JPH02292272A - 抗高血糖症剤として有用な新規ナフタレニルアルキル―３ｈ―１，２，３，５―オキサチアジアゾール２―オキシド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、新規な［（置換ナフタレニル）アルキル］−
３Ｈ−１．２，３．５−オキサチアジアゾール２−オキ
シド類、それらの製法、該化合物類を用いる方法、およ
びその医薬組成物に関する。

該化合物は、それらを糖尿病および関連疾患の治療につ
いて有用とする医薬特性を有する。

発明の背景 腎症、網膜症、神経疾患および白内障のごとき糖尿病の
重症合併症はすべて過剰量の血中グルコースに関連する
。従って、主要な治療対象は、飢餓および食後の状態双
方にお１ノる血中グルコースの正常化である。

非−インスリン依存性糖厚病（Ｎ　Ｉ　ＤＤＭ，タイプ
■）の治療に対する治療的アプローチは、治療食、イン
スリンまたは経口的に活性な血糖低下薬の使用を含む。

現在、かかる経口的に活性な血糖低下薬は、（ａ）クロ
ロプロバミド（ｃｈ　ｌｏｒｏｐｒ−ｏｐａｍｉｄｅ）
、グリブリド（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）等のごときスルホ
ニル尿素類、あるいは（ｂ）メトホルミンおよび関連生
産物のごときビグアニド類より選択される。これらの類
の薬剤は共にひどい不利を有する。スルホニル尿素類は
、漫性的に使用する場合、その有効性を喪失する。対照
的に、ビグアニド類はひどい副作用、乳酸−アシドーシ
スが伴う。

ごく最近、オキサゾリジンジオン（米国特許第４３４２
７７１号）およびチアゾリジンジオン（欧州特許出願１
１７０３５号）誘導体が有用な血糖低下薬として記載さ
れている。米国特許第４４６［式中、Ｒはメチルを意味
する】 で示されるＲ換された５−　［（４−シクロヘキシルー
メトキシ７エニル）メチル１チアゾリジン−２．４−シ
オン類（シダリタゾン（ｃｉｇｌｉｔａｚｏｎａ）　）
および血糖低下薬としての類縁同族体を開示している。

及盟立鼠星 本発明は、抗糖尿病剤としての有用性を有する−股式（
Ｉ）： ７ルオロメチル、ビニル、ニトロまたはハロゲン置換ペ
ンジルオキシ；ｎは０なレル４を意味する１で示される
［（Ｉｔ換ナフタレニル）アルキルＪ　−３Ｈ−１．２
．３．５−オキサチアジアゾール２一オキシドおよびそ
の医薬上許容される塩、その製法および使用法ならびに
それらを含有する医薬組成物を提供するものである。

好ましい化合物は、式（■）： ［式中、ＲｌおよびＲ！は独立して水素、ｌｍないし６
個の炭素原子を含有する低級アルキル、１個ないし６１
ｉ１の炭素原子を含有するアルフキシ、ハロゲン、エチ
ニノ呟二トリル、メチルチオ、トリ［式中　Ｒｌおよび
Ｒ２は独立して水素、１個ないし６個の炭素原子を含冑
する低級アルキル、１個ないし６個の炭素原子を含有す
るアルコキシ、ハロゲン、エチニル、ニトリル、トリ７
ルオロメチル、ビニルまたはニトロ；ｎは１または２を
意味するｌ で示される化合物およびその医薬上註容される塩である
。

本発明のオキサチアジアゾール２−オキシド部分は１種
以上の互変異性形で存在し得る。明確にするために、互
変異性体の１つだけを前記一般式（１）および＜１１＞
に示す。可能な互変異性体を以下に示す。

該互変異性体のすべては本発明に包含される。

本発明の化合物がとる実際の互変異性形は知られていな
い。

また、本発明は、開示した化合物の光学活性異性体ある
いは部分的にまたは完全に分割した異性体も包含する。

本発明の化合物は、血中／血漿中糖濃度の減少およびＭ
ＥＡ病合併症の治療および／または防止のための抗糖尿
病剤として、ならびに杭高脂血症および抗過インシェリ
ン血症剤として有用である。

本発明の最も好ましい化合物は、 ４−［（８−ブロモ−２−ナフタレニル）メチル］−３
Ｈ−１．２，３．５−オキサチアジアゾール２−オキシ
ド； ４−［（５−ブロモ−２−ナフタレニル）メチル］−３
Ｈ−１．２，３．５−オキサチアジアゾール２一オキシ
ド； ４−［（３−メチル−２〜ナフタレニル）メチル］−３
Ｈ−１．２．３．５−オキサチアジアゾール２−オキシ
ド； ４−　［２−　（５−ブロモ−２−ナフタレニル）メチ
ルｌ−３Ｈ−１．２，３．５−オキサチアジアゾール２
−オキシド； ４−［（５−クロロ−２−ナフタレニル）メチル］−３
Ｈ−１．２，３．５−オキサチアジアゾール２−オキシ
ド； ４−　［（＋−メチル−２−ナフタレニル）メチル］−
３Ｈ−１．２，３．５−オキサチアジアゾール２−オキ
シド； ４−［（５−エチニル−２−ナフタレニル）メチル］−
３Ｈ−｝，２，３．５−オキサチアジアゾール２−オキ
シド； ４−［（４−ブロモ−１−メトキシ−２−ナフタレニル
）メチル３−３Ｈ−１．２．３．５−オキサチアジアゾ
ール２−オキシド； ４−［（４−クロロ−１−メトキシ−２−ナフタレニル
）メチル］−３Ｈ−１．２．３．５−オキサチアジアゾ
ール２−オキシド； ４−［（３−メトキシ−２−ナフタレニル）メチル］−
３Ｈ−１．２，３．５−オキサチアジアゾール２−オキ
シド； ４−　［（８−クロロー２−ナフタレニル）メチル］−
３Ｈ−１．２．３．５−オキサチアジアゾール２−オキ
シド： ４−　ｒｃ３−クロロ−２−ナフタレニル）メチル］−
３Ｈ−１．２．３．５−オキサチアジアゾール２−オキ
シド； ４−　［（１−ブロモ−２−ナフタレニル）メチル］−
３Ｈ−１．２，３．５−才キサチアジアゾ−ル２−オキ
シド； ４−　［（１−メトキシ−２−ナフタレニル）メチル］
−３Ｈ−１．２．３．５−オキサチアジアゾール２−オ
キシド； ４−［（１−フルオロ−２−ナフタレニル）メチル１〜
３Ｈ−１．２．３．５−オキサチアジアゾール２−オキ
シド； ４−［（５−メチル−２−ナフタレニル）メチル］−３
Ｈ−１．２．３．５−オキサチアジアゾール２−オキシ
ド； ４−　［（１−ブロモ−３−メチル−２−ナフタレニル
）メチル］−３Ｈ−１．２．３．５−オキサチアジアゾ
ール２−オキシド； ４−　（　［３−　（１−リフルオ口メチル）−２−ナ
フタレニル）メチル〕−３Ｈ−１．２．３．５−オキサ
チアジアゾール２−オキシド； ４−［［５−（｝リフルオ口メチル）−２−ナフタレニ
ル）メチル］−３Ｈ−１．２，３．５−オキサチアジア
ゾール２−オキシド； ４−　［（１−クロロ−２−ナフタレニル）メチル］−
３Ｈ−１．２，３．５−オキサチアジアゾール２−オキ
シド； ４−　［（１−ニトロ−２−ナフタレニル）メチル］−
３Ｈ−１．２，３．５一才キサチアジアゾール２−オキ
シド； ４−［（８−ブロモ−１−ナフタレニル）メチル］−３
Ｈ−１．２．３．５−オキサチアジアゾール２−オキシ
ド； ４−［（３−ブロモ−４−メトキシ−１−ナフタレニル
）メチル］−３Ｈ−１．２，３．５−オキサチアジアゾ
ール２−オキンド； およびその医薬上許容される塩である。

本発明のナフタレニルアルキル−３Ｈ−１．２，３．５
−オキサチアジアゾール２−オキシドは、単独で、ある
いは薬理学上許容される賦形剤と組み合わせた投与形態
、例えばカプセル剤または錠剤、いずれかにて、噛乳動
物、例えば、ヒト、ウシまたはウサギに投与することが
できる。

本発明の化合物は経口投与できる。しかしながら、本発
明の本有効成分を投与する方法は特定の投与態様に限定
されると解釈されるべきでない。

例えば、該化合物はスターチ、ミルク、砂糖、ある種の
タイプのクレイ等のごとき賦形剤を含有する固形形態で
経口投与できる。それらは、また、液剤の形態で経口投
与できるし、あるいは非経口的に注射することもできる
。非経口役与については、それらは、好ましくは医薬上
許容される緩衝液を含有するｐＨ７．２−７．６の滅菌
溶液の形態で用いることができる＝ ナフタレニルアルキル−３Ｈ−１．２、３．５−オキサ
チアジアゾール２−オキシドの用量は投与の形態および
選択する個々の化合物で変わる。

さらに、治療中の個々の宿主で変わる。一般に、化合物
の最適用量よりも実質的に少ない用量で治療を開始する
。しかる後、効果が得られるまで少量ずつ用量を増加さ
せる。一般に、本発明の化合物は、最も望ましくは、い
ずれの有害なまたは有毒な副作用も引き起こすことなく
一般に効果的な結果が生じる濃度レベルで役与する。

成人患者に対する経口投与では（あるいは坐薬としては
）、好ましい用量レベルは約０．Ｏｌないしｌｏｍｇ／
ｋｇ体重／日の範囲である。成人患者に対する非経口投
与では、好ましい用量レベルは、一日一回あるいは１週
間に２ないし４回に分割した、約０．００５ないしｌｏ
ｍｇ／体！ｉ／日の範囲である。

カプセル剤、錠剤、丸剤等のごとき単位投与形には、医
薬担体と共に本発明の有効成分の約５．０ｍｇないし約
２５０ｍｇを含有させることができる。かくして、経口
投与では、カプセル剤には医薬賦形剤と共に、あるいは
それ無くして、本発明の有効成分の約５．０ｍｇないし
２５０ｍｇを含有させることができる。発泡性または非
発泡性いずれかの錠剤には、通常の医薬担体と共に約５
．０８よび２５０ｍｇ間の本発明の有効成分を含有させ
ることができる。かくして、コートしていてもよく、か
つ発泡性または非発泡性いずれかの錠剤は公知の技術に
より調製できる。不活性な賦形剤または担体、例えば、
炭酸マグネシウムまたはラクトースを通常の崩壊剤、例
えばステアリン酸マグ不シウムと共に用いることができ
る。

また、ナ７タレニルアルキル−３Ｈ−１．２，３，５−
オキサチアジアゾール２−オキシドは規定食制限、イン
スリン、クロロプロパミドおよびグリプリドのごときス
ルホニル尿素類、メトホルミンのごときビグアニド類、
アルドースレダクターゼ抑制剤または血脂低下剤と組み
合わせて投与してＷＩＲ病の治療で効果を得ることもで
きる。この例において、商業的に入手可能なシンスリン
製剤または前記例示剤が適当である。この化合物類はイ
ンスリンまたは前記例示剤に引き統いてまたはそれと同
時投与することができる。適当な投与方法、組成物およ
びインスリン製剤または前記例示剤の用量は医学書：例
えば、［フィジシャンズ・デスク・り７アレンス（Ｐｈ
ｙｓｉｃｉａｎ’ｓ　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒ−ｅｎｃｅ
）Ｊ　、第３６版、メディカル・イーカノミイックス・
カンパニー（Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｅｃｏｍｏｎｉｃｓ　Ｃ
ｏ．）、オラデル（Ｏｒａｄｅｌ　Ｉ）、ニュージャー
ジー州、米国、ｌ９８２に記載されている。

本発明の化合物は以下の反応式Ｉに概略を示した一般的
な系列に従って調製される。

反応式Ｉ ［式中、Ｒ１、Ｒ才およびｎは前記定義に同じ］すべて
のオキサチアジアゾール上は、低温（−２３’ないし５
℃）にて、ビリジンまたはトリエチルアミンのごときア
ミン塩基の存在下、あるいは室温ないし＋１０゜Ｃの温
度にて、塩基に不存在下いずれかで、２種の可能な方法
のうち一方による、塩化チオニルでの処理によって、対
応するアミドキシムー？エから調製される。アミン塩基
を用いる場合、一般に、反応は塩化メチレン、アセトニ
トリル、またはテトラヒド口フランのごとき不活性有機
溶媒中で行う。塩基の不存在においては、ベンゼンまた
はトルエンのごとき高沸点有機溶媒を用いる。反応時間
は数分ないし数時間の範囲である。反応混合物の濃縮に
よって、あるいはまず反応混合物を水で洗浄し、有機層
を分離し、乾燥し、次いで濃縮することによってオキサ
チアジアゾールを単離する。精製はシリカゲル上でのク
ロマトグラ７イーまたは再結晶いずれかによって行う。

中間体アミドキシム．？一もまＩ；抗糖尿病剤とじての
活性を有する。それらは、Ｚ異性体が通常多く、かつよ
り安定であるがＥまたはＺ異性体いずれかの異性体で存
在し得る。一般に、アミドキシムは異性体を分離するこ
となく用いる。アミドキシムは、ヒドロキシルアミンを
用いて対応するニトリル１を処理することによって調製
され、その遊離塩基はナトリウムメトキシド、ナトリウ
ムエトキシドまたは水酸化ナトリウムいずれかで塩酸塩
から遊離される。反応は室温ないしは還流の温度範囲に
て、メタノール、エタノールまたは水性ＤＭＳＯ中で行
う。アミドキシムは、水の添加による沈殿、続いての濾
過によって、あるいは有機溶媒への抽出、続いての真空
中での反応溶媒の除去いずれかによって反応混合物から
単離できる。精製はシリカゲル上のクロマトグラ７イー
または再結晶いずれかによって行う。

アミドキシムへの転換に必要なニトリル３は、２種の一
般的な方法；α，β一不飽和二トリルｌの接触水素化を
介するか、あるいはナトリウムもしくはカリウムシアニ
ドいずれかの添加により対応する臭化物４ａまたは塩化
物４ｂから、のいずれか一方により調製される。シアニ
ドの添加は室温ないし還流温度にて、エタノール、水性
アセトニトリルまたは水！ｔＤＭｓｏいずれか中で行う
。

二トリルは、反応溶媒の除去、続いての水および塩化メ
チレンのごとき低沸点脊機溶媒間への分配によって単離
される。反応にＤＭＳＯを用いる場合、過剰の水を添加
して所望の生成物を沈殿させ、これを濾過によって収集
する。精製はクロマトグラフィーまたは再結晶によって
行う。

前記二トリルｌの調製で用いる臭化物および塩化物中間
体土工および±見は反応式■に記載したように種々の経
路によって合成できる。臭化物４ａは、室温ないしは還
流の温度範囲にて、四塩化炭素のごとき不活性有機溶媒
中、ＮＢＳでアルキルナ７タレンｌを臭素化することに
よって得られる。スクシンイミド副生成物は濾過によっ
て除去し、所望の臭化物は濾液の濃縮によって収集する
。一般に、この手法から１１製しｔ；臭化物土土はさら
に精製することなく用いる。

商業的に入手できない場合は、アルキルナフタレンｌは
、フェニル酢酸ユで出発し、これを塩化チオニルでの処
理により対応する塩化７エニルアセチルｇ＋こ変換する
。塩化フェニルアセチル主をルイス酸条件下、エチレン
で処理してテトラヒド口ナ７タレンケトンｌを得ること
ができる。ケトン８を塩化メヂルリチウムまたはメチル
マグ不シウムおよびルイス酸で処理してアルコール−２
−を得、これを酸性条件下でトリフエニルメタノールで
芳香族化して所望のナフタレンｌとする。

反応式■ 一 別法として、臭化物４ａおよび塩化物旦は不活性有機溶
媒中、三臭化リンまたは塩化チオニルのごとき種々の臭
素化剤および塩素化剤で対応するアルコール１１を処理
することによって得られる。必要なアルコール土土は、
ジボランまたは水素化リチウムアルミニウムで対応する
酸ユを還元することによって、あるいはプロモメチルナ
７タレン１４の処理を介して得られる。これは、まず、
Ｎ−プロモスクシンイミドのごとき剤でメチル置換基を
臭素化し、続いて酢酸ナトリウムで処理し、次いで得ら
れた酢酸塩を水酸化カリウムで加水分解することによっ
て達成される。次いで、プロモナフタレンタノール１３
を、エーテル性溶媒中、−７８℃におけるごとき低温に
て、アルキルリチウムでリチウムハロゲン交換し、続い
てヨードメタンのごとき求電子試薬を添加することによ
ってアルコール上土に変換する。

反応弐■に概略を示すごとく、不飽和二トリル１は、ア
ルデヒド１５をホスホラン１６で処理することによって
合成できる。アルデヒド１５は対応ずる二トリル１７の
還元、またはアルコールｌ８の酸化いずれかによって得
られる。

反応弐■ 本発明の化合物の製造の好ましい方法は、以下の反応式
■に記載した４−［（５−クロロ−２−ナフタレニル）
メチル］　一３Ｈ−１．２，３．５−オキサチアジアゾ
ール２一才キシドの製造によって説明する。

反応式■ なおさらに、本発明の化合物の製造について好ましい方
法は、以下の反応式Ｖに記戟した４−［（８−ブロモ−
２−ナフタレニル）メチル］−３Ｈ−１．２，３．５−
オキサチアゾール２−オキシドの製造によって説明する
。

反応式Ｖ ２０℃ないし−５゜Ｃ 前記医薬上許容される塩を調製するＩ；めに本発明で試
薬として用いる化学塩基は、種々の本明細書中に記載す
るナ７タレニルアルキル−３Ｈ−１．２．３．５−オキ
サチアジアゾール２−オキシドと非毒性塩を形成するも
のである。これらの個々の非毒性塩基は、そのカチオン
が広範囲の投与量にわたって実質的に非毒性であると言
われるような性質のものである。かかるカチオンの例は
ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム
のカチオンを包含する。これらの塩は、ナフタレニルア
ルキル−３Ｈ−１．２，３．５−オキサチアジアゾール
２−オキシドのアルコール中有機溶液および所望のアル
カリ金属アルコキシドを一緒に混合し、次いで、溶媒の
除去および非極性溶媒での濾過によって得られた塩を単
離することによって調製できる。反応の完全さおよび所
望の最終生成物に関しての最大収率を確実するには、化
学量論的量の試薬を使用しなければならない。

哀裏匹 以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。

実施例ｌ 工程ｌ）エチル８−アミノー２−ナ７トエートの調製 ダブリュー・アドコックら（Ｗ．Ａｄｃｏｃｋ，　ｅｔ
　ａｌ）、オーストレイリアン・ジャーナル・オブ・ケ
ミストリー（Ａｕｓｔ．Ｊ　．Ｃｈｅｍ．）、上８，１
３５１　　（１９６５）の手法に従い、エチル８−ニト
ロ−２−ナ７トエート８．２ｇ　（０．０３３モル）の
エタノール２４０ｍ（２中懸濁液をｌＯ％ｐｃｔ，’ｃ
　（８　２　０ｍｇ）上、５０ｐｓ＋にて４時間水素化
した。混合物をＳｏ−ｌｋａ　ｆｌｏｃ　（登録商８Ｋ
）を通して濾過し、濃縮した。

残渣のＥｔＯＨ／｝｛，Ｏからの再結晶により、黄色固
体５．２ｇ（７２％）を得た。融点９７〜９８℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　ＣＤ　Ｃ　Ｑ　ｓ、２００ＭＨｚ）：
δｌ．４４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），４．３５　
（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４４（ｑ．Ｊ＝７．３Ｈｚ、２
Ｈ）．６．８０　　（ｄ，Ｊ”７．３Ｈｚ，ＩＨ）．７
．３０（ｄ，Ｊ＝’７．３Ｈｚ，ＩＨ），７．３９　　
（ｄｄ，Ｊ−７．３Ｈｚ，７．３Ｈｚ，ＬＨ），７．８
　１　　（ｄ，Ｊ−８．６Ｈｚ，ＩＨ），８．０３　　
（ｄ，Ｊ−８．６Ｈｚ．ＩＨ）．８−６４　　（ｓ，Ｌ
Ｈ）工程２）８−アミノー２−ナ７トエ酸のＸｉダブリ
ュー・アドコックら（Ｗ．Ａｄｃｏｃｋ，　ｅｔ　ａｌ
）、オーストレイリアン・ジャーナル・オブ・ケミスト
リー（Ａｕｓｔ．Ｊ　．Ｃｈｅｍ．）、上８，１３５１
　　（１９６５）の手法に従い、エチル８−アミノー２
−ナフトエート５．２　ｇ　（０．０　２　４モル）、
ＩＮＮａＯＨ４　８ｍｌ２　　（０．０４　８モル）、
およびジオキサン５０ｍｇの混合物を室温で３時間撹拌
した。減圧下でジオキサンを除去し、水性相を水１００
ｍｌ２で希釈し、エーテルで抽出した。酢酸での中和に
より黄色沈殿を得、これを濾過によって収集した（３．
２ｇ、７１％）。融点２２１〜２３３℃ ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄｓ．２００ＭＨｚ）：δ６．０
５　　（ｂｒ　　ｓ，２Ｈ），６．７２　（ｄ．Ｊ　−
７．９Ｈｚ，ＩＨ）．７．０９　　（ｄ．Ｊ−７．９Ｈ
ｚ，ＩＨ），７．３　１　　（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ．
７．９Ｈｚ，ＩＨ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，
ＩＨ）．７．８５（ｄ．Ｊ＝８．８Ｈｚ．ＩＨ），８．
７８（Ｓ，ＩＨ） 工程３）８−ブロモ−２−ナフトエ酸の調製ダブり二一
・アドコックら（Ｗ．Ａｄｃｏｃｋ，　ｅｔ　ａｌ）、
オーストレイリアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー
（Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．）、上８，１３５１　　（
１９６５）およびエイチ・エイチ・ホドゾンら（Ｈ．Ｈ
．Ｈｏ−ｄｇｓｏｎ，ｅｔ　ａｌ）、ジャーナル・オブ
・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）
，　　１　６　２　０　　（　１　９　３　３）の手法
に従い、［ＮａＮＯ，を冷却した（１０゜Ｃ）Ｈ，Ｓｏ
４に添加し、加熱して溶解し、再度冷却し、ＨＯＡｃを
添加することによって調製した１、ＮａＮＯｚｌ−２４
ｇ（０．０１７９モル）の｝｛．’３０，１６．１ｍｆ
ｆおよびＨＯＡｃ　Ｉ　４−９ｍＱ中冷却（１０゜Ｃ）
撹拌溶液に８−アミノー２−ナフトエ酸２．８　０　ｇ
（０．０　１　５　０モル）のＨＯＡｃ５０ｍｒｔ中溶
液をｌＯ分間にわたって添加した。

得られた溶液を（１０分間にわたって）ゆっくりと加熱
し（６０℃），ＣｕＢｒ９．４４ｇ　（０．０６５８モ
ル）の濃１｛Ｂｒ９０ｍｌ２中溶液を撹拌した。混合物
をｌＯ分間９０℃まで加温し、冷却し、水２００ｒｒｌ
で希釈し、濾過して緑色固体３．４ｇを得た。粗製生成
物を同様に調製した物質４５０ｍｇと合し、ＥｔＯＨか
ら再結晶して灰色がかった白色固体２．３ｇ（５５％）
を得た。融点２６５〜２６６°Ｃ ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄｓ．４　００ＭＨＺ）：　ａ７
．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＩＨ），７．９８（ｄ
ｄ，Ｊ−７．５Ｈｚ，ｌ．ＯＨｚ，ＬＨ），８−０７　
（ｍ．２Ｈ），８．１　１　（ｄ，Ｊ−８．５Ｈｚ，Ｌ
Ｈ），８．７９　（ｓ，ＩＨ），１　１．６７（ｂｒ　
　ｓ．ｌＨ） ＭＳ−ｍ／ｅ　　２５０　（９５％），１２６（１００
％） 工＠４）８−ブａモー２−ヒドロキシメチルナフタレン
の調製 ８−ブロモ−２−ナフトエ酸２．２５ｇ　（８．９６ミ
リモル）のＴＨＦｌ２ｍｆｆ中冷却（０℃）撹拌懸濁液
にＢ　Ｈ　ｓ・ＴＨＦ　ＣＴＨＦ中ＩＭ．１２．５ｍ４
．１２．５０ミリモル）を２０分間にわたって添加した
。冷却浴を取り除き、室温で撹拌を一晩続けた。混合物
を再度０℃まで冷却し、飽和水性ＫＩＧＯ３　８ｍ（ｌ
を添加した。水１０ｍＱを添加し、混合物をエーテルで
抽出した。合した抽出物を飽和水性ＮａＣ１１で洗浄し
、乾燥し（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ　４）、濃縮しＩ；。粗生成
物をエーテル／ヘキサンから再結晶して灰色かがった白
色固体１．７０ｇ（８０％）を得た。融点１１０〜ｔｔ
ｉ’ｃＮＭＲ（Ｃ　Ｄ　Ｃｎ　ｓ．　２　０　０　ＭＨ
　ｚ　）　：δ４．９ｌ（ｄ，Ｊ−５．３Ｈｚ，２Ｈ）
，７．３　１　（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ，
ＩＨ），７．５５（ｄｄ，Ｊ−８．７Ｈｚ，１．６Ｈｚ
．ＩＨ），７．８２　（ｍ，３Ｈ）．８．１９　（ｓ．
ＩＨ） 工程５）８−ブロモ−２−ナフタレニルアセトニトリル
の調製 エイ・ミズノら（Ａ．　Ｍｉｚｕｎｏ，　ａＬ　ａｌ）
、シンセンス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）　ｌ　０　０　７
　（　１　９　８　０　）の手法に従い、８−ブロモ−
２−ヒドロキシメチルナフタレン１．７０ｇ（７．１　
７ミリモル）、ＫＣＮ０．９３ｇ（４．３４ミリモル）
およびｌ８−クラウン−６０．１　９　ｇ　（０．７　
２ミリモル）のアセトニトリル２４ｍ＋２中混合物を室
温で１５分間撹拌した。

ｎ−Ｂｕ３Ｐ１．６０ｇ　（７．８９ミリモル）および
アセトニトリル７ｍＱの混合物を添加した。混合物をＯ
″Ｃまで冷却し、ＣＣＱ　＋１−２　１　ｇ　（７−８
９ミリモル）のアセトニトリル７ｍＱ中溶液を添加した
。得られた混合物を室温で２日間撹拌した。エーテル３
００ｍ（ｌを添加し、混合物を１０％水性クエン酸１５
０ｍｘで洗浄した。ＣＣｌ２，２０ｍｆｆを添加し、混
合物を水（２ｘｌ５０ｍｌ２）；飽和水性ＮａＣ１２　
１５０ｍＱで洗浄し、乾燥し（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ　４）　
、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィ−（
溶出液ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）（５：９５），ないしＥ
ＬＯＡｃ／ヘキサン）（２０：８０））によって精製し
て黄色固体１．１　３ｇ　（６４％）を得た。融点５５
〜５６℃ＮＭＲ（ＣＤ（１　．，２００ＭＨｚ）：　δ
３．９６（ｓ，２Ｈ），７．３５　（ｄｄ，Ｊ−８．３
Ｈｚ，７．２Ｈｚ，ＩＨ）．７．４８　　（ｄｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ，２．０Ｈｚ，ＩＨ）．７．８３　（ｍ．３
Ｈ）、８．１８　　（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，ＩＨ）ＴＲ
　ＣＣＣＱ　４＋　　Ｃｍ−’）：　２２５５　（ＣＮ
）工程６）Ｎ′−ヒドロキシ−２−（８−グロモナ７タ
レニル）エタンイミダミドの調 製 ＮａＯＭｅ　ＣＭｅＯＨ中２５ｗｔ％，１．６ｍｌ２．
６．８３ミリモル）　、ＭｅＯＨ　　３ｍＱ　，および
ヒドロキシルアミン塩酸塩０．４　７　ｇ　（６．８　
３ミリモル）の混合物を３０分間撹拌した。８−ブロモ
−２−ナ７タニルアセトニトリルｌ．１２ｇ　（４．５
５ミリモル）およびＭｅＯＨ５ｍＱを添加し、加熱を２
４時間継続した。混合物を濃縮し、水４０ｍ＜＋および
エーテル２ｍ＜＋に懸濁した。灰色がかった白色固体を
濾過によって収集し、エーテルでトリチュレートして表
記化合物７９０ｍｇ（６２％）を得た。融点１２３〜１
２５°ＣＮＭＲ　（ＤＭＳＯ　　ｄｓ，２　０　０ＭＨ
ｚ）：　δ３．５０　　（ｓ，：ｌ’Ｈ），５．５０　
　（ｓ，２Ｈ），７．３Ｈ（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，７
．６Ｈｚ，ｌＨ），７．５４　　（ｄ，Ｊ−８．３Ｈｚ
，ＬＨ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ．ＩＨ），７
．８９　　（ｍ．２Ｈ）．８．０２　　（ｓ．ＩＨ），
８．９６　　（ｓ，　　ｌＨ）工程７）４−　［（８−
ブロモ−２−ナフタレニル）メチル］−３Ｈ−１．２，
３．５ −オキサチアジアゾール２−オキシド の調製 Ｎ″−ヒドロキシ−２−（８−プロモナフタレニル）エ
タンイミダミド４　３　７ｍｇ　（１．５　６ミリモル
）のビリジン２　４　８ｍｇ　（３．１　３ミリモル）
およびＣＨ，ＣＱ　，中冷却（０゜Ｃ）撹拌懸濁液に塩
化チオニル２０５ｍｇ　（１．７２ミリモル）を添加し
た。得られた溶液を２０分間撹拌し、濃縮し、エーテル
および水間に分配した。有機相を乾燥し（Ｍ　ｇ　Ｓ　
Ｏ　＋）　、濃縮した。生成物をエタノール／エーテル
から再結晶して白色固体１２３ｍｇ（２４％）を得た。

融点１５７〜１５８゜ＣＮＭＲ　（ＤＭＳＯ　　ｄｓ＋
　　４００ＭＨｚ）：　δ（ｓ，２Ｈ）．７−４３　　
（ｍ，ＩＨ）．７．５２　　（ｄｄ，Ｊ＝８．４ｚ，　
　１．６Ｈｚ，　　ＩＨ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ，０．９Ｈｚ．ＩＨ），７．９７　　（ｄ，Ｊ−
８．４ｚ，ＩＨ），７．９９　　（ｄ，Ｊ−８．４Ｈｚ
，ＩＨ），８．１　０　　（ｓ，ＩＨ），１１．５３　
　（ｂｒ　　　ｓ，　　ＩＨ）ＩＲ　（ＫＢｒ，ａｍ一
つ　：３４５０（ＮＨ）ＭＳ：ｍ／ｅ３２４　　（１７
％），！３９　　（ｔｏＯ％） 元素分析値；　Ｃ　ｌ　！　Ｈ　ｓ　Ｂ　ｒ　Ｎ　！　
ＯＨ　Ｓとして計算値（％）：Ｃ，４４．３２；Ｈ，２
．７９；Ｎ，８．６１ 実測値（％）：Ｃ．４４．０１；Ｈ，２．６０．Ｎ，８
．６２ また、化合物４−［（８−ブロモ−２−ナフタレニル）
メチル］−３Ｈ−１．２，３．５−オキサチアジアゾー
ル２−オキシドは以下の別法によっても調製できる。

工程１）８−ブロモ−２−テトラロンの調製エイ・ロソ
ウスキイーら（Ａ．　Ｒｏｓｏｖｓｋｙ，ｅＬ　ａｌ）
、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ−（Ｊ
．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．）２６．　４２３２　（１９
６　１）の手法に従い、２−プロモフエニル酢酸１５０
．０ｇ（０．３９８モル）のＣＨ２ＣＱ！５００ｍＱ中
撹拌溶液にＤＭＦｌｍ＋２および塩化チオニル１０２ｍ
Ｑ　（１．３９５モル）を添加した。混合物を１８時間
放置し、濃縮し、ＣＣＱ　＊　（３　ｘ　ｌ　０　０ｍ
Ｑ）と共沸した。ＡＩＣｌ２　３１８６．０ｇ　（１．
３９５モル）のＣＨｆＣＱｔｌ　ＯＯＯｍＱ中冷却（＝
２０°Ｃ）１！械的撹拌懸濁液に塩化２−プロモ７エニ
ルアセチル１６３ｇ（０．３９８モル）のＣ　ＨｔＣＱ
　！３　５　０　ｍｌ２中溶液を３０分間にわたって添
加しＩ；。エチレンを混合物に１時間通気し（−１５℃
で４５分間、次いで−ｌＯ℃で１５分間、合計使用エチ
レン６　９．２　ｇ）。−１０゜Ｃでの撹拌を１５分間
継続し、混合物を氷１２００ｇに注入した。層を分離し
、有機相を水、飽和Ｎ　ａ　Ｈ　Ｃ　Ｏ　＋、食塩水で
洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ＊）、濃縮した。得られた黄
色固体をＣ　Ｈ　ｓＣ　Ｎ　Ｉ　Ｏ　０　０　ｍＱ中に
とり、ペンタン（２ｘ５００ｒｈＱ）で洗浄してポリエ
チレンを除去し、濃縮して黄色固体１４６．２ｇ（９３
％）を得ｊ；。分析試料はエーテル／ヘキザンからの再
結晶によって得た。

８−ブロモ−２−テトラロンは溶液中では安定ではなく
、Ｎ，下で冷却して保存すべきである。

Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ　　ｄ　ｓ　，　４　
０　０　Ｍ　Ｈ　ｚ　）　：δ２．４８　（ｔ，Ｊ−６
．６Ｈｚ＋　２Ｈ）．３．０６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ．
２Ｈ）．３．６０（ｓ．２Ｈ），７．１５　（ｄｄ，Ｊ
＝７．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ，ＩＨ），７．２９　（ｄ，
Ｊ−７−６｝｛Ｚ．ＩＨ），７．５０　（ｄ．Ｊ＝７．
６Ｈｚ，ＩＨ）ＩＲ　（ＫＢｒ，ｃｍ−り　：１７１０
（Ｃ−０）ＭＳ：ｍ／ｅ２２４（Ｍつ 元素分析：Ｃ．。ＨａＢｒＯとして 計算値（％’）：Ｃ，５３．３６　；Ｈｔ　４．０３実
測値（％）：Ｃ，５３．１８；Ｈ．３．７４工程２）８
−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１．２．３．
４−テトラヒド口ナフタレンの調製 エム・テイ・リーツら（Ｍ　．Ｔ．Ｒｅｅｔｚ．ｅｔ　
ａｔ）、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ），
土２，（ＩＩ），２９３１　（１９８６）の手法に従い
、Ｔｉ（ｊ２，１　０　９．９　ｇ（０．５　８　０モ
ル）のＣＨｚＣＱ　２５８０ｍＱ中冷却（−３０℃）撹
拌溶液に３．ＯＭＣＨｓＭｇＣＱ　／ＴＨＦ　（　１　
９　３ｍ＋２　，　０　．５　８　０モル）を３５分間
にわたって添加した。得られた暗紫色混合物に８〜プロ
モー２−テトラロンｌＯ８．７ｇ　（０．４８３モノリ
のＣＨ！ＣＩ２　ｔ１　５　０ｍ（１中溶液を３０分間
にわｔ；って添加した。混合物を０℃まで加温した。２
時間後、混合物を氷１０００ｇに注入した。層を分離し
、有機相を２ＮＨＣＱ．，食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｍ
　ｇ　Ｓ　Ｏ　ａ）、濃縮して茶色固体１　１７．０ｇ
　（１００％）を得た。この物質をさらに精製すること
なく次の工程で直接用いた。分析試料はへキチンからの
再結晶によって予め調製した物質３００ｍｇから調製し
Ｉこ。

ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ　　ｄａ，４００ＭＨｚ）：δ１．
２４　（ｓ，３Ｈ），１．５８　（ｍ．ＩＨ），１．７
０（ｍ，ＩＨ）．２．５７　（ｄ，Ｊ−１７．０Ｈｚ．
ｌ｝｛），２−６４　　（ｍ．ＬＨ），２．７０　　（
ｄ，Ｊ＝１７−ＯＨｚ，ＩＨ），２．９５（ｍ．ＬＨ）
４．４８　　（ｓ．ＩＨ）．７．０３　（ｄｄ，Ｊ　−
７．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ，ＩＨ）．７．１　１　　（ｄ
，Ｊ−７．６Ｈｚ，ＩＨ），７．３９　　（ｄ，Ｊ−７
．６Ｈｚ，ＩＨ） ｌＲ　（ＫＢｒ，ｃｍ−’）：３３５０　（ＯＨ）ＭＳ
　：　ｍ／ｅ　２　４　０（Ｍつ，２２２（Ｍ”−Ｈ！
Ｏ）元素分析：　Ｃ＋＋ＨｔｓＢｒＯとして計算値（％
）：Ｃ，５４．７９　；Ｈ．５．４３実測値（％）：Ｃ
．５４．４３　．Ｈ．５．３９工程３）ｌ−ブロモ−７
−メチルナフタレンの調製 エイチ・７ら（Ｈ．　Ｆｕ，ｅｔ　ａｌ）、テトラヘド
ロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．
）３　２　１　７　（　１　９　７４）の手法に従い、
トリ７エニルメタノール１３Ｈ．２　ｇ　（０．５　３
　１モル）、８−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチル
−１．２．３．５−テトラヒド口ナ７タレン１　１６．
４ｇ　（０．４８３モノレ）、およびトリ７ルオロ酢酸
３３Ｈｍαの混合物を室温で２日間撹拌した。混合物を
ヘキサン５００ｍ（２および２５０ｍｆｆで抽出した。

合した抽出物を水（２ｘ５００ｍｌ２）、飽和水性Ｎ　
ａ　ＨＣＯ３５　０　０ｍＱ，食塩水５００ｍ（＋で洗
浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ．）、約２００ｍ＋２まで濃縮
した。この溶液をトリフエニルメタンが晶出するまで放
置した。濾過後、濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグ
ラフィ−（Ｓ：Ｏｘ、溶出液：ヘキサン）によって精製
して無色油７２．２ｇ（７０％）を得た。

分析試料はクーゲルローア（Ｋｕｇｅ　ｌｒｏｈｒ）蒸
留によって同様に調製した物質２００ｍｇから得た。

ＮＭＲ　（ＤＭＳ〇一ｄ＠＋　４００ＭＨｚ）：δ２．
５３　（ｓ，３Ｈ），７．３６　（ｍ，ＩＨ），Ｌ４６
（ｄｄ，Ｌ＋−８．６Ｈｚ＋　　Ｊ，−１．０Ｈｚ，Ｉ
Ｈ）　，７．８３　（ｄｄ．ＪＩ−７．４Ｈｚ，Ｊｚ−
１−ＯＨｚ，ＩＨ），７．’Ｎ　（ｍ，３Ｈ）ＩＲ　（
ＫＢｒ，ａｍ−１）：　３０５０　（ＣＨ）ＭＳ：ｍ／
ｅ２２０　（Ｍつ，　１　４　１（Ｍ”−Ｂ　ｒ）元素
分析：　Ｃ１１ＨｇＢ　ｒとして 計算値（％）：Ｃ．５９．７５，Ｈ．４．１０実測値（
％）：Ｃ，５９．６８　．Ｈ．４．１５工程４）８−ブ
ロモ−２−プロモメチルナフタレンの調製 沸騰するＣＣＱ　．２５０ｍ４　ｉ：ＮＢ３２０．４ｇ
（０．１１４モル）およびＡＩＢＮ１．４ｇ　（０．０
０９モル）を添加した。１分｛ｉ、ｌ−７／ｏモー７−
メチルナ７タレン２　４．１　ｇ　（０．１　０　９モ
ＪりのＣ　ＣＱ　＊　１　５　ｍＱ中溶液を一度に添加
しｌ；。１分内に反応はかなり発熱し、加熱マントルを
数分間取り除いた。加熱を３０分間再度行った。混合物
を冷却し、濾過し、濾液を濃縮して灰色がかつｔ；白色
固体３２．７ｇを得た。生成物を同様に調製した物質３
　２−６　ｇと合し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶
して生成物２９−６ｇ（４５％）を得た。

ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ＊．３００ＭＨＺ）：δ４．９
９　（ｓ，２Ｈ），７．４８　（ｍ，１８），７．６８
（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１．８Ｈｚ，ＩＨ）７．９３
　（ｄｄ，Ｊ−７．５Ｈｚ，０．９Ｈｚ，ＩＨ）．８．
００　　（ｄ，Ｊ−７．８Ｈｚ，ＩＨ）．８．０３　　
（ｄ，Ｊ”８．７Ｈｚ，ＬＨ）．８．２３（ｓ，ＩＨ） 工程５）８−ブロモ−２−ナフタレニルアセトニトリル
の調製 ８−ブロモ−２−プロモメチルナ７タレン２９．６ｇＣ
Ｄ．０９８７モル）のア七トニトリル１８０ｍ１１中撹
拌部分溶液にＮａＣＮ５．８ｇ　（０．１１８モル）の
水２０ｍｆｆ中溶液を添加した。得られた混合物を還流
下、１時間２０分間加熱した。

混合物を冷却し、濃縮し、エーテルおよび水間に分配し
た。有機相を水、飽和水性Ｎ　ａ　Ｈ　Ｃ　Ｏ　ｓ、食
塩水で洗浄し、乾燥し（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ　４）　、濃縮
して淡黄色固体２４．１ｇ（９９％）を得Ｉ；。分析試
料は同様に調製した物質１　００ｍｇのトルエン／ヘキ
サンからの再結晶によって得た。融点５６℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ　　ｄ　ｓ　，　　４
　０　０　Ｍ　Ｈ　ｚ　）　　：　δ４．３２　（ｓ，
２Ｈ），７．４６　（ｍ，ＩＨ），７．５８（ｄｄ，Ｊ
−８．４Ｈｚ，１．７｝｛ｚ，ＩＨ）．７．９２　　（
ｄｄ，Ｊ−７．５Ｈｚ，１．０，ＩＨ），８．００　　
（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ．ＩＨ），８．０４（ｄ　　Ｊ＝
８．４Ｈｚ，ＩＨ）．８．１４　　（ｓ．ＩＨ）ＩＲ　
（ＫＢｒ，ｃｍ−り：２２５０（ＣＮ）ＭＳ＋ｍ／ｅ２
４５（Ｍつ，　ｌ　６　６（Ｍ”−Ｂ　ｒ）元素分析：
Ｃ＋ｔＨ１ＢｒＮとして 計算値（％）：　Ｃ，５ｇ．５６　；Ｈ，３．２８　；
Ｎ．５．６９ 実測値（％）：Ｃ，５８．６９；Ｈ．３．２８；Ｎ．５
．５１ 工程６）Ｎ′−ヒドロキシ−２−（８−プロモナ７タレ
ニル）エタンイミダミドの調 製 ８−ブロモ−２−ナフタレニルアセトニトリル２４．１
ｇ　（０．０９７９モル）およびヒドロキシルアミン塩
酸塩１　３．６　ｇ　（０．１　９　６モル）のＤＭＳ
０　１　５　０ｍｌ２中撹拌溶液にＮａＯＭｅ（Ｍ　ｅ
　Ｏ　Ｈ中２５ｗｔ％；　４．４８ｍＱ　，０．１９６
七ノりを添加した。得られた混合物を１時間３０分間８
０゜Ｃに加熱した。該Ｍ　ｅ　Ｏ　Ｈをロータリーエバ
ボレーシ鱈ンによって除去し、水４００ｍ（２を得られ
た混合物に添加しｔ；。３０分後、得られた固体を濾過
およびトルエンからの再結晶によって収集して白色固体
２０．８ｇ（７６％）を得た。

分析試料は予め調製した物質からトルエンからの再結晶
によって得た。融点１２１−１２２℃ＮＭＲ　（ＤＭＳ
Ｏ−ｄａ，４００ＭＨＺ）：δ３．５０　（ｓ，２Ｈ）
．５．５４（ｂｒ　　ｓ，２Ｈ），？．３７　（ｍ，Ｉ
Ｈ），７．５４　（ｄｄ，Ｊ−３．４Ｈｚ，１．５Ｈｚ
，ＩＨ），７．８５　（ｄｄ，Ｊ−７．４Ｈｚ．０．８
Ｈｚ．ＩＨ），７．９３　（ｍ，２Ｈ）．８．０３Ｃｓ
．ＩＩ），８．９８　Ｃｓ，ＩＨ）ＩＲ　（ＫＢｒ，ａ
ｍ”）：　２４４０．３３００（ＮＨおよびＯＨ）　，
　　１　６　５　０　（Ｃ−Ｎ）ＭＳ：ｍ／ｅ２７８（
Ｍつ 元素分析’　Ｃ　Ｉ！Ｈ　ｌ　ｌ　Ｂ　ｒ　Ｎ　ｔｏと
して計算値（％）：Ｃ，５１．６３；Ｈ，３．９７．Ｎ
，１０．０３ 実測値（％）：Ｃ，５１．５６；Ｈ，３．９０；Ｎ．９
．７９ 工程７）４−　［（８−ブロモ−２−ナフタレニル）メ
チル］−３Ｈ−１．２，３．５ −オキサチアジアゾール２−オキシド Ｎ′−ヒドロキシー２−（８−プロモナ７タレニル）エ
タンイミダミド２０．８ｇ　（０．０７４５モル）のビ
リジン１　２．０ｍｉ２　　（０．１　７　９モル）お
よびＣＨｔＣＱ　ｔ７　５ｍ（２中冷却（−２０゜０）
撹拌懸濁液に塩化チオニル５．７ｍｇ　　（０．７８３
モル）ｆ）ＣＨ，ＣＱ　ｔ２５ｍ（２中溶液を１０分間
にわたって添加した。混合物を−５℃まで４０分間にわ
たって加温した（すべての物質は溶液状となる）．水２
ＱＯｍｇを添加し、得られた沈澱を濾過によって収集し
た。エタノール５０ｍＱからの再結晶により灰色がかっ
た白色固体１２．７ｇ（５３％）を得た。予め調製しｔ
；物質の分析データは以下のとおりである。融点１５９
〜１６０゜ＣＮ　Ｍ　Ｒ　（　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ　　ｄ　
ａ　，４　０　０　Ｍ　Ｈ　Ｚ　）　　：δ４．２０　
（ｓ．２Ｈ），７．４３　（ｍ，ＩＨ），７．５２（ｄ
ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ，１．６Ｈｚ，ＩＨ）．７．８９　（
ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ．０．８Ｈｚ，ＩＨ）．７．９７
　　（ｄ，Ｊ−８．４Ｈｚ，ＩＨ）７．９９　　（ｄ，
Ｊ−８．５Ｈｚ．　　ＬＨ），８．１０（ｓ＋　　ＩＨ
），１１．５３　　（ｂｒ　　　ｓ，ＩＨ）ＩＲ　　（
ＫＢｒ，ｃｍ”）：ｌ６００　　（Ｃ−Ｎ）ＭＳ：ｍ／
ｅ３２４　　（Ｍ　つ 元素分析：　Ｃ．．Ｈ，Ｎ　ｒＮｚＯ．Ｓとして計算値
（％）：ｃ，４４．３２；Ｈ，２．７９．Ｎ，８．６１ 実測値（％）：Ｃ．４４。１０　；Ｈ，２．５６　，Ｎ
，８．３４ 実施例２ 工程ｌ）エチル５−アミノー２−ナフトエートの調製 エチル５−ニトロ−２−１−７トエート８．０ｇ（０．
０３２６モル）のＥｔＯＨ　　２０ＯｍＱ中懸濁液を１
０％ｐｄ／Ｃ６００ｍｇ上、５Ｑｐｓｉにて３時間３０
分間水素化した。混合物をＳｏｌｋａｆｌｏｅを通して
濾過し、濃縮して黄色固体７．０ｇ（１００％）を得た
。融点９４〜９５℃ＮＭＲ（ＣＤＣＱｓ，２００ＭＨｚ
）：δｌ．４４（ｔ，Ｊ＝７−４Ｈｚ．３Ｈ），４．１
　９　（ｂ　ｒｓ，２Ｈ）．４−５４　（Ｑ，Ｊ＝７．
４Ｈｚ．２Ｈ），６．８７　（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，
１．４Ｈｚ，ＩＨ）．７．３４　（ｄｄ，Ｊ−７．２Ｈ
ｚ．７．２Ｈｚ，ＬＨ），７．４５　（ｄｄ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ，１．４Ｈｚ，ＬＨ）．７．８５（ｄ，Ｊ＝８．
９Ｈｚ，ＩＨ）．８．０２　（ｄｄ，Ｊ−８．９Ｈｚ，
２．０Ｈｚ），８．５５　（ｄ，Ｊ−２．０Ｈｚ．ＩＨ
）工程２）５−アミノー２−ナフトエ酸の調製エチル５
−アミノー２−ナフトエート７．０ｇ（０．０３２５モ
ル）、ジオキサン４０ｍ（１％およびＩＮ　ＮａＯＨ３
９ｒｒｌの混合物を室温で１６時間撹拌した。ジオキサ
ンを減圧下で途去し、水５０＋ｎＱを添加し、混合物を
酢酸２−２３＋ｎ＋２で中和した。得られた茶色の固体
沈澱物を濾過によって収集して所望の生成物５．４ｇ（
８９％）を得た。融点２３１〜２３４℃ ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ　　ｄ　ｓ．　　３　０　０ＭＨ　
ｚ）　　：　ａ６．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＬＨ
），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．８０　　（ｄｄ，Ｊ−
９．０Ｈｚ１．８Ｈｚ，ＩＨ）．８．１４（ｄ，Ｊ−９
．０ＨｚＩＨ），８．３９　　（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ．
　　ｌＨ）工程３）５−クロロ２−ナフトエ酸の調製ダ
グリ二一・アドコックら（Ｗ．　Ａｄｃｏｃｋ，ｅＬ　
ａｌ）、オーストレイリアン・ジャーナル・オブ・ケミ
ストリ−（Ａｕｓｔ．　Ｊ．　Ｃｈｅｍ．），　　１　
８．　　１　３　５　１　　（１　９６５）の手法に従
い、［ＮａＮＯ，を冷却したＨ，Ｓｏ．に添加し、加熱
して溶解し、再度冷却し、ＨＯＡｃを添加することによ
って調製した１、ＮａＮＯ＊　ｌ−１　９　ｇ　（０．
０　１　７　３モル）のＨ＊ＳＯ＜１５−６ｍＱ　８よ
びＨＯＡｃ１４．４ｍｌ２中冷却（１０℃）撹拌溶液に
５−アミノー２−ナフトエ酸２．７　０　ｇ（０．０　
１　４　４モル）のＨＯＡｃ４８ｍＱ中懸濁液を１４分
間にわたって添加した。

得られた溶液をＣｕＣＱ　６．２８ｇ　（０．０６３５
モル）の濃塩酸８８ｍｆ２中溶液に（１５分間にわたっ
て）ゆっくりと添加した。

加熱を３０分間継統した。混合物を５゜Ｃまで冷却し、
水２００ｍｆｆで希釈し、濾過して灰色固体２．５ｇを
得た。該物質を熱ＥｔＯＨに溶解し、活性炭で処理し、
再結晶して白色固体！’．１５ｇ（３Ｈ％）を得ｔ；。

融点２６３〜２６５゜ＣＮ　Ｍ　Ｒ　（　Ｄ　Ｍ　Ｓ　
Ｏ　　ｄ　ａ　．　４　０　０　Ｍ　Ｈ　ｚ　）　　：
δ７．５９　（ｄｄ，Ｊ−７．５Ｈｚ，ＩＨ），７．８
３（ｄｄ，Ｊ−７．５Ｈｚ．Ｉ．ＯＨｚ，ＩＨ），８．
１３（ｄｄ，Ｊ−８．７Ｈｚ，１−４Ｈｚ．ＩＨ），８
．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，ＩＨ），８．２５（ｄ，
Ｊ＝８．７Ｈｚ，ＩＨ），８．６８　（ｄ，Ｊ−１．４
　　１Ｈ） ＭＳ　：ｍ／ｅ２０６　（１００％），１８９（４２％
），１６１（４２％） 工程４）５−クロロ−２−ヒドロキシメチルナフタレン
の調製 ５−４ｏ口−２−ナフトエ＃１．Ｉ　Ｏｇ　（５．３２
ミリモル）のＴＨＦ１０ｍα中冷却（０℃）撹拌懸濁液
にＢＨ３・ＴＨＦ　（ＴＨＦ中ｌＭ．７．５Ｑｍ＋２．
７．５０ミリモル）をｌＯ分間にわたりて添加した。次
いで、得られた混合物を還流下で１時間３０分間加熱し
、再度Ｑ’Ｏまで冷却し、飽和水性Ｋ，Ｃ０．４ｍｆｆ
を添加した。水２０ｍ（ｌを添加し、混合物をエーテル
で抽出した。合した抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（
Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ　＋）、濃縮して淡黄色固体０．９４ｇ
（９７％）を得た。

融点７２〜７５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＱｓ，２００ＭＨｚ）：δ４，８７（ｓ
，２Ｈ），７．３Ｈ　（ｄｄ，Ｊ−７．１Ｈｚ，７．１
Ｈｚ，ＩＨ），７．５８　（ｍ，２Ｈ），７．７５　（
ｄ，Ｊ−７．９Ｈｚ，ＬＨ），７．８２（ｓ，ＩＨ），
８．２６（ｄ，Ｊ−８．９Ｈｚ．ＬＨ）工程５）５−ク
ロロ−２−クロロメチルナフタレンの調製 ５−クロロ−２−ヒドロキシメチルナフタレン０．９３
ｇ　（５．１２ミリモル）、トリフェニルボス７イン１
．４　８ｇ（５．６４ミリモル＞　、ＣＣＩ２．０．８
７ｇ（５．６４ミリモル）、およびＣＨ，Ｃａ，１０ｍ
Ｑの混合物を室温で２日間撹拌し、濃縮し、工一テルで
トリチュレー・トした。濾液を濃縮して淡黄色固体１．
３７ｇを得た。ＮＭＲ分析は該物質がトリ７エニルホス
フインを含有することを示した。さらに精製することな
く該生成物を次の工程で用いた。

Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ　　ｄ　ａ　，　　３
　０　０　Ｍ　Ｈ　ｚ　）　　：δ４．９６　（ｓ，２
Ｈ），７．７２　（ｍ，２Ｈ），７．９３　（ｍ，３Ｈ
），８．０８　（ｄ，Ｊ−１．２Ｈｚ，ＩＨ）．８．１
９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，ＩＨ）工［６）５−クロロ−
２−ナフタレニルアセトニトリルの調製 ５−クロロ−２−クロロメチルルナ７タレン（１．３７
ｇ粗生成物、５．１２ミリモル）、Ｎ　ａ．　Ｃ　Ｎ０
．２　７　５　ｇ　（５．６　１ミリモル）、ＣＨ．Ｃ
Ｎ１０ｍαおよび水１ｍＱの混合物を還流下で５．５時
間加熱し、冷却し、室温で一晩撹拌した。混合物をエー
テルおよび水間に分配した。水性相をエーテルで抽出し
、合したエーテル相を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｍ　ｇ
　Ｓ　Ｏ　４）　ｓ真空中で濃縮した。フラッシュクロ
マトグラフィー（溶出液ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｔｏ＋
９０））による精製によって淡黄色固体６００ｍｇ　（
５８％）を得た。融点９５〜９８℃ ＮＭＲＣＣＤＣＤ．３．３００ＭＨｚ）：δ３．９ｌ（
ｓ．２Ｈ），　７．４　１　（ｍ．２Ｈ），７．７　３
　（ｄ，Ｊ＝８．ＩＨｚ，ＬＨ），７．８１　（ｍ，２
Ｈ），８．２６　（ｄ，Ｊ−８．７Ｈｚ，ＩＨ）Ｉ　Ｒ
　（ＣＨＣｆｆ　３＋　ｃｍ−’）　　：　２　２　６
　０　（ＣＮ）工程７）Ｎ′−ヒドロキシ−２−（５−
クロロナフタレニル）エチルイミダミドの調 製 ＮａＯＭｅ　（ＭｅＯＨ中２５ｗｔ％，１．０２ｍ＋２
．４．４６ミリモル）、ＭｅＯＨ４ｍｆｆおよびヒドロ
キシルアミン塩酸塩３　１　０ｍｇ　（４．４６ミリモ
ル）の混合物を２０分間加熱還流した。

５１口ロー２−ナフタレニルアセトニトリル６００ｍｇ
　（２．９８ミリモル）およびさらにＭｅＯＨ４ｍＡを
添加し、加熱を一晩継続した。

さらにヒドロキシルアミン塩酸塩１５０ｍｇ（２．１６
ミリモル）およびＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５ｗｔ％，
４９０ｍ（２　．２．１　４ミリモル）を添加し、４時
間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、水Ｉこ懸濁した
。濾過によって固体を収集し、工−テルでトリチュレー
トして淡黄色固体４７８ｍｇ（６９％）を得た。融点１
２１−１２５℃Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ　　ｄ
　＊　，　３　０　０　Ｍ　Ｈ　ｚ　）　　：δ３．４
６　（ｓ，２Ｈ）．５．４６　（ｓ，２Ｈ），７．４７
（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，７．８｝ｆｚ．ＬＨ）．７．
６０（ｍ．２Ｈ）．８．０８　（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ．
ＩＨ），８．９３　（ｓ，ＩＨ９工程８）４−　［（５
−クロロ−２−ナフタレニル）メチル］−３Ｈ−１．２
，３．５ −オキサチアジアゾール２−オキシド の調製 Ｎ′−ヒドロキシ−２−（５−クロロナフタレレニル）
エタンイミダミド４　７　０ｍｇ　（２．０　０ミリモ
ル）のＣＨｚＣＱ　ｓ３ｍＱおよびビリジン３２５μＱ
　　Ｃ４．ＯＯミリモル）中冷却（０℃）撹拌懸濁液に
塩化チオニル１６０ｌＩ４　　（２．２０ミリモル）を
２分間にわたって添加した．得られた溶液を２５分間撹
拌した。水１０ｍｌ２を添加し、混合物をＣ　Ｈ　！　
Ｃ　Ｑ　ｚ　（２　ｘ　２　５　ｒｎ　Ｑ　）で抽出し
た。

合しｊ；抽出物を乾燥し（　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ　＋　）、
濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ−（溶出液Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン（２０　：　８０））８よびエタノー
ル／エーテルからの再結晶による精製で灰色がかった白
色固体８８ｍｇ（４６％）を得ｔ；。融点１６４〜１６
５℃ ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄｓ．４００ＭＨｚ）：δ４．１
６　（ｓ，２Ｈ）．７−５２　（ｄｄ．Ｊ＝７．９Ｈｚ
，７．９Ｈｚ，ＩＨ）．７．８１　　（ｄｄ，Ｊ＝８−
７Ｈｚ＋　　１．７Ｈｚ，ＩＨ）．７．７０　（ｄＪ−
７．９Ｈｚ，ＩＨ），７．９０　（ｄ，Ｊ−７．９Ｈｚ
，ＬＨ），７−９４　（ｓ，ＩＨ）．８．１６　（ｄ，
Ｊ−８．７Ｈｚ，ｌ｝｛），１１．５１　（ｂｒｓ，Ｉ
Ｈ） ＭＳ　：ｍ／ｅ２８０　（１　９％）．１７５　（１０
０％） 元素分析：ＣＢＨ＠ＣρＮ，０．５として計算値（％）
＋（：，５１．３４；Ｈ，３．２３；Ｎ，９．９８ 実測値（％）：Ｃ．５１．２６；Ｈ．３．１７．Ｎ．９
．８８ 工程１）ｌ−ブロモ−２−プロモメチルナ７タレンの調
製 ビイ・リックボーンら（Ｂ．　Ｒｉｃｋｂｏｒｎ，　ｅ
ｔ　ａｌ）、ジャーナル・オブ・オーガニイック・ケミ
ストリ−（Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｗ．）、土８，３Ｈ
６９　（１９８３）の方法に従い、■−プａモー２−メ
チルナ７タレン１４６ｇ（０．６６モル）および過酸化
ベンゾイルｌ−Ｏ　ｇ　（０．０　０　４モル）のＣＣ
α．中混合物を加熱還流し、ｎ−プロモスクシンイミド
ｌ３Ｉｇ（０．７４モル）を９０分間にわたって少量ず
つ添加した。添加完了後、得られた混合物を２時間還流
に維持し、次いで、室温まで冷却し、沈澱が形成された
。該固体を濾過によって除去し、濾液を真空中で３００
ｍα容量まで濃縮し、Ｏ℃で保存した．１２ないし１５
時間後、結晶化した黄色固体を濾過によって収集し、ｃ
ｃｐ，で洗浄し、真空中で乾燥して、引き続いての反応
で使用できる十分な純度の所望の生成物１２２．２ｇ（
６２％）を得た。

ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄｉ）：δ８．２３　（ａ，Ｊ−
８．４Ｈｚ，ＩＨ），７．９９　（ｄ．ｌ−８．０Ｈｚ
，ＩＨ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＩＨ），７
．７１　　（ｍ，ＩＨ），７．７０　（ｄ，Ｊ−８．４
Ｈｚ，ＬＨ）．７．６４　（ｍ．ＩＨ），４．９８　（
ｓ，２Ｈ） 夏　Ｒ（ＫＢ　ｒ）：ｌ　　２　　１　　５．８　　１
　　５，　　７　６　０　ｃｍ−’ＭＳ　（Ｅ　ｌ）　
：　３００　（Ｍつ，２１９　（１０元素分析：　Ｃ＋
＋ＨｓＢ　ｒ＝として計算値（％’）：（：，４４．０
４；Ｈ，２．６９実測値（％）：Ｃ，４３．９８；Ｈ．
２．６０工程２）ｌ−ブロモ−２−ナフタレンメタール
アセテートの調製 １−グａモー２−プロモメチルナフタレン１２Ｏｇ（０
．４０モル）および無水酢酸ナトリウム１３１．３ｇ（
１．６モル）の氷酢酸４５０ｍｌ２中混合物を合計２０
時間加熱還流した。この混合物を室温まで冷却し、真空
中で溶媒を除去した。残渣をＣ　Ｈ　ｔｃ（１　！　３
　０　０　ｍＱおよび水３００ｍｆ２間に分配し、水性
層をＣＨ．ＣＱ　．で抽出した。合した有機層を水（３
ｘ３００ｍｆｆ）、飽和水性炭酸ナトリウム（２ｘ２０
０ｍＱ）、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、真空中で濃縮した。生成物１０５ｇ（９４％）を
引き続いての反応で用いるのに十分な純度の黄色固体と
して得た。

ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ，）：δ８．２３　（ｄ，Ｊ＝
８．２Ｈｚ．ＩＨ），８．００　（ｄ，Ｊ−８。５Ｈｚ
，２Ｈ），７．７１　（ｍ，ＩＨ）．７．６３　（ｍ，
ＩＨ），７．５９　（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ．ｉＨ），５
．３５　（ｓ．３Ｈ）．２．１２　（ｓ．３Ｈ）ＩＲ　
（ＫＢｒ）：１７４５．１２４０．８１５ｃ　ｍ” ＭＳ（Ｅｌ）：２７８（Ｍ＋）．１９９（６８），１５
７　（＋００） 元素分折：　Ｃｌ３Ｈ１１Ｂ　ｒ　０２として計算値（
％）：Ｃ，５５．９４　．Ｈ，３．９７実開値（％）：
Ｃ．５５．９５；Ｈ．３．９２工程３）１−ブロモ−２
−ナフタレンメタノールの調製 １−ブロモ−２−ナフタレンメタノールアセテート１０
５ｇ　（０．３Ｈモル）のメタノール３００ｍｌ２中溶
液に室温で水酸化カリウム２　５．３　ｇ（０．４５モ
ル）を添加した。得られた黄色溶液を室温で３時間撹拌
し、次いで、水で希釈し、沈澱を形成しＩ；。混合物を
エーテル（２ｘ３００ｍ＋２）で油出し、合しｔ；宵機
層を水２５０ｍＱ，食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。純粋な生成物を淡
黄色固体８６．８ｇ（９６％）として得Ｉ；。

ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ　　ｄｓ）：δ８．１９　（ｄ，Ｊ
＝８．５Ｈｚ，ＩＨ），７．９８　（ｄ，Ｊ−８．ＩＨ
Ｚ，ＩＨ），７．９６（ｄ，Ｊ−６．９Ｈｚ，ＩＨ）７
．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＩＨ）．７．６６（ｔ，
Ｊ−７．０Ｈｚ，ＩＨ）．７．５７　（ｔ，Ｊ＝７．０
Ｈｚ．ＩＨ）．５．５８　　（ｔ，Ｊ−５．５Ｈｚ，Ｉ
Ｈ），４、７５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）：３２００．１５１０，１３３０　　　１０７０
，８１０，７７０ｃｍ−’ＭＳ　（ＥＴ）：　２３６　
（Ｍつ，１５７　（５７），１２９　　（ｔｏｏ） 元素分析二Ｇ＋＋ＨｓＢ　ｒＯとして 計算値（％）：Ｃ，５５．７２；Ｈ，３．８３実測値（
５）：（：，５５．６０　：Ｈ，３．７７工程４）１−
メチル−２−ナ７タレンメタノールの調製 水素化ナトリウム（６０％分散、７．３　９　ｇ，１８
５ミリモル、ヘキサン３ｘ２０ｍｆｆ洗浄）の無水ＴＨ
Ｆ８００ｍｌ２中懸濁液に０゜Ｃで１−ブロモ−２−ナ
フタレンメタノール３５．５ｇ（１５４ミリモル）を添
加した。添加完了後（水素の穏やかな発生）、得られた
混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、水浴を取り除
き、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を−７８゜
Ｃに冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ，ｌ　
ｌ　６ｍｌ２、１８５ミリモル）で１５分間にわたって
滴下処理し、オレンジ色から緑色溶液八色変化が起こっ
た。

混合物を−７８゜Ｃで１．５時間撹拌し、次いで、ヨー
ドメタン６５．６ｇ（４６２ミリモル）で急速滴下処理
し、得られた溶液を−７８゜Ｃで１時間撹拌した。ドラ
イアイス浴を取り除き、混合物を４０分間にわたって室
温まで加温した。水１００ｍ（ｌを添加して反応物をク
エンチし、混合物を飽和塩化エンモニウム２　０　０　
ｍＱに注ぎ、エーテル（３ｘ４００ｍＩ２）で抽出した
。合した有機層を水（２ｘ２５０ｍＱ）、食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮し
て黄色固体２７ｇを得た。

ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２　：　８）からの再結晶によ
り、所望の生成物１６．３ｇ（６２％）を灰色がかった
結晶性固体として得ｊ；。

ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ　　ｄａ）：δ８．０７　（ｄ，Ｊ
＝８−５Ｈｚ，ＩＨ）．７．８８　（ｄ，Ｊ−８．０Ｈ
ｚ，ＩＨ），７．７３（ｄ，Ｊ−８．４Ｈｚ，ＩＨ）．
７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＩＨ）．７．５２（ｍ
，１８），７．４６　　（．ｍ．ＩＨ），５．１７　　
（ｔ，Ｊ−５．３Ｈｚ，ＩＨ），４．６９（ｄ，Ｊ−５
．３Ｈｚ．２Ｈ）．２．５７　（ｓ，３Ｈ）ＩＲ　（Ｋ
Ｂｒ）：３２６０，２８９０，１３９０，１０５０，８
２０，７６５ｃｍ−’ＭＳ　（＋ＥＩ）：　１７２　（
Ｍつ，　＋５４　（１００），１２８　　（４６） 元素分析’Ｃ＋＊Ｈ＋＊Ｏとして 計算Ｍ（％）：Ｃ．８３．６１Ｈ，７．０３実測値（％
）：Ｃ，８３．５１　；Ｈ，６．８６別法王程４）１−
メチル−２−ナフタレンメタノールの調製 １−７’ロモー２−ナフタレンメタノール４０．０ｇ　
（１６９ミリモル）の無水ＴＨＦ６００ｍＱ中溶液を−
７８℃まで冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ
，２３２ｍＱ　，３７　１ミリモル）を３０分間にわた
って滴下漏斗から滴下した。添加完了後、得られＩ；混
合物を−７８゜Ｃで０．５時間撹拌し、ヨードメタン３
　１．５ｍｆｆ　　（７　１．９　ｇ，５０６ミリモル
）で急速滴下処理した。混合物を−７８゜Ｃで３時間撹
拌し、次いで、水でクエンチし、室温まで加温した。混
合物をＩＮＨＣｌ２３００ｍ（ｌに注ぎ、エーテル（３
ｘ５００ｍ（１）で抽出した。合した有機層を水（２ｘ
２００ｍ＋２）、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、真空中で濃縮して黄色固体２９ｇを得た
。

該固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して純粋な生
成物１４．７ｇ（５１％）を白色結晶性固体として得た
。

ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄｓ）：δ８．０７　（ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ，ＩＨ），７．８８　（ｄ，Ｊ−８．０Ｈｚ
，ＩＨ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ｛），７
．５６（ｃｌ，Ｊ”８．４Ｈｚ，ＩＨ）．７．５２（ｍ
，　　ｌＨ）．７−４６　（ｍ．ＩＨ），５．１７　（
ｔ，Ｊ−５．３Ｈｚ，ＩＨ），４．６９（ｄ，Ｊ＝５．
３Ｈｚ，２Ｈ），２．５７　（ｓ，３Ｈ）ＩＲ　（ＫＢ
ｒ）：３２６０，２８９０，１３９０，１０１５，８２
０，７６５ｃｍ ＭＳ　（＋ＥＩ）：ｌ７２　（Ｍ＋），１５４　（１０
０），１２８　（４６） 元素分折二Ｃ　ｒ　ｘ　Ｈ　Ｉｚ　Ｏとして計算値（％
’）＝（，８３．６９　；Ｈ，７．０３実測値（％）：
Ｃ．８３．４９；Ｈ，６．９６工程５）２−プロモメチ
ル−１−メチルナフタレンの調製 四塩化炭素９．７　６　ｇ　（２　９．４ミリモル）お
よびトリ７エニルホス７イン７．７２ｇ　（２９．４ミ
リモル）を１−メチル−２−ナ７タレンメタノール４．
６ｇ　（２６．７ミリモル）のＣ　ＨｔＣＱ　ｆ　ｌ　
ＯＯｒｎＱ中撹拌懸濁液に０℃で添加した。混合物は淡
黄色の溶液となり、℃で１５分間撹拌した。さらに四塩
化炭素０．８　９　ｇ　（２．６　７ミリモル）、トリ
フェニルホスフィン０．７０ｇ　（２．６７ミリモル）
を添加し、得られた溶液を０℃で５分間撹拌しｆ；ｃＴ
Ｌｃは出発物質の存在を示さなかった）。溶媒を真空中
で除去し、残存する黄色油をエーテル２００ｍｌ２でト
リチュレートして沈澱を得た。

固体を濾過によって除去し、濾液を真空中で濃縮しＩこ
。

ＥｔＯＡｃ／ヘキチン（１：９）による溶出のシリカゲ
ル上のフラッンユクロマトグラフィーにより、純粋な生
成物５．６ｇ（８８％）を白色結晶性固体として得た。

ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄｌ）：δ８．１２　（ａ，Ｊ＝
８．３ｉ｛ｚ，ＩＨ）．７．８８　（ｄ，Ｊ−７．５Ｈ
ｚ，　　ＩＨ），　　７．５５（ｄ，　　Ｊ−８．４Ｈ
Ｚ．　　ｉＨ），７．５５　（ｍ，ＩＨ），７．５３　
（ｍ，！Ｈ）７．５０　（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＩＨ）
，４．９／１（ｓ，２Ｈ），２．６６　（ｓ，３Ｈ）Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）＋３４５０．１２１０，８２０，７６５ｃ
ｍ− ＭＳ　（Ｅｌ）：２３４　（Ｍ＋），１５５　（＋０工
程６）１−メチル−２−ナフタレニルアセトニトリルの
調製 ２−プロモメチル−１−メチルナフタレン５．５ｇ（２
３．４ミリモル）の水／ＣＨ．ＣＮ　（１　：９，１０
０ｍＱ）中溶液に、室温で、ＫＣＮ１．５２ｇ　（２３
．４ミリモル）を添加した。得られた混合物を１時間加
熱還流し、室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を
ＣＨｔｃ（ｌ　ｔｌ　５　０ｍＩ２に再溶解し、水（２
ｘ５０ｍ（１），食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、真空中で溶媒を除去して所望の生成物４．
０ｇ（６７％）を引き続いての反応で使用するのに十分
な純度のオレンジ色固体として得Ｉ；。

ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ＠）：　８８．１　１　（ｄ，
Ｊ”８．５Ｈｚ，ＩＨ），７．９０　（ｄ，Ｊ−７．７
Ｈｚ，ＩＨ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＩＨ）
．７．５８　（ｍ，ＩＨ）．７．５３　（ｍ，ＩＨ），
７．４８　（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ．ＩＨ），４．２０（
ｓ．２Ｈ），２．６２　（ｓ，３Ｈ）ＩＲ　（ＫＢｒ）
：３４００，２２４０，１３９０，８２０．７５５ｃｍ
−’ ＭＳ　（Ｅｌ）：１８１　（Ｍ＋，１００），１６６　
（５３）．１４　１　（６９） 元素分析：Ｃ＋３Ｈ＋＋Ｎとして 計算値（％’）：Ｃ，８６．１５；Ｈ，６．＋２；Ｎ，
７．７３ 実測値（％）：Ｃ，８５．４３　：Ｈ．５．９８　：Ｎ
，７．４７ 工程７）Ｎ′−ヒドロキシ−２−（ｌ−メチルナフタレ
ニル）エチルイミダミドの調 製 ナトリウム１．８　６　ｇ　（８　０．８ミリモル）か
ら新たに調製したＮａＯＭｅのメタノール中溶液にヒド
ロキシルアミン塩酸塩５．６　２　ｇ　（８　０．８ミ
リモル）を一度に添加した。得られた混合物全室温で１
時間撹拌し、その間に沈澱が形成された。

ｌ−メチル−２−ナフタレニルアセトニトリル９７５ｇ
（５３．９ミリモル）を一度に添加し、得られた混合物
を合計４２時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し
、真空中でほぼ１５０ｍ（２まで濃縮し、水１７５ｍｌ
２で希釈して沈澱を得た。

混合物をＯ′Ｃまで１０分間で冷却し、沈澱を濾過によ
って収集し、水、続いてＥｔＯΔＣ／ヘキサン（１　：
　９）５０ｍＱで洗浄し、真空中で乾燥（７て引き続い
ての反応で使用するのに十分な純度の淡黄色の固体８．
３０ｇ（７２％）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ）：δ８．９　１　（ｓ，　　
ｌ　Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ．ＩＨ），７．
８４（ｄ，Ｊ”７．５Ｈｚ，ＩＨ），７．６７　　（ｄ
，Ｊ−８−４Ｈｚ．ＩＨ）．７−５１（ｄｄ，Ｊ＋−７
．０ＨＺ，Ｊ２−８．２ＨＺ，ＩＨ），７．４５　　（
ｄｄ，Ｊ　＋−７．０Ｈｚ，Ｊ！−７−５ＨＺ，ｌ　Ｈ
）　，７．４２　　（ｄ，Ｊ−８．４Ｈｚ，ＩＨ）．５
．３７（ｂｒ　　ｓ．２Ｈ），３．５２　（ｓ，２Ｈ）
，２．６０　　（ｓ，３Ｈ） ＩＲ　（ＫＢｒ）：　３５００、３３Ｈ０，３０６０，
２７８０，　　１６７５．１５９５ｃｍ−’ＭＳ　（＋
ｃＩ２）　　：　２　１　５　（Ｍ＋Ｈ，　　ｌ　０　
０）元素分析：　ＣＩ３Ｈ，．Ｎ，Ｏとして計算値（％
）：Ｃ．７２．８７；Ｈ．６．５９：Ｎ，１３。０７ 実測値（％）：Ｃ．７２．３６；Ｈ．６．４１；Ｎ，１
２．７６ 工程８）４−　［（１−メチル−２−ナフタレニル）メ
チル］−３Ｈ−１．２，３．５ 一才キサチアジアゾール２−オキシド の調製 Ｉク゛−ヒドロキシ−２−　（１−メチルナフタレニル
）エタンイミダミド２．８ｇ　（１３．１ミリモル）の
トルエン２５ＯｍＱ中懸濁液をすべての固体が溶解する
まで８０゜Ｃに加熱した。窒素気流下、塩化チオニル１
．８　６　ｇ　（１　５．７ミリモル）を前記溶液に滴
下し、白色の沈澱が形成された。混合物をｌ５分間加熱
還流し、その間に沈澱が溶解してオレンジ色の溶液を得
た。熱溶液を濾過して痕跡量の固体を除去し、濾液を真
空中で濃縮して黄色固体を得た。トルエンからの再結晶
により、所望の生成物１．９０ｇ（５６％）を淡黄色固
体として得Ｉ；。融点１１８〜１１９゜０（分解）ＮＭ
Ｒ　（ＤＭＳＯ　　ｄｓ）：δ１１．４３（ｂｒｓ，Ｉ
Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＩＨ），７．８
８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＩＨ），７．７５（ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，ＬＨ）．７．５６　（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ
，ＬＨ）．７．５０　（ｔ，Ｊ−８．５Ｈｚ．ＩＨ）．
７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ．ＬＨ），４．１　６　
（ｓ，２Ｈ），２．６　１　（ｓ，３Ｈ）ＩＲ　（ＫＢ
ｒ）：３４２０，３１５０．１３９０，１１８０．８１
５ｃｍ−’ ＭＳ　　（Ｅ　Ｉ）　　コ　２６０　　（Ｍ＋）　　，
　　１９５　　（２９），＋５４　（１００），１４１
　　（３３）元素分析：　Ｃ＋３Ｈ＋ｔＮｚＯｚＳとし
て計算値（％’）：Ｃ．５９。９８　；Ｈ．４．６５　
；Ｎ，１０．７６ 実測値（％）：Ｃ．６０．２１．Ｈ，４．６６；Ｎ．Ｉ
Ｏ．６３ 工ｓｌ）メチル５−ブロモ−２−ナ７トエートの調製 ２−ナフトエ酸２００ｇ　（１．１６モル）の酢酸１０
００ｍ＋２中Ｓ騰溶液にヨウ素５．０ｇを含存する臭素
６０ｍ（Ｉｔ　　（２．２モル）を滴下した。

添加完了後、溶液をさらに０．５時間還流した。

冷却後、沈澱生成物を濾過によって単離し、酢酸および
水で洗浄した。粗製酸を熱ＩＮ水酸化ナトリウムｌｏｏ
ｏｍ（＋で処理した。得られた懸濁液を濾過してカルボ
ン酸のナトリウム塩１０７ｇを得た。冷却に際し、濾液
より、さらに物質４３ｇ（合計１　５　０　ｇ）を得た
。これをメタノールｌＱ中に懸濁し、濃硫酸６８ｍαを
徐々に添加した。

この懸濁液を１８時間還流した。冷却後、得られた溶液
を真空中で蒸発乾固し、残渣を塩化メチレンおよび水間
に分配した。水性層を塩化メチレンで抽出し、合した有
機層を飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄した。こ
れを乾燥し（ＭｇＳ○４）、真空中で蒸発させて粗製表
記化合物１１６．５ｇ（３Ｈ％）を油として得、これを
放置してゆっくりと結晶化させて灰色がかった白色の固
体を得た。融点６５〜６８℃。この化合物は次の工程で
使用するのに十分なほど純粋であった。

工程２）メチル５−クロロ−２−ナフトエートの調製 アール・ジイ・アール・ベイコンら（Ｒ．　Ｇ．　Ｒ．
Ｂａｃｏｎ，　ｅｔ　ａｌ）、ジャーナル・オブ・ケミ
カル・ソサイエティ（Ｊ．　Ｃｈｅｗ．　Ｓｏｃ．）、
１０９７　（１９６４）８よびエイチ・ゴールドシュタ
インら（Ｈ．Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，　ｅｔ　ａｌ）、ヘ
ノレベチカ・シミ力・アクタ（Ｈｅｌｖ’．　Ｃｈｉｍ
．　Ａｃｔａ．）　．　　２上，６２　（１９３Ｈ）の
手法に従い、メチル５−ブロモ−２−ナフトエート３　
５．０　ｇ　（０．１　３　２モル）、塩化銅（１）４
　３．１　ｇ　（０．４　３　６モル）および乾燥ＤＭ
ＳＯ４００ｍＱの混合物を窒素下、１０５　〜１１０゜
０で６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水２５
０ｍαおよびエーテル２５０ｍｌ２で希釈し、セライト
（Ｃｅｌｉｔ６）を通して濾過した。層を分離し、脊機
相を水／食塩水（１　：　１）、ＩＮ　ＨＣα、飽和水
性ＮａＨＣＯ．で洗浄し、乾燥し（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ　＋
）、濃縮して灰色がかった白色固体２８．７ｇ（９９％
〕を得た。該化合物をさらに精製することなく用いた。

ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄａ．３００ＭＨｚ）：δ３．９
３　（ｓ，３Ｈ），７．６０　（ｍ，ＩＨ），７．８４
（ｄｄ，Ｊ−７．５Ｈｚ．０．９Ｈｚ，ＩＨ）．８．１
０　（ｄｄ，Ｊ−８．７Ｈｚ．１．８Ｈｚ．ｌＨ）．８
．１５　（ｄ，Ｊ−８．４Ｈｚ，ＬＨ），８．２４　　
（ｄ，Ｊ−９．０Ｈｚ，ＩＨ），８．６９（ｄ．１．８
Ｈｚ，ＩＨ） 工程３）５−クロロ−２−ヒドロキシメチルナフタレン
の調製 メチル５−クロロー２−ナフトエート２６．７ｇ（０．
１２１モル）のＴＨＦ１００ｒｎＩ２中冷却（０゜Ｃ）
撹拌溶液にＴＨＦ　２　６　６ｍＯ　　（０．２　６６
モル）中のｌＭＤｒＢＡＬを１時間３０分にわたって添
加しＩ；。冷却浴を取り除き、撹拌を１時間継続した。

混合物を再度０℃まで冷却し、ｌＮ　ＮａＯＨ２７５ｍ
ｉ１を（まず、ゆっくりと）添加した。エーテル２００
ｍＱおよび水１００＋ｎ４を添加し、混合物を室温で１
時間撹拌した。層を分離し、水性相をエーテルで抽出し
た。合した抽出物を乾燥し（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ　４）　、
濃縮して白色固体２３−２ｇ（９９％）を得た。分析用
に、トルエン／ヘキサンから２００ｍｇを再結晶した。

融点８５〜８７℃ ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ　　ｄｏ，４　００ＭＨｚ）：δ４
．７０　（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），５．４２（ｔ
，Ｊ＝５．７Ｈｚ，ＩＨ）．７．４８　　（ｍ，ＬＭ）
，７．６　３　　（ｍ，２Ｈ），７．９　１　　（ｄ，
Ｊ−７．８Ｈｚ，ＩＨ）．７．９２　（ｓ，ＬＨ）．８
．１２　（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ．ＩＨ） ＩＲ　（ＫＢｒ，ｃｍ”’）：　３３００　（ＯＨ）Ｍ
Ｓ：ｍ／ｅ（Ｍつ．　ｌ　７　５　（Ｍ”−ｏＨ）元素
分析：　Ｃｌ．Ｈ＊ＣＱ　Ｏとして計算値（％）：（，
６８．５８；ＨＯ４．７１実測値（％）：Ｃ，６８．９
２；Ｈ，４．８４工程４）５−クロロ−２−クロ口メチ
ルナフタレンの調製 テ４’ジイ・スクイレスら（Ｔ．　Ｇ．　Ｓｑｕｉｒｅ
ｓ，　ｅＬａ１）、ジャーナル・オブ・オーガニック・
ケミストリー（ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｗ．）．±０．
１３４　（１９７５）の手法に従い、５−クロロ−２−
ヒドロキシメチルナフタレン１７．０ｇ　（０．０８８
２モル）のジオキサンｉｏｏｍＱ中撹拌溶液にＺｎＣＱ
ｔ３　６　０ｍｇ　（２．６　５ミリ毛ル）、次いで、
塩化チオニル２　１．０　ｇ　（０．１　７　６モル）
を添加しｔ；（わずかに発熱）。４０分後、混合物を濃
縮し、エーテル中にとり、飽和水性ＮａＨＣＯ，／食塩
水（１　：　４）で洗浄した。有機相を乾燥し（　Ｍ　
ｇ　Ｓ　Ｏ　ｉ　）、濃縮して白色固体１８．２ｇ（９
８％）を得た。

分析用に２００ｍｇをヘキサンから再結晶した。

融点８６〜８８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ＋２ｓ．４００ＭＨｚ）：δ４．７６（
ｓ，２Ｈ），７−４０　（ｍ，ＬＨ），７．５７　（ｄ
，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＩＨ），７．６１（ｄ．Ｊ−８．８
Ｈｚ．ＩＨ）．７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＩＨ）
．７．８４（ｓ，ＩＨ）．８．２７　（ｄ，ｌ−８．８
Ｈｚ，ＩＨ） ＩＲ　（ＫＢｒ．ｃｍ−’）：　２９８０　（ＣＨ）Ｍ
Ｓ　：　ｍ／ｅ　２　１　０（Ｍつ，　ｌ　７　５　（
Ｍ”−ｃＱ）元素分析：　Ｃ１１ＨｓＣＱ　ｚとして計
算値（％）：Ｃ，６２．５９；Ｈ．３．８２実測値（％
）：Ｃ．６２．４７；Ｈ．３．９１工程５）５−クロｏ
−’ｌ−ナフタレニルアセトニトリルの調製 ５−クロロー２−クロロメチルナフタレン２４．５ｇ　
（０．１１６モル）、ナトリウムシアニド６．８ｇ　（
０．１　３９モル）、水２５ｍｌ２、およびアセトニト
リル２２５ｍＱの混合物を還流下、６時間加熱した。混
合物を濃縮し、水中に懸濁した。

濾過によって固体を収集し、アセトンに溶解し、ＭｇＳ
Ｏ４で処理し、濃縮して灰色がかった白色固体２２．４
ｇ（９６％）を得た。分析用に２０Ｑｍｇをトルエン／
ヘキサンから再結晶した．融点１１０−１１１”ｏ。残
存する生成物をさらに精製することなく用いｔ；。

ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ　　ｄ＊．４００ＭＨｚ）：δ４．
２７　（ｓ．２Ｈ）．７．５４　（ｍ，１｝１），７．
６４（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ．１−９Ｈｚ，ＩＨ），７
．７１　（ｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，０．８Ｈｚ，ＩＨ）
，７．９７　（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＩＨ），７．９９
　（ｓ．ＩＨ）．８．２０　（ｄ，Ｊ−８．７Ｈｚ，Ｉ
Ｈ） ＩＲ　（ＫＢｒ，ａｍ−１）：　２２４０　（ＣＮ）Ｍ
Ｓ　：　ｍ／ｅ　２　０　１（Ｍつ，　ｌ　６　６　（
Ｍ”−Ｃ１１　）元素分析Ｃ＋ｔＨｓＣ１！Ｎとして 計算１（％）：Ｃ，？１．４７；Ｈ，４．００；Ｎ．６
．９４ 実測値（％）：Ｃ，７　１．４０　ｉＨ．３．９９　；
Ｎ，６．７８ 工１ｉ６）Ｎ’−ヒドロキシ−２−（５〜クロロナ７タ
レニル）エタンイミダミドの調 製 ５−クロロ−２−ナフタレニルアセトニトリル５．００
ｇ　（０．０２４８モル）およびヒドロキソルアミン塩
酸塩３．４５ｇ　（０．０４９６モル）のＤＭＳ０５０
ｍＱ中撹拌溶液にナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中２
５ｗｔ％；　１　ｌ．３ｍａ　＋　０−０４９６モル）
を添加した。得られた混合物を８０℃で１時間３０分間
加熱した。Ｍ　ｅ　Ｏ　Ｈを減圧下で除去し、混合物を
水１５０ｍｌ２で希釈した。

拍手区沈澱が形成され。濾過によって収集した（５．０
４ｇ，８７％）。分析用に２００ｍｇをトルエンから再
結晶しＩ；。融点１３３℃ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ　　ｄａ
，４００ＭＨｚ）：δ３．４７　（ｓ．２Ｈ）．５．５
０　（ｂｒ　　ｓ，２Ｈ）．７．４７　（ｍ，ＩＨ），
７．６２　（ｍ，２Ｈ）．７．８６　　（ｄ，Ｊ−７．
１Ｈｚ，ＩＨ：ｌ　，７．８７（ｓ，ＩＨ），Ｌ．０９
（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，ＩＨ）８．９５　　（ｓ，　　
ＩＨ） ！Ｒ　（ＫＢｒ，ｃｍ”）＋３４９０および３３Ｈ０　
　（ＮＨ，ＯＨ），１６６０　（Ｃ−Ｎ）ＭＳ　：　ｍ
／ｅ　２　３　４（Ｍつ，　２　１　７　（Ｍ”−ＯＨ
）元素分析：　Ｃ＋２Ｈ＋＋（ｊ２　Ｎ！Ｏとして計算
値（％）：Ｃ，６１．４８；Ｈ，４．７２；Ｎ，１１．
９４ 実測値（％）：Ｃ．６１．４４　；Ｈ，５．０１　；Ｎ
　　１１．７＋ 工程７）４−　［（５−クロロ−２−ナフタレニル）メ
チル］−３Ｈ−１．２，３．５ −オキサチアジアゾール２−オキンド の調製 Ｎ′−ヒドロキシ−２−（５−クロロナフタレニル）エ
タンイミダミド４．８ｇ　（０．０２０５モル）のジク
ロ口メタン３０ｍＱ中冷却（０℃）撹拌懸濁液にビリジ
ン３．２　ｇ　（０．０　４　０　９モル）を一度に添
加し、塩化チオニル２−７　ｇ　（０．０　２２５モル
）のジクロ口メタンＩＯｍＱ中溶液を５分間にわたって
添加した。２５分後、水１５０ｍ＋２を添加し、得られ
た黄色固体を濾過によって収集した（４．５ｇ）．粗生
成物をｉＰｒＯＨ３５ｍｃから再結晶して灰色がかった
白色固体３．５ｇ（６１％）を得た。融点１６９〜１７
０℃ ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ　　ｄｓ．４００ＭＨｚ）：δ４．
１６　（ｓ，２Ｈ），７．５２　（ｍ，ＩＨ），７．６
１（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１．７Ｈｚ，ＬＨ），７．
６９　（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｉ．Ｈ）７．９０　（
ｄ，Ｊ”８．３Ｈｚ，ＩＨ），７．９４（ｓ，ＩＨ）．
８−１６　（ｄ，Ｊ８．７Ｈｚ，ＩＨ），１１．５２　
（ｓ，ＩＨ） ＩＲ　（ＫＢｒ．ｃｍ”）：　３４００　（ＮＨ）ＭＳ
　：ｍ／ｅ２８０　（Ｍつ 元素分析：　Ｃ　Ｉ　２　Ｈ　ｔ　Ｃ　Ｑ　Ｎ　！　Ｏ
　＊　Ｓとして計算値（％）：Ｃ，５１．３４；Ｈ．３
．２３．Ｎ，９．９８ 実測値（％）：Ｃ，５　１．２４　；Ｈ，３．３５　；
Ｎ，９．６８ 必要なナフタレンアルカノールは、本明細書中に記載し
た実施例３、工程３：工程４；および別法工程４の手法
によって調製した。

必要なナフタレンアルカノーシレは以下の実施例５の手
法によっても調製できる。

実施例５ ３−メチル−２−ナフタレンメタノールの調製３−メチ
ル−２−ナフトエ酸５．Ｏｇ　（２６．９ミリモル）の
無水ＴＨＦ７５ｍα中溶液を０゜Ｃまで冷却し、水素化
アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中ＬＭ，２６．９ｍｌ１
　．２６．９ミリモル）で滴下処理した。添加完了の後
、得られた混合物をＱ’Ｃで５分間撹拌し、水浴を取り
除き、混合物を室温まで加温し、合計２０時間撹拌した
。混合物を０６０まで冷却し、水１．０２ｍｌ２，続い
てｌ５％ＮａＯＨ１．０２ｍｌ２　、およびさらに水３
ｍＱの添加によってクエンチしＩ；。得られた混合物を
１時間撹拌し、顆粒状沈澱をＦｌｏｒｏｓｉｌおよび硫
酸マグ不シウムの詰め物を通す濾過によって除去した。

濾液を真空中で濃縮して所望の生成物４．６ｇ（９９％
）を引き統いての反応で使用するのに十分な純度の白色
結晶性固体として得た。

必要なナフタレニルアルキルニトリルは前記実施例３、
工程６の手法によって調製した。

必要なナフタレニルアルキルニトリルは以下の実施例６
の手法によっても調製できる。

実施例６ ３−メチル−２−ナフタレニルアセトニトリルの調製 ２−プロモメチル−３−メチルナフタレン５．９５ｇ（
２５．３２ミリモル）のＤＭＳＯ　ｌ　５　０ｍＱ中溶
液に室温でＫＣＮ１．８　１ｇ　（２７．８５ミリモル
）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、水１７
５ｍｌ２で希釈し、さらに１５分間撹拌した。得られた
沈澱を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空中で乾燥
した所望の生成物３，７１ｇ（８１％）を引き続いての
反応で使用するのに十分な純度で得た。

必要なアミドキシムは前記実施例３、工程７の手法によ
って調製した。

必要なアミドキシムは以下の実施例７の手法によっても
調製できる。

よっても調製できる。

実施例８ 新たにナトリウム０．９　４　ｇ　（４　０．７ミリモ
ル）から調製したＮａＯＥｔのエタノール２００ｍ（２
中溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩２．８３ｇ（４０．
７ミリモル）を一度に添加した。得られた混合物を室温
で１時間撹拌し、その間に、沈澱が形成された。■−ブ
ロモ−２２−ナナフタレニルアセトニトリル６．７ｇ（
２７．０ミリモル）を一度に添加し、得られた混合物を
合計１２時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、
真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水（３
ｘｌＯＱｍｌ２）、食塩水に洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、真空中で乾燥してアミドキシム６．９７
ｇ（９３％）を引き続いての反応で使用するのに十分な
純度の淡黄色固体して得Ｉ；。

必要なアミドキシムは以下の実施例８の手法にヒドロキ
シルアミン塩酸塩１．１４ｇ　（１６．５ミリモル）を
水性水戯化ナトリウム（ＩＮ，１６．５ｍ＋２．１６．
５ミリモル）に溶解し、溶液をＤＭＳＯ５０ｍＱで希釈
した。７−ブロモ−２一ナフタレニルアセトニトリル１
．３５ｇ（５．５ミ′リモル）を一度に添力ａし、得ら
れた混合物を６０゜Ｃまで加熱した。合計１８時間後、
混合物を室温まで冷却し、水１００ｍ＋２で希釈して沈
澱を得た。

該沈澱を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空中で乾
燥して茶褐色の固体１．２４ｇ（８１％）を引き統いて
の反応で使用するのに十分な純度で得ｌこ。

以下の表に示したナフタレニルアルキル−３日−Ｉ，２
．３．５−オキサチアジアゾール２−オキシドは実施例
３、工程８に記載した手法によってｔＪＲ製したか、あ
るいは該化合物は前記実施例Ｉ、工程７の手法によって
も調製できる。

第１表 ５−Ｂｒ ８−Ｂｒ １−Ｂｒ ３−ＣＨ， ５−Ｂｒ ５−Ｃ１ １−ＣＨ， １−Ｃｌ ３−ＯＣＨ３ ３−Ｃｌ １　−ＯＣＨ３ １　−ＯＣＨ３ １−Ｂｒ ｌ−Ｆ ＋５７−１５８ ＋４１−１４３ １４６−１４７（分解） 粘着性固体 １８−１１９（分解） ３０−１３２　（分解） ４３−１４５　（分解） ６１−１６２（分解） ４８−１４９　（分解） ４２．５−１４４（分解） ５８−ｉ５９ Ｒ１ ５　−　ｃ　ｐ　ｓ ５−ＣＨ３ ３ｃＦｓ ５−Ｃ−ＣＨ ８−ＣＩ −Ｈ ６−Ｂｒ ３−Ｂｒ ４−Ｂｒ ７　　ＣＨ） １−Ｂｒ ５−ＯＣＨ， ７−ＯＣＨ， ３−ＯＨ． ５−Ｃ，Ｈｌ ｌ　　Ｃ！Ｈｌ ５−Ｂｒ −Ｈ ７　　ＣＨ！ １−Ｃ！ ７−ＣＩ ５−ＯＣＨｓ ８−ＣＮ Ｒ２ 融点（゜Ｃ） ５５．５−１５７ ７５．５−１７６ ６４−１６５　（分解） ＋　４　５　−　１．　４　７ １４８−１５１　（分解） １３９−１４０．５ １．７７−１７８．５ Ｒ ６−Ｆ 一Ｈ ６−ＯＣＨ． −・Ｉ｛ ６−ＯＣＲ． −Ｈ Ｉ　　　ＮＣｈ １　−Ｎｏ！ １−ＯＣＨ． ５−ＳＣＨｓ ］”−ＣＨＩ ７−Ｂｒ Ｒ２ 融点（゜Ｃ） １３７−１３Ｈ　（分解） １４５−１４６　（分解） １５５−１５６　（分解） １７１−１７４　（分解） １５２−１５４　（分解） Ｒ’　　　　　　Ｒ”　　　　ｎ　　　　融点（”Ｏ）
−Ｈ　　　　　　−８　　　　１　　２３Ｈ−１４０（
分解）８−ＣＨ３　　　−Ｈ　　　　ｌ　　１３７−１
３９（分解）２−ＣＨ３　　　−Ｈ　　　　１　　＞１
１０（ゆっくりと分解）３−Ｂｒ　　　　４　　０ＣＨ
ｓ　　Ｉ　　＞１２２（ゆっくりと分解）’ｌ−Ｂｒ　
　　　−Ｈ　　　　ｌ　　１６０−１６２（分解）４−
ｃＨｓ　　　−Ｈ　　　　ｌ　　＞１３０（ゆっくりと
分解）５−ＣＦ３　　　　６−ＯＣＨ３　　１　　　１
３９−１４１８−Ｂｒ　　　　−Ｈ　　　　ｌ　　１５
５−１５７　（分解）５−Ｂｒ　　　　−Ｈ　　　　ｌ
　　＞１１０（ゆっくりと分解）２−ＯＣＨＳ　　−Ｈ
　　　　［　　＞１２５（ゆっくりと分解）２−ＯＣＨ
ｓ　　６　　Ｂｒ　　　ｌ　　＞１２０（ゆっくりと分
解）２−Ｎｏ．　　　−Ｈ　　　　ｌ　　１６２−１６
４（分解）本発明の化合物の血中グルコース低下活性は
糖尿ｉ（ｄｂ／ｄｂ）マウスを用いる実験で証明された
。該ｄ　ｂ／ｄｂ　（Ｃ５７ＢＬ／Ｋｓ　Ｊ）マウスは
ヒトにおける非−インスリン依存性糖尿病（タイプ■）
に関連する多くの代謝異常を示す。該動物は肥満してお
り、グルコース不耐性であって、絶食高血糖症を有して
おり、これは、しばしば、逆説的インシュリン過剰症を
伴う。さらに、該　ｄ　ｂ／ｄｂマウスは、結局、糖尿
病に関連する長期の自併症に進展するであろう　［コー
ルマン（Ｃｏ−　１ｅｍａｎ）ダイアベーテス（Ｄｉａ
ｂｅｔｅｓ）　３上（別冊１）、ｌ、（１９８２）参照
〕。これらの普通にかかわらず、（極めて高い用量にお
いてさえ）スルホニル尿素の急な投与はｄ　ｂ／ｄｂマ
ウスの高血糖症を減少させないであろう　［トウトウィ
ラーら（　丁ｕＬｖｉ　ｌｅｒｅｔ　ａｔ）、ダイアベ
ーテス（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）、２７，８５６　（１９７
８）参照］。この種で効果的な少数の他の血糖低下薬の
能力は、他の剤はスルホニル７素のものと異なる作用メ
カニズムを有することを示唆する［同上；リーら（Ｌｅ
ｅ　ｅｔａｌ，ダイアベーテス（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）、
ｌ上：１２（１９８２）；チアングら（Ｃｈａｎｇ　ｅ
ｔ　ａｔ）、ダイアベーテス（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）、３
２、８３０　（１９８３）：ホンカワら（Ｈｏｓｏｋａ
ｖａ　ｅｔ　ａｔ）、ダイアベーテス（　　Ｄｉａｂｅ
ｔｅｓ）、３４、２６７　（１９８５）参照１。従って
、かかる化合物はスルホニル尿素治療に応答しないタイ
プ１糖Ｒ病患者の集団で効果があるようである。実験の
結果は、これらの実験に関する一般的手順のリストの後
に示す。

食後アッセイ法 第１日の朝に、３５匹のマウス［雄ｄｂ／ｄｂ（Ｃ５７
ＢＬ／ＫｓＪ）、ジャクンン・ラボラトリーズＱａｃｋ
ｓｏｎ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｊｅｓ）、２ないし７月令
、体！ｉ３５ないし６０ｇ］を４時間絶食させ、体重を
測定し、麻酔をすることなくベースライン血液試料を各
マウスの尾先端から採集し、７ノ化物含有試験管に直接
入れ、混合し、氷上に維持した。次いで、食物をマウス
に返した。血漿を分離し、血漿中のグルコースのレベル
をアポット（ＡｂｂｏＬｔ）Ｖ　Ｐアナライザーによっ
て測定した。ｄ　ｂ／ｄ　ｂマウスの血漿グルコースの
レベルが変動するため、最も極端な（すなわち、最高ま
たは最低）血漿グルコースのレベルを有する５匹のマウ
スを除き、残りの３０匹のマウスをランダムに等しい平
均血漿グルコース・レベルの７群に割り当てた。

Ａ群：ビヒクル対照　　　　　Ｎ−６ Ｂ群：陽性対照　　　　　　　Ｎ−４ （シダリタゾン） Ｃ群：第１試験薬剤　　　　　Ｎ−４ Ｄ群：第２試験薬剤　　　　　Ｎ−４ Ｅ群：第３試験薬剤　　　　　Ｎ−４ Ｆ群：第４試験薬剤　　　　　Ｎ−４ Ｈ群：第５試験薬剤　　　　　Ｎ−４ 第Ｌ　２および３日に、ビヒクＪ呟対照または試験薬剤
を、随意に食物を与えたマウスに経口投与した。第２表
に断りのない限り、陽性対照、シダリタゾン［（＋）−
５−［４−［（１−メチルシクロヘキシ〕メトキシ］ベ
ンジル１−チアゾリジン−２，４−ジオン１（フジタら
（Ｆｕｊｉｔａ　ｅｔａｌ），ダイアベーテス（Ｄｉａ
ｂｅｔｅｓ）．　　３　２　，　　８　０　４　（　１
　９　８３）参照）を１　００ｍｇ／ｋｇ／Ｂの用量で
胃管強制法ｌ二よって投与した。

第４日の朝に、マウスの体重を測定し、食物を排除した
が、水は随意にとれるようにした。３時間後、血液試料
を採集し、次いで、マウスに薬剤またはビヒクルの第４
投与を行っｔ；。薬剤投与後２および４時間に、非麻酔
マウスから再度血液試料を採集した。血漿を分離し、血
漿中のグルコースのレベルをアポット（Ａｂｂｏｔｔ）
Ｖ　Ｐアナライザーによって測定した。

各マウスについて、薬剤投与前のその各レベル（第１日
ペースライン試料）からの、第４日のその血漿グルコー
スのレベル（該２および４時間試料の平均）のバーセン
ト変化を以下のごとくに決定した。

ペースライン試料（第１日） ダン不ツ｝　（Ｄｕｎｎｅｔｔ）の多重比較法（片側）
による分散の分析を用いてビヒクル対照鮮および個々の
薬剤処理群間の差の統計的優位度を評価した。　インス
リン耐性試験アッセイ手順 別法として、インスリン耐性試験（ＩＴＴ）間の糖５病
ｄ　ｂ／ｄ　ｂマウスの血漿グルコースを低下させるそ
れらの能力について、いくつかの化合物を評価した。

第Ｉ日の朝、２５匹のマウス［雄ｄｂ／ｄｂ（　　Ｃ５
７ＢＬ／ＫｓＪ）、ジャクソン・ラボラトリーズ（Ｊａ
ｃｋｓｏｎＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、２ないし７月
令、体重３５ないし６０ｇ］を４時間絶食させ、体重を
測定し、麻酔することなくべ一スライン血液試料を各マ
ウスの尾先端から採集し、フッ化物含有試験管に直接入
れ、混合し、氷上に維持した。次いで、マウスに食物を
返した。血漿を分離し、アボット（Ａｂｂｏｔｔ）ＶＰ
アナライザーによって血漿中のグルコース・レベルを測
定した。ｄ　ｂ／ｄ　ｂマウスの血漿グルコースのレベ
ルが変動するため、最も極端な（すなわち、最高または
最低）血漿グルコースのレベルを有する５匹のマウスを
除き、残りの２０匹のマウスをランダムに等しい平均血
漿グルコース・レベルの５群に割り当てた。

Ａ群：ビヒクル対照 Ｂ群：陽性対照 （ングリタゾン） Ｃ群：第１試験薬剤 Ｄ群：第２試験薬剤 Ｅ群：第３試験薬剤 第１、２および３日の午後、ビヒクル、対照または試験
薬剤を、随意に食糧を与えたマウスＪこ経口投与した。

次いテ、マウスを１８〜２４時間絶食させ、ベースライ
ン血液試料の採集の後直ちに、第４日の朝に、第４用量
を投与した。さらに血液試料を薬剤投与後の９０分およ
び１２０分に採集した。１２０分試料の後、インスリン
を直ちに各マウスに投与した（０．５０／ｋｇ、皮下）
。インスリン投与の後４５および１２０分に、系列的な
血液試料を採集した（薬剤投与後、各々、１６５および
２４０分）。血漿を分離し、アポット（Ａｂｂｏｔ　Ｌ
）　Ｖ　Ｐアナライザーによって血漿中のグルコースの
レベルを決定した。

ダンネット（Ｄｕｎｎｅｔｔ）の多重比較法（片側）に
よる分散の分析を用いて、各時間におけるビヒクル対照
および個々の薬剤一処理群の血漿グルコースレベル間の
差の統計的優位度を評価した。各時間におけるビヒクル
対照および個々の薬剤一処理群のバーセント変化間の差
の統計的優位性をダンネット（Ｄｕｎｎａｔｔ）の多重
比較法（片側）による分散の分析によって決定した。

第２表の結果は、食後アッセイ手順を用いると、本発明
のオキサチアジアゾールはそれらが糖尿病（ｄ　ｂ／ｄ
　ｂ）マウスにおける血中グルコース・レベルを低下さ
せる性質を示すことを証明する。ビヒクルおよび薬剤一
処理群の平均バーセント変化間の現実の差を第２表に示
す。

第２表 ■ ｌ　−Ｂｒ ６−Ｆ ７−ＣＩ −Ｈ ｌ ｒ −Ｈ −Ｈ ７−ＣＨ． 一Ｈ −Ｈ 一Ｈ ＋６ ７−Ｃ｝１１ ８−Ｂｒ ｌ −Ｈ −Ｈ ３　−ＣＨ， 一Ｈ ｌ ＋９ ５−ＯＣＨ． ８−Ｂ『 ｌ ｌ ５　−ＳＣＨ， −Ｈ ｌ １　−Ｎｏｔ ーＨ ｌ 一４９ １　−Ｎｏ！ ４−ＯＣＲ． ｌ 一４ ８−Ｃ｝Ｉ． −Ｈ ｌ ２−ＣＨ． −Ｈ ■ 一Ｈ −Ｈ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は独立して水素、１個ない
   し６個の炭素原子を含有する低級アルキル、１個ないし
   ６個の炭素原子を含有するアルコキシ、ハロゲン、エチ
   ニル、ニトリル、メチルチオ、トリフルオロメチル、ビ
   ニル、ニトロまたはハロゲン置換ベンジルオキシ；ｎは
   ０ないし４を意味する］で示される化合物またはその医
   薬上許容される塩。 （２）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は独立して水素、１個ない
   し６個の炭素原子を含有する低級アルキル、１個ないし
   ６個の炭素原子を含有するアルコキシ、ハロゲン、エチ
   ニル、ニトリル、トリフルオロメチル、ビニルまたはニ
   トロ；ｎは１または２を意味する］ またはその医薬上許容される塩である請求項第（１）記
   載の化合物。 （３）４−［（５−ブロモ−２−ナフタレニル）メチル
   ］−３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾール２−
   オキシドまたはその医薬上許容される塩である請求項第
   （２）記載の化合物。 （４）４−［（８−ブロモ−ナフタレニル）メチル］−
   ３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾール２−オキ
   シドまたはその医薬上許容される塩である請求項第（２
   ）記載の化合物。 （５）４−［（１−ブロモ−２−ナフタレニル）メチル
   ］−３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾール２−
   オキシドまたはその医薬上許容される塩である請求第（
   ２）記載の化合物。 （６）４−［（３−メチル−２−ナフタレニル）メチル
   ］−３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾール２−
   オキシドまたはその医薬上許容される塩である請求項第
   （２）記載の化合物。 （７）４−［２−（５−ブロモ−２−ナフタレニル）エ
   チル］−３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾール
   ２−オキシドまたはその医薬上許容される塩である請求
   項第（２）記載の化合物。 （８）４−［（５−クロロ−２−ナフタレニル）メチル
   １−３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾール２−
   オキシドまたはその医薬上許容される塩である請求項第
   （２）記載の化合物。 （９）４−［（１−メチル−２−ナフタレニル）メチル
   １−３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾール２−
   オキシドまたはその医薬上許容される塩である請求項第
   （２）記載の化合物。 （１０）４−［（１−クロロ−２−ナフタレニル）メチ
   ル］−３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾール２
   −オキシドまたはその医薬上許容される塩である請求項
   第（２）記載の化合物。 （１１）４−［（３−メトキシ−２−ナフタレニル）メ
   チル］−３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾール
   ２−オキシドまたはその医薬上許容される塩である請求
   項第（２）記載の化合物。 （１２）４−［（３−クロロ−２−ナフタレニル）メチ
   ル］−３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾール２
   −オキシドまたはその医薬上許容される塩である請求項
   第（２）記載の化合物。 （１３）４−［（４−クロロ−１−メトキシ−２−ナフ
   タレニル）メチル１−３Ｈ−１，２，３，５−オキサチ
   アジアゾール２−オキシドまたはその医薬上許容される
   塩である請求項第（２）記載の化合物。 （１４）４−［（１−メトキシ−２−ナフタレニル）メ
   チル］−３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾール
   ２−オキシドまたはその医薬上許容される塩である請求
   項第（２）記載の化合物。 （１５）４−［（１−ブロモ−３−メチル−２−ナフタ
   レニル）メチル］−３Ｈ−１，２，３，５−オキサチア
   ジアゾール２−オキシドまたはその医薬上許容される塩
   である請求項第（２）記載の化合物。 （１６）４−［（１−フルオロ−２−ナフタレニル）メ
   チル１−３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾール
   ２−オキシドまたはその医薬上許容される塩である請求
   項第（２）記載の化合物。 （１７）４−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ナ
   フタレニル）メチル］−３Ｈ−１，２，３，５−オキサ
   チアジアゾール２−オキシドまたはその医薬上許容され
   る塩である請求項第（２）記載の化合物。 （１８）４−［（５−メチル−２−ナフタレニル）メチ
   ル］−３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾール２
   −オキシドまたはその医薬上許容される塩である請求項
   第（２）記載の化合物。 （１９）４−［［３−（トリフルオロメチル）−２−ナ
   フタレニル）メチル１−３Ｈ−１，２，３，５−オキサ
   チアジアゾール２−オキシドまたはその医薬上許容され
   る塩である請求項第（２）記載の化合物。 （２０）４−［（５−エチニル−２−ナフタレニル）メ
   チル］−３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾール
   ２−オキシドまたはその医薬上許容される塩である請求
   項第（２）記載の化合物。 （２１）４−［（８−クロロ−２−ナフタレニル）メチ
   ル］−３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾール２
   −オキシドまたはその医薬上許容される塩である請求項
   第（２）記載の化合物。 （２２）４−［（４−ブロモ−１−メトキシ−２−ナフ
   タレニル）メチル］−３Ｈ−１，２，３，５−オキサチ
   アジアゾール２−オキシドまたはその医薬上許容される
   塩である請求項第（２）記載の化合物。 （２３）４−［（１−ニトロ−２−ナフタレニル）メチ
   ル］−３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾール２
   −オキシドまたはその医薬上許容される塩である請求項
   第（２）記載の化合物。 （２４）４−［（８−ブロモ−１−ナフタレニル）メチ
   ル］−３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾール２
   −オキシドまたはその医薬上許容される塩である請求項
   第（２）記載の化合物。 （２５）４−［（３−ブロモ−４−メトキシ−１−ナフ
   タレニル）メチル］−３Ｈ−１，２，３，５−オキサチ
   アジアゾール２−オキシドまたはその医薬上許容される
   塩である請求項第（２）記載の化合物。 （２６）ａ）構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２またはｎは後記定義に同じ］で
   示されるニトリル化合物をＨ＿２ＮＯＨと反応させて構
   造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２またはｎは後記定義に同じ］で
   示されるイミダミドを得、次いで、 ｂ）該イミダミドをＳＯＣｌ＿２と反応させることを特
   徴とする式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は独立して水素、１個ない
   し６個の炭素原子を含有する低級アルキル、１個ないし
   ６個の炭素原子を含有するアルコキシ、ハロゲン、アセ
   チレン、ニトリル、メチルチオ、トリフルオロメチル、
   ビニル、ニトロまたはハロゲン置換ベンジルオキシ；ｎ
   は０ないし４を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製法
   。 （２８）請求項第（１）記載の化合物の有効量を投与す
   ることによってヒトにおける非−インスリン依存性糖尿
   病を治療する方法。 （２９）請求項第（１）記載の化合物および医薬上許容
   される担体よりなる医薬組成物。