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JPS5993047A - 融合芳香族オキサゼピノン類およびそれらのイオウ類似体類 - Google Patents

融合芳香族オキサゼピノン類およびそれらのイオウ類似体類

Info

Publication number
JPS5993047A
JPS5993047A JP58182920A JP18292083A JPS5993047A JP S5993047 A JPS5993047 A JP S5993047A JP 58182920 A JP58182920 A JP 58182920A JP 18292083 A JP18292083 A JP 18292083A JP S5993047 A JPS5993047 A JP S5993047A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
ethyl
acceptable salt
methyl
oxazepine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP58182920A
Other languages
English (en)
Inventor
アルバ−ト・ダンカン・コ−ル・ジユニア−
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AH Robins Co Inc
Original Assignee
AH Robins Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AH Robins Co Inc filed Critical AH Robins Co Inc
Publication of JPS5993047A publication Critical patent/JPS5993047A/ja
Pending legal-status Critical Current

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  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な芳香族2,6−シヒドロー1,4−オ
キサゼピンー5(4H)−オン類およびそれラノイオウ
類似体に関し、と(にオキサゼピン環またはチアゼピン
環へ]壜台した芳香族成分を有しかつ2−位置において
置換された芳香族2.3−:)ヒドロ−1,4−オキサ
ゼピン−5(4H)−オン類オヨヒソれらのイオウ類似
体に関する。これらの化合物は、抗ヒスタミンおよび抗
アレルギーの用途を有する。さらに、本発明は、それら
の新規な製造法およびそれらの製造における中間体に関
する。 オキサゼピンの窒素において置換された3−アリール−
1,4−ペンゾキサゼピン−5(4H)−オン類は、ス
イス国特許第505,850号(Schenker、 
 K、)CG、A、 75.986008)に記載され
ている。 フラバノン類をフェニル基により2−位置において置換
されたペンゾキゼピノン類へ転化スることは、Lova
、i 、 AおよびBO”nar 、 R−、TO?)
−Flavanoid (bem、Bichem−Pr
oc −)(un、g−Bioflavonoid S
ymp−第4版1975 (1975年発行’) 11
9−23 (C1A、85.79098n)に開示され
ている。チオン誘導体類は、五硫化リンで処理すること
により得られた。 ある種の化学的中間体−すなわち1−置換−6−置換フ
ェノキシピロリジン類たとえば、は、それ以外新規な部
類において、米国特許第6.577.415号中に開示
されている。 抗ヒスタミン活性を示す本発明のオキサゼピンおよびチ
アゼピン誘導体は1式 式中、 Aは芳香族環を表わし、前記環の炭素原子の2つはオキ
サゼピンまたはチアゼピンの部分で相互に保持されてお
り、そして前記環はその4ツノ位置のいずれかにおいて
ベンゼン、ナフタレン、またはピリジンから成る群よ、
り選ばれ、前記環のいずれもハロ、低級アルキル−低級
アルコキシ、ニトロまたはトリフルオロメチルから成る
群より選ばれた1つまたは2つのY基により置換されて
いてもよい: BおよびEは酸素またはイオウから選ばれ、そして同一
であるかあるいは異なることができる: Rは水素、 低級アルキル、シクロアルキルまたはフェ
ニル−低級アルキルから成る群より選ばれ、前記フェニ
ルはハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロまた
はトリフルオロメチルから選ばれた1つまたは2つの基
により置換されていてもよい: nは1.2または6である: Zは−NRR−1H−ピラゾルー1−イルまたは1H−
イミダゾルー1−イルから成る群より選ばれる: R1およびRは水素、低級アルキル、シクロアルキルお
よびフェニル−低級アルキルから成る群より選ばれ一前
記フェニルはハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニ
トロ、トリフルオロメチルまたはシアノから選ばれた1
つまたは2つの基により置換されていてもよく、あるい
はRおよびRは隣接する窒素原子と一緒に複素環式残基
な形成することができ、前記複素環式残基は1−ピロリ
ジニル、2,5−ジメチルピロリジン−1−イル、2−
メチルピロリジン−1−イル、i −ヒヘIJ レニル
−4−置換ピにリジン−1−イル、4−モルホリニル、
1−ピペラジニル、4−置換ビペラジン−1−イルおよ
び1.2.3.6−チトラヒドロピリジンー1−イルか
ら成る群より選ばれ、ただしR=Hのとき、Zは決して
第一アミンまたは第二アミンではなく、そしてさらK 
n = 3のとき、Zは1H−ピラゾル−1イル、1H
−イミダゾルー1−イル、2,5−ジメチルピロリジン
−1−イル、2−メチルピロリジン−1−イルまたは1
゜2、ろ、6−テトラヒドロピリジン−1−イルではな
い− を有する。 式Iの化合物に導びく新規なオキサゼピンおよびチアゼ
ピン前駆物質は1式 式中。 A、B−E−RおよびYは上の式■において定義したと
おりであり、ただしRは水素ではなく、nは1または2
であり−そしてXは塩素、臭素またはシアノである− を有し、およびそれらの酸付加塩である。 式■の化合物の製造における他の化学的中間体は、新規
であり、そして式 式中、 A−E−R−nおよびYは上の式■において定義したと
おりであり、そし”〔Xは塩素または臭素である。 を有する。 式IVbの化合物へ導び(なお他の化学的中間体は1式 式中、 l E、R−nおよびYは式nにおいて定義したとおり
であり−そしてQは れ、ここでR3はH,アルカリ金属イオンまたはエステ
ル化基である、 を有する。式IVaの化合物は、Aがフェニルまたは置
換フェニルでありかつEが酸素である以外。 新規である。 この明細書および特許請求の範囲における式中の記号の
それ以上の定義において、用語は次の甘味を有する。 ここで使用する”低級アルギル”は、8個までの炭素原
子の直釦または枝分かれ鎖の連鎖、たとえば、メチル、
エチル、プロピル、イソプロ上0ル。 ブチル−5ec−ブチル+tert−ブチルーアミル。 イソアミル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチル基など
を包含する。゛低級アルコキシ基”という用語は、6〜
9個の炭素原子を含有する主として環式アルキル基、シ
クロプロピルへシクロブチル−シクロはメチル、シクロ
ヘキシル、メチルシクロヘキシル、シクロヘプチルなど
を包含スる。 収ハロ”または“−・ロゲン”という用語は1本発明に
おいて用いるとき、特記しないかぎり、フッ素、塩素、
臭素およびヨウ素を包含する。 ゛製薬学的に許容されうる塩”とは、温血動物において
生理学的に適合性である、酸付加塩、水和塩、アルコラ
ード、第四塩を包含する。酸付加塩は1強酸または弱酸
により形成することができる。強酸の代表例は、塩酸、
硫酸およびリン酸である。弱酸の代表例は、フマル酸、
マレイン酸、コハク酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、
シクロヘキシル酸などである。 適当な第四塩は、低級アルキルハライドおよび低級アル
キルサルフェートを包含する。 ”イオウ化剤”とは、オキサゼピンおよびチアゼピノン
をオキサゼピン−チオンおよびチアゼピン−チオン、た
とえば−2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,
3,2,4−:)チアジホフフエタンー2,4−ジサル
ファイドに転化する化学物質またはその混合物あるいは
五硫化リンと硫化アルカリ金属との混合物またはピリジ
ン中の五硫化リンの混合物を意味する。 本発明の化合物は、モルモットにおいて抗ヒスタミン活
性を示す。試験法は1次のようなTozziet al
 (Agent、s and Act、1ons vo
l 、 4/4゜264−270.1974)の手順の
次のような変更である:モルモットを個々のカゴに入れ
て18〜24時間断食させる。試験の日に、′5匹の動
物の群における動物に適当なビヒクル中の試験化合物の
60mgZ順を注射する。60分後、ヒスタミンを1.
2mg/kq(= 2 x LD99)抗与レベルで耳
周縁の静脈に注射する。試験化合物に使用するビヒクル
が水以外であるとき−その効果は対照として等量を試験
することによって確立される。動物の50%を死から保
護する投与量は、投与応答曲線から確立できる。 本発明の新規な方法は1次の工程からなる二工程1)式 式中。 Aは芳香族環を表わし、前記環はその4つのイスれかの
位置においてベンゼン、ナフタレン、またはピリジンか
ら成る群より選ばれ、前記環のいずれもハロ、低級アル
キル、低級アルコキシ、ニトロまたはトリフルオロメチ
ルから成る群より選ばれた1つまたは2つのY基により
置換されていてもよい: Eは酸素またはイオウである二 Rハ水素、低級アルキル、シクロアルキルマたはフェニ
ル−低級アルキルから成る群より選ばれ、前記フェニル
はハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロまたは
トリフルオロメチルから選ばれた1つまたは2つの基に
より置換されていてもよい: R3は水素または酸中和イオンである−の化合物をハロ
ゲン化して1式 式中。 Xは塩素または臭素であり、そして A−E−R,Yおよびnは上に定義したとおりである− の化合物またはその遊離塩基を生成する。適当なハロゲ
ン化剤の例は、次のとおりである:a)ハロゲン化チオ
ニル。 b)トリフェニルホスフィンおよび四ハロゲン化炭素。 C)五ハロゲン化リン、 d)三ハロゲン化リン、および e)三ハロゲン化トリフェニル、。 ハロゲン化チオニルは、好ましい。 工程2)工程1)において製造された化合物な必要に応
じて、中和し、そして融合して1式式中 A−E−R,n、XおよびYl’!工程1)において上
に定義したとおりであり、そしてA(丁ここでその炭素
原子の2つはオギサゼピンまたはチアゼピンの部分で相
互に保持されている。 の化合物を生成する。 工程6)必要に応じて、工程2)にお〜・て製造された
化合物を−イオウ化剤と反応させて、式式中、 A−E−R−n−XおよびYは工程2)において上に定
義したとおりである。 のオキサゼピンチオンまたはチアゼピンチオンを生成す
る。 工程4)必要に応じて、工程2)において製造された化
合物を、シアン化アルカリ金属と反応させて、式 式中、 A、E−YおよびRは工程2)において上に定義したと
おりである、 を生成する。 工程5)工程2)または工程3)にお(・て製造された
ハロゲン化合物を、式 式中。 Zは−NRRiH−ピラゾルー1−イルまたは1H−イ
ミダゾルー1−イルから成る群より選ばれ。 RおよびRは水素、低級アルギル、シクロアルキルおよ
びフェニル−低級アルキルから成る群より選ばれ、前記
フェニルはハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニト
ロ−トリフルオロメチルまたはシアンから選ばれた1つ
または2つの基により置換されていてもよ(、するいは
RおよびRは隣接する窒素原子と一緒に複素環式残基を
形成することができ、前記複素環式残基は1−ピロリジ
ニル、1−ビはリレニル。2.5−yメチルピロリジン
−1−イル。 2−メチルピロリジン−1−イル、1−ビRリジニル、
4−置換ビベリジン−1−イル、4−モルホリニル、1
−ピペラジニル、4−t、換ピベ2ジンー1−イルおよ
び1,2,6.6−チトラヒドロピリジンー1−イルか
ら成る群より選ばれる。 の化合物と反応させて一式 式中。 A−E、R−nおよびYは工程2)において上に定義し
たとおりであり。 ZはZH化合物におけるのと同じであり、そして Bは酸素またはイオウ原子である、 の化合物を生成する。 工程6)必要に応じて、Bが酸素である、工程5)にお
いて製造された化合物を、イオウ化剤。 好ましくはピリジン中において五硫化リンと反応させて
1式 式中 A、E−R,n−YおよびZは工程5)において上に定
義したとおりである。 の化合物を生成させ。 工程7)工程4)において製造されたシアノ化合物を5
式 式中。 A、 E、YおよびRは工程2)および工程4)におい
て上に定義したとおりである。 の第一アミンを生成し、 工88)必要に応じて1式 式中。 A−E、YおよびRは工程2)において上に定義したと
おりである。 の工程5)または工程7)において製造された第一アミ
ンを、次ぎの反応成分または反応成分の組と反応させる
、すなわち、 a) ホルムアルデヒドおよびギ酸と反応させて、第三
ジメチルアミンを生成し。 b)シバライト゛と反応させて、複素環式アミンを生成
し、 C)  ジアルデヒドおよびシアノホウ水素化ナトリウ
ムと反応させて、復素環式アミンを生成させ、 a)−21モル量のアルデヒド4またはケトンおよびシ
アノホウ水素化ナトリウムと大過剰量の上の第一アミン
とともに反応させて第三アミンを生成させ。 e)  等モル量の第一アミンおよびシアノホウ水素化
ナトリウムと少なくとも2当量のアルデヒドまたはケト
ンとともに反応させて、第三アミンを生成させ。 f)IIEi番に、塩化トリフルオロアセチル、ハロゲ
ン化アルキル−ハロゲン化フェニルアルキル、水素化カ
リウムおよびカリウムヒト90キシドと反応させて、第
三アミンを生成させ。 すべての生成物は、式 A、E、YおよびRは工程2)において上に定義したと
おりであり、そして 2は−NRRであり、 RおよびRは、低級アルキル、シクロアルキルおよびフ
ェニル−低級アルキルから成る群より選ばれ、前記フェ
ニルはハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、
トリフルオロメチルまたはシアノから選ばれた1つまた
は2つの基により置換されていてもよく、あるいはR1
およびRは隣接する窒素原子と一緒に複素環式残基を形
成することができ、前記複素環式残基は1−ピロリジニ
ル、1−ピロリジニル。 4−置換ビ−リジン−1−イル、4−モルホリニル、4
−ピはラジンー1−イルおよび1,2.6゜6−チトラ
ヒドロピリジンー1−フィルから成る群より選ばれる。 により包含され、そして必要に応じて工程乙におけるよ
うにアゼピノンまたはチアゼピノンをイオウ化して、対
応するチオンを生成する。 工程9)必要に応じて、2が工程5)、6)または8)
において得られた第三アミンである、式%式% 式中。 A−EおよびYは工程2)において上に定義したとおり
であり、そして 2は式IにおけるZの定義中に記載する基のいずれかで
あり、かつその下に記載する条件に従い、Zは第一アミ
ンまたは第三アミンでは決してない− のベンジルまたは置換ベンジル化合物を、ナ) IJウ
ムおよびアンモニアと反応させて1式式中。 A−EおよびYは工程2)において上に定義したとおり
であり(n−1〜6)、そしてZはこの工程における出
発化合物と同じである、 の化合物を生成する。 工程10)必要に応じて、工程5)〜工程9)において
製造されたいずれかの化合物の遊離塩基を製薬学的に許
容されうる酸または第四環生成ノ・ロゲン化物または硫
酸塩と反応させて、その塩を生成する。 nが2である式lの化合物は、その抗ヒスタミン活性て
ついて好ましい。製造される化合物がメチルまたはエチ
ルの側鎖を有する(n−1または2)を有する。工程1
)〜6)、5)、6’)および10)を包含する方法は
、以下に説明するようにA、Fと表示する工程の序列に
相当する好ましい方法を表わす。式Ia、lb、l  
 =I   l   、ld、le。 c−1c−7’  c−1a 1fの化合物はすべて式Iに包含され、そして式11a
、IIb、IIc、IIdおよびlieの化合物はすべ
て式Hに包含される。 また、工程1)〜4)は、すべて式Hに包含される一式
11a、Ilb、Ilcの化合物の新規な製造法である
。 したがって、本発明の目的は、2−位置において短鎖ア
ミノアルキル基で置換され、抗ヒスタミン活性を有する
。ある種の新規な芳香族2,6−シヒドロー1,4−オ
キサゼピン−5(4H)−オン類(およびそれらのイオ
ウ類似体類)を提供することである。 他の目的は、2−位置においてアルキルハロまたはアル
ギルシアノ基で置換され、化学的中間体である。ある種
の新規な芳香族2,3−ジヒト゛ロー1.4−オキサゼ
ピン−5(4H)−オン類(およびそれらのイオウ類似
体類)を提供することである。 なお他の目的t=’;1,2−位置において短鎖アルキ
ルハロまたはアルキルシアノまたはアルキルアミノ基で
置換された、芳香族2,6−シヒドロー1,4−オキサ
ゼピン−5(4H)−オン類(およびそれらのイオウ類
似体類)を製造する新規な道筋および方法を提供するこ
とである。 本発明の他の目的および利点は、以下の説明から明らか
であろう。 本発明は1組成物として式Iおよび■に記載する新規な
オキサゼピンおよびチアゼピン誘導体、および式I、■
および■の化合物の製造法を包含する。 反応図1および■に、すべての中間体の製造を図解する
。Rは決して水素ではない。 反応図■は、Rが水素以外でありかつnが1または2で
ある一婦終生成物を製造する反応順序を図解する。 反応図11j、第一アミン(−NH2’)でオメガ置換
された2−位置のエチルおよびプロピル基を有スる化合
物の製造を図解する。Rは決して水素ではない。 反応図Vは、オメガ−NH2置換エチルおよびプロピル
化合物を第三アミンおよび第三アミンに転化する方法を
図解する。これはエチル−第三アミンおよび第三アミン
を製造する別の方法である。 Rは決して水素ではない。 反応図■は−Rが水素である、化合物の製造を図解する
。 製造1〜26は、式IVa、Vbの化合物の合成を図解
し、あるいはそれらのある種の出発物質を提供する。中
間体1〜66(表1も参照)は、2−位置がアルキルハ
ロまたはアルキルシアノ基で置換された一芳香族2,6
−シヒドロー1,4−オキサゼピン−5(4H)−オン
類Cおよびそれらのイオウ類似体類)である、式■で包
含される化合物の製造を図解する。実施例1〜71(ま
た表2参照)は1式lに包含される化合物を例示する。 しかしながら1本発明の範囲は、製造、中間体オ6よび
実施例により限定されない。 ; <’1 −M 口 $τ$′集 反応図Vの注※の続き zカNH2である式I。−1の化合物とアルデヒド°お
よびケトンとの反応の説明は、次のとおりである: 反応成分          生成される2基1)1モ
ルのアセトアルデヒド   −NHC2H51モルのN
aBH3GN 過剰の第一アミン (Z=Nf(2) 2)1モルのアセトン       −NHC)((0
H3)21モルのNa BH3GN 3)1モルのペンズアルデヒV    −NHOH2C
6H51モルのNaBH30N 過剰の第一アミン (Z=NH2’) 4)1モルのシクロヘキサノン   −NHO6Hx□
1モルのNaBH30N 5)2モルノアセトアルデヒv   −N(C2H5)
22モルのNaB)13ON 6)1モルのアセトアルデヒ)4) 1モルのNa BH3GN    ) 過剰の第一アミン    ) (Z=)()) 次いで         ) 1モルのホルムアルデヒト力  −N(GN3)C2H
51モルのNaBHGN    ) ”  J−E−Norlander  et  al−
、Tetrabeclro。 Letters 1978 (50)Dp4987−4
990上に要約した方法および方法の工程を参照して式
1−nおよび■の化合物の製造を説明する。 工程lにおいて、カルボン酸または鑓中和イオンたとえ
ばそのアルカリ金属塩をエーテル結合に対してオルトの
A環上に有する式rvbの出発化合物(反応図1参照)
は、実質的に純粋な形態において、あるいは好ましくは
反応混合物からカルボン酸(または塩)を実質的に単離
しないで、同じオルト位置にカルバモイル−シアノまた
はカルボン酸エステルを有する前駆物質から得られる反
応混合物中に誘導される形態において、適当なハロゲン
化剤、たとえば前述のもの、好ましくは塩化チオニルま
たはトリフェニルホスフィンおよび四塩化炭素で処理す
る。ハロゲン化は、適当な有機溶媒、好ましくは還流有
機溶媒または還流ハロゲン化剤たとえば好ましい塩化チ
オニル中で実施する。広い範囲にわたる塩素化温度、た
とえば、室温ないし100℃以上を用いることができる
が−50〜80°Cの温度は好ましく、この温度は還流
するクロロホルムまたは塩化チオニルの温度を包含する
。過剰のハロゲン化剤、たとえば、塩化チオニルを担体
として使用するとき、それは有利に蒸発させることがで
きる。クロロホルムのような溶媒を使用するとき、それ
は必ずしも蒸発させる必要はない。溶媒が溶媒および式
■の化合物または式■の化合物力碑、v成された残留物
からなる場合それらのすべては赤外線で確認され、次の
工程において使用できる。 工程2において、工程1において製造されたハロゲン化
化合物は、すでに溶媒中に存在しないとき、有機溶媒、
好ましくはクロロホルムで可溶化し2通常第三アミンた
とえばトリエチルアミンで中和または塩化し、次いで十
分な温度および時間において加熱して、カルボニルを塩
素窒素と融合しかつ環式アミンを開裂させかつ式11a
の2−(2−アルキルクロロまたはブロモ)オキサゼピ
ンまたはチアゼピン化合物を、たとえば還流トリエチル
アミン中で、生成させる。融合の傾向が十分に太きいと
き、中和または塩基化は省略できる、式11aの化合物
は普通の手段、たとえば、適当な有機溶媒または溶媒混
合物と水性酸または塩基とのpで分配し1次いで有機層
を乾燥および蒸発させそして残留物を適当な溶媒から再
結晶化させることによって一単離することができる。 工程乙において、式naの化合物は、必要に応じて、ト
ルエンのような適当な有機溶媒中てイオウ化剤と一緒に
加熱することにより、オキサゼピンチオンまたはチアゼ
ピンチオン(IIb’)に転化することができる。チオ
ン(Ilb)は普通の手段−好ましくは有機溶媒と希ア
ルカリ金属塩基との間に分配し、エタノールのような適
当な溶媒から結晶化することによって、単離することが
できる。 工程4において一オキサゼピノンまたはチアゼピノン(
IIa )をシアン化カリウムと熱プロトン溶媒中で、
臭化テトラブチルアンモニウムのような転相触媒を用い
て反応させる。次いで得られるシアン化合物を酢酸エチ
ルのような適当な溶媒中に抽出し、この溶液を乾燥し、
蒸発させろ。次いで残留物を酢酸エチルおよびイソプロ
ピルの混合物または酢酸エチル単独のような溶媒から再
結晶化させろ。理解されるように、製造される化合物は
メチルおよびエチルシアノ側41r (n = 1 f
たは2)を有し、これはアミノプロピルn = 3にf
ill 釦を長くさせあるいはメチル鎖をアミノエチル
に長くする別の出発物質である。 工程5において、工程2において得られたオキサゼピン
およびチアゼピノン(IIa)または工程乙において得
られたオキサゼピンチオンおよびチアゼピンチオン(■
b)を、ピラゾール、イミダゾールと、あるいは弐NH
RR(式中RおよびR2は上の式Iにおいて定義したと
おりである)のアミンと反応させて−それぞれ式1aお
よびIbの化合物を生成する。後者の反応は好ましくは
過剰のアミンたとえば揮発性メチルアミン中で実施する
。式1aおよびlbの生成物の遊離塩基は、普通の手段
により、揮発性物質を除去し、そして希求性アルカリ金
属塩基および溶媒たとえばクロロホルムまたは塩化メチ
レンの間で分配することによって単離される。この遊離
塩基は適当な酸で、そして第四塩の場合において低級ア
ルキルハライド“またはサルフェートで製薬学的に許容
されうる塩に転化することができ、そして普通の手段に
より再結晶化することができる。遊離塩基は、酸付加塩
から一通常純粋な形態で、再び水性塩基と適当な溶媒と
の間に分配し、次いで蒸発させることにより5回収でき
る。理解されるようにかつ反応図1に示すように、製造
される中間体の側鎖はアミノメチルおよびアミノエチル
(n=2’)に制限される。 工程6において、望むならば、Bが酸素である工程5に
おいて製造された化合物を、好ましくは乾燥ピリジン中
において五硫化リンで数時間還流させることによりイオ
ウ化する。生ずるチオンは常法により1.溶液を冷却し
、適当な溶媒たとえばクロロホルムと水性塩基との間に
分配し、有機相を蒸発させ、そして単離することによっ
て、単離゛ される。 工程7において、オキサゼピノンおよびチアゼピノンで
ある、工程4において製造されたシアン化合物(■c)
を、好ましくは水素により、ラネーニッケル触媒の存在
下に約60 ’Cにおいて還元する。製造された第一ア
ミノエチルまたはアミノプロピル化合物(n=2または
3)は、普通の手段により好ましくは酸伺加塩として単
離され、とのrθ付加塩は適当な溶媒と水性塩基との間
に分配し次いで乾燥し、有機層を蒸発させることによっ
て遊離塩基に転化することができる。 工程8(反応図V参照)において、第一アミンは反応成
分の選択により第ニアミノてたは第三アミンに転化され
る。この方法は、工程5により得られないn = 3を
有する式lの°第2アミ列りよび第三アミノ化合物への
道筋を提供し−さらに、n=1または2の式lの第ニア
ミノおよび第三アミノ化合物への別の道筋を提供する。 第一アミンとオ、ルムアルデヒドおよびギ酸との反応に
ょるジメチルアミン誘導体の製造は、複素環族アミン、
たとえば、1−ピロリジノ、ピペリジノまたは4−モル
ホリノを与えるシバライドの反応であるような、第三ジ
メチルアミンを製造する普通の方法である。シアノホウ
水素化ナトリウムを用いる別の方法+1− )5F−B
orch et al、 J+Amer−Chem−3
o+、 93.2897 (1971’)  に記載さ
れている方法に従う。トリフルオロアセタミドへの転化
を用いる手111Ji−J−E、Norlander 
et al、 TetrahedronLetters
、 1978 (50)pp 4987−4990 に
記載されている。 工程9において、第一アミンまたは第ニアミノを除外す
る式lの4−ペンジルオキサゼピノンまたはチアゼピノ
ン訪導体(R−ベンジル)は−ナトリウムおよびアンモ
ニアとの反応により対応する4−非置換(n=H)オキ
サゼピノンまたはチアゼピノンへ転化される。 工程10は任意であり1式lの化合物がすでに製薬学的
に許容されうる塩であるかどうか、あるいは他の塩−転
化するかどうか、あるいは遊離塩基を望むかどうか、に
依存する。式1の付加塩から遊離塩基を得るためには、
塩を適当な有機溶媒たとえばクロロホルムと希求性塩基
との間に分配する。有機層を乾燥し、凝縮して遊離塩基
を得、次いで、これを必要に応じて前述の情と反応させ
て所望の塩にする。 前述のように、2−位置にエチル側鎖を有する好ましい
化合物を反応させる好ましい工程は、式Iの化合物のす
べてを製造する一般法の工程1〜6.5.6および10
を含む。メチル側鎖を有する化合物を同じ方法による製
造することができるかぎり−n二1の化合物は好ましい
方法に包含される。好ましい方法のこれらの工程は、n
−1または2でありかつRが水素素以外で、あるという
限定をもつ一般的方法の番号を付した工程に、次のよう
に相当するA−Fと表示されろ。 1 2 3 5 6 F           10 製造1 60−のトルエン中の4.3 g(0,11モル)のナ
トリウムアミドの懸濁液に−19,3,9(0,11モ
ル)の1−ベンジル−6−ピロリジノールを65℃の温
度が維持される速度で加えた。カ・きまぜを室温で6時
間続けた。この混合物に、水浴で温度を20〜60°C
にXイ[持しながら−19,!9(0,1モル)の0−
)ルエンスルホニルクロライドを急速に滴下した。かき
まぜを室温で2.5時間続け、この混合物を一夜を静置
した。トルエンを水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し濃縮した。 他の容器内の50dのジメチルホルムアミド中の5.4
.9(0,1モル)のナトリウムメトキシドの懸濁液に
、75m1のジメチルホルムアミド中の13.6 g(
0,1モル)のサリシルアミトゞを、温度が50℃に維
持される速度で加えた。15分1u1力ききまぜた% 
、、 25 Mのジメチルホルムアミド中の上で製造さ
れたスルホネートを滴下し、この溶液を5時間還流させ
た。この物質を5ooyの酢酸エチルと500−の水と
の間て分配した。酢酸エチルを希塩酸で抽出し、酸を希
水酸化ナトリウムで塩基化し、酢酸エチルで抽出した。 有機層を乾燥し、濃縮し、残留物をイソプロピルエーテ
ル−酢酸エチルから2回結晶化する。生成物の収量は1
2.5.!9(42%)であった。m−p−120,5
−122°C 分析:Cl8H2oN202についての計算値:C,7
2,95:  H,6,80:  N、 9.46実測
値: C,73,23:  H,6,78:  N、 
9.56製造2 2−(1−メチル−6−ビロリシニルオキシ)ベンズア
ミドゞ 1.51の乾燥トルエン中の85.6 g(2,2モル
)のナトリウムアミドニ、2029 (2モル)の1−
メチル−6−ピロリジノールを、50℃の温度を超えな
いように、加えた。次いで、この混合物を70”Cに4
.5時間加熱した。この混合物を冷却t、381g(2
モル)の〇−トルエンスルホニルクロライドを急速に滴
下し、その間温度を水浴で20〜60℃に維持した。こ
の混合物を室温で2.5時間かきまぜ、水洗した。この
トルエン溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残
留物を5[IQTLlのジメチルホルムアミド中゛中に
洛かし、119g(2,2モル)のナトリウムメトキシ
ドおよび274gC2,0モル)のサリシルアミrを1
1のジメチルホルムアミドに加えることにより調製した
反応混合物に加え、この混合物を製造1におげろように
仕上げた。生成物の収吐け、170g(68%)であっ
た。m−p、116−118℃。 分析:Cl2H16N202についての引算値:C,6
5,43:  H,7,32:  N、 12.72実
側値: C,65,28:  H,7,28:  N、
 12.77製造6 2−〔3−(1−ベンジル′)ピロ11ジニルオキシ〕
安息香酸 600 mlのエタノールおよび400 tn13の水
中の20.19(0,52モル)の水酸化す) IJウ
ムの溶液に+ 1509(Q、51モル)の2−[3−
(1−ベンジル)ピロリジニルオキシ〕ベンズアミドを
加え、この混合物を48時間還流下にかぎまぜた。この
混合物を回転蒸発器で半分の体積に濃縮し、残留物を酢
酸エチルで抽出して未反応アミ−を除去した。水層をP
廼し一戸液のp、 f(を壌酸で6.5に調整した。P
液を回転蒸発器で濃縮した。 残留水をイソプロ2ルアルコール中に?容かした。 得られる混合物を濾過し、P液を濃縮した。残留物の8
5.7gは一実質的に表題化合物から構成さJtていた
。 製造4 700m1の乾燥ベンゼン中の68g(0,67モル)
の1−メチル−6−(ピロリジノールおよび74.9(
0,73モル)のトリエチルアミンの冷却した溶液に、
74.?(0,63モル)の塩化メタンスルホニルを滴
下した。室温で45分間かきまぜた後−この混合物を濾
過し−P液を減圧濃縮し、100m1のジメチルホルム
アミド中に溶かした。 他の容器内の75yJのジメチルホルムアミド中の10
.8g(0,45モル)の水素化ナト11ウムの冷却し
た懸濁液に一400aのジメチルホルムアミド中に溶け
た84g(0,45モル)のろ−(ヒドロキシ−2−ナ
フタレンカルボキシアミIfヲ滴下した。上で調製した
スルホネート溶液を滴下しこの反応混合物を16時間か
ぎまぜかつ加熱した。 この冷却した溶液を100ゴの水で希釈し、各回5oo
yのクロロホルムで2回抽出した。クロロホルムを水洗
し、各回500 mlの6N塩酸で2回抽出し1こ。水
性抽出液を50%の水酸化ナトリウムでアルカリ性とし
、各回5QQagのクロロホルムで3回抽出した。硫酸
マグネシウムで乾燥した後、クロロホルムを減圧蒸発さ
せて、27.49(22%)の淡黄色固体を得た。酢酸
エチルから再結晶後+ lJp、=128−130°C
分析二C16H18N202についての計算値:C,7
1,09:  H,6,7CN、 10.36実測値:
 C,70,88:  H,6,68:  N、 10
.67製造5 50m1の水中ニ21.6 g(0,54モル’)の水
酸化す) IJウムの溶液に、74g(0,27モル)
の3−4(1−メチル−3−、Oロリシニル)オキシ〕
−2−ナフタレンカルボキシアミドを加えた。この溶液
を濃塩酸で6.9に調整した。残留する固体を濾過によ
り分離し、P液のpHを6.02に調整した。ろ液な減
圧濃縮し、残留物を200m/!のイソプロピルアルコ
ール中で沸とうさせ、濾過した。 p液を再び減圧濃縮して、69!9(94%)の非晶質
固体を得た。アリコートをインプロパツール中に溶かし
、シュウ酸で処理した。シュウ酸塩をエタノール/水か
ら再結晶化後−m、p、209−212°C 分析:C1□H18N05LLついての計算値:C,6
4,55:  H,5,74:  N、 4.43実測
値: C,63,86:  H,5,68:  N、 
4.37製造6 ナトリウム2−[(1−メチル−6−−ロリジニル)第
50dのジメチルホルムスルホキシP中の6.4.9(
0,13モル)の50%の水酸化ナトリウム(鉱油)の
かきまぜた懸濁液に−6,4g(0,063モル)の1
−メチル−3−ピロリジノールを滴下した。添加の間、
温度は25℃から61℃に上昇した。10分後、50−
のジメチルスルホキシド中の10.!9(0,063モ
ル)の2−クロロニコチン酸の溶液を滴下すると温度は
上昇した。温度が55℃になったとき、それを添加が完
了する間水浴の間欠的使用によりそこに維持した。次い
で55−60℃に1.5時間加熱し、冷却し、濾過した
。濾過ケーキを100m、lの酢酸エチル中に懸濁させ
、濾過した。固体を酢酸エチル−メタノールから再結晶
化した。生成物の収量は一5gであった。m、p−24
0℃(分解)。 分析:C1□H□3bJ203Na、1/6C2H30
□Naニツいての計算値: C,51,62:  H,
5,20:  N、 10.32実測値、 G、 51
.81:  H,5,15:  N、 10.39製造
7 51]Oalの乾燥ベンゼン中の55.!M(0,55
モル)のトリエチルアミンの溶液に、温度を25〜65
℃に維持するような速度で−50,59(0,50モル
)の1−メチル−6−ビロリジニノールを加えた。この
混合物に一20〜50℃の温度を維持しながらなら−5
7,!i’(0,50モル)の塩化メタンスルホニルを
滴下した。室温で1時間かきまぜた後、この混合物を濾
過し、沈殿を250献の熱ベンゼンで洗浄した。ろ液お
よび洗叡を合わせ、減圧濃縮し、残留物を200m1の
ジメチルホルムアミド中に溶かした。 他ノ容器内の100m/のジメチルホルムアミドゞ中の
19.6.!;’(0,41モル)の水素化ナトリウム
の冷却した懸濁液に、200Cの温度を維持するような
速度で、200 mlのりメチルホルムアミド中の70
.417(0,41モル)の4−クロツプ1)シルアミ
ド′の溶液を滴下した。得られる反応混合物に、上で調
製した硫酸塩を加え−この混合物を19時間還流加熱し
た。この反応混合物を冷却IL−171!の水で希釈し
た。希釈した反応混合物を各回ろ00rr、lのクロロ
ホルムで6回抽出した。クロロホルムの抽出液を合わせ
、各回500m1の6N塩へ安で抽出した。合わせた抽
出液を50%の水酸イヒナト1)ラムでアルカリ性とし
、各回500dの酢酸−14ルで6回抽出した。合わせ
た酢酸エチル抽出液を牝酸マグネシウムで乾燥し、減圧
濃縮して、46.5g(45%)のベージュ色の固体を
得た。この固体を酢酸エチルから再結晶化した。m−p
、122−126℃ 実測値: C,56,48:  H,5,96:  N
、 10.84製造8 1000−の乾燥ベンゼン中の101u(10モル)の
1−メチル−3−ピロリジノール、111g(1,1モ
ル)のトリエチルアミンの冷却した溶液に、114.!
9(1,0モル)の塩化メタスルホニルを滴下する。こ
の反応混合物を室温で1時間かきまぜ、濾過する。炉液
を減圧濃縮し、100Tnlのジメチルホルムアミド“
中に溶かす。 仙の容器内の1QQmJジメチルホルムアミド中の30
g(0,66モル)の水素化す) IJウムの冷却した
懸濁液に、75gmlのジメチルホルムアミド中中に溶
けた5−プロモサリシルアミ)’(137,9−0,6
3モル)を滴下した。上で調製したシルホネートを滴下
し、この反応混合物を18時間還流させた。冷却した溶
液を10007rLlの水で希釈し、各回500ゴのク
ロロホルムで6回抽出した。 クロロホルムの抽出液を水洗し、各回500−のろN塩
酸で4回抽出した。水層を50%の水ば化ナトリウムで
アルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。クロロホル
ムの抽出液を水洗し一価酸マグネシウムで乾燥し、減圧
蒸発させると、52g(28%)の黄色固体が得られた
。固体を酢酸エチル/クロロホルムから再結晶化した。 +n−p。 160−162℃ 分析:C02H1,N2Br0□ニツイての計算値: 
C,48,18:  H,5,05:  N、 9.5
6実測値: G、 48.02:  H,5,01: 
 N、 9.22製造9 50プのジメチルホルムアミド中の2,4I(0,41
モル)の水素化ナトリウムの冷却した懸濁液に、温度が
20℃を超えないような速度で。 17、!i’(0,1モル)の510ロサシルアミドヲ
滴下した。サリシルアミドの添加の完了後−50rJの
ジメチルホルムアミド中に溶ケた16.7g(0,1モ
ル)の3−7’ロモー1−メチルピロリジンを滴下する
。この反応混合物を19時間還流加熱した。冷却した溶
液を2501rLlの水で希釈し一各回250m71!
のクロロホルムで2回抽出した。クロロホルムを各回5
QQ+++lの6N塩酸で6回抽出した。水性抽出液を
50%の水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸エチ
ルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、酢酸エチル
を減圧蒸発させると、6.9(23%)の生成物がベー
ジュ色固体として得られる。この固体を酢酸エチルから
再結晶化した。m、p、 126−128℃分析:C2
4H3゜Iq4C1゜05についての計算値: C,5
4,65:  H,6,11:  N、 10.62実
測値: G、 54.87:  H,6,12:  N
、 10.69250yni!のジメチルスルホキシド
ゝ中の1189(0,66モル)の1−ヒドロキシ−2
−ナフタレンカルボキシアミドの溶液を、25Mのジメ
チルスルホキシド中の27.6IC0,62モル)の5
0%水素化ナトリウム(鉱油)に滴下した。反応は発熱
性であり、そして温度は60’C[上昇した。 他の容器内で、79IC0,69モル)のメタンスルホ
ニルクロライドを、水浴で冷却しながら、500 ml
の乾燥ベンゼン中の69.7.9 (0,69モル)の
1−メチル−6−ピロリジノールおよび77g(0,7
6モル)のトリエチルアミンの溶液に滴下した。この反
応混合物を15分間かきまぜ沖過した。沖過ケーキを5
00m1のベンゼンで洗浄し、ベンゼンろ液を合わせ一
回転蒸発器で約200TLi!に濃縮した。残留物を、
1−ヒトゝロキシー2−ナフヂレンカルポキシアミト9
のナトリウム塩を含有する上で調製したジメチルスルホ
キシドゝ溶液へ75℃でかきまぜながら滴下した。温度
を75°Cに18時間外部加熱しながら維持した。生ず
る溶液を冷却し、等体積の水を加えた。この混廿物をク
ロロホルムで6回抽出した。洗液を合わせ、濃縮した。 残留物を酢酸エチルと希塩酸との間に分配した。酢酸エ
チル洗液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥した。残留物
を酢酸エチル−インオクタンから結晶化した。固体の収
@は−55,!9(62%)であった。一部分を酢酸エ
チル−イソオクタンから再結晶化した。m、n−122
−129℃分析:C06H18N20゜についての計算
値: C,71,11:H,6,7CN、 10.36
実測値: G、 70.96二 H,6,71:  N
、 10.311500a/の乾燥ベンゼン中の15 
tg(1,5モル)の1−メチル−3−ピロリジノール
および166’9(1,6モル)のトリエチルアミンの
溶液に−171g(1,5モル)の塩化メタンスルホニ
ルを冷却しながら加えた。この反応混合物を室温で1時
間かきまぜ、濾過した。P液を減圧a縮して、オレンジ
色油を得た。 他の容器内で、150dのジメチルホルムアミド中の5
0%水素化ナトリウム/鉱油(72g:1.5モル)の
懸濁液に、上で調製したスルホネートおよび600ゴの
ジメチルホルムアミド8中に溶けた1395’(0,9
3モル)の5−メトギシサリシルアミドを冷却しながら
滴下した。この反応混合物を14時間還流加熱した。冷
却後、反応混合物を1000m/!の水で希沢し、各回
700m1のクロロホルムで6回抽出した。合わせたク
ロロホルムの抽出液を水で3回洗浄し、各回5007d
の6N塩酸で3回抽出した。水層なアルカリ性とじ一ク
ロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出液を水で6回
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸発して粘稠
なかつ色油を得た。この物質を真空蒸留して粘稠油が得
られ、これをクロロホルム中に溶かし、酸中で抽出し、
アルカリ性とし、再びクロロホルム中に抽出した。溶媒
を蒸発すると暗かっ色油が得られ、これは減圧下に固化
した。 酢酸エチルから3回再結晶化して10.9の白色結晶(
4%)を得た。m、p、85−87℃分析=C□3H□
8N203についての計算値: C,62,38:  
H,7,25:  N、 11.19実測値: G、6
2.47:  H,7,26二 N、11.2055d
の乾燥ジメチルホルムアミドゝ中の55g(,0,55
モル)の1−メチル−6−ピロリジノールの溶液を=3
00dのジメチルホルムアミド9中022g(0,58
モル)の60%水素化ナトリウム/40%鉱油の懸濁液
に滴下した。この混合物を室温で1時間かきまぜ−そし
て2ooyのジメチルホルムアミド8中の717(0,
53モル)ノロ−クロロ−4−シアノピリジンをろ0−
400Gの温度を維持するように冷却しながら滴下した
。この溶液を6時間かきまぜ、そして等体積の水を加え
た。この溶液を希塩酸で酸性とし、イソプロピルエーテ
ルで抽出した。水層を水酸化ナトリウムで塩基性とし、
クロロホルムで5回抽出した。抽出液を合わせ、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を400−のイソ
プロピルアルコールおよび40m1!の水中の509の
ギ酸で処理した。 生ずる結晶(51g:2g%)を集めた。2gの試料を
メチルイソブチルケトンから再結晶化した。 生成物の収量は1.5gであった。m−o−172−1
74℃ 分析=C19H2、N30.についての計算値: C,
52,42:  H,4,86:  N、 9.65実
測値: C,52,40:  H,4,90:  N、
 9.68製造1ろ 150rrLlのりooホルム中の29g(0,11モ
ル)の1−[(1−メチルピロリジニル)オキシ−2−
ナフクレンカルボキシアミトゝおよび38u(0,62
モル)の塩化チオニルの溶液を、6時間加熱還流させた
。この溶液を水中に注ぎ、水酸化ナトリウムで塩基性と
した。クロロホルム層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮した。残留物を熱イソオクタン中に溶かした。 この溶液を木炭で処理し、濾過し5濃縮した。残留物を
イソプロピルアルコール中に溶かし、シュウ酸を加えた
。 沈殿をイソプロピルアルコール−水混合物から再結晶化
した。生成物の収量は、11.5.!9(31%)であ
った。m−p−176−184°C分析:C□8H□8
N20.についての計算値:C,63,15:   H
,5,ろ0:N、8.18実測値: C,63,00:
  H,5,29:  N、 8.156.5−ジョウ
トゝ−メチルサリシレート11の無水メタ/−ルに、1
50j7 (0,39モル)の6,5−ジョウドサリチ
ル酸を加えた。塩化水素をこの反応混合物にかきまぜな
がら泡立てて通人し、3時間還流させた。反応混合物は
くもり急に大きい体積の白色結晶が沈殿した。この混合
物を濾過し一乾燥後、136.9 (83%)の生成物
が得られた。m、p、198−202°Cドライス/ア
セトンで冷却したステンレス鋼ボンベに、過剰のアンモ
ニア、、3.5−ショート8メチルサリシレートおよび
触媒量の水素化す) IJウムを供給した。このボンベ
を密閉し一室温で16時間振とうした。再び冷却し、ボ
ンベの内容物を注ぎ出し、アンモニアを室温で蒸発させ
た。生成物は190−195℃(分解)で溶融した。質
量分析により。表題化合物の分子量が確証された。 製造16 ニル)オキシ]ベンズ ミご 製造20手順に従い、サリシルアミトゝの代わりに2−
ヒトゝロキシー6,5−ジョウドベンズアミドを使用し
、表題化合物を製造する。 製造乙の手順に従うが、1−メチル−6−ピロリジノー
ルの代わりに1−メチル−6−アゼチジノールを使用す
ると1表題化合物が製造される。 製造6におけるように、4−クロロピリジンをジイソプ
ロピルリチウムアミドおよび二酸化炭素と反応させてろ
一カルボキシー4−クロロピリジンのリチウム塩を生成
させ1次いでこれを1−メチル−6−ピロリジノールと
反応させる。 製造19 5−r(1−メチル−6−ピロリジニル)オキシ〕−2
−ピリジンカルボニトリルフマレート製造12における
ように−2−カルボギシアミ1 )’−3−ヒじロギシビリジンなφ−P−0 と反応l させて2−シアノ−6−クロロぎりジンを生成させ、次
いでこれを1−メチル−ろ−ぎロリジノールと反応させ
て、表題化合物な生成させろ。 700 rneの乾燥ベンゼン中の11J19(1モル
)の1−メチル−6−ビロリジノールオ6よび100g
(1,1モル)のトリエチルアミンの溶液に−115g
(1モル)のメタンスルホニルクロライドを、かきまぜ
かつ水浴で重加しながら、滴下した。生ずる混合物を0
.5時間かきまぜ一炉溝した。 ろ液を回転蒸発器で濃縮して、過熱が起こらないように
注意しながら、約200m/にした。残留物を約150
a/!のエタノールに溶かした。 別の容器内で、25.69(1,1モル)のナトリウム
を800m7?の200プルーフのエタノールに窒素ガ
スのスウイープのもとに溶かした。溶解の完結後、8ろ
、6.9(1,1モル)のチオール酢酸をゆっくり加え
、生ずる溶液をさらに10分間かきまぜた。メタンスル
ホネートの上で調製したエタノール溶液を加え、生ずる
溶液を60℃に20時間加熱した。この混合物を25℃
に冷却し、沖過し一戸液を回転蒸発器で濃縮し1こ。残
留物をインプロピルエーテル中に溶かし、混合物を沖過
して少量の固体を除去した。炉液を濃縮し、残留物を蒸
留すると、70gの遊離基の表題エステルが得られた。 b、p−95−105/ 15mi。 この遊離塩基の7gの部分をイソプロピルアルコール中
の4gの7ユウ酸で処理し、得られた塩乞イソプロピル
アルコールから再結晶化して、8.4gの表題生成物を
得た。m−p、108−111℃製造21 1−メチル−3−ピロリジンチオールシュウ酸塩200
1rLlの無水メタノール中の62,9(0,39モル
)の1−メチル−6−ピロリジンチオールアセテート(
エステル)を2朋の球のナトリウムで処理し、生ずる溶
液を1気圧で100℃のポット温度に蒸留した。真空を
加え、圧力を1001mにゆっくり低下させた。残留物
を160℃のポット温度に蒸留して、沸点95−100
℃/100朋の25.9(56%)の蒸留物が得られ、
これは表題化合物の遊離塩基であった。4gの試料をイ
ソプロピルアルコール中でシュウ酸で処理した。これに
より5,5gのシュウ酸塩が得られ7Cc Jll、p
。 80−82℃ すべて60℃に加熱しかつ窒素のガス流を用いて、80
0ゴの乾燥ジメチルホルムアミドゞ中の80g(2モル
)の60%水素化ナトリウム(鉱油中)のかきまぜた懸
濁液に、60〜67℃の温度を維持する速度で、600
−のジメチルホルムアミド中の150.0.9(1モル
)の2−クロロニコチン酸および117g(1モル)の
1−メチル−3−ピロリジンチオールの溶液をゆっくり
滴下した。この混合物を65°Cに6時間加熱し一室温
において一夜静置し、次いで濾過した。集めた固体を1
1のイソプロピルアルコール中1c Wlj濁させpH
6,2に到達するまで、塩化水素をIfi燭液中に泡立
てて通人した。固体を21の水中に溶かし。 イソプロピルエーテルで抽出した。pHを6.0に調整
し、この溶液を800−の体積に濃縮し、冷蔵庫に入れ
た。得られる固体(85g)を沖過により集め、これは
約85%の表題化合物と15%の塩化ナトリウムから成
る混合物であつ1こ。この試料の部分をエタノールから
1回−そしてインプロパノ−ルー水から2回結晶化させ
た。再結晶化させた生成物は、約225℃で分解した。 4、QQmlの乾燥ジメチルホルムアミド中の105、
!9(0,68モル)の1−シクロヘキシル−6−アゼ
チジノールおよび106M(0,68モル)の2−クロ
ロニコチン酸の溶液を、60℃の400 vti!の乾
燥ジメチルホルムアミl−中に懸濁さぜた52g(1,
65モル)の60%水累化ナトリウム/鉱油へ急速に滴
下した。60°Cで2時間かきまぜた後−この混合物を
濾過した。フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、8
0℃/ 2 malで乾燥して1717(86%)の粗
製表題化合物な得fこ。 800廐の水中の5C9(1,35モル)の水酸化ナト
リウムに148.9(0,67モル)の2=〔(1−メ
チル−6−ピロリジニル)オキシ〕ゝンズアミト″欠加
え、この混合物を18時間還流させた。pHを塩酸で7
に調整し、溶液を濾過し−m縮した。残留物w4o[1
m/!のインプロパツールとともに沸とうさせ、濾過し
た。炉液′(!−濃縮し。 残留物(結晶化した)を300ゴの塩化チオニルととも
に0.5時間還流させ、真空濃縮した。残留物を300
 mlのクロロホルム中に溶かし、溶媒を沸とう除去し
た。残留物ケクロロホルム中に再溶解し一150m1の
トリエチルアミンを加え、この混合物を1時間還屏させ
た。溶液を真空濃縮し。 残留物”r40Q−の酢酸エチル、400ゴのイソプロ
ピルエーテルおよび500−の希塩酸の間に分配した。 有機層を水で2回、着水1ソ化ナトリウムで1回洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をインプ
ロパノ−ルー水から結晶化し7た。生成物の収量は−7
5(47%)であった。 m−p、97−1076C 分析二01゜H14NO2C1についての計算値: C
,60,13:  H,5,89二 N、 5.84実
測値: C,60,35:  H,5,91:  N、
 5.6585.7,9(0,29モル)の2−[(1
−ベンジル−3−ピロリジニル)オギシ〕安息香酸に一
15Qm/!の塩化チオニルを加えたつこの溶液な15
分間静置し1次いで60分間還流させ、真空濃縮した。 残留物乞500m1のクロロホルム中に溶かし、101
.!?(1モル)のトリエチルアミン父かきまぜながら
ゆっくり加えに0この溶液を1時間還流させ、真空濃縮
した。残留物を50%の酢酸エチル−50%のイソゾロ
ビルエーテルおよび希酸の間に分配した。有機層を希水
酸化ナトリウムで洗浄し、濃縮した。残θ物をイソプロ
ピルエーテル−酢酸エチルから5回結晶化した。生成物
の収量は−23,8g(26%)であった。 m−p−145,0−147°C 分析:Cl8H□8NO□C1についての計算値: C
,68,46:  H,5,74:  N、 4.44
実測値: C,68,47:  H,5,89:  N
、 4.32H)−オン 500 rllの水中の21.6.9([]、54モル
)の水酸化ナトリウムの溶液に、74g(0,27モル
)の6−〔i−メチル−6−ゾロリジニル)オキシ]−
2−ナフタレンカルボキシアミド″ヲ加え、この混合物
を16時間還流加熱した。pHを濃塩酸で6.8に調整
し、この溶液を濾過し、濃縮した。残留物を20Mのイ
ソプロゾルアルコールとトモに沸とうさせ、濾過した。 炉液な減圧濃縮し、残留物をクロロホルム中に溶かした
。塩化チオニル(599,0,50モル)を加え1反応
混合物を4時間還流加熱した。冷却後、67g(0,6
7モル)のトリエチルアミンを滴下した。この混合物を
順番に、3N塩酸で2回、水で2回、10%水酸化ナト
リウムで2回、水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。クロロホルムを減圧蒸発させると、44g(5
8%)の粘稠な暗かっ色釉が得られた。この物質を高圧
クロマトグラフィー(50150酢酸エチル/ヘキサン
)により精製し、イソプロピルアルコールから再結晶化
してかっ色結晶を得た。m−p、=101−102℃分
析: C16H,6NGIO2についての計算値: C
,66,32= )T、 5.57:  N、 4.8
3実測値: C,66,19:  H,5,1153:
  N、 4.7711のクロロホルム中の150.9
(0,61モル)のナトリウム2〔(1−メチル−6−
ピロリジニル)オキシ〕−6−ビリジンカルポギシレー
トの懸濁液に、塩化水素ガスを泡立てて通人して−pH
6とした。このかきまぜた混合物Vr−350,9(1
,34モル)のトリフェニルホスフィンおよび350g
(2,3モル)の四塩化炭素を加え、生ずるくもった溶
液を1.5時間還流下に加熱した。約100 Illの
エタノールを加え、熱を除去した。この溶液を冷却しな
がら1時間かきまぜ、200dのイソオクタンを加えた
。この溶液を合計800m1の希塩酸で4回抽出した。 酸性抽出液を合わせ水酸化ナトリウムで塩基性とし、ク
ロロホルムで抽出した。クロロホルム層を分離し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を各5QQml
のイソプロパツールとイソプロピルエーテルとの混合物
中に溶かし、エーテル性塩化水素で酸性とした。生ずる
結晶は82# (49%)であった。一部分ヲイソプロ
ピルアルコールから再結晶イヒしに0m、p、149−
153℃ 分析二C1□H14N20□C1□についての計算値:
 C,47,67:  H,5,09:  N、 10
.11実測値: C,47,57:  礼5.18: 
 N、 10.00−オン 150−の水中の10.4.!9(0,26モル)の水
酸化ナトリウムの溶液に3I7(0,13モル)の4−
クロロ−2−r(1−メチル−6−ピロ1ノジニル)オ
キシ〕ベンズアミドを加え、この混合物を24時間還流
加熱し、た。反応混合物!濃塩酸でpH6に調整し一濾
過し、P液を濃縮した。 残留物71oom/のイノプ
ロピルアルコールとともに沸とうさせ、この混合物を濾
過し友。炉液な濃縮シ、98g(0,83モル)の塩化
チオニルとともに1時間還陣加熱した。過剰の塩化チオ
ニルを減圧蒸発した。残留物を70プのクロロホルム中
に溶かし、溶媒を減圧蒸発させた。残留物す75dのク
ロロホルム中に再溶解し、4[1mA(7))IJエチ
ルアミンを徐々に加えた。この混合物を1時間還流加熱
したり溶媒を減圧蒸発させて、暗かっ色固体を得た。こ
の固体を酢酸エチル中に溶かし、生ずる溶液を200−
の水で2回、250−の20%水酸化す) IJウムで
2回洗浄した。有機層夕硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
濃縮して、21g(59%)の暗かっ色固体l得fこ。 固体をイソプロピルアルコールから再結晶化して、表題
化合物を得た。m−p−85−87℃ 分析:C□2H13NC1□0□についての計算値: 
C,52,57:  H,4,78:  N、 a11
実測値: C,52,57:  H,4,77:  N
、 5.04二!ヱ 200dの水中の9.69 (0,24モル)の水酸化
ナトリウムの溶液に、37g(0,12モル)σ〕5−
ブロモー2−r(1−メチル−6−ピロリジニル)オキ
シ〕ベンズアミ)′を加え、こノ混合物乞6.7のpH
に濃塩酸溶液で調整した。この溶液減圧濃縮し、残留物
’&253mAのイソプロピルアルコール中で1時間沸
とうさせた。この混合物7濾過し、炉液を濃縮した。残
留物シクロロホルム中に溶かし、この溶液に28.3g
(0,24モル)の塩化チオニルを加えた。この混合物
を0.5時間加熱還流し、水浴で15℃に冷却した。こ
の混合物に26.611(0,26モル)のトリエチル
アミンケ、温度が25℃を超えないような速度で加えた
。 この反応混合物を室温で1時間かきまぜ1次いで連続的
に6N塩酸、15%水性水酸化ナトリウムおよび水で洗
浄した。このクロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥し
、減圧濃縮すると、26g(60%)のかっ色固体が得
られた。この固体の一部分を酢酸エチル−イソプロぎル
エーテルから再結晶化した。m−p、92−94°C分
析: C1゜H,3NBrC102にツい”’()計算
値: C,45,24:  H,4,11:  N、 
4.40実測値: G、45.6に H,4,17: 
 1丸4.42ニオイ 500TfLlノ氷酢酸中ノl 135 (Q、44モ
+tz)の5−クロロ−2−[(1−メチル−6−ピロ
リジニル)オキシ〕ベンズアミドの溶液に塩化水素を泡
立てて15分間通人させ、その間反応混合物を水浴中で
冷却した。次いでブチルニトライト(142g、1.6
8モル)を一度に加え−この反応混合物を室温で16時
間かきまぜ、さらに6時間速流加熱した。酢酸を減圧蒸
発させ、テトラクロロエタン乞残留物に2回加え、蒸発
させに。 残領物ケクロロホルム中に溶かし、166g(1,38
モル)の塩化チオニルを加え、22時間還流加熱した。 反応混合物を水浴で冷却し、152g(1,5モル)の
トリエチルアミン乞、温度カ25〜60℃に保持される
ような速度で1滴下した。反応混合物’に200dのク
ロロホルムで希釈し一連続的に6N塩酸、水、1o%の
水酸化ナトリウムおよび水で洗浄した。クロロホルムを
減圧蒸発させて40gの黒いタール様残留物を得た(6
6%) この残留物のアリコートヲシリカゲルのカラムで精製し
、溶離剤として酢酸エチル乞使用した。 イソプロピルアルコールから再結晶化すると、ベージュ
色固体が得られた。nn、p、1[1l−IQ3°C分
析:C1゜H13NC1゜0□についての計算値: C
,52,57:  H,4,78:  N、 5.11
実測値: C,52,63:  に4.83:  N、
 5.05H)−オン 40Mの酢酸中のEL9(0,03モル)の1−〔(1
−メチル−6−ピロリジニル)オギシ〕−2−ナフタレ
ンカルボキシアミドの溶液に、塩化水素ガスを約2分間
泡立てて通人した。この溶液を水浴で冷却し、6.1.
9 (0,06モル)のn−ブチルニトライトヲ、液体
の表面より下に12〜15℃でゆっくり加えた(10分
を要した)。この溶液を25℃で18時間かきまぜ、水
蒸気浴で6時間加熱した。この溶液を回転蒸発器で濃縮
した。 残留物を60m1!の1.1.2.2−テトラクロロエ
チレン中に溶かし、これを回転蒸発器で0.5 mm 
/水蒸気温度において除去した。 残留物ヲ75m7’のクロロホルム中に浴かし、7.9
(0,06モル)の塩化チオニルで処理し一12時間還
流させた。溶液を水(試験した酸性)で抽出し−次いで
希水酸化ナトリウムで抽出し一4A酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮した。残留物なイソプロピルエーテル−酢酸メ
チルから2回結晶化させた。生成物の収量は−3,2,
9(37%)であった。 m、p、109−111°C 分析:C16H16NO□C1についての計算値: C
,66,32:  H,5,57:  N、 4.84
実測値: C,66,15:  H,5,56:  N
、 4−76(4H)−オン 500dの水中の19.2g(0,48モル)の水酸化
ナトリウムの溶液に、60.9(0,24モル)の5−
メトキシ−2−r(1−メチル−6−ピロリジニル)オ
ギシ〕−ベンズアミトヲ加え−この混合物を24時間還
流加熱した。反応混合物乞冷却し、pHを潰塩酸で6.
8に調整した。この混合物乞イソプロピルアルコール中
で1時間沸とうさせた。混合物tP遇し−ろ液を濃縮し
た。残留物’a?500mJのクロロホルム中に溶かし
、この溶液に114g(0,96モル)の塩化チオニル
を加えた。この混合物を48時間還流加熱し1次いで氷
/アセトン浴で冷却しに0この混合物vC979(0,
96モル)のトリエチルアミン乞一温度が25℃を超え
ないような速度で、滴下した9この反応溶液を順番に水
−3N塩酸溶液−水、15%水性水酸イヒナトリウムお
よび水で洗浄し、最後に硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧蒸発させた後、黒色固体が得られた。この固
体をシリカゲルのカラムで精製し、溶離剤として酢酸エ
チルを用いて、単離すると15.9 (23%)のベー
ジュ色生成物が得られた。m−p、98−100’C分
析二C□3H16Nclo3ニツいテノ計算値: 0.
57.89:  H,5,98:  N、 5.19実
測値二G、 57.53:  H,6,00:  N、
 5.1618、!M (0,084モル)の五硫化リ
ンおよび18.5gの硫化カリウムの混合物を一緒に粉
砕し乾燥トルエン中のID09(0,417モル)の2
−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−4−メチ
ル−1,4−ペンゾキサゼピン−5(4H)−オンの溶
液に加え、この混合物Y24時間還流する。ろ液を濃縮
し、クロロホルムと希水酸化ナトリウムとの間で分配し
た。クロロホルム層を濃縮し、残留物ンエタノールから
数回結晶化しk・生成物の収量は55.!9(52%)
であった。m−’p 。 105−108°C 分析=01゜H□4NSOC1についての計算値: C
,5<5.35:  H,5,52:  N 5.48
  S、 12.54実測値: C,56,55:  
H,5,47:  N、 5.49二S、 12.55
H)−チオン 1500石のクロロホルム中の599(0,25モル)
の2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−4−
メチルビリドr3.2−f)(1,4:)オキゼピン−
5(4H”+−オン塩酸塩の溶液に。 4.15.!9(0,19モル)の五硫化リンを加え、
この混合物?:濾過し一戸液を希水酸化ナトリウムで抽
出した。クロロホルム層を濃縮し、残留物を250−の
沸とうイソゾロビルアルコール中に溶解する。冷却する
と一28!;i(44%)の黄色固体が沈殿した。一部
分欠インプロビルアルコールから再結晶化した。m、p
−134−136℃分析:C1□H13N2CIO3に
ついての計算値: C,51,46:  H,5,10
:  N、 10.81実測値: C,51,35: 
 )1.5.21 :  N、 10.72150m1
のiJ燥トルエン中の16.6.q(o、06モル)の
2− (2−クロロエチル)−6,3−ジヒドロ−4−
メチルナフト[2,3−f)ri、4Dオキサゼピン−
5(4H)−オンの溶液tて、−緒に粉砕しである8、
6gC0,045モル)の五硫化リンと8.6gの硫化
カリウムとの混合物を加えた□この反応混合物をかきま
ぜ、24時間還流加熱した・この混合物を熱時沖過し−
P*ン減圧濃縮した。黄色固体6.5f/(55%)が
得られ、これをエタノールから再結晶化した。m、p、
166−168°C 分析:C16F(16Nc1osニツいテノ計算値: 
C,62,B4二 に5.27:  N、 4.58実
測値: C,62,29:  H,5,48:  N、
 4.47−チオン 400m7!の乾燥トルエン中の43g(0,16モル
)の8−クロロ−2−(2−クロロエチル)−2・6−
シヒドロー4−メチル−1,4−−yンゾキサゼビンー
5(4H)−オンの溶液に、−緒に粉砕しである23.
!9’(0,12モル)の五硫化リンと23、!9の硫
化カリウムとの混合物を加えに0この反応混合物′?:
24時間かきまぜながら加熱還流した。この混合物を熱
時濾過し、Ptj、ケ減圧濃縮して25.5g(55%
)のオレンジ色釉が得られ−これは室温で放置すると固
化した。この固体をエタノールから再結晶化した。m、
p、 105−106°C分析=C1□H13NC12
0SKついての計算値: C,49,66二 H,4,
52:  N、 4.83実測値: C,49,63:
  H,4,53:  N、 4.75中間体14 一千オン 150成の乾燥トルエン中の11.0 g(0,035
モル)Q)7−プロモー2−(2−クロロエチル)−2
,3−’)ヒドロ−4−メチルーペンゾギサゼヒ0ンー
5(4)()−オンの溶液に、−緒に粉砕しである1ろ
、4.!9([1,07モル)の近値化リンと16.4
〃の硫化カリウムとの混合物を加えた。この反応混合物
を窒素の雰囲気中で5時間還流加熱した。 この混合物を熱時濾過し、炉液ン減圧濃縮した。 残留物ゲクロロホルム中に浴かした。クロロホルム溶液
ン着水性水畝化ナトリウムで2回洗浄し。 硫酸マグネシウムで乾燥し一戴圧濃縮して、・8.59
<72o’o)の黄色固体ケ得た。この固体をエタノー
ルから再結晶化した。m、p−118−120′G分析
: C1□H13NBrC10Sについての計1f値:
C,43,07:  H,3,92:  N、 4.1
8災測値:C946,08:  H,3,88:  N
、 4.12中間体15 一チオン 955gの近値化リンと9.5 gの硫化カリウムとの
混合物を一緒に粉砕しJQQmAの乾燥トルエン中の2
0.2.9(0,07モル)の2−(2−クロロエチル
)−2,3−ジヒドロ−4−メチルナフ)[2,1−f
’ll[1,4)オキサゼピン−5(4H)−オンの溶
液に加えた。この混合物をかきまぜ、7時間加熱還流し
た。この熱反応混合物火濾過し生成物ケ冷却したろ液か
ら結晶化させた。クロロホルムから再結晶化後+ 18
9(84%)の黄色結晶が得られた。m、p−167−
170℃分析:C06H16NC10Sについての計算
値: C,62,84:  H,5,27:  N、 
4.58実測値: G、 62.85:  H,5,2
0:  N、 4.55メチルピリド[4,3−f)r
l、4〕−オキサゼピン−5(4H)−オンJ4酸塩 3−[(1−メチル−6−ピリジニル)オキシ]−4−
ヒII シンヵルボニトリルフマレー)[1二2〕の4
9g(0,11モル)の試料を、クロロホルムと飽和炭
酸カリウム溶液との間に分配した。 水層をクロロホルムで2回抽出した。すべてのクロロホ
ルム抽出液を合わせ、乾燥し、濃縮した。 残留物に125m1のt−ブタノール中に溶かし。 34.9(0,6モル)の水酸化カリウムのベレットに
加えた。この混合物を88時間室温でかきまぜ次イテ1
5 QmA!のトルエンで希釈した。この混合物を濾過
し、ろ液乞濃縮した。残留物をクロロホルム中に溶かし
、その間冷却し、pHを塩化水素ガスで6.0に調整し
た。生ずる混合物を濃縮し。 400 mlの乾燥トルエンを残留物に加えた。トルエ
ンケ回転蒸発器(水蒸気の熱/減圧)で除去して水を除
去した。残留物Y400m/!のクロロホルム中に洛か
し、66gのトリフェニルホスフィン乞70.9の四塩
化炭素を加えた。この溶液を2時間還流し、イ也の30
.9のトリフェニルホスフィンを加えた。さらに1時間
還流させた後、70gの追加の四塩化炭素および63.
9の追加のトリフェニルホスフィンを加え、還流乞4時
間続けた。この溶液を希水酸化ナトリウムで抽出し−次
いで濃縮した。残留物をトルエンと希塙酸との間に分配
した。トルエン層を5回希塩酸で6回抽出した。 酸抽出液を合わせ、水酸化ナトリウムで塩基化しクロロ
ホルムで抽出し友。クロロホルム層ヲ硫酸ナトリウムで
乾燥し、濃縮した。残留物をシ11カゲルの7x25C
mOカラムでクロマトグラフに付し、アセトンの液相乞
用いた。蒸発後、単離され定表題化合物の遊離塩基は−
5,8g120%)であった。イソプロピルアルコール
中に播けた遊離塩基の一部分に、エーテル性塩化水素お
よびイソプロピルエーテルを加えた。生ずる結晶を集め
。 乾燥した。m−p、 188−190℃分析:C1□H
14N202C12についての計算値: G、 47.
67:  H,5,09:  N、 1o、11実測値
: G、 48.33:  H,5,22:  N、 
9.732−(2−クロロエチル)−2,ろ−ジヒドロ
−4−メーオン塩酸塩 中間体40手j順において、等モル量:のナトリウム4
[(1−メチル−6−ピロリジニル)オキシツー6−ピ
リジンカルボキシレートを2〔(1−メチル−6−ピロ
リジニル)オキシ〕−6−ピリジンカルボン酸の代わり
に使用し、表題化合物を得たつ 中間体160手順において−3−[(1−メチル−3−
ピロリジニル)オキシ〕−2−ヒII ジンカルボニト
リルフマレートY3−4(1−メチA・−6−ピロリジ
ニル)オキシ〕−4−ヒ0リジンカルボニトリルフマレ
ートの代わりに使用すると、表題化合物が得られる。 7−クロロ−2−(2−クロロエチル)−2,ろ−ジH
)−チオン 2007dのトルエン中の20.9(0,07モル)の
7−クロロ−2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒ
ドロ−4−メチル−1,4−ペンゾギサゼピン−5(4
H)−オンの溶液に、−緒に粉砕しである9、55g(
0,05モル)の近値化リンと95gの硫化カリウムと
の混合物を加え1こ。この反応混合物”K濾過し、ろ液
を減圧濃縮して、黄色固体な得た。無水エタノールから
再結晶化すると、12.5.9’(68%)の生成物が
得られた。 m、p−102−104℃ 分析:C□2H13NC120Svcツイての計算値:
 G、 49.66:  )′1,4.52:  N、
 4.83実測値: C,49,62:  H,4,5
5:  N、 4.76H)−オン 中間体10手順において、6.5−ジョウド−2−〔(
1−メチル−3−に’口11ジニル)オキシ〕−ベンズ
アミド乞2−r(1−メチル−6−ピロリジニル)オキ
シ〕ベンズアミド9の代わりに使用すると1表題化合物
が製造されろ。 塩酸塩 中間体4の手順において1等モル量のナトリウム2−[
(1−メチル−6−アゼチジニル)オキシ〕−6−ビリ
ジンカルポキシレートナトリウムアセテートンナトリウ
ム2−[(1−メチル−3−ピロリジニル)オキン〕−
6−ピリジンカルボキシレートの代わりに使用すると、
表題化合物が得られた。 100ゴの乾燥トルエン中の5.9(0,021モル)
の2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒト90−4
−メチルピリド[4,3−fl [1,4’]−オギサ
ゼビンー5(4H)−オンおよび5.1g(0,012
6モル)の2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1
,3,2,4−シチオジホスフエタンの溶液を、2.5
時間還流下にかきまぜる。この溶液を冷却し1重炭酸ナ
トリウムで6回抽出した。トルエン層を硫酸す) IJ
ウムで乾燥し、a縮した。残留物をクロマトグラフィー
(高圧液体クロマトグラフ)に付し、シリカゲルのカラ
ムを用い、酢酸エチルの液相を用いた。生成物ケ含有す
るフラクションを蒸発により濃縮し、エチルアルコール
から残留物を結晶化すると、0..6 y < 11%
)の表題化合物が得られた。 200ゴのクロロホルム中の10.3.!@(0,04
モル)の2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ
−7−メドギシー4−メチルー1,4−ペンゾキサゼヒ
0ンー5(4H”)−オンの溶液に、−緒に粉砕しであ
る5、79 (0,03モル)の近値化リンと5.7g
の硫化力11ウムとの混合物を加えた。この反応混合物
ケかきまぜ、窒素雰囲気のもとに5時間加熱した。この
混合物を熱時濾過し−ろ液を減圧の縮した。残留物はオ
レンジ色の固体でありこれをエタノールから再結晶する
と、7.4E/(65%)の生成物が得られた。m、p
、98−100℃分析:C工、H工。NC102Sにつ
いての計算値: C,54,64:  H,5,65:
  N、 4.90実測[直: C,54,57:  
H,5,67:  N、 4.85中間体24 中間体2の手順において1等モル量の次の反応成分”i
 2−(1−ベンジル−6−ピロjl シニルオキシ)
安息香酸の代わりに使用した: 2−4’(i−シクロヘキシル−6−ピロl)ジニル)
オキシ〕安息香酸。 2−r (1−エチル−6−−ロ+1ジニル)オキシ〕
安息香酸、 24(1−イソプロピル−6−ピロリジニル)オキシ〕
安息香酸。 2−[(1−(4−クロロベンジル)−6−ピロリジニ
ル〕オキシ〕安息香酸。 2−[[’、 −(4−メチルベンジル)−6−ビロリ
ジニル〕オキシ〕安息香酸。 2−CC1−(3,5−ジメトキシ−;ンジル)−6−
ピロリジニル〕オキシ〕安息香酸。 2− 〔C1−() +7フルオロメチルにンジル)−
6−ビロリジニル〕オキシ〕安息香酸、および2−4(
1−(4−ニトロベンジル)−ろ−ヒ0口1)ジニル〕
オキシ〕安息香酸、そして 次の生成物が得られる: α)2−(2−クロロエチル)−4−シクロヘキシル−
2,6−シヒドロー1.4−ペンゾキサゼ゛ビン−5(
4H)−オン。 h)2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−4
−エチル−1,4−ペンゾギサゼぎン−5(4H)−オ
ン。 C)2−(2−クロロエチルY−2,3−ジヒドロ−4
−イソプロピル−1,4−ペンゾキサゼピン−5(4H
)−オン− (1)2−(2−クロロエチル)−4−[1−クロロベ
ンジル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ペンゾキサゼヒ
0ンー5(4H)−オン− e)2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−4
−(4−メチルベンジル)−1,4−ペンゾキサゼピン
−5(4H)−オン。 f)7−(2−クロロエチル)−,2,3−:)ヒドロ
−4−(3,5−ジメトキシベンジル)−1,4−ペン
ゾキサゼピン−5(4H)−オン。 q)2−C2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−4
−(3−トj+フルオロメチルベンジル)−1,4−ペ
ンゾギサゼ♂ン−5(4)()−オン。 h)2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−4
−(4−ニトロベンジル)−1,4−ペンゾギサゼヒ0
ンー5(4H)−オン。 中間体25 中間体4の手順において1等モル量の次ぎの反応成分を
ナトリウム2−4C1−メチル−6−ピロ11シニル)
オキシ]−3−ピ11ジンカルボギシレートの代わりに
使用する: 24(1−シクロベルシル−6−ピロ11ジニル)オギ
シ〕−6−111ジンカルボギシレートー2−[(1−
エチル−6−ピロリジニル)オキシ〕−6−ピリジンカ
ルボキシレート。 2−〔1−インプロピル−6−ピロリジニル)オキシ]
−6−ピリジンカルボキシレート。 2−[1−(4−クロロベンジル)−6−ピロリジニル
1オキシ〕−ろ−ビリジンカルホキさレート。 2−[[1−(4−メチルベンジル)−6−ピロリジニ
ル1オキシ]−6−ピリジンカルボキシレート。 2−[4l−(4−メトキシベンジル)−3−ピロリジ
ニル]オキシ1−3−ピリジンカルボキシレート−2−
rrl−(3−)リフルオロメチルベンジル)−6−C
ロリジニル〕オキシ)−3−ピリジンカルボキシレート
、および 2−[1−(4−ニトロベンジル)−6−−ロ11ジニ
ル]オキシ〕−6−ピIIジンカルポキシレートーそし
て、次の生成物が得られる。 a)2−(2−クロロエチル)−4−シクロヘキシル−
2,6−ジヒドロ−ピリド オキサゼピン−5 (4H)−オン塩酸塩−h)2−(
2−クロロエチル)−2.3−ジヒトゞロー4ーエチル
ヒ0リド’[ 3.2− fl [ 1.4 ’]オキ
サゼピンー5(4H)−オン塩酸塩− C)2−C2−クロロエチル)−2.3−ジヒドロ−4
−イソプロピルピリド11.2−f’l[1,41オキ
サゼピン−5(4H)−オン塩酸塩。 d.)2−(2−クロロエチル)−4−(4−クロロベ
ンジル)−2.3−ジヒドロピII トT 3.2 −
 fl[1,41オギサゼピン−5 (4H)−オン塩
酸塩。 e)2−(2−クロロエチル)−2.3−ジヒドロ−4
−(4−メチルベンジル)−ヒ0リドゞr3.2−f〕
[1,4)−オキサゼピン−5(4H)−オン塩酸塩。 j)2−(2−クロロエチル)−2.3−ジヒドロ−4
−(4−メチルベンジル)ピ11ト’11.2−f〕r
1.41−オキサゼピン−5(4H)−オン塩、q)2
−(2−クロロエチル)−2.3−:′ヒトゞロー4−
(3−トリフルオロメチルベンジル)ピリド[3.2−
f〕r1,4〕−5(4H)−オン塩酸塩および h)2−(2−クロロエチル)−2.3−ジヒドロ−4
−(4−ニトロベンジル)−101月−″’)[3.2
−f〕[1,4]−オキサゼピン−5(4H)−オン塩
酸塩。 8 0、75.9 ( 0.34モル)の2−[(1−
メチル−3−ピロリジニル)チオ’] − 5 − ヒ
+! :)ンヵルボン酸−500dのクロロホルム、2
00.9の四塩化炭素および178E(0.65モル)
のトリフェニルオスフィンの混合物v2.5時間還流加
熱した。得られる溶液を1回500mlおよび6回12
5dの1N塩酸で抽出した。酸性抽出液ン合わせ、イソ
プロ上0ルエーテルで抽出した。水層を水酸化ナトリウ
ムで塩基化し,クロロホルムで6回抽出した。合わせた
クロロホルムを硫酸す) +1ウムで乾燥し、濃縮した
。残留物の一部分を高圧液体クロマトグラフィーに付し
、シリカのカルムと酢酸エチルを用いた。得られた化合
物を・インゾロピルエーテル−イソプロビルアルコール
かう結晶化した。m.p− 97− I DO℃分析:
C1□H□3N20SC1についての計算値: C, 
51.46:  H, 5.10:  N, 10.9
1実測値: C, 51.63:  H, 5、12:
  N, 10.854、3.!9 ( 0.0 1 
7モル)の2−(2−クロロエチル)−2.3−ジヒド
ロ−4−メチルピリド[6,2−f’][1,4)チア
ゼピン−5(4H)−オン。 1QOmj!のトルエンおよびA.B 、9 ( 0.
012モル)の2.4−ビス(4−メトギシフェニル)
−1,ろ、2,4−グチアジホスフェタン−2,4−ジ
サルフアイドの混合物を6時間還流させ,次いで粘水醪
化ナトリウムで2回抽出した。有機層を濠縮し,残留物
を高圧液体クロマトグラフィーに付し,シ11カゲルお
よび50%の酢酸エチル−50%のヘキサンを用いる。 表題化合物の牧羊は−22であつπ。 m,p− 1 60 − 1 62℃ 分析二C1□Ht 31N2b2G1についての計算値
: C, 48,43:  H, 4.80:  N,
 10.27実測値: C, 48.46:  H, 
4.81 :  N, 10.51(4H)−オン 153m/のジメチルホルムアミドゞ甲の78g(0.
5モル)の4−クロロニコチン酸およヒ52μ(0.5
2モル)の1−メチル2口11シノールの溶液を−55
−70°C(55℃に予熱)の温度を維持するような速
度で.800mlのジメチルホルムアミド中の60%の
水素化ナト2ノウム/鉱油の44g(1,1モル)の懸
濁液に加えた。得られる混合物を60℃に4時間加熱し
一熱時fj5週した。 ろ液を回転蒸発器(5朋/水蒸気浴)で濃縮した。 残留物’&600mの水中に溶かし、インプロぎルエー
テルで抽出した。水層のpHを塩酸で6に調整し、この
溶液を回転蒸発器で濃縮した。残留物を800−のクロ
ロホルム中に懸濁し、188g(1,1モル)のトリフ
ェニルホスフィンyt 加ニー次いで250TLlの四
塩化炭素を加えた。この混合物をおだやかに60℃番で
加熱し、その時反応は発熱性となり、水浴ケ用いて60
〜65°Cの温度ケ約20分間維持する。氷浴乞除去し
一混合物を6.5時間加熱還流させ、冷却した。この溶
液乞<SOOmA!の水で、次いで各回2007dの1
N塩酸で抽出した。酸性層を水酸化ナトリウムで塩基性
トシ、クロロホルムで6回抽出した。クロロホルムを濃
縮し、残留物を高圧液体クロマトグラフィーに付し、シ
リカゲルを用い一酢酸エチルで溶離した。生成物の収量
は30g(25%)であった。 質量スペクトルおよびNMFIは1表題化合物の構造と
一致する。 2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−4−メ
チルピリド[3,4−f][1,41オギサゼピン−5
(4H)−オy−15!?(0,06モル)! 2 D
 D mlノ乾燥)ルエyオヨヒ159 (0,037
モル)の[2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1
,ろ、2,4−ジチアホスフェタン−2,4−ジサルフ
ァイドを加えた。この混合物725時間還流させ、トル
エン溶液Zデカントした。残留物ケ希水酸化ナトリウム
とクロロホルムとの間に分配した。 クロロホルムを乾燥し、濃縮した。残留物を高圧液体ク
ロマトグラフ (waters 5D[l ) K付し
、シリカのカラムを用い、酢酸エチルで溶離した。分子
量257の物質を含有するフラクション乞濃縮した。イ
ソプロピルアルコール中の残留物を塩酸で処理し、生ず
る結晶を集めり。塩酸塩の収量は0.1g(0,6%)
であった。m、p−168−171°c。 分析=C□1H14N20SC12についての計算値:
 c、 4!5.o6:  H,4,81:  N、 
9.55実測値: C,7!15.15:  H,4,
98:  N、、9.26ンニトリル 2−(2−クロロエチル)−2,3−:)ヒドロ−4−
メチルビリドr3.2−f〕[1,4〕オギサゼピン−
5(4H)−オン塩酸塩+ 100.9 (0,415
モル)を、希求性水酸化ナトリウム(200ml)とク
ロロホルム(200m/りとの間に分配した。 有機層を保存し、水層なりロロホルム(3x50rn/
V)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトljウムで
乾燥し、回転蒸発器(70℃、水アスピレータ−)によ
り濃縮した。残留物、出発塩酸塩の遊離塩基−89,1
0,37モル)を150罰のトルエン中に溶かし−この
溶液に臭化テトラブチルアンモニウム、910.027
モル)ヲ加エタ。次いで飽和水性シアン化力jlウム(
20yd)を加えこの混合物を0.75時間還流下にか
きまぜた。反応器の内容物を酢酸エチル(3x50m)
で抽出した。(注:その代わりにクロロホルムを使用す
べきである)。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し回転蒸
発器(70°C1水アスピレータ−)によりもとの体積
の173にPkHした。冷却すると、結晶化が保証され
た。結晶を濾過し、酢酸エチルとイソプロピルエーテル
で数回洗浄する。60g(65%)の灰色結晶が集めら
れる。m−p−104−105℃。試料を酢酸エチルか
ら再結晶化した。 m−p。104−105℃ 分析: C,H13N30□についての計算値: c、
 62.33:  H,5,67:  N、 18.1
7実測値: C,62,06:  )1.5.65: 
 N、 17.9750°Cに加熱したジメチルスルホ
キシ)″(500,i′+7り中の水素化ナトリウム鉱
油(81,45uの60%分散液、2.037Sモル)
のかきまぜた懸濁液を、55°〜60°Cに維持する速
度(時々の冷却ヲ必要とする)で、ジメチルスルホキシ
ド(5[1[]1mり中の2−クロロニコチン酸(14
2jL 01905モル)およびトI−エチルー2−ピ
ロリジノール(99g−0,86モル)の溶液を滴下し
た。添加の完了後−この混合物を50〜60℃で1.5
時間かきまぜ、冷却した。沈、毀した固体を濾過し、酢
酸エチルで洗浄し、乾燥した。 乾燥したナトリウム塩(172,53’7−0.62モ
ル)をクロロホルム(11)中に懸濁させた。 塩化水素ガスをこの懸濁液中に泡立てて四人してpH5
,76ト1.り。ト11フェニルホスフィン(665,
5g−1,395モル)およびCCZ 4(365,5
1を加え、この混合物を速流下にかきまぜた。45分後
−工Rは95%の反応を示した。追加のト11フェニル
ホスフィン(100,9、Oろ8モル)オ、1よびGC
d4(1Do9’)を加え−この溶液をさらに45分間
還流下にかきまぜた。 iRは〉99%の反応を示した。冷却後−この溶液を希
塩酸(1,51の合計)で数回抽出した。次いで水層を
濃水酸化ナト1)ラム溶液で塩基性としクロロホルム(
3X250ml)中に抽出した。有機層を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、回転蒸発器(70°C1水アスピレータ−
)により濃縮した。 残領油をイソプロピルアルコール(500m/)中に溶
かし、塩化水素ガスで酸性にした。冷却すると、油が認
められ、体積はもとの体積の173に減少した。冷却す
ると一70g(0,241モル−28%)の淡かっ色結
晶が集められた。 □−p、153−155℃ 分析二C1□H□6N202G1□についての計算値:
 C,49,50:  H,5,53:  N:9.6
2実測値: C,4964二 H,5,62:  N、
 9.322−(2−クロロエチル)−4−エチル−2
,3−ジヒト90ピリドr3.2−f1[1,4]オキ
サゼピン−5(4)1)−オン塩酸塩、はぼ50.9、
を若水性水酸化ナトリウム(50d)とクロロホルム(
5M)との間に分配した。有機層を保存し水層な追加の
塩化メチレン(2X50m/lりで抽出した。有機層を
合わせ、硫酸ナトリウムを乾燥し濾過し、回転蒸発器(
70℃−水アスピレータ−)により濃縮して39I0.
153モル)の遊離塩基を得た。このようにして得られ
た遊離塩基をクロロホルム(1,21)中に溶かし、近
値化リン(66,9g、0.153モル)をかきまぜな
がら加えた。生ずる混合物を16時間加熱還流させた。 冷却後1反応混合物を濾過し、若水性水酸化ナトリウム
(5x 30 [11rn、l )で希釈し一価酸ナト
リウムで乾燥し、回転蒸発器(70℃、水アメ上0レー
タ−)により濃縮して粘稠油を得た。油をイソプロパツ
ール(約2001rLl)中に取り、塩化ナト11ウム
ガスで酸性とした。冷却すると一20g(46%)の結
晶が集められた。m、わ−133−165℃ 分析:C1゜H□6N20SC1□についての計算値:
 C,46,91:  )1.5.25:  N、 9
.12実測値: C,47,33:  H,5,38:
  N、 9.102−(2−クロロエチル)−2,3
−ジヒト90−4−メチルビリド[3,2−fl [1
,4)−オキサゼピン−5(4H)−オン塩酸塩(10
g−136モル)の試料を、ジメチルホルムアミ)l’
(150d)中に溶かし、加熱還流させた。1塩化スル
フリル(20,9−0,148モル)を次いで40〜5
0分間にわたり滴下した。この反応混合物を60分間還
流下にかきまぜ、次いで502C12を加えた。 冷却後−フラスコの内容物を水(159m/)とベンゼ
ン(15QmA)との間に分配した。ベンゼン層を保存
し、水層な追加量のはンゼン(2X50.2)で抽出し
た。ベンゼン抽出液を合わせ、希水外水酸化ナト1jウ
ム(2X50711A)で洗浄し、次いで希塩酸(2X
 50 TTLl )で洗浄した。ベンゼン層を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、回転蒸発器(約70’C−水アスピ
レータ−)により濃縮して2.61gの粗製!th質を
得た。粗製物質をイソプロピルエーテルから再結晶化し
て+ 1.25.9 (12,6%)の灰色結晶を得た
。m、p−78−79℃分析二C□□H□2N202C
1□につ5、て。 計算値: C,48,02:  H,4,40:  N
、 10.18実測値: C,48,07:  H,4
,53:  N、 10.107−クロロ−2−(2−
クロロエチル’)−2,3−ジヒドa−4−7+チルピ
リ)’[3,2−fl〔1゜4〕オキサゼピン−5(4
H)−オン、6.09(0,022モル)を2DOTL
lのトルエン中に懸濁1〜だ。この懸濁液に、2.4−
ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,
4−シボスフエタン−2,4−ジサルフアイドを加えた
。この混合物を激しくかきまぜながら2時間加熱還流し
た。反応は完結しないので、追加量(6,01の2.4
−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−シーF−ア
ー2.4−ジホスフエタンー2.4−ジサルファイドを
加え、この混合物を2時間還流下にかきまぜ一室温に5
6時間静置した。トルエン層をデカントし53m7の希
求性水酸化ナト11ウムおよび5Qm/の希塩酸で洗浄
した。トリエンを回転蒸発(約80℃、水アスピレーク
ー)により除去した・粗製油をイソプロ上0ルアルコー
ルにより再結晶化して。 3、!M(54%)の淡黄色結晶を得た。m−’p−1
25−127°C 分析二C11H□2N20SC1゜につぃての計算値:
 C,45,67:  H,4,15:  N、 9.
62実測値: C,、i5.40:  H,4,20:
  N、 9.71製造2ろにおいて得られたナトリウ
ム2−〔(1−シクロへキシル−6−アゼチジニル)オ
キシ〕−6−ピリジンカルボキシレートの15.9’ 
(0,05モル)の試料を、IQ[]dのクロロホルム
中に懸濁させ、塩化水素をpH5,8が一定になるまで
。 通人した。このかきまぜた混合物に、18gの塩化チオ
ニルを加えた。生ずる溶液を室温で6時間かきまぜた。 IRスペクトルは、酸クロライドの特性ピークを177
0CIrL  に示した。4Qmj!のトリエチルアミ
ンを滴下し、その間水浴で約25℃に冷却した。クロロ
ホルム溶液をさらに0.5時間かきまぜ、水で抽出し一
*酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を7×20
CnLのシl)力のカラムのクロマトグラフに付し、エ
タノールを溶離剤として使用した。所望物質がますカラ
ムから得られた。エタノール溶液を濃縮し、残留物を酢
酸エチル−イソプロピルエーテルから1回結晶化しイソ
プロピルアルコールから1回結晶化した。表題化合物の
収量は1g(7%)であった。m、p−120−122
℃ 分析二C15H19N202C1についでの計算値: 
C’、 61.12:  H,6,50:  N、 9
.50実測値: G、 61.11 :  H,6,6
2:  N、 9.32表題化合物を、実施例67の最
初の部分において粗製の形で製造した。 2507+1fflのエタノール中の910.2モル)
のジメチルアミンの溶液を、雷ボンベ中の24g(0,
1モル)の2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒド
ロ−4−メチル−1,4−はンゾギサゼヒ0ンー5(4
H)オンに加えた。この混合物を100°Cに18時間
加熱した。この浴液を真空濃縮し、残留物を酢酸エチル
および希水酸化ナト11ウムとの口11に分配した。酢
酸エチル層を濃縮し、残留物は表題化合物の遊離塩基か
ら実質的になり−これをメチルイソブチルケトン−イン
プロパノール混合物中に溶かした。この溶液な塩什水素
ガスで酸性化して表題化合物を得た。m−p−188−
197℃H)−オン 実施例1において得られた塩醇塩のすべてを。 クロロホルムと着水階化ナト11ウムとの間に分配し、
クロロホルム層を濃縮した、残留物をイソプロピルエー
テルから数回結晶化して−6,!?(21%)の遊離塩
基を得た。yp、56−76℃分析:C14H2oN2
o2についての計算値: C,67,72:  H,8
,12二 N、 11.28実測値: C,67,35
:  H,3,16:  N、 11.09−オンフマ
レート「1:1) 5 Q mlのモルホIIンに、20g(0,084モ
ル)の2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−
4−メチル−1,4−ペンゾキサゼビン−5(4H)−
オンを加えた。この溶液を5時間還流させ5次いで真空
濃縮した。残留物をクロロホルム中に溶解し、溶液を希
水酸化す) +1ウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空濃縮した。残留物は一表題化合物の遊離塩基か
ら実質的に7より、これをイソプロパノ−ルー水中で1
0.5,10.09モル)のフマル酸と反応させた。生
ずる固体をインゾロパノール−水から再結晶化させて2
1.5g(64%)を得た。m、p−199−201℃
分析:C2oH26N20□についての計算値: C,
59,10二 H,6,45:  N6.89実測値:
 G、 58.95:  H,6,52:  N、 6
.88200 rrr、eのモに* II 7に−30
9(ITi、095モル)の4−ベンジル−2−(2−
クロロエチル)−2,6−ジヒト40−1,4−ペンゾ
キサゼビン−5(4H)−オンを加えた。この溶液を6
時間還流させ、次いで真空濃縮した。残留物ケ希水酸化
ナトリウムとクロロホルムとの間に分配した。クロロホ
ルム層を硫1菅す) IJウムで乾燥し、真空渭3縮し
た。得られた固体をイソプロピルエーテル−酢酸エチル
層ら3回再結晶化して−15,2,49の固体(46%
)を得た。m、p、97−99℃分析:C2゜H26N
203についての計算値: C,72,10:  H,
7,15:  N、 7.64実測値: C,72,2
5:  H,7,22:  I>J、 7.642oo
mzのエタノール中の5.95g(0,19モル)のモ
ノメチルアミンの溶7夜を、X1ミボンベ中の30!?
(0,095モル)の4−ベンゾルー2−(2−クロロ
エチル)−2,3−ジヒトゞロー1.4−ペンゾキサゼ
ピン−5(4H)−オンに加えた。 この混合物を100℃に16時間加熱した。この溶液を
真空濃縮し、残留物をクロロホルムと希水酸化ナトリウ
ムとの間に分配した。クロロホルム層を濃縮し1表題化
合物の遊離塩基から本質的になる残留物をイソプロパツ
ール中にt6かし、ギ酸と反応させてフマレートヲ得た
。この塩を100℃で真空乾燥し、捕捉されたイソプロ
ゼルアルコールを除去した。m−p、178−81°C
分析:C23H26N206についての計算値: C,
64,77:  H,6,15:  N、 6.57実
測値: C,64,87:  H,6,20:  N、
 6.62350−の無水エタノール中の7.2.9 
(0,16モル)のジメチルアミンの溶液に一2DJ、
9(0,08モル)の2−(2−クロロエチル)−2.
6−シヒドロー4−メチル−1,4−ペンゾキサゼピン
−5(4H)チオンを加えた。この溶液を鋼ボンベ中で
18時間100℃に冷却し、次いで濃縮した。残留物を
クロロホルムと希水酸化ナトリウムとの間に分配した。 クロロホルム層を硫酸ナト11ウムで乾燥し、濃縮した
。表題化合物から実質的になる固体を塩素ガスとエタノ
ール中で反応させて一塩酸塩にした。この塩をエタノー
ルおよびジメチルホルムアミド′から再結晶化し1次い
でエタノールから6回再結晶化して7.5.9 (28
%)を得た。m−p−233−236℃分析=C14H
2□N25OC1についての計算値: G、 55.9
0:  H,7,04:  N、 9.32実測値二G
、 55.72:  H,7,26:  N、 8.9
4実施例1の手順に従い、4−ベンジル−2−(2−ク
ロロエチル)−2,3−ジヒト90−1.4−ベンゾキ
サゼピン−5(4H)−オンおよびジメチルアミンを反
応させ、表題化合物の遊離塩基を濃縮された残留物中に
得た。エタノール−水から再結晶化後、生成物を得た。 m−p、 75−7.7℃分析:C2oH26N203
についての計算値:G、70.13:  H,7,65
:  N、 8.21実測値: C,70,02:  
H,7,53:  N!、 8.2560dのモルホリ
ン中0)20.4 g(0,08−t=# )の2.6
−ジヒト90−4−メチル−2−(2−クロロエチル)
−1,4−ペンゾキサゼピン−5−5(4H)−チオン
の溶液を、5時間還流させ1次いで濃縮した一、残留物
を希水酸化す) IJウムとクロロホルムとの間に分配
した。クロロホルム層ヲ硫酸ナトllウムで乾燥し一濃
縮して、表題化合物の遊離塩基から実質的になる残留物
を得た。塩酸塩をメチルイソブチルケトン−ジメチルホ
ルムアミド溶液中で塩化水素ガスを用いて調製した。こ
の塩をエタノール−ジメチルホルムアミド9から再結晶
化して、14gの固体(51%)を得た。 m、p、253−256℃ 分析:C16H23N2SO2clニツいテノ計算値:
 G、 56.04:  H,6,76:  N、 8
.17実測値: G、 55.76:  H,6,63
:  N、 7.975.0g(0,017モル)の2
−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−4−メチ
ルナフト[2,3−f〕[1,4’lオキサゼピン−5
(4H)−オン、501rLlの無水エタノールおよび
40%の水溶液として3.78.9(0,034モル)
のジメチルアミンを、鋼ボンベに供給した。揮発性物質
を減圧除去し一残留物をクロロホルムと15%水性水酸
化ナトリウムとの間に分配した。クロロホルム層を水で
2回洗浄しSa酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して
、2.7.9(54%)の粘稠黄色釉が得られ、これは
表題化合物の遊離塩基から実質的になっていた。この油
をイソプロピルアルコール中に溶かし一シュウ酸と反応
させた。シュウ酸塩をエタノ−ルー水から再結晶化した
。 p、p、192−194°G 分析:C2oH24N206についての計算値: C,
61,84:  )1.6.23:  N、 7.21
実測値: G、 61.41 :  )(、6,27:
  N、 7.09鋼ポンペン内の909(0,8モル
)の40%水性ジメチルアミンに、25g(0,09モ
ル)の2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−
4−メチルビリドjr3.2−f)[1,4]−オキサ
ゼピン−5(,1H)−オン塩酸塩を加えた。この混合
物を100℃に15時間加熱し、その間おだやかにかき
まぜた。この混合物を、希水酸化す) IJつムと2つ
のクロロホルム抽出を用いて分配した。 クロロホルム層を合わせ、濃縮した。表題化合物の遊離
塩基から実質的になる残留物を200m1のイソプロピ
ルアルコール中に加え、99のシュウ酸を加えた。この
シュウ酸塩を95%のエタノールから再結晶化して、1
8gを得た。次いでシュウ酸塩を、クロロホルムおよび
希水酸化ナトリウムとの間の分配およびクロロホルム層
の蒸発により、遊離塩基に転化した。残留物、すなわち
表題化合物をイソプロピルアルコール中に溶かし、ギ酸
と反応させて−13,9の白色固体(64%)を得たO
m−p−146−148℃。 分析:C19H25N308についての計算値: C,
53,90:  H,5,90二 N、9.92実測値
: G、 53.76:  )I、 6.02:  N
、 9.96鋼ベンベ内(7)32.8.!? (0,
29モル)I)40%水性ジメチルアミンおよび100
−のエタノールの溶液に−15,9(0,058モル)
の2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−4−
メチルビljト’[3,2−f〕[1,4]−オキサゼ
ピン−5(4H)−子オンを加えた。この混合物を10
0℃に18時間おだやかにかきまぜながら加熱した。 この溶液を冷却し、クロロホルムと希水酸化ナトIiウ
ムとの間に分配した。クロロホルム層を硫酸す) IJ
ウムで乾燥し、濃縮した。表題化合物の遊離塩基から実
質的になる残留物をイソプロピルアルコール中に溶かし
−79のギ酸と反応させた。 このギ酸塩をインプロピルアルコールから再結晶化して
、19g(86%)を得た。m−p−105−129℃
。この塩の14gの試料をエタノールから再結晶化して
−10,5,9の黄色固体を得た。 m−p、103−118℃oNMRスペクトルは、この
結晶が172モルのエタノールを含有することを示す。 分析=C36H5□N60□、S2についての計算値:
 C,53,45:  H,6,48:  N、 10
.39実1jtlHU : C,55,07:  H,
6,53:  N、 10.23中ボンベ内の113m
/ (1,0モル)の40%水性ジメチルアミンおよび
526rrtiのエタノールの溶液に、48.4.!7
(0,189モル)の2−(2−クロロエチル)−2,
3−シヒrロー4−メチルビリド〔6,2−fl[1,
4〕−オキサゼピン−5(4H)−千オンを加えた。こ
の混合物を100℃に14時間加熱した。エタノールを
回転蒸発器で除去し一残留物中に多少の水を残した。残
留物を200−の塩化メチレン中に溶かし一各回1o。 mlの水性、20%の炭酸カリウム溶液で6回洗浄した
8合わせた水層を各回150mA’の塩化メチレンで抽
出した。塩化メチレン溶液を合わせ、木炭で処理した。 木炭を濾過し、炉液を蒸発乾固して油ヲ得た。この油を
215Tnlのイソプロピルアルコール中に溶かし−こ
の溶液を加熱してしφつ(り沸とうするようにした。1
50ゴの沸とうするメタノール中の21.9.9(0,
19モル)のギ酸の溶液を、イソプロピルアルコール溶
液に加えた。結晶の固体が66.4g(80%)の重さ
で得られた。 固体を熱200プルーフのエチルアルコールから再結晶
化した。結晶を濾過し、インプロピルエーテル中で室温
において粉砕し、再び沖堝により分離した。85℃で一
夜真空乾燥後−72,45gの結晶(79%)が得られ
た。m、p、、 13ろ一133℃分析:C工、H23
N305Sについての計算値: G、 53.53: 
 H,6,08:  N、 1i、o2実測値:C95
ろ、23:  H,6,11:  N、 10.647
51nJ!(7)乾燥トルエン中の2.9g(0,01
3モル)の近値化リンと2.9gの硫化力11ウムとの
微粉砕した混合物の懸濁液を一12g(0,033モル
)の4−ベンジル−2,6−シヒドロー2−〔2−(4
−モルホリノ)エチル’:t−1.4−ペンゾキサゼピ
ン−5(4H)−オンを加えた。この混合物を10時間
還流加熱し−濾過した。このろ液を濃縮し、残留物をイ
ニソプロピルエーテルートルエンから結晶化して−2,
54,9(20%)を得た。 m−p、 2ろ6−238℃ 分析:C2゜H26N20□Sについての計算値: C
,69,08:  H,6,85:  N、 7.32
実測値: G、 69.60:  H,6,96:  
N、 7.15前の実施例5に従い一50g(0,21
モル)の2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ
−4−メチル−1,4−ペンゾキサゼビン−5(4H)
−オンおよび13.0 、C! (o、42モル)のモ
ノメチルアミン(4QQmlのエタノール中)を反応さ
せて表題化合物の遊離塩基を生成させ−これをフマル酸
と反応させて、単離し、エチルアルコールから再結晶化
した後−17,123%)の表題化合物を得た。m、p
、154−156℃ 分析:C□7H2□N206についての計算値: C,
58,27:  H,6,33:  N、 8.00実
測値: G、 58.34:  H,6,52:  N
、 7.82ノ/ 2.3−ジヒト10−4−メチル−2−42−(メチル
アミン)エチル1−1.4−ペンゾキサゼ2ン−5(4
H)−オンフマレートを、希水酸化ナトリウムとクロロ
ホルムとの間に分配することによって、遊離塩基に転化
してもどした。クロロホルム層を蒸発し、蒸留+ b−
p−182°C/ 0.2 mm、−すると、4゜6g
の生成物が得られた。 分析:C□3H工。N20゜についての計算値: C,
66,64:  H,7−74:  N、 11.96
実測値: C,66,48:  H,7,69:  N
、 11.88実施例16 塩酸塩) 200ゴのn−ブタノール中の10.7g(0,078
モル)の炭酸カリウム−13,7g(0,078モル)
の4−ヒドロキシ−4−フェニルピd IJレジンよび
19.EL9’(0,078モル)の2−(2−クロロ
エチル)−2,3−ジヒPロー4−メチルー1.4−ペ
ンゾキサゼピ0ンー5(4H)−千オンの!V濁液な一
夜還流した。この混合物を濾過し、炉液を真空濃縮した
。残留物をエタノール−リグロイン中に溶かし、塩化水
素ガスと反応させて塩酸塩を形成し−これをエタノール
−ジメチルホルムアミドから再結晶化した。34jKC
f&塩をクロロホルムと希水酸化ナトリウム中に分配し
、クロロホルムを蒸発させることにより遊離塩基に転化
してもどした。インプロピルアルコールから2回再結晶
化して−9,279(30%)の生成物の遊離塩基が得
られた。m、p−142−148℃分析二G23N28
トI20□Sについての計算値: C,69,66: 
 に7.12:  N、 7.07実測値: C,69
,78:  H,7,18:  N、 7.0024.
3g(0,176モル)の炭酸カリウム−11,5g(
0,059モル)の4−フェニル−6,4−テトラ上1
−′ロピリジンおよび15.9(0,059モル)の2
−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒト90−4−メ
チルー1,4−ベンゾキサぜピン−5(4H)−チオン
およびスラリーを形成するために十分な量の懸濁液を7
2時間還流させた。この反応混合物を熱時濾過し、ろ液
を室温に冷却し、再濾過した。最後のろ液を濃縮し一残
留物を酢酸エチル中に溶かした。冷却すると得られた結
晶を酢酸エチルから再結晶化して一7gの生成物を得た
(61%)。m−p−153−155℃分析=C23H
26N20Sについての計算値: C,72,98: 
 に6.92:  N、 7.40実測値: G、 7
3.36:  H,7o1 :  N、 7.a753
mlの無水エタノールおよび10dのジメチルアミンの
40%水溶液中の9.8.!9(0,04モル)の8−
クロロ−2−(2−クロロエチル)−2,6−ジヒrロ
ー4−メチル−1,4−ペンゾキサゼビ/−5(4H)
−チオンの溶液を、混合し、鋼ボンベ中で100℃に1
6時間加熱した。エタノールを減圧蒸発し、残留物をク
ロロホルム中に溶かし、10%の水酸化ナト1)ラムで
分配した。クロロホルム層を減圧蒸発して、非晶質固体
を得た。 この固体を6N塩酸中に溶かし、この溶液を酢酸エチル
で洗浄した。水層な50%の水酸化ナト11ウムで塩基
化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を減圧蒸発
して1表題化合物の遊離塩基から実質的になる粘稠油が
得られ、これを無水エタノール中に溶かし、エーテル性
塩化水素と反応させた。塩酸塩をエタノールから再結晶
化して30μ(25%)の生成物を得た。m、p、19
6−199℃分析=C□4H2oN2C120Sについ
ての計算値:C,50,15:  に6.01:  N
、 8.35実測値:C,5O115:  H,6,1
8:  N、 8.0750dの無水エタノールおよび
IQmの40%のジメチルアミン水溶液中の10,9(
0,037モル)の8−クロロ−2−(2−クロロエチ
ル)−2,6−ジヒrロー4−メチル−1,4−ペンゾ
キサゼピン−5(4H)−オンの溶液を、混会し、鋼ボ
ンベ中で100℃に16時間加熱した。この溶液を減圧
滲縮し、残留物をクロロホルム中に溶かし、15%の水
酸化ナトリウムで分配
【−た(2回の洗浄)。クロロホ
ルム層を乾燥し、硫酸マグネシウムで乾燥し一減圧乾燥
して油を得た。この油は表題化合物の遊離塩基から実質
的になっていた。 この油を無水エタノール中に溶かし、シュウ酸と反応さ
せた。このシュウ酸塩をエタノールから再結晶化して、
4g(38%)を得た。m、p、198−201℃ 分析=C16H2□N2C106についての計算値: 
C,51,55: H,5,68:  N、 7.51
実測値: C,51,07:  H,5,69:  N
、 7.4353mの無水エタノール中の3.0.9 
(0,01モル)の7−ブロモ−2−(2−クロロエチ
ル)−2,6−シヒドロー4−メチル−1,4−ペンゾ
キサゼぎン−5(4H)−オンの溶液に、2.2m1(
f)40%のジメチルアミン水溶液を加えた。この反応
混合物をステンレス鋼ボンベ中で100℃に16時間加
熱し、減圧濃縮した。残留物をクロロホルムと15%の
水酸化ナトl)ラム溶液との間に分配した。クロロホル
ム層を分離し一6N水性塩酸で抽出した。酸性層を50
%の水性水酸化ナトリウムで塩基化し−クロロホルムで
抽出した。クロロホルムを減圧蒸発させて、2.49(
73%)の粘稠かっ色釉を得た。これは表題化合物の遊
離塩基であった。この油をイソピロピルアルコール中に
溶かし、シュウ酸と反応させた。このシュウ酸塩をイソ
プロピルアルコール/水から再結晶化して一表題塩7得
た。m−p、 192−19 ilL”(’分析:C工
。H2□06BrN2についての計算値:C,46,0
6:  H,5,07:  N、 6.71実測値: 
G、 46.00:  H,5,10:  N、 6.
68100−のエタノール中の8g(0,028モル)
の2−(2−クロロエチル’)−2,3−:)ヒドロ−
4−メチルナフトr2.1−f〕[1,d’lオキサゼ
ピン−5(4H)−オンおよび6.2.9の40%ジメ
チルアミン(0,055モル)の溶液を、鋼ボンペン中
でioo’cに18時間加熱した。生ずる溶液を塩化メ
チレンと希水酸化ナトリウムとの間に分配した。塩化メ
チレン層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。表題化
合物の遊離塩基から実質的になる残留物夕、イソプロピ
ルアルコール中に溶かし、2.6gのシュウ酸と反応さ
せた。得られたシュウ酸塩を水性インプロパツールから
再結晶化した。m−p、206−209℃ 分析:C2oH24N206についての計算値: C,
61,85:  H,6,23:  N、 7.21実
測値: C,61,61:  H,6,26:  N、
 7.13実施例22 実施例10の手順において1等モル量の次ぎの反応成分
を2−(2−クロロエチル)−2,g−ジヒドロ−4−
メチルピリド[3,2−f〕[1,l)−オキサゼピン
−5(4H)−オン塩酸塩の代わりに使用する: 2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒト90−4−
メチルビ11トT4.3−fMIJ]−オキサゼピン−
5(aH)−オン塩酸塩。 2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−4−メ
チルピリドF[3,4−r〕〔1,1−オキサゼピン−
5(4H)−オン塩酸塩、および 2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒPロー4−メ
チルビリド’[2,3−flr 1.41−オセサゼピ
ン−5(4H)−オン塩酸塩− 次の生成物が得られる: 2−C2−Cジメチルアミノ)エチル]−2.3−シヒ
トゞロー4−メチルビ11ビ[4,3−flrl、41
−オキサゼピン−5(4H)−オンフマレート。 2−[2−(ジメチルアミノ)エチル〕−2,3−ジヒ
ドロ−4−メチルビ11トT3.4−fl[1,41−
オキサゼピン−5(4H)−オンフマレートーオヨヒ2
−[2−(ジメチルアミノ)エチル’) −2,3−ジ
ヒトゞロー4−メチルビ11トゞr2.3−fl[1,
41−オセサゼピン−5(、,1H)−オンフマレート
。 実施例26 2−[2−(ジメチルアミノ)エチル1−2.3−ジヒ
ドロ−A−メチルビ++Kr4.3−flr 1.4〕
−オキサゼ20mI!、のエチルアルコール中の0.5
g(0,002モル)の2−(2−クロロエチル)−2
,3−ジヒMo−a−メチルビ+l)−”C4,3−f
’l〔1,41−オキサゼピン−5(4)1)−千オン
の溶液に、2−の40%水性ジメチルアミンを加える。 この混会物を鋼ボンベ中で100℃に14時間加熱した
。 生ずる溶液を濾過し、濃縮した。残留物をイソプロピル
アルコール中に溶カル、数滴のエーテル性塩化水累を加
えた。この塩酸塩の結晶をエチルアルコール中に溶解し
かつエチルアルコールをイソプロピルアルコールで置換
する間沸とうさせることにより一再結晶化した。生成物
の収量は、0.6g(47%)であった。m、p−20
0℃以上(分解)。 分析:C26H4□N60□52C13についての計算
値: C,A8.78:  )(,6,46:  N、
15.13実測値: C,A9.34:  に6.47
:  N、 13.032−[2−(ジエチルアミノ)
エチル1−2.3−ジ2−(2−クロロエチル)−2,
3−:)ヒドロ−4−メチルビ+1)’[5,2−fl
[1,71’l−オキサゼピン−5(、dH)−千オン
およびジエチルアミンをエタノール中で一緒に加熱する
と1表題化合物が得られる。 半水和物 501nlの無水エタノール中の15g(0,05モル
)の2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒPローA
−メチルナフトr2.3−flrl、4〕−オキサゼピ
ン−5(4)I)−チオンの溶液に一10ゴの45%ジ
メチルアミン水溶液を加えた。この溶液を鋼ボンベ中で
16時間加熱した。エタノールを減圧蒸発させ、残留物
をクロロホルムと15%水性水酸化ナトリウムとの間に
分配した。クロロホルム層を分離し、6N水性塩酸で抽
出した。 酸性層を50%水性水酸化ナト1)ラムで塩基化しクロ
ロホルムで抽出した。クロロホルム溶液を減圧濃縮し、
成留物をインプロピルアルコール中に溶解し、シュウ酸
と反応させた。この塩を・イソプロピルアルコールおよ
び水から再結晶化して、表題化合物を得た。m、p、1
15−118℃分析:C4oH5oN40□1S2につ
いての計算値、C,58,09二 H,6,09:  
N、 6.77実測値: c、 ss、a2:  H,
5,85:  tJ、 6.70実施例1および20手
順を用いて、かつ2−(2−クロロエチル)−7,9−
:)ヨウト4−7i−メチルー2.3−ジヒドロ−1,
4−ペンゾギサゼビン−5(4H’)−オンを2−(ク
ロロエチル)−4−一メチルー2.3−ジヒrロー1,
4−ペンゾキサゼ♂ンー5 (AH)−オンの代わりに
使用すると一表題化合物が得られる。 50ゴの無水エタノール中の9.0 g(0,033モ
ルM)7−クロロ−2−(2−クロロエチル)−2,3
−:)ヒトゞロー4−メチルー1.4−インゾキサゼピ
ン−5(4H)−オンの溶液に−19(0,066モル
)の45%ジメチルアミン水溶液を加えた。この溶液を
ステンレス鋼ボンベ中で100℃に14時聞加熱した。 この反応混合物を減圧濃縮し、残留物をクロロホルムと
15%水性水酸化ナトリウムとの間に分配した。クロロ
ホルム層を分離し、減圧蒸発すると、粘稠なかつ色釉が
得られた。油をイソプロピルアルコール中に溶かし、シ
ュウ酸を加えた。イソプロピルアルコール/水から再結
晶化すると−7,0g(57%)のシュウ酸塩が得られ
た。 m−p、199−200℃ 分析:C16H2□N206C1についての計算値: 
C,51,55:  代5.68:  N、 7.51
実測値二G、51.52:  に5.72:  N、 
ZAA実施例100手順において−2−クロロメチル−
2,6−ジヒト90−4−メチルピリドゞr3.2−f
][1,4]−オキサゼピン−5(4H)−オンを2−
(2−クロロエチル)−2,3−ジヒトゞロー4−メチ
ルピリ)l’[3,2−f ’] [1,4]−]オキ
サゼピンー54H)−オンの代わりに使用すると1表題
仕合物が製造され、必要に応じて、これを製薬学的に許
容されうる塩として単離する。 −#J、(I−16ンー511H)−チオンメトイオダ
イド2−[2−(ジメチルアミノ)エチル1−2.3−
ジヒPローl−メチルピリド”[3,2−i 1 〔1
゜4〕−オキサイ2ンー5 (AH)−チオンフマレー
ト[1: 11エタノールr2:11−6.EE?(0
,01モル)を、クロロホルムおよび希水酸化ナトリウ
ムの間に分配させた。クロロホルム抽出液を硫酸す) 
IJウムで乾燥し、濃縮した。残留物を15ゴのメチル
インブチルケトン中に溶解し。 1.4 g(0,01モル)のヨウ化メチルの15ガの
イソブチルケトン中の溶液に加えた。50%エタノール
−50%メチルイソブチルケトンから再結晶化すると−
2,5IC78%)の生成物が得られた。m−p−22
1−225℃ 分析=C□4H2゜N30S1についての計算値: C
,、ii、28:  )ζ5J、!1:  N、 10
.31実測値: C,/11.29:  に5.5にN
、 10.30ンー5(dH)−チオンオキサレート[
−1:1’]半水和物50TLlの無水エタノール中の
8.0μ(0,027モル)の7−クロロ−2−(2−
クロロエチル)−2,3−ジヒト90−4−メチルー1
,4−ペンゾキサゼビン−5(4H)−千オンの溶液に
、6m/(0,054モル)の4%ジメチルアミン水溶
液を加えた。この溶液を鋼ボンベ中で90℃に14時間
加熱した。エタノールを減圧除去し、残留物を減圧除去
し、残留物をクロロポルムと水性水酸化g(f トIJ
 ラムとの間に分配した。クロロホルム層ヲ濃縮して粘
稠黄色釉を得た。この油をイソプロピルアルコール中に
溶かし、シュウ酸と反応させた。 このシュウ酸塩は直ちに沈殿した。この混合物を加熱し
一少量の水をこの塩に加えて溶解した。白色結晶粉末が
得られた。m−D−150−151℃分析:C3□H4
4N4C1□O0、S2についての計算値: C,A8
.50:  H,5,57二N、 7.Od実測値: 
C,48,74:  H,5,34:  N、 6.9
5ヒトゞロー4−メチルナフトr2.1−f1r1.4
1−オキサゼピン−5(、!IH)−チオン塩酸塩〔1
:1〕50m1の無水エタノール中の15.0.9(0
,05モル)の2−(2−クロロエチル)−2,3−ジ
ヒMO−4−メチルナフトr2.1−f〕c1.a〕−
オキサゼピン−5(、!1H)−チオンの溶液に。 10.9の40%ジメチルアミン水溶液を加えた。 生スる溶液を鋼ボンベ中で100℃において40時間加
熱し、減圧濃縮した。残留物を15%の水性水酸化ナト
リウムとクロロホルムとの間に分配した。クロロホルム
層を蒸発し、残留物を6N塩酸とクロロホルムとの間に
分配した。水性を50%の水酸化ナトリウムでアルカリ
性とし、クロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出液
を濃縮し残留物をインプロピルアルコール中に溶かした
。 エーテル性塩化水素を加えた。沈殿をインプロピルアル
コール/水から再結晶化させると−3,0g(20%)
の生成物が得られた。 m−p−238−240°C 分析二C08H23N2C10Sについての計算値: 
C,61,61:  H,6,61:  N、 7.9
8実測値: C,61,80:  H,6,61:  
N、 7.91実施例62 実施例11の手順において、等モル量の次ぎの反応成分
を2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−4−
メチルピリドr3.2−f)rl、41−オキサゼピン
ー5(4H)−チオンの代わりに使用した: 2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒト90−4−
メチルビIIト9〔6,ルーf〕[1,dl−オキサゼ
ピン−5(4H)−千オン、および 2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−4−メ
チルヒリ)’[2,3−fl [1,41−オキサゼピ
ン−5(AH)−千オン。 次ぎの生成物が得られた: α)2−[2−(ジメチルアミノ)エチル〕−2,3−
:)ヒドロ−4−メチルビ11)’IT3.a−f )
 [l、11−オキサゼピン−5(’A[)−チオンフ
マレート、および h’)2−C2−Cジメチルアミノ)エチル〕−2,3
−シトロ−4−メチルビ1)トゞ〔2゜6−f]〔1,
71)−オキサゼピンー5(dH)−チオンフマレート
。 50−の無水エタノール中の6.0gの0.0011モ
ル)の2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒトゝロ
ー7−メドキシールーメチルー1.4−ペンゾキサゼビ
ン−5(、dH)−オンの溶液に−3,0,9’の40
%のジメチルアミン水@fiを加えた。この反応混合物
をステンレス鋼ボンベ中で100℃において16時間加
熱し、冷却し、減圧蒸発させた。 残留物をクロロホルムと15%水酸化ナトリウム溶液と
の間で分配した。クロロホルム層を濃縮し残留物、すな
わち遊離塩基、をイソプロピルアルコール中に溶かし、
シュウ酸と反応させた。生ずるシュウ酸塩をイソプロピ
ルアルコール/H20から再結晶化して、1.17(A
5%)の表題塩を見た。m、p、176−178℃ 分析二C34H5oN40□5についての計算値: C
,54,1[]:  f(、6,67:  N、 7.
A)実測値: C,54,29:  H,6,59: 
 l’J、 7.535Qy、/?の無水エタノール中
の13.9(0,04モル)の7−ブロモ−2−(2−
クロロエチル)−2,6−シヒドロー4−メチル−1,
4−ペンゾギサゼビン−5(、dH)−チオンの溶液に
、81nIVのl15%のジメチルアミン水浴Mtzt
加えた。この溶液を鋼ボンベ中で16時間100℃に加
熱した。 エタノールを減圧蒸発させ、残留物を酢酸エチルと61
1水性塩酸との間に分配した。水性抽出液を50%水性
水酸化ナトリウムで塩基化し、クロロホルムで抽出した
。クロロホルムを減圧濃縮した。 残留物の表題化合物の遊離塩基をイソプロピルアルコー
ル中に溶かし、シュウ酸と反応させた。シュウ酸塩を9
5%エタノールから再結晶化すると表題塩がr寸られ1
こ。m、p、155−157℃分析:C3□H46N4
Br2012S2にツいての計算値: C,a2.ss
:  N、 5.1a二N、 6.12実測値: C,
a2.93:  H,4,79:  N、 6.19実
施例35a−h 実施例27の手順において5等モル量の次ぎの反応成分
を7−クロロ−2−(2−クロロエチル)−2,6−シ
ヒドロー4−メチル−1,4−ベンゾキサゼピy−5(
4H)−オンの代わりに使用する:2−(2−クロロエ
チル)−4−シクロヘキシル−2,6′−ジヒトゞ−1
,4−ペンゾキサゼピン−5(AH)−オン。 2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−4−エ
チル−1,4−ペンゾキサゼ2ン−5(4H)−オン。 2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−4−イ
ソプロピル−1,7i−ペンゾキサゼピン−5(AH)
−オン。 2−(2−クロロエチル) −、d−(A−クロロベン
ジル)−2,6−ジヒVロー1.A−ペンゾキサゼピン
−5(AH)−オン、 2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−A−(
A−メチルベンジル)−1,A−ペンゾホサゼヒ0ン−
5(7!LH)−オン。 2−(6−クロロエチル)−2,3−:)ヒドロ−/1
−(3,5−ジメトキシベンジル)−1,、i−ペンゾ
キサゼヒ0ンー5(!IH)−オン。 2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−d−(
3−トリフルオロメチルベンズル)−1,、i−ペンゾ
キサゼビン−5(、dH)−オン、および 2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒFローA−(
A−ニトロベンジル)−1,,4−ゾンゾキサゼピン−
5(4H)−オン。 次ぎの生成物が得られる: α)4−シクロヘキシル−2−c2−cジメチルアミノ
)エチル1−2.3−ジヒPロー1.A−ペンゾキサゼ
ビン−5(4H)−オンオキシレート。 h’)2−[2−(ジメチルアミノ)エチル)−2,3
−:)ヒドロ−4−エチル−1,4−ペンゾギサゼビン
−5(,1H)−オンオキサレート。 C)2−〔2−(:)メチルアミノ)エチル1−2.3
−ジヒドロ−4−イソプ7ビルー1.4−ペンゾギサゼ
2ンー5(1!IH)−オンオキザレート。 d、)a−[a−クロロベンジル)−242−(ジメチ
ルアミノ)エチル] −2,3−ジヒトゞロー1.4−
ペンゾキサゼピン−5(4H)−オンオキサレート−g
)2−[2−(ジメチルアミノ)エチル〕−2,3−ジ
ヒトゞロー4−(7!i−メチルベンジル)−1,、i
−ペンゾキサゼビン−5(乙H)−オンオキサレート。 f)2−r2−(ジメチルアミノ)エチル:]−]2.
3−ジヒトゞロー4−3.5−ジメトキシベンジル)−
1、A−ペンゾギサゼビン−5(IXH’)−オンオキ
サレート、および 、q)2−〔2−(ジメチルアミノ)エチル’] −2
,3−ジヒドロ−4−(4−ニトロベンジル)−1,7
i−ペンゾキサゼピン−5(4H)−オンオキサレート
。 実施例10の手順において、等モル量の次ぎの反応成分
を2−(2−クロロエチル)−2,5−:)ヒドロ−4
−メチルビリドr3.2−i1r1.41−オキサゼピ
ン−5(AH)−オン塩酸塩の代わりに使用する: 2−(2−クロロエチル)−4−シクロヘキシル−2,
3−ジヒドロピリドr3.2−f〕[1,41−オキサ
ゼピン−5(4H)−オン塩酸塩。 2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−4−エ
チルピリドr3.2−f)[1,41−オキサゼピン−
5(4H)−オン塩酸塩。 2−(2−クロロエチル)−2,S−:)ヒドロ−4−
イソプロピルビIj l−9〔6,2−fHl、4〕−
オキサゼピン−5(4H)−オン塩酸塩− 2−(2−クロロエチル)−4−(4−クロロベンゾイ
ル’)−2,5−ジヒドロピ11F〔6,2−f〕[1
,41−オキサゼピンー5(4H)−オン塩fm、2−
(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−4−(4−
メチルベンジル)−ピリド[3,2−fMl、4)−オ
キサゼピン−5(4H)−オン塩酸塩。 2−(2−クロロエチル)−2,6−シヒドロー4−(
4メトギシベンジル)−ピI+ )、4[3,2−fl
[1,4]−オキサゼ2ン−5(4H)−オン場敏塩2
−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒVロー4−(ろ
−トリフルオロメチルベンジル)ピoh’rろ、2− 
f ][1,4]−]オキサゼピンー5(4H)−オン
j#酸塩および 2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒrロー4−(
4−ニトロベンジル)−ピリ1−T5.2− fl [
1,41−オキサゼピン−5(4H’)−オン塩酸塩−
次ぎの生成物が得られる: cL)4−シクロへキシル−2−[2−(ジメチルアミ
ノ)エチル〕−2,3−ジヒトゞローピリドr 3.2
− f 1r1.4’:l−オキサゼピン−5(4H)
−オンフマレート。 b)2−〔2−Cジメチルアミノ)エチル’) −2,
3−ジヒドロ−4−エチルピリド[3,2−fl[1,
4]−オキサゼピン−5(4H’)−オンフマレート。 C)2I7C2−(ジメチルアミノ)エチル]−2.3
−ジヒト30−4−イソプロピルピu +−T3.2−
 fl[1゜4〕−オキサゼピン−5(4H)−オンフ
マレート。 C1,)4−(4−クロロベンジル)−2−C2−C:
)メチルアミノ)エチル]−2.3−ジヒト10−ビリ
トゞ〔3,2−f〕C1,4)−オキサゼピン−5(4
H)−オンフマレート。 $’)2−C2−(ジメチルアミノ)エチル) −2,
5−ジヒト10−4−(4−メチルベンジル)−ピリド
9[3,2−fHl、41−オキサゼピン−5(4H)
−オンフマレート。 f)2−C2−Cジメチルアミノ)エチル〕−2,3−
ジヒ)o−4−(4−メチルベンジル)−ヒ。 ド[3,2−f〕[1,4)−オキサゼピン−5(4H
)−オンフマレート g)2−[2−(ジメチルアミノ)エチル) −2,3
−ジヒドロ−4−(3−トリフルオロメチルベンジル)
−ピリr[3,2−f〕C1,4’3−オギサゼピンー
5(4)I”)−オンフマレート、およびh)2−[2
−(ジメチルアミノ)エチル1−2.3−ジヒト90−
4−(4−ニトロベンジル)−ビg y[’1.2−f
]r1.41−オキサゼピン−5(4H)−オンフマレ
ート。 実施例3の手順において、等モル量の次の反応成分をモ
ルホリンの代わりに使用する:ピロリジン。 ピペリジン。 ピペラジン、および 4−メチルーヒ0はラジン、 次ぎの生成物が得られる: α)2.3−ジヒドロ−4−メチル−2−[2−(1−
ピロ11ジノ)エチル〕−1,4−ペンゾキサゼビン−
5(4H)−オンフマレート。 h)2.3−ジl’c−4−:I−y−ルー2−〔2−
(1−Ii。 2リジノ)エチル〕−1,4−ペンゾキサゼピン−5(
4H)−オンフマレート。 C)2.3−ジヒドロ−4−メ≦ルー2− [2−(1
−七〇ベラジノ)エチル)−1,4−ペンゾギサゼビン
−4(4H)−オンフマレート、およびd”) 2.3
−ジヒVロー4−メチル−2−〔2−(4−メチルビR
ラジンー1−イル)工壬ル’:l −1,4−ペンソキ
サゼビン−5(4H)−オンフマレート2−C2−(ジ
メチルアミノ)エチル1−2.3−ジ20m1のジメチ
ルアミン中の1.5 g(0,0058モル)の2−(
2−クロロエチル)−2,3,−ジヒドロ−4−メチル
ピリドC3,4−f〕C1,4’]−チアゼピンー5(
4H’)−オンの溶液Z、25°Cで密閉容器内で72
時間かきまぜた。過剰のジメチルアミンを蒸発させ、残
留物をクロロホルムと希水酸化ナトIjウムとの間に分
配した。クロロホルム層ケ濃縮し、残留物の表題化合物
の遊離塩基tイソプロピルアルコール中に溶解し、塩化
水素と反応させた。生ずる塩酸塩は、1.5.9(77
%)であった。m、p、 >25 o℃ 分析:C13H21N30SO1□についての計算値:
 C,46,16:  H,6,27:  N、 12
,42実測値: G、 45.68:  H,6,18
:  N、 12.65ゼピンー5(4H)−チオンオ
キサレ−1・40rnj!のジメチルアミン中の1.5
 u (0,005モル)の2−(2−クロロエチル)
−2,3−ジヒトゞロー4−メチルピリドr3.2−f
l[1,41−チアゼピン−5(4H)−千オンを、2
5℃Gでおいて密閉容器内で96時間かきまぜた。ジメ
チルアミンを蒸発させ、残留物を塩化メチレンと希求酸
1ヒナト】]ウムとの間に分配した。クロロホルム層を
濃縮し、残留物の表題化合物の遊離塩基を0.4μのシ
ュウ酸と30m1の90−100イソプロピルアルコー
ル水の溶液中で反応させた。生ずる結晶を同じ溶媒から
再結晶化させて、1gの生成物を得た3、Ill、1)
、191−193℃分析:C□5H2□N5S204に
ついての計算値: C,48,50:  H,5,70
:  N、 11.33実測値: C,48,49: 
 H,5,84:  N、 10.9925m1のジメ
チルアミン中の59(0,02モル)の2−(2−クロ
ロエチル)−2,3−ジヒトゞロー4−メチルビリドr
3.4−ilrl、41オキサゼピン−5(4H’)−
オンの溶液を、密閉容器内に入れ、72時間かきまぜた
。この容器を開き、過剰のジメチルアミンを蒸発させた
。残留物をクロロホルム中ニ溶がし、溶媒)k!空中で
ストリッピングして過剰のジメチルアミンを除去した。 残留物を希水酸化ナトリウムと酢酸エチルとの間に分配
した。酢酸エチル溶液を濃縮し、残留物ヲ6I(0,0
33モル)のシュウ酸で50TLlのインプロパツール
と塩を溶解するために十分な水との中で沸とうしながら
処理した。生ずる結晶は同じ溶媒から結晶化させた。生
成物の収量は−5,3g(60%)であった。m、])
−179−181℃分析” C34H48”’602に
ついての計算値: C,46,48:  H,5,52
:  N、 958実測値: C,46,58:  H
,5,70:  N、 9.61ヒト90−4−メチル
ピリドT 3.4− f]r 1.4 〕オキサC9(
0,009モル)の試料の2−〔2−(ジメチルアミノ
)エチル〕−2.s−シヒトゞロー4−メチルピリド〔
ろ、4−f’lr1.4”]]オギサゼピンー5(4H
)−オンオギサレート(1:2)半水和物を、希水酸化
ナトリウムとクロロホルムとの間に分配した。水層を6
回抽出し−合わせたクロロホルムの抽出液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濃縮した。残留物ビシ00ゴの乾燥トル
エン中に溶解し−再び真空濃縮して乾燥した。残留物を
乾燥ピリジン(10m)中に溶かし−2,8g(0,0
1モル)の近値化リンで処理した。混合物を20時間還
流下にかきまぜた。冷却した混合物を希水酸化ナトリウ
ムとクロロホルムとのtl、Illに分配した。 水層な6回クロロホルムで抽出した。合わせたクロロホ
ルムの抽出液ン硫酸す) IJウムで乾燥し一濃縮した
。残留物の1gをイソプロピルアルコール710%水中
において0.69のシュウ酸で処理した。生ずる結晶f
濾過により集めた。シュウ酸塩の収量は、0.ろ7Sで
あった。m−p−111−114℃ 分析:C□7H23N3So9ニツイテノ計算値: C
,45,84:  H,5,20:  N、 9.43
実測値: C,45,46:  H,5,68:N、9
.282、ろ−ジヒドロー4−メチル−5(’ 4 H
)−オキシピリド[3,2−f〕[1,4’]オギサゼ
ピンー2−プロパンニトリル、5g(0,22モル)、
を15Qmlのエタノール中で約1.5μの湿潤ラネー
ニッケルで処理した。この混合物ヲハール(Parr)
装置により60℃および40psiにおいて水素化した
。この混合物を冷却し、濾過し、ろ液を濃縮した。残留
物を、2mzの水を含有する1301rLlの沸とうす
るイソプロピルアルコール中において6.9gのシュウ
酸で処理した。熱溶液を濾過し。 冷却した。生ずる固体をエタノールから再結晶化した。 オキザレート半水和物の収量は−6,!9(46%)で
あった。m−p−126−134℃分析:C28H4o
N607についての計算値: G、 50.30:  
H,6,03:  N、 12.57実測値: C,5
0,46:  H,5,7CN、 12.212−(2
−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−4−メチルピリ
ド〔6,2−f〕[1,4]オギサゼピン−5(4H)
−オン塩酸塩、16.9 (0,058モル)をモルホ
リン(30d)甲に浴かし、−夜里温においてかきまぜ
た。この溶液に希水酸化ナトリウム溶液(5Q+n/り
を加え、生ずる混合物tクロロホルム(3×3OmA)
で抽出した。クロロホルムをアスピレーションを用いる
回転蒸発器により除去した。残留するモルホ11ンを5
0℃(回転蒸発器)で真空下に除去した。この残留塩基
(15,5,!10.053モル)に、イソプロピルア
ルコール(11)およびマレイン酸(9,21+−0,
080モル)を加えた。この混合物を加熱沸とうさせ、
透明溶液を20℃に数時間冷却した。生ずる結晶、16
μ(6B、1%)をイソプロピルアルコールが再結晶化
した。m−p、163−165℃分析:C19H25N
30□についての計′算値: G、 56.01 : 
 H,6,1s:  N、 10.31実側値: C,
55,71:  桟6.2CN、 10.182−(2
−クロロエチル)−2,3−ジヒFロー4−メチルーピ
リドr3.2−r)[1,4]−オギサゼヒ0ンー5(
4H)−オン塩酸塩の試料、169(0,058モル)
−ン657nlのピロリジン中に溶かした。かきまぜた
溶液を80℃に6時間加熱した。溶液を室温に冷却し、
希水酸化ナトリウム溶液(5Qr+/りを加えた。生ず
る溶液をクロロホルム(6×6Ortl)で抽出し、真
空濃縮した。残留物を沸とうするイソプロピルアルコー
ル(500ml )中に取り、7−r ル酸(9,21
0,79モル)を加えた。溶液を熱時濾過し、ろ液を2
0℃に数時間冷却した。生ずる結晶、14 g(47,
8%)を集め、イソプロピルアルコールから再結晶化し
た。m、p、147−149℃ 分析二C230□oN3H2,VCついての計算値: 
G、 54.43: H,5,76:  N、 8.2
8実測値: G、 54.38:  H,5,83: 
 N、 8.2716g(0−058モル)の2−(2
−クロロエチル)−2,6−シヒドロー4−メチルピリ
ド[3,2−f〕[1,4]オギサゼピン−5(4H)
−オン塩酸uY−30mlのジメチルホルムアミドおよ
び60祷のジ−n−ブチルアミン中に溶かした。この溶
g、を90℃で6時間、100℃で2.5時間かきまぜ
た。溶液を冷却し、それに53mA’の希水酸化す) 
IIウム溶液を加えた。生ずる混合物をクロロホルム(
3X50ml)で抽出した。クロロホルムを回転蒸発器
(水アスピレータ−150℃)で除去した。桟積するジ
メチルホルムアミドゞおよびジ−n−ブチルアミンを、
低真空下に50°Cにおいて除去した(回転蒸発器)。 この残留物の遊離塩基、16.8g(0,041モル)
に、900m1のインプロピルアルコールおよび5.6
 g(0,062モル)のシュウ酸ン加え、この溶液を
加熱沸とうさせた。この透明溶液を20℃で一夜冷却し
、濾過して13.6 g(56,5%)の結晶が得られ
、これをイソプロピルアルコールから再結晶化した。 m−p、 195−196°C 分析:C2□H33N306についての計算値: G、
 59.59:  H,7−85:  N、 9.72
実測値: C,59,37:  H,7,9CN、 9
.8616#(0,058モル)の2−(2−クロロエ
チル)−2,3−ジヒ)o −4−メチr+zヒ+l 
)”[3,2−f)rl、4]オキサゼピン−5(4H
)−オン塩酸塩を、30mj?のジエチルアミン中に懸
濁させた。この懸濁液を72時間完温で静置した。質量
スRクトルは、反応がこの時点でろ6%進行したことを
示した。次いでこの混合物を6時間加熱還流した・ジエ
チルアミンを回転蒸発(70℃、水アスピレータ−)に
より除去した。残留物ンクロロホルム(11]Oil’
)中に取り、希求性水酸化ナトリウム(2xろ0M)で
洗浄した。有機層を回転蒸発(70℃、水アスぜレータ
−)により濃縮した。残留物を沸とうするイソプロピル
アルコール中に溶かし、−シュウ酸で処理した。冷却す
ると18.6.9(87,7%)の淡かっ色結晶が集め
られた( m−p−150−155℃)。試料欠イソプ
ロピルアルコールからさらに3回抽出した。 m、p−156−157℃ 分析:C□7H25N306についての計算値: G、
 55.57:  に6.86:  N、 11.、i
3実測値: C,55,28:  H,6,85:  
N、 11.274g(0,015モル)の2−(2−
クロロエチル)−2−3−ジヒドロ−4−メチル上0リ
ド4r3.2−fl[1,4:]]オキサゼピンー5(
4H)−オン塩酸塩ン6oml!のピペリジン中に溶か
し一80’Cニカきまぜながら20分間加熱した。ビに
1)ジンを回転蒸発(85℃、真空ポンプ)により除去
し残留物をクロロホルム(5o7rLl)中[Qっだ。 有機層を希求性水酸化ナトリウム(2X207−17)
で洗浄し、回転蒸発(80’(、水アスピレータ−)に
より濃縮した。生ずる油を熱インプロパツール中に取り
、シュウ酸で処理した。冷却すると、シュウ酸塩の結晶
が集められ、インプロパツールから再結晶化すると、3
.4g(62%)の淡かっ色結晶が得られた。m−p−
133−136℃分析:Cl8I(25N306につい
ての計算値: C,56,98:  1−k 6.6i
にN、 1’、、07実測値: C,56,95:  
H,6,87:  N、 10.79r11) 、41(’0.015モル)の2−(2−クロロエチル
)−2,3−ジヒドロ−4−メチルビ11)’[3,2
−f]1.4]オキサゼビ0ンー5(4H’)−オン塩
酸塩をメチルベンジルアミン(30ml)中に浴かし、
80℃にかきまぜながら加熱した。3時間後、過剰のア
ミンを回転蒸発(’90’(、真空ポンプ)ICより除
去した。残留油をクロロホルム(AOml)中に取り、
希求性水酸化ナトリウム(307d)で洗浄した。クロ
ロホルム層を回転蒸発(90’C水アスピレータ−)V
Cより濃縮した。残留油°を熱プロパツール中に溶かし
、マレイン酸で処理した。 冷却すると、4.269C66%)の淡かっ色結晶が集
められた。 m−p、167−169℃ 分析:C23H27N306についての計算値: G、
62.57:  …6.16:  N、 9.52実測
値: C,62,28:  H,6,1<S:  l’
r、 9.244.00.9(0,015モル)の2−
(2−クロロエチル)−2,6−ジヒト90−4−メチ
ルビ111゛[3,2−f:I C1,4]]オキサゼ
ピンー5(4H)−オン塩ff[YN−メチルアニリン
<so+ni)中に溶かし、かきまぜながら95℃に2
日V加熱した。堝剰のトI−メチルアニリン7回転蒸発
(95℃、真空ポンプ)により除去した。残留物をクロ
ロホルム(80i/)中に取り、着水学化ナト11ウム
(60ml )で洗浄した。クロロホルム層ケ活性炭で
脱色し一価酸ナトIJウムで乾燥し、濾過し一回転蒸発
により濃縮した。残留物を酢酸エチル(5(1rul、
 )中に溶かし一シlカゲルのカラムおよび溶離剤とし
て酢酸エチルを用いる高圧液体クロマトグラフィーIで
より精製した。精製後、結晶は酢酸エチルから形成した
。これらの結晶ケ酢酸エチルから再結晶化すると−i、
4og(si%)のかっ色結晶が得られた。 分析:C23H27N306についての計算値: C,
69,43:  H,6,79:  N、j3J9実測
値: C,69,3CH,6,77:  N、1ろ、5
45.0.!9(0,021モル)の2−(2−クロロ
ホルムン2.3−:)ヒト10−4−メチルピリドゞ〔
62−f〕[1,4]オギサゼピン−5(4H)−オン
を25m1の無水エタノール中に溶かし、6μ(0,0
3モル)の2.5−ジメチルピロ11 Kンビ加えた。 この溶液を75℃に48時間かきまぜながら加熱した。 反応はこの時点で不完全であったので、追加量(1,0
0g−0,01モル)の2.5−ジメチルピロリジンを
加え1反応7続げた。5日間後、この反応はなお不完全
であり、さらに(1,00I、0.01モル)の2.5
−ジメチルピリジな加えた。反応は2日後完結したよう
に思えた。浴媒を回転蒸発(80℃、水アスピレータ−
)により除去した。過剰の2.5−ジメチルピロリドン
を回転蒸発により除去した。残留物をクロロホルム(2
[]OF、l)中に取り、希水性水酸化ナトリウム(2
X75TL/V)で洗浄した。有機層を硫酸す) IJ
ウムで乾燥し、濾過し1回転蒸発(70℃、水アスピレ
ータ−)Kより濃縮した。生ずる油を熱イソプロピルア
ルコール中に溶かし、ギ酸で処理した。冷却すると、2
.3EH7(27,4%)の淡かっ色結晶が集められた
。m、p−161−162℃分析二C2□H29N3o
6にツいての計算値: C,60,13:  に6.9
6:  N、 10.02実測値: G、 59.79
:  H,6,93:  N、 9.76r1.41オ
キサゼピン−5(4H)−オン15 m1I) x p
 / −/l/中ノ3.5 g(0,0145モル)の
2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドo −4−
メチルeす)j[3,2−f :] C1,41,tキ
サゼビン−5(4H)−オンの溶液に、2−メチルピロ
リジン(5,09,0,063モル)を加えた。 この溶液を3時間かきまぜながら加熱還流させた。 エタノールを回転蒸発(水アスピレータ−180℃)に
より除去した。残留油を希水性水酸化ナトリウムおよび
クロロホルム(5orLl)の間に分配した。有機層を
取って置き、水層なりロロポルム(2X 30 rul
)で抽出した。すべてのクロロホルム層を合わせ、硫酸
す) IJウムで乾燥し、回転蒸発(水アスピレーター
−70’C:’lにより濃縮した。 次いで残留油を200℃および低真空(真空ポンプ)に
より蒸留して−1,5,9(35,7%)の透明油を得
た。 分析二C□6H23N30□についての計算値: C,
66,41:  H,8,01:  N、 14.52
実測値: C,65,83:  H,8,0(S:  
N、 14.39実施例52 ジメチルホルムアミl’(15ml’)中の水素化ナト
リウム(1,2,9の活性、0.05モル)の懸濁液に
、ジメチルホルムアミド4(15ml)中のピラシーk
(3,10,!9−0.045モル)の溶液を滴下した
。次いで生ずる溶液’、r−30mのジメチルホルムア
ミド9中の2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒド
ロ−4−メチル−ピリド13.2−f〕N。 4〕オキサゼピン−5C4H)−オン(9,12,!;
’−0・068モル)の溶液を加えた。フラスコを密閉
し、−夜かきまぜた。反応はこの時点でまだ完結してい
ないので、ヒ0ラゾー/I/(3,12、’j、0.0
45モル)を反応溶液に加え、−夜かきまぜた。反応は
なお不完全であったので、他の水素化ナトリウムの懸濁
液(0,5,Vの活性、0.021モル)およびジメチ
ルホルムアミド(1Qml)中の2ラゾール(1,5糺
0.022モル)な加え一一夜反応混合物7かきまぜた
。反応は完結したように見えた。 ジメチルホルムアミド9を回転蒸発(80’C−真空ポ
ンプ)により除去し、残留物をクロロホルム(100m
J)中に取り、これを希水性水酸化ナトリウム(1x5
0mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムテ乾fflし1回
転蒸発(70℃、水アスピレータ−)により濃縮した。 この物質を、高圧液体クロマトグラフィー、95:5容
tエタノール:メタノール、シリカゲルのカラム、によ
りギ青製した。 所望生成物を含有するクラクションを回転蒸発によりa
縮した。結晶化は、冷却する起こった。結晶を集め、エ
タノールから再結晶化した。収量は1.5 (14,5
%)であった。mJ)−132−154℃分析:G□4
H工。N4o2についての計算値: C,61,75:
  H,5,92:  N、 20.58実測値: C
,61,35:  H,5,89二N、 20.67ジ
メチルホルムアミycsomi)中の2−(2−クロロ
エチル)−2,3−シヒト90−4−メチルピリド[3
,2−fl〔1,41−オキサゼピン−5(4H)−オ
ン、9.12 !j (0,058モル’) ノ溶液に
、イミダゾール、5.66g(0,083モル)を加え
た。この溶液を130 ’Cに18時間加熱した。ジメ
チルホルムアミドを回転蒸発(80’C5真空ポンプ)
により除去し、残留物をクロロホルム(100撃)中に
取った。このクロロホルムヲ着水性水酸化ナトリウムで
洗浄し、硫酸す) リウムで乾燥し、回転蒸発(70’
C1水アスピレータ−)により濃縮して油を得た。結晶
化をエタノールで銹発させた。白色結晶、1.5.9’
(14,5%)が集められた。m、p、150−152
℃分析二Cl4H□6N40゜につぃての計算値: C
,61,75:  H,5,92:  N、 20.5
8実測値: C,61,36:  H,5,92:  
N、 20.600′CVCおいて集められた3Mジメ
チルアミンに、69C0,021モル)の2−(2−ク
ロロエチル)−4−エチル−2,3−:)ヒドロヒ0リ
ド〔32−f][1,4]オキサゼピン−5(4H)−
オン。 嬉酸塩を加えた。フラスコをしつかり密閉し、70時間
室温でかきまぜた。次いでこの溶液を0℃に冷却し、フ
ラスコの栓を除去した。ジメチルアミンを蒸発させた。 残留物をクロロホルム(1X15Dy−、J)中に取り
、希水性水酸化ナトリウム(I X50m/りで洗浄し
た。有機層を回転蒸発(70℃、水アスピレータ−)に
より濃縮した。 残留物を熱インプロピルアルコール中に溶かし、シュ酸
で処理した。冷却すると、4.5μ(61,5%)の生
成物が集められた。m、p−208℃分析:C16H2
3N306についての計算値: C,54,38:  
ル6.56”、  N、 11.89実測値: C,5
4,26:  H,6,61:  N、 11.81実
施例55 2.6−シヒドロー4−エチル−242−(1−ビロリ
ジニル)エチル)Ii′ロリド”[5,2−f7H1,
41第2−(2−クロロエチル)−4−エチル−2,6
−シヒドロピリ)−’[3,2−fl[1,4]オキサ
ゼピン−5(4H)−オン塩酸塩をピロリジン(30d
)中に溶かし、70℃に60分間かきまぜながら70℃
に加熱した。冷却後−反応フラスコの内容物を面木性水
酸化す) I)ラム(40ml)で希釈し−クロロホル
ム(’ 2 x 30 al )で抽出した。クロロホ
ルム層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発(
70℃、水アスピレータ−)により濃縮して粘稠なかつ
色釉にした。油を熱インプロパツール中に取り−シュウ
酸で処理した。 冷却したとさ、生ずる固体をインプロパツールから再結
晶化して、淡かっ色結晶、1.80μ(45,4%)が
得られた。m−p−185−188℃分析:C□8H2
5N306についての計算値: C,56,98二 に
6.64二 N、11.07実測値: C,56,90
:  H,6,67:  N、 10.9[]2.6−
ジヒト10−乙−メチル−242−(a−モ2−(2−
クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−4−メチルビリド
[3,2−f〕[1,4]オキサゼピン−5(4)()
−チオン、4.5.9 (0,018モル)を、モルホ
リン(33d’)中に溶かしたO浴液をかきまぜながら
50〜60℃に6時間加熱した・モルホリンを次いで回
転蒸発(90°C1真空ポンプ)により除去した。残留
物をクロロホルム(100TLl)中に取り、希水酸化
ナトリウム水溶液(2X30祷)で洗浄した。有機層ン
回転蒸発(60℃、水アスピレータ−)により濃縮した
。 残留物火エタノールから再結晶化して−3,26g(6
0%)の淡黄色結晶を得た。mJ)152−156℃ 分析:C15H2□N30□SVCツイての計算値: 
C,58,6CH,6,89:  N、 13.66実
測値: C,58,48:  H,6,92:  N、
 15.622−C2−(ジブチルアミノ)エチル]−
2,3−ジ2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒト
゛ロー4−メチルピリ+−″[3,2−f)[1,41
−オキサゼピンー5(4H)−チオン、4g(0,01
6モル)を−) −n −;’チルアミン(30ml)
中に懸濁した。ジメチルホルムアミド(約1Q T1.
l )な力・きまぜ反応混合物へ、溶解が起こるまで、
加えた。 この溶液欠140℃に6.5時間かきまぜなカーら加熱
した。ジ−n−ブチルアミンおよびジメチルホルムアミ
ド夕、回転蒸発(80°C1真空ポンプ)により除去し
た。残留物火水いで冷水性水酸化ナトリウムC50m1
)で希釈し、クロロホルム(6×40ffle)で抽出
した。クロロホルムを回転蒸発(70”G、水アスピレ
ータ−)により除去した。 残留物を沸とうするイソプロノミノール甲に溶力・しシ
ュウ酸で処理した。冷却し一生ずるシュウ酸塩yF3過
し、インプロパツールから再結晶化して。 ろ、2.9C47%)の黄色結晶ン得た。 m−o−208℃ 分析:C21H33N305Sについて0計算値: G
、 57.38:  H,7,57:  N、 9.5
6実測値: C,57,04:  H,7,63:  
N、 9.312−(2−クロロエチル)−2,3−ジ
ヒト°ロー4−メチル[3,2−f〕[1,4)オキサ
ゼピン−5(4)1)−チオン−1i’(0,016モ
ル)を。 ジブチルアミノ(60Tnl)中に懸濁した。ジメチル
ホルムアミドをかきまぜた懸濁液に加えて、溶解を起こ
させた( 13mA)。かきまぜた溶液を65℃に8時
間加熱した。ジエチルアミンケ回転蒸発(70℃、水ア
スピレータ−)VCより除去し残留するジメチルホルム
アミ)4を低圧(真空ポンプ)および90℃において除
去した。残留物をクロロホルムc1ooml)中に取り
、着水性水酸イヒナ) IJウム(2X30m7)で洗
浄した。有機相を回転蒸発(70℃、水アスピレータ−
)により濃縮した。残留物を沸とうするイソプロノPノ
ール中に溶かし、シュウ酸で処理した。冷却すると、シ
ュウ酸塩、1.79(28,5%)が得られた。 m−p、142−144°C 分析:C□7H25N305Sについての計算値: G
、 5.り、25:  H,6,57:  N、 i[
]、95実測値: C,53,14:  H,6,60
:  N、 10.722−(2−クロロエチル)−2
,3−ジヒト10−4−メチルピリド[3,2−f:]
]C1,4’lオキサゼピンー54H)−チオン、5g
(0,02モル)を、”)Qrniのはロリジンに溶か
した。この溶液を60〜80℃に65分間かきまぜなが
ら加熱した。 室温に冷却後1反応混合物を希水性水酸化ナトリウム(
5Qm/!’)で希訳し、クロロホルム(2×50 m
l )で抽出した。有機層ビ回転蒸発(70℃水アスピ
レータ−)により濃縮した。残留するピロリジンを90
℃および真空ポンプにおいて除去した。残留物を熱エタ
ノールに熱かし、シュウ酸ゐ処理した。冷却し、シュウ
酸塩を集め、エタノールから2回再結晶化して、3−3
!M(A5%)の生成物を得た。m、p、141°C 分析:C1□H23N205sニツいテノ計算値二G、
53.53二 H,6,08:  N、 11.02実
測値: C,53,39:  H,6,11:  N、
 10.91)〔2:31 ジメチルホルムアミ)’(35mJ)中の2−(2−ク
ロロエチル)−2,3−シヒFロー4−メーfkピリド
ゞ[3,2−f)[1,4]オキサゼピン−5(4H)
−チオン+ 4.5g(0,018モル)の溶液に、イ
ミダゾール(2,20i0.038モル)を加えた。こ
の反応溶液を130℃に15時間加熱した。ジメチルホ
ルムアミドヲ回転蒸発(80℃、真空ポンプ)により除
去し、残留物ン着水性水酸化ナトリウム(53m/りで
希釈した。水溶液をクロロホルム(1x50a/)で抽
出し、無水硫酸す) IJウムで乾燥し1回転蒸発(水
アメ2レータ−170℃NCより濃縮した。生ずる油を
エタノール中においてシュウ酸で処理した。4g(54
%)の淡黄色結晶を集め、エタノールで再び再結晶化し
た。m、p、163−167℃分析:C17H190□
N4Sについての計算値: C,48,22:  H,
4,52:  N、 13.23実測値: C,48,
04:  H,4,62:  N、 13.182−(
2−クロロエチル)−4−エチル−2,3−ジヒドロピ
リド ピン−5(4H”)−チオン塩酸塩.5.OOμ(0.
016モル)を−20−の無水ジメチルアミンへ加えた
。反応フラスコをしつかり密閉し一室温で6日間かきま
ぜた。フラスコな0℃に冷却後に開き、ジメチルアミン
を室温において蒸発させた。残留物をクロロホルム( 
1 0 0d)中に取り希水性水酸化ナトリウム(1×
30mJ’)で洗浄した。クロロホルム層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し。 濾過し、回転蒸発により濃縮した。残留油を熱シクロヘ
キサン中に溶解した。冷却すると.1.7/S、9’ 
( 3 9. 4%)の淡黄色結晶が集められた。 m−p.7 3℃ 分析−0□4H2、N30Sについての計算値: C,
 60.18:  H, 7.58:  N. 15.
03実測値: G. 60.32:  H, 7.70
:  N, 15.13ト[1:1) 701dのクロロホルム中の4μ(0.0155モル)
の2−(2−クロロエチル”l−2.3−ジヒト10ー
4−メチルピリドゞ[3,2−f][1,4]オキサゼ
ピン−5(4H)−チオンの溶液に、10.09(0,
086モル)のインジルメチルアミンを加えた。この溶
fi、’a’24時間還流させた。この反応溶液を水(
2X50+fL/)洗し、回転蒸発(約70℃、水アス
ピレータ−)により濃縮した。残留物を分子スチA/ 
(molecular 5till)で165℃/ 0
.1 mにおいて蒸留した。残留物を熱イソプロパツー
ル中でシュウ酸で処理した。冷却すると、2つの結晶収
穫物が集められた。各収穫物の純度を検査した。2つの
収穫物ヲ合わせ、熱インプロ上0ルアルコール中で一緒
に再結晶化した。冷却すると。 3.69,9(55%)の淡黄色結晶−m−p、163
−166℃が集められた。 分析:C21H2,N305Sについての計算値: G
、 58.45:  H,5,84:  N、 9.7
4実測値: G、 58.2CH,5,92:  N、
 9.61ピン−5(4H)−チオンオキサレー)[1
:1.5170mA’のメタノール中のメチルアミンの
30%溶液中に、2−(2−クロロエチル)−2,3−
ジヒ1−’ l:l−4−メ’9js’ピリ)’[3,
2−f) 〔1,411オキサゼピン−5(4H)−チ
オン、4.0g(0,016モル)を懸濁し一室温にお
いて56時間かきまぜた。反応が不完全であるため、こ
の反応溶液を55℃に2時間かけてゆっくり加熱し、そ
の温度で24時間かきまぜた。メチルアミンを水のアス
ピレーシヨンにより1,5時間除去した。 生ずる溶液を回転蒸発(70℃、水のアスピレータ−)
により濃縮した。残慣油をクロロホルム(150rLL
l)中に取り、2モルの水性水酸化カリウム(2x50
ml)で洗浄した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで
乾燥し一回転蒸発(70℃。 水のアスピレータ−)により濃縮した。残留物を熱エタ
ノール中に溶かし、シュウ酸で処理した。 冷却すると、2.0g(37,5%)の黄色結晶が集め
られた。m、p−137−138℃ 分析:C□5H2oN307Sにつ(、ての計算値: 
C,46,63:  に5.22:  N、 10.6
7実測値、 C,46,,17:  H,5,35: 
 N、 10.847−クロロ−2−(2−クロロエチ
ル)−2,3−ジヒト°ロー4−メチルピリド[3,2
−flrl。 4]オキサゼピン−5(4H)−オン(2,5,<i’
−0,009モル)を50−のピロリジン中に溶かしこ
の溶液を80℃に1時間加熱した。ぜロリジンを回転蒸
発(80℃、水のアスピレータ−)VCより除去し、残
留物v100mA’のクロロホルム中に溶かした。有機
層を水(2X507d)洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、回転蒸発(約80℃−水アスピレータ−)VCより濃
縮した。残留物をフマル酸で処理【2.−夜装置した。 生ずる結晶を集めた。 1.25g(23,2%)−m、p、164−166°
C分析二C25H3oN301□C1についての計算値
: C,50,05:  )1.5.0.、i:  N
、 7.00実測値: C,50,22:  H,5,
1A:  N、 7.027−クロロ−2−(2−クロ
ロエチ船−2,6−シヒドロー4−メチルピリ)’[3
,2−f 1 r 1.、i 1オキサゼピン−5(4
H)−オンの2.8.9(0,01モル)の試料を−2
5−のジメチルアミンへ加え96時間密閉フラスコ内で
かきまぜた。過剰のアミンを蒸発させ、残留物をクロロ
ホルムと希水酸化ナトリウムとの間に分散した。クロロ
ホルムケ硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を
0.7gのシュウ酸でインプロパツール中で処理した。 生ずる結晶を同じ溶媒から再結晶化した。収量は1.5
gのシュウ酸塩であった(40%)。 m、p−150−156℃ 分析: Cr sH20NaO6C−11についての計
算値: C,48,20:  H,5,ろ9:  N、
 11.2a実測値: G、 a8.09:  H,5
,47:  N、 11.12実施例66 実施例100手順を用い−2−(クロロメチル)−4−
シクロ−、キシル−2,6−ジヒ1、ゞロピリP〔6,
2−fll、4]オキサゼぎン−5(4H)−オン(中
間体ろ5)を40%の水性ジメチルアミンと反応させ、
そしてイソプロピルアルコール中でシュウ酸と反応させ
る。 800−の乾燥テトラヒト゛ロフラン中に94.29C
0,6モル)の2−クロロニコチン酸および100.9
(0,54モル)の1−ベンジル−6−ピロリジノール
乞含有する溶液を、5QQmの乾燥テトラヒト頴フラン
中の52μ(1,6モル)の60%水素イヒナ) IJ
ウム/鉱油のかきまぜたWffi液に還流温度において
急速な滴下で加えた(添加時間約1時間)。この混合物
をさらに1.5時間還流加速し1次いで室温に冷却した
。はぼ11の酢酸エチルを加え、試みた濾過は不成功に
終った。 この混合物を室温で一夜静置し1次いで回転蒸発器で1
00°Cおよび50mxの圧力において濃縮し1こ。残
留物を11のクロロホルム中に溶かし、この溶液のpH
を塩化水素ガスで6.15に調整した。 この溶液に、かきまぜながら−383,9(1,0モル
)のトリフェニルホスフィンと383.9(2,,48
モル)の四塩化炭素を加えた。この溶液を室温に冷却し
、各回400ゴの希塩酸で6回抽出した。 クロロホルム層ン希水酸化ナトリウムで抽出し。 硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。質量スペクトルに
よると−2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ
−4−(フェニルメチル)ビリP[3,2−f][1,
4)オキサゼピン−5(4H)−オン(質t316L 
トリフェニルホスフィン(質量262)およびトリフェ
ニルホスフィンオキシト(質量278)が存在した。残
留物の6分の1を高圧液体クロマトグラフィーにより精
製しようとしたが、成功しなかった。残留物の他の2/
3Y 3 rnlのクロロホルム中に溶かし、エタノー
ル中の30.9のジメチルアミンの溶液((加えた。 この溶液を4時間還流させ、回転蒸発器により濃縮した
。残留物をクロロホルムとI N溶酸とに分配した。酸
性層乞水酸化ナトリウムで塩基性としクロロホルムで抽
出した。クロロホルムM 11: 硫酸ナトリウムで乾
燥し、濃縮した。残留物(10,9)を1等量のシュウ
酸で、インプロピルアルコールとインプロピルエーテル
との混合物中において処理した。9 /J(5%)の量
で得られる結晶Z同じ溶媒から再結晶化した。m、p、
95−98℃分析:c44H54N6o□7ニツいテノ
計3I値: C,56,28:  H,5,79:  
N、 8.95実測値: C,56,61:  代5.
76:  N、 8.77(4H)−オン 約50TLlの水中の3.0,9(0,[)06モル)
の2−[2−(ジメチルアミノエテル)1−2.3−ジ
ヒドロ−4−フェニルピリドr3.2−f1r1,41
オキサゼピン−5(4H)−オンオキサレート[1:1
.5]−半水和物の溶液を、着水性水醒化ナトリウム溶
液で塩基性とし、次いで各回53m/!のベンゼンで抽
出した。合わせた抽出液を無水硫酸す) IJウムで乾
燥し1回転蒸発器(水蒸気浴750 mu )で濃縮し
た。残留物を、さらに約5Qm/の乾燥ベンゼンで2回
共沸蒸領し一各回蒸発乾固することによって、乾燥した
。最終残留物′?:40TrLeの液体アンモニア中に
溶かし−す) IJウムの小球をかきまぜながらこの溶
7げに加えて、青色が20分間続くようにした。(追加
の時間は約1時間であった)。6gの塩化アンモニウム
をゆっくり加え−アンモニアを蒸発させた。残留物をク
ロロホルム中に懸濁させ、混合物を濾過した。ろ液を濃
縮し、残留物を分離用高圧液体クロマトグラフィーに付
し、シリカゲルのカラムを使用し。 75%酢酸エチル/25%ジメチルホルムアミドで溶離
した。化学的イオン化の質量分光光度計は分子量2ろ5
に相当する236にピークを与えた。 主(垣化合物の HNMRスペクトルを、1%のテトラ
メチルシラン(TMS)を含有するGDC43中で得た
。これは提案した構造および不純物としてジメチルホル
ムアミ)4(1)MF)および鉱油と一致する。化学的
シフト、多重性および割当は1次のとおりである。 β α 8.45 (多重線))i(83および H(6)8.
00(−重線)O−H(D↑AF)Z85(広い一重線
)N−H 7,20(二重線の二重)      H(714,6
5(三重線)H(21 4,05(広い一重線)      未知の不純物3.
50(三重線)         H2(312,95
(−重線)         OH3(DMF)2.9
0 (−重線)CH3(DMF)260(三重線)H2
−αアミノ窒素へ2.25(−重線)        
 N(CH3)22.05(多重線)H2−βアミノ窒
素へ0.7−1.7 (多重線)      鉱 油実
施例69 半水和物 5.0 、!9 (’ 0.021モル)の2−(6−
アミノプロビル)−2,3−ジヒドロ−4−メチルピリ
ド[3,2−f)]r1.4)9オキサゼピン−5(4
H)−オンに一水浴で冷却しながら、ギ酸の88%の水
溶液、10.7.9(0,13モル)を加えた。生ずる
溶液を水蒸気浴で5.5時間加熱した。この混合物を冷
却し、100ゴの希求性塩酸を加えた。この溶液を蒸発
乾固し、残留物を50m1の水中vc浴かした。この溶
液を冷水性水酸化ナトリウムで中和し一各回50−のク
ロロホルムで4回抽出した。 合わせたクロロホルムを硫酸ナトリウムで乾燥し回転蒸
発により濃縮した。残留物を熱インプロパツール中でフ
マル酸と反応させた。集めた生成物5.09 (31,
8%)をインプロパツールから2回再結晶化した。m−
p、108−110℃分析=C4oH56N60□7に
ついての計算値: C,55,81:  代6,32:
  N、 9.、!11実測値: G、 53.69:
 H,6,33:  N、 9J1125献のピリジン
中の11.0.9’(0,042モル)の2− r3−
 (ジメチルアミノ)プロピル〕−2.3−ジヒト頴−
4−メチル2リドr3.2−f〕[1,41オキサゼピ
ン−5(4H)−オンの溶液に−9,25μ(0,04
2モル)の近値化リンを加えた。この混合物を6.5時
間かきまぜながら加熱還流した。室温に冷却後1反応溶
液を等体積の2モルの水酸化カリウムに加えた。この混
合物を800m1の塩化メチレンで数回抽出した。有機
相を各回100dの希水酸化カリウムで6回洗浄し髄酸
す) IJウムで乾燥し、濾過し一回転蒸発器(水アス
2レーター−70℃)で濃縮した。残留油を真空ポンプ
の減圧下に90℃において2時間暴露し、次いで冷却し
、イソプロパツール中でシュウ酸と反応させた。2つの
収穫物−4,5,’7および6.1gが集められ、これ
を合わせ、インプロパツールから再結晶化した。6.5
μ(34%)の黄色結晶が得られた。m−p、136−
138℃分析二Cl8H25N309Sについての計算
値: C,d7.05:  H,5,42二 N、9.
16実測値:G、46.76二 H,5,75二 N、
9.0457容量%のジメチルアミンを含有する55m
のメタノール溶液に−2,50g(0,009モル)の
7−クロロ−2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒ
ト′ロー4−メチルピリドr3.2−f)rl。 4〕−オキサゼピン−5(4H)−チオンを加えた。反
応器を密閉し、16時間静置した。薄層クロマトグラフ
ィーは1反応が約60%完結したことを示した。この溶
液を45℃に徐々に加熱した(加熱時間約5時間)。メ
タ、ノールおよび未反応ノシメチルアミンを回転蒸発器
(水アスピレータ−160℃)により除去した。残留物
を10 []、mAのクロロホルム中に取り、この溶液
?各回40m1の水で2回洗浄した。有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥し1回転蒸発器で濃縮した。残留物ビイン
プロパノール中でギ酸と反応させた。生ずる結晶。 1.43g(36,5%)をイソプロパツールから再結
晶化し、乾燥ビストール(pistol)中でよく乾燥
した。m+p、98−104℃ 分析二C3□H54N60□2C1□S2についての計
算値: C,48,84:  H,5,98:  N、
 9.23笑測値:C1乙8.82二 H,5,80:
  N、 9.37祠 0 1 1 1 1 1 1 0!へへへへへへへへヘヘ xlo OOOOOOOOO c−wlo OOOc00000 × 口 OVlへへへへへへへへヘセヘへへへへへへへ ヘへ、
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  r−1、→ +  、−1+  F−11−11−
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− Nへへへ  ヘ  iヘ   へrつ   N)へ)O
OQ   O000000 工 )ののOO00001/)の 製薬学的組成物 本発明は、活性成分として、本発明による式Iの化合物
の少なくとも1種を、製薬学的担体または賦形剤と関連
して含む、生きている動物の体へ投与するための製薬学
的組成物をさらに提供する。 化合物はこうして経口的、経直腸的、非経口的。 皮下的−筋肉内、腸腔内、静脈内または鼻内の投与に適
する組成物中に存在する。こうして、たとえば、経口的
投与のための組成物は、製薬学的分野において便利に使
用される担体な含有するエリキシル−カプセル剤1錠剤
または被覆された錠剤の形を取ることができる。適当な
錠剤化賦形剤の例は、ラクトース、ジャガイモでんぷん
、トウモロコシでんぷん、タルク−ゼラチン、ステアリ
ン酸、ケイ酸、ステアリン酸マグネシウムおよびポリビ
ニルピロリド1ンである。 非経口的投与のためには、担体または賦形剤は無菌の非
経口的に許容されうる液体、たとえば、アンプル中に含
有される水またはアラキス油(arachis oil
)から構成できる。 経直腸的投与のために、担体は生薬基剤、たとえば一カ
カオバターまたはグリセリンである。 鼻への適用のために−のとまたは気管支区域はスプレー
または乾燥粉末の形の式lの薬剤の小さい粒子を含有す
るうがい薬またはエアロゾルスプレーの形であることが
できる。 有利には一組成物は投与単位として配合され。 各単位は固定された活性成分を供給するために適合する
。錠剤、被覆された錠剤、カプセル剤、アンプル剤およ
び生薬は本発明による好ましい投与形態の例である。活
性成分は有効量を構成すること、すなわち、適当な有効
投与量が用いる投与形態と一致することが、必要である
だけである。正確な個々の投与量ならびに1日の投与量
は一医者または専門家の指示のもとに標進の医学的原理
に従ってもちろん決定される。一般に、薬理学的試験は
、ある種の他の抗ヒスタミン薬物としてモルモットに実
施され、大人についての有効量がより活性な化合物につ
いて2〜8mgの範囲であることを示唆する。 動物のデータに基づき、約0.06〜010r4/層体
重の活性成分に等しい量の化合物を含有する単位投与量
を含有する単位投与量が考えられる。 約0.2〜0.6mg/lηの体重の1日の投与量は人
間に考えられ、そして明らかにいくつかの小さい投与単
位形態は1度に投与できる。しかしながら、本発明の範
囲は動物から人間への置換への不明確さのため、これら
の考えにより限定されない。 単位投与組成物の例は、次の通りである:カプセル剤 成 分              カプセル当り1、
活性成分            4ダ2、 ラクトー
ス          150ダ6、ステアリン酸マグ
ネシウム          4!n9錠  剤 成分 1、 活性成分            4mg2、 
コーンスターチ          2om9ろ、 ケ
ラシト4(Kelacid)20mg4、 ケルドース
(Keltose/)        20 rTvg
5、 ステアリン酸マグネシウム         1
−6 m9錠剤のための手順 1、 1.2.3.、!iを大量で配合する。 2、十分な量の水を少しずつ加えて工程1かものブレン
ド′を配合し、各添加後−注意してかきまぜる。このよ
うな水の添加およびかきまぜは一塊が湿潤粒体へ添加で
きるコンシステンシーヲモつまで−に売ける。 6、湿潤塊を8メツシユのふるいを用いて振動造粒機に
通過することにより1粒体に変える。 4、次いで湿潤粒体を140°F(60℃)の炉で乾燥
する。 5、乾燥した粒体乞ステアリンCマグネシウムで潤滑さ
せる。 6、製作した粒体ン適当な錠剤プレスで圧縮する。 筋肉内注射 1rn/!当り 1、活性成分          10.0mg2、 
等張緩衝溶液4.0         1.0ゴとする
景手順 1. 活性成分ヶ緩衝溶液中に溶解する。 2、工程1からの溶液を滅菌沖過する。 ろ、 滅菌溶液ケ無菌アンプル中に無菌的に充填する。 4、アンプルZ無菌条件下に密閉する。 坐薬 成 分            生薬当り1、活性成分
            1 o、om92、 ポリエ
チレングリコール1000  1350.0m96、 
ポリエチレングリコール4000    a 5 o、
or4手順 1.2および6ンー緒に溶融し、IO−になるまでかき
まぜる。 2、AI’e工程1からの溶融した塊に溶かし。 均一になるまでかきまぜる。 6、工程2からの溶かした塊を坐薬の型に入れ冷却する
。 4、坐薬を型から取り出し、包装する。 したがって、製薬学的担体と、有効量の式Iの化合物ま
たはその製薬学的に許容されつる酸付加塩からなる。単
位投与形態の、ヒスタミンに反イ′「用する治療学的組
成物は、本発明の1つの実施態様である。 ta許出出願人 エイ・エッチ・ロビンス・カンノミニ
ー・インコーホレーテッド (外4名) 第1頁の続き oInt、 C1,3識別記号   庁内整理番号//
A61に31/40    ABF      733
0−4C31155ABF      7169−4C
AEM      7169−4C (C07D 401/12 2051007242−4C 213100)           7138−4C
(C07D 401/12 207100           7242−4 C
213100)           7138−4C
(C07D 413106 211100           7138−4 C
267100)           7330−4C
優先権主張 @1983年8月29日■米国(US)■
527559 手続補正書 昭和n年//月//8 特許庁孤官若 杉 和 失敗 1、事件の表示 昭和了ノ年特許願第1r−ノよ0号 6、補正をする者 事件との関係  特許出願人 住所 4、代理人 タイプした明細書

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 (11式 式中。 Aは芳香族環を表わし、前記環の炭素原子の2つはオキ
    サゼピンまたはチアゼピンの部分で相互に保持されてお
    り、そして前記環はその4つの位置のいずれかにおいて
    ベンゼン、ナフタレン−またはピリジンから成る群より
    避ばれ、前記環のいずれもハロ、低級アルキル、低級ア
    ルコキシ、ニトロまたはトリフルオロメチルから成る群
    より選ばれた1つまたは2つのY基により置換されてい
    てもよい: BおよびEは酸素またはイオウから選ばれ、そして同一
    であるかあるいは異なることができる二Rは水素、低級
    アルキル、シクロアルキルまたはフェニル−低級アルキ
    ルから成る群より選ばれ前記フェニルはバロ、低級アル
    キル、低級アルコキシ、ニトロまたはトリフルオロメチ
    ルから選ばれた1つまたは2つの基1でより置換されて
    いてもよい: nは1.2または6である: Zは−NRR−IH−ピラゾルー1−イルまたは1H−
    イミダゾルー1−イルから成る群より選ばれる: R1およびR2は水素、低級アルキル−シクロアルキル
    およびフェニル−低級アルキルから成る群より選ばれ、
    前記フェニルはハロ、低級アルキル−低級アルコキシ、
    ニトロ、ト1)フルオロメチルまR2は隣接する窒素原
    子と一緒に複素環式残基を形成することができ、前記複
    素環式残基は1−ヒ0o 11 ) =ルー2.5−ジ
    メチルピロリジン−1−メル、2−メチルピロ+1 シ
    ン−1−イル、1−ピペリジニル、4−置換ビベリジン
    −1−イル、4−モルホリニル、1−ピペリジニル、4
    −fil換ヒ0Rラジン−1−イルおJ:び1.2.3
    .6−チトラヒドロビl)ジン−1−イルから成る群よ
    り選ばれ、ただしR=Hのとき、Zは決して第一アミン
    または第二アミンではなく、そしてさらにn=3のとき
    、Zは1H−ピラゾル−1−イル、1H−イミダゾルー
    1−イル−2,5−ジメチルピロリジン−1−イル、2
    −メチルピロ11ジン−1−イルまたは1゜2、3.6
    −チトラヒーロピリジンー1−イルではな(′1゜ 有する群から選ばれた化合物およびその製薬学的に許容
    されうる塩。 f2+  2− (2−(:)メチルアミノ)エチル〕
    −2,3−ジヒドロ−4−メチル−1,4−ペンゾキサ
    ゼピン−5(4H)−オンまたはその製薬学的に許容さ
    れうる塩である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 f3)2.6−シヒドロー4−メチル−2−[2−(4
    −モルホリノ)エチル]−1,4−ペンゾキサゼピン−
    5(4H)−オンまたはその製薬学的に許容されうろ塩
    である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 (4)4−ベンジル−2,6−シヒドロー2−〔2−(
    4−モルホリノ)エチル]−1,4−−”ンゾキサゼビ
    ン−5(4H)−オンまたはその製薬学的に許容されう
    る塩である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 (5)4−ベンジル−2,ろ−ジヒドロー2−〔2・−
    (4−メチルアミノ)エチル)−1,4−ペンゾキサゼ
    ぎンー5(4H)−オンまたはその製薬学的に許容され
    うる塩である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 (612−(2−(ジメチルアミノ)エチル〕−2,6
    −シヒドロー4−メチル−1,4−ペンゾキサゼピン−
    5(4H)−チオンまたはその製薬学的に許容されうる
    塩である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 (714−ベンジル−2−C2−Cジメチルアミノ)エ
    チルヨー2.6−シヒトゞロー1.4−ペンゾキサゼピ
    ン−5(4H)−オンまたはその製薬学的に許容されう
    る塩である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 (8!  2.3−ジヒドロ−4−メチル−2−(2−
    (4−モルホリノ)エチル)−1,、i−ペンゾキサゼ
    ビン−5(4I()−チオンまたはその製薬学的に許容
    されうる塩である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 (912−(2−(ジメチルアミノ)エチル〕−2,6
    −シヒドロー4−メチルナフト[2,3−fJ(1,4
    ’lオキサゼピン−5(4H)−オンまたはその製薬学
    的に許容されうる塩である特許請求の範囲第1項記載の
    化合物。 (10)2−[:2−(ジメチルアミノ)エチル〕−2
    ,6−シヒドロー4−メチルピリド(5,2−f〕(1
    ,4)オキサゼピン−5(4H)−オンまたはその製薬
    学的に許容されうる塩である特許請求の範囲第1項記載
    の化合物。 (1υ 2−[2−(ジメチルアミノ)エチル〕−2,
    6−シヒドロー4−メチルビリド[3,2−f〕(1,
    4]オキサゼピン−5(4)()−チオンまたはその製
    薬学的に許容されうる塩である特許請求の範囲第1項記
    載の化合物。 (12+  4−ベンジル−2,6−シヒドロー2−〔
    2−(4−モルホリノ)エチル]−1,4−ペンゾキサ
    ゼピンー5(4)()−チオンまたはその製薬学的に許
    容されうる塩である9を許請求の範囲第1項記載の化合
    物。 (1312,3−ジヒFo−4−メチル−2−[2−(
    4−メチルアミン)エチル〕−t4−ペンゾキサゼピン
    −5(4)1)−オンまたはその製薬学的に許容されう
    る塩である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 114J  2.3−ジヒドロ−2−(2−(4−ヒト
    ゞロキシー4−フェニル)−ヒヘリジニルエチル〕−4
    −メチル−1,4−ペンゾキサゼピン−5(4H)−チ
    オンまたはその製薬学的に許容されうる塩である特許請
    求の範囲第1項記載の化合物。 (1512,3−ジヒドロ−4−メチル−2−(2−(
    4−フェニル−1,2,6,6−テトラヒドロ)ピリジ
    ニル〕エチル]−1.4−ペンゾキサゼtンー5(4H
    )−チオンまたはその製薬学的に許容されうろ塩である
    特許請求の範囲第1項記載の化合物。 (1(i+  8−クロロ−2−〔2−(ジメチ′アミ
    7)エチル)−2,3−ジヒ10−4−メチルー1.4
    −ペンゾキサゼピン−5(4H)−チオンまたはその製
    薬学的に許容されうる塩である特許請求の範囲第1項記
    載の化合物。 (1η 8−クロロ−2−(2−(ジメチルアミノ)エ
    チル〕−2,ろ一ジヒト70−4−メチルー1.4−ペ
    ンゾキサゼピン−5(4H)−オンまたはその製薬学的
    に許容されうる塩である特許請求の範囲第1項記載の化
    合物。 α817−ブロモ−2−[:2−(ジメチルアミノ)エ
    チル)−2,3−ジヒトゞロー4−メチルー1.4−ペ
    ンゾキサゼぎンー5(4H)−チオンまたはその製薬学
    的に許容されうる塩である特許請求の範囲第1項記載の
    化合物。 [2−[2−(ジメチルアミノ)エチル〕−2,6−シ
    ヒドロー4−メチルナフト[2,1−fl[1,4’)
    オキサゼピン−5(4H)−オンまたはその製薬学的に
    許容されうる塩である特許請求の範囲第1項記載の化合
    物。 (20+2−(:2−(ジメチルアミノ)エチル〕−2
    ,6−シヒドロー4−メチルピリド〔4,6−f〕[1
    ,4]オキサゼピン−5(4H)−チオンまたはその製
    薬学的に許容されうる塩である特許請求の範囲第1項記
    載の化合物。 (2])  2− [2−(ジメチルアミノ)エチル〕
    −2,6−シヒドロー4−メチルナフト〔2,ろ−f〕
    [1,4]オキサゼピン−5(4H)−チオンまたはそ
    の製薬学的に許容されつる塩である特許請求の範囲第1
    項記載の化合物。 (2z 7−クロロ−2−[2−(ジメチルアミノ)エ
    チル)−2,3−ジヒrロー4−メチルー1.4−ペン
    ゾキサゼビンー5(4H)−オンまたはその製薬学的に
    許容されうる塩である特許請求の範囲第1項記載の化合
    物。 (23)  2−[2−(ジメチルアミノ)エチル〕−
    2,6−シヒドロー4−メチルピリド’(3,2−f〕
    (1,4]オキザゼビン−5(4H)−チオンメチオシ
    ドである特許請求の範囲第1項記載の化合物。 シ4)7−クロロ−2−[2−(ジメチルアミノ)エチ
    ル]−2.3−ジヒドロ−4−メチル−1,4−ペンゾ
    キザゼピン−5(4H)−チオンまたはその製薬学的に
    許容されうる塩である特許請求の範囲第1項記載の化合
    物。 I2ω 2− C2−(ジメチルアミノ)エチル〕−2
    ,5−ジヒドロ−4−メチルナフト[2,1−f〕C1
    ,4]オキサゼピン−5(4H)−チオンまたはその製
    薬学的に許容されつる塩で力)る特メI:請求の範囲第
    1項記載の化合物。 12(92−〔2−(ジメチルアミノ)エチル〕−2,
    6−シヒドロー7−メトキシー4−メチル−1,4−ペ
    ンゾキサゼピン−5(4H)−オンまたはその製薬学的
    に許容されうる塩である特許請求の11、α間第1拍記
    載の化合物・ C7)7−ブロモ−2−[2−(ジメチルアミノ)エチ
    ル〕−2.3−ジヒドロー4−メチル−1,4−ペンゾ
    キサゼビン−5(4)f)−チオンまたはその製薬学的
    に許容されうる塩である特許請求の範囲第1項記載の化
    合物。 (2812−〔2−<:)メチルアミノ)エチル〕−2
    ,6−シヒドロー4−メチルピリド〔ろ、2−f〕[1
    ,4]チアゼピン−5(4H)−オンまたはその製薬学
    的に許容されうる塩である特許請求の範囲第1項記載の
    化合物。 C42−C2−Cジメチルアミノ)エチル〕−2,6−
    シヒドロー4−メチルピリド[3,2−f)[:1.4
    ]チアゼピン−5(4H)−チオンまたはその製薬学的
    に許容されうる塩である特許請求の範囲第1項記載の化
    合物。 C3012−42−(ジメチルアミノ)エチル〕−2,
    3−ジヒドロ−4−メチルピリド〔ろ、4− f ][
    :]1.4]オキサゼピンー54H)−オンまたはその
    製薬学的に許容されうる塩である特許請求の範囲第1項
    記載の化合物。 (31)2−(2−(ジメチルアミノ)エチル〕−2、
    ろ−ジヒドロー4−メチルピリド(5,4−r〕オキサ
    ゼピン−5(4H)−チオンまたはその製薬学的に許容
    されうる塩である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 73’;32−(5−アミノプロピル)−2,3−ジヒ
    ドロ−4−メチル−ピリげ〔6,2−f)[1,4)オ
    キサゼピン−5(4H)−オンまたはその製薬学的に許
    容されうる塩である特許請求の範囲第1項記載の化合物
    。 [有] 2.6−ジヒトゞロー4−メチル−2−[2−
    (4−モルホリニル)エチルツーピリ+−’ [3,2
    −fH:1.4:]]オキサゼピンー54H)−オンま
    たはその製薬学的に許容されうる塩である特許請求の範
    囲第1項記載の化合物。 C34)  2.3−ジヒ10−4−メチル−2−[2
    −(1−ピロリジニル)エチル〕−ピリド(3,2−1
    l[1,4)オキサゼピン−5(4H)−オンまたはそ
    の製薬学的に許容されうる塩である特許請求の範囲第1
    項記載の化合物。 C3512−C2−(ジブチルアミン)エチル〕2.6
    −ジヒVローA−y’fJ&−ピリ)’[3,2−fl
    [1,4)オキサゼピン−5(4H)−オンまたはその
    製薬学的に許容されうる塩である特許請求の範囲第1項
    記載の化合物。 (至) 2−[2−(ジエチルアミノ) ニー/−# 
    ] −2,6−シヒドロー4−メチルピリド〔ろ、2−
     f〕(1,4)オキサゼピン−5(4H)−オンまた
    はその製薬学的に許容されうる塩である特許請求の範囲
    第1項記載の化合物。 (37)  2.6−シヒドロー4−メチル−2−〔2
    −(1−ピにリジニル)エチル〕ピリ1〔6,2−f 
    ][]1.41オキサゼピンー54H)−オンまたはそ
    の製薬学的に許容されうる塩である特許請求の範囲第1
    項記載の化合物。 (ト) 2.6−ジヒドロロー4−メチル−2−[2−
    (メチル(フェニルメチル)アミノ)エチルコピリド[
    3,2−f〕[:1.4]オキサゼピン−5(4H)−
    オンまたはその製薬学的に許容されうる塩である特許請
    求の範囲第1項記載の化合物。 tsA  2.s−:)ヒト“ロー4−メチル−2−〔
    2−(メチルフェニルアミノ)エチル〕ヒリI−”[3
    ,2−f〕[1,4)オキサゼピン−5(4H)−オン
    またはその製薬学的に許容されうろ塩である特許請求の
    範囲第1項記載の化合物。 (4υ 2−1m2−(2,5−ジメチル−1−ピロリ
    ジニル)エチル〕−2,6−:)ヒト90−4−メチル
    −ピリド〔ろ、2−f’)(1,4〕オキサゼピン−5
    (4H)−オンまたはその製薬学的に許容されうる塩で
    ある特許請求の範囲第1項記載の化合物。 (4112,3−ジヒドロ−4−メチル−2−(2−(
    2−メチル−1−ピロリジニル)エチルコピリド’[1
    ,2−f)〔1,d)オキサゼピン−5(4H)−オン
    またはその製薬学的に許容されうる塩である特許請求の
    範囲第1項記載の化合物。 (4212,3−ジヒドロ−4−メチル−2−C2−(
    1H−ピラゾル−1−イル)エチルコピリド11.2−
    f’l[:1.4]オキサゼピン−5(4H)−オンま
    たはその製薬学的に許容されうる塩である特許請求の範
    囲第1項記載の化合台。 (4312,3−ジヒドロ−2−〔2−(1H−イミタ
    ソルー1−イル)エチル〕−4−メチルピリドC3,2
    −fl〔1,41オキサゼヒ0ンー5CILH)−オン
    またはその製薬学的に許容されうる塩である特許請求の
    範囲第1項記載の化合物。 (44)  2− [2−(ジメチルアミノ)エチル〕
    −4−エチル−2,ろ一ジヒビローピリド〔6,2−f
    〕(i、4〕オキサゼピン−5(4H)−オンまたはそ
    の製薬学的に許容されうる塩である特許請求の範囲第1
    項記載の化合物。 (4512,ろ−ジヒrロー4−メチル−2−[2−(
    1−ピロリジニル)エチル〕ピリ+−”[3,2−f 
    IC1,4]オキサゼピン−5(4H)−オンまたはそ
    の製薬学的に許容されうる塩である特許請求の範囲第1
    項記載の化合物。 (4612,3−ジヒドロ−4−メチル−2−(2−(
    4−モルホリニル)エチル〕ぎリド(3,2−f’l[
    1,4)オキサゼピン−5(4H)−チオンまたはその
    製薬学的に許容されうる塩である特許請求の範囲第1項
    記載の化合物。 14n2−C2−(ジブチルアミノ)エチル〕−2.6
    −ジヒ+−゛ロー4−メチルピリド[:3.2−f’1
    (1,4]オキサゼピン−5(,1H)−チオンまたは
    その製薬学的に許容されうる塩である特許請求の範囲第
    1項記載の化合物。 (4sl  2− [2−(ジエチルアミノ)エチル〕
    −2,6−シヒドロー4−メチルピリド〔ろ、2− f
    ](1,4)オキサゼピン−5(4H)−チオンまたは
    その製薬学的に許容される塩である特許請求の範囲第1
    項記載の化合物〇 (49)  2.3−ジヒドロ−4−メチル−2−[:
    2−(1−ピロリジニル)エチルコピリド[3,2−f
    〕〔i、4+オキサゼピン−5(4H)−チオンまたは
    その製薬学的に許容されうる塩である特許請求の範囲第
    1項記載の化合物。 (5■ 2.6−シヒドロー2−[:2−(IH−イミ
    ダゾルー1−イル)エチル〕−4−メチルピリド[3,
    2−f〕[1,4]オキサゼピン−5(4H)−チオン
    ゛またはその製薬学的に許容されうる塩である特許請求
    の範囲第1項記載の化合物。 5+12−〔2−(ジメチルアミノ)エチル〕−4−エ
    チルー2.3−ジヒトゞロピリr[3,2−f〕[1,
    4]オキサゼピン−5(4H)−チオンまたはその製薬
    学的に許容されうる塩である特許請求の範囲第1項記載
    の化合物。 542.6−シヒドロー4−メチル−2−[2−(メチ
    ル(フェニルメチル)アミノ)エチルコピリド[:3.
    2−f〕[:1.4]オキサゼピン−5(4H)−チオ
    ンまたはその製薬学的に許容されうる塩である特許請求
    の範囲第1項記載の化合物。 531 2.3−ジヒドロ−2−[2−(メチルアミン
    )エチル〕−4−メチルピリド[3,2−f)[IJ]
    オキサゼピン−5(iH)−チオンまたはその製薬学的
    に許容されうる塩である特許請求の範囲第1項記載の化
    合物。 54)7−クロロ−2,6−)ヒト“ロー4−メチル−
    2−(2−(1−ピロリジニル)エチルコピリドIC3
    ,2−f ] (1,4)オキサゼピン−5(4H)−
    オンまたはその製薬学的に許容されうる塩である特許請
    求の範囲第1項記載の化合物。 697−クロロ−2−C2−(ジメチルアミノ)エチル
    ]−2.3−ジヒドロ−4−メチルピリド〔3,2−f
    ’l(1,4]オキサゼピン−5(4H)−オンまたは
    その製薬学的に許容され5る塩である特許請求の範囲第
    」項記載の化合物。 (5612−[2−(ジメチルアミノ)エチル〕−2,
    3−ジヒドロ−4−フェニルメチルピリド”[3゜2−
    f〕[1,4]オキサゼ゛ピン−5(4H)−オンまた
    はその製薬学的に許容されうる塩である特許請求の範囲
    第1項記載の化合物。 57)2−[2〜(ジメチルアミノ)エチル〕−2,6
    −ジヒ10ピリド“(:3.2−i〕[IJ’)オキサ
    ゼピン−5(4H)−オンまたはその製薬学的に許容さ
    れうる塩である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 I!5a2−[3−(ジメチルアミノ)プロピル〕−2
    ,6−ジヒ、トてロー4−メチルピリド[:3.2−f
    ][1,4]オキサゼピン−5(liH)−オンまたは
    その製薬学的に許容されうる塩である特許請求の範囲第
    1項記載の化合物。 (59)2−43−(ジメチルアミノ)プロピルツー2
    .6−シヒドロー4−メチルピリド’[,15,2−f
    〕[1,4〕オキサゼピン−5(,1H)−チオンまた
    はその製薬学的に許容されつる塩である特許請求の範囲
    第1項記載の化合物。 f601 7−クロロ−2−[:2−(ジメチルアミノ
    )エチル]−2.3−ジヒトゞ口、−74−メチルピリ
    ド[3,2−f)オキサゼピン−5(AH)−チオンま
    たはその製薬学的に許容されうる塩である′痔許請求の
    範囲第1項記載の化合物。 ++il1式 式中。 Aは芳香族環を表わし、前記環の炭素原子の2つはオキ
    サゼピンまたはチアゼピンの部分で相互に保持されてお
    り、そして前記環はその4つの位置のいずれかにおいて
    ベンゼン、ナフタレン、またはピリジンから成る群より
    選ばれ、前記環のいずれもノ・口、低級アルキル、低級
    アルコキシ、ニトロまたはトリフルオロメチルから成る
    群より選ばれた1つまたは2つのY基により置換されて
    いてもよい: BおよびEは酸素またはイオウから選ばれ、そして同一
    であるかあるいは異なることができる:Rは水素、低級
    アルキル、シクロアルキルまたはフェニル−低級アルキ
    ルから成る群より選ばれ、前記フェニルはハロ、低級ア
    ルキル、低級アルコキシ、ニトロまたはトリフルオロメ
    チルから選ばれた1つまたは2つの基により置換されて
    いてもよい: nは1.2・または6である: Zは−NRRiH−ピラゾルー1−イルまたは1H−イ
    ミダゾルー1−イルから成る群より選ばれる: R1およびRは水嵩、低級アルキル、シクロアルキルお
    よびフェニル−低級アルキルかう成7)群より選ばれ、
    前記フェニルはハロ、低級アルキル−低級アルコキシ、
    ニトロ、トリフルオロメチルまたはシアノから選ばれた
    1つまたは2つの基により置換されていてもよく、ある
    いはRおよびRは隣接する窒素原子と一緒に複素環式残
    基を形成することができ、前記複素環式残基は1−ピロ
    リジニル、1−ピペリジニル、4−置換ビ綬リシンー1
    −イル、4−モルホリニル−1−ビシうジニル、4−置
    換ピハラジンー1−イルおよび1、2.3.6−チトラ
    ヒドロピリジンー1−イルから成る群より選ばれ−ただ
    しRが水素であるとき、Zは決して第一アミンまたは第
    二アミンではなくそしてさらにn−5のとき、2は1H
    −ピラゾル−1−イル、1H−インドルー1−イル、2
    .5−ジメチルピロリジン−1−イル、2−メチルピロ
    リジン−1−イルまたは1.2.3.6−テトシヒドロ
    ピリジンー1−イルではない、 の芳香族または複素環族のオキサゼピンまたはチアゼピ
    ンおよび製薬学的に許容されうるそれらの塩、の製造法
    であって。 工程1)式 式中、 Aは芳香族環を表わし、前記環はその4つのいずれかの
    位置においてベンゼン、ナフタレン、またはピリジンか
    ら成る群より選ばれ、前記環のいずれもハロ、低級アル
    キル、低級アルコキシ、ニトロまたはトリフルオロメチ
    ルから成る群より選ばれた1つまたは2つのY基により
    置換されていてもよい: Eは酸素−1:たはイオウである: Rは低級アルキル、シクロアルキルまたはフェニル−低
    級アルキルから成る群より選ばれ、前記フェニルハハロ
    、低級アルキル、低級アA/ :Iキシ−ニトロまたは
    トリフルオロメチルから選ばれた1つまたは2つの基に
    より置換されていてもよい:Rは水素または酸中和イオ
    ンであり。 およびnは1または2である、 の化合物をハロゲン化して、式 式中。 又は塩素または臭素であり、そして A、に、R,Yおよびnは上に定義したとおりである、 の化合物またはその遊離塩基を生成し。 工程2)工程1)において製造された化合物を融合して
    、式 式中 A、E、R,n−XおよびYは工程1)において上に定
    義したとおりであり、そして (I)Aはここでその+52索原子の2つはオキサゼピ
    ンまたはチアゼピンの部分で相互に保持されている、の
    化合物を生成し。 工程6)必要に応じて、工程2)において製造された化
    合物欠、イオウ化剤と反応させて、式式中 A−E−R,n−XおよびYは工程2)において上に定
    義したとおりである。 のアゼピンチオンを生成し。 工程4)必要に応じて、工程2)において製造された化
    合物を−シアン化アルカリ金属と反応させて一式 式中、 A、E、YおよびRは工程2)において上に定義したと
    おりである、 を生成し、 工程5)工程2)または工aろ)にお−1て製造された
    ハロゲン化合物t1式 式中。 Zは−NRR11H−ピラゾルー1−イルまたは1H−
    イミダゾルー1−イルかも成る群より選ばれ。 R1およびR2は水素、低級アルキル、シクロアルキル
    およびフェニル−低級アルキルから成る群より選ばれ、
    前記フェニルはノ・ロ、低級アルキル、低級アルコキシ
    、ニトロ、トリフルオロメチルまたはシアノから選ばれ
    た1つまたは2つの基により置換されていてもよく、あ
    る(・はRおよびRは隣接する窒素原子と一緒に複素環
    式残基を形成することができ、前記複環式残基しま1−
    ピロリジニル−2,S−ジメチルピロリジン−1−イル
    、2−メチルピロリジン−1−イル、1−ピペリジニル
    、A−9換e被リジン−1−イル、4−モルホリニル−
    1−ヒ0投うジニル、4−を換ピベンジンー1−イルお
    よび1.2.3.6−テトラヒドロピリジン−1−イル
    から成る群より選ばれる、の化合物と反応させて、式 式中。 A、E、R−nおよびYは工程2)において上に定義し
    たとおりてあり、 ZはZH化合物におけるのと同じであり、そして− Bは酸素またはイオウ原子である、 の化合物を生成し、 工程6)必要LfC応じて、Bが酸素である、工程5)
    において製造された化合物を、イオウ化剤と反応させて
    、式 式中、 A、F、、R−n、Yおよび2は工程5)にお−1て上
    に定義したとおりである− の化合物を生成させ。 工程7)工程4)において製造されたシアノ化合物を還
    元して1式 式中。 A−E、YおよびRは工程2)および工程4)において
    上に定義したとおりである− の第一アミンを生成し、 工程8)必要に応じて、式 式中、 A、E−YおよびRは工程2)において上に定義したと
    おりである、 の工程5)−1:たは工程7)において製造された第一
    アミンを、次ぎの反応成分または反応成分の組と反応さ
    せる、すなわち、 a) ホルムアルデヒドおよびギ酸と反応させて、第三
    ジメチルアミンを生成し。 b) シバライドと反応させて、複素環式アミンを生成
    し、 C) ジアルデヒドおよびシアノホウ水素化ナトリウム
    と反応させて、複素環式アミンを生成させ、 d) 等モル量のアルデヒドまたはケトンおよびシアノ
    ホウ水素化ナトリウムと大過剰量の上記の第一アミンと
    ともに反応させて、第三アミンを生成させ。 e) 等モル量の単一アミンおよびシアノホウ水素化ナ
    トリウムと少なくとも2当量のアルデヒげまたはケトン
    とともに反応させて、第三アミンを生成させ、 f) 順番に、塩化トリフルオロアセチル、ツバ  ロ
    ゲン化アルキルーツ10・rン化フェニルアルキル、水
    素化カリウムおよびカリウムヒrロキシドと反応させて
    、第三アミンを生成させ。 すべての生成物は1式 A、E、YおよびRは工程2)において上に定義したと
    おりてあり、そして Zは−NRRであり、 R1およびRは、低級アルキル、シクロアルキルおよび
    フェニル−低級アルキルから成る群より選ばれ、前記フ
    ェニルはノ・ロ、低級アルキル。 低級アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチルまたはシ
    アンから選ばれた基により置換されていてもよく、ある
    いはRおよびRは隣接する窒素原子と一緒に複素環式残
    基を形成することができ前記複素環式残基は1−ピロリ
    ジニル、1−ピペリジニル、4−置換ピベリジン−1−
    イル、4−モルホリニル、1−ピペラジン−1−・イル
    および1、2.3.6−チトラヒドロピリジンー1−イ
    ルから成る群より選ばれる−およびアゼピノンまたはチ
    アゼピノンをイオウ化してチオンを生成し、工程9)必
    要に応じて、2が工程5)、6)または8)において得
    られた第三アミンである、式式中。 A−EおよびYは工程2)(でおいて上に定義したとお
    りであり、そして Zは式IにおけるZの定義中に記載する基のいずれかで
    あり−かっその下に記載する条件に従い、Zは第一アミ
    ンまたは第三アミンでは決してない、 のベンジルまたは置換ベンジル化@−物を、ナトリウム
    およびアンモニアと反応させて1式式中、 A、EおよびYは工程2)において上に定義したとおり
    であり(n=1〜6)、そしてZはこの工程における出
    発化合物と同じである。 の化合物を生成し。 工程10)必要に応じて、工程5)〜工程9)において
    製造されたいずれかの化合−物の遊離塩基t、製薬学的
    に許容されうる酸または第四環生成ハロゲン化物または
    硫酸塩と反応させて、その製薬学的に許容されうる塩を
    生成する一 工程からなることを特徴とする方法。 (67J式 式中。 Aは芳香族環を表わし、前記環の炭素原子の2つはオキ
    サゼピンまたはチアゼピンの部分で相互に保持されてお
    り、そして前記環はその4つの位置のいずれかにおいて
    ベンゼン、ナフタレン、またはピリジンから成る群より
    選ばれ、前記環はハロ、低級アルキル、低級アルコキシ
    、ニトロまたはトリフルオロメチルから成る群より選ば
    れた1つまたは2つのY基により置換されていてもよい
    : BおよびEは酸素またはイオウから選ばれ。 そして同一であるかあるいは異なることができる: Rば、低級アルキル、シクロアルキルまたはフェニル−
    低級アルキルから成る群より選ばれ前記フェニルはハロ
    、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロまたはトリフ
    ルオロメチルから選ばれた1つ′または2つの基により
    置換されていてもよい: nは1または2である: Zは−NF(”R2,I H−ピラゾル−1−イルまた
    は1H−イミダゾルー1−イルである:RおよびRは水
    素、低級アルキル−シクロアルキルおよびフェニル−低
    級アルキルから成る群より選ばれ一前記フェニルはハロ
    ー低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、トリフルオ
    ロメチルまたはシアノから選ばれた1つまたは2つの基
    により置換されていてもよく、あるいはRおよびRは隣
    接する窒素原子と一緒に複素環式残基を形成することが
    でき、前記複素環式残基は1−ピロリジニル、25−ジ
    メチルピロリジン−1−イル、2−メチルピロリジン−
    1−イル、 1 + ヒ、、!リジニル、4−モルホリ
    ニル、1−ピペラジニル、4−置換ピペラジン−1−イ
    ルおよび1.2.3.6−テトラヒト90ピリジンー1
    −イルから成る群より選ばれる。 の芳香族または複素環族のオキサゼピンまたはチアゼピ
    ンおよび製薬学的に許容されうるそれらの塩、の製造法
    であって。 工程A)式 式中。 Aは芳香族環な表わし、前記環はその4つのいずれかの
    位置においてベンゼン、ナフタレン、またはピリジンか
    ら成る群より選ばれ、前記環のいずれもハロ、低級アル
    キル、低級アルコキシ−ニトロまたはトリフルオロメチ
    ルから成る群より選ばれた1つまたは2つのY基により
    置換されていてもよく、そしてE、Rおよびnは上に定
    義したとおりであり、そして Rは水素または酸塩中和イオンである、の化合物をハロ
    ゲン化して1式 式中、 Xは塩素または臭素であり−そして A−E−R,Yおよびnは上に定義したとおりである、 の酸ハロゲン化物またはそい遊離環基を生成し、工程B
    )工程A)において製造された化合物を融合して一式 式中 A、E−R−n−XおよびYは工程Aにおいて上に定義
    1〜だとおりであり、そしてAはここでその炭素原子の
    2つはオキサゼピンまたはチアゼピンの部分で相互に保
    持されている。 の化合物を生成し、 工程C)必要に応じて、工程B)において製造された化
    合物を、イオウ化剤と反応させて、式式中、 A−E、R−n−XおよびYは工程B)において上に定
    義したとおりである、 のアゼピンチオンを生成し。 工程D)工程B)または工程C)において製造されたハ
    ロゲン化合物ケ、式 式中− Zけ−NRR−IH−ヒ0ラゾルー1−イルまたは1H
    −イミダゾルー1−イルから成る群より選ばれ。 RおよびRは水素、低級アルキル、シクロアルキルおよ
    びフェニル−低級アルキルから成る群より選ばれ、前記
    フェニルはハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニト
    ロ、トリフルオロメチルまたはシアノから選ばれた1つ
    または2つの基により置換されていてもよく、あるいは
    RおよびRは隣接する窒素原子と一緒に複素環式残基乞
    形成することができ、前記複素環式残基は1−ピロリジ
    ニル、2.5−ジメチルピロリジン−1−イル、2−メ
    チルe o IJ 0/−1−イル、1−ピペリジニル
    1.i−[換ピRリジンー1−イル、4−モルホリニル
    、1−ビ4ラジニル、4−置換ピはラジンー1−イルお
    よび1.2.3.6−チトラヒドロピリジンー1−イル
    から成る群より選ばれる、 の化合物と反応させて、式 式中、 A、 E、B、R,nおよびYは工程B)において定義
    したとおりであり、 2はZH化合物におけるのと同じである。 の化合物を生成し。 工程E)必要に応じて、Bが酸素原子である、工程D)
    において製造された化合物を、イオウ化剤と反応させて
    、式 式中、 A−E、R−n+ Yおよび2は上に定義したとおりで
    ある、 の化合物を生成させ、そして 工程F)必要に応じて、工程D)または工程E)におい
    て製造された遊離塩基のいずれかの化合物を% a)製
    薬学的に許容されうる酸−b)低級アルキルハライド9
    .マたはC)低級アルキルサルフェートと反応させて、
    その製薬学的に許容されうる塩を生成する、 工程からなる。ことを特徴とする方法。 (63)製造される化合物は、2−C2−(ジメチルア
    ミノ)エチル]−2.3−ジヒ10−4−メチル−1,
    4−ペンゾキサゼピン−5(4H)−オンまたはその製
    薬学的に許容されうる塩である特許請求の範囲第62項
    記載の方法。 (64)  製造される化合物は、2.3−ジヒ10−
    4−メチル−2−[2−(4−モルホリノ)エチル〕−
    1,4−ペンゾキサゼピン−5(4H)−オンまたはそ
    の製薬学的に許容されうる塩である特許請求の範囲第6
    2項記載の方法。 (651製造される化合物は、4−ベンジル−2,6−
    ジヒ1O−2−(2−(4−モルホリノ)エチル’]−
    1,4−ペンゾキサゼピンー5(4H)−オンまたはそ
    の製薬学的に許容されうる塩である特許請求の範囲第6
    2項記載の方法。 (66)製造される化合物は、4−ベンジル−2,3−
    ジヒドロー2−[2−(4−メチルアミン)エチル’]
    −1J−ペンゾキサゼピンー5 (4H)−オンまたは
    その製薬学的に許容されうる塩である特許請求の範囲第
    62項記載の方法。 (67)  製造される化合物は、2−[:2−(ジメ
    チルアミノ)エチル] −2,3−s7−ヒト90−4
    −メチル−1,4−ペンゾキサゼピンー5(4H)−チ
    オンまたはその製薬学的に許容されうる塩である特許請
    求の範囲第62項記載の方法。 ((至)製造される化合物は、4−ベンジル−2−C2
    −(−、’メチルアミノ)エチル]−2.3−ジヒドロ
    −1,4−ペンゾキサゼピンー5(4H)−オンまたは
    その製薬学的に許容されうる塩である特許請求の範囲第
    62項記載の方法。 (691製造される化合物は、2.6−ジヒト“ロー4
    −メチル−242−(4−モルホリノ)エチル〕−1,
    4−ペンゾキサゼビン−5(4H)−チオンまたはその
    製薬学的に許容されうる塩である特許請求の範囲第62
    項記載の方法。 (70)製造される化合物は、2−(2−(ジメチルア
    ミノ)エチル]−2.3−ジヒトゞロー4−メチルナフ
    ト〔2,3−tl[1,41オキサゼピン−5(4H)
    −オンまたはその製薬学的に許容されうる塩である特許
    請求の範囲第62項記載の方法。 間 製造される化合物は、2−[2−(ジメチルアミノ
    )エチル]−2,3−ジヒト“ロー4−メチルピリド〔
    ろ、2−f〕[1,4]オキサゼピン−5(4H)−オ
    ンまたはその製薬学的に許容されうる塩である特許請求
    の範囲第62項記載の方法。 C?り 製造される化合物は、2−(2−(ジメチルア
    ミノ)エチル〕−2.s−vヒト90−4−メチルピリ
    ド〔6,2−f〕[1−4]オキサゼピン−5(4H)
    −チオンまたはその製薬学的に許容されうる塩である特
    許請求の範囲第62項記載の化合物。 σQ 製造される化合物は、4−ベンジル−2,3−シ
    ヒトゞ0−2−[:2−(4−モルホリノ)エチル’]
    −14−ペンゾキサゼピン−5(4H)−チオンまたは
    その製薬学的に許容されうる塩である特許請求の範囲第
    62項記載の方法。 σa 製造される化合物は、2.6−シヒドロー4−メ
    チル−2−[:2−(4−メチルアミノ)エチル]−i
    、4−ペンゾキサゼピンー5(4H)−オンまたはその
    製薬学的に許容されうる塩である特許請求の範囲第62
    項記載の方法。 (75)  製造される化合物は、2.6−シヒドロー
    2−[2−(4−ヒト90キシ−4−フェニル)−ビは
    リジニルエチル〕−4−メチル−1,4−ペンゾキサゼ
    ビン−5(4H)−チオンまたはその製薬学的に許容さ
    れうる塩である特許請求の範囲第62項記載の方法。 (70製造される化合物は、2.6−ジヒrロー4−メ
    チル−2−[1−(4−フェニル−1,2,3,6−チ
    トラヒト90)ぎリジニル〕エチル’]−1,4−ペン
    ゾキサゼピン−5(4H)−チオンまたはその製薬学的
    に許容されうる塩である特許請求の範囲第62項記載の
    方法。 面 製造される化合物は、8−クロロ−2−〔2−(ジ
    メチルアミノ)エチル’)−2,3−ジヒト90−4−
    メチルー1.4−ペンゾキサゼビン−5(4H)−チオ
    ンまたはその製薬学的に許容されうる塩である特許請求
    の範囲第62項記載の方法。 (7〜 製造される化合物は、8−クロロ−2−〔2−
    (ジメチルアミノ)エチル’)−2,3−ジヒト90−
    4−メチルー1.4−ペンゾキサゼピン−5(4H)−
    オンまたはその製薬学的に許容されうる塩である特許請
    求の範囲第62項記載の方法。 囮 製造される化合物は、7−ブロモ−2−〔2−(ジ
    メチルアミノ)エチル〕−2.3−ジヒドロ−4−メチ
    ル−1,4−ペンゾキサゼピン−5(4H)−チオンま
    たはその製薬学的に許容されうる塩である特許請求の範
    囲第62項記載の方法。 翰 製造される化合物は、2−[2−(ジメチルアミノ
    )エチル]−2.3−ジヒドロ−4−メチノンナフト[
    2,1−f〕[1,a:]]オキサゼピンー54H)−
    オンまたはその製薬学的に許容されうる塩である特許請
    求の範囲第62項記載の方法。 +81]  製造される化合物は、2−[2−(ジメチ
    ルアミノ)エチル]−2.3−ジヒドロ−4−メチルピ
    リド[4,3−f:][]1.41オキサゼピンー54
    H)−チオンまたはその製薬学的に許容されうる塩であ
    る特許請求の範囲第62項記載の化合物。 (84製造される化合物は、2−[2−(ジメチルアミ
    ノ)エチル]−2.3−シヒトゞロー4−メチルナフト
    [2,3−fl[1,41オキサゼピン−5(4H)−
    チオンまたはその製薬学的に許容されうる塩である特許
    請求の範囲第62項記載の化合物。 (83)製造される化合物は、7−クロロ−2−〔2−
    (ジメチルアミノ)エチル]−2.3−ジヒドロ−4−
    メチル−1,4−ペンゾキサゼピン−5(4H)−オン
    またはその製薬学的に許容されうる塩である特許請求の
    範囲第62項記載の方法。 t8IO製造される化合物は、2−[2−(ジメチルア
    ミノ)エチル]−2.3−ジヒドロ−4−メチルピリド
    [:3.2−f’]C1,4〕オキサゼピン−5(4H
    )−チオンメチオシドである特許請求の範囲第62項記
    載の方法。 (ハ)製造される化合物は、7−クロロ−2−〔2−(
    ジメチルアミノ)エチル]−2.5−ジヒトゞロー4−
    メチル−1,4−ペンゾキサゼピン−5(4H)−チオ
    ンまたはその製薬学的に許容されうる塩である特許請求
    の範囲第62項記載の方法。 186)製造される化合物は、2−[2−(ジメチルア
    ミノ)エチル’]−2.3−シヒト90−4−メチルナ
    フト[2,1−f’l[IJ]オギサゼビン−5(4H
    )−千オンまたはその製薬学的に許容されうる塩である
    特許請求の範囲第62項記載の化合物。 侶7)製造される化合物は、2−C2−(ジメチルアミ
    ノ)エチル)−2,3−ジヒドロ−7−メドキシー4−
    メチル−1,4−ペンゾキサゼピン−5(4H)−オン
    またはその製薬学的に許容されうる塩である特許請求の
    範囲第62項記載の方法。 (ハ)製造される化合物は、7−ブロモ−2−〔2−(
    ジメチルアミノ)エチル)−2,3−ジヒト90−4−
    メチルー1.4−ペンゾキサゼピン−5(d H)−チ
    オンまたはその製薬学的に許容されつる塩である特許請
    求の範囲第62項記載の方法。 189)製造される化合物は、2−C2−(ジメチルア
    ミノ)エチル)−2,3−ジヒトゞロー4−メチルピリ
    ド〔6,2−f〕[1,4]チアゼピン−5(4H)−
    オンまたはその製薬学的に許容されうる塩である特許請
    求の範囲第62項記載の方法。 (!Jo)  製造される化合物は、2−C2−(ジメ
    チルアミノ)エチル]−2.3−−、’ヒト“ロー4−
    メチルピリド[:3.2−fl[1,4)チアゼピン−
    5(4H)−チオンまたはその製薬学的に許容されうる
    塩である特許請求の範囲第62項記載の化合物。 (9υ 製造される化合物は、2−(2−(ジメチルア
    ミノ)エチル]−2.3−シヒト90−4−メチルピリ
    ド“[3,、i−f:[1,4]オキサゼピン−5(4
    H)−オンまたはその製薬学的に許容されつる塩である
    7[キ許請求の範囲第62項記載の方法。 (9カ  製造される化合物は、2−C2−Cジメチル
    アミノ)エチル’]−2.3−−、’ヒト10−4−メ
    チルピリド[3,4−f]オキサゼピン−5(4H)−
    チオンまたはその製薬学的に許容されうる塩である特許
    請求の範囲第62項記載の化合物。 (93)製造される化合物は、2−(3−アミノプロピ
    ル)−2,3−ジヒト90−4−メチルヒリト9(3,
    2−fl[1,、i〕オキサゼピン−5(4H)−オン
    またはその製薬学的に許容されうる塩である特許請求の
    範囲第61項記載の方法。 (9力  製造される化合物は、2.6−シヒドロー4
    −メチル−2−[2−(4−モルホリニル)エチル〕−
    ピリド[3,2−fl[11’lオキサゼピン−5(i
    H)−オンまたはその製薬学的に許容され5る塩である
    特許請求の範囲第62項記載の方法・ 時 製造される化合物は、2,6−シヒドロー4−メチ
    ル−2−[2−(1−ピロリジニル)エチル〕−ピIJ
     K[3,2−f〕(1,a〕オキサゼピン−5(4H
    )−オンまたはその製薬学的に許容されうる塩である特
    許請求の範囲第62項記載の方法。 (測)製造される化合物は、2−[2−(ジブチルアミ
    ノ)エチル〕2.3−シヒト90−4−メチルピリド〔
    6,2−f〕[1,4]オキサゼピン−5(4H)−オ
    ンまたはその製薬学的に許容されうる塩である特許請求
    の範囲第62項記載の方法。 θ力 製造される化合物は−2−[2−(ジエチルアミ
    ノ)エチル]−2.3−ジヒドロ−4−メチルピリド[
    3,2−fl[1,4)オキサゼピン−5(4H)−オ
    ンまたはその製薬学的に許容されう一メチルー2−[2
    −(1−ピにリジニル)エチルコピリド[+3.2−f
    ’:l[1,4]オキサゼピン−5(4H)−オンまた
    はその製薬学的に許容されうる塩である特許請求の範囲
    第62項記載の方法。 (99)製造される化合物は、2.6−シヒドロー4−
    メチル−2−42−(メチル(フェニルメチル)アミン
    )エチルコピリド[3,2−f’)[1,41オキサゼ
    ヒ0ンー5(dH)−オンまたはその製薬学的に許容さ
    れうる塩である特許請求の範囲第62項記載の方法。 (1(に)) 製造される化合物は、2.5=)ヒダロ
    ーl−メチル−2−[2−(メチルフェニルアミノ)エ
    チル〕ビリげ〔6,2−f〕c1.4]オキサゼピン−
    5(4H)−オンまたはその製薬学的に許容されうる塩
    である特許請求の範囲第62項記載の方法。 (1(11)  製造される化合物は−2−[2−(2
    ゜5−ジメチル−1−ピロリジニル)エチル’] −2
    ゜6−ジヒトゞロー4−メチルピリド〔6,2−f ’
    :1[1,4]オキサゼピン−5(4H)−オンまたは
    その製薬学的に許容されうる塩である特許請求の範囲第
    62項記載の方法。 (1(12)  製造される化合物は、2.6−ジヒト
    “ロー4−メチル−2−[2−(2−メチル−1−ピロ
    リジニル)エチルコピリド[3,2−fl[1,41オ
    キサゼピン−5(4H)−オンまたはその製薬学的に許
    容されうる塩である特許請求の範囲第62項記載の方法
    。 (1f13)  製造される化合物は、2.6−シヒド
    ロー4−メチル−2−C2−(1H−ピラゾル−1−イ
    ル)エチルコピリド[3,2−f)111.4)オキサ
    ゼピン−5(4H)−オンまたはその製薬学的に許容さ
    れうる塩である特許請求の範囲第62項記載の化合物。 (1(+4)  製造される化合物は、2.6−シヒド
    ロー2−[2−(IH−イミダゾルー1−イル)エチル
    1−4− )z−1−ルビI) )’[3,2−fl 
    [1,4]]オキサゼピンー!M4H−オンまたはその
    製薬学的に許容されつる塩である特許請求の範囲第62
    項記載の方法。 (1()5)  製造される化合物は、2−[:2−(
    ジメチルアミノ)エチルツー4−エチル−2,6−シヒ
    ドロピリh# 5.2− f ) C1,4]]オキサ
    ゼピンー5(4H)−オンまたはその製薬学的に許容さ
    れうる塩である特許請求の範囲第62項記載の方法。 (1116)  製造される化合物は、2,3−ジヒト
    ゞロー4−エチル−2−[2−(1−ピロリジニル)エ
    チル〕ピリビ[:3.2−f〕r1.4〕オキサゼピン
    −5(4H)−オンまたはその製薬学的に許容されうる
    塩である特許請求の範囲第62項記載の方法。 (](J7)  製造される化合物、2.6−ジヒ10
    −4−メチル−2−C2−(、i−モルホリニル)エチ
    ルコピリド[3,2−f)[1,4〕オキサゼピン−5
    (、!IH)−チオンまたはその製薬学的に許容されう
    る塩である特許請求の範囲第62項記載の化合物。 (1(18)  、ii!!!造される化合物は、2−
    〔2−(ジグチルアミノ)エチル〕−2.6−シヒドロ
    ーA−メチルビリド[3,2−f〕[t4)オキサゼピ
    ン−5(4H)−チオンまたはその製薬学的に許容され
    うる塩である特許請求の範囲第62項記載の化合物。 (xo9)  製造される化合物は、2−[2−(ジエ
    チルアミノ)エチル)−2,3−シヒげロー乙−メチル
    ピリド[3,2−f]lJ]オキサゼピン−5(iH)
    −チオンまたはその製薬学的に許容されうる塩である特
    許請求の範囲第62項記載の化合物。 (110’)   製造される化合物は、2.3−ジヒ
    ドロ−4−メチル−2−[2−(1−ピロリジニル)エ
    チルコピリド[3,2−fl[1,4]オキサゼヒ。 ンー5 (4H)−チオンまたはその製薬学的に許容さ
    れつる塩である特許請求の範囲第62項記載の化合物。 (111)  製造される化合物は、2.6−シヒドロ
    ー2−[2−(IH−イミダゾルー1−イル)エチル〕
    −4−メチルピリド[3,2−fl〔1,41オキサゼ
    ピン−5(IH)−チオンまたはその製薬学的に許容さ
    れうる塩である特許請求の範囲第62項記載の方法・ (112)  製造される化合物は、2−C2−(ジメ
    チルアミノ)エチル〕−4−エチル−2,s−:)ヒド
    ロピリド −5 (AH)−チオンまたはその製薬学的に許容され
    うる塩である特許請求の範囲第62項記載の化合物。 (113)  製造される化合物は−2. 3 − ;
    yヒドロ−A−メチル−2−[2−(メチル(フェニル
    メチル)アミノ)エチル]ビリI’[ 3.2− f 
    ][ 1。 A〕オキサゼピン−5(AH)−チオンまたはその製薬
    学的に許容されつる塩である特許請求の範囲第62項記
    載の方法。 (114)  製造される化合物は、2.3−ジヒドロ
    −2−[2−(メチルアミン)エチル〕−4−メチルピ
    リド[3.2−f’)[1./!L〕オキサゼピンー5
     ( 4’H ’)−チオンまたはその製薬学的に許容
    されつる塩である特許請求の範囲第62項記載の方法。 (115)  製造される化合物は、7−クロロ−2、
    6−シヒドローAーメチル−2−[2−(1−ピロリジ
    ニル)エチルコピリド[3.2−fl[1。 4〕オキサゼピン−5(AH)−オンまたはその製薬学
    的に許容されうる塩である特許請求の範囲第62項記載
    の方法。 −(116)  製造される化合物は、7−クロロ−2
    −[2−(ジメチルア−ε〕)エチル’]ー2.3ージ
    ヒドロ−4−メチルピリド〔6.2−fl[1.、il
    オギザゼピン−5(4H)−オンまたはその製薬学的に
    許容されうる塩である特許請求の範囲第62項記載の方
    法。 (117)  製造される化合物は、2−[2−(ジメ
    チルアミノ)エチル)−2.3−ジヒトゞロー4ーフェ
    ニルメチルピリド[3.2−f’l(1J]オキサゼピ
    ン−5( A H )−オンまたはその製薬学的に許容
    されうる塩である特許請求の範囲第62項記載の化合物
    。 (118)  製造される化合物は−2−C2−(ジメ
    チルアミノ)エチル]−2.3−ジヒドロピリド[3.
    2−fl(IJ]オキサゼピン−511H)−オンまた
    はその製薬学的に許容されうる塩である特許請求の範囲
    第62項記載の方法。 (n9)  製造される化合物は−2−[3−(ジメチ
    ルアミノ)プロピル1−2.3−ジヒト90ーA−メチ
    ルぜリド[3.2−fl[IJ]オキサゼピン−5(a
    H)−オンまたはその製薬学的に許容されうる塩である
    特許請求の範囲第61項記載の方法。 (] 2tl)  製造される化合物は、2−〔ろ−(
    ジメチルアミノ)プロピル’1ー2.3ージヒドロ−A
    ーメチルピリげ[3.2−fl[1.4]オキサゼぎン
    ー5 CAH’)−チオンまたはその製薬学的に許容さ
    れうる塩である特許請求の範囲第61項記載の化合物。 (121)  製造される化合物は、7−クロロ−2−
    [2−(ジメチルアミノ)エチル]ー2.6ーシヒドロ
    ー4−メチルピリド9〔ろ、2−fl[1.a〕オキサ
    ゼピン−5(4’H)−チオンまたはその製薬学的に許
    容されうる塩である特許請求の範囲第62項記載の方法
    。 (122)式 式中、 Aは芳香族環または複素環式環を表わし一前記環の炭素
    原子の2つはオキサゼピンまたはチアゼピンの部分で相
    互に保持されており、そして前記環はその4つの位置の
    いずれかにおいてベンゼン、ナフタレンまたはピリジン
    から成る群より選ばれ、前記環のいずれもハロ、低級ア
    ルキル、低級アルコキシ、ニトロまたはトリフルオロメ
    チルから成る群より選ばれた1つまたは2つのY基によ
    り置換されていてもよい二BおよびEは酸素またはイオ
    ウから選ばれ。 そして同一であるかあるいは異なることができる: Rは、低級アルキル−シクロアルキルまたはフェニル−
    低級アルキルから成る群より選ばれ前記フェニルはハロ
    、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロまたはトリフ
    ルオロメチルから選ばれた1つまたは2つの基により置
    換されていてもよい: nは1または2である: Xは塩素、臭素またはシアノから成る群より選ばれたハ
    ロゲンである− の化合物およびその酸付加塩。 (123)2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒ1
    0−A−メチルー1.A−ペンゾキサゼピンー5CAM
    )−オンまたはその酸付加塩である特許請求の範囲第1
    22項記載の化合物。 (124)   A−ベンジル−2−(2−クロロエチ
    ル)−2,3−シヒト90−1.4−ペンゾキサゼピン
    −5(4)I)−オンまたはその酸付加塩である特許請
    求の範囲第122項記載の化合物。 (125)2−(2−クロロエチル)−2,3−ジピド
    ローA−メチルナフト[2,3−f:Hl、4]オキサ
    ゼピン−5(4H)−オンまたはその酸付加塩である特
    許請求の範囲第122項記載の化合物。 (126)  2− (2−クロロエチル)−2,3−
    ジヒ10−4−メチルピリド[3,2−f’l[1,4
    ]オキサゼピン−5(4H)−オンまたはその酸付加塩
    である特許請求の範囲第122項記載の化合物。 (127)  8−クロロ−2−(2−クロロエチル)
    −2,3−ジヒーロー4−メチルー1.4−ペンゾキサ
    ゼピン−5(AH)−オンまたはその酸付加塩である特
    許請求の範囲第122項記載の化合物。 (128)7−ブロモ−2−(2−クロロエチル)−2
    ,3−ジヒトゞローA−メチルー1.4−ペンゾキサゼ
    ビン−5(、,1H)−オンまたはその酸付加塩である
    特許請求の範囲第122項記載の化合物。 (129)7−クロロ−2−(2−クロロエチル)−2
    ,ろ−ジヒトゞローA−メfルーi、!l −ペンゾキ
    ザゼピン−5(aH)−オンまたはその酸付加塩である
    特許請求の範囲第122項記載の化合物。 (1311’)  2− (2−クロロエチル)−2,
    3−ジヒトゞローA−メチルナフト[2,1−f’J[
    1,4]オキサゼピン−5(4H)−オンまたはその酸
    付加塩である特許請求の範囲第122項記載の化合物。 (131)2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒト
    ゞロー7−メドキシーl−メチル−1,4−ベンゾキサ
    ゼピン−5(4H)−オンまたはその酸付加塩である特
    許請求の範囲第122項記載の化合物。 (132)  2− (2−クロロエチル)−2,3−
    ジヒト90−4−メチルー1.4−ペンゾキサセヒン−
    5(7iH)−チオンまたはその酸付加塩である特許請
    求の範囲第122項記載の化合物。 (133)2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒド
    ロ−4−メチルビリド[3,2−f)i−J)オキサゼ
    ピン−5CAH)−チオンまたはその酸付加塩である特
    許請求の範囲第122項記載の化合物。 (1,34)  2−(2−クロロエチル)−2,3−
    ジヒト゛ロー4−メチルナンド[’2.3− f ] 
    []1.A〕オキサゼピンー5(AH)−チオンまたは
    その酸付加塩である特許請求の範囲第122項記載の化
    合物。 (135)  8−クロロ−2−(2−クロロエチル)
    −2,6−シヒドローA−メチルー1.4−ペンゾキサ
    ゼピン−5(aH)−チオンまたはその酸付加塩である
    特許請求の範囲第122項記載の化合物。 (136)  7−ブロモ−2−(2−クロロエチル)
    −2,3□−ジヒト10−A−メチルー1.4−ペンゾ
    キサゼピン−5(AH’)−チオンまたはその酸付加塩
    である特許請求の範囲第122項記載の化合物。 (137)2− (2−クロロエチル)−2,s−:)
    ヒドロ−A−メチルナフト[2,1−f〕[1,A]オ
    キサゼピン−5(AH’)−チオンまたはその酸付加塩
    である特許請求の範囲第122項記載の化合物。 (13B)2− (2−クロロエチル)−2,3−ジヒ
    ドロ−A−メチルピリド[4,3−flM、、!$1オ
    キサゼピンー5(AH)−オンまたはその酸付加塩であ
    る特許請求の範囲第122項記載の化合物。 (139)   7−クロロ−2−(2−クロロエチル
    )−2,6−ジヒト90−A−メチル−1,7i−ペン
    ゾキサゼピン−5(AH)−チオンまたはその酸付加塩
    である特許請求の範囲第122項記載の化合物。 (14tl)  2− (2−クロロエチル)−2,6
    −ジヒト90−4−メチルビリド〔4,3−f〕ctA
    ]オキサゼeン−5(AH)−チオンまたはその酸付加
    塩である特許請求の範囲第122項記載の化合物。 (141)2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒr
    ロー4−メトキシー4−メチル−1,A−ペンゾキサゼ
    ピン−5(aH)−チオンまたはその酸付加塩である特
    許請求の範囲第122項記載の化合物。 (142)2− (2−クロロエチル)−2,3−ジヒ
    ドロ−A−メチルビリド[3,,2−f) [1,、!
    1 )チアゼピン−5(AH)−オンまたはその酸付加
    塩である特許請求の範囲第122項記載の化合物。 (143)  2− (2−クロロエチル)−2,6−
    シヒドローA−メチルビリー[3,2−f)[1,A〕
    チアゼピン−5(AH)−チオンまたはその酸付加塩で
    ある特許請求の範囲第122項記載の化合物。 (144’)  2− (2−クロロエチル)−2,3
    −ジヒト“ローA−メチルピリド[3,a−f〕[1,
    4]オキサゼピン−5(AH)−オンまたはその酸付加
    塩である特許請求の範囲第122項記載の化合物。 (145)  2− (2−クロロエチル’)−2,3
    −ジヒドロ−A−メチルビリドr3.a−f〕[IJ1
    オキサゼピン−5(AH)−チオンまたはその酸付加塩
    である特許請求の範囲第122項記載の化合物。 (146)   2.3.4.5−テトラヒドロ−A−
    メチル−5−オキンピリドr3.2−f〕[1,4]オ
    キサゼピン−2−プロパンニトリルまたはその酸付加塩
    である特許請求の範囲第122項記載の化合物。 (147)  2− (2−クロロエチル)−a−エチ
    #−2.3−ジヒドローピリFT3.2−f)[1,a
    :]]オキサゼピンー511H−オンまたはその酸付加
    塩であり特許請求の範囲第122項記載の化合物。 (148)  2− (2−クロロエチル)−a−エチ
    ル−2,6−シヒドロピリド オギサゼピン−5 (AH’)−チオンまたはその酸付
    加塩である特許請求の範囲第122項記載の化合物。 (x49)  7−クロロ−2−(2−クロロエチル)
    −2.6−ジヒト90ーA−メチルビリド”(:5.2
    −fl[1.a]オギサゼビン−5 (AH)−オンま
    たはその酸付加塩である特許請求の範囲第122項記載
    の化合物。 (150)  7−クロロ−2−(2−クロロエチル)
    −2.6−:)ヒト90ー4−メチルピリド”[3.2
    −fl[1.4]オキサゼピン−5(、!lH)−チオ
    ンまたはその酸付加塩である特許請求の範囲第122項
    記載の化合物。 (151)2−(クロロメチル)−a−シクロヘキシル
    −2.6ージヒげロビリド[3.2−f)[:1。 4〕オキサゼピン−5 (、!IH)−オンまたはその
    酸付加塩である特許請求の範囲第122項記載の化合物
    。 (152”)式 式中、 Aは芳香族環または複素環式環から選ばれ。 前記環の炭素原子の2つはオキサゼピンまたはチアゼピ
    ンの部分で相互に保持されており、そして前記環はその
    Aつの位置のいずれかにおいてベンゼン、ナフタレンま
    たはピリジンから成る群より選ばれ一前記環のいずれも
    ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロまたは、
    トリフルオロメチルから成る群より選ばれた1つまたは
    2つのY基により置換されていてもよい二BおよびEは
    酸素またはイオウから選ばれ、そして同一であるかある
    いは異なることができる: Rは、低級アルキル、シクロアルキルまたはフェニル−
    低級アルキルから成る群より避ばれ前記フェニルはハロ
    ー低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロまたはトリフ
    ルオロメチルから選ばれた1つまたは2つの基により置
    換されていてもよい: nは1または2である: Xは塩素、臭素またはシアノから成る群より選ばれたハ
    ロゲンである、 の芳香族オキサゼピンまたは複素環式オキサゼピンおよ
    びその酸付加塩を製造する方法であって一工程1)式 式中、 A、E−R,nおよびYは上に定義したとおりであるが
    、ただしAの2つ炭素原子はオキサゼピンまたはチアゼ
    ピンの環により結合されていす、そして Rは水素または酸塩中和イオンである−の化合物をハロ
    ゲン化して1式 式中。 Xは塩素または臭素であり、そして A−E、 n、RおよびYは上に定義したとおりである
    、 の酸ハライドまたはその遊離塩基を生成し、工程2)工
    程1)において製造された化合物を融合して、式 式中。 A、E−R,X、 nおよびYは工程1)において上に
    定義したとおりであり、そしてAの2つの炭素原子はオ
    キサゼピンまたはチアゼピンの部分により相互に保持さ
    れている、のオキサゼピンまたはチアゼピノンを生成さ
    せ工程3)必要に応じて、工程2)において製造された
    化合物を、イオウ化剤と反応させて1式式中、 l E−R,X、Yおよびnは上に定義したとおりであ
    る。 のオキサゼピンチオンまたはチアゼピンチオンを生成さ
    せ、 工程A)必要に応じて、工程2)において製造された化
    合物をシアン化アルカリ金属と反応させて、式 式中、 A−E−YおよびRは工程2)において上に定義したと
    おりである。 の化合物を生成させ。 工程5)別のハロゲン化法において、工程2)または工
    程A)において製造された一式式中、 EおよびRは上に定義したとおりであり、そして Xは塩素−臭素またはシアンである。 の化合物を、塩化スルフリルと、適当な溶媒中で反応さ
    せて、式 式中。 EおよびRは上に定義したとおりであり、そして Xは塩素、臭素またはシアンである、 の化合物を生成させる。 工程からなることを特徴とする方法。 (153)  製造される化合物は、2−(2−クロロ
    エテル)−2,6−:)ヒトゞローA−メチルー1.a
    −ペンゾキサゼビン−5(AH)−オンまたはその酸付
    加塩である特許請求の範囲第152項記載の方法。 (154)  製造される化合物は−A−ベンジルー2
    −(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−1、A−
    ペンゾキサゼピン−5(,1iH)−オンまたはその酸
    付加塩である特許請求の範囲第152項記載の方法。 (155)  製造される化合物は、2−(2−クロロ
    エチル’)−2,3−ジヒ]!ロー4−メチルナフト[
    2,3−f)〔1,4)オキサゼピン−5(lf−[)
    −オンまたはその酸付加塩である特許請求の範囲第15
    2項記載の方法。 (156)  製造される化合物は、2−(2−クロロ
    エチル)−2,3−シヒ10−4−メチルビリド[3,
    2−f ) [1,J ]]オキサゼピンー5(AH)
    −オンまたはその酸付加塩である特許請求の範囲第15
    2項記載の方法。 (157)  製造される化合物は、8−クロロ−2−
    (2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−A−メチル
    −1,A−ペンゾキサゼピン−5(4H)−オンまたは
    その酸付加塩である特許請求の範囲第152項記載の方
    法。 (158)  製造される化合物は、7−ブロモ−2−
    (2−クロロエチル)−2,3−ジヒト10−A−メチ
    ルー1.A−ペンゾキザゼぎン−5(AH)−オンまた
    はその酸付加塩であるせ許請求の範囲第152項記載の
    方法。 (159)  製造される化合物は、7−クロロ−2−
    (2−クロロエチル)−2,3−ジヒげロール−メチル
    −1,A−ペンゾキサゼピン−5(AH’+−オンまた
    はその酸付加塩である特許請求の範囲第152項記載の
    方法。 (1611)  製造される化合物は、2−(2−クロ
    ロエチル)−2,3−シヒーローA−メチルナンド[2
    ,1−il[1,J〕オキサゼピン−5(AH)−オン
    またはその酸付加塩である特許請求の範囲第152項記
    載の方法。 (161)  製造される化合物は、2−(2−クロロ
    エチル)−2,3−ジヒドロ−8−メトキシ−A−メチ
    ル−1,a−ペンゾキサゼピン−5(JH)−オンまた
    はその酸付加塩である特許請求の範囲第152項記載の
    方法。 (162)  製造される化合物は−2−(2−クロロ
    エチル)−2,6−シヒドロー4−メチル−1,a−ペ
    ンゾキサゼピン−5(AH)−チオンまだむまその酸付
    加塩である特許請求の範囲第152項記載の方法。 (163)  製造される化合物は、2−(2−クロロ
    エチル)−2,S−Vヒト90−4−メチルビリドゞ[
    3,2−f)[1,a)オキサゼピン−5(aH)−チ
    オンまたはその酸付加塩である特許請求の範間第152
    項記載の方法。 (164)  製造される化合物は、2−(2−クロロ
    エチル)−2,3−ジヒドロ−4−メチルナフト[2,
    3−fl [1,41オギサゼビン−5(4H)−チオ
    ンまたはその酸付加塩である特許請求の範囲第152狛
    記載の方法。 (165)  製造される化合物は、8−クロロ−2−
    (2−クロロエチル)−2,3−ジヒトゞロー4−メチ
    ルー1,4−ペンゾキサゼピン−5(4H)−チオンま
    たはその酸付加塩である特許請求の範囲第152項記載
    の方法。 (166)  製造される化合物は、7−ブロモ−2−
    (2−クロロエチル)−2,3−ジヒトゞロー4−メチ
    ルー1,4−ペンゾキサゼピン−5(4H)−チオンま
    たはその酸付加塩である特許請求の範囲第152項記載
    の方法。 (167)  製造される化合物は−2−(2−クロロ
    エチル)−2,S−ジヒドロ−4−メチルナフト[2,
    1−f)[1,4]オキサゼピン−5(4H)−チオン
    またはその酸付加塩である特許請求の範囲第152項記
    載の方法。 (168’)  製造される化合物は−2−(2−クロ
    ロエチル−2,3−vヒドロ−4−メチルピリ1[4,
    5−f][1,4]オキサゼピン−5(4H)−オンま
    たはその酸付加塩である特許請求の範囲第152項記載
    の方法。 (169”l  製造される化合物は、7−クロロ−2
    −(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−4−メチ
    ル−1,4−ペンゾキサゼビン−5(4H)−チオンま
    たはその酸付加塩である特許請求の範囲第152項記載
    の方法。 (17U)  製造される化合物は−2−(2−クロロ
    エチル)−2,3−ジヒドロ−4−メチルビリド[4,
    3−f〕[1,4]]オキサゼピンー5(4H)−チオ
    ンまたはその酸付加塩である特許請求の範囲第152項
    記載の方法。 (] 71 )  製造される化合物は、2−(2−ク
    ロロエチル)−2,3−ジヒ10−7−メドキシー4−
    メチル−1,4−ペンゾキサゼ2ン−5(4H)−fオ
    ンまたはその酸付加塩である特許請求の範囲第152項
    記載の方法。 (172’)  製造される化合物は−2−(2−クロ
    ロエチル’)−2,3−ジヒドロ−4−メチルビリド9
    14.2−f’)[:1.4〕チアゼピン−5(4H)
    −オンまたはその酸付加塩である特許請求の範囲第15
    2項記載の方法。 (173)  製造される化合物は、2−(2−クロロ
    エチル)−2,3−ジヒrロー4−メチルピリビ[3,
    2−:r’][1,4)チアゼピン−5(’4H)−チ
    オンまたはその酸付加塩である特許請求の範囲第152
    項記載の方法。 (174)  製造される化合物は、2−f2−クロロ
    エテル’)−2,3−ジヒト90−4−メチルピリドゞ
    [3,4−f][1,4]オキサゼピン−5(4H)−
    オンまたはその酸付加塩である特許請求の範囲第152
    項記載の方法。 (175)  製造される化合物は−2−(2−クロロ
    エチル)−2,3−ジヒrロー4−メチルピリドゞ[3
    ,4−f’:l[1,4’:lオキサゼピン−5iH)
    −チオンまたはその酸付加塩であるti!f許請求の範
    囲第152項記載の方法。 (176)  製造される化合物は−2,3,4,5−
    テトラヒドロ−4−メチル−5−オキソピリド[3,2
    −f〕〔1,4〕オキサセヒン−2−−10ノξンニト
    リルまたはその酸付加塩である特許請求の範囲第152
    項記載の方法。 (177)  製造される化合物は、2−(2−クロロ
    エチル)−4−エチル−2,3JヒーローヒリトIC3
    ,2−f ) [1,4]]オキサゼピンー54H’)
    −オンまたはその酸付加塩である特許請求の範囲第15
    2項記載の方法。 (178)  製造される化合物は、2−(2−クロロ
    エチル)−4−エチル−2,3−0ヒト10ピリド9〔
    6,2−r)[1,41オキサゼピン−5(4H)−チ
    オンまたはその酸付加塩である特許請求の範囲第152
    項記載の方法。 (179)  製造される化合物は、7−クロロ−2−
    (2−クロロエチル)−2,S−ジヒげロー4−メチル
    ピリド(3,2−r〕[1,4’)オキサゼピン−5(
    4H)−オンまたはその酸付加塩である特許請求の範囲
    第152項記載の方法。 (18o)  製造される化合物は、7−クロロ−2−
    (2−クロロエチル)−2,3−ジヒト90−4−メチ
    ルビリド[3,2−f〕[1,4]オキサゼピン−5(
    4)I)−チオンまたはその酸伺加塩である特許請求の
    範囲第152項記載の方法。 (181)  製造される化合物は、2−(クロロメチ
    ル)−4−シクロへキシルー’、 3 ++ 0ヒト9
    0ビリ)”[3,2−f ] [1,4) オl−ゼピ
    ン−5(4H)−オンまたはその酸付加塩である特許請
    求の範囲第152項記載の方法。 (182)式 式中、 Aは芳香族または複素環式の環系を表わし。 前記環系はその4つの位置のいずれかにおいてベンゼン
    、ナフタレンまたはピリジンから成る群より選ばれ、前
    記環系のいずれもノ・ロ、低級アルキル、低級アルコキ
    シ、ニトロまたはトリフルオロメチルから成る群より選
    ばれた1つまたは2つのY基により置換されていてもよ
    い二Rは、低級アルキル、シクロアルキルまたはフェニ
    ル−低級アルキルから成る群より選ばれ前記フェニルは
    ノ・口、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロまたは
    トリフルオロメチルから選ばれた1つま、たは2つの基
    により置換されていてもよい: nは1または2である: Xは塩素、臭素またはフッ素から成る群より選ばれたハ
    ロゲンである: Eはイオウまたは酸素から選ばれる。 の化合物。 (183)式 式中、 Aは芳香族または複素環式の環系を表わし。 前記環系はその4つの位置のいずれかにおいてナフタレ
    ンまたはピリジンから成る群より遺ばれ、前記環系のい
    ずれもハロ、低級アルキル。 低級アルコキシ、ニトロまたはトリフルオロメチルから
    成る群より選ばれた1つまたは2つの基により置換され
    ていてもよい: Rは、低級アルキル、シクロアルキルまたはフェニル−
    低級アルキルから成る群より選ばれ前記フェニルはハロ
    、低級アルキル−低級アルコキシ、ニトロまたはトリフ
    ルオロメチルから選ばれた1つまたは2つの基により置
    換されていてもよい: nは1または2である: 〔ここでR3はH1酸中和イオンまたはエステル化基で
    ある)から成る群より選ばれ、そしてEはイオウまたは
    酸素である、 の化合物。 (18+1)6−〔(1−メチル−6−ピロリジニル)
    オキシ〕−2−ナフタレンカルボキシアミドである一特
    許請求の範囲第186項記載の化合物・(]&i’) 
     3− [(1−メチル−6−ピロリジニル)オキシタ
    ー2−ナフタレンカルボン酸またはそのシュウ酸塩であ
    る。特許請求の範囲第186項記載の化合物。 (186)2− [(1−メチル−3−ピロリジニル)
    オキシフ−6−ピリジンカルボン酸ナトリウムまたはそ
    の遊離塩基。 (187)1− [(1−メチル−6−ピロリジニル)
    オキシ〕−2−ナフタレンカルボキシアミドゞである。 特許請求の範囲第186項記載の化合物。 (188)3− r (1−メチル−3−ピロリジニル
    )オキシ〕−4−ピリジンカルボニトリルまたはそのフ
    マル酸塩である。特許請求の範囲第186項記載の化合
    物。 (1s9)1− r (1−メチル−6−ピロリジニル
    )オキシ)−2−ナフタレンカルボニトリルまたはその
    シュウ酸塩である、特許請求の範囲第186項記載の化
    合物。
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