋　請求の範囲第１拍にＨｒ戦の埒、ｌ＋’１ １２、Ｎ−（Ｎ−（４−エトキシカル−ニル−５−クロ
   ロ−２−スルファモイルフェニル）−Ｌ−アラニル：］
   −Ｌ−プｏｌＪン　ｔ−ブチルエステルおよびその製薬
   上許容される壌である特許請求の範囲第１項に記載の化
   合物。 １３、Ｎ−［Ｎ−（４−エトキシカルボニル−５−クロ
   ロ−２−スルファモイルフェニル）−Ｌ−アシエル：］
   　−］Ｌ−プロリおよびその製薬上許容される塙である
   特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １４、Ｎ４Ｎ−（２−エトキシカルボニル−５−クロロ
   −４−スルファモイルフェニル）−Ｌ−アラニル：）−
   Ｌ−プロリン　ｔ−ブチルエステルおよびその製薬上許
   容される塩である％Ｗ１晶求の範囲第１す１に記載の化
   合物。 １５、Ｎ−（Ｎ−（２−エトキシカルボニル−５−クロ
   ロ−４−スルファモイルフェニル）−Ｌ−アラニル〕−
   Ｌ−プロリンおよびその製薬上許容される端である特許
   請求の範囲第１項に記載の化合物。 １６、Ｎ−（Ｎ−（３−ニトロ−４−クロロ−５−スル
   ファモイルベンゾイル〕−Ｌ−アラニル）−Ｌ−プロリ
   ンｔ−ブチルエステルおよびその製薬上許容きれる埃で
   ある特許請求のわ間第１項に記載の化合物。 １７、Ｎ−［、Ｎ−（３−ニトロ−４−クロロ−５−ス
   ルファモイルベンソイル）−Ｌ−アラニル）−Ｌ−フロ
   リンおよびその製薬上許容される塩である特許請求の範
   囲第１項に記載の１［′召物。 １８Ｎ−［Ｎ−（３−アミノ−４−クロロ−５−スルフ
   ァモイルペンソイル）−Ｌ−アシエル）−Ｌ−プロリン
   ｔ−ブチルエステルおよびその製薬上詑谷される地てち
   る判許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １９、　Ｎ　−［Ｎ　−（３−アミノ−４−クロロ−５
   −スルファモイルベンゾイル）−Ｌ−アラニル：］−Ｌ
   −７”ロリンおよびその製薬上許容される塩である請求
   の範囲第１項に記載の化合物。 ２０、Ｎ−ＣＮ−Ｃ３−（２−ニトロエチルアミノ）−
   ４−クロロ−５−スルファモイルベンソイル：］−］Ｌ
   −７；ｙ−ル］−Ｌ−プロリおよびその製薬上ｄ１容さ
   れる塩である特許請求の範囲第１］Ｊ’ｉに記載の化合
   物。 ２１、Ｎ−（Ｎ−（３−ニトロ−４−フェノキシ−５−
   スルファモイルベンゾイル）−Ｌ−ア“ラニル〕−Ｌ−
   プロリン　ｔ−ブチルエステルおよびその製薬上Ｗ１容
   される塩である請求の岬、間第１ＪＩＪ′Ｉに記載の化
   合物。 ２２、　Ｎ　−［Ｎ　−（３−ニトロ−４−フェノキシ
   −５−スルファモイルベンゾイル）−Ｌ−アラニル〕−
   Ｌ−プロリンおよびその製薬上許容される幻ケ１である
   市許請求の範囲第１鉋に記載の化合物り ２３、Ｎ−ＣＮ−＜３−アミノ−４−フェノキシ−５−
   スルファモイルベンゾイル）−Ｌ−アラニル］−Ｌ−プ
   ロリン　ｔ−ブチルエステルおよびその製薬上許容され
   る塩である特ま′ｆ請求の＃ｌｌ）間第１τ０に記、制
   の化合物。 ２４、Ｎ−４Ｎ−（３−アミノ−４−フェノキン−５−
   スルファモイルペンソイル）−Ｌ−アシエル）　−Ｌ　
   −７”０１Ｊンおよびその製整上酌容される痔である牛
   ；［Ｋ１箱求の範囲第１　Ｊ’＋哩こ記１１・（・の化
   合物。 ２５、Ｎ−ＣＮ−（３−スルファモイル−４−クロロベ
   ンゾイル）−Ｌ−アラニル］−Ｌ−プロリン　ｔ″ブチ
   ルエステルよびその製薬上許容される隼である請求の範
   囲第１枦に記載の化合物。 ２６、Ｎ−［Ｎ−（３−スルファモイル−４−クロロベ
   ンゾイル）−Ｌ−アラニル）−Ｌ−プロリンおよびその
   製薬上ン１容される堪である牛５許請求の範囲第１項に
   ｉシ；軌の化合物っ （式中Ｙは一０Ｒｔ又け−ＮＲ（Ｒ）　を表わし；Ｍけ
   Ｘ−Ｄ−１Ｘ−Ｎｌ（−Ｄ−１Ｘ−Ｃ（０）Ｎｌ−１−
   Ｄ−１Ｘ　Ｓ（ｈ　Ｄ−１Ｘ−Ｃ（０）　−Ｄ−１Ｘ　
   ＣＨ２（ＣＨｚ）ｎ−但しＤは−（ＣＨ２）　ｎＮ（Ｒ
   ）−又１’−１−（ＣＨｔ）ｎＣＨＮＲ−Ｃ００Ｒ＋ を表わし；ｍは０又は１とし；ｎｆ′、ｌｏ乃至６とし
   ；かつｘＦｉ置ｓ基ハロゲン、アルキル、シクロアルキ
   ル、ニトロアルキルアミノ、アシル、トリフルオロメチ
   ル、ニトロ、シアン、−０Ｌ−８Ｒ，−Ｃ（０）ＯＲ，
   −８（０）Ｒ。 −８ＯａＲ，−ＮＲ（Ｒ）、−Ｃ（Ｕ）ＮＲ（Ｒ）、−
   ５ＯｚＮＲ（Ｒ）および−ＮＨ（ＣＨ２）ＩＮＨＲの２
   又は３いづれかをもつフェニル字を表わし；Ｒは各炒、
   １ダ１ｇＩ・に水ブ、アルキル、シクロアルキル、アル
   コキンカルボニル、アシル、アリール、アラルキル、ヘ
   テロアリールアルキル又し１ヘテロアリールを表わし；
   Ｒ４，Ｒ＋、Ｒ３、Ｒ４，１也５およびＲ６の各々は曹
   関信、にＲ、アシルアミノ、アルキルアミノ、合Ｘ、ア
   リール−シクロアルキル、合端アリールーンクロアルキ
   ルーアルキル、又は合着多環式アリールから成る群から
   走、ばれた基を表わし；　ｉ　′ｆＣＲ４とＲ５は共に
   炭素原子６寸でをもち任意にアルキルで１ｉ１ｉ換さｉ
   ｌている又はアリール３ｆｊと合糸しているアルキレン
   橋を形成してもよく；上６１．アルキル基および部分は
   ヒドロキシ、ニトロ、アシルオキシ、アリール、アルコ
   キシ、アリールオキシ、アミノ、モノ−又はジ−アミノ
   、アシルアミノ、メルカプト、メルカプトアルキル又は
   アルキルチオで的換されていてもよく、上記シクロアル
   キル外は１又は２以上のへテロ原子をもっていてもよく
   また飽和でも不飽和でもよくアルキル、ヒドロキシ、ア
   ルキルアミノ又はニトロで４挿されていてもよく；Ｍの
   フェニル部分以外のアリールリは１又は２以上のへテロ
   １１；ｌ子をもっていてもよく１〆を挨基としてカルボ
   キシ、シアン、低級アルコキシ−カルボニル、アルキル
   、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アシルアミ
   ノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハ
   ロ、トリフルメロメチル、メルカプト、アルキルチオ、
   メルカプトアルキル、アミン、アルキルアミノ、アミノ
   アルキル、ニトロ、メテレンジオギシ又はスルファモイ
   ルをもっていてもよく；かつアルキル基とアルギル部分
   は炭素原子９１でをもち、シクロアルキル環に炭素原子
   ３乃至１２をもち、またアリール環および部分は炭素原
   子１２までをもつ。）で示される化合物又はその壌を有
   効成分とする高血圧治療剤。