JPH03133981A - ２０，２１―ジノルエブルナメニンの１５位の新置換誘導体、それらの製造法及び得られる新中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、２０．２１−ジノルエブルナメニンの１５位
の新置換話導体、それらの製造法及び得られる新中間体
、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する組成
物に関する。

［発明の詳細な説明］ 本発明の主題は、次式（１） ［ここで、ＸＩ％Ｘ、及びＸ、は、同−又は異なってい
てよく、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、アルケニ
ル若しくはアルキニル基（これらの基は多くとも１８個
の炭素原子を含有する線状又は分岐状のものでありて、
場合によりＲ換されていてよい）、多くとも７個の炭素
原子を含有する置換されていてよい線状若しくは分岐状
のアルキルオキシ基、ヒドロキシ、トリフルオルメチル
若しくはニトロ基、アミノ、モノ若しくはジアルキルア
ミノ基、又はＩｆｆＡされていてよいフェニル基を表わ
し、 に （ここで、Ｒは、 ａ）多くとも７個の炭素原子を含有する置換されていて
よい線状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル若しく
はアルキニル基、ｂ）置換されていてよいフェニル基、 Ｃ）遊離の、塩形成された又はエステル化されたカルボ
キシ基 を表わす） か、成るいは、 （ここで、Ｒ１は次の二つの凸 （ここでＲ８及びＲ９は、同−又は異なっていてよく、 ■その一方が ａ）水素原子、 ｂ）多くとも６個の炭素原子を含有する置換されていて
よい線状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル若しく
はアルキニル基、Ｃ）置換されていてよいフェニル基、 ｄ）エステル化されたカルボキシ基、 ｅ）シアノ基、 ｆ）　２〜６個の炭素原子を含有するアシル基よりなる
群から選ばれかつ ＠　他方が、 ａ）水素原子。

ｂ）多くとも６個の炭素原子を含有する置換されていて
よい線状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル若しく
はアルキニル基、ｃ＞ｅ＋ｈされていてよいフェニル基 よりなる群から選ばれるようなものであり、Ｒ１゜は ａ）水素原子、 ｂ）多くとも５個の炭素原子を含有する置換されていて
よい線状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル若しく
はアルキニル基、Ｃ）置換されていてよいフェニル基 を表わす） のうちの一つを表わす） のいずれかを表わす］ の化合物（この化合物は全ての可能なラセミ体又は光学
活性異性体の形にある）並びに式（りの化合物の無機若
しくは有機酸又は塩基との付加塩にある。

式（ｆ）の化合物において、３位の水素原子及び１６位
の水素原子は、そわぞれα及びβ−配向の一方又は他方
を占めることかでか、これがｃｉｓ及びｔｒａｎｓジア
ステレオマーの存在を決定する。

式（１）の化合物及び以下において、 ・用語「ハロゲン原子」は好ましくは塩素又はふっ素原
子を表わすが、臭素又はよう素原子を表わすこともでき
る。

・用語「線状若しくは分岐状アルキル基」は、好ましく
はメチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル基を
表わすが、ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅｅ−ブチル、
ｔ−ブチル又はｎ−ペンチル基を表わすことができる。

・用語「線状若しくは分岐状アルキルオキシ基」は、好
ましくはメトキシ又はエトキシ基を表わすが、線状、第
二又は第三プロポキシ、イソプロポキシ又はブトキシ基
を表わすこともできる。

・用語「モノアルキル−若しくはジアルキルアミノ基」
は、好ましくは、アルキル基が線状で１〜５個の炭素原
子を含有するもの、例えば特にメチル、エチル又はイソ
プロピル基であるモノアルキル−若しくはジアルキルア
ミノ基を表わす。

・用語「線状若しくは分岐状アルケニル基」は、好まし
くはビニル、アリル、１−プロペニル、ブテニル又はペ
ンテニル基を表わす。

・用語「線状若しくは分岐状アルキニル基」は、好まし
くはエチニル、プロパルギル、ブチニル又はペンチニル
基を表わす。

・用語「２〜６個の炭素原子を有するアシル基」は、好
ましくはアセチル、プロピオニル、ブチリル又はベンゾ
イル基を表わすが、バレリル、ヘキサノイル、アクリロ
イル、クロトノイル又はカルバそイル基を表わす。

・用語「エステル化されたカルボキシ基」は、好ましく
は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルのような
低級アルコキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボ
ニルを意味する。

式（１）の化合物の無機又は有機酸との付加塩は、例え
ば、塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、硝酸、硫酸、り
ん酸、酢酸、ぎ酸、プロピオン酸、安息香酸、マレイン
酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、くえん酸、しゅう酸
、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、
例えばメタンスルホン酸、エタンスルポン酸及びプロパ
ンスルホン酸のようなアルカンスルホン酸、例えばメタ
ンジスルホン酸、α、β−エタンジスルホン酸のような
アルカンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸のようなア
リールモノスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のよう
なアリールジスルホン酸、並びにアリールカルボン酸で
形成された塩であってよい。

Ｒがカルボキシ官能基を表わすときは、それは塩基で塩
形成できる。したがって、ナトリウム、カリウム、リチ
ウム、カルシウム、マグネシウム又はアンモニウム塩が
得られる。有機塩基のうちでは、例えば、メチルアミン
、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン
、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルエタノールアミ
ン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノ
ールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルア
ミン、モルホリン、ベンジルアミン、ブロカインリジン
、アルギニン、ヒスチジン又はＮ−メチルグルカミンが
あげられる。

アルキル、アルケニル又はアルキニル基は、非百１奏で
あるか、成るいは、例えば下記の基のような１個以上の
置換基を有し得る；ヒドロキシ；アリール、例えばフェ
ニル又はナフチル：アリールアルキル、例えばベンジル
又はフェネチル：シクロアルキル、例えばシクロプロピ
ル、シクロペンチル又はシクロヘキシル：アルキルオキ
シ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ又はイソプ
ロポキシ（例えばメトキシメチル又は１−エトキシエチ
ル基におけるように）ニアリールオキシ、例えばフェノ
キシ：（アリールアルキル）オキシ、例えばベンジルオ
キシ；メルカプト；アルキルチオ、例えばメチルチオ又
はエチルチオ；アリールチオ；アラルキルチオ；アミノ
（例えば２−アミノエチル基におけるような）；置換ア
ミノ、例えばメチルアミノ、エチルアミノ又はジメチル
アミノ：ハロゲン、例えばクロル又はブロム（例えば２
−ブロムエチル基におけるような）二ニトロ；アジド：
カルバモイル；置換カルバモイル、例えば低級Ｎ−モノ
アルキルカルバモイル（例えばＮ−メチルカルバモイル
、Ｎ−エチルカルバモイル）、低級Ｎ、Ｎ−ジアルキル
カルバモイル（例えばＮ、Ｎ−ジメチルカルバモイル、
Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル）；Ｎ−（低級ヒドロキ
シアルキル）カルバモイル、例えばＮ−（ヒドロキシメ
チル）カルバモイル、Ｎ−（ヒドロキシエチル）カルバ
モイル、低級カルバモイルアルキル基、例えばカルバモ
イルメチル、カルバモイルエチル；カルボキシ；エステ
ル化されたカルボキシ、例えばメトキシカルボニル又は
エトキシカルボニル：ホルミル：アシル、例えばアセチ
ル、プロピオニル又はペンシイルー：アシルオキシ、例
えばアセトキシ又はプロピオニルオキシ：シアノ；フタ
ルイミド；アシルアミノ：例えばアセトアミド又はベン
ズアミド：アルキルオキシカルボニルアミノ、例えばメ
トキシカルボニルアミノ又はエトキシカルボニルアミノ
：又は（アリールアルキル）オキシカルボニルアミノ、
例えばベンジルオキシカルボニルアミノ基。

アリール及びアリールアルキル基は非置換であるか、成
るいは、例えば下記の基のような１個以上のｆｉ置換基
有し得る：ヒドロキシ：ハロゲン：アルキル、例えばメ
チル、エチル、イソプロピル又はｔ−ブチル：アルキル
オキシ、例えばメトキシ、エトキシ又はイソプロポキシ
：アルキルチオ、例えば、メチルチオ又はエチルチオ：
ニトロ；アミノ：置換アミノ、例えばモノアルキルアミ
ノ及びジアルキルアミノ基（例えばメチルアミノ、エチ
ルアミノ又はジメチルアミノ）。

Ｘ＋、Ｘ２又はＸ３が置換されたアルキル又はアルキル
オキシ基を表わすとぎは、この基は、好ましくは、１個
以上のヒドロキシル、遊離の又はエステル化されたカル
ボキシル基（例えばメトキシカルボニル又はエトキシカ
ルボニル）で置換されていてよく、またアルキル基は１
〜５個の炭素原子を含有する線状又は分岐状アルキルオ
キシ基、例えばメトキシ、エトキシ又はイソプロポキシ
基で置換されていてよい。

特に、本発明の主題は、Ｘ＋、Ｘ２及びｘ３が水素原子
を表わすことを特徴とする上で記載の式（１）の化合物
（この化合物は全ての可能なラセミ体又は光学活性異性
体の形にある）並びに式（１）の化合物の無機若しくは
有機酸又は塩基との付加塩にある。

特に、本発明の主題は、アルキル、アルキルすキシ、ア
ルケニル又はアルキニル基が有し得る置換基が、 ・ヒドロキシル基、 ・ハロゲン原子、 ・１〜６個の炭素原子を含有するアルキルオキシ基、 ・ホルミル基、２〜６個の炭素原子を含有するアシル基
及びベンゾイル基、 ・遊離のカルボキシ基及び多くとも５個の炭素原子を含
有する線状若しくは分岐状アルキル基でエステル化され
たカルボキシ基、 ・シアノ基、 ・置換されていてよいカルバモイル基、・置換されてい
てよいフェニル基、 Ｒ６−′ （ここで％Ｒ５及びＲ６は、同−又は異なりでいてよく
、 ・水素原子、 ・多くとも７個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐
状アルキル基（これは、ヒドロキシ基、多くとも５個の
炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキルオキ
シ基、遊離のカルボキシ基及び多くとも５個の炭素原子
を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基でエステル
化されたカルボキシ基よりなる群から選ばれる１個以上
の基で置換されていてよい）、又は ・７〜１２個の炭素原子を含有するアリール若しくはア
リールアルキル基（これらの基は置換されていてよい） を表わす） を表わすか、成るいは ＲｓとＲ６は、それらが結合している窒素原子と共に５
又は６員の複素ｍ＜これは酸素、硫黄又は窒素から選ば
れる第二の複素原子を含有していてよく、また、Ｒ３及
びＲ６に結合しない窒素原子上には多くとも５個の炭素
原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基（これ
はヒドロキシ基、ハロゲン原子若しくは１〜４個の炭素
原子を含有するアルキルオキシ基で置換されていてよい
）又は７〜１２個の炭素原子を含有するアリール若しく
はアリールアルキル基（これらの基は置換されていてよ
い）が置換していてよい）を形成する） よりなる群から選ばれることを特徴とする式（１）の化
合物（この化合物は全ての可能なラセミ体又は光学活性
異性体の形である）並びに式（１）の化合物の無機又は
有機酸との付加塩にある。

さらに詳しくは、本発明の主題は、フェニル、アリール
及びアリールアルキル基が有し得る置換基が、ハロゲン
原子、ヒドロキシ基、多くとも５個の炭素原子を含有す
る線状又は分岐状のアルキル又はアルキルオキシ基、メ
チルチオ、ニトロ、アミノ、及びモノアルキル又はジア
ルキルアミノ基よりなる群から選ばれることを特徴とす
る上で記載の式（Ｉ）の化合物（この化合物は全ての可
能なラセミ体又は光学活性異性体の形にある）並びに式
（１）の化合物の無機又は有機酸との付加塩にある。

式（１）及び以下において、 ・用語「７〜１２個の炭素原子を含有するアリールアル
キル基」は、好ましくはベンジル又はフェネチル基を表
わし、そしてフェニル、アリール及びアリールアルキル
基が有し得る置換基としては、メチル、エチル、イソプ
ロピル及びｔ−ブチル基、メトキシ、エトキシ及びプロ
ポキシ基が好ましい。

・Ｒ，及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と一
緒になフて複素環を形成するときは、それは例えば下記
の環の一つである；ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリ
ノ、ピペラジニル、メチルピペラジニル、エチルピペラ
ジニル、プロピルピペラジニル、フェニルピペラジニル
又はベンジルピペラジニル、Ｒ１及びＲ６が後者の二つ
の基を表わすときは、フェニル及びベンジル基はアリー
ル及びアリールアルキル基について上で既に述べた置換
基で置換されていてよい。

本発明の主題をなす化合物のうちでも、特に実施例で後
期する化合物、具体的には下記のものがあげられる。

［Ｓａα、（±）］−１５−（１−プロピニル）−２０
，２１−ジノルエブルナメニンしゅう酸塩、［１６α、
（±）］−１５−メチル−２０，２１−ジノルエブルナ
メニン、 ［１６α、（±）］−］１４．１５−ジヒドロー１５−
メチレン２０．２１−ジノルエブルナメニン酸性マレイ
ン酸塩、 ［１６α、（±）］−］２０．２１−ジノルエブルナメ
＝ン１５−酢酸エチルマレイン酸塩、［１６α、（±）
〕−〕２０．２１−ジノルエブルナメニン１５−メタノ
ール酸性マレイン酸塙、［１６ａ、（１−）］−Ｎ、　
Ｎ−ジメチル−２０。

２＋−ジノルエブルナメニン−＋５、−メタンアミン酸
性マレイン酸塩。

また、本発明の主題は、上で記載のような式（夏）の化
合物並びにそれらの塩類を製造するにあたり、次式（１
１） のハロゲン化物又は次式（ＩＶ　） Ｒ’　−Ｗ　　　　　　　　　（ＩＶ）（ここでＲｏは
前記の意味を有し、Ｗはリチウム、ナトリウム又はカリ
ウム原子を表わす）の有機金属化合物と反応させて次式
（Ｖ）（ここでＸｌｐ、Ｘ２ｅ及びｘ５．は、反応性置
換基が保護されていてよい上で記載の意味を有するＸｔ
　、Ｘ２及びＸ、を表わす） の化合物を、 Ａ）次式（＋＋＋　） Ｒ’　−Ｖ　−Ｈａ　ｊ！　　　　（ＩＩ！　）（ここ
でＶはマグネシウム又は亜鉛原子を表わし、ＨａＩＬは
ハロゲン原子を表わし、Ｒｏは、遊離の、塩形成された
又はエステル化されたカルボキシ基を除いたＲについて
上に記載した意味か成るいは反応性官能基が保護されて
いるＲの意味を表わす） に （ここでＲｏは前記の意味を有する） の化合物を得、この化合物を脱水反応及び必要ならばＸ
ｌｐ、Ｘ２ｅ、Ｘ３．及びＲｏが有し得る反応性官能基
の保護基の脱離反応に付して次式（ｔａｇ）（ここでＸ
ｔ　、Ｘｔ　、Ｘ３及びＲは前記の意味を有する） の化合物を得、式（Ｉａ＋）の化合物に、Ｒが−ＣＨ２
０Ｈ基を表わすときは、酸化剤を作用させて次式（ｌａ
ｗ） Ｙ。

（ここでＲ６及びＲ，は上で記載の意味を有する） のトリフェニルホスホランの話導体又は次式（ここでＸ
ｔ、Ｘｚ及びＸ、は前記の意味を有し、Ｚは水素原子又
はエステル基の残基を表わす） の化合物を得、必要ならば又は所望ならばこの化合物に
下記の反応 エステル基の加水分解、 カルボキシ官能基のエステル化又は塩基による塩形成 の一つ又は両方を行うか、成るいは Ｂ）次式（Ｖ１） （Ｃａ　Ｈｓ　）　ｓ　−Ｐ＝ＣＲ６（Ｖ１）（ここで
Ｒ６及びＲ，は前記の意味を有し、Ｒ１２はアルキルオ
キシ基を表わす） のポスホン酸エステルと反応させて、使用した操作条件
に応じて、そして場合によりＸｌ２、Ｘ２ｐ及びＸ３ｐ
が有し得る反応性官能基の保護基を除去した後に、次式
（ｒｂ＋） の化合物又は次式（電ａｓ） 能基を保詞した後、還元反応及び場合により保ｉＨされ
た反応性官能基の保枢基の除去反応に付して式（Ｉｂ、
） （ココでＸ１％　Ｘ２％　Ｘ３％　Ｒｅ及びＲｏは上で
記載の意味を有する） の化合物を得るか、成るいは Ｃ）次式（■） ａ　ｌａ　−ｃ　＝　ｃ　ｏ　　　　　　（■）（ここ
でＲＩＧは上で記載の意味を有する）の化合物の活性化
誘導体と反応させて次式（■）（ココでＸｌｐ、ｘ２２
、Ｘ３ｍ及びＲＩＯは前記の意味を有する） の化合物を得、この化合物に、ヒドロキシル基を活性化
しかつ場合に′よりＲ１゜が有し得る反応性官（ここで
ＸＩ、Ｘ２．Ｘｓ及びＲ１゜は前記の意味を有する） の化合物を得、所望ならば式（ｆａｔ）、（Ｉａｔ）、
（ｔａｓ）、（ｔｔｚ）及び（Ｉｂ２）の化合物を無機
又は有機酸で処理して対応する塩を得る（これらの式（
りの化合物は全ての可能なラセミ体又は光学活性異性体
の形である）ことを特徴とする式（１）の化合物並びに
それらの塩類の製造法にある。

本発明を実施するのに好ましい条件下では、前記の製造
法は下記の態様で行われる。

前記のＡ）のような反応において、式（Ｉｌｌ　）の有
機マグネシウム又は亜鉛化合物の調製及びそれらの式（
１１）の化合物との反応は、当業者に知られた通常の条
件で行うことができる。

式（Ｉｌｌ　）のハロゲン化マグネシウム又は亜鉛のハ
ロゲン原子は、例えば臭化フェニルマグネシウムにおけ
るように臭素原子であってよいが、よう素又は塩素原子
であってもよい。

ハロゲン化マグネシウムの調製は、例えば、ハロゲン化
有機マグネシウム即ちグリニヤール試薬の製造法に従っ
てエーテルのようなわずかに極性の不活性媒質中でマグ
ネシウムと有機ハロゲン化物とを反応させることによフ
て行うことができる。

式（Ｖ）の化合物を得るための式（ＴＩ　）の化合物と
式（ＩＨ）のハロゲン化マグネシウムとの反応は、好ま
しくは、エーテル又はテトラヒドロフランのような有機
溶媒中で周囲温度又は還流下に行われる。

Ｗがリチウム、ナトリウム又はカリウム原子を表わす式
（ＩＶ）の有機金属化合物の調製及びそれらの式（ＩＩ
）の化合物との反応は、当業者に知られた通常の条件で
行うことかでざる。

式（ＩＶ）の有機リチウム化合物の調製は、例えば、有
機ハロゲン化物と塩基、好ましくはジイソプロピルリチ
ウム又はブチルリチウムを、例えばエチルエーテル又は
テトラヒドロフラン中で低温で反応させることによって
行うことができる。

式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の有機リチウム化合物
との反応は、例えばテトラヒドロフラン又はエーテル中
で成るいはジメトキシエタン中で一り０℃〜−１Ｏ℃の
温度で行うことかできる。

式（ｆａｔ）の化合物を得るための式（Ｖ）の化合物の
脱水は、有機溶媒中で行われる。溶媒は好ましくはトル
エン又はキシレンであるが、例えばＰ、０．又はパルゲ
ス塩の存在下のテトラヒドロフランでもよい、また、こ
の脱水反応は、アルコールを好ましくは塩化メタンスル
ホニルによりメジラードに活性化し、次いで、好ましく
はジアザビシクロウンデセン又はジアザビシクロノネン
のような強塩基で処理することによって行うことができ
る。

式（ｈａ２）の化合物を導く式（ｔａｇ）の化合物の酸
化は、通常の方法に従って、例えばクロム塩、酸化セレ
ンなどを使用し又はスワーンの反応に従って実施するこ
とにより行われる。

式（ｌａｗ）の化合物のエステル基の加水分解、随意の
エステル化又は塩形成は、当業者に周知の通常の方法に
従って行われる。

前記のＢ）の１）で示したような反応においては、式（
Ｖｔ　）のトリフェニルホスホランは、トリフェニルホ
スフィンを対応するハロゲン化物であフてそのハロゲン
原子が好ましくは臭素原子であるものと反応させてホス
ホニウム塩となし、これに例えばカリウムｔ−ブチラー
ド又はブチルリチウムのような塩基を反応させて式（Ｖ
１）の所期化合物を得るように形成される。この反応は
、テトラヒドロフラン又はエーテルのような有機溶媒中
で０℃から還流温度までの温度で行われる。

式（Ｉｂ、）の化合物を得るための式（！夏）の化合物
と式（Ｖりのトリフェニルホスホランとの反応は、−７
０℃〜０℃の温度で行われる。

式（■）の試薬の製造とそれの式（１■）の化合物との
反応は、標準的方法に従って行われる。

式（Ｉｂ１）の化合物を得るための式（！■）の化合物
と式（■°）のホスホン酸エステルとの反応は、テトラ
ヒドロフランのような溶媒中で水素化ナトリウム又は弱
塩基、例えば炭酸ナトリウム又はカリウムの存在下に行
われる。

式（ＩＩ）の化合物と式（■°）のホスホン酸エステル
との１モル対１モルの混合物を使用するときは、多くの
場合に式（Ｉｂ１）の所望化合物が得られるが、過剰量
のイリド及び塩基性媒体は多くの場合式（Ｉｎ２）の化
合物を導く。

この反応を実施するのに好ましい条件下では、Ｒ８及び
Ｒ９が置換されていてよいアルキル又はフェニル基を表
わす式（Ｉｂ１）の化合物を得るのに使用されるりん含
有話導体はホスホランである。

Ｒ８及びＲ９が１個以上のエステル、シアノ又はアシル
基を含有する場合には、使用されるりん含有話導体はホ
スホン酸エステルである。

前記のＣ）に記載のような、式（■）の化合物を得るた
めの式（１１）の化合物と式（■）のアセチレン説導体
との反応においては、例えばアセチレン又はプロピンの
ようなアセチレン話導体は、例えばカリウムｔ−ブタノ
エートのようなナトリウム又はカリウムアルカノエート
成るいは例えばブチルリチウムのようなリチウム含有塩
基よりなる塩基性媒質中で陰イオン形で活性化される０
反応は、例えばテトラヒドロフラン又はエーテルのよう
な有機溶媒中で行われる。

前記のＣ）に記載のような反応において、式（■）の化
合物の還元は、水素化物、特に混成水素化物、例えば水
素化アルミニウムリチウム又はジエチル水素化アルミニ
ウムナトリウムにより行われる。また、水素化はう素ナ
トリウム又はカリウム成るいはメタノール又はエタノー
ルのようなアルコールの存在下でのナトリウムシアノボ
ロヒドリドも試薬として使用することができる。

式（■）の化合物のヒドロキシル官能基の活性化は、例
えばテトラヒドロフラン又はジクロルメタンのような有
機溶媒中で、例えばトリエチルアミン又はピリジンのよ
うな塩基性媒体中、塩化メタンスルホニルのようなハロ
ゲン化物によって行うことができる。

式（Ｉｂａ）の化合物を得るための式（■）の活性化化
合物の還元反応は、好ましくは無水条件下で、例えばテ
トラヒドロフラン又はエーテル中で水素化アルミニウム
リチウムにより行われる。

Ｒ８゜が１個以上のエステル化されたカルボキシ官能基
を含有する場合には、これらは、前記の式（■）の化合
物を還元することによって、アルコール官能基に還元し
、そしてこの場合にはこれらの得られたアルコール官能
基は所望ならば所期のエステル化されたカルボキシ官能
基を生ずるように酸化することができる。この再酸化は
、例えばジクロルメタン又はジメチルホルムアミドのよ
うな溶媒中で、例えば酸化クロム又はｍクロム酸ピリジ
ニウム若しくはクロロクロム酸ピリジニウムのようなり
ロム塩によって行うことがで各る。

のメチルオキソスルホニウムのハロゲン化話導体と塩基
性媒質中で反応させて対応する次式（Ｘ）は請求項３に
記載の意味を有する）で置換されていてよいメチル基を
表わすか、又はＲ７は遊離の、塩形成された若しくはエ
ステル化されたカルボキシ基を表わす）を表わす上で記
載の式（夏）の化合物を製造するにあたり、次式（■り
υ （ここでＸｉｓ、Ｘ２ｅ及びＸｊｐは前記の意味を有す
る） の反応性エポキシドを得、この化合物を、イ）塩基で処
理して対応する次式（Ｘｏ）（ここでＸｌｐ、 有する） Ｘｔ、及びＸ３ｐは上で記載の意味を の化合物を次式（ＩＸ） （ここでＸｌｐ、Ｘ２ｐ及びＸｊｐは前記の意味を有す
る） のアルコールを得、このアルコールを、必要ならば、Ｘ
１２、Ｘ２ｍ及びＸツ、が有し得る反応性官能基の保護
基の除去反応に付して次式（［Ｒ４）の化合物を得、こ
の化合物を、必要ならば又は所望ならば、下記の反応 エステル基の加水分解、 カルボキシ官能基のエステル化又は塩基による塩形成 の一つ又は両方に付すか、成るいは 口）次式（Ｘｔ） （ここでＸｔ、Ｘｔ及びＸ、は上で記載の意味を有する
） の化合物を得、次いで必要ならば又は所望ならば得られ
た式（Ｉｎ２）の化合物を酸化剤で処理して次式（Ｉｎ
２） （ここでＲ，及びＲ６は上で記載の意味を有する） のアミンで処理して次式（Ｘ［Ｉ） （ここでＸ。

有する） 及びＺは前記の意味を （ここでＸ５２、 Ｘ２ｐ及びＸｊｐは前記の意味を有す る） の化合物を得、前記の式（Ｘｏ）及び（Ｘ［Ｉ）の化合
物に、そのヒドロキシル基を活性化した後に、（ｉ）所
望により化合物（Ｘｏ）の場合には前記のような式（Ｘ
Ｉ）のアミンとの反応に付し、又は（ｉ　ｉ）化合物（
Ｘ［＋）の場合には脱水反応に付して、これらの二つの
場合とも、必要ならばＸｌｐ、Ｘ２ｐ及びＸ３ｐが有し
得る反応性官能基の保護基を除去した後に、次式（Ｉａ
ｓ） （ここでＨａｌｌはハロゲン原子を表わす）の化合物を
得、次いでこの化合物を脱水反応に付して、必要ならば
、Ｘｌｐ、Ｘ２ｐ及びＸ３ｅが有し得る反応性官能基の
保護基を除去した後、次式（ココでｘｔ　％ｘｔ　ｓ　
ＸＩ　、Ｒ５及びＲ６は上で記載の意味を有する） の化合物を得るか、成るいは ハ）ハロゲン化テトラブチルアンモニウムで処理して次
式０Ｇｌ１） （：：ｉ’Ｘ＋　％Ｘｓ　−Ｘｓ及びＨａｊ２は前記の
意味を有する） の化合物を得、所望ならば式（Ｉｎｓ）、（Ｉａｓ）及
び（Ｉａａ）の化合物を無機又は有機酸で処理して対応
する塩を得る（これらの式（１）の化合物は全の可能な
ラセミ体及びエナンチオマーの形にある）ことを特徴と
する式（１）の化合物及びそれらの塩類の製造法にある
。

本発明を実施するのに好ましい条件において、上記の製
造法は、下記の態様で行われる。

式（Ｘ）の化合物を得るための式（ＩＩ）の化合物と式
（ＩＸ）のメチルオキソスルホニウムのハロゲン化誘導
体、例えばよう化トリメチルオキソスルホニウムとの反
応は、テトラヒドロフラン又はエーテルのような有機溶
媒の存在下に、塩基性媒質、例えばカリウムｔ−ブチラ
ード又はブチルリチウム中で行われる。

式（Ｘｏ）の化合物を導く式（Ｘ）のエポキシドの開始
反応は、例えばリチウムジイソプロピルアミドのテトラ
ヒドロフラン溶液中で約−７０℃の温度で行われ、これ
は次いで周囲温度に戻される。

式（Ｉｎ２）の化合物を導く式（Ｉｎ２）の化合物の酸
化は、化合物（Ｉａ１）の酸化について上で記載したよ
うに行われる。

エステル基の加水分解、随意のエステル化又は塩形成は
、当業者に知られた方法に従つて行われる。

式（店）の化合物を導く式（Ｘ）のエポキシドと式（Ｘ
Ｉ）のアミンとの開始反応は、メタノール又はエタノー
ルのようなアルコール溶媒中で、使用したアルコールの
還流下に行われる。

式（Ｘ“）及び（′Ｍ）の化合物のヒドロキシルは、テ
トラヒドロフラン溶液中でピリジン又はトリエチルアミ
ンのような塩基の存在下に、例えば塩化メシル又は塩化
トリフルオルアセチルを使用して活性化することができ
る。

式（Ｉｎｓ）の化合物を導く式（■）の活性化された化
合物の脱水は、例えばトルエンのような有機溶媒中で、
ジアザビシクロウンデセン又はジアザビシクロノネンの
ような強塩基の存在下に還流下に行われる。

式（ｔａｓ）の化合物は式（Ｘｏ）の活性化された化合
物に式（Ｘ）のアミンを付加させることにより得ること
ができる。この反応は、混合物を還流させながら、トル
エン若しくはキシレンのような溶媒又は例えばメタノー
ル若しくはエタノールのようなアルコール中で行われる
。

式（店）の化合物を得るのに使用されるハロゲン化物は
、例えば有機溶媒中のふっ化テトラブチルアンモニウム
である。

脱水反応に付して、必要ならば又は所望ならばｘ＋ｐ、
ｘ２．及びＸ３ｐが有し得る反応性官能基の保護基を除
去した後に、次式（Ｉａ１） は上で記載の意味を有する）のアセチレン基を表わす）
を表わす上で記載の式（１）の化合物を製造するにあた
り、次式（■） （ここでＸｌ、、Ｘ２ｐ、Ｘ３ｐ及びＲＩＧは上で記載
の意味を有する） の化合物を、ヒドロキシル基を活性化した後、（ここで
Ｘｔ　、Ｘｉ　、Ｘｓ及びＲＩＧは上で記載の意味を有
する） のエンイン型化合物を得、所望ならば式（Ｉａ７）の化
合物を無機又は有機酸で処理して対応する場を得る（こ
れらの式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ体又はエ
ナンチオマーの形にある）ことを特徴とする式（１）の
化合物並びにそれらの塩類の製造法にある。

上記のように、ヒドロキシル官能基をメシレート又は酢
酸エステルに活性化された式（■）の化合物の脱水反応
は、好ましくは、例えばトルエンのような有機溶媒中で
、例えばジアザビシクロウンデセン又はジアザビシクロ
ノネンのような塩基の存在下で行われる。

前記したある種の化合物が有し得る各種の反応性官能基
、例えば遊離のヒドロキシル、アシル若しくはカルボキ
シ基又はアミノ及びモノアルキルアミノ基は、必要なら
ば適当な保護基により保ＭＹｉすることができる。

反応性官能基の保護の例を以下にあげるが、これらに限
らない。

・ヒドロキシル基は、例えばトリメチルシリル、ｔ−ブ
チルジメチルシリル、ジヒドロピラン又はメトキシメチ
ル基により保護することができる。

・アミノ基は、例えばトリチル、ベンジル、１−ブトキ
シカルボニル又はフタルイミド基により成るいはペプチ
ド化学で知られたその他の基により保護することができ
る。

・ホルミル基のようなアシル基は、例えばジメチル−若
しくはジエチルケタール又はエチレンジオキシケタール
のような環状又は非環状ケタールの形で保護することが
できる。

・カルボキシ基は、例えば、ベンジル又はｔ−ブチルエ
ステルのような容易に解裂できる基で形成されるエステ
ルの形で保護することができる。

これらの保護基の除去は、当業者に知られた通常の条件
で行われる。特に、酸、例えば塩酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ぎ酸又はトリフルオル酢
酸で行われる酸加水分解である。

フタルイミド基は、ヒドリジンにより除去される。各種
の有用な保護基のリストが例えば仏画特許第２，４９９
．９９５号に見られる。

式（りの化合物の光学活性形は、通常の方法に従ってラ
セミ体を分解することにより又は光学活性形の式（１１
）の化合物を出発物質として使用することにより製造す
ることができる。

前記の式（１）の化合物並びにそれらの酸付加塩は有用
な薬理学的性質を有する。

特に、いくつかの化合物はアドンネルジックα２受容体
に対する親和性を有する。

また、いくつかの化合物は、有用な抗健忘性、ノイロン
保腫抗うつ性、抗酸素欠乏性又は抗虚血性を有する。

これらの性質は、これらを治療上使用することを正当化
させ、したがりて、本発明の主題は、全ての可能なラセ
ミ体又はエナンチオマー異性体の形にある前記の式（１
）の化合物並びにそれらの製薬上許容で診る無機若しく
は有機酸又は塩基との付加塩よりなる薬剤にある。

特に本発明の主題は、式（りの下記化合物よりなる薬剤
にある。

［１６α、（±）］−１５−（１−プロピニル）−２０
，２１−ジノルエブルナメニンしゆう酸塩、［１６α、
（±））−ｔＳ−メチル−２０，２１−ジノルエブルナ
メニン、 ［１６α、（±）］−］１４．１５−ジヒドロー１５−
メチレン２０．２１−ジノルエブルナメニン酸性マレイ
ン酸塩、 ［１６α、（±））−２０，２１−ジノルエブルナメニ
ン−１５−酢酸エチルマレイン酸塩。

［１６α、（±））−２０，２１−ジノルエブルナメニ
ン−１５−メタノール酸性マレイン酸塩、［１６α、（
±）］−］Ｎ、Ｎ−ジメチルー２０２１−ジノルエブル
ナメニン−１５−メタンアミン酸性マレイン酸塩。

本発明の主題をなす薬剤は、酸素欠乏又は虚血に帰因す
る脳の不全の治療や、記憶及び注意障害の治療に使用す
ることができる。また、それらは抗うつ剤として使用す
ることができる。

しかして、本発明は、前記の薬剤を活性成分として含有
する製薬組成物まで及ぶ。

これらの組成物は、経口的に、直腸経路で又は非経口的
に、成るいは皮膚及び粘膜への局部適用の場合には局所
経路で投与することができる。

これらの製薬組成物は、固体又は液体であってよく、人
の医薬に一般に使用されている製薬形態、例えば錠剤又
は糖衣錠剤、カプセル、顆粒、生薬、注射用調合剤、軟
膏、クリーム、ゲル及びエーロゾル調合剤として提供で
きる。それらは通常の方法で製造される。活性成分は、
これらの製薬組成物に一般に使用されている補助剤、例
えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でん粉、ステ
アリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水性
ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物質、パラフィン話
導体、グリコール、各種の湿潤、分散又は乳化剤及び（
又は）保存剤中に配合することができる。

薬用量は、特に、投与経路、処理すべき疾患及び問題の
患者によって変わる０例えば、成人の場合、薬用量は経
口投与で１日当り例えば５０ｍｇ程度の活性成分であっ
てよい。

３個の置換基Ｘ、″、ｘ２及びＸ、が水素原子を表わす
式（ＩＩ　ａ　）の出発化合物は、ヨーロッパ特許第６
０１３３１５号（以下、ＥＰＯＯ＋３３１５という）に
記載されている。

次式（１１’） （ここでＸ＋％Ｘ２’及びＸｓ’は同−又は異なってい
てよく、Ｘ＋、Ｘｉ及びＸ、を表わす、ただし、Ｘ＋’
、Ｘ２°及びＸ３°の少なくとも１個は水素を表わさな
いものとする） の出発化合物は、前記の特許に記載の方法に従って、対
応する置換トリプタミンから出発して製造することがで
きる。

前記のような式（ｎ’）の化合物の他の製造法は、次式
（ＩＩ　ａ　） υ の化合物をニトロ化反応に付して次式（ｎ　ｂ　）の化
合物を得、要すればこの化合物を還元して次式（Ｉｆ　
ｃ　） 中間体としての次式（■”） の化合物を得、要すれば、この化合物を、（ｉ）アルキ
ル化又はアシル化反応に付すか、又は（■）ジアゾニウ
ム塩に転化し、この化合物から知られた方法により次式
（ＩＩ　ｄ　） す （ここで２はハロゲン原子又は置換されていてよいヒド
ロキシ苔しくはフェニル基を表わす）の話導体を製造し
、要すればこれを、２がアルキルオキシ又はアルキル基
を表わす対応する話導体に転化することからなる。

最後に、本発明の主題は、新規な中間体化合物として、
特に、式（Ｉ）の化合物の製造に必要な（ここでＸＩ’
、Ｘ２°及びＸ３’は同−又は異なっていてよく、Ｘ＋
　、Ｘ２及びＸ、を表わす）の化合物（ただし、置換基
Ｘ＋’、ｘ、ｌ及びＸ！’の一つが水素原子を表わしか
つ他の二つの基が同−又は異なっていて、水素若しくは
ハロゲン原子、１〜５個の炭素原子を含有するアルキル
若しくはアルキルオキシ基、ヒドロキシ、トリフルオル
メチル又はニトロ基のうちから選ばれる化合物は除く）
：並びに式（Ｖ）、（■）、（Ｘ）、（Ｘｏ）、（刈）
及び（■）の化合物にある。

［実施例］ 下記の実施例は本発明を例示するもので、それを何ら制
限するものではない。

工程Ａ：［１６α、（±）］−］１４．１５−ジヒドロ
ー１５−二チニル２０．２１−ジノルエブルナメニン−
１５−オール ６００ｃｃのＩＭカリウムｔ−ブチラードのテトラヒド
ロフラン溶液中に０℃で３０分間アセチレンを吹き込む
、６ｇの［１６α、（±）］−２０，２１−ジノルエブ
ルナメニン−１５（１４Ｈ）−オンを１４０ｃｃのテト
ラヒドロフランに溶解してなる溶液な０℃で加える。全
体を周囲温度で３時間かきまぜ、次いで水中に注ぎ、塩
化メチレンで抽出する。抽出物を乾燥し、減圧下に蒸発
乾固し、５．４ｇの所期化合物を集め、これはそのまま
次の工程に使用する。

工程Ｂ：［１６α、（±）］−］１４．１５−ジヒドロ
ー１５−エチニル２０．２１−ジノルエブルナメニン−
１５−メタンスルホネート３．１ｇの工程Ａで得た化合
物を１２５ｃｃのテトラヒドロフランに溶解してなる溶
液に３．７ＣＣのトリエチルアミンを加える。混合物を
２０分間かぎまぜ、０．８ｃｃの塩化メタンスルホニル
をゆフくりと加える０周囲温度で１時間３０分攪拌し、
次いで濾過し、濾液を濃縮乾固する。

３．８ｇの所期化合物を集め、これはそのまま次の工程
に使用する。

ＮＭＲ：　　（ＣＤＣｊ！ｓ　）　　２５０　ＭＨｚＮ
　−ＣＨ、−Ｃ５，１８ｐｅａ　（ｄ、　Ｊ−１１Ｈ２
）−〇　−Ｍ　ｅ　　　　　３．２８　（ｓ）アセチレ
ン　　　　３．０６　（ｓ） 芳香族　　　　　　７．１　ｔｏ　７．５　（ａ）工程
Ｃ：［１６α、（±）］−］１５−エチニルー２０２１
−ジノルエブルナメニン ３．８ｇの工程Ｂで得た化合物を１２５ｃｃのトルエン
に溶解してなる溶液に３．２ｃｃのジアザビシクロ［５
，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を加え、周囲
温度で２０時間、次いで５０℃で８時間攪拌する。トル
エンを蒸発させ、残留物を２００ｃｃの酢酸エチルで溶
解し、水洗し、乾燥し、蒸発乾固する。残留物（４，２
ｇ）をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチ
レン−メタノール（９８−２））Ｌ／、２．３ｇの生成
物を集め、これを再びシリカでクロマトグラフィーする
（溶離剤：ヘキサンー酢酸エチル（ａ−２））、１．６
ｇの所望化合物を得た。

Ｍｐ藁１０６℃。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣｆ３　）ニ ーＣミＣ−Ｈ３３０６ｃｒｎ−’ ボールマン吸収帯 工程Ａ：［１６α、（±）］−］１４．１５−ジヒドロ
ー１５−１−プロピニル）−２０，２１−ジノルエブル
ナメニン−１５−オール ３ｇの［１６α、（±）］−］２０．２１−ジノルエブ
ルナメニン１５（１４Ｈ）−オンより出発し、アセチレ
ンの代りにプロピンを使用して例１の工程Ａにおけるよ
うに操作を行う。

２．０１ｇの生成物を得た。Ｍｐ＞２６０℃、これはそ
のまま次の工程に使用する。

工程Ｂ：［１６α、（±）］−］１４．１５−ジヒドロ
ー１５−　（１−プロピニル）−２０，２１−ジノルエ
ブルナメニン−１５−メタンスルホネート ０．７５０ｇの工程Ａで得た生成物より出発して例１の
工程Ｂにおけるように操作を行い、０．６ｇの所期化合
物を得、これはそのまま次の工程に使用する。

工程Ｃ：［１６α、（±）］−１５−（１−プロピニル
）−２０，２１−ジノルエブルナメニン及びそのしゅう
酸塩 ０．６ｇの工程Ｂで得た化合物を３０ｃｃのトルエンに
溶解してなる溶液に０．２２ｃｃのジアザビシクロ［５
，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を添加し、全
体を５０℃で２０時間かきまぜる。トルエンを蒸発させ
、残留物をシリカでクロマトグラフィーする（溶慈剤：
酢酸エチル−ヘキサン（８−２））、０．２フＯｇの所
期化合物を塩基の形で得た。Ｍｐ＞２６０℃。

仄皿羞 ０．１８の上で得た化合物を２０ｃｃの温酢酸エチルに
溶解してなる溶液に、３２ｍｇのしゆう酸を２ｃｃの温
酢酸エチルに溶解してなる溶液を加える０周囲温度で４
時間攪拌した後、混合物を濾過し、濾液を１０ｃｃの酢
酸エチルで洗浄する。０．０９７ｇの所望化合物を得た
。Ｍｐ＝２２０℃。

江：　Ｃ２ｏＨ２ｏＮ２’　Ｃ２Ｈ２０４計算＝Ｃ％６
９．８２　８％５．８６　　Ｎ％７．４実測：　　　　
６９．７　　　　５．７　　　　７．２ボールマン吸収
帯 ０．４４ｇの例１の工程Ｂにおけるように製造した化合
物を７０ｃｃのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液
を、水素化アルミニウムリチウムを３０ｃｃのテトラヒ
ドロフランに加えてなる懸濁液に、５０℃を超えないよ
うにして、ゆっく・つと添加する。全体を周囲温度で２
０時間かきまぜる。過剰の水素化物を１５ｃｃのテトラ
ヒドロフランと水との混合物（２−１）で分解する。テ
トラヒドロフランを蒸発させ、残留物を１００ｃｃの酢
酸エチルで溶解し、ジノルセルで濾過し、６１液を水洗
し、乾燥し、蒸発乾固する。残留物（０，６５０ｇ）を
シリカでクロマトグラフィーする（溶固剤：塩化メチレ
ン−メタノール（９８−２）、０．２１０ｇの所期化合
物を塩基の形で得た０Ｍｐ譚１３８℃。

１髭戎 ０．２１０ｇの上で得た塩基を１００ｃｃの酢酸エチル
に溶解してなる溶液に、８８ｍｇのマレイン酸を５ｃｃ
の酢酸エチルに溶解してなる溶液を加温下に加える。全
体を周囲温度で２時間かきまぜる。濾過した後、濾液を
３ｃｃの酢酸エチルで洗浄する。０．２４０ｇの所望化
合物を得た。

Ｍｐ＝１９６℃。

１逝：　Ｃｌ１ｌＩＨ２ＯＮ　２　　°Ｃ４Ｈａ０４計
算：Ｃ％７０．３９　Ｈ％６．１６　　Ｈ％７．１３実
測：　　　　７Ｇ、２　　　　６．１　　　　７．０！
Ｒスペクトル（ＣＨＣｊ！ｓ　） １９６３　ｃ■−’　　　　”：、　（！　（寓ＣＨｔ
隈ユ 工程Ａ：［１６α、（±）］−］１４．１５−ジヒドロ
ー１５−フェニル２０．２１−ジノルエブルナメニン−
１５−オール ２１．６ｃｃの臭化フェニルを２００ｃｃのエーテルに
溶解してなる溶液を、５゜３４ｇのマグネシウムを５０
ｃｃのエーテルに加えてなる懸濁液に添加する。全体を
周囲温度でマグネシウムが完全に消失するまで（約４時
間）かきまぜる、１０℃に冷却した後、１０ｇの（１６
α）−２０，２１−ジノルエブルナメニン−１５（１４
Ｈ）−オン（ＥＰＯＯ１３３１５）を３００ｃｃのテト
ラヒドロフランに溶解してなる溶液を＋１０℃で５０分
間で加える。生じた混合物を周囲温度で２０時間かきま
ぜ、４００ｃｃの塩化アンモニウム含有水中に注ぎ、酢
酸エチルで抽出し、抽出物を乾燥し、減圧下に蒸発乾固
する。ｒＡ留物（１３ｇ）をシリカでクロマトグラフィ
ーする（溶離剤：塩化メチレン−アセトン（８−２’）
）、２．０５ｇの所期化合物を得た（異性体Ａ）、Ｍｐ
＞２６０℃。

工程Ｂ：［１６α、（±）］−］１５−フェニルー２０
２１−ジエブルナメニン及びそのマレイン酸塩 ０．８ｇの工程Ａで得た化合物を３０ｃｃの無水トルエ
ンに加えてなる懸濁液に０．６６ｇの五酸化りんを添加
する。混合物を７時間加熱還流し、１５０ｃｃの水中に
注ぎ、次いで濃水酸化アンモニウムでアルカリ性とし、
酢酸エチルで抽出する。抽出物を水洗し、乾燥し、減圧
下に蒸発乾固する。残留物（ｏ、ａｇ）をシリカでクロ
マトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−酢酸エチル（
９−１））し、０．３５０ｇの化合物を塩基の形で得た
。ＭＰ”１４８℃。

１長式 ０．６ｇの上記のように得た塩基を２０ｃｃの温酢酸エ
チルに溶解し、０．２５２ｇのマレイン酸を加え、全体
を周囲温度で２時間かきまぜる０分離し、３ｃｃの酢酸
エチルで洗浄する。

０．７８５ｇの所望化合物を得た０Ｍｐ＝２６０℃。

牙」近　：　Ｃ２コＨ２２Ｎ　　２　　　°　Ｃａ　　
）（ａ　　Ｏａ計算：０％７３．２８　８％５．９２　
　Ｎ％６．３３実測：　　　　７３．［ｉ　　　　　５
．９　　　　８．１！Ｒスペクトル（ＣＨＣβ、） Ｃ＝　Ｃ１６５０ｃｒｓ−’ ボールマン吸収帯 １旦Ａ：（１６α）−１４，１５−ジヒドロ−１５−メ
チル−２０，２１−ジノルエブルナメニン−１５−オー
ル ５．３３ｇの（１６α）−２０，２１−ジノルエブルナ
メニン−１５（１４Ｈ）−オン（Ｅｐ００１３３１５）
より出発し、４０ｃｃの１．５Ｍ臭化メチルマグネシウ
ムのトルエン溶液を使用して、例４の工程Ａにおけるよ
うに操作を行う。

シリカでクロマトグラフィー（溶蔭剤：塩化メチレンー
アセトン（ｘ−ｔ））した後、３．６ｇの所望化合物を
得た。

工程Ｂ：［１６α、（±）］−］１５−メチルー２０２
１−ジノルエブルナメニン ３．５ｇの工程Ａで得た化合物を１００ｃｃのテトラヒ
ドロフランに溶解してなる溶液に４．３ＣＣのトリエチ
ルアミン、次いで１．５６ｇの塩化メシルを加える。生
じた混合物を周囲温度で３時間かきまぜ、不溶性部分を
濾過し、濾液を減圧下に濃縮乾固する。残留物を１００
ｃｃのジオキサンに溶解し、３．７ｃｃのジアザビシク
ロウンデセンを加え、次いで１６時間還流下に攪拌する
。混合物を冷却し、周囲温度で４８時間かきまぜる。減
圧下に蒸発乾固した後、残留物をシリカでクロマトグラ
フィーする（溶離剤：塩化メチレン−アセトン（１−１
））。０．６ｇの所期化合物を得た。ＭＰ＝１１０℃。

２０．２１−ジノルエブルナメニン−１５（１４Ｈ）−
オンの適当な異性体を使用して例５におけるように実施
して、下記の例の化合物を得た。

Ｍｐ−１４０℃。

［α］　。＝＋３１　３°　±５’　　（ｃ＝０．　５
％、ＣＯＣｌ２．）。

Ｍｐ＝１４０℃。

［ａｌｏ＝−３１１，５°　±５’　　（ｃ＝０．　５
％、　ＣＯＣｌ２３　　）− 適当な臭化アルキルマグネシウムを使用して例５におけ
るように実施して、下記の例の化合物を得た。

Ｍｐ＝１　１　２℃。

怪１」！仁乙隈幕 Ｍｐ＝２００　℃。

２．５１ｇのカリウムｔ−ブチラードと８．３５ｇの臭
化エチルトリフェニルホスホニウム（好ましくは無水）
との混合物に４０ｃｃのテトラヒドロフランを添加し、
３０分間攪拌する。３ｇの（１６α）−２０，２１−ジ
ノルエブルナメニン−１ｓ　（ｔ　４Ｈ）−オン（Ｅｐ
００１３３１５）を８０ｃｃのテトラヒドロフランに溶
解してなる溶液を加える。全体を１時間かきまぜ、次い
で濾過し、濾液を蒸発乾固させる。

残留物を酢酸エチルで溶解し、濾過し、濾液を乾固させ
、残留物をイソプロピルエーテル中でペースト状となし
、濾過し、濾液を蒸発乾固させる。得られた残留物に１
００ｃｃの酢酸エチルと１．００８ｇのしゅう酸を加え
る。得られたしゅう酸塙を濾過し、水に溶解し、０℃で
水酸化アンモニウムでアルカリ性とする。１５分間撹拌
を行い、次いで分離し、６０ｃｃのペンタンでペースト
とする。１．８ｇの所望の生成物を塩基の形で得た。Ｍ
ｐ＝１３８℃。

１皿羞 １６８ｇの上で得た塩基を１２０ｃｃの酢酸エチルに溶
解してなる溶液に４５℃に１０ｃｃのエタノールを加え
、生じた混合物を還流させる。

０．５８１ｇのしゆう酸を１５ｃｃの温酢酸エチルと５
ｃｃのエタノールに溶解してなる溶液を加える０周囲温
度で１時間３０分かきまぜた後、混合物を濾過し、濾液
を２０ｃｃの酢酸エチル、次いで３ｃｃのエタノールで
洗う、１．８７ｇの所望化合物を得た。Ｍｐ＝２２５℃
。

１亜：　ＣＩ９Ｈ２２Ｎ　２　　・Ｃ２Ｈ２０４計算：
０％６８．４６　　Ｈ％６．５６　　Ｈ％７，６実測：
　　　　６８．８　　　　６．７　　　　７．６ＮＭＲ
（ＣＤＣ党、　）　３００　ＭｌｌｚΔＥ／ΔＺ混合物
　３５／６５ 酸エチルで洗う、２．３２ｇの所望化合物を得４．４４
　　ｐｐｍ　　（ＡＢ系） Ｎ−Ｃ１１，−Ｃ・少数異性体 ｆｒｏｍ　７．０６　ｔｏ　７．５　ｐｐｍ　（■）　
４Ｈ：芳香族た０Ｍｐ−２０８℃。

元逝：　Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２　０ａ 計算＝Ｃ％６９．４８　　Ｈ％６．３８実測：　　　　
６９．４　　　　６．２Ｎ％　７．３６ ７．３ Ｉ　Ｒスペクトル（ＣＨＣｊ！ｓ） ２ｇの（１６α）−２０，２１−ジノルエブルナメニン
−１５（１４Ｈ）−オン（Ｅｐ００１３３１５）より出
発し、５．３６ｇの臭化メチルトリフェニルホスホニウ
ムを使用して例１０におけるように操作を行う、２ｇの
所望化合物を塩基の形で得た。

饗皿基 ２ｇの上で得た化合物を１００ｃｃの酢酸エチルに溶解
し、８７２ｍｇのマレイン酸を５０ｃｃの沸騰酢酸エチ
ルに溶解してなる溶液を加える。

混合物を周囲温度で２時間かきまぜ、分前し、酸ボール
マン吸収帯 ２．５ｇの（１６α）−２０，２１−ジノルエブルナメ
ニン−１５（１４）−オン（Ｅｐ００１３３１５）より
出発し、０．９ｇの５０％水素化ナトリウム油中懸濁液
と３．７２ｃｃの酢酸エチルのホスホン酸ジエチルを使
用して例１０におけるように操作を行う。

１．１ｇの所望化合物を塩基の形で得た。

凝形基 １．１ｇの上で得た化合物を６０ｃｃの温酢酸エチルに
溶解してなる溶液に、０．３７９ｇのマレイン酸を１０
ｃｃの濃酢酸エチルに溶解してなる溶液を添加する。２
時間攪拌し、濾過した後、濾液を酢酸エチルで洗う、Ｉ
ｇの所望化合物を得た。ＭＰ＝１８０℃。

比訴：　Ｃ２＋Ｈｔ４Ｎｉ　０２８Ｃａ　Ｈ４０４計算
二〇％６６．３６　　Ｈ％６．２４　　Ｎ％６．１９実
測：　　　　６６．４　　　　６．１　　　　６．２■
Ｒスペクトル（ＣＨｃｉ３） １７２８　Ｃ「’　　〉＝ｏ　　　非共役系１６５３　
Ｃｍ−’　（Ｆ）　Ｃ−Ｃ 工程Ａ：［１６α、（±）］−］スピロー２ｏ。

２１−ジノルエブルナメニン−１５（１４Ｈ）］−］２
°−オキシラン異性体Ａ）及びその酸性マレイン酸塩 １９ｇのよう化トリメチルオキソスルホニウムと９．６
ｇの完全に無水のカリウムｔ−ブチラードとの混合物に
１００ｃｃのテトラヒドロフランを添加し、５５℃で２
時間３０分攪拌する０次いで、１５ｇの（１６α）−２
０，２１−ジノルエブルナメニン−１５（１４）−オン
（Ｅｐ００１３３１５）を１００ｃｃのテトラヒドロフ
ランに溶解してなる溶液を２０分間で加え、生じた混合
物を周囲温度で１時間攪拌する。不溶性部分を濾過し、
ａ液を蒸発乾固する。残留物を水洗し、次いでシリカで
クロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル）し、１０．
５４ｇの異性体Ａ（Ｍｐ−１８２℃）及び２ｇの異性体
Ｂ（Ｍｐ冨１６７℃）を得た。

豐長式 １．３９ｇの上で得た塩基（異性体Ａ）を１００ｃｃの
酢酸エチルに溶解してなる溶液に、５７５ｍｇのマレイ
ン酸を５０ｃｃの酢酸エチルに溶解してなる溶液を添加
する。生じた混合物を４時間かきまぜ、分離し、１００
ｃｃの酢酸エチルで洗う、１．６６ｇの所望化合物を得
た。

Ｍｐ＝２００℃。

工程Ｂ：［１６α、（±）］−］２０．２１−ジノルエ
ブルナメニン１５−メタノール及びその酸性マレイン酸
塩 ａ）リチウムジイソプロピルアミドの製造６ｃｃのジイ
ソプロピルアミンを１００ｃｃのテトラヒドロフランに
溶解し、−７０℃でかきまぜた溶液に２８．３ｃｃのブ
チルリチウムを滴下する。混合物を０℃〜＋ｌＯ℃で２
０分間かきまぜる。

ｂ）上記溶液を一７０℃に冷却し、この温度に保ちなが
ら、９．９ｇの（１６α）−２０，２１−ジノルエブル
ナメニン−１５（１４）−２°−オキシランを１５０ｃ
ｃのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を加え、全
体を一７０℃で３０分間、次いで周囲温度で１時間かき
まぜる。２００ＣＣの水を加え、ＩＮ塩酸を加えてｐＨ
を７に調節する。塩化メチレンで抽出し、抽出物を水洗
し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固する。残留物を塩化メチ
レン−メタノール混合物（２−１）で溶解し、この溶液
をフロリシルで濾過し、濾液を蒸発乾固し、９．３８ｇ
の所期化合物を塩基の形で得た。ＭＰ”１８８℃。

１形基 １．３８ｇの上で得た塩基を２００ｃｃの酢酸エチル−
エタノール混合物（１−１）に溶解してなる溶液に、５
７１ｍｇのマレイン酸を５０ｃｃの沸騰エタノールに溶
解してなる溶液を加える。

全体を周囲温度で３時間かきまぜる０分離し、エタノー
ルで洗い、乾燥した後、１．５５ｇの所望化合物を得た
。Ｍｐ−２２０℃。

旦：　Ｃ２２ＨｚａＮ　２０ｓ 計算＝Ｃ％６５．６５　８％６．１０　　Ｎ％７．０７
実測：　　　　６６．５　　　　６．２　　　　６．９
ＩＲスペクトル（ＣＨＣＪ！、） ボールマン吸収帯 工程Ａ：［１６α、（±）］−］１４．１５−ジヒドロ
ーＮ、Ｎ−ジメチル１５−メタンアミン−２０，２１−
ジノルエブルナメニン−１５−オール ４ｇの例１３の工程Ａで得た化合物を８０ｃｃのテトラ
ヒドロフランに溶解してなる溶液に０℃〜−５℃でジメ
チルアミンガスを飽和するまで吹き込み、生じた混合物
を２４時間加圧下に加熱還流し、次いで乾固し、水でペ
ースト状となし、分離し、７０℃に減圧乾燥する。４．
３７ｇの所望化合物を得た。Ｍｐ−２００℃、これはそ
のまま次の工程に使用する。

工程Ｂ：［１６α、（±）］−］１５−クロルー１４１
５−ジヒドロ−Ｎ、Ｎ−ジメチル−２０，２１−ジノル
エブルナメニン−１５−メタンアミン ２．７５ｇの工程Ａで得た化合物を５０ｃｃのテトラヒ
ドロフランに溶解してなる溶液に一２０℃で６．３ｃｃ
の１．５Ｍブチルリチウム溶液をゆっくりと添加し、全
体を０℃で４５分間かきまぜる。０．７４ｃｃの塩化メ
タンスルホニルを１０ｃｃのテトラヒドロフランに溶解
してなる溶液を加え、周囲温度で１５分間かきまぜる。

濾過した後、濾液をテトラヒドロフランで洗い、濃縮乾
固する。残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤
：塩化メチレン−メタノール（９５−５））し、１．８
４ｇの所期化合物を得た。

Ｍｐ冨１４０℃。

工程Ｃ：［１６α、（±）］−］Ｎ、Ｎ−ジメチルー２
０．２１−ジノルエブルナメニン１５−メタンアミン及
びそのマレイン酸塩 １．８４ｇの工程Ｂで得た化合物を１００ｃｃのトルエ
ンに溶解してなる溶液に４ｃｃのジアザビシクロウンデ
セン（ＤＢＵ）を加え、２４時間還流下にかきまぜる。

混合物を冷却し、水洗し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固す
る。残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤＝３
％のトリエチルアミンを含む酢酸エチル）し、１．０７
ｇの所望化合物を塩基の形で得た。ＭＰ−１ｔ　ｔ℃。

塩形成 ４４７ｍｇの上で得た化合物を４３０ｃｃの酢酸エチル
に溶解してなる溶液に、３３７ｍｇ（０７レイン酸を１
０ｃｃの沸騰エタノールに溶解してなる溶液を加える。

全体を周囲温度で３時間、次いで０℃で１０分間かきま
ぜる０分離し、１０ＣＣのエタノールで２回洗浄する。

６０℃で減圧下に乾燥した後、５）Ｏｍｇの所望化合物
を得た。Ｍｐは１７６℃。

ＩＲスペクトル： Ｃ＝Ｃ１６５３ｃｍ−富 ボールマン吸収帯 微量分析：　Ｃ２ａＨ３ｓＮｓ　Ｏａ 計算：　Ｃ％　６２．３３　　Ｈ％　６．１６　　Ｎ％
　７．７９実測：　　　　６２．０　　　　６．３　　
　　７．８倒」−旦： １６　α　。

±） −Ｎ−メチルー ４ｇの例１３の工程Ａで得た化合物より出発し、モノエ
チルアミンを使用して例１４におけるように操作して所
期化合物を得た。

０．３９６ｇの水素化ナトリウムを２５ｃｃのテトラヒ
ドロフランに加えてなる懸濁液に１．３５ｃｃのシアノ
メチルホスホン酸ジエチルを不活性雰囲気下に滴下する
。混合物を３０分間かきまぜ続け、１ｇの（１６α）−
２０，２１−ジノルエブルナメニン−１５（１４Ｈ）オ
ン（ＥＰＯＯ１３３１５）を２０ｃｃのテトラヒドロフ
ランに溶解してなる溶液を加え、全体を周囲温度で３時
間かきま゛ぜる０反応混合物を冷水上に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出する。抽出物を水洗し、乾燥し、シリカでクロ
マトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−アセトニトリ
ル８−２）Ｌ／、７４０ｍｇの所期化合物を塩基の形で
得た。

２００ｍｇの塩基を３０ｃｃの酢酸エチルと５ｃｃのエ
タノールに加温溶解し、８０ｍｇのしゆう酸を加え、全
体を周囲温度で３時間かきまぜ、次いで７０℃で減圧乾
燥し、２２０ｍｇの所期化合物を集めた。ＭＰ、＝２５
０℃。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣｊ！ｓ　）： Ｃ−Ｃ芳香族　　１６５６．１６３３　ｃｍ−’ＣミＮ
　　　　　　２２５０　ｃｍ−’ボールマン吸収帯 微量分析：　Ｃ＋ｓＨ＋Ｊｓ・Ｃ４ＨａＯａ＝　４０５
．４５６計算＝Ｃ％６８．１３　８％５．７２　　Ｈ％
１０．３６実測：　　　　６８．３　　　　５．７　　
　　１０．４ｔＬｔ 工程Ａ：［１６α、（±）］−］１４．１５−ジヒドロ
ー２０．２１−ジノルエブルナメニン−１５−オール−
１５−プロピオール酸エチル６．４ｃｃのジイソプロピ
ルアミンを１５ｃｃのテトラヒドロフランに溶解し、３
０ｃｃの１．６Ｍブチルリチウムヘキサン溶液を不活性
雰囲気下に一１０℃〜−２０℃で加える。溶液を一２０
℃で２時間、次いで０℃で１５分間かきまぜる。溶液を
一５０℃に冷却し、４．８ｃｃのプロピオール酸エチル
をゆっくりと加え、−５０℃で３０分間かきまぜ、次い
で４ｇの［１６α。

（±）］−］２０．２１−ジノルエブルナメニン１５　
（１４）−オン（ＥｐＯＯ１３３１５）を６０ｃｃのテ
トラヒドロフランに溶解してなる溶液を加え、全体をこ
の温度で１時間攪拌し続ける０反応混合物を水中に注ぎ
、酢酸エチルで抽出し、有機相を水洗し、乾燥し、溶媒
を減圧下に除去する。６．１ｇの生成物を得、これをシ
リカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−メ
タノール９５−５）する、３．７ｇの所期化合物を集め
た。ＭＰ＝２２８℃。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣｆｓ　） ＯＨ十全会合：　３５９５　ｃｍ−’ Ｃｉｉｉ　Ｃ：　２４４４　ｃｍ−’ 〉ｃ−ｏ　　　：　１７１０　ｃｍ−’　　共役エステ
ルＣ＝Ｃ芳香族：　１６３０．１６０４．１５１２　ｃ
ｍ−’工程Ｂ：［１６α、（±）］−（］２０．２１−
ジノルエブルナメニン１５−イル）プロピン酸エチル ３．７ｇの工程Ａで得た化合物を３０ｃｃのテトラヒド
ロフランに溶解し、２．７ｃｃのトリエチルアミン、次
いで０．９７ｃｃの塩化メシルを不活性雰囲気下に滴下
する。全体を周囲温度で２時間かきまぜ、次いで懸濁液
を濾過し、濾液を濃縮し、５．３ｇのメジラードを集め
た。この生成物を１３０ｃｃのトルエンに溶解し、１．
４９ＣＣのジアザビシクロウンデセンを加え、周囲温度
で４時間かぎまぜ、反応媒体を減圧下に濃縮する。６．
５ｇの生成物を得、これをシリカでクロマトグラフィー
する（溶離剤：ヘキサンー酢酸エチル８−２、次いで塩
化メチレン−メタノール９５−５）、所期化合物を得た
。Ｍｐ＝１００℃。

邑ｊＬＬ近：Ｃ２雪）１２２Ｎ２ｏ２ 計算＝Ｃ％７６．２７　　Ｈ％６．４　Ｎ％８．０８実
測二　　　７６　　　　　６．４　　　７．８３５０ｍ
ｇの［１６α、（±）］−］２０．２１−ジノルエブル
ナメニン１５−アセトニトリルＣ例１６におけるように
製造）を１０ｃｃのメタノールに溶解してなる溶液に１
０ｃｃの５Ｎか性ソーダ、ｌｃｃの過酸化水素を加える
０周囲温度で３時間かきまぜた後、得られた懸濁液に５
゜ＣＣの水を加え、沈殿を分離し、水洗し、７０℃で減
圧乾燥し、１９０ｍｇの所期化合物を塩基の形で得た。

Ｍｐ−１６０ｔ。

２５０ｍｇの上で得た塩基を１０ｃｃの酢酸エチルと１
０ｃｃのエタノールとの混合物に溶解する。８７ｍｇの
フマル酸を１０ｃｃの沸騰エタノールに溶解したものを
添加する０反応媒体を周囲温度で２時間攪拌し、減圧乾
燥し、エタノールから再結晶した後、１４０ｍｇの所期
化合物を回収した。

Ｍｐ雪２３０℃。

ＩＲスペクトル（ヌジョール）： Ｃ＝　Ｏ：　１６７２　ｃｍ−’ 徴」し丸板：　Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３　０　＋Ｃ４Ｈ４０ａ
計算：０％６５．２４　　Ｈ％５．９５　　Ｎ％９．９
２実測：　　　　６５．３　　　　５．９９．９ うに操作を行う、５６０ｍｇの所期化合物を塩基の形で
得、次いで２４５ｍｇの酸性マレイン酸塩を得た。Ｍｐ
冨２２２℃。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣＩｌｓ）： Ｃ＝Ｃ，Ｃ−Ｎ、芳香族：　１６５６．１６３１　ｃｌ
’Ｃ’Ｅａ　Ｎ　　　　　　　　　：　２２２４　ｃｍ
−’ボールマン吸収帯 ｉｉ欠五：ＣＩ９Ｃｌ９ＨＩ　＋Ｃ４Ｈ４０４計算＝Ｃ
％６１１．１３　　Ｈ％５．７２　　Ｎ％１０．３６実
測：　　　　ＳＢ、２　　　　　Ｓ、［ｉ　　　　　１
Ｇ、４開始時に、０．５４ｃｃのシアノメチルホスホン
酸ジエチル、０．１６ｇの水素化ナトリウム及び０．８
ｇ０）（１６ａ）−２０，２１−ジノルエブルナメニン
−１５（１４）−オン（Ｅｐ００１３３１５）を使用し
て、例１６におけるよ例１２におけるようにして得た［
１６α。

（±）］−］２０．２１−ジノルエブルナメニン１５−
酢酸エチルを５５ｍ１の２Ｎ水酸化ナトリウム溶液に懸
濁させたものをｔｏｏ’ｅで１３時間加熱する。混合物
を０℃に冷却し、濃塩酸で酸性化し、結晶を分難し、エ
タノールで洗い、５０℃で乾燥する。０．８７ｇの粗生
成物を得、これを水から再結晶する。Ｍｐ＞２６０１：
。

ＩＲスペクトル（ヌジョール）： ＝　Ｏ：　１７２４　　（ＩＩ＋ａｘ）、　　１７００
　　ｃｍ−’　　（ｅｑ）盈」シＬ近：　Ｃ＋ｓ＋Ｈｚ
ｏＮｚ　　Ｏｘ　　・ＨＣｊ！計算：Ｃ９６６６，１８
８ｋ　６．１４　　Ｎ零８．１２　　Ｃ１Ｎ　１０．２
８実測：　　６５．９　　　６．０　　　８．１　　　
１０．１０．８ｇの例２０で製造した化合物を７５ｃｃ
の塩化メチレンに懸濁させたものを１ｏ分間か籾まぜ、
０．６６ｇの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド塩酸塩を加える。１０分間かき
まぜた後、０．２８ｇのヘキサノールを加え、混合物を
周囲温度で１６時間かぎまぜ続ける。懸濁液を水中に注
ぎ、塩化メチレンで抽出し、有機相な重炭酸ナトリウム
水溶液で洗い、次いで水洗し、乾燥し、溶媒を減圧下に
除去する。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化
メチレン−アセトニトリル９−１）した後、０．３ｇの
所期化合物を塩基の形で得た。０．３ｇの塩基を１０ｃ
ｃの酢酸エチルに加温溶解し、５ｃｃの酢酸エチルに加
温溶解した７０ｍｇのしゅう酸を加える。得られた懸濁
液を１時間攪拌し、結晶を分離し、酢酸エチルで洗浄し
、乾燥する。０．２４０ｇの所期の塩を回収した。Ｍｐ
＝１９０℃。

微量分析：　Ｃ２５Ｈｓ２Ｎ２０ｘ　・Ｃ２Ｈ２０ａ計
算＝Ｃ％６７．２０　　Ｈ％７．１０　　Ｎ％５．８実
測：　　　　６７．４　　　　７．１　　　　５．５０
バノン （１６α）−２０，２１−ジノルエブルナメニン−１５
（１４）−オン（ＥｐＯＯ１３３１５）と適当なホスホ
ン醐エステルより出発して例１２におけるように実施し
て所期の化合物を得た。

適当な２０．２１−ジノルエブルナメニン−１５（１４
）−オン及び適当な臭化アルキルマグネシウムより出発
して例５におけるように実施して、下記の化合物を得た
。

匡互ユニ　　１６α、　（±）　　　−２０，２１−ジ
ノ下記の化合物も本発明の前記した方法により得ること
ができる。

エチル 鼠ＩＪｕ１１Δ」 Ａ）下記の処方に相当する錠剤を調製した。

例１の化合物・・２５ｍｇ 補助剤・・１錠３００ｍｇとするに要する量（補助剤の
詳細：ラクトース、タルク、でんぷん、ステアリン酸マ
グネシウム） Ｂ）下記の処方に相当する錠剤を調製した。

例１２の化合物・・２５ｍｇ 補助剤・・１　錠３００　ｍ　ｇとするに要する量（補
助剤の詳細：ラクトース、タルク、でんぷん、ステアリ
ン酸マグネシウム） 平均体１１５０ｇの雄ラットの脳から切除した１０個の
皮質を９０ｍＩｔのｏ、　　３２Ｍしよｔｎｍ液中でホ
モジナイズする。ホモジナイズ混合物を１０００Ｇで０
℃〜＋４℃で１０分間遠心分離した後、堆積物を２４０
ｍＪＬの５ｍＭ）リスＨＣＩＬ１！ｉ　？ｇ１液ｐＨ７
，７に懸濁させ、３０，０ＯＯＧでＯ℃〜＋４℃で１５
分間遠心分離する。得られた新しい堆積物を４８０ｍｊ
！の５０ｍＭＮａＫＰＯ４緩街液７．４に懸濁させる。

次いで、２ｍｊＬの懸濁液を０．ＩＳｎＭ濃度の３Ｈロ
ウウオルシンの存在下に、 ■）単独で、 １り被検化合物と共にその濃度を増大させながら、 ＩＩＩ　）非特異的固定化を決定するために、１０−５
Ｍの非放射性フェントールアミンと共に、２５℃で４５
分間インキエベートする。

インキュベートした懸濁液をホワットマンＧ　Ｆ／Ｃフ
ィルターで濾過し、フィルターを５℃の５ｍｊ２のＮ　
ａ　Ｋ　Ｐ　Ｏａ　ＩＪｌｔ街液ｐＨ７，４で３回洗浄
する。このフィルターの放射能を液体シンチレーション
により測定する。

アドレネルジックα２受容体に対する被検化合物の親和
性は、参照物質としてのフェントールアミンと比較して
与えられる。

ここで、 ＣＤ＝　３Ｈロウウオルシンの特異的固定化を５０％抑
止するフェントールアミンの濃度、ＣＸ＝”Ｈロウラオ
ルシンの特異的固定化を５０％抑止する被検化合物の濃
度 とすれば、相対的親和性（ＡＲＬ）は次式によフて与え
られる。

得られた結果を下記の表に示す。

これらの化合物は、アドレネルジックα２受容体に対し
て非常に強い親和性を示す。

２）低圧無酸素血症 ６時間飼料を与えなかりた体重２０〜２５ｇのＣＤ、チ
ャールズリバ一種の雄マウスを２Ｊ２の室に入れ、その
室内で６３０ｍｍＨｇの圧力降下を下記の表に示した速
度で行う。

薬量でかつ１０ｍＪ！／ｋｇの容積で腹腔内没与する。

対照倒動物にはビヒクルを受える。結果は、対照倒動物
と比較して生存時間の増加率％として与えられる。

時間ＴＯから最長３分間にわたり生存時間を測定する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）次式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［ここで、Ｘ＿１、Ｘ＿２及びＸ＿３は、同一又は異な
   っていてよく、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、ア
   ルケニル若しくはアルキニル基（これらの基は多くとも
   １８個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のものであ
   って場合により置換されていてよい）、多くとも７個の
   炭素原子を含有する置換されていてよい線状若しくは分
   岐状のアルキルオキシ基、ヒドロキシ、トリフルオルメ
   チル若しくはニトロ基、アミノ、モノ若しくはジアルキ
   ルアミノ基、又は置換されていてよいフェニル基を表わ
   し、 部分▲数式、化学式、表等があります▼は、 Ａ）基▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒは、 ａ）多くとも７個の炭素原子を含有する置換されていて
   よい線状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル若しく
   はアルキニル基、 ｂ）置換されていてよいフェニル基、 ｃ）遊離の、塩形成された又はエステル化されたカルボ
   キシ基 を表わす） か、或るいは、 Ｂ）基▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＿１は次の二つの基 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ （ここでＲ＿８及びＲ＿９は、同一又は異なっていてよ
   く、 （イ）その一方が ａ）水素原子、 ｂ）多くとも６個の炭素原子を含有する置換されていて
   よい線状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル若しく
   はアルキニル基、 ｃ）置換されていてよいフェニル基、 ｄ）エステル化されたカルボキシ基、 ｅ）シアノ基、 ｆ）２〜６個の炭素原子を含有するアシル基よりなる群
   から選ばれかつ （ロ）他方が、 ａ）水素原子、 ｂ）多くとも６個の炭素原子を含有する置換されていて
   よい線状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル若しく
   はアルキニル基、 ｃ）置換されていてよいフェニル基 よりなる群から選ばれるようなものであり、Ｒ＿１＿０
   は ａ）水素原子、 ｂ）多くとも５個の炭素原子を含有する置換されていて
   よい線状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル若しく
   はアルキニル基、 ｃ）置換されていてよいフェニル基 を表わす） のうちの一つを表わす） のいずれかを表わす］ の化合物（この化合物は全ての可能なラセミ体又は光学
   活性異性体の形にある）並びに式（ I ）の化合物の無
   機若しくは有機酸又は塩基との付加塩。 ２）Ｘ＿１、Ｘ＿２及びＸ＿３が水素原子を表わすこと
   を特徴とする請求項１記載の式（ I ）の化合物（この
   化合物は全ての可能なラセミ体又は光学活性異性体の形
   にある）並びに式（ I ）の化合物の無機若しくは有機
   酸又は塩基との付加塩。 ３）アルキル、アルキルオキシ、アルケニル又はアルキ
   ニル基が有し得る置換基が、 ・ヒドロキシル基、 ・ハロゲン原子、 ・１〜６個の炭素原子を含有するアルキルオキシ基、 ・ホルミル基、２〜６個の炭素原子を含有するアシル基
   及びベンゾイル基、 ・遊離のカルボキシ基及び多くとも５個の炭素原子を含
   有する線状若しくは分岐状アルキル基でエステル化され
   たカルボキシ基、 ・シアノ基、 ・置換されていてよいカルバモイル基、 ・置換されていてよいフェニル基、 ・基▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＿５及びＲ＿６は、同一又は異なっていて
   よく、 ・水素原子、 ・多くとも７個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐
   状アルキル基（これは、ヒドロキシ基、多くとも５個の
   炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキルオキ
   シ基、遊離のカルボキシ基及び多くとも５個の炭素原子
   を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基でエステル
   化されたカルボキシ基よりなる群から選ばれる１個以上
   の基で置換されていてよい）、又は ・７〜１２個の炭素原子を含有するアリール若しくはア
   リールアルキル基（これらの基は置換されていてよい） を表わす） を表わすか、或るいは Ｒ＿５とＲ＿６は、それらが結合している窒素原子と共
   に５又は６員の複素環（これは酸素、硫黄又は窒素から
   選ばれる第二の複素原子を含有していてよく、また、Ｒ
   ＿５及びＲ＿６に結合しない窒素原子上には多くとも５
   個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル
   基（これはヒドロキシ基、ハロゲン原子若しくは１〜４
   個の炭素原子を含有するアルキルオキシ基で置換されて
   いてよい）又は７〜１２個の炭素原子を含有するアリー
   ル若しくはアリールアルキル基（これらの基は置換され
   ていてよい）が置換していてよい）を形成する） よりなる群から選ばれることを特徴とする式（ I ）の
   化合物（この化合物は全ての可能なラセミ体又は光学活
   性異性体の形である）並びに式（ I ）の化合物の無機
   又は有機酸との付加塩。 ４）フェニル、アリール及びアリールアルキル基が有し
   得る置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、多くとも
   ５個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル又
   はアルキルオキシ基、メチルチオ、ニトロ、アミノ、及
   びモノアルキル又はジアルキルアミノ基よりなる群から
   選ばれることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記
   載の式（ I ）の化合物（この化合物は全ての可能なラ
   セミ体又は光学活性異性体の形にある）並びに式（ I
   ）の化合物の無機又は有機酸との付加塩。 ５）［１６α、（±）］−１５−（１−プロピニル）−
   ２０，２１−ジノルエブルナメニンしゅう酸塩、 ［１６α、（±）］−１５−メチル−２０，２１−ジノ
   ルエブルナメニン、 ［１６α、（±）］−１４，１５−ジヒドロ−１５−メ
   チレン−２０，２１−ジノルエブルナメニン酸性マレイ
   ン酸塩、 ［１６α、（±）］−２０，２１−ジノルエブルナメニ
   ン−１５−酢酸エチルマレイン酸塩、 ［１６α、（±）］−２０，２１−ジノルエブルナメニ
   ン−１５−メタノール酸性マレイン酸塩、［１６α、（
   ±）］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２０，２１−ジノルエブル
   ナメニン−１５−メタンアミン酸性マレイン酸塩。 ６）請求項１記載の式（ I ）の化合物並びにそれらの
   塩類を製造するにあたり、次式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （ここでＸ＿１＿ｐ、Ｘ＿２＿ｐ及びＸ＿３＿ｐは、反
   応性置換基が保護されていてよい請求項１に記載の意味
   を有するＸ＿１、Ｘ＿２及びＸ＿３を表わす） の化合物を、 Ａ）次式（III） Ｒ′−Ｖ−Ｈａｌ（III） （ここでＶはマグネシウム又は亜鉛原子を表わし、Ｈａ
   ｌはハロゲン原子を表わし、Ｒ′は、遊離の、塩形成さ
   れた又はエステル化されたカルボキシ基を除いたＲにつ
   いて請求項１に記載した意味か或るいは反応性官能基が
   保護されているＲの意味を表わす） のハロゲン化物又は次式（IV） Ｒ′−Ｗ（IV） （ここでＲ′は前記の意味を有し、Ｗはリチウム、ナト
   リウム又はカリウム原子を表わす）の有機金属化合物と
   反応させて次式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ′は前記の意味を有する） の化合物を得、この化合物を脱水反応及び必要ならばＸ
   ＿１＿ｐ、Ｘ＿２＿ｐ、Ｘ＿３＿ｐ及びＲ′が有し得る
   反応性官能基の保護基の脱離反応に付して次式（ I ａ
   ＿１）▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ＿１
   ） （ここでＸ＿１、Ｘ＿２、Ｘ＿３及びＲは前記の意味を
   有する） の化合物を得、式（ I ａ＿１）の化合物に、Ｒが−Ｃ
   Ｈ＿２ＯＨ基を表わすときは、酸化剤を作用させて次式
   （ I ａ＿２） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ＿２） （ここでＸ＿１、Ｘ＿２及びＸ＿３は前記の意味を有し
   、Ｚは水素原子又はエステル基の残基を表わす） の化合物を得、必要ならば又は所望ならばこの化合物に
   下記の反応 エステル基の加水分解、 カルボキシ官能基のエステル化又は塩基による塩形成 の一つ又は両方を行うか、或るいは Ｂ）次式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （ここでＲ＿８及びＲ＿９は請求項１記載の意味を有す
   る） のトリフェニルホスホランの誘導体又は次式（VI′） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI′） （ここでＲ＿８及びＲ＿９は前記の意味を有し、Ｒ＿１
   ＿２はアルキルオキシ基を表わす） のホスホン酸エステルと反応させて、使用した操作条件
   に応じて、そして場合によりＸ＿１＿ｐ、Ｘ＿２＿ｐ及
   びＸ＿３＿ｐが有し得る反応性官能基の保護基を除去し
   た後に、次式（ I ｂ＿１） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ＿１） の化合物又は次式（ I ａ＿３） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ＿３） （ここでＸ＿１、Ｘ＿２、Ｘ＿３、Ｒ＿８及びＲ＿９は
   請求項１記載の意味を有する） の化合物を得るか、或るいは Ｃ）次式（VII） Ｒ＿１＿０−Ｃ≡ＣＨ（VII） （ここでＲ＿１＿０は請求項１記載の意味を有する）の
   化合物の活性化誘導体と反応させて次式（VIII）▲数式
   、化学式、表等があります▼（VIII） （ここでＸ＿１＿ｐ、Ｘ＿２＿ｐ、Ｘ＿３＿ｐ及びＲ＿
   １＿０は前記の意味を有する） の化合物を得、この化合物に、ヒドロキシル基を活性化
   しかつ場合によりＲ＿１＿０が有し得る反応性官能基を
   保護した後、還元反応及び場合により保護された反応性
   官能基の保護基の除去反応に付して式（ I ｂ＿２） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ＿２） （ここでＸ＿１、Ｘ＿２、Ｘ＿３及びＲ＿１＿０は前記
   の意味を有する） の化合物を得、所望ならば式（ I ａ＿１）、（ I ａ＿
   ２）、（ I ａ＿３）、（ I ｂ＿１）及び（ I ｂ＿２
   ）の化合物を無機又は有機酸で処理して対応する塩を得
   る（これらの式（ I ）の化合物は全ての可能なラセミ
   体又は光学活性異性体の形である）ことを特徴とする式
   （ I ）の化合物並びにそれらの塩類の製造法。 ７）▲数式、化学式、表等があります▼が基▲数式、化
   学式、表等があります▼（ここでＲ＿７は、ヒドロキシ
   基で、ハロゲン原子で若しくは基 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＿５及びＲ＿６
   は請求項３に記載の意味を有する）で置換されていてよ
   いメチル基を表わすか、又はＲ＿７は遊離の、塩形成さ
   れた若しくはエステル化されたカルボキシ基を表わす）
   を表わす請求項１記載の式（ I ）の化合物を製造する
   にあたり、次式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （ここでＸ＿１＿ｐ、Ｘ＿２＿ｐ及びＸ＿３＿ｐは請求
   項６記載の意味を有する） の化合物を次式（IX） ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） のメチルオキソスルホニウムのハロゲン化誘導体と塩基
   性媒質中で反応させて対応する次式（Ｘ）▲数式、化学
   式、表等があります▼（Ｘ） （ここでＸ＿１＿ｐ、Ｘ＿２＿ｐ及びＸ＿３＿ｐは前記
   の意味を有する） の反応性エポキシドを得、この化合物を、 イ）塩基で処理して対応する次式（Ｘ′） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ′） （ここでＸ＿１＿ｐ、Ｘ＿２＿ｐ及びＸ＿３＿ｐは前記
   の意味を有する） のアルコールを得、このアルコールを、必要ならば、Ｘ
   ＿１＿ｐ、Ｘ＿２＿ｐ及びＸ＿３＿ｐが有し得る反応性
   官能基の保護基の除去反応に付して次式（ I ａ＿４）
   ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ＿４） （ここでＸ＿１、Ｘ＿２及びＸ＿３は請求項１記載の意
   味を有する） の化合物を得、次いで必要ならば又は所望ならば得られ
   た式（ I ａ＿４）の化合物を酸化剤で処理して次式（
   I ａ＿２） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ＿２） （ここでＸ＿１、Ｘ＿２、Ｘ＿３及びＺは前記の意味を
   有する） の化合物を得、この化合物を、必要ならば又は所望なら
   ば、下記の反応 エステル基の加水分解、 カルボキシ官能基のエステル化又は塩基による塩形成 の一つ又は両方に付すか、或るいは ロ）次式（Ｘ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） （ここでＲ＿５及びＲ＿６は請求項３記載の意味を有す
   る） のアミンで処理して次式（ＸII） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII） （ここでＸ＿１＿ｐ、Ｘ＿２＿ｐ及びＸ＿３＿ｐは前記
   の意味を有する） の化合物を得、前記の式（Ｘ′）及び（ＸII）の化合物
   に、そのヒドロキシル基を活性化した後に、（ｉ）所望
   により化合物（Ｘ′）の場合には前記のような式（Ｘ
   I ）のアミンとの反応に付し、又は（ｉｉ）化合物（Ｘ
   II）の場合には脱水反応に付して、これらの二つの場合
   とも、必要ならばＸ＿１＿ｐ、Ｘ＿２＿ｐ及びＸ＿３＿
   ｐが有し得る反応性官能基の保護基を除去した後に、次
   式（ I ａ＿５） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ＿５） （ここでＸ＿１、Ｘ＿２、Ｘ＿３、Ｒ＿５及びＲ＿６は
   請求項３記載の意味を有する） の化合物を得るか、或るいは ハ）ハロゲン化テトラブチルアンモニウムで処理して次
   式（ＸIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII） （ここでＨａｌはハロゲン原子を表わす） の化合物を得、次いでこの化合物を脱水反応に付して、
   必要ならば、Ｘ＿１＿ｐ、Ｘ＿２＿ｐ及びＸ＿３＿ｐが
   有し得る反応性官能基の保護基を除去した後、次式（
   I ａ＿６） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ＿６） （ここでＸ＿１、Ｘ＿２、Ｘ＿３及びＨａｌは前記の意
   味を有する） の化合物を得、所望ならば式（ I ａ＿３）、（ I ａ＿
   ５）及び（ I ａ＿６）の化合物を無機又は有機酸で処
   理して対応する塩を得る（これらの式（ I ）の化合物
   は全ての可能なラセミ体及びエナンチオマーの形にある
   ）ことを特徴とする式（ I ）の化合物及びそれらの塩
   類の製造法。 ８）▲数式、化学式、表等があります▼が基▲数式、化
   学式、表等があります▼（ここでＲ＿１＿１は、式Ｒ＿
   １＿０−Ｃ≡Ｃ−（Ｒ＿１＿０は請求項１記載の意味を
   有する）のアセチレン基を表わす）を表わす請求項１記
   載の式（ I ）の化合物を製造するにあたり、次式（VI
   II） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （ここでＸ＿１＿ｐ、Ｘ＿２＿ｐ、Ｘ＿３＿ｐ及びＲ＿
   １＿０は請求項６記載の意味を有する） の化合物を、ヒドロキシル基を活性化した後、脱水反応
   に付して、必要ならば又は所望ならばＸ＿１＿ｐ、Ｘ＿
   ２＿ｐ及びＸ＿３＿ｐが有し得る反応性官能基の保護基
   を除去した後に、次式（ I ａ＿７） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ＿７） （ここでＸ＿１、Ｘ＿２、Ｘ＿３及びＲ＿１＿０は請求
   項１記載の意味を有する） のエンイン型化合物を得、所望ならば式（ I ａ＿７）
   の化合物を無機又は有機酸で処理して対応する塩を得る
   （これらの式（ I ）の化合物は全ての可能なラセミ体
   又はエナンチオマーの形にある）ことを特徴とする式（
   I ）の化合物並びにそれらの塩類の製造法。 ９）全ての可能なラセミ体又はエナンチオマー異性体の
   形にある式（ I ）の化合物並びにそれらの製薬上許容
   できる無機若しくは有機酸又は塩基との付加塩よりなる
   薬剤。 １０）請求項２〜５のいずれかに記載の式（ I ）の化
   合物並びにそれらの製薬上許容できる塩類よりなる薬剤
   。 １１）請求項９又は８記載の薬剤の少なくとも１種を活
   性成分として含有する製薬組成物。 １２）新規な工業用化合物としての次式（II″）▲数式
   、化学式、表等があります▼（II″） （ここでＸ＿１′、Ｘ＿２′及びＸ＿３′は同一又は異
   なっていてよく、Ｘ＿１、Ｘ＿２及びＸ＿３を表わす）
   の化合物（ただし、置換基Ｘ＿１′、Ｘ＿２′及びＸ＿
   ３′の一つが水素原子を表わしかつ他の二つの基が同一
   又は異なっていて、水素若しくはハロゲン原子、１〜５
   個の炭素原子を含有するアルキル若しくはアルキルオキ
   シ基、ヒドロキシ、トリフルオルメチル又はニトロ基の
   うちから選ばれる化合物は除く）。 １３）新規工業用化合物としての式（Ｖ）、（VIII）、
   （Ｘ）、（Ｘ′）、（ＸII）及び（ＸIII）の化合物。