JPS5993047A - 融合芳香族オキサゼピノン類およびそれらのイオウ類似体類 - Google Patents
融合芳香族オキサゼピノン類およびそれらのイオウ類似体類Info
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- JPS5993047A JPS5993047A JP58182920A JP18292083A JPS5993047A JP S5993047 A JPS5993047 A JP S5993047A JP 58182920 A JP58182920 A JP 58182920A JP 18292083 A JP18292083 A JP 18292083A JP S5993047 A JPS5993047 A JP S5993047A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明は、新規な芳香族2,6−シヒドロー1,4−オ
キサゼピンー5(4H)−オン類およびそれラノイオウ
類似体に関し、と(にオキサゼピン環またはチアゼピン
環へ]壜台した芳香族成分を有しかつ2−位置において
置換された芳香族2.3−:)ヒドロ−1,4−オキサ
ゼピン−5(4H)−オン類オヨヒソれらのイオウ類似
体に関する。これらの化合物は、抗ヒスタミンおよび抗
アレルギーの用途を有する。さらに、本発明は、それら
の新規な製造法およびそれらの製造における中間体に関
する。 オキサゼピンの窒素において置換された3−アリール−
1,4−ペンゾキサゼピン−5(4H)−オン類は、ス
イス国特許第505,850号(Schenker、
K、)CG、A、 75.986008)に記載され
ている。 フラバノン類をフェニル基により2−位置において置換
されたペンゾキゼピノン類へ転化スることは、Lova
、i 、 AおよびBO”nar 、 R−、TO?)
−Flavanoid (bem、Bichem−Pr
oc −)(un、g−Bioflavonoid S
ymp−第4版1975 (1975年発行’) 11
9−23 (C1A、85.79098n)に開示され
ている。チオン誘導体類は、五硫化リンで処理すること
により得られた。 ある種の化学的中間体−すなわち1−置換−6−置換フ
ェノキシピロリジン類たとえば、は、それ以外新規な部
類において、米国特許第6.577.415号中に開示
されている。 抗ヒスタミン活性を示す本発明のオキサゼピンおよびチ
アゼピン誘導体は1式 式中、 Aは芳香族環を表わし、前記環の炭素原子の2つはオキ
サゼピンまたはチアゼピンの部分で相互に保持されてお
り、そして前記環はその4ツノ位置のいずれかにおいて
ベンゼン、ナフタレン、またはピリジンから成る群よ、
り選ばれ、前記環のいずれもハロ、低級アルキル−低級
アルコキシ、ニトロまたはトリフルオロメチルから成る
群より選ばれた1つまたは2つのY基により置換されて
いてもよい: BおよびEは酸素またはイオウから選ばれ、そして同一
であるかあるいは異なることができる: Rは水素、 低級アルキル、シクロアルキルまたはフェ
ニル−低級アルキルから成る群より選ばれ、前記フェニ
ルはハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロまた
はトリフルオロメチルから選ばれた1つまたは2つの基
により置換されていてもよい: nは1.2または6である: Zは−NRR−1H−ピラゾルー1−イルまたは1H−
イミダゾルー1−イルから成る群より選ばれる: R1およびRは水素、低級アルキル、シクロアルキルお
よびフェニル−低級アルキルから成る群より選ばれ一前
記フェニルはハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニ
トロ、トリフルオロメチルまたはシアノから選ばれた1
つまたは2つの基により置換されていてもよく、あるい
はRおよびRは隣接する窒素原子と一緒に複素環式残基
な形成することができ、前記複素環式残基は1−ピロリ
ジニル、2,5−ジメチルピロリジン−1−イル、2−
メチルピロリジン−1−イル、i −ヒヘIJ レニル
−4−置換ピにリジン−1−イル、4−モルホリニル、
1−ピペラジニル、4−置換ビペラジン−1−イルおよ
び1.2.3.6−チトラヒドロピリジンー1−イルか
ら成る群より選ばれ、ただしR=Hのとき、Zは決して
第一アミンまたは第二アミンではなく、そしてさらK
n = 3のとき、Zは1H−ピラゾル−1イル、1H
−イミダゾルー1−イル、2,5−ジメチルピロリジン
−1−イル、2−メチルピロリジン−1−イルまたは1
゜2、ろ、6−テトラヒドロピリジン−1−イルではな
い− を有する。 式Iの化合物に導びく新規なオキサゼピンおよびチアゼ
ピン前駆物質は1式 式中。 A、B−E−RおよびYは上の式■において定義したと
おりであり、ただしRは水素ではなく、nは1または2
であり−そしてXは塩素、臭素またはシアノである− を有し、およびそれらの酸付加塩である。 式■の化合物の製造における他の化学的中間体は、新規
であり、そして式 式中、 A−E−R−nおよびYは上の式■において定義したと
おりであり、そし”〔Xは塩素または臭素である。 を有する。 式IVbの化合物へ導び(なお他の化学的中間体は1式 式中、 l E、R−nおよびYは式nにおいて定義したとおり
であり−そしてQは れ、ここでR3はH,アルカリ金属イオンまたはエステ
ル化基である、 を有する。式IVaの化合物は、Aがフェニルまたは置
換フェニルでありかつEが酸素である以外。 新規である。 この明細書および特許請求の範囲における式中の記号の
それ以上の定義において、用語は次の甘味を有する。 ここで使用する”低級アルギル”は、8個までの炭素原
子の直釦または枝分かれ鎖の連鎖、たとえば、メチル、
エチル、プロピル、イソプロ上0ル。 ブチル−5ec−ブチル+tert−ブチルーアミル。 イソアミル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチル基など
を包含する。゛低級アルコキシ基”という用語は、6〜
9個の炭素原子を含有する主として環式アルキル基、シ
クロプロピルへシクロブチル−シクロはメチル、シクロ
ヘキシル、メチルシクロヘキシル、シクロヘプチルなど
を包含スる。 収ハロ”または“−・ロゲン”という用語は1本発明に
おいて用いるとき、特記しないかぎり、フッ素、塩素、
臭素およびヨウ素を包含する。 ゛製薬学的に許容されうる塩”とは、温血動物において
生理学的に適合性である、酸付加塩、水和塩、アルコラ
ード、第四塩を包含する。酸付加塩は1強酸または弱酸
により形成することができる。強酸の代表例は、塩酸、
硫酸およびリン酸である。弱酸の代表例は、フマル酸、
マレイン酸、コハク酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、
シクロヘキシル酸などである。 適当な第四塩は、低級アルキルハライドおよび低級アル
キルサルフェートを包含する。 ”イオウ化剤”とは、オキサゼピンおよびチアゼピノン
をオキサゼピン−チオンおよびチアゼピン−チオン、た
とえば−2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,
3,2,4−:)チアジホフフエタンー2,4−ジサル
ファイドに転化する化学物質またはその混合物あるいは
五硫化リンと硫化アルカリ金属との混合物またはピリジ
ン中の五硫化リンの混合物を意味する。 本発明の化合物は、モルモットにおいて抗ヒスタミン活
性を示す。試験法は1次のようなTozziet al
(Agent、s and Act、1ons vo
l 、 4/4゜264−270.1974)の手順の
次のような変更である:モルモットを個々のカゴに入れ
て18〜24時間断食させる。試験の日に、′5匹の動
物の群における動物に適当なビヒクル中の試験化合物の
60mgZ順を注射する。60分後、ヒスタミンを1.
2mg/kq(= 2 x LD99)抗与レベルで耳
周縁の静脈に注射する。試験化合物に使用するビヒクル
が水以外であるとき−その効果は対照として等量を試験
することによって確立される。動物の50%を死から保
護する投与量は、投与応答曲線から確立できる。 本発明の新規な方法は1次の工程からなる二工程1)式 式中。 Aは芳香族環を表わし、前記環はその4つのイスれかの
位置においてベンゼン、ナフタレン、またはピリジンか
ら成る群より選ばれ、前記環のいずれもハロ、低級アル
キル、低級アルコキシ、ニトロまたはトリフルオロメチ
ルから成る群より選ばれた1つまたは2つのY基により
置換されていてもよい: Eは酸素またはイオウである二 Rハ水素、低級アルキル、シクロアルキルマたはフェニ
ル−低級アルキルから成る群より選ばれ、前記フェニル
はハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロまたは
トリフルオロメチルから選ばれた1つまたは2つの基に
より置換されていてもよい: R3は水素または酸中和イオンである−の化合物をハロ
ゲン化して1式 式中。 Xは塩素または臭素であり、そして A−E−R,Yおよびnは上に定義したとおりである− の化合物またはその遊離塩基を生成する。適当なハロゲ
ン化剤の例は、次のとおりである:a)ハロゲン化チオ
ニル。 b)トリフェニルホスフィンおよび四ハロゲン化炭素。 C)五ハロゲン化リン、 d)三ハロゲン化リン、および e)三ハロゲン化トリフェニル、。 ハロゲン化チオニルは、好ましい。 工程2)工程1)において製造された化合物な必要に応
じて、中和し、そして融合して1式式中 A−E−R,n、XおよびYl’!工程1)において上
に定義したとおりであり、そしてA(丁ここでその炭素
原子の2つはオギサゼピンまたはチアゼピンの部分で相
互に保持されている。 の化合物を生成する。 工程6)必要に応じて、工程2)にお〜・て製造された
化合物を−イオウ化剤と反応させて、式式中、 A−E−R−n−XおよびYは工程2)において上に定
義したとおりである。 のオキサゼピンチオンまたはチアゼピンチオンを生成す
る。 工程4)必要に応じて、工程2)において製造された化
合物を、シアン化アルカリ金属と反応させて、式 式中、 A、E−YおよびRは工程2)において上に定義したと
おりである、 を生成する。 工程5)工程2)または工程3)にお(・て製造された
ハロゲン化合物を、式 式中。 Zは−NRRiH−ピラゾルー1−イルまたは1H−イ
ミダゾルー1−イルから成る群より選ばれ。 RおよびRは水素、低級アルギル、シクロアルキルおよ
びフェニル−低級アルキルから成る群より選ばれ、前記
フェニルはハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニト
ロ−トリフルオロメチルまたはシアンから選ばれた1つ
または2つの基により置換されていてもよ(、するいは
RおよびRは隣接する窒素原子と一緒に複素環式残基を
形成することができ、前記複素環式残基は1−ピロリジ
ニル、1−ビはリレニル。2.5−yメチルピロリジン
−1−イル。 2−メチルピロリジン−1−イル、1−ビRリジニル、
4−置換ビベリジン−1−イル、4−モルホリニル、1
−ピペラジニル、4−t、換ピベ2ジンー1−イルおよ
び1,2,6.6−チトラヒドロピリジンー1−イルか
ら成る群より選ばれる。 の化合物と反応させて一式 式中。 A−E、R−nおよびYは工程2)において上に定義し
たとおりであり。 ZはZH化合物におけるのと同じであり、そして Bは酸素またはイオウ原子である、 の化合物を生成する。 工程6)必要に応じて、Bが酸素である、工程5)にお
いて製造された化合物を、イオウ化剤。 好ましくはピリジン中において五硫化リンと反応させて
1式 式中 A、E−R,n−YおよびZは工程5)において上に定
義したとおりである。 の化合物を生成させ。 工程7)工程4)において製造されたシアノ化合物を5
式 式中。 A、 E、YおよびRは工程2)および工程4)におい
て上に定義したとおりである。 の第一アミンを生成し、 工88)必要に応じて1式 式中。 A−E、YおよびRは工程2)において上に定義したと
おりである。 の工程5)または工程7)において製造された第一アミ
ンを、次ぎの反応成分または反応成分の組と反応させる
、すなわち、 a) ホルムアルデヒドおよびギ酸と反応させて、第三
ジメチルアミンを生成し。 b)シバライト゛と反応させて、複素環式アミンを生成
し、 C) ジアルデヒドおよびシアノホウ水素化ナトリウ
ムと反応させて、復素環式アミンを生成させ、 a)−21モル量のアルデヒド4またはケトンおよびシ
アノホウ水素化ナトリウムと大過剰量の上の第一アミン
とともに反応させて第三アミンを生成させ。 e) 等モル量の第一アミンおよびシアノホウ水素化
ナトリウムと少なくとも2当量のアルデヒドまたはケト
ンとともに反応させて、第三アミンを生成させ。 f)IIEi番に、塩化トリフルオロアセチル、ハロゲ
ン化アルキル−ハロゲン化フェニルアルキル、水素化カ
リウムおよびカリウムヒト90キシドと反応させて、第
三アミンを生成させ。 すべての生成物は、式 A、E、YおよびRは工程2)において上に定義したと
おりであり、そして 2は−NRRであり、 RおよびRは、低級アルキル、シクロアルキルおよびフ
ェニル−低級アルキルから成る群より選ばれ、前記フェ
ニルはハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、
トリフルオロメチルまたはシアノから選ばれた1つまた
は2つの基により置換されていてもよく、あるいはR1
およびRは隣接する窒素原子と一緒に複素環式残基を形
成することができ、前記複素環式残基は1−ピロリジニ
ル、1−ピロリジニル。 4−置換ビ−リジン−1−イル、4−モルホリニル、4
−ピはラジンー1−イルおよび1,2.6゜6−チトラ
ヒドロピリジンー1−フィルから成る群より選ばれる。 により包含され、そして必要に応じて工程乙におけるよ
うにアゼピノンまたはチアゼピノンをイオウ化して、対
応するチオンを生成する。 工程9)必要に応じて、2が工程5)、6)または8)
において得られた第三アミンである、式%式% 式中。 A−EおよびYは工程2)において上に定義したとおり
であり、そして 2は式IにおけるZの定義中に記載する基のいずれかで
あり、かつその下に記載する条件に従い、Zは第一アミ
ンまたは第三アミンでは決してない− のベンジルまたは置換ベンジル化合物を、ナ) IJウ
ムおよびアンモニアと反応させて1式式中。 A−EおよびYは工程2)において上に定義したとおり
であり(n−1〜6)、そしてZはこの工程における出
発化合物と同じである、 の化合物を生成する。 工程10)必要に応じて、工程5)〜工程9)において
製造されたいずれかの化合物の遊離塩基を製薬学的に許
容されうる酸または第四環生成ノ・ロゲン化物または硫
酸塩と反応させて、その塩を生成する。 nが2である式lの化合物は、その抗ヒスタミン活性て
ついて好ましい。製造される化合物がメチルまたはエチ
ルの側鎖を有する(n−1または2)を有する。工程1
)〜6)、5)、6’)および10)を包含する方法は
、以下に説明するようにA、Fと表示する工程の序列に
相当する好ましい方法を表わす。式Ia、lb、l
=I l 、ld、le。 c−1c−7’ c−1a 1fの化合物はすべて式Iに包含され、そして式11a
、IIb、IIc、IIdおよびlieの化合物はすべ
て式Hに包含される。 また、工程1)〜4)は、すべて式Hに包含される一式
11a、Ilb、Ilcの化合物の新規な製造法である
。 したがって、本発明の目的は、2−位置において短鎖ア
ミノアルキル基で置換され、抗ヒスタミン活性を有する
。ある種の新規な芳香族2,6−シヒドロー1,4−オ
キサゼピン−5(4H)−オン類(およびそれらのイオ
ウ類似体類)を提供することである。 他の目的は、2−位置においてアルキルハロまたはアル
ギルシアノ基で置換され、化学的中間体である。ある種
の新規な芳香族2,3−ジヒト゛ロー1.4−オキサゼ
ピン−5(4H)−オン類(およびそれらのイオウ類似
体類)を提供することである。 なお他の目的t=’;1,2−位置において短鎖アルキ
ルハロまたはアルキルシアノまたはアルキルアミノ基で
置換された、芳香族2,6−シヒドロー1,4−オキサ
ゼピン−5(4H)−オン類(およびそれらのイオウ類
似体類)を製造する新規な道筋および方法を提供するこ
とである。 本発明の他の目的および利点は、以下の説明から明らか
であろう。 本発明は1組成物として式Iおよび■に記載する新規な
オキサゼピンおよびチアゼピン誘導体、および式I、■
および■の化合物の製造法を包含する。 反応図1および■に、すべての中間体の製造を図解する
。Rは決して水素ではない。 反応図■は、Rが水素以外でありかつnが1または2で
ある一婦終生成物を製造する反応順序を図解する。 反応図11j、第一アミン(−NH2’)でオメガ置換
された2−位置のエチルおよびプロピル基を有スる化合
物の製造を図解する。Rは決して水素ではない。 反応図Vは、オメガ−NH2置換エチルおよびプロピル
化合物を第三アミンおよび第三アミンに転化する方法を
図解する。これはエチル−第三アミンおよび第三アミン
を製造する別の方法である。 Rは決して水素ではない。 反応図■は−Rが水素である、化合物の製造を図解する
。 製造1〜26は、式IVa、Vbの化合物の合成を図解
し、あるいはそれらのある種の出発物質を提供する。中
間体1〜66(表1も参照)は、2−位置がアルキルハ
ロまたはアルキルシアノ基で置換された一芳香族2,6
−シヒドロー1,4−オキサゼピン−5(4H)−オン
類Cおよびそれらのイオウ類似体類)である、式■で包
含される化合物の製造を図解する。実施例1〜71(ま
た表2参照)は1式lに包含される化合物を例示する。 しかしながら1本発明の範囲は、製造、中間体オ6よび
実施例により限定されない。 ; <’1 −M 口 $τ$′集 反応図Vの注※の続き zカNH2である式I。−1の化合物とアルデヒド°お
よびケトンとの反応の説明は、次のとおりである: 反応成分 生成される2基1)1モ
ルのアセトアルデヒド −NHC2H51モルのN
aBH3GN 過剰の第一アミン (Z=Nf(2) 2)1モルのアセトン −NHC)((0
H3)21モルのNa BH3GN 3)1モルのペンズアルデヒV −NHOH2C
6H51モルのNaBH30N 過剰の第一アミン (Z=NH2’) 4)1モルのシクロヘキサノン −NHO6Hx□
1モルのNaBH30N 5)2モルノアセトアルデヒv −N(C2H5)
22モルのNaB)13ON 6)1モルのアセトアルデヒ)4) 1モルのNa BH3GN ) 過剰の第一アミン ) (Z=)()) 次いで ) 1モルのホルムアルデヒト力 −N(GN3)C2H
51モルのNaBHGN ) ” J−E−Norlander et al−
、Tetrabeclro。 Letters 1978 (50)Dp4987−4
990上に要約した方法および方法の工程を参照して式
1−nおよび■の化合物の製造を説明する。 工程lにおいて、カルボン酸または鑓中和イオンたとえ
ばそのアルカリ金属塩をエーテル結合に対してオルトの
A環上に有する式rvbの出発化合物(反応図1参照)
は、実質的に純粋な形態において、あるいは好ましくは
反応混合物からカルボン酸(または塩)を実質的に単離
しないで、同じオルト位置にカルバモイル−シアノまた
はカルボン酸エステルを有する前駆物質から得られる反
応混合物中に誘導される形態において、適当なハロゲン
化剤、たとえば前述のもの、好ましくは塩化チオニルま
たはトリフェニルホスフィンおよび四塩化炭素で処理す
る。ハロゲン化は、適当な有機溶媒、好ましくは還流有
機溶媒または還流ハロゲン化剤たとえば好ましい塩化チ
オニル中で実施する。広い範囲にわたる塩素化温度、た
とえば、室温ないし100℃以上を用いることができる
が−50〜80°Cの温度は好ましく、この温度は還流
するクロロホルムまたは塩化チオニルの温度を包含する
。過剰のハロゲン化剤、たとえば、塩化チオニルを担体
として使用するとき、それは有利に蒸発させることがで
きる。クロロホルムのような溶媒を使用するとき、それ
は必ずしも蒸発させる必要はない。溶媒が溶媒および式
■の化合物または式■の化合物力碑、v成された残留物
からなる場合それらのすべては赤外線で確認され、次の
工程において使用できる。 工程2において、工程1において製造されたハロゲン化
化合物は、すでに溶媒中に存在しないとき、有機溶媒、
好ましくはクロロホルムで可溶化し2通常第三アミンた
とえばトリエチルアミンで中和または塩化し、次いで十
分な温度および時間において加熱して、カルボニルを塩
素窒素と融合しかつ環式アミンを開裂させかつ式11a
の2−(2−アルキルクロロまたはブロモ)オキサゼピ
ンまたはチアゼピン化合物を、たとえば還流トリエチル
アミン中で、生成させる。融合の傾向が十分に太きいと
き、中和または塩基化は省略できる、式11aの化合物
は普通の手段、たとえば、適当な有機溶媒または溶媒混
合物と水性酸または塩基とのpで分配し1次いで有機層
を乾燥および蒸発させそして残留物を適当な溶媒から再
結晶化させることによって一単離することができる。 工程乙において、式naの化合物は、必要に応じて、ト
ルエンのような適当な有機溶媒中てイオウ化剤と一緒に
加熱することにより、オキサゼピンチオンまたはチアゼ
ピンチオン(IIb’)に転化することができる。チオ
ン(Ilb)は普通の手段−好ましくは有機溶媒と希ア
ルカリ金属塩基との間に分配し、エタノールのような適
当な溶媒から結晶化することによって、単離することが
できる。 工程4において一オキサゼピノンまたはチアゼピノン(
IIa )をシアン化カリウムと熱プロトン溶媒中で、
臭化テトラブチルアンモニウムのような転相触媒を用い
て反応させる。次いで得られるシアン化合物を酢酸エチ
ルのような適当な溶媒中に抽出し、この溶液を乾燥し、
蒸発させろ。次いで残留物を酢酸エチルおよびイソプロ
ピルの混合物または酢酸エチル単独のような溶媒から再
結晶化させろ。理解されるように、製造される化合物は
メチルおよびエチルシアノ側41r (n = 1 f
たは2)を有し、これはアミノプロピルn = 3にf
ill 釦を長くさせあるいはメチル鎖をアミノエチル
に長くする別の出発物質である。 工程5において、工程2において得られたオキサゼピン
およびチアゼピノン(IIa)または工程乙において得
られたオキサゼピンチオンおよびチアゼピンチオン(■
b)を、ピラゾール、イミダゾールと、あるいは弐NH
RR(式中RおよびR2は上の式Iにおいて定義したと
おりである)のアミンと反応させて−それぞれ式1aお
よびIbの化合物を生成する。後者の反応は好ましくは
過剰のアミンたとえば揮発性メチルアミン中で実施する
。式1aおよびlbの生成物の遊離塩基は、普通の手段
により、揮発性物質を除去し、そして希求性アルカリ金
属塩基および溶媒たとえばクロロホルムまたは塩化メチ
レンの間で分配することによって単離される。この遊離
塩基は適当な酸で、そして第四塩の場合において低級ア
ルキルハライド“またはサルフェートで製薬学的に許容
されうる塩に転化することができ、そして普通の手段に
より再結晶化することができる。遊離塩基は、酸付加塩
から一通常純粋な形態で、再び水性塩基と適当な溶媒と
の間に分配し、次いで蒸発させることにより5回収でき
る。理解されるようにかつ反応図1に示すように、製造
される中間体の側鎖はアミノメチルおよびアミノエチル
(n=2’)に制限される。 工程6において、望むならば、Bが酸素である工程5に
おいて製造された化合物を、好ましくは乾燥ピリジン中
において五硫化リンで数時間還流させることによりイオ
ウ化する。生ずるチオンは常法により1.溶液を冷却し
、適当な溶媒たとえばクロロホルムと水性塩基との間に
分配し、有機相を蒸発させ、そして単離することによっ
て、単離゛ される。 工程7において、オキサゼピノンおよびチアゼピノンで
ある、工程4において製造されたシアン化合物(■c)
を、好ましくは水素により、ラネーニッケル触媒の存在
下に約60 ’Cにおいて還元する。製造された第一ア
ミノエチルまたはアミノプロピル化合物(n=2または
3)は、普通の手段により好ましくは酸伺加塩として単
離され、とのrθ付加塩は適当な溶媒と水性塩基との間
に分配し次いで乾燥し、有機層を蒸発させることによっ
て遊離塩基に転化することができる。 工程8(反応図V参照)において、第一アミンは反応成
分の選択により第ニアミノてたは第三アミンに転化され
る。この方法は、工程5により得られないn = 3を
有する式lの°第2アミ列りよび第三アミノ化合物への
道筋を提供し−さらに、n=1または2の式lの第ニア
ミノおよび第三アミノ化合物への別の道筋を提供する。 第一アミンとオ、ルムアルデヒドおよびギ酸との反応に
ょるジメチルアミン誘導体の製造は、複素環族アミン、
たとえば、1−ピロリジノ、ピペリジノまたは4−モル
ホリノを与えるシバライドの反応であるような、第三ジ
メチルアミンを製造する普通の方法である。シアノホウ
水素化ナトリウムを用いる別の方法+1− )5F−B
orch et al、 J+Amer−Chem−3
o+、 93.2897 (1971’) に記載さ
れている方法に従う。トリフルオロアセタミドへの転化
を用いる手111Ji−J−E、Norlander
et al、 TetrahedronLetters
、 1978 (50)pp 4987−4990 に
記載されている。 工程9において、第一アミンまたは第ニアミノを除外す
る式lの4−ペンジルオキサゼピノンまたはチアゼピノ
ン訪導体(R−ベンジル)は−ナトリウムおよびアンモ
ニアとの反応により対応する4−非置換(n=H)オキ
サゼピノンまたはチアゼピノンへ転化される。 工程10は任意であり1式lの化合物がすでに製薬学的
に許容されうる塩であるかどうか、あるいは他の塩−転
化するかどうか、あるいは遊離塩基を望むかどうか、に
依存する。式1の付加塩から遊離塩基を得るためには、
塩を適当な有機溶媒たとえばクロロホルムと希求性塩基
との間に分配する。有機層を乾燥し、凝縮して遊離塩基
を得、次いで、これを必要に応じて前述の情と反応させ
て所望の塩にする。 前述のように、2−位置にエチル側鎖を有する好ましい
化合物を反応させる好ましい工程は、式Iの化合物のす
べてを製造する一般法の工程1〜6.5.6および10
を含む。メチル側鎖を有する化合物を同じ方法による製
造することができるかぎり−n二1の化合物は好ましい
方法に包含される。好ましい方法のこれらの工程は、n
−1または2でありかつRが水素素以外で、あるという
限定をもつ一般的方法の番号を付した工程に、次のよう
に相当するA−Fと表示されろ。 1 2 3 5 6 F 10 製造1 60−のトルエン中の4.3 g(0,11モル)のナ
トリウムアミドの懸濁液に−19,3,9(0,11モ
ル)の1−ベンジル−6−ピロリジノールを65℃の温
度が維持される速度で加えた。カ・きまぜを室温で6時
間続けた。この混合物に、水浴で温度を20〜60°C
にXイ[持しながら−19,!9(0,1モル)の0−
)ルエンスルホニルクロライドを急速に滴下した。かき
まぜを室温で2.5時間続け、この混合物を一夜を静置
した。トルエンを水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し濃縮した。 他の容器内の50dのジメチルホルムアミド中の5.4
.9(0,1モル)のナトリウムメトキシドの懸濁液に
、75m1のジメチルホルムアミド中の13.6 g(
0,1モル)のサリシルアミトゞを、温度が50℃に維
持される速度で加えた。15分1u1力ききまぜた%
、、 25 Mのジメチルホルムアミド中の上で製造さ
れたスルホネートを滴下し、この溶液を5時間還流させ
た。この物質を5ooyの酢酸エチルと500−の水と
の間て分配した。酢酸エチルを希塩酸で抽出し、酸を希
水酸化ナトリウムで塩基化し、酢酸エチルで抽出した。 有機層を乾燥し、濃縮し、残留物をイソプロピルエーテ
ル−酢酸エチルから2回結晶化する。生成物の収量は1
2.5.!9(42%)であった。m−p−120,5
−122°C 分析:Cl8H2oN202についての計算値:C,7
2,95: H,6,80: N、 9.46実測
値: C,73,23: H,6,78: N、
9.56製造2 2−(1−メチル−6−ビロリシニルオキシ)ベンズア
ミドゞ 1.51の乾燥トルエン中の85.6 g(2,2モル
)のナトリウムアミドニ、2029 (2モル)の1−
メチル−6−ピロリジノールを、50℃の温度を超えな
いように、加えた。次いで、この混合物を70”Cに4
.5時間加熱した。この混合物を冷却t、381g(2
モル)の〇−トルエンスルホニルクロライドを急速に滴
下し、その間温度を水浴で20〜60℃に維持した。こ
の混合物を室温で2.5時間かきまぜ、水洗した。この
トルエン溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残
留物を5[IQTLlのジメチルホルムアミド中゛中に
洛かし、119g(2,2モル)のナトリウムメトキシ
ドおよび274gC2,0モル)のサリシルアミrを1
1のジメチルホルムアミドに加えることにより調製した
反応混合物に加え、この混合物を製造1におげろように
仕上げた。生成物の収吐け、170g(68%)であっ
た。m−p、116−118℃。 分析:Cl2H16N202についての引算値:C,6
5,43: H,7,32: N、 12.72実
側値: C,65,28: H,7,28: N、
12.77製造6 2−〔3−(1−ベンジル′)ピロ11ジニルオキシ〕
安息香酸 600 mlのエタノールおよび400 tn13の水
中の20.19(0,52モル)の水酸化す) IJウ
ムの溶液に+ 1509(Q、51モル)の2−[3−
(1−ベンジル)ピロリジニルオキシ〕ベンズアミドを
加え、この混合物を48時間還流下にかぎまぜた。この
混合物を回転蒸発器で半分の体積に濃縮し、残留物を酢
酸エチルで抽出して未反応アミ−を除去した。水層をP
廼し一戸液のp、 f(を壌酸で6.5に調整した。P
液を回転蒸発器で濃縮した。 残留水をイソプロ2ルアルコール中に?容かした。 得られる混合物を濾過し、P液を濃縮した。残留物の8
5.7gは一実質的に表題化合物から構成さJtていた
。 製造4 700m1の乾燥ベンゼン中の68g(0,67モル)
の1−メチル−6−(ピロリジノールおよび74.9(
0,73モル)のトリエチルアミンの冷却した溶液に、
74.?(0,63モル)の塩化メタンスルホニルを滴
下した。室温で45分間かきまぜた後−この混合物を濾
過し−P液を減圧濃縮し、100m1のジメチルホルム
アミド中に溶かした。 他の容器内の75yJのジメチルホルムアミド中の10
.8g(0,45モル)の水素化ナト11ウムの冷却し
た懸濁液に一400aのジメチルホルムアミド中に溶け
た84g(0,45モル)のろ−(ヒドロキシ−2−ナ
フタレンカルボキシアミIfヲ滴下した。上で調製した
スルホネート溶液を滴下しこの反応混合物を16時間か
ぎまぜかつ加熱した。 この冷却した溶液を100ゴの水で希釈し、各回5oo
yのクロロホルムで2回抽出した。クロロホルムを水洗
し、各回500 mlの6N塩酸で2回抽出し1こ。水
性抽出液を50%の水酸化ナトリウムでアルカリ性とし
、各回5QQagのクロロホルムで3回抽出した。硫酸
マグネシウムで乾燥した後、クロロホルムを減圧蒸発さ
せて、27.49(22%)の淡黄色固体を得た。酢酸
エチルから再結晶後+ lJp、=128−130°C
分析二C16H18N202についての計算値:C,7
1,09: H,6,7CN、 10.36実測値:
C,70,88: H,6,68: N、 10
.67製造5 50m1の水中ニ21.6 g(0,54モル’)の水
酸化す) IJウムの溶液に、74g(0,27モル)
の3−4(1−メチル−3−、Oロリシニル)オキシ〕
−2−ナフタレンカルボキシアミドを加えた。この溶液
を濃塩酸で6.9に調整した。残留する固体を濾過によ
り分離し、P液のpHを6.02に調整した。ろ液な減
圧濃縮し、残留物を200m/!のイソプロピルアルコ
ール中で沸とうさせ、濾過した。 p液を再び減圧濃縮して、69!9(94%)の非晶質
固体を得た。アリコートをインプロパツール中に溶かし
、シュウ酸で処理した。シュウ酸塩をエタノール/水か
ら再結晶化後−m、p、209−212°C 分析:C1□H18N05LLついての計算値:C,6
4,55: H,5,74: N、 4.43実測
値: C,63,86: H,5,68: N、
4.37製造6 ナトリウム2−[(1−メチル−6−−ロリジニル)第
50dのジメチルホルムスルホキシP中の6.4.9(
0,13モル)の50%の水酸化ナトリウム(鉱油)の
かきまぜた懸濁液に−6,4g(0,063モル)の1
−メチル−3−ピロリジノールを滴下した。添加の間、
温度は25℃から61℃に上昇した。10分後、50−
のジメチルスルホキシド中の10.!9(0,063モ
ル)の2−クロロニコチン酸の溶液を滴下すると温度は
上昇した。温度が55℃になったとき、それを添加が完
了する間水浴の間欠的使用によりそこに維持した。次い
で55−60℃に1.5時間加熱し、冷却し、濾過した
。濾過ケーキを100m、lの酢酸エチル中に懸濁させ
、濾過した。固体を酢酸エチル−メタノールから再結晶
化した。生成物の収量は一5gであった。m、p−24
0℃(分解)。 分析:C1□H□3bJ203Na、1/6C2H30
□Naニツいての計算値: C,51,62: H,
5,20: N、 10.32実測値、 G、 51
.81: H,5,15: N、 10.39製造
7 51]Oalの乾燥ベンゼン中の55.!M(0,55
モル)のトリエチルアミンの溶液に、温度を25〜65
℃に維持するような速度で−50,59(0,50モル
)の1−メチル−6−ビロリジニノールを加えた。この
混合物に一20〜50℃の温度を維持しながらなら−5
7,!i’(0,50モル)の塩化メタンスルホニルを
滴下した。室温で1時間かきまぜた後、この混合物を濾
過し、沈殿を250献の熱ベンゼンで洗浄した。ろ液お
よび洗叡を合わせ、減圧濃縮し、残留物を200m1の
ジメチルホルムアミド中に溶かした。 他ノ容器内の100m/のジメチルホルムアミドゞ中の
19.6.!;’(0,41モル)の水素化ナトリウム
の冷却した懸濁液に、200Cの温度を維持するような
速度で、200 mlのりメチルホルムアミド中の70
.417(0,41モル)の4−クロツプ1)シルアミ
ド′の溶液を滴下した。得られる反応混合物に、上で調
製した硫酸塩を加え−この混合物を19時間還流加熱し
た。この反応混合物を冷却IL−171!の水で希釈し
た。希釈した反応混合物を各回ろ00rr、lのクロロ
ホルムで6回抽出した。クロロホルムの抽出液を合わせ
、各回500m1の6N塩へ安で抽出した。合わせた抽
出液を50%の水酸イヒナト1)ラムでアルカリ性とし
、各回500dの酢酸−14ルで6回抽出した。合わせ
た酢酸エチル抽出液を牝酸マグネシウムで乾燥し、減圧
濃縮して、46.5g(45%)のベージュ色の固体を
得た。この固体を酢酸エチルから再結晶化した。m−p
、122−126℃ 実測値: C,56,48: H,5,96: N
、 10.84製造8 1000−の乾燥ベンゼン中の101u(10モル)の
1−メチル−3−ピロリジノール、111g(1,1モ
ル)のトリエチルアミンの冷却した溶液に、114.!
9(1,0モル)の塩化メタスルホニルを滴下する。こ
の反応混合物を室温で1時間かきまぜ、濾過する。炉液
を減圧濃縮し、100Tnlのジメチルホルムアミド“
中に溶かす。 仙の容器内の1QQmJジメチルホルムアミド中の30
g(0,66モル)の水素化す) IJウムの冷却した
懸濁液に、75gmlのジメチルホルムアミド中中に溶
けた5−プロモサリシルアミ)’(137,9−0,6
3モル)を滴下した。上で調製したシルホネートを滴下
し、この反応混合物を18時間還流させた。冷却した溶
液を10007rLlの水で希釈し、各回500ゴのク
ロロホルムで6回抽出した。 クロロホルムの抽出液を水洗し、各回500−のろN塩
酸で4回抽出した。水層を50%の水ば化ナトリウムで
アルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。クロロホル
ムの抽出液を水洗し一価酸マグネシウムで乾燥し、減圧
蒸発させると、52g(28%)の黄色固体が得られた
。固体を酢酸エチル/クロロホルムから再結晶化した。 +n−p。 160−162℃ 分析:C02H1,N2Br0□ニツイての計算値:
C,48,18: H,5,05: N、 9.5
6実測値: G、 48.02: H,5,01:
N、 9.22製造9 50プのジメチルホルムアミド中の2,4I(0,41
モル)の水素化ナトリウムの冷却した懸濁液に、温度が
20℃を超えないような速度で。 17、!i’(0,1モル)の510ロサシルアミドヲ
滴下した。サリシルアミドの添加の完了後−50rJの
ジメチルホルムアミド中に溶ケた16.7g(0,1モ
ル)の3−7’ロモー1−メチルピロリジンを滴下する
。この反応混合物を19時間還流加熱した。冷却した溶
液を2501rLlの水で希釈し一各回250m71!
のクロロホルムで2回抽出した。クロロホルムを各回5
QQ+++lの6N塩酸で6回抽出した。水性抽出液を
50%の水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸エチ
ルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、酢酸エチル
を減圧蒸発させると、6.9(23%)の生成物がベー
ジュ色固体として得られる。この固体を酢酸エチルから
再結晶化した。m、p、 126−128℃分析:C2
4H3゜Iq4C1゜05についての計算値: C,5
4,65: H,6,11: N、 10.62実
測値: G、 54.87: H,6,12: N
、 10.69250yni!のジメチルスルホキシド
ゝ中の1189(0,66モル)の1−ヒドロキシ−2
−ナフタレンカルボキシアミドの溶液を、25Mのジメ
チルスルホキシド中の27.6IC0,62モル)の5
0%水素化ナトリウム(鉱油)に滴下した。反応は発熱
性であり、そして温度は60’C[上昇した。 他の容器内で、79IC0,69モル)のメタンスルホ
ニルクロライドを、水浴で冷却しながら、500 ml
の乾燥ベンゼン中の69.7.9 (0,69モル)の
1−メチル−6−ピロリジノールおよび77g(0,7
6モル)のトリエチルアミンの溶液に滴下した。この反
応混合物を15分間かきまぜ沖過した。沖過ケーキを5
00m1のベンゼンで洗浄し、ベンゼンろ液を合わせ一
回転蒸発器で約200TLi!に濃縮した。残留物を、
1−ヒトゝロキシー2−ナフヂレンカルポキシアミト9
のナトリウム塩を含有する上で調製したジメチルスルホ
キシドゝ溶液へ75℃でかきまぜながら滴下した。温度
を75°Cに18時間外部加熱しながら維持した。生ず
る溶液を冷却し、等体積の水を加えた。この混廿物をク
ロロホルムで6回抽出した。洗液を合わせ、濃縮した。 残留物を酢酸エチルと希塩酸との間に分配した。酢酸エ
チル洗液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥した。残留物
を酢酸エチル−インオクタンから結晶化した。固体の収
@は−55,!9(62%)であった。一部分を酢酸エ
チル−イソオクタンから再結晶化した。m、n−122
−129℃分析:C06H18N20゜についての計算
値: C,71,11:H,6,7CN、 10.36
実測値: G、 70.96二 H,6,71: N
、 10.311500a/の乾燥ベンゼン中の15
tg(1,5モル)の1−メチル−3−ピロリジノール
および166’9(1,6モル)のトリエチルアミンの
溶液に−171g(1,5モル)の塩化メタンスルホニ
ルを冷却しながら加えた。この反応混合物を室温で1時
間かきまぜ、濾過した。P液を減圧a縮して、オレンジ
色油を得た。 他の容器内で、150dのジメチルホルムアミド中の5
0%水素化ナトリウム/鉱油(72g:1.5モル)の
懸濁液に、上で調製したスルホネートおよび600ゴの
ジメチルホルムアミド8中に溶けた1395’(0,9
3モル)の5−メトギシサリシルアミドを冷却しながら
滴下した。この反応混合物を14時間還流加熱した。冷
却後、反応混合物を1000m/!の水で希沢し、各回
700m1のクロロホルムで6回抽出した。合わせたク
ロロホルムの抽出液を水で3回洗浄し、各回5007d
の6N塩酸で3回抽出した。水層なアルカリ性とじ一ク
ロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出液を水で6回
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸発して粘稠
なかつ色油を得た。この物質を真空蒸留して粘稠油が得
られ、これをクロロホルム中に溶かし、酸中で抽出し、
アルカリ性とし、再びクロロホルム中に抽出した。溶媒
を蒸発すると暗かっ色油が得られ、これは減圧下に固化
した。 酢酸エチルから3回再結晶化して10.9の白色結晶(
4%)を得た。m、p、85−87℃分析=C□3H□
8N203についての計算値: C,62,38:
H,7,25: N、 11.19実測値: G、6
2.47: H,7,26二 N、11.2055d
の乾燥ジメチルホルムアミドゝ中の55g(,0,55
モル)の1−メチル−6−ピロリジノールの溶液を=3
00dのジメチルホルムアミド9中022g(0,58
モル)の60%水素化ナトリウム/40%鉱油の懸濁液
に滴下した。この混合物を室温で1時間かきまぜ−そし
て2ooyのジメチルホルムアミド8中の717(0,
53モル)ノロ−クロロ−4−シアノピリジンをろ0−
400Gの温度を維持するように冷却しながら滴下した
。この溶液を6時間かきまぜ、そして等体積の水を加え
た。この溶液を希塩酸で酸性とし、イソプロピルエーテ
ルで抽出した。水層を水酸化ナトリウムで塩基性とし、
クロロホルムで5回抽出した。抽出液を合わせ、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を400−のイソ
プロピルアルコールおよび40m1!の水中の509の
ギ酸で処理した。 生ずる結晶(51g:2g%)を集めた。2gの試料を
メチルイソブチルケトンから再結晶化した。 生成物の収量は1.5gであった。m−o−172−1
74℃ 分析=C19H2、N30.についての計算値: C,
52,42: H,4,86: N、 9.65実
測値: C,52,40: H,4,90: N、
9.68製造1ろ 150rrLlのりooホルム中の29g(0,11モ
ル)の1−[(1−メチルピロリジニル)オキシ−2−
ナフクレンカルボキシアミトゝおよび38u(0,62
モル)の塩化チオニルの溶液を、6時間加熱還流させた
。この溶液を水中に注ぎ、水酸化ナトリウムで塩基性と
した。クロロホルム層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮した。残留物を熱イソオクタン中に溶かした。 この溶液を木炭で処理し、濾過し5濃縮した。残留物を
イソプロピルアルコール中に溶かし、シュウ酸を加えた
。 沈殿をイソプロピルアルコール−水混合物から再結晶化
した。生成物の収量は、11.5.!9(31%)であ
った。m−p−176−184°C分析:C□8H□8
N20.についての計算値:C,63,15: H
,5,ろ0:N、8.18実測値: C,63,00:
H,5,29: N、 8.156.5−ジョウ
トゝ−メチルサリシレート11の無水メタ/−ルに、1
50j7 (0,39モル)の6,5−ジョウドサリチ
ル酸を加えた。塩化水素をこの反応混合物にかきまぜな
がら泡立てて通人し、3時間還流させた。反応混合物は
くもり急に大きい体積の白色結晶が沈殿した。この混合
物を濾過し一乾燥後、136.9 (83%)の生成物
が得られた。m、p、198−202°Cドライス/ア
セトンで冷却したステンレス鋼ボンベに、過剰のアンモ
ニア、、3.5−ショート8メチルサリシレートおよび
触媒量の水素化す) IJウムを供給した。このボンベ
を密閉し一室温で16時間振とうした。再び冷却し、ボ
ンベの内容物を注ぎ出し、アンモニアを室温で蒸発させ
た。生成物は190−195℃(分解)で溶融した。質
量分析により。表題化合物の分子量が確証された。 製造16 ニル)オキシ]ベンズ ミご 製造20手順に従い、サリシルアミトゝの代わりに2−
ヒトゝロキシー6,5−ジョウドベンズアミドを使用し
、表題化合物を製造する。 製造乙の手順に従うが、1−メチル−6−ピロリジノー
ルの代わりに1−メチル−6−アゼチジノールを使用す
ると1表題化合物が製造される。 製造6におけるように、4−クロロピリジンをジイソプ
ロピルリチウムアミドおよび二酸化炭素と反応させてろ
一カルボキシー4−クロロピリジンのリチウム塩を生成
させ1次いでこれを1−メチル−6−ピロリジノールと
反応させる。 製造19 5−r(1−メチル−6−ピロリジニル)オキシ〕−2
−ピリジンカルボニトリルフマレート製造12における
ように−2−カルボギシアミ1 )’−3−ヒじロギシビリジンなφ−P−0 と反応l させて2−シアノ−6−クロロぎりジンを生成させ、次
いでこれを1−メチル−ろ−ぎロリジノールと反応させ
て、表題化合物な生成させろ。 700 rneの乾燥ベンゼン中の11J19(1モル
)の1−メチル−6−ビロリジノールオ6よび100g
(1,1モル)のトリエチルアミンの溶液に−115g
(1モル)のメタンスルホニルクロライドを、かきまぜ
かつ水浴で重加しながら、滴下した。生ずる混合物を0
.5時間かきまぜ一炉溝した。 ろ液を回転蒸発器で濃縮して、過熱が起こらないように
注意しながら、約200m/にした。残留物を約150
a/!のエタノールに溶かした。 別の容器内で、25.69(1,1モル)のナトリウム
を800m7?の200プルーフのエタノールに窒素ガ
スのスウイープのもとに溶かした。溶解の完結後、8ろ
、6.9(1,1モル)のチオール酢酸をゆっくり加え
、生ずる溶液をさらに10分間かきまぜた。メタンスル
ホネートの上で調製したエタノール溶液を加え、生ずる
溶液を60℃に20時間加熱した。この混合物を25℃
に冷却し、沖過し一戸液を回転蒸発器で濃縮し1こ。残
留物をインプロピルエーテル中に溶かし、混合物を沖過
して少量の固体を除去した。炉液を濃縮し、残留物を蒸
留すると、70gの遊離基の表題エステルが得られた。 b、p−95−105/ 15mi。 この遊離塩基の7gの部分をイソプロピルアルコール中
の4gの7ユウ酸で処理し、得られた塩乞イソプロピル
アルコールから再結晶化して、8.4gの表題生成物を
得た。m−p、108−111℃製造21 1−メチル−3−ピロリジンチオールシュウ酸塩200
1rLlの無水メタノール中の62,9(0,39モル
)の1−メチル−6−ピロリジンチオールアセテート(
エステル)を2朋の球のナトリウムで処理し、生ずる溶
液を1気圧で100℃のポット温度に蒸留した。真空を
加え、圧力を1001mにゆっくり低下させた。残留物
を160℃のポット温度に蒸留して、沸点95−100
℃/100朋の25.9(56%)の蒸留物が得られ、
これは表題化合物の遊離塩基であった。4gの試料をイ
ソプロピルアルコール中でシュウ酸で処理した。これに
より5,5gのシュウ酸塩が得られ7Cc Jll、p
。 80−82℃ すべて60℃に加熱しかつ窒素のガス流を用いて、80
0ゴの乾燥ジメチルホルムアミドゞ中の80g(2モル
)の60%水素化ナトリウム(鉱油中)のかきまぜた懸
濁液に、60〜67℃の温度を維持する速度で、600
−のジメチルホルムアミド中の150.0.9(1モル
)の2−クロロニコチン酸および117g(1モル)の
1−メチル−3−ピロリジンチオールの溶液をゆっくり
滴下した。この混合物を65°Cに6時間加熱し一室温
において一夜静置し、次いで濾過した。集めた固体を1
1のイソプロピルアルコール中1c Wlj濁させpH
6,2に到達するまで、塩化水素をIfi燭液中に泡立
てて通人した。固体を21の水中に溶かし。 イソプロピルエーテルで抽出した。pHを6.0に調整
し、この溶液を800−の体積に濃縮し、冷蔵庫に入れ
た。得られる固体(85g)を沖過により集め、これは
約85%の表題化合物と15%の塩化ナトリウムから成
る混合物であつ1こ。この試料の部分をエタノールから
1回−そしてインプロパノ−ルー水から2回結晶化させ
た。再結晶化させた生成物は、約225℃で分解した。 4、QQmlの乾燥ジメチルホルムアミド中の105、
!9(0,68モル)の1−シクロヘキシル−6−アゼ
チジノールおよび106M(0,68モル)の2−クロ
ロニコチン酸の溶液を、60℃の400 vti!の乾
燥ジメチルホルムアミl−中に懸濁さぜた52g(1,
65モル)の60%水累化ナトリウム/鉱油へ急速に滴
下した。60°Cで2時間かきまぜた後−この混合物を
濾過した。フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、8
0℃/ 2 malで乾燥して1717(86%)の粗
製表題化合物な得fこ。 800廐の水中の5C9(1,35モル)の水酸化ナト
リウムに148.9(0,67モル)の2=〔(1−メ
チル−6−ピロリジニル)オキシ〕ゝンズアミト″欠加
え、この混合物を18時間還流させた。pHを塩酸で7
に調整し、溶液を濾過し−m縮した。残留物w4o[1
m/!のインプロパツールとともに沸とうさせ、濾過し
た。炉液′(!−濃縮し。 残留物(結晶化した)を300ゴの塩化チオニルととも
に0.5時間還流させ、真空濃縮した。残留物を300
mlのクロロホルム中に溶かし、溶媒を沸とう除去し
た。残留物ケクロロホルム中に再溶解し一150m1の
トリエチルアミンを加え、この混合物を1時間還屏させ
た。溶液を真空濃縮し。 残留物”r40Q−の酢酸エチル、400ゴのイソプロ
ピルエーテルおよび500−の希塩酸の間に分配した。 有機層を水で2回、着水1ソ化ナトリウムで1回洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をインプ
ロパノ−ルー水から結晶化し7た。生成物の収量は−7
5(47%)であった。 m−p、97−1076C 分析二01゜H14NO2C1についての計算値: C
,60,13: H,5,89二 N、 5.84実
測値: C,60,35: H,5,91: N、
5.6585.7,9(0,29モル)の2−[(1
−ベンジル−3−ピロリジニル)オギシ〕安息香酸に一
15Qm/!の塩化チオニルを加えたつこの溶液な15
分間静置し1次いで60分間還流させ、真空濃縮した。 残留物乞500m1のクロロホルム中に溶かし、101
.!?(1モル)のトリエチルアミン父かきまぜながら
ゆっくり加えに0この溶液を1時間還流させ、真空濃縮
した。残留物を50%の酢酸エチル−50%のイソゾロ
ビルエーテルおよび希酸の間に分配した。有機層を希水
酸化ナトリウムで洗浄し、濃縮した。残θ物をイソプロ
ピルエーテル−酢酸エチルから5回結晶化した。生成物
の収量は−23,8g(26%)であった。 m−p−145,0−147°C 分析:Cl8H□8NO□C1についての計算値: C
,68,46: H,5,74: N、 4.44
実測値: C,68,47: H,5,89: N
、 4.32H)−オン 500 rllの水中の21.6.9([]、54モル
)の水酸化ナトリウムの溶液に、74g(0,27モル
)の6−〔i−メチル−6−ゾロリジニル)オキシ]−
2−ナフタレンカルボキシアミド″ヲ加え、この混合物
を16時間還流加熱した。pHを濃塩酸で6.8に調整
し、この溶液を濾過し、濃縮した。残留物を20Mのイ
ソプロゾルアルコールとトモに沸とうさせ、濾過した。 炉液な減圧濃縮し、残留物をクロロホルム中に溶かした
。塩化チオニル(599,0,50モル)を加え1反応
混合物を4時間還流加熱した。冷却後、67g(0,6
7モル)のトリエチルアミンを滴下した。この混合物を
順番に、3N塩酸で2回、水で2回、10%水酸化ナト
リウムで2回、水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。クロロホルムを減圧蒸発させると、44g(5
8%)の粘稠な暗かっ色釉が得られた。この物質を高圧
クロマトグラフィー(50150酢酸エチル/ヘキサン
)により精製し、イソプロピルアルコールから再結晶化
してかっ色結晶を得た。m−p、=101−102℃分
析: C16H,6NGIO2についての計算値: C
,66,32= )T、 5.57: N、 4.8
3実測値: C,66,19: H,5,1153:
N、 4.7711のクロロホルム中の150.9
(0,61モル)のナトリウム2〔(1−メチル−6−
ピロリジニル)オキシ〕−6−ビリジンカルポギシレー
トの懸濁液に、塩化水素ガスを泡立てて通人して−pH
6とした。このかきまぜた混合物Vr−350,9(1
,34モル)のトリフェニルホスフィンおよび350g
(2,3モル)の四塩化炭素を加え、生ずるくもった溶
液を1.5時間還流下に加熱した。約100 Illの
エタノールを加え、熱を除去した。この溶液を冷却しな
がら1時間かきまぜ、200dのイソオクタンを加えた
。この溶液を合計800m1の希塩酸で4回抽出した。 酸性抽出液を合わせ水酸化ナトリウムで塩基性とし、ク
ロロホルムで抽出した。クロロホルム層を分離し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を各5QQml
のイソプロパツールとイソプロピルエーテルとの混合物
中に溶かし、エーテル性塩化水素で酸性とした。生ずる
結晶は82# (49%)であった。一部分ヲイソプロ
ピルアルコールから再結晶イヒしに0m、p、149−
153℃ 分析二C1□H14N20□C1□についての計算値:
C,47,67: H,5,09: N、 10
.11実測値: C,47,57: 礼5.18:
N、 10.00−オン 150−の水中の10.4.!9(0,26モル)の水
酸化ナトリウムの溶液に3I7(0,13モル)の4−
クロロ−2−r(1−メチル−6−ピロ1ノジニル)オ
キシ〕ベンズアミドを加え、この混合物を24時間還流
加熱し、た。反応混合物!濃塩酸でpH6に調整し一濾
過し、P液を濃縮した。 残留物71oom/のイノプ
ロピルアルコールとともに沸とうさせ、この混合物を濾
過し友。炉液な濃縮シ、98g(0,83モル)の塩化
チオニルとともに1時間還陣加熱した。過剰の塩化チオ
ニルを減圧蒸発した。残留物を70プのクロロホルム中
に溶かし、溶媒を減圧蒸発させた。残留物す75dのク
ロロホルム中に再溶解し、4[1mA(7))IJエチ
ルアミンを徐々に加えた。この混合物を1時間還流加熱
したり溶媒を減圧蒸発させて、暗かっ色固体を得た。こ
の固体を酢酸エチル中に溶かし、生ずる溶液を200−
の水で2回、250−の20%水酸化す) IJウムで
2回洗浄した。有機層夕硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
濃縮して、21g(59%)の暗かっ色固体l得fこ。 固体をイソプロピルアルコールから再結晶化して、表題
化合物を得た。m−p−85−87℃ 分析:C□2H13NC1□0□についての計算値:
C,52,57: H,4,78: N、 a11
実測値: C,52,57: H,4,77: N
、 5.04二!ヱ 200dの水中の9.69 (0,24モル)の水酸化
ナトリウムの溶液に、37g(0,12モル)σ〕5−
ブロモー2−r(1−メチル−6−ピロリジニル)オキ
シ〕ベンズアミ)′を加え、こノ混合物乞6.7のpH
に濃塩酸溶液で調整した。この溶液減圧濃縮し、残留物
’&253mAのイソプロピルアルコール中で1時間沸
とうさせた。この混合物7濾過し、炉液を濃縮した。残
留物シクロロホルム中に溶かし、この溶液に28.3g
(0,24モル)の塩化チオニルを加えた。この混合物
を0.5時間加熱還流し、水浴で15℃に冷却した。こ
の混合物に26.611(0,26モル)のトリエチル
アミンケ、温度が25℃を超えないような速度で加えた
。 この反応混合物を室温で1時間かきまぜ1次いで連続的
に6N塩酸、15%水性水酸化ナトリウムおよび水で洗
浄した。このクロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥し
、減圧濃縮すると、26g(60%)のかっ色固体が得
られた。この固体の一部分を酢酸エチル−イソプロぎル
エーテルから再結晶化した。m−p、92−94°C分
析: C1゜H,3NBrC102にツい”’()計算
値: C,45,24: H,4,11: N、
4.40実測値: G、45.6に H,4,17:
1丸4.42ニオイ 500TfLlノ氷酢酸中ノl 135 (Q、44モ
+tz)の5−クロロ−2−[(1−メチル−6−ピロ
リジニル)オキシ〕ベンズアミドの溶液に塩化水素を泡
立てて15分間通人させ、その間反応混合物を水浴中で
冷却した。次いでブチルニトライト(142g、1.6
8モル)を一度に加え−この反応混合物を室温で16時
間かきまぜ、さらに6時間速流加熱した。酢酸を減圧蒸
発させ、テトラクロロエタン乞残留物に2回加え、蒸発
させに。 残領物ケクロロホルム中に溶かし、166g(1,38
モル)の塩化チオニルを加え、22時間還流加熱した。 反応混合物を水浴で冷却し、152g(1,5モル)の
トリエチルアミン乞、温度カ25〜60℃に保持される
ような速度で1滴下した。反応混合物’に200dのク
ロロホルムで希釈し一連続的に6N塩酸、水、1o%の
水酸化ナトリウムおよび水で洗浄した。クロロホルムを
減圧蒸発させて40gの黒いタール様残留物を得た(6
6%) この残留物のアリコートヲシリカゲルのカラムで精製し
、溶離剤として酢酸エチル乞使用した。 イソプロピルアルコールから再結晶化すると、ベージュ
色固体が得られた。nn、p、1[1l−IQ3°C分
析:C1゜H13NC1゜0□についての計算値: C
,52,57: H,4,78: N、 5.11
実測値: C,52,63: に4.83: N、
5.05H)−オン 40Mの酢酸中のEL9(0,03モル)の1−〔(1
−メチル−6−ピロリジニル)オギシ〕−2−ナフタレ
ンカルボキシアミドの溶液に、塩化水素ガスを約2分間
泡立てて通人した。この溶液を水浴で冷却し、6.1.
9 (0,06モル)のn−ブチルニトライトヲ、液体
の表面より下に12〜15℃でゆっくり加えた(10分
を要した)。この溶液を25℃で18時間かきまぜ、水
蒸気浴で6時間加熱した。この溶液を回転蒸発器で濃縮
した。 残留物を60m1!の1.1.2.2−テトラクロロエ
チレン中に溶かし、これを回転蒸発器で0.5 mm
/水蒸気温度において除去した。 残留物ヲ75m7’のクロロホルム中に浴かし、7.9
(0,06モル)の塩化チオニルで処理し一12時間還
流させた。溶液を水(試験した酸性)で抽出し−次いで
希水酸化ナトリウムで抽出し一4A酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮した。残留物なイソプロピルエーテル−酢酸メ
チルから2回結晶化させた。生成物の収量は−3,2,
9(37%)であった。 m、p、109−111°C 分析:C16H16NO□C1についての計算値: C
,66,32: H,5,57: N、 4.84
実測値: C,66,15: H,5,56: N
、 4−76(4H)−オン 500dの水中の19.2g(0,48モル)の水酸化
ナトリウムの溶液に、60.9(0,24モル)の5−
メトキシ−2−r(1−メチル−6−ピロリジニル)オ
ギシ〕−ベンズアミトヲ加え−この混合物を24時間還
流加熱した。反応混合物乞冷却し、pHを潰塩酸で6.
8に調整した。この混合物乞イソプロピルアルコール中
で1時間沸とうさせた。混合物tP遇し−ろ液を濃縮し
た。残留物’a?500mJのクロロホルム中に溶かし
、この溶液に114g(0,96モル)の塩化チオニル
を加えた。この混合物を48時間還流加熱し1次いで氷
/アセトン浴で冷却しに0この混合物vC979(0,
96モル)のトリエチルアミン乞一温度が25℃を超え
ないような速度で、滴下した9この反応溶液を順番に水
−3N塩酸溶液−水、15%水性水酸イヒナトリウムお
よび水で洗浄し、最後に硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧蒸発させた後、黒色固体が得られた。この固
体をシリカゲルのカラムで精製し、溶離剤として酢酸エ
チルを用いて、単離すると15.9 (23%)のベー
ジュ色生成物が得られた。m−p、98−100’C分
析二C□3H16Nclo3ニツいテノ計算値: 0.
57.89: H,5,98: N、 5.19実
測値二G、 57.53: H,6,00: N、
5.1618、!M (0,084モル)の五硫化リ
ンおよび18.5gの硫化カリウムの混合物を一緒に粉
砕し乾燥トルエン中のID09(0,417モル)の2
−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−4−メチ
ル−1,4−ペンゾキサゼピン−5(4H)−オンの溶
液に加え、この混合物Y24時間還流する。ろ液を濃縮
し、クロロホルムと希水酸化ナトリウムとの間で分配し
た。クロロホルム層を濃縮し、残留物ンエタノールから
数回結晶化しk・生成物の収量は55.!9(52%)
であった。m−’p 。 105−108°C 分析=01゜H□4NSOC1についての計算値: C
,5<5.35: H,5,52: N 5.48
S、 12.54実測値: C,56,55:
H,5,47: N、 5.49二S、 12.55
H)−チオン 1500石のクロロホルム中の599(0,25モル)
の2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−4−
メチルビリドr3.2−f)(1,4:)オキゼピン−
5(4H”+−オン塩酸塩の溶液に。 4.15.!9(0,19モル)の五硫化リンを加え、
この混合物?:濾過し一戸液を希水酸化ナトリウムで抽
出した。クロロホルム層を濃縮し、残留物を250−の
沸とうイソゾロビルアルコール中に溶解する。冷却する
と一28!;i(44%)の黄色固体が沈殿した。一部
分欠インプロビルアルコールから再結晶化した。m、p
−134−136℃分析:C1□H13N2CIO3に
ついての計算値: C,51,46: H,5,10
: N、 10.81実測値: C,51,35:
)1.5.21 : N、 10.72150m1
のiJ燥トルエン中の16.6.q(o、06モル)の
2− (2−クロロエチル)−6,3−ジヒドロ−4−
メチルナフト[2,3−f)ri、4Dオキサゼピン−
5(4H)−オンの溶液tて、−緒に粉砕しである8、
6gC0,045モル)の五硫化リンと8.6gの硫化
カリウムとの混合物を加えた□この反応混合物をかきま
ぜ、24時間還流加熱した・この混合物を熱時沖過し−
P*ン減圧濃縮した。黄色固体6.5f/(55%)が
得られ、これをエタノールから再結晶化した。m、p、
166−168°C 分析:C16F(16Nc1osニツいテノ計算値:
C,62,B4二 に5.27: N、 4.58実
測値: C,62,29: H,5,48: N、
4.47−チオン 400m7!の乾燥トルエン中の43g(0,16モル
)の8−クロロ−2−(2−クロロエチル)−2・6−
シヒドロー4−メチル−1,4−−yンゾキサゼビンー
5(4H)−オンの溶液に、−緒に粉砕しである23.
!9’(0,12モル)の五硫化リンと23、!9の硫
化カリウムとの混合物を加えに0この反応混合物′?:
24時間かきまぜながら加熱還流した。この混合物を熱
時濾過し、Ptj、ケ減圧濃縮して25.5g(55%
)のオレンジ色釉が得られ−これは室温で放置すると固
化した。この固体をエタノールから再結晶化した。m、
p、 105−106°C分析=C1□H13NC12
0SKついての計算値: C,49,66二 H,4,
52: N、 4.83実測値: C,49,63:
H,4,53: N、 4.75中間体14 一千オン 150成の乾燥トルエン中の11.0 g(0,035
モル)Q)7−プロモー2−(2−クロロエチル)−2
,3−’)ヒドロ−4−メチルーペンゾギサゼヒ0ンー
5(4)()−オンの溶液に、−緒に粉砕しである1ろ
、4.!9([1,07モル)の近値化リンと16.4
〃の硫化カリウムとの混合物を加えた。この反応混合物
を窒素の雰囲気中で5時間還流加熱した。 この混合物を熱時濾過し、炉液ン減圧濃縮した。 残留物ゲクロロホルム中に浴かした。クロロホルム溶液
ン着水性水畝化ナトリウムで2回洗浄し。 硫酸マグネシウムで乾燥し一戴圧濃縮して、・8.59
<72o’o)の黄色固体ケ得た。この固体をエタノー
ルから再結晶化した。m、p−118−120′G分析
: C1□H13NBrC10Sについての計1f値:
C,43,07: H,3,92: N、 4.1
8災測値:C946,08: H,3,88: N
、 4.12中間体15 一チオン 955gの近値化リンと9.5 gの硫化カリウムとの
混合物を一緒に粉砕しJQQmAの乾燥トルエン中の2
0.2.9(0,07モル)の2−(2−クロロエチル
)−2,3−ジヒドロ−4−メチルナフ)[2,1−f
’ll[1,4)オキサゼピン−5(4H)−オンの溶
液に加えた。この混合物をかきまぜ、7時間加熱還流し
た。この熱反応混合物火濾過し生成物ケ冷却したろ液か
ら結晶化させた。クロロホルムから再結晶化後+ 18
9(84%)の黄色結晶が得られた。m、p−167−
170℃分析:C06H16NC10Sについての計算
値: C,62,84: H,5,27: N、
4.58実測値: G、 62.85: H,5,2
0: N、 4.55メチルピリド[4,3−f)r
l、4〕−オキサゼピン−5(4H)−オンJ4酸塩 3−[(1−メチル−6−ピリジニル)オキシ]−4−
ヒII シンヵルボニトリルフマレー)[1二2〕の4
9g(0,11モル)の試料を、クロロホルムと飽和炭
酸カリウム溶液との間に分配した。 水層をクロロホルムで2回抽出した。すべてのクロロホ
ルム抽出液を合わせ、乾燥し、濃縮した。 残留物に125m1のt−ブタノール中に溶かし。 34.9(0,6モル)の水酸化カリウムのベレットに
加えた。この混合物を88時間室温でかきまぜ次イテ1
5 QmA!のトルエンで希釈した。この混合物を濾過
し、ろ液乞濃縮した。残留物をクロロホルム中に溶かし
、その間冷却し、pHを塩化水素ガスで6.0に調整し
た。生ずる混合物を濃縮し。 400 mlの乾燥トルエンを残留物に加えた。トルエ
ンケ回転蒸発器(水蒸気の熱/減圧)で除去して水を除
去した。残留物Y400m/!のクロロホルム中に洛か
し、66gのトリフェニルホスフィン乞70.9の四塩
化炭素を加えた。この溶液を2時間還流し、イ也の30
.9のトリフェニルホスフィンを加えた。さらに1時間
還流させた後、70gの追加の四塩化炭素および63.
9の追加のトリフェニルホスフィンを加え、還流乞4時
間続けた。この溶液を希水酸化ナトリウムで抽出し−次
いで濃縮した。残留物をトルエンと希塙酸との間に分配
した。トルエン層を5回希塩酸で6回抽出した。 酸抽出液を合わせ、水酸化ナトリウムで塩基化しクロロ
ホルムで抽出し友。クロロホルム層ヲ硫酸ナトリウムで
乾燥し、濃縮した。残留物をシ11カゲルの7x25C
mOカラムでクロマトグラフに付し、アセトンの液相乞
用いた。蒸発後、単離され定表題化合物の遊離塩基は−
5,8g120%)であった。イソプロピルアルコール
中に播けた遊離塩基の一部分に、エーテル性塩化水素お
よびイソプロピルエーテルを加えた。生ずる結晶を集め
。 乾燥した。m−p、 188−190℃分析:C1□H
14N202C12についての計算値: G、 47.
67: H,5,09: N、 1o、11実測値
: G、 48.33: H,5,22: N、
9.732−(2−クロロエチル)−2,ろ−ジヒドロ
−4−メーオン塩酸塩 中間体40手j順において、等モル量:のナトリウム4
[(1−メチル−6−ピロリジニル)オキシツー6−ピ
リジンカルボキシレートを2〔(1−メチル−6−ピロ
リジニル)オキシ〕−6−ピリジンカルボン酸の代わり
に使用し、表題化合物を得たつ 中間体160手順において−3−[(1−メチル−3−
ピロリジニル)オキシ〕−2−ヒII ジンカルボニト
リルフマレートY3−4(1−メチA・−6−ピロリジ
ニル)オキシ〕−4−ヒ0リジンカルボニトリルフマレ
ートの代わりに使用すると、表題化合物が得られる。 7−クロロ−2−(2−クロロエチル)−2,ろ−ジH
)−チオン 2007dのトルエン中の20.9(0,07モル)の
7−クロロ−2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒ
ドロ−4−メチル−1,4−ペンゾギサゼピン−5(4
H)−オンの溶液に、−緒に粉砕しである9、55g(
0,05モル)の近値化リンと95gの硫化カリウムと
の混合物を加え1こ。この反応混合物”K濾過し、ろ液
を減圧濃縮して、黄色固体な得た。無水エタノールから
再結晶化すると、12.5.9’(68%)の生成物が
得られた。 m、p−102−104℃ 分析:C□2H13NC120Svcツイての計算値:
G、 49.66: )′1,4.52: N、
4.83実測値: C,49,62: H,4,5
5: N、 4.76H)−オン 中間体10手順において、6.5−ジョウド−2−〔(
1−メチル−3−に’口11ジニル)オキシ〕−ベンズ
アミド乞2−r(1−メチル−6−ピロリジニル)オキ
シ〕ベンズアミド9の代わりに使用すると1表題化合物
が製造されろ。 塩酸塩 中間体4の手順において1等モル量のナトリウム2−[
(1−メチル−6−アゼチジニル)オキシ〕−6−ビリ
ジンカルポキシレートナトリウムアセテートンナトリウ
ム2−[(1−メチル−3−ピロリジニル)オキン〕−
6−ピリジンカルボキシレートの代わりに使用すると、
表題化合物が得られた。 100ゴの乾燥トルエン中の5.9(0,021モル)
の2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒト90−4
−メチルピリド[4,3−fl [1,4’]−オギサ
ゼビンー5(4H)−オンおよび5.1g(0,012
6モル)の2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1
,3,2,4−シチオジホスフエタンの溶液を、2.5
時間還流下にかきまぜる。この溶液を冷却し1重炭酸ナ
トリウムで6回抽出した。トルエン層を硫酸す) IJ
ウムで乾燥し、a縮した。残留物をクロマトグラフィー
(高圧液体クロマトグラフ)に付し、シリカゲルのカラ
ムを用い、酢酸エチルの液相を用いた。生成物ケ含有す
るフラクションを蒸発により濃縮し、エチルアルコール
から残留物を結晶化すると、0..6 y < 11%
)の表題化合物が得られた。 200ゴのクロロホルム中の10.3.!@(0,04
モル)の2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ
−7−メドギシー4−メチルー1,4−ペンゾキサゼヒ
0ンー5(4H”)−オンの溶液に、−緒に粉砕しであ
る5、79 (0,03モル)の近値化リンと5.7g
の硫化力11ウムとの混合物を加えた。この反応混合物
ケかきまぜ、窒素雰囲気のもとに5時間加熱した。この
混合物を熱時濾過し−ろ液を減圧の縮した。残留物はオ
レンジ色の固体でありこれをエタノールから再結晶する
と、7.4E/(65%)の生成物が得られた。m、p
、98−100℃分析:C工、H工。NC102Sにつ
いての計算値: C,54,64: H,5,65:
N、 4.90実測[直: C,54,57:
H,5,67: N、 4.85中間体24 中間体2の手順において1等モル量の次の反応成分”i
2−(1−ベンジル−6−ピロjl シニルオキシ)
安息香酸の代わりに使用した: 2−4’(i−シクロヘキシル−6−ピロl)ジニル)
オキシ〕安息香酸。 2−r (1−エチル−6−−ロ+1ジニル)オキシ〕
安息香酸、 24(1−イソプロピル−6−ピロリジニル)オキシ〕
安息香酸。 2−[(1−(4−クロロベンジル)−6−ピロリジニ
ル〕オキシ〕安息香酸。 2−[[’、 −(4−メチルベンジル)−6−ビロリ
ジニル〕オキシ〕安息香酸。 2−CC1−(3,5−ジメトキシ−;ンジル)−6−
ピロリジニル〕オキシ〕安息香酸。 2− 〔C1−() +7フルオロメチルにンジル)−
6−ビロリジニル〕オキシ〕安息香酸、および2−4(
1−(4−ニトロベンジル)−ろ−ヒ0口1)ジニル〕
オキシ〕安息香酸、そして 次の生成物が得られる: α)2−(2−クロロエチル)−4−シクロヘキシル−
2,6−シヒドロー1.4−ペンゾキサゼ゛ビン−5(
4H)−オン。 h)2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−4
−エチル−1,4−ペンゾギサゼぎン−5(4H)−オ
ン。 C)2−(2−クロロエチルY−2,3−ジヒドロ−4
−イソプロピル−1,4−ペンゾキサゼピン−5(4H
)−オン− (1)2−(2−クロロエチル)−4−[1−クロロベ
ンジル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ペンゾキサゼヒ
0ンー5(4H)−オン− e)2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−4
−(4−メチルベンジル)−1,4−ペンゾキサゼピン
−5(4H)−オン。 f)7−(2−クロロエチル)−,2,3−:)ヒドロ
−4−(3,5−ジメトキシベンジル)−1,4−ペン
ゾキサゼピン−5(4H)−オン。 q)2−C2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−4
−(3−トj+フルオロメチルベンジル)−1,4−ペ
ンゾギサゼ♂ン−5(4)()−オン。 h)2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−4
−(4−ニトロベンジル)−1,4−ペンゾギサゼヒ0
ンー5(4H)−オン。 中間体25 中間体4の手順において1等モル量の次ぎの反応成分を
ナトリウム2−4C1−メチル−6−ピロ11シニル)
オキシ]−3−ピ11ジンカルボギシレートの代わりに
使用する: 24(1−シクロベルシル−6−ピロ11ジニル)オギ
シ〕−6−111ジンカルボギシレートー2−[(1−
エチル−6−ピロリジニル)オキシ〕−6−ピリジンカ
ルボキシレート。 2−〔1−インプロピル−6−ピロリジニル)オキシ]
−6−ピリジンカルボキシレート。 2−[1−(4−クロロベンジル)−6−ピロリジニル
1オキシ〕−ろ−ビリジンカルホキさレート。 2−[[1−(4−メチルベンジル)−6−ピロリジニ
ル1オキシ]−6−ピリジンカルボキシレート。 2−[4l−(4−メトキシベンジル)−3−ピロリジ
ニル]オキシ1−3−ピリジンカルボキシレート−2−
rrl−(3−)リフルオロメチルベンジル)−6−C
ロリジニル〕オキシ)−3−ピリジンカルボキシレート
、および 2−[1−(4−ニトロベンジル)−6−−ロ11ジニ
ル]オキシ〕−6−ピIIジンカルポキシレートーそし
て、次の生成物が得られる。 a)2−(2−クロロエチル)−4−シクロヘキシル−
2,6−ジヒドロ−ピリド オキサゼピン−5 (4H)−オン塩酸塩−h)2−(
2−クロロエチル)−2.3−ジヒトゞロー4ーエチル
ヒ0リド’[ 3.2− fl [ 1.4 ’]オキ
サゼピンー5(4H)−オン塩酸塩− C)2−C2−クロロエチル)−2.3−ジヒドロ−4
−イソプロピルピリド11.2−f’l[1,41オキ
サゼピン−5(4H)−オン塩酸塩。 d.)2−(2−クロロエチル)−4−(4−クロロベ
ンジル)−2.3−ジヒドロピII トT 3.2 −
fl[1,41オギサゼピン−5 (4H)−オン塩
酸塩。 e)2−(2−クロロエチル)−2.3−ジヒドロ−4
−(4−メチルベンジル)−ヒ0リドゞr3.2−f〕
[1,4)−オキサゼピン−5(4H)−オン塩酸塩。 j)2−(2−クロロエチル)−2.3−ジヒドロ−4
−(4−メチルベンジル)ピ11ト’11.2−f〕r
1.41−オキサゼピン−5(4H)−オン塩、q)2
−(2−クロロエチル)−2.3−:′ヒトゞロー4−
(3−トリフルオロメチルベンジル)ピリド[3.2−
f〕r1,4〕−5(4H)−オン塩酸塩および h)2−(2−クロロエチル)−2.3−ジヒドロ−4
−(4−ニトロベンジル)−101月−″’)[3.2
−f〕[1,4]−オキサゼピン−5(4H)−オン塩
酸塩。 8 0、75.9 ( 0.34モル)の2−[(1−
メチル−3−ピロリジニル)チオ’] − 5 − ヒ
+! :)ンヵルボン酸−500dのクロロホルム、2
00.9の四塩化炭素および178E(0.65モル)
のトリフェニルオスフィンの混合物v2.5時間還流加
熱した。得られる溶液を1回500mlおよび6回12
5dの1N塩酸で抽出した。酸性抽出液ン合わせ、イソ
プロ上0ルエーテルで抽出した。水層を水酸化ナトリウ
ムで塩基化し,クロロホルムで6回抽出した。合わせた
クロロホルムを硫酸す) +1ウムで乾燥し、濃縮した
。残留物の一部分を高圧液体クロマトグラフィーに付し
、シリカのカルムと酢酸エチルを用いた。得られた化合
物を・インゾロピルエーテル−イソプロビルアルコール
かう結晶化した。m.p− 97− I DO℃分析:
C1□H□3N20SC1についての計算値: C,
51.46: H, 5.10: N, 10.9
1実測値: C, 51.63: H, 5、12:
N, 10.854、3.!9 ( 0.0 1
7モル)の2−(2−クロロエチル)−2.3−ジヒド
ロ−4−メチルピリド[6,2−f’][1,4)チア
ゼピン−5(4H)−オン。 1QOmj!のトルエンおよびA.B 、9 ( 0.
012モル)の2.4−ビス(4−メトギシフェニル)
−1,ろ、2,4−グチアジホスフェタン−2,4−ジ
サルフアイドの混合物を6時間還流させ,次いで粘水醪
化ナトリウムで2回抽出した。有機層を濠縮し,残留物
を高圧液体クロマトグラフィーに付し,シ11カゲルお
よび50%の酢酸エチル−50%のヘキサンを用いる。 表題化合物の牧羊は−22であつπ。 m,p− 1 60 − 1 62℃ 分析二C1□Ht 31N2b2G1についての計算値
: C, 48,43: H, 4.80: N,
10.27実測値: C, 48.46: H,
4.81 : N, 10.51(4H)−オン 153m/のジメチルホルムアミドゞ甲の78g(0.
5モル)の4−クロロニコチン酸およヒ52μ(0.5
2モル)の1−メチル2口11シノールの溶液を−55
−70°C(55℃に予熱)の温度を維持するような速
度で.800mlのジメチルホルムアミド中の60%の
水素化ナト2ノウム/鉱油の44g(1,1モル)の懸
濁液に加えた。得られる混合物を60℃に4時間加熱し
一熱時fj5週した。 ろ液を回転蒸発器(5朋/水蒸気浴)で濃縮した。 残留物’&600mの水中に溶かし、インプロぎルエー
テルで抽出した。水層のpHを塩酸で6に調整し、この
溶液を回転蒸発器で濃縮した。残留物を800−のクロ
ロホルム中に懸濁し、188g(1,1モル)のトリフ
ェニルホスフィンyt 加ニー次いで250TLlの四
塩化炭素を加えた。この混合物をおだやかに60℃番で
加熱し、その時反応は発熱性となり、水浴ケ用いて60
〜65°Cの温度ケ約20分間維持する。氷浴乞除去し
一混合物を6.5時間加熱還流させ、冷却した。この溶
液乞<SOOmA!の水で、次いで各回2007dの1
N塩酸で抽出した。酸性層を水酸化ナトリウムで塩基性
トシ、クロロホルムで6回抽出した。クロロホルムを濃
縮し、残留物を高圧液体クロマトグラフィーに付し、シ
リカゲルを用い一酢酸エチルで溶離した。生成物の収量
は30g(25%)であった。 質量スペクトルおよびNMFIは1表題化合物の構造と
一致する。 2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−4−メ
チルピリド[3,4−f][1,41オギサゼピン−5
(4H)−オy−15!?(0,06モル)! 2 D
D mlノ乾燥)ルエyオヨヒ159 (0,037
モル)の[2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1
,ろ、2,4−ジチアホスフェタン−2,4−ジサルフ
ァイドを加えた。この混合物725時間還流させ、トル
エン溶液Zデカントした。残留物ケ希水酸化ナトリウム
とクロロホルムとの間に分配した。 クロロホルムを乾燥し、濃縮した。残留物を高圧液体ク
ロマトグラフ (waters 5D[l ) K付し
、シリカのカラムを用い、酢酸エチルで溶離した。分子
量257の物質を含有するフラクション乞濃縮した。イ
ソプロピルアルコール中の残留物を塩酸で処理し、生ず
る結晶を集めり。塩酸塩の収量は0.1g(0,6%)
であった。m、p−168−171°c。 分析=C□1H14N20SC12についての計算値:
c、 4!5.o6: H,4,81: N、
9.55実測値: C,7!15.15: H,4,
98: N、、9.26ンニトリル 2−(2−クロロエチル)−2,3−:)ヒドロ−4−
メチルビリドr3.2−f〕[1,4〕オギサゼピン−
5(4H)−オン塩酸塩+ 100.9 (0,415
モル)を、希求性水酸化ナトリウム(200ml)とク
ロロホルム(200m/りとの間に分配した。 有機層を保存し、水層なりロロホルム(3x50rn/
V)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトljウムで
乾燥し、回転蒸発器(70℃、水アスピレータ−)によ
り濃縮した。残留物、出発塩酸塩の遊離塩基−89,1
0,37モル)を150罰のトルエン中に溶かし−この
溶液に臭化テトラブチルアンモニウム、910.027
モル)ヲ加エタ。次いで飽和水性シアン化力jlウム(
20yd)を加えこの混合物を0.75時間還流下にか
きまぜた。反応器の内容物を酢酸エチル(3x50m)
で抽出した。(注:その代わりにクロロホルムを使用す
べきである)。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し回転蒸
発器(70°C1水アスピレータ−)によりもとの体積
の173にPkHした。冷却すると、結晶化が保証され
た。結晶を濾過し、酢酸エチルとイソプロピルエーテル
で数回洗浄する。60g(65%)の灰色結晶が集めら
れる。m−p−104−105℃。試料を酢酸エチルか
ら再結晶化した。 m−p。104−105℃ 分析: C,H13N30□についての計算値: c、
62.33: H,5,67: N、 18.1
7実測値: C,62,06: )1.5.65:
N、 17.9750°Cに加熱したジメチルスルホ
キシ)″(500,i′+7り中の水素化ナトリウム鉱
油(81,45uの60%分散液、2.037Sモル)
のかきまぜた懸濁液を、55°〜60°Cに維持する速
度(時々の冷却ヲ必要とする)で、ジメチルスルホキシ
ド(5[1[]1mり中の2−クロロニコチン酸(14
2jL 01905モル)およびトI−エチルー2−ピ
ロリジノール(99g−0,86モル)の溶液を滴下し
た。添加の完了後−この混合物を50〜60℃で1.5
時間かきまぜ、冷却した。沈、毀した固体を濾過し、酢
酸エチルで洗浄し、乾燥した。 乾燥したナトリウム塩(172,53’7−0.62モ
ル)をクロロホルム(11)中に懸濁させた。 塩化水素ガスをこの懸濁液中に泡立てて四人してpH5
,76ト1.り。ト11フェニルホスフィン(665,
5g−1,395モル)およびCCZ 4(365,5
1を加え、この混合物を速流下にかきまぜた。45分後
−工Rは95%の反応を示した。追加のト11フェニル
ホスフィン(100,9、Oろ8モル)オ、1よびGC
d4(1Do9’)を加え−この溶液をさらに45分間
還流下にかきまぜた。 iRは〉99%の反応を示した。冷却後−この溶液を希
塩酸(1,51の合計)で数回抽出した。次いで水層を
濃水酸化ナト1)ラム溶液で塩基性としクロロホルム(
3X250ml)中に抽出した。有機層を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、回転蒸発器(70°C1水アスピレータ−
)により濃縮した。 残領油をイソプロピルアルコール(500m/)中に溶
かし、塩化水素ガスで酸性にした。冷却すると、油が認
められ、体積はもとの体積の173に減少した。冷却す
ると一70g(0,241モル−28%)の淡かっ色結
晶が集められた。 □−p、153−155℃ 分析二C1□H□6N202G1□についての計算値:
C,49,50: H,5,53: N:9.6
2実測値: C,4964二 H,5,62: N、
9.322−(2−クロロエチル)−4−エチル−2
,3−ジヒト90ピリドr3.2−f1[1,4]オキ
サゼピン−5(4)1)−オン塩酸塩、はぼ50.9、
を若水性水酸化ナトリウム(50d)とクロロホルム(
5M)との間に分配した。有機層を保存し水層な追加の
塩化メチレン(2X50m/lりで抽出した。有機層を
合わせ、硫酸ナトリウムを乾燥し濾過し、回転蒸発器(
70℃−水アスピレータ−)により濃縮して39I0.
153モル)の遊離塩基を得た。このようにして得られ
た遊離塩基をクロロホルム(1,21)中に溶かし、近
値化リン(66,9g、0.153モル)をかきまぜな
がら加えた。生ずる混合物を16時間加熱還流させた。 冷却後1反応混合物を濾過し、若水性水酸化ナトリウム
(5x 30 [11rn、l )で希釈し一価酸ナト
リウムで乾燥し、回転蒸発器(70℃、水アメ上0レー
タ−)により濃縮して粘稠油を得た。油をイソプロパツ
ール(約2001rLl)中に取り、塩化ナト11ウム
ガスで酸性とした。冷却すると一20g(46%)の結
晶が集められた。m、わ−133−165℃ 分析:C1゜H□6N20SC1□についての計算値:
C,46,91: )1.5.25: N、 9
.12実測値: C,47,33: H,5,38:
N、 9.102−(2−クロロエチル)−2,3
−ジヒト90−4−メチルビリド[3,2−fl [1
,4)−オキサゼピン−5(4H)−オン塩酸塩(10
g−136モル)の試料を、ジメチルホルムアミ)l’
(150d)中に溶かし、加熱還流させた。1塩化スル
フリル(20,9−0,148モル)を次いで40〜5
0分間にわたり滴下した。この反応混合物を60分間還
流下にかきまぜ、次いで502C12を加えた。 冷却後−フラスコの内容物を水(159m/)とベンゼ
ン(15QmA)との間に分配した。ベンゼン層を保存
し、水層な追加量のはンゼン(2X50.2)で抽出し
た。ベンゼン抽出液を合わせ、希水外水酸化ナト1jウ
ム(2X50711A)で洗浄し、次いで希塩酸(2X
50 TTLl )で洗浄した。ベンゼン層を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、回転蒸発器(約70’C−水アスピ
レータ−)により濃縮して2.61gの粗製!th質を
得た。粗製物質をイソプロピルエーテルから再結晶化し
て+ 1.25.9 (12,6%)の灰色結晶を得た
。m、p−78−79℃分析二C□□H□2N202C
1□につ5、て。 計算値: C,48,02: H,4,40: N
、 10.18実測値: C,48,07: H,4
,53: N、 10.107−クロロ−2−(2−
クロロエチル’)−2,3−ジヒドa−4−7+チルピ
リ)’[3,2−fl〔1゜4〕オキサゼピン−5(4
H)−オン、6.09(0,022モル)を2DOTL
lのトルエン中に懸濁1〜だ。この懸濁液に、2.4−
ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,
4−シボスフエタン−2,4−ジサルフアイドを加えた
。この混合物を激しくかきまぜながら2時間加熱還流し
た。反応は完結しないので、追加量(6,01の2.4
−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−シーF−ア
ー2.4−ジホスフエタンー2.4−ジサルファイドを
加え、この混合物を2時間還流下にかきまぜ一室温に5
6時間静置した。トルエン層をデカントし53m7の希
求性水酸化ナト11ウムおよび5Qm/の希塩酸で洗浄
した。トリエンを回転蒸発(約80℃、水アスピレーク
ー)により除去した・粗製油をイソプロ上0ルアルコー
ルにより再結晶化して。 3、!M(54%)の淡黄色結晶を得た。m−’p−1
25−127°C 分析二C11H□2N20SC1゜につぃての計算値:
C,45,67: H,4,15: N、 9.
62実測値: C,、i5.40: H,4,20:
N、 9.71製造2ろにおいて得られたナトリウ
ム2−〔(1−シクロへキシル−6−アゼチジニル)オ
キシ〕−6−ピリジンカルボキシレートの15.9’
(0,05モル)の試料を、IQ[]dのクロロホルム
中に懸濁させ、塩化水素をpH5,8が一定になるまで
。 通人した。このかきまぜた混合物に、18gの塩化チオ
ニルを加えた。生ずる溶液を室温で6時間かきまぜた。 IRスペクトルは、酸クロライドの特性ピークを177
0CIrL に示した。4Qmj!のトリエチルアミ
ンを滴下し、その間水浴で約25℃に冷却した。クロロ
ホルム溶液をさらに0.5時間かきまぜ、水で抽出し一
*酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を7×20
CnLのシl)力のカラムのクロマトグラフに付し、エ
タノールを溶離剤として使用した。所望物質がますカラ
ムから得られた。エタノール溶液を濃縮し、残留物を酢
酸エチル−イソプロピルエーテルから1回結晶化しイソ
プロピルアルコールから1回結晶化した。表題化合物の
収量は1g(7%)であった。m、p−120−122
℃ 分析二C15H19N202C1についでの計算値:
C’、 61.12: H,6,50: N、 9
.50実測値: G、 61.11 : H,6,6
2: N、 9.32表題化合物を、実施例67の最
初の部分において粗製の形で製造した。 2507+1fflのエタノール中の910.2モル)
のジメチルアミンの溶液を、雷ボンベ中の24g(0,
1モル)の2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒド
ロ−4−メチル−1,4−はンゾギサゼヒ0ンー5(4
H)オンに加えた。この混合物を100°Cに18時間
加熱した。この浴液を真空濃縮し、残留物を酢酸エチル
および希水酸化ナト11ウムとの口11に分配した。酢
酸エチル層を濃縮し、残留物は表題化合物の遊離塩基か
ら実質的になり−これをメチルイソブチルケトン−イン
プロパノール混合物中に溶かした。この溶液な塩什水素
ガスで酸性化して表題化合物を得た。m−p−188−
197℃H)−オン 実施例1において得られた塩醇塩のすべてを。 クロロホルムと着水階化ナト11ウムとの間に分配し、
クロロホルム層を濃縮した、残留物をイソプロピルエー
テルから数回結晶化して−6,!?(21%)の遊離塩
基を得た。yp、56−76℃分析:C14H2oN2
o2についての計算値: C,67,72: H,8
,12二 N、 11.28実測値: C,67,35
: H,3,16: N、 11.09−オンフマ
レート「1:1) 5 Q mlのモルホIIンに、20g(0,084モ
ル)の2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−
4−メチル−1,4−ペンゾキサゼビン−5(4H)−
オンを加えた。この溶液を5時間還流させ5次いで真空
濃縮した。残留物をクロロホルム中に溶解し、溶液を希
水酸化す) +1ウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空濃縮した。残留物は一表題化合物の遊離塩基か
ら実質的に7より、これをイソプロパノ−ルー水中で1
0.5,10.09モル)のフマル酸と反応させた。生
ずる固体をインゾロパノール−水から再結晶化させて2
1.5g(64%)を得た。m、p−199−201℃
分析:C2oH26N20□についての計算値: C,
59,10二 H,6,45: N6.89実測値:
G、 58.95: H,6,52: N、 6
.88200 rrr、eのモに* II 7に−30
9(ITi、095モル)の4−ベンジル−2−(2−
クロロエチル)−2,6−ジヒト40−1,4−ペンゾ
キサゼビン−5(4H)−オンを加えた。この溶液を6
時間還流させ、次いで真空濃縮した。残留物ケ希水酸化
ナトリウムとクロロホルムとの間に分配した。クロロホ
ルム層を硫1菅す) IJウムで乾燥し、真空渭3縮し
た。得られた固体をイソプロピルエーテル−酢酸エチル
層ら3回再結晶化して−15,2,49の固体(46%
)を得た。m、p、97−99℃分析:C2゜H26N
203についての計算値: C,72,10: H,
7,15: N、 7.64実測値: C,72,2
5: H,7,22: I>J、 7.642oo
mzのエタノール中の5.95g(0,19モル)のモ
ノメチルアミンの溶7夜を、X1ミボンベ中の30!?
(0,095モル)の4−ベンゾルー2−(2−クロロ
エチル)−2,3−ジヒトゞロー1.4−ペンゾキサゼ
ピン−5(4H)−オンに加えた。 この混合物を100℃に16時間加熱した。この溶液を
真空濃縮し、残留物をクロロホルムと希水酸化ナトリウ
ムとの間に分配した。クロロホルム層を濃縮し1表題化
合物の遊離塩基から本質的になる残留物をイソプロパツ
ール中にt6かし、ギ酸と反応させてフマレートヲ得た
。この塩を100℃で真空乾燥し、捕捉されたイソプロ
ゼルアルコールを除去した。m−p、178−81°C
分析:C23H26N206についての計算値: C,
64,77: H,6,15: N、 6.57実
測値: C,64,87: H,6,20: N、
6.62350−の無水エタノール中の7.2.9
(0,16モル)のジメチルアミンの溶液に一2DJ、
9(0,08モル)の2−(2−クロロエチル)−2.
6−シヒドロー4−メチル−1,4−ペンゾキサゼピン
−5(4H)チオンを加えた。この溶液を鋼ボンベ中で
18時間100℃に冷却し、次いで濃縮した。残留物を
クロロホルムと希水酸化ナトリウムとの間に分配した。 クロロホルム層を硫酸ナト11ウムで乾燥し、濃縮した
。表題化合物から実質的になる固体を塩素ガスとエタノ
ール中で反応させて一塩酸塩にした。この塩をエタノー
ルおよびジメチルホルムアミド′から再結晶化し1次い
でエタノールから6回再結晶化して7.5.9 (28
%)を得た。m−p−233−236℃分析=C14H
2□N25OC1についての計算値: G、 55.9
0: H,7,04: N、 9.32実測値二G
、 55.72: H,7,26: N、 8.9
4実施例1の手順に従い、4−ベンジル−2−(2−ク
ロロエチル)−2,3−ジヒト90−1.4−ベンゾキ
サゼピン−5(4H)−オンおよびジメチルアミンを反
応させ、表題化合物の遊離塩基を濃縮された残留物中に
得た。エタノール−水から再結晶化後、生成物を得た。 m−p、 75−7.7℃分析:C2oH26N203
についての計算値:G、70.13: H,7,65
: N、 8.21実測値: C,70,02:
H,7,53: N!、 8.2560dのモルホリ
ン中0)20.4 g(0,08−t=# )の2.6
−ジヒト90−4−メチル−2−(2−クロロエチル)
−1,4−ペンゾキサゼピン−5−5(4H)−チオン
の溶液を、5時間還流させ1次いで濃縮した一、残留物
を希水酸化す) IJウムとクロロホルムとの間に分配
した。クロロホルム層ヲ硫酸ナトllウムで乾燥し一濃
縮して、表題化合物の遊離塩基から実質的になる残留物
を得た。塩酸塩をメチルイソブチルケトン−ジメチルホ
ルムアミド溶液中で塩化水素ガスを用いて調製した。こ
の塩をエタノール−ジメチルホルムアミド9から再結晶
化して、14gの固体(51%)を得た。 m、p、253−256℃ 分析:C16H23N2SO2clニツいテノ計算値:
G、 56.04: H,6,76: N、 8
.17実測値: G、 55.76: H,6,63
: N、 7.975.0g(0,017モル)の2
−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−4−メチ
ルナフト[2,3−f〕[1,4’lオキサゼピン−5
(4H)−オン、501rLlの無水エタノールおよび
40%の水溶液として3.78.9(0,034モル)
のジメチルアミンを、鋼ボンベに供給した。揮発性物質
を減圧除去し一残留物をクロロホルムと15%水性水酸
化ナトリウムとの間に分配した。クロロホルム層を水で
2回洗浄しSa酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して
、2.7.9(54%)の粘稠黄色釉が得られ、これは
表題化合物の遊離塩基から実質的になっていた。この油
をイソプロピルアルコール中に溶かし一シュウ酸と反応
させた。シュウ酸塩をエタノ−ルー水から再結晶化した
。 p、p、192−194°G 分析:C2oH24N206についての計算値: C,
61,84: )1.6.23: N、 7.21
実測値: G、 61.41 : )(、6,27:
N、 7.09鋼ポンペン内の909(0,8モル
)の40%水性ジメチルアミンに、25g(0,09モ
ル)の2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−
4−メチルビリドjr3.2−f)[1,4]−オキサ
ゼピン−5(,1H)−オン塩酸塩を加えた。この混合
物を100℃に15時間加熱し、その間おだやかにかき
まぜた。この混合物を、希水酸化す) IJつムと2つ
のクロロホルム抽出を用いて分配した。 クロロホルム層を合わせ、濃縮した。表題化合物の遊離
塩基から実質的になる残留物を200m1のイソプロピ
ルアルコール中に加え、99のシュウ酸を加えた。この
シュウ酸塩を95%のエタノールから再結晶化して、1
8gを得た。次いでシュウ酸塩を、クロロホルムおよび
希水酸化ナトリウムとの間の分配およびクロロホルム層
の蒸発により、遊離塩基に転化した。残留物、すなわち
表題化合物をイソプロピルアルコール中に溶かし、ギ酸
と反応させて−13,9の白色固体(64%)を得たO
m−p−146−148℃。 分析:C19H25N308についての計算値: C,
53,90: H,5,90二 N、9.92実測値
: G、 53.76: )I、 6.02: N
、 9.96鋼ベンベ内(7)32.8.!? (0,
29モル)I)40%水性ジメチルアミンおよび100
−のエタノールの溶液に−15,9(0,058モル)
の2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−4−
メチルビljト’[3,2−f〕[1,4]−オキサゼ
ピン−5(4H)−子オンを加えた。この混合物を10
0℃に18時間おだやかにかきまぜながら加熱した。 この溶液を冷却し、クロロホルムと希水酸化ナトIiウ
ムとの間に分配した。クロロホルム層を硫酸す) IJ
ウムで乾燥し、濃縮した。表題化合物の遊離塩基から実
質的になる残留物をイソプロピルアルコール中に溶かし
−79のギ酸と反応させた。 このギ酸塩をインプロピルアルコールから再結晶化して
、19g(86%)を得た。m−p−105−129℃
。この塩の14gの試料をエタノールから再結晶化して
−10,5,9の黄色固体を得た。 m−p、103−118℃oNMRスペクトルは、この
結晶が172モルのエタノールを含有することを示す。 分析=C36H5□N60□、S2についての計算値:
C,53,45: H,6,48: N、 10
.39実1jtlHU : C,55,07: H,
6,53: N、 10.23中ボンベ内の113m
/ (1,0モル)の40%水性ジメチルアミンおよび
526rrtiのエタノールの溶液に、48.4.!7
(0,189モル)の2−(2−クロロエチル)−2,
3−シヒrロー4−メチルビリド〔6,2−fl[1,
4〕−オキサゼピン−5(4H)−千オンを加えた。こ
の混合物を100℃に14時間加熱した。エタノールを
回転蒸発器で除去し一残留物中に多少の水を残した。残
留物を200−の塩化メチレン中に溶かし一各回1o。 mlの水性、20%の炭酸カリウム溶液で6回洗浄した
8合わせた水層を各回150mA’の塩化メチレンで抽
出した。塩化メチレン溶液を合わせ、木炭で処理した。 木炭を濾過し、炉液を蒸発乾固して油ヲ得た。この油を
215Tnlのイソプロピルアルコール中に溶かし−こ
の溶液を加熱してしφつ(り沸とうするようにした。1
50ゴの沸とうするメタノール中の21.9.9(0,
19モル)のギ酸の溶液を、イソプロピルアルコール溶
液に加えた。結晶の固体が66.4g(80%)の重さ
で得られた。 固体を熱200プルーフのエチルアルコールから再結晶
化した。結晶を濾過し、インプロピルエーテル中で室温
において粉砕し、再び沖堝により分離した。85℃で一
夜真空乾燥後−72,45gの結晶(79%)が得られ
た。m、p、、 13ろ一133℃分析:C工、H23
N305Sについての計算値: G、 53.53:
H,6,08: N、 1i、o2実測値:C95
ろ、23: H,6,11: N、 10.647
51nJ!(7)乾燥トルエン中の2.9g(0,01
3モル)の近値化リンと2.9gの硫化力11ウムとの
微粉砕した混合物の懸濁液を一12g(0,033モル
)の4−ベンジル−2,6−シヒドロー2−〔2−(4
−モルホリノ)エチル’:t−1.4−ペンゾキサゼピ
ン−5(4H)−オンを加えた。この混合物を10時間
還流加熱し−濾過した。このろ液を濃縮し、残留物をイ
ニソプロピルエーテルートルエンから結晶化して−2,
54,9(20%)を得た。 m−p、 2ろ6−238℃ 分析:C2゜H26N20□Sについての計算値: C
,69,08: H,6,85: N、 7.32
実測値: G、 69.60: H,6,96:
N、 7.15前の実施例5に従い一50g(0,21
モル)の2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ
−4−メチル−1,4−ペンゾキサゼビン−5(4H)
−オンおよび13.0 、C! (o、42モル)のモ
ノメチルアミン(4QQmlのエタノール中)を反応さ
せて表題化合物の遊離塩基を生成させ−これをフマル酸
と反応させて、単離し、エチルアルコールから再結晶化
した後−17,123%)の表題化合物を得た。m、p
、154−156℃ 分析:C□7H2□N206についての計算値: C,
58,27: H,6,33: N、 8.00実
測値: G、 58.34: H,6,52: N
、 7.82ノ/ 2.3−ジヒト10−4−メチル−2−42−(メチル
アミン)エチル1−1.4−ペンゾキサゼ2ン−5(4
H)−オンフマレートを、希水酸化ナトリウムとクロロ
ホルムとの間に分配することによって、遊離塩基に転化
してもどした。クロロホルム層を蒸発し、蒸留+ b−
p−182°C/ 0.2 mm、−すると、4゜6g
の生成物が得られた。 分析:C□3H工。N20゜についての計算値: C,
66,64: H,7−74: N、 11.96
実測値: C,66,48: H,7,69: N
、 11.88実施例16 塩酸塩) 200ゴのn−ブタノール中の10.7g(0,078
モル)の炭酸カリウム−13,7g(0,078モル)
の4−ヒドロキシ−4−フェニルピd IJレジンよび
19.EL9’(0,078モル)の2−(2−クロロ
エチル)−2,3−ジヒPロー4−メチルー1.4−ペ
ンゾキサゼピ0ンー5(4H)−千オンの!V濁液な一
夜還流した。この混合物を濾過し、炉液を真空濃縮した
。残留物をエタノール−リグロイン中に溶かし、塩化水
素ガスと反応させて塩酸塩を形成し−これをエタノール
−ジメチルホルムアミドから再結晶化した。34jKC
f&塩をクロロホルムと希水酸化ナトリウム中に分配し
、クロロホルムを蒸発させることにより遊離塩基に転化
してもどした。インプロピルアルコールから2回再結晶
化して−9,279(30%)の生成物の遊離塩基が得
られた。m、p−142−148℃分析二G23N28
トI20□Sについての計算値: C,69,66:
に7.12: N、 7.07実測値: C,69
,78: H,7,18: N、 7.0024.
3g(0,176モル)の炭酸カリウム−11,5g(
0,059モル)の4−フェニル−6,4−テトラ上1
−′ロピリジンおよび15.9(0,059モル)の2
−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒト90−4−メ
チルー1,4−ベンゾキサぜピン−5(4H)−チオン
およびスラリーを形成するために十分な量の懸濁液を7
2時間還流させた。この反応混合物を熱時濾過し、ろ液
を室温に冷却し、再濾過した。最後のろ液を濃縮し一残
留物を酢酸エチル中に溶かした。冷却すると得られた結
晶を酢酸エチルから再結晶化して一7gの生成物を得た
(61%)。m−p−153−155℃分析=C23H
26N20Sについての計算値: C,72,98:
に6.92: N、 7.40実測値: G、 7
3.36: H,7o1 : N、 7.a753
mlの無水エタノールおよび10dのジメチルアミンの
40%水溶液中の9.8.!9(0,04モル)の8−
クロロ−2−(2−クロロエチル)−2,6−ジヒrロ
ー4−メチル−1,4−ペンゾキサゼビ/−5(4H)
−チオンの溶液を、混合し、鋼ボンベ中で100℃に1
6時間加熱した。エタノールを減圧蒸発し、残留物をク
ロロホルム中に溶かし、10%の水酸化ナト1)ラムで
分配した。クロロホルム層を減圧蒸発して、非晶質固体
を得た。 この固体を6N塩酸中に溶かし、この溶液を酢酸エチル
で洗浄した。水層な50%の水酸化ナト11ウムで塩基
化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を減圧蒸発
して1表題化合物の遊離塩基から実質的になる粘稠油が
得られ、これを無水エタノール中に溶かし、エーテル性
塩化水素と反応させた。塩酸塩をエタノールから再結晶
化して30μ(25%)の生成物を得た。m、p、19
6−199℃分析=C□4H2oN2C120Sについ
ての計算値:C,50,15: に6.01: N
、 8.35実測値:C,5O115: H,6,1
8: N、 8.0750dの無水エタノールおよび
IQmの40%のジメチルアミン水溶液中の10,9(
0,037モル)の8−クロロ−2−(2−クロロエチ
ル)−2,6−ジヒrロー4−メチル−1,4−ペンゾ
キサゼピン−5(4H)−オンの溶液を、混会し、鋼ボ
ンベ中で100℃に16時間加熱した。この溶液を減圧
滲縮し、残留物をクロロホルム中に溶かし、15%の水
酸化ナトリウムで分配
キサゼピンー5(4H)−オン類およびそれラノイオウ
類似体に関し、と(にオキサゼピン環またはチアゼピン
環へ]壜台した芳香族成分を有しかつ2−位置において
置換された芳香族2.3−:)ヒドロ−1,4−オキサ
ゼピン−5(4H)−オン類オヨヒソれらのイオウ類似
体に関する。これらの化合物は、抗ヒスタミンおよび抗
アレルギーの用途を有する。さらに、本発明は、それら
の新規な製造法およびそれらの製造における中間体に関
する。 オキサゼピンの窒素において置換された3−アリール−
1,4−ペンゾキサゼピン−5(4H)−オン類は、ス
イス国特許第505,850号(Schenker、
K、)CG、A、 75.986008)に記載され
ている。 フラバノン類をフェニル基により2−位置において置換
されたペンゾキゼピノン類へ転化スることは、Lova
、i 、 AおよびBO”nar 、 R−、TO?)
−Flavanoid (bem、Bichem−Pr
oc −)(un、g−Bioflavonoid S
ymp−第4版1975 (1975年発行’) 11
9−23 (C1A、85.79098n)に開示され
ている。チオン誘導体類は、五硫化リンで処理すること
により得られた。 ある種の化学的中間体−すなわち1−置換−6−置換フ
ェノキシピロリジン類たとえば、は、それ以外新規な部
類において、米国特許第6.577.415号中に開示
されている。 抗ヒスタミン活性を示す本発明のオキサゼピンおよびチ
アゼピン誘導体は1式 式中、 Aは芳香族環を表わし、前記環の炭素原子の2つはオキ
サゼピンまたはチアゼピンの部分で相互に保持されてお
り、そして前記環はその4ツノ位置のいずれかにおいて
ベンゼン、ナフタレン、またはピリジンから成る群よ、
り選ばれ、前記環のいずれもハロ、低級アルキル−低級
アルコキシ、ニトロまたはトリフルオロメチルから成る
群より選ばれた1つまたは2つのY基により置換されて
いてもよい: BおよびEは酸素またはイオウから選ばれ、そして同一
であるかあるいは異なることができる: Rは水素、 低級アルキル、シクロアルキルまたはフェ
ニル−低級アルキルから成る群より選ばれ、前記フェニ
ルはハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロまた
はトリフルオロメチルから選ばれた1つまたは2つの基
により置換されていてもよい: nは1.2または6である: Zは−NRR−1H−ピラゾルー1−イルまたは1H−
イミダゾルー1−イルから成る群より選ばれる: R1およびRは水素、低級アルキル、シクロアルキルお
よびフェニル−低級アルキルから成る群より選ばれ一前
記フェニルはハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニ
トロ、トリフルオロメチルまたはシアノから選ばれた1
つまたは2つの基により置換されていてもよく、あるい
はRおよびRは隣接する窒素原子と一緒に複素環式残基
な形成することができ、前記複素環式残基は1−ピロリ
ジニル、2,5−ジメチルピロリジン−1−イル、2−
メチルピロリジン−1−イル、i −ヒヘIJ レニル
−4−置換ピにリジン−1−イル、4−モルホリニル、
1−ピペラジニル、4−置換ビペラジン−1−イルおよ
び1.2.3.6−チトラヒドロピリジンー1−イルか
ら成る群より選ばれ、ただしR=Hのとき、Zは決して
第一アミンまたは第二アミンではなく、そしてさらK
n = 3のとき、Zは1H−ピラゾル−1イル、1H
−イミダゾルー1−イル、2,5−ジメチルピロリジン
−1−イル、2−メチルピロリジン−1−イルまたは1
゜2、ろ、6−テトラヒドロピリジン−1−イルではな
い− を有する。 式Iの化合物に導びく新規なオキサゼピンおよびチアゼ
ピン前駆物質は1式 式中。 A、B−E−RおよびYは上の式■において定義したと
おりであり、ただしRは水素ではなく、nは1または2
であり−そしてXは塩素、臭素またはシアノである− を有し、およびそれらの酸付加塩である。 式■の化合物の製造における他の化学的中間体は、新規
であり、そして式 式中、 A−E−R−nおよびYは上の式■において定義したと
おりであり、そし”〔Xは塩素または臭素である。 を有する。 式IVbの化合物へ導び(なお他の化学的中間体は1式 式中、 l E、R−nおよびYは式nにおいて定義したとおり
であり−そしてQは れ、ここでR3はH,アルカリ金属イオンまたはエステ
ル化基である、 を有する。式IVaの化合物は、Aがフェニルまたは置
換フェニルでありかつEが酸素である以外。 新規である。 この明細書および特許請求の範囲における式中の記号の
それ以上の定義において、用語は次の甘味を有する。 ここで使用する”低級アルギル”は、8個までの炭素原
子の直釦または枝分かれ鎖の連鎖、たとえば、メチル、
エチル、プロピル、イソプロ上0ル。 ブチル−5ec−ブチル+tert−ブチルーアミル。 イソアミル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチル基など
を包含する。゛低級アルコキシ基”という用語は、6〜
9個の炭素原子を含有する主として環式アルキル基、シ
クロプロピルへシクロブチル−シクロはメチル、シクロ
ヘキシル、メチルシクロヘキシル、シクロヘプチルなど
を包含スる。 収ハロ”または“−・ロゲン”という用語は1本発明に
おいて用いるとき、特記しないかぎり、フッ素、塩素、
臭素およびヨウ素を包含する。 ゛製薬学的に許容されうる塩”とは、温血動物において
生理学的に適合性である、酸付加塩、水和塩、アルコラ
ード、第四塩を包含する。酸付加塩は1強酸または弱酸
により形成することができる。強酸の代表例は、塩酸、
硫酸およびリン酸である。弱酸の代表例は、フマル酸、
マレイン酸、コハク酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、
シクロヘキシル酸などである。 適当な第四塩は、低級アルキルハライドおよび低級アル
キルサルフェートを包含する。 ”イオウ化剤”とは、オキサゼピンおよびチアゼピノン
をオキサゼピン−チオンおよびチアゼピン−チオン、た
とえば−2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,
3,2,4−:)チアジホフフエタンー2,4−ジサル
ファイドに転化する化学物質またはその混合物あるいは
五硫化リンと硫化アルカリ金属との混合物またはピリジ
ン中の五硫化リンの混合物を意味する。 本発明の化合物は、モルモットにおいて抗ヒスタミン活
性を示す。試験法は1次のようなTozziet al
(Agent、s and Act、1ons vo
l 、 4/4゜264−270.1974)の手順の
次のような変更である:モルモットを個々のカゴに入れ
て18〜24時間断食させる。試験の日に、′5匹の動
物の群における動物に適当なビヒクル中の試験化合物の
60mgZ順を注射する。60分後、ヒスタミンを1.
2mg/kq(= 2 x LD99)抗与レベルで耳
周縁の静脈に注射する。試験化合物に使用するビヒクル
が水以外であるとき−その効果は対照として等量を試験
することによって確立される。動物の50%を死から保
護する投与量は、投与応答曲線から確立できる。 本発明の新規な方法は1次の工程からなる二工程1)式 式中。 Aは芳香族環を表わし、前記環はその4つのイスれかの
位置においてベンゼン、ナフタレン、またはピリジンか
ら成る群より選ばれ、前記環のいずれもハロ、低級アル
キル、低級アルコキシ、ニトロまたはトリフルオロメチ
ルから成る群より選ばれた1つまたは2つのY基により
置換されていてもよい: Eは酸素またはイオウである二 Rハ水素、低級アルキル、シクロアルキルマたはフェニ
ル−低級アルキルから成る群より選ばれ、前記フェニル
はハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロまたは
トリフルオロメチルから選ばれた1つまたは2つの基に
より置換されていてもよい: R3は水素または酸中和イオンである−の化合物をハロ
ゲン化して1式 式中。 Xは塩素または臭素であり、そして A−E−R,Yおよびnは上に定義したとおりである− の化合物またはその遊離塩基を生成する。適当なハロゲ
ン化剤の例は、次のとおりである:a)ハロゲン化チオ
ニル。 b)トリフェニルホスフィンおよび四ハロゲン化炭素。 C)五ハロゲン化リン、 d)三ハロゲン化リン、および e)三ハロゲン化トリフェニル、。 ハロゲン化チオニルは、好ましい。 工程2)工程1)において製造された化合物な必要に応
じて、中和し、そして融合して1式式中 A−E−R,n、XおよびYl’!工程1)において上
に定義したとおりであり、そしてA(丁ここでその炭素
原子の2つはオギサゼピンまたはチアゼピンの部分で相
互に保持されている。 の化合物を生成する。 工程6)必要に応じて、工程2)にお〜・て製造された
化合物を−イオウ化剤と反応させて、式式中、 A−E−R−n−XおよびYは工程2)において上に定
義したとおりである。 のオキサゼピンチオンまたはチアゼピンチオンを生成す
る。 工程4)必要に応じて、工程2)において製造された化
合物を、シアン化アルカリ金属と反応させて、式 式中、 A、E−YおよびRは工程2)において上に定義したと
おりである、 を生成する。 工程5)工程2)または工程3)にお(・て製造された
ハロゲン化合物を、式 式中。 Zは−NRRiH−ピラゾルー1−イルまたは1H−イ
ミダゾルー1−イルから成る群より選ばれ。 RおよびRは水素、低級アルギル、シクロアルキルおよ
びフェニル−低級アルキルから成る群より選ばれ、前記
フェニルはハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニト
ロ−トリフルオロメチルまたはシアンから選ばれた1つ
または2つの基により置換されていてもよ(、するいは
RおよびRは隣接する窒素原子と一緒に複素環式残基を
形成することができ、前記複素環式残基は1−ピロリジ
ニル、1−ビはリレニル。2.5−yメチルピロリジン
−1−イル。 2−メチルピロリジン−1−イル、1−ビRリジニル、
4−置換ビベリジン−1−イル、4−モルホリニル、1
−ピペラジニル、4−t、換ピベ2ジンー1−イルおよ
び1,2,6.6−チトラヒドロピリジンー1−イルか
ら成る群より選ばれる。 の化合物と反応させて一式 式中。 A−E、R−nおよびYは工程2)において上に定義し
たとおりであり。 ZはZH化合物におけるのと同じであり、そして Bは酸素またはイオウ原子である、 の化合物を生成する。 工程6)必要に応じて、Bが酸素である、工程5)にお
いて製造された化合物を、イオウ化剤。 好ましくはピリジン中において五硫化リンと反応させて
1式 式中 A、E−R,n−YおよびZは工程5)において上に定
義したとおりである。 の化合物を生成させ。 工程7)工程4)において製造されたシアノ化合物を5
式 式中。 A、 E、YおよびRは工程2)および工程4)におい
て上に定義したとおりである。 の第一アミンを生成し、 工88)必要に応じて1式 式中。 A−E、YおよびRは工程2)において上に定義したと
おりである。 の工程5)または工程7)において製造された第一アミ
ンを、次ぎの反応成分または反応成分の組と反応させる
、すなわち、 a) ホルムアルデヒドおよびギ酸と反応させて、第三
ジメチルアミンを生成し。 b)シバライト゛と反応させて、複素環式アミンを生成
し、 C) ジアルデヒドおよびシアノホウ水素化ナトリウ
ムと反応させて、復素環式アミンを生成させ、 a)−21モル量のアルデヒド4またはケトンおよびシ
アノホウ水素化ナトリウムと大過剰量の上の第一アミン
とともに反応させて第三アミンを生成させ。 e) 等モル量の第一アミンおよびシアノホウ水素化
ナトリウムと少なくとも2当量のアルデヒドまたはケト
ンとともに反応させて、第三アミンを生成させ。 f)IIEi番に、塩化トリフルオロアセチル、ハロゲ
ン化アルキル−ハロゲン化フェニルアルキル、水素化カ
リウムおよびカリウムヒト90キシドと反応させて、第
三アミンを生成させ。 すべての生成物は、式 A、E、YおよびRは工程2)において上に定義したと
おりであり、そして 2は−NRRであり、 RおよびRは、低級アルキル、シクロアルキルおよびフ
ェニル−低級アルキルから成る群より選ばれ、前記フェ
ニルはハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、
トリフルオロメチルまたはシアノから選ばれた1つまた
は2つの基により置換されていてもよく、あるいはR1
およびRは隣接する窒素原子と一緒に複素環式残基を形
成することができ、前記複素環式残基は1−ピロリジニ
ル、1−ピロリジニル。 4−置換ビ−リジン−1−イル、4−モルホリニル、4
−ピはラジンー1−イルおよび1,2.6゜6−チトラ
ヒドロピリジンー1−フィルから成る群より選ばれる。 により包含され、そして必要に応じて工程乙におけるよ
うにアゼピノンまたはチアゼピノンをイオウ化して、対
応するチオンを生成する。 工程9)必要に応じて、2が工程5)、6)または8)
において得られた第三アミンである、式%式% 式中。 A−EおよびYは工程2)において上に定義したとおり
であり、そして 2は式IにおけるZの定義中に記載する基のいずれかで
あり、かつその下に記載する条件に従い、Zは第一アミ
ンまたは第三アミンでは決してない− のベンジルまたは置換ベンジル化合物を、ナ) IJウ
ムおよびアンモニアと反応させて1式式中。 A−EおよびYは工程2)において上に定義したとおり
であり(n−1〜6)、そしてZはこの工程における出
発化合物と同じである、 の化合物を生成する。 工程10)必要に応じて、工程5)〜工程9)において
製造されたいずれかの化合物の遊離塩基を製薬学的に許
容されうる酸または第四環生成ノ・ロゲン化物または硫
酸塩と反応させて、その塩を生成する。 nが2である式lの化合物は、その抗ヒスタミン活性て
ついて好ましい。製造される化合物がメチルまたはエチ
ルの側鎖を有する(n−1または2)を有する。工程1
)〜6)、5)、6’)および10)を包含する方法は
、以下に説明するようにA、Fと表示する工程の序列に
相当する好ましい方法を表わす。式Ia、lb、l
=I l 、ld、le。 c−1c−7’ c−1a 1fの化合物はすべて式Iに包含され、そして式11a
、IIb、IIc、IIdおよびlieの化合物はすべ
て式Hに包含される。 また、工程1)〜4)は、すべて式Hに包含される一式
11a、Ilb、Ilcの化合物の新規な製造法である
。 したがって、本発明の目的は、2−位置において短鎖ア
ミノアルキル基で置換され、抗ヒスタミン活性を有する
。ある種の新規な芳香族2,6−シヒドロー1,4−オ
キサゼピン−5(4H)−オン類(およびそれらのイオ
ウ類似体類)を提供することである。 他の目的は、2−位置においてアルキルハロまたはアル
ギルシアノ基で置換され、化学的中間体である。ある種
の新規な芳香族2,3−ジヒト゛ロー1.4−オキサゼ
ピン−5(4H)−オン類(およびそれらのイオウ類似
体類)を提供することである。 なお他の目的t=’;1,2−位置において短鎖アルキ
ルハロまたはアルキルシアノまたはアルキルアミノ基で
置換された、芳香族2,6−シヒドロー1,4−オキサ
ゼピン−5(4H)−オン類(およびそれらのイオウ類
似体類)を製造する新規な道筋および方法を提供するこ
とである。 本発明の他の目的および利点は、以下の説明から明らか
であろう。 本発明は1組成物として式Iおよび■に記載する新規な
オキサゼピンおよびチアゼピン誘導体、および式I、■
および■の化合物の製造法を包含する。 反応図1および■に、すべての中間体の製造を図解する
。Rは決して水素ではない。 反応図■は、Rが水素以外でありかつnが1または2で
ある一婦終生成物を製造する反応順序を図解する。 反応図11j、第一アミン(−NH2’)でオメガ置換
された2−位置のエチルおよびプロピル基を有スる化合
物の製造を図解する。Rは決して水素ではない。 反応図Vは、オメガ−NH2置換エチルおよびプロピル
化合物を第三アミンおよび第三アミンに転化する方法を
図解する。これはエチル−第三アミンおよび第三アミン
を製造する別の方法である。 Rは決して水素ではない。 反応図■は−Rが水素である、化合物の製造を図解する
。 製造1〜26は、式IVa、Vbの化合物の合成を図解
し、あるいはそれらのある種の出発物質を提供する。中
間体1〜66(表1も参照)は、2−位置がアルキルハ
ロまたはアルキルシアノ基で置換された一芳香族2,6
−シヒドロー1,4−オキサゼピン−5(4H)−オン
類Cおよびそれらのイオウ類似体類)である、式■で包
含される化合物の製造を図解する。実施例1〜71(ま
た表2参照)は1式lに包含される化合物を例示する。 しかしながら1本発明の範囲は、製造、中間体オ6よび
実施例により限定されない。 ; <’1 −M 口 $τ$′集 反応図Vの注※の続き zカNH2である式I。−1の化合物とアルデヒド°お
よびケトンとの反応の説明は、次のとおりである: 反応成分 生成される2基1)1モ
ルのアセトアルデヒド −NHC2H51モルのN
aBH3GN 過剰の第一アミン (Z=Nf(2) 2)1モルのアセトン −NHC)((0
H3)21モルのNa BH3GN 3)1モルのペンズアルデヒV −NHOH2C
6H51モルのNaBH30N 過剰の第一アミン (Z=NH2’) 4)1モルのシクロヘキサノン −NHO6Hx□
1モルのNaBH30N 5)2モルノアセトアルデヒv −N(C2H5)
22モルのNaB)13ON 6)1モルのアセトアルデヒ)4) 1モルのNa BH3GN ) 過剰の第一アミン ) (Z=)()) 次いで ) 1モルのホルムアルデヒト力 −N(GN3)C2H
51モルのNaBHGN ) ” J−E−Norlander et al−
、Tetrabeclro。 Letters 1978 (50)Dp4987−4
990上に要約した方法および方法の工程を参照して式
1−nおよび■の化合物の製造を説明する。 工程lにおいて、カルボン酸または鑓中和イオンたとえ
ばそのアルカリ金属塩をエーテル結合に対してオルトの
A環上に有する式rvbの出発化合物(反応図1参照)
は、実質的に純粋な形態において、あるいは好ましくは
反応混合物からカルボン酸(または塩)を実質的に単離
しないで、同じオルト位置にカルバモイル−シアノまた
はカルボン酸エステルを有する前駆物質から得られる反
応混合物中に誘導される形態において、適当なハロゲン
化剤、たとえば前述のもの、好ましくは塩化チオニルま
たはトリフェニルホスフィンおよび四塩化炭素で処理す
る。ハロゲン化は、適当な有機溶媒、好ましくは還流有
機溶媒または還流ハロゲン化剤たとえば好ましい塩化チ
オニル中で実施する。広い範囲にわたる塩素化温度、た
とえば、室温ないし100℃以上を用いることができる
が−50〜80°Cの温度は好ましく、この温度は還流
するクロロホルムまたは塩化チオニルの温度を包含する
。過剰のハロゲン化剤、たとえば、塩化チオニルを担体
として使用するとき、それは有利に蒸発させることがで
きる。クロロホルムのような溶媒を使用するとき、それ
は必ずしも蒸発させる必要はない。溶媒が溶媒および式
■の化合物または式■の化合物力碑、v成された残留物
からなる場合それらのすべては赤外線で確認され、次の
工程において使用できる。 工程2において、工程1において製造されたハロゲン化
化合物は、すでに溶媒中に存在しないとき、有機溶媒、
好ましくはクロロホルムで可溶化し2通常第三アミンた
とえばトリエチルアミンで中和または塩化し、次いで十
分な温度および時間において加熱して、カルボニルを塩
素窒素と融合しかつ環式アミンを開裂させかつ式11a
の2−(2−アルキルクロロまたはブロモ)オキサゼピ
ンまたはチアゼピン化合物を、たとえば還流トリエチル
アミン中で、生成させる。融合の傾向が十分に太きいと
き、中和または塩基化は省略できる、式11aの化合物
は普通の手段、たとえば、適当な有機溶媒または溶媒混
合物と水性酸または塩基とのpで分配し1次いで有機層
を乾燥および蒸発させそして残留物を適当な溶媒から再
結晶化させることによって一単離することができる。 工程乙において、式naの化合物は、必要に応じて、ト
ルエンのような適当な有機溶媒中てイオウ化剤と一緒に
加熱することにより、オキサゼピンチオンまたはチアゼ
ピンチオン(IIb’)に転化することができる。チオ
ン(Ilb)は普通の手段−好ましくは有機溶媒と希ア
ルカリ金属塩基との間に分配し、エタノールのような適
当な溶媒から結晶化することによって、単離することが
できる。 工程4において一オキサゼピノンまたはチアゼピノン(
IIa )をシアン化カリウムと熱プロトン溶媒中で、
臭化テトラブチルアンモニウムのような転相触媒を用い
て反応させる。次いで得られるシアン化合物を酢酸エチ
ルのような適当な溶媒中に抽出し、この溶液を乾燥し、
蒸発させろ。次いで残留物を酢酸エチルおよびイソプロ
ピルの混合物または酢酸エチル単独のような溶媒から再
結晶化させろ。理解されるように、製造される化合物は
メチルおよびエチルシアノ側41r (n = 1 f
たは2)を有し、これはアミノプロピルn = 3にf
ill 釦を長くさせあるいはメチル鎖をアミノエチル
に長くする別の出発物質である。 工程5において、工程2において得られたオキサゼピン
およびチアゼピノン(IIa)または工程乙において得
られたオキサゼピンチオンおよびチアゼピンチオン(■
b)を、ピラゾール、イミダゾールと、あるいは弐NH
RR(式中RおよびR2は上の式Iにおいて定義したと
おりである)のアミンと反応させて−それぞれ式1aお
よびIbの化合物を生成する。後者の反応は好ましくは
過剰のアミンたとえば揮発性メチルアミン中で実施する
。式1aおよびlbの生成物の遊離塩基は、普通の手段
により、揮発性物質を除去し、そして希求性アルカリ金
属塩基および溶媒たとえばクロロホルムまたは塩化メチ
レンの間で分配することによって単離される。この遊離
塩基は適当な酸で、そして第四塩の場合において低級ア
ルキルハライド“またはサルフェートで製薬学的に許容
されうる塩に転化することができ、そして普通の手段に
より再結晶化することができる。遊離塩基は、酸付加塩
から一通常純粋な形態で、再び水性塩基と適当な溶媒と
の間に分配し、次いで蒸発させることにより5回収でき
る。理解されるようにかつ反応図1に示すように、製造
される中間体の側鎖はアミノメチルおよびアミノエチル
(n=2’)に制限される。 工程6において、望むならば、Bが酸素である工程5に
おいて製造された化合物を、好ましくは乾燥ピリジン中
において五硫化リンで数時間還流させることによりイオ
ウ化する。生ずるチオンは常法により1.溶液を冷却し
、適当な溶媒たとえばクロロホルムと水性塩基との間に
分配し、有機相を蒸発させ、そして単離することによっ
て、単離゛ される。 工程7において、オキサゼピノンおよびチアゼピノンで
ある、工程4において製造されたシアン化合物(■c)
を、好ましくは水素により、ラネーニッケル触媒の存在
下に約60 ’Cにおいて還元する。製造された第一ア
ミノエチルまたはアミノプロピル化合物(n=2または
3)は、普通の手段により好ましくは酸伺加塩として単
離され、とのrθ付加塩は適当な溶媒と水性塩基との間
に分配し次いで乾燥し、有機層を蒸発させることによっ
て遊離塩基に転化することができる。 工程8(反応図V参照)において、第一アミンは反応成
分の選択により第ニアミノてたは第三アミンに転化され
る。この方法は、工程5により得られないn = 3を
有する式lの°第2アミ列りよび第三アミノ化合物への
道筋を提供し−さらに、n=1または2の式lの第ニア
ミノおよび第三アミノ化合物への別の道筋を提供する。 第一アミンとオ、ルムアルデヒドおよびギ酸との反応に
ょるジメチルアミン誘導体の製造は、複素環族アミン、
たとえば、1−ピロリジノ、ピペリジノまたは4−モル
ホリノを与えるシバライドの反応であるような、第三ジ
メチルアミンを製造する普通の方法である。シアノホウ
水素化ナトリウムを用いる別の方法+1− )5F−B
orch et al、 J+Amer−Chem−3
o+、 93.2897 (1971’) に記載さ
れている方法に従う。トリフルオロアセタミドへの転化
を用いる手111Ji−J−E、Norlander
et al、 TetrahedronLetters
、 1978 (50)pp 4987−4990 に
記載されている。 工程9において、第一アミンまたは第ニアミノを除外す
る式lの4−ペンジルオキサゼピノンまたはチアゼピノ
ン訪導体(R−ベンジル)は−ナトリウムおよびアンモ
ニアとの反応により対応する4−非置換(n=H)オキ
サゼピノンまたはチアゼピノンへ転化される。 工程10は任意であり1式lの化合物がすでに製薬学的
に許容されうる塩であるかどうか、あるいは他の塩−転
化するかどうか、あるいは遊離塩基を望むかどうか、に
依存する。式1の付加塩から遊離塩基を得るためには、
塩を適当な有機溶媒たとえばクロロホルムと希求性塩基
との間に分配する。有機層を乾燥し、凝縮して遊離塩基
を得、次いで、これを必要に応じて前述の情と反応させ
て所望の塩にする。 前述のように、2−位置にエチル側鎖を有する好ましい
化合物を反応させる好ましい工程は、式Iの化合物のす
べてを製造する一般法の工程1〜6.5.6および10
を含む。メチル側鎖を有する化合物を同じ方法による製
造することができるかぎり−n二1の化合物は好ましい
方法に包含される。好ましい方法のこれらの工程は、n
−1または2でありかつRが水素素以外で、あるという
限定をもつ一般的方法の番号を付した工程に、次のよう
に相当するA−Fと表示されろ。 1 2 3 5 6 F 10 製造1 60−のトルエン中の4.3 g(0,11モル)のナ
トリウムアミドの懸濁液に−19,3,9(0,11モ
ル)の1−ベンジル−6−ピロリジノールを65℃の温
度が維持される速度で加えた。カ・きまぜを室温で6時
間続けた。この混合物に、水浴で温度を20〜60°C
にXイ[持しながら−19,!9(0,1モル)の0−
)ルエンスルホニルクロライドを急速に滴下した。かき
まぜを室温で2.5時間続け、この混合物を一夜を静置
した。トルエンを水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し濃縮した。 他の容器内の50dのジメチルホルムアミド中の5.4
.9(0,1モル)のナトリウムメトキシドの懸濁液に
、75m1のジメチルホルムアミド中の13.6 g(
0,1モル)のサリシルアミトゞを、温度が50℃に維
持される速度で加えた。15分1u1力ききまぜた%
、、 25 Mのジメチルホルムアミド中の上で製造さ
れたスルホネートを滴下し、この溶液を5時間還流させ
た。この物質を5ooyの酢酸エチルと500−の水と
の間て分配した。酢酸エチルを希塩酸で抽出し、酸を希
水酸化ナトリウムで塩基化し、酢酸エチルで抽出した。 有機層を乾燥し、濃縮し、残留物をイソプロピルエーテ
ル−酢酸エチルから2回結晶化する。生成物の収量は1
2.5.!9(42%)であった。m−p−120,5
−122°C 分析:Cl8H2oN202についての計算値:C,7
2,95: H,6,80: N、 9.46実測
値: C,73,23: H,6,78: N、
9.56製造2 2−(1−メチル−6−ビロリシニルオキシ)ベンズア
ミドゞ 1.51の乾燥トルエン中の85.6 g(2,2モル
)のナトリウムアミドニ、2029 (2モル)の1−
メチル−6−ピロリジノールを、50℃の温度を超えな
いように、加えた。次いで、この混合物を70”Cに4
.5時間加熱した。この混合物を冷却t、381g(2
モル)の〇−トルエンスルホニルクロライドを急速に滴
下し、その間温度を水浴で20〜60℃に維持した。こ
の混合物を室温で2.5時間かきまぜ、水洗した。この
トルエン溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残
留物を5[IQTLlのジメチルホルムアミド中゛中に
洛かし、119g(2,2モル)のナトリウムメトキシ
ドおよび274gC2,0モル)のサリシルアミrを1
1のジメチルホルムアミドに加えることにより調製した
反応混合物に加え、この混合物を製造1におげろように
仕上げた。生成物の収吐け、170g(68%)であっ
た。m−p、116−118℃。 分析:Cl2H16N202についての引算値:C,6
5,43: H,7,32: N、 12.72実
側値: C,65,28: H,7,28: N、
12.77製造6 2−〔3−(1−ベンジル′)ピロ11ジニルオキシ〕
安息香酸 600 mlのエタノールおよび400 tn13の水
中の20.19(0,52モル)の水酸化す) IJウ
ムの溶液に+ 1509(Q、51モル)の2−[3−
(1−ベンジル)ピロリジニルオキシ〕ベンズアミドを
加え、この混合物を48時間還流下にかぎまぜた。この
混合物を回転蒸発器で半分の体積に濃縮し、残留物を酢
酸エチルで抽出して未反応アミ−を除去した。水層をP
廼し一戸液のp、 f(を壌酸で6.5に調整した。P
液を回転蒸発器で濃縮した。 残留水をイソプロ2ルアルコール中に?容かした。 得られる混合物を濾過し、P液を濃縮した。残留物の8
5.7gは一実質的に表題化合物から構成さJtていた
。 製造4 700m1の乾燥ベンゼン中の68g(0,67モル)
の1−メチル−6−(ピロリジノールおよび74.9(
0,73モル)のトリエチルアミンの冷却した溶液に、
74.?(0,63モル)の塩化メタンスルホニルを滴
下した。室温で45分間かきまぜた後−この混合物を濾
過し−P液を減圧濃縮し、100m1のジメチルホルム
アミド中に溶かした。 他の容器内の75yJのジメチルホルムアミド中の10
.8g(0,45モル)の水素化ナト11ウムの冷却し
た懸濁液に一400aのジメチルホルムアミド中に溶け
た84g(0,45モル)のろ−(ヒドロキシ−2−ナ
フタレンカルボキシアミIfヲ滴下した。上で調製した
スルホネート溶液を滴下しこの反応混合物を16時間か
ぎまぜかつ加熱した。 この冷却した溶液を100ゴの水で希釈し、各回5oo
yのクロロホルムで2回抽出した。クロロホルムを水洗
し、各回500 mlの6N塩酸で2回抽出し1こ。水
性抽出液を50%の水酸化ナトリウムでアルカリ性とし
、各回5QQagのクロロホルムで3回抽出した。硫酸
マグネシウムで乾燥した後、クロロホルムを減圧蒸発さ
せて、27.49(22%)の淡黄色固体を得た。酢酸
エチルから再結晶後+ lJp、=128−130°C
分析二C16H18N202についての計算値:C,7
1,09: H,6,7CN、 10.36実測値:
C,70,88: H,6,68: N、 10
.67製造5 50m1の水中ニ21.6 g(0,54モル’)の水
酸化す) IJウムの溶液に、74g(0,27モル)
の3−4(1−メチル−3−、Oロリシニル)オキシ〕
−2−ナフタレンカルボキシアミドを加えた。この溶液
を濃塩酸で6.9に調整した。残留する固体を濾過によ
り分離し、P液のpHを6.02に調整した。ろ液な減
圧濃縮し、残留物を200m/!のイソプロピルアルコ
ール中で沸とうさせ、濾過した。 p液を再び減圧濃縮して、69!9(94%)の非晶質
固体を得た。アリコートをインプロパツール中に溶かし
、シュウ酸で処理した。シュウ酸塩をエタノール/水か
ら再結晶化後−m、p、209−212°C 分析:C1□H18N05LLついての計算値:C,6
4,55: H,5,74: N、 4.43実測
値: C,63,86: H,5,68: N、
4.37製造6 ナトリウム2−[(1−メチル−6−−ロリジニル)第
50dのジメチルホルムスルホキシP中の6.4.9(
0,13モル)の50%の水酸化ナトリウム(鉱油)の
かきまぜた懸濁液に−6,4g(0,063モル)の1
−メチル−3−ピロリジノールを滴下した。添加の間、
温度は25℃から61℃に上昇した。10分後、50−
のジメチルスルホキシド中の10.!9(0,063モ
ル)の2−クロロニコチン酸の溶液を滴下すると温度は
上昇した。温度が55℃になったとき、それを添加が完
了する間水浴の間欠的使用によりそこに維持した。次い
で55−60℃に1.5時間加熱し、冷却し、濾過した
。濾過ケーキを100m、lの酢酸エチル中に懸濁させ
、濾過した。固体を酢酸エチル−メタノールから再結晶
化した。生成物の収量は一5gであった。m、p−24
0℃(分解)。 分析:C1□H□3bJ203Na、1/6C2H30
□Naニツいての計算値: C,51,62: H,
5,20: N、 10.32実測値、 G、 51
.81: H,5,15: N、 10.39製造
7 51]Oalの乾燥ベンゼン中の55.!M(0,55
モル)のトリエチルアミンの溶液に、温度を25〜65
℃に維持するような速度で−50,59(0,50モル
)の1−メチル−6−ビロリジニノールを加えた。この
混合物に一20〜50℃の温度を維持しながらなら−5
7,!i’(0,50モル)の塩化メタンスルホニルを
滴下した。室温で1時間かきまぜた後、この混合物を濾
過し、沈殿を250献の熱ベンゼンで洗浄した。ろ液お
よび洗叡を合わせ、減圧濃縮し、残留物を200m1の
ジメチルホルムアミド中に溶かした。 他ノ容器内の100m/のジメチルホルムアミドゞ中の
19.6.!;’(0,41モル)の水素化ナトリウム
の冷却した懸濁液に、200Cの温度を維持するような
速度で、200 mlのりメチルホルムアミド中の70
.417(0,41モル)の4−クロツプ1)シルアミ
ド′の溶液を滴下した。得られる反応混合物に、上で調
製した硫酸塩を加え−この混合物を19時間還流加熱し
た。この反応混合物を冷却IL−171!の水で希釈し
た。希釈した反応混合物を各回ろ00rr、lのクロロ
ホルムで6回抽出した。クロロホルムの抽出液を合わせ
、各回500m1の6N塩へ安で抽出した。合わせた抽
出液を50%の水酸イヒナト1)ラムでアルカリ性とし
、各回500dの酢酸−14ルで6回抽出した。合わせ
た酢酸エチル抽出液を牝酸マグネシウムで乾燥し、減圧
濃縮して、46.5g(45%)のベージュ色の固体を
得た。この固体を酢酸エチルから再結晶化した。m−p
、122−126℃ 実測値: C,56,48: H,5,96: N
、 10.84製造8 1000−の乾燥ベンゼン中の101u(10モル)の
1−メチル−3−ピロリジノール、111g(1,1モ
ル)のトリエチルアミンの冷却した溶液に、114.!
9(1,0モル)の塩化メタスルホニルを滴下する。こ
の反応混合物を室温で1時間かきまぜ、濾過する。炉液
を減圧濃縮し、100Tnlのジメチルホルムアミド“
中に溶かす。 仙の容器内の1QQmJジメチルホルムアミド中の30
g(0,66モル)の水素化す) IJウムの冷却した
懸濁液に、75gmlのジメチルホルムアミド中中に溶
けた5−プロモサリシルアミ)’(137,9−0,6
3モル)を滴下した。上で調製したシルホネートを滴下
し、この反応混合物を18時間還流させた。冷却した溶
液を10007rLlの水で希釈し、各回500ゴのク
ロロホルムで6回抽出した。 クロロホルムの抽出液を水洗し、各回500−のろN塩
酸で4回抽出した。水層を50%の水ば化ナトリウムで
アルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。クロロホル
ムの抽出液を水洗し一価酸マグネシウムで乾燥し、減圧
蒸発させると、52g(28%)の黄色固体が得られた
。固体を酢酸エチル/クロロホルムから再結晶化した。 +n−p。 160−162℃ 分析:C02H1,N2Br0□ニツイての計算値:
C,48,18: H,5,05: N、 9.5
6実測値: G、 48.02: H,5,01:
N、 9.22製造9 50プのジメチルホルムアミド中の2,4I(0,41
モル)の水素化ナトリウムの冷却した懸濁液に、温度が
20℃を超えないような速度で。 17、!i’(0,1モル)の510ロサシルアミドヲ
滴下した。サリシルアミドの添加の完了後−50rJの
ジメチルホルムアミド中に溶ケた16.7g(0,1モ
ル)の3−7’ロモー1−メチルピロリジンを滴下する
。この反応混合物を19時間還流加熱した。冷却した溶
液を2501rLlの水で希釈し一各回250m71!
のクロロホルムで2回抽出した。クロロホルムを各回5
QQ+++lの6N塩酸で6回抽出した。水性抽出液を
50%の水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸エチ
ルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、酢酸エチル
を減圧蒸発させると、6.9(23%)の生成物がベー
ジュ色固体として得られる。この固体を酢酸エチルから
再結晶化した。m、p、 126−128℃分析:C2
4H3゜Iq4C1゜05についての計算値: C,5
4,65: H,6,11: N、 10.62実
測値: G、 54.87: H,6,12: N
、 10.69250yni!のジメチルスルホキシド
ゝ中の1189(0,66モル)の1−ヒドロキシ−2
−ナフタレンカルボキシアミドの溶液を、25Mのジメ
チルスルホキシド中の27.6IC0,62モル)の5
0%水素化ナトリウム(鉱油)に滴下した。反応は発熱
性であり、そして温度は60’C[上昇した。 他の容器内で、79IC0,69モル)のメタンスルホ
ニルクロライドを、水浴で冷却しながら、500 ml
の乾燥ベンゼン中の69.7.9 (0,69モル)の
1−メチル−6−ピロリジノールおよび77g(0,7
6モル)のトリエチルアミンの溶液に滴下した。この反
応混合物を15分間かきまぜ沖過した。沖過ケーキを5
00m1のベンゼンで洗浄し、ベンゼンろ液を合わせ一
回転蒸発器で約200TLi!に濃縮した。残留物を、
1−ヒトゝロキシー2−ナフヂレンカルポキシアミト9
のナトリウム塩を含有する上で調製したジメチルスルホ
キシドゝ溶液へ75℃でかきまぜながら滴下した。温度
を75°Cに18時間外部加熱しながら維持した。生ず
る溶液を冷却し、等体積の水を加えた。この混廿物をク
ロロホルムで6回抽出した。洗液を合わせ、濃縮した。 残留物を酢酸エチルと希塩酸との間に分配した。酢酸エ
チル洗液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥した。残留物
を酢酸エチル−インオクタンから結晶化した。固体の収
@は−55,!9(62%)であった。一部分を酢酸エ
チル−イソオクタンから再結晶化した。m、n−122
−129℃分析:C06H18N20゜についての計算
値: C,71,11:H,6,7CN、 10.36
実測値: G、 70.96二 H,6,71: N
、 10.311500a/の乾燥ベンゼン中の15
tg(1,5モル)の1−メチル−3−ピロリジノール
および166’9(1,6モル)のトリエチルアミンの
溶液に−171g(1,5モル)の塩化メタンスルホニ
ルを冷却しながら加えた。この反応混合物を室温で1時
間かきまぜ、濾過した。P液を減圧a縮して、オレンジ
色油を得た。 他の容器内で、150dのジメチルホルムアミド中の5
0%水素化ナトリウム/鉱油(72g:1.5モル)の
懸濁液に、上で調製したスルホネートおよび600ゴの
ジメチルホルムアミド8中に溶けた1395’(0,9
3モル)の5−メトギシサリシルアミドを冷却しながら
滴下した。この反応混合物を14時間還流加熱した。冷
却後、反応混合物を1000m/!の水で希沢し、各回
700m1のクロロホルムで6回抽出した。合わせたク
ロロホルムの抽出液を水で3回洗浄し、各回5007d
の6N塩酸で3回抽出した。水層なアルカリ性とじ一ク
ロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出液を水で6回
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸発して粘稠
なかつ色油を得た。この物質を真空蒸留して粘稠油が得
られ、これをクロロホルム中に溶かし、酸中で抽出し、
アルカリ性とし、再びクロロホルム中に抽出した。溶媒
を蒸発すると暗かっ色油が得られ、これは減圧下に固化
した。 酢酸エチルから3回再結晶化して10.9の白色結晶(
4%)を得た。m、p、85−87℃分析=C□3H□
8N203についての計算値: C,62,38:
H,7,25: N、 11.19実測値: G、6
2.47: H,7,26二 N、11.2055d
の乾燥ジメチルホルムアミドゝ中の55g(,0,55
モル)の1−メチル−6−ピロリジノールの溶液を=3
00dのジメチルホルムアミド9中022g(0,58
モル)の60%水素化ナトリウム/40%鉱油の懸濁液
に滴下した。この混合物を室温で1時間かきまぜ−そし
て2ooyのジメチルホルムアミド8中の717(0,
53モル)ノロ−クロロ−4−シアノピリジンをろ0−
400Gの温度を維持するように冷却しながら滴下した
。この溶液を6時間かきまぜ、そして等体積の水を加え
た。この溶液を希塩酸で酸性とし、イソプロピルエーテ
ルで抽出した。水層を水酸化ナトリウムで塩基性とし、
クロロホルムで5回抽出した。抽出液を合わせ、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を400−のイソ
プロピルアルコールおよび40m1!の水中の509の
ギ酸で処理した。 生ずる結晶(51g:2g%)を集めた。2gの試料を
メチルイソブチルケトンから再結晶化した。 生成物の収量は1.5gであった。m−o−172−1
74℃ 分析=C19H2、N30.についての計算値: C,
52,42: H,4,86: N、 9.65実
測値: C,52,40: H,4,90: N、
9.68製造1ろ 150rrLlのりooホルム中の29g(0,11モ
ル)の1−[(1−メチルピロリジニル)オキシ−2−
ナフクレンカルボキシアミトゝおよび38u(0,62
モル)の塩化チオニルの溶液を、6時間加熱還流させた
。この溶液を水中に注ぎ、水酸化ナトリウムで塩基性と
した。クロロホルム層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮した。残留物を熱イソオクタン中に溶かした。 この溶液を木炭で処理し、濾過し5濃縮した。残留物を
イソプロピルアルコール中に溶かし、シュウ酸を加えた
。 沈殿をイソプロピルアルコール−水混合物から再結晶化
した。生成物の収量は、11.5.!9(31%)であ
った。m−p−176−184°C分析:C□8H□8
N20.についての計算値:C,63,15: H
,5,ろ0:N、8.18実測値: C,63,00:
H,5,29: N、 8.156.5−ジョウ
トゝ−メチルサリシレート11の無水メタ/−ルに、1
50j7 (0,39モル)の6,5−ジョウドサリチ
ル酸を加えた。塩化水素をこの反応混合物にかきまぜな
がら泡立てて通人し、3時間還流させた。反応混合物は
くもり急に大きい体積の白色結晶が沈殿した。この混合
物を濾過し一乾燥後、136.9 (83%)の生成物
が得られた。m、p、198−202°Cドライス/ア
セトンで冷却したステンレス鋼ボンベに、過剰のアンモ
ニア、、3.5−ショート8メチルサリシレートおよび
触媒量の水素化す) IJウムを供給した。このボンベ
を密閉し一室温で16時間振とうした。再び冷却し、ボ
ンベの内容物を注ぎ出し、アンモニアを室温で蒸発させ
た。生成物は190−195℃(分解)で溶融した。質
量分析により。表題化合物の分子量が確証された。 製造16 ニル)オキシ]ベンズ ミご 製造20手順に従い、サリシルアミトゝの代わりに2−
ヒトゝロキシー6,5−ジョウドベンズアミドを使用し
、表題化合物を製造する。 製造乙の手順に従うが、1−メチル−6−ピロリジノー
ルの代わりに1−メチル−6−アゼチジノールを使用す
ると1表題化合物が製造される。 製造6におけるように、4−クロロピリジンをジイソプ
ロピルリチウムアミドおよび二酸化炭素と反応させてろ
一カルボキシー4−クロロピリジンのリチウム塩を生成
させ1次いでこれを1−メチル−6−ピロリジノールと
反応させる。 製造19 5−r(1−メチル−6−ピロリジニル)オキシ〕−2
−ピリジンカルボニトリルフマレート製造12における
ように−2−カルボギシアミ1 )’−3−ヒじロギシビリジンなφ−P−0 と反応l させて2−シアノ−6−クロロぎりジンを生成させ、次
いでこれを1−メチル−ろ−ぎロリジノールと反応させ
て、表題化合物な生成させろ。 700 rneの乾燥ベンゼン中の11J19(1モル
)の1−メチル−6−ビロリジノールオ6よび100g
(1,1モル)のトリエチルアミンの溶液に−115g
(1モル)のメタンスルホニルクロライドを、かきまぜ
かつ水浴で重加しながら、滴下した。生ずる混合物を0
.5時間かきまぜ一炉溝した。 ろ液を回転蒸発器で濃縮して、過熱が起こらないように
注意しながら、約200m/にした。残留物を約150
a/!のエタノールに溶かした。 別の容器内で、25.69(1,1モル)のナトリウム
を800m7?の200プルーフのエタノールに窒素ガ
スのスウイープのもとに溶かした。溶解の完結後、8ろ
、6.9(1,1モル)のチオール酢酸をゆっくり加え
、生ずる溶液をさらに10分間かきまぜた。メタンスル
ホネートの上で調製したエタノール溶液を加え、生ずる
溶液を60℃に20時間加熱した。この混合物を25℃
に冷却し、沖過し一戸液を回転蒸発器で濃縮し1こ。残
留物をインプロピルエーテル中に溶かし、混合物を沖過
して少量の固体を除去した。炉液を濃縮し、残留物を蒸
留すると、70gの遊離基の表題エステルが得られた。 b、p−95−105/ 15mi。 この遊離塩基の7gの部分をイソプロピルアルコール中
の4gの7ユウ酸で処理し、得られた塩乞イソプロピル
アルコールから再結晶化して、8.4gの表題生成物を
得た。m−p、108−111℃製造21 1−メチル−3−ピロリジンチオールシュウ酸塩200
1rLlの無水メタノール中の62,9(0,39モル
)の1−メチル−6−ピロリジンチオールアセテート(
エステル)を2朋の球のナトリウムで処理し、生ずる溶
液を1気圧で100℃のポット温度に蒸留した。真空を
加え、圧力を1001mにゆっくり低下させた。残留物
を160℃のポット温度に蒸留して、沸点95−100
℃/100朋の25.9(56%)の蒸留物が得られ、
これは表題化合物の遊離塩基であった。4gの試料をイ
ソプロピルアルコール中でシュウ酸で処理した。これに
より5,5gのシュウ酸塩が得られ7Cc Jll、p
。 80−82℃ すべて60℃に加熱しかつ窒素のガス流を用いて、80
0ゴの乾燥ジメチルホルムアミドゞ中の80g(2モル
)の60%水素化ナトリウム(鉱油中)のかきまぜた懸
濁液に、60〜67℃の温度を維持する速度で、600
−のジメチルホルムアミド中の150.0.9(1モル
)の2−クロロニコチン酸および117g(1モル)の
1−メチル−3−ピロリジンチオールの溶液をゆっくり
滴下した。この混合物を65°Cに6時間加熱し一室温
において一夜静置し、次いで濾過した。集めた固体を1
1のイソプロピルアルコール中1c Wlj濁させpH
6,2に到達するまで、塩化水素をIfi燭液中に泡立
てて通人した。固体を21の水中に溶かし。 イソプロピルエーテルで抽出した。pHを6.0に調整
し、この溶液を800−の体積に濃縮し、冷蔵庫に入れ
た。得られる固体(85g)を沖過により集め、これは
約85%の表題化合物と15%の塩化ナトリウムから成
る混合物であつ1こ。この試料の部分をエタノールから
1回−そしてインプロパノ−ルー水から2回結晶化させ
た。再結晶化させた生成物は、約225℃で分解した。 4、QQmlの乾燥ジメチルホルムアミド中の105、
!9(0,68モル)の1−シクロヘキシル−6−アゼ
チジノールおよび106M(0,68モル)の2−クロ
ロニコチン酸の溶液を、60℃の400 vti!の乾
燥ジメチルホルムアミl−中に懸濁さぜた52g(1,
65モル)の60%水累化ナトリウム/鉱油へ急速に滴
下した。60°Cで2時間かきまぜた後−この混合物を
濾過した。フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、8
0℃/ 2 malで乾燥して1717(86%)の粗
製表題化合物な得fこ。 800廐の水中の5C9(1,35モル)の水酸化ナト
リウムに148.9(0,67モル)の2=〔(1−メ
チル−6−ピロリジニル)オキシ〕ゝンズアミト″欠加
え、この混合物を18時間還流させた。pHを塩酸で7
に調整し、溶液を濾過し−m縮した。残留物w4o[1
m/!のインプロパツールとともに沸とうさせ、濾過し
た。炉液′(!−濃縮し。 残留物(結晶化した)を300ゴの塩化チオニルととも
に0.5時間還流させ、真空濃縮した。残留物を300
mlのクロロホルム中に溶かし、溶媒を沸とう除去し
た。残留物ケクロロホルム中に再溶解し一150m1の
トリエチルアミンを加え、この混合物を1時間還屏させ
た。溶液を真空濃縮し。 残留物”r40Q−の酢酸エチル、400ゴのイソプロ
ピルエーテルおよび500−の希塩酸の間に分配した。 有機層を水で2回、着水1ソ化ナトリウムで1回洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をインプ
ロパノ−ルー水から結晶化し7た。生成物の収量は−7
5(47%)であった。 m−p、97−1076C 分析二01゜H14NO2C1についての計算値: C
,60,13: H,5,89二 N、 5.84実
測値: C,60,35: H,5,91: N、
5.6585.7,9(0,29モル)の2−[(1
−ベンジル−3−ピロリジニル)オギシ〕安息香酸に一
15Qm/!の塩化チオニルを加えたつこの溶液な15
分間静置し1次いで60分間還流させ、真空濃縮した。 残留物乞500m1のクロロホルム中に溶かし、101
.!?(1モル)のトリエチルアミン父かきまぜながら
ゆっくり加えに0この溶液を1時間還流させ、真空濃縮
した。残留物を50%の酢酸エチル−50%のイソゾロ
ビルエーテルおよび希酸の間に分配した。有機層を希水
酸化ナトリウムで洗浄し、濃縮した。残θ物をイソプロ
ピルエーテル−酢酸エチルから5回結晶化した。生成物
の収量は−23,8g(26%)であった。 m−p−145,0−147°C 分析:Cl8H□8NO□C1についての計算値: C
,68,46: H,5,74: N、 4.44
実測値: C,68,47: H,5,89: N
、 4.32H)−オン 500 rllの水中の21.6.9([]、54モル
)の水酸化ナトリウムの溶液に、74g(0,27モル
)の6−〔i−メチル−6−ゾロリジニル)オキシ]−
2−ナフタレンカルボキシアミド″ヲ加え、この混合物
を16時間還流加熱した。pHを濃塩酸で6.8に調整
し、この溶液を濾過し、濃縮した。残留物を20Mのイ
ソプロゾルアルコールとトモに沸とうさせ、濾過した。 炉液な減圧濃縮し、残留物をクロロホルム中に溶かした
。塩化チオニル(599,0,50モル)を加え1反応
混合物を4時間還流加熱した。冷却後、67g(0,6
7モル)のトリエチルアミンを滴下した。この混合物を
順番に、3N塩酸で2回、水で2回、10%水酸化ナト
リウムで2回、水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。クロロホルムを減圧蒸発させると、44g(5
8%)の粘稠な暗かっ色釉が得られた。この物質を高圧
クロマトグラフィー(50150酢酸エチル/ヘキサン
)により精製し、イソプロピルアルコールから再結晶化
してかっ色結晶を得た。m−p、=101−102℃分
析: C16H,6NGIO2についての計算値: C
,66,32= )T、 5.57: N、 4.8
3実測値: C,66,19: H,5,1153:
N、 4.7711のクロロホルム中の150.9
(0,61モル)のナトリウム2〔(1−メチル−6−
ピロリジニル)オキシ〕−6−ビリジンカルポギシレー
トの懸濁液に、塩化水素ガスを泡立てて通人して−pH
6とした。このかきまぜた混合物Vr−350,9(1
,34モル)のトリフェニルホスフィンおよび350g
(2,3モル)の四塩化炭素を加え、生ずるくもった溶
液を1.5時間還流下に加熱した。約100 Illの
エタノールを加え、熱を除去した。この溶液を冷却しな
がら1時間かきまぜ、200dのイソオクタンを加えた
。この溶液を合計800m1の希塩酸で4回抽出した。 酸性抽出液を合わせ水酸化ナトリウムで塩基性とし、ク
ロロホルムで抽出した。クロロホルム層を分離し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を各5QQml
のイソプロパツールとイソプロピルエーテルとの混合物
中に溶かし、エーテル性塩化水素で酸性とした。生ずる
結晶は82# (49%)であった。一部分ヲイソプロ
ピルアルコールから再結晶イヒしに0m、p、149−
153℃ 分析二C1□H14N20□C1□についての計算値:
C,47,67: H,5,09: N、 10
.11実測値: C,47,57: 礼5.18:
N、 10.00−オン 150−の水中の10.4.!9(0,26モル)の水
酸化ナトリウムの溶液に3I7(0,13モル)の4−
クロロ−2−r(1−メチル−6−ピロ1ノジニル)オ
キシ〕ベンズアミドを加え、この混合物を24時間還流
加熱し、た。反応混合物!濃塩酸でpH6に調整し一濾
過し、P液を濃縮した。 残留物71oom/のイノプ
ロピルアルコールとともに沸とうさせ、この混合物を濾
過し友。炉液な濃縮シ、98g(0,83モル)の塩化
チオニルとともに1時間還陣加熱した。過剰の塩化チオ
ニルを減圧蒸発した。残留物を70プのクロロホルム中
に溶かし、溶媒を減圧蒸発させた。残留物す75dのク
ロロホルム中に再溶解し、4[1mA(7))IJエチ
ルアミンを徐々に加えた。この混合物を1時間還流加熱
したり溶媒を減圧蒸発させて、暗かっ色固体を得た。こ
の固体を酢酸エチル中に溶かし、生ずる溶液を200−
の水で2回、250−の20%水酸化す) IJウムで
2回洗浄した。有機層夕硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
濃縮して、21g(59%)の暗かっ色固体l得fこ。 固体をイソプロピルアルコールから再結晶化して、表題
化合物を得た。m−p−85−87℃ 分析:C□2H13NC1□0□についての計算値:
C,52,57: H,4,78: N、 a11
実測値: C,52,57: H,4,77: N
、 5.04二!ヱ 200dの水中の9.69 (0,24モル)の水酸化
ナトリウムの溶液に、37g(0,12モル)σ〕5−
ブロモー2−r(1−メチル−6−ピロリジニル)オキ
シ〕ベンズアミ)′を加え、こノ混合物乞6.7のpH
に濃塩酸溶液で調整した。この溶液減圧濃縮し、残留物
’&253mAのイソプロピルアルコール中で1時間沸
とうさせた。この混合物7濾過し、炉液を濃縮した。残
留物シクロロホルム中に溶かし、この溶液に28.3g
(0,24モル)の塩化チオニルを加えた。この混合物
を0.5時間加熱還流し、水浴で15℃に冷却した。こ
の混合物に26.611(0,26モル)のトリエチル
アミンケ、温度が25℃を超えないような速度で加えた
。 この反応混合物を室温で1時間かきまぜ1次いで連続的
に6N塩酸、15%水性水酸化ナトリウムおよび水で洗
浄した。このクロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥し
、減圧濃縮すると、26g(60%)のかっ色固体が得
られた。この固体の一部分を酢酸エチル−イソプロぎル
エーテルから再結晶化した。m−p、92−94°C分
析: C1゜H,3NBrC102にツい”’()計算
値: C,45,24: H,4,11: N、
4.40実測値: G、45.6に H,4,17:
1丸4.42ニオイ 500TfLlノ氷酢酸中ノl 135 (Q、44モ
+tz)の5−クロロ−2−[(1−メチル−6−ピロ
リジニル)オキシ〕ベンズアミドの溶液に塩化水素を泡
立てて15分間通人させ、その間反応混合物を水浴中で
冷却した。次いでブチルニトライト(142g、1.6
8モル)を一度に加え−この反応混合物を室温で16時
間かきまぜ、さらに6時間速流加熱した。酢酸を減圧蒸
発させ、テトラクロロエタン乞残留物に2回加え、蒸発
させに。 残領物ケクロロホルム中に溶かし、166g(1,38
モル)の塩化チオニルを加え、22時間還流加熱した。 反応混合物を水浴で冷却し、152g(1,5モル)の
トリエチルアミン乞、温度カ25〜60℃に保持される
ような速度で1滴下した。反応混合物’に200dのク
ロロホルムで希釈し一連続的に6N塩酸、水、1o%の
水酸化ナトリウムおよび水で洗浄した。クロロホルムを
減圧蒸発させて40gの黒いタール様残留物を得た(6
6%) この残留物のアリコートヲシリカゲルのカラムで精製し
、溶離剤として酢酸エチル乞使用した。 イソプロピルアルコールから再結晶化すると、ベージュ
色固体が得られた。nn、p、1[1l−IQ3°C分
析:C1゜H13NC1゜0□についての計算値: C
,52,57: H,4,78: N、 5.11
実測値: C,52,63: に4.83: N、
5.05H)−オン 40Mの酢酸中のEL9(0,03モル)の1−〔(1
−メチル−6−ピロリジニル)オギシ〕−2−ナフタレ
ンカルボキシアミドの溶液に、塩化水素ガスを約2分間
泡立てて通人した。この溶液を水浴で冷却し、6.1.
9 (0,06モル)のn−ブチルニトライトヲ、液体
の表面より下に12〜15℃でゆっくり加えた(10分
を要した)。この溶液を25℃で18時間かきまぜ、水
蒸気浴で6時間加熱した。この溶液を回転蒸発器で濃縮
した。 残留物を60m1!の1.1.2.2−テトラクロロエ
チレン中に溶かし、これを回転蒸発器で0.5 mm
/水蒸気温度において除去した。 残留物ヲ75m7’のクロロホルム中に浴かし、7.9
(0,06モル)の塩化チオニルで処理し一12時間還
流させた。溶液を水(試験した酸性)で抽出し−次いで
希水酸化ナトリウムで抽出し一4A酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮した。残留物なイソプロピルエーテル−酢酸メ
チルから2回結晶化させた。生成物の収量は−3,2,
9(37%)であった。 m、p、109−111°C 分析:C16H16NO□C1についての計算値: C
,66,32: H,5,57: N、 4.84
実測値: C,66,15: H,5,56: N
、 4−76(4H)−オン 500dの水中の19.2g(0,48モル)の水酸化
ナトリウムの溶液に、60.9(0,24モル)の5−
メトキシ−2−r(1−メチル−6−ピロリジニル)オ
ギシ〕−ベンズアミトヲ加え−この混合物を24時間還
流加熱した。反応混合物乞冷却し、pHを潰塩酸で6.
8に調整した。この混合物乞イソプロピルアルコール中
で1時間沸とうさせた。混合物tP遇し−ろ液を濃縮し
た。残留物’a?500mJのクロロホルム中に溶かし
、この溶液に114g(0,96モル)の塩化チオニル
を加えた。この混合物を48時間還流加熱し1次いで氷
/アセトン浴で冷却しに0この混合物vC979(0,
96モル)のトリエチルアミン乞一温度が25℃を超え
ないような速度で、滴下した9この反応溶液を順番に水
−3N塩酸溶液−水、15%水性水酸イヒナトリウムお
よび水で洗浄し、最後に硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧蒸発させた後、黒色固体が得られた。この固
体をシリカゲルのカラムで精製し、溶離剤として酢酸エ
チルを用いて、単離すると15.9 (23%)のベー
ジュ色生成物が得られた。m−p、98−100’C分
析二C□3H16Nclo3ニツいテノ計算値: 0.
57.89: H,5,98: N、 5.19実
測値二G、 57.53: H,6,00: N、
5.1618、!M (0,084モル)の五硫化リ
ンおよび18.5gの硫化カリウムの混合物を一緒に粉
砕し乾燥トルエン中のID09(0,417モル)の2
−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−4−メチ
ル−1,4−ペンゾキサゼピン−5(4H)−オンの溶
液に加え、この混合物Y24時間還流する。ろ液を濃縮
し、クロロホルムと希水酸化ナトリウムとの間で分配し
た。クロロホルム層を濃縮し、残留物ンエタノールから
数回結晶化しk・生成物の収量は55.!9(52%)
であった。m−’p 。 105−108°C 分析=01゜H□4NSOC1についての計算値: C
,5<5.35: H,5,52: N 5.48
S、 12.54実測値: C,56,55:
H,5,47: N、 5.49二S、 12.55
H)−チオン 1500石のクロロホルム中の599(0,25モル)
の2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−4−
メチルビリドr3.2−f)(1,4:)オキゼピン−
5(4H”+−オン塩酸塩の溶液に。 4.15.!9(0,19モル)の五硫化リンを加え、
この混合物?:濾過し一戸液を希水酸化ナトリウムで抽
出した。クロロホルム層を濃縮し、残留物を250−の
沸とうイソゾロビルアルコール中に溶解する。冷却する
と一28!;i(44%)の黄色固体が沈殿した。一部
分欠インプロビルアルコールから再結晶化した。m、p
−134−136℃分析:C1□H13N2CIO3に
ついての計算値: C,51,46: H,5,10
: N、 10.81実測値: C,51,35:
)1.5.21 : N、 10.72150m1
のiJ燥トルエン中の16.6.q(o、06モル)の
2− (2−クロロエチル)−6,3−ジヒドロ−4−
メチルナフト[2,3−f)ri、4Dオキサゼピン−
5(4H)−オンの溶液tて、−緒に粉砕しである8、
6gC0,045モル)の五硫化リンと8.6gの硫化
カリウムとの混合物を加えた□この反応混合物をかきま
ぜ、24時間還流加熱した・この混合物を熱時沖過し−
P*ン減圧濃縮した。黄色固体6.5f/(55%)が
得られ、これをエタノールから再結晶化した。m、p、
166−168°C 分析:C16F(16Nc1osニツいテノ計算値:
C,62,B4二 に5.27: N、 4.58実
測値: C,62,29: H,5,48: N、
4.47−チオン 400m7!の乾燥トルエン中の43g(0,16モル
)の8−クロロ−2−(2−クロロエチル)−2・6−
シヒドロー4−メチル−1,4−−yンゾキサゼビンー
5(4H)−オンの溶液に、−緒に粉砕しである23.
!9’(0,12モル)の五硫化リンと23、!9の硫
化カリウムとの混合物を加えに0この反応混合物′?:
24時間かきまぜながら加熱還流した。この混合物を熱
時濾過し、Ptj、ケ減圧濃縮して25.5g(55%
)のオレンジ色釉が得られ−これは室温で放置すると固
化した。この固体をエタノールから再結晶化した。m、
p、 105−106°C分析=C1□H13NC12
0SKついての計算値: C,49,66二 H,4,
52: N、 4.83実測値: C,49,63:
H,4,53: N、 4.75中間体14 一千オン 150成の乾燥トルエン中の11.0 g(0,035
モル)Q)7−プロモー2−(2−クロロエチル)−2
,3−’)ヒドロ−4−メチルーペンゾギサゼヒ0ンー
5(4)()−オンの溶液に、−緒に粉砕しである1ろ
、4.!9([1,07モル)の近値化リンと16.4
〃の硫化カリウムとの混合物を加えた。この反応混合物
を窒素の雰囲気中で5時間還流加熱した。 この混合物を熱時濾過し、炉液ン減圧濃縮した。 残留物ゲクロロホルム中に浴かした。クロロホルム溶液
ン着水性水畝化ナトリウムで2回洗浄し。 硫酸マグネシウムで乾燥し一戴圧濃縮して、・8.59
<72o’o)の黄色固体ケ得た。この固体をエタノー
ルから再結晶化した。m、p−118−120′G分析
: C1□H13NBrC10Sについての計1f値:
C,43,07: H,3,92: N、 4.1
8災測値:C946,08: H,3,88: N
、 4.12中間体15 一チオン 955gの近値化リンと9.5 gの硫化カリウムとの
混合物を一緒に粉砕しJQQmAの乾燥トルエン中の2
0.2.9(0,07モル)の2−(2−クロロエチル
)−2,3−ジヒドロ−4−メチルナフ)[2,1−f
’ll[1,4)オキサゼピン−5(4H)−オンの溶
液に加えた。この混合物をかきまぜ、7時間加熱還流し
た。この熱反応混合物火濾過し生成物ケ冷却したろ液か
ら結晶化させた。クロロホルムから再結晶化後+ 18
9(84%)の黄色結晶が得られた。m、p−167−
170℃分析:C06H16NC10Sについての計算
値: C,62,84: H,5,27: N、
4.58実測値: G、 62.85: H,5,2
0: N、 4.55メチルピリド[4,3−f)r
l、4〕−オキサゼピン−5(4H)−オンJ4酸塩 3−[(1−メチル−6−ピリジニル)オキシ]−4−
ヒII シンヵルボニトリルフマレー)[1二2〕の4
9g(0,11モル)の試料を、クロロホルムと飽和炭
酸カリウム溶液との間に分配した。 水層をクロロホルムで2回抽出した。すべてのクロロホ
ルム抽出液を合わせ、乾燥し、濃縮した。 残留物に125m1のt−ブタノール中に溶かし。 34.9(0,6モル)の水酸化カリウムのベレットに
加えた。この混合物を88時間室温でかきまぜ次イテ1
5 QmA!のトルエンで希釈した。この混合物を濾過
し、ろ液乞濃縮した。残留物をクロロホルム中に溶かし
、その間冷却し、pHを塩化水素ガスで6.0に調整し
た。生ずる混合物を濃縮し。 400 mlの乾燥トルエンを残留物に加えた。トルエ
ンケ回転蒸発器(水蒸気の熱/減圧)で除去して水を除
去した。残留物Y400m/!のクロロホルム中に洛か
し、66gのトリフェニルホスフィン乞70.9の四塩
化炭素を加えた。この溶液を2時間還流し、イ也の30
.9のトリフェニルホスフィンを加えた。さらに1時間
還流させた後、70gの追加の四塩化炭素および63.
9の追加のトリフェニルホスフィンを加え、還流乞4時
間続けた。この溶液を希水酸化ナトリウムで抽出し−次
いで濃縮した。残留物をトルエンと希塙酸との間に分配
した。トルエン層を5回希塩酸で6回抽出した。 酸抽出液を合わせ、水酸化ナトリウムで塩基化しクロロ
ホルムで抽出し友。クロロホルム層ヲ硫酸ナトリウムで
乾燥し、濃縮した。残留物をシ11カゲルの7x25C
mOカラムでクロマトグラフに付し、アセトンの液相乞
用いた。蒸発後、単離され定表題化合物の遊離塩基は−
5,8g120%)であった。イソプロピルアルコール
中に播けた遊離塩基の一部分に、エーテル性塩化水素お
よびイソプロピルエーテルを加えた。生ずる結晶を集め
。 乾燥した。m−p、 188−190℃分析:C1□H
14N202C12についての計算値: G、 47.
67: H,5,09: N、 1o、11実測値
: G、 48.33: H,5,22: N、
9.732−(2−クロロエチル)−2,ろ−ジヒドロ
−4−メーオン塩酸塩 中間体40手j順において、等モル量:のナトリウム4
[(1−メチル−6−ピロリジニル)オキシツー6−ピ
リジンカルボキシレートを2〔(1−メチル−6−ピロ
リジニル)オキシ〕−6−ピリジンカルボン酸の代わり
に使用し、表題化合物を得たつ 中間体160手順において−3−[(1−メチル−3−
ピロリジニル)オキシ〕−2−ヒII ジンカルボニト
リルフマレートY3−4(1−メチA・−6−ピロリジ
ニル)オキシ〕−4−ヒ0リジンカルボニトリルフマレ
ートの代わりに使用すると、表題化合物が得られる。 7−クロロ−2−(2−クロロエチル)−2,ろ−ジH
)−チオン 2007dのトルエン中の20.9(0,07モル)の
7−クロロ−2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒ
ドロ−4−メチル−1,4−ペンゾギサゼピン−5(4
H)−オンの溶液に、−緒に粉砕しである9、55g(
0,05モル)の近値化リンと95gの硫化カリウムと
の混合物を加え1こ。この反応混合物”K濾過し、ろ液
を減圧濃縮して、黄色固体な得た。無水エタノールから
再結晶化すると、12.5.9’(68%)の生成物が
得られた。 m、p−102−104℃ 分析:C□2H13NC120Svcツイての計算値:
G、 49.66: )′1,4.52: N、
4.83実測値: C,49,62: H,4,5
5: N、 4.76H)−オン 中間体10手順において、6.5−ジョウド−2−〔(
1−メチル−3−に’口11ジニル)オキシ〕−ベンズ
アミド乞2−r(1−メチル−6−ピロリジニル)オキ
シ〕ベンズアミド9の代わりに使用すると1表題化合物
が製造されろ。 塩酸塩 中間体4の手順において1等モル量のナトリウム2−[
(1−メチル−6−アゼチジニル)オキシ〕−6−ビリ
ジンカルポキシレートナトリウムアセテートンナトリウ
ム2−[(1−メチル−3−ピロリジニル)オキン〕−
6−ピリジンカルボキシレートの代わりに使用すると、
表題化合物が得られた。 100ゴの乾燥トルエン中の5.9(0,021モル)
の2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒト90−4
−メチルピリド[4,3−fl [1,4’]−オギサ
ゼビンー5(4H)−オンおよび5.1g(0,012
6モル)の2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1
,3,2,4−シチオジホスフエタンの溶液を、2.5
時間還流下にかきまぜる。この溶液を冷却し1重炭酸ナ
トリウムで6回抽出した。トルエン層を硫酸す) IJ
ウムで乾燥し、a縮した。残留物をクロマトグラフィー
(高圧液体クロマトグラフ)に付し、シリカゲルのカラ
ムを用い、酢酸エチルの液相を用いた。生成物ケ含有す
るフラクションを蒸発により濃縮し、エチルアルコール
から残留物を結晶化すると、0..6 y < 11%
)の表題化合物が得られた。 200ゴのクロロホルム中の10.3.!@(0,04
モル)の2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ
−7−メドギシー4−メチルー1,4−ペンゾキサゼヒ
0ンー5(4H”)−オンの溶液に、−緒に粉砕しであ
る5、79 (0,03モル)の近値化リンと5.7g
の硫化力11ウムとの混合物を加えた。この反応混合物
ケかきまぜ、窒素雰囲気のもとに5時間加熱した。この
混合物を熱時濾過し−ろ液を減圧の縮した。残留物はオ
レンジ色の固体でありこれをエタノールから再結晶する
と、7.4E/(65%)の生成物が得られた。m、p
、98−100℃分析:C工、H工。NC102Sにつ
いての計算値: C,54,64: H,5,65:
N、 4.90実測[直: C,54,57:
H,5,67: N、 4.85中間体24 中間体2の手順において1等モル量の次の反応成分”i
2−(1−ベンジル−6−ピロjl シニルオキシ)
安息香酸の代わりに使用した: 2−4’(i−シクロヘキシル−6−ピロl)ジニル)
オキシ〕安息香酸。 2−r (1−エチル−6−−ロ+1ジニル)オキシ〕
安息香酸、 24(1−イソプロピル−6−ピロリジニル)オキシ〕
安息香酸。 2−[(1−(4−クロロベンジル)−6−ピロリジニ
ル〕オキシ〕安息香酸。 2−[[’、 −(4−メチルベンジル)−6−ビロリ
ジニル〕オキシ〕安息香酸。 2−CC1−(3,5−ジメトキシ−;ンジル)−6−
ピロリジニル〕オキシ〕安息香酸。 2− 〔C1−() +7フルオロメチルにンジル)−
6−ビロリジニル〕オキシ〕安息香酸、および2−4(
1−(4−ニトロベンジル)−ろ−ヒ0口1)ジニル〕
オキシ〕安息香酸、そして 次の生成物が得られる: α)2−(2−クロロエチル)−4−シクロヘキシル−
2,6−シヒドロー1.4−ペンゾキサゼ゛ビン−5(
4H)−オン。 h)2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−4
−エチル−1,4−ペンゾギサゼぎン−5(4H)−オ
ン。 C)2−(2−クロロエチルY−2,3−ジヒドロ−4
−イソプロピル−1,4−ペンゾキサゼピン−5(4H
)−オン− (1)2−(2−クロロエチル)−4−[1−クロロベ
ンジル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ペンゾキサゼヒ
0ンー5(4H)−オン− e)2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−4
−(4−メチルベンジル)−1,4−ペンゾキサゼピン
−5(4H)−オン。 f)7−(2−クロロエチル)−,2,3−:)ヒドロ
−4−(3,5−ジメトキシベンジル)−1,4−ペン
ゾキサゼピン−5(4H)−オン。 q)2−C2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−4
−(3−トj+フルオロメチルベンジル)−1,4−ペ
ンゾギサゼ♂ン−5(4)()−オン。 h)2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−4
−(4−ニトロベンジル)−1,4−ペンゾギサゼヒ0
ンー5(4H)−オン。 中間体25 中間体4の手順において1等モル量の次ぎの反応成分を
ナトリウム2−4C1−メチル−6−ピロ11シニル)
オキシ]−3−ピ11ジンカルボギシレートの代わりに
使用する: 24(1−シクロベルシル−6−ピロ11ジニル)オギ
シ〕−6−111ジンカルボギシレートー2−[(1−
エチル−6−ピロリジニル)オキシ〕−6−ピリジンカ
ルボキシレート。 2−〔1−インプロピル−6−ピロリジニル)オキシ]
−6−ピリジンカルボキシレート。 2−[1−(4−クロロベンジル)−6−ピロリジニル
1オキシ〕−ろ−ビリジンカルホキさレート。 2−[[1−(4−メチルベンジル)−6−ピロリジニ
ル1オキシ]−6−ピリジンカルボキシレート。 2−[4l−(4−メトキシベンジル)−3−ピロリジ
ニル]オキシ1−3−ピリジンカルボキシレート−2−
rrl−(3−)リフルオロメチルベンジル)−6−C
ロリジニル〕オキシ)−3−ピリジンカルボキシレート
、および 2−[1−(4−ニトロベンジル)−6−−ロ11ジニ
ル]オキシ〕−6−ピIIジンカルポキシレートーそし
て、次の生成物が得られる。 a)2−(2−クロロエチル)−4−シクロヘキシル−
2,6−ジヒドロ−ピリド オキサゼピン−5 (4H)−オン塩酸塩−h)2−(
2−クロロエチル)−2.3−ジヒトゞロー4ーエチル
ヒ0リド’[ 3.2− fl [ 1.4 ’]オキ
サゼピンー5(4H)−オン塩酸塩− C)2−C2−クロロエチル)−2.3−ジヒドロ−4
−イソプロピルピリド11.2−f’l[1,41オキ
サゼピン−5(4H)−オン塩酸塩。 d.)2−(2−クロロエチル)−4−(4−クロロベ
ンジル)−2.3−ジヒドロピII トT 3.2 −
fl[1,41オギサゼピン−5 (4H)−オン塩
酸塩。 e)2−(2−クロロエチル)−2.3−ジヒドロ−4
−(4−メチルベンジル)−ヒ0リドゞr3.2−f〕
[1,4)−オキサゼピン−5(4H)−オン塩酸塩。 j)2−(2−クロロエチル)−2.3−ジヒドロ−4
−(4−メチルベンジル)ピ11ト’11.2−f〕r
1.41−オキサゼピン−5(4H)−オン塩、q)2
−(2−クロロエチル)−2.3−:′ヒトゞロー4−
(3−トリフルオロメチルベンジル)ピリド[3.2−
f〕r1,4〕−5(4H)−オン塩酸塩および h)2−(2−クロロエチル)−2.3−ジヒドロ−4
−(4−ニトロベンジル)−101月−″’)[3.2
−f〕[1,4]−オキサゼピン−5(4H)−オン塩
酸塩。 8 0、75.9 ( 0.34モル)の2−[(1−
メチル−3−ピロリジニル)チオ’] − 5 − ヒ
+! :)ンヵルボン酸−500dのクロロホルム、2
00.9の四塩化炭素および178E(0.65モル)
のトリフェニルオスフィンの混合物v2.5時間還流加
熱した。得られる溶液を1回500mlおよび6回12
5dの1N塩酸で抽出した。酸性抽出液ン合わせ、イソ
プロ上0ルエーテルで抽出した。水層を水酸化ナトリウ
ムで塩基化し,クロロホルムで6回抽出した。合わせた
クロロホルムを硫酸す) +1ウムで乾燥し、濃縮した
。残留物の一部分を高圧液体クロマトグラフィーに付し
、シリカのカルムと酢酸エチルを用いた。得られた化合
物を・インゾロピルエーテル−イソプロビルアルコール
かう結晶化した。m.p− 97− I DO℃分析:
C1□H□3N20SC1についての計算値: C,
51.46: H, 5.10: N, 10.9
1実測値: C, 51.63: H, 5、12:
N, 10.854、3.!9 ( 0.0 1
7モル)の2−(2−クロロエチル)−2.3−ジヒド
ロ−4−メチルピリド[6,2−f’][1,4)チア
ゼピン−5(4H)−オン。 1QOmj!のトルエンおよびA.B 、9 ( 0.
012モル)の2.4−ビス(4−メトギシフェニル)
−1,ろ、2,4−グチアジホスフェタン−2,4−ジ
サルフアイドの混合物を6時間還流させ,次いで粘水醪
化ナトリウムで2回抽出した。有機層を濠縮し,残留物
を高圧液体クロマトグラフィーに付し,シ11カゲルお
よび50%の酢酸エチル−50%のヘキサンを用いる。 表題化合物の牧羊は−22であつπ。 m,p− 1 60 − 1 62℃ 分析二C1□Ht 31N2b2G1についての計算値
: C, 48,43: H, 4.80: N,
10.27実測値: C, 48.46: H,
4.81 : N, 10.51(4H)−オン 153m/のジメチルホルムアミドゞ甲の78g(0.
5モル)の4−クロロニコチン酸およヒ52μ(0.5
2モル)の1−メチル2口11シノールの溶液を−55
−70°C(55℃に予熱)の温度を維持するような速
度で.800mlのジメチルホルムアミド中の60%の
水素化ナト2ノウム/鉱油の44g(1,1モル)の懸
濁液に加えた。得られる混合物を60℃に4時間加熱し
一熱時fj5週した。 ろ液を回転蒸発器(5朋/水蒸気浴)で濃縮した。 残留物’&600mの水中に溶かし、インプロぎルエー
テルで抽出した。水層のpHを塩酸で6に調整し、この
溶液を回転蒸発器で濃縮した。残留物を800−のクロ
ロホルム中に懸濁し、188g(1,1モル)のトリフ
ェニルホスフィンyt 加ニー次いで250TLlの四
塩化炭素を加えた。この混合物をおだやかに60℃番で
加熱し、その時反応は発熱性となり、水浴ケ用いて60
〜65°Cの温度ケ約20分間維持する。氷浴乞除去し
一混合物を6.5時間加熱還流させ、冷却した。この溶
液乞<SOOmA!の水で、次いで各回2007dの1
N塩酸で抽出した。酸性層を水酸化ナトリウムで塩基性
トシ、クロロホルムで6回抽出した。クロロホルムを濃
縮し、残留物を高圧液体クロマトグラフィーに付し、シ
リカゲルを用い一酢酸エチルで溶離した。生成物の収量
は30g(25%)であった。 質量スペクトルおよびNMFIは1表題化合物の構造と
一致する。 2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−4−メ
チルピリド[3,4−f][1,41オギサゼピン−5
(4H)−オy−15!?(0,06モル)! 2 D
D mlノ乾燥)ルエyオヨヒ159 (0,037
モル)の[2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1
,ろ、2,4−ジチアホスフェタン−2,4−ジサルフ
ァイドを加えた。この混合物725時間還流させ、トル
エン溶液Zデカントした。残留物ケ希水酸化ナトリウム
とクロロホルムとの間に分配した。 クロロホルムを乾燥し、濃縮した。残留物を高圧液体ク
ロマトグラフ (waters 5D[l ) K付し
、シリカのカラムを用い、酢酸エチルで溶離した。分子
量257の物質を含有するフラクション乞濃縮した。イ
ソプロピルアルコール中の残留物を塩酸で処理し、生ず
る結晶を集めり。塩酸塩の収量は0.1g(0,6%)
であった。m、p−168−171°c。 分析=C□1H14N20SC12についての計算値:
c、 4!5.o6: H,4,81: N、
9.55実測値: C,7!15.15: H,4,
98: N、、9.26ンニトリル 2−(2−クロロエチル)−2,3−:)ヒドロ−4−
メチルビリドr3.2−f〕[1,4〕オギサゼピン−
5(4H)−オン塩酸塩+ 100.9 (0,415
モル)を、希求性水酸化ナトリウム(200ml)とク
ロロホルム(200m/りとの間に分配した。 有機層を保存し、水層なりロロホルム(3x50rn/
V)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトljウムで
乾燥し、回転蒸発器(70℃、水アスピレータ−)によ
り濃縮した。残留物、出発塩酸塩の遊離塩基−89,1
0,37モル)を150罰のトルエン中に溶かし−この
溶液に臭化テトラブチルアンモニウム、910.027
モル)ヲ加エタ。次いで飽和水性シアン化力jlウム(
20yd)を加えこの混合物を0.75時間還流下にか
きまぜた。反応器の内容物を酢酸エチル(3x50m)
で抽出した。(注:その代わりにクロロホルムを使用す
べきである)。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し回転蒸
発器(70°C1水アスピレータ−)によりもとの体積
の173にPkHした。冷却すると、結晶化が保証され
た。結晶を濾過し、酢酸エチルとイソプロピルエーテル
で数回洗浄する。60g(65%)の灰色結晶が集めら
れる。m−p−104−105℃。試料を酢酸エチルか
ら再結晶化した。 m−p。104−105℃ 分析: C,H13N30□についての計算値: c、
62.33: H,5,67: N、 18.1
7実測値: C,62,06: )1.5.65:
N、 17.9750°Cに加熱したジメチルスルホ
キシ)″(500,i′+7り中の水素化ナトリウム鉱
油(81,45uの60%分散液、2.037Sモル)
のかきまぜた懸濁液を、55°〜60°Cに維持する速
度(時々の冷却ヲ必要とする)で、ジメチルスルホキシ
ド(5[1[]1mり中の2−クロロニコチン酸(14
2jL 01905モル)およびトI−エチルー2−ピ
ロリジノール(99g−0,86モル)の溶液を滴下し
た。添加の完了後−この混合物を50〜60℃で1.5
時間かきまぜ、冷却した。沈、毀した固体を濾過し、酢
酸エチルで洗浄し、乾燥した。 乾燥したナトリウム塩(172,53’7−0.62モ
ル)をクロロホルム(11)中に懸濁させた。 塩化水素ガスをこの懸濁液中に泡立てて四人してpH5
,76ト1.り。ト11フェニルホスフィン(665,
5g−1,395モル)およびCCZ 4(365,5
1を加え、この混合物を速流下にかきまぜた。45分後
−工Rは95%の反応を示した。追加のト11フェニル
ホスフィン(100,9、Oろ8モル)オ、1よびGC
d4(1Do9’)を加え−この溶液をさらに45分間
還流下にかきまぜた。 iRは〉99%の反応を示した。冷却後−この溶液を希
塩酸(1,51の合計)で数回抽出した。次いで水層を
濃水酸化ナト1)ラム溶液で塩基性としクロロホルム(
3X250ml)中に抽出した。有機層を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、回転蒸発器(70°C1水アスピレータ−
)により濃縮した。 残領油をイソプロピルアルコール(500m/)中に溶
かし、塩化水素ガスで酸性にした。冷却すると、油が認
められ、体積はもとの体積の173に減少した。冷却す
ると一70g(0,241モル−28%)の淡かっ色結
晶が集められた。 □−p、153−155℃ 分析二C1□H□6N202G1□についての計算値:
C,49,50: H,5,53: N:9.6
2実測値: C,4964二 H,5,62: N、
9.322−(2−クロロエチル)−4−エチル−2
,3−ジヒト90ピリドr3.2−f1[1,4]オキ
サゼピン−5(4)1)−オン塩酸塩、はぼ50.9、
を若水性水酸化ナトリウム(50d)とクロロホルム(
5M)との間に分配した。有機層を保存し水層な追加の
塩化メチレン(2X50m/lりで抽出した。有機層を
合わせ、硫酸ナトリウムを乾燥し濾過し、回転蒸発器(
70℃−水アスピレータ−)により濃縮して39I0.
153モル)の遊離塩基を得た。このようにして得られ
た遊離塩基をクロロホルム(1,21)中に溶かし、近
値化リン(66,9g、0.153モル)をかきまぜな
がら加えた。生ずる混合物を16時間加熱還流させた。 冷却後1反応混合物を濾過し、若水性水酸化ナトリウム
(5x 30 [11rn、l )で希釈し一価酸ナト
リウムで乾燥し、回転蒸発器(70℃、水アメ上0レー
タ−)により濃縮して粘稠油を得た。油をイソプロパツ
ール(約2001rLl)中に取り、塩化ナト11ウム
ガスで酸性とした。冷却すると一20g(46%)の結
晶が集められた。m、わ−133−165℃ 分析:C1゜H□6N20SC1□についての計算値:
C,46,91: )1.5.25: N、 9
.12実測値: C,47,33: H,5,38:
N、 9.102−(2−クロロエチル)−2,3
−ジヒト90−4−メチルビリド[3,2−fl [1
,4)−オキサゼピン−5(4H)−オン塩酸塩(10
g−136モル)の試料を、ジメチルホルムアミ)l’
(150d)中に溶かし、加熱還流させた。1塩化スル
フリル(20,9−0,148モル)を次いで40〜5
0分間にわたり滴下した。この反応混合物を60分間還
流下にかきまぜ、次いで502C12を加えた。 冷却後−フラスコの内容物を水(159m/)とベンゼ
ン(15QmA)との間に分配した。ベンゼン層を保存
し、水層な追加量のはンゼン(2X50.2)で抽出し
た。ベンゼン抽出液を合わせ、希水外水酸化ナト1jウ
ム(2X50711A)で洗浄し、次いで希塩酸(2X
50 TTLl )で洗浄した。ベンゼン層を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、回転蒸発器(約70’C−水アスピ
レータ−)により濃縮して2.61gの粗製!th質を
得た。粗製物質をイソプロピルエーテルから再結晶化し
て+ 1.25.9 (12,6%)の灰色結晶を得た
。m、p−78−79℃分析二C□□H□2N202C
1□につ5、て。 計算値: C,48,02: H,4,40: N
、 10.18実測値: C,48,07: H,4
,53: N、 10.107−クロロ−2−(2−
クロロエチル’)−2,3−ジヒドa−4−7+チルピ
リ)’[3,2−fl〔1゜4〕オキサゼピン−5(4
H)−オン、6.09(0,022モル)を2DOTL
lのトルエン中に懸濁1〜だ。この懸濁液に、2.4−
ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,
4−シボスフエタン−2,4−ジサルフアイドを加えた
。この混合物を激しくかきまぜながら2時間加熱還流し
た。反応は完結しないので、追加量(6,01の2.4
−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−シーF−ア
ー2.4−ジホスフエタンー2.4−ジサルファイドを
加え、この混合物を2時間還流下にかきまぜ一室温に5
6時間静置した。トルエン層をデカントし53m7の希
求性水酸化ナト11ウムおよび5Qm/の希塩酸で洗浄
した。トリエンを回転蒸発(約80℃、水アスピレーク
ー)により除去した・粗製油をイソプロ上0ルアルコー
ルにより再結晶化して。 3、!M(54%)の淡黄色結晶を得た。m−’p−1
25−127°C 分析二C11H□2N20SC1゜につぃての計算値:
C,45,67: H,4,15: N、 9.
62実測値: C,、i5.40: H,4,20:
N、 9.71製造2ろにおいて得られたナトリウ
ム2−〔(1−シクロへキシル−6−アゼチジニル)オ
キシ〕−6−ピリジンカルボキシレートの15.9’
(0,05モル)の試料を、IQ[]dのクロロホルム
中に懸濁させ、塩化水素をpH5,8が一定になるまで
。 通人した。このかきまぜた混合物に、18gの塩化チオ
ニルを加えた。生ずる溶液を室温で6時間かきまぜた。 IRスペクトルは、酸クロライドの特性ピークを177
0CIrL に示した。4Qmj!のトリエチルアミ
ンを滴下し、その間水浴で約25℃に冷却した。クロロ
ホルム溶液をさらに0.5時間かきまぜ、水で抽出し一
*酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を7×20
CnLのシl)力のカラムのクロマトグラフに付し、エ
タノールを溶離剤として使用した。所望物質がますカラ
ムから得られた。エタノール溶液を濃縮し、残留物を酢
酸エチル−イソプロピルエーテルから1回結晶化しイソ
プロピルアルコールから1回結晶化した。表題化合物の
収量は1g(7%)であった。m、p−120−122
℃ 分析二C15H19N202C1についでの計算値:
C’、 61.12: H,6,50: N、 9
.50実測値: G、 61.11 : H,6,6
2: N、 9.32表題化合物を、実施例67の最
初の部分において粗製の形で製造した。 2507+1fflのエタノール中の910.2モル)
のジメチルアミンの溶液を、雷ボンベ中の24g(0,
1モル)の2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒド
ロ−4−メチル−1,4−はンゾギサゼヒ0ンー5(4
H)オンに加えた。この混合物を100°Cに18時間
加熱した。この浴液を真空濃縮し、残留物を酢酸エチル
および希水酸化ナト11ウムとの口11に分配した。酢
酸エチル層を濃縮し、残留物は表題化合物の遊離塩基か
ら実質的になり−これをメチルイソブチルケトン−イン
プロパノール混合物中に溶かした。この溶液な塩什水素
ガスで酸性化して表題化合物を得た。m−p−188−
197℃H)−オン 実施例1において得られた塩醇塩のすべてを。 クロロホルムと着水階化ナト11ウムとの間に分配し、
クロロホルム層を濃縮した、残留物をイソプロピルエー
テルから数回結晶化して−6,!?(21%)の遊離塩
基を得た。yp、56−76℃分析:C14H2oN2
o2についての計算値: C,67,72: H,8
,12二 N、 11.28実測値: C,67,35
: H,3,16: N、 11.09−オンフマ
レート「1:1) 5 Q mlのモルホIIンに、20g(0,084モ
ル)の2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−
4−メチル−1,4−ペンゾキサゼビン−5(4H)−
オンを加えた。この溶液を5時間還流させ5次いで真空
濃縮した。残留物をクロロホルム中に溶解し、溶液を希
水酸化す) +1ウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空濃縮した。残留物は一表題化合物の遊離塩基か
ら実質的に7より、これをイソプロパノ−ルー水中で1
0.5,10.09モル)のフマル酸と反応させた。生
ずる固体をインゾロパノール−水から再結晶化させて2
1.5g(64%)を得た。m、p−199−201℃
分析:C2oH26N20□についての計算値: C,
59,10二 H,6,45: N6.89実測値:
G、 58.95: H,6,52: N、 6
.88200 rrr、eのモに* II 7に−30
9(ITi、095モル)の4−ベンジル−2−(2−
クロロエチル)−2,6−ジヒト40−1,4−ペンゾ
キサゼビン−5(4H)−オンを加えた。この溶液を6
時間還流させ、次いで真空濃縮した。残留物ケ希水酸化
ナトリウムとクロロホルムとの間に分配した。クロロホ
ルム層を硫1菅す) IJウムで乾燥し、真空渭3縮し
た。得られた固体をイソプロピルエーテル−酢酸エチル
層ら3回再結晶化して−15,2,49の固体(46%
)を得た。m、p、97−99℃分析:C2゜H26N
203についての計算値: C,72,10: H,
7,15: N、 7.64実測値: C,72,2
5: H,7,22: I>J、 7.642oo
mzのエタノール中の5.95g(0,19モル)のモ
ノメチルアミンの溶7夜を、X1ミボンベ中の30!?
(0,095モル)の4−ベンゾルー2−(2−クロロ
エチル)−2,3−ジヒトゞロー1.4−ペンゾキサゼ
ピン−5(4H)−オンに加えた。 この混合物を100℃に16時間加熱した。この溶液を
真空濃縮し、残留物をクロロホルムと希水酸化ナトリウ
ムとの間に分配した。クロロホルム層を濃縮し1表題化
合物の遊離塩基から本質的になる残留物をイソプロパツ
ール中にt6かし、ギ酸と反応させてフマレートヲ得た
。この塩を100℃で真空乾燥し、捕捉されたイソプロ
ゼルアルコールを除去した。m−p、178−81°C
分析:C23H26N206についての計算値: C,
64,77: H,6,15: N、 6.57実
測値: C,64,87: H,6,20: N、
6.62350−の無水エタノール中の7.2.9
(0,16モル)のジメチルアミンの溶液に一2DJ、
9(0,08モル)の2−(2−クロロエチル)−2.
6−シヒドロー4−メチル−1,4−ペンゾキサゼピン
−5(4H)チオンを加えた。この溶液を鋼ボンベ中で
18時間100℃に冷却し、次いで濃縮した。残留物を
クロロホルムと希水酸化ナトリウムとの間に分配した。 クロロホルム層を硫酸ナト11ウムで乾燥し、濃縮した
。表題化合物から実質的になる固体を塩素ガスとエタノ
ール中で反応させて一塩酸塩にした。この塩をエタノー
ルおよびジメチルホルムアミド′から再結晶化し1次い
でエタノールから6回再結晶化して7.5.9 (28
%)を得た。m−p−233−236℃分析=C14H
2□N25OC1についての計算値: G、 55.9
0: H,7,04: N、 9.32実測値二G
、 55.72: H,7,26: N、 8.9
4実施例1の手順に従い、4−ベンジル−2−(2−ク
ロロエチル)−2,3−ジヒト90−1.4−ベンゾキ
サゼピン−5(4H)−オンおよびジメチルアミンを反
応させ、表題化合物の遊離塩基を濃縮された残留物中に
得た。エタノール−水から再結晶化後、生成物を得た。 m−p、 75−7.7℃分析:C2oH26N203
についての計算値:G、70.13: H,7,65
: N、 8.21実測値: C,70,02:
H,7,53: N!、 8.2560dのモルホリ
ン中0)20.4 g(0,08−t=# )の2.6
−ジヒト90−4−メチル−2−(2−クロロエチル)
−1,4−ペンゾキサゼピン−5−5(4H)−チオン
の溶液を、5時間還流させ1次いで濃縮した一、残留物
を希水酸化す) IJウムとクロロホルムとの間に分配
した。クロロホルム層ヲ硫酸ナトllウムで乾燥し一濃
縮して、表題化合物の遊離塩基から実質的になる残留物
を得た。塩酸塩をメチルイソブチルケトン−ジメチルホ
ルムアミド溶液中で塩化水素ガスを用いて調製した。こ
の塩をエタノール−ジメチルホルムアミド9から再結晶
化して、14gの固体(51%)を得た。 m、p、253−256℃ 分析:C16H23N2SO2clニツいテノ計算値:
G、 56.04: H,6,76: N、 8
.17実測値: G、 55.76: H,6,63
: N、 7.975.0g(0,017モル)の2
−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−4−メチ
ルナフト[2,3−f〕[1,4’lオキサゼピン−5
(4H)−オン、501rLlの無水エタノールおよび
40%の水溶液として3.78.9(0,034モル)
のジメチルアミンを、鋼ボンベに供給した。揮発性物質
を減圧除去し一残留物をクロロホルムと15%水性水酸
化ナトリウムとの間に分配した。クロロホルム層を水で
2回洗浄しSa酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して
、2.7.9(54%)の粘稠黄色釉が得られ、これは
表題化合物の遊離塩基から実質的になっていた。この油
をイソプロピルアルコール中に溶かし一シュウ酸と反応
させた。シュウ酸塩をエタノ−ルー水から再結晶化した
。 p、p、192−194°G 分析:C2oH24N206についての計算値: C,
61,84: )1.6.23: N、 7.21
実測値: G、 61.41 : )(、6,27:
N、 7.09鋼ポンペン内の909(0,8モル
)の40%水性ジメチルアミンに、25g(0,09モ
ル)の2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−
4−メチルビリドjr3.2−f)[1,4]−オキサ
ゼピン−5(,1H)−オン塩酸塩を加えた。この混合
物を100℃に15時間加熱し、その間おだやかにかき
まぜた。この混合物を、希水酸化す) IJつムと2つ
のクロロホルム抽出を用いて分配した。 クロロホルム層を合わせ、濃縮した。表題化合物の遊離
塩基から実質的になる残留物を200m1のイソプロピ
ルアルコール中に加え、99のシュウ酸を加えた。この
シュウ酸塩を95%のエタノールから再結晶化して、1
8gを得た。次いでシュウ酸塩を、クロロホルムおよび
希水酸化ナトリウムとの間の分配およびクロロホルム層
の蒸発により、遊離塩基に転化した。残留物、すなわち
表題化合物をイソプロピルアルコール中に溶かし、ギ酸
と反応させて−13,9の白色固体(64%)を得たO
m−p−146−148℃。 分析:C19H25N308についての計算値: C,
53,90: H,5,90二 N、9.92実測値
: G、 53.76: )I、 6.02: N
、 9.96鋼ベンベ内(7)32.8.!? (0,
29モル)I)40%水性ジメチルアミンおよび100
−のエタノールの溶液に−15,9(0,058モル)
の2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−4−
メチルビljト’[3,2−f〕[1,4]−オキサゼ
ピン−5(4H)−子オンを加えた。この混合物を10
0℃に18時間おだやかにかきまぜながら加熱した。 この溶液を冷却し、クロロホルムと希水酸化ナトIiウ
ムとの間に分配した。クロロホルム層を硫酸す) IJ
ウムで乾燥し、濃縮した。表題化合物の遊離塩基から実
質的になる残留物をイソプロピルアルコール中に溶かし
−79のギ酸と反応させた。 このギ酸塩をインプロピルアルコールから再結晶化して
、19g(86%)を得た。m−p−105−129℃
。この塩の14gの試料をエタノールから再結晶化して
−10,5,9の黄色固体を得た。 m−p、103−118℃oNMRスペクトルは、この
結晶が172モルのエタノールを含有することを示す。 分析=C36H5□N60□、S2についての計算値:
C,53,45: H,6,48: N、 10
.39実1jtlHU : C,55,07: H,
6,53: N、 10.23中ボンベ内の113m
/ (1,0モル)の40%水性ジメチルアミンおよび
526rrtiのエタノールの溶液に、48.4.!7
(0,189モル)の2−(2−クロロエチル)−2,
3−シヒrロー4−メチルビリド〔6,2−fl[1,
4〕−オキサゼピン−5(4H)−千オンを加えた。こ
の混合物を100℃に14時間加熱した。エタノールを
回転蒸発器で除去し一残留物中に多少の水を残した。残
留物を200−の塩化メチレン中に溶かし一各回1o。 mlの水性、20%の炭酸カリウム溶液で6回洗浄した
8合わせた水層を各回150mA’の塩化メチレンで抽
出した。塩化メチレン溶液を合わせ、木炭で処理した。 木炭を濾過し、炉液を蒸発乾固して油ヲ得た。この油を
215Tnlのイソプロピルアルコール中に溶かし−こ
の溶液を加熱してしφつ(り沸とうするようにした。1
50ゴの沸とうするメタノール中の21.9.9(0,
19モル)のギ酸の溶液を、イソプロピルアルコール溶
液に加えた。結晶の固体が66.4g(80%)の重さ
で得られた。 固体を熱200プルーフのエチルアルコールから再結晶
化した。結晶を濾過し、インプロピルエーテル中で室温
において粉砕し、再び沖堝により分離した。85℃で一
夜真空乾燥後−72,45gの結晶(79%)が得られ
た。m、p、、 13ろ一133℃分析:C工、H23
N305Sについての計算値: G、 53.53:
H,6,08: N、 1i、o2実測値:C95
ろ、23: H,6,11: N、 10.647
51nJ!(7)乾燥トルエン中の2.9g(0,01
3モル)の近値化リンと2.9gの硫化力11ウムとの
微粉砕した混合物の懸濁液を一12g(0,033モル
)の4−ベンジル−2,6−シヒドロー2−〔2−(4
−モルホリノ)エチル’:t−1.4−ペンゾキサゼピ
ン−5(4H)−オンを加えた。この混合物を10時間
還流加熱し−濾過した。このろ液を濃縮し、残留物をイ
ニソプロピルエーテルートルエンから結晶化して−2,
54,9(20%)を得た。 m−p、 2ろ6−238℃ 分析:C2゜H26N20□Sについての計算値: C
,69,08: H,6,85: N、 7.32
実測値: G、 69.60: H,6,96:
N、 7.15前の実施例5に従い一50g(0,21
モル)の2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ
−4−メチル−1,4−ペンゾキサゼビン−5(4H)
−オンおよび13.0 、C! (o、42モル)のモ
ノメチルアミン(4QQmlのエタノール中)を反応さ
せて表題化合物の遊離塩基を生成させ−これをフマル酸
と反応させて、単離し、エチルアルコールから再結晶化
した後−17,123%)の表題化合物を得た。m、p
、154−156℃ 分析:C□7H2□N206についての計算値: C,
58,27: H,6,33: N、 8.00実
測値: G、 58.34: H,6,52: N
、 7.82ノ/ 2.3−ジヒト10−4−メチル−2−42−(メチル
アミン)エチル1−1.4−ペンゾキサゼ2ン−5(4
H)−オンフマレートを、希水酸化ナトリウムとクロロ
ホルムとの間に分配することによって、遊離塩基に転化
してもどした。クロロホルム層を蒸発し、蒸留+ b−
p−182°C/ 0.2 mm、−すると、4゜6g
の生成物が得られた。 分析:C□3H工。N20゜についての計算値: C,
66,64: H,7−74: N、 11.96
実測値: C,66,48: H,7,69: N
、 11.88実施例16 塩酸塩) 200ゴのn−ブタノール中の10.7g(0,078
モル)の炭酸カリウム−13,7g(0,078モル)
の4−ヒドロキシ−4−フェニルピd IJレジンよび
19.EL9’(0,078モル)の2−(2−クロロ
エチル)−2,3−ジヒPロー4−メチルー1.4−ペ
ンゾキサゼピ0ンー5(4H)−千オンの!V濁液な一
夜還流した。この混合物を濾過し、炉液を真空濃縮した
。残留物をエタノール−リグロイン中に溶かし、塩化水
素ガスと反応させて塩酸塩を形成し−これをエタノール
−ジメチルホルムアミドから再結晶化した。34jKC
f&塩をクロロホルムと希水酸化ナトリウム中に分配し
、クロロホルムを蒸発させることにより遊離塩基に転化
してもどした。インプロピルアルコールから2回再結晶
化して−9,279(30%)の生成物の遊離塩基が得
られた。m、p−142−148℃分析二G23N28
トI20□Sについての計算値: C,69,66:
に7.12: N、 7.07実測値: C,69
,78: H,7,18: N、 7.0024.
3g(0,176モル)の炭酸カリウム−11,5g(
0,059モル)の4−フェニル−6,4−テトラ上1
−′ロピリジンおよび15.9(0,059モル)の2
−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒト90−4−メ
チルー1,4−ベンゾキサぜピン−5(4H)−チオン
およびスラリーを形成するために十分な量の懸濁液を7
2時間還流させた。この反応混合物を熱時濾過し、ろ液
を室温に冷却し、再濾過した。最後のろ液を濃縮し一残
留物を酢酸エチル中に溶かした。冷却すると得られた結
晶を酢酸エチルから再結晶化して一7gの生成物を得た
(61%)。m−p−153−155℃分析=C23H
26N20Sについての計算値: C,72,98:
に6.92: N、 7.40実測値: G、 7
3.36: H,7o1 : N、 7.a753
mlの無水エタノールおよび10dのジメチルアミンの
40%水溶液中の9.8.!9(0,04モル)の8−
クロロ−2−(2−クロロエチル)−2,6−ジヒrロ
ー4−メチル−1,4−ペンゾキサゼビ/−5(4H)
−チオンの溶液を、混合し、鋼ボンベ中で100℃に1
6時間加熱した。エタノールを減圧蒸発し、残留物をク
ロロホルム中に溶かし、10%の水酸化ナト1)ラムで
分配した。クロロホルム層を減圧蒸発して、非晶質固体
を得た。 この固体を6N塩酸中に溶かし、この溶液を酢酸エチル
で洗浄した。水層な50%の水酸化ナト11ウムで塩基
化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を減圧蒸発
して1表題化合物の遊離塩基から実質的になる粘稠油が
得られ、これを無水エタノール中に溶かし、エーテル性
塩化水素と反応させた。塩酸塩をエタノールから再結晶
化して30μ(25%)の生成物を得た。m、p、19
6−199℃分析=C□4H2oN2C120Sについ
ての計算値:C,50,15: に6.01: N
、 8.35実測値:C,5O115: H,6,1
8: N、 8.0750dの無水エタノールおよび
IQmの40%のジメチルアミン水溶液中の10,9(
0,037モル)の8−クロロ−2−(2−クロロエチ
ル)−2,6−ジヒrロー4−メチル−1,4−ペンゾ
キサゼピン−5(4H)−オンの溶液を、混会し、鋼ボ
ンベ中で100℃に16時間加熱した。この溶液を減圧
滲縮し、残留物をクロロホルム中に溶かし、15%の水
酸化ナトリウムで分配
【−た(2回の洗浄)。クロロホ
ルム層を乾燥し、硫酸マグネシウムで乾燥し一減圧乾燥
して油を得た。この油は表題化合物の遊離塩基から実質
的になっていた。 この油を無水エタノール中に溶かし、シュウ酸と反応さ
せた。このシュウ酸塩をエタノールから再結晶化して、
4g(38%)を得た。m、p、198−201℃ 分析=C16H2□N2C106についての計算値:
C,51,55: H,5,68: N、 7.51
実測値: C,51,07: H,5,69: N
、 7.4353mの無水エタノール中の3.0.9
(0,01モル)の7−ブロモ−2−(2−クロロエチ
ル)−2,6−シヒドロー4−メチル−1,4−ペンゾ
キサゼぎン−5(4H)−オンの溶液に、2.2m1(
f)40%のジメチルアミン水溶液を加えた。この反応
混合物をステンレス鋼ボンベ中で100℃に16時間加
熱し、減圧濃縮した。残留物をクロロホルムと15%の
水酸化ナトl)ラム溶液との間に分配した。クロロホル
ム層を分離し一6N水性塩酸で抽出した。酸性層を50
%の水性水酸化ナトリウムで塩基化し−クロロホルムで
抽出した。クロロホルムを減圧蒸発させて、2.49(
73%)の粘稠かっ色釉を得た。これは表題化合物の遊
離塩基であった。この油をイソピロピルアルコール中に
溶かし、シュウ酸と反応させた。このシュウ酸塩をイソ
プロピルアルコール/水から再結晶化して一表題塩7得
た。m−p、 192−19 ilL”(’分析:C工
。H2□06BrN2についての計算値:C,46,0
6: H,5,07: N、 6.71実測値:
G、 46.00: H,5,10: N、 6.
68100−のエタノール中の8g(0,028モル)
の2−(2−クロロエチル’)−2,3−:)ヒドロ−
4−メチルナフトr2.1−f〕[1,d’lオキサゼ
ピン−5(4H)−オンおよび6.2.9の40%ジメ
チルアミン(0,055モル)の溶液を、鋼ボンペン中
でioo’cに18時間加熱した。生ずる溶液を塩化メ
チレンと希水酸化ナトリウムとの間に分配した。塩化メ
チレン層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。表題化
合物の遊離塩基から実質的になる残留物夕、イソプロピ
ルアルコール中に溶かし、2.6gのシュウ酸と反応さ
せた。得られたシュウ酸塩を水性インプロパツールから
再結晶化した。m−p、206−209℃ 分析:C2oH24N206についての計算値: C,
61,85: H,6,23: N、 7.21実
測値: C,61,61: H,6,26: N、
7.13実施例22 実施例10の手順において1等モル量の次ぎの反応成分
を2−(2−クロロエチル)−2,g−ジヒドロ−4−
メチルピリド[3,2−f〕[1,l)−オキサゼピン
−5(4H)−オン塩酸塩の代わりに使用する: 2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒト90−4−
メチルビ11トT4.3−fMIJ]−オキサゼピン−
5(aH)−オン塩酸塩。 2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−4−メ
チルピリドF[3,4−r〕〔1,1−オキサゼピン−
5(4H)−オン塩酸塩、および 2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒPロー4−メ
チルビリド’[2,3−flr 1.41−オセサゼピ
ン−5(4H)−オン塩酸塩− 次の生成物が得られる: 2−C2−Cジメチルアミノ)エチル]−2.3−シヒ
トゞロー4−メチルビ11ビ[4,3−flrl、41
−オキサゼピン−5(4H)−オンフマレート。 2−[2−(ジメチルアミノ)エチル〕−2,3−ジヒ
ドロ−4−メチルビ11トT3.4−fl[1,41−
オキサゼピン−5(4H)−オンフマレートーオヨヒ2
−[2−(ジメチルアミノ)エチル’) −2,3−ジ
ヒトゞロー4−メチルビ11トゞr2.3−fl[1,
41−オセサゼピン−5(、,1H)−オンフマレート
。 実施例26 2−[2−(ジメチルアミノ)エチル1−2.3−ジヒ
ドロ−A−メチルビ++Kr4.3−flr 1.4〕
−オキサゼ20mI!、のエチルアルコール中の0.5
g(0,002モル)の2−(2−クロロエチル)−2
,3−ジヒMo−a−メチルビ+l)−”C4,3−f
’l〔1,41−オキサゼピン−5(4)1)−千オン
の溶液に、2−の40%水性ジメチルアミンを加える。 この混会物を鋼ボンベ中で100℃に14時間加熱した
。 生ずる溶液を濾過し、濃縮した。残留物をイソプロピル
アルコール中に溶カル、数滴のエーテル性塩化水累を加
えた。この塩酸塩の結晶をエチルアルコール中に溶解し
かつエチルアルコールをイソプロピルアルコールで置換
する間沸とうさせることにより一再結晶化した。生成物
の収量は、0.6g(47%)であった。m、p−20
0℃以上(分解)。 分析:C26H4□N60□52C13についての計算
値: C,A8.78: )(,6,46: N、
15.13実測値: C,A9.34: に6.47
: N、 13.032−[2−(ジエチルアミノ)
エチル1−2.3−ジ2−(2−クロロエチル)−2,
3−:)ヒドロ−4−メチルビ+1)’[5,2−fl
[1,71’l−オキサゼピン−5(、dH)−千オン
およびジエチルアミンをエタノール中で一緒に加熱する
と1表題化合物が得られる。 半水和物 501nlの無水エタノール中の15g(0,05モル
)の2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒPローA
−メチルナフトr2.3−flrl、4〕−オキサゼピ
ン−5(4)I)−チオンの溶液に一10ゴの45%ジ
メチルアミン水溶液を加えた。この溶液を鋼ボンベ中で
16時間加熱した。エタノールを減圧蒸発させ、残留物
をクロロホルムと15%水性水酸化ナトリウムとの間に
分配した。クロロホルム層を分離し、6N水性塩酸で抽
出した。 酸性層を50%水性水酸化ナト1)ラムで塩基化しクロ
ロホルムで抽出した。クロロホルム溶液を減圧濃縮し、
成留物をインプロピルアルコール中に溶解し、シュウ酸
と反応させた。この塩を・イソプロピルアルコールおよ
び水から再結晶化して、表題化合物を得た。m、p、1
15−118℃分析:C4oH5oN40□1S2につ
いての計算値、C,58,09二 H,6,09:
N、 6.77実測値: c、 ss、a2: H,
5,85: tJ、 6.70実施例1および20手
順を用いて、かつ2−(2−クロロエチル)−7,9−
:)ヨウト4−7i−メチルー2.3−ジヒドロ−1,
4−ペンゾギサゼビン−5(4H’)−オンを2−(ク
ロロエチル)−4−一メチルー2.3−ジヒrロー1,
4−ペンゾキサゼ♂ンー5 (AH)−オンの代わりに
使用すると一表題化合物が得られる。 50ゴの無水エタノール中の9.0 g(0,033モ
ルM)7−クロロ−2−(2−クロロエチル)−2,3
−:)ヒトゞロー4−メチルー1.4−インゾキサゼピ
ン−5(4H)−オンの溶液に−19(0,066モル
)の45%ジメチルアミン水溶液を加えた。この溶液を
ステンレス鋼ボンベ中で100℃に14時聞加熱した。 この反応混合物を減圧濃縮し、残留物をクロロホルムと
15%水性水酸化ナトリウムとの間に分配した。クロロ
ホルム層を分離し、減圧蒸発すると、粘稠なかつ色釉が
得られた。油をイソプロピルアルコール中に溶かし、シ
ュウ酸を加えた。イソプロピルアルコール/水から再結
晶化すると−7,0g(57%)のシュウ酸塩が得られ
た。 m−p、199−200℃ 分析:C16H2□N206C1についての計算値:
C,51,55: 代5.68: N、 7.51
実測値二G、51.52: に5.72: N、
ZAA実施例100手順において−2−クロロメチル−
2,6−ジヒト90−4−メチルピリドゞr3.2−f
][1,4]−オキサゼピン−5(4H)−オンを2−
(2−クロロエチル)−2,3−ジヒトゞロー4−メチ
ルピリ)l’[3,2−f ’] [1,4]−]オキ
サゼピンー54H)−オンの代わりに使用すると1表題
仕合物が製造され、必要に応じて、これを製薬学的に許
容されうる塩として単離する。 −#J、(I−16ンー511H)−チオンメトイオダ
イド2−[2−(ジメチルアミノ)エチル1−2.3−
ジヒPローl−メチルピリド”[3,2−i 1 〔1
゜4〕−オキサイ2ンー5 (AH)−チオンフマレー
ト[1: 11エタノールr2:11−6.EE?(0
,01モル)を、クロロホルムおよび希水酸化ナトリウ
ムの間に分配させた。クロロホルム抽出液を硫酸す)
IJウムで乾燥し、濃縮した。残留物を15ゴのメチル
インブチルケトン中に溶解し。 1.4 g(0,01モル)のヨウ化メチルの15ガの
イソブチルケトン中の溶液に加えた。50%エタノール
−50%メチルイソブチルケトンから再結晶化すると−
2,5IC78%)の生成物が得られた。m−p−22
1−225℃ 分析=C□4H2゜N30S1についての計算値: C
,、ii、28: )ζ5J、!1: N、 10
.31実測値: C,/11.29: に5.5にN
、 10.30ンー5(dH)−チオンオキサレート[
−1:1’]半水和物50TLlの無水エタノール中の
8.0μ(0,027モル)の7−クロロ−2−(2−
クロロエチル)−2,3−ジヒト90−4−メチルー1
,4−ペンゾキサゼビン−5(4H)−千オンの溶液に
、6m/(0,054モル)の4%ジメチルアミン水溶
液を加えた。この溶液を鋼ボンベ中で90℃に14時間
加熱した。エタノールを減圧除去し、残留物を減圧除去
し、残留物をクロロポルムと水性水酸化g(f トIJ
ラムとの間に分配した。クロロホルム層ヲ濃縮して粘
稠黄色釉を得た。この油をイソプロピルアルコール中に
溶かし、シュウ酸と反応させた。 このシュウ酸塩は直ちに沈殿した。この混合物を加熱し
一少量の水をこの塩に加えて溶解した。白色結晶粉末が
得られた。m−D−150−151℃分析:C3□H4
4N4C1□O0、S2についての計算値: C,A8
.50: H,5,57二N、 7.Od実測値:
C,48,74: H,5,34: N、 6.9
5ヒトゞロー4−メチルナフトr2.1−f1r1.4
1−オキサゼピン−5(、!IH)−チオン塩酸塩〔1
:1〕50m1の無水エタノール中の15.0.9(0
,05モル)の2−(2−クロロエチル)−2,3−ジ
ヒMO−4−メチルナフトr2.1−f〕c1.a〕−
オキサゼピン−5(、!1H)−チオンの溶液に。 10.9の40%ジメチルアミン水溶液を加えた。 生スる溶液を鋼ボンベ中で100℃において40時間加
熱し、減圧濃縮した。残留物を15%の水性水酸化ナト
リウムとクロロホルムとの間に分配した。クロロホルム
層を蒸発し、残留物を6N塩酸とクロロホルムとの間に
分配した。水性を50%の水酸化ナトリウムでアルカリ
性とし、クロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出液
を濃縮し残留物をインプロピルアルコール中に溶かした
。 エーテル性塩化水素を加えた。沈殿をインプロピルアル
コール/水から再結晶化させると−3,0g(20%)
の生成物が得られた。 m−p−238−240°C 分析二C08H23N2C10Sについての計算値:
C,61,61: H,6,61: N、 7.9
8実測値: C,61,80: H,6,61:
N、 7.91実施例62 実施例11の手順において、等モル量の次ぎの反応成分
を2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−4−
メチルピリドr3.2−f)rl、41−オキサゼピン
ー5(4H)−チオンの代わりに使用した: 2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒト90−4−
メチルビIIト9〔6,ルーf〕[1,dl−オキサゼ
ピン−5(4H)−千オン、および 2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−4−メ
チルヒリ)’[2,3−fl [1,41−オキサゼピ
ン−5(AH)−千オン。 次ぎの生成物が得られた: α)2−[2−(ジメチルアミノ)エチル〕−2,3−
:)ヒドロ−4−メチルビ11)’IT3.a−f )
[l、11−オキサゼピン−5(’A[)−チオンフ
マレート、および h’)2−C2−Cジメチルアミノ)エチル〕−2,3
−シトロ−4−メチルビ1)トゞ〔2゜6−f]〔1,
71)−オキサゼピンー5(dH)−チオンフマレート
。 50−の無水エタノール中の6.0gの0.0011モ
ル)の2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒトゝロ
ー7−メドキシールーメチルー1.4−ペンゾキサゼビ
ン−5(、dH)−オンの溶液に−3,0,9’の40
%のジメチルアミン水@fiを加えた。この反応混合物
をステンレス鋼ボンベ中で100℃において16時間加
熱し、冷却し、減圧蒸発させた。 残留物をクロロホルムと15%水酸化ナトリウム溶液と
の間で分配した。クロロホルム層を濃縮し残留物、すな
わち遊離塩基、をイソプロピルアルコール中に溶かし、
シュウ酸と反応させた。生ずるシュウ酸塩をイソプロピ
ルアルコール/H20から再結晶化して、1.17(A
5%)の表題塩を見た。m、p、176−178℃ 分析二C34H5oN40□5についての計算値: C
,54,1[]: f(、6,67: N、 7.
A)実測値: C,54,29: H,6,59:
l’J、 7.535Qy、/?の無水エタノール中
の13.9(0,04モル)の7−ブロモ−2−(2−
クロロエチル)−2,6−シヒドロー4−メチル−1,
4−ペンゾギサゼビン−5(、dH)−チオンの溶液に
、81nIVのl15%のジメチルアミン水浴Mtzt
加えた。この溶液を鋼ボンベ中で16時間100℃に加
熱した。 エタノールを減圧蒸発させ、残留物を酢酸エチルと61
1水性塩酸との間に分配した。水性抽出液を50%水性
水酸化ナトリウムで塩基化し、クロロホルムで抽出した
。クロロホルムを減圧濃縮した。 残留物の表題化合物の遊離塩基をイソプロピルアルコー
ル中に溶かし、シュウ酸と反応させた。シュウ酸塩を9
5%エタノールから再結晶化すると表題塩がr寸られ1
こ。m、p、155−157℃分析:C3□H46N4
Br2012S2にツいての計算値: C,a2.ss
: N、 5.1a二N、 6.12実測値: C,
a2.93: H,4,79: N、 6.19実
施例35a−h 実施例27の手順において5等モル量の次ぎの反応成分
を7−クロロ−2−(2−クロロエチル)−2,6−シ
ヒドロー4−メチル−1,4−ベンゾキサゼピy−5(
4H)−オンの代わりに使用する:2−(2−クロロエ
チル)−4−シクロヘキシル−2,6′−ジヒトゞ−1
,4−ペンゾキサゼピン−5(AH)−オン。 2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−4−エ
チル−1,4−ペンゾキサゼ2ン−5(4H)−オン。 2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−4−イ
ソプロピル−1,7i−ペンゾキサゼピン−5(AH)
−オン。 2−(2−クロロエチル) −、d−(A−クロロベン
ジル)−2,6−ジヒVロー1.A−ペンゾキサゼピン
−5(AH)−オン、 2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−A−(
A−メチルベンジル)−1,A−ペンゾホサゼヒ0ン−
5(7!LH)−オン。 2−(6−クロロエチル)−2,3−:)ヒドロ−/1
−(3,5−ジメトキシベンジル)−1,、i−ペンゾ
キサゼヒ0ンー5(!IH)−オン。 2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−d−(
3−トリフルオロメチルベンズル)−1,、i−ペンゾ
キサゼビン−5(、dH)−オン、および 2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒFローA−(
A−ニトロベンジル)−1,,4−ゾンゾキサゼピン−
5(4H)−オン。 次ぎの生成物が得られる: α)4−シクロヘキシル−2−c2−cジメチルアミノ
)エチル1−2.3−ジヒPロー1.A−ペンゾキサゼ
ビン−5(4H)−オンオキシレート。 h’)2−[2−(ジメチルアミノ)エチル)−2,3
−:)ヒドロ−4−エチル−1,4−ペンゾギサゼビン
−5(,1H)−オンオキサレート。 C)2−〔2−(:)メチルアミノ)エチル1−2.3
−ジヒドロ−4−イソプ7ビルー1.4−ペンゾギサゼ
2ンー5(1!IH)−オンオキザレート。 d、)a−[a−クロロベンジル)−242−(ジメチ
ルアミノ)エチル] −2,3−ジヒトゞロー1.4−
ペンゾキサゼピン−5(4H)−オンオキサレート−g
)2−[2−(ジメチルアミノ)エチル〕−2,3−ジ
ヒトゞロー4−(7!i−メチルベンジル)−1,、i
−ペンゾキサゼビン−5(乙H)−オンオキサレート。 f)2−r2−(ジメチルアミノ)エチル:]−]2.
3−ジヒトゞロー4−3.5−ジメトキシベンジル)−
1、A−ペンゾギサゼビン−5(IXH’)−オンオキ
サレート、および 、q)2−〔2−(ジメチルアミノ)エチル’] −2
,3−ジヒドロ−4−(4−ニトロベンジル)−1,7
i−ペンゾキサゼピン−5(4H)−オンオキサレート
。 実施例10の手順において、等モル量の次ぎの反応成分
を2−(2−クロロエチル)−2,5−:)ヒドロ−4
−メチルビリドr3.2−i1r1.41−オキサゼピ
ン−5(AH)−オン塩酸塩の代わりに使用する: 2−(2−クロロエチル)−4−シクロヘキシル−2,
3−ジヒドロピリドr3.2−f〕[1,41−オキサ
ゼピン−5(4H)−オン塩酸塩。 2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−4−エ
チルピリドr3.2−f)[1,41−オキサゼピン−
5(4H)−オン塩酸塩。 2−(2−クロロエチル)−2,S−:)ヒドロ−4−
イソプロピルビIj l−9〔6,2−fHl、4〕−
オキサゼピン−5(4H)−オン塩酸塩− 2−(2−クロロエチル)−4−(4−クロロベンゾイ
ル’)−2,5−ジヒドロピ11F〔6,2−f〕[1
,41−オキサゼピンー5(4H)−オン塩fm、2−
(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−4−(4−
メチルベンジル)−ピリド[3,2−fMl、4)−オ
キサゼピン−5(4H)−オン塩酸塩。 2−(2−クロロエチル)−2,6−シヒドロー4−(
4メトギシベンジル)−ピI+ )、4[3,2−fl
[1,4]−オキサゼ2ン−5(4H)−オン場敏塩2
−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒVロー4−(ろ
−トリフルオロメチルベンジル)ピoh’rろ、2−
f ][1,4]−]オキサゼピンー5(4H)−オン
j#酸塩および 2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒrロー4−(
4−ニトロベンジル)−ピリ1−T5.2− fl [
1,41−オキサゼピン−5(4H’)−オン塩酸塩−
次ぎの生成物が得られる: cL)4−シクロへキシル−2−[2−(ジメチルアミ
ノ)エチル〕−2,3−ジヒトゞローピリドr 3.2
− f 1r1.4’:l−オキサゼピン−5(4H)
−オンフマレート。 b)2−〔2−Cジメチルアミノ)エチル’) −2,
3−ジヒドロ−4−エチルピリド[3,2−fl[1,
4]−オキサゼピン−5(4H’)−オンフマレート。 C)2I7C2−(ジメチルアミノ)エチル]−2.3
−ジヒト30−4−イソプロピルピu +−T3.2−
fl[1゜4〕−オキサゼピン−5(4H)−オンフ
マレート。 C1,)4−(4−クロロベンジル)−2−C2−C:
)メチルアミノ)エチル]−2.3−ジヒト10−ビリ
トゞ〔3,2−f〕C1,4)−オキサゼピン−5(4
H)−オンフマレート。 $’)2−C2−(ジメチルアミノ)エチル) −2,
5−ジヒト10−4−(4−メチルベンジル)−ピリド
9[3,2−fHl、41−オキサゼピン−5(4H)
−オンフマレート。 f)2−C2−Cジメチルアミノ)エチル〕−2,3−
ジヒ)o−4−(4−メチルベンジル)−ヒ。 ド[3,2−f〕[1,4)−オキサゼピン−5(4H
)−オンフマレート g)2−[2−(ジメチルアミノ)エチル) −2,3
−ジヒドロ−4−(3−トリフルオロメチルベンジル)
−ピリr[3,2−f〕C1,4’3−オギサゼピンー
5(4)I”)−オンフマレート、およびh)2−[2
−(ジメチルアミノ)エチル1−2.3−ジヒト90−
4−(4−ニトロベンジル)−ビg y[’1.2−f
]r1.41−オキサゼピン−5(4H)−オンフマレ
ート。 実施例3の手順において、等モル量の次の反応成分をモ
ルホリンの代わりに使用する:ピロリジン。 ピペリジン。 ピペラジン、および 4−メチルーヒ0はラジン、 次ぎの生成物が得られる: α)2.3−ジヒドロ−4−メチル−2−[2−(1−
ピロ11ジノ)エチル〕−1,4−ペンゾキサゼビン−
5(4H)−オンフマレート。 h)2.3−ジl’c−4−:I−y−ルー2−〔2−
(1−Ii。 2リジノ)エチル〕−1,4−ペンゾキサゼピン−5(
4H)−オンフマレート。 C)2.3−ジヒドロ−4−メ≦ルー2− [2−(1
−七〇ベラジノ)エチル)−1,4−ペンゾギサゼビン
−4(4H)−オンフマレート、およびd”) 2.3
−ジヒVロー4−メチル−2−〔2−(4−メチルビR
ラジンー1−イル)工壬ル’:l −1,4−ペンソキ
サゼビン−5(4H)−オンフマレート2−C2−(ジ
メチルアミノ)エチル1−2.3−ジ20m1のジメチ
ルアミン中の1.5 g(0,0058モル)の2−(
2−クロロエチル)−2,3,−ジヒドロ−4−メチル
ピリドC3,4−f〕C1,4’]−チアゼピンー5(
4H’)−オンの溶液Z、25°Cで密閉容器内で72
時間かきまぜた。過剰のジメチルアミンを蒸発させ、残
留物をクロロホルムと希水酸化ナトIjウムとの間に分
配した。クロロホルム層ケ濃縮し、残留物の表題化合物
の遊離塩基tイソプロピルアルコール中に溶解し、塩化
水素と反応させた。生ずる塩酸塩は、1.5.9(77
%)であった。m、p、 >25 o℃ 分析:C13H21N30SO1□についての計算値:
C,46,16: H,6,27: N、 12
,42実測値: G、 45.68: H,6,18
: N、 12.65ゼピンー5(4H)−チオンオ
キサレ−1・40rnj!のジメチルアミン中の1.5
u (0,005モル)の2−(2−クロロエチル)
−2,3−ジヒトゞロー4−メチルピリドr3.2−f
l[1,41−チアゼピン−5(4H)−千オンを、2
5℃Gでおいて密閉容器内で96時間かきまぜた。ジメ
チルアミンを蒸発させ、残留物を塩化メチレンと希求酸
1ヒナト】]ウムとの間に分配した。クロロホルム層を
濃縮し、残留物の表題化合物の遊離塩基を0.4μのシ
ュウ酸と30m1の90−100イソプロピルアルコー
ル水の溶液中で反応させた。生ずる結晶を同じ溶媒から
再結晶化させて、1gの生成物を得た3、Ill、1)
、191−193℃分析:C□5H2□N5S204に
ついての計算値: C,48,50: H,5,70
: N、 11.33実測値: C,48,49:
H,5,84: N、 10.9925m1のジメ
チルアミン中の59(0,02モル)の2−(2−クロ
ロエチル)−2,3−ジヒトゞロー4−メチルビリドr
3.4−ilrl、41オキサゼピン−5(4H’)−
オンの溶液を、密閉容器内に入れ、72時間かきまぜた
。この容器を開き、過剰のジメチルアミンを蒸発させた
。残留物をクロロホルム中ニ溶がし、溶媒)k!空中で
ストリッピングして過剰のジメチルアミンを除去した。 残留物を希水酸化ナトリウムと酢酸エチルとの間に分配
した。酢酸エチル溶液を濃縮し、残留物ヲ6I(0,0
33モル)のシュウ酸で50TLlのインプロパツール
と塩を溶解するために十分な水との中で沸とうしながら
処理した。生ずる結晶は同じ溶媒から結晶化させた。生
成物の収量は−5,3g(60%)であった。m、])
−179−181℃分析” C34H48”’602に
ついての計算値: C,46,48: H,5,52
: N、 958実測値: C,46,58: H
,5,70: N、 9.61ヒト90−4−メチル
ピリドT 3.4− f]r 1.4 〕オキサC9(
0,009モル)の試料の2−〔2−(ジメチルアミノ
)エチル〕−2.s−シヒトゞロー4−メチルピリド〔
ろ、4−f’lr1.4”]]オギサゼピンー5(4H
)−オンオギサレート(1:2)半水和物を、希水酸化
ナトリウムとクロロホルムとの間に分配した。水層を6
回抽出し−合わせたクロロホルムの抽出液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濃縮した。残留物ビシ00ゴの乾燥トル
エン中に溶解し−再び真空濃縮して乾燥した。残留物を
乾燥ピリジン(10m)中に溶かし−2,8g(0,0
1モル)の近値化リンで処理した。混合物を20時間還
流下にかきまぜた。冷却した混合物を希水酸化ナトリウ
ムとクロロホルムとのtl、Illに分配した。 水層な6回クロロホルムで抽出した。合わせたクロロホ
ルムの抽出液ン硫酸す) IJウムで乾燥し一濃縮した
。残留物の1gをイソプロピルアルコール710%水中
において0.69のシュウ酸で処理した。生ずる結晶f
濾過により集めた。シュウ酸塩の収量は、0.ろ7Sで
あった。m−p−111−114℃ 分析:C□7H23N3So9ニツイテノ計算値: C
,45,84: H,5,20: N、 9.43
実測値: C,45,46: H,5,68:N、9
.282、ろ−ジヒドロー4−メチル−5(’ 4 H
)−オキシピリド[3,2−f〕[1,4’]オギサゼ
ピンー2−プロパンニトリル、5g(0,22モル)、
を15Qmlのエタノール中で約1.5μの湿潤ラネー
ニッケルで処理した。この混合物ヲハール(Parr)
装置により60℃および40psiにおいて水素化した
。この混合物を冷却し、濾過し、ろ液を濃縮した。残留
物を、2mzの水を含有する1301rLlの沸とうす
るイソプロピルアルコール中において6.9gのシュウ
酸で処理した。熱溶液を濾過し。 冷却した。生ずる固体をエタノールから再結晶化した。 オキザレート半水和物の収量は−6,!9(46%)で
あった。m−p−126−134℃分析:C28H4o
N607についての計算値: G、 50.30:
H,6,03: N、 12.57実測値: C,5
0,46: H,5,7CN、 12.212−(2
−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−4−メチルピリ
ド〔6,2−f〕[1,4]オギサゼピン−5(4H)
−オン塩酸塩、16.9 (0,058モル)をモルホ
リン(30d)甲に浴かし、−夜里温においてかきまぜ
た。この溶液に希水酸化ナトリウム溶液(5Q+n/り
を加え、生ずる混合物tクロロホルム(3×3OmA)
で抽出した。クロロホルムをアスピレーションを用いる
回転蒸発器により除去した。残留するモルホ11ンを5
0℃(回転蒸発器)で真空下に除去した。この残留塩基
(15,5,!10.053モル)に、イソプロピルア
ルコール(11)およびマレイン酸(9,21+−0,
080モル)を加えた。この混合物を加熱沸とうさせ、
透明溶液を20℃に数時間冷却した。生ずる結晶、16
μ(6B、1%)をイソプロピルアルコールが再結晶化
した。m−p、163−165℃分析:C19H25N
30□についての計′算値: G、 56.01 :
H,6,1s: N、 10.31実側値: C,
55,71: 桟6.2CN、 10.182−(2
−クロロエチル)−2,3−ジヒFロー4−メチルーピ
リドr3.2−r)[1,4]−オギサゼヒ0ンー5(
4H)−オン塩酸塩の試料、169(0,058モル)
−ン657nlのピロリジン中に溶かした。かきまぜた
溶液を80℃に6時間加熱した。溶液を室温に冷却し、
希水酸化ナトリウム溶液(5Qr+/りを加えた。生ず
る溶液をクロロホルム(6×6Ortl)で抽出し、真
空濃縮した。残留物を沸とうするイソプロピルアルコー
ル(500ml )中に取り、7−r ル酸(9,21
0,79モル)を加えた。溶液を熱時濾過し、ろ液を2
0℃に数時間冷却した。生ずる結晶、14 g(47,
8%)を集め、イソプロピルアルコールから再結晶化し
た。m、p、147−149℃ 分析二C230□oN3H2,VCついての計算値:
G、 54.43: H,5,76: N、 8.2
8実測値: G、 54.38: H,5,83:
N、 8.2716g(0−058モル)の2−(2
−クロロエチル)−2,6−シヒドロー4−メチルピリ
ド[3,2−f〕[1,4]オギサゼピン−5(4H)
−オン塩酸uY−30mlのジメチルホルムアミドおよ
び60祷のジ−n−ブチルアミン中に溶かした。この溶
g、を90℃で6時間、100℃で2.5時間かきまぜ
た。溶液を冷却し、それに53mA’の希水酸化す)
IIウム溶液を加えた。生ずる混合物をクロロホルム(
3X50ml)で抽出した。クロロホルムを回転蒸発器
(水アスピレータ−150℃)で除去した。桟積するジ
メチルホルムアミドゞおよびジ−n−ブチルアミンを、
低真空下に50°Cにおいて除去した(回転蒸発器)。 この残留物の遊離塩基、16.8g(0,041モル)
に、900m1のインプロピルアルコールおよび5.6
g(0,062モル)のシュウ酸ン加え、この溶液を
加熱沸とうさせた。この透明溶液を20℃で一夜冷却し
、濾過して13.6 g(56,5%)の結晶が得られ
、これをイソプロピルアルコールから再結晶化した。 m−p、 195−196°C 分析:C2□H33N306についての計算値: G、
59.59: H,7−85: N、 9.72
実測値: C,59,37: H,7,9CN、 9
.8616#(0,058モル)の2−(2−クロロエ
チル)−2,3−ジヒ)o −4−メチr+zヒ+l
)”[3,2−f)rl、4]オキサゼピン−5(4H
)−オン塩酸塩を、30mj?のジエチルアミン中に懸
濁させた。この懸濁液を72時間完温で静置した。質量
スRクトルは、反応がこの時点でろ6%進行したことを
示した。次いでこの混合物を6時間加熱還流した・ジエ
チルアミンを回転蒸発(70℃、水アスピレータ−)に
より除去した。残留物ンクロロホルム(11]Oil’
)中に取り、希求性水酸化ナトリウム(2xろ0M)で
洗浄した。有機層を回転蒸発(70℃、水アスぜレータ
−)により濃縮した。残留物を沸とうするイソプロピル
アルコール中に溶かし、−シュウ酸で処理した。冷却す
ると18.6.9(87,7%)の淡かっ色結晶が集め
られた( m−p−150−155℃)。試料欠イソプ
ロピルアルコールからさらに3回抽出した。 m、p−156−157℃ 分析:C□7H25N306についての計算値: G、
55.57: に6.86: N、 11.、i
3実測値: C,55,28: H,6,85:
N、 11.274g(0,015モル)の2−(2−
クロロエチル)−2−3−ジヒドロ−4−メチル上0リ
ド4r3.2−fl[1,4:]]オキサゼピンー5(
4H)−オン塩酸塩ン6oml!のピペリジン中に溶か
し一80’Cニカきまぜながら20分間加熱した。ビに
1)ジンを回転蒸発(85℃、真空ポンプ)により除去
し残留物をクロロホルム(5o7rLl)中[Qっだ。 有機層を希求性水酸化ナトリウム(2X207−17)
で洗浄し、回転蒸発(80’(、水アスピレータ−)に
より濃縮した。生ずる油を熱インプロパツール中に取り
、シュウ酸で処理した。冷却すると、シュウ酸塩の結晶
が集められ、インプロパツールから再結晶化すると、3
.4g(62%)の淡かっ色結晶が得られた。m−p−
133−136℃分析:Cl8I(25N306につい
ての計算値: C,56,98: 1−k 6.6i
にN、 1’、、07実測値: C,56,95:
H,6,87: N、 10.79r11) 、41(’0.015モル)の2−(2−クロロエチル
)−2,3−ジヒドロ−4−メチルビ11)’[3,2
−f]1.4]オキサゼビ0ンー5(4H’)−オン塩
酸塩をメチルベンジルアミン(30ml)中に浴かし、
80℃にかきまぜながら加熱した。3時間後、過剰のア
ミンを回転蒸発(’90’(、真空ポンプ)ICより除
去した。残留油をクロロホルム(AOml)中に取り、
希求性水酸化ナトリウム(307d)で洗浄した。クロ
ロホルム層を回転蒸発(90’C水アスピレータ−)V
Cより濃縮した。残留油°を熱プロパツール中に溶かし
、マレイン酸で処理した。 冷却すると、4.269C66%)の淡かっ色結晶が集
められた。 m−p、167−169℃ 分析:C23H27N306についての計算値: G、
62.57: …6.16: N、 9.52実測
値: C,62,28: H,6,1<S: l’
r、 9.244.00.9(0,015モル)の2−
(2−クロロエチル)−2,6−ジヒト90−4−メチ
ルビ111゛[3,2−f:I C1,4]]オキサゼ
ピンー5(4H)−オン塩ff[YN−メチルアニリン
<so+ni)中に溶かし、かきまぜながら95℃に2
日V加熱した。堝剰のトI−メチルアニリン7回転蒸発
(95℃、真空ポンプ)により除去した。残留物をクロ
ロホルム(80i/)中に取り、着水学化ナト11ウム
(60ml )で洗浄した。クロロホルム層ケ活性炭で
脱色し一価酸ナトIJウムで乾燥し、濾過し一回転蒸発
により濃縮した。残留物を酢酸エチル(5(1rul、
)中に溶かし一シlカゲルのカラムおよび溶離剤とし
て酢酸エチルを用いる高圧液体クロマトグラフィーIで
より精製した。精製後、結晶は酢酸エチルから形成した
。これらの結晶ケ酢酸エチルから再結晶化すると−i、
4og(si%)のかっ色結晶が得られた。 分析:C23H27N306についての計算値: C,
69,43: H,6,79: N、j3J9実測
値: C,69,3CH,6,77: N、1ろ、5
45.0.!9(0,021モル)の2−(2−クロロ
ホルムン2.3−:)ヒト10−4−メチルピリドゞ〔
62−f〕[1,4]オギサゼピン−5(4H)−オン
を25m1の無水エタノール中に溶かし、6μ(0,0
3モル)の2.5−ジメチルピロ11 Kンビ加えた。 この溶液を75℃に48時間かきまぜながら加熱した。 反応はこの時点で不完全であったので、追加量(1,0
0g−0,01モル)の2.5−ジメチルピロリジンを
加え1反応7続げた。5日間後、この反応はなお不完全
であり、さらに(1,00I、0.01モル)の2.5
−ジメチルピリジな加えた。反応は2日後完結したよう
に思えた。浴媒を回転蒸発(80℃、水アスピレータ−
)により除去した。過剰の2.5−ジメチルピロリドン
を回転蒸発により除去した。残留物をクロロホルム(2
[]OF、l)中に取り、希水性水酸化ナトリウム(2
X75TL/V)で洗浄した。有機層を硫酸す) IJ
ウムで乾燥し、濾過し1回転蒸発(70℃、水アスピレ
ータ−)Kより濃縮した。生ずる油を熱イソプロピルア
ルコール中に溶かし、ギ酸で処理した。冷却すると、2
.3EH7(27,4%)の淡かっ色結晶が集められた
。m、p−161−162℃分析二C2□H29N3o
6にツいての計算値: C,60,13: に6.9
6: N、 10.02実測値: G、 59.79
: H,6,93: N、 9.76r1.41オ
キサゼピン−5(4H)−オン15 m1I) x p
/ −/l/中ノ3.5 g(0,0145モル)の
2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドo −4−
メチルeす)j[3,2−f :] C1,41,tキ
サゼビン−5(4H)−オンの溶液に、2−メチルピロ
リジン(5,09,0,063モル)を加えた。 この溶液を3時間かきまぜながら加熱還流させた。 エタノールを回転蒸発(水アスピレータ−180℃)に
より除去した。残留油を希水性水酸化ナトリウムおよび
クロロホルム(5orLl)の間に分配した。有機層を
取って置き、水層なりロロポルム(2X 30 rul
)で抽出した。すべてのクロロホルム層を合わせ、硫酸
す) IJウムで乾燥し、回転蒸発(水アスピレーター
−70’C:’lにより濃縮した。 次いで残留油を200℃および低真空(真空ポンプ)に
より蒸留して−1,5,9(35,7%)の透明油を得
た。 分析二C□6H23N30□についての計算値: C,
66,41: H,8,01: N、 14.52
実測値: C,65,83: H,8,0(S:
N、 14.39実施例52 ジメチルホルムアミl’(15ml’)中の水素化ナト
リウム(1,2,9の活性、0.05モル)の懸濁液に
、ジメチルホルムアミド4(15ml)中のピラシーk
(3,10,!9−0.045モル)の溶液を滴下した
。次いで生ずる溶液’、r−30mのジメチルホルムア
ミド9中の2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒド
ロ−4−メチル−ピリド13.2−f〕N。 4〕オキサゼピン−5C4H)−オン(9,12,!;
’−0・068モル)の溶液を加えた。フラスコを密閉
し、−夜かきまぜた。反応はこの時点でまだ完結してい
ないので、ヒ0ラゾー/I/(3,12、’j、0.0
45モル)を反応溶液に加え、−夜かきまぜた。反応は
なお不完全であったので、他の水素化ナトリウムの懸濁
液(0,5,Vの活性、0.021モル)およびジメチ
ルホルムアミド(1Qml)中の2ラゾール(1,5糺
0.022モル)な加え一一夜反応混合物7かきまぜた
。反応は完結したように見えた。 ジメチルホルムアミド9を回転蒸発(80’C−真空ポ
ンプ)により除去し、残留物をクロロホルム(100m
J)中に取り、これを希水性水酸化ナトリウム(1x5
0mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムテ乾fflし1回
転蒸発(70℃、水アスピレータ−)により濃縮した。 この物質を、高圧液体クロマトグラフィー、95:5容
tエタノール:メタノール、シリカゲルのカラム、によ
りギ青製した。 所望生成物を含有するクラクションを回転蒸発によりa
縮した。結晶化は、冷却する起こった。結晶を集め、エ
タノールから再結晶化した。収量は1.5 (14,5
%)であった。mJ)−132−154℃分析:G□4
H工。N4o2についての計算値: C,61,75:
H,5,92: N、 20.58実測値: C
,61,35: H,5,89二N、 20.67ジ
メチルホルムアミycsomi)中の2−(2−クロロ
エチル)−2,3−シヒト90−4−メチルピリド[3
,2−fl〔1,41−オキサゼピン−5(4H)−オ
ン、9.12 !j (0,058モル’) ノ溶液に
、イミダゾール、5.66g(0,083モル)を加え
た。この溶液を130 ’Cに18時間加熱した。ジメ
チルホルムアミドを回転蒸発(80’C5真空ポンプ)
により除去し、残留物をクロロホルム(100撃)中に
取った。このクロロホルムヲ着水性水酸化ナトリウムで
洗浄し、硫酸す) リウムで乾燥し、回転蒸発(70’
C1水アスピレータ−)により濃縮して油を得た。結晶
化をエタノールで銹発させた。白色結晶、1.5.9’
(14,5%)が集められた。m、p、150−152
℃分析二Cl4H□6N40゜につぃての計算値: C
,61,75: H,5,92: N、 20.5
8実測値: C,61,36: H,5,92:
N、 20.600′CVCおいて集められた3Mジメ
チルアミンに、69C0,021モル)の2−(2−ク
ロロエチル)−4−エチル−2,3−:)ヒドロヒ0リ
ド〔32−f][1,4]オキサゼピン−5(4H)−
オン。 嬉酸塩を加えた。フラスコをしつかり密閉し、70時間
室温でかきまぜた。次いでこの溶液を0℃に冷却し、フ
ラスコの栓を除去した。ジメチルアミンを蒸発させた。 残留物をクロロホルム(1X15Dy−、J)中に取り
、希水性水酸化ナトリウム(I X50m/りで洗浄し
た。有機層を回転蒸発(70℃、水アスピレータ−)に
より濃縮した。 残留物を熱インプロピルアルコール中に溶かし、シュ酸
で処理した。冷却すると、4.5μ(61,5%)の生
成物が集められた。m、p−208℃分析:C16H2
3N306についての計算値: C,54,38:
ル6.56”、 N、 11.89実測値: C,5
4,26: H,6,61: N、 11.81実
施例55 2.6−シヒドロー4−エチル−242−(1−ビロリ
ジニル)エチル)Ii′ロリド”[5,2−f7H1,
41第2−(2−クロロエチル)−4−エチル−2,6
−シヒドロピリ)−’[3,2−fl[1,4]オキサ
ゼピン−5(4H)−オン塩酸塩をピロリジン(30d
)中に溶かし、70℃に60分間かきまぜながら70℃
に加熱した。冷却後−反応フラスコの内容物を面木性水
酸化す) I)ラム(40ml)で希釈し−クロロホル
ム(’ 2 x 30 al )で抽出した。クロロホ
ルム層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発(
70℃、水アスピレータ−)により濃縮して粘稠なかつ
色釉にした。油を熱インプロパツール中に取り−シュウ
酸で処理した。 冷却したとさ、生ずる固体をインプロパツールから再結
晶化して、淡かっ色結晶、1.80μ(45,4%)が
得られた。m−p−185−188℃分析:C□8H2
5N306についての計算値: C,56,98二 に
6.64二 N、11.07実測値: C,56,90
: H,6,67: N、 10.9[]2.6−
ジヒト10−乙−メチル−242−(a−モ2−(2−
クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−4−メチルビリド
[3,2−f〕[1,4]オキサゼピン−5(4)()
−チオン、4.5.9 (0,018モル)を、モルホ
リン(33d’)中に溶かしたO浴液をかきまぜながら
50〜60℃に6時間加熱した・モルホリンを次いで回
転蒸発(90°C1真空ポンプ)により除去した。残留
物をクロロホルム(100TLl)中に取り、希水酸化
ナトリウム水溶液(2X30祷)で洗浄した。有機層ン
回転蒸発(60℃、水アスピレータ−)により濃縮した
。 残留物火エタノールから再結晶化して−3,26g(6
0%)の淡黄色結晶を得た。mJ)152−156℃ 分析:C15H2□N30□SVCツイての計算値:
C,58,6CH,6,89: N、 13.66実
測値: C,58,48: H,6,92: N、
15.622−C2−(ジブチルアミノ)エチル]−
2,3−ジ2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒト
゛ロー4−メチルピリ+−″[3,2−f)[1,41
−オキサゼピンー5(4H)−チオン、4g(0,01
6モル)を−) −n −;’チルアミン(30ml)
中に懸濁した。ジメチルホルムアミド(約1Q T1.
l )な力・きまぜ反応混合物へ、溶解が起こるまで、
加えた。 この溶液欠140℃に6.5時間かきまぜなカーら加熱
した。ジ−n−ブチルアミンおよびジメチルホルムアミ
ド夕、回転蒸発(80°C1真空ポンプ)により除去し
た。残留物火水いで冷水性水酸化ナトリウムC50m1
)で希釈し、クロロホルム(6×40ffle)で抽出
した。クロロホルムを回転蒸発(70”G、水アスピレ
ータ−)により除去した。 残留物を沸とうするイソプロノミノール甲に溶力・しシ
ュウ酸で処理した。冷却し一生ずるシュウ酸塩yF3過
し、インプロパツールから再結晶化して。 ろ、2.9C47%)の黄色結晶ン得た。 m−o−208℃ 分析:C21H33N305Sについて0計算値: G
、 57.38: H,7,57: N、 9.5
6実測値: C,57,04: H,7,63:
N、 9.312−(2−クロロエチル)−2,3−ジ
ヒト°ロー4−メチル[3,2−f〕[1,4)オキサ
ゼピン−5(4)1)−チオン−1i’(0,016モ
ル)を。 ジブチルアミノ(60Tnl)中に懸濁した。ジメチル
ホルムアミドをかきまぜた懸濁液に加えて、溶解を起こ
させた( 13mA)。かきまぜた溶液を65℃に8時
間加熱した。ジエチルアミンケ回転蒸発(70℃、水ア
スピレータ−)VCより除去し残留するジメチルホルム
アミ)4を低圧(真空ポンプ)および90℃において除
去した。残留物をクロロホルムc1ooml)中に取り
、着水性水酸イヒナ) IJウム(2X30m7)で洗
浄した。有機相を回転蒸発(70℃、水アスピレータ−
)により濃縮した。残留物を沸とうするイソプロノPノ
ール中に溶かし、シュウ酸で処理した。冷却すると、シ
ュウ酸塩、1.79(28,5%)が得られた。 m−p、142−144°C 分析:C□7H25N305Sについての計算値: G
、 5.り、25: H,6,57: N、 i[
]、95実測値: C,53,14: H,6,60
: N、 10.722−(2−クロロエチル)−2
,3−ジヒト10−4−メチルピリド[3,2−f:]
]C1,4’lオキサゼピンー54H)−チオン、5g
(0,02モル)を、”)Qrniのはロリジンに溶か
した。この溶液を60〜80℃に65分間かきまぜなが
ら加熱した。 室温に冷却後1反応混合物を希水性水酸化ナトリウム(
5Qm/!’)で希訳し、クロロホルム(2×50 m
l )で抽出した。有機層ビ回転蒸発(70℃水アスピ
レータ−)により濃縮した。残留するピロリジンを90
℃および真空ポンプにおいて除去した。残留物を熱エタ
ノールに熱かし、シュウ酸ゐ処理した。冷却し、シュウ
酸塩を集め、エタノールから2回再結晶化して、3−3
!M(A5%)の生成物を得た。m、p、141°C 分析:C1□H23N205sニツいテノ計算値二G、
53.53二 H,6,08: N、 11.02実
測値: C,53,39: H,6,11: N、
10.91)〔2:31 ジメチルホルムアミ)’(35mJ)中の2−(2−ク
ロロエチル)−2,3−シヒFロー4−メーfkピリド
ゞ[3,2−f)[1,4]オキサゼピン−5(4H)
−チオン+ 4.5g(0,018モル)の溶液に、イ
ミダゾール(2,20i0.038モル)を加えた。こ
の反応溶液を130℃に15時間加熱した。ジメチルホ
ルムアミドヲ回転蒸発(80℃、真空ポンプ)により除
去し、残留物ン着水性水酸化ナトリウム(53m/りで
希釈した。水溶液をクロロホルム(1x50a/)で抽
出し、無水硫酸す) IJウムで乾燥し1回転蒸発(水
アメ2レータ−170℃NCより濃縮した。生ずる油を
エタノール中においてシュウ酸で処理した。4g(54
%)の淡黄色結晶を集め、エタノールで再び再結晶化し
た。m、p、163−167℃分析:C17H190□
N4Sについての計算値: C,48,22: H,
4,52: N、 13.23実測値: C,48,
04: H,4,62: N、 13.182−(
2−クロロエチル)−4−エチル−2,3−ジヒドロピ
リド ピン−5(4H”)−チオン塩酸塩.5.OOμ(0.
016モル)を−20−の無水ジメチルアミンへ加えた
。反応フラスコをしつかり密閉し一室温で6日間かきま
ぜた。フラスコな0℃に冷却後に開き、ジメチルアミン
を室温において蒸発させた。残留物をクロロホルム(
1 0 0d)中に取り希水性水酸化ナトリウム(1×
30mJ’)で洗浄した。クロロホルム層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し。 濾過し、回転蒸発により濃縮した。残留油を熱シクロヘ
キサン中に溶解した。冷却すると.1.7/S、9’
( 3 9. 4%)の淡黄色結晶が集められた。 m−p.7 3℃ 分析−0□4H2、N30Sについての計算値: C,
60.18: H, 7.58: N. 15.
03実測値: G. 60.32: H, 7.70
: N, 15.13ト[1:1) 701dのクロロホルム中の4μ(0.0155モル)
の2−(2−クロロエチル”l−2.3−ジヒト10ー
4−メチルピリドゞ[3,2−f][1,4]オキサゼ
ピン−5(4H)−チオンの溶液に、10.09(0,
086モル)のインジルメチルアミンを加えた。この溶
fi、’a’24時間還流させた。この反応溶液を水(
2X50+fL/)洗し、回転蒸発(約70℃、水アス
ピレータ−)により濃縮した。残留物を分子スチA/
(molecular 5till)で165℃/ 0
.1 mにおいて蒸留した。残留物を熱イソプロパツー
ル中でシュウ酸で処理した。冷却すると、2つの結晶収
穫物が集められた。各収穫物の純度を検査した。2つの
収穫物ヲ合わせ、熱インプロ上0ルアルコール中で一緒
に再結晶化した。冷却すると。 3.69,9(55%)の淡黄色結晶−m−p、163
−166℃が集められた。 分析:C21H2,N305Sについての計算値: G
、 58.45: H,5,84: N、 9.7
4実測値: G、 58.2CH,5,92: N、
9.61ピン−5(4H)−チオンオキサレー)[1
:1.5170mA’のメタノール中のメチルアミンの
30%溶液中に、2−(2−クロロエチル)−2,3−
ジヒ1−’ l:l−4−メ’9js’ピリ)’[3,
2−f) 〔1,411オキサゼピン−5(4H)−チ
オン、4.0g(0,016モル)を懸濁し一室温にお
いて56時間かきまぜた。反応が不完全であるため、こ
の反応溶液を55℃に2時間かけてゆっくり加熱し、そ
の温度で24時間かきまぜた。メチルアミンを水のアス
ピレーシヨンにより1,5時間除去した。 生ずる溶液を回転蒸発(70℃、水のアスピレータ−)
により濃縮した。残慣油をクロロホルム(150rLL
l)中に取り、2モルの水性水酸化カリウム(2x50
ml)で洗浄した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで
乾燥し一回転蒸発(70℃。 水のアスピレータ−)により濃縮した。残留物を熱エタ
ノール中に溶かし、シュウ酸で処理した。 冷却すると、2.0g(37,5%)の黄色結晶が集め
られた。m、p−137−138℃ 分析:C□5H2oN307Sにつ(、ての計算値:
C,46,63: に5.22: N、 10.6
7実測値、 C,46,,17: H,5,35:
N、 10.847−クロロ−2−(2−クロロエチ
ル)−2,3−ジヒト°ロー4−メチルピリド[3,2
−flrl。 4]オキサゼピン−5(4H)−オン(2,5,<i’
−0,009モル)を50−のピロリジン中に溶かしこ
の溶液を80℃に1時間加熱した。ぜロリジンを回転蒸
発(80℃、水のアスピレータ−)VCより除去し、残
留物v100mA’のクロロホルム中に溶かした。有機
層を水(2X507d)洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、回転蒸発(約80℃−水アスピレータ−)VCより濃
縮した。残留物をフマル酸で処理【2.−夜装置した。 生ずる結晶を集めた。 1.25g(23,2%)−m、p、164−166°
C分析二C25H3oN301□C1についての計算値
: C,50,05: )1.5.0.、i: N
、 7.00実測値: C,50,22: H,5,
1A: N、 7.027−クロロ−2−(2−クロ
ロエチ船−2,6−シヒドロー4−メチルピリ)’[3
,2−f 1 r 1.、i 1オキサゼピン−5(4
H)−オンの2.8.9(0,01モル)の試料を−2
5−のジメチルアミンへ加え96時間密閉フラスコ内で
かきまぜた。過剰のアミンを蒸発させ、残留物をクロロ
ホルムと希水酸化ナトリウムとの間に分散した。クロロ
ホルムケ硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を
0.7gのシュウ酸でインプロパツール中で処理した。 生ずる結晶を同じ溶媒から再結晶化した。収量は1.5
gのシュウ酸塩であった(40%)。 m、p−150−156℃ 分析: Cr sH20NaO6C−11についての計
算値: C,48,20: H,5,ろ9: N、
11.2a実測値: G、 a8.09: H,5
,47: N、 11.12実施例66 実施例100手順を用い−2−(クロロメチル)−4−
シクロ−、キシル−2,6−ジヒ1、ゞロピリP〔6,
2−fll、4]オキサゼぎン−5(4H)−オン(中
間体ろ5)を40%の水性ジメチルアミンと反応させ、
そしてイソプロピルアルコール中でシュウ酸と反応させ
る。 800−の乾燥テトラヒト゛ロフラン中に94.29C
0,6モル)の2−クロロニコチン酸および100.9
(0,54モル)の1−ベンジル−6−ピロリジノール
乞含有する溶液を、5QQmの乾燥テトラヒト頴フラン
中の52μ(1,6モル)の60%水素イヒナ) IJ
ウム/鉱油のかきまぜたWffi液に還流温度において
急速な滴下で加えた(添加時間約1時間)。この混合物
をさらに1.5時間還流加速し1次いで室温に冷却した
。はぼ11の酢酸エチルを加え、試みた濾過は不成功に
終った。 この混合物を室温で一夜静置し1次いで回転蒸発器で1
00°Cおよび50mxの圧力において濃縮し1こ。残
留物を11のクロロホルム中に溶かし、この溶液のpH
を塩化水素ガスで6.15に調整した。 この溶液に、かきまぜながら−383,9(1,0モル
)のトリフェニルホスフィンと383.9(2,,48
モル)の四塩化炭素を加えた。この溶液を室温に冷却し
、各回400ゴの希塩酸で6回抽出した。 クロロホルム層ン希水酸化ナトリウムで抽出し。 硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。質量スペクトルに
よると−2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ
−4−(フェニルメチル)ビリP[3,2−f][1,
4)オキサゼピン−5(4H)−オン(質t316L
トリフェニルホスフィン(質量262)およびトリフェ
ニルホスフィンオキシト(質量278)が存在した。残
留物の6分の1を高圧液体クロマトグラフィーにより精
製しようとしたが、成功しなかった。残留物の他の2/
3Y 3 rnlのクロロホルム中に溶かし、エタノー
ル中の30.9のジメチルアミンの溶液((加えた。 この溶液を4時間還流させ、回転蒸発器により濃縮した
。残留物をクロロホルムとI N溶酸とに分配した。酸
性層乞水酸化ナトリウムで塩基性としクロロホルムで抽
出した。クロロホルムM 11: 硫酸ナトリウムで乾
燥し、濃縮した。残留物(10,9)を1等量のシュウ
酸で、インプロピルアルコールとインプロピルエーテル
との混合物中において処理した。9 /J(5%)の量
で得られる結晶Z同じ溶媒から再結晶化した。m、p、
95−98℃分析:c44H54N6o□7ニツいテノ
計3I値: C,56,28: H,5,79:
N、 8.95実測値: C,56,61: 代5.
76: N、 8.77(4H)−オン 約50TLlの水中の3.0,9(0,[)06モル)
の2−[2−(ジメチルアミノエテル)1−2.3−ジ
ヒドロ−4−フェニルピリドr3.2−f1r1,41
オキサゼピン−5(4H)−オンオキサレート[1:1
.5]−半水和物の溶液を、着水性水醒化ナトリウム溶
液で塩基性とし、次いで各回53m/!のベンゼンで抽
出した。合わせた抽出液を無水硫酸す) IJウムで乾
燥し1回転蒸発器(水蒸気浴750 mu )で濃縮し
た。残留物を、さらに約5Qm/の乾燥ベンゼンで2回
共沸蒸領し一各回蒸発乾固することによって、乾燥した
。最終残留物′?:40TrLeの液体アンモニア中に
溶かし−す) IJウムの小球をかきまぜながらこの溶
7げに加えて、青色が20分間続くようにした。(追加
の時間は約1時間であった)。6gの塩化アンモニウム
をゆっくり加え−アンモニアを蒸発させた。残留物をク
ロロホルム中に懸濁させ、混合物を濾過した。ろ液を濃
縮し、残留物を分離用高圧液体クロマトグラフィーに付
し、シリカゲルのカラムを使用し。 75%酢酸エチル/25%ジメチルホルムアミドで溶離
した。化学的イオン化の質量分光光度計は分子量2ろ5
に相当する236にピークを与えた。 主(垣化合物の HNMRスペクトルを、1%のテトラ
メチルシラン(TMS)を含有するGDC43中で得た
。これは提案した構造および不純物としてジメチルホル
ムアミ)4(1)MF)および鉱油と一致する。化学的
シフト、多重性および割当は1次のとおりである。 β α 8.45 (多重線))i(83および H(6)8.
00(−重線)O−H(D↑AF)Z85(広い一重線
)N−H 7,20(二重線の二重) H(714,6
5(三重線)H(21 4,05(広い一重線) 未知の不純物3.
50(三重線) H2(312,95
(−重線) OH3(DMF)2.9
0 (−重線)CH3(DMF)260(三重線)H2
−αアミノ窒素へ2.25(−重線)
N(CH3)22.05(多重線)H2−βアミノ窒
素へ0.7−1.7 (多重線) 鉱 油実
施例69 半水和物 5.0 、!9 (’ 0.021モル)の2−(6−
アミノプロビル)−2,3−ジヒドロ−4−メチルピリ
ド[3,2−f)]r1.4)9オキサゼピン−5(4
H)−オンに一水浴で冷却しながら、ギ酸の88%の水
溶液、10.7.9(0,13モル)を加えた。生ずる
溶液を水蒸気浴で5.5時間加熱した。この混合物を冷
却し、100ゴの希求性塩酸を加えた。この溶液を蒸発
乾固し、残留物を50m1の水中vc浴かした。この溶
液を冷水性水酸化ナトリウムで中和し一各回50−のク
ロロホルムで4回抽出した。 合わせたクロロホルムを硫酸ナトリウムで乾燥し回転蒸
発により濃縮した。残留物を熱インプロパツール中でフ
マル酸と反応させた。集めた生成物5.09 (31,
8%)をインプロパツールから2回再結晶化した。m−
p、108−110℃分析=C4oH56N60□7に
ついての計算値: C,55,81: 代6,32:
N、 9.、!11実測値: G、 53.69:
H,6,33: N、 9J1125献のピリジン
中の11.0.9’(0,042モル)の2− r3−
(ジメチルアミノ)プロピル〕−2.3−ジヒト頴−
4−メチル2リドr3.2−f〕[1,41オキサゼピ
ン−5(4H)−オンの溶液に−9,25μ(0,04
2モル)の近値化リンを加えた。この混合物を6.5時
間かきまぜながら加熱還流した。室温に冷却後1反応溶
液を等体積の2モルの水酸化カリウムに加えた。この混
合物を800m1の塩化メチレンで数回抽出した。有機
相を各回100dの希水酸化カリウムで6回洗浄し髄酸
す) IJウムで乾燥し、濾過し一回転蒸発器(水アス
2レーター−70℃)で濃縮した。残留油を真空ポンプ
の減圧下に90℃において2時間暴露し、次いで冷却し
、イソプロパツール中でシュウ酸と反応させた。2つの
収穫物−4,5,’7および6.1gが集められ、これ
を合わせ、インプロパツールから再結晶化した。6.5
μ(34%)の黄色結晶が得られた。m−p、136−
138℃分析二Cl8H25N309Sについての計算
値: C,d7.05: H,5,42二 N、9.
16実測値:G、46.76二 H,5,75二 N、
9.0457容量%のジメチルアミンを含有する55m
のメタノール溶液に−2,50g(0,009モル)の
7−クロロ−2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒ
ト′ロー4−メチルピリドr3.2−f)rl。 4〕−オキサゼピン−5(4H)−チオンを加えた。反
応器を密閉し、16時間静置した。薄層クロマトグラフ
ィーは1反応が約60%完結したことを示した。この溶
液を45℃に徐々に加熱した(加熱時間約5時間)。メ
タ、ノールおよび未反応ノシメチルアミンを回転蒸発器
(水アスピレータ−160℃)により除去した。残留物
を10 []、mAのクロロホルム中に取り、この溶液
?各回40m1の水で2回洗浄した。有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥し1回転蒸発器で濃縮した。残留物ビイン
プロパノール中でギ酸と反応させた。生ずる結晶。 1.43g(36,5%)をイソプロパツールから再結
晶化し、乾燥ビストール(pistol)中でよく乾燥
した。m+p、98−104℃ 分析二C3□H54N60□2C1□S2についての計
算値: C,48,84: H,5,98: N、
9.23笑測値:C1乙8.82二 H,5,80:
N、 9.37祠 0 1 1 1 1 1 1 0!へへへへへへへへヘヘ xlo OOOOOOOOO c−wlo OOOc00000 × 口 OVlへへへへへへへへヘセヘへへへへへへへ ヘへ、
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o oo の ののの の び536
− Nへへへ ヘ iヘ へrつ N)へ)O
OQ O000000 工 )ののOO00001/)の 製薬学的組成物 本発明は、活性成分として、本発明による式Iの化合物
の少なくとも1種を、製薬学的担体または賦形剤と関連
して含む、生きている動物の体へ投与するための製薬学
的組成物をさらに提供する。 化合物はこうして経口的、経直腸的、非経口的。 皮下的−筋肉内、腸腔内、静脈内または鼻内の投与に適
する組成物中に存在する。こうして、たとえば、経口的
投与のための組成物は、製薬学的分野において便利に使
用される担体な含有するエリキシル−カプセル剤1錠剤
または被覆された錠剤の形を取ることができる。適当な
錠剤化賦形剤の例は、ラクトース、ジャガイモでんぷん
、トウモロコシでんぷん、タルク−ゼラチン、ステアリ
ン酸、ケイ酸、ステアリン酸マグネシウムおよびポリビ
ニルピロリド1ンである。 非経口的投与のためには、担体または賦形剤は無菌の非
経口的に許容されうる液体、たとえば、アンプル中に含
有される水またはアラキス油(arachis oil
)から構成できる。 経直腸的投与のために、担体は生薬基剤、たとえば一カ
カオバターまたはグリセリンである。 鼻への適用のために−のとまたは気管支区域はスプレー
または乾燥粉末の形の式lの薬剤の小さい粒子を含有す
るうがい薬またはエアロゾルスプレーの形であることが
できる。 有利には一組成物は投与単位として配合され。 各単位は固定された活性成分を供給するために適合する
。錠剤、被覆された錠剤、カプセル剤、アンプル剤およ
び生薬は本発明による好ましい投与形態の例である。活
性成分は有効量を構成すること、すなわち、適当な有効
投与量が用いる投与形態と一致することが、必要である
だけである。正確な個々の投与量ならびに1日の投与量
は一医者または専門家の指示のもとに標進の医学的原理
に従ってもちろん決定される。一般に、薬理学的試験は
、ある種の他の抗ヒスタミン薬物としてモルモットに実
施され、大人についての有効量がより活性な化合物につ
いて2〜8mgの範囲であることを示唆する。 動物のデータに基づき、約0.06〜010r4/層体
重の活性成分に等しい量の化合物を含有する単位投与量
を含有する単位投与量が考えられる。 約0.2〜0.6mg/lηの体重の1日の投与量は人
間に考えられ、そして明らかにいくつかの小さい投与単
位形態は1度に投与できる。しかしながら、本発明の範
囲は動物から人間への置換への不明確さのため、これら
の考えにより限定されない。 単位投与組成物の例は、次の通りである:カプセル剤 成 分 カプセル当り1、
活性成分 4ダ2、 ラクトー
ス 150ダ6、ステアリン酸マグ
ネシウム 4!n9錠 剤 成分 1、 活性成分 4mg2、
コーンスターチ 2om9ろ、 ケ
ラシト4(Kelacid)20mg4、 ケルドース
(Keltose/) 20 rTvg
5、 ステアリン酸マグネシウム 1
−6 m9錠剤のための手順 1、 1.2.3.、!iを大量で配合する。 2、十分な量の水を少しずつ加えて工程1かものブレン
ド′を配合し、各添加後−注意してかきまぜる。このよ
うな水の添加およびかきまぜは一塊が湿潤粒体へ添加で
きるコンシステンシーヲモつまで−に売ける。 6、湿潤塊を8メツシユのふるいを用いて振動造粒機に
通過することにより1粒体に変える。 4、次いで湿潤粒体を140°F(60℃)の炉で乾燥
する。 5、乾燥した粒体乞ステアリンCマグネシウムで潤滑さ
せる。 6、製作した粒体ン適当な錠剤プレスで圧縮する。 筋肉内注射 1rn/!当り 1、活性成分 10.0mg2、
等張緩衝溶液4.0 1.0ゴとする
景手順 1. 活性成分ヶ緩衝溶液中に溶解する。 2、工程1からの溶液を滅菌沖過する。 ろ、 滅菌溶液ケ無菌アンプル中に無菌的に充填する。 4、アンプルZ無菌条件下に密閉する。 坐薬 成 分 生薬当り1、活性成分
1 o、om92、 ポリエ
チレングリコール1000 1350.0m96、
ポリエチレングリコール4000 a 5 o、
or4手順 1.2および6ンー緒に溶融し、IO−になるまでかき
まぜる。 2、AI’e工程1からの溶融した塊に溶かし。 均一になるまでかきまぜる。 6、工程2からの溶かした塊を坐薬の型に入れ冷却する
。 4、坐薬を型から取り出し、包装する。 したがって、製薬学的担体と、有効量の式Iの化合物ま
たはその製薬学的に許容されつる酸付加塩からなる。単
位投与形態の、ヒスタミンに反イ′「用する治療学的組
成物は、本発明の1つの実施態様である。 ta許出出願人 エイ・エッチ・ロビンス・カンノミニ
ー・インコーホレーテッド (外4名) 第1頁の続き oInt、 C1,3識別記号 庁内整理番号//
A61に31/40 ABF 733
0−4C31155ABF 7169−4C
AEM 7169−4C (C07D 401/12 2051007242−4C 213100) 7138−4C
(C07D 401/12 207100 7242−4 C
213100) 7138−4C
(C07D 413106 211100 7138−4 C
267100) 7330−4C
優先権主張 @1983年8月29日■米国(US)■
527559 手続補正書 昭和n年//月//8 特許庁孤官若 杉 和 失敗 1、事件の表示 昭和了ノ年特許願第1r−ノよ0号 6、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 4、代理人 タイプした明細書
ルム層を乾燥し、硫酸マグネシウムで乾燥し一減圧乾燥
して油を得た。この油は表題化合物の遊離塩基から実質
的になっていた。 この油を無水エタノール中に溶かし、シュウ酸と反応さ
せた。このシュウ酸塩をエタノールから再結晶化して、
4g(38%)を得た。m、p、198−201℃ 分析=C16H2□N2C106についての計算値:
C,51,55: H,5,68: N、 7.51
実測値: C,51,07: H,5,69: N
、 7.4353mの無水エタノール中の3.0.9
(0,01モル)の7−ブロモ−2−(2−クロロエチ
ル)−2,6−シヒドロー4−メチル−1,4−ペンゾ
キサゼぎン−5(4H)−オンの溶液に、2.2m1(
f)40%のジメチルアミン水溶液を加えた。この反応
混合物をステンレス鋼ボンベ中で100℃に16時間加
熱し、減圧濃縮した。残留物をクロロホルムと15%の
水酸化ナトl)ラム溶液との間に分配した。クロロホル
ム層を分離し一6N水性塩酸で抽出した。酸性層を50
%の水性水酸化ナトリウムで塩基化し−クロロホルムで
抽出した。クロロホルムを減圧蒸発させて、2.49(
73%)の粘稠かっ色釉を得た。これは表題化合物の遊
離塩基であった。この油をイソピロピルアルコール中に
溶かし、シュウ酸と反応させた。このシュウ酸塩をイソ
プロピルアルコール/水から再結晶化して一表題塩7得
た。m−p、 192−19 ilL”(’分析:C工
。H2□06BrN2についての計算値:C,46,0
6: H,5,07: N、 6.71実測値:
G、 46.00: H,5,10: N、 6.
68100−のエタノール中の8g(0,028モル)
の2−(2−クロロエチル’)−2,3−:)ヒドロ−
4−メチルナフトr2.1−f〕[1,d’lオキサゼ
ピン−5(4H)−オンおよび6.2.9の40%ジメ
チルアミン(0,055モル)の溶液を、鋼ボンペン中
でioo’cに18時間加熱した。生ずる溶液を塩化メ
チレンと希水酸化ナトリウムとの間に分配した。塩化メ
チレン層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。表題化
合物の遊離塩基から実質的になる残留物夕、イソプロピ
ルアルコール中に溶かし、2.6gのシュウ酸と反応さ
せた。得られたシュウ酸塩を水性インプロパツールから
再結晶化した。m−p、206−209℃ 分析:C2oH24N206についての計算値: C,
61,85: H,6,23: N、 7.21実
測値: C,61,61: H,6,26: N、
7.13実施例22 実施例10の手順において1等モル量の次ぎの反応成分
を2−(2−クロロエチル)−2,g−ジヒドロ−4−
メチルピリド[3,2−f〕[1,l)−オキサゼピン
−5(4H)−オン塩酸塩の代わりに使用する: 2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒト90−4−
メチルビ11トT4.3−fMIJ]−オキサゼピン−
5(aH)−オン塩酸塩。 2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−4−メ
チルピリドF[3,4−r〕〔1,1−オキサゼピン−
5(4H)−オン塩酸塩、および 2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒPロー4−メ
チルビリド’[2,3−flr 1.41−オセサゼピ
ン−5(4H)−オン塩酸塩− 次の生成物が得られる: 2−C2−Cジメチルアミノ)エチル]−2.3−シヒ
トゞロー4−メチルビ11ビ[4,3−flrl、41
−オキサゼピン−5(4H)−オンフマレート。 2−[2−(ジメチルアミノ)エチル〕−2,3−ジヒ
ドロ−4−メチルビ11トT3.4−fl[1,41−
オキサゼピン−5(4H)−オンフマレートーオヨヒ2
−[2−(ジメチルアミノ)エチル’) −2,3−ジ
ヒトゞロー4−メチルビ11トゞr2.3−fl[1,
41−オセサゼピン−5(、,1H)−オンフマレート
。 実施例26 2−[2−(ジメチルアミノ)エチル1−2.3−ジヒ
ドロ−A−メチルビ++Kr4.3−flr 1.4〕
−オキサゼ20mI!、のエチルアルコール中の0.5
g(0,002モル)の2−(2−クロロエチル)−2
,3−ジヒMo−a−メチルビ+l)−”C4,3−f
’l〔1,41−オキサゼピン−5(4)1)−千オン
の溶液に、2−の40%水性ジメチルアミンを加える。 この混会物を鋼ボンベ中で100℃に14時間加熱した
。 生ずる溶液を濾過し、濃縮した。残留物をイソプロピル
アルコール中に溶カル、数滴のエーテル性塩化水累を加
えた。この塩酸塩の結晶をエチルアルコール中に溶解し
かつエチルアルコールをイソプロピルアルコールで置換
する間沸とうさせることにより一再結晶化した。生成物
の収量は、0.6g(47%)であった。m、p−20
0℃以上(分解)。 分析:C26H4□N60□52C13についての計算
値: C,A8.78: )(,6,46: N、
15.13実測値: C,A9.34: に6.47
: N、 13.032−[2−(ジエチルアミノ)
エチル1−2.3−ジ2−(2−クロロエチル)−2,
3−:)ヒドロ−4−メチルビ+1)’[5,2−fl
[1,71’l−オキサゼピン−5(、dH)−千オン
およびジエチルアミンをエタノール中で一緒に加熱する
と1表題化合物が得られる。 半水和物 501nlの無水エタノール中の15g(0,05モル
)の2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒPローA
−メチルナフトr2.3−flrl、4〕−オキサゼピ
ン−5(4)I)−チオンの溶液に一10ゴの45%ジ
メチルアミン水溶液を加えた。この溶液を鋼ボンベ中で
16時間加熱した。エタノールを減圧蒸発させ、残留物
をクロロホルムと15%水性水酸化ナトリウムとの間に
分配した。クロロホルム層を分離し、6N水性塩酸で抽
出した。 酸性層を50%水性水酸化ナト1)ラムで塩基化しクロ
ロホルムで抽出した。クロロホルム溶液を減圧濃縮し、
成留物をインプロピルアルコール中に溶解し、シュウ酸
と反応させた。この塩を・イソプロピルアルコールおよ
び水から再結晶化して、表題化合物を得た。m、p、1
15−118℃分析:C4oH5oN40□1S2につ
いての計算値、C,58,09二 H,6,09:
N、 6.77実測値: c、 ss、a2: H,
5,85: tJ、 6.70実施例1および20手
順を用いて、かつ2−(2−クロロエチル)−7,9−
:)ヨウト4−7i−メチルー2.3−ジヒドロ−1,
4−ペンゾギサゼビン−5(4H’)−オンを2−(ク
ロロエチル)−4−一メチルー2.3−ジヒrロー1,
4−ペンゾキサゼ♂ンー5 (AH)−オンの代わりに
使用すると一表題化合物が得られる。 50ゴの無水エタノール中の9.0 g(0,033モ
ルM)7−クロロ−2−(2−クロロエチル)−2,3
−:)ヒトゞロー4−メチルー1.4−インゾキサゼピ
ン−5(4H)−オンの溶液に−19(0,066モル
)の45%ジメチルアミン水溶液を加えた。この溶液を
ステンレス鋼ボンベ中で100℃に14時聞加熱した。 この反応混合物を減圧濃縮し、残留物をクロロホルムと
15%水性水酸化ナトリウムとの間に分配した。クロロ
ホルム層を分離し、減圧蒸発すると、粘稠なかつ色釉が
得られた。油をイソプロピルアルコール中に溶かし、シ
ュウ酸を加えた。イソプロピルアルコール/水から再結
晶化すると−7,0g(57%)のシュウ酸塩が得られ
た。 m−p、199−200℃ 分析:C16H2□N206C1についての計算値:
C,51,55: 代5.68: N、 7.51
実測値二G、51.52: に5.72: N、
ZAA実施例100手順において−2−クロロメチル−
2,6−ジヒト90−4−メチルピリドゞr3.2−f
][1,4]−オキサゼピン−5(4H)−オンを2−
(2−クロロエチル)−2,3−ジヒトゞロー4−メチ
ルピリ)l’[3,2−f ’] [1,4]−]オキ
サゼピンー54H)−オンの代わりに使用すると1表題
仕合物が製造され、必要に応じて、これを製薬学的に許
容されうる塩として単離する。 −#J、(I−16ンー511H)−チオンメトイオダ
イド2−[2−(ジメチルアミノ)エチル1−2.3−
ジヒPローl−メチルピリド”[3,2−i 1 〔1
゜4〕−オキサイ2ンー5 (AH)−チオンフマレー
ト[1: 11エタノールr2:11−6.EE?(0
,01モル)を、クロロホルムおよび希水酸化ナトリウ
ムの間に分配させた。クロロホルム抽出液を硫酸す)
IJウムで乾燥し、濃縮した。残留物を15ゴのメチル
インブチルケトン中に溶解し。 1.4 g(0,01モル)のヨウ化メチルの15ガの
イソブチルケトン中の溶液に加えた。50%エタノール
−50%メチルイソブチルケトンから再結晶化すると−
2,5IC78%)の生成物が得られた。m−p−22
1−225℃ 分析=C□4H2゜N30S1についての計算値: C
,、ii、28: )ζ5J、!1: N、 10
.31実測値: C,/11.29: に5.5にN
、 10.30ンー5(dH)−チオンオキサレート[
−1:1’]半水和物50TLlの無水エタノール中の
8.0μ(0,027モル)の7−クロロ−2−(2−
クロロエチル)−2,3−ジヒト90−4−メチルー1
,4−ペンゾキサゼビン−5(4H)−千オンの溶液に
、6m/(0,054モル)の4%ジメチルアミン水溶
液を加えた。この溶液を鋼ボンベ中で90℃に14時間
加熱した。エタノールを減圧除去し、残留物を減圧除去
し、残留物をクロロポルムと水性水酸化g(f トIJ
ラムとの間に分配した。クロロホルム層ヲ濃縮して粘
稠黄色釉を得た。この油をイソプロピルアルコール中に
溶かし、シュウ酸と反応させた。 このシュウ酸塩は直ちに沈殿した。この混合物を加熱し
一少量の水をこの塩に加えて溶解した。白色結晶粉末が
得られた。m−D−150−151℃分析:C3□H4
4N4C1□O0、S2についての計算値: C,A8
.50: H,5,57二N、 7.Od実測値:
C,48,74: H,5,34: N、 6.9
5ヒトゞロー4−メチルナフトr2.1−f1r1.4
1−オキサゼピン−5(、!IH)−チオン塩酸塩〔1
:1〕50m1の無水エタノール中の15.0.9(0
,05モル)の2−(2−クロロエチル)−2,3−ジ
ヒMO−4−メチルナフトr2.1−f〕c1.a〕−
オキサゼピン−5(、!1H)−チオンの溶液に。 10.9の40%ジメチルアミン水溶液を加えた。 生スる溶液を鋼ボンベ中で100℃において40時間加
熱し、減圧濃縮した。残留物を15%の水性水酸化ナト
リウムとクロロホルムとの間に分配した。クロロホルム
層を蒸発し、残留物を6N塩酸とクロロホルムとの間に
分配した。水性を50%の水酸化ナトリウムでアルカリ
性とし、クロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出液
を濃縮し残留物をインプロピルアルコール中に溶かした
。 エーテル性塩化水素を加えた。沈殿をインプロピルアル
コール/水から再結晶化させると−3,0g(20%)
の生成物が得られた。 m−p−238−240°C 分析二C08H23N2C10Sについての計算値:
C,61,61: H,6,61: N、 7.9
8実測値: C,61,80: H,6,61:
N、 7.91実施例62 実施例11の手順において、等モル量の次ぎの反応成分
を2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−4−
メチルピリドr3.2−f)rl、41−オキサゼピン
ー5(4H)−チオンの代わりに使用した: 2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒト90−4−
メチルビIIト9〔6,ルーf〕[1,dl−オキサゼ
ピン−5(4H)−千オン、および 2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−4−メ
チルヒリ)’[2,3−fl [1,41−オキサゼピ
ン−5(AH)−千オン。 次ぎの生成物が得られた: α)2−[2−(ジメチルアミノ)エチル〕−2,3−
:)ヒドロ−4−メチルビ11)’IT3.a−f )
[l、11−オキサゼピン−5(’A[)−チオンフ
マレート、および h’)2−C2−Cジメチルアミノ)エチル〕−2,3
−シトロ−4−メチルビ1)トゞ〔2゜6−f]〔1,
71)−オキサゼピンー5(dH)−チオンフマレート
。 50−の無水エタノール中の6.0gの0.0011モ
ル)の2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒトゝロ
ー7−メドキシールーメチルー1.4−ペンゾキサゼビ
ン−5(、dH)−オンの溶液に−3,0,9’の40
%のジメチルアミン水@fiを加えた。この反応混合物
をステンレス鋼ボンベ中で100℃において16時間加
熱し、冷却し、減圧蒸発させた。 残留物をクロロホルムと15%水酸化ナトリウム溶液と
の間で分配した。クロロホルム層を濃縮し残留物、すな
わち遊離塩基、をイソプロピルアルコール中に溶かし、
シュウ酸と反応させた。生ずるシュウ酸塩をイソプロピ
ルアルコール/H20から再結晶化して、1.17(A
5%)の表題塩を見た。m、p、176−178℃ 分析二C34H5oN40□5についての計算値: C
,54,1[]: f(、6,67: N、 7.
A)実測値: C,54,29: H,6,59:
l’J、 7.535Qy、/?の無水エタノール中
の13.9(0,04モル)の7−ブロモ−2−(2−
クロロエチル)−2,6−シヒドロー4−メチル−1,
4−ペンゾギサゼビン−5(、dH)−チオンの溶液に
、81nIVのl15%のジメチルアミン水浴Mtzt
加えた。この溶液を鋼ボンベ中で16時間100℃に加
熱した。 エタノールを減圧蒸発させ、残留物を酢酸エチルと61
1水性塩酸との間に分配した。水性抽出液を50%水性
水酸化ナトリウムで塩基化し、クロロホルムで抽出した
。クロロホルムを減圧濃縮した。 残留物の表題化合物の遊離塩基をイソプロピルアルコー
ル中に溶かし、シュウ酸と反応させた。シュウ酸塩を9
5%エタノールから再結晶化すると表題塩がr寸られ1
こ。m、p、155−157℃分析:C3□H46N4
Br2012S2にツいての計算値: C,a2.ss
: N、 5.1a二N、 6.12実測値: C,
a2.93: H,4,79: N、 6.19実
施例35a−h 実施例27の手順において5等モル量の次ぎの反応成分
を7−クロロ−2−(2−クロロエチル)−2,6−シ
ヒドロー4−メチル−1,4−ベンゾキサゼピy−5(
4H)−オンの代わりに使用する:2−(2−クロロエ
チル)−4−シクロヘキシル−2,6′−ジヒトゞ−1
,4−ペンゾキサゼピン−5(AH)−オン。 2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−4−エ
チル−1,4−ペンゾキサゼ2ン−5(4H)−オン。 2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−4−イ
ソプロピル−1,7i−ペンゾキサゼピン−5(AH)
−オン。 2−(2−クロロエチル) −、d−(A−クロロベン
ジル)−2,6−ジヒVロー1.A−ペンゾキサゼピン
−5(AH)−オン、 2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−A−(
A−メチルベンジル)−1,A−ペンゾホサゼヒ0ン−
5(7!LH)−オン。 2−(6−クロロエチル)−2,3−:)ヒドロ−/1
−(3,5−ジメトキシベンジル)−1,、i−ペンゾ
キサゼヒ0ンー5(!IH)−オン。 2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−d−(
3−トリフルオロメチルベンズル)−1,、i−ペンゾ
キサゼビン−5(、dH)−オン、および 2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒFローA−(
A−ニトロベンジル)−1,,4−ゾンゾキサゼピン−
5(4H)−オン。 次ぎの生成物が得られる: α)4−シクロヘキシル−2−c2−cジメチルアミノ
)エチル1−2.3−ジヒPロー1.A−ペンゾキサゼ
ビン−5(4H)−オンオキシレート。 h’)2−[2−(ジメチルアミノ)エチル)−2,3
−:)ヒドロ−4−エチル−1,4−ペンゾギサゼビン
−5(,1H)−オンオキサレート。 C)2−〔2−(:)メチルアミノ)エチル1−2.3
−ジヒドロ−4−イソプ7ビルー1.4−ペンゾギサゼ
2ンー5(1!IH)−オンオキザレート。 d、)a−[a−クロロベンジル)−242−(ジメチ
ルアミノ)エチル] −2,3−ジヒトゞロー1.4−
ペンゾキサゼピン−5(4H)−オンオキサレート−g
)2−[2−(ジメチルアミノ)エチル〕−2,3−ジ
ヒトゞロー4−(7!i−メチルベンジル)−1,、i
−ペンゾキサゼビン−5(乙H)−オンオキサレート。 f)2−r2−(ジメチルアミノ)エチル:]−]2.
3−ジヒトゞロー4−3.5−ジメトキシベンジル)−
1、A−ペンゾギサゼビン−5(IXH’)−オンオキ
サレート、および 、q)2−〔2−(ジメチルアミノ)エチル’] −2
,3−ジヒドロ−4−(4−ニトロベンジル)−1,7
i−ペンゾキサゼピン−5(4H)−オンオキサレート
。 実施例10の手順において、等モル量の次ぎの反応成分
を2−(2−クロロエチル)−2,5−:)ヒドロ−4
−メチルビリドr3.2−i1r1.41−オキサゼピ
ン−5(AH)−オン塩酸塩の代わりに使用する: 2−(2−クロロエチル)−4−シクロヘキシル−2,
3−ジヒドロピリドr3.2−f〕[1,41−オキサ
ゼピン−5(4H)−オン塩酸塩。 2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−4−エ
チルピリドr3.2−f)[1,41−オキサゼピン−
5(4H)−オン塩酸塩。 2−(2−クロロエチル)−2,S−:)ヒドロ−4−
イソプロピルビIj l−9〔6,2−fHl、4〕−
オキサゼピン−5(4H)−オン塩酸塩− 2−(2−クロロエチル)−4−(4−クロロベンゾイ
ル’)−2,5−ジヒドロピ11F〔6,2−f〕[1
,41−オキサゼピンー5(4H)−オン塩fm、2−
(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−4−(4−
メチルベンジル)−ピリド[3,2−fMl、4)−オ
キサゼピン−5(4H)−オン塩酸塩。 2−(2−クロロエチル)−2,6−シヒドロー4−(
4メトギシベンジル)−ピI+ )、4[3,2−fl
[1,4]−オキサゼ2ン−5(4H)−オン場敏塩2
−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒVロー4−(ろ
−トリフルオロメチルベンジル)ピoh’rろ、2−
f ][1,4]−]オキサゼピンー5(4H)−オン
j#酸塩および 2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒrロー4−(
4−ニトロベンジル)−ピリ1−T5.2− fl [
1,41−オキサゼピン−5(4H’)−オン塩酸塩−
次ぎの生成物が得られる: cL)4−シクロへキシル−2−[2−(ジメチルアミ
ノ)エチル〕−2,3−ジヒトゞローピリドr 3.2
− f 1r1.4’:l−オキサゼピン−5(4H)
−オンフマレート。 b)2−〔2−Cジメチルアミノ)エチル’) −2,
3−ジヒドロ−4−エチルピリド[3,2−fl[1,
4]−オキサゼピン−5(4H’)−オンフマレート。 C)2I7C2−(ジメチルアミノ)エチル]−2.3
−ジヒト30−4−イソプロピルピu +−T3.2−
fl[1゜4〕−オキサゼピン−5(4H)−オンフ
マレート。 C1,)4−(4−クロロベンジル)−2−C2−C:
)メチルアミノ)エチル]−2.3−ジヒト10−ビリ
トゞ〔3,2−f〕C1,4)−オキサゼピン−5(4
H)−オンフマレート。 $’)2−C2−(ジメチルアミノ)エチル) −2,
5−ジヒト10−4−(4−メチルベンジル)−ピリド
9[3,2−fHl、41−オキサゼピン−5(4H)
−オンフマレート。 f)2−C2−Cジメチルアミノ)エチル〕−2,3−
ジヒ)o−4−(4−メチルベンジル)−ヒ。 ド[3,2−f〕[1,4)−オキサゼピン−5(4H
)−オンフマレート g)2−[2−(ジメチルアミノ)エチル) −2,3
−ジヒドロ−4−(3−トリフルオロメチルベンジル)
−ピリr[3,2−f〕C1,4’3−オギサゼピンー
5(4)I”)−オンフマレート、およびh)2−[2
−(ジメチルアミノ)エチル1−2.3−ジヒト90−
4−(4−ニトロベンジル)−ビg y[’1.2−f
]r1.41−オキサゼピン−5(4H)−オンフマレ
ート。 実施例3の手順において、等モル量の次の反応成分をモ
ルホリンの代わりに使用する:ピロリジン。 ピペリジン。 ピペラジン、および 4−メチルーヒ0はラジン、 次ぎの生成物が得られる: α)2.3−ジヒドロ−4−メチル−2−[2−(1−
ピロ11ジノ)エチル〕−1,4−ペンゾキサゼビン−
5(4H)−オンフマレート。 h)2.3−ジl’c−4−:I−y−ルー2−〔2−
(1−Ii。 2リジノ)エチル〕−1,4−ペンゾキサゼピン−5(
4H)−オンフマレート。 C)2.3−ジヒドロ−4−メ≦ルー2− [2−(1
−七〇ベラジノ)エチル)−1,4−ペンゾギサゼビン
−4(4H)−オンフマレート、およびd”) 2.3
−ジヒVロー4−メチル−2−〔2−(4−メチルビR
ラジンー1−イル)工壬ル’:l −1,4−ペンソキ
サゼビン−5(4H)−オンフマレート2−C2−(ジ
メチルアミノ)エチル1−2.3−ジ20m1のジメチ
ルアミン中の1.5 g(0,0058モル)の2−(
2−クロロエチル)−2,3,−ジヒドロ−4−メチル
ピリドC3,4−f〕C1,4’]−チアゼピンー5(
4H’)−オンの溶液Z、25°Cで密閉容器内で72
時間かきまぜた。過剰のジメチルアミンを蒸発させ、残
留物をクロロホルムと希水酸化ナトIjウムとの間に分
配した。クロロホルム層ケ濃縮し、残留物の表題化合物
の遊離塩基tイソプロピルアルコール中に溶解し、塩化
水素と反応させた。生ずる塩酸塩は、1.5.9(77
%)であった。m、p、 >25 o℃ 分析:C13H21N30SO1□についての計算値:
C,46,16: H,6,27: N、 12
,42実測値: G、 45.68: H,6,18
: N、 12.65ゼピンー5(4H)−チオンオ
キサレ−1・40rnj!のジメチルアミン中の1.5
u (0,005モル)の2−(2−クロロエチル)
−2,3−ジヒトゞロー4−メチルピリドr3.2−f
l[1,41−チアゼピン−5(4H)−千オンを、2
5℃Gでおいて密閉容器内で96時間かきまぜた。ジメ
チルアミンを蒸発させ、残留物を塩化メチレンと希求酸
1ヒナト】]ウムとの間に分配した。クロロホルム層を
濃縮し、残留物の表題化合物の遊離塩基を0.4μのシ
ュウ酸と30m1の90−100イソプロピルアルコー
ル水の溶液中で反応させた。生ずる結晶を同じ溶媒から
再結晶化させて、1gの生成物を得た3、Ill、1)
、191−193℃分析:C□5H2□N5S204に
ついての計算値: C,48,50: H,5,70
: N、 11.33実測値: C,48,49:
H,5,84: N、 10.9925m1のジメ
チルアミン中の59(0,02モル)の2−(2−クロ
ロエチル)−2,3−ジヒトゞロー4−メチルビリドr
3.4−ilrl、41オキサゼピン−5(4H’)−
オンの溶液を、密閉容器内に入れ、72時間かきまぜた
。この容器を開き、過剰のジメチルアミンを蒸発させた
。残留物をクロロホルム中ニ溶がし、溶媒)k!空中で
ストリッピングして過剰のジメチルアミンを除去した。 残留物を希水酸化ナトリウムと酢酸エチルとの間に分配
した。酢酸エチル溶液を濃縮し、残留物ヲ6I(0,0
33モル)のシュウ酸で50TLlのインプロパツール
と塩を溶解するために十分な水との中で沸とうしながら
処理した。生ずる結晶は同じ溶媒から結晶化させた。生
成物の収量は−5,3g(60%)であった。m、])
−179−181℃分析” C34H48”’602に
ついての計算値: C,46,48: H,5,52
: N、 958実測値: C,46,58: H
,5,70: N、 9.61ヒト90−4−メチル
ピリドT 3.4− f]r 1.4 〕オキサC9(
0,009モル)の試料の2−〔2−(ジメチルアミノ
)エチル〕−2.s−シヒトゞロー4−メチルピリド〔
ろ、4−f’lr1.4”]]オギサゼピンー5(4H
)−オンオギサレート(1:2)半水和物を、希水酸化
ナトリウムとクロロホルムとの間に分配した。水層を6
回抽出し−合わせたクロロホルムの抽出液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濃縮した。残留物ビシ00ゴの乾燥トル
エン中に溶解し−再び真空濃縮して乾燥した。残留物を
乾燥ピリジン(10m)中に溶かし−2,8g(0,0
1モル)の近値化リンで処理した。混合物を20時間還
流下にかきまぜた。冷却した混合物を希水酸化ナトリウ
ムとクロロホルムとのtl、Illに分配した。 水層な6回クロロホルムで抽出した。合わせたクロロホ
ルムの抽出液ン硫酸す) IJウムで乾燥し一濃縮した
。残留物の1gをイソプロピルアルコール710%水中
において0.69のシュウ酸で処理した。生ずる結晶f
濾過により集めた。シュウ酸塩の収量は、0.ろ7Sで
あった。m−p−111−114℃ 分析:C□7H23N3So9ニツイテノ計算値: C
,45,84: H,5,20: N、 9.43
実測値: C,45,46: H,5,68:N、9
.282、ろ−ジヒドロー4−メチル−5(’ 4 H
)−オキシピリド[3,2−f〕[1,4’]オギサゼ
ピンー2−プロパンニトリル、5g(0,22モル)、
を15Qmlのエタノール中で約1.5μの湿潤ラネー
ニッケルで処理した。この混合物ヲハール(Parr)
装置により60℃および40psiにおいて水素化した
。この混合物を冷却し、濾過し、ろ液を濃縮した。残留
物を、2mzの水を含有する1301rLlの沸とうす
るイソプロピルアルコール中において6.9gのシュウ
酸で処理した。熱溶液を濾過し。 冷却した。生ずる固体をエタノールから再結晶化した。 オキザレート半水和物の収量は−6,!9(46%)で
あった。m−p−126−134℃分析:C28H4o
N607についての計算値: G、 50.30:
H,6,03: N、 12.57実測値: C,5
0,46: H,5,7CN、 12.212−(2
−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−4−メチルピリ
ド〔6,2−f〕[1,4]オギサゼピン−5(4H)
−オン塩酸塩、16.9 (0,058モル)をモルホ
リン(30d)甲に浴かし、−夜里温においてかきまぜ
た。この溶液に希水酸化ナトリウム溶液(5Q+n/り
を加え、生ずる混合物tクロロホルム(3×3OmA)
で抽出した。クロロホルムをアスピレーションを用いる
回転蒸発器により除去した。残留するモルホ11ンを5
0℃(回転蒸発器)で真空下に除去した。この残留塩基
(15,5,!10.053モル)に、イソプロピルア
ルコール(11)およびマレイン酸(9,21+−0,
080モル)を加えた。この混合物を加熱沸とうさせ、
透明溶液を20℃に数時間冷却した。生ずる結晶、16
μ(6B、1%)をイソプロピルアルコールが再結晶化
した。m−p、163−165℃分析:C19H25N
30□についての計′算値: G、 56.01 :
H,6,1s: N、 10.31実側値: C,
55,71: 桟6.2CN、 10.182−(2
−クロロエチル)−2,3−ジヒFロー4−メチルーピ
リドr3.2−r)[1,4]−オギサゼヒ0ンー5(
4H)−オン塩酸塩の試料、169(0,058モル)
−ン657nlのピロリジン中に溶かした。かきまぜた
溶液を80℃に6時間加熱した。溶液を室温に冷却し、
希水酸化ナトリウム溶液(5Qr+/りを加えた。生ず
る溶液をクロロホルム(6×6Ortl)で抽出し、真
空濃縮した。残留物を沸とうするイソプロピルアルコー
ル(500ml )中に取り、7−r ル酸(9,21
0,79モル)を加えた。溶液を熱時濾過し、ろ液を2
0℃に数時間冷却した。生ずる結晶、14 g(47,
8%)を集め、イソプロピルアルコールから再結晶化し
た。m、p、147−149℃ 分析二C230□oN3H2,VCついての計算値:
G、 54.43: H,5,76: N、 8.2
8実測値: G、 54.38: H,5,83:
N、 8.2716g(0−058モル)の2−(2
−クロロエチル)−2,6−シヒドロー4−メチルピリ
ド[3,2−f〕[1,4]オギサゼピン−5(4H)
−オン塩酸uY−30mlのジメチルホルムアミドおよ
び60祷のジ−n−ブチルアミン中に溶かした。この溶
g、を90℃で6時間、100℃で2.5時間かきまぜ
た。溶液を冷却し、それに53mA’の希水酸化す)
IIウム溶液を加えた。生ずる混合物をクロロホルム(
3X50ml)で抽出した。クロロホルムを回転蒸発器
(水アスピレータ−150℃)で除去した。桟積するジ
メチルホルムアミドゞおよびジ−n−ブチルアミンを、
低真空下に50°Cにおいて除去した(回転蒸発器)。 この残留物の遊離塩基、16.8g(0,041モル)
に、900m1のインプロピルアルコールおよび5.6
g(0,062モル)のシュウ酸ン加え、この溶液を
加熱沸とうさせた。この透明溶液を20℃で一夜冷却し
、濾過して13.6 g(56,5%)の結晶が得られ
、これをイソプロピルアルコールから再結晶化した。 m−p、 195−196°C 分析:C2□H33N306についての計算値: G、
59.59: H,7−85: N、 9.72
実測値: C,59,37: H,7,9CN、 9
.8616#(0,058モル)の2−(2−クロロエ
チル)−2,3−ジヒ)o −4−メチr+zヒ+l
)”[3,2−f)rl、4]オキサゼピン−5(4H
)−オン塩酸塩を、30mj?のジエチルアミン中に懸
濁させた。この懸濁液を72時間完温で静置した。質量
スRクトルは、反応がこの時点でろ6%進行したことを
示した。次いでこの混合物を6時間加熱還流した・ジエ
チルアミンを回転蒸発(70℃、水アスピレータ−)に
より除去した。残留物ンクロロホルム(11]Oil’
)中に取り、希求性水酸化ナトリウム(2xろ0M)で
洗浄した。有機層を回転蒸発(70℃、水アスぜレータ
−)により濃縮した。残留物を沸とうするイソプロピル
アルコール中に溶かし、−シュウ酸で処理した。冷却す
ると18.6.9(87,7%)の淡かっ色結晶が集め
られた( m−p−150−155℃)。試料欠イソプ
ロピルアルコールからさらに3回抽出した。 m、p−156−157℃ 分析:C□7H25N306についての計算値: G、
55.57: に6.86: N、 11.、i
3実測値: C,55,28: H,6,85:
N、 11.274g(0,015モル)の2−(2−
クロロエチル)−2−3−ジヒドロ−4−メチル上0リ
ド4r3.2−fl[1,4:]]オキサゼピンー5(
4H)−オン塩酸塩ン6oml!のピペリジン中に溶か
し一80’Cニカきまぜながら20分間加熱した。ビに
1)ジンを回転蒸発(85℃、真空ポンプ)により除去
し残留物をクロロホルム(5o7rLl)中[Qっだ。 有機層を希求性水酸化ナトリウム(2X207−17)
で洗浄し、回転蒸発(80’(、水アスピレータ−)に
より濃縮した。生ずる油を熱インプロパツール中に取り
、シュウ酸で処理した。冷却すると、シュウ酸塩の結晶
が集められ、インプロパツールから再結晶化すると、3
.4g(62%)の淡かっ色結晶が得られた。m−p−
133−136℃分析:Cl8I(25N306につい
ての計算値: C,56,98: 1−k 6.6i
にN、 1’、、07実測値: C,56,95:
H,6,87: N、 10.79r11) 、41(’0.015モル)の2−(2−クロロエチル
)−2,3−ジヒドロ−4−メチルビ11)’[3,2
−f]1.4]オキサゼビ0ンー5(4H’)−オン塩
酸塩をメチルベンジルアミン(30ml)中に浴かし、
80℃にかきまぜながら加熱した。3時間後、過剰のア
ミンを回転蒸発(’90’(、真空ポンプ)ICより除
去した。残留油をクロロホルム(AOml)中に取り、
希求性水酸化ナトリウム(307d)で洗浄した。クロ
ロホルム層を回転蒸発(90’C水アスピレータ−)V
Cより濃縮した。残留油°を熱プロパツール中に溶かし
、マレイン酸で処理した。 冷却すると、4.269C66%)の淡かっ色結晶が集
められた。 m−p、167−169℃ 分析:C23H27N306についての計算値: G、
62.57: …6.16: N、 9.52実測
値: C,62,28: H,6,1<S: l’
r、 9.244.00.9(0,015モル)の2−
(2−クロロエチル)−2,6−ジヒト90−4−メチ
ルビ111゛[3,2−f:I C1,4]]オキサゼ
ピンー5(4H)−オン塩ff[YN−メチルアニリン
<so+ni)中に溶かし、かきまぜながら95℃に2
日V加熱した。堝剰のトI−メチルアニリン7回転蒸発
(95℃、真空ポンプ)により除去した。残留物をクロ
ロホルム(80i/)中に取り、着水学化ナト11ウム
(60ml )で洗浄した。クロロホルム層ケ活性炭で
脱色し一価酸ナトIJウムで乾燥し、濾過し一回転蒸発
により濃縮した。残留物を酢酸エチル(5(1rul、
)中に溶かし一シlカゲルのカラムおよび溶離剤とし
て酢酸エチルを用いる高圧液体クロマトグラフィーIで
より精製した。精製後、結晶は酢酸エチルから形成した
。これらの結晶ケ酢酸エチルから再結晶化すると−i、
4og(si%)のかっ色結晶が得られた。 分析:C23H27N306についての計算値: C,
69,43: H,6,79: N、j3J9実測
値: C,69,3CH,6,77: N、1ろ、5
45.0.!9(0,021モル)の2−(2−クロロ
ホルムン2.3−:)ヒト10−4−メチルピリドゞ〔
62−f〕[1,4]オギサゼピン−5(4H)−オン
を25m1の無水エタノール中に溶かし、6μ(0,0
3モル)の2.5−ジメチルピロ11 Kンビ加えた。 この溶液を75℃に48時間かきまぜながら加熱した。 反応はこの時点で不完全であったので、追加量(1,0
0g−0,01モル)の2.5−ジメチルピロリジンを
加え1反応7続げた。5日間後、この反応はなお不完全
であり、さらに(1,00I、0.01モル)の2.5
−ジメチルピリジな加えた。反応は2日後完結したよう
に思えた。浴媒を回転蒸発(80℃、水アスピレータ−
)により除去した。過剰の2.5−ジメチルピロリドン
を回転蒸発により除去した。残留物をクロロホルム(2
[]OF、l)中に取り、希水性水酸化ナトリウム(2
X75TL/V)で洗浄した。有機層を硫酸す) IJ
ウムで乾燥し、濾過し1回転蒸発(70℃、水アスピレ
ータ−)Kより濃縮した。生ずる油を熱イソプロピルア
ルコール中に溶かし、ギ酸で処理した。冷却すると、2
.3EH7(27,4%)の淡かっ色結晶が集められた
。m、p−161−162℃分析二C2□H29N3o
6にツいての計算値: C,60,13: に6.9
6: N、 10.02実測値: G、 59.79
: H,6,93: N、 9.76r1.41オ
キサゼピン−5(4H)−オン15 m1I) x p
/ −/l/中ノ3.5 g(0,0145モル)の
2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドo −4−
メチルeす)j[3,2−f :] C1,41,tキ
サゼビン−5(4H)−オンの溶液に、2−メチルピロ
リジン(5,09,0,063モル)を加えた。 この溶液を3時間かきまぜながら加熱還流させた。 エタノールを回転蒸発(水アスピレータ−180℃)に
より除去した。残留油を希水性水酸化ナトリウムおよび
クロロホルム(5orLl)の間に分配した。有機層を
取って置き、水層なりロロポルム(2X 30 rul
)で抽出した。すべてのクロロホルム層を合わせ、硫酸
す) IJウムで乾燥し、回転蒸発(水アスピレーター
−70’C:’lにより濃縮した。 次いで残留油を200℃および低真空(真空ポンプ)に
より蒸留して−1,5,9(35,7%)の透明油を得
た。 分析二C□6H23N30□についての計算値: C,
66,41: H,8,01: N、 14.52
実測値: C,65,83: H,8,0(S:
N、 14.39実施例52 ジメチルホルムアミl’(15ml’)中の水素化ナト
リウム(1,2,9の活性、0.05モル)の懸濁液に
、ジメチルホルムアミド4(15ml)中のピラシーk
(3,10,!9−0.045モル)の溶液を滴下した
。次いで生ずる溶液’、r−30mのジメチルホルムア
ミド9中の2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒド
ロ−4−メチル−ピリド13.2−f〕N。 4〕オキサゼピン−5C4H)−オン(9,12,!;
’−0・068モル)の溶液を加えた。フラスコを密閉
し、−夜かきまぜた。反応はこの時点でまだ完結してい
ないので、ヒ0ラゾー/I/(3,12、’j、0.0
45モル)を反応溶液に加え、−夜かきまぜた。反応は
なお不完全であったので、他の水素化ナトリウムの懸濁
液(0,5,Vの活性、0.021モル)およびジメチ
ルホルムアミド(1Qml)中の2ラゾール(1,5糺
0.022モル)な加え一一夜反応混合物7かきまぜた
。反応は完結したように見えた。 ジメチルホルムアミド9を回転蒸発(80’C−真空ポ
ンプ)により除去し、残留物をクロロホルム(100m
J)中に取り、これを希水性水酸化ナトリウム(1x5
0mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムテ乾fflし1回
転蒸発(70℃、水アスピレータ−)により濃縮した。 この物質を、高圧液体クロマトグラフィー、95:5容
tエタノール:メタノール、シリカゲルのカラム、によ
りギ青製した。 所望生成物を含有するクラクションを回転蒸発によりa
縮した。結晶化は、冷却する起こった。結晶を集め、エ
タノールから再結晶化した。収量は1.5 (14,5
%)であった。mJ)−132−154℃分析:G□4
H工。N4o2についての計算値: C,61,75:
H,5,92: N、 20.58実測値: C
,61,35: H,5,89二N、 20.67ジ
メチルホルムアミycsomi)中の2−(2−クロロ
エチル)−2,3−シヒト90−4−メチルピリド[3
,2−fl〔1,41−オキサゼピン−5(4H)−オ
ン、9.12 !j (0,058モル’) ノ溶液に
、イミダゾール、5.66g(0,083モル)を加え
た。この溶液を130 ’Cに18時間加熱した。ジメ
チルホルムアミドを回転蒸発(80’C5真空ポンプ)
により除去し、残留物をクロロホルム(100撃)中に
取った。このクロロホルムヲ着水性水酸化ナトリウムで
洗浄し、硫酸す) リウムで乾燥し、回転蒸発(70’
C1水アスピレータ−)により濃縮して油を得た。結晶
化をエタノールで銹発させた。白色結晶、1.5.9’
(14,5%)が集められた。m、p、150−152
℃分析二Cl4H□6N40゜につぃての計算値: C
,61,75: H,5,92: N、 20.5
8実測値: C,61,36: H,5,92:
N、 20.600′CVCおいて集められた3Mジメ
チルアミンに、69C0,021モル)の2−(2−ク
ロロエチル)−4−エチル−2,3−:)ヒドロヒ0リ
ド〔32−f][1,4]オキサゼピン−5(4H)−
オン。 嬉酸塩を加えた。フラスコをしつかり密閉し、70時間
室温でかきまぜた。次いでこの溶液を0℃に冷却し、フ
ラスコの栓を除去した。ジメチルアミンを蒸発させた。 残留物をクロロホルム(1X15Dy−、J)中に取り
、希水性水酸化ナトリウム(I X50m/りで洗浄し
た。有機層を回転蒸発(70℃、水アスピレータ−)に
より濃縮した。 残留物を熱インプロピルアルコール中に溶かし、シュ酸
で処理した。冷却すると、4.5μ(61,5%)の生
成物が集められた。m、p−208℃分析:C16H2
3N306についての計算値: C,54,38:
ル6.56”、 N、 11.89実測値: C,5
4,26: H,6,61: N、 11.81実
施例55 2.6−シヒドロー4−エチル−242−(1−ビロリ
ジニル)エチル)Ii′ロリド”[5,2−f7H1,
41第2−(2−クロロエチル)−4−エチル−2,6
−シヒドロピリ)−’[3,2−fl[1,4]オキサ
ゼピン−5(4H)−オン塩酸塩をピロリジン(30d
)中に溶かし、70℃に60分間かきまぜながら70℃
に加熱した。冷却後−反応フラスコの内容物を面木性水
酸化す) I)ラム(40ml)で希釈し−クロロホル
ム(’ 2 x 30 al )で抽出した。クロロホ
ルム層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発(
70℃、水アスピレータ−)により濃縮して粘稠なかつ
色釉にした。油を熱インプロパツール中に取り−シュウ
酸で処理した。 冷却したとさ、生ずる固体をインプロパツールから再結
晶化して、淡かっ色結晶、1.80μ(45,4%)が
得られた。m−p−185−188℃分析:C□8H2
5N306についての計算値: C,56,98二 に
6.64二 N、11.07実測値: C,56,90
: H,6,67: N、 10.9[]2.6−
ジヒト10−乙−メチル−242−(a−モ2−(2−
クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−4−メチルビリド
[3,2−f〕[1,4]オキサゼピン−5(4)()
−チオン、4.5.9 (0,018モル)を、モルホ
リン(33d’)中に溶かしたO浴液をかきまぜながら
50〜60℃に6時間加熱した・モルホリンを次いで回
転蒸発(90°C1真空ポンプ)により除去した。残留
物をクロロホルム(100TLl)中に取り、希水酸化
ナトリウム水溶液(2X30祷)で洗浄した。有機層ン
回転蒸発(60℃、水アスピレータ−)により濃縮した
。 残留物火エタノールから再結晶化して−3,26g(6
0%)の淡黄色結晶を得た。mJ)152−156℃ 分析:C15H2□N30□SVCツイての計算値:
C,58,6CH,6,89: N、 13.66実
測値: C,58,48: H,6,92: N、
15.622−C2−(ジブチルアミノ)エチル]−
2,3−ジ2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒト
゛ロー4−メチルピリ+−″[3,2−f)[1,41
−オキサゼピンー5(4H)−チオン、4g(0,01
6モル)を−) −n −;’チルアミン(30ml)
中に懸濁した。ジメチルホルムアミド(約1Q T1.
l )な力・きまぜ反応混合物へ、溶解が起こるまで、
加えた。 この溶液欠140℃に6.5時間かきまぜなカーら加熱
した。ジ−n−ブチルアミンおよびジメチルホルムアミ
ド夕、回転蒸発(80°C1真空ポンプ)により除去し
た。残留物火水いで冷水性水酸化ナトリウムC50m1
)で希釈し、クロロホルム(6×40ffle)で抽出
した。クロロホルムを回転蒸発(70”G、水アスピレ
ータ−)により除去した。 残留物を沸とうするイソプロノミノール甲に溶力・しシ
ュウ酸で処理した。冷却し一生ずるシュウ酸塩yF3過
し、インプロパツールから再結晶化して。 ろ、2.9C47%)の黄色結晶ン得た。 m−o−208℃ 分析:C21H33N305Sについて0計算値: G
、 57.38: H,7,57: N、 9.5
6実測値: C,57,04: H,7,63:
N、 9.312−(2−クロロエチル)−2,3−ジ
ヒト°ロー4−メチル[3,2−f〕[1,4)オキサ
ゼピン−5(4)1)−チオン−1i’(0,016モ
ル)を。 ジブチルアミノ(60Tnl)中に懸濁した。ジメチル
ホルムアミドをかきまぜた懸濁液に加えて、溶解を起こ
させた( 13mA)。かきまぜた溶液を65℃に8時
間加熱した。ジエチルアミンケ回転蒸発(70℃、水ア
スピレータ−)VCより除去し残留するジメチルホルム
アミ)4を低圧(真空ポンプ)および90℃において除
去した。残留物をクロロホルムc1ooml)中に取り
、着水性水酸イヒナ) IJウム(2X30m7)で洗
浄した。有機相を回転蒸発(70℃、水アスピレータ−
)により濃縮した。残留物を沸とうするイソプロノPノ
ール中に溶かし、シュウ酸で処理した。冷却すると、シ
ュウ酸塩、1.79(28,5%)が得られた。 m−p、142−144°C 分析:C□7H25N305Sについての計算値: G
、 5.り、25: H,6,57: N、 i[
]、95実測値: C,53,14: H,6,60
: N、 10.722−(2−クロロエチル)−2
,3−ジヒト10−4−メチルピリド[3,2−f:]
]C1,4’lオキサゼピンー54H)−チオン、5g
(0,02モル)を、”)Qrniのはロリジンに溶か
した。この溶液を60〜80℃に65分間かきまぜなが
ら加熱した。 室温に冷却後1反応混合物を希水性水酸化ナトリウム(
5Qm/!’)で希訳し、クロロホルム(2×50 m
l )で抽出した。有機層ビ回転蒸発(70℃水アスピ
レータ−)により濃縮した。残留するピロリジンを90
℃および真空ポンプにおいて除去した。残留物を熱エタ
ノールに熱かし、シュウ酸ゐ処理した。冷却し、シュウ
酸塩を集め、エタノールから2回再結晶化して、3−3
!M(A5%)の生成物を得た。m、p、141°C 分析:C1□H23N205sニツいテノ計算値二G、
53.53二 H,6,08: N、 11.02実
測値: C,53,39: H,6,11: N、
10.91)〔2:31 ジメチルホルムアミ)’(35mJ)中の2−(2−ク
ロロエチル)−2,3−シヒFロー4−メーfkピリド
ゞ[3,2−f)[1,4]オキサゼピン−5(4H)
−チオン+ 4.5g(0,018モル)の溶液に、イ
ミダゾール(2,20i0.038モル)を加えた。こ
の反応溶液を130℃に15時間加熱した。ジメチルホ
ルムアミドヲ回転蒸発(80℃、真空ポンプ)により除
去し、残留物ン着水性水酸化ナトリウム(53m/りで
希釈した。水溶液をクロロホルム(1x50a/)で抽
出し、無水硫酸す) IJウムで乾燥し1回転蒸発(水
アメ2レータ−170℃NCより濃縮した。生ずる油を
エタノール中においてシュウ酸で処理した。4g(54
%)の淡黄色結晶を集め、エタノールで再び再結晶化し
た。m、p、163−167℃分析:C17H190□
N4Sについての計算値: C,48,22: H,
4,52: N、 13.23実測値: C,48,
04: H,4,62: N、 13.182−(
2−クロロエチル)−4−エチル−2,3−ジヒドロピ
リド ピン−5(4H”)−チオン塩酸塩.5.OOμ(0.
016モル)を−20−の無水ジメチルアミンへ加えた
。反応フラスコをしつかり密閉し一室温で6日間かきま
ぜた。フラスコな0℃に冷却後に開き、ジメチルアミン
を室温において蒸発させた。残留物をクロロホルム(
1 0 0d)中に取り希水性水酸化ナトリウム(1×
30mJ’)で洗浄した。クロロホルム層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し。 濾過し、回転蒸発により濃縮した。残留油を熱シクロヘ
キサン中に溶解した。冷却すると.1.7/S、9’
( 3 9. 4%)の淡黄色結晶が集められた。 m−p.7 3℃ 分析−0□4H2、N30Sについての計算値: C,
60.18: H, 7.58: N. 15.
03実測値: G. 60.32: H, 7.70
: N, 15.13ト[1:1) 701dのクロロホルム中の4μ(0.0155モル)
の2−(2−クロロエチル”l−2.3−ジヒト10ー
4−メチルピリドゞ[3,2−f][1,4]オキサゼ
ピン−5(4H)−チオンの溶液に、10.09(0,
086モル)のインジルメチルアミンを加えた。この溶
fi、’a’24時間還流させた。この反応溶液を水(
2X50+fL/)洗し、回転蒸発(約70℃、水アス
ピレータ−)により濃縮した。残留物を分子スチA/
(molecular 5till)で165℃/ 0
.1 mにおいて蒸留した。残留物を熱イソプロパツー
ル中でシュウ酸で処理した。冷却すると、2つの結晶収
穫物が集められた。各収穫物の純度を検査した。2つの
収穫物ヲ合わせ、熱インプロ上0ルアルコール中で一緒
に再結晶化した。冷却すると。 3.69,9(55%)の淡黄色結晶−m−p、163
−166℃が集められた。 分析:C21H2,N305Sについての計算値: G
、 58.45: H,5,84: N、 9.7
4実測値: G、 58.2CH,5,92: N、
9.61ピン−5(4H)−チオンオキサレー)[1
:1.5170mA’のメタノール中のメチルアミンの
30%溶液中に、2−(2−クロロエチル)−2,3−
ジヒ1−’ l:l−4−メ’9js’ピリ)’[3,
2−f) 〔1,411オキサゼピン−5(4H)−チ
オン、4.0g(0,016モル)を懸濁し一室温にお
いて56時間かきまぜた。反応が不完全であるため、こ
の反応溶液を55℃に2時間かけてゆっくり加熱し、そ
の温度で24時間かきまぜた。メチルアミンを水のアス
ピレーシヨンにより1,5時間除去した。 生ずる溶液を回転蒸発(70℃、水のアスピレータ−)
により濃縮した。残慣油をクロロホルム(150rLL
l)中に取り、2モルの水性水酸化カリウム(2x50
ml)で洗浄した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで
乾燥し一回転蒸発(70℃。 水のアスピレータ−)により濃縮した。残留物を熱エタ
ノール中に溶かし、シュウ酸で処理した。 冷却すると、2.0g(37,5%)の黄色結晶が集め
られた。m、p−137−138℃ 分析:C□5H2oN307Sにつ(、ての計算値:
C,46,63: に5.22: N、 10.6
7実測値、 C,46,,17: H,5,35:
N、 10.847−クロロ−2−(2−クロロエチ
ル)−2,3−ジヒト°ロー4−メチルピリド[3,2
−flrl。 4]オキサゼピン−5(4H)−オン(2,5,<i’
−0,009モル)を50−のピロリジン中に溶かしこ
の溶液を80℃に1時間加熱した。ぜロリジンを回転蒸
発(80℃、水のアスピレータ−)VCより除去し、残
留物v100mA’のクロロホルム中に溶かした。有機
層を水(2X507d)洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、回転蒸発(約80℃−水アスピレータ−)VCより濃
縮した。残留物をフマル酸で処理【2.−夜装置した。 生ずる結晶を集めた。 1.25g(23,2%)−m、p、164−166°
C分析二C25H3oN301□C1についての計算値
: C,50,05: )1.5.0.、i: N
、 7.00実測値: C,50,22: H,5,
1A: N、 7.027−クロロ−2−(2−クロ
ロエチ船−2,6−シヒドロー4−メチルピリ)’[3
,2−f 1 r 1.、i 1オキサゼピン−5(4
H)−オンの2.8.9(0,01モル)の試料を−2
5−のジメチルアミンへ加え96時間密閉フラスコ内で
かきまぜた。過剰のアミンを蒸発させ、残留物をクロロ
ホルムと希水酸化ナトリウムとの間に分散した。クロロ
ホルムケ硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を
0.7gのシュウ酸でインプロパツール中で処理した。 生ずる結晶を同じ溶媒から再結晶化した。収量は1.5
gのシュウ酸塩であった(40%)。 m、p−150−156℃ 分析: Cr sH20NaO6C−11についての計
算値: C,48,20: H,5,ろ9: N、
11.2a実測値: G、 a8.09: H,5
,47: N、 11.12実施例66 実施例100手順を用い−2−(クロロメチル)−4−
シクロ−、キシル−2,6−ジヒ1、ゞロピリP〔6,
2−fll、4]オキサゼぎン−5(4H)−オン(中
間体ろ5)を40%の水性ジメチルアミンと反応させ、
そしてイソプロピルアルコール中でシュウ酸と反応させ
る。 800−の乾燥テトラヒト゛ロフラン中に94.29C
0,6モル)の2−クロロニコチン酸および100.9
(0,54モル)の1−ベンジル−6−ピロリジノール
乞含有する溶液を、5QQmの乾燥テトラヒト頴フラン
中の52μ(1,6モル)の60%水素イヒナ) IJ
ウム/鉱油のかきまぜたWffi液に還流温度において
急速な滴下で加えた(添加時間約1時間)。この混合物
をさらに1.5時間還流加速し1次いで室温に冷却した
。はぼ11の酢酸エチルを加え、試みた濾過は不成功に
終った。 この混合物を室温で一夜静置し1次いで回転蒸発器で1
00°Cおよび50mxの圧力において濃縮し1こ。残
留物を11のクロロホルム中に溶かし、この溶液のpH
を塩化水素ガスで6.15に調整した。 この溶液に、かきまぜながら−383,9(1,0モル
)のトリフェニルホスフィンと383.9(2,,48
モル)の四塩化炭素を加えた。この溶液を室温に冷却し
、各回400ゴの希塩酸で6回抽出した。 クロロホルム層ン希水酸化ナトリウムで抽出し。 硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。質量スペクトルに
よると−2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ
−4−(フェニルメチル)ビリP[3,2−f][1,
4)オキサゼピン−5(4H)−オン(質t316L
トリフェニルホスフィン(質量262)およびトリフェ
ニルホスフィンオキシト(質量278)が存在した。残
留物の6分の1を高圧液体クロマトグラフィーにより精
製しようとしたが、成功しなかった。残留物の他の2/
3Y 3 rnlのクロロホルム中に溶かし、エタノー
ル中の30.9のジメチルアミンの溶液((加えた。 この溶液を4時間還流させ、回転蒸発器により濃縮した
。残留物をクロロホルムとI N溶酸とに分配した。酸
性層乞水酸化ナトリウムで塩基性としクロロホルムで抽
出した。クロロホルムM 11: 硫酸ナトリウムで乾
燥し、濃縮した。残留物(10,9)を1等量のシュウ
酸で、インプロピルアルコールとインプロピルエーテル
との混合物中において処理した。9 /J(5%)の量
で得られる結晶Z同じ溶媒から再結晶化した。m、p、
95−98℃分析:c44H54N6o□7ニツいテノ
計3I値: C,56,28: H,5,79:
N、 8.95実測値: C,56,61: 代5.
76: N、 8.77(4H)−オン 約50TLlの水中の3.0,9(0,[)06モル)
の2−[2−(ジメチルアミノエテル)1−2.3−ジ
ヒドロ−4−フェニルピリドr3.2−f1r1,41
オキサゼピン−5(4H)−オンオキサレート[1:1
.5]−半水和物の溶液を、着水性水醒化ナトリウム溶
液で塩基性とし、次いで各回53m/!のベンゼンで抽
出した。合わせた抽出液を無水硫酸す) IJウムで乾
燥し1回転蒸発器(水蒸気浴750 mu )で濃縮し
た。残留物を、さらに約5Qm/の乾燥ベンゼンで2回
共沸蒸領し一各回蒸発乾固することによって、乾燥した
。最終残留物′?:40TrLeの液体アンモニア中に
溶かし−す) IJウムの小球をかきまぜながらこの溶
7げに加えて、青色が20分間続くようにした。(追加
の時間は約1時間であった)。6gの塩化アンモニウム
をゆっくり加え−アンモニアを蒸発させた。残留物をク
ロロホルム中に懸濁させ、混合物を濾過した。ろ液を濃
縮し、残留物を分離用高圧液体クロマトグラフィーに付
し、シリカゲルのカラムを使用し。 75%酢酸エチル/25%ジメチルホルムアミドで溶離
した。化学的イオン化の質量分光光度計は分子量2ろ5
に相当する236にピークを与えた。 主(垣化合物の HNMRスペクトルを、1%のテトラ
メチルシラン(TMS)を含有するGDC43中で得た
。これは提案した構造および不純物としてジメチルホル
ムアミ)4(1)MF)および鉱油と一致する。化学的
シフト、多重性および割当は1次のとおりである。 β α 8.45 (多重線))i(83および H(6)8.
00(−重線)O−H(D↑AF)Z85(広い一重線
)N−H 7,20(二重線の二重) H(714,6
5(三重線)H(21 4,05(広い一重線) 未知の不純物3.
50(三重線) H2(312,95
(−重線) OH3(DMF)2.9
0 (−重線)CH3(DMF)260(三重線)H2
−αアミノ窒素へ2.25(−重線)
N(CH3)22.05(多重線)H2−βアミノ窒
素へ0.7−1.7 (多重線) 鉱 油実
施例69 半水和物 5.0 、!9 (’ 0.021モル)の2−(6−
アミノプロビル)−2,3−ジヒドロ−4−メチルピリ
ド[3,2−f)]r1.4)9オキサゼピン−5(4
H)−オンに一水浴で冷却しながら、ギ酸の88%の水
溶液、10.7.9(0,13モル)を加えた。生ずる
溶液を水蒸気浴で5.5時間加熱した。この混合物を冷
却し、100ゴの希求性塩酸を加えた。この溶液を蒸発
乾固し、残留物を50m1の水中vc浴かした。この溶
液を冷水性水酸化ナトリウムで中和し一各回50−のク
ロロホルムで4回抽出した。 合わせたクロロホルムを硫酸ナトリウムで乾燥し回転蒸
発により濃縮した。残留物を熱インプロパツール中でフ
マル酸と反応させた。集めた生成物5.09 (31,
8%)をインプロパツールから2回再結晶化した。m−
p、108−110℃分析=C4oH56N60□7に
ついての計算値: C,55,81: 代6,32:
N、 9.、!11実測値: G、 53.69:
H,6,33: N、 9J1125献のピリジン
中の11.0.9’(0,042モル)の2− r3−
(ジメチルアミノ)プロピル〕−2.3−ジヒト頴−
4−メチル2リドr3.2−f〕[1,41オキサゼピ
ン−5(4H)−オンの溶液に−9,25μ(0,04
2モル)の近値化リンを加えた。この混合物を6.5時
間かきまぜながら加熱還流した。室温に冷却後1反応溶
液を等体積の2モルの水酸化カリウムに加えた。この混
合物を800m1の塩化メチレンで数回抽出した。有機
相を各回100dの希水酸化カリウムで6回洗浄し髄酸
す) IJウムで乾燥し、濾過し一回転蒸発器(水アス
2レーター−70℃)で濃縮した。残留油を真空ポンプ
の減圧下に90℃において2時間暴露し、次いで冷却し
、イソプロパツール中でシュウ酸と反応させた。2つの
収穫物−4,5,’7および6.1gが集められ、これ
を合わせ、インプロパツールから再結晶化した。6.5
μ(34%)の黄色結晶が得られた。m−p、136−
138℃分析二Cl8H25N309Sについての計算
値: C,d7.05: H,5,42二 N、9.
16実測値:G、46.76二 H,5,75二 N、
9.0457容量%のジメチルアミンを含有する55m
のメタノール溶液に−2,50g(0,009モル)の
7−クロロ−2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒ
ト′ロー4−メチルピリドr3.2−f)rl。 4〕−オキサゼピン−5(4H)−チオンを加えた。反
応器を密閉し、16時間静置した。薄層クロマトグラフ
ィーは1反応が約60%完結したことを示した。この溶
液を45℃に徐々に加熱した(加熱時間約5時間)。メ
タ、ノールおよび未反応ノシメチルアミンを回転蒸発器
(水アスピレータ−160℃)により除去した。残留物
を10 []、mAのクロロホルム中に取り、この溶液
?各回40m1の水で2回洗浄した。有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥し1回転蒸発器で濃縮した。残留物ビイン
プロパノール中でギ酸と反応させた。生ずる結晶。 1.43g(36,5%)をイソプロパツールから再結
晶化し、乾燥ビストール(pistol)中でよく乾燥
した。m+p、98−104℃ 分析二C3□H54N60□2C1□S2についての計
算値: C,48,84: H,5,98: N、
9.23笑測値:C1乙8.82二 H,5,80:
N、 9.37祠 0 1 1 1 1 1 1 0!へへへへへへへへヘヘ xlo OOOOOOOOO c−wlo OOOc00000 × 口 OVlへへへへへへへへヘセヘへへへへへへへ ヘへ、
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o oo の ののの の び536
− Nへへへ ヘ iヘ へrつ N)へ)O
OQ O000000 工 )ののOO00001/)の 製薬学的組成物 本発明は、活性成分として、本発明による式Iの化合物
の少なくとも1種を、製薬学的担体または賦形剤と関連
して含む、生きている動物の体へ投与するための製薬学
的組成物をさらに提供する。 化合物はこうして経口的、経直腸的、非経口的。 皮下的−筋肉内、腸腔内、静脈内または鼻内の投与に適
する組成物中に存在する。こうして、たとえば、経口的
投与のための組成物は、製薬学的分野において便利に使
用される担体な含有するエリキシル−カプセル剤1錠剤
または被覆された錠剤の形を取ることができる。適当な
錠剤化賦形剤の例は、ラクトース、ジャガイモでんぷん
、トウモロコシでんぷん、タルク−ゼラチン、ステアリ
ン酸、ケイ酸、ステアリン酸マグネシウムおよびポリビ
ニルピロリド1ンである。 非経口的投与のためには、担体または賦形剤は無菌の非
経口的に許容されうる液体、たとえば、アンプル中に含
有される水またはアラキス油(arachis oil
)から構成できる。 経直腸的投与のために、担体は生薬基剤、たとえば一カ
カオバターまたはグリセリンである。 鼻への適用のために−のとまたは気管支区域はスプレー
または乾燥粉末の形の式lの薬剤の小さい粒子を含有す
るうがい薬またはエアロゾルスプレーの形であることが
できる。 有利には一組成物は投与単位として配合され。 各単位は固定された活性成分を供給するために適合する
。錠剤、被覆された錠剤、カプセル剤、アンプル剤およ
び生薬は本発明による好ましい投与形態の例である。活
性成分は有効量を構成すること、すなわち、適当な有効
投与量が用いる投与形態と一致することが、必要である
だけである。正確な個々の投与量ならびに1日の投与量
は一医者または専門家の指示のもとに標進の医学的原理
に従ってもちろん決定される。一般に、薬理学的試験は
、ある種の他の抗ヒスタミン薬物としてモルモットに実
施され、大人についての有効量がより活性な化合物につ
いて2〜8mgの範囲であることを示唆する。 動物のデータに基づき、約0.06〜010r4/層体
重の活性成分に等しい量の化合物を含有する単位投与量
を含有する単位投与量が考えられる。 約0.2〜0.6mg/lηの体重の1日の投与量は人
間に考えられ、そして明らかにいくつかの小さい投与単
位形態は1度に投与できる。しかしながら、本発明の範
囲は動物から人間への置換への不明確さのため、これら
の考えにより限定されない。 単位投与組成物の例は、次の通りである:カプセル剤 成 分 カプセル当り1、
活性成分 4ダ2、 ラクトー
ス 150ダ6、ステアリン酸マグ
ネシウム 4!n9錠 剤 成分 1、 活性成分 4mg2、
コーンスターチ 2om9ろ、 ケ
ラシト4(Kelacid)20mg4、 ケルドース
(Keltose/) 20 rTvg
5、 ステアリン酸マグネシウム 1
−6 m9錠剤のための手順 1、 1.2.3.、!iを大量で配合する。 2、十分な量の水を少しずつ加えて工程1かものブレン
ド′を配合し、各添加後−注意してかきまぜる。このよ
うな水の添加およびかきまぜは一塊が湿潤粒体へ添加で
きるコンシステンシーヲモつまで−に売ける。 6、湿潤塊を8メツシユのふるいを用いて振動造粒機に
通過することにより1粒体に変える。 4、次いで湿潤粒体を140°F(60℃)の炉で乾燥
する。 5、乾燥した粒体乞ステアリンCマグネシウムで潤滑さ
せる。 6、製作した粒体ン適当な錠剤プレスで圧縮する。 筋肉内注射 1rn/!当り 1、活性成分 10.0mg2、
等張緩衝溶液4.0 1.0ゴとする
景手順 1. 活性成分ヶ緩衝溶液中に溶解する。 2、工程1からの溶液を滅菌沖過する。 ろ、 滅菌溶液ケ無菌アンプル中に無菌的に充填する。 4、アンプルZ無菌条件下に密閉する。 坐薬 成 分 生薬当り1、活性成分
1 o、om92、 ポリエ
チレングリコール1000 1350.0m96、
ポリエチレングリコール4000 a 5 o、
or4手順 1.2および6ンー緒に溶融し、IO−になるまでかき
まぜる。 2、AI’e工程1からの溶融した塊に溶かし。 均一になるまでかきまぜる。 6、工程2からの溶かした塊を坐薬の型に入れ冷却する
。 4、坐薬を型から取り出し、包装する。 したがって、製薬学的担体と、有効量の式Iの化合物ま
たはその製薬学的に許容されつる酸付加塩からなる。単
位投与形態の、ヒスタミンに反イ′「用する治療学的組
成物は、本発明の1つの実施態様である。 ta許出出願人 エイ・エッチ・ロビンス・カンノミニ
ー・インコーホレーテッド (外4名) 第1頁の続き oInt、 C1,3識別記号 庁内整理番号//
A61に31/40 ABF 733
0−4C31155ABF 7169−4C
AEM 7169−4C (C07D 401/12 2051007242−4C 213100) 7138−4C
(C07D 401/12 207100 7242−4 C
213100) 7138−4C
(C07D 413106 211100 7138−4 C
267100) 7330−4C
優先権主張 @1983年8月29日■米国(US)■
527559 手続補正書 昭和n年//月//8 特許庁孤官若 杉 和 失敗 1、事件の表示 昭和了ノ年特許願第1r−ノよ0号 6、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 4、代理人 タイプした明細書
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (11式 式中。 Aは芳香族環を表わし、前記環の炭素原子の2つはオキ
サゼピンまたはチアゼピンの部分で相互に保持されてお
り、そして前記環はその4つの位置のいずれかにおいて
ベンゼン、ナフタレン−またはピリジンから成る群より
避ばれ、前記環のいずれもハロ、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ニトロまたはトリフルオロメチルから成る群
より選ばれた1つまたは2つのY基により置換されてい
てもよい: BおよびEは酸素またはイオウから選ばれ、そして同一
であるかあるいは異なることができる二Rは水素、低級
アルキル、シクロアルキルまたはフェニル−低級アルキ
ルから成る群より選ばれ前記フェニルはバロ、低級アル
キル、低級アルコキシ、ニトロまたはトリフルオロメチ
ルから選ばれた1つまたは2つの基1でより置換されて
いてもよい: nは1.2または6である: Zは−NRR−IH−ピラゾルー1−イルまたは1H−
イミダゾルー1−イルから成る群より選ばれる: R1およびR2は水素、低級アルキル−シクロアルキル
およびフェニル−低級アルキルから成る群より選ばれ、
前記フェニルはハロ、低級アルキル−低級アルコキシ、
ニトロ、ト1)フルオロメチルまR2は隣接する窒素原
子と一緒に複素環式残基を形成することができ、前記複
素環式残基は1−ヒ0o 11 ) =ルー2.5−ジ
メチルピロリジン−1−メル、2−メチルピロ+1 シ
ン−1−イル、1−ピペリジニル、4−置換ビベリジン
−1−イル、4−モルホリニル、1−ピペリジニル、4
−fil換ヒ0Rラジン−1−イルおJ:び1.2.3
.6−チトラヒドロビl)ジン−1−イルから成る群よ
り選ばれ、ただしR=Hのとき、Zは決して第一アミン
または第二アミンではなく、そしてさらにn=3のとき
、Zは1H−ピラゾル−1−イル、1H−イミダゾルー
1−イル−2,5−ジメチルピロリジン−1−イル、2
−メチルピロ11ジン−1−イルまたは1゜2、3.6
−チトラヒーロピリジンー1−イルではな(′1゜ 有する群から選ばれた化合物およびその製薬学的に許容
されうる塩。 f2+ 2− (2−(:)メチルアミノ)エチル〕
−2,3−ジヒドロ−4−メチル−1,4−ペンゾキサ
ゼピン−5(4H)−オンまたはその製薬学的に許容さ
れうる塩である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 f3)2.6−シヒドロー4−メチル−2−[2−(4
−モルホリノ)エチル]−1,4−ペンゾキサゼピン−
5(4H)−オンまたはその製薬学的に許容されうろ塩
である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 (4)4−ベンジル−2,6−シヒドロー2−〔2−(
4−モルホリノ)エチル]−1,4−−”ンゾキサゼビ
ン−5(4H)−オンまたはその製薬学的に許容されう
る塩である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 (5)4−ベンジル−2,ろ−ジヒドロー2−〔2・−
(4−メチルアミノ)エチル)−1,4−ペンゾキサゼ
ぎンー5(4H)−オンまたはその製薬学的に許容され
うる塩である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 (612−(2−(ジメチルアミノ)エチル〕−2,6
−シヒドロー4−メチル−1,4−ペンゾキサゼピン−
5(4H)−チオンまたはその製薬学的に許容されうる
塩である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 (714−ベンジル−2−C2−Cジメチルアミノ)エ
チルヨー2.6−シヒトゞロー1.4−ペンゾキサゼピ
ン−5(4H)−オンまたはその製薬学的に許容されう
る塩である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 (8! 2.3−ジヒドロ−4−メチル−2−(2−
(4−モルホリノ)エチル)−1,、i−ペンゾキサゼ
ビン−5(4I()−チオンまたはその製薬学的に許容
されうる塩である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 (912−(2−(ジメチルアミノ)エチル〕−2,6
−シヒドロー4−メチルナフト[2,3−fJ(1,4
’lオキサゼピン−5(4H)−オンまたはその製薬学
的に許容されうる塩である特許請求の範囲第1項記載の
化合物。 (10)2−[:2−(ジメチルアミノ)エチル〕−2
,6−シヒドロー4−メチルピリド(5,2−f〕(1
,4)オキサゼピン−5(4H)−オンまたはその製薬
学的に許容されうる塩である特許請求の範囲第1項記載
の化合物。 (1υ 2−[2−(ジメチルアミノ)エチル〕−2,
6−シヒドロー4−メチルビリド[3,2−f〕(1,
4]オキサゼピン−5(4)()−チオンまたはその製
薬学的に許容されうる塩である特許請求の範囲第1項記
載の化合物。 (12+ 4−ベンジル−2,6−シヒドロー2−〔
2−(4−モルホリノ)エチル]−1,4−ペンゾキサ
ゼピンー5(4)()−チオンまたはその製薬学的に許
容されうる塩である9を許請求の範囲第1項記載の化合
物。 (1312,3−ジヒFo−4−メチル−2−[2−(
4−メチルアミン)エチル〕−t4−ペンゾキサゼピン
−5(4)1)−オンまたはその製薬学的に許容されう
る塩である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 114J 2.3−ジヒドロ−2−(2−(4−ヒト
ゞロキシー4−フェニル)−ヒヘリジニルエチル〕−4
−メチル−1,4−ペンゾキサゼピン−5(4H)−チ
オンまたはその製薬学的に許容されうる塩である特許請
求の範囲第1項記載の化合物。 (1512,3−ジヒドロ−4−メチル−2−(2−(
4−フェニル−1,2,6,6−テトラヒドロ)ピリジ
ニル〕エチル]−1.4−ペンゾキサゼtンー5(4H
)−チオンまたはその製薬学的に許容されうろ塩である
特許請求の範囲第1項記載の化合物。 (1(i+ 8−クロロ−2−〔2−(ジメチ′アミ
7)エチル)−2,3−ジヒ10−4−メチルー1.4
−ペンゾキサゼピン−5(4H)−チオンまたはその製
薬学的に許容されうる塩である特許請求の範囲第1項記
載の化合物。 (1η 8−クロロ−2−(2−(ジメチルアミノ)エ
チル〕−2,ろ一ジヒト70−4−メチルー1.4−ペ
ンゾキサゼピン−5(4H)−オンまたはその製薬学的
に許容されうる塩である特許請求の範囲第1項記載の化
合物。 α817−ブロモ−2−[:2−(ジメチルアミノ)エ
チル)−2,3−ジヒトゞロー4−メチルー1.4−ペ
ンゾキサゼぎンー5(4H)−チオンまたはその製薬学
的に許容されうる塩である特許請求の範囲第1項記載の
化合物。 [2−[2−(ジメチルアミノ)エチル〕−2,6−シ
ヒドロー4−メチルナフト[2,1−fl[1,4’)
オキサゼピン−5(4H)−オンまたはその製薬学的に
許容されうる塩である特許請求の範囲第1項記載の化合
物。 (20+2−(:2−(ジメチルアミノ)エチル〕−2
,6−シヒドロー4−メチルピリド〔4,6−f〕[1
,4]オキサゼピン−5(4H)−チオンまたはその製
薬学的に許容されうる塩である特許請求の範囲第1項記
載の化合物。 (2]) 2− [2−(ジメチルアミノ)エチル〕
−2,6−シヒドロー4−メチルナフト〔2,ろ−f〕
[1,4]オキサゼピン−5(4H)−チオンまたはそ
の製薬学的に許容されつる塩である特許請求の範囲第1
項記載の化合物。 (2z 7−クロロ−2−[2−(ジメチルアミノ)エ
チル)−2,3−ジヒrロー4−メチルー1.4−ペン
ゾキサゼビンー5(4H)−オンまたはその製薬学的に
許容されうる塩である特許請求の範囲第1項記載の化合
物。 (23) 2−[2−(ジメチルアミノ)エチル〕−
2,6−シヒドロー4−メチルピリド’(3,2−f〕
(1,4]オキザゼビン−5(4H)−チオンメチオシ
ドである特許請求の範囲第1項記載の化合物。 シ4)7−クロロ−2−[2−(ジメチルアミノ)エチ
ル]−2.3−ジヒドロ−4−メチル−1,4−ペンゾ
キザゼピン−5(4H)−チオンまたはその製薬学的に
許容されうる塩である特許請求の範囲第1項記載の化合
物。 I2ω 2− C2−(ジメチルアミノ)エチル〕−2
,5−ジヒドロ−4−メチルナフト[2,1−f〕C1
,4]オキサゼピン−5(4H)−チオンまたはその製
薬学的に許容されつる塩で力)る特メI:請求の範囲第
1項記載の化合物。 12(92−〔2−(ジメチルアミノ)エチル〕−2,
6−シヒドロー7−メトキシー4−メチル−1,4−ペ
ンゾキサゼピン−5(4H)−オンまたはその製薬学的
に許容されうる塩である特許請求の11、α間第1拍記
載の化合物・ C7)7−ブロモ−2−[2−(ジメチルアミノ)エチ
ル〕−2.3−ジヒドロー4−メチル−1,4−ペンゾ
キサゼビン−5(4)f)−チオンまたはその製薬学的
に許容されうる塩である特許請求の範囲第1項記載の化
合物。 (2812−〔2−<:)メチルアミノ)エチル〕−2
,6−シヒドロー4−メチルピリド〔ろ、2−f〕[1
,4]チアゼピン−5(4H)−オンまたはその製薬学
的に許容されうる塩である特許請求の範囲第1項記載の
化合物。 C42−C2−Cジメチルアミノ)エチル〕−2,6−
シヒドロー4−メチルピリド[3,2−f)[:1.4
]チアゼピン−5(4H)−チオンまたはその製薬学的
に許容されうる塩である特許請求の範囲第1項記載の化
合物。 C3012−42−(ジメチルアミノ)エチル〕−2,
3−ジヒドロ−4−メチルピリド〔ろ、4− f ][
:]1.4]オキサゼピンー54H)−オンまたはその
製薬学的に許容されうる塩である特許請求の範囲第1項
記載の化合物。 (31)2−(2−(ジメチルアミノ)エチル〕−2、
ろ−ジヒドロー4−メチルピリド(5,4−r〕オキサ
ゼピン−5(4H)−チオンまたはその製薬学的に許容
されうる塩である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 73’;32−(5−アミノプロピル)−2,3−ジヒ
ドロ−4−メチル−ピリげ〔6,2−f)[1,4)オ
キサゼピン−5(4H)−オンまたはその製薬学的に許
容されうる塩である特許請求の範囲第1項記載の化合物
。 [有] 2.6−ジヒトゞロー4−メチル−2−[2−
(4−モルホリニル)エチルツーピリ+−’ [3,2
−fH:1.4:]]オキサゼピンー54H)−オンま
たはその製薬学的に許容されうる塩である特許請求の範
囲第1項記載の化合物。 C34) 2.3−ジヒ10−4−メチル−2−[2
−(1−ピロリジニル)エチル〕−ピリド(3,2−1
l[1,4)オキサゼピン−5(4H)−オンまたはそ
の製薬学的に許容されうる塩である特許請求の範囲第1
項記載の化合物。 C3512−C2−(ジブチルアミン)エチル〕2.6
−ジヒVローA−y’fJ&−ピリ)’[3,2−fl
[1,4)オキサゼピン−5(4H)−オンまたはその
製薬学的に許容されうる塩である特許請求の範囲第1項
記載の化合物。 (至) 2−[2−(ジエチルアミノ) ニー/−#
] −2,6−シヒドロー4−メチルピリド〔ろ、2−
f〕(1,4)オキサゼピン−5(4H)−オンまた
はその製薬学的に許容されうる塩である特許請求の範囲
第1項記載の化合物。 (37) 2.6−シヒドロー4−メチル−2−〔2
−(1−ピにリジニル)エチル〕ピリ1〔6,2−f
][]1.41オキサゼピンー54H)−オンまたはそ
の製薬学的に許容されうる塩である特許請求の範囲第1
項記載の化合物。 (ト) 2.6−ジヒドロロー4−メチル−2−[2−
(メチル(フェニルメチル)アミノ)エチルコピリド[
3,2−f〕[:1.4]オキサゼピン−5(4H)−
オンまたはその製薬学的に許容されうる塩である特許請
求の範囲第1項記載の化合物。 tsA 2.s−:)ヒト“ロー4−メチル−2−〔
2−(メチルフェニルアミノ)エチル〕ヒリI−”[3
,2−f〕[1,4)オキサゼピン−5(4H)−オン
またはその製薬学的に許容されうろ塩である特許請求の
範囲第1項記載の化合物。 (4υ 2−1m2−(2,5−ジメチル−1−ピロリ
ジニル)エチル〕−2,6−:)ヒト90−4−メチル
−ピリド〔ろ、2−f’)(1,4〕オキサゼピン−5
(4H)−オンまたはその製薬学的に許容されうる塩で
ある特許請求の範囲第1項記載の化合物。 (4112,3−ジヒドロ−4−メチル−2−(2−(
2−メチル−1−ピロリジニル)エチルコピリド’[1
,2−f)〔1,d)オキサゼピン−5(4H)−オン
またはその製薬学的に許容されうる塩である特許請求の
範囲第1項記載の化合物。 (4212,3−ジヒドロ−4−メチル−2−C2−(
1H−ピラゾル−1−イル)エチルコピリド11.2−
f’l[:1.4]オキサゼピン−5(4H)−オンま
たはその製薬学的に許容されうる塩である特許請求の範
囲第1項記載の化合台。 (4312,3−ジヒドロ−2−〔2−(1H−イミタ
ソルー1−イル)エチル〕−4−メチルピリドC3,2
−fl〔1,41オキサゼヒ0ンー5CILH)−オン
またはその製薬学的に許容されうる塩である特許請求の
範囲第1項記載の化合物。 (44) 2− [2−(ジメチルアミノ)エチル〕
−4−エチル−2,ろ一ジヒビローピリド〔6,2−f
〕(i、4〕オキサゼピン−5(4H)−オンまたはそ
の製薬学的に許容されうる塩である特許請求の範囲第1
項記載の化合物。 (4512,ろ−ジヒrロー4−メチル−2−[2−(
1−ピロリジニル)エチル〕ピリ+−”[3,2−f
IC1,4]オキサゼピン−5(4H)−オンまたはそ
の製薬学的に許容されうる塩である特許請求の範囲第1
項記載の化合物。 (4612,3−ジヒドロ−4−メチル−2−(2−(
4−モルホリニル)エチル〕ぎリド(3,2−f’l[
1,4)オキサゼピン−5(4H)−チオンまたはその
製薬学的に許容されうる塩である特許請求の範囲第1項
記載の化合物。 14n2−C2−(ジブチルアミノ)エチル〕−2.6
−ジヒ+−゛ロー4−メチルピリド[:3.2−f’1
(1,4]オキサゼピン−5(,1H)−チオンまたは
その製薬学的に許容されうる塩である特許請求の範囲第
1項記載の化合物。 (4sl 2− [2−(ジエチルアミノ)エチル〕
−2,6−シヒドロー4−メチルピリド〔ろ、2− f
](1,4)オキサゼピン−5(4H)−チオンまたは
その製薬学的に許容される塩である特許請求の範囲第1
項記載の化合物〇 (49) 2.3−ジヒドロ−4−メチル−2−[:
2−(1−ピロリジニル)エチルコピリド[3,2−f
〕〔i、4+オキサゼピン−5(4H)−チオンまたは
その製薬学的に許容されうる塩である特許請求の範囲第
1項記載の化合物。 (5■ 2.6−シヒドロー2−[:2−(IH−イミ
ダゾルー1−イル)エチル〕−4−メチルピリド[3,
2−f〕[1,4]オキサゼピン−5(4H)−チオン
゛またはその製薬学的に許容されうる塩である特許請求
の範囲第1項記載の化合物。 5+12−〔2−(ジメチルアミノ)エチル〕−4−エ
チルー2.3−ジヒトゞロピリr[3,2−f〕[1,
4]オキサゼピン−5(4H)−チオンまたはその製薬
学的に許容されうる塩である特許請求の範囲第1項記載
の化合物。 542.6−シヒドロー4−メチル−2−[2−(メチ
ル(フェニルメチル)アミノ)エチルコピリド[:3.
2−f〕[:1.4]オキサゼピン−5(4H)−チオ
ンまたはその製薬学的に許容されうる塩である特許請求
の範囲第1項記載の化合物。 531 2.3−ジヒドロ−2−[2−(メチルアミン
)エチル〕−4−メチルピリド[3,2−f)[IJ]
オキサゼピン−5(iH)−チオンまたはその製薬学的
に許容されうる塩である特許請求の範囲第1項記載の化
合物。 54)7−クロロ−2,6−)ヒト“ロー4−メチル−
2−(2−(1−ピロリジニル)エチルコピリドIC3
,2−f ] (1,4)オキサゼピン−5(4H)−
オンまたはその製薬学的に許容されうる塩である特許請
求の範囲第1項記載の化合物。 697−クロロ−2−C2−(ジメチルアミノ)エチル
]−2.3−ジヒドロ−4−メチルピリド〔3,2−f
’l(1,4]オキサゼピン−5(4H)−オンまたは
その製薬学的に許容され5る塩である特許請求の範囲第
」項記載の化合物。 (5612−[2−(ジメチルアミノ)エチル〕−2,
3−ジヒドロ−4−フェニルメチルピリド”[3゜2−
f〕[1,4]オキサゼ゛ピン−5(4H)−オンまた
はその製薬学的に許容されうる塩である特許請求の範囲
第1項記載の化合物。 57)2−[2〜(ジメチルアミノ)エチル〕−2,6
−ジヒ10ピリド“(:3.2−i〕[IJ’)オキサ
ゼピン−5(4H)−オンまたはその製薬学的に許容さ
れうる塩である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 I!5a2−[3−(ジメチルアミノ)プロピル〕−2
,6−ジヒ、トてロー4−メチルピリド[:3.2−f
][1,4]オキサゼピン−5(liH)−オンまたは
その製薬学的に許容されうる塩である特許請求の範囲第
1項記載の化合物。 (59)2−43−(ジメチルアミノ)プロピルツー2
.6−シヒドロー4−メチルピリド’[,15,2−f
〕[1,4〕オキサゼピン−5(,1H)−チオンまた
はその製薬学的に許容されつる塩である特許請求の範囲
第1項記載の化合物。 f601 7−クロロ−2−[:2−(ジメチルアミノ
)エチル]−2.3−ジヒトゞ口、−74−メチルピリ
ド[3,2−f)オキサゼピン−5(AH)−チオンま
たはその製薬学的に許容されうる塩である′痔許請求の
範囲第1項記載の化合物。 ++il1式 式中。 Aは芳香族環を表わし、前記環の炭素原子の2つはオキ
サゼピンまたはチアゼピンの部分で相互に保持されてお
り、そして前記環はその4つの位置のいずれかにおいて
ベンゼン、ナフタレン、またはピリジンから成る群より
選ばれ、前記環のいずれもノ・口、低級アルキル、低級
アルコキシ、ニトロまたはトリフルオロメチルから成る
群より選ばれた1つまたは2つのY基により置換されて
いてもよい: BおよびEは酸素またはイオウから選ばれ、そして同一
であるかあるいは異なることができる:Rは水素、低級
アルキル、シクロアルキルまたはフェニル−低級アルキ
ルから成る群より選ばれ、前記フェニルはハロ、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ニトロまたはトリフルオロメ
チルから選ばれた1つまたは2つの基により置換されて
いてもよい: nは1.2・または6である: Zは−NRRiH−ピラゾルー1−イルまたは1H−イ
ミダゾルー1−イルから成る群より選ばれる: R1およびRは水嵩、低級アルキル、シクロアルキルお
よびフェニル−低級アルキルかう成7)群より選ばれ、
前記フェニルはハロ、低級アルキル−低級アルコキシ、
ニトロ、トリフルオロメチルまたはシアノから選ばれた
1つまたは2つの基により置換されていてもよく、ある
いはRおよびRは隣接する窒素原子と一緒に複素環式残
基を形成することができ、前記複素環式残基は1−ピロ
リジニル、1−ピペリジニル、4−置換ビ綬リシンー1
−イル、4−モルホリニル−1−ビシうジニル、4−置
換ピハラジンー1−イルおよび1、2.3.6−チトラ
ヒドロピリジンー1−イルから成る群より選ばれ−ただ
しRが水素であるとき、Zは決して第一アミンまたは第
二アミンではなくそしてさらにn−5のとき、2は1H
−ピラゾル−1−イル、1H−インドルー1−イル、2
.5−ジメチルピロリジン−1−イル、2−メチルピロ
リジン−1−イルまたは1.2.3.6−テトシヒドロ
ピリジンー1−イルではない、 の芳香族または複素環族のオキサゼピンまたはチアゼピ
ンおよび製薬学的に許容されうるそれらの塩、の製造法
であって。 工程1)式 式中、 Aは芳香族環を表わし、前記環はその4つのいずれかの
位置においてベンゼン、ナフタレン、またはピリジンか
ら成る群より選ばれ、前記環のいずれもハロ、低級アル
キル、低級アルコキシ、ニトロまたはトリフルオロメチ
ルから成る群より選ばれた1つまたは2つのY基により
置換されていてもよい: Eは酸素−1:たはイオウである: Rは低級アルキル、シクロアルキルまたはフェニル−低
級アルキルから成る群より選ばれ、前記フェニルハハロ
、低級アルキル、低級アA/ :Iキシ−ニトロまたは
トリフルオロメチルから選ばれた1つまたは2つの基に
より置換されていてもよい:Rは水素または酸中和イオ
ンであり。 およびnは1または2である、 の化合物をハロゲン化して、式 式中。 又は塩素または臭素であり、そして A、に、R,Yおよびnは上に定義したとおりである、 の化合物またはその遊離塩基を生成し。 工程2)工程1)において製造された化合物を融合して
、式 式中 A、E、R,n−XおよびYは工程1)において上に定
義したとおりであり、そして (I)Aはここでその+52索原子の2つはオキサゼピ
ンまたはチアゼピンの部分で相互に保持されている、の
化合物を生成し。 工程6)必要に応じて、工程2)において製造された化
合物欠、イオウ化剤と反応させて、式式中 A−E−R,n−XおよびYは工程2)において上に定
義したとおりである。 のアゼピンチオンを生成し。 工程4)必要に応じて、工程2)において製造された化
合物を−シアン化アルカリ金属と反応させて一式 式中、 A、E、YおよびRは工程2)において上に定義したと
おりである、 を生成し、 工程5)工程2)または工aろ)にお−1て製造された
ハロゲン化合物t1式 式中。 Zは−NRR11H−ピラゾルー1−イルまたは1H−
イミダゾルー1−イルかも成る群より選ばれ。 R1およびR2は水素、低級アルキル、シクロアルキル
およびフェニル−低級アルキルから成る群より選ばれ、
前記フェニルはノ・ロ、低級アルキル、低級アルコキシ
、ニトロ、トリフルオロメチルまたはシアノから選ばれ
た1つまたは2つの基により置換されていてもよく、あ
る(・はRおよびRは隣接する窒素原子と一緒に複素環
式残基を形成することができ、前記複環式残基しま1−
ピロリジニル−2,S−ジメチルピロリジン−1−イル
、2−メチルピロリジン−1−イル、1−ピペリジニル
、A−9換e被リジン−1−イル、4−モルホリニル−
1−ヒ0投うジニル、4−を換ピベンジンー1−イルお
よび1.2.3.6−テトラヒドロピリジン−1−イル
から成る群より選ばれる、の化合物と反応させて、式 式中。 A、E、R−nおよびYは工程2)において上に定義し
たとおりてあり、 ZはZH化合物におけるのと同じであり、そして− Bは酸素またはイオウ原子である、 の化合物を生成し、 工程6)必要LfC応じて、Bが酸素である、工程5)
において製造された化合物を、イオウ化剤と反応させて
、式 式中、 A、F、、R−n、Yおよび2は工程5)にお−1て上
に定義したとおりである− の化合物を生成させ。 工程7)工程4)において製造されたシアノ化合物を還
元して1式 式中。 A−E、YおよびRは工程2)および工程4)において
上に定義したとおりである− の第一アミンを生成し、 工程8)必要に応じて、式 式中、 A、E−YおよびRは工程2)において上に定義したと
おりである、 の工程5)−1:たは工程7)において製造された第一
アミンを、次ぎの反応成分または反応成分の組と反応さ
せる、すなわち、 a) ホルムアルデヒドおよびギ酸と反応させて、第三
ジメチルアミンを生成し。 b) シバライドと反応させて、複素環式アミンを生成
し、 C) ジアルデヒドおよびシアノホウ水素化ナトリウム
と反応させて、複素環式アミンを生成させ、 d) 等モル量のアルデヒドまたはケトンおよびシアノ
ホウ水素化ナトリウムと大過剰量の上記の第一アミンと
ともに反応させて、第三アミンを生成させ。 e) 等モル量の単一アミンおよびシアノホウ水素化ナ
トリウムと少なくとも2当量のアルデヒげまたはケトン
とともに反応させて、第三アミンを生成させ、 f) 順番に、塩化トリフルオロアセチル、ツバ ロ
ゲン化アルキルーツ10・rン化フェニルアルキル、水
素化カリウムおよびカリウムヒrロキシドと反応させて
、第三アミンを生成させ。 すべての生成物は1式 A、E、YおよびRは工程2)において上に定義したと
おりてあり、そして Zは−NRRであり、 R1およびRは、低級アルキル、シクロアルキルおよび
フェニル−低級アルキルから成る群より選ばれ、前記フ
ェニルはノ・ロ、低級アルキル。 低級アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチルまたはシ
アンから選ばれた基により置換されていてもよく、ある
いはRおよびRは隣接する窒素原子と一緒に複素環式残
基を形成することができ前記複素環式残基は1−ピロリ
ジニル、1−ピペリジニル、4−置換ピベリジン−1−
イル、4−モルホリニル、1−ピペラジン−1−・イル
および1、2.3.6−チトラヒドロピリジンー1−イ
ルから成る群より選ばれる−およびアゼピノンまたはチ
アゼピノンをイオウ化してチオンを生成し、工程9)必
要に応じて、2が工程5)、6)または8)において得
られた第三アミンである、式式中。 A−EおよびYは工程2)(でおいて上に定義したとお
りであり、そして Zは式IにおけるZの定義中に記載する基のいずれかで
あり−かっその下に記載する条件に従い、Zは第一アミ
ンまたは第三アミンでは決してない、 のベンジルまたは置換ベンジル化@−物を、ナトリウム
およびアンモニアと反応させて1式式中、 A、EおよびYは工程2)において上に定義したとおり
であり(n=1〜6)、そしてZはこの工程における出
発化合物と同じである。 の化合物を生成し。 工程10)必要に応じて、工程5)〜工程9)において
製造されたいずれかの化合−物の遊離塩基t、製薬学的
に許容されうる酸または第四環生成ハロゲン化物または
硫酸塩と反応させて、その製薬学的に許容されうる塩を
生成する一 工程からなることを特徴とする方法。 (67J式 式中。 Aは芳香族環を表わし、前記環の炭素原子の2つはオキ
サゼピンまたはチアゼピンの部分で相互に保持されてお
り、そして前記環はその4つの位置のいずれかにおいて
ベンゼン、ナフタレン、またはピリジンから成る群より
選ばれ、前記環はハロ、低級アルキル、低級アルコキシ
、ニトロまたはトリフルオロメチルから成る群より選ば
れた1つまたは2つのY基により置換されていてもよい
: BおよびEは酸素またはイオウから選ばれ。 そして同一であるかあるいは異なることができる: Rば、低級アルキル、シクロアルキルまたはフェニル−
低級アルキルから成る群より選ばれ前記フェニルはハロ
、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロまたはトリフ
ルオロメチルから選ばれた1つ′または2つの基により
置換されていてもよい: nは1または2である: Zは−NF(”R2,I H−ピラゾル−1−イルまた
は1H−イミダゾルー1−イルである:RおよびRは水
素、低級アルキル−シクロアルキルおよびフェニル−低
級アルキルから成る群より選ばれ一前記フェニルはハロ
ー低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、トリフルオ
ロメチルまたはシアノから選ばれた1つまたは2つの基
により置換されていてもよく、あるいはRおよびRは隣
接する窒素原子と一緒に複素環式残基を形成することが
でき、前記複素環式残基は1−ピロリジニル、25−ジ
メチルピロリジン−1−イル、2−メチルピロリジン−
1−イル、 1 + ヒ、、!リジニル、4−モルホリ
ニル、1−ピペラジニル、4−置換ピペラジン−1−イ
ルおよび1.2.3.6−テトラヒト90ピリジンー1
−イルから成る群より選ばれる。 の芳香族または複素環族のオキサゼピンまたはチアゼピ
ンおよび製薬学的に許容されうるそれらの塩、の製造法
であって。 工程A)式 式中。 Aは芳香族環な表わし、前記環はその4つのいずれかの
位置においてベンゼン、ナフタレン、またはピリジンか
ら成る群より選ばれ、前記環のいずれもハロ、低級アル
キル、低級アルコキシ−ニトロまたはトリフルオロメチ
ルから成る群より選ばれた1つまたは2つのY基により
置換されていてもよく、そしてE、Rおよびnは上に定
義したとおりであり、そして Rは水素または酸塩中和イオンである、の化合物をハロ
ゲン化して1式 式中、 Xは塩素または臭素であり−そして A−E−R,Yおよびnは上に定義したとおりである、 の酸ハロゲン化物またはそい遊離環基を生成し、工程B
)工程A)において製造された化合物を融合して一式 式中 A、E−R−n−XおよびYは工程Aにおいて上に定義
1〜だとおりであり、そしてAはここでその炭素原子の
2つはオキサゼピンまたはチアゼピンの部分で相互に保
持されている。 の化合物を生成し、 工程C)必要に応じて、工程B)において製造された化
合物を、イオウ化剤と反応させて、式式中、 A−E、R−n−XおよびYは工程B)において上に定
義したとおりである、 のアゼピンチオンを生成し。 工程D)工程B)または工程C)において製造されたハ
ロゲン化合物ケ、式 式中− Zけ−NRR−IH−ヒ0ラゾルー1−イルまたは1H
−イミダゾルー1−イルから成る群より選ばれ。 RおよびRは水素、低級アルキル、シクロアルキルおよ
びフェニル−低級アルキルから成る群より選ばれ、前記
フェニルはハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニト
ロ、トリフルオロメチルまたはシアノから選ばれた1つ
または2つの基により置換されていてもよく、あるいは
RおよびRは隣接する窒素原子と一緒に複素環式残基乞
形成することができ、前記複素環式残基は1−ピロリジ
ニル、2.5−ジメチルピロリジン−1−イル、2−メ
チルe o IJ 0/−1−イル、1−ピペリジニル
1.i−[換ピRリジンー1−イル、4−モルホリニル
、1−ビ4ラジニル、4−置換ピはラジンー1−イルお
よび1.2.3.6−チトラヒドロピリジンー1−イル
から成る群より選ばれる、 の化合物と反応させて、式 式中、 A、 E、B、R,nおよびYは工程B)において定義
したとおりであり、 2はZH化合物におけるのと同じである。 の化合物を生成し。 工程E)必要に応じて、Bが酸素原子である、工程D)
において製造された化合物を、イオウ化剤と反応させて
、式 式中、 A−E、R−n+ Yおよび2は上に定義したとおりで
ある、 の化合物を生成させ、そして 工程F)必要に応じて、工程D)または工程E)におい
て製造された遊離塩基のいずれかの化合物を% a)製
薬学的に許容されうる酸−b)低級アルキルハライド9
.マたはC)低級アルキルサルフェートと反応させて、
その製薬学的に許容されうる塩を生成する、 工程からなる。ことを特徴とする方法。 (63)製造される化合物は、2−C2−(ジメチルア
ミノ)エチル]−2.3−ジヒ10−4−メチル−1,
4−ペンゾキサゼピン−5(4H)−オンまたはその製
薬学的に許容されうる塩である特許請求の範囲第62項
記載の方法。 (64) 製造される化合物は、2.3−ジヒ10−
4−メチル−2−[2−(4−モルホリノ)エチル〕−
1,4−ペンゾキサゼピン−5(4H)−オンまたはそ
の製薬学的に許容されうる塩である特許請求の範囲第6
2項記載の方法。 (651製造される化合物は、4−ベンジル−2,6−
ジヒ1O−2−(2−(4−モルホリノ)エチル’]−
1,4−ペンゾキサゼピンー5(4H)−オンまたはそ
の製薬学的に許容されうる塩である特許請求の範囲第6
2項記載の方法。 (66)製造される化合物は、4−ベンジル−2,3−
ジヒドロー2−[2−(4−メチルアミン)エチル’]
−1J−ペンゾキサゼピンー5 (4H)−オンまたは
その製薬学的に許容されうる塩である特許請求の範囲第
62項記載の方法。 (67) 製造される化合物は、2−[:2−(ジメ
チルアミノ)エチル] −2,3−s7−ヒト90−4
−メチル−1,4−ペンゾキサゼピンー5(4H)−チ
オンまたはその製薬学的に許容されうる塩である特許請
求の範囲第62項記載の方法。 ((至)製造される化合物は、4−ベンジル−2−C2
−(−、’メチルアミノ)エチル]−2.3−ジヒドロ
−1,4−ペンゾキサゼピンー5(4H)−オンまたは
その製薬学的に許容されうる塩である特許請求の範囲第
62項記載の方法。 (691製造される化合物は、2.6−ジヒト“ロー4
−メチル−242−(4−モルホリノ)エチル〕−1,
4−ペンゾキサゼビン−5(4H)−チオンまたはその
製薬学的に許容されうる塩である特許請求の範囲第62
項記載の方法。 (70)製造される化合物は、2−(2−(ジメチルア
ミノ)エチル]−2.3−ジヒトゞロー4−メチルナフ
ト〔2,3−tl[1,41オキサゼピン−5(4H)
−オンまたはその製薬学的に許容されうる塩である特許
請求の範囲第62項記載の方法。 間 製造される化合物は、2−[2−(ジメチルアミノ
)エチル]−2,3−ジヒト“ロー4−メチルピリド〔
ろ、2−f〕[1,4]オキサゼピン−5(4H)−オ
ンまたはその製薬学的に許容されうる塩である特許請求
の範囲第62項記載の方法。 C?り 製造される化合物は、2−(2−(ジメチルア
ミノ)エチル〕−2.s−vヒト90−4−メチルピリ
ド〔6,2−f〕[1−4]オキサゼピン−5(4H)
−チオンまたはその製薬学的に許容されうる塩である特
許請求の範囲第62項記載の化合物。 σQ 製造される化合物は、4−ベンジル−2,3−シ
ヒトゞ0−2−[:2−(4−モルホリノ)エチル’]
−14−ペンゾキサゼピン−5(4H)−チオンまたは
その製薬学的に許容されうる塩である特許請求の範囲第
62項記載の方法。 σa 製造される化合物は、2.6−シヒドロー4−メ
チル−2−[:2−(4−メチルアミノ)エチル]−i
、4−ペンゾキサゼピンー5(4H)−オンまたはその
製薬学的に許容されうる塩である特許請求の範囲第62
項記載の方法。 (75) 製造される化合物は、2.6−シヒドロー
2−[2−(4−ヒト90キシ−4−フェニル)−ビは
リジニルエチル〕−4−メチル−1,4−ペンゾキサゼ
ビン−5(4H)−チオンまたはその製薬学的に許容さ
れうる塩である特許請求の範囲第62項記載の方法。 (70製造される化合物は、2.6−ジヒrロー4−メ
チル−2−[1−(4−フェニル−1,2,3,6−チ
トラヒト90)ぎリジニル〕エチル’]−1,4−ペン
ゾキサゼピン−5(4H)−チオンまたはその製薬学的
に許容されうる塩である特許請求の範囲第62項記載の
方法。 面 製造される化合物は、8−クロロ−2−〔2−(ジ
メチルアミノ)エチル’)−2,3−ジヒト90−4−
メチルー1.4−ペンゾキサゼビン−5(4H)−チオ
ンまたはその製薬学的に許容されうる塩である特許請求
の範囲第62項記載の方法。 (7〜 製造される化合物は、8−クロロ−2−〔2−
(ジメチルアミノ)エチル’)−2,3−ジヒト90−
4−メチルー1.4−ペンゾキサゼピン−5(4H)−
オンまたはその製薬学的に許容されうる塩である特許請
求の範囲第62項記載の方法。 囮 製造される化合物は、7−ブロモ−2−〔2−(ジ
メチルアミノ)エチル〕−2.3−ジヒドロ−4−メチ
ル−1,4−ペンゾキサゼピン−5(4H)−チオンま
たはその製薬学的に許容されうる塩である特許請求の範
囲第62項記載の方法。 翰 製造される化合物は、2−[2−(ジメチルアミノ
)エチル]−2.3−ジヒドロ−4−メチノンナフト[
2,1−f〕[1,a:]]オキサゼピンー54H)−
オンまたはその製薬学的に許容されうる塩である特許請
求の範囲第62項記載の方法。 +81] 製造される化合物は、2−[2−(ジメチ
ルアミノ)エチル]−2.3−ジヒドロ−4−メチルピ
リド[4,3−f:][]1.41オキサゼピンー54
H)−チオンまたはその製薬学的に許容されうる塩であ
る特許請求の範囲第62項記載の化合物。 (84製造される化合物は、2−[2−(ジメチルアミ
ノ)エチル]−2.3−シヒトゞロー4−メチルナフト
[2,3−fl[1,41オキサゼピン−5(4H)−
チオンまたはその製薬学的に許容されうる塩である特許
請求の範囲第62項記載の化合物。 (83)製造される化合物は、7−クロロ−2−〔2−
(ジメチルアミノ)エチル]−2.3−ジヒドロ−4−
メチル−1,4−ペンゾキサゼピン−5(4H)−オン
またはその製薬学的に許容されうる塩である特許請求の
範囲第62項記載の方法。 t8IO製造される化合物は、2−[2−(ジメチルア
ミノ)エチル]−2.3−ジヒドロ−4−メチルピリド
[:3.2−f’]C1,4〕オキサゼピン−5(4H
)−チオンメチオシドである特許請求の範囲第62項記
載の方法。 (ハ)製造される化合物は、7−クロロ−2−〔2−(
ジメチルアミノ)エチル]−2.5−ジヒトゞロー4−
メチル−1,4−ペンゾキサゼピン−5(4H)−チオ
ンまたはその製薬学的に許容されうる塩である特許請求
の範囲第62項記載の方法。 186)製造される化合物は、2−[2−(ジメチルア
ミノ)エチル’]−2.3−シヒト90−4−メチルナ
フト[2,1−f’l[IJ]オギサゼビン−5(4H
)−千オンまたはその製薬学的に許容されうる塩である
特許請求の範囲第62項記載の化合物。 侶7)製造される化合物は、2−C2−(ジメチルアミ
ノ)エチル)−2,3−ジヒドロ−7−メドキシー4−
メチル−1,4−ペンゾキサゼピン−5(4H)−オン
またはその製薬学的に許容されうる塩である特許請求の
範囲第62項記載の方法。 (ハ)製造される化合物は、7−ブロモ−2−〔2−(
ジメチルアミノ)エチル)−2,3−ジヒト90−4−
メチルー1.4−ペンゾキサゼピン−5(d H)−チ
オンまたはその製薬学的に許容されつる塩である特許請
求の範囲第62項記載の方法。 189)製造される化合物は、2−C2−(ジメチルア
ミノ)エチル)−2,3−ジヒトゞロー4−メチルピリ
ド〔6,2−f〕[1,4]チアゼピン−5(4H)−
オンまたはその製薬学的に許容されうる塩である特許請
求の範囲第62項記載の方法。 (!Jo) 製造される化合物は、2−C2−(ジメ
チルアミノ)エチル]−2.3−−、’ヒト“ロー4−
メチルピリド[:3.2−fl[1,4)チアゼピン−
5(4H)−チオンまたはその製薬学的に許容されうる
塩である特許請求の範囲第62項記載の化合物。 (9υ 製造される化合物は、2−(2−(ジメチルア
ミノ)エチル]−2.3−シヒト90−4−メチルピリ
ド“[3,、i−f:[1,4]オキサゼピン−5(4
H)−オンまたはその製薬学的に許容されつる塩である
7[キ許請求の範囲第62項記載の方法。 (9カ 製造される化合物は、2−C2−Cジメチル
アミノ)エチル’]−2.3−−、’ヒト10−4−メ
チルピリド[3,4−f]オキサゼピン−5(4H)−
チオンまたはその製薬学的に許容されうる塩である特許
請求の範囲第62項記載の化合物。 (93)製造される化合物は、2−(3−アミノプロピ
ル)−2,3−ジヒト90−4−メチルヒリト9(3,
2−fl[1,、i〕オキサゼピン−5(4H)−オン
またはその製薬学的に許容されうる塩である特許請求の
範囲第61項記載の方法。 (9力 製造される化合物は、2.6−シヒドロー4
−メチル−2−[2−(4−モルホリニル)エチル〕−
ピリド[3,2−fl[11’lオキサゼピン−5(i
H)−オンまたはその製薬学的に許容され5る塩である
特許請求の範囲第62項記載の方法・ 時 製造される化合物は、2,6−シヒドロー4−メチ
ル−2−[2−(1−ピロリジニル)エチル〕−ピIJ
K[3,2−f〕(1,a〕オキサゼピン−5(4H
)−オンまたはその製薬学的に許容されうる塩である特
許請求の範囲第62項記載の方法。 (測)製造される化合物は、2−[2−(ジブチルアミ
ノ)エチル〕2.3−シヒト90−4−メチルピリド〔
6,2−f〕[1,4]オキサゼピン−5(4H)−オ
ンまたはその製薬学的に許容されうる塩である特許請求
の範囲第62項記載の方法。 θ力 製造される化合物は−2−[2−(ジエチルアミ
ノ)エチル]−2.3−ジヒドロ−4−メチルピリド[
3,2−fl[1,4)オキサゼピン−5(4H)−オ
ンまたはその製薬学的に許容されう一メチルー2−[2
−(1−ピにリジニル)エチルコピリド[+3.2−f
’:l[1,4]オキサゼピン−5(4H)−オンまた
はその製薬学的に許容されうる塩である特許請求の範囲
第62項記載の方法。 (99)製造される化合物は、2.6−シヒドロー4−
メチル−2−42−(メチル(フェニルメチル)アミン
)エチルコピリド[3,2−f’)[1,41オキサゼ
ヒ0ンー5(dH)−オンまたはその製薬学的に許容さ
れうる塩である特許請求の範囲第62項記載の方法。 (1(に)) 製造される化合物は、2.5=)ヒダロ
ーl−メチル−2−[2−(メチルフェニルアミノ)エ
チル〕ビリげ〔6,2−f〕c1.4]オキサゼピン−
5(4H)−オンまたはその製薬学的に許容されうる塩
である特許請求の範囲第62項記載の方法。 (1(11) 製造される化合物は−2−[2−(2
゜5−ジメチル−1−ピロリジニル)エチル’] −2
゜6−ジヒトゞロー4−メチルピリド〔6,2−f ’
:1[1,4]オキサゼピン−5(4H)−オンまたは
その製薬学的に許容されうる塩である特許請求の範囲第
62項記載の方法。 (1(12) 製造される化合物は、2.6−ジヒト
“ロー4−メチル−2−[2−(2−メチル−1−ピロ
リジニル)エチルコピリド[3,2−fl[1,41オ
キサゼピン−5(4H)−オンまたはその製薬学的に許
容されうる塩である特許請求の範囲第62項記載の方法
。 (1f13) 製造される化合物は、2.6−シヒド
ロー4−メチル−2−C2−(1H−ピラゾル−1−イ
ル)エチルコピリド[3,2−f)111.4)オキサ
ゼピン−5(4H)−オンまたはその製薬学的に許容さ
れうる塩である特許請求の範囲第62項記載の化合物。 (1(+4) 製造される化合物は、2.6−シヒド
ロー2−[2−(IH−イミダゾルー1−イル)エチル
1−4− )z−1−ルビI) )’[3,2−fl
[1,4]]オキサゼピンー!M4H−オンまたはその
製薬学的に許容されつる塩である特許請求の範囲第62
項記載の方法。 (1()5) 製造される化合物は、2−[:2−(
ジメチルアミノ)エチルツー4−エチル−2,6−シヒ
ドロピリh# 5.2− f ) C1,4]]オキサ
ゼピンー5(4H)−オンまたはその製薬学的に許容さ
れうる塩である特許請求の範囲第62項記載の方法。 (1116) 製造される化合物は、2,3−ジヒト
ゞロー4−エチル−2−[2−(1−ピロリジニル)エ
チル〕ピリビ[:3.2−f〕r1.4〕オキサゼピン
−5(4H)−オンまたはその製薬学的に許容されうる
塩である特許請求の範囲第62項記載の方法。 (](J7) 製造される化合物、2.6−ジヒ10
−4−メチル−2−C2−(、i−モルホリニル)エチ
ルコピリド[3,2−f)[1,4〕オキサゼピン−5
(、!IH)−チオンまたはその製薬学的に許容されう
る塩である特許請求の範囲第62項記載の化合物。 (1(18) 、ii!!!造される化合物は、2−
〔2−(ジグチルアミノ)エチル〕−2.6−シヒドロ
ーA−メチルビリド[3,2−f〕[t4)オキサゼピ
ン−5(4H)−チオンまたはその製薬学的に許容され
うる塩である特許請求の範囲第62項記載の化合物。 (xo9) 製造される化合物は、2−[2−(ジエ
チルアミノ)エチル)−2,3−シヒげロー乙−メチル
ピリド[3,2−f]lJ]オキサゼピン−5(iH)
−チオンまたはその製薬学的に許容されうる塩である特
許請求の範囲第62項記載の化合物。 (110’) 製造される化合物は、2.3−ジヒ
ドロ−4−メチル−2−[2−(1−ピロリジニル)エ
チルコピリド[3,2−fl[1,4]オキサゼヒ。 ンー5 (4H)−チオンまたはその製薬学的に許容さ
れつる塩である特許請求の範囲第62項記載の化合物。 (111) 製造される化合物は、2.6−シヒドロ
ー2−[2−(IH−イミダゾルー1−イル)エチル〕
−4−メチルピリド[3,2−fl〔1,41オキサゼ
ピン−5(IH)−チオンまたはその製薬学的に許容さ
れうる塩である特許請求の範囲第62項記載の方法・ (112) 製造される化合物は、2−C2−(ジメ
チルアミノ)エチル〕−4−エチル−2,s−:)ヒド
ロピリド −5 (AH)−チオンまたはその製薬学的に許容され
うる塩である特許請求の範囲第62項記載の化合物。 (113) 製造される化合物は−2. 3 − ;
yヒドロ−A−メチル−2−[2−(メチル(フェニル
メチル)アミノ)エチル]ビリI’[ 3.2− f
][ 1。 A〕オキサゼピン−5(AH)−チオンまたはその製薬
学的に許容されつる塩である特許請求の範囲第62項記
載の方法。 (114) 製造される化合物は、2.3−ジヒドロ
−2−[2−(メチルアミン)エチル〕−4−メチルピ
リド[3.2−f’)[1./!L〕オキサゼピンー5
( 4’H ’)−チオンまたはその製薬学的に許容
されつる塩である特許請求の範囲第62項記載の方法。 (115) 製造される化合物は、7−クロロ−2、
6−シヒドローAーメチル−2−[2−(1−ピロリジ
ニル)エチルコピリド[3.2−fl[1。 4〕オキサゼピン−5(AH)−オンまたはその製薬学
的に許容されうる塩である特許請求の範囲第62項記載
の方法。 −(116) 製造される化合物は、7−クロロ−2
−[2−(ジメチルア−ε〕)エチル’]ー2.3ージ
ヒドロ−4−メチルピリド〔6.2−fl[1.、il
オギザゼピン−5(4H)−オンまたはその製薬学的に
許容されうる塩である特許請求の範囲第62項記載の方
法。 (117) 製造される化合物は、2−[2−(ジメ
チルアミノ)エチル)−2.3−ジヒトゞロー4ーフェ
ニルメチルピリド[3.2−f’l(1J]オキサゼピ
ン−5( A H )−オンまたはその製薬学的に許容
されうる塩である特許請求の範囲第62項記載の化合物
。 (118) 製造される化合物は−2−C2−(ジメ
チルアミノ)エチル]−2.3−ジヒドロピリド[3.
2−fl(IJ]オキサゼピン−511H)−オンまた
はその製薬学的に許容されうる塩である特許請求の範囲
第62項記載の方法。 (n9) 製造される化合物は−2−[3−(ジメチ
ルアミノ)プロピル1−2.3−ジヒト90ーA−メチ
ルぜリド[3.2−fl[IJ]オキサゼピン−5(a
H)−オンまたはその製薬学的に許容されうる塩である
特許請求の範囲第61項記載の方法。 (] 2tl) 製造される化合物は、2−〔ろ−(
ジメチルアミノ)プロピル’1ー2.3ージヒドロ−A
ーメチルピリげ[3.2−fl[1.4]オキサゼぎン
ー5 CAH’)−チオンまたはその製薬学的に許容さ
れうる塩である特許請求の範囲第61項記載の化合物。 (121) 製造される化合物は、7−クロロ−2−
[2−(ジメチルアミノ)エチル]ー2.6ーシヒドロ
ー4−メチルピリド9〔ろ、2−fl[1.a〕オキサ
ゼピン−5(4’H)−チオンまたはその製薬学的に許
容されうる塩である特許請求の範囲第62項記載の方法
。 (122)式 式中、 Aは芳香族環または複素環式環を表わし一前記環の炭素
原子の2つはオキサゼピンまたはチアゼピンの部分で相
互に保持されており、そして前記環はその4つの位置の
いずれかにおいてベンゼン、ナフタレンまたはピリジン
から成る群より選ばれ、前記環のいずれもハロ、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ニトロまたはトリフルオロメ
チルから成る群より選ばれた1つまたは2つのY基によ
り置換されていてもよい二BおよびEは酸素またはイオ
ウから選ばれ。 そして同一であるかあるいは異なることができる: Rは、低級アルキル−シクロアルキルまたはフェニル−
低級アルキルから成る群より選ばれ前記フェニルはハロ
、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロまたはトリフ
ルオロメチルから選ばれた1つまたは2つの基により置
換されていてもよい: nは1または2である: Xは塩素、臭素またはシアノから成る群より選ばれたハ
ロゲンである− の化合物およびその酸付加塩。 (123)2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒ1
0−A−メチルー1.A−ペンゾキサゼピンー5CAM
)−オンまたはその酸付加塩である特許請求の範囲第1
22項記載の化合物。 (124) A−ベンジル−2−(2−クロロエチ
ル)−2,3−シヒト90−1.4−ペンゾキサゼピン
−5(4)I)−オンまたはその酸付加塩である特許請
求の範囲第122項記載の化合物。 (125)2−(2−クロロエチル)−2,3−ジピド
ローA−メチルナフト[2,3−f:Hl、4]オキサ
ゼピン−5(4H)−オンまたはその酸付加塩である特
許請求の範囲第122項記載の化合物。 (126) 2− (2−クロロエチル)−2,3−
ジヒ10−4−メチルピリド[3,2−f’l[1,4
]オキサゼピン−5(4H)−オンまたはその酸付加塩
である特許請求の範囲第122項記載の化合物。 (127) 8−クロロ−2−(2−クロロエチル)
−2,3−ジヒーロー4−メチルー1.4−ペンゾキサ
ゼピン−5(AH)−オンまたはその酸付加塩である特
許請求の範囲第122項記載の化合物。 (128)7−ブロモ−2−(2−クロロエチル)−2
,3−ジヒトゞローA−メチルー1.4−ペンゾキサゼ
ビン−5(、,1H)−オンまたはその酸付加塩である
特許請求の範囲第122項記載の化合物。 (129)7−クロロ−2−(2−クロロエチル)−2
,ろ−ジヒトゞローA−メfルーi、!l −ペンゾキ
ザゼピン−5(aH)−オンまたはその酸付加塩である
特許請求の範囲第122項記載の化合物。 (1311’) 2− (2−クロロエチル)−2,
3−ジヒトゞローA−メチルナフト[2,1−f’J[
1,4]オキサゼピン−5(4H)−オンまたはその酸
付加塩である特許請求の範囲第122項記載の化合物。 (131)2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒト
ゞロー7−メドキシーl−メチル−1,4−ベンゾキサ
ゼピン−5(4H)−オンまたはその酸付加塩である特
許請求の範囲第122項記載の化合物。 (132) 2− (2−クロロエチル)−2,3−
ジヒト90−4−メチルー1.4−ペンゾキサセヒン−
5(7iH)−チオンまたはその酸付加塩である特許請
求の範囲第122項記載の化合物。 (133)2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒド
ロ−4−メチルビリド[3,2−f)i−J)オキサゼ
ピン−5CAH)−チオンまたはその酸付加塩である特
許請求の範囲第122項記載の化合物。 (1,34) 2−(2−クロロエチル)−2,3−
ジヒト゛ロー4−メチルナンド[’2.3− f ]
[]1.A〕オキサゼピンー5(AH)−チオンまたは
その酸付加塩である特許請求の範囲第122項記載の化
合物。 (135) 8−クロロ−2−(2−クロロエチル)
−2,6−シヒドローA−メチルー1.4−ペンゾキサ
ゼピン−5(aH)−チオンまたはその酸付加塩である
特許請求の範囲第122項記載の化合物。 (136) 7−ブロモ−2−(2−クロロエチル)
−2,3□−ジヒト10−A−メチルー1.4−ペンゾ
キサゼピン−5(AH’)−チオンまたはその酸付加塩
である特許請求の範囲第122項記載の化合物。 (137)2− (2−クロロエチル)−2,s−:)
ヒドロ−A−メチルナフト[2,1−f〕[1,A]オ
キサゼピン−5(AH’)−チオンまたはその酸付加塩
である特許請求の範囲第122項記載の化合物。 (13B)2− (2−クロロエチル)−2,3−ジヒ
ドロ−A−メチルピリド[4,3−flM、、!$1オ
キサゼピンー5(AH)−オンまたはその酸付加塩であ
る特許請求の範囲第122項記載の化合物。 (139) 7−クロロ−2−(2−クロロエチル
)−2,6−ジヒト90−A−メチル−1,7i−ペン
ゾキサゼピン−5(AH)−チオンまたはその酸付加塩
である特許請求の範囲第122項記載の化合物。 (14tl) 2− (2−クロロエチル)−2,6
−ジヒト90−4−メチルビリド〔4,3−f〕ctA
]オキサゼeン−5(AH)−チオンまたはその酸付加
塩である特許請求の範囲第122項記載の化合物。 (141)2−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒr
ロー4−メトキシー4−メチル−1,A−ペンゾキサゼ
ピン−5(aH)−チオンまたはその酸付加塩である特
許請求の範囲第122項記載の化合物。 (142)2− (2−クロロエチル)−2,3−ジヒ
ドロ−A−メチルビリド[3,,2−f) [1,、!
1 )チアゼピン−5(AH)−オンまたはその酸付加
塩である特許請求の範囲第122項記載の化合物。 (143) 2− (2−クロロエチル)−2,6−
シヒドローA−メチルビリー[3,2−f)[1,A〕
チアゼピン−5(AH)−チオンまたはその酸付加塩で
ある特許請求の範囲第122項記載の化合物。 (144’) 2− (2−クロロエチル)−2,3
−ジヒト“ローA−メチルピリド[3,a−f〕[1,
4]オキサゼピン−5(AH)−オンまたはその酸付加
塩である特許請求の範囲第122項記載の化合物。 (145) 2− (2−クロロエチル’)−2,3
−ジヒドロ−A−メチルビリドr3.a−f〕[IJ1
オキサゼピン−5(AH)−チオンまたはその酸付加塩
である特許請求の範囲第122項記載の化合物。 (146) 2.3.4.5−テトラヒドロ−A−
メチル−5−オキンピリドr3.2−f〕[1,4]オ
キサゼピン−2−プロパンニトリルまたはその酸付加塩
である特許請求の範囲第122項記載の化合物。 (147) 2− (2−クロロエチル)−a−エチ
#−2.3−ジヒドローピリFT3.2−f)[1,a
:]]オキサゼピンー511H−オンまたはその酸付加
塩であり特許請求の範囲第122項記載の化合物。 (148) 2− (2−クロロエチル)−a−エチ
ル−2,6−シヒドロピリド オギサゼピン−5 (AH’)−チオンまたはその酸付
加塩である特許請求の範囲第122項記載の化合物。 (x49) 7−クロロ−2−(2−クロロエチル)
−2.6−ジヒト90ーA−メチルビリド”(:5.2
−fl[1.a]オギサゼビン−5 (AH)−オンま
たはその酸付加塩である特許請求の範囲第122項記載
の化合物。 (150) 7−クロロ−2−(2−クロロエチル)
−2.6−:)ヒト90ー4−メチルピリド”[3.2
−fl[1.4]オキサゼピン−5(、!lH)−チオ
ンまたはその酸付加塩である特許請求の範囲第122項
記載の化合物。 (151)2−(クロロメチル)−a−シクロヘキシル
−2.6ージヒげロビリド[3.2−f)[:1。 4〕オキサゼピン−5 (、!IH)−オンまたはその
酸付加塩である特許請求の範囲第122項記載の化合物
。 (152”)式 式中、 Aは芳香族環または複素環式環から選ばれ。 前記環の炭素原子の2つはオキサゼピンまたはチアゼピ
ンの部分で相互に保持されており、そして前記環はその
Aつの位置のいずれかにおいてベンゼン、ナフタレンま
たはピリジンから成る群より選ばれ一前記環のいずれも
ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロまたは、
トリフルオロメチルから成る群より選ばれた1つまたは
2つのY基により置換されていてもよい二BおよびEは
酸素またはイオウから選ばれ、そして同一であるかある
いは異なることができる: Rは、低級アルキル、シクロアルキルまたはフェニル−
低級アルキルから成る群より避ばれ前記フェニルはハロ
ー低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロまたはトリフ
ルオロメチルから選ばれた1つまたは2つの基により置
換されていてもよい: nは1または2である: Xは塩素、臭素またはシアノから成る群より選ばれたハ
ロゲンである、 の芳香族オキサゼピンまたは複素環式オキサゼピンおよ
びその酸付加塩を製造する方法であって一工程1)式 式中、 A、E−R,nおよびYは上に定義したとおりであるが
、ただしAの2つ炭素原子はオキサゼピンまたはチアゼ
ピンの環により結合されていす、そして Rは水素または酸塩中和イオンである−の化合物をハロ
ゲン化して1式 式中。 Xは塩素または臭素であり、そして A−E、 n、RおよびYは上に定義したとおりである
、 の酸ハライドまたはその遊離塩基を生成し、工程2)工
程1)において製造された化合物を融合して、式 式中。 A、E−R,X、 nおよびYは工程1)において上に
定義したとおりであり、そしてAの2つの炭素原子はオ
キサゼピンまたはチアゼピンの部分により相互に保持さ
れている、のオキサゼピンまたはチアゼピノンを生成さ
せ工程3)必要に応じて、工程2)において製造された
化合物を、イオウ化剤と反応させて1式式中、 l E−R,X、Yおよびnは上に定義したとおりであ
る。 のオキサゼピンチオンまたはチアゼピンチオンを生成さ
せ、 工程A)必要に応じて、工程2)において製造された化
合物をシアン化アルカリ金属と反応させて、式 式中、 A−E−YおよびRは工程2)において上に定義したと
おりである。 の化合物を生成させ。 工程5)別のハロゲン化法において、工程2)または工
程A)において製造された一式式中、 EおよびRは上に定義したとおりであり、そして Xは塩素−臭素またはシアンである。 の化合物を、塩化スルフリルと、適当な溶媒中で反応さ
せて、式 式中。 EおよびRは上に定義したとおりであり、そして Xは塩素、臭素またはシアンである、 の化合物を生成させる。 工程からなることを特徴とする方法。 (153) 製造される化合物は、2−(2−クロロ
エテル)−2,6−:)ヒトゞローA−メチルー1.a
−ペンゾキサゼビン−5(AH)−オンまたはその酸付
加塩である特許請求の範囲第152項記載の方法。 (154) 製造される化合物は−A−ベンジルー2
−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−1、A−
ペンゾキサゼピン−5(,1iH)−オンまたはその酸
付加塩である特許請求の範囲第152項記載の方法。 (155) 製造される化合物は、2−(2−クロロ
エチル’)−2,3−ジヒ]!ロー4−メチルナフト[
2,3−f)〔1,4)オキサゼピン−5(lf−[)
−オンまたはその酸付加塩である特許請求の範囲第15
2項記載の方法。 (156) 製造される化合物は、2−(2−クロロ
エチル)−2,3−シヒ10−4−メチルビリド[3,
2−f ) [1,J ]]オキサゼピンー5(AH)
−オンまたはその酸付加塩である特許請求の範囲第15
2項記載の方法。 (157) 製造される化合物は、8−クロロ−2−
(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−A−メチル
−1,A−ペンゾキサゼピン−5(4H)−オンまたは
その酸付加塩である特許請求の範囲第152項記載の方
法。 (158) 製造される化合物は、7−ブロモ−2−
(2−クロロエチル)−2,3−ジヒト10−A−メチ
ルー1.A−ペンゾキザゼぎン−5(AH)−オンまた
はその酸付加塩であるせ許請求の範囲第152項記載の
方法。 (159) 製造される化合物は、7−クロロ−2−
(2−クロロエチル)−2,3−ジヒげロール−メチル
−1,A−ペンゾキサゼピン−5(AH’+−オンまた
はその酸付加塩である特許請求の範囲第152項記載の
方法。 (1611) 製造される化合物は、2−(2−クロ
ロエチル)−2,3−シヒーローA−メチルナンド[2
,1−il[1,J〕オキサゼピン−5(AH)−オン
またはその酸付加塩である特許請求の範囲第152項記
載の方法。 (161) 製造される化合物は、2−(2−クロロ
エチル)−2,3−ジヒドロ−8−メトキシ−A−メチ
ル−1,a−ペンゾキサゼピン−5(JH)−オンまた
はその酸付加塩である特許請求の範囲第152項記載の
方法。 (162) 製造される化合物は−2−(2−クロロ
エチル)−2,6−シヒドロー4−メチル−1,a−ペ
ンゾキサゼピン−5(AH)−チオンまだむまその酸付
加塩である特許請求の範囲第152項記載の方法。 (163) 製造される化合物は、2−(2−クロロ
エチル)−2,S−Vヒト90−4−メチルビリドゞ[
3,2−f)[1,a)オキサゼピン−5(aH)−チ
オンまたはその酸付加塩である特許請求の範間第152
項記載の方法。 (164) 製造される化合物は、2−(2−クロロ
エチル)−2,3−ジヒドロ−4−メチルナフト[2,
3−fl [1,41オギサゼビン−5(4H)−チオ
ンまたはその酸付加塩である特許請求の範囲第152狛
記載の方法。 (165) 製造される化合物は、8−クロロ−2−
(2−クロロエチル)−2,3−ジヒトゞロー4−メチ
ルー1,4−ペンゾキサゼピン−5(4H)−チオンま
たはその酸付加塩である特許請求の範囲第152項記載
の方法。 (166) 製造される化合物は、7−ブロモ−2−
(2−クロロエチル)−2,3−ジヒトゞロー4−メチ
ルー1,4−ペンゾキサゼピン−5(4H)−チオンま
たはその酸付加塩である特許請求の範囲第152項記載
の方法。 (167) 製造される化合物は−2−(2−クロロ
エチル)−2,S−ジヒドロ−4−メチルナフト[2,
1−f)[1,4]オキサゼピン−5(4H)−チオン
またはその酸付加塩である特許請求の範囲第152項記
載の方法。 (168’) 製造される化合物は−2−(2−クロ
ロエチル−2,3−vヒドロ−4−メチルピリ1[4,
5−f][1,4]オキサゼピン−5(4H)−オンま
たはその酸付加塩である特許請求の範囲第152項記載
の方法。 (169”l 製造される化合物は、7−クロロ−2
−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−4−メチ
ル−1,4−ペンゾキサゼビン−5(4H)−チオンま
たはその酸付加塩である特許請求の範囲第152項記載
の方法。 (17U) 製造される化合物は−2−(2−クロロ
エチル)−2,3−ジヒドロ−4−メチルビリド[4,
3−f〕[1,4]]オキサゼピンー5(4H)−チオ
ンまたはその酸付加塩である特許請求の範囲第152項
記載の方法。 (] 71 ) 製造される化合物は、2−(2−ク
ロロエチル)−2,3−ジヒ10−7−メドキシー4−
メチル−1,4−ペンゾキサゼ2ン−5(4H)−fオ
ンまたはその酸付加塩である特許請求の範囲第152項
記載の方法。 (172’) 製造される化合物は−2−(2−クロ
ロエチル’)−2,3−ジヒドロ−4−メチルビリド9
14.2−f’)[:1.4〕チアゼピン−5(4H)
−オンまたはその酸付加塩である特許請求の範囲第15
2項記載の方法。 (173) 製造される化合物は、2−(2−クロロ
エチル)−2,3−ジヒrロー4−メチルピリビ[3,
2−:r’][1,4)チアゼピン−5(’4H)−チ
オンまたはその酸付加塩である特許請求の範囲第152
項記載の方法。 (174) 製造される化合物は、2−f2−クロロ
エテル’)−2,3−ジヒト90−4−メチルピリドゞ
[3,4−f][1,4]オキサゼピン−5(4H)−
オンまたはその酸付加塩である特許請求の範囲第152
項記載の方法。 (175) 製造される化合物は−2−(2−クロロ
エチル)−2,3−ジヒrロー4−メチルピリドゞ[3
,4−f’:l[1,4’:lオキサゼピン−5iH)
−チオンまたはその酸付加塩であるti!f許請求の範
囲第152項記載の方法。 (176) 製造される化合物は−2,3,4,5−
テトラヒドロ−4−メチル−5−オキソピリド[3,2
−f〕〔1,4〕オキサセヒン−2−−10ノξンニト
リルまたはその酸付加塩である特許請求の範囲第152
項記載の方法。 (177) 製造される化合物は、2−(2−クロロ
エチル)−4−エチル−2,3JヒーローヒリトIC3
,2−f ) [1,4]]オキサゼピンー54H’)
−オンまたはその酸付加塩である特許請求の範囲第15
2項記載の方法。 (178) 製造される化合物は、2−(2−クロロ
エチル)−4−エチル−2,3−0ヒト10ピリド9〔
6,2−r)[1,41オキサゼピン−5(4H)−チ
オンまたはその酸付加塩である特許請求の範囲第152
項記載の方法。 (179) 製造される化合物は、7−クロロ−2−
(2−クロロエチル)−2,S−ジヒげロー4−メチル
ピリド(3,2−r〕[1,4’)オキサゼピン−5(
4H)−オンまたはその酸付加塩である特許請求の範囲
第152項記載の方法。 (18o) 製造される化合物は、7−クロロ−2−
(2−クロロエチル)−2,3−ジヒト90−4−メチ
ルビリド[3,2−f〕[1,4]オキサゼピン−5(
4)I)−チオンまたはその酸伺加塩である特許請求の
範囲第152項記載の方法。 (181) 製造される化合物は、2−(クロロメチ
ル)−4−シクロへキシルー’、 3 ++ 0ヒト9
0ビリ)”[3,2−f ] [1,4) オl−ゼピ
ン−5(4H)−オンまたはその酸付加塩である特許請
求の範囲第152項記載の方法。 (182)式 式中、 Aは芳香族または複素環式の環系を表わし。 前記環系はその4つの位置のいずれかにおいてベンゼン
、ナフタレンまたはピリジンから成る群より選ばれ、前
記環系のいずれもノ・ロ、低級アルキル、低級アルコキ
シ、ニトロまたはトリフルオロメチルから成る群より選
ばれた1つまたは2つのY基により置換されていてもよ
い二Rは、低級アルキル、シクロアルキルまたはフェニ
ル−低級アルキルから成る群より選ばれ前記フェニルは
ノ・口、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロまたは
トリフルオロメチルから選ばれた1つま、たは2つの基
により置換されていてもよい: nは1または2である: Xは塩素、臭素またはフッ素から成る群より選ばれたハ
ロゲンである: Eはイオウまたは酸素から選ばれる。 の化合物。 (183)式 式中、 Aは芳香族または複素環式の環系を表わし。 前記環系はその4つの位置のいずれかにおいてナフタレ
ンまたはピリジンから成る群より遺ばれ、前記環系のい
ずれもハロ、低級アルキル。 低級アルコキシ、ニトロまたはトリフルオロメチルから
成る群より選ばれた1つまたは2つの基により置換され
ていてもよい: Rは、低級アルキル、シクロアルキルまたはフェニル−
低級アルキルから成る群より選ばれ前記フェニルはハロ
、低級アルキル−低級アルコキシ、ニトロまたはトリフ
ルオロメチルから選ばれた1つまたは2つの基により置
換されていてもよい: nは1または2である: 〔ここでR3はH1酸中和イオンまたはエステル化基で
ある)から成る群より選ばれ、そしてEはイオウまたは
酸素である、 の化合物。 (18+1)6−〔(1−メチル−6−ピロリジニル)
オキシ〕−2−ナフタレンカルボキシアミドである一特
許請求の範囲第186項記載の化合物・(]&i’)
3− [(1−メチル−6−ピロリジニル)オキシタ
ー2−ナフタレンカルボン酸またはそのシュウ酸塩であ
る。特許請求の範囲第186項記載の化合物。 (186)2− [(1−メチル−3−ピロリジニル)
オキシフ−6−ピリジンカルボン酸ナトリウムまたはそ
の遊離塩基。 (187)1− [(1−メチル−6−ピロリジニル)
オキシ〕−2−ナフタレンカルボキシアミドゞである。 特許請求の範囲第186項記載の化合物。 (188)3− r (1−メチル−3−ピロリジニル
)オキシ〕−4−ピリジンカルボニトリルまたはそのフ
マル酸塩である。特許請求の範囲第186項記載の化合
物。 (1s9)1− r (1−メチル−6−ピロリジニル
)オキシ)−2−ナフタレンカルボニトリルまたはその
シュウ酸塩である、特許請求の範囲第186項記載の化
合物。
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Cited By (4)
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