JPH0689027B2 - 薬理活性を有する化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬理活性を有する新規化合物、それらの製造、
それらを含有する組成物、および、それらの、コラゲナ
ーゼによるコラーゲン分解促進が原因になつている状態
または病気たとえばリユーマチ性関節炎の治療または管
理への使用に関している。

我々は今や、コラーゲン分解を開始させる哺乳動物コラ
ゲナーゼの阻害剤として作用する一群の化合物を発見し
たのである。リユーマチ性関節炎では、蛋白質分解酵素
で促進される関節軟骨組織の広範な分解が関節の破壊に
伴なつている。コラーゲンは、関節軟骨組織および骨の
蛋白質マトリツクスの主要成分のひとつである。リユー
マチ障害の組織学的観察で、そのような障害が、関節を
おおう細胞の増殖、それにともなう血管新生および琳巴
球、マクロフアージおよび血しよう細胞の浸出（全体と
して軟組織またはパンヌスと総称する）を特徴としてい
ることが分つた。軟骨組織の侵蝕におけるそのような軟
組織の重要性は十分に証明されている。

たとへば、Evanson等は、大量の中性コラゲナーゼがパ
ンヌス組織により生成されることを示した〔Evanson,J,
M.等、Arthritis＆Rheum.,27,2639−2651,1968〕。より
最近には、中性コラゲナーゼが実験動物の関節において
重大な破壊的役割をしていることが示された〔Cambray
等、Rheumatol Int.1.11−16及び17−20,1981〕。そし
てヒトでも示された〔Cawston等、Arthritis＆Rheum.,2
7,285−290,1984〕。

精製関節コラゲナーゼに対するモノー特異抗血清が、リ
ユーマチ組織中の酵素を見出だすのに用いられた〔Wool
ey等、Eur.J.Biochem.,69,421−428,1976〕。免疫反応
性性コラーゲンは、関節侵蝕サイトである軟骨組織−パ
ンヌス連結部には高密度に見出だされたが、その連結部
より離れた軟骨組織マトリツクスまたは関節組織には見
出だされない〔Wooley等、Arthritis＆Rheumatism,20,1
231−1349〕。Wooley等（Science,200,773−775,1978）
は、さらにコラゲナーゼ産生に関与する関節細胞の亜群
を同定した。

それで、以上の観察で、リユーマチ性関節炎に見られる
軟骨組織侵蝕プロセスに、コラゲナーゼが直接に関与し
ているという明白な証明が得られた。それで、哺乳動物
のコラゲナーゼを特異的に阻害する本発明の化合物が、
コラゲナーゼ活性が原因であるリユーマチ性関節炎およ
び類似の病気たとえば角膜潰瘍、歯膜の病気、腫瘍の侵
入、ジストロフイー性エピデルモラインスブロサ（dyst
rophic epidermolysis bullosa）等の治療薬として有名
である。

これらの化合物は、アンギオテシン変換酵素（ACE）阻
害活性を本質的に有しない。ACE阻害剤は、ヨーロツパ
特許願No.A−0012401に記載されている。ACEはカルボキ
シジペプチダーゼで、ペプチド基質のＣ−末端より２つ
の残基を切断する。それで、Ｃ−末端カルボン酸は、基
質および阻害剤の双方にとつて、第１の認識サイトとな
る。このイオン性結合基を除くと阻害活性は著名に低下
する。他方、コラゲナーゼはエンドペプチターゼで、そ
りものとして、そのような結合を必要としない。さら
に、コラーゲンは、デカペプチドでそしてフエニルアラ
ニン−ヒスチジン結合において切断されてオクタペプチ
ド（アンギオテンシン−II）およびジペプチド（ヒスチ
ジルロイシン）を与えるアンギオテンシン−Ｉとは本質
的に異なる構造を有する。コラーゲンはずつと複雑で、
３本鎖ヘリツクスで、ヘリツクスのそれぞれの鎖は1000
台のアミノ酸残基を含有し、コラゲナーゼにより切断さ
れる部位のまわりのアミノ酸配列は、アンギオテンシン
Ｉの切断部位のまわりの配列より完全に異なつている。
コラゲナーゼは、この３本鎖ヘリツクスの各鎖の、Ｎ−
末端より沿つて約2/3のところの単一箇所において切断
する。コラゲナーゼで切断されるアミド結合はグリシン
−ロイシンかまたはグリシン−イソロイシン結合であ
る。

本発明の簡単な記載 本発明は式 （ただし式中、R′₂はヒドロキシ基、アルコキシ基、シ
クロアルコキシ基、ベンジルオキシ基、または置換基が
アルキルアミノカルボニル基または基 より選択したものである置換アルコキシ基を表わし、
R′₃はアルキルアミノ基を表わし、ただしこのアルキル
アミノ基のアルキル部分はメチルではないものとし、あ
るいはR′₃はフェネチルアミノ基を表わし、そして星印
をした炭素原子の立体化学は、R,Sまたはそれらのジア
ステレオマー混合物とし、なほ、Ｒを有利とする）の化
合物およびそれらの薬剤として許容されうる塩を提供す
る。

本発明の詳しい記載 本明細書で、基または基の部分を示すのに用いてアルキ
ル基の用語は、直鎖および枝分れ鎖状アルキル基および
シクロアルキル基を意味する。それらは、直鎖または枝
分れ鎖状非環状アルキル基の場合に１から10、なるべく
は１から６炭素原子数、たとへばメチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基とし、環状アルキル基で３
から10、なるべくは３から７炭素原子数たとへばシクロ
ペンチル基、ノルボルニル基とする。

アリール基の用語は、フエニル基またはナフチル基を意
味する。

アルアルキル基およびアルアルコキシ基の用語は、特
に、アルキル部に１から４炭素原子数の基を含み、そし
て、アリールが上記の意味を有する基を表わす。

代表的な薬剤として許容されうる付加塩は、無機酸およ
び有機酸、たとへば塩酸、臭化水素酸、ヨー化水素酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、過塩素酸、酢酸、安息
香酸、トリフルオル酢酸および類似のものに由来しう
る。

本発明による化合物はいくつかのキラル中心を有する。
この中心は、ラセミ型でも、R,S,またはジアステレオマ
ー混合物を含めた任意の光学活性型でよい。

本発明の化合物は、コラゲナーゼに阻害活性を示す。こ
れは、CawstonおよびBarrett,Anal.Biochem.,99,340−3
45（1979）の操作で測定しうる。ここでは、被検阻害剤
の1mMまたはそれの希釈液は、生のままコラーゲンおよ
びコラゲナーゼ（Tris HCl−CaCl₂,pH7.6緩衝）と、37
℃で16時間インキユベートする。コラーゲンはアセチル
₁₄Cコラーゲンである。試料は遠心して未消化のコラー
ゲンを沈降させ、放射性の上清をシンテイレーシヨンカ
ウンターで分析して水解の程度を測定する。1mMの阻害
剤またはその希釈物の存在でのコラゲナーゼの活性を阻
害剤のない対照の活性と比較し、コラゲナーゼを50％阻
害する阻害剤濃度を求める。表Ｉに本発明の化合物の活
性の例を示す。

リユーマチ性関節炎の治療に用いるためには、本発明の
化合物を任意の便利なルートで投与しうる。その場合、
そのルートに適した薬剤処方物とし、目的とする治療に
有効な投与量とする。関節炎の治療では、経口投与か罹
患関節に関節内注射するのが便宜でありうる。70キログ
ラムの哺乳動物の１日量は10ミリグラムから１グラムの
範囲となろう。

本発明の化合物は、錠剤、カプセルまたはエリキシール
のような経口投与に処方しうるし、または、無菌溶液ま
たは懸濁液として経口投与に用いる。本発明の化合物の
約10から500mgを、許容される投与形態での単位投与量
として、生理的に許容されうるビヒクル、担体、助剤、
結合剤、保存剤、安定剤、香料等と合併する。たとへば
Remington′s Pharmaceutical Science Mach Publishin
g co.,Easton,Penn.1965をみよ。これらの組成物または
調製物中の活性物質の量は、上記範囲の適当な投与量が
得られるようにする。

本発明の化合物は、類縁の化合物についてのペプチド化
学で一般的に知られている方法で製造しうる。特に、特
定の反応に入らない反応性の基（たとへば、アミノ基、
カルボキシ基、ヒドロキシ基等）は、他の基を反応さす
前にペプチド化学に標準の方法で保護しついて脱保護す
るものとする。

最終生成物の製造に用いる中間体は、既知であるか、例
に記載の方法で製造しうる。

本発明をより完全に理解しうるよう、つぎに実施例を示
すが、本発明の精神および範囲を限定してしまう訳でな
い。

例１ Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルカルボニル）アミノ−１−
（Ｒ）−カルボキシプロピル〕−Ｌ−ロイシル−０−メ
チル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド このものは、下記するように、メチル４−Ｎ−（ベンジ
ルオキシカルボニル）アミノ−２−ブロムブタノアート
およびＬ−ロイシル−０−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メ
チルアミドより下記のように製造した。

（ａ）Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボキシプロピル〕−Ｌ
−ロイシル−０−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミ
ド メチル４−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−
２−ブロムブタノアート（30g）、Ｌ−ロイシル−０−
メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド（30g）および
Ｎ−メチルモルホリン（9.4g）をアセトニトリル（250m
l）中で、１夜かくはん還流させた。さらに追加分のア
ミン（1.1g）を加え溶液をさらに４時間還流加熱した。
反応混合物は減圧濃縮し、クロロホルムに溶解し、溶液
は重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗つた。有機層より分
けた物質は、酢酸エチルを溶出液としてクロマトグラフ
した。Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニルプロピル〕−Ｌ
−ロイシル−０−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミ
ドを得た。（11.7g）； （実験値:C,63.09;H,7.46;N,9.59.C₃₀H₄₂N₄O₇としてC,6
3.16;H,7.37;N.9.83％）；υ_max(CHCl₃)3400,1720およ
び1660cm^-1；δ（CDCl₃）0.86（6H,m,CH(CH₃)₂）;1.2−
2.1（6H,m,NHCH₂CH ₂CH，CH ₂CH(CH₃)₂NH）;2.77（3H,d,J
＝5Hz,NCH₃）;2.95−3.45（5H,m,NHCH ₂，CH ₂C₆H₄，α−
ＣＨ）;3.66および3.76（各3H,各s,2xOCH₃）;3.8および
4.61（各1H,各m,2x CH）;5.10（2H,m,CH ₂C₆H₅）;5.21
（1H,m,OCONH）;6.72（1H,m,CONH）;6.81（2H,d,J＝8.6
Hz,Try Ｈ−３ Ｈ−５）;7.12（2H,d,J＝8.6Hz,Try
Ｈ−２およびＨ−６）;7.35（5H,s,C₆H₅）;7.55（1H,d,
J＝8Hz,CONH）m/e571（100％〔m+1〕⁺）。

メチル４−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−
２−ブロムブタノアートは、つぎのようにしてＬ−グル
タミン酸より製造した。

Ｌ−グルタミン酸（105g,0.713M）を濃硫酸（300ml）に
溶解し、これにクロロホルム（300ml）を加えた。この
２相混合物を０℃でかくはんしておき、ナトリウムアジ
ド（60g,0.9モル）を30分をかけて少量宛加えた。反応
混合物は５から10℃で30分かくはんし放置してゆつくり
室温に戻した。反応混合物はゆつくり加熱し、80℃で１
時間加熱した。冷却し、水（1.51）にあけ、水層を分け
た。水抽出物は希釈して20リツトルとし、Dowex（登録
商標）50WX8、16−40メツシユ、H₊樹脂に移した。カラ
ムは、水、ついで1:1880アンモニヤ／水で洗い、そして
生成物を含有する分画を凍結乾燥した。

得られた粗生成物は水（１リツトル）に溶解し、これに
塩基性炭酸銅（100g）を加えた。混合物を40分かくはん
加熱還流させ、熱溶液を濾過した。溶液を35℃に冷却
し、NaHCO₃（60g）およびCHCl₃（300ml）を加えた。室
温で30分かくはんしてから、ベンジルオキシカルボニル
クロライド（75ml）を加え、混合物は室温で１液かくは
んした。ついで追加のベンジルオキシカルボニルクロラ
イド（30ml）を加え、さらに24時間かくはんを続けた。
沈殿した結晶状銅複合物を濾取し、水洗し、EDTA（ジナ
トリウム塩）（120g）を水（1.5リツトル）に含有する
溶液に加えた。混合物はかくはん加熱還流させ（３時
間）ついで５℃に冷却した。５℃に40時間放置してか
ら、結晶生成物を濾取し、水洗し、アセトンで洗い、減
圧45℃で乾燥した。

希硫酸（1M,600ml）、水（200ml）および臭化カリウム
（240g）の混合物中に４−ｚ−ジアミノ−らく酸（上記
製造、120g）を懸沈させた。水を十分に加えて（200m
l）、単一相とした。生ずる溶液をマイナス７からマイ
ナス９℃でかくはんしておき、亜硝酸ナトリウム（44
g）を水に含有する溶液を１時間をかけて添加した。マ
イナス７℃で30分おいたあと、混合物は１時間をかけて
室温に戻した。ジエチルエーテル（1.5リツトル）を加
え、分離水相にエーテルを加えてまた洗つた。エーテル
抽出物を乾燥し、減圧濃縮し、残留物をメタノール（１
リツトル）に取り、０℃に冷却し、塩化チオニル（65m
l）を滴下した。反応物は減圧濃縮し、残留物は、ジエ
チルエーテルと重炭酸飽和水溶液のあいだに分配した。
エーテルより分離した物質はシリカゲルクロマトグラフ
で、ヘキサン中酢酸エチルのグラジエントで溶出した。
油状のメチル４−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ−２−ブロム−ブタノアート（90g）を得た。放置
すると結晶化した。融点46−50℃。

（実験値:C,47.17;H,5.01;N,4.16;C₁₃H₁₆BrNO₄としてC,
47.29;H,4.88;N,4.24％）；δ（CDCl₃）2.08−2.45（2
H,m,CH₂）;3.37（2H,m,NHCH ₂）;3.76（3H,s,OCH₃）;4.3
2（1H,dd,J＝10Hzおよび6Hz,CＨ）;4.97（1H,broad s,O
CONH）;5.09（2H,s,OCH₂）および7.34（5H,s,C₆H₅）。

（ｂ）Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ−１−（Ｒ）−カルボキシプロピル〕−Ｌ−ロイシ
ル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド 上記のエステル（171mg,0.3mM）をメタノール（10ml）
に含有する溶液を０℃でかくはんしておき、希NaOH（1
N,0.6ml）を加えた。０℃で１夜かくはんしてから、NaO
H（1N,0.3ml）を追加して加え、溶液は室温で６時間か
くはんした。反応混合物は酢酸で酸性とし減圧濃縮して
固型物とした。メタノール／H₂Oより再結して標記化合
物（150mg）を得た。融点170−172℃。

（実験値:C,60.97;H,7.11;N,9.68;C₂₉H₄₀N₄O₇＋0.8H₂O
としてC,60.99;H,7.34;N,9.81％）；υ_max（ヌジヨー
ル）3330,1690および1640cm_-1；δ（CD₃OD）0.88（6H,d
d,J＝14Hz 7Hz,CH(CH₃)₂）;1.2−1.95（5H,m,NHCH₂C
H ₂，CH ₂CH(CH₃)₂）;2.69（3H,s,NCH₃）;2.75−3.65（6
H,m,NHCH ₂，CH₂C₆H₄，およびα−ＣＨX2）;3.74（3H,s,
OCH₃）;4.54（1H,dd,J＝10Hzおよび6Hz,α−ＣＨ）;5.0
8（2H,m,CH ₂C₆H₅）;6.82（2H,d,J＝8.6Hz,TyrH−３およ
びＨ−５）;7.12（2H,d,J＝8.6Hz,TyrH−２およびＨ−
６）;7.35（5H,m,C₆H₅）。

例２ （ａ）Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ−１−（Ｒ）−カルボキシプロピル〕−Ｌ−ロイシ
ル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド 例１のエステル（0.35g,0.63mM）をメタノール（10ml）
に含有する溶液をかくはんしておき、希水酸化ナトリウ
ム（1.3ml,1M）を加えた。室温で42時間かくはんしてか
ら、反応混合物は酢酸で中和し、減圧で濃縮し、酢酸エ
チルと水とのあいだに分配し、固体状の標記化合物（12
1mg）を得た。融点179−182℃。

（実験値：〔ｍ＋１〕⁺＝557.2985。C₂₈H₃₈N₄O₇として5
57.2975）；δ（d⁶DMSO）0.8（6H,m,CH(CH ₃)₂）;1.18
（2H,m,CH ₂CH(CH₃)₂）;1.46−1.9（3H,m,NHCH₂ CH ₂，CH₂
CH(CH₃)₂）;2.55（3H,d,J＝5Hz,CONHCH ₃）;2.6−3.8（6
H,m,NHCH ₂CH₂ CHCO₂H，α−CH,CH₂Tyr）;4.38（1H,dd,J
＝７および15Hz,α−CH）;5.02（2H,s,CH ₂C₆H₅）;6.63
（2H,d,J＝8Hz,Tyr）;6.97（2H,d,J＝8Hz,Tyr）;7.28
（1H,dr,CONH）;7.36（5H,s,C₆H₅）;7.84（1H,dr,CON
H）;8.14（1H,d,J＝12Hz,CONH）。

（ｂ）Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニルプロピル）−Ｌ
−ロイシル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−
１−（Ｒ）−メトキシカルボニルプロピル〕−Ｌ−ロイ
シン（422mg,1.01mM）およびＮ−メチルモルホリン（20
4mg）をジクロルメタン（10ml）に含有する溶液を冷却
（０℃）でかくはんしておき、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール（154mg,1.01mM）およびＮ−エチル−Ｎ′−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
（194mg,1.01mM）を加えた。０℃で15分後、Ｌ−チロシ
ンＮ−メチルアミド塩酸塩（235mg,1.01mM）をジクロル
メタン／ジメチルホルムアミド（11ml,10:1）に含有す
る溶液を加えついでＮ−メチルモルホリン（102mg,101m
M）を加えた。反応混合物は放置して室温に戻し、１夜
室温でかくはんした。反応混合物は、水、3Nくえん酸、
飽和重炭酸ナトリウム水溶液、および水で洗い、乾燥
し、減圧で濃縮し、泡状物とした。0.35g。（0.35g）δ
（CDCl₃）0.85（6H,m,CH₂(CH ₃)₂）;1.1−2.0（6H,m,NHC
H₂ CH ₂，CH₂CH(CH₃)₂）;2.74（3H,d,J＝5Hz,CONHCH ₃）;
2.95−3.4（6H,m,NHCH ₂CH₂ CH，α−CH,CH₂C₆H₄）;3.64
（3H,s,OCH₃）;4.62（1H,dd,J＝7and15Hz,α−CH）;5.1
0（2H,s,CH ₂C₆H₅）;5.32（1H,br,CONH）;6.78（2H,d,J
＝8Hz,C₆H₄）;6.86（1H,br,CONH）;7.02（2H,d,J＝8Hz,
C₆H₄）;7.35（5H,s,C₆H₅）;7.65（1H,d,J＝10Hz,CON
H）。

この調製に用いたＬ−チロシンＮ−メチルアミド塩酸塩
はつぎのように製造した。

（ｃ）Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド塩酸塩 Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミドHCl（1.1
3g）をメタノール（50ml）に含有する溶液に、10％Pd/C
を加え、混合物を室温および常圧で４時間、水素中でか
くはんした。触媒を濾去し、溶媒を減圧除去し、泡状の
Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド塩酸塩を得た。0.85g。

（ｄ）Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニルプロピル）−Ｌ
−ロイシン Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−
１−（Ｒ）−メトキシカルボニルプロピル）−Ｌ−ロイ
シンｔ−ブチルエステル（4.2g）を、室温で１時間、ト
リフルオル酢酸（50ml）および水（5ml）で処理した。
減圧で揮発物を除き、残留物をエーテル性HClとあわせ
て蒸発させた。メタノール／エーテルより残留物を再結
し、標記化合物を塩酸塩とした得た。2.2g。融点103−1
09℃。

（実験値:C,54.55;H,7.37;N,6.37;C₁₉H₂₉N₂O₆Clとして
C,54.74;H,7.01;N,6.72％）；δ（d⁶DMSO）0.9（6H,m,C
H(CH ₃)₂）;1.72（3H,m,CH ₂ CH(CH₃)₂）;2.05（2H,m,NHCH
₂ CH ₂）;3.12（2H,m,NHCH ₂）;3.74（3H,s,OCH₃）;3.82
（1H,m,α−CH）;4.02（1H,m,α−CH）;5.02（2H,s,CH ₂
C₆H₅）;7.35（5H,brs,C₆H₅）。

上記のｔ−ブチルエステルはつぎのように製造した。

（ｅ）Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニルプロピル）−Ｌ
−ロイシンｔ−ブチルエステル メチル４−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−
２−ブロム−ブタノアート（64g）およびＬ−ロイシン
ｔ−ブチルエステル（34g）をアセトニトリル（300ml）
に含有する溶液にＮ−メチルモルホリン（20g）を加
え、溶液を48時間加熱還流させた。反応混合物は冷却
し、減圧濃縮し、水に取り、エーテルを抽出した。エー
テル抽出物を合併し、乾燥し、減圧濃縮して油状とし
た。この油をシリカゲルでカラムトロマトグラフイーし
ヘキサン中酢酸エチルのグラジエントで溶出した。油状
の標記化合物を得た。20g。

δ（CDCl₃）0.87（6H,m,CH(CH ₃)₂）;1.44（9H,s,OC(C
H₃)₃）;1.4−1.95（5H,m,NHCH₂ CH ₂，CH ₂ CH(CH₃)₂）;3.0
5−3.5（4H,m,NHCH ₂，α−CH x2）;3.70（3H,s,OCH₃）;
5.10（2H,s,CH ₂C₆H₅）;5.73（1H,m,CONH）;7.36（5H,br
s,C₆H₅）。

例３ （ａ）Ｎ−（３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ−１−（Ｒ）−カルボキシプロピル）−Ｌ−ロイシ
ル−Ｏ−プロピル−Ｌ−チロシン−Ｎ−メチルアミド （ａ）メタノール（10ml）中Ｎ−（３−Ｎ−（ベンジル
オキシカルボニル）アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカル
ボニルプロピル）−Ｌ−ロイシル−Ｏ−プロピル−Ｌ−
チロシンＮ−メチルアミド（210mg,0.35mM）を、室温で
48時間水酸化ナトリウム水溶液（1.1ml,0.5M）で処理し
た。反応物は酢酸で中和し、減圧で濃縮し、Ｎ−（３−
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（Ｒ）
−カルボキシプロピル）−Ｌ−ロイシル−Ｏ−プロピル
−Ｌ−チロシン−Ｎ−メチルアミドをえた。メタノール
／水より結晶化し針状晶を得た。融点160−167℃。

（実験値:C,63.2;H,7.8;N,9.7;C₃₁H₄₄N₄O₇＋0.3H₂Oとし
て:C,63.7;H,7.6;N,9.6％）；δ（CDCl₃）0.8（9H,m,(C
H ₃)₂OH，CH₃CH₂）;0.88−1.88（9H,m,CH,CH₂，CH₂，CH₂
CH₂）;2.58（3H,d,J＝4Hz,CH ₃NH）;2.2−3.66（5H,m,CH
₂,CH,CH₂）;3.84（2H,t,J＝6Hz,CH₂-0）;4.4（1H,m,NHC
ＨCO）;5.02（2H,s,O-CH ₂C₆H₅）;5.6（1H,m,NH）;6.76,
および7.08（4H,各d,各Ｊ＝7Hz,C₆H₄）;7.24（1H,m,N
H）;7.32（5H,m,C₆H₅）;7.8（1H,m,NH）;8.14（1H,m,N
H）。

上記のメチルエステルはつぎのように製造した。

（ｂ）Ｎ−（３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニルプロピル）−Ｌ
−ロイシル−Ｏ−プロピル−Ｌ−チロシンＮ−メチルア
ミド Ｎ−３級ブチルオキシカルボニル−Ｏ−プロピル−Ｌ−
チロシンＮ−メチルアミド（370mg,1.1mM）をジクロメ
タン（8ml）に含有する溶液を20℃で２時間トリフルオ
ル酢酸（2ml）で処理した。溶媒は減圧で除去し残留物
は塩化水素飽和エーテル中に再溶解した。この操作をさ
らに２度反復しＯ−プロピル−Ｌ−チロシンＮ−メチル
アミド塩酸塩を得た。1.1mM。これはそのままつぎの段
階で用いた。ジクロメタン（10ml）およびジメチルホル
ムアミド（2ml）中Ｎ−（３−Ｎ−（ベンジルオキシカ
ルボニル）アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニルプ
ロピル）−Ｌ−ロイシン塩酸塩（例１のように製造）
（416mg,1mM）を、１−ヒドロキシベンゾトリフゾール
（159mg,1.04mM）、Ｏ−プロピル−Ｌ−チロシンＮ−メ
チルアミド塩酸塩（1.1mM）、Ｎ−メチルモルホリン（3
15mg,3.3mM）およびＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチル
アミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（200ng,1.04
mM）で０℃で処理した。反応混合物は連続的にかくはん
し16時間をかけて20℃に戻した。反応物はジクロルメタ
ン（30ml）で希釈し、水、重炭酸ナトリウム飽和水溶
液、およびくえん酸水溶液（1M）で順次に洗い、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮してＮ−（３−Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（Ｒ）−メ
トキシカルボニルプロピル）−Ｌ−ロイシル−Ｏ−プロ
ピル−Ｌ−チロシン−Ｎ−メチルアミド（0.22g,0.36m
M）を得た。酢酸エチル／ヘキサンより結晶化して針状
晶。融点135−140℃。

（実験値:C,62.8;H,7.8;N,9.2;C₃₂H₄₆N₄O₇＋0.5H₂Oとし
て:C,63.2;H,7.8;N,9.2％）；δ（CDCl₃）0.86（6H,d,
d,J＝4HzJ＝4Hz(CH₃)₂C）;1.02（3H,t,J＝7HzCH₃CH₂）;
1.1−1.98（9H,m,CH,CH₂，CH₂，CH₂CH₂）;2.74（3H,d,J
＝4Hz,CH ₃NH）;2.86−3.48（5H,m,CH₂CH₂,CH）;3.64（3
H,s,OCH₃）;3.86（2H,t,J＝6Hz,CH₂0）;4.58（1H,m,NHC
ＨCO）;5.06（2H,s,CH ₂C₆H₅）;5.14（1H,m,NH）;6.54
（1H,m,NH）;6.76,および7.06（4H,各d,各Ｊ＝8Hz,C
₆H₄）;7.32（5H,m,C₆H₅）;7.42（1H,m,NH）。

上記に用いた中間体はつぎのように製造した。

（ｃ）Ｎ−３級ブチルオキシカルボニル−Ｏ−プロピル
−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド ジメチルホルムアミド（200ml）中３級ブチルオキシカ
ルボニル−Ｌ−チロシン（14.1g,50mM）を10℃に冷却
し、ナトリウムアジド（80％,3.3g,110mM）で１時間連
続かくはん処理した。臭化プロピル（6.15g,50mM）を加
え、反応物は20℃に戻して、16時間かくはんした。水
（59ml）を加え、反応混合物は100mlに減圧濃縮し300ml
の水を加え、溶液を酢酸エチル（300ml）で２度洗つ
た。反応混合物は、塩酸（6N）でpH1の酸性とし、酢酸
エチルで２度抽出した。有機抽出物は無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧濃縮してゴム状とした。酢酸エチルシ
リカカラムクロマトグラフイーで、泡状のＮ−３級ブチ
ルオキシカルボニル−Ｏ−プロピル−Ｌ−チロシン（1
5.1g,46.7mM）を得た。そのままつぎの反応に用いた。
ジクロルメタン（250ml）中この泡状物（13g,40mM）
に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（6.8g,45m
M）；メチルアミン塩酸塩（2.5g,80mM）;N−メチルモル
ホリン（8g,80mM）そしてジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（9.1g,45mM）を０℃で添加した。反応混合物はか
くはんを続けながら６時間で20℃に戻した。反応混合物
を濾過し、濾液を水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液およ
びくえん酸水溶液（1M）で洗い、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧で濃縮し、Ｎ−３級ブチルオキシカルボニ
ル−Ｏ−プロピル−Ｌ−チロシン−Ｎ−メチルアミドと
した。8.5g、25mM。酢酸エチルより再結し、針状晶、融
点134−135℃。（実験値:C,64.5;H,8.7;N,8.4;C₁₈H₂₈N₂
O₄として:C,64.3;H,8.4;N,8.3％）；δ（CDCl₃）0.96
（3H,t,J＝8HzCH ₃CH₂）;1.36（9H,s,(CH₃)₃C）;1.74（2
H,t,q,J＝7Hz,J＝7Hz,CH₂）;2.68（3H,d,J＝4Hz,CH₃N
H）;2.92（2H,m,CH ₂C₆H₄,CH）;3.82（2H,t,J＝7Hz,CH₂-
O）;4.16（1H,m,NHCＨCO）;4.98（1H,m,NH）;5.68（1H,
m,NH）;6.74,および7.0（4H,各2H,各d,各Ｊ＝8Hz,C
₆H₄）。

例４ （ａ）Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ−１−（Ｒ）−カルボキシプロピル〕−Ｌ−ロイシ
ル−Ｏ−イソプロピル−Ｌ−チロシン−Ｎ−メチルアミ
ド メタノール（15ml）中Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシ
カルボニル）アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニル
プロピル〕−Ｌ−ロイシル−Ｏ−イソプロピル−Ｌ−チ
ロシン−Ｎ−メチルアミド（0.4g,0.65mM）を水酸化ナ
トリウム水溶液（2ml,0.5M,0.75mM）で20℃で24時間処
理した。酢酸で溶液のpHを７として濃縮して少容量とし
た。結晶化白色固体はメタノール／水1:1より再結晶
し、Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ−１−（Ｒ）−カルボキシプロピル〕−Ｌ−ロイシル
−Ｏ−イソプロピル−Ｌ−チロシン−Ｎ−メチルアミド
（100mg,0.17mM）を得た。融点148−160℃。

（実験値:C,63.3;H,7.6;N,9.6;C₃₁H₄₄N₄Oとして:C,63.
7;N,7.8;N,9.3％）；δ（CDCl₃）0.8（6H,m,(CH₃)₂C）;
0.98−1.84（5H,m,CH₂，CH₂,CH）;1.22（6H,d,J＝6Hz,
(CH ₃)₂CHO）;2.56（3H,d,J＝4Hz,CH ₃NH）;2.64−3.66
（7H,m,CH₂，CH₂,CH）;4.4（1H,m,NHCＨCO）;4.52（1H,
m,NHCHCO）;5.0（2H,s,OCH ₂C₆H₅）;6.72,および7.06
（各2H,各d,各Ｊ＝8Hz,C₆H₄）;7.32（5H,m,C₆H₅）;7.88
（1H,m,NH）;8.22（1H,m,NH）。

先行するメチルエステルはつぎのように製造した。

（ｂ）Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニルプロピル〕−Ｌ
−ロイシル−Ｏ−イソプロピルＬ−チロシンＮ−メチル
アミド Ｎ−３級ブチルオキシカルボニル−Ｏ−イソプロピル−
Ｌ−チロシン−Ｎ−メチルアミド（370mg,1.1mM）をジ
クロメタン（10ml）中でトリフルオル酢酸（10ml）で20
℃で１時間処理した。生じたトリフルオル酢酸を減圧で
ゴム状とし残留物を塩化水素飽和エーテル中に残留物を
溶解し塩酸塩に変えた。この操作は３度反復した。ジク
ロルメタン（10ml）中の生成物に、Ｎ−〔３−Ｎ−（ベ
ンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（Ｒ）−メトキ
シカルボニルプロピル〕−Ｌ−ロイシン塩酸塩（416mg,
1mM）（例１のように製造）１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（159mg,1.04mM）およびＮ−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩
（200mg,1.04mM）を０℃で加えた。反応混合物をかくは
んしながらＮ−メチルモルホリンでpH7に調整し、16時
間をかけて室温に戻した。反応混合物をジクロルメタン
で希釈し、水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、くえん酸
水溶液（1M）で洗い、硫酸ナトリウム乾燥し、減圧濃縮
してゴム状物を得た。

（実験値：〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝599.3446;C₃₂H₄₆N₄O₇として
〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝599.3445）；δ（CDCl₃）0.84（6H,m,(CH
₃)₂CH）1.3（6H,d,J＝7Hz,(CH ₃)₂CHO）1.1−1.96（5H,
m,2XCH₂,CH）2.72（3H,d,J＝4Hz,CH₃NH）;3.04−3.36
（6H,m,2XCH₂,2XCH）;3.64（3H,s,CH₃O）;4.46（1H,m,N
HCＨCO）;4.56（1H,m,NHCＨCO）;5.06（2H,s,O-(CH ₂C₅H
₆）;5.32（1H,m,NH）;6.76,および7.04（各2H,各d,各Ｊ
＝8Hz,C₆H₄）;6.98（1H,m,NH）;7.3（5H,m,C₆H₅）;7.52
（1H,m,NH）。

上記に用いた中間体はつぎのように製造した。

（ｃ）Ｎ−３級ブチルオキシカルボニル−Ｏ−イソプロ
ピル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド 乾燥ジメチルホルムアミド（200ml）中Ｎ−３級ブチル
オキシカルボニル−Ｌ−チロシン（14.1g,50mM）を、ア
ルゴン気流中激しくかくはんしながら、水素化ナトリウ
ム（3.45g,115mM）で10℃で１時間処理した。２−ブロ
ムプロパン（6.15g,50mM）を加え、溶液はかくはんし16
時間で20℃に戻した。水（200ml）を加え溶液を酢酸エ
チル（２×200ml）抽出した。反応混合物は塩酸（6M）
でpH1としジクロルメタン（２×300ml）抽出した。抽出
物を合併しシリカカラムでクロマトグラフイーし、酢酸
エチル溶出してＮ−３級ブチルオキシカルボニル−Ｏ−
イソプロピル−Ｌ−チロシン（13.6g,42mM）をほうまつ
物として得た。この泡状物をジクロルメタン（200ml）
に溶解し、メチルアミン塩酸塩（2.5g,80mM）,1−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（6.75g,44mM）、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（9.1g,44mM）およびＮ−メチル
モルホリン（2.5g,80mM）で０℃で連続かくはん下に処
理した。溶液は、16時間で室温に戻し、濾過した。濾液
は、水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびくえん酸水
溶液（1M）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮
してＮ−３級ブチルオキシカルボニル−Ｏ−イソプロピ
ル−Ｌ−チロシン−Ｎ−メチルアミド（6.1g,18mM）を
得た。酢酸エチル／ヘキサンより再結。針状晶、融点11
0−114℃。

（実験値:C,63.5;H,8.4;N,8.7;C₁₈H₂₈N₂O₄0.25H₂Oとし
て:C,63.4;H,8.4;N,8.2％）δ（CDCl₃）1.32（6H,d,J＝
7Hz,(CH ₃)₂CH）1.4（9H,s,(CH₃)₃C）;2.72（3H,d,J＝4H
zNHCH ₃）;2.98,（2H,d,J＝7HzCH ₂C₆H₅）;4.26（1H,m,NH
CHCO）;4.5（1H,heptet,J＝5Hz,CH(CH₃)₂）;5.08（1H,
m,NH）;5.92（1H,m,NH）;6.78,および7.04（各2H,各d,J
＝8Hz,CH₆H₄）。

例５ （ａ）Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
（アミノ−１−（Ｒ）−カルボキシプロピル）−Ｌ−ロ
イシル−Ｏ−３級ブチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミ
ド メタノール（10ml）中Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシ
カルボニル）（アミノ−１−（Ｒ）−カルボキシプロピ
ル）−Ｌ−ロイシル−Ｏ−３級ブチル−Ｌ−チロシンＮ
−メチルアミド メタノール（10ml）中Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシ
カルボニル）アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニル
プロピル〕−Ｌ−ロイシル−Ｏ−３級ブチル−Ｌ−チロ
シンＮ−メチルアミド（0.26g,0.42mM）を、20℃で24時
間、水酸化ナトリウム水溶液（1.3ml,0.5mM）で処理し
た。反応混合物は塩酸（6N）でpH7に調整し、減圧で低
容量に濃縮した。晶出する白色固体をエーテルそして水
で洗い減圧で乾燥して、Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキ
シカルボニル）アミノ−１−（Ｒ）−カルボキシプロピ
ル−Ｌ−ロイシル−Ｏ−３級ブチル−Ｌ−チロシンＮ−
メチルアミドを得た。融点160℃（分解）。

（実験値:C,62.51;H,7.67;N,9.24;C₃₂H₄₆N₄O₇.H₂Oとし
て:C,62.32;H,7.84;N,9.08％）。δ（CDCl₃）0.78（6H,
mCH(CH₃)₂C）;1.08−1.86（5H,m,CH₂，CH₂CH）;1.24（9
H,s,(CH₃)₃C）;2.56（3H,d,J＝4Hz,CH ₃NH）;2.44−3.2
（6H,m,2XCH₂,2XCH）;4.4（1H,m,NHCＨCO）;5.0（2H,s,
CH ₂C₅H₆;6.82,および7.08（各2H,各d,各Ｊ＝8Hz,CH
₆H₄）;7.22（1H,m,NH）;7.3（5H,m,C₆H₅）;7.84（1H,m,
NH）；および8.2（1H,m,NH）。

先行するメチルエステルはつぎのように製造した。

（ｂ）Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ−１−（Ｒ）メトキシカルボニルプロピル〕−Ｌ−
ロイシル−Ｏ−３級ブチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルア
ミド エタノール（10ml）中Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｏ−３級ブチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド（2.4
g,6.2mM）をシクロヘキセン（4ml）、酢酸（0.38g,6.2m
M）およびパラジウム炭（10％,1g）と、アルゴン気流中
で20分間還流加熱した。溶媒を減圧留去しＯ−３級ブチ
ル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミドアセテートを得た。
融点121−123℃。このものをジクロルメタン（50ml）に
溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（50ml）と振つ
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮して
粗ゴム状のＯ−３級ブチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルア
ミドを得た。そのままつぎの段階に用いた。ジクロルメ
タン（10ml）中Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボ
ニル〕アミノ−１−（Ｒ）メトキシカルボニルプロピ
ル〕−Ｌ−ロイシン塩酸塩（418mg,1mM）を１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（159mg,1.0mM）、Ｎ−メチル
モルホリン（210mg,2mM）、Ｏ−３級ブチル−Ｌ−チロ
シンＮ−メチルアミド（275mg,1.1mM）およびＮ−（３
−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイ
ミド塩酸塩（200mg,1.04mM）で０℃でかくはん処理し
た。反応混合物はＮ−メチルモルホリンでpH7とし、16
時間をかけて20℃とした。反応混合物はジクロルメタン
で希釈し、水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液および3Nく
えん酸水溶液で順次に洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧濃縮してＮ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ−１−（Ｒ）メトキシカルボニルプロピル〕
−Ｌ−ロイシン−Ｏ−３級ブチル−Ｌ−チロシン−Ｎ−
メチルアミド（350mg,0.6mM）を得た。酢酸エチル／ヘ
キサンより結晶化、針状晶。融点66−68℃。

（実験値:C,64.7;H,8.1;N,9.2;C₃₃H₄₈N₄O₇として:C,4.
7;H,7.9;N,9.1％）。δ（CDCl₃）0.88（6H,d,J＝7Hz,(C
H₃)₂C）;1.32（9H,s,(CH₃)₃C）;1.16−2.0（5H,m,CH₂，
CH₂CH）;2.72（3H,d,J＝5Hz,CH ₃NH）;3.02to3.4（6H,m,
2XCH,2XCH₂）;3.66（3H,s,CH₃O）;4.58（1H,m,NHCＨC
O）;5.08（2H,s,CH ₂C₅H₆;5.2（1H,m,NH）;6.54（1H,m,N
H）;6.88,および7.06（各2H,各d,各Ｊ＝8Hz,C₆H₄）;7.3
2（5H,m,C₆H₅）;7.52（1H,m,NH）。

上記の中間体はつぎのように製造した。

（ｃ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−３級ブチル
−Ｌ−チロシン ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−３級ブチル−Ｌ−チロ
シンジシクロヘキシルアミン塩（5g,0.9mM）をくえん酸
水溶液（25ml,1M）に溶解し、酢酸エチル（３×50ml）
抽出した。有機層を硫酸ナトリウム乾燥し減圧濃縮し、
ゴム状遊離酸（4.1g）を得た。このものはジクロメタン
（100ml）に溶解し、ヒドロキシベンゾトリアゾール
（1.5g,10mM）、メチルアミン塩酸塩（0.56g,18mM）お
よびジシクロヘキシルカルボジイミド（2.1g,10mM）で
０℃でたえずかくはんしながら処理した。反応混合物は
16時間をかけて20℃とし濾過した。濾液はジクロルメタ
ンで希釈し水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびくえ
ん酸水溶液（1M）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧濃縮してベンジルオキシカルボニル−Ｏ−３級ブチル
−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド（2.5g）を得た。酢酸
エチル／ヘキサンより結晶化。針状晶。融点124−125
℃。

（実験値:C,68.7;H,7.9;N,7.4。C₂₂H₂₈N₂O₄として:C,6
8.7,H,7.3;N,7.3％）；δ（CDCl₃）1.34（9H,s,(CH₃)
₃C）;2.68（3H,d,J＝4HzNHCH ₃）;2.94および3.1（2H,各
dd,各Ｊ＝15Hz,J＝6Hz,CH ₂C₆H₄）;4.3（1H,q,J＝5Hz NH
CＨCO）;5.08（2H,s,CH ₂C₆H₅）;5.34（1H,m,NH）;5.58
各（1H,m,NH）;6.88,7.06（各2H,各d,各Ｊ＝8Hz,C
₆H₄）;7.3（5H,m,C₆H₅）。

例６ （ａ）Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル〕ア
ミノ−１−（Ｒ）−カルボキシプロピル〕−Ｌ−ロイシ
ル−Ｏ−ペンチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド メタノール（10ml）中１（280mg,0.47mM）を含む溶液を
かくはんしておき、水酸化ナトリウム希水溶液（0.7ml,
1M）を加えた。室温で48時間かくはんしたあと、反応物
を酢酸で中和し減圧濃縮して固体とした。メタノール／
水より再結し、固体状の標記化合物（107mg）を得た。
融点165−170℃。

δ（d⁶DMSO）0.8（6H,dd,J＝5Hz,J＝CH₂CH(CH₃)₂）;0.8
7（3H,t,J＝7Hz,CH₂ CH ₃）;1.1−1.25（2H,m,CH ₂CH(CH₃)
₂）;1.26−1.85（9H,m,OCH₂(CH ₂)₃CH₃），NHCH₂ CH ₂CH，
CH₂ CH(CH₃)）;2.56（3H,d,J＝8Hz,CONHCH ₃）;2.6−3.65
（6H,m,NHCH ₂CH₂ CHCO₂H，α−CH,CH₂Tyr）;3.87（2H,t,
J＝7Hz,OCH ₂CH₂）;4.42（1H,dd,J＝7 15Hz α−CH）;5.
02（2H,s,CH ₂C₆H₅）;6.77（2H,d,J＝8Hz,Tyr）;7.10（2
H,d,J＝8Hz,Tyr）;7.26（1H,br,CONH）;7.35（5H,s,C₆H
₅）;7.85（1H,br,CONH）;8.14（1H,d,J＝8Hz,CONH）。

先行するエステルはつぎのように合成した。

（ａ）Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニルプロピル〕−Ｌ
−ロイシル−Ｏ−ペンチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルア
ミド Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−
１−（Ｒ）−メトキシカルボニルプロピル〕−Ｌ−ロイ
シン塩酸塩（418mg,1mM）をジクロメタン（10ml）に含
有する溶液を、かくはんし、０℃に冷却しておいて、Ｎ
−メチルモルホリン（101mg）、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（153mg,1mM）およびジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（206mg,1mM）を加えた。０℃で15分して
から、Ｏ−ペンチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド
（265mg）（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルプリカーサ
ーより常法で製造）をジクロルメタン（10ml）に溶解し
て加えた。反応混合物は放置かくはんして室温に戻し、
１夜後濾過した。水、3Nくえん酸、重炭酸ナトリウム飽
和水溶液および水で洗つた。洗浄された有機抽出物は乾
燥し減圧で濃縮して油状とした。シリカクロマトグラフ
イーで酢酸エチル溶出し、Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルオ
キシカルボニル）アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボ
ニルプロピル〕−Ｌ−ロイシル−Ｏ−ペンチル−Ｌ−チ
ロシンＮ−メチルアミドを得た。固体（359mg）。融点8
1−85℃。

（実験値:C,64.78;H,8.05;N,8.82。C₃₄H₅₂N₄O₇としてC,
64.94;H,8.34;N,8.91％）；δ（CDCl₃）0.83（3H,d,J＝
5Hz,CH₂CH(CH₃)）;0.87（3H,d,J＝5Hz,CH₂CH(CH ₃）;0.8
7（3H,d,J＝5Hz,CH_２CH（CH_３）;0.92（3H,d,J＝7Hz,CH
₂ CH ₃）;1.0−2.0（1.2H,NHCH₂ CH ₂,NH,CH ₂ CH(CH₃)₂，OCH
₂(CH ₂)₃CH₃）;2.75（3H,d,J＝5Hz,CONHCH ₃）;2.9−3.6
（6H,m,NHCH ₂CH₂ CHCO₂H，α−CH,CH₂Tyr）;3.66（3H,s,
OCH₃）;3.9（2H,t,J＝7Hz,OCH ₂CH₂）;4.58（1H,dd,J＝
７および15Hz,CH）;5.11（3H,br,CH ₂C₆H₅CONH）;6.58
（1H,br,CONH）;6.81（2H,d,J＝8Hz,C₆H₄）;7.10（2H,
d,J＝8Hz,C₆H₄）;7.36（5H,s,C₆H₅）;7.47（1H,d,J＝8H
z,CONH）。

Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−ペンチル−Ｌ−チ
ロシンＮ−メチルアミドはつぎのように合成した。

（ｃ）Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｏ−ペンチ
ル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−ペンチル−Ｌ−チ
ロシ（8.3g,2.2mM）をTHF（120ml）に含有する溶液を０
℃でかくはんしておき、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（3.6g,24mM）およびジクロヘキシルカルボジイミ
ド（4.9g,24mM）を加えた。０℃で25分かくはんしてか
らメチルアミンのTHF溶液（7.2ml,5M）を加え、反応混
合物は、かくはんし、１夜をかけて室温とした。反応混
合物は濾過し、減圧蒸発させジクロルメタン（150ml）
に溶解した。ジクロルメタン抽出物は、水、3Nくえん
酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液および水で洗い、乾燥
し、濾過し、減圧濃縮して固体とした。酢酸エチルより
再結し、必要とするＮ−メチルアミドを得た。針状晶。
6.43g。融点132−135℃。

（実験値:C,69.30;H,7.63;N,7.43。C₂₃H₃₀N₂O₄としてC,
69.32;H,7.59;N,7.03％）；δ（CDCl₃）0.92（3H,J＝7H
z,CH₂ CH ₃）;1.25−2.0（6H,m,OCH₂(CH ₂)₃CH₃）;2.71（3
H,t,J＝5Hz,CONHCH ₃）;3.0（2H,m,CH₂Tyr）;3.92（3H,
t,J＝7Hz,OCH₂ CH ₃）;4.29（1H,dd,J＝７および15Hz,α
−CH）;5.09（2H,s,CH ₂C₆H₅）;5.37（1H,br,CONH）;5.6
9（1H,br,CONH）;6.82（2H,d,J＝8Hz,Tyr）;7.08（2H,
d,J＝8Hz,Tyr）;7.53（5H,m,C₆H₅）。

先行する酸はつぎのように合成した。

（ｄ）Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｏ−ペンチ
ル−Ｌ−チロシン Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−チロシン（12.61
g,40mM）を乾燥DMF（150ml）に含有する溶液を10℃でか
くはんしながら、水素化ナトリウム（2.76g,80％油中分
散物）をアルゴン気流中で加えた。10℃で１時間かくは
んしてから、ｎ−ブロムペンタン（6.04g,40mM）を加
え、反応混合物はかくはんし,1夜をかけて室温に戻し
た。水（800ml）および酢酸エチル（800ml）を加え、分
れた有機相を酸性とし、酢酸エチル（200ml×３）で抽
出した。有機抽出物は乾燥し、濾過し、濃縮して油状と
した。シリカクロマトグラフイー酢酸エチル溶出してＮ
−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−ペンチル−Ｌ−チロ
シンを得た。エーテル／ヘキサンより再結し固型物（8.
5g）を得た。融点77−81℃。

（実験値:C,68.58;H,7.19;N,3.77;C₂₂H₂₇NO₅として:C,6
8.55;H,7.06;N,3.63％）δ（CDCl₃）0.92（3H,t,J＝7H
z,CH₂ CH ₃）;1.29−1.52（4H,m,CH₂アルキル）1.66−1.8
6（2H,m,CH₂アルキル）;3.0−3.12（2H,m,CH₂Tyr）;3.9
3,（2H,t,J＝7HzOCH ₂CH₃）;4.67（1H,m,CH）;5.12（2H,
s,CH ₂C₆H₅）;5.2（1H,t,J＝8Hz,CONH）;6.82（2H,d,J＝
8Hz,CH₆H₄）;7.07（2H,d,J＝8Hz,CH₆H₄）;7;35（5H,s,C
₆H₅）。

例７ （ａ）Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ−１−（Ｒ）−カルボキシプロピル〕−Ｌ−ロイシ
ル−Ｏ−３（メチル）ブチル−Ｌ−チロシンＮ−メチル
アミド メタノール（10ml）中Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシ
カルボニル）アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニル
プロピル〕−Ｌ−ロイシル−Ｏ−３（メチル）ブチル−
Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド（270mg,0.43mM）を、20
℃で48時間、水酸化ナトリウム水溶液（1.3ml,0.5mM）
で処理した。反応混合物は酢酸でpH4にし減圧で溶媒を
留去しＮ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ−１−（Ｒ）−カルボキシプロピル〕−Ｌ−ロイシ
ル−Ｏ−３−（メチル）ブチル−Ｌ−チロシンＮ−メチ
ルアミド（121mg）を得た。メタノール／水より結晶化
して針状晶を得た。融点155−160℃。

（実験値:C,63.7;H,7.7;N,9.2。C₃₃H₄₈N₄O₇として:C,6
4.7;H,7.9;N,9.1％）；δ（(CD₃)₂SO）0.8および0.92
（12H,各m,2H(CH₃)₂C）;1.0−1.9（8H,m,3XCH₂,2XCH）;
2.56（3H,d,J＝4Hz,CH ₃NH）;2.76−3.8（6H,m,2XCH₂,2X
CH）;3.92（2H,m,CH₂O）;4.52（1H,m,NHCＨCO）;5.0（2
H,s,CH ₂C₆H₅;6.76,および7.1（各2H,各d,各Ｊ＝8Hz,C₆H
₄）;7.34（5H,m,C₆H₅）;7.9（1H,m,NH）;8.1（1H,m,N
H）。

先行するメチルエステルはつぎのように製造した。

（ｂ）Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ−１−（Ｒ）メトキシカルボニルプロピル〕−Ｌ−
ロイシル−Ｏ−３（メチル）ブチル−Ｌ−チロシンＮ−
メチルアミド ジクロルメタン（10ml）中３級ブチルオキシカルボニル
−Ｏ−３−メチルブチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミ
ド（401mg,1.1mM）をトリフルオル酢酸（10ml）で20℃
で1.5時間処理した。溶液は減圧濃縮してゴム状とし、
塩化水素飽和エーテルを溶解し、そしてこの操作を２度
反復しＯ−３（メチル）ブチル−Ｌ−チロシン−Ｎ−メ
チルアミド塩損塩をえた。このものは、そのままつぎの
段階を用いた。Ｎ−（３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボ
ニル）アミノ−１−（Ｒ）メトキシカルボニルプロピ
ル）−Ｌ−ロイシン塩酸塩（418mg,1mM）をジクロルメ
タン（20ml）およびジメチルホルムアミド（2ml）中
で、Ｎ−メチルモルホリン（420mg,4mM）、１−ヒドロ
キシトリアゾール（159mg,1.04mM）、Ｏ−３−メチルブ
チル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド塩酸塩（1.1mM）
およびＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸塩（200mg,1.04mM）で０℃で連
続かくはん処理した。反応混合物は、16時間をかけて20
℃に戻した。ジクロルメタン（30ml）で希釈し、水、重
炭酸ナトリウム飽和水溶液およびくえん酸水溶液（1M）
で順次に洗い、硫酸ナトリウム乾燥し、減圧濃縮してＮ
−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１
−（Ｒ）−メトキシカルボニルプロピル）−Ｌ−ロイシ
ル−Ｏ−３（メチル）ブチル−Ｌ−チロシンＮ−メチル
アミド（360mg,0.57mM）を得た。酢酸エチル／ヘキサン
より結晶化して針状晶。融点78−81℃。

（実験値:C,65.8;H,8.0;N,8.9;C₃₄H₅₀N₄O₇として:C,64.
8;H,8.3;N,8.9％）；δ（CDCl₃）0.86（6H,dd,J＝6HzJ
＝1Hz(CH₃)₂C）;0.94（6H,d,J＝6Hz,(CH₃)₂C）;1.02−
2.0（8H,m,3H(CH₂),2XCH）;2.74（3H,d,J＝4Hz,CH ₃N
H）;2.92−3.42（6H,m,2XCH₂,2XCH）;3.66（3H,s,CH
₃O）;3.92（2H,t,J＝6Hz,CH₂O）;4.58（1H,m,NHCＨC
O）;5.1（2H,s,CH ₂C₆H₅）;5.16（1H,m,NH）;6.52（1H,
m,NH）;6.78and7.06（各2H,各d,各Ｊ＝8Hz,C₆H₄）;7.3
（5H,m,C₆H₅）;7.74（1H,m,NH）。

先行する中間体はつぎのように製造した。

（ｃ）３級ブチル−オキシカルボニル−Ｏ−３（メチ
ル）ブチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド 乾燥ジメチルホルムアミド（200ml）中３級ブチルオキ
シカルボニル−Ｌ−チロシン（14.1g,50mM）を水酸化ナ
トリウム（3.45g,114mM）でアルゴン中で10℃で１時間
処理した。３（メチル）ブチルブロマイド（8.3g,55m
M）を加え反応混合物は、20時間で20℃に戻した。水（2
00ml）を加え、溶液を酢酸エチル（２×300ml）で洗い6
NHClでpH1に調整した。溶液は酢酸エチルで抽出し抽出
物は硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮し３級ブチルオキ
シカルボニル−Ｏ−３（メチル）ブチル−Ｌ−チロシン
（15g,35mM）を得た。ゴム状。ゴムはジクロメタン（20
0ml）に溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（5.8g,38mM）、メチルアミン塩酸塩（2.2g,70mM）、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（7.8g,38mM）で処理
し、Ｎ−メチルモルホリンでpH7に調整し連続かくはん
し、16時間で０℃から20℃とした。反応物を濾過し、
水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、くえん酸飽和水溶液
で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、３級
ブチルオキシカルボニル−Ｏ−３（メチル）ブチル−Ｌ
−チロシンＮ−メチルアミド（6.45g,17mM）を得た。酢
酸エチル／ヘキサンより結晶化して。針状晶。融点115
−116℃。

（実験値:C,66.3;H,9.3;N,8.0;C₂₀H₃₂N₂O₄として:C,65.
9,H,8.9;N,7.7％）；δ（CDCl₃）0.94（6H,d,J＝6Hz,(C
H₃)₂C）;1.42（9H,s,(CH₃)₃）;1.6−2.0（3H,m,CH₂CH）
2.74（3H,d,J＝4Hz,CH ₃NH）;3.0（2H,m,CH ₂C₆H₄）;3.9
（2H,t,J＝8Hz,CH₂O）;4.24（1H,m,NHCＨCO）;5.08（1
H,m,NH）;5.8（1H,m,NH）6.8,および7.06（各2H,各d,各
Ｊ＝8Hz,C₆H₄）。

例８ （ａ）Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ−１−（Ｒ）−カルボキシプロピル〕−Ｌ−ロイシ
ル−Ｏ−６（メチル）ヘプチル−Ｌ−チロシンＮ−メチ
ルアミド Ｎ′−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ
−１−（Ｒ）−メトキシカルボニルプロピル〕−Ｌ−ロ
イシル−Ｏ−６−メチルヘプチル−Ｌ−チロシンＮ−メ
チルアミド（0.16g,0.24mM）をメタノール（10ml）中
で、水酸化ナトリウム水溶液（0.7ml,0.5M）でかくはん
しながら20℃で24時間処理した。酢酸でpH7とし、減圧
濃縮して白色固体を得た。酢酸エチルおよび水で洗い乾
燥乾燥し、Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ−１−（Ｒ）−カルボキシプロピル〕−Ｌ−
ロイシル−Ｏ−６（メチル）ヘプチル−Ｌ−チロシンＮ
−メチルアミドを得た。融点176−177℃。

（実験値:C,66.3;H,8.2;N,8.4;C₃₆H₅₄N₄O₇＋H₂Oとして:
C,64.3,H,8.4;N,8.4％）；δ（CDCl₃）0.84（12H,m,2H
(CH₃)₂C）;1.0−1.8（14H,m,6XCH₂,2XCH）;2.56（3H,d,
J＝CH ₃NH）;2.4−3.64（6H,m,2XCH₂,2XCH）;3.88（2H,
m,CH₂O）;4.82（1H,m,NHCＨCO）;5.0（2H,s,CH ₂C₆H₅）;
6.74,and7.06（各2H,各d,各Ｊ＝8Hz,C₆H₄）;7.18（1H,
m,NH）;7.32（5H,m,C₆H₅）;7.8（1H,m,NH）;6.08（1H,
m,NH）。

用いたメチルエステルはつぎのように製造した。

（ｂ）Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンゾイルオキシカルボニル）
アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニルプロピル〕−
Ｌ−ロイシイル−Ｏ−（メチル）ヘプチル−Ｌ−チロシ
ンＮ−メチルアミド CH₂Cl₂（10ml）中Ｎ−３級ブチルオキシカルボニル−Ｏ
−６メチルヘプチル−Ｌ−チロシン−Ｎ−メチルアミド
（447mg,1.1mM）を、トリフルオル酢酸（10ml）で20℃
で２時間処理した。溶媒を減圧留去し残留物は塩化水素
飽和エーテルを再溶解した。２度反復し、Ｏ−６−メチ
ルヘプチル−Ｌ−チロシン−Ｎ−メチルアミド塩酸塩を
得た。そしてＮ−メチルモルホリン（420mg4.4mM）、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（159mg,1.04mM）、Ｎ
−〔３−Ｎ−（ベンゾイルオキシカルボニル）アミノ−
１−（Ｒ）−メトキシカルボニルプロピル〕−Ｌ−ロイ
シン塩酸塩（418mg,1mM,例１記載のように製造）そして
Ｎ−エチル−Ｎ′−３′−ジメチルアミノプロピルカル
ボジイミド塩酸塩（200mg,1.04mM）で０℃で処理した。
かくはんしながらＮ−メチルモルホリンでpH7とし、１
時間で20℃とした。反応物はジクロルメタンで希釈し、
水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびくえん酸水溶液
（1M）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して
ゴム状とした。シリカクロマトグラフイーし、酢酸エチ
ル／ヘキサン1:1で溶出し、無色油状のＮ−〔３−Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（Ｒ）−メ
トキシカルボニルプロピル〕−Ｌ−ロイシル−Ｏ−６
（メチル）ヘプチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド
（0.17g,0.25mM）を得た。

（実験値：〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝694.213。C₃₇H₅₆N₄O₇として：
〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝699.4227）；δ（CDCl₃）0.88（12H,m,2X
(CH ₃)₂CH）;1.12−1.92（14H,m,6XCH₂,2XCH）;2.74（3
H,d,J＝4Hz,CH ₃NH）;2.9−3.42（6H,m,CH₂,2XCH）;3.64
（3H,s,CH₃O）;3.9（2H,t,J＝5HzCH ₂NH）;4.6（1H,q,NH
CＨCO）;5.1（2H,s,CH₂C₆H₅）;5.3（1H,m,NH）;6.7（1
H,m,NH）;6.76および7.06（各2H,各d,各Ｊ＝8Hz,C
₆H₄）;7.3（5H,s,C₆H₅）;7.5（1H,m,NH）。

先行する中間体はつぎのように製造した。

（ｃ）Ｎ−３級ブチルカルボニル−Ｏ−６−メチルヘプ
チル−Ｌ−チロシン−Ｎ−メチルアミド 乾燥ジメチルホルムアミド（200ml）中Ｎ−３級ブチル
カルボニル−Ｌ−チロシン（14.1g,50mM）を、アルゴン
気流中10℃で２時間水素化ナトリウム（3.45g,115mM）
で処理した。６−メチルヘキシルブロマイド（13.1g,50
mM）を加えてかくはんして20℃で16時間続けた。水（20
0ml）を加え、酢酸エチル（400ml）で２度抽出した。水
相を塩酸（6M）でpH1とし、酢酸エチル（400ml）で２度
抽出した。抽出物を合併し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧濃縮してゴム状とした。シリカクロマトグラフイー
酢酸エチル溶出で、無色泡状の粗Ｎ−３級ブチルオキシ
カルボニル−Ｌ−チロシン（4.9g）を得た。ジクロルメ
タン（150ml）中でこの酸（4.9g）を、メチルアミン塩
酸塩（0.8g,25mM）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（2.1g,14mM）、ジシクロヘキシルカルボジイミド
（2.8g,14mM）で０℃で処理し、pH7にＮ−メチルモルホ
リンで調整し、かくはんを続けて16時間で20℃とした。
反応混合物を濾過し、水、重炭酸ナトリウム飽和水溶
液、くえん酸水溶液（1M）で洗い、硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧濃縮してゴム状とした。シリカクロマトグラ
フイーで酢酸エチル／ヘキサン1:1で溶出し、Ｎ−３級
ブチルオキシカルボニル−Ｏ−６（メチルヘプチル−Ｌ
−チロシン−Ｎ−メチルアミドとした。酢酸エチルより
結晶化して針状晶とした。融点103−106℃。

（実験値:C,67.5;H,9.5;N,.9。C₂₃H₃₈N₂O₄として:C,68.
0,H,9.4;N,6.9％）；δ（CDCl₃）0.88（6H,d,J＝6Hz,(C
H₃)₂C）;1.12−1.86（9H,m,(CH₂)₄CH）;1.4（9H,s,(C
H₃)₃C）;2.72（3H,d,J＝4Hz,CH ₃NH）;2.98（2H,m,CH ₂C₆
H₄）;3.9（2H,t,J＝6Hz,O-CH₂）;4.2（1H,m,NHCＨCO）;
5.04（1H,m,NH）;5.72（1H,m,NH）;6.78,および7.26
（各2H,各d,各Ｊ＝9Hz,C₆H₄）。

例９ （ａ）Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ−１−（Ｒ）−カルボキシプロピル〕−Ｌ−ロイシ
ル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド メタノール（10ml）中例よりのエステル（0.36g）をか
くはんしておき、希水酸化ナトリウム（1ml,1M）を加え
た。室温で48時間かくはんしてから、反応混合物を酢酸
で中和し、生成物を濾取した。メタノール／水より再結
し、固体状の標記化合物を得た。159mg。融点172−175
℃。

（実験値:C,65.70;H,6.91;N,8.40。C₃₅H₄₄N₄O₇.0.5H₂O
としてC,65.50;H,7.06;N,8.73％）；δ（d⁶DMSO）0.80
（6H,m,CH(CH ₃)₂）;1.0−1.35および1.44−1.84（あわ
せて5H,NHCH₂ CH ₂，CH ₂ CH(CH₃)₂）;2.4−3.5（9H,NHCH ₂C
H₂ CHCO₂H，α−CH,CH₂Tyr，CONHCH ₃）;4.43（1H,m,α−
CH）;5.02（2H,s,CH ₂C₆H₅;6.87（2H,d,J＝8Hz,Tyr）;7.
11（2H,d,J＝8Hz,Tyr）;7.2−7.6（11H,m,C₆H₅X2,CON
H）;7.86（1H,m,CONH）;8.16（1H,d,J＝8Hz,CONH）。

（ｂ）Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニルプロピル〕−Ｌ
−ロイシル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシンＮ−メチルア
ミド Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−
１−（Ｒ）−メトキシカルボニルプロピル〕−Ｌ−ロイ
シン（418mg,1mM）をジクロルメタン（50ml）に含有す
る冷（０℃）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（0.1g）、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（153mg,1mM）およ
びジシクロヘキシルカルボジイミド（206mg,1mM）を加
えた。０℃で15分間かくはんしたあと、Ｏ−ベンジルＬ
−チロシンＮ−メチルアミド塩酸塩（321mg,1mM）およ
びＮ−メチルモルホリン（0.1g）を加えた。45時間をか
けて反応混合物をかくはんして室温に戻した。濾過し、
水、3Nくえん酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液および水
で洗つた。有機抽出物を乾燥し減圧濃縮して油状とし
た。シリカカラムクロマトグラフイーで酢酸エチル／ヘ
キサン1:1で溶出し酢酸エステルの増加グラジエントで
泡状の標記化合物を得た。

（実験値：〔Ｍ＋１〕⁺＝647.3417.C₃₆H₄₆N₄O₇として64
7.3445）；δ（CDCl₃）0.88（6H,m,CH(CH₃)₂）;1.05−
2.2（6H,m,NHCH₂ CH ₂，CH ₂ CH(CH₃)₂）;2.74（3H,d,J＝5H
z,CONH₃ CH ₃）;2.96−3.44（6H,m,NHCH ₂CH₂ CHCO₂，α−C
H,CH₂Tyr）;3.66（3H,s,OCH₃）;4.60（1H,dd,J＝７およ
び15Hz,α−CH）;5.02（2H,s,CH ₂C₆H₅;5.09（2H,s,CH ₂C
₆H₅）;6.56（1H,br,CONH）;6.90（2H,d,J＝8Hz,Tyr）;
7.12（2H,d,J＝8Hz,Tyr）;7.25−7.6（12H,m,CONHX2,C₆
H₅X2）。

この操作で用いたＯ−ベンジル−Ｌ−チロシンＮ−メチ
ルアミド塩酸塩はつぎのように合成した。

Ｎ−３級ブチルオキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−
チロシンＮ−メチルアミド（3g）を室温でTFAとCH₂Cl₂
との混合物（1:1,100ml）に加えた。15分してから揮発
物を減圧除去し、残留物を水に溶解した。固体重炭酸ナ
トリウムで中和し、CH₂Cl₂で中和し、減圧で蒸発させ固
型物とした。これとエーテル性HClとを共蒸発させてＯ
−ベンジル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド塩酸塩を得
た。

（ｃ）Ｎ−３級ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ
−チロシンＮ−メチルアミド CH₂Cl₂（20ml）中Ｎ−３級ブトキシカルボニル−Ｏ−ベ
ンジル−Ｌ−チロシン（7.4g,20mM）、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（3g,20mM）、メチルアミンHCl（1.
3g,20mM）およびＮ−メチルモルホリン（2g,20mM）の溶
液をかくはんし０℃に冷却しておきDCC（4.2g,20mM）を
加えた。１夜をかけかくはんし室温に戻し、反応混合物
を濾過し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、3Nくえん酸お
よび食塩水で洗つた。乾燥有機抽出物は減圧濃縮して、
固体状のＮ−３級ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−
Ｌ−チロシンＮ−メチルアミドを得た。ジクロルメタン
／ヘキサンより再結し4.5g。融点165−172℃。

（実験値:C,68.85;H,7.43;N,7.39;C₂₂H₂₈N₂O₄としてC,6
8.73;H,7.34;N,7.29％）；δ（CDCl₃）1.40（9H,s,OC(C
H₃)₃）;2.73（3H,d,J＝5HzCONHCH ₃）;2.96（2H,m,CH₂Ty
r）;4.25（1H,m,α−CH）;5.03（2H,s,CH ₂C₆H₅）;5.80
（1H,br,CONH）;6.86（2H,d,J＝8Hz,Tyr）;7.12（2H,d,
J＝8Hz,Tyr）;7.3−7.5（5H,m,C₆H₅）。

例10 （ａ）Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ−１−（Ｒ）−カルボキシプロピル〕−Ｌ−ロイシ
ル−Ｏ−シクロペンチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミ
ド メタノール（10ml）中Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシ
カルボニル）アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニル
プロピル〕−Ｌ−ロイシル−Ｏ−シクロペンチル−Ｌ−
チロシンＮ−メチルアミド（536mg,0.86mM）の溶液に、
希水酸化ナトリウム（1.8ml,1M）を加えた。室温で24時
間かくはんしてから、反応混合物を濾過し、酢酸で中和
し減圧で濃縮して固体とした。酢酸エチル／水より精製
して標記化合物を得た。245mg。融点160−170℃。

（実験値:C,64.36;H,7.71;N,9.18;C₃₃H₄₆N₄O₇＋0.25H₂O
としてC,64.42,H,7.62;N,9.11％）；δ（d⁶DMSO）0.8
（6H,M,CH(CH ₃)₂）;1.17（2H,m,CH₂CH(CH₃））;1.45−
2.0（11H,m,NHCH₂ CH ₂，CH₂ CH(CH₃)₂,CH−アルキル））;
2.58（3H,d,J＝5Hz,CONHCH ₃）;2.6−3.65（6H,m,NHCH ₂C
H₂ CHCO₂H，α−CH,CH₂C₆H₄）;4.42（1H,q,J＝7 15Hz,α
−CH）;4.73（1H,m,O−CH（シクロペンチル））;5.02
（2H,s,CH₂C₆H₅）;6.77（2H,d,J＝8Hz,C₆H₄）;7.08（2
H,d,J＝8Hz,C₆H₄）;7.25（1H,br,CONH）;7.35（5H,s,C₆
H₅）;7.85（1H,br,CONH）;8.15（1H,d,J＝Hz,CONH）。

先行するエステルはつぎのように製造した。

（ｂ）Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニルプロピル〕−Ｌ
−ロイシル−Ｏ−シクロペンチル−Ｌ−チロシンＮ−メ
チルアミド ジクロルメタン（10ml）中Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルオ
キシカルボニル）アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボ
ニルプロピル〕−Ｌ−ロイシン（418mg,1mM）の溶液に
Ｎ−メチルモルホリン（106mg,1mM）を加えた。溶液を
０℃にかくはん冷却し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（161mg,1.05mM）、Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（202mg,1.
05mM）およびＮ−メチルモルホリン（106mg,1mM）を加
えた。15分してから、ジクロルメタン（5ml）中Ｏ−シ
クロペンチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド（1.1mM,
N−３級ブトキシカルボニルプリカーサーをトリフルオ
ル酢酸で処理しついでＮ−メチルモルホリンで中和して
製造）を加えた。かくはんしながら１夜をかけて室温に
戻しジクロルメタン（30ml）で希釈し、水、重炭酸ナト
リウム飽和水溶液および水で洗つた。乾燥有機抽出物は
減圧で濃縮し、油状の標記化合物を得た。0.55g。

（実験値：〔Ｍ＋１〕⁺＝625.3608。C₃₄H₄₉N₄O₇ とし
て625.3601）；δ（CDCl₃）0.82（6H,m,CH(CH₃)₂）;1.0
−2.0（11H,m,CH ₂ CH(CH₃)₂,CH−シクロペンチル）;2.7
（3H,d,J＝Hz,CONHCH ₃）;2.9−3.5（6H,m,NHCH ₂CH₂ CHCO
₂H，α−CH,CH2Tyr）;3.65（3H,s,OCH₃）;4.58（1H,dd,
J＝７および15Hz,α−CH）;4.68（1H,br,?）;5.08（2H,
s,CH ₂C₆H₅）;5.22（1H,br,CONH）;6.68（1H,br,CONH）;
6.78（2H,d,J＝8Hz,Tyr）;7.10（2H,d,J＝8Hz,Tyr）;7.
32（5H,s,C₆H₅）;7.52（1H,d,J＝8Hz,CONH）。

この調整で用いたＮ−（３級ブトキシカルボニル）−Ｏ
−シクロペンチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミドはつ
ぎのように製造した。

（ｃ）Ｎ−（３級ブトキシカルボニル）−Ｏ−シクロペ
ンチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド ジクロルメタン（40ml）中Ｎ−（３級ブトキシカルボニ
ル）−Ｏ−シクロペンチル−Ｌ−チロシン（6.89g,20m
M）の冷（０℃）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（3.32g,21mM）およびジシクロヘキシルカルボジ
イミド（4.47g,21mM）を加えた。０℃で20分後、ジクロ
ルメタン（20ml）中メチルアミン（1.34g,40mM）の溶液
を加え、１夜をかけて、かくはん下に室温に戻した。反
応混合物を濾過し、水、希（1M）水酸化ナトリウム、3N
くえん酸および水で洗い減圧濃縮して油状とした。酢酸
エチル／ヘキサンより再結して白色結晶状の標記化合物
を得た。1g。融点152−154℃。

（実験値:C,66.77;H,8.47;N,7.83。C₂₀H₃₀N₂O₄としてC,
66.27;H,8.34;N,7.73％）；δ（CDCl₃）1.40（9H,s,C(C
H₃)₃）;1.5−2.0（8H,CH−cyclopentyl）;2.72（3H,d,J
＝5Hz,CONHCH ₃）;2.95（2H,m,CH₂Tyr）;4.22（1H,dd,J
＝7 15Hz,α−CH）;4.72（1H,br,O−CH（シクロペンチ
ル））;5.07（1H,br,CONH）;5.75（1H,br,CONH）;6.78
（2H,d,J＝8Hz,C₆H₄）;7.10（2H,d,J＝8Hz,C₆H₄）。

この調製で用いたＮ−（３級ブトキシカルボニル）−Ｏ
−シクロペンチル−Ｌ−チロシンはつぎのように製造し
た。

（ｄ）Ｎ−（３級ブトキシカルボニル）−Ｏ−シクロペ
ンチル−Ｌ−チロシン 乾燥DMF（150ml）中Ｎ−３級ブトキシカルボニル−Ｌ−
チロシン（11.25g,40mM）の冷（０℃）かくはん溶液
に、アルゴン気流中で水素化ナトリウム（2.76g,油中80
％分散液,92mM）を加えた。10℃で１時間シクロペンチ
ルブロマイド（5.96g,40mM）を加え、１夜かくはん下に
室温に戻した。水（200ml）およびジクロルメタン（300
ml）を加え、水層を分けた。水相はジクロルメタンで洗
い、塩酸酸性とし、シグロルメタン（300ml×２）で再
抽出した。ジクロルメタン抽出物は乾燥し減圧濃縮し油
状とした。シリカクロマトグラフイー酢酸エチル抽出で
泡状の標記化合物（7.05g）を得た。精製しないままつ
ぎの段階で用いた。

例11 （ａ）Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ−１−（Ｒ）−カルボキシプロピル〕−Ｌ−ロイシ
ル−Ｏ−（２−アミノブチル−２−オキソ）エチル−Ｌ
−チロシンＮ−メチルアミド メタノール（10ml）中Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシ
カルボニル）アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニル
プロピル〕−Ｌ−ロイシル−Ｏ−（２−アミノブチル−
２−オキソ）エチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド
（199mg,0.3mM）に希水酸化ナトリウム（0.5ml,1M）を
加えた。室温で90時間かくはんしてから、反応混合物は
酢酸で中和し、減圧濃縮した。酢酸エチル／水より精製
し固体状標記化合物を得た。143mg。融点164−170℃。

（実験値:C,59.44;H,7.39;N,10.49;C₃₄H₄₉N₅O₈＋1.5H₂O
としてC,59.81,H,7.68;N,10.26％）；δ（d⁶DMSO）0.7
−1.0（9H,M,CH₂ CH ₃，CH(CH ₃)₂）;1.2−2.0（9H,m,NHCH
₂ CH ₂，NHCH₂(CH ₂)₂CH₃，CH ₂ CH(CH₃)）;2.62−3.64（9H,
m,NHCH ₂CH₂ CHCO₂H,CH,CH₂Tyr，CONHCH ₃;4.64（2H,s,OCH
₂CO）;4.56（1H,m,α−CH）;5.07（2H,s,CH ₂C₆H₅）;6.9
0（2H,d,J＝8Hz,Tyr）;7.17（2H,d,J＝8Hz,Tyr）;7.34
（5H,br s,C₆H₅）。

（ｂ）Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニルプロピル〕−Ｌ
−ロイシル−Ｏ−（２−アミノブチル−２−オキソ）エ
チル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド CH₂Cl₂/DMF（11ml,10:1）中Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジル
オキシカルボニル）アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカル
ボニルプロピル〕−Ｌ−ロイシンHCLの冷（０℃）かく
はん溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（240mg,2.4mM）、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（180mg,1.2mM）お
よびＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸塩（0.24g,1.2mM）を加えた。1
5分かくはんしてから、ｎ−ブチルアミン（90mg,1.2m
M）をCH₂Cl₂に含有する溶液を０℃で加えた。反応混合
物は１夜かけてかくはん下に室温に戻した。反応混合物
をCH₂Cl₂（30ml）で希釈し、水（10ml）、3Nくえん酸
（10ml）および重炭酸ナトリウム飽和水溶液（10ml）で
洗い、乾燥し、濾過し、減圧濃縮して油状とした。。酢
酸エチル／ヘキサンより結晶化して標記化合物を得た。
白色固体。0.27g。融点101−107℃。

（実験値:C,62.13;H,7.84;N,10.42;C₃₅H₅₁N₅O₈＋0.5H₂O
としてC,61.93,H,7.72;N,10.32％）；δ（CDCl₃）0.87
（6H,m,CH₂CH(CH ₃)₂）;0.94（3H,t,J＝7Hz,CH₂ CH ₃）;1.
04−2.0（9H,m,NHCH₂ CH ₂，CH ₂ CH(CH₃)₂，NHCH₂(CH ₂)₂CH
₃）;2.75（3H,d,J＝5Hz,CONHCH ₃;2.85−3.45（9H,M,NHC
H ₂CH₂ CHCO₂H，NHCH ₂，α−CH,CH₂Tyr）;3.66（3H,s,OCH
₃;4.42（2H,s,OCH₂CO）;4.63（1H,dd,J＝７および15Hz,
α−CH）;5.07（2H,s,CH ₂C₆H₅）;5.26（1H,br,CONH）;
6.63（1H,br,CONH）;6.82（2H,d,J＝8Hz,Tyr）;7.15（2
H,d,J＝8Hz,Tyr）;7.34（5H,s,C₆H₅）;7.58（1H,d,J＝1
0Hz,CONH）。

例12 （ａ）Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキカルボニル）アミ
ノ−１−（Ｒ）−カルボキシプロピル〕−Ｌ−ロイシル
−Ｏ−（２′−カルボキシエチル−Ｌ−ロイシルＮ−メ
チルアミド）−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド メタノール（10ml）中Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシ
カルボニル）アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニル
プロピル〕−Ｌ−ロイシル−Ｏ−（２′−カルボキシエ
チル−Ｌ−ロイシルＮ−メチルアミド）−Ｌ−チロシン
Ｎ−メチルアミド（300mg,0.4mM）の溶液に、希水酸化
ナトリウム（1.2m0.5M）を加えた。室温で48時間かくは
んしてから、反応混合物は酢酸で中和し減圧濃縮した。
メタノール／水より再結し、標記化合物を得た。固体
（115mg）。融点162−163℃。

（実験値:C,60.26;H,7.49;N,11.09。C₃₇H₅₄N₆O₉＋0.5H₂
OとしてC,60.39;H,7.53;N,11.42％）；δ（d⁶DMSO）0.7
−0.9（12H,m,CH(CH ₃)₂×２）;0.95−1.85（8H,m,CH ₂ CH
(CH₃)×2,NHCH₂ CH ₂）;2.45−3.7（13H,m,NHCH ₂CH₂ CHCO₂
H，CONHCH ₃×2,α−CH×2,CH₂Tyr）;4.34（1H,m,−C
H）;4.46（2H,s,OCH₂CO）;5.05（2H,s,CH ₂C₆H₅;6.82（2
H,d,J＝8Hz,Tyr）;7.13（2H,d,J＝8Hz,Tyr）;7.24（1H,
br,CONH）;7.35（5H,s,C₆H₅）;7.85（1H,br,CONH）;7.9
8（2H,br,CONH×２）;8.15（1H,d,J＝10Hz,CONH）。

この調製におけるエステルは、つぎのように製造した。

（ｂ）Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニルプロピル〕−Ｌ
−ロイシル−Ｏ−（２′−カルボキシエチル−Ｌ−ロイ
シルＮ−メチルアミド）−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミ
ド CH₂Cl₂/DMF（11ml,10:1）中Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジル
オキシカルボニル）アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカル
ボニルプロピル〕−Ｌ−ロイシル−Ｏ−（２′−カルボ
キシエチル）−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド（0.6g,
1.1mM）の冷（０℃）溶液に、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール（0.18g,1.2mM）、Ｎ−エチル−Ｎ′−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（0.
24g,1.2mM）およびＮ−メチルモルホリン（0.24g,2.4m
M）を加えた。そしてかくはんし、１夜で室温に戻し
た。反応混合物は、CH₂Cl₂（30ml）で希釈し、水（20m
l）、3Nくえん酸（30ml）および重炭酸ナトリウム飽和
水溶液で洗つた。有機抽出物は乾燥し、濃縮し、油状と
した。酢酸エチル／ヘキサンより結晶化した。350mg。
融点122−123℃。

（実験値:C,61.16;H,7.45;N,11.14;C₃₈H₅₆N₆O₉としてC,
61.60;H,7.62;N,11.34％）；δ（CDCl₃）0.8−1.0（12
H,m,CH(CH ₃)₂×２）;1.05−2.05（8H,m,CH ₂ CH(CH₃)₂×
2,NHCH₂ CH ₂）;2.75（3H,d,J＝5Hz,CONHCH ₃）;2.80（3H,
d,J＝5Hz,CONHCH ₃）;2.8−3.5（7H,m,NHCH ₂CH₂ CHCO₂，C
H₂Tyr，α−CH×２）;3.68（3H,s,OCH₃O）;4.44（2H,s,
OCH₂CO）;4.4−4.7（2H,m,α−CH×２）;5.10（2H,s,CH
₂C₆H₅）;5.34（1H,t,J＝6Hz,CONH）;6.42（1H,br,CON
H）;6.73（1H,br,CONH）;6.82（2H,d,J＝8Hz,Tyr）;7.0
（1H,br,CONH）;7.15（2H,d,J＝8Hz,Tyr）;7.36（5H,s,
C₆H₅）;7.56（1H,br,CONH）。

例13 （ａ）Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ−１−（Ｒ）−カルボキシプロピル〕−Ｌ−ロイシ
ル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−フエネチルアミド メタノール（5ml）中Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシ
カルボニル）アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニル
プロピル〕−Ｌ−ロイシル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン
Ｎ−フエネチルアミド（210mg,0.33mM）の溶液に、希水
酸化ナトリウム（0.5ml,1M）を加えた。室温で５時間か
くはんしてから反応混合物は減圧で濃縮し、水で希釈し
た。水抽出物をエーテルで洗い、希（1N）HClでpH3と
し、生ずる固体を濾取し乾燥し、標記化合物を得た。11
0mg。

（実験値:C,65.5;H,7.0;N,9.1。0.5H₂OとしてC,65.5,H,
7.0;N,8.7％）。

（ｂ）Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニルプロピル〕−Ｌ
−ロイシル−Ｏ−メチル−ＬチロシンＮ−フエネチルア
ミド DMF中のＮ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニルプロピル〕−
Ｌ−ロイシル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン塩酸塩（400m
g,0.67mM）の冷（０℃）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン
（68mg,0.67mM）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（107mg,0.7mM）およびベンジルアミン（72mg,0.67mM）
を加えた。反応混合物をマイナス10℃に冷却し、、Ｎ−
エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド塩酸塩（134mg,0.7mM）およびＮ−メチルモル
ホリン（71mg,0.7mM）を加えた。20時間をかけてかくは
ん下に室温に戻し、減圧濃縮した。残留物をCH₂Cl₂に溶
解し、水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗い、減圧濃
縮した。酢酸エチル／ヘキサンより再結し標記化合物を
得た。290mg。

（実験値:C,66.9;H,7.1;N,8.7。理論値C,67.2,H,7.3;N,
8.6％）；δ（CDCl₃）0.86（6H,m,CH(CH ₃)₂）;1.1−1.9
（6H,m,NHCH₂ CH ₂，CH ₂ CH(CH₃)₂）;2.95−3.42（6H,m,NH
CH ₂CH₂ CHCO₂CH₃，α−CH,CH₂Tyr）;3.45（3H,s,OCH₃）;
3.73（3H,s,OCH₃）;4.38（2H,m,CH ₂C₆H₅）;4.65（1H,q,
J＝７および15Hz,α−CH）;5.04（1H,br,CONH）;5.08
（2H,s,CH ₂C₆H₅）;6.78（2H,d,J＝8Hz,Tyr）;6.96（1H,
br,CONH）;7.11（2H,d,J＝8Hz,Tyr）;7.10−7.30（5H,
m,C₆H₅）;7.34（5H,s,C₆H₅）;7.54（1H,d,J＝8Hz,CON
H）。

この反応のための出発化合物はつぎのように製造した。

（ｃ）Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニルプロピル〕−Ｌ
−ロイシル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−
１−（Ｒ）−メトキシカルボニルプロピル〕−Ｌ−ロイ
シル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン３級ブチルエステル
（3g）をTFA（30ml）および水（1.5ml）に溶解した。室
温で４時間してから揮発物を減圧で除き、トルエンと２
度共蒸発させた。生ずる固体をエーテル性HClとこねＮ
−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１
−（Ｒ）−メトキシカルボニルプロピル〕−Ｌ−ロイシ
ル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンの塩酸塩を得た。

（ｄ）Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニルプロピル〕−Ｌ
−ロイシル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン３級ブチルエス
テル アセトニトリル（15ml）中、メチル４−Ｎ−（ベンジル
オキシカルボニル）アミノ−２−ブロム−ブタノアート
（2.5g,7.5mM）、Ｌ−ロイシル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロ
シン３級ブチルエステル（1.82g,5mM,N−ベンジルオキ
シカルボニルプリカーサーの常法での加水分解で製造）
およびＮ−メチルモルホリン（0.76g,7.5mM）の溶液
を、30時間加熱還流させた。反応混合物は減圧濃縮し、
CH₂Cl₂に溶解し、水、3Nくえん酸および重炭酸ナトリウ
ム飽和水溶液で洗い、乾燥し、減圧で蒸発させて油とし
た。シリカクロマトグラフイーし、40:60酢酸エチル／
ヘキサンで溶出し、標記化合物を得た。油状。

δ（CDCl₃）0.88（6H,dd,J＝7Hz,CH(CH ₃)₂）;1.42（9H,
s,OC(CH₃)₃）;1.62（3H,m,CH ₂ CH(CH₃)₂）;1.86（2H,m,N
HCH₂ CH ₂）;2.9−3.36（6H,m,NHCH ₂CH₂ CHCO₂CH₃，α−C
H,CH₂Tyr）;3.66（3H,s,OCH₃）;3.78（3H,s,OCH₃）;4.6
8（1H,dd,J＝７および15Hz,α−CH）;5.09（2H,s,CH ₂C₆
H₅）;5.16（1H,br,CONH）;6.80（2H,d,J＝8Hz,Tyr）;7.
01（1H,br,CONH）;7.07（2H,d,J＝8Hz,Tyr）;7.35（5H,
s,C₆H₅）。

この調製で用いたＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−
Ｌ−ロイシル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンはつぎのよう
に製造した。

（ｅ）Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−ロイシ
ル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン３級ブチルエステル DMF（30ml）中Ｎ−３級ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイ
シン（4g,15.1mM）、Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン３級ブ
チルエステル（3.8g,15.1mM）および１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（2.43g,15.9mM）の冷（０℃）溶液
に、Ｎ−メチルモルホリン（1.61g,15.9mM）および、Ｎ
−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド塩酸塩（3.04g,15.9mM）を加えた。０℃で１
時間後、１夜をかけて室温に戻した。反応混合物は減圧
濃縮し、酢酸エチルに溶解し、水、0.5モルくえん酸、
食塩水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液および食塩水で洗
つた。乾燥し、減圧で蒸発させ油状とした。シリカクロ
マトグラフイーでヘキサン中25％酢酸エチルで溶出し泡
状の標記化合物（4.65g）を得た。

（実験値：〔ｍ＋１〕⁺＝499.2803。C₂₈H₃₉N₂O₆として4
99.2808）；δ（CDCl₃）0.92（6H,m,CH(CH₃)₃）;1.42
（9H,s,OC(CH₃)₃）;1.4−1.83（3H,m,CH₂CH(CH₃)₂）;3.
03（2H,m,CH₂Tyr）;3.76（3H,s,OCH₃）;4.18（1H,m,α
−CH）;4.69（1H,dd,J＝７および15Hz,α−CH）;5.12
（2H,s,CH₂C₆H₅）;5.17（1H,m,CONH）;6.43（1H,m,CON
H）;6.79（2H,d,J＝8Hz,Tyr）;7.06（2H,d,J＝8Hz,Ty
r）;7.36（5H,s,C₆H₅）。

この合成で用いたＯ−メチル−Ｌ−チロシン３級ブチル
エステルはつぎのように合成した。

（ｆ）Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン３級ブチルエステル ３級ブタノール／ピリジン（70ml,5:2）中Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン（6.58g,
20mM）の冷（−５℃）、かくはん溶液に、0.5時間で、
オキシ塩化リン（3.35g,22mM）を滴加した。マイナス５
℃でさらに0.5時間してから、室温に戻し、１夜かくは
んした。反応混合物は酢酸エチルで希釈し、0.5Mくえん
酸、食塩水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液および食塩水
で洗つた。減圧濃縮して、必要の３級ブチルエステル
（7.54g）を得た。メタノール（100ml）中このもの（7.
4g,19.2mM）に10％Pd/c（1g）および酢酸（1.16g,19.2m
M）を加えた。室温で、水素気流中４時間かくはんし、
濾過し減圧で蒸発させた。残留物はジクロルメタンおよ
び重炭酸ナトリウム飽和水溶液に取り、有機相を分け、
食塩水で洗い、乾燥し、減圧蒸発させて、固体状のＯ−
メチル−Ｌ−チロシン３級ブチルエステルを得た。3.95
g。

本発明の代表的化合物の活性を次表に示す。

本発明に準ずる化合物のうちの有利なひとつを標準動物
モデル試験でイン ビボーで抗関節炎活性を示す試験に
処した。リユーマチ性関節炎に臨床的に有効なことの知
られているプレドニソロンと比較した。

Trentham等（1977）が記載した炎症性関節炎のラツトモ
デルで治療効果を評価した。このモデルでTypeIIコラー
ゲンの皮内注射でおこされる関節炎は両後足に発生し、
疾患の進行および重篤さは、くるぶしの巾および足首の
伸展性の物理的測定でモニターしえる。

コラーゲン注射７日より始めて例１の化合物100mg/kgを
１日２回21日腹腔注射した。

結果を表IIに示した。

表II 関節炎ラツトの足の物理的パラメーターへのＮ−〔３−
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（Ｒ）
−カルボキシプロピル〕−Ｌ−ロイシル−Ｏ−メチル−
Ｌ−チロシン−Ｎ−メチルアミド（例１）の効果 薬剤（例１の化合物またはプレドニソロン）およびビヒ
クルは、10頭１群のラツトに投与した。ラツト足につい
ての物理的測定は４週間にわたり毎週実施した。（ａ）
中央と側面のあいだの距離（くるぶしの巾）および
（ｂ）ラツトの足に標準の力を加え、足の屈筋表面とけ
い骨との間に形成される角度を測定した。くるぶしの巾
の顕著な減少および足首の伸展性の著しい増加で治療効
果が示された。両者の測定は、その目的にデザインされ
た装置を用いた。これらの経時的実験により曲線の下部
の面積をノンパラメトリツク統計処理した。プレドニソ
ロンは0.625mg/kgb.i.d.投与した。プレドニソロンと比
較したのは、ステロイドがリユーマチ性関節炎および関
節炎の動物モデルで有効であることが知れているゆえで
ある。

参考文献 トレンサム，デー．イー．（Trentham,D.E.），タウン
ズ，エー．エス．（Townes,A.S.）およびカング，エ
ー．エイチ．（Kang,A.H.），（1977），タイプIIコラ
ーゲンに対する自己免疫：関節炎の実験モデル（Autoim
munity to type II Collagen;An Experimental Model o
f Arthritis）：ジヤーナル オブ エクスペリメンタ
ル メデイシン（J.Expt.Med.）146,857〜868。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 （式中、R′₂はヒドロキシ基、アルコキシ基、シクロア
   ルコキシ基、ベンジルオキシ基、または置換基がアルキ
   ルアミノカルボニル基または基 アルキルから選択される置換アルコキシ基を表わし；そ
   してR′₃はアルキルアミノ基を表わし、ただしこのアル
   キルアミノ基のアルキル部分はメチルではないものと
   し、あるいはR′₃はフェネチルアミノ基を表わし；そし
   て星印の炭素原子の立体配置はＲまたはＳまたはそれら
   のジアステレオマー混合物である）で表わされる化合物
   およびそれらの薬剤として許容されうる酸付加塩。
2. 【請求項２】R′₂が約１から６炭素原子数の直鎖または
   枝分れ鎖状のアルコキシ基である、特許請求の範囲
   （１）項記載の化合物。
3. 【請求項３】R′₂をｎ−プロポキシ基またはｎ−ペント
   キシ基より選択する特許請求の範囲（２）項記載の化合
   物。
4. 【請求項４】R′₃がアルキルアミノ基である特許請求の
   範囲（１）項記載の化合物。
5. 【請求項５】星印の炭素原子の立体配置がＲである特許
   請求の範囲（１）項記載の化合物。
6. 【請求項６】活性成分として、式 （式中、R′₂はヒドロキシ基、アルコキシ基、シクロア
   ルコキシ基、ベンジルオキシ基、または置換基がアルキ
   ルアミノカルボニル基または基 アルキルから選択される置換アルコキシ基を表わし；そ
   してR′₃はアルキルアミノ基を表わし、ただしこのアル
   キルアミノ基のアルキル部分はメチルではないものと
   し、あるいはR′₃はフェネチルアミノ基を表わし；そし
   て星印の炭素原子の立体配置はＲまたはＳまたはそれら
   のジアステレオマー混合物である）で表わされる化合物
   およびそれらの薬剤として許容されうる酸付加塩を含有
   する抗関節炎医薬組成物。