JPH01290655A - アミノ酸メチルエスエル鉱酸塩の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｃ産業上の利用分野］ 本発明は、アミノ酸メチルエステル鉱酸塩を効率よく、
かつ高収率で製造する方法に関するものである。

本発明のアミノ酸メチルエステル鉱酸塩は、ペプチド合
成の中間体として重要であり、また、ジペプチド系の甘
味料アスパルテームの合成原料、あるいは医薬原料とし
て有用なものである。

〔従来の技術およびその問題点〕

アミノ酸のエステル化法は古くから知られており、基本
的には１８８８年にＣｕｔｔｔｕｓ等が開発した方法が
今日も用いられている。この方法は、アミノ酸を懸濁し
たアルコールに塩化水素を飽和させ、反応した後過剰の
アルコールを除き、さらに反応に用いたアルコールを添
加して濃縮することを繰り返し、エーテルや石油エーテ
ルを用いて結晶化することにより、目的物を得るもので
ある。しかし、この方法では、大量のアルコールを用い
る必要がある上に、回収したアルコールが水を含んでい
るために、そのままでは再使用できない、また、用いる
アルフールがメタノールのように水と共沸しないもので
あると、反応後過剰のアルコールを除いたあとに水が残
り、ｖＡｗｉを操り返す過程でエステルの加水分解が進
行する。このために、濾過、乾燥で得られるエステル化
物の収率は高々９０％程度である。さらに、得られたエ
ステルに加水分解で生成した原料アミノ酸が多量に含ま
れる場合には、これらの不純物からの分離が困難である
という問題も生じる。

また、結晶化にエーテル類を用いるため、それらの取扱
や回収上の問題から、工業的な実施は困難である。

他にも、アミノ酸をＰ−）ルエンスルホン酸、エタノー
ルおよび四塩化炭素と加熱して、生成する水を共沸混合
物として系外に除き、アミノ酸エチルエステルのＰ−）
ルエンスルホン酸塩として得る方法（日化誌８３．１１
５１．１９６２年）も知られているが、不揮発性の酸を
用いる必要があることや、メタノールの場合には共沸に
よりアルコールが系外に除かれるため、大量のメタノー
ルを使用する必要があるなど、工業的には問題があった
。

（４１題を解決するための手段〕 本発明者らは、アミノ酸を鉱酸の存在下メタノールと反
応させエステル化した後、濃縮によりメタノールを一部
除き、水と共沸し得る有機溶媒を加えて共沸脱水すれば
、アミノ酸メチルエステルの鉱酸塩を高収率で単離でき
ることを見いだし２、本発明を完成した。

本発明の原料であるアミノ酸は、天然物、非天然物を問
わず、また、ラセミ体、光学活性体のいずれであっても
よい。例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン
、イソロイシン、フェニルアデニン、セリン、スレオニ
ン等の中性アミノ酸、リジン、アルギニン等の塩基性ア
ミノ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ
酸およびそれらの官能基が保護された誘導体等である。

本発明で用い得る鉱酸は、アミノ酸のアミノ基と塩を形
成するとともに、エステル化の触媒となるものであるが
、−船釣には塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸が用い
られる。好ましくは、エステル化反応後、過剰に用いた
鉱酸を容易に除き得る塩酸が適当である。

本発明におけるエステル化の条件は特に限定されるもの
ではなく、用いるアミノ酸のエステル化の難易度を考慮
し温度、時間、原料のモル比等の条件は適宜選択しうる
０通常、室温で数日放置するか、または、メタノールの
還流温度近くまで加温して数時間反応させる方法がとら
れる。

反応後、減圧下または常圧下メタノールな留去して、奮
発残分全量に対して５〜２０％のメタノールが残る程度
まで濃縮するのが好ましい、これ以上メタノールを除く
ためには、高減圧度下においても高温長時間の操作が必
要であり、エステルの加水分解が進んで収率低下をきた
す、また、メタノールの残存量がこれより多いと、次の
操作で有機溶媒を加え、水を共沸で除く際に、主にメタ
ノールと有機溶媒が先に共沸で留出するために、効率よ
く共沸脱水することができない。

本発明の方法に用いる有機溶媒は、水と共沸混合物をつ
くるもので、反応混合物の構成成分に対して不活性なも
のであればなんでもよい０例えば、ベンゼン、トルエン
、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素類、クロ
ロホルム、ジクロルエタン、四塩化炭素、１，２−ジク
ロルエタン、１゜１．２−　トリクロルエタン、クロル
ベンゼン等のハロゲン化炭化水素、エチルエーテル、ブ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ
ーテル類、酢酸メチル、プロピオン酸メチル等の工′ス
テル類が挙げられる。

共沸操作は、常圧下または減圧下で行うことができるが
、高温ではアミノ酸のラセミ化やエステルの加水分解が
起こるため、８０℃以下で行うことが好ましい。

共沸脱水後は、そのまま乾燥して結晶あるいはオイル状
の目的物を得ることができる。また、結晶が析出してい
る場合は、濾過、乾燥、により目的物を得ることができ
る。さらに、次の工程で用いられる溶媒を加え、そのま
ま、あるいは残存溶媒を留出させて除くことにより、次
の工程に用いることもできる。

（作用および効果〕 本発明の方法によれば、メタノール中生成したアミノ酸
のメチルエステルを、単離工程における加水分解反応を
伴うことなく高収率で、かつ効率よく製造することがで
きる。

（実施例〕 以下、実施例によって本発明の方法を詳しく説明する。

実施例！ Ｌ−アラニン１０．ｈを、塩化水素１２ｇを含むメタノ
ール３８ｇに加え、２０°Ｃで撹拌下放置する０反応液
の高速液体クロマトグラフィーによる分析の結果、２４
時間後のし一アラニンメチルエステルへの転化率は９９
％以上に達した。

反応後、留出残分の重量が１８．４ｇになるまで、減圧
下５０℃以下でメタノールを留去する３次に、トルエン
５０ｇを加え同じく減圧下トルエンと水を留出させると
全体が結晶化する。トルエンの留出がほとんどなくなっ
た所で、トルエン５０ｇを加えてスラリー化し、濾過、
乾燥することにより１５．８ｇの結晶を得た。

この結晶の融点は１１０″Ｃであり、元素分析の結果は
Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩に一致した。

元素分析（ｉ１！（％）　　Ｃ４ＨＩＩＣＩ　ＮｏｔＣ
ＨＮ　　　Ｃ１ 実測（ｉ　　３４．３５　７．３５　１０゜００　２４
．８計算値　３４．４２　７．２２　１０．０３　２５
．４この結晶を、高速液体クロマトグラフィーで分析し
た結果、純度９７．５％であり、未反応の■２−アラニ
ンは１．２％であった。収率９８．１％。

比較例１ 実施例１と同様の反応を行った後、メタノールを減圧下
′ａ縮して、さらにメタノール５０ｇを加え濃縮する操
作を２回繰り返す、得られたオイル状残渣にエチルエー
テルを加えて結晶化し、濾過、乾燥することによりＬｌ
、Ｏｇの結晶を得た。高速液体クロマトグラフィーによ
る分析の結果、純度９３．６％であり、未反応のＩ４−
アラニンを３．４％含んでいた。収率６５．８％。

実施例２ Ｌ−アラニンのかわりにＬ−フェニルアラニン１０．０
ｇを用いた以外は、実施例１と同様にしてエステル化を
行なった。メタノールを濃縮する過程で結晶が析出した
が、そのままトルエン５０ｇを加えて共沸脱水を行い、
さらにトルエン５０ｇを加えて濾過、乾燥することによ
り結晶１３．１ｇを得た。

この結晶の融点は１１６’Ｃであり、元素分析の結果は
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩に一致した
。

元素分析＋１　（％）　　Ｃ，ｏＨ＋、Ｃ＋　ＮｏＩＣ
ＨＮ　　　Ｃ１ 実測（直　　５５．２２　　７．０１　　６．２１　　
１５．８計算値　５５．６８　６．５４　６．４９　１
６．４この結晶を、高速液体クロマトグラフィーで分析
した結果、純度９６．７％であり、未反応のし一アラニ
ンは２．１％であった。収率９７．０％。

比較例２ 実施例２と同様の反応を行った後、メタノールを減圧下
濃縮して、さらにメタノール５０ｇを加え濃縮する操作
を２回繰り返す、得られた結晶化した残渣にエチルエー
テルを加えてスラリー化し、濾過、乾燥することにより
１２．８　ｇの結晶を得た。

高速液体クロマトグラフィーによる分析の結果、純度９
３．３％であり、未反応のし一フェニルアラニンを５．
１％含んでいた。収率９１．３％。

実施例３ ■、−アスパラギン酸１０．０　ｇを、塩化水素１２ｇ
を含むメタノール３８ｇに加え、４０°Ｃで撹拌上反応
する０反応液の高速液体クロマトグラフィーによる分析
の結果、４時間後のし一アスパラギン酸ジメチルエステ
ルへの転化率は９９％以上に達した。

反応後、留出残分の重量が１７．５　ｇになるまで、減
圧下５０℃以下でメタノールを留去させる。次に、トル
エン５０ｇを加え同じく減圧下トルエンと水を留出させ
る。トルエンの留出がほとんどなくなった所で、しばら
く放置すると結晶化するので、トルエン５０ｇを加えて
スラリー化し、濾過、乾燥することにより１４．９ｇの
結晶を得た。

この結晶の融点は１１６℃であり、元素分析の結果はＩ
、−アスパラギン酸ジメチルエステル塩酸塩に一致した
。

元素分析値（％）　Ｃ，Ｈ，、ＣＩ　Ｎｏ。

ＣＨＮ　　　Ｃ１ 実測債　３５．９１　６．８８　６．７５　１６．６計
算値　３６．４７　６゜１２　７．０９　１７．９この
結晶を、高速液体クロマトグラフィーで分析した結果、
純度９６．２％であり、未反応のし一アスパラギン酸と
Ｌ−アスパラギン酸のα及びβ−モノメチルエステルの
合計は２．８％であった。収率９６．６％。

比較例３ 実施例３と同様の反応を行った後、メタノールを減圧上
濃縮して、さらにメタノール５０ｇを加え濃縮する操作
を２回繰り返す、得られたオイル状残渣にエチルエーテ
ルを加えて結晶化し、濾過、乾燥することにより１３．
８ｇの結晶を得た。高速液体クロマトグラフィーによる
分析の結果、純度８１．９％であり、未反応のし一アス
パラギン酸とＬ−アスパラギン酸のα及びβ−モノメチ
ルエステルの合計は１４．１％であった。収率７６．１
％。

実施例４ Ｌ−セリン１０．０　ｇを、塩化水素１２ｇを含むメタ
ノール３８ｇに加え、４０℃で撹拌上反応する０反応液
の高速液体クロマトグラフィーによる分析の結果、４時
間後のし一セリンメチルエステルへの転化率は９９％以
上に達した。

反応後、留出残分の重量が１８．２ｇになるまで、減圧
下５０℃以下でメタノールを留去させる。メタノールを
濃縮する過程で結晶が析出したが、そのままトルエン５
０ｇを加え、同じく減圧下トルエンと水を留出させる。

トルエンの留出がほとんどなくなった所で、トルエン５
０ｇを加えてスラリー化し、濾過、乾燥することにより
１５．１　ｇの結晶を得た。

この結晶の融点は１６６°Ｃであり、元素分析の結果は
Ｌ−セリンメチルエステル塩酸塩に一致した元素分析値
（％）　Ｃ，Ｈ，、ＣＩ　ＮｏＩＣＨＮ　　　Ｃ１ 実測値　２９．９５　７．５４　８．４３　２２．３計
算（直　　３０．６８　　７．０８　８．９４　　２２
．にの結晶を、高速液体クロマトグラフィーで分析した
結果、純［９６，７％であり、未反応のし一セリンは２
．３％であった。収率９８．４％。

比較例４ 実施例４と同様の反応を行った後、メタノールを減圧下
′ａ！１１して、さらにメタノール５０ｇを加え濃縮す
る操作を２回繰り返す。得られた結晶化した残渣にエチ
ルエーテルを加えてスラリー化し、濾過、乾燥すること
により１４．４ｇの結晶を得た。

高速液体クロマトグラフィーによる分析の結果、純度９
４．０％であり、未反応のし一セリンを３．２％含んで
いた。収率９１．０％。

実施例５ Ｌ−アスパラギン酸のかわりにＬ−リジン塩酸塩１０．
０　ｇを用いた以外は、実施例３と同様にしてエステル
化を行なった０反応中に結晶が析出し、反応液の高速液
体クロマトグラフィーによる分析の結果、４時間後のＬ
−リジンメチルエステルへの転化率は９９％以上に達し
た。

反応後、留出残分の重量が１９．９　ｇになるまで、減
圧下５０℃以下でメタノールを留去させる０次に、トル
エン５０ｇを加え、同じく減圧下トルエンと水を留出さ
せる。トルエンの留出がほとんどなくなった所で、トル
エン５０ｇを加えてスラリー化し、濾過、乾燥すること
により１６．０　ｇの結晶を得たこの結晶の融点は２１
０”Ｃであり、元素分析の結果は■、−リジンメチルエ
ステルニ塩酸塩に一致した。

元素分析値（％）　　Ｃｔ　Ｈ＋　＊　ＣＩ　ｘ　Ｎ　
ｘ　ＯｘＣＨＮ　　　Ｃ１ 実測値　３６．０２　８．０３１１．９７　２９．７計
夏値　３６．０６　７．７８１２．０２　３０．４この
結晶を、高速液体クロマトグラフィーで分析した結果、
純度９５．８％であり、未反応のｌ、　　ＩＪジンは３
．１％であった。収率９６．１％。

比較例５ 実施例５と同様の反応を行った後、メタノールを減圧下
ｉ４縮して、さらにメタノール５０ｇを加え濃縮する操
作を２回繰り返す。得られた結晶化した残渣にエチルエ
ーテルを加えてスラリー化し、濾過、乾燥することによ
り１２．３ｇの結晶を得た。

高速液体クロマトグラフィーによる分析の結果、純度９
２．３％であり、未反応のし一リジンを５．６％含んで
いた。収率７６．９％。

実施例６〜８ トルエンのかわりに、表１に示した有機溶媒を用いて、
共沸脱水を行った以外は実施例３と同様の反応と後処理
を行い、それぞれ表１に示した結果を得た。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １）鉱酸の存在下、アミノ酸とメタノールからアミノ酸
   のメチルエステルの鉱酸塩を製造する方法において、エ
   ステル化反応終了後、過剰のメタノールを除き、続いて
   水と共沸しうる有機溶媒を加え、共沸脱水することを特
   徴とするアミノ酸メチルエステル鉱酸塩の製造法。