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JPH0399075A - ４‐ヒドロキシテトラヒドロピラン‐２‐オン類および相当するジヒドロキシカルボン酸誘導体 - Google Patents

４‐ヒドロキシテトラヒドロピラン‐２‐オン類および相当するジヒドロキシカルボン酸誘導体

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JPH0399075A
JPH0399075A JP2235998A JP23599890A JPH0399075A JP H0399075 A JPH0399075 A JP H0399075A JP 2235998 A JP2235998 A JP 2235998A JP 23599890 A JP23599890 A JP 23599890A JP H0399075 A JPH0399075 A JP H0399075A
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formulas
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solution
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Heiner Jendralla
ハイナー・イエンドララ
Guenther Wess
ギユンター・ヴエス
Kurt Kesseler
クルト・ケセラー
Gerhard Beck
ゲールハルト・ベツク
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Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 酵素３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルー補酵素Ａ
レダクターゼ（　ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ）はコレ
ステロールの土合戊において中心的な役割を演じている
（Ａ．　Ｅｎｄｏ，　Ｊ．　Ｍｅｄ．　ＣｈｅＩＩ＋．
２８．　４０１　（１９８５））　．この酵素の阻害剤
、特にメビノリン（ｍｅｖｉｎｏｌｉｎ）、シンビノリ
ン（ｓｙｎｖｉｎｏ−ｆｉｎ）およびエグタスタチン（
ｅｐｔａｓｔａｔ　ｉｎ）は高コレステロール血症治療
を目途に臨床的に試験されている。これらの化合物の構
造的に簡単で全面的に合或によるアナローグが報告され
ている（Ｔ．　−Ｊ．　Ｌｅｅ，　ＴＩＰＳ　８，　４
４２　（１９８７））−動脈硬化症による病変の形或に
脂質の過酸化が関与しているのではないかということも
久しく論じられている。すなわち、低密度リボタンパク
質（ＬＤＬ）の酸化変性型がマクロファージへのコレス
テロールエステルの大幅な濃縮を生じ（　ｔＪ．Ａ．Ｆ
ｏｇａｌｍａｎ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｐｒｏｃ．　Ｎａｔ
ｌ．　Ａｃａｄ．　Ｓｃｉ．ＵＳＡ　７７．　　２２１
４　（１９８０））そして更に多くのりソソーム酵素お
よび病原性メディエイターの放出を高めることが観察さ
れている。ほんの最近になってグロブコール（　ｐｒｏ
ｂｕｃｏｌ）の使用により、ＬＤＬ酸化の抑制の方が血
清コレステロールレベルへのその作用よりもアテローム
性動脈硬化症進行の回避にとって重要であることが示さ
れた（Ｄ．　Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ　８ｔ　ａｌ．，　Ｐ
ｒｏｃ．　Ｎａｔｌ．　Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．　　［ＪＳ
Ａ　８４．　　７７２５　（１９８７））　。
人の医療においては、式 プロブフール で示されるプロプコールが高リポタンパク質血症の治療
に用いられる。
ある研究の完了していないメカニズムに従ってプロブコ
ールは、ＬＤＬおよびＨＤＬを両者とも低下させる。プ
ロブコールはＬＤＬの異化速度を高め（Ｐ．Ｊ．　Ｎｅ
ｓｔｅｌ，　Ｔ．　Ｂｉｌｌｉｎｇｔｏｎ，　Ａｔｈｅ
ｒｏｓｃ−Ｉｅｒｏｓｉｓ　３８，　２０３　（１９８
１））そして胆汁コレステロール排出を高める。しかし
ながら、強力な生合或阻害（例えばメビノリン）に比べ
、グロブコールの血漿コレステロール低下作用の現れ方
はほんのわずかにすぎない。最近、プロブコ−ルの治療
用途は、主として、プロプコールが生体内でＬＤＬの酸
化変性を防ぐことによるとされている（Ｓｙｍｐｏｓｉ
ｕｍ：　Ｎｅｗ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ　ｉｎ　ｔ
ｈｅＴｒｅａｔｍｅｎｔ　Ｏｆ　ＨＹｐｅｒｃｈｏ１ｅ
ｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ−Ｐｒｏｂｕｃｏｌ，ｖａｒｉｏ
ｕｓ　ａｕｔｈｏｒｓ，　Ａｍ．　Ｊ．　Ｃａｒｄｉｏ
＋．　５７．　ＩＨ−５４Ｈ　（１９８６））。
プロブコールの抗酸化およびラジカルエントレイナー（
ｒａｄｉｃａｌ　ｅｎｔｒａｉｎｅｒ）特性は、プロブ
コールがそのヒドロキシル基の水素原子を放出すること
によりラジカル連鎖反応を続けるフリーラジカル（“連
鎖伝播ラジカル（ｃｈａｉｎ　ｐｒｏｐａ−ｇａｔｉｎ
ｇ　ｒａｄｉｃａｌｓ）”　）を捕捉するという事実に
さかのぼることができる。プロブコールはこのようにし
・てオキシルラジカルに変わるが、このラジカルはバラ
位の硫黄原子との共鳴により電子的に安定化され、また
立体的に遮蔽するオルトー第三級ブチル置換分のために
ラジカル連鎖反応を統けることができない（　Ｗ．Ａ．
　Ｐｒｙｏｒ　ｅｔａｌ．，　　Ｊ．　　Ａｍ．　　Ｃ
ｈｅｍ．　　Ｓｏｃ．　　１１０．　　２２２４（１９
８８））　　。
従って要約すると、現時点では、動脈硬化症の病因につ
いては次のような部分的なピクチャ−が得られる： 高コレステロール血症は、特に，　ＬＤＬレセブター調
節および（または）構造に欠陥があるためＬＤＬ浄化が
病的に遅延した結果である。血漿中のＬＤＬ粒子の半減
期が長くなるとそれらの酸化変性の確率が高くなる。酸
化されたＬＤＬは細胞毒性があるため内皮に損傷を与え
、またマクロファージーによって特別なスキャベンジャ
ーレセプターを通してフィードバック制御なしに吸収さ
れ、そして後者は脂質で過負荷状態の″泡沫細胞（ｆｏ
ａｍ　ｃｅｌｌｓ）”の形で死滅し、内皮に損傷を与え
るリソソーム酵素を放出しそしてその他の発病機序（　
ＳＭＣ増殖（　ＳＭＣ一血管壁の平滑筋細胞）など〕を
起始させる。泡沫細胞形戊およびＳＭＣ増殖は臨床的に
未確認である動脈硬化症の初期プロセスとして解剖学的
一病理学的に重要である。
従って、経口投与および良好な吸収の後にＨＭＧ−Ｃｏ
Ａレダクターゼの強力な阻害を通して血漿コレステロー
ルレベルを著しく低下させると同時にプロブコール型の
抗酸化的ラジカルエントレイナー特性を有する活性化合
物を見出すことは極めて望ましいことと思われる。しか
しながら、この特性組合せは従来知られている血中脂質
低下活性化合物のいずれについても知られていない〔総
括：　Ｄ．Ｒ．　ＩｌｌｉｎｇｗｏｒＬｈ，　Ｄｒｕｇ
ｓ３３，　２５９　（　１９８７））。
適当に置換された芳香族化合物が異原子Ｘを介してＨＭ
Ｇ−ＣｏＡレダクターゼ阻害に必須な４（Ｒ）一ヒドロ
キシ−６（Ｓ）一メチレン−３．４，５．６−テトラヒ
ド口−２Ｈ−ピランー２−オンラジカル（式Ａ）、また
はその開環ジヒドロキシカルポン酸型（弐Ｂ）に結合す
るという必要条件を満たすＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ
阻害剤だけがグロプコール型特性を持つ可能性があるで
あろう。
式ＡおよびＢ（式中Ｘは酸素まＩ；は硫黄である）は、 ａ）欧州特許出Ｍ　Ａ−０．２１６，１２７　；ｂ）西
独特許出願公開明細書３，６３２．８９３（　＝　Ｄｅ
ｒｗｅｎｔ抄録　８８−９９３６６／１５）　　ｉＣ）
西独特許出願公開明細書３，８１９．９９９（ＥＰ−Ａ
−０．３４１．６８１および米国特許出１［Ｎｏ．３５
０．４２８に相当する）； ｄ）　　Ｃ．　Ｅ．　Ｓｔｏｋｅｒ　ｅｔ　ａｌ．，　
Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．　２８．３４７　（　１９
８５）　ｐａｇｅ　３５０に記載されている。
西独特許出願公開明細書３，８１９，９９９によれば、
式ＡまたはＢ中のＲ　Ｉ　Ｉがイソブロビルまたはシク
ロプロビルを意味しそしてＲ　ｌ　／が置換フェニル、
特にｐ−フルオロフエニルを意味する場合に特に強力な
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が存在する。このタ
イプの化合物はメビノリンよりも試験管内および生体内
において活性が高い。
これらのオルト置換分はそれらの立体要件に関しプロブ
コールの２つのｔａｒｔ．−ブチル置換分に近似してい
るが、出１１［ｃ）の化合物はプロプコール類似の特性
を有しなかった。
今般、驚くべきことに、ｐ一置換分Ｒ　３　／を基Ｙ−
Ｒ”　Ｃ式中Ｙは硫黄または酸素原子であり、モしてＲ
３はプロブコールに類似のラジカル（例えである）で置
き換えると、プロブコールの抗酸化特性を備え、そして
更に場合によっては極めて極力なＨＭＧ−ＣｏＡレダク
ターゼ阻害剤である式■の化合物が得られることを見出
した。
式Ｉおよび■の化合物 ■ およびそれらの塩基との薬理的に許容し得る塩およびそ
れらのエステルは、 ａ）酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼをメビノリンより
も強力にそして化合物Ｃ　（３（Ｒ），５（Ｓ）一ジヒ
ドロキシ−６　（２−　（４−７ルオロフエニル）　　
−４．６−ジイソプロビル７エノキシ〕ヘキサン酸ナト
リウム塩、西独特許出願公開明細書３，８１９，９９９
、実施例８ａ参照）とほぼ同程度に阻害する。
ｂ）ｌｍ胞培養においてコレステロール生合或またはコ
レステロール含量をメビノリンおよび化合物Ｃよりも強
力に、またそれらのＨＭＧ−Ｃ　ｏ　Ａレダクターゼに
対する阻害作用のみに基づくとした場合に想定されるよ
りも著しく強力に低下させる。
Ｃ）　ウサギに経口投与（５　ｔａｇ／　ｋｇ／日）後
、血漿コレステロールレベルを同用量のメビノリンより
も強力に低下し、またそれらのＨＭＧ−ＣｏＡレダクタ
ーゼに対する阻害作用のみに基づくとした場合に想定さ
れるよりも著しく強力に低下させる。
ｄ）ウイスタ一系ラットに経口投与（１００ｍｇ／　ｋ
ｇ／日）後、（コノレフイブラートおよびグロブコール
とは対照的に）　ＨＤＬを低下させることな＜、ＶＬＤ
Ｌの低下およびＬＤＬの著しい低下を起こす。ラット試
験における血漿コレステロールの低下は一義的にＨＭＧ
−ＣｏＡレダクターゼ阻害によるものとすることはでき
ない。何故ならば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤
は酵素合或の迅速にして強力な逆調節（　ｃｏｕｎｔｅ
ｒｒｅ一ｇｕｌａｔｉｏｎＸ“酵素誘導（ｅｎｚｙｍｅ
　ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ）”）のために血漿コレステロー
ルの低下を全く起こさないからである〔例えばＹ．　　
Ｔｓｕｊｉｔａ　ｅＬａｔ．，　Ｂｉｏｃｈｉｍ．　Ｂ
ｉｏｐｈｙｓ．　Ａｃｔａ　８７７＋　５０（１９８６
）参照〕。
ｅ）試験管内ミクロソーム脂質過酸化を阻害する、従っ
てラジカル阻害剤／抗酸化剤である。
式Ｉまたは■の化合物がこれらの性質を（認メ得る程に
）有していない場合には、それらは基礎となっている弐
■ で示される７エノール＊或分に認められた。
後者はＩまたは■を肝ホモジネートと反応させた際のよ
り実質的な代謝物として見出された、すなわち、それら
は生体内でおそらく式Ｉまたは■の化合物の代謝物とし
て存在する。
従って本発明は、式Ｉ 〔式中、 ＸおよびＹは同一であるかまＩ；は異なり、そして酸素
原子または硫黄原子であり、 Ｒ１およびＲ″はいずれもがイングロビルであるかまｔ
；は異なっていてイングロビル、シクロブロビルまたは
７エニルラジカルであり、後者は弗素、塩素、臭素、ト
リ７ルオロメチルおよび／または各々ｉ〜４債の炭素原
子を有するアルキルまたはアルコキシにより核がモノ置
換乃至トリ置換されていてもよく、 Ｒ！およびＲ４は同一であるかまたは異なり、そして水
素またはイソプロビル、シクロプロビルまたは７エニル
ラジカルであり、後者は弗素、塩素、臭素、トリフルオ
ロメチルおよび／または１〜４個の炭素原子を有するア
ルキルまたはアルコキシにより核がモノ置換乃至トリ置
換されていてもよく、 Ｒ３はａ）水素、メチルまたはエチル ｂ）　　３〜８個の炭素原子を有する直鎖状または分枝
鎖状アルキルラジカル（該ラジカルは（式中、Ｘ，　Ｒ
’，　Ｒ’、Ｒ１およびＲ６は前記の意味を有し、モし
て２は水素原子、薬理学的に許容し得る陽イオン、また
は式 ／Ｃ　Ｈ　ｔ で示される４（Ｒ）一ヒドロキシ−６−（Ｓ）一メチレ
ン−３．４，５．６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビランー２
−オンラジカル、または式 許容し得るエステルである） で示されるラジカルにより置換されていてもよい）、 ｃ）　　３〜８１′ｉＩの炭素原子を有するシクロアル
キル、または核がハロゲン、トリ７ルオロメチルおよび
／または各々１〜４個の炭素原子を有するアルキルまた
はアルコキシによりモノ置換乃至トリ置換されていても
よいフェニルラジカル、または ｄ）　　Ｙが酸素であることを条件としてアセチノレ である〕 で示される化合物および式■ で示される相当する３ＣＲ）　，　５（Ｓ）一ジヒドロ
キシヘキサン酸−６−イルラジカル、その薬理学的に許
容し得る塩基との塩またはその薬理学的にで示される相
当する開放鎖状ジヒドロキシカルポン酸、それらの塩基
との薬理学的に許容し得る塩およびそれらの薬学的に許
容されるエステルに関する。
好ましい化合物は置換分ＲｌおよびＲ６が同時にはフェ
ニルおよび置換フエニルまたは別様に置換されたフェニ
ルでないものである。
式工および■のラジカルは好ましくは次の意味を有する
： Ｘ：酸素 Ｙ：酸素または硫黄 Ｒｌ，イソプロビルまたはシクロプロピルＲ２，水素、
イソプロビルまたはｐ−フルオロ７エニノレ Ｒ３，水素、アセチル、イソプロビル、ｐ−７ルオロフ
エニル、 （Ｍ−−水素またはナトリウム） Ｒ４，水素、イングロビルまたはｐ−７ルオロフエニノ
レ Ｒｓ：イソフロヒルまたはｐ−フルオロフエニノレ 次の式工の化合物 Ｒ３−ａｐ−フルオロフエニル、 ｐ−フルオロ一ｍ−メチルフェニル またはイソブロビル Ｒ３一水素またはアセチル および相当する弐Ｈの開放鎖状（ｏｐｅｎ−ｃｈａｉｎ
）ジヒドロキシカルボン酸、それらの塩基との薬理学的
に許容し得る塩基との塩およびそれらの薬理学的に許容
し得るエステルが特に好ましい。
本発明は更に、式Ｉの化合物、相当する弐Ｈの開放鎖状
ジヒドロキシカルポン酸、それらの薬理学的に許容し得
る塩基との塩およびそれらの薬理学的に許容し得るエス
テルの製造方法に関する。
その方法は、 ａ）弐■ ｂ ＣＨ．−Ｃ−（ｌ｛， ｑ ゝＲ１ （式中、Ｘ，Ｙ，Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１およびＲ５は
式■について示された意味を有する） で示される適切に置換されたフェノールまたはチオフェ
ノールを式■ で示される光学的に純粋なメシレートと反応させて式Ｖ で示されるｔｅｒｔ．−ブチルβ，δ−ジヒドロキシ力
ルポキシレートに変え、 Ｃ）式Ｉ！／ｌのｔｅｒｔ．−ブチルエステルを加水分
解して式ＩＦ／２ で示されるアセトナイドとし、 ｂ）式Ｖの化合物から保護基を除去して弐ｍ／１ （式中、Ｘ％Ｙ，Ｒ’、Ｒ！、Ｒ３、Ｒ４およびＲ′は
式Ｉについて示された意味を有する） （式中、Ｘ，　Ｙ，　Ｒ’，　Ｒ”、Ｒ３、Ｒ’オヨび
Ｒ’ハ式Ｉについて示された意味を有し、そしてＭは薬
理学的に許容し得る塩基の陽イオン、好ましくはナトリ
ウム陽イオン、である）で示される塩とし、また保護基
が存在する場合にはそれを除去してもよく、 ｄ）式ｎ／１のｔｅｒｔ．−ブチルエステルまたは適切
な場合には式１１／２の塩を環化して式Ｉ で示されるβ−ヒドロキシラクトンとし、ｅ）適切な場
合には式Ｉのヒドロキシラクトンを相当する弐Ｈの開放
鎖状ジヒドロキシカルボン酸、それらの塩まｔ；はそれ
らのエステルに変え、所望によりその塩よＩ；はエステ
ルを式■の遊離ジヒドロキシカルポン酸に変え、または
所望によりそのジヒドロキシカルボン酸■を塩またはエ
ステルに変える ことより戊る。
前述の方法からわかるように、式■および■の化合物お
よびそれもの塩およびエステルは、示された絶対配置を
有する光学的に純粋な形で製造される。この絶対配置に
おいて、それら化金物は本発明の特に好ましい主題をな
す。式■のメシレートの製造用出発物質であるリンゴ酸
は、転化した絶対配置（Ｄ（＋）一リンゴ酸〕で、ある
いはラセミ体（ＤＬ−リンゴ酸〕として商業的に入手で
きるので式Ｉおよび■の化合物およびそれらの塩および
エステルの対掌体または式Ｉおよび■の化合物およびそ
れら塩およびエステルのラセミ体も同様に製造すること
ができる。
更に、程度の差はあれ両絶対配置の光学的に濃縮された
化合物を式ＩおよびＨの化合物およびそれらの塩および
エステルのラセミ体から古典的ラセミ分割法によって得
ることができる。従って本発明は隻に式Ｉおよび■の化
合物およびそれらの塩およびエステルの対掌体、ラセミ
体およびエステルの対掌体、ラセミ体、光学的に濃縮さ
れた化合物にも関する。
工程ａ） 式■のメシレートは式■ で示される光学的に純粋なヒドロキシ化合物をメシル化
することにより得られる。商業的に入手し得るＬ（−）
一リンゴ酸からの式■の化合物の製造はＥＰ−Ａ−０．
３１９．８４７に記載されている。メシレート■を製す
るためのヒドロキシ化合物■の反応は、例えば、弱塩基
の存在下にメタンスルホニルクロライドと反応させるこ
とにより行われる。メタンスルホニルクロライドは小過
剰（１．０５〜１．５当量）で用いるのが有利である。
メチレンクロライド／ピリジン混合物を溶媒として用い
るのが有利である。多くのメシレート類は熱安定性が低
いので、反応を冷却しながら行った方がよい。反応温度
は氷冷しなからｏ０ｏ近傍に保つのが有利である。好都
合の後処理により（製造例２６参照）、メシレート■は
自発的に結晶化し、また吸引枦過および洗浄することに
より高収率および高純度で得ることができる。
■と■の結合は、非プロトン極性溶媒中、塩基の存在下
に行うのが好ましい。炭酸カリウムを塩基として、また
ＤＭＳＯまたはＨＭＰＴを溶媒として用いるのが特に適
していることがわかった。
含硫化合物■（すなわちＸおよび／またはＹ−Ｓ）を用
いる場合には、ＨＭＰＴを溶媒として用いるのが好都合
である。場合により、触媒量の１８一クラウン−６を用
いると反応が促進され、■の収率が高まる。メシレート
■は小過剰（約ｔ．ｌ当量）で用いるのが好都合である
。結合反応は４０〜約９０℃の温度範囲で行うことがで
きる。粗生戊物の純度は反応温度が高い程はっきりと低
下する。最適温度およびそれに伴う反応時間は、弐■の
化合物中の置換分、特に求核基ＸＨの立体遮蔽、に依存
する。特に好ましい化合物の製造には６０〜７０℃の反
応温度および約１２〜１８時間の反応時間が有利である
。アセトナイド基は別として、メシレート■の２つのヒ
ドロキシ基に結合条件に対し安定な他の保護基、例えば
Ｌｅｒｔ．一ブチルジフェニルシリル基を施すこともも
ちろん可能である。
工程ｂ） 基本的に、ケクールの分解について文献に記載されてい
る幾多の方法のうち、いずれの方法も式ｎ／ｌの化合物
の製造に用いることができる。均質有機溶液（　Ｔ　Ｈ
　Ｆ　／エタノール）中、室温で２規定の水性塩酸を触
媒として用いるのが好ましい。
工程Ｃ） この工程は塩基エステル加水分解工程である。
本工程は多くの薬理学的に許容し得る塩基を水性、水性
一有機、または金属水酸化物が塩基として用いられるに
は、別の選択肢として有機非プロトン溶媒中に用いて行
うことができる。正し＜１．０当量の水性ｌ規定水酸化
ナトリウム溶液とエタノールの１：ｌ　（容／容）混合
物を室温で用いるのが好ましい。水酸化ナトリウムおよ
びナトリウム塩ｎ／２はいずれも比較的良好な水溶性を
有し従って分離が困難であるため過剰な水酸化ナトリウ
ム溶液は避けるべきである。
加水分解の過程はシリカゲルＴＬＣ（クロロホルム／メ
タノール　５：ｌ）を用いて監視することができる。（
オベてのという訳ではないが）大抵の式Ｉ［／１のエス
テルの場合に、前記条件下で加水分解が行き渡ったこと
は当初の懸濁液が澄明な均一溶液に変わることでも検出
される。
工程ｄ） 式Ｉ１／ｌのｔａｒｔ．−ブチルエステルの式Ｉのヒド
ロキシラクトンへの直接転化は多くの強酸、好ましくは
有機酸、を過剰に用いて行われる。
基本的に、ｔｅｒｔ．−ブチルエステルＩｆ／１に対し
良好な溶解力を有し、強酸に対して十分不活性であれば
いかなる有機溶媒も適している。トリフルオロ酢酸をメ
チレンクロライド溶液中、室温で用いるのが好ましい。
反応時間は一般に１〜５時間である。副反応を避けるた
めに、反応過程をＴＬＣでチェックした方がよい。冷却
しつつ炭酸水素ナトリウムを添加して反応混合物を中和
し、次いでそれを炭酸ナトリウムで中性とするのが有利
である。ラクトン■は弱塩基性条件下でさえ極めて容易
に塩ｎ／２に加水分解されるので過剰の炭酸ナトリウム
は避けるべきである。ラクトンＩは抽出にまり高収率お
よび高純度で得ることができる。
ラクトンＩは塩ｎ／２から様々な手順により得ることが
できる。各場合において、塩ｎ／２は注意深く酸性化し
次いで酢酸エチル抽出することにより弐■の遊離ジヒド
ロキシカルボン酸に転化される。後者は不活性有機溶媒
、好ましくはメチレンクロライド中，　１０〜３５℃、
好ましくは室温で１−１．５当量の脱水剤、例えばＮ，
Ｎ’一ジシクロへキシル力ルポジイミドまたは好ましく
は水溶性力ルポジイミド例えばＮ−シクロヘキシルーＮ
’−　（２’一（Ｎ“−メチルモルホリニウム）エチル
〕一カルボジイミドパラートルエンスルホネー｝　（ｃ
ｆ．　Ｍ．　Ｆｉｅｓｅｒ　”Ｒｅａｇｅｎｔｓ　ｆｏ
ｒＯｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”　１＋　１８
１および１１，　１５１）を用いて処理することにより
ラクトン■に環化することができる。それに代えて、式
■の遊離ジヒドロキシカルボン酸のカルボキシル基をδ
−ヒドロキシ基の分子内求核アタックに関し活性化され
た中間誘導体を与えるように反応させると、より良好な
収率および生成物純度が一般に得られる。文献にはこの
タイプのカルボキシル活性化方法が多く記載されている
。酸ハライド、酸イミダゾライド、活性エステルまたは
混合無水物の形戊が極めて一般的である。式■のカルボ
ン酸を無水ＴＨＦ中で１．１当量のトリエチルアミンお
よび１．０当量のエチルクロロホルメ−トとＯ〜−１０
℃で反応させるのが好ましい。
式工のラクトンはＪ〜２時間の反応時間でほぼ定量的収
率で形虞される。
工程ｅ） これらの変換は陳腐なものであって、従来技術の教示に
従って、例えば塩形戒の場合には塩基を用いて行うこと
ができる。
工程ａ）を行うには式■の置換フェノールまたはチオフ
ェノールが出発物質として要求される。
式ｍ（式中Ｘ，Ｙ，Ｒ’、Ｒ！、Ｒ３、Ｒ’ｈ　ヨびＲ
６ハ式Ｉについて示された意味を有する）の化合物は新
規である。従ってそれらも本発明の主題に包含される。
西独特許出願公開明細書３，８１９，９９９には、まず
フェノール類を求電子的芳香族ハロゲン化（ハロゲンー
臭素または沃素）に付した後そのモノハロフェノールを
パラジウム（０　）　触媒下ｊ：アリールグリニャール
化合物で処理することより戊るフェノール類のアリール
化方法が提案されているが、これにより位置特異的なハ
ロゲンーアリール置換が行われる、すなわちハロゲン原
子が以前に存在していた位置にだけアリールラジカルが
存在する。式■の化合物はこの反応をキーとなる工程と
して用いて合威された。前記チオフェノール類はＤＥ−
Ａ　３．６３２．８９３の教示に従ってフェノールから
製造することができる。
スキームｌによる弐■の化合物の合或のための出発物質
は、式■のフェノール類またはチオフェノール類であり
、あるいはスキーム３によるときは式Ｘ■のベンゼン類
である。化合物■はＲ２またはＲ′が（置換）フェニル
ラジカルを意味しない場合には商業的に入手できるかま
たは文献に知られている。弐ｍのＲ１またはＲ４が（置
換）７エニルラジカルを意味する場合、化合物■は前述
の反応と同様にして得ることができ、あるいはスキーム
３による合戊を用いることができる。
フェノール類のオルトーハロゲン化は文献（Ｅ．　Ｓｃ
ｈｍｉＬｚ，　Ｉ．　Ｐａｇｅｎｋｏｐｆ，　Ｊ．　Ｐ
ｒａｋｔ．　Ｃｈｅｍ．３２７，　９９８（１９８５）
）の教示に従ってＮ−ハロアミンを用いて達戊すること
ができる。適用範囲および変法はＳｃｈｍｉＬｚおよび
Ｐａｇｅｎｋｏｐｆにより詳述されている。好ましくは
、１．１当量の商業的に入手し得る４０％強度の水性ジ
メチルアミン溶液を、３．２当量の水酸化ナトリウムお
よび１．０２当量の臭素から形或された次亜臭素酸ナト
リウム溶液と約一ｌＯ゜Ｃで反応させてＮ−ブロモジメ
チルアミンとし、これを四塩化炭素を用いて抽出し、次
いで乾燥する。次に、この溶液を１当量の化合物■の四
塩化炭素中の溶液にーｌＯ℃に滴加する。析出するオル
ト臭素化ジメチルアンモニウム塩を吸引枦取し、そして
２Ｎ硫酸と共に煮沸することにより遊離化合物■に変え
る。スキーム１によれば７エニルまたは置換フェニルは
ラジカルＲ６として導入されるので、化合物■をパラジ
ウム触媒下にフエニルグリニャール試薬Ｒ＠・ＭｇＢｒ
と反応させて式■の化合物とする。
結合反応を行うための変法およびパラジウムの代替物が
西独特許出願３８１９９９９．８に提案されている。■
および■の転化には、好ましくは、Ｒ’−Ｂｒと小過剰
のマグネシウム削り屑より形成される３当量のグリニャ
ール試薬をＴＨＦ中で調製し、次いでこの溶液を６０゜
Ｃで１当量の化合物■および３〜５　ｍｏＱ％のテトラ
キス（トリ７エニルホスフィン）パラジウム（０）のＴ
ＨＦ中の溶液に移す。反応は置換分Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１お
よびＲ５の性質に応じて、６０゜Ｃで１　−１２時間の
間に完了する。
硫黄官能のパラ位への導入（化合物Ｘが形威される）は
チオシアン化により行われる。この工程にはいくつかの
手順が存在し、それらは詳細に説明されそして比較され
ている〔例えば、Ｊ．Ｌ．　Ｗｏｏｄ，　Ｏｒｇ．　Ｒ
ｅａｃｔ．　３．　２４０−２６６（１９４６）および
Ｊ．Ｈ．　Ｃｌａｒｋ　ｅＬ　ａｌ．．　　Ｊ．　Ｃｈ
ｅｍ．　Ｓｏｃ．　ＣｈｅＩＩＩ．Ｃｏｍｍｕｎ．，　
８１　（１９８９））−好ましくは、１当量の式■の化
合物および５当量のチオシアン酸ナトリウムをメタノー
ルに懸濁し、そして１．５当量の臭素のメタノール中の
溶液を約１５℃で徐々に滴加する。反応は、ジチオシア
ン（ＳＣＮ）＊の形或および系内反応に基づいている。
式Ｘのチオシアネートの溶液を好ましくは２５〜５０°
Ｃで好ましくは６当量のアルキルまたはアリールグリニ
ャール化合物Ｒ’−ＭｇＢｒに好ましくはＴＨＦを溶媒
として滴加すると、弐ｍ／ｌのチオエーテルが得られる
。Ｒ３が脂肪族ラジカルである場合、式Ｘのチオシアネ
ートの溶液および過剰のナトリウムアルコキサイドＲｊ
ＯＮａ（好ましくは約２当量）をアルコールＲ３ＯＨ中
で還流加熱してもチオエーテルｍ／１が得られる。
式ＤＩ／１のチオエーテルは式■（ただしＹは硫黄でな
ければならない）に相当する。チオシアネート類の相当
するチオールへの転化には多くの方法が知られている。
総括は例えばＸ．Ｄ．Ｇｕｎｄｅｒｍａｎｎ　ａｎｄ　
Ｋ．　Ｈｔｌｍｋｅ，　”Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　
Ｏｒ−ｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ”（有機化学
の方法）（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）．　ｖｏｌｕｍ’
ｅ　Ｅ　１１　；“Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ　Ｓｃｈｗｅ
ｆｅｌｖｅｒｂｉｎｄｕｎｇｅｎ，　　Ｔｅｉｌ　　ｌ
”　Ｃ有ｉ硫黄化合物、第１部）　，　Ｔｈｉｅｍｅ　
Ｖｅｒｌａｇ　（Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，　１９８５）　
５９頁：“Ｔｈｊｏｌｅａｕｓ　Ｔｈｉｏｃｙａｎｓ社
ｕｒｅｅｓｔｅｒｎ”〔チオシアン酸エステルよりのチ
オール〕にみられる。
好ましくは、式Ｘのチオシアネートの還元分解による式
１１Ｉ／２のチオールの生成は、約１．７モル当量の水
素化アルミニウムリチウムをテトラヒドロフラン中で還
流下に用いて行われる。この手順の収率は極めて高い（
〉９０％）．大気酸素の存在下では、式ｍ／２のチオー
ルは迅速に酸化的二量化を受けて相当するジスルフィド
となる。従ってそれらは、反応溶液を不活性気体雰囲気
下に十分脱気することによって製造するのが得策である
。式ｍ／２のチオールは式■（ただしＹは硫黄であり、
またＲ３は水素である）に相当する。
チオール基の式■の芳香族化合物への導入にはいくつか
の代替法が存在する。総括は例えばＫ．Ｄ．　　Ｇｕｎ
ｄｅｒｍａｎｎｊ５よびＪ．　　Ｈむｍｋｅ，　　”Ｍ
ｅｔｈｏｄｅｎ−ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃ
ｈｅｎ＋ｉｅ”　（有機化学の方法〕（Ｈｏｕｂｅｎ−
Ｗｅｙｌ），　ｖｏｌｕｍｅ　Ｅ　１１　；“Ｏｒｇａ
ｎ　ｉｓｃｂｅＳｃｈｗｅｆｅｌｖｅｒｂｉｎｄｕｎｇ
ｅｎ，　Ｔｅｉｌ　　１”　（有機硫黄化合物、第１部
）　．　Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ　（Ｓｔｕｔｔｇ
ａｒｔ．１９８５）　，　３２−６３頁：　”Ｈｅｒｓ
ｔｅｌｌｕｎｇ　ｖｏｎ　Ｔｈｉｏｌａｎ”〔チオール
の製造〕にみられる。合或経路はスキームｌに詳述され
ている。
式１１１／３のアセトンジチオヶタールを生戊するため
の式ＩＩＩ／２のチオールの反応は、基本的に、グロブ
コールについて記載された方法（Ｍ．Ｂ．　Ｎｅｕｗｏ
ｒｔｈ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　）Ｊｅｄ．　Ｃｈｅｍ
．　１３，　７２２（１９７０）］と同様にして酸性触
媒の存在下にアセトンを用いることにより可能である。
式ＩＩ［／２のチオールを、触媒量のｐ一トルエンスル
ホン酸の存在下に、１．２５〜１．５０当量の２，２−
ジメトキシプロパンを含む不活性溶媒、好ましくはベン
ゼン、中で約８０℃に加熱すると、弐ｍ／３の化合物が
８５〜１００％収率で得られる。
反応時間は置換分Ｒｌ％Ｒ２、Ｒ４およびＲ６の性質に
依存し、そして一般に２〜１２時間である。
式■ で示される有極性混合酸素／硫黄ケタールは、反応中間
体として存在し、また反応を室温で（１〜２時間）行っ
た場合の主生戊物である。
それは反応混合物中で室温で徐々に、そして約８０゜Ｃ
では迅速に、弐ｍ／３の極性のより低い生戊物に変わる
。弐ｍ／３のチオケタールは式■（ただしＹは硫黄であ
り、モしてＲ３はラジカノレ である）に相当する。
本発明による方法を、スキーム２による式■の最終生戊
物を製造するための化合物ｍ／３の反応を例にとって以
下に説明する。
工程ａ）による弐ｍ／３のチオヶタールのメシレート■
との反応により２つの異なる結合生戊物、すなわちモノ
カップリング生或物Ｖ／１およびジカップリング生或物
ｎが生戊する。Ｖ／ｌおよび■は問題なくカラムクロマ
トグラフィにより分離することができる。それらはいず
れも常に結合反応で形或されるが、それらの比は反応条
件により左右され得る。例えば、１モルのチオケタール
ｍ／３あたり１．２モルのメシレート■しか用いない場
合には、Ｖ／１と■は約２：ｌの割合で形或される（約
７０％の総収率）。
他方、１モルのチオケタールｍ／３あたり２．５モルの
メシレート■を用い、反応時間を長くすると、Ｖ／ｌ：
ｎ［比はくｌ：３となる。
分離された生戊物Ｖ／１および■は次いで工程ｂ）、Ｃ
）、ｄ）および所望によりｅ）に従って式Ｉ／ｌのモノ
（ヒドロキシラクトン）、式１／２のビス（ヒドロキシ
ラクトン）（いずれの式も式■の特別な場合である）、
式■で示されるそれらの開放鎖状ジヒドロキシカルポン
酸、それらの塩またはそれらのエステルに変えることが
できる。
式Ｉ１１／４、ｍ／５および■／６（それらはすべて弐
■の構戊分の特別な場合である）の置換ヒドロキノン（
式■（式中ＸおよびＹは酸素である）の７ェノール）は
、スキーム３に示された合戊順序に従って製造すること
ができる。この方法の異例の特徴は、２個のヒドロキシ
基が反応順序の最後になって初めて式ＸＩＩの芳香族炭
化水素に導入される点である。更に、式■／４の化合物
の２つのヒドロキシ基は補足的方法により、一方または
他方のいずれかのヒドロキシ基が特異的にメシレートと
の結合反応を受けることができるように区別することが
できる。
例えば式Ｉ［Ｉ／５のモノアセテートにおいては、ヒド
ロキノンｍ／４の“上方の”ヒドロキシ基が保護されて
いるので、′下方の”ヒドロキシ基だけが式■の化合物
と結合反応し得る状態で残り、従って弐ｍ（式中Ｘ−酸
素）のＸＨ基の意味を有する。従って式１１Ｉ／５のイ
ソプロビル基および置換分Ｒ７は式Ｉ〜■の置換分Ｒ１
およびＲ６に相当するのに対し、■／５の置換分Ｒ６お
よびＲａはＩ〜■のＲ２およびＲ′に相当する。
他方、式ｍ／６のモノアセテートにおいては、ヒドロキ
ノンｍ／４の“下方の”ヒドロキシ基が保護される。従
ってｍ／６においては“上方の”ヒドロキシ基が式■（
式中Ｘ＝酸素）のＸＨ基を意味する。従って弐ｍ／６の
イソプロビル基および置換分Ｒ７は式Ｉ〜ｍの置換分Ｒ
２およびＲ６に相当するのに対し、■／６の置換分Ｒ＠
およびＲ１は■〜■のＲ１およびＲ′に相当ｔる。
補足的モノアセチル化方法の選択に応じて、置換分対Ｒ
ｊ，／Ｒａおよびｉ−Ｐｒ／Ｒ’が式Ｉおよび■の最終
生戊物のオルト置換分Ｒｉ／Ｒ！またはメタ置換分Ｒ　
２　／　Ｒ　４の意味を与えることができることは知ら
れている。直接の化学選択的（　ｃｈｅｍｏｓｅ−ｌｅ
ｃｔｉｖｅ）エステル化は弐ｍ／４の化合物においてジ
アセチル化に次いで化学選択的加水分解を行う二工程法
を常に補足する。置換分対ｉ−Ｐｒ／Ｒ１は、置換分対
Ｒ１／Ｒｌよりも、より高いかより低いのいずれかの立
体要件を有する。
緩和な条件下では、モノアセチル化はｍ／４の２個のヒ
ドロキシ基のうち立体障害の少ない方で明らかにより迅
速に生起する。他方、ＸＸＩヲ製造するためのジアセチ
ル化をより激しい反応条件および過剰のアセチル化剤の
結果として強制すると、次の加水分解において立体障害
のあるものよりも立体障害の少ない方のヒドロキシ基が
明らかにより迅速に放出される。このように、好ましく
は、直接モノアセチル化に比べ反対の生戊物が得られる
。
ｍ／４のヒドロキノンまたは式ＩＩＩ／５およびＩ１／
６の補足的に保護されたヒドロキノンを合戊するための
出発物質は式Ｘ■の置換ベンゼンであり、それらは文献
に知られており、また大部分商業的に入手できる。二つ
の補足的アセチル化のいずれかを後で行うかに応じて、
Ｒ６は式■のＲｌまたはＲ″について示された意味を有
し、そしてＲ７は式ＩのＲ！またはＲ４について示され
た意味を有するか、またはその逆を意味する。
弐ＸＩＶの化合物はベンゼンＸｍのフリーデルークラフ
ツアセチル化により得られる。反応は不活性乾燥溶媒、
好ましくは二硫化炭素中、過剰のルイス酸、好ましくは
約１．２当量の塩化アルミニウムの存在下に小モル過剰
の、好ましくは約１．０５当量のアセチルクロライドを
用いて行われる。最適反応温度および時間は、置換分Ｒ
６およびＲ′の性質に依存する。一般に、−１０℃近傍
の温度および１〜約６時間の時間が好ましい。
アセチル化はほぼ専らに、置換分Ｒ６またはＲ７に対し
オルト位に起こる。Ｒ″とＲ７が同一である場合には、
一つの生成物だけが形成される。Ｒ６とＲ７が異なると
きは、二つの生成物が形成され、それらは分離されねば
ならない。一般に、メチルケトンＸＩＶの精製または分
離は高度真空蒸留により行うことができる。過剰の、好
ましくは約１．４当量の市販のエーテル性メチルマグネ
シウムハライド溶液（例えば商業的に入手し得る工−テ
ル性メチルマグネシウムヨーダイド溶液）をメチルケト
ンＸＩ’Ｖのエーテル性溶液に還流が維持されるように
滴加すると、式Ｘｖのアルコールが実質的に定量的収率
で得られる。基本的にこれらの反応は抽出により後処理
でき、まＩ；アルコールＸｖは結晶化により精製するこ
とができる。しかしながら粗製アルコールＸｖを、触媒
量の強酸、好ましくはバラートルエンスルホン酸の存在
下、水と共に低沸点共沸物を形皮するがこれとはほんの
わずかしか混和し得ない溶媒、好ましくはベンゼンまた
はトルエン中、水分離器で還流加熱することにより水を
直接除去するのが有利である。
式ＸＶＩの粗製オレ７インは接触水素添加により式Ｘ■
の化合物に転化される。このタイプの反応に適した多く
の触媒が文献に記載されている。安全のためおよび実施
を容易にするために、水素添加は好ましくは室温で１気
圧の水素下に行われる。１〜２重量％の１０％パラジウ
ム／カーボンおよびｎ−ヘキサンを溶媒として用いるの
がこの目的に適していることがわかった。
般に式Ｘ■の化合物は真空蒸留により精製することがで
きるが他の物理的分離方法、例えば再結晶またはクロマ
トグランイなども可能であることはもちろんである。
電子的および立体的要因の組合せにより、求電子芳香族
臭素化は緩和な条件下に高い位置選択性（ｒｅｇｉｏｓ
ｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ）をもって生起し式Ｘ■の化合物
を形或する。多重的臭素化を避けるために過剰の臭素を
避けるべきである。溶媒としては四塩化炭素、そして触
媒としてはスパーテル先端一杯の鉄粉が適していること
がわかった。
反応は好ましくは、高い選択性を達或するために−１　
０　’Ｃまたはそれより低い温度で行われる。
Ｘ■の臭素原子の（Ｒ換）一アリールラジカルＲ８によ
る置換はＸ■をＴＨＦ中当量のマグネシウム削り屑と還
流下に反応させて相当するグリニャール化合物とするこ
とにより行うのが最良である。このグリニャール溶液を
次にＴＨＦ中、不活性気体圧下に約１．０５当量の（置
換）アリールブロマイドまたはアリールヨーダイドＲ’
−Ｈａ（２および約０．０１当量のパラジウム（０）触
媒、好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（０）触媒の溶液に移し、そしてその反応混
合物を還流加熱する。しばしば、反応はグリ二ヤール化
合物Ｒ’−ＭｇＨａＱを調製し次いでこれをアリールブ
ロマイドＸ■および触媒量のＰｄ（ＰＰｈｓ）＊のＴＨ
Ｆ中の溶液に添加することによって行うこともできる。
この結合反応を行うために変法およびパラジウムの代替
物が提案されている（ｃｆ．西独特許出願明細書３，８
１９．９９９）。
般に式Ｘ■の生戊物はポンプ真空での蒸留によりＩ青製
することができる。
式Ｘｘのキノンを製造するための式ＸｒＸの炭化水素の
反応は多くの酸化剤を用いて行うことができる。一般に
、出発化合物の置換度が高くなる程反応収率が明らかに
高くなる。
大過剰の、トリフルオロ酢酸と７０％強度水性過酸化水
素の５：ｌ（容／容）混合物を約−２０℃で炭化水素Ｘ
ｆｆに添加するのが好ましい。この温度では反応熱また
は反応は全く認められない。次いで冷却浴を除きそして
混合物を室温に加温しながら撹拌すると、約＋ｉｏ’ｃ
〜＋２０℃の温度範囲で急激に極めて発熱的に反応開始
が認められる。その際、反応を制御下におくには反応フ
ラスコおよび還流冷却器を強冷する必要がある。粗製反
応生成物からカラムクロマトグラ７イまたはより簡単に
は再結晶により、純粋で強い黄色のキノンＸＸが得られ
る。式ＸＸのキノンは様々な試剤を用いて式ｍ／４のヒ
ドロキノンに還元することができる。Ｈ．　　Ｕｌｒｉ
ｃｈおよびＲ．　　Ｒｉｃｈｔｅｒが“Ｍｅｔｈｏｄｅ
ｎ　ｄｅｒ　ＯｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ”　
（有機化学の方法）（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）、ｖｏ
ｌｕｍｅ■／３ａ″Ｃｈｉｎｏｎｅ　Ｔｅｉｌ　　ｌ　
”　（キノン第１部）　，　Ｇｅｏｒｇ　Ｔｈｉｅｍｅ
　Ｖｅｒｌａｇ，　Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ（１９７７）、
６４８−６５３頁：“Ｕｍｗａｎｄｌｕｎｇ　ｖｏｎ　
ｐ−Ｃｈｉｎｏｎｅｎｄｕｒｃｈ　Ｒｅｄｕｋｔｉｏｎ
″〔還元によるｐ−キノンの変換〕で総括を行っている
。約５モル当量の水素化ホウ素ナトリウムをキノンＸＸ
のエタノール中の溶液に不活性気体下に添加するのが有
利である。反応過程はもともと黄色の溶液が脱色される
ことにより検出される。次いでエタノールを真空下Ｉこ
除去し、モして残渣を脱気塩酸を用いて強冷しつつ分解
する。水性相を脱気ジエチルエーテルを用いて直ちに抽
出しそしてそのエーテルを真空下に除去する。式ｍ／４
のヒドロキノンは無色粉末として残り、これを例えばｎ
ーペンタンで洗浄し、そして不活性気体下に吸引炉取す
る。これらのヒドロキノンは、特に溶液状態では、極め
て酸化を受けやすく黄色のキノンＸＸに戻ってしまう。
従ってｍ／４の製造においてはすべての溶媒を酸素不含
にすべきである。ヒドロキノンＩＩＩ／４を、やはり酸
素不合条件下に直接反応させて、酸化に対する感受性が
ほとんどないモノアセテート■／５または■／６とする
のが最良である。
弐ｍ／５および（または）■／６のモノアセテートの位
置選択的製造には、式ｍ／４のヒドロキノンを、例えば
Ｏ℃で、塩基の存在下、好ましくは無水ビリジンを溶媒
として１．１〜１．５当量の無水酢酸と反応させる。反
応時間は置換分Ｒ＠，　Ｒ４およびＲ８の性質に応じて
１〜３日間である。少量の出発物質［１／４およびジア
セテートＸＸのほかに、置換分Ｒ８、Ｒ７およびＲａの
性質に応じて４：１〜約２０：ｌの選択率をもって二つ
のモノアセテートｍ／５およびＩ［［／６が得られる。
前記二つののモノアセテートは、シリカゲルでのカラム
クロマトグラ７イにより相互を、そしてまたキノンＸＸ
およびジアセテートＸ■から分離することができる。溶
出液シクロヘキサン／酢酸エチル（９　：　ｌ）中では
、立体障害度の高い方の（形戊される程度は低い）モノ
アセテートは立体障害度の低い方の（形戒される程度は
高い）モノアセテート（主生成物）よりも幾分高いＲ，
値を有する。ジアセテートＸＸＩは明らかに極性が強い
。式ＩＩ／５、ｍ／６および０Ｉのモノーおよびジアセ
テートは、必要に応じ更に再結晶により精製できる固体
である。
式ＸＸＩのジアセテートの特異的製造には、式１１１／
４のヒドロキノンを、塩基の存在下、好ましくは無水ビ
リジンを溶媒として、過剰の、好ましくは３〜４当量の
無水酢酸と反応させる。
反応温度は置換分Ｒ６、Ｒ７およびＲ６の性質に応じて
約Ｏ〜４０℃であり、また反応時間は約１時間〜数日間
である。
七ノーおよびジアセチル化のいずれかにおいても、無水
酢酸に代えてその他のアシル化剤、例えばアセチルクロ
ライド、酢酸の混合無水物、酢酸イミダゾライドなどを
用いるこどもできる。
場合により、４−ジメチルアミノビリジン（ＤＭＡＰ，
好ましくは５〜ｌＯ＋ＩＩＯＱ％）を触媒として用い、
トリエチルアミンを塩基として用いそして無水酢酸をア
シル化剤として用いるとモノーまたはジアセチル化収率
が明らかに増大するＣＧ．　Ｈ６ｆｌｅ，　Ｗ．　ＳＬ
ｅｇｌｉｃｈ，　Ｈ．　Ｖｏｒｂｒ’Ｏｇｇｅｎ．Ａｎ
ｇｅｗ．　Ｃｈｅｍ．　Ｉｎｔ．　Ｅｄ．　１７，　５
６９　（１９７８））　．式ＸＸＩのジアセテートの化
学選択的（位置選択的）加水分解にはすべての緩和なエ
ステル分解法を基本的に用いることができる。これらの
方法は従来技術である。大事なことは、１当量をわずか
に超える塩基しか用いないこと（主として両アセチル基
が加水分解されることを避けるため）、および反応温度
を加水分解に数Ｈ間を要するように低く保つ（最大選択
性のため）ことである。
１．１当量の水酸化リチウムを１．２−ジメトキシエタ
ン／水（３：ｌ（容／容））中で用いるのが得策である
。最適反応温度および時間は置換分Ｒ６、Ｒ７およびＲ
″の性質に依存する。一般に、室温で加水分解する（通
常１〜５日間を要する）と２〜５：１の選択性が得られ
る。
高いコレステロールレベル、およヒＬＤＬの酸化変性お
よび“泡沫細胞“の形或とこれによって生じる結果的な
発病プロセスには、動脈硬化症の結果と考えられる多く
の疾患、例えば虚血性心疾患および心筋梗塞などが関与
している。
従って高まったコレステロールレベルの低下オよびＬＤ
Ｌ酸化の回避はかかる疾患の予防および治療に有効な目
標である。出発点は内生コレステロール合或の阻害また
は減少である。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤は
初期段階でコレステロール生合戊をブロックする。従っ
てそれらはコレステロールレベルの増加ｌこより生じる
疾患の予ｖｆおよび治療に適している。内生的合戊の減
少または低下は血漿から細胞へのコレステロール吸収を
高める。胆汁酸結合物質例えば陰イオン交換体を同時に
投与することにより付加的な効果を達或することができ
る。胆汁酸排出が増加すると再合或が増加し、従ってコ
レステロール分解が増加する（Ｍ．Ｓ−　Ｂｒｏｗｎ，
　Ｐ．Ｔ．　Ｋｏｖ−ａｎｅｎおよびＪ．Ｌ．　Ｇｏｌ
ｄｓｔｅｉｎ，　Ｓｃｉｅｎｃｅ　２１Ｌ　６２８（１
９８１）　；　Ｍ．Ｓ．　　ＢｒｏｗｎおよびＪ．Ｌ．
　Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｓｐｅｋｔｒｕｍ　ｄｅｒ　Ｗ
ｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔ　１９８５．　９６）　ｏ本発
明による化合物はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤
である。従ってそれらはコレステロール生合戊の阻害ま
たは減少に、従って血中コレステロールレベルの増加に
起因する疾患、特に虚血性心疾患、アテローム硬化症お
よび同様の疾患の予防または治療に適している。更に本
発明化合物が、Ｈ　Ｍ　Ｇ　−　Ｃ　ｏ　Ａレダクター
ゼ阻害メカニズムにより達戊される血漿コレステロール
減少を高める、別の種類のメカニズムによる血漿コレス
テロール低下作用を有していることが示されている（１
１〜４表参照）。本発明による化合物および（または）
式■で示されるそれらの構戊分は更に抗酸化性のラジカ
ル阻害作用を有している。弐■で示される構成分は更に
本発明化合物の代謝物である。
従って本発明は、式Ｉの化合物または式■の相当するジ
ヒドロキシカルボン酸、それらの塩およびエステルに基
づく薬学的調製物、およびこれらの化合物の、特に高コ
レステロール血症を治療するための医薬としての使用に
も関する。
式Ｉまたは■の化合物および相当する塩またはエステル
は様々な剤形で、好ましくは錠剤、カプセルまたは液体
の形で経口的に、投与される。患者の体重および体質に
応じて、日用量はｌ　ｍｇ−　２　，　５００１１１９
の範囲、好ましくはｌｏ”ｌｏＯｎ＋ｇの用量範囲で変
化する。
本発明による化合物は式■のラクトン、式■の遊離酸ま
たは薬学的に許容し得る塩またはエステルとして、特に
薬理学的に許容し得る有機溶媒例えば一価または多価ア
ルコール、例えばエタノールまたはグリセリン、トリア
セチン、油類例えばヒマワリ油またはタラ肝油、エーテ
ル例えばジエチレングリコールジメチルエーテルあるい
はまたポリエーテル例えばポリエチレングリコール中に
溶解または懸濁させて、あるいはまた他の薬理学的に許
容し得るボリマー賦形剤、例えばポリビニルピロリドン
または他の薬学的に許容し得る添加剤、例えばスターチ
、シクロデキストリンまたは多糖類の存在下に用いるこ
とができる。更に、本発明化合物は胆汁酸を結合する添
加剤、特に、胆汁酸を胃腸管には吸収され得ない形で結
合する無毒性で塩基性の陰イオン交換樹脂と組み合わせ
ることもできる。前記ジヒドロキシカルボン酸の塩も水
性溶液として投与することができる。
式■および■の本発明化合物によるコレステロール生合
成の阻害または血漿コレステロール減少を様々な試験管
内および生体内試験系で測定した。
ｌ）ラット肝ミクロソームからの可溶化酵素調製物にお
けるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ活性の阻害 コレスチラミン（＠　Ｃｕｅｍｉｄ）を用いた日／夜リ
ズムへの転換により誘導してあるラットの肝ミクロソー
ムからの可溶化酵素調製物についてのＨＭＧ−ＣｏＡレ
ダクターゼ活性を測定した。
（Ｓ，Ｒ）”Ｃ−ＨＭＧ−ＣｏＡを基質として用い、そ
してＮＡＤＰＨ濃度をインキュベーション中、再生系に
よって維持した。基質および他の産生物（例えば”　Ｃ
−ＨＭＧ）からの１０−メバロネートの分離をカラム溶
出によって行い、各個検体の溶出グロ７イールを測定し
た。測定により阻害作用に関するデータが得られるので
３Ｈ−メバロネートの規則的添加を避けた。各場合に、
酵素不合対照、酵素含有正常混合物（　−　１００％）
および調製物添加物を含むものを一系列の実験で一緒に
処理した。式Ｈのジヒドロキシカルボン酸のナトリウム
塩を常にこの試験の調製物として用いた。各値は３個の
並行検体の平均値として形或しｌ；。
調製物不含および調製物含有検体間の平均値差の有意性
をｔ−テストにより評価した。例えば前記方法により式
■の本発明化合物のナトリウムからＨＭＧ−ＣｏＡレダ
クターゼに対する次の阻害値が測定された（ＩＣｓｏ（
ｎｏ（２／　（２）　；　５０％阻害に必要なＩＱあた
りの化合物のモル濃度）。
第ｌ表 ＩＣｓ　ａ　（ｍｏ（１／　ｆｆ） 標準メビノリンナトリウム塩　　　　　　８Ｘ１０−”
化合物Ｃ（西独特許出願公開明細書 ３，８１９，９９９、実施例８ａ） ２．３Ｘ　１０−’ ６×１０−” ２Ｘ１０−” ４ＸｌＯ−” ８Ｘ１０−’ ８Ｘ　１０−” ３ＸＩＯ−’ Ｉ　Ｘ　１０−’ ２Ｘ１０−” ４ＸｌＯ−’ ２）細胞培養（ＨＥＰ　Ｇ２Ｊ１］胞）におけるコレス
テロ一ル生合或 目Ｃ一酢酸ナトリウムのコレステロールへ（７）Ｑ込み
の阻害の測定 リボタンパク質不含媒質中の単層のｌ｛ＥＰ　Ｇ２細胞
を様々な濃度の式■のジヒドロキシカルボン酸のナトリ
ウム塩で１時間予めインキユベートした。１Ｃ一標識酢
酸ナトリウムを添加後、インキュベーションを３時間続
けた。トリチウム標識コレステロールを内標準として添
加しそしてアリコートの細胞をアルカリ性加水分解にか
けた。脂質をクロロホルム／メタノール（２：１）を用
いて抽出した。担体コレステロールを添加後、脂質混合
物をクロロホルム／アセトン（９：ｌ）を用いＴＬＣプ
レートで調製的に分離した。コレステロールゾーンを沃
素蒸気で染色することにより可視化し、更にＴ．ＬＣラ
ジオスキャナーを用いて検出し、次いではがし取った。
１４ｃ−コレステロール形成量をシンチグラフイにより
測定しそして細胞夕冫バク質のｍｇ値に関連付けた。供
試化合物による前もってのインキュベーションを行って
いない同じ培養からの細胞を用いて同じ手順を施した（
いわゆる“溶媒対照（ｓｏｌｖｅｎｔ　ｃｏｎｔｒｏｌ
）”）。供試化合物の作用強度は試験群（ｔｅｓｔ　ｒ
ｕｎｓ）および“溶媒対照”の生合戊１Ｃ−コレステロ
ールを比較することにより測定した。外標準はメビノリ
ンナトリウム塩とした。ＩＣ．。およびＩＣア。値（Ｉ
Ｃ．。またはＩＣ，。
は５０または７０％阻害に必要な化合物のモル（＋ｘｏ
Ｑ／０濃度である）は異なる試験バッチごとに幾分変動
した。メビノリンナトリウム塩についての平均値は、Ｉ
Ｃ．。−５Ｘ１０−”Ｍおよびｉｃ，。−１．５Ｘ　１
０−’Ｍであった。供試化合物（式■のジヒドロキシカ
ルポン酸のナトリウム塩）につレ１てのＩＧ測定値（第
２表）をメビノリンナトリウムのその平均値からの偏差
によって補正した。メビノリンナトリウムを相対強度１
００とした。
第 表 ２．７Ｘ　１０−” ＸＩＯ−” ４．３Ｘ　１０−’ ２．２Ｘ１０リ ３．８Ｘ１０−’ ８．ＯＸＩＯ−’ ９．２Ｘ１０り １．７Ｘ　１０−’ ９．２Ｘ１０−’ ４．ＯＸ　１０−’ ７．５ＸｌＯリ 〜ｓｘｉｏ−” １．２ＸｌＯ−’ ｌ２５０ ３）亜慢性試験における雄ラットの血清リポタンパク質
および他の代謝パラメータに対する作用 方法： １８０ｇを超える開始時体重を有するＨＯＥ　：　ＷＩ
ＳＫｆ（ＳＰＦ　　７１）株の雄ラット群にポリエチレ
ングリコール４００中の供試調製物（式■のジヒドロキ
シカルポン酸のナトリウム塩）を毎朝胃チューブによっ
て投与し、またそれぞれの対照群にはビヒクルだけを投
与した。最後（７回目）の投与を採血および屠殺の２４
時間前に行った。実験中、食餌および水を自由摂取させ
た。採血（これは処理期間の前および後で（すなわち第
１日目と第８日目に）わずかにエーテル麻酔をかけなが
ら眼窩後部で（ｒｅＬｒｏｏｒｂｉＬａｌｌｙ）行われ
た）の２４時間前に食餌を引き下げた。各個動物の血清
中の総コレステロールを測定し（Ｂｏｅｈｒ　ｉｎｇｅ
ｒＭａｎｎｈａｉｍのＣ　Ｈ　Ｏ　Ｄ　Ｐ　Ａ　Ｐ高性
能法〕、そしてトリグリセライドの尺度として、１群の
全動物の血清プールから総グリセロールも分析的に測定
した（ＧＰＯ−ＰＡＰ高性能法、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ
　Ｍａｎｎｈａｉｍ）。
採血直後に脊柱脱臼により動物を屠殺し、相対的肝重量
、体重変化および食餌消費量を測定した。
血清リポタンパク質を分析するために、１群の全ラット
の血清をプールした。分取式超遠心を用いて血清リボタ
ンパク質を分離した。
ＶＬＤＬ，　ＬＤＬおよびＨＤＬ画分の分離には次の条
件を用いた： １．ＶＬＤＬ　　　　　　　　　　　　密度　　　＜１
．００６２．ＬＤＬ　　　　　　　　　　　　密度　１
．００６〜ｌ．０４３．ＨＤＬ　　　　　　　　　　　
　密度　１．０４〜ｌ．２１４．ＨＤＬノサブ−｝−　
９　ント（ＶＨＤＬ）　　密度　　　＞１．２１タンパ
ク質の測定はＬｏｖｒｙ　ｅｔ　ａｌ．の方法により行
った（ＬＯＷＲＹ，　Ｏ．Ｈ．，　ＲＯＳＥＢＯＲＯＵ
ＧＨ，　Ｎ．Ｊ．，ＦＡＲＲ，　　Ａ．Ｌ．およびＲＡ
ＮＤＥＬＬ，　　Ｒ．Ｊ．　：　Ｊ．　　Ｂｉｏｌ．Ｃ
ｈｅ＋ｉ．　１９３．　２６５（１９５１））。
第 表 平均値の変化率（％） コレステロール 標準クロフィブラート 標準プロブコール なし（対照） 一２３ ＋１３ ＋１２ ＋　４ ＋　９ ＋１３ −ｔＳ 〜　２ ＋　３ ＋　８ ＋　４ ＋２４ 一　ｌ ＋　１ ＋　３ ＋１５ ＋　５ ２．２５ ｌ．１５ ｌ．２７ ０．８８ ０．９７ １−００” 本　：対照をｌ．００に標準化 ４）経口投与後のウサギにおける血中コレステロール低
下活性 体重３〜３．５＆ｇの正常脂血の雄二ュージーランド白
ウサギを５匹ずつの群に分けた。それらの群に各々、胃
チューブにより供試化合物（式■の化合物のナトリウム
塩）のうちの一つを１％水性メチルセルロース（■Ｔｙ
ｌｏｓｅ　ＭＨ３００）に懸濁した形で毎朝５、１０ま
たは２０ｍｇ／＃ｇ／目投与した。対照群の動物にはＴ
ｙｌｏｓｅ　ＭＨ　３００だけを投与した。３〜４日お
きに経口投与の２０時間後に全動物から静脈血検体を採
取した。ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＭａｎｎｈｅｉｍの組合
せ試験（ＣＨＯＤ−ＰＡＰ高性能法）を用いてこれら検
体中の血清総コレステロールを酵素的に測定した。処理
群動物の血清コレステロールレベルを対照群のそれと対
比した。２０日間の“処理期”の後に“排泄期（ｄｉｓ
ｃｈａｒｇｅ　ｐｈａｓｅ）”を続け血清コレステロー
ルレベル変化を更に監視した。
その前に排泄期においておよび処理期中ｌこ３回、対照
群および処理群の動物の安全パラメータ（血清中のＳＧ
ＯＴ，　ＳＧＰＴ，　ａＰ，ビリルビンおよびクレアチ
ニン）も測定した。それらは全く有意変化を示さなかっ
た。
その前に排泄期においておよび処理期中に６回、対照群
および処理群の動物の体重も測定した。出発値に比べて
有意変化は全く起こらなかっ　ｌこ　　（　±　　１　
％　）　　。
第４表から、実施例ｌの化合物が用量はより低いにもか
かわらずメビノリンまたは化合物Ｃよりも実質的に大き
な血漿コレステロール低下をもたらすことがわかる。更
に、実施例ｌの化合物の作用が極めて早くから始まるこ
とがわかる。処理３日後の第１回測定においてさえ実質
的に作用は最大に到っている。
５）ミクロソーム脂質過酸化の阻害（試験管内） 脂質過酸化の阻害はＨ．　ＷａｆｅｒｓおよびＨ．　Ｓ
ｉｅｓ，Ｅｕｒ．　　Ｊ．　　Ｂｉｏｃｈｅｍ．　　１
７４．　　３５３〜３５７（１９８８）に記載された実
験条件で測定した。ミクロソームはそこに引用された文
献に従って得た。ＩＣｉｏは脂質過酸化の５０％阻害を
生じる供試化合物濃度を１１２あたりのモル数で示した
ものである。
第５表 ６）試験管内でのＣｕ”“で触媒されるＬＤＬ酸化の４
．４Ｘ　ｔｏ−’ ３．ＯＸＩＯリ ４．ＯＸｌＯ−’ １．５Ｘ　１０−’ １．６Ｘ１０−’ ２．８ＸｌＯ−’ ４−ａｘ　１０−ｓ ２．７Ｘ　１０−’ ９０％ １１％ ９５％ ９２％ １％ ９９％ ９９％ ９８％ ８３％ ＜ｌＯ％ ＜１０％ Ｏ％ ９８％ ＜１０％ ２７％ 〈ｌＯ％ 阻害 ＥＤＴＡ（１１ｇ／　＋＋＋ｆｆ）を含むブタ血漿から
、１．０１９〜１．０６３ｇ／１１１２の密度範囲のＮ
ａＣ＜２／　ＮａＢｒの塩溶液中で超遠心分離すること
によりＬＤＬを単離した（ｃｆ．Ｒ．Ｊ．　Ｈａｖｅｌ
　ａｔ　ａｌ．，　Ｊ．　ＣＩｉｎ．　Ｉｎｖｅｓｔ．
　４３．１３４５（１９５５））。次にＬＤＬをホスフ
ェート緩衝食塩水（１６０　＋ａＭ　Ｎａ（，Ｑ，　１
０　ｍＭ　ＮａＪＰ０４）（ｐＨ７．４）に対して透析
しそして４°０で窒素下に貯蔵した。酸化プロセスの前
にＬＤＬ画分をホス７エート緩衝食塩水を用いて０．１
１１ｇ／ＩＩ（２の最終タンパク質濃度となるよう希釈
し、そして２．５ｍｌ２アリコートずつを窒素下に供試
化合物（２５μａのエタノール性溶液）と共に３７℃で
１時間予めインキユベートした（ｃｆ．　　ＭｃＬｅａ
ｎ　ａｔ　　ａｌ．，　　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｌ
９８９．　２８，　３２１）　．　ＬＤＬのＣｕ”＋で
触媒される酸化を行うために、１２．５ｕｆｆのｌ　ｍ
Ｍ　ＣｕＳＯ．溶液を各検体に添加した（Ｃｕ”濃度は
５μＭとなる）。そのインキュベーションは３７℃およ
び大気雰囲気中で２時間行った。蛍光強度を４３０ｎｍ
（励起波長は３６５ｎｍ）で測定した（ｃｆ．　　Ｓｔ
ｅｉｎｂｒｅｃｈｅｒ，　　Ｕ．Ｐ．，Ｊ．　Ｂｉｏｌ
．　Ｃｈｅｍ．　１９８７，　２６２．　３６０３）。
ＩＣ，ａ　ｏ値（ＬＤＬ酸化の５０％阻害を起こす供試
化合物濃度をｌｇあたりのモル数で示したもの）を相対
蛍光強度（ＬＤＬｏｘ”　１００）の低下から測定した
。その値は第６表にまとめてある。更に１０〜ＳＭ濃度
を用いた場合の阻害率を％で示してある。
第　６　表 ６１．０ ２５　　　　　　　　　　　　　　　０．１５１　　　
　　＞１０　　　　　　４１％８　　　　　　　１．１ ９６．０ １０　　　　＞１０　　　　　　２３％標準プロブ　　
　　　　　　０．５０ コーノレ 以下の製造例では、式Ｉおよび■の本発明化合物の製造
に必要な前駆体の合成を記載する。
実施例では、式Ｉおよび■の本発明化合物、それらのエ
ステルおよび塩の製造を記載する。製造例および実施例
は本発明の範囲を限定する性格を有するものではない。
一般的実験法 反応は窒素不活性気体雰囲気下にガラス器具で行った。
特に断らない限り工業的純度の溶媒をそれ以上精製また
は乾燥することなく反応およびクロマトグラフィに用い
た。試薬は少なくとも９７％（通常〉９９％）の純度を
有した。反応抽出液の乾燥は特に断らない限り硫酸マグ
ネシウムを用いて行っＩ；。蛍光指示剤Ｆｚａａ（Ｍｅ
ｒｃｋ）を含む調製されたシリカゲル６０ガラスＴＬＣ
プレートを用いて薄層クロマトグラフィ分析（ＴＬＣ）
を行った。生戊物スポットの検出はＵｖにより、そして
また染色用スプレー試薬を用いることにより行った。
カラムクロマトグラフィ分離は、ガラス力ラムで、そし
てまた７ラッシュクロマトグラフィについて記載されて
いる（Ｗ．Ｃ．　Ｓｔｉｌｌ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．　Ｏ
ｒｇ．　Ｃｈｅｍ．　４３．　２９２３　（１９７８）
）ような条件下に行った。粒度３５〜７０μｍ％細孔直
径６０人または７０〜２００μｍ１細孔直径６０人のシ
リカゲル（Ａｍｉｃｏｎ社製）を用いた。
’Ｈ−ＮＭＲスペクトルは■Ｂｒｕｋｅｒ　ＷＰ　６０
またはＷＭ２７０スベクトロメータを用いて記録した。
特に断らない限りＣＤＣ（１　，を溶媒として用いた。
化学シフトは内標準としてのテトラメチルシランに対し
ｐｐｍで示される。
質量スペクトルは■Ｋｒａｔｏｓ　ＭＳ　９（ＦＡＢ）
またはＭＳ　　８０（ｃ＋）スベクトロメータを用いて
記録した。
融点は（　Ｄｒ．　Ｔｏｔｔｏｌ　ｉによる）　Ｂｕｃ
ｈｉ毛細管融点装置を用いて測定したが未補正である。
製造例　ｌ ２−プロモー６−イソプロビルフェノール（スキーム１
１式■） １９８．１＋Ｉ！（２（３．８５モル）の臭素を−５〜
０゜Ｃで４７０９の水酸化ナトリウムの水２１２中の溶
液に滴加し，た。その混合物をこの温度で更に１０分間
撹拌した。得られた次亜臭素酸ナトリウム溶液を−５〜
Ｏ℃で４６４ｇの４０％強度水性ジメチルアミン溶液（
４．１１モル）の水５０ｒｓ（ｌ中の溶液に滴加した。
その混合物を更に３０分間撹拌し、次いで有機相を分離
し、そして水性相を１回Ｉこつき７５０ｍＱのメチレン
クロライドを用いて２回抽出した。合一有機相を硫酸マ
グネシウムで短時間乾燥しそして枦過した。その枦液を
−１０℃で５００９　（　３．６７モル）のオルト・イ
ソプロビルフェノールのメチレンクロライド９０ＯｍＱ
中の溶液に滴加した。
約２／３のが液を添加後、固体が生じそして反応混合物
は粘稠となり撹拌が困難となった。５００ｍＱのメチレ
ンクロライドを−１０℃で添加しそしてその混合物を更
に１時間撹拌した。固体を吸引枦取し、少量の冷メチレ
ンクロライドで洗浄し、１．５ｆｆの２Ｎ硫酸に懸濁し
そしてすべての固体が油様物に変わるまで室温で撹拌し
た。有機相を分離し、そして水性相をメチレンクロライ
ドで抽出した。合一有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、乾燥し、そして溶媒を真空下に除去した。残留物を
噴水流（ｗａｔｅｒ　ｊｅｔ）真空下に３０ｃｍ　Ｖｉ
ｇｒｅｎｘカラムを通して蒸留した。
３９１．７９（１．８２モル）の無色油様物、ｂ．９．
　１２２〜１２４’Ｏ　／　２１ｔｏｒｒ　；収率４９
．６％。
ＮＩＪＲ（６０　ＭＨｚ）：δ−１．２０（ｄ．６Ｈ，
ＣＨ３）．　３．２３（ｓｅｐｔ．，ＩＨ，ＣＨ）．　
５．４２　（ｓ．ＩＨ，ＯＨ）．　６．４〜７．２　（
ｍ，３Ｈ，ａｒｏｍ．（芳香族性）　Ｈ）。
製造例　２ ２−（ｐ−フルオロフェニル）−６−イソプロビルフェ
ノール（スキームｌ１式■） ａ）　　３個の沃素結晶を１８．７ｇ（０．７７モル）
のマグネシウム削り屑に添加しそして添加部位をフラス
コ内で沃素蒸気が肉視できるようになるまで熱風装置（
＠Ｆｏｎ）を用いて加熱した。その混合物を室温に冷却
しそして２０ｍｆｆの無水ＴＨＦに添加した。１３１．
３ｇ（０．７５モル）のｐ−プロモフルオロベンゼンを
５０ＱｙａＱ滴下漏斗に注ぎ、そしてその約２＊Ｑをそ
の反応フラスコに添加しｔ；。反応混合物の褐色が急速
に消失しそして強力に発熱し還流状態となった。更に５
０ｍａの無水ＴＨＥを直ちに反応混合物に添加しそして
滴下漏斗中のｐ一ブロモ７ルオロベンゼンを２００＋ｍ
ｆｆのＴＨＦで希釈した。次にこの溶液を穏やかな還流
が保たれるように滴加した。次にその反応混合物を更に
１時間煮沸し次に５０℃に冷却した。
ｂ）第二の７ラスフに、５２．０ｇ（０．２４モル）の
２−ブロモー６−イソプロビルフェノールの無水ＴＨＦ
　１５０ｍ（２中の溶液から溶存酸素を窒素を２０分間
導入することにより駆逐した。１．７ｇ（１．５ミリモ
ル）のテトラキス（トリ７エニルホス７イン）パラジウ
ム（０）を酸素接触を最小に抑えつつ添力１７Ｌｒこ。
次に工程ａ）からのグリニャール溶液をダブル・二一ド
ル（ｄｏｕｂｌｅ　ｎｅｅｄｌｅ）（“ＯＦ１ｅｘ−Ｎ
ｅｅｄｌｅ”、Ａｌｄｒｉｃｈ社）により窒素圧下にこ
の溶液に移したところ発熱した。その移す速度は穏やか
な還流が保たれるように選択した。その混合物を更に６
時間還流加熱した。反応混合物を冷却し、そして氷５０
０ｇ／濃塩酸１００ｍＱに注いだ。
有機相を分離し、そして水性相を３　Ｘ　ｌ００ｉ（２
のエーテルを用いて抽出した。合一有機相を１００ｍＱ
の飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、そして溶
媒を留去した。残留物をポンプ真空下に３０ｃｍ　Ｖｉ
ｇｒｅｕｘ力ラムを通して蒸留した。初留（３０〜６５
゜Ｏ　／　０．２ｔｏｒｒ）の後、純粋な生放物が無色
油様物として留出（ｂ．ｐ．１０７　〜１０９℃／　Ｑ
．５ｔｏｒｒ）したが、これは受器内で、また一部は蒸
留ブリッジ内においてさえも結晶化した（　ｍ．ｐ．４
４〜４６゜Ｃ）。該ブリッジの閉塞を避けるために、こ
れを約５　０　’Ｃ！　ｌこ温度制御した。標題化合物
収量は３７．８９　（　１６４ミリモル）で理論の６８
．４％。ＧＣ分析（３０ｍ溶融シリカカラムＤＢ−５“
ボリジ７エニルジメチルシロキサン”、層厚０，２５μ
虞、内径０．３２ｍｍ、１８０゜Ｃ１インジェクタ２４
０℃、１　ｂａｒのＨ！）　：　ｔｒｅｔ：　４．４６
分；純度＞９９．９％。
ＮＭＲ（２７０　ＭＨｚ）　：δ−１．２８（ｄ，６ｕ
，ｃＨｘ）．　　３．３２（ｓｅｐｔ．，ＩＨ，ＣＨ）
．　５．０８（ｓ，ＩＨ，ＯＨ）．　６．９〜７．５（
ｍ，７Ｈ．ａｒｏｍ．Ｈ）． ＭＳ（ＤＣＩ　，イソブタン）　　：　ｍ／ｅ−２３１
（Ｍ＋Ｈ”）．　２３０（Ｍ”）．　２１５（Ｍ”−Ｃ
Ｉ｛３）製造例　３ ２−（ｐ−フルオロ７エニル）−４−チオシアナト−６
−イソプロビルフェノール（スキームｌ、式Ｘ） ７０．９９（８３８ミリモル、５．０当量）のチオシア
ン酸ナトリウムのメタノール２００ｍａ中の懸濁液を室
温で２０分間撹拌した。４０．０ｇ（１７３．８ミリモ
ル、■．０当量）の２−（ｐ−７ルオロ７エニル）−６
−イソプロビルフェノールを添加しそしてその混合物を
２０分間撹拌した。１４．３２＋ｍｌ２　（２７７．８
ミリモル、Ｉ，６当量）の臭素を５ｈＱのメタノールＩ
こ溶解し（発熱）そしてこの溶液を１５〜２０゜Ｃで前
記反応溶液に２０分間かけて滴加した。反応混合物は黄
色に変じそして７エノール化合物は完全に溶解した。そ
の反応混合物を３０分間撹拌した。ＴＬＣ（トルエン／
シクロヘキサン　１　：　ｌ）は出発物質（Ｒｒ　＝　
０．５４）の完全転化を示した。標記化合物（Ｒｒ＝　
０．３２）のほかに、出発物質（Ｒｒ　−　０．５４）
と同じクロマトグラ７イ挙動を示した（ｃｏｃｈｒｏｍ
ａＬｏ−ｇｒａｐｈｅｄ）ほんの少量の相当するバラー
ブロモ化合物が不純物として得られたが発色が異なるた
め区別することができた。その反応混合物を氷４００９
／　２　Ｎ塩ｒａ４００ｒｎ（１４：注ぎそし’Ｃ　４
　Ｘ　２００ｍ（ｉノトルエンを用いて抽出した。抽出
液を水性亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、乾燥しそして真空濃縮した。
残留する黄色固体を５００ｉｆｆの熱シクロヘキサンに
溶解しそして５ｇの活性炭を添加した。次ｊこその混合
物を５分間還流加熱し、モして熱懸濁液を真空枦過した
。吸引枦過された活性炭を次いで２０ｙａＱの熱シクロ
ヘキサンで洗浄した。ほぼ無色のが液は徐々に冷却し、
次いでＩ　Ｏ　’Ｏに更に１２時間冷却した。
無色結晶（標記化合物）を吸引炉取しそして真空乾燥し
た。４７．６ｇ（１６５．７ミリモル）、９５．３％に
相当する収量；　ｍ−ｐ．　：　９４．５〜９６℃。
ＮＭＲ（６０　ＭＨｚ）：δ−１．２６（ｄ．６Ｈ，Ｃ
Ｈｓ），　３．３２（ｓｅｐｔ．，ＩＨ，ＣＨ），　５
．４６（ｓ，ＩＨ，ＯＨ）．　７．０〜７．６（ｍ，６
Ｈ，ａｒｍ．■） ＭＳ（ＤＣＩ　，イソブタン）　　：　ｍ／　ｅ−　２
８８ＣＭ＋　Ｈ”），　２７２（ｒ−ｃｕｓ），２６１
（Ｍ＋−ＣＮ）製造例　４ ２−　（ｐ−７ルオロ７エニル）−４−メルヵグト−６
−イソグａピル７エノール（スキーム１１式ｍ／２） ３２．５ｇ（１１３ミリモル）の２−（ｐ−フル才口フ
ェニル）−４−チオシアナト−６−イソプロビル７　ｘ
　／　−　ルの無水ＴＨＦ　１５０ｍ４中の溶液を７．
５ｇ（１９８ミリモル）の水素化アルミニウムリチウム
の無水ＴＨＦ　２０ｍｆｌ中の懸濁液に滴加した。その
反応混合物を９０分間還流加熱した。ＴＬＣ　（　ＣＨ
／　ＥＡ９：１；チオシアネートのＲｅ　：　０．１６
　；メルカブタンのＲｆ：　０．２６）は定量的反応で
あることを示した。１００＋１２の濃塩酸をその混合物
にドライアイス冷却下に注意深く滴加した。この間にア
ルミニウム塩は溶解した。その反応混合物を数回エーテ
ル抽出した。合一抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、乾燥し、そして溶媒を真空下に除去した。残留物
を前記溶出液を用いて窒素圧下にシリカゲル力ラムを通
して枦過した。
２７．３ｇ（１０４　ミリモル）の純製生戊物（標記化
合物）が無色油様物として得られた（収率：９２．１％
）。
ＮＭＲ（６０　ＭＨｚ）：δ−１．２７（ｄ，６Ｈ．Ｃ
Ｈｓ）．　３．３０（ｓｅｐｔ．，ＩＨ，ＣＨ）．　３
．４０　（ｓ，ＩＨ，ＳＨ）．　５．０６　（ｓ，ＩＨ
，Ｏｉｌ），６．９３〜７．６３（ｍ，６Ｈ，ａｒｏｍ
．Ｈ）。
ＭＳ　（ＤＣＩ，イソブタン）：　ｍ／ｅ−２６２　（
Ｍ”）．２４７（Ｍ”−Ｃｌ１．） ［Ｒ　（ＣＨＣＪ）　：　３５５５（ＯＨ），　２５６
０　（弱，Ｓ［｛），　１５１０．１４５５．　１２２
３．　８４０ｃｍ−’この生或物は酸化に対し敏感であ
り酸素を厳しく排除して取り扱う必要がある。
製造例　５ ４．４−　（イソグロビリデンジチオ）一ビスー（（２
−イングロビル−６−ｐ−フルオロフエニル）フェノー
ル〕（スキーム１１式■／３）２７．３ｇ（１０４ミリ
モル）の２−（ｐ−７ルオロ７エニル）−４−メルカプ
ト−６−イソプロビルフェノールを、窒素を通じること
により酸素を予め除去したべ冫ゼン１００ｍＱに溶解し
た。１３．５ｇ（１６ｍ１２，　１３０ミリモル）の２
．２−ジメトキシプロパン、次いで約１００＋ｎ９（〜
０．５ミリモル）のｐ一トルエンスルホン酸一水和物を
添加した。その反応混合物を室温で３０分間、次いで還
流下に８時間撹拌した。それを水性酢酸ナトリウム溶液
、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥しそし
て真空？Ｉｋ縮した。残留した油様物（２９．０ｇ）を
シクロヘキサン／トルエン　ｌ：１＋Ｉｐｐｔ（ｐａｒ
ｔ　ｐｅｒ　ｔｈｏｕｓａｎｄ）　トリエチルアミンを
用いｔニシリカゲノレでのクロマトグラ７イにか（ナ２
６．０ｇの標記化合物（４６．０　ミリモル、収率８８
．５％）を黄色を帯びた油様物（これは冷蔵庫で結晶化
した）を得た。それは室温近傍で融解した。
ＮＭＲ（６０　ＭＨｚ）　：δ−　１．２８（ｄ．ｌ２
Ｈ，Ｃ（ＣＨｓ）ｉ）．　１．５３（ｓ，６Ｈ，−Ｓ−
Ｃ−（Ｃ′Ｈｚ）ｚ−Ｓ），　３．３２（ｓａｐｔ．．
２Ｈ．ＣＨ）．５．２６（ｓ．２Ｈ，ＯＨ），７．０〜
７．７（ｍ，１２Ｈ，ａｒｏａ＋．Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ．
３−ＮＢＡ／Ｌｉ＋）：　　ｍ／ｅ＝　　５７１（Ｍ＋
　　Ｌｉ”），　　３０３製造例　６ ２−（ｐ−フルオロ７エニル）−４−　（ｐ−７ルオロ
７エニルチオ）−６−イソプロビルフェノール（スキー
ム１、式＋１１／ｌ） ｐ−フル才ロフェニルマグネシウムブロマイド（３．１
１ｇ（１２８ミリモル）のマグネシウムと２２．０ｇ（
１３．８ｍｌ２、１２６ミリモル）のｐ−ブＣｌ　モ７
　ルオ（ｙベンゼンから調製〕のＴＨＦ溶液（　１００
＋Ｑ）を製造例２と同様に製造した。６．０４ｇ（２１
ミリモル）の２−（ｐ−フルオロ７エニル）−４−チオ
シアナト−６−イソプロビルフェノール（製造例３より
）のＴＨＦ　５０１１１７２中の溶液を５０℃で滴加し
そして更に２時間４０〜５０℃で撹拌した。その混合物
を冷却しそして５００ｍ（２の水冷２Ｎ塩酸に注いだ。
その混合物を２００ｍ＋２のエーテルを用いて３回抽出
した。合一抽出液を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥
しそして溶媒を真空除去した。
残った油様物（標記化合物Ｘ７．５９、２１ミリモル、
収率〜１００％）はＴＬＣ　（シクロヘキサン／酢酸エ
チル　９：１）および’Ｈ−ＮＭＲによれば純粋であっ
た。
ＮＭＲ（６０　Ｍｔ｛ｚ）：δ＝１．２５（ｄ，６Ｈ，
ＣＨｓ）．　３．３１（ｓｅｐｔ．，ＩＨ，ＣＨ），　
５．２２　（ｓ．ｌＨ，ＯＨ），　６．８〜７．８　（
ｍ，１０８，ａｒｏｍ．Ｉｌ） ＭＳ（ＤＣＩ，イソブタン）　　：　ｍ／ｅ−３５７（
Ｍ＋Ｈ”）．　３５６（Ｍ＋） 製造例　７ ２−（ｐ−フルオロフェニル）−４−　＜７エニルチオ
）−６−イングロビルフェノール（スキーム１、式Ｉ［
［／Ｉ） 製造例６と同様にして６当量の７エニルマグネシウムブ
ロマイドを２−（＋）−７ルオロフェニル）−４−チオ
シアナト−６−イングロビルフェノール（製造例３より
）にＴＨＦ中４０〜５０゜Ｃで作用させて標記化合物を
９５％収率で得た。
ＮＭＲ（６０　ＭＨｚ）：δ−１．２５（ｄ．６Ｈ，Ｃ
Ｈｓ），３−３０Ｃｓｅｐ＋．．，ＩＨ，ＣＨ），　５
．２０　（ｓ．ｌＨ，ＯＨ），　６．９−７．８　（ｍ
．Ｉ．ｌＨ，ａｒｏｍ．Ｈ） ＭＳ（ＤＣＩ，イソブタン）　　：　ｍ／ｅ−３３９（
Ｍ＋Ｈ”），　３３８（Ｍ＋） 製造例　８ ２−（ｐ−７ルオロ７エニル）−４−（イソブロビルチ
オ）−６−イングロビル７エノール（スキーム１１式Ｉ
ＩＩ／１） ９１０ｍｇ（３９．６ミリモル）のナトリウム片を２０
ｍＱのインプロバノールに添加し、そしてその混合物を
金属が完全に消失するまで撹拌した。得られた溶液に２
．５ｇ（８．７ミリモル）の２−（ｐ−フルオロ７エニ
ル）−４−チオシアナト−６−イソプ口ビルフェノール
（製造例３）のインプロパノール５ＱｍＱ中の溶液を１
時間かけて滴加した。
その反応混合物を３０分間還流加熱し、次いで１００ｍ
ｌ２の２Ｎ硫酸に注ぎモして３　Ｘ　１００ｍ（ｌのエ
ーテルで抽出した。合一抽出液を飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、乾燥しそして真空濃縮した。
油様残留物（２．４２ｇ）をシクロヘキサン／酢酸エチ
ル（２　：　ｌ，後の段階で１＝１）を用いたクロマト
グラフィにかけて、６４０ｍｇ（２．１ミリモル、収率
２４．１％）の粘稠帯黄色油様物（標記化合物）を得た
。
ＮＭＲ（６０　ＭＨｚ）　：δ−０．９７（ｄ，６Ｈ，
ＳＣ（ＣＨｓ）ｚ），ｌ−２０（ｄ，６｝！．ｃ（ＣＨ
３）ｘ），　３．ＯＯ〜３．９０　（２Ｘ　ｓｅｐｔ．
，２Ｈ，ＣＨ），　５．２０　（ｓ．ＬＨ，ＯＨ）．　
６．９−７．７（ｍ．６Ｈ，ａｒｏｍ．Ｈ） ＭＳ（ＤＣＩ，イソブタン）　　：　ｍ／ｅ＝３０５（
Ｍ＋Ｈ”），　３０４（Ｍ＋） 製造例　９ ２−ブロモー６−シクロプロビル７ヱノール（スキーム
１１式■） 製造例ｌと同様にしてオルトーシクロプロビルフェノー
ル（Ｙ．Ｓ．　　Ｓｈａｂｏｒｏｖ，　　Ｖ．Ｋ．　　
ＰｏｔａｐｏｖおよびＲ．Ｙ．　Ｌａｖｉｎａ，　Ｊ．
　Ｇｅｎ．　ＣｈｅｎＩ．　ＵＳＳＲ　３４．３１７１
（１９６４））から標記化合物を３８％収率で無色油様
物として得た。
ＮＭＲ（６０　ＭＨｚ）　：δ＝０．７３（ｍ．４Ｈ，
ＣＨ２），１．７７（ｑｕｉ，ＩＨ，ＣＨ）．　５．４
２　（ｓ，ＬＨ，ＯＨ），　６．４〜７．２　（ｍ，３
Ｈ，ａｒｏｍ．Ｈ） ＭＳ（ＤＣ　Ｉ　，イソブタン）　　：　ｍ／ｅ−　２
１３／２１５（Ｍ＋　Ｈ”）．２１２／２１４（Ｍ”） 製造例　ｌ０ ２−（ｐ−フル才ロ７エニル）−６−シクロプロビルフ
ェノール（スキーム１，式ＩＩ）製造例２と同様にして
標記化合物を２−ブロモー６−シクロプロピルフェノー
ルから４７％収率で無色固体として得た。
ＮＭＲ（６０　ＭＨｚ）　：δ−０．７８（ｍ，４Ｈ，
ＣＨｚ），１．８５（ｑｕｉ，ＩＨ，ＣＨ）．　５．０
０　（ｓ，ＩＨ，ＯＨ）．　６．７〜７．５　（ｍ，７
Ｈ，ａｒｏｍ．Ｈ） ＭＳ（ＤＣＩ，イソブタン）　：　ｍ／ｅ−　２２９　
（Ｍ＋　Ｈ”），　２２８（Ｍ＋） 製造例　１１ ２−（ｐ−フルオロ７エニル）−４−チオシアナト−６
−シクロプロビルフェノール（スキームｌ、式Ｘ） ・製造例３と同様にして、標記化合物を２−（ｐ−７ル
オロ７エニル）−６−シクロプ口ビルフェノールから６
２％収率で淡黄色固体（ｍ．ｐ．８２〜８５゜Ｃ）とし
て得た。
ＮＭＲ（６０　ＭＨｚ）　：δ−０．７９（ｍ，４Ｈ，
ＣＨ，），　１．８８（ｑｕｉ，ＩＨ，Ｃｔ｛），　５
．３６　（ｓ，ＩＨ，Ｏ｝ｌ｝．　６．９−７．６　（
ｍ，６Ｈ，ａｒｏｍ’．Ｈ） ＭＳ（ＤＣＩ，イソブタン）　：　ｍ／ｅ＝　２８６　
（Ｍ十〇”）．　２５９（Ｍ”−ＣＮ） 製造例　ｌ２ ２−（ｐ−フル才口フエニル）−４−（ｐ−フルオロフ
ェニルチオ）−６−シクロプロビルフェノール（スキー
ム１１式ＩＩ１／１）製造例６と同様にして、標記化合
物を２−（ｐ−フルオロフエニル）−４−チオシアナト
−６−シクロプロピルフェノールから粘ｗ淡黄色油様物
として得た。
ＮＭＲ（６０　ＭＨｚ）　：δ−０．７３（ｍ，４Ｈ，
ＣＨ，）．　１．８７（ｑｕｉ，ＩＨ，ＣＨ），　５．
１２　（ｓ，ＬＨ，ＯＨ），　６−７〜７．７　（ｍ，
ｌｏｔ｛，ａｒｏｍ．Ｈ） ＭＳ（ＤＣＩ，イソブタン）　：　ｍ／ｅ＝　３５５　
（Ｍ＋　！｛”）．　３５４（Ｍ＋） 製造例　ｌ３ ２−（ｐ−フルオロ一ｍ−メチルフエニル）６−イソプ
ロビルフェノール（スキーム１１式■） 製造例２と同様にして、標記化合物を２−ブロモー６−
イソプロビルフェノール（製造例１より）およびｐ−フ
ル才ローｍ−メチルブロモベンゼンからのグリニャール
試薬より６８％収率で無色固体として得た。
ＮＭＲ（６０　ＭＨｚ）　：δ−１．２５（ｄ，６Ｈ，
ＣＨｓ），２−３５（ｓ．３ｔ｛，ＣＨｓ），　３．３
０　（ｓｅｐｔ．，ＩＨ，ＣＩ）．　５．００　（ｓ，
ｂｒ，ＩＨ．ＯＨ）．　６．７〜７．５（ｍ，６Ｈ，ａ
ｒｏｍ．Ｈ）ＭＳ（ＤＣＩ，イソブタン）　：　ｍ／ｅ
＝　２４５　ＣＭ＋　Ｈ”），　２４４（Ｍつ，　２２
９（Ｍ”−ＣＨ３） 製造例　１４ ２−（ｐ−７ルオローｍ−メチル７エニル）４−チオシ
アナト−６−インプロビルフェノール（スキーム１１式
Ｘ） 製造例３と同様にして、２−Ｃｐ−７ルオローｍ−メチ
ルフヱニル）−６−イングロビルフェノールより５９％
収率で淡黄色固体（　ｍ．ｐ．９６〜９８゜Ｃ）として
得た。
ＮＭＲ　（６０　　ＭＨｚ）：　　δ−１．２６　（ｄ
，６Ｈ，ＣＪ）．２．３５　（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３
．３２（ｓｅｐｔ．．ｌＨ．ＯＨ）．５．４７（ｓ，Ｌ
Ｈ，ＯＨ），７．０〜７．６（ｍ，５８，ａｒｏｍ．Ｈ
）ＭＳ（ＤＣ！，イソブタン）　：　ｒａ／ｅ−　３０
２　（ｌＪ＋　Ｈ”），　２８６（Ｍ”−Ｃｌ３）．２
７５（Ｍ”−ＣＮ）製造例　ｌ５ ２−（ｐ−フルオローｍ−メチル７エニル）４−（ｐ−
フル才口フエニルチオ）−６−イソプロビルフェノール
（スキーム２、式Ｉ１１／１）製造例６と同様にして、
標記化合物を２−（ｐ−７ルオローｍ−メチルフェニル
）−４−チオシアナト−６−イソグロビル７エノールよ
り粘稠淡黄色油様物として得た。
ＮＭＲ（６０　ＭＨｚ）　：δ＝　１．２５（ｄ，６Ｈ
，ＣＨ３），２．３４（ｓ．３Ｈ，ＣＨ３）．　３．３
１（ｓｅｐｔ．，１Ｂ，ＣＨ）．　５．２３（ｓ，ＩＨ
，ＯＨ），６．８−　７．８（ｍ，９ｉ｛，ａｒｏｍ．
Ｈ）ＭＳ（ＤＣＩ．イソブタン）　：　ｒｎ／ｅ−　３
７１　（Ｍ＋　Ｈ″″）．　３７０（Ｍ＋） 製造例　１６ ｌ−アセチル−２．５−ジイソプロビルベンゼン（スキ
ーム３、式ＸＩＶ） １４２ｍＩ２（　１５７９、２．０モル）のアセチルク
ロライドの１．４−ジイソプロビルベンゼン３６２ｍ４
（３１０ｇ、１．９１モル）中の溶液を２００ｇ（１．
５モル）の三塩化アルミニウムの二硫化炭素２６０＋Ｉ
ｌ１２中の−ｌＯ℃に冷却された懸濁液に２時間かけて
滴加した。その混合物を−１０゜Ｃで更に１．５時間撹
拌したところ、その過程で塩化水素発生が大幅に低下し
、次いで更に１００ｇ（０．７５モル）の三塩化アルミ
；ウムを少量ずつ添加しそしてその混合物を更に１時間
撹拌した。その反応混合物を氷１　ｋｙ／　２　Ｎ塩酸
に注意深く注いだ（強力に発熱！）。油様有機相を分離
しそして水性相をエーテルを用いて２回抽出した。合一
有機相を希炭酸ナトリウム溶液、次に水で洗浄し、そし
て塩化カルシウムで乾燥した。溶媒を留去しそして残留
物をポンブ真空下に３０ｃｍ　Ｖｉｇｒｅｕｘ力ラムを
通して蒸留した。初留（　ｂ．ｐ．７０　〜９１℃／　
０−６　ｔｏｒｒ，無色油様物１０．９ｇ）　（１’）
後、標記化合物（＋）−１）−９２〜９５゜Ｃ／Ｑ．５
　ｔｏｒｒ、無色油様物、３４４．３ｇ、１．６９モル
）を得た。収率８８．４％。後留（ａｆＬｅｒｒｕｎＸ
ｂ．ｐ−９７−１０４℃／　１．Ｏ　ｔｏｒｒ、１０．
２５９）は直ちに固化する無色油様物である。
生成物はＴＬＣ　（シクロヘキサン／酢酸エチル５　：
　Ｉ　，　Ｒｒ−０．４５）によれば純粋である。
製造例　ｌ７ ■−（２−ヒドロキシ−２−プロビル）−２．５−ジイ
ンブ口ピルベンゼン（スキーム３、式Ｘｖ）１９７ｇ（
０．９７モル）の１−アセチルー２，５−ジイソプ口ビ
ルベンゼンをメチルマグネシウムヨーダイドのエーテル
中の市販３Ｍ溶液４６８ｍＱ　（１．４モル）に穏やか
な還流が保たれるように滴加した。その混合物を更に１
時間還流加熱し、次いで１．５Ｑの氷冷水性塩化アンモ
ニウム溶液に注意深く注ぎ、そして有機相を分離しそし
て更に２回エーテルを用いて抽出した。合一有機相を飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、そして溶媒を
真空下に除去した。
２１３．ｈ（収率１００％）の粘稠油様物（ＴＬＣ　：
シクロヘキサン／酢酸エチル　５　：　ｌ　，　Ｒｒ＝
０．２６）が得られた。この粗製生戒物から、約４００
Ｈの石油エーテルから−２０゜Ｃで結晶化することによ
り純粋なｌ一（２−ヒドロキシ−２−プロビル）一２，
５−ジイソプロビルベンゼンを得ることができる。結晶
形成にはしばしば数日要する。
ＮＭＲ　（６０　ＭＨｚ）　：δ−１−２５（ｄ．ｌ２
Ｈ，ＣＨ３）．　１．６８（ｓ，６Ｈ，ＣＨｓ）．　１
．７４　（ｓ．ＬＨ．ＯＨ），　２．８６　（ｓｅｐｔ
．．ｌｔ｛，ＣＨ）．　３．８２（ｓｅｐｔ．，ＩＨ，
ＣＩ）．　６．９６−７．４２（ｍ，３Ｈ，ａｒｏｍ．
Ｈ） 粗製アルコールを更に直接反応させるのが有利である。
製造例　ｌ８ １，２．５−　トリイソグロビルベンゼン（スキーム３
、式Ｘ■） 製造例ｌ７からの精製アルコール（２１３．１ｇ、０．
９７モル）を水分離器で８００＋ｌＩ２のトルエンおよ
びスバテル先端２杯のバラートルエンスルホン酸水利物
と共に還流加熱した。１　５ｍＱの水が１時間の間に分
離された。ＴＬＣ（　１００％トルエン）は前記アルコ
ール（Ｒｒ＝０．１７）がオレフィン（Ｒｒ−　０．７
９）にまで完全に反応したことを示した。トルエンを２
０’Ｏの浴温度で真空下に除去した。油様残留物を１６
０ｍｆｆのｎ−ヘキサンに溶解した。４．７ｇのｌＯ％
Ｐｄ／Ｃを窒素下に添加しそして混合物を１気圧の水素
雰囲気下に室温で振盪した。■２時間の間に２１．２ｍ
の水素が吸収された。触媒をキーゼルグール（例えば■
Ｃｅｌｉｔｅ）を通して吸引が去し、モしてｎ−ヘキサ
ンで洗浄した。枦液を２０’Ｃ！の浴温で真空濃縮しｔ
；。油様残留物を噴水流真空下に３０ｃｍ　Ｖｉｇｒｅ
ｕｘ力ラムを通して蒸留した。７０〜ｌ２８゜Ｏ　／　
１２ｔｏｒｒ（１７８．５ｇ）の沸点範囲の留分をフラ
クションとして集めた。すべてのフラクションはＴＬＣ
分折（　１００％シクロヘキサン）によれば蒸留の進行
と共に含量の増加する有極性不純物（Ｒｒ−　０．０５
）のほかに生戊物（Ｒｒ−　０．６５）を含有した。不
純物はカラムクロマトグラフイ（１００％シクロヘキサ
ン）により除去した。
１６６．２ｆ？　（０．８１モル）の標記化合物を無色
油様物として得た。収率８３．８％。
ＮＭＲ　（６０　ＭＨｚ）　：δ−１．１８　（ｄ，１
８Ｈ，ＣＨＩ），　２．６３〜３．６０　（　３ｘ　ｓ
ｅｐｔ．　．３Ｈ．ＣＨ）．　６．８７−　７．３０　
（　ｍ，３Ｈ，ａｒｏｍ．Ｈ） ＭＳ（ＤＣ［，イソブタン）　　：　ｍ／　ｅ＝　２０
５（Ｍ＋　Ｈ”），　２０４（Ｍ”），　１８９（Ｍ”
−ＣＨ３） ＧＣ（３０ｍ溶融シリカ力ラムＤＢ−５“ポリジフエニ
ルジメチルシロキサン”、層厚０．２５μｍ、内径０．
３２ｍｍ，　１６０゜Ｃ，インジエクタ２４０゜Ｃ，ｌ
ｂａｒのヘリウム）　：　ｔｒｅｔ４．３９分、純度９
７．１％。
製造例　ｌ９ ｌ−ブロモー２．４．５−トリイソプロビルベンゼン（
スキーム３、式Ｘ■） スパテル先端一杯の鉄粉を−１　０　’Ｃ！で３０１．
３ｇ（１．４７モル）の１．２．５−　１−リイソプロ
ピルベンゼンの四塩化炭素６００＋ｍｌ２中の溶液に添
加し、そして次に７６ｍ＋２（２３６．２ｇ、１．４８
モル）の臭素の四塩化炭素６００ｍｌ２中の溶液を先を
厳しく排除しつつ滴加した。最初は認め得る臭化水素発
生は生じず、反応溶液は臭素色をとどめた。添加完了後
、その混合物を０℃に加温したところ激しい臭化水素発
生が始まった。その混合物を室温で更に９０分間撹拌し
たが、その後はＴＬＣ　（　１００％シクロヘキサン）
は出発物質（Ｒｒ−　０．５１）の広範な消失を示した
（生成物Ｒｒ−　０．５７　；副生戊物Ｒｒ−０．６４
）。
反応溶液をメチレンクロライドと１０％強度チオ硫酸ナ
トリウム溶液に分配した。有機相を分離しそして水性相
をもう一度メチレンク口ライドで抽出した。合一有機相
を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥しそして真空濃縮
した。油様残留物をポンプ真空下に２０ｃｍ　Ｖｉｇｒ
ｅｕｘ力ラムを通して分留した： ｌ）初留　５．３ｇの無色油様物、ｂ．ｐ．７１＝　１
０３゜０／ｌ　ｔｏｒｒ ２）主留　２６５．４ｇ（０．９４モル）の標記化合物
、ｂ．９．１　０　５　〜１　１　２゜Ｃ！／ｌｔｏｒ
ｒ，極めて淡い黄色の油様物、収率６４．０％。
３）後留　３５．８ｇの黄色油様物、ｂ．ｐ．ｌｌ４〜
１２０’Ｏ　／　ｌ　ｔｏｒｒ、標記化合物＋副生或物
主留のＧＣ　（カラムＤＢ−５、条件は製造例ｌ８と同
様）　：　ｔｒｅｔ　８．８１分、純度：　９８．４％
ＮＭＰ　（６０ＭＨｚ）：δ−１．２４（ｄ．ｌ８Ｈ，
ＣＨｓ），　３．１９（ｓｅｐｔ．，ＩＨ，ＣＨ）．　
７．１２（ｓ，ＩＨ，ａｒｏｍ．Ｉｆ）．　７．３３（
ｓ，ＩＨ，ａｒｏｍ．Ｈ）ａ ＭＳ　（ＤＣ！．，イソブタン）　：　ｒａ／　ｅ−　
２８５／　２８３（Ｍ十Ｈ”）．２８４／２８２（Ｍ”
），２６９／２６７（Ｍ”−ＣＨ３）．２４３／２４１
（Ｍ”−．．へ） 製造例　２０ １−（ｐ−フルオロフェニル）　−２．４．５−　１−
リイソプロビルベンゼン（スキーム３、式ＸＩＩ）数個
の沃素結晶を２２．３ｇ（０．９２モル）のマグネシウ
ム削り屑に添加し、そしてその混合物を熱風装１２（■
Ｆ６ｎ）を用いて紫色沃素蒸気が形威されるまで加熱し
た。約５０ｍＱの無水ＴＨＦを添加後約２０冑Ｑの全部
で２５１ｇ（０．８９モル）の１−ブロモー２．４．５
−　トリイソプロビルベンゼンを添加した。
反応が開始する（還流加熱が必要となるかもしれない）
や否や、１５０ｍｎの無水ＴＨＦを還流冷却器を通して
添加し、残留臭素化合物を滴下漏斗内で約３００ｍｆ２
のＴＨＦで希釈しそしてこの溶液を穏やかな還流が保た
れるように滴加した。添加完了後、混合物を更に３０分
間還流加熱し、そして得られたわずかに緑色を帯びた溶
液を約４０℃に冷却した。
第二の装置において、１６２．６ｇ（０．９３モル）の
４一プロモフルオ口ベンゼンの無水ＴＨＦ８００ｍ＋２
中の溶液から窒素を通じる（３０分間）ことにより酸素
を駆逐した。ｌＯｇ（８．６ミリモル）のテトラキス（
トリノヱニルホスフィン）パラジウム（０）を添加し、
そしてその溶液を室温でｌＯ分間撹拌した。
次に前記グリニャール溶液を窒素を用いながらダブル二
一ドルにより加圧下にこの溶液に移した（約１５分間）
。その混合物を２時間還流加熱すると、当初澄明な反応
溶液から白色沈殿が析出した。その反応混合物を放冷し
、エーテルおよび２Ｎ塩酸に注ぎ、沈殿した臭化マグネ
シウムを大部分傾瀉により除去した。有機相を分離しそ
して２Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および
飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗浄し、乾燥し、枦過し
そして真空濃縮した。
残留物をカラムを用いず、そして短い空冷ブリッジを用
いてポンプ真空下に蒸留した。初留（　２５．５９、ｂ
．ｐ．２５−１０１℃／　０．　１５ｔｏｒｒ）の後、
生或物（　１８７．５ｉ＋、６２８ミリモル、ｂ．ｐ．
ｌ１４℃／０．０５ｔｏｒｒ）が留出しそして直ちに結
晶化して無色硬質固体（標記化合物）を得た。（ｍ．ｐ
．７５〜７８℃）。
ＮＭＲ　（６０ＭＨｚ）　：δ−１．１０−１．３６（
３Ｘｄ，１８Ｈ，ＣＨ３）．２．８０−３．５６（ｍ．
３Ｈ，ＣＨ）．　６．８６−７．４０（ｍ，６Ｈ，ａｒ
ｏｍ．■） ＭＳ　（ＤＣＩ，インブタン）　：　ｍ／　ｅ−　２９
９（ＩＪ＋　Ｆｌ”）．　２９８（Ｍ”），　２５７（
ｕ”−ｃ３Ｈｓ）製造例　２ｌ ２−（ｐ−フルオロフエニル）−３．５．６−トリイソ
フロビル−１．４−ペンゾキノン（スキーム３、弐ＸＸ
） ６０．０ｇ（２０１ミリモル）の１−（ｐ−７ルオロ７
エニル）−　２．４．５−　ト！Ｊイソグロビルベンゼ
ンを、機械撹拌器、高効率還流冷却器、滴下漏斗、内部
温度計および不活性気体導入口／気泡係数器を含む２Ｑ
フラスコに導入した。５３ｍ（２の７０％強度水性過酸
化水素のトリフルオ口酢酸３３３ｍＱ中の溶液を−２０
゜Ｃで滴加した。冷却浴をはずしたが、再びすぐに使用
できるように用意を整えておいた。反応混合物は３０分
間に約→−２０゛Ｃに昇温した。この温度で極めて発熱
的な反応が始まり、その制御にはドライアイス冷却浴で
直ちに冷却する必要があった。この冷却にもかかわらず
、反応混合物は昇温還流した。次いでわずかな還流が保
たれるように冷却を調節した。１０〜１５分後、発熱反
応が低下しモしてＴＬＣ　（シクロヘキサン／トルエン
　ｌ：ｌ）は出発物質（Ｒ，−０．７２）が完全に反応
して黄色反応生成物（Ｒｒ−０．４５）および有極性副
生成物を生威したことを示した。
その反応混合物を水冷炭酸水素ナトリウム溶液に注意深
く注ぎそして３回エーテル抽出した。
合一エーテル相を炭酸水素ナトリウム溶液で２回、次い
で塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥しそして濃縮した
。残留物をシクロヘキサン／トルエン　２：ｌを用いた
シリカゲノレによるクロマトグラフィにかけて１４．６
９　（４４．５ミリモル、収率２２．１％）の濃黄色固
体（標記化合物）、ｍ．ｐ．１２２〜　１２４゜Ｃ　１
　　を　得　ｔこ　。
’　Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳによれば、このようにして製
造されｌ；標記化合物はクロマトグラフィによっては分
離し得ない不純物（Ｍｗ−　３４４）を約１０％含有し
Ｉ；。
ＮＭＲ　（２７０ＭＨｚ）　：δ−１．１５−１．４０
（ｍ，１８Ｈ．ｃＨ，）．１．９８（ｓｅｐｔ．，ｌＨ
．ｃＨ），　２．６３（ｓｅｐｔ．．ｌＨ，ＣＨ），３
．２４（ｓｅｐｔ．．ＩＨ，ＣＩ）．　７．０８（ＡＡ
’ＢＢ’系，４Ｈ，ａｒｏｍ．Ｈ） ＭＳ　（ＤＣＴ，イソブタン）　：　ｍ／　ｅ−　３２
９（Ｍ十〇”）製造例　２２ ２−（ｐ−７ルオロ７エニル）　−３．５．６−　トリ
イソグロビル−１．４−ヒドロキノン（スキーム３、式
■／４） ６．３ｇ（１６６．５　ミリモル）の水素化ホウ素ナト
リウムを室温で窒素下にＩｌ．ｈ（３３．６ミリモル）
の製造例２ｌよりのキノンのエタノール７４０ｍＱ中ノ
溶液に添加した。１時間撹拌後、買色溶液の脱色が生じ
た。エタノールを真空下に除去しそしてその混合物Ｉ：
窒素を通気した（酸素が入ると形戊されｔ：ヒドロキノ
ンの再酸化が起き黄色を呈する）Ｄ５００ｍＱの窒素−
７ランシュ済みの２Ｎ塩酸を残留物に氷冷しながら注意
深く添加し（１！ｌい水素発生、発熱）、そしてその混
合物を水素化アルミニウムリチウムから傾瀉された５０
０ｍ＋＋のエーテルと共に振盪した。エーテル相を分離
し、真空濃縮しそして窒素を通じた。残留物を高度真空
下に乾燥し、ｎ−ベンタンと共に撹拌し、窒素下に吸引
枦過し、ｎ−ベンタンで洗浄し、次いで高度真空下に乾
燥した。９．６５ｇ（２９．２ミリモル、８６．４％収
率）の無色固体（標記化合物）が得られた。ｍ．ｐ．１
９３〜１９６℃。
ＮＭｌｉ’　（２７０ＭＨｚ）：　　δ−１．２３（ｄ
，６ｔ＋，ｃＨ，），　１．３４（ｔｉ，６Ｈ，Ｃｆｆ
ｘ）．　Ｉ．４２Ｃｄ，６Ｈ，ＣＨｓ）．　２．６６（
ｓｅｐｔ．，ＩＨ，ＣＨ），　３．４０−３．７０（ｓ
，極めて幅広（ｖｅｒｙ　ｂｒｏａｄ），多分イソ／ロ
ビル基の回転制１１ｉ，　　２Ｈ，ＣＨ），４．１２（
ｓ，ＩＨ，Ｏｆ｛），　４．３９（ｓ．ＩＨ，ＯＨ）．
　７．１２−７．２８（ｍ，４ｊｌ，ａｒｏｍ．Ｈ）。
ＭＳ　（ＤＣＩ，イソブタン）　：　ｍ／　ｅ＝　３３
０（Ｍ”）製造例　２３ ２，５．６−　１−リイソプロビル−３−（ｐ−フルオ
ロ７エニル）−４−アセトキシフェノール（スキーム３
、弐■／５） １．７３＋ｉ！２　（１８．３４ミリモル、ｌ．５当量
）の無水酢酸、次いで２３＋ＩＩＱの脱気済みの乾燥ビ
リジンを氷冷しながら４．０４９（１２．２３ミリモル
）の製造例２２からのヒドロキノンに添加した。その反
応混合物をＯ′Ｃでアルゴン下に、そして水分を排除し
つつ冷蔵庫に３日間放置した。ＴＬＣ（シクロへキサン
／ジイソブ口ビルエーテル　４：１）は、出発物質（Ｒ
ｒ＝　０．６０）が広範に反応しており、副生戊物とし
てのジアセテート（スキーム３、式ＸＸＩ）（Ｒｆ−　
０．２１）および位置異性体のモノアセテート（スキー
ム３、式ｍ　／　６　）　（Ｒｒ＝　０．４１）のほか
に主生戊物としての標記化合物ＣＲｒ＝　０．３６）が
形戊されたことを示した。反応混合物を２００ｍ（２の
２Ｎ塩酸および５００ｍｌ２のエーテルに注ぎそしてそ
の混合物を振盪した。エーテル相を１００ｍ（２の２Ｎ
塩酸で２回、１００ｍｌ２の炭酸水素ナトリウム溶液お
よび５ＱｍＱの飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗浄し、
乾燥し、枦遇しそして濃縮した。
残留物（４．１０ｇ）を加温しながら少量のトルエンに
溶解し、そしてこの溶液をシリカゲル力ラムに適用しそ
してシクロヘキサン／ジイソプロビルエーテル　５：１
で溶出した。少量の出発物質（　２００１１ｇ、０．６
１ミリモル）の後に、まず１５０真９（０．４０モル）
の２．３．５−　１−リイソブロビルー４−アセトキン
−６−（ｐ−フルオロフエニル）フェノール（スキーム
３、弐■／６）、次に２．１４ｇ（５．７５ミリモル、
収率４７．０％）の標記化合物、次に９４０Ｂ　（２．
２７ミリモル）の１．４−ジアセトキシー２．３．５−
　｝リイングロビル−６−（ｐ−フルオロフェニル）ベ
ンゼン（スキーム３、式ＸＩ［）が溶出された。未反応
出発物質に対する全アセチル化生戊物の総収率は７２．
５％。標記化合物は無色固体、ｍ．ｐ．　１９２−１９
５°Ｃ１として得られた。
ＮＭＲ　（６０ＭＨｚ）：　　δ＝１．１５−１−５３
（３ｘｄ．１８Ｈ，ＣＨ３）．１．７２（ｓ，３Ｈ，Ｃ
ｏ−ＣＨｓ）．　２．３−３．８（ｍ．３Ｈ．ＣＨ）．
４．８１（ｓ，ＩＨ，ＯＨ）．　６．９８−７．２６（
ＡＡ’ＢＢ’一系，４Ｈ，ａｒｏｍ．Ｈ） ＭＳ　（ＤＣＩ，イソブタン）　：　ｍ／　ｅ−　３７
３（Ｍ十〇”）．　３７２（Ｍ”）．　３３０（Ｍ＋　
Ｈ”−ＣＨ３ＣＯ）製造例　２４ １．４−ジアセトキシー２，３．５−　トリイソブロビ
ル−６−（ｐ−フルオロフエニル）ベンゼン（スキ一ム
３、弐ｘｎ） ３．４６ｍＱ＜３６．７ミリモル、３．０当量）の無水
酢酸、次に２３ｍ（ｌの乾燥ビリジンを氷冷しながら４
．０４ｇ（１２．２３ミリモル）の製造例２２からのヒ
ドロキノンに添加した。反応を行い、そして製造例２３
の記載と同様にして生戊物を後処理しそしてクロマトグ
ラフィー精製した。少量の位置選択的モノアセテートの
ほかに、３．０６ｇ（８．２２ミリモル、収率６７．２
％）の標記化合物が無色固体、ｍ．ｐ．　１７２〜１７
３°Ｃ１　として得られた。
ＮＭＲ　（６０ＭＨｚ）：　　Ｊ　−０．９−１．６（
ｍ，１８Ｈ，ＣＨｓ）．　　回転障害），　　１．７０
（ｓ，３Ｈ，ＣＯ−ＣＨｘ），２．３５（ｓ，３Ｈ，Ｇ
ｏ−ＣＨｓ），　２−４３−３−７３Ｃｍ．３Ｈ，ＣＨ
＞．　６．９７−７．２０（ＡＡ’ＢＢ’一系，４Ｈ，
ａｒｏｍ．Ｈ）ＭＳ　（ＤＣＩ，イソブタン）　：　ｍ
／　ｅ−　４１５（Ｍ＋　Ｈ”），　４１４（Ｍ”）．
３７３（ｌＪ＋Ｈ”−ＣＨｚ”Ｃ＝Ｏ），３７２（ｖ”
−ｃＨ，＝ｃ＝０），　３３１（Ｍ＋Ｈ”−２　ＣＨ，
＝Ｃ＝Ｏ），　３３０（Ｍ”−２　ＣＨ，＝Ｃ・Ｏ）。
製造例　２５ ２，３．５−トリイソグロビル−４−アセトキシー６−
（ｐ−フルオロ７エニル）フェノール（スキーム３、弐
■／６） １１４．２ｍｇ（４．７７ミリモル、１．１当量）の水
酸化リチウムの水９．８３ｍＱ中の溶液を１．８９　（
４．３４ミリモル）の製造例２４からのジアセテートの
１．２−ジメトキシエタン３０ｍＱ中の溶液に添加した
。反応混合物を室温で撹拌した。短時間の後、無色固体
が沈殿し、そして３日間撹拌後、澄明溶液が得られた。
ＴＬＣ（ｃｆ．製造例２０）は副生或物としての位置異
性体七ノアセテーシのほかにわずかに痕跡量のジアセテ
ート、および主生戒物としての標記化合物を示した。
反応混合物を２Ｎ塩酸に注ぎそしてエーテル抽出した。
その抽出液を炭酸水素ナトリウム溶液、次いで飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥しそして濃縮した。カラ
ムクロマトグラ７４（ｃｆ．製造例２３）により９８０
ｍｇ（２．６３ミリモノレ、６０．６％収率）の標記化
合物を無色固体、ｍ．ｐ．１７４〜１７７℃、として得
た。更に、製造例２３で得られたものと同じ化合物４８
０ｍ９（１．２９ミリモノレ、２９．７％収率）が得ら
れた。
ＮＭＲ　（６０１ＪＨｚ）：　　δ＝０−８５−１−５
３（ｍ，１８Ｈ，ＣＨｘ，回転障害）．　２．３２（ｓ
，３Ｈ，ＣＯ−ＣＨ３），２．４０−３．６５（ｍ，３
Ｈ，ＣＩ），　４．４０（ｓ．ＬＨ，Ｏｆ｛），　７．
０−７．３６（ｍ，４１１，ａｒｏｍ．Ｈ） 製造例２６ ｔｅｒｔ．−ブチル（３Ｒ，５Ｓ）−　６−メチルスノ
レホニノレオキシ−３．５−　０−インブロビリデン−
３，５−ジヒドロキシヘキサノエート（式■） １１６．２ｇ（１．０１モノレ、１．５当量）のメタン
スノレホニルクロライドを０〜５℃で１７５．７９（６
７６ミ１ノモル）のｔｅｒｍ．−ブチル（３Ｒ．５Ｓ）
−　６−ヒドロキシ−３．５−０−インプロピリデン−
３，５−ジヒドロキシヘキサノエ・一ト（ＥＰＡ　Ｏ，
３１９．８４７参照）の無水メチレンクロライドｌ．７
ｆ２および無水ビリジン１．７Ｑ中の溶液に滴加した。
その反応混合物を氷冷しつつ９０分間撹拌し、次にそれ
を３０°Ｃで真空濃縮し、そしてトルエンにとった後大
部分の残留ビリジンを真空留去することにより除去した
。
残留物をトルエンにとり、そしてその溶液を水で２回、
飽和炭酸水素ナトリウム溶液で１回および飽和塩化ナト
リウム溶液でｉ回洗浄し、次いで乾燥し、炉過しそして
真空濃縮した。残留油様物は室温で数分内に実質的に完
全に結晶化した。結晶を吸引枦過し、その吸引が過器上
で粉砕し、冷石油エーテルで洗浄しそして真空乾燥した
。
１９２．０ｇ（５６８ミリモル）の無色固体、ｍ．ｐ．
７５〜７６℃、が得られた。枦液を濃縮し、結晶を吸引
枦過しそして少量の冷石油エーテルで洗浄して更に３４
．８ｇ（１０３ミリモル）のわずかに不純物を含む生或
物、ｍ．ｐ．６９〜７３℃、が得られた。標記化金物の
総収量：　２２６．８ｙ　（６７１ミリモル、９９．３
％）。
ＮＭＲ　（２７０ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２ｚ）　：δ−１
．１８−１．３３（ｍ，ｌ．Ｈ，ＣＨ．，アキシャル）
，　１．３６（ｓ，３Ｈ，ＣＨｓ）．　ｌ−４２（ｓ，
９Ｈ，ｔｅｒｔ．−Ｂｕ），　１．４６（Ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ３）．　１．５６（ｄｔ，ＩＨ，ＣＨｚ．　４　ｈ　
ｌ’　！Ｊ　７　ル），　　２−３６（ＡＢＸ系ノＡＢ
部，２Ｈ，ＣＨ２），　３．０３（Ｓ，３Ｈ，ＣＨｉ−
ＳＯｚ），４．０９−４．２３（ｍ，３Ｈ，ＯＣＨ！お
よびＯ−ＣＨ），　４．２４−４．３７（ｍ，ＩＨ，Ｏ
ＣＲ）ＭＳ　（ＤＣ！，イソブタン）　：　ｍ／　ｅ＝
　２８３（Ｍ＋　Ｈ”−’：）　）製造例　２７ ｛２，２−ジメチル−４（Ｓ）−（（２−ｐ−フルオロ
フェニル−４−ｐ−フルオロ７エニルチオ−６ーイソブ
ロビル）フエノキシメチル）　−６（Ｒ）−ｔｅｒｔ．
−ブトキシ力ルポニルメチル！−１．３−ジオキソラン
（式■） ２．０２ｇ（　１４．６ミリモル、１．３当量）の粉末
状炭酸カリウムおよび約１０ｍｇのクラウンエー・テル
ｌ８ークラウン−６　（Ａｌｄｒｉｃｈ社）を４．０ｇ
（１１．２ミリモル）の２−（ｐ−フルオロフエニル）
−４−ｐ−７ルオロフエニルチオ）−６−イングロピル
７エノール（製造例６）の乾燥へキサメチルホスホルア
ミド（ＨＭＰＴ）２５ｍｆｆ中の溶液に添加した。
その懸濁液を室温で２０分間撹拌し、次いで４．５５ｇ
（１３．５ミリモル、１．２当量）のｔｅｒｍ．−ブチ
ノレ（３Ｒ，５Ｓ）−　６−メチルスルホニルオキシ−
３．５一〇−イングロピリデン−３，５−ジヒドロキシ
ヘキサノエート（製造例２６）を添加し、そしてその混
合物を７５〜８０゜Ｃで２日間撹拌した。反応混合物は
暗色となりまたより粘稠となった。それを２００ｍｌ２
の水性燐酸二水素ナトリウム溶液に注ぎそして数回エー
テル抽出した。合一抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、乾燥しそして真空濃縮したところ８．６４ｇの
帯褐色油様物が得られた。
カラムクロマトグラ７イ　（シクロヘキサン／酢酸エチ
ル１０　：　１　＋ｌｐｐｔのトリエチノレアミン）に
より４．９６９（８．２８ミリモル、７４．０％収率）
の淡黄色粘稠油様物（標記化合物）が得られた。
ＮＭＲ　（２７０ＭＨｚ，ＣａＤａ）　：δ−０．９８
−１　．０７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ！），１−１９＋　１．
２０（２Ｘ　ｄ．６Ｈ，ＣＨ（ＣＨｓ）ｚ），　１．３
８（ｓ，９Ｈ，Ｌｅｒｔ．−Ｂｕ）．　　１．３９＋１
．４１（２Ｘ　ｓ．６Ｈ，ＱＣ（ＣＨｓ）ｘ）．２−１
２（ｄｄ，ＩＨ，ＣＨｚＣＯｘ），２．４２（ｄｄ，Ｉ
Ｈ，ＣＨ，Ｃｏ！），３．２７（ｄｄ，ＩＨ，０−ＣＨ
Ｉ）．　３．３７（ｄｄ，ＩＨ，Ｏ−ＣＩ｛！），３．
６５（ｓｅｐｔ．，ＩＨ，ＣＨ（ＣＨｓ）ｚ．　３．６
５−３．７６（ｍ．ｌＨ，０−ＣＨ），　４．１０−４
．２１（ｍ．ｌＨ，０−ＣＨ）．　６．６０＋６．８２
（ＡＡ’ＢＢ’系．４Ｈ，ａｒｏｍ，Ｈ）．　７．１２
−７−１８（ｍ，２Ｈ，ａｒｏ＋ｎ．Ｈ），　７．２２
−７．２９（ｍ，３Ｈ，ａｒｏｍ．Ｈ）．　７．４５（
ｄ，ＩＨ，ａｒｏｍ．Ｈ） ＭＳ　（ＤＣＩ，イソブタン）　：　ｍ／ｅ＝５９８（
Ｍ”）．　　５４３（Ｍ＋　Ｈ”−’）”　），　４８
５。
製造例　２８ ｔｅｒｔ．−ブチル３（Ｒ）．５（Ｓ）一ジヒドロキシ
−６一（（２−ｐ−フルオロ７エニル−４−フル才口フ
ェニルチオ−６−イングロビル）フエノキシ）ヘキサノ
エート（式ｎ／１） ４．４７ｇ（７．４７ミリモル）の製造例２７からのア
セトナイドのテトラヒドロフラン５０ｍＬエタノール５
０＋＋ＩＱ１および２Ｎ塩酸Ｓｍｆｆ中の溶液を室温で
１６時間撹拌した。ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチ
ル　ｌ：１）は、出発物質ＣＲｒ＝　０．７８）から生
戊物（Ｒｒ＝　０．５９）への転化がほぼ定量的である
ことを示した。その反応混合物を水性炭酸水素ナトリウ
ムに注ぎ、そして数回エーテル抽出した。
抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥しそし
て真空濃縮した。残留物（４．４６ｇの帯褐色油様物）
をカラムクロマトグラフイー（シクロヘキサン／酢酸エ
チル　２：ｌ）により精製して３．３７ｇ（６．０３ミ
リモル）の標記化合物を無色油様物として得た（収率８
０．８％）。
ＮＭＲ　（２７０ＭＨＺ．Ｃ．ＤＩ）　：δ−１．１−
約１．４（＋ｎ．強力なシングレットにより一部カバー
される，２■，ＣＨｚ），　ｌ−１８（ｄ．６Ｈ，Ｃｌ
（ＣＨｓ）ｘ），　１．３１（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ．−
Ｂｕ），２．００（ｄｄ，ＩＨ，ＣＨｚ−Ｇｏ，）．２
．１３（ｄｄ，ＩＨ，（Ｊｉｇ−Ｃｏｔ）．　　　３．
１５（ｓ，　申冨広，ＩＨ，ＯＨ），　　　３．３６（
ＡＢＸ系のＡＢ部，２Ｈ，ＯＣＲ，），　　３．５２（
ｓ，幅広，ｉｔｒ，ＯＨ），３．５６（ｓｅｐｔ．．Ｉ
Ｈ，ＣＨ（ＣＨｓ）＊），３．７６−３．９６（ｍ．２
Ｈ．２ＸｃＨＯＨ），　６．６１＋６．７９（ＡＡ’Ｂ
Ｂ’系，４Ｈ，ａｒｏｍ，Ｈ），７．１４−７．２７（
ｍ，５Ｈ，ａｒｏｍ．Ｈ），７．４５（ｄ，ＩＨ，ａｒ
ｏｍ．Ｈ）ａ ＭＳ　　（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ）：　ｍ／ｅ＝　５５８
（１４”），５１９．５０３ＣＭ”−ン＋ｕ＋），　３
５６（フェノール構戊分のＭ”）。
製造例　２９ ｛２．２−ジメチル−４（Ｓ）−（（２−ｐ−フルオロ
フェニル−４−ｐ−フルオロ７エニルチオ−６−シクロ
プロビル）フェノキシメチル）−６（Ｒ）−　ｔｅｒｔ
．−ブトキシ力ルポニルメチル）−１．３−ジオキソラ
ン（式Ｖ） 製造例２７と同様にして、２．４４ｙＣ４．０９ミリモ
ル、７３，Ｏ％収率）の標記化合物が２．０９　（５．
６ミリモル）の２−（ｐ−フルオロフエニル）−４−（
ｐ一フルオロ７エニルチオ）−６−シクロプロビルフェ
ノール（製造例１２）から淡黄色粘稠油様物として得ら
れた。
ＮＭＲ　（２７０ＭＨＺ，Ｃ，Ｄ．）　：δ−０．７８
（ｍ．４Ｈ，ＣＨｔ）．０．９８−１．０７（ｍ，２Ｈ
，ＣＨ＊），１．３８（ｓ．９Ｈ，ｔｅｒｔ．−Ｂｕ）
，１−３９＋１−４１（２Ｘｓ，６Ｈ，ＯＣ（ＣＨｓ）
＊），１．８７（ｑｕｉ，Ｉｎ，ＣＩ｛），　２．１３
（ｄｄ，ＩＨ，ＣＨｚＣＪ），　２．４２（ｄｄ，１８
，ＣＪＣ０２），３．３２（ＡＢＸ系（７）ＡＢ部．２
Ｈ，ＯＧＨｚ）．　３．６４−３．７７（ｍ．ＩＨ，Ｏ
−ＣＨ）．　４．１０−４−２２（ｍ．ｌＨ，Ｏ−ＣＨ
）．６．６１　＋６．８３（ＡＡ’ＢＢ’系．４Ｈ，ａ
ｒｏｍ，Ｈ），７．１０−７．３０（ｍ．５Ｈ，ａｒｏ
ｍ．Ｈ），　７．４６（ｄ，ＩＨ，ａｒｏｍ．Ｈ）。
ＭＳ　（ＤＣＩ，イソブタン）　：　ｍ／ｅ＝５９６（
Ｍ”），　　５４１（Ｍ＋Ｈ“一′）＝）。
製造例　３０ ｔｅｒｔ．ブチル３（Ｒ）．５（ｓ）一ジヒドロキシ−
６−（（２−ｐ−フル才口フェニル−４−ｐ−フルオロ
フエニルチオ−６−イソプロビル）フエノキシ〕ヘキサ
ノエート（式■／１） 製造例２８と同様にして、１．６４ｇ（２．９５ミリモ
ル、７２．１％収率）の標記化合物が，　２．４４ｇ（
４．０９ミリモル）の製造例２９からのアセトナイドか
ら無色粘稠油様物として得られた。
ＮＭＲ　（２７０１ＪＨｚ，ＣｉＤｓ）　：δ−０．７
７（ｍ，４Ｈ，ＣＨＩ），１．１０−１．３５（＋ｎ，
一部カバーされる，２Ｈ，ＣＨ，），１．３１（ｓ，９
Ｈ，ｔｅｒｔ．−Ｂｕ）．　１．８７（ｑｕｉ，ＩＨ，
ＣＨ），１．９５−２．１８（ＡＢＸ系（７）ＡＢ部，
２Ｈ，ＣＨ！ＣＯ２−），３．１５（ｓ，幅広，ＩＨ，
ＯＨ）．　　３．３７（ＡＢＸ系のＡＢ部，２Ｈ，ＯＣ
Ｈ２）．　３．５３（ｓ，幅広，ＩＨ，ＯＨ），　３．
７５−３．９７（ｍ，２Ｈ，ＣＨＯＨ），　６．６１＋
　６．８０（ＡＡ’ＢＢ’系，４Ｈ，ａｒｏｍ，Ｈ），
７．１３−７−２８（ｍ，５Ｈ，ａｒｏｏ＋．Ｈ）．　
７．４５（ｄ，ＩＨ，ａｒｏｍ．Ｈ）。
ＭＳ　（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ）　：　ｍ／ｅ＝５５６（
Ｍ”），　　３５４（７　ｘ−ノール構戊分のＭ＋）。
製造例　３１ ｛２．２−ジメチル−４（Ｓ）−　（（２−（ｐ−７ル
オローｍ−メチル７エニル）−４−ｐ−７ルオロ７エニ
ルチオ−６−イソプロビル〕フエノキシメチル）　−　
６（Ｒ）　−　ｔｅｒｔ　．−ブトキシ力ルポニルメチ
ル）−１．３−ジオキソラン（式Ｖ） 製造例２７と同様にして、４．２９　（１１．３５ミリ
モル）の２−（ｐ−フルオローｍ−メチルフェニル）−
４−　（＋）−７ルオロフェニルチオ）−６−イソグロ
ビルフェノール（製造例１５）および４．５５９（１３
．５ミリモル）のメシレート（製造例２６）から、クロ
マトグラフィー後に、５．１５９（８．４１ミリモル、
７４．ｌ％収率）の純粋な標記化合物が無色粘稠油様物
として得られた。
ＮＭＲ　（２７０ＭＨｚ，ＣａＤａ）　：δ−０−９７
−１．０９（ｍ．２Ｈ，ＣＨｚ），１．２０（ｄ，微細
にスブリット，６Ｈ，ＣＨ（ＣＨｚ）ｚ）．１．３８（
ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ．−Ｂｕ）．　１．３９−１．４１
（２Ｘ　ｓ．６Ｈ．ＱＣ（ＣＨｓ）ｚ）．　２．１３（
ｄｄ，ＩＨ，ＣＨ．ＣＯｚ）．　２．３５（ｓ，３Ｈ，
Ｃｒｔ３）．　２．４３（ｄｃｔ，Ｉｎ，ｃｕｚｃｏｚ
），　３．２８（ｄｄ，ｌＨ，Ｏ−ＣＨｚ），３．３８
（ｄｄ，ＩＨ，Ｏ−ＣＨ２），　３．６５（ｓｅｐｔ．
．ｌＨ，ＣＨ（ＣＨ＊）ｘ），　３．６５−３．７６（
ｍ，ＩＨ，０−ＣＨ）．４−０９−４．２２（ｍ，ＩＨ
，Ｏ−ＣＨ），６．６０−７．４４（ｍ，９Ｈ，ａｒｏ
ｍ．Ｈ）。
ＭＳ　（ＤＣＩ，イソブタン）：ｍ／ｅ＝６１２（Ｍ”
）．　　５５７（Ｍ＋Ｈ”−＞）。
製造例　３２ ｔｅｒｔ．ブチル３（Ｒ），５（Ｓ）一ジヒドロキシ−
６（（２−ｐ−７ルオロ一ｍ−メチル７エニルー４−ｐ
−７ルオロフエニルチオ−６−イングロビル）７エノキ
シ〕ヘキサノエート（弐１ｆ／１）製造例２８と同様に
して、５．ＩＯｇ（８．３３ミリモル）の製造例３１か
らのアセトナイドからクロマトグラフイー後に、３．７
０ｇ（６．４７ミリモノレ、収率７７．７％）の無色油
様物として得られた。
ＭＳ　（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ）　：　ｍ／　ｅ＝　５７
２（Ｍ”）．５１７（Ｍ”−ン＋　Ｈ”）　，　３７０
（Ｍ”−ｙエノール構戊分のＭ”）。
製造例　３３ ｛２，２−ジメチル−４（Ｓ）−（　（２　−　ｐ−フ
ノレオロフエニル−４−７エニルチオ−６−イソプロビ
ル）フェノキシメチル）　−６（Ｒ）−Ｌｅｒｔ．−ブ
トキシ力ルポニルメチル）　−１．３−ジオキソラン（
式Ｖ） 製造例２７と同様にして、４．７ｇ（１３．９０ミリモ
ル）の２−ｐ−７ルオロ７エニル−４−７エニルチオ−
６−イソプロビルフェノール（製造例７）からクロマト
グラフィ後に、５．ｈｔ　（９．３１ミリモル、６７．
０％収率）の無色粘稠油様物が得られた。
ＮＭＲ　（２７０ＭＨｚ．ＣｓＤａ）　：δ−０．９７
−１−０８（ｍ，２Ｈ，ＣＨｚ）．１．２０（２Ｘｄ．
６Ｈ，ＣＨ（Ｃｌ｛ｓ）ｚ），　　ｌ−３７（ｓ，９Ｈ
，ｔｅｒｔ．−Ｂｕ）．ｌ−３９＋　１．４１（２Ｘ　
ｓ，６Ｈ，ＯＣ（ＣＨｓ）ｚ），２−１３（ｄｄ，ＩＨ
，ＣＨｚＣＯｉ），２．４２（ｄｄ，ＩＨ．ＣＨｔＣＯ
ｚ），３．３２（ＡＢＸ系のＡＢ部，２Ｈ．ＯＣＲ！）
．　　３．６６（ｓｅｐｔ　　４Ｈ，ＣＨ（ＣＨｓ）ｔ
）．　　〜３．６５−３．７７（ｍ．１！｛．０−ＣＩ
）．４．０９−４．２２（ｍ，ＩＨ，Ｏ−ＣＨ），６．
６２−７．２８（ｍ，ＩＩＨ，ａｒｏｍ．Ｈ）。
ＭＳ　（ＤＣＩ，イソブタン）　：　ｍ／ｅ−５８０Ｃ
Ｍ”）．　　５２５（Ｍ＋　Ｈ”　　−＞　），４６７
。
製造例　３４ Ｌｅｒｔ　．プチル　３（Ｒ）．５（Ｓ）一ジヒドロキ
シ−〇一（（２−ｐ−フルオロ７エニル−４−７エニル
チオ−６−イソプロビル）フェノキシ〕ヘキサノエ　ー
　ト　（弐　Ｉｔ／ｌ） 製造例２８と同様にして、５．３５ｇ（９．２ミリモル
）の製造例３３で得たアセトナイドからクロマトグラフ
ィ後に３．６５ｇ（６．７６ミリモル、収率７３．３％
）の無色粘稠油様物が得られた。
ＭＳ　（ＦＡＢ．３−ＮＢＡ）　：　ｍ／　ｅ＝　５４
０（Ｍ”）．　５０１．　４８５（Ｍ”−）＝　＋Ｈ”
），　３３８（フェノール構或分のＭ”）。
製造例　３５ ｛２，２−ジメチル−４（Ｓ）−　（（２　−　（ｐ−
フルオロフェニル−４−イングロビルチオー６−イソグ
ロビルフエノキシメチル］　−　６（Ｒ）　−　ｔｅｒ
ｔ．−ブトキシ力ルポニルメチル）−１．３−ジオキソ
ラン（式Ｖ） ２０６＋＋＋９（０．（３８ミリモル）の２−（ｐ−７
ルオロフエニル）−４−　（イソプロビルチオ）−６−
イソプロビルフェノール（製造例８）　、２７１１９（
０．８０ミリモル）のｔｅｒｔ．−ブチル（３Ｒ，５Ｓ
）−　６　−メチルスルホニルオキシ−３．５−０−イ
ンプロビリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサノエート
（製造例２６）　，　２２１ｒｒｇ（１．６０ミリモル
）の粉末状炭酸カリウムおよびマイクロスバテル先端一
杯（１〜２Ｔｎｇ）のクラウンエーテノレ１８−クラウ
ン−６の乾燥へキサメチルホスホルアミド６．８ｗｒＩ
ｌ中の懸濁液を６５〜７　０　’Ｏで１２時間、次に８
０℃で更に６時間加熱した。ＴＬＣ（シクロヘキサン／
酢酸エチル　５：１）は出発フェノール化合物の完全転
化を示した。その反応混合物を冷却し、炭酸水素ナトリ
ウム溶液に注ぎそして２回エーテル抽出した。合一エー
テル相を水で２回、および飽和塩化ナトリウム溶液で１
回洗浄し、乾燥し、枦通しそして濃縮した。残留物をト
ルエン／酢酸エチルＣ３０：１後の段階では２０：１）
を用いてシリカゲルでのクロマトグラフィにかけ、次の
ものを得た： フラクション６〜８　：　４０．１ｍｇの未同定反応生
戊Ｒｆ（トルエン／酢酸エチル、２０　：　１）　＋　
０．４０フラクション１０〜１５　：　１　１０．３ｍ
ｇの標記化合物、Ｒ，　：　０．３２、淡黄色粘稠油様
物、フラクション２３〜２７　：　３２．５ｍｇの化合
物、これには’Ｈ−ＮＭＲおよびＵＳに基づき の構造が与えられる。
Ｒｒ　：　０．１４、淡黄色粘稠油様物。
フラクション３０〜３５　：　４０．７ｍｙの化合物。
これらはＩＨ−ＮＭＲおよびＭＳに基づき、 の構造が与えられる。
Ｒｒ　：　０．０８、淡黄色粘稠油様物。
Ｉ記化合物（７ラクションｌＯ〜１５）のスベクトノレ
： ＮＭＲ　　（２７０１４Ｈｚ）　　二　δ−０．９７Ｃ
ｄ，６Ｈ，ＳＣｒＣＣＨ　３），），１．２２（ｄ．微
細にスブリット，６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ３）２），１．１５
−１．３３（ｍ，ＩＨ，ＣＨ２）．１．３８（ｓ．３Ｈ
，ＣＨｉ）．１．４２（ｓ．３１ｆ，ＣＨｓ）．　１−
４５Ｃｓ．９Ｈ，ｔｅｒｔ．−Ｂｕ），１．８２（ｄｔ
．ＩＨ，ＣＨｔ）．　２．３７（ＡＢＸ系１７）ＡＢ部
，２Ｈ，ＣＬ），　　２．８７（ｄｄ，ＩＨ，ＯＣＨｚ
），　　３−０９（ｄｄ．ｌＨ，ＯＣＨｚ）．３．４５
Ｃｓｅｐｔ．．ｌＨ．ＣＨ）．３．６４（ｓｅｐｔ−，
ＩＨ，ＣＨ），４．０２（ｍ．ＩＨ，ＣＨ）．　　４．
２３（ｍ，ＩＨ，ＣＨ）．　　７．０３−７．５３（＝
，６Ｈ，ａｒｏｍ．Ｈ）． ＭＳ　（ＤＣ：Ｉ，インブタン）　：　ｍ／　ｅ　−　
５４６（Ｍ”）．　４８９（Ｍ”ｔｅｒｔ．−Ｂｕ）．
４３３。
フラクション２３〜２７のスペクトル：ＮＭＲ　（２７
０ＭＨｚ）　：δ−１．０６（ＡＢ系，４Ｈ，ＣＨｚ）
．　　１．２０＋１．２１（２Ｘｄ，１２Ｈ，ＣＭ（Ｃ
ＨＩ２−Σユ）．　　１．３２（ｓ，６Ｈ，Ｃ（ＣＨｉ
）ｉ）．　　１．４０（ｓ．６Ｈ，Ｃ（Ｃｌｈ）ｘ），
１．４３（ｓ，１８Ｈ，ｔｅｒｔ．−Ｂｕ）．　　２．
３３（ＡＢＸのＡＢ部，４Ｈ，ＣＨｚＣＯｘ），３．２
０−３．５１（ｍ，６■，　ＯＣＨ．およびＣＨ（ＣＨ
３）！）．３．８９（ｍ．２Ｈ．ｃＨ）．　４．１９（
ｍ，２Ｈ，ＣＨ），　７．００−７．５１（ｍ，１２Ｈ
　，　ａｒｏｍ　．　Ｈ）。
ＭＳ　（ＦＡＢ）　：　ｍ／　ｅ−　１００６（Ｍ”）
，　２２３。
フラクション３０〜３５スペクトル： ＮＭＲ　（２７０ＭＨｚ）　：δ＝　１．０７（〜ｑｕ
ａ，ＩＨ，ＣＨｘ），　１．１６一〜１．３０（カバー
されている．２Ｈ，ＣＨｉ），　　１．２４（２ｘ　ｄ
，６Ｈ，ＣＨ（ＣＨｘ）ｚ），　１．３２（Ｓ．３Ｈ，
ＣＨ３）．　１．３７（ｓ，３Ｈ，ＣＨｓ），１．３９
（ｓ，３Ｈ，ＣＨｓ），　ｌ−４１（ｓ．３Ｈ．ＣＨｓ
），　１．４３＋　１−４４（２Ｘ　ｓ．ｌ８Ｈ，ｔｅ
ｒｔ．−Ｂｕ）．１．８０（ｄｔ，ＩＨ，ＣＨｉ），２
−２１−２，４８（ＡＢＸ系（７）２ＸＡＢ部，４Ｈ，
ＣＨ！Ｃｏｔ）．２．８７（ｄｄ，ＩＨ，ＳＣＨ！）．
３．０８（ｄｄ．ｌＨ，ＳＣＨＩ）．　　３−２６（ｄ
ｄ，ＬＨ，ＯＣＪ），　３．３７（ｄｄ．ｌＨ，ＯＣＨ
ｚ）．　　３．４７（ｓｅｐＬ．，ＬＨ，Ｃｊｊ（ＣＨ
ｓ）ｚ）．　　３．８９（ｍ，ＩＨ，ＣＨ），４．０２
（ｍ，ＩＨ，ＣＨ），４．２２（ｍ．２Ｈ，ＣＨ）．７
．０３−７．２６（ｍ．４Ｈ，ａｒｏｍ．Ｈ）．７．４
５−７．５２（ｍ，２Ｈ，ａｒｏａ＋．Ｈ）。
ＭＳ　（ＤＣＩ，イソブタン）　：　ｍ／　ｅ−　７４
８（Ｍ”）．　６８９（Ｍ”−ｔｅｒＬ．−Ｂｕ），５
７７，５１９　　。
製造例　３６ ｔｅｒｔ．−プチル　３（Ｒ）　．５（ｓ）一ジヒドロ
キシ−６（２−ｐ−７ルオロフエニル−４−イングロピ
ルチオー６−イングロビル）フエノキシ〕ヘキサノエー
ト（式１ｆ／１） 製造例２８と同様にして、ｌ００ｙのアセトナイド（製
造例３５、フラクションｌＯ〜１５）からクロマトグラ
フィの後に７４請９無色粘稠油様物が得られた。
ＭＳ　（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ）　：　ｒａ／　ｅ−　５
０６（Ｍ”），４５１（Ｍ”−ン＋Ｈ＋）．　３０４（
フェノール構或分のＭ）。
製造例　３７ ＜２．２−ジメチル−４（Ｓ）−（２−イソプロビル−
４−Ｃ（３−イングロビル−４−ヒドロキシー５一ｐ−
フルオロ７エニル−１−フエニルチオ）−２−プロビル
−２−チオ）−６−ｐ−フルオロ７エニル７エノキシメ
チルｌ−　６（Ｒ）　−　ｔａｒｔ．ブトキシ力ルポニ
ルメチル＞−１．３−ジオキソラン（スキーム２、式Ｖ
／ｌ） “モノカップリング生戊物“ および ４．４−（イソプロピリデンジチオ）一ビスー＜Ｎ一（
（２Ｓ，４Ｒ）−　２．４一〇−インプロビリデン−２
．４−ジヒドロキシ−５−Ｌｅｒｔ．−ブトキシ力ルボ
ニル〕ペントキシー２−イングロビル−６−ｐ−フルオ
ロ７エニル｝ベンゼン〉（スキーム２、武川） “ダブルカップリング生戒物“ バッチｌ：七ノカップリング生成物の好ましい形戊 ４．３ｈ（７．６１ミリモル）の４．４−（イソプロビ
リデンジチオ）一ビスー〔２−イソプロビル−６−　ｐ
−’フル才ロ７エニル）７エノール〕（製造例５　）　
、２．５０ｇ（１８．０９ミリモル）の粉末状炭酸カリ
ウムおよび１０清９のクラウンエーテルｌ８−クラウン
−６の乾燥ＨＭＰＴ５０ｍＱ中の懸濁液を室温で３０分
間撹拌した。３．０９ｇ（９．１３ミリモル、１．２当
量）のｔａｒｔ．−ブチル（３２．５Ｓ）−　６−メチ
ルスルホニルオキシー３．５−０−イングロビリデン−
３．５一ジヒドロキシヘキサノエート（製造例２６）を
添加し、そして反応混合物を８０〜８５℃で１２時間撹
拌した。冷却反応混合物を２５％強度水性燐酸二水素ナ
トリウム溶液に注ぎそして２回エーテル抽出した。抽出
液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥しそして濃
縮した。残留物はＴＬＣ分析（シクａヘキサン／トルエ
ン／酢酸エチル／トリエチルアミンｌＯ：ｌＯ：ｌ：ｌ
Ｏ−ｓ）ニオイテ痕跡量の出発フェノール化合物（Ｒｒ
　−　０．４９）のほかに二つの生成物（Ｒｒ−０．３
４および０．２６）を示した。この溶出液を用いたシリ
カゲルでのカラムクロマトグラフィにより、２．５９８
９　（３．２２ミリモル）の極性の低いモノカップリン
グ生戊物が４２．３％収率で無色固体、ｍ−ｐ．４７〜
５０’Ｏ　Ｎ　として、また１．７０４ｇ（１．６２ミ
リモル）の極性ダブルカップリング生戒物が２１．３％
収率で無色固体、ｍ．ｐ．４８〜５１’Ｏ、として得ら
れた。
モノカップリング生戊物のスペクトル：ＮＭＲ　（２７
０ＭＨｚ，ＣｓＤａ）　：　δ一〇−９８−１．０７（
Ｉ１，２Ｈ．ＣＨ！），１−２４／１．２８／１．３０
（３Ｘｓ，１２Ｈ．，ＣＩ（ＣＨｓ）ｚ），１．３８（
ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ．−Ｂｕ）＋　　１．３８／１．３
９（２Ｘ　ｓ，６Ｈ，ＱＣ（ＣＨ３）ｚ），　　１．６
７（ｓ，６Ｈ，Ｓ−Ｃ（ＣＬ）ｚ−Ｓ）．　　２．１２
（ｄｄ．ｌＨ，ＣＨｉＣＯｚ），２．４２（ｄｄ．ＩＨ
，ＣＨｉＣＯｘ）．３．２２−３．４２（ｍ．３Ｈ，Ｏ
ＣＨ１＋ＣＨ（ＣＨｓ）＊）．　３．６２−３．６８（
ｍ，２Ｈ，ＣＨ＋ＣＨＣＣＨｓ）ｘ）．４．１０−４．
２２Ｃｍ，ＩＨ，ＣＨ）．６．６２−７．１５（ｍ，６
Ｈ，ａｒｏｍ．Ｈ），７．３２−７．４１（ｍ，２Ｈ，
ａｒｏｏ＋．Ｈ）．７．５１／７．６７／７−７８／７
−８７（４Ｘ　ｄ．４ＸＩＨ，ａｒｏｍ．Ｈ）ａ ＭＳ　　（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ／Ｌｉｌ）：　ｍ／ｅ−
８１３（Ｍ＋Ｌｉ”）．６２５，３０３。
ダブルカップリング生戒物のスペクトル：ＮＭＲ　（２
７０ＭＨｚ，ＣｓＤｓ）　：δ−０．９０−１．０８（
ｍ，４Ｈ，ＣＨｚ）．１．２８および１．３２（ｄ．ｌ
２Ｈ，ＣＨ（ＣＨｓ）ｚ），ｌ−３９（ｓ，１８Ｂ，ｔ
ｅｒｔ．−Ｂｕ），　１．４０（２Ｘｓ．ｌ２Ｈ，ＱＣ
（ＣＨ＞）ｚ），１．６６（ｓ，６Ｈ，Ｓ−Ｃ（ＣＨｓ
）ｘ−Ｓ）．　２．１２（ｄｄ．２Ｈ，ＣＨ！Ｇｏ！）
，　２−４３（ｄｄ，２Ｈ，ＣＨｚＣＯｚ）１３．２７
（ｄｄ，２Ｈ，？ｃＨｇ）．　　３．３９（ｄｄ，２ｎ
，ｏｃＨｚ）．　３．６３−３．７８（■，４Ｈ，Ｃ！
ｌｊ（ＣＨｓ）ｚおよびＣＨ）．　　４．１１−４．２
３（ｍ．２Ｈ，ＣＨ）．６．８２−６．９１（ｍ，４Ｈ
，ａｒｏｍ．Ｈ）．　　７．３２−７．４２（ｍ．４Ｈ
，ａｒｏｍ．Ｈ）．７−６８（ｄ，２Ｈ，ａｒｏｍ．Ｈ
），７．８８（ｄ．２Ｈ，ａｒｏｍ．Ｈ）。
ＭＳ　　（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ／Ｌｉｌ）：　ｍ／ｅ−
１０５５（Ｍ＋Ｌｉ”）．７４６，６２５，４３１，３
０３。
バッチ２：ダブルカップリング生戊物の好ましい形或 ２６．ｈ（４６ミリモル）の７ェノール化合物（製造例
５　）　，　１５．３ｇ（１１０．４ミリモル、２．４
当量）の炭酸カリウムおよび５０ｍｇの１８−クラウン
−６の乾燥ＨＭＰ７　１５０ｍ４中の懸濁液を室温で１
５分間撹拌した。２３．３ｇ（６９．９ミリモル、１．
５当量）のメシレート（製造例２６）を添加し、そして
反応混合物を８５゜Ｃで１５時間撹拌した。粘稠反応混
合物を更に１００ｉ＋２のＨＭＰＴで希釈し、そして更
に４時間８５℃に加熱した。冷却反応混合物を２Ｎｍ酸
／氷（１　：　１）に注ぎ、エーテルで抽出し、そして
抽出液を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥しそして濃
縮した。カラムクロマトグラ７イ（シクロヘキサン／ト
ルエン／酢酸エチル３０：１０：　ｌ　−ｔｏ：　ｔｏ
：　１　’）により１１．８４９　（３１．９％収率）
のモノカップリング生戒物および１９．８０９（４１．
０収率）のカップリング生戊物が得られた。
製造例　３８ ｔｅｒｔ．−ブチル　３（Ｒ）．５（Ｓ）一ジヒドロキ
シ−６｛２−イソプロビル−４−（（３−イソプロビル
−４−ヒドロキシ−５−ｐ−７ルオロ７エニル−１−７
エニルチオ）−２−プロビル−２−チオ）−　６　−　
ｐ−フルオロフエニルフエノキシ｝ヘキサノエート（式
ｎ／ｌ） １１．８ｈ　（１４．７ミリモル）のモノカップリング
生或物（製造例３７、バツチ２）のＴＨＦ　５０１１１
α、エタノール５０ｒａＱおよび２Ｎ塩酸１０ｍｌ２中
の溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を炭酸水
素ナトリウム溶液に注ぎ、その混合物を３回エーテルで
抽出し、そして抽出液を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
乾燥しそして濃縮した。残留物をトルエン／酢酸エチル
（２０：ｌ→５：１）を用いシリカゲルでのクロマトグ
ラフィにかけたところ７．ｈ（１０．１７ミリモル、６
９．３％収率）の無色粘稠油様物が得られた。
ＮＭＲ　（２７０ＭＨｚ，Ｃａｒ）ａ）　：δ＝　１−
０８−１−２２（ｍ，２Ｂ，ＣＨｘ）．１−２６／１．
２７（２Ｘｄ，１２Ｈ，ＣＨ（ＣＨｓ）ｚ），１．３２
（ｓ，９　Ｈ　＋　Ｌ　ｅ　ｒ　ｔ　．−　Ｂ　ｕ　）
　＋　１　．６　７　（　ｓ　＋　６　Ｈ　＋　Ｓ　−
　Ｃ　（　Ｃ　Ｈ　ｓ　）　２　−　Ｓ）　＋２．００
（ｄｄ，ＩＩＩ，ＣＨ２ＣＯ２）．　２．１４（ｄｄ，
１８，ＣＨ２Ｃ０２）．３．０８（ｄ，ＩＨ，ＯＨ）．
　３．２８−３．４２（ｍ．３Ｈ，ＯＣＨｚおよびＣＨ
（ＣＨｓ）ｘ），　３．５１（ｄ，ＬＨ，ＯＨ）．　３
．５９（ｓｅｐｔ．，ＩＨ，ＣＨ（ＣＨ３）２），　３
、７７−３−９６（Ｉｌ１．２Ｈ，ＣＨ）．４．９７（
Ｓ，ＩＨ，ＯＨ）．　６．６３−６．９８（ｍ，６Ｈ，
ａｒｏｍ．Ｈ），　７．３２（ｍ，２Ｈ，ａｒｏｍ．Ｈ
），．　７．５１／　７．６７／　７．７８／　７．８
７（４ｘ　ａ，４ｘ　ＩＨ，ａｒｏｍ．Ｈ）。
ＭＳ　（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ／Ｌｉｌ）　：　ｍ／ｅ−
７３３（Ｍ＋Ｌｉ”），４１５，３０３。
製造例３９ ４．４−（イングロピリデンジチオ）一ビス−＜（１（
　（２Ｓ．４Ｒ）一ジヒドロキシ−５　−　ｔｏｒｔ．
−ブトキシ力ルボニル〕ペントキシー２−イソプロビル
−６−ｐ−フルオロ７エニル｝ベンゼン〉１２．２ｇ（
１１．３ミリモノレ）のダプノレカップリング生或物（
製造例３７、バッチ２）のＴＨＦ２５０屑Ｑ、エタノー
ル２５０ｌＩＩＱおよび２Ｎ塩酸２０ｍＱ中の溶液を室
温で１２時間撹拌した。その反応混合物を水性燐酸二水
素ナトリウム溶液に注ぎその混合物を３回エーテル抽出
しそして抽出液を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し
そして濃縮した。残留物をトルエン／酢酸エチル６：ｌ
を用いて力ラムクロマトグラフィ（シリカゲル）にかけ
ることにより７９８ｍｇ（６．８％収率）の無色油様物
が得られＩ；。この生戊物は、２個のアセトナイド基の
内の一つだけが加水分解されたもので、次式で表わされ
るものであった： ＭＳ　　（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ／Ｌｉｌ）　　二　ｍ／
ｅ＝１０１５（Ｍ　＋Ｌｉ”）．４４９，　　３０３。
メチレンクロライド／メタノーノレ１０二ｌｌ］いて更
に溶出することにより８．６７９（７７％収率）の標記
化合物を粘稠油様物として得た。
ＮＭＲ　（２７０１ＪＨＺ，ＣＩＤ６）　：δ＝　１．
１２−１．２３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＊）．１．２８（ｄ，
１２Ｈ，ＣＨ（ＣＨｘ）ｚ）．　１．３２（ｓ，１８１
１，ｔｅｒｔ．−ＢＩＪ）．　〜１−３５−１　．４２
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）．　ｌ−６６（ｓ，６Ｈ，Ｓ−Ｃ
（ら）２−Ｓ），　２．０１（ｄｄ，２Ｈ．ＣＬＣＯｚ
），２．１４（ｄｄ，２Ｈ，Ｃｔ｛ｘｃＯｐ）．　３−
１３（ｄ．２Ｈ，ＯＨ）．　３．３６（ＡＢＸ系のＡＢ
部，４Ｈ．ＯＣＨ２），　　３．５３（ｄ，２Ｈ．ＯＨ
），　　３．６０（２Ｈ，ｓｅｐｔ．，ＣＨ（ＣＨ３）
ｚ），　３．７８−３．９６（４ｔ｛，＋ｎ，Ｃ！１）
，６．８２（ｍ，４Ｈ，ａｒｏｍ．Ｈ）．７．３２（ｍ
，４Ｈ，ａｒｏｍ．Ｈ）．７．５６（ｄ．２１ｔ，ａｒ
ｏｍ．Ｈ）．　　７．８７（ｄ，２Ｈ，ａｒｏｍ．Ｈ）
。
ＭＳ　　（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ／Ｌｉ＋）：　ｍ／ｅ−
９７５（Ｍ＋Ｌｉ”）．４５５，　４４９，　４１５。
製造例　４０ ｛２．２−ジメチル−４（Ｓ）−　（（２，３．５−　
トリイソプロビル−４−アセトキシー６−ｐ−フル才口
７エニル）フエノキシメチル）　　−６（Ｒ）−ｔｅｒ
ｔ．−ブトキシ力ルポニルメチル｝−１．３−ジオキソ
ラン（式Ｖ） ６５０１１１ｇ（１．７５ミリモル）の２．３．５−ト
リイソプロビル−４−アセ１・キシ−６−ｐ−フルオロ
フェノール（製造例２５）　、６５２ｍｇ（１．９０ミ
リモル）のｔｅｒｔ．−プチル（３Ｒ．５Ｓ）−　６−
メチルスルホニルオキシ−３．５−　０−インブロビリ
デン−３，５−ジヒドロキシヘキサノエート（製造例２
６）　、５１８＋ｉｚ（３．７５　ミリモル）の炭酸カ
リウム粉末および１８−クラウン−６結晶の無水ＤＭＳ
Ｏ　９．６ｒｐｒｒｌ中の懸濁液を７０’Ｃで１２時間
撹拌した。その懸濁液は粘稠となった。更に９．６ｍＱ
のＤＭＳＯを添加し、そして温度を７５〜８０゜Ｃに高
めｔ；。３０分後に更に３２０＋９（０．９５ミリモル
）のメシレートおよび２４０＋ｇ（１．７５ミリモル）
の炭酸カリウム粉末を添加した．，１０時間後に、反応
混合物を放冷し、水性炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、
そしてその混合物を３回エーテル抽出した。合一エーテ
ル相を炭酸水素ナトリウム溶液、次に水、次にＮａＣＱ
溶液で洗浄し、乾燥し、枦過しそして濃縮した。残留物
をシクロヘキサン／酢酸エチル１０：　ｌ　＋　ｌ　ｐ
ｐｔトリエチルアミンを用いてシリカゲル（３５〜７０
μｍ）でのクロマトグラ７イにかけた。？７０ｔｎｙ（
１．２５ミ！Ｊモル、７１．４％収率）の無色固体（標
記化合物）、ｍ．ｐ．１４５〜１４７°Ｃ１が得られた
。
ＮＭＲ　（２７０　ＭＨｚ，ＣｓＤａ）　：δ一（１．
０８（ｍ）．　１．２２（ｄ）．１．２７（ｓ），　１
．３２（ｄ），　１．４１（ｓ）．　１．４７（ｄ）．
全部で３５Ｌ　　３ｘｃＨ（りｂ）よ，　　ｃｏ，，　
　０−Ｃ（ＣＨ３）．−０，ｔｅｒｔ．−Ｂｕ，イソプ
ロビル基の回転に明白な障害）．　ｌ−９４（ｓ，３Ｈ
，ＯＡｃ）．　２．１７（ｄｄ，ＩＨ，ＣＨｚＣＯｚ）
，２．４８（ｄｄ．ｌＨ，ＣＨｇＣＯｚ）　，　３．０
１（ｓｅｐｔ．．ｌＨ，ＣＨ（ＣＨｓ）ｚ）．　３．２
−４−０　（ｍ．５Ｈ，ＯＣＨｉ，ＣＨ，２ＸＣＨ（Ｃ
Ｈｘ）ｚ−イングロビル基の信号，極めて幅広，＠転に
明白な障害）　．　　４．１６（ｍ，ＩＨ，ＣＩ），６
．７１−７．２８（ｍ，４Ｈ，ａｒｏｍ，［｛）。
ＭＳ　（ＤＣＩ，イソブタン）　：　ｍ／　ｅ−　６１
４（Ｍ”），　５９９（！Ｊ”−ＣＨ．）．　５７２（
Ｍ”−ＣＨ，−Ｃ・Ｏ），　５５９，　５５７．　（Ｍ
＋−ｔｅｒｔ．−Ｂｕ），　５０１。
製造例　４ｌ ｔａｒｔ．−プチル（３Ｒ），５（Ｓ）一ジヒドロキシ
−６−（（２．３．５−１−リイソプロビルー４−アセ
トキシ−６−ｐ−７ルオロフェニル）７エノキシ）ヘキ
サノエート（式Ｈ／ｌ） ７６５ｍｓ（１．１５ミリモル）のアセトナイド（製造
例４０）のエタノール１３ｍｆｆ，　ＴＨＦ　ｌ３ｒａ
Ｑ８よび２Ｎ塩酸１３ｍＱ中の溶液を室温で１８時間撹
拌した。
ＴＬＣ　（シクロヘキサン／酢酸エチル　２：ｌ）は、
そのアセトナイドＣＲｒ−　０．６３）がクリーンに、
実質的に定量的ｌこ反応して生戊物（Ｒ，−０．２６）
を生成したことを示した。反応混合物を炭酸水素カリウ
ムで中和し、エーテルと水を添加し、そして激しく振盪
しながら、エーテル相を分離した。それを塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、乾燥し、枦遇しそして濃縮した。残留
物をシクロヘキサン／酢酸エチル　２　：　ｌ　＋　ｌ
ｐｐｔトリエチルアミンを用いシリカゲルでのクロマト
グラ７イにかけて６３２ｍｇ（１．１０ミリモル、９５
．６％収率）の無色固体（標記化合物）、融点１１９〜
１２２゜０、が得られた。
ＮＭＲ　（２７０　ＭＨｚ，Ｃ，Ｄ，）　：δ−０−９
−１．５（ｍ，２９Ｈ，３ＸＣＨ（ＣＨ３）Ｚ，　ｔｅ
ｒｔ．−Ｂｕ，ＣＨ２　；イソブロビル基の回転に明白
な障害）．　　１．９３（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ），　　２
．１２（ＡＢＸ系のＡＢ部．２Ｈ，ＣＨｚＣＣｈ）−　
（２−９９（ｍ，２＋４）および３．３８−４．１２（
ｍ，７Ｈ），　　３ＸＣＨ（ＣＨ３）！，　　ＯｃＨｚ
．２ＸＣＨ，　２ＸＯＨ，イソプロビル基の回転に明白
な障害），　６．７８（ｍ．２Ｈ，ａｒｏｍ．Ｈ），　
　７．０３（ｍ．２Ｈ．ａｒｏｍ．Ｈ）， ＭＳ　　（ＤＣＩ，イソブタン）　：　ｍ／ａ−５７５
０Ｊ”＋Ｈ”），５７４（Ｍ＋）．　５１９（Ｍ＋Ｈ“
−＞）．３３０ヒドロキノン構或分のＭ”） 製造例　４２ ｛２．２−ジメチル−４（ｓ）−　（２．５，ａ−　ト
リイソプロビル−３−ｐ−７ルオロフエニル−４−アセ
トキシ７エノキシメチル）　−　６（Ｒ）　−　ｔｅｒ
ｔ．−ブトキシ力ルポニルメチル）　−１．３−ジオキ
ソラン（式■） １．２８ｇ（３．４ミリモル）の２．５．６−　｝リイ
ソブロビル−３−ｐ−フルオロフェニル−４−アセトキ
シ）フェノール（製造例２３）　、１．２８９　（３．
８ミリモル）のｔｅｒＬ．−ブチル（３Ｒｉ５Ｓ）−６
−メチルスルホニルオキシ−３．５−０−インブロビリ
デン−３．５−ジヒドロキシヘキサノエート（製造例２
６）　、１．０２９（７．６ミリモル）の炭酸カリウム
粉末およびｌ８−クラウン−６結晶の無水ＤＮＳ０　１
９ｍ＋２中の懸濁液を７０゜Ｃで１２時間撹拌し、次い
で温度を７５〜８０゜Ｃに高めた。３０分後、更に５７
５ｍｇ（１．７ミリモル）のメシレートおよび４７０ｍ
ｇ（　３．４ミリモル）の炭酸カリウム粉末を添加した
。ｌＯ時間後、混合物を放冷した。
製造例４０と同様にして後処理しクロマトグラフィにか
けることによって，　１．２３ｇ（２．０ミリモル、収
率６０％）の無色固体（標記化合物）、融点１５１〜１
５３゜Ｃ１を得た。
ＮＭＲ　（２７０　ＭＨｚ，ＣｓＤｓ）　：δ−１．０
４−１．５５　（ｍ，３８Ｈ，３×ＣＨ（ＣＨｓ　）　
ｚ　＋　Ｏ−　Ｃ　（　ＣＨ　ｓ　）　ｚ　−　０　＊
　ｔｅｒ　ｔ　−　Ｂｕ　＊　ＣＨ　！　１０Ａｃ　，
イングロビル基の回転に明白な障害〕，２．２２（ｄｄ
，ＩＨ，ＣＨ！Ｃｏｔ），　２．５１（ｄｄ，ＩＨ，Ｃ
Ｉ，Ｃｏ！）．３．３９（ｍ，幅広ＬＨ，Ｃ｝ｌ（ＣＨ
＊）＊）．　３．５８（ｓｅｐｔ．，ＬＨ，ｃｏ（ｃｎ
ｓ）ｚ）．　　３．７１（ＡＢＸ系ノＡＢ部，２Ｈ，Ｏ
ＣＲ！），４．０８−４．３７（ｍ，３Ｈ，ＣＨ，ＣＨ
（ＣＨｓ）ｘ）．　６．７１−７．４２（＋ｏ，４８，
ａｔｏｍ，Ｈ）ｏ ＭＳ　（ＤＣＩ，イソブタン）　　：　ｍ／ｅ−６１４
（Ｍ”）．　　５７２，５５９．５０１． 製造例　４３ ｔｅｒｔ．−ブチル（３Ｒ）　．５（Ｓ）一ジヒドロキ
シ−６一ＣＣ２．５．６−１−リイソプロビルー３−Ｅ
）−７ルオロフェニル−４−アセトキシ）７エノキシ〕
ヘキサノエート（式■／１） １．２２ｇ（２．０ミリモル）のアセトナイド（製造例
４２）のエタノール２５ｍ２、ＴＨＦ　２ＳｒｔｒＱ８
よび２Ｎ塩酸２．５ｒｔｒＱ中の溶液を室温で１８時間
撹拌した。製造例４１と同様にして後処理およびクロマ
トグラフィを行うことにより１．０３ｇ（１．８ミリモ
ル、収率９０％）の標記化合物を融点６１〜６３℃の無
色固体として得た。’　Ｈ−ＮＭＲによれば、この生戊
物は約５％の不純物を含有した。
ＮＭＲ　７　２７℃（ＣｓＤ＠）では大部分の信号は幅
広で複雑であった。７０℃、同溶媒中では、信号は次の
とおり定義された：δ−１．１７（２Ｘｄ，６Ｈ，ＣＨ
（ＣＨ！）２，　１．３７（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ．−Ｂ
ｕ），　１．４２−１．４７（２ｘｄ＋ｌＸｓ，１５Ｈ
，２ＸＣＨ（ＣＨｓ）ｚ＋ＯＡｃ）．　１．６９（ＡＢ
系．２Ｈ，ＣＨｚ）＋　　２．２５　（ＡＢＸ糸のＡＢ
部．２Ｈ，ＣＨｚＣＯｚ），　３．０３（ｓ．ＬＨ，Ｏ
Ｈ）．　３．３１（ｓ．ｌＨ，ＯＨ）．３．３５（ｓｅ
ｐｌ，ＩＨ，ＣＨ（ＣＨｓ）＊），　３．５６（ｓｅｐ
ｔ．，ＩＨ，Ｃｊｌ！（ＣＨｓ）２），　　３．７７（
ＡＢＸ系（７）ＡＢ部，２Ｈ，ＯＣＨ，），４．０２（
ｓｅｐｔ．，ＩＨ，ＣＨ（ＣＨｓ）ｚ）．　４．１７（
〜ｑｕｉ，ＩＨ，ＣＨ）．　４−２８（−ｑｕｉ．ＩＨ
，ＣＩ）．　６．８３（ｍ，２Ｈ，ａｒｏｍ．Ｈ）．　
６．９８−７．１７（ｍ．２Ｈ，ａｒｏｍ．Ｈ）。
ＭＳ　　（ＤＣＩ．イソブタン）　　：　ｍ／ｅ＝５７
５（Ｍ＋Ｈ”）．５７４（Ｍ”），　５１９（Ｍ十Ｈ”
−＞）．　３３０（ヒドロキノン構戊分のＭつ。
実施例　ｌ ナトリウム３（Ｒ），５（Ｓ）一ジヒドロキシ−６−〔
２ｐ−７ルオロフェニル−４−ｐ−７ルオロ７エニルチ
オ−６−イソプロビル）７ヱノキシ〕ヘキサノエート（
式■／２） ３．０７ｇ（５．５０ミリモル）のｔｒｅｔ．−ブチル
エステル（製造例２８）のエタノール３０ｍＱおよびｌ
Ｎ水酸化ナトリウム溶液５．５６ｍＩ２（５．５６ミリ
モル、１．Ｏｌ当量）中の懸濁液を室温で３時間撹拌し
た。
この過程で澄明な溶液が形成され、またＴＬＣ（クロロ
ホルム／メタノール　４：ｌ）はｔｒｅｔ．−プチルエ
ステル（Ｒｆ−　０．８２）が完全に反応して極性生或
物（Ｒ，−　０．６２）を生戊しｔ；ことを示した。溶
媒を真空下に除去した。トルエンを残留物に添加しそし
てその都度真空留去して残留水分を共沸的に除去した。
結晶性残留物をシクロヘキサンで洗浄し次いで高度真空
下に重量一定となるまで乾燥した。
１９２〜１９５°Ｃで分解（暗褐色に変色）を伴って融
解する２．６７９（９３％収率）の淡黄色固体（標記化
合物）が得られた。
ＮＭＲ　（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ，）：δ＝１．
１８（ｄ，６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ３）！．　　１．２９（ｔ
，２Ｈ，ＣＨｚ），　　１．４０（ｓ，ＩＨ，ＯＨ），
１．７７（ｄｄ，１８，ＣＩ．ＣＯ２），　　１．９９
（ｄｄ，１｝１，ＣＨ！Ｃｏ！），３．２１（ＡＢＸ系
のＡＢ部．２Ｈ，ＯＣＨｇ）．　３−４６（ｓｅｐｔ．
，ＩＨ，ＣＨ（ＣＨ．）ａ）．　　３．６６（ｍ，２Ｈ
，ＣＩ），　　４．８８（ｓ，ｂｒ．，ＬＨ，ＯＨ），
７−０４　　（ｄ，．ＩＨ，ａｒｏｍ．Ｈ），７．１８
−７．２８（ｍ．５Ｈ．ａｒｏｍ．Ｈ）．７．３７−７
．５７（ｍ，４Ｈ，ａｒｏｍ．Ｈ）。
実施例　２ ナトリウム３（Ｒ）　．　５（Ｓ）一ジヒドロキシ−６
−〔２一ｐ−フルオロフェニル−４−ｐ−フルオロフェ
ニルチオ−６−シクログロビル）フェノキシ〕ヘキサノ
エート（式■／２） 実施例Ｉと同様にして、１．６３ｇ（２．９３ミリモル
）のＬｒｅＬ．−ブチルエステル（製造例３０）から、
１９０〜１９７℃で分解を伴って融解する１　．　２５
ｇの固体（標記化合物）が得られた。
ＮＭＲ　Ｃ２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　ａ　
−０．７８（＋ｎ，４Ｈ，ＣＨ，），１．２９（ｔ．２
Ｈ，ＣＨｔ）．　１．４１（ｓ，ＩＨ，ＯＨ）．　１．
７８（ｄｄ，ＩＨ，ＣＨｚＣＯｚ），１．８８（ｑｕｉ
，ＩＨ，ＣＩ）．　２．００（ｄｄ．ｌＨ．ＣＩ２ＣＯ
ｔ）．　３．２２（ＡＢＸ系（７）ＡＢ部，２Ｈ，ＯＣ
Ｈｚ）＋　３．６７（ｍ，２８，ＣＨ），　　４．８９
（ｓ，ｂｒ．．ｌＨ，ＯＨ）．　　７．０５（ｄ．ＩＨ
，ａｒｏｍ．Ｈ），　　７．１６−７．２９（ｍ，５Ｈ
，ａｒｏｍ．Ｈ）．７．３６−７．５８（ｍ，４Ｈ，ａ
ｒｏｍ．Ｈ）。
実施例　３ ナトリウム３（Ｒ）　，　５（Ｓ）一ジヒドロキシ−６
−〔２一ｐ−７ルオローｍ−メチル７エニルー４−ｐ−
フルオロフェニルチオ−６−イソプロビル）フエノキシ
〕ヘキサノエート（式ｎ／２）実施例１と同様にして、
３．６９ｇ（６．４５ミリモル）のＬｒｅｔ．−ブチル
エステル（製造例３２）から、１９７〜２０１℃で分解
を伴って融解する３．２１ｇの無色固体（標記化合物）
が得られた。
ＮＭＲ　（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄｓ）：δ−１．
１９（ｄ，６Ｈ，ＣＩ（ＣＪ）＊）．　１．２９（ｔ，
２Ｈ，ＣＨｚ），　１．４１（ｓ，ＩＨ，ＯＨ）．１．
７８（ｄｄ．ｌＨ．，ＣＨ２ＣＯ！）．　１．９８（ｄ
ｄ，ＩＨ，ＣＨ２ＣＯ２）．２−３５（ｓ．３Ｈ，ＣＨ
３），３．２２（ＡＢＸ系のＡＢＭ，２Ｈ，ＯＣＨｚ）
．　３．４７（ｓｅｐｔ．，１８，ＣＨ（ＣＨｓ）ｘ）
．　３−６６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ），　４．９０（ｓ，ｂ
ｒ．．ｌＩ｛，ＯＨ）．　７．０５（ｄ．ＩＨ，ａｒｏ
ｍ．Ｈ）．　　７．１７−７．５６（ｍ，８Ｈ，ａｒｏ
ｍ．Ｈ）．実施例　４ ナ］・リウム３（Ｒ）．５（ｓ）一ジヒドロキシ−６−
［：２−ｐ−フルオロフエニル−４−ｐ−フェニルチオ
ー６−イングロビル）フェノキシ〕ヘキサノエー　ト　
（式　■／　２　） 実施例ｌと同様にして、３．６４ｙ　（６．７４ミリモ
ル）のｔｒｅｔ．−ブチルエステル（製造例３４）から
１９０〜１９３゜Ｃで分解を伴って融解する３．１３ｇ
の淡黄色固体（標記化合物）が得られた。
実施例　５ ナトリウム　３（Ｒ）　，　５（Ｓ）一ジヒドロキシ−
６一（（２−ｐ−７ルオロ７エニル−４−インプロビル
チオー６−イソプロビル）フエノキシ〕へキサノエート
　Ｃ弐１１／２） 実施例ｌと同様にして、６５ｍｇ（０．１３ミリモル）
のｔｒｅｔ．−プチルエステル（製造例３６）から５４
＋１ｇの帯黄色固体（８ｉｌｌ記化合物）が得られた。
実施例　６ ナトリウム３（Ｒ），５（Ｓ）一ジヒドロキシ−６−｛
２ーイソプロビル−４−（（３−イングロビル−４−ソ
ジオーオキシ−５−ｐ−フルオロフエニル−１−７ェニ
ルチオ）−２−７’ロビルー２−チオ）−５−ｐ−７ル
オロフエニルフエノキシ｝ヘキサノエート（式ｆｆ／２
） ２０．５ｍＱ（２０．５ミリモル、２．０２当量）のＩ
Ｎ水酸化ナトリウム溶液を、７．８ｇ　（１０．１７ミ
リモル）のｔｒｅｔ．−プチルエステル（製造例３８）
のエタノール７５ｍｒｌ中の溶液に添加し、そしてその
混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（メチレンクロ
ライド／メタノール　ｌＯ：１）はエステル（Ｒｒ　−
０．７０）が完全に反応して極性生戒物（Ｒｒ　−　０
．３７）を生威したことを示していｔ；。溶媒を真空下
に除去した。残留物をエタノールに４回とり、そしてそ
の都度溶媒を真空留去した。残留物をシクロヘキサンで
洗浄し、次いで重量一定となるまで高度真空下に乾燥し
た。１８５゜Ｃで分解を伴って融解し始めそして２００
〜２　１　０　’Ｃで黒色融解物となる７．３５９（９
．７４ミリモル、収率９５．７％）の帯黄色固体（標記
化合物）が得られた。
ＮＭＲ　（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄａ）：δ−１．
１４（ｄ，微細にスプリット，６Ｈ，ＣＨ（りｈ）２）
．　　１．２２（ｄ，６ｕ，ＣＨ（ＣＨｓ）ｔ），　１
．３２（ｔ．２Ｈ，ＣＨｚ）．　１．４０（ｓ，６Ｈ，
Ｓ−Ｃ（ＣＨｓ）ｚ−Ｓ）＋　１．８２（ｄｄ，ＩＨ，
ＣＨ，Ｃｏ！），　２．０３（ｄｄ，ＩＨ，ＣＨｚＣＯ
ｚ），　３．１５−３．５５（ｍ．６Ｈ，ＯＣＨｚ，２
ｘＯＨ，２ＸＣＨ（ＣＨｓ）ｚ）．　３．６８（〜ｑｕ
ｉ，２Ｈ，ＣＨ）．　６．８６（ｄ，ＩＨ，ａｒｏｍ．
Ｈｌ　７．００（ＡＡ’ＢＢ’，２Ｈ，ａｒｏｍ．Ｈ）
，７．０７（ｄ，ＩＨ，ａｒｏｍ．Ｈ）．　７．２２（
ＡＡ’ＢＢ’，２Ｈ，ａｒｏｍ．Ｈ）．　７．３３（ｄ
，ＩＨ，ａｒｏｍ．Ｈ），　７．５０−７−６２（ｍ．
３ｕ．ａｒｏｍ．Ｈ）． 実施例　７ ４．４−（インプロビリデンジチオ）一ビスー＜｛ｌ−
　（（２Ｓ．４Ｒ）一ジヒドロキシ−５−ソジオカルボ
キシ〕ベントキシー２−イングロビル−６−ｐ−７ルオ
ロフエニル｝ベンゼン＞（式ｎ／２）１１．４ｍＱ（ｌ
Ｉ．．４ミリモル、２．０２当量）のＩＮ水酸化ナトリ
ウム溶液を５．５ｇ（５．６５ミリモル）のｔｒｅｔ．
一プチルエステル（製造例３９）のエタノール７３ｍｒ
ｔ中の溶液に添加し、そしてその混合物を室温で２時間
撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をエタノールに
５回とり、そしてその都度溶媒を真空濃縮乾涸した。残
留物をシクロヘキサンで洗浄し、次いで重量一定となる
まで高度真空下に乾燥した。２２５〜２５０℃で黒変し
つつ分解する５．０８ｇ（５．６４ミリモル、１００％
）の無色固体が得られた。
ＮＭＲ　（２７０ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄａ）　：δ−１
．２１（ｄ，１２Ｈ，ＣＨ（ＣＨｚ）＊）．　　１．３
２（ｔ，２Ｈ，ＣＨｘ）．１．５０（ｓ．６Ｈ．Ｓ−Ｃ
（ＣＨｓ）ｚ−Ｓ），　１．７８（ｄｄ，ＩＨ，ＣＨｘ
ＣＯｚ）．　２．０１（ｄｄ．ｌＨ，ＣＨｚＣＯｚ）．
　３．２３（ｍ，４Ｈ，ＯＣＨｉ）．　３．３９−３．
５６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ（ＣＨｓ）＊）．３．５６−３．
７４（ｍ，４Ｈ，ＣＨ），４．９０（ｓ，ｂｒ．．２Ｈ
，ＯＨ）．７．１２−７．３７および７．４８−７．６
２（ｍ，１２Ｈ，ａｒｏｍ．ｔ｛）。
実施例　８ ナトリウム　３（Ｒ），５（ｓ）一ジヒドロキシ−６一
（２．３．５−｝リイソプロピルー４−ヒドロキシー６
−１）−７ルオロフェニル）フェノキシ〕ヘキサノエー
ト　（式■／２） ３６３ｍｇ（０．６３ミリモル）のｔｒｅｔ．−ブチル
エステル（製造例４１）の無水エタノール３．６ｍ＋２
中の懸濁液を水浴で冷却し、そしてｌ．２１ｔＱ　（１
．２１ミリモル、２．０２当量）のｌＮ水酸化ナトリウ
ム溶液をシリンジを用いて添加した。反応混合物を室温
で撹拌したところ、迅速に澄明溶液となった。
３時間後のＴＬＣ（クロロホルム／メタノール　５：Ｉ
）は出発物質ＣＲｔ＝　０．９７）が生放物（Ｒｒ　＝
　０．２８）に実質的に完全に転化したことを示した。
溶媒を留去し、残留物を２回トルエンにとり、その都度
真空濃縮乾涸した。残留物をジイソプロビルエーテルで
２回、エーテルで１回洗浄して、２３９〜２４２℃で褐
変しながら分解融解する３４５ｍｇの無色微粉末を得た
。この物質は１モル当量の酢酸ナトリウムを含有した。
すなわち、その実験式は Ｃ！　７Ｈ３　６ＦＯ．Ｎａ　Ｘ　Ｃ．Ｈ，０２Ｎａ　
−　Ｃ．　．Ｈ，　．ＦＯ．Ｎａ２（ＭＷ　５８０．６
０） であった。
標記化合物の収率は９４％であった。
実施例　９ ナトリウム　３（Ｒ）．５（Ｓ）一ジヒドロキシ−６一
（２．５．６−トリイソプロビル−３−ｐ−フル才口フ
エニル）−４−ヒドロキシ）フェノキシ〕ヘキサノエー
ト（弐■／２） ５４９＋Ｂ　（０．９６ミリモル）のｔｒｅｔ．−プチ
ルエステル（製造例４３）の無水エタノール５．８＋＋
ｌ（２中の懸濁液を水浴で冷却し、そしてｌ．９４ｍＱ
（１．９４ミリモル、２．０２当量）のＩＮ水酸化ナト
リウム溶液をシリンジを用いて添加した。実施例８とは
対照的に、反応混合物は懸濁液のままであった。
これにもかかわらず、ＴＬＣは３時間後に実質的Ｉ；定
量的な転化を示した。実施例８と同様に後処理すること
により，褐変しながら２３９〜２　４　０　’０で分解
・融解する５１９ｍｇの無色固体が得られた。
この物質は１モル当量の酢酸ナトリウムを含有した。す
なわち、その実験式はＣ２，Ｈ，，ＦＯ，Ｎａ２（ＭＷ
　５８０．６０）であった。標記化合物の収率１ま９３
，６％であった。
実施例　ｌ０ ４（Ｒ）一ヒドロキシ−６（Ｓ）−　（（２　−　ｐ−
フルオロフェニル−４−１１１−７ルオロ７エニルチオ
−６−イングロピル）７エノキシメチル）　−３．４，
５．６ーテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン〜２〜オン（式■
　） ５司ａのトリフルオ口酢酸を５．５９９（１０．２ミリ
モル）のｔｒｅｔ．−ブチルエステル（製造例２８）の
メチレンクロライド２ＯｍＱ中の溶液に滴加した。反応
混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（シクロヘキサ
ン／酢酸エチル　１：ｌ）は、ｔａｒｔ．−プチルエス
テル（Ｒ，　−　０．３７）がラクトン（Ｒｒ−　０．
１２）および非有意の非極性不純物に定量的に転化した
ことを示した。反応混合物を、炭酸水素ナトリウム粉末
を用いて中和し、次いで炭酸ナトリウム粉末を用いて中
性とし、次に水に注ぎそして数回エーテル抽出した。合
一有機相を炭酸水素ナトリウム溶液で、次に塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、乾燥し、枦遇しそして濃縮した。残
留物をシクロへキサン／酢酸エチル（１　：　ｌ）を用
いてシリカゲル力ラムでのクロマトグラフィにかけるこ
とにより、３．８８ｇ（８．０ミリモル、収率８０％）
の無色固体（標記化合物）、融点１０８〜ｌ　ｌ　Ｏ　
’Ｏ、を得た。
ＮＭＲ　　（２７０Ｍ［｛ｚ）：δ−１．３０　＋１　
．３２（２　ｘ　ｄ　，　６Ｈ　．ＣＨ（ＣＨｘ）ｓ）
，ｌ−７２−１．９４（ｍ，３Ｈ，ＣＨｚおよびＯＨ）
　，２．６７（ＡＢＸ系のＡＢ部１２ＨｌｃＨ！Ｃｏ！
），３．４７（ｓｅｐｔ．，ＩＨ，ＣＨ（Ｃ｝Ｉ３）２
）．　３．５９（ＡＢＸ系ノＡＢ部，２Ｈ，ＯＣＲ２）
，４．４０（ｍ．ｌＨ，ＣＨ−ＯＲ），　　４．７２（
ｍ，ＩＨ，ＣＨ−ＯＣＯ），６．８Ｌ７．５５（ｍ，Ｉ
ＯＨ，ａｒｏｍ．Ｈ）。
ＭＳ　（ＤＣＪ，イソブタン）　：　ｒｎ／　ｅ−　４
８４（Ｍ”），　４６７（Ｍ”実施例　１１ ナトリウム　３（Ｒ）．５（Ｓ）一ジヒドロキシ−６−
（（２−ｐ−フルオロフェニル−４−ｐ−フルオロフェ
ニルチオ−６−イングロビル）７エノキシ〕ヘキサノエ
ート（式Ｔｌ／２） １．０ｍＱ　（　１．０ミリモル）のＩＮ水酸化ナトリ
ウム溶液を氷冷しなから４８５＋ａｇ（１．０ミリモル
）のラクトン（実施例１０）のエタノール１０ｍＱ中の
溶液に添加し、そしてその混合物をｏ℃で２時間撹拌し
た。溶媒を真空下に除去した。残留物をトルエンに２回
とりそしてその溶液をその都度真空濃縮乾涸した。残留
物をｎ−ペンタンで洗浄し、Ｍｌｋ一定となるまで高度
真空下に乾燥した。実施例１で得られＩ；ものと同じ５
１２ｍｇ（０．９８ミリモル、９７．６％収率）の固体
（標記化合物）が得られ　ｌこ　。
実施例　１２ ４（Ｒ）一ヒドロキシ−６（Ｓ）−　（（２　−　ｐ　
−　７ルオロ７エニル−４−ｐ−フルオロ７エニルチオ
−６一イングロビル）７エノキシメチル）−３．４．５
．６一テトラヒドロ−２１１−ビランー２−オン（式■
） １．０５ｇ（２．０ミリモル）のナ１・リウムヵルポキ
シレート（実施例ｌ）を３２ｍＱの蒸留水に大部分溶解
させた。２ｍＱの２Ｎ塩酸（４．ｏミリモル、２当量）
を氷冷しながら添加した。結晶として沈殿したカルポン
酸を酢酸エチル（　２　Ｘ　２０ｍ＋２）　ヲ用いて抽
出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し
、短時間乾燥し、枦過し、真空濃縮し、そして残留物を
高度真空下に乾燥した。収量は１．００９（１　．９９
　ミリモル）の無色固体。
この遊離カルポン酸を無水ＴＨＦ　ＩＯｍＱに溶解し、
３０２μｌ２（２２１．５ｍｇ、２．１９ミリモル、１
．１当量）のトリエチルアミンを迅速にＯ〜ＩＯ’ｏに
滴加し、その混合物をＯ℃でｌＯ分間撹拌し次いで＝ｌ
Ｏ゜Ｃに冷却し、ソＬ　テ２００μｆｆ　（　２２６．
８＋ｍｇ、２．０９ミリモル、１．０５当量）のエチル
クロロホルメートを徐々に滴加した。反応混合物を−５
°Ｃで１時間撹拌し、エーテルと半飽和塩化ナトリウム
溶液の間に分配し、そして相を分離した。水性相を更に
２回工−テル抽出し、合一抽出液を再び塩化ナトリウム
溶液で洗浄した。
抽出液を乾燥し、枦過し、真空濃縮し、そして残留物を
シクロヘキサン／酢酸エチル（１：ｌ）を用いてシリカ
ゲル力ラムでのクロマトグラフィにか｛ナＩ二。
実施例ｌＯで得られたものと同じ８２０肩９（１．６９
ミリモル、８５％収率）の無色固体が得られた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、 ＸおよびＹは同一であるかまたは異なり、 そして酸素原子または硫黄原子であり、 Ｒ＾１およびＲ＾５はいずれもがイソプロピルであるか
    または異なっていてイソプロピル、シクロプロピルまた
    はフェニルラジカルであり、後者は弗素、塩素、臭素、
    トリフルオロメチルおよび／または各々１〜４個の炭素
    原子を有するアルキルまたはアルコキシにより核がモノ
    置換乃至トリ置換されていてもよく、 Ｒ＾２およびＲ＾４は同一であるかまたは異なり、そし
    て水素またはイソプロピル、シクロプロピルまたはフェ
    ニルラジカルであり、後者は弗素、塩素、臭素、トリフ
    ルオロメチルおよび／または１〜４個の炭素原子を有す
    るアルキルまたはアルコキシにより核がモノ置換乃至ト
    リ置換されていてもよく、 Ｒ＾３はａ）水素、メチルまたはエチル ｂ）３〜８個の炭素原子を有する直鎖状ま たは分枝鎖状アルキルラジカル（該ラジカルは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４およびＲ＾５は前
    記の意味を有し、そしてＺは水素原子、薬理学的に許容
    し得る陽イオン、または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される４（Ｒ）−ヒドロキシ−６−（Ｓ）−メチレ
    ン−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２
    −オンラジカル、または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される相当する３（Ｒ）、５（Ｓ）−ジヒドロキシ
    ヘキサン酸−６−イルラジカル、その薬理学的に許容し
    得る塩基との塩またはその薬理学的に許容し得るエステ
    ルである） で示されるラジカルにより置換されていてもよい）、 ｃ）３〜８個の炭素原子を有するシクロア ルキル、または核がハロゲン、トリフルオロメチルおよ
    び／または各々１〜４個の炭素原子を有するアルキルま
    たはアルコキシによりモノ置換乃至トリ置換されていて
    もよいフェニルラジカル、または ｄ）Ｙが酸素であることを条件としてアセ チル である〕 で示される４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オ
    ン化合物および式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｘ
    およびＹは前記の意味を有する） で示される相当する開放鎖状ジヒドロキシカルボン酸、
    それらの塩との薬理学的に許容し得る塩およびそれらの
    薬学的に許容し得る 塩。 ２）式 I またはIIにおいて Ｘが酸素であり、 Ｙが酸または硫黄であり、 Ｒ＾１がイソプロピルまたはシクロプロピルであり、 Ｒ＾２が水素、イソプロピルまたはｐ−フルオロフェニ
    ルであり、 Ｒ＾３が水素、アセチル、イソプロピル、ｐ−フルオロ
    フェニル、または以下のラジカル、すなわち、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｍ＝水素またはナトリウム） のいずれかであり、 Ｒ＾４が水素、イソプロピルまたはｐ−フルオロフェニ
    ルであり、 Ｒ＾６がイソプロピルまたはｐ−フルオロフェニル である請求項１記載の化合物。 ３）以下の式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＾３＝ｐ−フルオロフェニル、 ｐ−フルオロ−ｍ−メチルフェニル またはイソプロピル ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＾３＝水素またはアセチル ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される請求項１記載の化合物、および相当する式I
    Iで示される開放鎖状ジヒドロキシカルボン酸、それら
    の塩基との薬理学的に許容し得る塩およびそれらの薬学
    的に許容し得るエステル。 ４）ａ）式III ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、お
    よびＲ＾５は式 I について示された意味を有する） で示される適切に置換されたフェノールま たはチオフェノールを式IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV で示される光学的に純粋なメシレートと反 応させて式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ で示されるアセトナイトとし、 ｂ）式Ｖの化合物から保護基を除去して式 II／１ ▲数式、化学式、表等があります▼II／１ （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およ
    びＲ＾５は式 I について示された意味を有する） で示されるｔｅｒｔ．−ブチルβ，δ−ジヒドロキシカ
    ルボキシレートに変え、 ｃ）式II／１のｔｅｒｔ．−ブチルエステルを加水分解
    して式II／２ ▲数式、化学式、表等があります▼II／２ （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およ
    びＲ＾５は式 I について示された意味を有し、そし てＭは薬理学的に許容し得る塩基の陽イオ ン、好ましくはナトリウム陽イオン、であ る） で示される塩とし、また保護基が存在する 場合にはそれを除去してもよく、 ｄ）式II／１のｔｅｒｔ．−ブチルエステルまたは適切
    な場合には式II／２の塩を環化して 式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I で示されるβ−ヒドロキシラクトンとし、 ｅ）適切な場合には式 I のヒドロキシラクトンを相当
    する式IIの開放鎖状ジヒドロキシ カルボン酸、モれらの塩またはそれらのエ ステルに変え、所望によりその塩またはエ ステルを式IIの遊離ジヒドロキシカルボン 酸に変え、または所望によりそのジヒドロ キシカルボン酸IIを塩またはエステルに変 える ことより成る請求項１記載の化合物の製造方法。 ５）請求項１記載の化合物を含有する薬学的調製物。 ６）請求項１記載の化合物の動脈硬化症および高コレス
    テロール血症の予防および治療のための使用。 ７）式III ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｘ
    およびＹは式 I について請求項１に示された意味を有
    する） で示される化合物。
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