[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

JPH06211853A - ４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸アミド誘導体 - Google Patents

４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸アミド誘導体

Info

Publication number
JPH06211853A
JPH06211853A JP5257466A JP25746693A JPH06211853A JP H06211853 A JPH06211853 A JP H06211853A JP 5257466 A JP5257466 A JP 5257466A JP 25746693 A JP25746693 A JP 25746693A JP H06211853 A JPH06211853 A JP H06211853A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
phenyl
hydrogen atom
compound
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP5257466A
Other languages
English (en)
Other versions
JP3243086B2 (ja
Inventor
Hiroyuki Enari
宏之 江成
Mikiro Yanaka
幹郎 谷中
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kureha Corp
Original Assignee
Kureha Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kureha Corp filed Critical Kureha Corp
Priority to JP25746693A priority Critical patent/JP3243086B2/ja
Publication of JPH06211853A publication Critical patent/JPH06211853A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3243086B2 publication Critical patent/JP3243086B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】下記式（Ｉ） 〔式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アル
キル基など、Ｒ２はカルバモイル基、モノ又はジアルキ
ルカルバモイル基など、Ｒはアミノ基、カルボキシ基な
ど、Ｒ３は−ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ（フェニル）
２など、Ｒ４，Ｒ７及びＲ８は水素原子又はＣ１〜６ア
ルキル基を示す〕で表される化合物又はその薬学的に許
容される塩。 【効果】上記化合物はアンジオテンシンIIのＡＴ２受容
体拮抗剤として、高血圧、中枢神経疾患などの治療に有
用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、４，５，６，７−テ
トラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−
６−カルボン酸アミド誘導体（以下、本物質と略称す
る）、その製造のための中間体、及び、本物質を含有す
るアンジオテンシンII（ＡII）の拮抗剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】アンジオテンシンIIは、高血圧、中枢神
経疾患などに関連する、オクタペプチドホルモンであ
る。従って、高血圧、中枢神経疾患などの治療において
は、アンジオテンシンIIの作用の抑制が有効なことが知
られている。アンジオテンシンII抑制剤として、アンジ
オテンシンIIの合成を阻害する、レニン阻害剤及びアン
ジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤が開発されてい
る。しかしながら、これらの阻害剤では、レニン及びＡ
ＣＥと異なる酵素群によって生じるアンジオテンシンII
の作用を抑制することができないこと、他の代謝系に悪
影響を与えることという問題がある。
【０００３】そこで、アンジオテンシンIIは、細胞膜に
存在する特定の受容体と相互作用することによってその
作用を発揮することから、産生される全てのアンジオテ
ンシンIIの作用を受容体レベルで阻害し、他の代謝系に
影響しない、アンジオテンシンII受容体拮抗剤が、より
特異的で副作用の少ない薬剤として大きく期待されてい
る。アンジオテンシンII受容体拮抗剤としては、例え
ば、サララシンのようなペプチド類似体が報告された
が、その拮抗活性は十分なものではなく、また、経口吸
収性がないために、その応用は制限されている。
【０００４】これらの欠点を克服するものとして、最
近、非ペプチド性アンジオテンシンII受容体拮抗剤が報
告されている。これらの例には、下記に構造式を示す、
Ｄｕｐ７５３（１）、ＰＤ１２３１７７（２）（Bio-or
ganic & Medical Chemistry Letters, 1(12), 711-716,
1991）及び、米国特許第５，０９１，３９０号明細書
に記載された４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸誘導体
（３）がある。
【０００５】
【化１１】
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、アンジ
オテンシンII受容体への選択性がより高く、かつ、アン
ジオテンシンII拮抗活性のより高い化合物の提供の要求
はますます大きくなっている。この出願発明者らは、上
記実情に鑑み、広範囲に渡り、化合物を検索した結果、
特定の４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸アミド誘導体
が、公知の化合物に比べ、極めて高いアンジオテンシン
II拮抗活性及びアンジオテンシンII受容体への選択性を
有することを見いだし、この出願発明を完成した。
【０００７】
【課題を解決するための手段】この出願発明の第１の要
旨は、一般式（Ｉ）
【化１２】 の化合物もしくはその立体異性体又はその薬学的に許容
される塩に存する。［式中、Ｒ1は、水素原子、ハロゲ
ン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル基、
Ｃ3〜Ｃ6アルキニル基、Ｒ20−（ＣＨ2）n−（式中、Ｒ
20は、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、ナフチル基、フェニ
ル基、又は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、ハロゲン原子、トリ
フルオロメチル基、ヒドロキシ基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ
基、Ｃ1〜Ｃ3アシルオキシ基、アミノ基、Ｎ−モノ−Ｃ
1〜Ｃ4アルキルアミノ基、Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルア
ミノ基、Ｃ1〜Ｃ4チオアルキル基、Ｃ1〜Ｃ3アルキルス
ルフォニル基、ニトロ基、もしくは−ＮＨＣＯＲ21（式
中、Ｒ21は、Ｃ1〜Ｃ3アルキル基、フェニル基、Ｃ1〜
Ｃ3アルキルフェニル基、又はアミノもしくはＣ1〜Ｃ4
アルキルアミノフェニル基）のいずれかの１〜５個で置
換されたフェニルであり、および、ｎはｌ〜６の整数で
ある。）、Ｒ20−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ20は前記と同じ
意味を示す。）、又はＲ20−ＣＨ（ＯＨ）−（式中、Ｒ
20は前記と同じ意味を示す。）であり、Ｒ2は、カルバ
モイル基、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルバ
モイル基、又は４〜６員環の複素環カルバモイル基であ
り、Ｒは、アミノ基、カルボキシ基、（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）フェニル基、カルボキシフェニル基、
カルボキシベンズアミド基、（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ベンズアミド基、カルボキシフェニルカルバモ
イル基、又は（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニ
ルカルバモイル基であり、Ｒ3は、−ＣＨ2（フェニ
ル）、−ＣＨ（フェニル）2、−ＣＨ（フェニル）Ｃ
Ｈ3、−ＣＨ（フェニル）（シクロヘキシル），−ＣＨ2
ＣＨ2（フェニル）、−ＣＨ2（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシフェ
ニル）、又は−ＣＨ2（ヒドロキシフェニル）であり、
Ｒ4、Ｒ7、及びＲ8は、それぞれ独立に、水素原子又は
Ｃ1〜Ｃ6アルキル基である。］
【０００８】好ましい本物質は、一般式（Ｉ）におい
て、Ｒ1が、水素原子又はＣ1〜Ｃ6アルキル基であり、
Ｒ2が、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＣＨ3、−ＣＯＮ（Ｃ
Ｈ3）2、−ＣＯＮＨ（Ｃ2Ｈ5）、−ＣＯＮ（Ｃ
2Ｈ5）2、
【０００９】
【化１３】 であり、Ｒが、アミノ基、カルボキシ基、２−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）フェニル基、２−カルボキシ
フェニル基、カルボキシベンズアミド基、２−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）ベンズアミド基、２−カルボ
キシフェニルカルバモイル基、又は２−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）フェニルカルバモイル基であり、Ｒ
3が、−ＣＨ（フェニル）2、−ＣＨ2（フェニル）、−
ＣＨ（フェニル）ＣＨ3、−ＣＨ（フェニル）（シクロ
ヘキシル），−ＣＨ2ＣＨ2（フェニル）、−ＣＨ2（ｐ
−メトキシフェニル）、又は−ＣＨ2（ｐ−ヒドロキシ
フェニル）であり、Ｒ4、Ｒ7、及びＲ8が、それぞれ独
立に、水素原子又はＣ1〜Ｃ2アルキル基である化合物も
しくはその立体異性体又はその薬学的に許容される塩で
ある。
【００１０】本物質は、縮合イミダゾール環の６位に不
斉炭素原子を有する。従って、本物質は、単独の立体異
性体および立体異性体の混合物を包含するものである。
好ましくは、本物質は、縮合イミダゾール環の６位が、
Ｓ配置の立体異性体である。本物質の薬学的に許容され
る塩は、製薬の分野で通常に使用される酸又は塩基を使
用して得られる。好ましい酸としては、塩酸、硫酸、メ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、マレイン酸、酒石酸のような無機および有機
酸が挙げられる。好ましい有機塩基としては、メチルア
ミン、ジメチルアミン、および、トリエチルアミンのよ
うな、モノ−、ジ−およびトリ−アルキルアミン、モノ
−、ジ−およびトリ−エタノールアミンのような、モノ
−、ジ−およびトリ−ヒドロキシアルキルアミンなどが
挙げられる。また、このましい無機塩基としては、アン
モニウム、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウ
ム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛などの水酸化
物、炭酸塩および重炭酸塩が挙げられる。なお、この出
願発明において、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子、およびヨウ素原子を意味する。
【００１１】また、この出願発明において、置換基を有
するフェニル基は、特記されないかぎり、その置換基を
ｏ−、ｍ−およびｐ−位のいずれに有してもよい。次
に、本物質の製造方法の一例（Ａ方法と称する）を示
す。
【００１２】
【化１４】 Ａ方法を（ａ）〜（ｊ）ステップに分けて説明する。 （ａ）ステップ 一般式（ＸＩ）の化合物（Ｒ1は前述と同じである。；
ＢＯＣはターシャリ−ブトキシカルボニル）と一般式
（Ｘ）の化合物（ＹはＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＯＳＯ2
ＣＦ3；Ｒ4はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル；Ｒ6はＮＯ2、シア
ノフェニル、シアノ、（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシカルボニル；Ｒ7、
Ｒ8はそれぞれ独立にＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキル）を０〜
６０℃で、１０〜４８時間反応させて一般式（ＩＸ）の
化合物（Ｒ1、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＢｏｃは前述
と同じである）を得る。
【００１３】（ｂ）ステップ 一般式（ＩＸ）の化合物を酸、例えば塩酸で処理して一
般式（ＶＩＩＩ）の化合物（Ｒ1、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、及び
Ｒ8は前述とおなじである）を得る。
【００１４】（ｃ）ステップ 一般式（ＶＩＩＩ）の化合物に酸及びＨＣＨＯを加え１
０〜１５０℃で、０．５〜４時間反応させて一般式（Ｖ
ＩＩ）の化合物（Ｒ1、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は前述
と同じである）を得る。
【００１５】（ｄ）ステップ 一般式（ＶＩＩ）の化合物をアルコール及びトリメチル
オルソフォルメートに懸濁し、ＨＣｌを吹き込み、６０
〜１００℃で４〜８時間反応させて一般式（ＶＩ）の化
合物（Ｒ1、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は前述と同じであ
る）を得る。
【００１６】（ｅ）ステップ カルボジイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、
及びジフェニル酢酸又はフェニルシクロヘキシル酢酸等
を含むアセトニトリル、クロロホルム、ジメチルフォル
ムアミド、又はＴＨＦ等の溶液に一般式（ＶＩ）の化合
物を加え、１０〜４０℃で１０〜４８時間反応させて一
般式（Ｖ）の化合物（Ｒ1、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は
前述と同じで、Ｒ3はＣＨ（フェニル）2、ＣＨ（フェニ
ル）（シクロヘキシル）、ＣＨ2（フェニル）、ＣＨ2Ｃ
Ｈ2（フェニル）、ＣＨＣＨ3（フェニル）、ＣＨ2（Ｃ1
−Ｃ6アルコキシフェニル）、又はＣＨ2（ヒドロキシフ
ェニル））の化合物を得る。
【００１７】（ｆ）ステップ 一般式（Ｖ）の化合物にアルカリ、例えばＮａＯＨを加
えて一般式（ＩＶ）の化合物（Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ
7、及びＲ8は前述と同じである）を得る。
【００１８】（ｇ）ステップ 一般式（ＩＶ）の化合物に含窒素化合物を加え１０〜４
０℃で１０〜２４時間反応させて一般式（ＩＩＩ）の化
合物（Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4。Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は前述と同じ
である。Ｒ2'はアミノ、モノもしくはジＣ1−Ｃ6アルキ
ルアミノ、又は４−６員環の複素環アミノ）を得る。Ｒ
6が（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルの場
合、ここで一般式（Ｉ）（Ｒ5はテトラゾール）の化合
物を得ることができる。
【００１９】（ｈ）ステップ 一般式（ＩＩＩ）（Ｒ6はＮＯ2）の化合物に塩化スズ二
水和物を加え、４０〜１００℃で１０〜１２０分反応さ
せて一般式（ＩＩ）の化合物（Ｒ1、Ｒ2'、Ｒ3、Ｒ4、
Ｒ7、及びＲ8は前述と同じである）を得る。
【００２０】（ｉ）ステップ 一般式（ＩＩ）の化合物に安息香酸の誘導体を１０〜４
０℃で１０〜２４時間反応させて一般式（Ｉ）の化合物
（Ｒ1、Ｒ2'、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、及びＲ8は前述と同じで
ある）を得る。
【００２１】（ｊ）ステップ Ｒ6がシアノフェニル等の場合、一般式（ＩＩＩ）の加
水分解で一般式（Ｉ）（ＸがＣ−Ｃ単結合）の化合物を
得る。
【００２２】一般式（ＸＩ）の化合物（原料）はＪ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１４（５）、１９０６〜１
９０８、１９９２に記載されている方法により得られ
る。一般式（Ｘ）の化合物（原料）は、例えば、Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３，１３１２〜１３２９（１９９
０）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３４，２５２５〜２５
４７（１９９１）、及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３
４，３２４８〜３２６０（１９９１）等に記載の方法に
より得られる。他の製造方法（Ｂ方法と称する）を式
（２）、（３）、（４）、及び（５）に示す。ステップ
に分けて示す。
【００２３】
【化１５】
【００２４】
【化１６】
【００２５】以下に本物質のＢ方法の製造例を（ａ）〜
（ｓ）ステップに分けて説明する。 （ａ）ステップ 式（ＸＸＩＩＩ）の化合物をエーテル、テトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、塩化メチレン、又はクロ
ロホルム等の溶媒中でＴｒ（トリフェニルメチル）クロ
ライド及びトリエチルアミン等の３級アミンと１０〜６
０℃で、２〜２４時間反応させることにより式（ＸＸＩ
Ｉ）の化合物を得る。なお、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物
は市販されている。
【００２６】（ｂ）ステップ 式（ＸＸＩＩ）の化合物をエーテル、ＴＨＦ、又はジオ
キサン等の溶媒中でリチウムアルミニウムハイドライド
等の還元剤と０〜４０℃で、０．１〜１時間反応させる
ことにより式（ＸＸＩ）の化合物を得る。
【００２７】（ｃ）ステップ 式（ＸＸＩ）の化合物をジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）等の溶媒中でターシャリ−ブチルジメチルシリル
（ＴＢＤＭＳ）クロライド及びイミダゾールと０〜４０
℃で、０．５〜６時間反応させることにより式（ＸＸ）
の化合物を得る。
【００２８】（ｄ）ステップ 式（ＸＸ）の化合物を窒素又はアルゴン等の不活性ガス
雰囲気でエーテル、ＴＨＦ、又はジオキサン等の溶媒に
溶解し、ブチルリチウム（ノーマル、セカンダリー、又
はターシャリー）等の塩基とヘキサメチルホスホルアミ
ド（ＨＭＰＡ）存在下、Ｒ1ハライド（塩化物、臭化
物、又はヨウ化物）と０〜４０℃で、０．１〜６時間反
応させることにより一般式（ＸＩＸ）の化合物を得る。
【００２９】（ｅ）ステップ 一般式（ＸＩＸ）の化合物に酸、例えば塩酸水を加え、
１０〜１２０℃で、０．５〜６時間反応させることによ
り一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を得る。化合物（ＸＶ
ＩＩＩ）は単離してもしなくてもよく、しない場合はそ
のままＨＣＨＯ水溶液を加えて１０〜１２０℃で、０．
５〜６時間反応させることにより一般式（ＸＶＩＩ）の
化合物を得る。
【００３０】（ｆ）ステップ カルボジイミド、１−ヒドロキシベンズトリアゾール、
及びＲ3ＣＯＯＨを含むアセトニトリル、クロロホル
ム、又はＴＨＦ等の溶液に一般式（ＸＶＩＩ）の化合物
を加え、１０〜６０℃で、１〜４８時間反応させること
により一般式（ＸＶＩ）の化合物を得る。
【００３１】（ｇ）ステップ 一般式（ＸＶＩ）の化合物と一般式（Ｘ）の化合物を、
アセトン、ＤＭＦ、エーテル、ＴＨＦ、又はクロロホル
ム等の溶媒中で適当な塩基、例えば無水炭酸カリウム存
在下、１０〜６０℃で、１〜４８時間反応させることに
より一般式（ＸＶ）の化合物を得る。
【００３２】（ｈ）ステップ 一般式（ＸＶ）の化合物をアセトン、塩化メチレン又は
クロロホルム等の溶媒中でクロム酸等の酸化剤と１０〜
４０℃で、０．１〜３時間反応させることにより一般式
（ＸＩＶ）の化合物を得る。
【００３３】（ｉ）ステップ カルボジイミド、１−ヒドロキシベンズトリアゾール、
及び鎖状又は環状アミン等を含むアセトニトリル、クロ
ロホルム、又はＴＨＦ等の溶液に一般式（ＸＩＶ）の化
合物を加え、１０〜６０℃で、１〜４８時間反応させる
ことにより一般式（ＸＩＩＩ）の化合物を得る。
【００３４】（ｊ）ステップ Ｒ6がメトキシカルボニル基の場合、一般式（ＸＩＩ
Ｉ）の化合物のアルコール、エーテル又はＴＨＦ、或い
はこれらの混合溶液にアルカリ、例えば水酸化ナトリウ
ム水溶液を加えて、１０〜４０℃で、１〜２４時間反応
させることにより一般式（Ｉ’）（Ｒ10はカルボキシ）
の化合物を得る。
【００３５】（ｋ）ステップ Ｒ6がニトロ基等の場合、一般式（ＸＩＩＩ）の化合物
の酢酸エチル又はアルコール、或いはこれらの混合溶液
に、塩化スズ、又は塩化スズ２水和物を加え、窒素又は
アルゴン等の不活性ガス雰囲気中で１０〜１００℃、
０．１〜１時間反応させることにより一般式（Ｉ′）
（Ｒ10はアミノ基）の化合物を得る。
【００３６】（ｌ）ステップ Ｒ6がシアノフェニル基の場合、一般式（ＸＩＩＩ）の
化合物のトルエン又はキシレン溶液に、アジ化トリメチ
ルスズ又はアジ化トリブチルスズを加え、窒素又はアル
ゴン等の不活性ガス雰囲気中で１００〜１２０℃、１２
〜１２０時間反応させた後、酸、例えば塩酸水で処理す
ることにより一般式（Ｉ）（Ｒ10は（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）フェニル基）の化合物を得る。
【００３７】（ｍ）ステップ Ｒ6が（（１−トリフェニルメチル）−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）フェニル基の場合、一般式（ＸＩＩ
Ｉ）の化合物をＴＨＦ又はジオキサン等の溶媒に溶解
し、酸、例えば塩酸水を加えて１０〜１００℃、０．１
〜６時間反応させることにより一般式（Ｉ）（Ｒは（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル基）の化合物を
得る。
【００３８】（ｎ）ステップ Ｒ10がアミノ基又はカルボン酸等の場合、一般式
（Ｉ’）の化合物をクロロホルム、アセトニトリル、Ｔ
ＨＦ又はジオキサン等の溶媒に溶解し、必要な基を含む
化合物を加えて１０〜６０℃で、１〜２４時間反応させ
ることにより一般式（Ｉ）の化合物を得る。
【００３９】（ｏ）ステップ 一般式（ＸＩＸ）の化合物をＴＨＦ、エーテル等の溶媒
に溶解し、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライ
ドを加えて０〜４０℃で、０．５〜６時間反応させるこ
とにより、一般式（ＸＸＩＶ）の化合物を得る。
【００４０】（ｐ）ステップ 一般式（ＸＸＩＶ）の化合物をＤＭＦに溶解し、ＰＤＣ
（ピリジニウムジクロメート）を加えて０〜４０℃で、
０．５〜２４時間反応させることにより、一般式（ＸＸ
Ｖ）の化合物を得る。
【００４１】（ｑ）ステップ 一般式（ＸＸＶ）の化合物に酸、例えば塩酸水を加え、
１０〜１２０℃で、０．５〜６時間反応させることによ
り、一般式（ＸＸＶ’）の化合物を得る。化合物（ＸＸ
Ｖ’）は単離してもしなくてもよく、しない場合はその
ままＨＣＨＯ水溶液を加えて１０〜１２０℃で、０．５
〜６時間反応させることにより一般式（ＸＸＶＩ）の化
合物を得る。
【００４２】（ｒ）ステップ カルボジイミド、ジメチルフォルムアミド、１−ヒドロ
キシベンズトリアゾール、及びＲ3ＣＯＯＨを含むアセ
トニトリル、クロロホルム、又はＴＨＦ等の溶液に一般
式（ＸＸＶＩ）の化合物を加え、１０〜６０℃で、１〜
４８時間反応させることにより一般式（ＸＸＶＩＩ）の
化合物を得る。
【００４３】（ｓ）ステップ 一般式（ＸＸＶＩＩ）の化合物と一般式（Ｘ）の化合物
を、アセトン、ＤＭＦ、エーテル、ＴＨＦ、又はクロロ
ホルム等の溶媒中で適当な塩基、例えば無水炭酸カリウ
ム存在下、１０〜６０℃で、１〜４８時間反応させるこ
とにより一般式（ＸＩＶ）の化合物を得る。
【００４４】一般式（Ｘ）の化合物は、例えばＪ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．，３４，２５２５−２５４７（１９９
１）、及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，４０２７−
４０３８（１９９２）等に記載の方法を利用して得るこ
とができる。
【００４５】この出願発明の第２の要旨は、本物質の製
造のための下記の中間体化合物に存する。 （ａ） 一般式（VIII'）
【化１７】 の化合物又はその塩。［式中、Ｒ1は、水素原子、ハロ
ゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル
基、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル基、Ｒ20−（ＣＨ2）n−（式
中、Ｒ20は、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、ナフチル基、
フェニル基、又は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、ハロゲン原
子、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、Ｃ1〜Ｃ4ア
ルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ3アシルオキシ基、アミノ基、Ｎ−
モノ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ基、Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ4ア
ルキルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ4チオアルキル基、Ｃ1〜Ｃ3ア
ルキルスルフォニル基、ニトロ基、もしくは−ＮＨＣＯ
Ｒ21（式中、Ｒ21は、Ｃ1〜Ｃ3アルキル基、フェニル
基、Ｃ1〜Ｃ3アルキルフェニル基、又はアミノもしくは
Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノフェニル基）のいずれかの１〜
５個で置換されたフェニルであり、および、ｎはｌ〜６
の整数である。）、Ｒ20−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ20は前
記と同じ意味を示す。）、又はＲ20−ＣＨ（ＯＨ）−
（式中、Ｒ20は前記と同じ意味を示す。）であり、Ｒ4
は、水素原子又はＣ1〜Ｃ6アルキル基であり、Ｒ6は、
ニトロ基、（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）フェニル基、シアノ基、Ｃ1〜Ｃ3アル
コキシカルボニル基、又はシアノフェニル基であり、Ｒ
7及びＲ8は、それぞれ独立に、水素原子又はＣ1〜Ｃ6ア
ルキル基であり、Ｒ9は、水素原子又はｔ−ブトキシカ
ルボニル基であり、Ｒ10は、水素原子又はＣ1〜Ｃ6アル
キル基である。］一般式（VIII'）において、好ましく
は、Ｒ1が、水素原子又はＣ1〜Ｃ6アルキル基であり、
Ｒ4が、水素原子又はＣ1〜Ｃ2アルキル基であり、Ｒ
6が、ニトロ基、２−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）フェニル基、又は２−シア
ノフェニル基であり、Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立に、
水素原子又はＣ1〜Ｃ6アルキル基であり、Ｒ10が、水素
原子又はＣ1〜Ｃ6アルキル基である。
【００４６】（ｂ） 一般式（XXVIII）
【化１８】 の化合物又はその塩。［式中、Ｒ1は、水素原子、ハロ
ゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル
基、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル基、Ｒ20−（ＣＨ2）n−（式
中、Ｒ20は、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、ナフチル基、
フェニル基、又は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、ハロゲン原
子、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、Ｃ1〜Ｃ4ア
ルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ3アシルオキシ基、アミノ基、Ｎ−
モノ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ基、Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ4ア
ルキルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ4チオアルキル基、Ｃ1〜Ｃ3ア
ルキルスルフォニル基、ニトロ基、もしくは−ＮＨＣＯ
Ｒ21（式中、Ｒ21は、Ｃ1〜Ｃ3アルキル基、フェニル
基、Ｃ1〜Ｃ3アルキルフェニル基、又はアミノもしくは
Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノフェニル基）のいずれかの１〜
５個で置換されたフェニルであり、および、ｎはｌ〜６
の整数である。）、Ｒ20−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ20は前
記と同じ意味を示す。）、又はＲ20−ＣＨ（ＯＨ）−
（式中、Ｒ20は前記と同じ意味を示す。）であり、Ｒ15
は、−ＣＨ2−Ｒ17（式中、Ｒ17は、ヒドロキシ基又は
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基である。）、又は−
Ｃ（Ｏ）−Ｒ17（式中、Ｒ17は前記と同じ意味を示
す。）であり、Ｒ16は、水素原子又はトリフェニルメチ
ル基である。（但し、Ｒ1及びＲ16が水素原子である場
合は、Ｒ15は−ＣＨ2−ＯＨでなく、及び、Ｒ1が水素原
子又はメチル基であって、Ｒ16が水素原子である場合
は、Ｒ15は−ＣＯＯＨでない。）］
【００４７】（ｃ） 一般式（XXIX）
【化１９】 の化合物又はその塩。［式中、Ｒ1は、水素原子、ハロ
ゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル
基、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル基、Ｒ20−（ＣＨ2）n−（式
中、Ｒ20は、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、ナフチル基、
フェニル基、又は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、ハロゲン原
子、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、Ｃ1〜Ｃ4ア
ルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ3アシルオキシ基、アミノ基、Ｎ−
モノ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ基、Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ4ア
ルキルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ4チオアルキル基、Ｃ1〜Ｃ3ア
ルキルスルフォニル基、ニトロ基、もしくは−ＮＨＣＯ
Ｒ21（式中、Ｒ21は、Ｃ1〜Ｃ3アルキル基、フェニル
基、Ｃ1〜Ｃ3アルキルフェニル基、又はアミノもしくは
Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノフェニル基）のいずれかの１〜
５個で置換されたフェニルであり、および、ｎはｌ〜６
の整数である。）、Ｒ20−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ20は前
記と同じ意味を示す。）、又はＲ20−ＣＨ（ＯＨ）−
（式中、Ｒ20は前記と同じ意味を示す。）であり、Ｒ15
は、−ＣＨ2−Ｒ17（式中、Ｒ17は、ヒドロキシ基又は
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基である。）、又は−
Ｃ（Ｏ）−Ｒ17（式中、Ｒ17は前記と同じ意味を示
す。）である。Ｒ3'は、水素原子、−ＣＯＣＨ2（フェ
ニル）、−ＣＯＣＨ（フェニル）2、−ＣＯＣＨ（フェ
ニル）ＣＨ3、−ＣＯＣＨ（フェニル）（シクロヘキシ
ル）、−ＣＯＣＨ2ＣＨ2（フェニル）、−ＣＯＣＨ
2（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシフェニル）、又は−ＣＯＣＨ
2（ヒドロキシフェニル）である。（但し、Ｒ1及びＲ3'
が水素原子である場合は、Ｒ15は−ＣＯＯＨでな
い。）］一般式（XXIX)において、好ましくは、Ｒ1が、
水素原子又はＣ1〜Ｃ6アルキル基であり、Ｒ15が、−Ｃ
ＯＯＨであり、Ｒ3'が、−ＣＯＣＨ（フェニル）2又は
−ＣＯＣＨ（フェニル）（シクロヘキシル）である。
【００４８】（ｄ） 一般式（XXX）
【化２０】 の化合物又はその塩。［式中、Ｒ1は、水素原子、ハロ
ゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル
基、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル基、Ｒ20−（ＣＨ2）n−（式
中、Ｒ20は、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、ナフチル基、
フェニル基、又は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、ハロゲン原
子、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、Ｃ1〜Ｃ4ア
ルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ3アシルオキシ基、アミノ基、Ｎ−
モノ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ基、Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ4ア
ルキルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ4チオアルキル基、Ｃ1〜Ｃ3ア
ルキルスルフォニル基、ニトロ基、もしくは−ＮＨＣＯ
Ｒ21（式中、Ｒ21は、Ｃ1〜Ｃ3アルキル基、フェニル
基、Ｃ1〜Ｃ3アルキルフェニル基、又はアミノもしくは
Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノフェニル基）のいずれかの１〜
５個で置換されたフェニルであり、および、ｎはｌ〜６
の整数である。）、Ｒ20−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ20は前
記と同じ意味を示す。）、又はＲ20−ＣＨ（ＯＨ）−
（式中、Ｒ20は前記と同じ意味を示す。）であり、Ｒ3'
は、水素原子、−ＣＯＣＨ2（フェニル）、−ＣＯＣＨ
（フェニル）2、−ＣＯＣＨ（フェニル）ＣＨ3、−ＣＯ
ＣＨ（フェニル）（シクロヘキシル）、−ＣＯＣＨ2Ｃ
Ｈ2（フェニル）、−ＣＯＣＨ2（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシフ
ェニル）、又は−ＣＯＣＨ2（ヒドロキシフェニル）で
あり、Ｒ4、Ｒ7、及びＲ8は、それぞれ独立に、水素原
子又はＣ1〜Ｃ6アルキル基であり、Ｒ6は、ニトロ基、
（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）フェニル基、シアノ基、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシカル
ボニル基、又はシアノフェニル基であり、Ｒ15'は、−
ＣＨ2−Ｒ19（式中、Ｒ19は、水素原子又はＣ1〜Ｃ6ア
ルキル基である。）、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ19（式中、Ｒ
19は前記と同じ意味を示す。）である。］
【００４９】一般式（XXX）において、好ましくは、Ｒ1
が、水素原子又はＣ1〜Ｃ6アルキル基であり、Ｒ3'が、
−ＣＯＣＨ（フェニル）2、又は−ＣＯＣＨ（フェニ
ル）（シクロヘキシル）であり、Ｒ6が、ニトロ基、２
−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）フェニル基、シアノ基、メトキシカルボニル
基、又は２−シアノフェニル基であり、Ｒ4、Ｒ7、及び
Ｒ8が、それぞれ独立に、水素原子又はＣ1〜Ｃ2アルキ
ル基であり、Ｒ19が水素原子又はＣ1〜Ｃ2アルキル基で
ある。
【００５０】（ｅ） 一般式（XIII）
【化２１】 の化合物又はその塩。［式中、Ｒ1は、ハロゲン原子、
Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ3〜Ｃ6
アルキニル基、Ｒ20−（ＣＨ2）n−（式中、Ｒ20は、Ｃ
3〜Ｃ8シクロアルキル基、ナフチル基、フェニル基、又
は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロ
メチル基、ヒドロキシ基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基、Ｃ1
〜Ｃ3アシルオキシ基、アミノ基、Ｎ−モノ−Ｃ1〜Ｃ4
アルキルアミノ基、Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ
基、Ｃ1〜Ｃ4チオアルキル基、Ｃ1〜Ｃ3アルキルスルフ
ォニル基、ニトロ基、もしくは−ＮＨＣＯＲ21（式中、
Ｒ21は、Ｃ1〜Ｃ3アルキル基、フェニル基、Ｃ1〜Ｃ3ア
ルキルフェニル基、又はアミノもしくはＣ1〜Ｃ4アルキ
ルアミノフェニル基）のいずれかの１〜５個で置換され
たフェニルであり、および、ｎはｌ〜６の整数であ
る。）、Ｒ20−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ20は前記と同じ意
味を示す。）、又はＲ20−ＣＨ（ＯＨ）−（式中、Ｒ20
は前記と同じ意味を示す。）であり、Ｒ2'は、アミノ
基、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ基、又
は４〜６員環の複素環アミノ基であり、Ｒ3は、−ＣＨ2
（フェニル）、−ＣＨ（フェニル）2、−ＣＨ（フェニ
ル）ＣＨ3、−ＣＨ（フェニル）（シクロヘキシル），
−ＣＨ2ＣＨ2（フェニル）、−ＣＨ2（Ｃ1〜Ｃ6アルコ
キシフェニル）、又は−ＣＨ2（ヒドロキシフェニル）
であり、Ｒ4、Ｒ7、及びＲ8は、それぞれ独立に、水素
原子又はＣ1〜Ｃ6アルキル基であり、Ｒ6は、ニトロ
基、（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）フェニル基、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシカルボニル
基、シアノ基、又は２−シアノフェニル基である。］
【００５１】一般式（XIII）において、好ましくは、Ｒ
1が、水素原子又はＣ1〜Ｃ6アルキル基であり、Ｒ
2'が、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨ
（Ｃ2Ｈ5）、Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2、
【化２２】 であり、Ｒ3が、−ＣＨ（フェニル）2、−ＣＨ（フェニ
ル）（シクロヘキシル）であり、Ｒ4、Ｒ7、及びＲ
8は、それぞれ独立に、水素原子又はＣ1〜Ｃ2アルキル
基であり、Ｒ6が、ニトロ基、２−（１−トリフェニル
メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル基、
メトキシカルボニル基、シアノ基、又は２−シアノフェ
ニル基である。
【００５２】上記の中間体化合物は、それぞれ、縮合イ
ミダゾール環の６位または該位置の相当する位置に不斉
炭素原子を有する。従って、上記の中間体化合物は、そ
れぞれ、単独の立体異性体および立体異性体の混合物を
包含するものである。好ましくは、上記の中間体化合物
は、それぞれ、縮合イミダゾール環の６位が、Ｓ配置の
立体異性体である。上記の中間体化合物の塩は、各中間
体化合物と化学的に塩を形成しうる酸又は塩基を使用し
て得られる。
【００５３】なお、上記（ａ）の一般式（VIII’）の化
合物は、前記Ａ方法においての式（IX）および（VIII）
の化合物に対応し、上記（ｂ）の一般式（XXVIII）の化
合物は、前記Ｂ方法においての式（XVIII）、（XIX）、
（XXIV）、および（XXV）の化合物に対応し、上記
（ｃ）の一般式（XXIX）の化合物は、前記Ｂ方法におい
ての式（XVII）、（XVI）、（XXVI）、および（XXVII）
の化合物に対応し、上記（ｄ）の一般式（XXX）の化合
物は、前記Ａ方法においての式（VII）、（VI）、
（V）、および（IV）の化合物に対応する。したがっ
て、これらの中間体化合物は、上記のＡ方法またはＢ方
法に従って得ることができる。
【００５４】この出願発明の第３の要旨は、一般式
（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有
することを特徴とするアンジオテンシンII拮抗剤に存す
る。本物質は、アンジオテンシンIIの受容体に拮抗し、
アンジオテンシンIIの作用を遮断することにより、その
薬理効果を奏するものである。特に、一般式（Ｉ）にお
ける、Ｒ1の相違によって、アンジオテンシンIIの受容
体として知られている、ＡＴ1受容体（Ｒ1が水素原子以
外である場合）とＡＴ2受容体（Ｒ1が水素原子である場
合）にそれぞれ特異的に拮抗する。また、本物質は、公
知化合物に比べ、後述の実施例から明らかな通り、著し
く高い拮抗活性を有する。
【００５５】従って、本物質は、高血圧、心臓病（心肥
大、心不全、心筋梗塞等）、悩卒中等の循環器系疾患治
療剤および中枢神経系疾患治療剤として有用である。ま
た、これらの疾患における、アンジオテンシンIIおよび
その受容体の役割についての研究のための試薬又は薬剤
として有用である。
【００５６】本物質は、薬学的に許容される担体を加
え、製剤にすることができる。本物質は、ヒトを含めた
哺乳動物に経口的又は非経口的に投与される。単位投与
量中に、本物質を、通常、０．１〜５００ｍｇ、好まし
くは１〜１００ｍｇ含有させる。本物質の用量は、一日
につき体重１ｋｇ当り、通常、０．１〜１５０ｍｇ、好
ましくは１〜１００ｍｇである。この用量は、一日１回
又は２〜３回に分けて投与できる。しかしながら、その
用量は、患者の病状によって、適宜選択される。なお、
本物質をマウスに経口的に３００ｍｇ／ｋｇの用量で投
与して１週間観察した結果、死亡はなく、急性毒性はな
いものと認められる。
【００５７】以下、実施例について説明するがこの出願
発明はその要旨を超えない限り以下の実施例に限定され
るものではない。
【実施例】
実施例１、Ａ方法 ステップ（ａ） ３−（３−メチル−４−ニトロフェニル）メチル−Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジンメチルエステ
ル（ＩＸ−２） 充分乾燥し窒素ガスで置換した５００ｍｌセパラブルフ
ラスコにトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０．
００ｇ、０．０３５４ｍｏｌ）及び乾燥塩化メチレン
（６０ｍｌ）を入れ、−７０℃に冷却した。これに３−
メチル−４−ニトロベンジルアルコール（５．４３ｇ、
０．０３２５ｍｏｌ）及びＮ，Ｎージイソプロピルエチ
ルアミン（６．２ｍｌ、０．０３５６ｍｏｌ）の乾燥塩
化メチレン（４０ｍｌ）溶液を１５分間かけて滴加した
後、３０分間攪拌した。次いで、Ｎ，１ービスーｔーブ
トキシカルボニルーＬーヒスチジンメチルエステル（Ｘ
Ｉー２）（１０．００ｇ、０．０２７１ｍｏｌ）の乾燥
塩化メチレン（４０ｍｌ）溶液を２０分間かけて滴加し
た後、反応フラスコを冷却浴から上げ、室温で１６時間
攪拌した。反応液を急速攪拌時に０．２Ｍリン酸緩衝液
（約４００ｍｌ）中に注加し、塩化メチレン層を分液、
更に０．２Ｍリン酸緩衝液（約４００ｍｌ）で洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮し
て、橙黄色油状物（１２．０７ｇ）を得た。この粗油状
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＬｉＣｈｒ
ｏｐｒｅｐ Ｓｉ６０，３００ｇ，クロロホルム／メタ
ノール（３０：１））に付して精製し、目的とする化合
物（ＩＸ−２）（４．４５ｇ、収率３９．３％）を淡黄
色油状物として得た。同様にして、Ｒ1がＨ、Ｅｔ、ｉ
Ｐｒ、ｎＢｕ及びｎＨｅｘでＲ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｙが
表１のものについても合成した。
【００５８】
【表１】
【００５９】実施例２、Ａ方法 ステップ（ｂ） ３−（３−メチル−４−ニトロフェニル）メチル−Ｌ−
ヒスチジン２塩酸塩（ＶＩＩＩ−２） ３−（３−メチル−４−ニトロフェニル）メチル−Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジンメチルエステ
ル（ＩＸ−２）（１．３６２６ｇ、０．００３２６ｍｏ
ｌ）に６Ｎ 塩酸水溶液（５４．５ｍｌ）を加え、１２
０℃油浴中で２．５時間加熱還流した。反応液を冷却後
濃縮し、目的物（ＶＩＩＩ−２）（１．１４０６ｇ、収
率９２．９％）を黄褐色油状物として得た。
【００６０】実施例３、Ａ方法 ステップ（ｃ） （Ｓ）−１−（３−メチル−４−ニトロフェニル）メチ
ル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸２塩酸塩（Ｖ
ＩＩ−２） ３−（３−メチル−４−ニトロフェニル）メチル−Ｌ−
ヒスチジン２塩酸塩（ＶＩＩＩ−２）（１．１４０６
ｇ、０．００３０２ｍｏｌ）に、１Ｎ 塩酸水溶液（１
３．７ｍｌ）と３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．７
４ｍｌ、０．００９０７ｍｏｌ）を加え、室温で０．５
時間、１２０℃油浴中で１．５時間攪拌後冷却、濃縮
し、目的物（ＶＩＩ−２）（１．１５３８ｇ、収率９
８．０％）を黄褐色晶（２５６．５−２５８℃分解）と
して得た。
【００６１】実施例４、Ａ方法 ステップ（ｄ） （Ｓ）−１−（３−メチル−４−ニトロフェニル）メチ
ル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステ
ル（ＶＩ−２） （Ｓ）−１−（３−メチル−４−ニトロフェニル）メチ
ル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸２塩酸塩（Ｖ
ＩＩ−２）（１．１５３８ｇ、０．００２９６ｍｏｌ）
を乾燥メタノール（４６ｍｌ）及びトリメチルオルトギ
酸エステル（４．６ｍｌ）に懸濁させ、氷冷攪拌下にお
いて塩化水素を飽和するまで吹き込んだ。次いで反応液
を９０℃油浴中で６時間攪拌し、冷却後濃縮した。得ら
れた黄褐色油状物（０．７４５６ｇ）をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｇｅｌ ６０、６０
ｇ、クロロホルム／メタノール（１５：１））に付して
精製し、目的物（ＶＩ−２）（０．７０７６ｇ、収率７
２．３％）を橙黄色油状物として得た。実施例１〜４と
同様にして表２の化合物を合成した。
【００６２】
【表２】
【００６３】実施例５、Ａ方法 ステップ（ｅ） （Ｓ）−５−ジフェニルアセチル−１−（３−メチル−
４−ニトロフェニル）メチル−４，５，６，７−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−
カルボン酸メチルエステル（Ｖ−２） Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ
Ｉ）（２．１０８０ｇ、０．０１０２２ｍｏｌ），１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＢＴＡ）（１．３８
０６ｇ、０．０１０２２ｍｏｌ），ジフェニル酢酸
（２．１６８５ｇ、０．０１０２２ｍｏｌ）にアセトニ
トリル（１６ｍｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。
この懸濁液に（Ｓ）−１−（３−メチル−４−ニトロフ
ェニル）メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メ
チルエステル（ＶＩ−２）（２．７０００ｇ、０．００
８１７ｍｏｌ）のアセトニトリル（１４ｍｌ）溶液を加
え、室温で２１時間攪拌した。反応液の不溶分を濾別、
アセトニトリル洗浄後、濾・洗液を合わせて濃縮し、残
渣に塩化メチレン（４０ｍｌ）を加えて溶解、１０％炭
酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水溶液で洗浄した後、硫
酸ナトリウム乾燥、濃縮して黄色油状物（４．５２０３
ｇ）を得た。この粗油状物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０、 ２７０ｇ、
クロロホルム／メタノール（６０：１１））に付して精
製し、目的物（Ｖ−２）（２．８２５０ｇ、収率６５．
９％）を無色晶（ｍｐ．１７４．５−１７７℃）として
得た。
【００６４】実施例６、Ａ方法 ステップ（ｆ） （Ｓ）−５−ジフェニルアセチル−１−（３−メチル−
４−ニトロフェニル）メチル−４，５，６，７−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−
カルボン酸（ＩＶ−２） （Ｓ）−５−ジフェニルアセチル−１−（３−メチル−
４−ニトロフェニル）メチル−４，５，６，７−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−
カルボン酸メチルエステル（Ｖ−２）（２．８２５０
ｇ、０．００５３９ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／メ
タノール（３／１、１７ｍｌ）溶液に、１Ｎ カセイソ
ーダ水溶液（５．７ｍｌ）を加え、室温で６時間放置し
た。反応液を濃縮後、残渣に１Ｎ 塩酸水溶液（６．０
ｍｌ）を加えて弱酸性とし塩化メチレンで抽出した。塩
化メチレン層を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸
ナトリウム乾燥、濾過、減圧濃縮して、目的物（ＩＶ−
２）（２．５５５８ｇ、収率９３．０％）を淡黄色粘稠
油状物として得た。ＭＳ（Ｅｌ）４９２（Ｍ−１８） 実施例５〜６と同様にして表３の化合物を合成した。
【００６５】
【表３】
【００６６】実施例７、Ａ方法 ステップ（ｇ） （Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ジフェニルアセチル−
１−（３−メチル−４−ニトロフェニル）メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−［４，５
−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（ＩＩＩ−２） （Ｓ）−５−ジフェニルアセチル−１−（３−メチル−
４−ニトロフェニル）メチル−４，５，６，７−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−
カルボン酸（ＩＶ−２）（２．５５５８ｇ、０．００５
０１ｍｏｌ），ＤＣＣＩ（１．２９１６ｇ、０．００６
２６ｍｏｌ），ＨＢＴＡ（０．８４５６ｇ、０．００６
２６ｍｏｌ）にアセトニトリル（４０ｍｌ）を加え、室
温で２０分間攪拌した。この懸濁液にジメチルアミン塩
酸塩（０．４４８８ｇ、０．００６２６ｍｏｌ）を加え
室温で１８時間攪拌した。反応液の不溶分を濾別、アセ
トニトリル洗浄後、濾・洗液を合わせて濃縮し、残 さ
にクロロホルム（４０ｍｌ）を加えて溶解、１０％炭酸
ナトリウム水溶液、飽和食塩水溶液で洗浄した後、硫酸
ナトリウム乾燥、濃縮して淡黄色油状物（４．３０２５
ｇ）を得た。この粗油状物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ−（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０、 ２２０ｇ、ク
ロロホルム／メタノール（６０：１））に付して精製
し、目的物（ＩＩＩ−２）（２．３６３６ｇ、収率８
７．８％）を淡黄色粘稠油状物として得た。ＭＳ（Ｅ
Ｉ）５３８（Ｍ＋１） 同様にして表４の化合物を合成した。
【００６７】
【表４】
【００６８】実施例８、Ａ方法 ステップ（ｈ） （Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチルフェニル）メチ
ル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ジフェニルアセチル−４，
５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−［４，５
−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（ＩＩ−２） （Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ジフェニルアセチル−
１−（３−メチル−４−ニトロフェニル）メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｃ］ヒリジン−６−カルボキサミド（ＩＩＩ−２）
（２．３６３６ｇ、０．００４４０ｍｏｌ）を酢酸エチ
ル２８ｍｌ及びメタノール５ｍｌに溶解し、塩化スズ２
水和物（４．９５８０ｇ、０．０２２０ｍｏｌ）を添加
して、窒素気流下、８０℃油浴中で３０分間攪拌した。
反応液を冷却後５％炭酸ソーダ水溶液を加えて中和し濃
縮、残渣をクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を
水洗し、硫酸ソーダで乾燥後、濃縮して淡黄色泡状物質
（２．２３６８ｇ）を得た。これをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（Ｋｉｓｅｌｇｅｌ ６０、 １２０
ｇ、クロロホルム／メタノール＝（５０：１）に付して
精製し、目的物（ＩＩ−２；２．００７７ｇ、収率 ９
０．０％）を白色泡状物質として得た。ＭＳ（ＥＩ）５
０８（Ｍ＋１） 同様にして、表５の化合物を合成した。
【００６９】
【表５】
【００７０】実施例９、Ａ方法 ステップ（ｉ） （Ｓ）−１−（４−（２−カルボキシベンゾイルアミ
ノ）−３−メチルフェニル）メチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル
−５−ジフェニルアセチル−４，５，６，７−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］ピリジン−６−
カルボキサミド（Ｉ−２） （Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチルフェニル）メチ
ル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ジフェニルアセチル−４，
５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−［４，５
−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（ＩＩ−２）
（２．００７７ｇ、０．００３９６ｍｏｌ）の酢酸エチ
ル３０ｍｌ溶液に、室温攪拌下にフタル酸（０．７２２
３ｇ、０．００４３５ｍｌ）の酢酸エチル（１０ｍｌ）
溶液を加えた。室温で２３時間攪拌後、反応液をろ過
し、得られた白色固体を酢酸エチル（約２０ｍｌ）で洗
浄、乾燥し目的物（Ｉ−２、化合物番号２）（２．４１
０７ｇ、収率９３．０％）を得た。ＭＳ６３７（ＥＩ）
（Ｍ−１８） 同様にして化合物を合成した。結果を表６にまた、化合
物の元素分析値を表７にとりまとめて示した。
【００７１】
【表６】
【００７２】
【表７】
【００７３】実施例１０、Ａ方法 ステップ（ｊ） （Ｓ）−１−（（２’−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ジフェニルアセ
チル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ
−［４，５ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（Ｉ−１
５）の合成 （Ｓ）−１−（（２’−シアノビフェニル−４−イル）
メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ジフェニルアセチル
−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−
［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（ＩＩＩ
−１４）（１．９５５０ｇ、０．００３３７ｍｏｌ）の
エチルアルコール１０ｍｌ溶液に及び１Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液２０ｍｌを加え３時間加熱還流後６Ｎ塩酸溶
液で中和し濃縮した。残渣をクロロホルムで抽出し、水
洗、硫酸曹達で乾燥し、濃縮して淡黄色泡状物質（２．
１１７９ｇ）を得た。これをシリカゲルからクロマトグ
ラフィー（Ｋｉｓｅｌｇｅｌ６０、１１０ｇ、クロロホ
ルム／メタノール（５０：１））に付して精製し、目的
物（Ｉ−１５；化合物番号１５；１．８７５６ｇ、収率
９２．９％）を白色泡状物質として得た。ＭＳ（Ｅ
Ｉ）５８０（Ｍ−１８） 同様にして、各種の化合物を合成し、その結果を表８及
び表９にまとめて示した。なお、Ｒ5がテトラゾールの
化合物についても併せて示してある。
【００７４】
【表８】
【００７５】
【表９】
【００７６】実施例１１、Ｂ方法 ステップ（ａ） （Ｓ）−２−トリフェニルメチルアミノ−３−（１−ト
リフェニルメチルイミダゾール−５−イル）プロパノイ
ック アシッド メチルエステル（ＸＸＩＩ） 化合物（ＸＸＩＩＩ）（５０．２５ｇ，０．２０８ｍｏ
ｌ），ＴｒＣｌ（１３８．９０ｇ，０．４９８ｍｏｌ）
のＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍｌ）溶液に、氷冷攪拌下ｔｒｉ
ｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ（１４５ｍｌ，１．０３８ｍｏ
ｌ）を３０分かけて滴加した後、室温で６時間攪拌し
た。反応液を水中に注加し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出後、有機
層をｓａｔ．ＮａＣｌaq．洗浄、Ｎａ2ＳＯ4乾燥、濃縮
して、粗生成物（１６８．８７ｇ）を黄色油状物として
得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン／アセトン＝３／１）に付して精製し、化合物
（ＸＸＩＩ）（１１９．９３４ｇ，収率８８．４％）を
白色泡状物として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ、２．７１（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１０．５Ｈｚ，ＮＨ）、２．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝６．９，１３．８Ｈｚ）、２．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝６．９，１３．８Ｈｚ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、
３．６６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９，１０．５Ｈｚ）、
６．６２（ｓ，１Ｈ）、７．１１−７．１５（ｍ，９
Ｈ）、７．１８−７．２１（ｍ，６Ｈ）、７．２６−
７．３２（ｍ，９Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．４
３（ｄ−ｌｉｋｅ，６Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ） ＩＲ（νmax，ＫＢｒ） ３４８０，１７４８，１５０９，１４５５，１１６３，
７４８，７０５ｃｍ-1
【００７７】実施例１２、Ｂ方法 ステップ（ｂ） （Ｓ）−２−トリフェニルメチルアミノ−３−（１−ト
リフェニルメチルイミダゾール−５−イル）プロパノー
ル（ＸＸＩ） ＬｉＡｌＨ4（６．８３９ｇ，０．１８０ｍｏｌ）のｄ
ｒｙ Ｅｔ2Ｏ（５９０ｍｌ）懸濁液に、氷冷攪拌下、
化合物（ＸＸＩＩ）（５８．９１７ｇ，０．０９０１ｍ
ｏｌ）を２．５時間かけて添加した。１時間氷冷攪拌
後、反応液にＮａ2ＳＯ4・１０Ｈ2Ｏを添加して過剰の
ＬｉＡｌＨ4を処理し、セライト５４５で濾過後、濾液
を濃縮した。残渣をＣＨＣｌ3で希釈し、ｓａｔ．ＮＨ4
Ｃｌaq．，ｓａｔ．ＮａＣｌaq．洗浄、Ｎａ2ＳＯ4乾
燥、濃縮して、化合物（ＸＸＩ）（５６．３９０ｇ，収
率１００％）を白色泡状物質として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ、１．９０（ｂ，１Ｈ，
ＮＨ）、１．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，１４．７
Ｈｚ）、２．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２，１４．７
Ｈｚ）、２．９１（ｂ，１Ｈ）、２．９９（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝６．４，１１．５Ｈｚ）、３．４７（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝３．２，１１．５Ｈｚ）、４．９５（ｂ，１
Ｈ，ＯＨ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、７．０９−７．２
０（ｍ，１５Ｈ）、７．２６−７．３３（ｍ，１０
Ｈ）、７．４８−７．４９（ｍ，６Ｈ） ＩＲ（νmax，ＫＢｒ）：３４８０，１５５０，１４５
５，１０３６，７４６，７０２ｃｍ-1
【００７８】実施例１３、Ｂ方法 ステップ（ｃ） （Ｓ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−ト
リフェニルメチルアミノ−３−（１−トリフェニルメチ
ルイミダゾール−５−イル）プロパン（ＸＸ） 化合物（ＸＸＩ）（５６．３９０ｇ，０．０９０１ｍｏ
ｌ）のｄｒｙ ＤＭＦ（５６０ｍｌ）溶液に、氷冷攪拌
下ｉｍｉｄａｚｏｌｅ（１２．２６９ｇ，０．１８０ｍ
ｏｌ），ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌ
ｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ（ＴＢＤＭＳＣｌ）（２０．３７
ｇ，０．１３５ｍｏｌ）を添加し、室温で３．５時間攪
拌した。反応液を水中に注加し、Ｅｔ2０で抽出、Ｈ
2Ｏ，ｓａｔ．ＮａＣｌaq．洗浄、Ｎａ2ＳＯ4乾燥、濃
縮して、淡黄色泡状物質（６７．６０２ｇ）を得た。こ
の粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｈ
ｅｘａｎｅ／ａｃｅｔｏｎｅ＝５／１）に付して精製
し、化合物（ＸＸ）（５８．７７０ｇ，収率８８．１
％）を白色泡状物質として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ、−０．１３（ｓ，６
Ｈ）、０．８０（ｓ，９Ｈ）、１．６０（ｂ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ）、２．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，１４．２Ｈ
ｚ）、２．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１，１４．２Ｈ
ｚ）、２．７３（ｂ，１Ｈ）、２．８９（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝６．０，９．６Ｈｚ）、３．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝４．１，９．６Ｈｚ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、６．
３８（ｓ，１Ｈ）、７．１２−７．３５（ｍ，２５
Ｈ）、７．５６（ｄ−ｌｉｋｅ，６Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ） ＩＲ（νmax，ＫＢｒ）：３１００，２９９０，２９７
０，２９２５，２８９０，１５０８，１４８０，１４５
５，１２５３，１１３２，１０９０，１０７２，１０３
５，９００，８３０，７７０，７４２，７００，６５
８，６３６ｃｍ-1
【００７９】実施例１４、Ｂ方法 ステップ（ｄ） （Ｓ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−ト
リフェニルメチルアミノ−３−（２−ｎ−ブチル−１−
トリフェニルメチルイミダゾール−５−イル）プロパン
（ＸＩＸ−３） 化合物（ＸＸ）（２２．５５７ｇ，０．０３０５ｍｏ
ｌ）のｄｒｙ Ｅｔ2Ｏ（３４０ｍｌ）溶液に、窒素雰
囲気氷冷攪拌下、１．５Ｎ ｎＢｕＬｉ／ｈｅｘａｎｅ
（６１．０ｍｌ，０．０９１４ｍｏｌ）を注射器で１５
分間かけて滴加した。３分後、同条件下でｎＢｕＩ
（５．２ｍｌ，０．０４５７ｍｏｌ）、ＨＭＰＡ（３８
ｍｌ）を注射器で滴加し２０分間攪拌後、室温まで上げ
て更に４時間攪拌した。反応液を水中に注加しＥｔＯＡ
ｃ抽出後、有機層をｓａｔ．ＮａＣｌaq．洗浄、Ｎａ2
ＳＯ4乾燥、濃縮して、黄色油状物（２５．８３０ｇ，
１００％ｕｐ）を得た。これをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ａｃｅｔｏｎｅ＝２０／
１）に付して精製し、化合物（ＸＩＸ−３）１０．７１
０ｇ（収率４４．１％）を淡黄色泡状物質として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）：δ−０．１３６，−０．
１４４（ｅａｃｈ ｓ，ｅａｃｈ ３Ｈ）、０．５８
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．７７（ｓ，９
Ｈ）、０．８９（ｓｅｘｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、
１．０１（ｍ，１Ｈ）、１．１２（ｍ，１Ｈ）、１．７
８（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７，
１４．０Ｈｚ）、２．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，
１４．０Ｈｚ）、２．５７（ｂ，１Ｈ，ＣＨ）、３．０
６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９，９．６Ｈｚ）、３．１０
（ｂ，１Ｈ，ＮＨ）、３．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．
４，９．６Ｈｚ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、７．０６−
７．５４（ｍ，３０Ｈ） ＩＲ（νmax、ＫＢｒ）：３５００，３０００，２９７
５，２９０５，１５１０，１４５９，１４０８，１２６
０，１１６０，１０９３，１０７５，１０３８，８３
４，７７５，７４６，７０２，６４０ｃｍ-1 同様に化合物を合成した。表に示す。
【００８０】
【表１０】 一般式（ＸＩＸ）合成例
【００８１】実施例１５、Ｂ方法 ステップ（ｅ） （Ｓ）−２−アミノ−３−（２−ｎ−ブチル−１Ｈ−イ
ミダゾール−５−イル）プロパノール（ＸＶＩＩＩ−
３）、及び（Ｓ）−２−ｎ−ブチル−４，５，５，７−
テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
−６−メタノール，塩酸塩（ＸＶＩＩ−３） 化合物（ＸＩＸ−３）（１１．７４５ｇ，０．０１４８
ｍｏｌ）に１ＮＨＣｌaq（１４０ｍｌ）、３７％ＨＣＨ
Ｏaq（３．６ｍｌ）を加え、室温で４０分、１２０℃油
浴中で４時間攪拌した。反応液を冷却後、不溶分を濾別
・水洗し、水層をＥｔ2Ｏ洗浄した後、濃縮、乾燥し、
化合物（ＸＶＩＩ−３）（４．０３７０ｇ，収率９７．
０％）を黄色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ、０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ）、１．４０（ｓｅｘｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３
Ｈｚ）、１．７９（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ）、３．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．１
２（ｄ−ｌｉｋｅ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、３．１６
（ｂｓ，１Ｈ）、３．８５−３．９０（ｍ，２Ｈ）、
４．０８（ｄ−ｌｉｋｅ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、
４．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、４．５２
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ） ＩＲ（νmax、ＫＢｒ）：３４１０，２９５０，１６７
５，１６２０，１５６０，１４３０，１０６５ｃｍ-1 同様に化合物を合成した。表に示す。
【００８２】
【表１１】 一般式（ＸＶＩＩ）合成例 Ｎｏ． Ｒ1 ＭＡＳＳ（Ｅｌ） ＸＶＩＩ−１ ｎＰｒ １９５（Ｍ−２ＨＣｌ） ＸＶＩＩ−２ ｉＰｒ １９５（Ｍ−２ＨＣｌ） ＸＶＩＩ−３ ｎＢｕ ２０９（Ｍ−２ＨＣｌ） ＸＶＩＩ−４ ｎＨｅｘ ２３７（Ｍ−２ＨＣｌ） 化合物（ＸＩＸ−３）（１．７７５０ｇ，０．００２２
３ｍｏｌ）、１ＮＨＣｌaq．（１８ｍｌ）を用い、同様
の反応操作を３７％ＨＣＨＯaq．を加えずに行うことに
より、化合物（ＸＶＩＩＩ−３）（０．７００３ｇ，収
率９９．６％）を黄色粘稠物として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ：０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），１．３９（ｓｅｘｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３
Ｈｚ），１．８０（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），３．００（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．８
−３．３（ｍ，３Ｈ），３．７−４．３（ｍ，２Ｈ），
６．０５（ｂｓ，１Ｈ） ＭＡＳＳ（ＥＩ）：１９７（Ｍ−２ＨＣｌ） 同様に化合物を合成した。表に示す。
【００８３】
【表１２】 一般式（ＸＶＩＩＩ）合成例 Ｎｏ． Ｒ1 ＭＡＳＳ（Ｅｌ） ＸＶＩＩＩ−１ ｎＰｒ １８３（Ｍ−２ＨＣｌ） ＸＶＩＩＩ−２ ｉＰｒ １８３（Ｍ−２ＨＣｌ） ＸＶＩＩＩ−３ ｎＢｕ １９７（Ｍ−２ＨＣｌ） ＸＶＩＩＩ−４ ｎＨｅｘ ２２５（Ｍ−２ＨＣｌ）
【００８４】実施例１６、Ｂ方法 ステップ（ｆ） （Ｓ）−２−ｎ−ブチル−５−ジフェニルアセチル−
４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｃ］ピリジン−６−メタノール（ＸＶＩ−４） Ｄｉｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ（１４．６６
１７ｇ，０．０６９ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ｄｉｃｙｃｌ
ｏｈｅｘｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ（ＤＣＣｌ）
（１４．２５２８ｇ，０．０６９ｍｏｌ）、１−ｈｙｄ
ｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ（ＨＢＴＡ）
（９．３３４５ｇ，０．０６９ｍｏｌ）をｄｒｙ ＴＨ
Ｆ（６１ｍｌ）に溶解し、室温で２０分間攪拌した。こ
れに化合物（ＸＶＩＩ−３）（６．０９２０ｇ，０．０
２１６ｍｏｌ）のｄｒｙ ＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液とｄ
ｒｙ ｔｒｉ ｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ（ＴＥＡ）（６．
０ｍｌ，０．０４３ｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪
拌した。不溶分を濾別、ＴＨＦ洗浄した後、濾・洗液を
濃縮し、粗油状物（１１．００１５ｇ）を得た。これを
（ＴＨＦ／ＭｅＯＨ＝１／１，１００ｍｌ）に溶解し、
１Ｎ ＨＣｌaq．（２５ｍｌ）を加えて８時間放置後、
（ＴＨＦ／ＭｅＯＨ＝１／１）（１００ｍｌ）及び１Ｎ
ＮａＯＨaq．（５０ｍｌ）を加えて更に１０時間放置
した。反応液を濃縮しＨ2Ｏ（５０ｍｌ）を加えて白色
結晶を析出させた。これを水洗後真空乾燥し、化合物
（ＸＶＩ−４）２．１５１８ｇ（ｍ．ｐ．１９９−２０
２℃，収率２４．７％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ０．９０，０．９１
（ｅａｃｈ ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．３０−
１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．４０−１．９０（ｂ，１
Ｈ，ＯＨ）、１．５５−１．７０（ｍ，２Ｈ）、２．５
５−２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．３３，２．８１（ｓ−
ｌｉｋｅ，ｄｄ，２Ｈ）、３．４３−３．５８（ｍ，２
Ｈ）、３．８６，４．０８（ｅａｃｈ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１６．７，１５．４Ｈｚ）、４．４７，４．７０（ｂ
ｓ，ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ）、５．２８，５．３
２，５．５１（ｄ，ｓ，ｓ，２Ｈ，Ｊ＝１６．７Ｈ
ｚ）、７．１０−７．６０（ｍ，１０Ｈ）、８．８０
（ｂ，１Ｈ，ＮＨ） ＩＲ（νmax，ＫＢｒ）：３４２５，２９７０，２９３
０，２８６０，１６２０，１４５０，１４２０，７４
０，６９５ｃｍ-1 同様にして化合物を合成した。表に示す。
【００８５】
【表１３】
【００８６】実施例１７、Ｂ方法 ステップ（ｇ） （Ｓ）−２−ｎ−ブチル−１−［（４−メトキシカルボ
ニルフェニル）メチル］−５−ジフェニルアセチル−
４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｃ］ピリジン−６−メタノール（ＸＶ−８） 化合物（ＸＶＩ−４）（０．０４９１ｇ，０．０００１
２ｍｏｌ）のｄｒｙＤＭＦ（０．４９ｍｌ）溶液に、ｍ
ｅｔｈｙｌ ４−（ｂｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚ
ｏａｔｅ（０．０３３４ｇ，０．０００１５ｍｏｌ）、
Ｋ2ＣＯ3（０．０２０１ｇ，０．０００１５ｍｏｌ）を
加え、室温で２４時間激しく攪拌した。反応液を水中に
注加し、ＥｔＯＡｃ 抽出、水洗、Ｎａ2ＳＯ4乾燥、濃
縮して淡黄色油状物（０．０６５６ｇ）を得た。この粗
油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｈｅｘ
ａｎｅ／ａｃｅｔｏｎｅ＝１／２）に付して精製し、化
合物（ＸＶ−８）（０．０２１１ｇ）とその３位異性体
（０．０２６２ｇ）、両者混合物（０．００３５ｇ）を
それぞれ白色泡状物質として得た。（収率７５．７％）
両化合物の構造はＮＯＥ差スペクトルによって決定し
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ０．８６，０．８７
（ｅａｃｈ ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．２８−
１．３６（ｍ，２Ｈ）、１．５８−１．６５（ｍ，３
Ｈ，ＣＨ3ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2−，ＣＨ2 ＯＨ）、１．９９
−２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．５２−２．６３（ｍ，２
Ｈ）、３．３１−３．５７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 ＯＨ）、
３．９２，３．９３（ｅａｃｈ ｓ，３Ｈ）、３．９
０，４．１３，４．７６，５．４２（ｅａｃｈ ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、４．４０−４．４７，５．２
６−５．３０（ｅａｃｈ ｍ，１Ｈ）、４．９４，５．
０２（ｅａｃｈ ｓ，２Ｈ）５．３５，５．４３（ｅａ
ｃｈ ｓ，１Ｈ）、６．９１−６．９９（ｍ，２Ｈ）、
７．１７−７．３２（ｍ，１０Ｈ）、７．９８−８．０
１（ｍ，２Ｈ） ＩＲ（νmax、ＫＢｒ）：３４６０，１７２５，１６４
０，１４５３，１４３０，１４１５，１２８０，１１１
０，７４３，７００ｃｍ-1
【００８７】実施例１８、Ｂ方法 ステップ（ｈ） （Ｓ）−２−ｎ−ブチル−１−［（２’−シアノビフェ
ニル−４−イル）メチル］−５−ジフェニルアセチル−
４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｃ］ピリジン−６−メタノール（ＸＶ−１０） 化合物（ＸＶＩ−４）（２．８０６０ｇ，０．００６９
５ｍｏｌ）のｄｒｙＤＭＦ（２８ｍｌ）溶液に、４’−
（ｂｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌ）−２−ｃｙａｎｏｂｉｐｈ
ｅｎｙｌ（２．３６５５ｇ，０．０８６９ｍｏｌ）、Ｋ
2ＣＯ3（１．９２２２ｇ，０．０１３９ｍｏｌ）を加
え、室温で２３時間激しく攪拌した。反応液を水中に注
加し、ＥｔＯＡｃ抽出、水洗、Ｎａ2ＳＯ4乾燥、濃縮し
て淡黄色泡状物質（４．５３０１ｇ）を得た。これをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、化
合物（ＸＶ−１０）（０．９２８８ｇ）とその３位異性
体（１．４７３３ｇ）、及び両者混合物（０．０２０７
ｇ、収率５８．６％）を得た。両化合物の構造はＮＯＥ
差スペクトルによって決定した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．８９，０．９０（ｅ
ａｃｈ ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．３６（Ｓｓ
ｅｘｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．６４−１．７８
（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ）、２．１
４，２．７２（ｅａｃｈ ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０，１
５．６Ｈｚ）、２．２１，２．５１（ｅａｃｈ ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、２．６０−２．６７（ｍ，２
Ｈ）、３．３５−３．６２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 ＯＨ）、
３．９６，４．９３（ｅａｃｈ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．
０Ｈｚ）、４．１２，４．７８（ｅａｃｈ ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、４．４７−４．５１，５．３５−
５．４０（ｅａｃｈ ｍ，１Ｈ）、５．０６−５．１３
（ｍ，２Ｈ）、５．３６，５．４２（ｅａｃｈ ｓ，１
Ｈ）、６．９３−７．１０（ｍ，２Ｈ）、７．１５−
７．３９（ｍ，１０Ｈ）、７．４０−７．５８（ｍ，４
Ｈ）、７．６０−７．８２（ｍ，２Ｈ）、 ＩＲ（νmax，ＫＢｒ／ｄｉｓｋ）：３４２５，２９６
０，２９２５，２８６０，１６３７，１５００，１４８
０，１４５０，１４１０，１３７５，７６０，７４０，
７００ｃｍ-1 同様にして化合物を合成した。表に示す。
【００８８】
【表１４】
【００８９】実施例１９、Ｂ方法 ステップ（ｉ） （Ｓ）−２−ｎ−ブチル−１−［（４−メトキシカルボ
ニルフェニル）メチル］−５−ジフェニルアセチル−
４，５，６，７−テトラヒドロー１Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシリック アシッド
（ＸＩＶ−８） ＣｒＯ3（０．３３ｇ）をＨ2Ｏ（０．６２ｍｌ）に溶解
し、ｃｏｎｃ．Ｈ2ＳＯ4（０．５８ｍｌ）をゆっくり滴
加した。ここで生じた塩をＨ2Ｏ（０．１ｍｌ）で溶解
し酸化試薬を調整した。化合物（ＸＶ−８）（０．２９
１ｇ）をａｃｅｔｏｎｅ（４．４ｍｌ）に溶解し、室温
で先に調製した酸化試薬を橙赤色が消えなくなるまで滴
加した。３０分間攪拌後、ｉＰｒＯＨを反応液が緑色を
呈するまで加え、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝８／
１）に付して精製し、化合物（ＸＩＶ−８）（０．１８
８３ｇ，ｍ，ｐ．１７７−１８０℃，収率６３．０％）
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ０．７９，０．８３
（ｅａｃｈ ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．１８−
１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．４０−１．５５（ｍ，２
Ｈ）、１．７７，２．９９，３．２４−３．４４（ｍ，
ｄ，ｍ，２Ｈ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ）、２．４５−２．７
０（ｍ，２Ｈ）、３．８９，３．９２（ｅａｃｈ ｓ，
３Ｈ）、４．２８，４．５７，４．６９，５．０７（ｅ
ａｃｈ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ）、５．１７−
５．２７（ｍ，２Ｈ）、５．５１，５．５５（ｅａｃｈ
ｓ，１Ｈ）、５．５１−５．５５，５．７０（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．０９−７．４５（ｍ，１２
Ｈ）、７．９０−８．１０（ｍ，２Ｈ） ＩＲ（νmax ＫＢｒ）：３４７０，２９８０，１７２
６，１６４０，１６１５，１５０６，１４５５，１４３
５，１４１７，１２８３，１１９０，１１１２，７５
０，７００ｃｍ-1
【００９０】実施例２０、Ｂ方法 ステップ（ｊ） （Ｓ）−２−ｎ−ブチル−１−［（２’−シアノビフェ
ニル−４−イル）メチル］−５−ジフェニルアセチル−
４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシリック アシッド
（ＸＩＶ−１０） 実施例１９と同様にして調製した酸化試薬（０．９ｍ
ｌ）を、アセトン（９．４ｍｌ）に溶解した化合物（Ｘ
Ｖ−１０）（０．６２４９ｇ，０．００１０５ｍｏｌ）
に室温で滴加した。３０分間攪拌後、ｉＰｒＯＨを反応
液が緑色を呈するまで加えた後、濃縮した。粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3／Ｍ
ｅＯＨ＝６／１）に付して精製し、化合物（ＸＩＶ−１
０）（０．３６１９ｇ，収率５６．６％）を白色泡状物
質として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．７５−１．０６
（ｍ，３Ｈ）、１．１５−１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．
４４−１．７０（ｍ，２Ｈ）、２．４６−２．６４
（ｍ，２Ｈ）、２．６９，２．９３（ｅａｃｈ ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝６．０，１５．６Ｈｚ）、３．０８，３．３
１（ｅａｃｈ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、４．２
７，４．６７（ｅａｃｈｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈ
ｚ）、４．５８，４．９９（ｅａｃｈ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１５．６Ｈｚ）、４．９４−５．２５（ｍ，２Ｈ）、
５．３２，５．４３（ｅａｃｈ ｓ，１Ｈ）、４．８
３，５．６８（ｅａｃｈ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ）、７．０２−７．８５（ｍ，１８Ｈ） ＩＲ（νmax，ＫＢｒ／ｄｉｓｋ）：３４２５，２９６
０，１６２０，１５００，１４０８，７５８，７４２，
７００，６３０，５６０ｃｍ-1 同様にして化合物を合成した。表に示す
【００９１】
【表１５】
【００９２】実施例２１、Ｂ方法 ステップ（ｋ） ４−［［（Ｓ）−２−ブチル−１−［（４−メトキシカ
ルボニルフェニル）−メチル］−５−ジフェニルアセチ
ル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］カルボニル］モル
ホリン（ＸＩＩＩ−８） 化合物（ＸＩＶ−８）（０．１３１５ｇ，０．０００２
３ｍｏｌ）、ＤＣＣＩ（０．０６２４ｇ，０．０００３
ｍｏｌ）、ＨＢＴＡ（０．０３７７ｇ，０．０００２８
ｍｏｌ）、ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ（０．０２４ｍｌ，
０．０００２８ｍｏｌ）をｄｒｙ ＴＨＦ（２．０ｍ
ｌ）に溶解し、室温で１９時間攪拌した。不溶分を濾
別、ＴＨＦ 洗浄した後、濾・洗液を濃縮し、粗油状物
（０．３０１０ｇ）を得た。これをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝６０／１）
に付して精製し、白色泡状物質（０．１２０４ｇ）を得
た。これを更に分取用ＴＬＣプレート（０．５ｍｍ厚，
２０ｃｍ×２０ｃｍ，展開溶媒ｈｅｘａｎｅ／ａｃｅｔ
ｏｎｅ＝２／３）を用いて再精製し化合物（ＸＩＩＩ−
８）（０．０９１１ｇ，収率６１．７％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ０．８４（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．２８（ｓｅｘｔ，２Ｈ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ）、１．５８（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ）、２．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、
２．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０，１５．１Ｈｚ）、
２．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、３．２５−
３．７０（ｂ，８Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、４．２
６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、４．９０（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、５．０２，５．０７（ｅａｃ
ｈ ｄ，ｅａｃｈ １Ｈ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ）、５．３
５（ｓ，１Ｈ）、５．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ）、７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．１
７−７．３５（ｍ，１０Ｈ）、８．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ） ＩＲ（νmaxＫＢｒ）：３４６０，１７２５，１６４
５，１４５５，１４３３，１４１５，１２８０，１２３
０，１１１３，７５０，７００ｃｍ-1
【００９３】実施例２２、Ｂ方法 ステップ（ｌ） ４−［［（Ｓ）−２−ブチル−１−［（２’−シアノビ
フェニル−４−イル）メチル］−５−ジフェニルアセチ
ル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］カルボニル］モル
ホリン（ＸＩＩＩ−１０） 化合物（ＸＩＶ−１０）（０．３３０１ｇ，０．０００
５４２ｍｏｌ）、ＤＣＣｌ（０．１４５５ｇ，０．００
０７０５ｍｏｌ）、ＨＢＴＡ（０．０９５３ｇ，０．０
００７０５ｍｏｌ）、ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ（０．０６
ｍｌ，０．０００７０５ｍｏｌ）をｄｒｙＴＨＦ（５．
０ｍｌ）に溶解し、室温で４８時間攪拌した。不溶分を
濾別、ＴＨＦ 洗浄した後、濾・洗液を濃縮し、粗生成
物（０．５５００ｇ）を得た。これをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ａｃｅｔｏｎｅ＝
２／３）に付して精製し、化合物（ＸＩＩＩ−１０）
（０．１７６４ｇ，収率４８．０％）を白色泡状物質と
して得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ）、１．３２（ｓｅｘｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ）、１．６４（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ）、２．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．７
７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０，１５．１Ｈｚ）、２．８
６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、３．２０−３．８
０（ｂ，８Ｈ）、４．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈ
ｚ）、４．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、５．
０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ）、５．０９（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ）、５．３７（ｓ，１Ｈ）、
５．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．２０−
７．８５（ｍ，１８Ｈ）、 ＩＲ（νmax，ＫＢｒ／ｄｉｓｋ）：３４３０，１６４
０，１４５０，１４０８，１２２８，１１１３，７６
０，７００ｃｍ-1 同様にして化合物を合成した。表１６、１７に示す。
【００９４】
【表１６】
【００９５】
【表１７】
【００９６】実施例２３、Ｂ方法 ステップ（ｍ） ４−［［（Ｓ）−２−ｎ−ブチル−１−［（４カルボキ
シフェニル）メチル］−５−ジフェニルアセチル−４，
５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｃ］ピリジン−６−イル］カルボニル］モルホリン（Ｉ
−２９） 化合物（ＸＩＩＩ−８）（０．０７６１ｇ，０．０００
１２ｍｏｌ）を（ＴＨＦ／ＭｅＯＨ＝１／１）（１．５
２ｍｌ）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨaq（０．３８ｍｌ）
を加えて１６．５時間放置した。反応液を濃縮後、１Ｎ
ＨＣｌaq（０．４３ｍｌ）を加えて（ＰＨ４）酸析
し、得られた油状物をＣＨＣｌ3に溶解、水洗、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4乾燥、濃縮して化合物（Ｉ−２９）を白色泡状物質
（０．０７３５ｇ，収率９８．８％）として得た。 ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＡＳＳ、元素分析1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋Ｄ2Ｏ）：δ ０．８４
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．２７（ｓｅｘｔ，
２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．５７（ｑｕｉｎｔ，２
Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ）、２．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０，１５．
６Ｈｚ）、２．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、
３．３０−３．６５（ｂ，８Ｈ）、４．２４（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、５．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
７．４Ｈｚ）、５．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．４Ｈ
ｚ）、５．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、５．
４３（ｓ，１Ｈ）、５．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ）、７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．１
７−７．３３（ｍ，１０Ｈ）、８．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ） ＩＲ（νmax、ＫＢｒ）：３４６０，１７１５，１６４
６，１４５３，１４１２，１２７０，１２３０，１１１
５，７４５，７００ｃｍ-1
【００９７】実施例２４、Ｂ方法 ステップ（ｎ） ４−［［（Ｓ）−１−［（４−アミノ−３−メチルフェ
ニル）メチル］−５−ジフェニルアセチル−４，５，
６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］
ピリジン−６−イル］カルボニル］モルホリン（Ｉ’−
１） 化合物（ＸＩＩＩ−３）（１．００７９ｇ，０．００１
７４ｍｏｌ）を酢酸エチル１０ｍｌに溶解し、塩化スズ
２水和物（１．９６３２ｇ，０．００８７０ｍｏｌ）を
添加して、窒素気流下、８０℃油浴中で３０分間攪拌し
た。反応液を冷却後、５％炭酸ソーダ水溶液を加えて中
和し濃縮、残渣をクロロホルムで抽出した。クロロホル
ム層を水洗し、無水硫酸ソーダで乾燥後、濃縮して淡黄
色泡状物質を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム／メタノール＝７０／１）に付
して精製し、化合物（Ｉ’−１）０．８７８１ｇ（収率
９１．９％）を白色泡状物質として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ２．１０（ｓ，３
Ｈ）、２．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，１５．６Ｈ
ｚ）、３．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、３．
２−３．８（ｂ，１０Ｈ），４．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１４．８Ｈｚ）、４．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈ
ｚ）、４．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ）、４．
９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ）、５．３５（ｓ，
１Ｈ）、６．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、６．
６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．８０（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、７．１
−７．４（ｍ，１１Ｈ） ＭＡＳＳ（ＥＩ）：５５０（Ｍ+）
【００９８】実施例２５、Ｂ方法 ステップ（ｏ） ４−［［（Ｓ）−２−ブチル−５−ジフェニルアセチル
−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビ
フェニル−４−イル）メチル］−４，５，６，７−テト
ラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６
−イル］カルボニル］モルホリン（Ｉ−３１） 化合物（ＸＩＩＩ−１０）（０．１６４４ｇ，０．００
０２４３ｍｏｌ）のｏ−ｘｙｌｅｎｅ（２．５ｍｌ）溶
液に、アジ化トリメチルスズ（０．０９９８ｇ，０．０
００４８５ｍｏｌ）を添加し、窒素気流下、１２０℃油
浴中で９０時間攪拌した。反応液を冷却後、不溶分を濾
取し、熱ｔｏｌｕｅｎｅで洗浄後、真空乾燥した。得ら
れた淡黄色固体をＭｅＯＨ（１．８ｍｌ）に溶解し、１
Ｎ ＨＣｌa q．（０．９ｍｌ）を加えて室温で１５分間
攪拌した。反応液に１Ｎ ＮａＯＨa q．を加えてＰＨ４
とした後、濃縮し、残渣をＣＨＣｌ3抽出した。クロロ
ホルム層を水洗し、無水硫酸ソーダで乾燥後、濃縮して
淡黄色泡状物質を得た。これをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）
に付して精製し、化合物（Ｉ−３１）（０．１２８１
ｇ，収率７３．３％）を白色泡状物質として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋Ｄ2Ｏ）：δ０．９２（ｔ，
３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．３５（ｓｅｘｔ，２ＨＪ
＝７．３Ｈｚ）、１．５２−１．７３（ｍ，２Ｈ）、
１．３８−２．７５（ｍ，４Ｈ）、３．２０−３．６７
（ｍ，８Ｈ）、３．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．１Ｈ
ｚ）、４．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、４．
９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ）、５．０５（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ）、５．１４（ｓ，１Ｈ）、
５．８１（ｂｓ，１Ｈ）、６．９２−７．９６（ｍ，１
８Ｈ）、 ＩＲ（νmax，ＫＢｒ／ｄｉｓｋ）：３４２５，１６３
５，１４４５，１４０５，１２２５，１１０８，７４
８，７００ｃｍ-1 ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）：７２１（Ｍ+）
【００９９】実施例２６、Ｂ方法 ステップ（ｐ） ４−［［（Ｓ）−５−ジフェニルアセチル−１−
［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒド
ロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イ
ル］カルボニル］モルホリン（Ｉ−２４） 化合物（ＸＩＩＩ−５）（１．１１０３ｇ）（０．００
１２２ｍｏｌ）のＴＨＦ（１１ｍｌ）溶液に１２％ＨＣ
ｌａｑ（５．５ｍｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。
反応液に１０％ＮａＯＨａｑ．を加えて中和後濃縮し
た。残渣に１ＮＮａＯＨａｑ．を加えて溶解させ、不溶
分を濾別した。濾液に１ＮＨＣｌａｑ．を加えてＰＨ４
とし、ＣＨＣｌ3で抽出した。クロロホルム層を水洗
し、無水硫酸ソーダで乾燥後、濃縮して淡黄色泡状物質
を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム／メタノール＝１０／１）に付して精製
し、化合物（Ｉ−２４）（０．７４１３ｇ，収率９１．
１％）を白色泡状物質として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ＋ＮａＯＤ）δ：２．７１（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
５．１Ｈｚ）、３．２−３．８（ｂ，８Ｈ）、４．２７
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、５．８５（ｂ，１
Ｈ）、６．８−８．１（ｍ，１９Ｈ） ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）：６６５（Ｍ+） 元素分析値 Ｃ39Ｈ36Ｎ8Ｏ3として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 ７０．４６ ５．４６ １６．８６ 実測値 ７０．５５ ５．４０ １６．７１
【０１００】実施例２７、Ｂ方法 ステップ（ｑ） ４−［［（Ｓ）−１−［［４−（２−カルボキシベンズ
アミド）−３−メチル］フェニル］メチル］−５−ジフ
ェニルアセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］カルボ
ニル］モルホリン（Ｉ−２３） 化合物（Ｉ’−１）（０．８００７ｇ，０．００１４６
ｍｏｌ）の酢酸エチル１２ｍｌ溶液に、室温攪拌下、無
水フタル酸（０．３２３６ｇ，０．００２１９ｍｏｌ）
の酢酸エチル（３．３ｍｌ）溶液を加え、２３時間攪拌
した。反応液を濾過し、得られた白色固体を酢酸エチル
で洗浄した後、乾燥して、化合物（Ｉ−２３）（０．８
６９１ｇ，収率８５．５％，ｍ．ｐ．１９１−１９６
℃）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ＋ＮａＯＤ）δ：２．２４（ｓ．３
Ｈ）、２．３０，２．７５（ｅａｃｈ ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝５．６，１６．１Ｈｚ）、２．９５，３．１１（ｅａ
ｃｈ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、３．２−３．８
（ｂ，８Ｈ）、３．９−４．１（ｍ，１Ｈ）、５．７０
（ｂ，１Ｈ）、６．９−８．０（ｍ，１７Ｈ）、９．７
（ｂ，１Ｈ） ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）：６９８（Ｍ+） 元素分析値 Ｃ41Ｈ39Ｎ5Ｏ6として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 ７０．５７ ５．６３ １０．０４ 実測値 ７０．７９ ５．４８ １０．０１ 同様にして表１８及び表１９−１、１９−２の化合物を
合成した。
【０１０１】
【表１８】
【０１０２】
【表１９−１】
【表１９−２】 表２０−１、２０−２の化合物を合成した。
【０１０３】
【表２０】
【０１０４】実施例２８、Ｂ方法 ステップ（ｒ） （Ｓ）−３−（２−ｎ−ブチル−１−トリフェニルメチ
ルイミダゾール−５−イル）−２−（トリフェニルメチ
ルアミノ）プロパン−１−オール（ＸＸＩＶ−３） 化合物（ＸＩＸ−３）（１．０２８８ｇ，０．００１２
９ｍｏｌ）のｄｒｙＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、氷冷攪
拌下、１．０Ｍ（ｎＢｕ）4ＮＦ／ＴＨＦ（２．６ｍ
ｌ，０．００２５８ｍｏｌ）を加え、氷冷で３０分間、
更に室温で３時間攪拌した。反応液を水中に注加し、Ｅ
ｔＯＡｃで抽出後、有機層をｓａｔ．ＮａＣｌａｑ．洗
浄、Ｎａ2ＳＯ4乾燥、濃縮して、白色泡状物質（１．０
８９６ｇ，１００％ｕｐ）を得た。これをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ａｃｅｔｏｎ
ｅ＝５／１）に付して精製し、化合物（ＸＸＩＶ−３）
（０．７９１２ｇ，収率８９．８％）を白色泡状物質と
して得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）：δ ０．５９（ｔ，３
Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．９１（ｓｅｘｔ，２Ｈ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ）、１．１１（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ）、１．５５（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ）、１．７
８−１．８５（ｍ，３Ｈ）、２．０３（ｂ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ）、２．２３（ｄｄ，１Ｈ，ｊ＝３．２，１４．４Ｈ
ｚ）、２．８０（ｂ，１Ｈ，ＣＨ）、２．９５（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝６．４，１１．５Ｈｚ）、３．４８（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝３．２，１１．５Ｈｚ）、６．１４（ｓ，１
Ｈ）、７．１０−７．５１（ｍ，３０Ｈ） ＩＲ（νmax、ＫＢｒ）：３４５２，３１０５，２９０
０，２９７５，２９０５，１５１０，１４５６，１４１
０，１１６０，１０３６，７６６，７４４，７０２，６
４０ｃｍ-1 同様にして化合物を合成した。表に示す。
【０１０５】
【表２１】
【０１０６】実施例２９、Ｂ方法 ステップ（ｓ） （Ｓ）−３−（２−ｎ−ブチル−１−トリフェニルメチ
ルイミダゾール−５−イル）−２−（トリメチルフェニ
ルアミノ）プロパノイック アシッド（ＸＸＶ−３） 化合物（ＸＸＩＶ−３）（０．４０６３ｇ，０．０００
５９６ｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍｌ）溶液に、ＰＤＣ
（０．７８４５ｇ，０．００２０８ｍｏｌ）を添加し室
温で８時間攪拌した。 反応液を水中に注加し、ＣＨ2
Ｃｌ2抽出後、有機層を水洗、ｓａｔ．ＮａＣｌａｑ．
洗浄、Ｎａ2ＳＯ4乾燥、濃縮して赤褐色油状物（０．５
７４５ｇ，１００％ｕｐ）を得た。これをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ａｃｅｔｏｎ
ｅ＝２／１→１／２、及びＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝３０
／１）に付して精製し、化合物（ＸＸＶ−３）（０．１
２５６ｇ，収率３９．３％）を淡黄色油状物として得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．５９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ）、０．９１（ｓｅｘｔ，２Ｈ，Ｊ＝７，３
Ｈｚ）、１．１６（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ）、１．６８−１．７９（ｍ，３Ｈ）、２．３１（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１，１５．３Ｈｚ）、３．５３
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、５．９３（ｓ，１
Ｈ）、７．０４−７．４５（ｍ，３０Ｈ） ＩＲ（νmax，ＫＢｒ）： ３０２５，２９８０，１７
１５，１６０８，１５１０，１４６０，１４１０，１３
９０，１３７０，１１９０，１１５８，９１０，７３
０，７０３ ｃｍ-1 同様にして、化合物を合成した。表２２に示す。
【０１０７】
【表２２】
【０１０８】実施例３０、Ｂ方法 ステップ（ｔ） （Ｓ）−２−アミノ−３−（２−ｎ−ブチル−１Ｈ−イ
ミダゾ−ル−５−イル）プロパノイック アシッド（Ｘ
ＸＶ’−３）´、及び（Ｓ）−２−ｎ−ブチル−４，
５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｃ］ピリジン−６−カルボキシリック アシッド，塩酸
塩（ＸＸＶＩ−３） 化合物（ＸＸＶ−３）（０．３３０８ｇ、０．０００４
７５ｍｏｌ）に１ＮＨＣｌａｑ．（３．３ｍｌ）３７％
ＨＣＨＯａｑ（０．２ｍｌ）を加え、室温で４０分、
１２０℃油浴中で４時間攪拌した。反応液を冷却後、不
溶分を濾別・水洗し、水層をＥｔ2ｏ洗浄した後濃縮、
乾燥して、化合物（ＸＸＶＩ−３）（０．１４０１ｇ
収率９９．５％）を黄色粘稠物として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ＋ＮａＯＤ）δ：０．９５（ｔ，３
Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４０（ｓｅｘｔ，２Ｈ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ），１．８０（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），３．０３ （ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ）．３．０−３．４（ｍ，２Ｈ），３．８−４．３
（ｍ，２Ｈ） ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）：２２３（Ｍ−２ＨＣｌ） 同様にして化合物を合成した。表２３に示す。
【０１０９】
【表２３】 化合物（ＸＸＶ−３）（０．３００１ｇ、０．０００４
３ｍｏｌ）、１ＮＨＣｌａｑ．（３．０ｍｌ）を用い、
同様の反応操作を３７％ＨＣＨＯａｑ．を加えずに行う
ことにより、化合物（ＸＸＶ’−３）（０．１２２５
ｇ，収率１００％）を黄色粘稠物として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ＋ＮａＯＤ）δ：０．９６（ｔ，３
Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３９（ｓｅｘｔ，２Ｈ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ），１．８２（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ ，２．５−３．７（ｍ，３Ｈ），３．０７
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８５（ｂｓ，１
Ｈ） ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）：２１１（Ｍ−２ＨＣｌ） 同様にして化合物を合成した。表２４に示す。
【０１１０】
【表２４】
【０１１１】実施例３１、Ｂ方法 ステップ（ｕ） （Ｓ）−２−ｎ−ブチル−５−ジフェニルアセチル−
４，５，６，７−テトラヒドロ− １Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシリック アシ
ッド（ＸＸＶＩＩ−３） ジフェニル酢酸（０．３１１４ｇ，０．００１４７ｍｏ
ｌ）、ＤＣＣｌ（０．３０２７ｇ，０．００１４７ｍｏ
ｌ）、ＨＢＴＡ（０．１９８３ｇ，０．００１４７ｍｏ
ｌ）をｄｒｙ ＴＨＦ（８．０ｍｌ）に溶解し室温で２
０分間攪拌した。これに化合物（ＸＸＶＩ−３）（０．
１３５８ｇ，０．０００４５８ｍｏｌ）のｄｒｙ ＴＨ
Ｆ（２．７ｍｌ）溶液とｄｒｙ ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍ
ｉｎｅ（０．１３ｍｌ，０．０００９６３ｍｏｌ）を加
え、室温で１６時間攪拌した。不溶分を濾別、ＴＨＦ洗
浄した後、濾・洗液を濃縮し粗油状物（０．３０６５
ｇ）を得た。これを（ＴＨＦ／ＭｅＯＨ＝１／１）
（６．０ｍｌ）に溶解し１Ｎ ＨＣｌａｑ（２．０ｍ
ｌ）を加えて８時間放置した後、更に（ＴＨＦ／ＭｅＯ
Ｈ＝１／１）（６．０ｍｌ）、１Ｎ ＮａＯＨａｑ
（４．０ｍｌ）を加えて８時間放置した。反応液を濃縮
しシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム
／メタノ−ル＝１０／１）に付して精製し、化合物（Ｘ
ＸＶＩＩ−３）（０．０８２９ｇ，収率４３．３％）を
白色泡状物質として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ−ＮａＯＤ）δ：０．９２（ｔ，３
Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３９（ｓｅｘｔ，２Ｈ，Ｊ
＝７．２Ｈｚ），１．８２（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ），２．３−２．９（ｍ，４Ｈ），３．９−
４．８（ｍ，２Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），５．７３
（ｂｓ，１Ｈ），７．１−７．７（ｍ，１ＯＨ）） ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）：４１７（Ｍ+） 同様にして化合物を合成した。表２５に示す。
【０１１２】
【表２５】
【０１１３】実施例３２、Ｂ方法 ステップ（ｖ） （Ｓ）−２−ｎ−ブチル−１−［（４−メトキシカルボ
ニルフェニル）メチル］−５−ジフェニルアセチル−
４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシリック アシッド
（ＸＩＶ−８） 化合物（ＸＸＶＩＩ−３）（０．０７９１ｇ，０．００
０１８９ｍｏｌ）のｄｒｙ ＤＭＦ（１．６ｍｌ）溶液
に、ｍｅｔｈｙｌ ４−（ｂｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌ）ｂ
ｅｎｚｏａｔｅ（０．０５２１ｇ，０．０００２２７ｍ
ｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．０３１４ｇ，０．０００２２７
ｍｏｌ）を加え、室温で激しく２０時間攪拌した。反応
液を水中に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出、水洗、無水硫酸
ソ−ダで乾燥後、濃縮して淡黄色油状物を得た。これを
シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン／アセ
トン＝１／２）に付して精製し、化合物（ＸＩＶ−８，
０．０３３１ｇ）（ｍ．ｐ．１７６−１８０℃）、その
３位異性体（０．０３８２ｇ）、両者混合物（０．００
１８ｇ，収率６８．２％）を無色晶として得た。 ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）：５６６（Ｍ+）
【０１１４】実施例３３ １．レセプターとの結合試験 各薬物存在下での総結合の測定は次のように行った。す
なわち、所定濃度の被験薬物（ジメチルスルホキシドに
溶解後、ドラッグディスカバリーシステム添付のバッフ
ァーで２倍希釈してアッセイに供した；０．０２５ｍ
ｌ）、トレーサー（０．０２５ｍｌ）、およびレセプタ
ー（０．２ｍｌ）を加え合計０．２５ｍｌとし、インキ
ュベート（アンジオテンシンＩＩレセプタータイプ１
（ＡＴ1）では室温で３時間、そのタイプ２（ＡＴ2）で
は３７℃で１時間）した後、反応液を吸引濾過（ＡＴ1
ではＧＦ／Ｃ濾紙、ＡＴ2ではＧＦ／Ｂ濾紙を用いた）
した。吸引濾過後の濾紙（トレーサー・レセプター結合
体）はγ−ウェルカウンター（ＡＲＣ−５００、Ａｌｏ
ｋａ）で測定した。非特異的結合は大過剰のディスプレ
ーサーを加え、同様に操作することによって求めた。被
験薬物の所定濃度における特異的結合はそれぞれ総結合
より非特異的結合を差し引いたものとした。ＡＴ1及び
ＡＴ2において、所定濃度の被験薬物および対照薬物を
用い、被検薬物が放射性リガンドとリセプターの結合を
阻害する割合（％）を求めた。本物質はアンジオテンシ
ンＩＩのレセプターＡＴ1及びＡＴ2に拮抗するが、本物
質の内Ｒ1がＨのものはＡＴ2に、そしてＲ1がＨ以外の
ものはＡＴ1に特に拮抗する。ＵＳＰ５，０９１，３９
０には、比較物質を含むクレームされた化合物がＲ1に
かかわらず、ＡＴ2に選択的に拮抗する旨記載されてい
るが、この出願発明者等は、本物質ならびに比較物質が
Ｒ1の相違によって、ＡＴ1、ＡＴ2リセプターにそれぞ
れ特異的に拮抗し、且つ、本物質の活性が比較物質をは
るかに上回ることを見い出した。
【０１１５】
【表２６】 被検物質１μＭに於ける結合阻害率（％） 被検物質 ＡＴ1 ＡＴ2 本物質ＮＯ．Ｉ− １ ０ １００ 〃 Ｉ− ２ ０ １００ 〃 Ｉ− ７ ０ １００ 〃 Ｉ−１２ １００ ０ 〃 Ｉ−１７ １００ ０ 〃 Ｉ−１９ １００ ０ 本物質Ｎｏ．Ｉ−２１ １００ 本物質Ｎｏ．Ｉ−２３ １００ 本物質Ｎｏ．Ｉ−２４ １００ 本物質Ｎｏ．Ｉ−３０ １００ 本物質Ｎｏ．Ｉ−３１ １００ 本物質Ｎｏ．Ｉ−３２ １００ 本物質Ｎｏ．Ｉ−４０ １００ 比較物質Ｎｏ．ＰＤ１２３１７７ ０ ６５ 比較物質Ｎｏ．Ｄｕｐ７５３ ７０ ０ 比較物質 １ ０ ７１ 比較物質 ２ ０ ７２ 比較物質２６ ７８ ０ 比較物質２７ ０ ７６ 比較物質５０ ７５ ０
【０１１６】ＡＴ1において リセプター ： ウサギ副腎 トレーサー ： 3Ｈ−アンジオテンシンＩＩ 対照薬物 ： ＤｕＰ ７５３ （ディスプレーサー） ： ＤｕＰ ７５３ ＡＴ2において リセプター ： ウシ小脳皮質 トレーサー ： 125Ｉ−Ｔｙｒ4−アンジオテンシン
ＩＩ （ディスプレーサー） ： アンジオテンシンＩＩ（ヒ
ト）
【０１１７】ＰＤ１２３１７７
【０１１８】
【化２３】 およびＤｕＰ７５３
【０１１９】
【化２４】 は、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ ＭｅｄｉｃａｌＣｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１（１２）、７１１−
７１６，１９９１．に記載されている。
【０１２０】
【化２５】
【０１２１】比較物質１、２、２６、２７、及び５０は
ＵＳＰ ５，０９１，３９０に記載された（ｔａｂｌｅ
１）化合物である。
【０１２２】
【表２７】 比較物質 Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 Ｘ Ｒ4 Ｒ6 １ H COOH COCH（ph）2 NHCO COOH 3-CH3 ２ H COOCH3 COCH（ph）2 NHCO COOH 3-CH3 ２６ C3H7 COOH COCH（ph）2 単結合tetrazole 3-CH3 ２７ H COOH COCH（ph）2 単結合tetrazole H ５０ C3H7 COOH CHCH（ph）2 単結合tetrazole H
【表１８−１】
【表１８−２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 403/10 ２３３ 7602−4Ｃ 403/12 ２３３ 7602−4Ｃ //(Ｃ０７Ｄ 403/10 233:00 257:00） (Ｃ０７Ｄ 403/12 233:00 257:00）

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 の化合物又はその薬学的に許容される塩。［式中、Ｒ1
    は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ
    3〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル基、Ｒ20−
    （ＣＨ2）n−（式中、Ｒ20は、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル
    基、ナフチル基、フェニル基、又は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル
    基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ
    基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ3アシルオキシ基、
    アミノ基、Ｎ−モノ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ基、Ｎ−
    ジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ4チオアルキル
    基、Ｃ1〜Ｃ3アルキルスルフォニル基、ニトロ基、もし
    くは−ＮＨＣＯＲ21（式中、Ｒ21は、Ｃ1〜Ｃ3アルキル
    基、フェニル基、Ｃ1〜Ｃ3アルキルフェニル基、又はア
    ミノもしくはＣ1〜Ｃ4アルキルアミノフェニル基）のい
    ずれかの１〜５個で置換されたフェニルであり、およ
    び、ｎはｌ〜６の整数である。）、Ｒ20−Ｃ（Ｏ）−
    （式中、Ｒ20は前記と同じ意味を示す。）、又はＲ20−
    ＣＨ（ＯＨ）−（式中、Ｒ20は前記と同じ意味を示
    す。）であり、Ｒ2は、カルバモイル基、モノ−もしく
    はジ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルバモイル基、又は４〜６員
    環の複素環カルバモイル基であり、Ｒは、アミノ基、カ
    ルボキシ基、（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニ
    ル基、カルボキシフェニル基、カルボキシベンズアミド
    基、（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアミド
    基、カルボキシフェニルカルバモイル基、又は（１Ｈ−
    テトラゾール−５−イル）フェニルカルバモイル基であ
    り、Ｒ3は、−ＣＨ2（フェニル）、−ＣＨ（フェニル）
    2、−ＣＨ（フェニル）ＣＨ3、−ＣＨ（フェニル）（シ
    クロヘキシル），−ＣＨ2ＣＨ2（フェニル）、−ＣＨ2
    （Ｃ1〜Ｃ6アルコキシフェニル）、又は−ＣＨ2（ヒド
    ロキシフェニル）であり、Ｒ4、Ｒ7、及びＲ8は、それ
    ぞれ独立に、水素原子又はＣ1〜Ｃ6アルキル基であ
    る。］
  2. 【請求項２】 Ｒ1が、水素原子又はＣ1〜Ｃ6アルキル
    基であり、Ｒ2が、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＣＨ3、−
    ＣＯＮ（ＣＨ3）2、−ＣＯＮＨ（Ｃ2Ｈ5）、−ＣＯＮ
    （Ｃ2Ｈ5）2、 【化２】 であり、Ｒが、アミノ基、カルボキシ基、２−（１Ｈ−
    テトラゾール−５−イル）フェニル基、２−カルボキシ
    フェニル基、カルボキシベンズアミド基、２−（１Ｈ−
    テトラゾール−５−イル）ベンズアミド基、２−カルボ
    キシフェニルカルバモイル基、又は２−（１Ｈ−テトラ
    ゾール−５−イル）フェニルカルバモイル基であり、Ｒ
    3が、−ＣＨ（フェニル）2、−ＣＨ2（フェニル）、−
    ＣＨ（フェニル）ＣＨ3、−ＣＨ（フェニル）（シクロ
    ヘキシル），−ＣＨ2ＣＨ2（フェニル）、−ＣＨ2（ｐ
    −メトキシフェニル）、又は−ＣＨ2（ｐ−ヒドロキシ
    フェニル）であり、Ｒ4、Ｒ7、及びＲ8が、それぞれ独
    立に、水素原子又はＣ1〜Ｃ2アルキル基である、請求項
    １に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. 【請求項３】 一般式（VIII'） 【化３】 の化合物又はその塩。［式中、Ｒ1は、水素原子、ハロ
    ゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル
    基、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル基、Ｒ20−（ＣＨ2）n−（式
    中、Ｒ20は、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、ナフチル基、
    フェニル基、又は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、ハロゲン原
    子、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、Ｃ1〜Ｃ4ア
    ルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ3アシルオキシ基、アミノ基、Ｎ−
    モノ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ基、Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ4ア
    ルキルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ4チオアルキル基、Ｃ1〜Ｃ3ア
    ルキルスルフォニル基、ニトロ基、もしくは−ＮＨＣＯ
    Ｒ21（式中、Ｒ21は、Ｃ1〜Ｃ3アルキル基、フェニル
    基、Ｃ1〜Ｃ3アルキルフェニル基、又はアミノもしくは
    Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノフェニル基）のいずれかの１〜
    ５個で置換されたフェニルであり、および、ｎはｌ〜６
    の整数である。）、Ｒ20−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ20は前
    記と同じ意味を示す。）、又はＲ20−ＣＨ（ＯＨ）−
    （式中、Ｒ20は前記と同じ意味を示す。）であり、Ｒ4
    は、水素原子又はＣ1〜Ｃ6アルキル基であり、Ｒ6は、
    ニトロ基、（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾ
    ール−５−イル）フェニル基、シアノ基、Ｃ1〜Ｃ3アル
    コキシカルボニル基、又はシアノフェニル基であり、Ｒ
    7及びＲ8は、それぞれ独立に、水素原子又はＣ1〜Ｃ6ア
    ルキル基であり、Ｒ9は、水素原子又はｔ−ブトキシカ
    ルボニル基であり、Ｒ10は、水素原子又はＣ1〜Ｃ6アル
    キル基である。］
  4. 【請求項４】 Ｒ1が、水素原子又はＣ1〜Ｃ6アルキル
    基であり、Ｒ4が、水素原子又はＣ1〜Ｃ2アルキル基で
    あり、Ｒ6が、ニトロ基、２−（１−トリフェニルメチ
    ル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル基、又は
    ２−シアノフェニル基であり、Ｒ7及びＲ8は、それぞれ
    独立に、水素原子又はＣ1〜Ｃ6アルキル基であり、Ｒ10
    が、水素原子又はＣ1〜Ｃ6アルキル基である、請求項３
    に記載の化合物又はその塩。
  5. 【請求項５】 一般式（XXVIII） 【化４】 の化合物又はその塩。［式中、Ｒ1は、水素原子、ハロ
    ゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル
    基、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル基、Ｒ20−（ＣＨ2）n−（式
    中、Ｒ20は、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、ナフチル基、
    フェニル基、又は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、ハロゲン原
    子、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、Ｃ1〜Ｃ4ア
    ルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ3アシルオキシ基、アミノ基、Ｎ−
    モノ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ基、Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ4ア
    ルキルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ4チオアルキル基、Ｃ1〜Ｃ3ア
    ルキルスルフォニル基、ニトロ基、もしくは−ＮＨＣＯ
    Ｒ21（式中、Ｒ21は、Ｃ1〜Ｃ3アルキル基、フェニル
    基、Ｃ1〜Ｃ3アルキルフェニル基、又はアミノもしくは
    Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノフェニル基）のいずれかの１〜
    ５個で置換されたフェニルであり、および、ｎはｌ〜６
    の整数である。）、Ｒ20−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ20は前
    記と同じ意味を示す。）、又は、Ｒ20−ＣＨ（ＯＨ）−
    （式中、Ｒ20は前記と同じ意味を示す。）であり、Ｒ15
    は、−ＣＨ2−Ｒ17（式中、Ｒ17は、ヒドロキシ基又は
    ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基である。）、又は−
    Ｃ（Ｏ）−Ｒ17（式中、Ｒ17は前記と同じ意味を示
    す。）であり、Ｒ16は、水素原子又はトリフェニルメチ
    ル基である。（但し、Ｒ1及びＲ16が水素原子である場
    合は、Ｒ15は−ＣＨ2−ＯＨでなく、及び、Ｒ1が水素原
    子又はメチル基であって、Ｒ16が水素原子である場合
    は、Ｒ15は−ＣＯＯＨでない。）］
  6. 【請求項６】 一般式（XXIX） 【化５】 の化合物又はその塩。［式中、Ｒ1は、水素原子、ハロ
    ゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル
    基、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル基、Ｒ20−（ＣＨ2）n−（式
    中、Ｒ20は、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、ナフチル基、
    フェニル基、又は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、ハロゲン原
    子、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、Ｃ1〜Ｃ4ア
    ルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ3アシルオキシ基、アミノ基、Ｎ−
    モノ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ基、Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ4ア
    ルキルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ4チオアルキル基、Ｃ1〜Ｃ3ア
    ルキルスルフォニル基、ニトロ基、もしくは−ＮＨＣＯ
    Ｒ21（式中、Ｒ21は、Ｃ1〜Ｃ3アルキル基、フェニル
    基、Ｃ1〜Ｃ3アルキルフェニル基、又はアミノもしくは
    Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノフェニル基）のいずれかの１〜
    ５個で置換されたフェニルであり、および、ｎはｌ〜６
    の整数である。）、Ｒ20−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ20は前
    記と同じ意味を示す。）、又はＲ20−ＣＨ（ＯＨ）−
    （式中、Ｒ20は前記と同じ意味を示す。）であり、Ｒ15
    は、−ＣＨ2Ｒ17（式中、Ｒ17はヒドロキシ基又はｔ−
    ブチルジメチルシリルオキシ基）又は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ17
    （式中、Ｒ17は、前記と同じ意味を示す。）であり、Ｒ
    3'は、水素原子、−ＣＯＣＨ2（フェニル）、−ＣＯＣ
    Ｈ（フェニル）2、−ＣＯＣＨ（フェニル）ＣＨ3、−Ｃ
    ＯＣＨ（フェニル）（シクロヘキシル）、−ＣＯＣＨ2
    ＣＨ2（フェニル）、−ＣＯＣＨ2（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ
    フェニル）、又は−ＣＯＣＨ2（ヒドロキシフェニル）
    である。（但し、Ｒ1及びＲ3'が水素原子である場合
    は、Ｒ15は−ＣＯＯＨでない。）］
  7. 【請求項７】 Ｒ1が、水素原子又はＣ1〜Ｃ6アルキル
    基であり、Ｒ15が、−ＣＯＯＨであり、Ｒ3'が、−ＣＯ
    ＣＨ（フェニル）2又は−ＣＯＣＨ（フェニル）（シク
    ロヘキシル）である、請求項６に記載の化合物又はその
    塩。
  8. 【請求項８】 一般式（XXX） 【化６】 の化合物又はその塩。［式中、Ｒ1は、水素原子、ハロ
    ゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル
    基、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル基、Ｒ20−（ＣＨ2）ｎ−（式
    中、Ｒ20は、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、ナフチル基、
    フェニル基、又は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、ハロゲン原
    子、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、Ｃ1〜Ｃ4ア
    ルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ3アシルオキシ基、アミノ基、Ｎ−
    モノ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ基、Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ4ア
    ルキルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ4チオアルキル基、Ｃ1〜Ｃ3ア
    ルキルスルフォニル基、ニトロ基、もしくは−ＮＨＣＯ
    Ｒ21（式中、Ｒ21は、Ｃ1〜Ｃ3アルキル基、フェニル
    基、Ｃ1〜Ｃ3アルキルフェニル基、又はアミノもしくは
    Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノフェニル基）のいずれかの１〜
    ５個で置換されたフェニルであり、および、ｎはｌ〜６
    の整数である。）、Ｒ20−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ20は前
    記と同じ意味を示す。）、又はＲ20−ＣＨ（ＯＨ）−
    （式中、Ｒ20は前記と同じ意味を示す。）であり、Ｒ3'
    は、水素原子、−ＣＯＣＨ2（フェニル）、−ＣＯＣＨ
    （フェニル）2、−ＣＯＣＨ（フェニル）ＣＨ3、−ＣＯ
    ＣＨ（フェニル）（シクロヘキシル）、−ＣＯＣＨ2Ｃ
    Ｈ2（フェニル）、−ＣＯＣＨ2（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシフ
    ェニル）、又は−ＣＯＣＨ2（ヒドロキシフェニル）で
    あり、Ｒ4、Ｒ7、及びＲ8は、それぞれ独立に、水素原
    子又はＣ1〜Ｃ6アルキル基であり、Ｒ6は、ニトロ基、
    （１−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−
    イル）フェニル基、シアノ基、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシカル
    ボニル基、又はシアノフェニル基であり、Ｒ15'は、−
    ＣＨ2−Ｒ19（式中、Ｒ19は、水素原子又はＣ1〜Ｃ6ア
    ルキル基である。）、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ19（式中、Ｒ
    19は前記と同じ意味を示す。）である。］
  9. 【請求項９】 Ｒ1が、水素原子又はＣ1〜Ｃ6アルキル
    基であり、Ｒ3'が、−ＣＯＣＨ（フェニル）2、又は−
    ＣＯＣＨ（フェニル）（シクロヘキシル）であり、Ｒ6
    が、ニトロ基、２−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−
    テトラゾール−５−イル）フェニル基、シアノ基、メト
    キシカルボニル基、又は２−シアノフェニル基であり、
    Ｒ4、Ｒ7、及びＲ8が、それぞれ独立に、水素原子又は
    Ｃ1〜Ｃ2アルキル基であり、Ｒ19が水素原子又はＣ1〜
    Ｃ2アルキル基である、請求項８に記載の化合物又はそ
    の塩。
  10. 【請求項１０】 一般式（XIII） 【化７】 の化合物又はその塩。［式中、Ｒ1は、ハロゲン原子、
    Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ3〜Ｃ6
    アルキニル基、Ｒ20−（ＣＨ2）n−（式中、Ｒ20は、Ｃ
    3〜Ｃ8シクロアルキル基、ナフチル基、フェニル基、又
    は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロ
    メチル基、ヒドロキシ基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基、Ｃ1
    〜Ｃ3アシルオキシ基、アミノ基、Ｎ−モノ−Ｃ1〜Ｃ4
    アルキルアミノ基、Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ
    基、Ｃ1〜Ｃ4チオアルキル基、Ｃ1〜Ｃ3アルキルスルフ
    ォニル基、ニトロ基、もしくは−ＮＨＣＯＲ21（式中、
    Ｒ21は、Ｃ1〜Ｃ3アルキル基、フェニル基、Ｃ1〜Ｃ3ア
    ルキルフェニル基、又はアミノもしくはＣ1〜Ｃ4アルキ
    ルアミノフェニル基）のいずれかの１〜５個で置換され
    たフェニルであり、および、ｎはｌ〜６の整数であ
    る。）、Ｒ20−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ20は前記と同じ意
    味を示す。）、又はＲ20−ＣＨ（ＯＨ）−（式中、Ｒ20
    は前記と同じ意味を示す。）であり、Ｒ2'は、アミノ
    基、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ基、又
    は４〜６員環の複素環アミノ基であり、Ｒ3は、−ＣＨ2
    （フェニル）、−ＣＨ（フェニル）2、−ＣＨ（フェニ
    ル）ＣＨ3、−ＣＨ（フェニル）（シクロヘキシル）、
    −ＣＨ2ＣＨ2（フェニル）、−ＣＨ2（Ｃ1〜Ｃ6アルコ
    キシフェニル）、又は−ＣＨ2（ヒドロキシフェニル）
    であり、Ｒ4、Ｒ7、及びＲ8は、それぞれ独立に、水素
    原子又はＣ1〜Ｃ6アルキル基であり、Ｒ6は、ニトロ
    基、（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−
    ５−イル）フェニル基、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシカルボニル
    基、シアノ基、又は２−シアノフェニル基である。］
  11. 【請求項１１】 Ｒ1が、水素原子又はＣ1〜Ｃ6アルキ
    ル基であり、Ｒ2'が、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（Ｃ
    Ｈ3）2、−ＮＨ（Ｃ2Ｈ5）、Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2、 【化８】 であり、Ｒ3が、−ＣＨ（フェニル）2、−ＣＨ（フェニ
    ル）（シクロヘキシル）であり、Ｒ4、Ｒ7、及びＲ
    8は、それぞれ独立に、水素原子又はＣ1〜Ｃ2アルキル
    基であり、Ｒ6が、ニトロ基、２−（１−トリフェニル
    メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル基、
    メトキシカルボニル基、シアノ基、又は２−シアノフェ
    ニル基である、請求項１０に記載の化合物又はその塩。
  12. 【請求項１２】 請求項１に記載の化合物又はその薬学
    的に許容される塩を含有することを特徴とするアンジオ
    テンシンII拮抗剤。
  13. 【請求項１３】 一般式（Ｉ） 【化９】 の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有すること
    を特徴とするアンジオテンシンIIのＡＴ1受容体拮抗
    剤。［式中、Ｒ1は、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル
    基、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル基、Ｒ
    20−（ＣＨ2）n−（式中、Ｒ20は、Ｃ3〜Ｃ8シクロアル
    キル基、ナフチル基、フェニル基、又は、Ｃ1〜Ｃ4アル
    キル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ヒドロ
    キシ基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ3アシルオキシ
    基、アミノ基、Ｎ−モノ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ基、
    Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ4チオアル
    キル基、Ｃ1〜Ｃ3アルキルスルフォニル基、ニトロ基、
    もしくは−ＮＨＣＯＲ21（式中、Ｒ21は、Ｃ1〜Ｃ3アル
    キル基、フェニル基、Ｃ1〜Ｃ3アルキルフェニル基、又
    はアミノもしくはＣ1〜Ｃ4アルキルアミノフェニル基）
    のいずれかの１〜５個で置換されたフェニルであり、お
    よび、ｎはｌ〜６の整数である。）、Ｒ20−Ｃ（Ｏ）−
    （式中、Ｒ20は前記と同じ意味を示す。）、又はＲ20−
    ＣＨ（ＯＨ）−（式中、Ｒ20は前記と同じ意味を示
    す。）であり、Ｒ2は、カルバモイル基、モノ−もしく
    はジ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルバモイル基又は４〜６員環
    の複素環カルバモイル基であり、Ｒは、アミノ基、カル
    ボキシ基、（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル
    基、カルボキシフェニル基、カルボキシベンズアミド
    基、（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアミド
    基、カルボキシフェニルカルバモイル基、又は（１Ｈ−
    テトラゾール−５−イル）フェニルカルバモイル基であ
    り、Ｒ3は、−ＣＨ2（フェニル）、−ＣＨ（フェニル）
    2、−ＣＨ（フェニル）ＣＨ3、−ＣＨ（フェニル）（シ
    クロヘキシル），−ＣＨ2ＣＨ2（フェニル）、−ＣＨ2
    （Ｃ1〜Ｃ6アルコキシフェニル）、又は−ＣＨ2（ヒド
    ロキシフェニル）であり、Ｒ4、Ｒ7、及びＲ8は、それ
    ぞれ独立に、水素原子又はＣ1〜Ｃ6アルキル基であ
    る。］
  14. 【請求項１４】 一般式（Ｉ） 【化１０】 の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有すること
    を特徴とするアンジオテンシンIIのＡＴ2受容体拮抗
    剤。［式中、Ｒ1は、水素原子であり、Ｒ2は、カルバモ
    イル基、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルバモ
    イル基、又は４〜６員環の複素環カルバモイル基であ
    り、Ｒは、アミノ基、カルボキシ基、（１Ｈ−テトラゾ
    ール−５−イル）フェニル基、カルボキシフェニル基、
    カルボキシベンズアミド基、（１Ｈ−テトラゾール−５
    −イル）ベンズアミド基、カルボキシフェニルカルバモ
    イル基、又は（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニ
    ルカルバモイル基であり、Ｒ3は、−ＣＨ2（フェニ
    ル）、−ＣＨ（フェニル）2、−ＣＨ（フェニル）Ｃ
    Ｈ3、−ＣＨ（フェニル）（シクロヘキシル），−ＣＨ2
    ＣＨ2（フェニル）、−ＣＨ2（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシフェ
    ニル）、又は−ＣＨ2（ヒドロキシフェニル）であり、
    Ｒ4、Ｒ7、及びＲ8は、それぞれ独立に、水素原子又は
    Ｃ1〜Ｃ6アルキル基である。］
JP25746693A 1992-09-22 1993-09-22 ４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸アミド誘導体 Expired - Fee Related JP3243086B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP25746693A JP3243086B2 (ja) 1992-09-22 1993-09-22 ４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸アミド誘導体

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP4-276688 1992-09-22
JP27668892 1992-09-22
JP25746693A JP3243086B2 (ja) 1992-09-22 1993-09-22 ４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸アミド誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH06211853A true JPH06211853A (ja) 1994-08-02
JP3243086B2 JP3243086B2 (ja) 2002-01-07

Family

ID=26543216

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP25746693A Expired - Fee Related JP3243086B2 (ja) 1992-09-22 1993-09-22 ４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸アミド誘導体

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JP3243086B2 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016539964A (ja) * 2013-12-09 2016-12-22 ユーシービー バイオファルマ エスピーアールエル Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしてのテトラヒドロイミダゾピリジン誘導体

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5091390A (en) 1990-09-20 1992-02-25 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of CNS disorders with 4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo (4,5-)-pyridines and analogs

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016539964A (ja) * 2013-12-09 2016-12-22 ユーシービー バイオファルマ エスピーアールエル Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしてのテトラヒドロイミダゾピリジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
JP3243086B2 (ja) 2002-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3418405B2 (ja) カルボリン誘導体
EP0261254B1 (en) 3,4-dihydro-4-oxo-2h-1-benzopyranyloxy alkanoic acid derivatives
EP1309594B1 (fr) Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
JP3182213B2 (ja) ピリミジンの新誘導体、それらの製造法、得られる中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物
AU2004255191A1 (en) Phenylcarboxylate beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
US5565464A (en) Compounds having angiotensine II antagonistic activity
KR20010082515A (ko) 아미디노 유도체 및 그 유도체를 유효 성분으로서함유하는 약제
JPH0680654A (ja) チアゾリルビニルフエニル誘導体
JPWO2004037812A1 (ja) 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤
JP3118738B2 (ja) （チオ）ウレア誘導体
JPH08169884A (ja) シクロプロパクロメンカルボン酸誘導体
JP2512724B2 (ja) 複素環式カルボキシアミド誘導体
US4895946A (en) Process for the preparation of fused pyridine compounds
JP2012521352A (ja) ［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸およびその前駆体を調製するための方法
JPH0899913A (ja) 置換シクロペンタン−ジ−及び−トリオン類の利用
EP0589665B1 (en) 4,5,6,7-Tetrahydro-1H-imidazo 4,5-c pyridine-6-carboxylic acid amide derivatives as angiotensine II antagonistes
US5155121A (en) Phenylsulphonamide substituted pyridinealkene- and aminooxyalkanecarboxylic acid derivatives
JPH0536436B2 (ja)
JP3243086B2 (ja) ４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸アミド誘導体
EP0433064A1 (en) Naphthylsulfonylalkanoic acid compounds
US5185348A (en) Phenylsulphonamide substituted pyridinealkene- and -aminooxyalkanecarboxylic acid derivatives
JP3116256B2 (ja) （チオ）ウレア誘導体
JPH01313460A (ja) Ｎ‐置換されたｎ‐アミノ‐ピロール
JP2003533506A5 (ja) システインカテプシン阻害剤としてのｎ-置換ペプチジルニトリル
BE1009376A4 (fr) Derives du carboxymethylidenecycloheptimidazole, procede de preparation de ces derniers et agents therapeutiques contenant ces composes.

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

S533 Written request for registration of change of name

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20071019

Year of fee payment: 6

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081019

Year of fee payment: 7

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees