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JPH06199751A - 配置異性体副産物からのｌ−（−）−カルニチンの製造方法 - Google Patents

配置異性体副産物からのｌ−（−）−カルニチンの製造方法

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Publication number
JPH06199751A
JPH06199751A JP5319792A JP31979293A JPH06199751A JP H06199751 A JPH06199751 A JP H06199751A JP 5319792 A JP5319792 A JP 5319792A JP 31979293 A JP31979293 A JP 31979293A JP H06199751 A JPH06199751 A JP H06199751A
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JP
Japan
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carnitine
formula
group
carbon atoms
acyl
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Granted
Application number
JP5319792A
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English (en)
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JP3502649B2 (ja
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Fabio Giannessi
ファビオ・ジャネッシ
Maria L Bolognesi
マリア・ラウラ・ボロニェーシ
Maria O Tinti
マリア・オルネーラ・チンチ
Angelis Francesco De
フランチェスコ・デ・アンジェリス
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Original Assignee
Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA filed Critical Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Publication of JPH06199751A publication Critical patent/JPH06199751A/ja
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/10—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having one or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D305/12—Beta-lactones

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  • Organic Chemistry (AREA)
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  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【目的】 この発明はＬ−（−）−カルニチンの配置と
逆の配置であるＤ−（＋）−カルニチンまたはその誘導
体を出発化合物としてＬ−（−）−カルニチンの製造方
法を提供するものである。 【構成】 Ｄ−（＋）−カルニチン（１）の塩を加水分
解し、Ｄ−（＋）−カルニチン（２）を得、これをエス
テル（３）へとエステル化し、式ＲＹで示されるアシル
化剤と、有機塩基と、塩基性溶媒中または少なくとも１
種の不活性有機溶媒中で、０℃−５０℃で１−２４時
間、反応させることにより、アシル誘導体（４）へとア
シル化し、アシル誘導体（４）のＣＯＲ1基をカルボキ
シル基へと変換して、アシルＤ−（＋）−カルニチン
（５）を得、塩基性環境中で処理することによって、Ｌ
−（−）−カルニチンのラクトン（６）へとラクトン化
し、塩基性溶液中で（６）を処理することによって、Ｌ
−（−）−カルニチンへと変換し、Ｌ−（−）−カルニ
チン分子内塩を単離することを特徴とするＤ−（＋）−
カルニチンアミドからのＬ−（−）−カルニチンの製造
方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、Ｌ−（−）−カルニ
チンの配置と逆の配置をもつ不斉炭素原子をもつ出発化
合物からのＬ−（−）−カルニチンの製造方法に関す
る。この発明の方法は第一に出発化合物をアキラル中間
体、一般にクロトノベタインまたはガンマブチロベタイ
ンへと変換し、つぎにアキラル中間体をＬ−（−）−カ
ルニチンへと変換する常法の欠点を克服するものであ
る。この発明の方法はＤ−（＋）−カルニチンまたはそ
の誘導体を出発化合物として使用する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】カル
ニチンは１つの不斉中心を含み、従ってＤ−（＋）−カ
ルニチンおよびＬ−（−）−カルニチンと呼ばれる２つ
の鏡像体として存在する。これらのうち、Ｌ−（−）−
カルニチンのみが生物内にみられ、そこで脂肪酸をミト
コンドリア膜を通って運ぶ媒介物として機能する。Ｌ−
（−）−カルニチンは生物学的に活性な鏡像体である
が、ラセミＤ，Ｌ−カルニチンは従来治療用薬剤として
使用されてきた。しかし、Ｄ−（＋）−カルニチンは、
カルニチンアシル転移酵素の拮抗的阻害剤であり、心筋
および骨格筋中のＬ−（−）−カルニチンの濃度を減少
させることが現在認められている。
【０００３】したがって、血液透析処置および心臓また
は脂質代謝障害の処置を受けている患者には、Ｌ−
（−）−カルニチンのみが投与されることが不可欠であ
る。同じ条件が、大脳代謝異常、末梢神経症、末梢導管
障害などの処置に対するカルニチンのアシル誘導体の治
療上の使用に適用される。これらの疾患は代表的にアセ
チル−Ｌ−（−）−カルニチンおよびプロピオニル−Ｌ
−（−）−カルニチンによって処置されるが、それらは
Ｌ−（−）−カルニチンをアシル化することによって得
られる。
【０００４】種々の多様な化学的方法がカルニチンの工
業規模の製造のために提案されてきた。残念なことに、
これらの方法は立体特異的でなく、Ｄ−（＋）−および
Ｌ−（＋）−異性体のラセミ混合物を生成する。
【０００５】代表的には、Ｄ，Ｌ−ラセミ混合物を光学
的に活性な酸（例えば、Ｄ−（−）−酒石酸、Ｄ−
（＋）−ショウノウスルホン酸、（＋）−ジベンゾイル
−Ｄ−（−）−酒石酸、Ｎ−アセチル−Ｌ−（＋）−グ
ルタミン酸およびＤ−（＋）−ショウノウ酸）と反応さ
せて、お互いに分離し得る２個のジアステレオ異性体を
得る。米国特許第４２５４０５３号で公開された従来の
方法においては、Ｄ−（＋）−ショウノウ酸を、Ｄ，Ｌ
−（＋）−カルニチンアミドのラセミ混合物の分割剤と
して使用して、副産物としてＤ−（＋）−カルニチンお
よび加水分解によりＬ−（−）−カルニチンを生むＬ−
（−）−カルニチンアミドを得る。
【０００６】しかし、これらの分解方法は複雑で費用が
かかり、全ての場合で、Ｌ−（−）−カルニチンおよび
Ｌ−（−）−カルニチンの配置と反対の配置をもつ等モ
ル量のＤ−（＋）−カルニチンまたはそれの前駆物質を
副産物として産出することになる。最近、Ｌ−（−）−
カルニチンの工業生産における副産物として生じた莫大
な量のＤ−（＋）−カルニチン（またはＤ−（＋）−カ
ルニチンアミドなどのその前駆物質 ）から得たアキラ
ル誘導体の立体特異的変換によるＬ−（−）−カルニチ
ンの製造のための微生物学的方法が提起されている。
【０００７】これらの方法は一般にクロトンベタインの
Ｌ−（＋）−カルニチンへの立体特異的水和によってな
され、おもにその生物学的変換を成し遂げるために使用
される特定の微生物によって異なる。例えば、ＥＰ０１
２１４４４（ハマリ）、ＥＰ０１２２７９４（味の素）
ＥＰ１４８１３２（シグマ−タウ）、ＪＰ２７５６８９
／８７（バイオール）、ＪＰ６１０６７４９４（セイテ
ツ）、ＪＰ６１２３４７９４（セイテツ）、ＪＰ６１２
３４７８８（セイテツ、ＪＰ６１２７１９９６（セイテ
ツ）、ＪＰ６１２７１９９５（セイテツ）、ＥＰ０４１
０４３０（ロンザ）、ＥＰ０１９５９４４（ロンザ）、
ＥＰ０１５８１９４（ロンザ）、およびＥＰ０４５７７
３５（シグマ−タウ）に公開されている方法を参照され
たい。
【０００８】他方、ＪＰ６２０４４１８９（セイテツ）
は、クロトノベタインから酵素的に得られる、ガンマ−
ブチロベタインから出発するＬ−（−）−カルニチン、
を立体選択的に製造する方法を公開している。これらの
方法の全てはいくつかの欠点をもつ。第一に、Ｄ−
（＋）−カルニチンは、前述の微生物学的方法の全てに
おける出発化合物として使用され得る前に先ずアキラル
化合物（クロトノベタイン、ガンマ−ブチロベタイン）
へと変換されなければならない。
【０００９】さらに、これまでに提起された微生物学的
方法は、１つ以上の下記の理由のために工業規模でＬ−
（−）−カルニチンを製造するのに実用的でないことが
判明している。 （ｉ） Ｌ−（−）−カルニチンの収量が非常に低
い。 （ii） 微生物が、高価な栄養培地中で培養されなけ
ればならない。 （iii） 微生物が低濃度のクロトノベタイン（２−３
％（重量／体積）まで）にしか耐えられない。 （iv） ガンマ−ブチロベタインへのクロトノベタイ
ンの還元またはＬ−（−）−カルニチンの３−デヒドロ
カルニチンへの酸化などの副反応が起こる。これらの副
反応はＬ−（−）−カルニチンの最終収量を減少せる。
【００１０】
【発明の要約】従って、この発明の１つの目的は、Ｄ−
（＋）−カルニチンの誘導体からのＬ−（−）−カルニ
チンの有効な製造方法を提供することである。この発明
の方法は、既知の方法の前述の欠点を克服し、最初に出
発副産物をアキラル中間体へと変換する必要なく、Ｌ−
（−）−カルニチンの配置と反対の配置をもつ副産物か
ら出発して得られるＬ−（−）−カルニチンの収率を向
上させる。
【００１１】
【課題を解決するための手段】好ましい具体例の詳細な
記述この発明の方法を下記の反応式で表わす。
【化１４】
【００１２】反応式について、Ｄ−（＋）−カルニチン
アミド塩（１）（式中、Ｘは適当な対イオンである）は
常法によりＤ−（＋）−カルニチン（２）へと加水分解
される（例えば引用して、この明細書に入れられている
ＪＰ２８７０６５／１９８９を参照）。Ｘはハロゲンが
適当であり、好ましくは塩化物、リン酸塩、過塩素酸
塩、メタ過ヨウ素酸塩、テトラフェニルボラート、１−
１２個の炭素原子をもつアルキルスルホナート、好まし
くはドデシルスルホナート、トリフルオロアセタート、
テトラハロゲンボラート、フマラートまたは１０−１４
個の炭素原子をもつアルキルスルファートである。
【００１３】ついで、Ｄ−（＋）−カルニチン（２）を
カルボキシル基を保護するためにエステル（３）へと変
換する。適当なエステル（３）は、式中のＲ1が（１）
１−１１個の炭素原子をもつ直鎖または分枝アルコキシ
基または（２）式中のアリールが単環または二環のアリ
ールでありアルキルが１−４個の炭素原子をもつアリー
ルアルコキシまたはジアリールアルコキシ基のものであ
る。適当な単環または二環アリール基は５−１２個の炭
素原子をもち、所望により１−４個の炭素原子をもつ低
級アルキル基、１−４個の炭素原子をもつアルコキシ
基、ハロゲン、好ましくはフッ素または塩素、ニトロ基
またはアミノ基で置換されていてもよい。特に好ましい
アリールアルコキシ基はベンジルオキシである。
【００１４】（２）から（３）へのエステル化を常法で
行なう。例えば、Ｒ1がベンジルオキシであるとき、Ｄ
−（＋）−カルニチンベンジルエステルの製造を、引用
してこの明細書に入れられている、バイオキミカ・バイ
オフィジカ・アクタ（Biochima et Biophysica Acta）
（１９６７年）１３７巻、９８頁中に記載と同様に行な
う。
【００１５】ついで、エステル（３）をアシル誘導体
（４）へと変換する。Ｘと同じであり得るＹは、好まし
くは（４）に溶解性を与える対イオンである。ＯＲは、
Ｒが１−１２個の炭素原子をもつアルキルスルホニル
基、ホルミルまたはトリフルオロアセチルである脱離基
である。好ましくは、アルキルスルホニル基は、メタン
スルホニル（メシル）、ｐ−トルエンスルホニル（トシ
ル）、ｐ−ブロモベンゼンスルホニル（ブロシル）、ｐ
−ニトロベンゼンスルホニル（ノシル）、トリフルオロ
メタンスルホニル（トリフリル）、ノナフルオロメタン
スルホニル（ノナフリル）および２、２、２−トリフル
オロエタンスルホニル（トレシル）から選択される。メ
シルが特に好ましい。
【００１６】（３）から（４）へのアシル化を、エステ
ル（３）とアシル化剤ＲＹ［式中、Ｙはハロゲンである
か、またはＲＹ自身が無水物であり、Ｒは上記で定義さ
れたアシル基である］と反応させることによって行な
う。好ましくはＲＹは選択されるアシル基の塩化物であ
る。
【００１７】アシル化反応は適当ならば、ピリジン、ア
ルキルピリジン、またはトリエチルアミンのような他の
塩基性溶媒またはアセトニトリルまたは塩化メチレンの
ような無水の不活性有機溶媒とピリジン、ルチジン、ピ
コリンまたはポリビニルピリジンなどの塩基との混合物
中で行なう。
【００１８】アシル化剤は適当ならば１：１から１：１
０、好ましくは１：３の割合で加える。生成反応混合物
を攪拌しながら０℃から５０℃の間の温度に１−２４時
間保つ。化合物（４）を、エチルエーテルまたはヘキサ
ンなどの適当な溶媒による沈澱によって分離し、それを
水に溶解することによって精製し、有機溶媒で抽出す
る。
【００１９】カルボキシル基を既知の方法によって化合
物（４）に戻し、アシルＤ−（＋）−カルニチン（５）
を生成させる。場合によっては、必要ならば、化合物
（４）を水素添加に処す。
【００２０】（４）の水素添加は、適当ならばｐＨ２−
４の水溶液中、または０℃−２５℃のメタノール中で１
−８時間、１−４水素雰囲気下で、５％または１０％Ｐ
ｄ／Ｃなどの水素添加触媒の存在下で行なう。アシルＤ
−（＋）−カルニチン（５）は、触媒を濾取し、水溶液
を凍結乾燥または濃縮することによって分離し得る。
【００２１】ついで、アシルＤ−（＋）−カルニチン
（５）をＬ−（−）−カルニチンのラクトン（６）へと
変換する。ラクトン化は、適当ならば、ＮａＨＣＯ
３（比率１：１）またはＨＣＯ3 -中で活性化されたアン
バーライト ＩＲＡ−４０２（ドイツのローム＆ハース
カンパニー社製）塩基性樹脂またはＬＡ２樹脂（ロー
ム＆ハース）により、水性塩基性環境下で行なうのが適
当である。ラクトンは、水溶液を蒸発させることによ
り、または塩として（例えば、テトラフェニルホウ酸塩
またはライネッケ塩として）沈澱させることにより単離
する。
【００２２】最後に、適当ならばラクトン（６）をＬ−
（−）−カルニチン分子内塩（７）へと変換する。ラク
トンを水に溶解し、生成溶液をＮａＨＣＯ3のような塩
基で（比率１：１）８−２４時間処理する。
【００２３】Ｌ−（−）−カルニチンを適当ならばＸ-
陰イオン、もしあれば、アシルハロゲン化物の過剰、ピ
リジンその他から形成される塩類から、ＩＲ１２０（ロ
ーム＆ハース）などの強酸性の樹脂上に水溶液をクロマ
トグラフにかけ、水で、次にＮＨ4ＯＨで溶離するか、
または別法として最初にＯＨ形で活性化されたアンバー
ライト ＩＲＡ ４０２（ローム＆ハース）などの強塩
基性樹脂で、その後アンバーライト ＩＲＣ−５０（ロ
ーム＆ハース）などの弱酸性樹脂で溶離することによっ
て精製し得る。
【００２４】上記の方法は、明瞭にするために、一連の
６つの別個の操作段階として記載されているが、この発
明の工業的方法は４段階のみから成ることは理解される
べきである。この発明の方法を工業的方法として行なう
とき、アシルＤ−（＋）−カルニチンエステル（４）
は、アシルＤ−（＋）−カルニチン（５）またはラクト
ン（６）のいずれかを単離することなく、直接Ｌ−
（−）−カルニチン分子内塩（７）へと変換され得る。
【００２５】実際、アシルＤ−（＋）−カルニチン
（４）のエステルを水素添加し、水素添加触媒を濾取す
る。得られた水溶液をｐＨ７−９、好ましくは８−９に
し、３０−５０時間このｐＨ値に保ってＬ−（−）−カ
ルニチンを生成する。このようにして得たＬ−（−）−
カルニチンを酸性および塩基性樹脂での処置により塩類
を除去することによって精製する。
【００２６】この発明の方法の１つの具体例を記載する
下記の実施例において、中間体化合物（４）、（５）お
よび（６）を、これらの中間体が新規化合物である限
り、それらを物理化学的見地から詳細に確認するために
分離した。
【００２７】しかし、有機合成における熟練者にとっ
て、工業的方法が下記の段階のみを含むことは明かであ
る。 （ａ） Ｄ−（＋）−カルニチンアミド（１）のＤ−
（＋）−カルニチン（２）への加水分解 （ｂ） カルボキシル基を保護するためのＤ−（＋）−
カルニチン（２）のエステル（３）へのエステル化 （ｃ） エステル（３）のヒドロキシル基のアシル化剤
ＲＹ［式中、ＹがハロゲンであるかまたはＲＹ自体が無
水物である］によるアシル化、脱離基ＯＲ［Ｒは前記の
意味である］を有する生成物、すなわち、Ｄ−（＋）−
カルニチンのエステル（４）を得ること、および （ｄ） （４）のＬ−（−）−カルニチン分子内塩
（７）への変換。
【００２８】この発明を一般的に記載したが、さらに深
い理解を得られるよう、より詳細な実施例を提供する
が、それらはこの明細書に説明のためにのみ提供される
ものであって、発明の範囲を限定するものでない。
【００２９】下記の実施例において、Ｄ−（＋）−カル
ニチンアミドのＤ−（＋）−カルニチンへの変換および
Ｄ−（＋）−カルニチンのエステル（３）への変換は簡
潔にするために記載しておらず、したがってそれらの変
換は有機合成の熟練者には既知の方法により行なわれ得
る。さらに、反応式中に示される化合物の番号につい
て、小文字「ａ」、「ｂ」および「ｃ」をそれぞれＸ-
＝過塩素酸塩、塩化物およびメタンスルホナートを示す
のに実施例中で使用する。
【００３０】実施例 メタンスルホニルＤ−（＋）−カルニチンベンジルエス
テル過塩素酸塩（４ａ） 塩化メタンスルホニル（２５.７７ｇ、２２５モル）
を、氷浴で冷却された無水ピリジン（１００ｍＬ）中の
Ｄ−（＋）−カルニチンベンシルエステル過塩素酸塩
（２４.４ｇ、７５ミリモル）の溶液に５分間隔で添加
した。添加の最後に、溶液を攪拌しながら１時間４５分
間室温に維持した。つぎに溶液を、５００ｍＬのＥｔ2
Ｏを含むエルレンマイヤーフラスコに攪拌しながら注入
した。Ｅｔ2Ｏの傾しゃにより得られた油状の沈澱物を
ＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍＬ）に取り、溶液を２Ｎ ＨＣｌ
（４ｘ５ｍＬ）で洗浄し、ＮａＣｌ（１ｘ２０ｍＬ）溶
液を飽和し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。
【００３１】有機相の蒸発の後、２２ｇの無定形固体を
得た。収率７０％。示差熱分析：約１８０℃で分解。 ［α］D 25＝＋２０.０℃［ｃ＝１％ ＭｅＯＨ］ ＴＬＣ＝シリカゲル 溶離剤＝ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／
ｉＰｒＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＡｃＯＨ ４２／２８／７／１０.５／１０.５ Ｒｆ＝０.５
【００３２】 Ｃ15Ｈ24ＣｌＮＯ9Ｓの元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ４１.９１ ５.６３ ３.２５ ８.２５ 実測値 ４１.８１ ４.７２ ３.２８ ８.１０1 Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＣＯ）：δ７.４５−７.３０
（ｍ，５Ｈ，芳香族）；５.７１−５.６２（ｍ，１Ｈ，
−ＣＨＯＭｓ）；５.２０（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ2Ｐｈ）；
４.２４−４.０２（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ2Ｎ+Ｍｅ3）；３.
４７（ｓ，９Ｈ，−Ｎ+Ｍｅ3）；３.３０（ｓ，３Ｈ，
ＣＨ3ＳＯ3−）；３.２０（２Ｈ，ｄ，−ＣＨ2ＣＯ
Ｏ-）
【００３３】13Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＣＯ）：δ１６
９.４１３；１３６.６８５；１２９.１５３；７１.９０
２；６７.４９６；５４.６８３；３９.３８７；３８.６
４０ＩＲ（ＫＢｒ）＝ν（ｃｍ-1）１７３５（−Ｃ＝
Ｏ），１３４１および１１７４（ＣＨ3ＳＯ3 -）
【００３４】ＨＰＬＣ カラム＝ヌクレオシル ５−ＳＡ、直径＝４ｍｍ、長さ
＝２００ｍｍ 溶離剤＝ＣＨ3ＣＮ／ＫＨ2ＰＯ4 ５０ｍＭ（６５／３
５）Ｈ3ＰＯ4でｐＨ＝３.５ 流率＝０.７５ｍｌ／分 保持時間＝９.３５分 検出器＝ＲＩ ウォーターズ ４１０
【００３５】メタンスルホニル Ｄ−（＋）−カルニチ
ンベンジルエステルクロリドの製造（４ｂ） １８.３ｇ（４２.６ミリモル）のメタンスルホニルＤ−
（＋）−カルニチンベンジルエステル過塩素酸塩をＣＨ
3ＯＨ３００ｍＬおよびＣＨ3ＣＮ数ｍＬ中に（完全に溶
解するまで）溶解した。こうして得た溶液を、１Ｎ Ｈ
Ｃｌ、つぎにＨ2Ｏを中和するまで、最後にＣＨ3ＯＨを
浸出することによって活性化されたアンバーリスト Ａ
−２１樹脂（３００ｇ）を通して浸出させた。メタノー
ル蒸発の後、１５.５の固形生成物を得た。 収率：定量的
【００３６】示差熱分析：約１５０℃で分解 ［α］D 25＝＋２２.６℃［ｃ＝１％ ＭｅＯＨ］ ＴＬＣ＝シリカゲル 溶離剤＝ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／
ｉＰｒＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＡｃＯＨ ４２／２８／７／１０.５／１０.５ Ｒｆ＝０.５
【００３７】 Ｃ15Ｈ24ＣｌＮＯ5Ｓの元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値（＋３.３％ ｄｉ・Ｈ2Ｏ） ４７.６２ ６.７６ ３.７０ ９.３７ 実測値 ４７.８８ ７.５２ ３.７７ ９.０４1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ７.５０−７.４５（ｍ，５
Ｈ，芳香族）；５.７０−５.６２（ｍ，１Ｈ，−ＣＨＯ
Ｍｓ）；５.４０−５.３０（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ2Ｐ
ｈ）；４.０３−３.７２（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ2Ｎ+Ｍ
ｅ3）；３.２５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3ＳＯ3−）３.２２
（ｓ，９Ｈ，−Ｎ+Ｍｅ3）；３.１５（２Ｈ，ｄ，−Ｃ
ＨzＣＯＯ-）
【００３８】13Ｃ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ１７２.７８
９；１３７.９５０；１３１.６９５；７３.９２９；７
０.６５１；５６.８３１；４１.４７５；４０.９２０ ＩＲ（純）＝ν（ｃｍ-1）１７３４（−Ｃ＝Ｏ），１３
４０および１１７４（ＣＨ3ＳＯ3 -）
【００３９】ＨＰＬＣ カラム＝ヌクレオシル ５−ＳＡ、直径＝４ｍｍ、長さ
＝２００ｍｍ 溶離剤＝ＣＨ3ＣＮ／ＫＨ2ＰＯ4 ５０ｍＭ（６５／３
５）Ｈ3ＰＯ4でｐＨ＝３.５ 流率＝０.７５ｍｌ／分 保持時間＝９.４１分 検出器＝ＲＩ ウォーターズ ４１０
【００４０】メタンスルホニルＤ−（＋）−カルニチン
過塩素酸塩の製造（５ａ） １０％のＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を、ＣＨ3ＯＨ（５０
ｍＬ）中のメタンスルホニルＤ−（＋）−カルニチンベ
ンジルエステル過塩素酸塩溶液に添加した。生成混合物
を４５ｐ.ｓ.ｉ（２１９.７ｋｇ／ｍ2）で水素雰囲気下
で４時間パール器中に入れて攪拌しながら維持した。触
媒を濾取し、溶媒を蒸発させた後、２.３ｇの白色固形
生成物を得た。 収率：定量的
【００４１】示差熱分析：約１７０℃で分解開始 ［α］D 25＝＋１９.６℃［ｃ＝１％ ＭｅＯＨ］ ＴＬＣ＝シリカゲル 溶離剤＝ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／
ｉＰｒＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＡｃＯＨ ４２／２０／７／１０.５／１０.５ Ｒｆ＝０.１５
【００４２】 Ｃ8Ｈ18ＣｌＮＯ9Ｓの元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ２８.２８ ５.３４ ４.１２ １０.４３ 実測値 ２８.７８ ５.３４ ４.１５ １０.２３1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ５.６８−５.５９（ｍ，１
Ｈ，−ＣＨＯＭｓ）；４.０５−３.７５（ｍ，２Ｈ，−
ＣＨ2Ｎ+Ｍｅ3）；３.３３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3ＳＯ
3−）；３.２７（ｓ，９Ｈ，−Ｎ+Ｍｅ3）；３.１５−
３.００（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ 2ＣＯＯＨ）
【００４３】13Ｃ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ１７５.１９
２；７４.４２３；７０.８３８；５６.９７１；４１.６
６２；４０.７７４ ＩＲ（ＫＢｒ）＝ν（ｃｍ-1）１７３１（Ｃ＝Ｏ）、１
３４０および１１７４（ＣＨ3ＳＯ3−）
【００４４】ＨＰＬＣ カラム＝ヌクレオシル ５−ＳＡ、直径＝４ｍｍ、長さ
＝２００ｍｍ 溶離剤＝ＣＨ3ＣＮ／ＫＨ2ＰＯ4 ５０ｍＭ（６５／３
５） Ｈ3ＰＯ4でｐＨ＝３.５ 流率＝０.７５ｍｌ／分 保持時間＝１１.３３分 検出器＝ＲＩ ウォーターズ ４１０
【００４５】メタンスルホニル Ｄ−（＋）−カルニチ
ンクロリドの製造（５ｂ） １０％のＰｄ／ｃ（５００ｍｇ）を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ
４の酸性にしたＨ2Ｏ（６０ｍＬ）中のメタンスルホニ
ル Ｄ−（＋）−カルニチンベンジルエステルクロリド
溶液に添加した。得られた混合物を、パール器中で４時
間、４５ｐ.ｓ.ｉ（２１９.７ｋｇ／ｍ2）で、水素雰囲
気中で攪拌しながら保つ。触媒を濾取し、水溶液を凍結
乾燥し、３.８ｇの白色固形生成物を得た。 収率：定量的
【００４６】示差熱分析：約１５０℃で分解 ［α］D 25＝＋２９.５℃［ｃ＝１％ Ｈ2Ｏ］ ＴＣＬ＝シリカゲル 溶離剤＝ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ
／ｉＰｒＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＡｃＯＨ ４２／２０／７／１０.５／１０.５ Ｒｆ＝０.１５
【００４７】 Ｃ8Ｈ18ＣｌＮＯ5Ｓの元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ３４.８４ ６.５８ ５.１０ １２.８６ 実測値 ３５.３７ ６.８２ ５.２４ １２.４５1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ５.７０−５.６０（ｍ，１
Ｈ，−ＣＨＯＭｓ）；４.06-3.７５（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ
2Ｎ+Ｍｅ3）；３.３３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3ＳＯ3 -）；３.
２７（ｓ，９Ｈ，−Ｎ+Ｍｅ3）；３.１５−３.００
（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ 2ＣＯＯＨ）
【００４８】13Ｃ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ１７５.３２
６；７４.５３０；７０.８５１；５６.９６４；４１.６
６８；４０.９１４ ＩＲ（ＫＢｒ）＝ν（ｃｍ-1）１７２０（Ｃ＝Ｏ），１
３３５および１１７５（ＣＨ3ＳＯ3−）
【００４９】ＨＰＬＣ カラム＝ヌクレオシル ５−ＳＡ、直径＝４ｍｍ、長さ
＝２００ｍｍ 溶離剤＝ＣＨ3ＣＮ／ＫＨ2ＰＯ4 ５０ｍＭ（６５／３
５）Ｈ3ＰＯ4でｐＨ＝３.５ 流率＝０.７５ｍｌ／分 保持時間＝１１.３８分 検出器＝ＲＩ ウォーターズ ４１０
【００５０】Ｌ−（−）−カルニチンクロリドのラクト
ンの製造（６ｂ） ＮａＨＣＯ3（０.４６ｇ、５.４ミリモル）を、Ｈ2Ｏ
（２５ｍＬ）中のメタンスルホニルＤ−（＋）−カルニ
チンクロリド（１.５ｇ、５.４ミリモル）溶液に添加
し、得られた溶液を２０時間攪拌しながら保つ。つい
で、溶液を凍結乾燥し、残留物をＣＨ3ＣＮに取り、不
溶性固体を濾取した。溶媒の蒸発後、０.９８ｇの標題
の化合物を得た。 収率：定量的
【００５１】ＴＬＣ＝シリカゲル 溶離剤＝ＣＨＣｌ3
／ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＡｃＯＨ ４２／２８／７／１０.５／１０.５ Ｒｆ＝０.１1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ５.３３−５.２４（ｍ，１
Ｈ，−ＣＨＯＣＯ−）；３.９６−３.８８（ｍ，３Ｈ，
−ＣＨ2Ｎ+Ｍｅ3，−ＣＨＨＣＯＯ−）；３.５３−３.
４４（ｍ，１Ｈ，−ＣＨＨＣＯＯ−）；３.２４（ｓ，
９Ｈ，−Ｎ+Ｍｅ3）
【００５２】13Ｃ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ１７２.４２
８；７０.６７１；６８.０９４；５６.９９１；４１.３
９４ ＩＲ（ＫＢｒ）＝ν（ｃｍ-1）１８５０（Ｃ＝Ｏ）
【００５３】ＨＰＬＣ カラム＝ヌクレオシル５−ＳＡ、直径４ｍｍ、長さ＝２
００ｍｍ 溶離剤＝ＣＨ3ＣＮ／ＫＨ2ＰＯ4 ５０ｍＭ（６５／３
５）Ｈ3ＰＯ4でｐＨ＝３.５ 流率＝０.７５ｍｌ／分 保持時間＝１９.２３分 検出器＝ＲＩ ウォーターズ ４１０
【００５４】Ｌ−（−）−カルニチンメタンスルホン酸
塩のラクトンの製造（６ｃ） Ｄ−（＋）−メタンスルホニルカルニチンクロリドの水
溶液（１.５ｇ、５.４ミリモル）を、ＨＣＯ3 -型に活性
化され、５℃に冷却されたＩＲＡ−４０２樹脂（３０
ｇ）によって過塩素酸塩化し、完全な溶離（ＴＣＬによ
り調節）まで５℃の水で溶離した。溶離剤を４時間室温
に保った。水溶液の蒸発の後、ＣＨ3ＣＮに取った原製
品を得た。有機溶媒の蒸発により１ｇの白色固体を得
た。 収率：８０％
【００５５】示差熱分析：１６０℃で分解開始 ［α］D 25＝＋２４.７℃（ｃ＝１％ ＭｅＯＨ）
【００５６】ＴＣＬ＝シリカゲル 溶離剤＝ＣＨＣｌ3
／ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＡｃＯＨ ４２／２８／７／１０.５／１０.５ Ｒｆ＝０.１
【００５７】 Ｃ8Ｈ17ＮＯ5Ｓの元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ４０.１６ ７.１６ ５.８５ 実測値 ３９.６１ ７.１３ ５.７７1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ５.３５−５.２５（ｍ，１
Ｈ，−ＣＨＯＣＯ−）；３.９８−３.８９（ｍ，３Ｈ，
−ＣＨ2Ｎ+Ｍｅ3，−ＣＨＨＣＯＯ−）；３.５４−３.
４６（ｍ，１Ｈ，−ＣＨＨＣＯＯ−）；３.２６（ｓ，
９Ｈ，−Ｎ+Ｍｅ3）；２.８１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3ＳＯ3
−）
【００５８】13Ｃ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ１７２.４２
８；７０.６７１；６８.０９４；５６.９９１；４５.３
２０；４１.３９４ ＩＲ（ＫＢｒ）＝ν（ｃｍ-1）１８３５（Ｃ＝Ｏ）
【００５９】ＨＰＬＣ カラム＝ヌクレオシル ５−ＳＡ、直径＝４ｍｍ、長さ
＝２００ｍｍ 溶離剤＝ＣＨ3ＣＮ／ＫＨ2ＰＯ4 ５０ｍＭ（６５／３
５） Ｈ3ＰＯ4 でｐＨ＝３.５ 流率＝０.７５ｍｌ／分 保持時間＝１９.４８分 検出器＝ＲＩ ウォーターズ ４１０
【００６０】Ｌ−（−）−カルニチンメタンスルホン酸
塩（６ｃ）のラクトンからのＬ−カルニチン分子内塩
（７）の製造 ＮＡＨＣＯ3（０.３４ｇ、４ミリモル）をＨ2Ｏ（２０
ｍＬ）中のＬ−（−）−カルニチンメタンスルホン酸塩
のラクトンの溶液（０.９６ｇ、４ミリモル）に添加
し、生成溶液を２０時間攪拌しながら室温に保つ。つぎ
に溶液をアンバーライト ＩＲ−１２０樹脂（２０ｇ）
を通して浸出させ、最初に中和になるまで水で溶離して
メタンスルホン酸を除去し、つぎに２％ＮＨ3 水性溶液
でＬ−（−）−カルニチン分子内塩が完全に溶離（ＴＬ
Ｃにより調節）するまで溶離液を捕集した。水溶液の蒸
発後、０.６４ｇのＬ−（−）−カルニチン分子内塩を
得た。
【００６１】別法として、反応混合物を、ＯＨ-型に活
性化されたＩＲＡ−４０２樹脂（２０ｇ）を通して浸出
し、中性になるまでこれをＨ2Ｏで溶離させた。水溶液
の蒸発後、０.６４ｇのＬ−（−）−カルニチン分子内
塩を得た。 収率：定量的
【００６２】鏡像体過剰率（ｅ.ｅ.）を、Ｌ−（＋）−
カルニチンをキラル試薬により誘導体とした後、下記の
ＨＰＬＣ法により評価した。キラル試薬として、（＋）
−（９−フルオレニル）エチルクロロホーマート（ＦＬ
ＥＣ）を使用した。 カラム：ノバ−パク Ｃ18（４μ）カートリッジ 長さ：１００ｍｍ 直径：５.０ｍｍ 溶離剤： 溶液Ａ：５ｍＭの水酸化テトラブチルアンモニウム（Ｔ
ＢＡ+ＯＨ-）、 ５０ｍＭ ＫＨ2ＰＯＨ4 ７５ｍＬ アセトニトリル ２５ｍＬ １Ｎ ＫＯＨ でｐＨ７にする。 溶液Ｂ：アセトニトリル ７５ｍＬ ５ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4 ２５ｍＬ 検出器＝パーキン−エルマー蛍光分析 励起＝２
６０ｎｍ スリット＝１０ｎｍ 発光＝３１５ｎｍ スリット＝５ｎｍ
【００６３】Ｌ−（−）−カルニチン溶液を下記の方法
によりＦＬＥＣで誘導体にした。５０μＬのＬ−（−）
−カルニチン溶液（濃縮Ｈ3ＰＯ4 によりｐＨ７にした
５０ｍＬの５０ｍＭのＴＢＡ+ＯＨ-中にカルニチン１０
ｍｇを溶解することによって製造した）および３ｍＬの
アセトン中に１ｍＬのＦＬＥＣを含む２００μＬの溶液
を８０℃で２０分間攪拌しながら保った。溶液を冷却
し、４ｍＬの溶液Ａをそれに添加し、得られた溶液の５
μＬを注入した。 Ｌ−（−）−カルニチンＫ1＝５.７９ Ｄ−（＋）−カルニチンＫ1＝４.８２ 存在せず ｅ.ｅ.＝（Ｌ−Ｄ）×１００／（Ｌ＋Ｄ）＝１００
【００６４】メタンスルホニル−Ｄ−カルニチンクロリ
ド（５ｂ）からのＬ−カルニチン分子内塩（７）の製造 ＮａＨＣＯ3（０.４６ｇ、５.４ミリモル）を、Ｈ2Ｏ
（２５ｍＬ）中のメタンスルホニル−Ｄ−カルニチンク
ロリド溶液（１.５ｇ、５.４ミリモル）に添加し、得ら
れた溶液を攪拌しながら２０時間室温に保った。さらに
ＮａＨＣＯ3（０.４６ｇ、５.４ミリモル）を添加し、
溶液を攪拌しながらさらに２０時間室温に保った。標題
の化合物を、前記の（６ｂ）からの（７）の分離と同様
にして分離した。
【００６５】最初のＮａＨＣＯ3添加２０時間後、溶液
部分を凍結乾燥させることによって得られた試料にＮＭ
Ｒ、ＨＰＬＣ、ＩＲおよびＴＬＣ分析を行うことにより
証明されるように、ラクトン（６）の形成を経てメタン
スルホニル−Ｄ−カルニチンからＬ−カルニチンが得ら
れた。
【００６６】この発明を十分に記載したが、当技術の熟
練者にとって、この明細書に記述された発明の主旨また
は範囲から離れなければ、多くの変更および修正がなさ
れ得ることは明白である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ファビオ・ジャネッシ イタリア00189ローマ、ビア・アッバディ ア・サン・サルバトーレ16番 (72)発明者 マリア・ラウラ・ボロニェーシ イタリア40133ボローニャ、ビア・ベレッ タ54番 (72)発明者 マリア・オルネーラ・チンチ イタリア00182ローマ、ビア・エルネス ト・バージレ81番 (72)発明者 フランチェスコ・デ・アンジェリス イタリア00136ローマ、13、ピアッツァ・ ア・フリッジェリ13番

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 Ｄ−（＋）−カルニチンアミドからのＬ
    −（−）−カルニチンの製造方法であって、 （ａ）式 【化１】 ［式中、Ｘ-は、対イオンである］で示されるＤ−
    （＋）−カルニチン（１）の塩を加水分解し、 【化２】 で示されるＤ−（＋）−カルニチン（２）を得、 （ｂ）上記Ｄ−（＋）−カルニチン（２）を、 【化３】 ［式中、Ｒ1は（ｉ）１−１１個の炭素原子をもつ直鎖
    または分枝アルコキシ基であるかまたは（ｉｉ）アリー
    ルアルコキシまたはジアリールアルコキシ基（式中、ア
    リール基が５から１２個の炭素原子を含む単環または二
    環のアリール基であり、アルキル基が１−４個の炭素原
    子を有し、上記アリールアルコキシまたはジアリールア
    ルコキシ基が所望により１−４個の炭素原子をもつ低級
    アルキル基、１−４個の炭素原子をもつアルコキシ基、
    ハロゲン、ニトロ基またはアミノ基で置換されていても
    よい）である］で示される式のエステル（３）へとエス
    テル化し、 （ｃ）上記エステル（３）を、式ＲＹ［式中、Ｙはハロ
    ゲンであるかまたはＲＹは無水物であり、Ｒは上記で定
    義された意味をもつ］で示されるアシル化剤と、有機塩
    基と、塩基性溶媒中または少なくとも１種の不活性有機
    溶媒中で、０℃−５０℃で１−２４時間、反応させるこ
    とにより、式 【化４】 ［式中、Ｙ-（Ｘ-と同じかまたは異なる）は、溶解性を
    （４）に与える対イオンであり、ＯＲ（式中、Ｒは１−
    １２個の炭素原子をもつアルキルスルホニル、ホルミル
    およびトリフルオロアセチルから選択される）脱離基で
    ある］で示されるアシル誘導体（４）へとアシル化し、 （ｄ）上記アシル誘導体（４）のＣＯＲ1基をカルボキ
    シル基へと変換して式 【化５】 で示されるアシルＤ−（＋）−カルニチン（５）を得、 （ｅ）上記アシルＤ−（＋）−カルニチン（５）を、塩
    基性環境中で処理することによって、式 【化６】 で示されるＬ−（−）−カルニチンのラクトン（６）へ
    とラクトン化し、 （ｆ）塩基性溶液中で（６）を処理することによって、
    上記ラクトン（６）をＬ−（−）−カルニチンへと変換
    し、Ｌ−（−）−カルニチン分子内塩を単離することを
    特徴とする方法。
  2. 【請求項２】 段階（ｄ）が、水素添加触媒の存在下
    で、ｐＨ２−４、０℃−２５℃で、１−８時間、１−４
    水素雰囲気下に上記アシル誘導体（４）を水素添加する
    ものである請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 段階（ｄ）、（ｅ）および（ｆ）を、上
    記中間化合物（５）および（６）を単離することなく、
    単一の段階として行なう、請求項１記載の方法。
  4. 【請求項４】 Ｘはハロゲン、リン酸塩、過塩素酸塩、
    メタ過ヨウ素酸塩、テトラフェニルホウ酸塩、または１
    −１２個の炭素原子をもつアルキルスルホン酸塩であ
    り、 Ｒ1はベンジルオキシであり、 Ｒはメタンスルホニル（メシル）、ｐ−トルエンスルホ
    ニル（トシル）、ｐ−ブロモベンゼンスルホニル（ブロ
    シル）、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル（ノシル）、ト
    リフルオロメタンスルホニル（トリフリル）、ノナフル
    オロメタンスルホニル（ノナフリル）または２、２、２
    −トリフルオロエタンスルホニル（トレシル）である、
    請求項１記載の方法。
  5. 【請求項５】 Ｌ−（−）−カルニチンの製造方法であ
    って、 （ａ）Ｄ−（＋）−カルニチンを、式 【化７】 ［式中、Ｒ1は（ｉ）１−１１個の炭素原子をもつ直鎖
    または分枝アルコキシ基であるかまたは（ii）アリール
    アルコキシまたはジアリールアルコキシ基（式中、アリ
    ール基が５−１２個の炭素原子を含む単環または二環の
    アリール基であり、アルキル基が１−４個の炭素原子を
    有し、上記アリールアルコキシまたはジアリールアルコ
    キシ基が所望により１−４個の炭素原子をもつ低級アル
    キル基、１−４個の炭素原子をもつアルコキシ基、ニト
    ロ基またはアミノ基で置換され得てもよい）である］で
    示されるエステル（３）へとエステル化し、 （ｂ） 上記エステル（３）を、式ＲＹ（式中、Ｙはハ
    ロゲンまたはＲＹは無水物であり、Ｒは上記で定義され
    た意味である）アシル化剤と、有機塩基と塩基性溶媒中
    または少なくとも１種の不活性有機溶媒中で、０℃−５
    ０℃で１−２４時間反応させることにより、式 【化８】 ［式中、Ｙ-（Ｘ-と同じであるかまたは異なる）は
    （４）に溶解性を与える対イオンを表わし、ＯＲ（式
    中、１−１２個の炭素原子をもつアルキルスルホニル、
    ホルミルおよびトリフルオロアセチルから選択される）
    脱離基である］で示されるアシル誘導体（４）へとアシ
    ル化し、 （ｃ）上記アシル誘導体（４）のＣＯＲ1基をカルボキ
    シル基へと変換し、式 【化９】 で示されるアシルＤ−（＋）−カルニチン（５）を得、 （ｄ）（５）を塩基性環境中で処理することによって、
    上記アシル−Ｄ−（＋）−カルニチン（５）を、式 【化１０】 で示されるＬ−（−）−カルニチンのラクトン（６）へ
    とラクトン化し、 （ｅ）（６）を塩基性溶液中で処置することによって上
    記ラクトン（６）をＬ−（−）−カルニチンへと変換
    し、Ｌ−（−）−カルニチン分子内塩を分離することを
    特徴とする方法。
  6. 【請求項６】 段階（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）を上
    記中間化合物５および６を単離することなく単一の段階
    として行なう、請求項５の方法。
  7. 【請求項７】 式４ 【化１１】 ［式中、Ｙは対イオンであり、 Ｒ1は（ｉ）１−１１個の炭素原子をもつ直鎖または分
    枝アルコキシ基であるか、または（ii）アリールアルコ
    キシまたはジアリールアルコキシ（式中、アリール基が
    単環または二環のアリール基であり、アルキルが１−４
    個の炭素原子をもち、所望により１−４個の炭素原子を
    もつ低級アルキル、１−４個の炭素原子をもつアルコキ
    シ、ハロゲン、ニトロ、またはアミノで置換されていて
    もよい）であり、 Ｒが１−１２個の炭素原子をもつアルキルスルホニル、
    ホルミルまたはトリフルオロセチルである］で示される
    アシル−Ｄ−（＋）−カルニチンのエステル。
  8. 【請求項８】 Ｒ1がベンジルオキシであり、Ｒがメタ
    ンスルホニル（メシル）、ｐ−トルエンスルホニル（ト
    シル）、ｐ−ブロモベンゼンスルホニル（ブロシル）、
    ｐ−ニトロベンゼンスルホニル（ノシル）、トリフルオ
    ロメタンスルホニル（トリフリル）、ノナフルオロメタ
    ンスルホニル（ノナフリル）または２、２、２−トリフ
    ルオロエタンスルホニル（トレシル）である、請求項７
    記載のエステル。
  9. 【請求項９】 Ｙ-が過塩素酸塩、塩化物またはメタン
    スルホナートであり、Ｒがメタンスルホニルである、請
    求項７記載のエステル。
  10. 【請求項１０】 式５ 【化１２】 ［式中、Ｙ-が対イオンであり、 Ｒが１−１２個の炭素原子をもつアルキルスルホニル、
    ホルミルまたはトリフルオロアセチルである］で示され
    る、アシルＤ−（＋）−カルニチン。
  11. 【請求項１１】 式中、Ｒがメタンスルホニル（メシ
    ル）、ｐ−トルエンスルホニル（トシル）、ｐ−ブロモ
    ベンゼンスルホニル（ブロシル）、ｐ−ニトロベンゼン
    スルホニル（ノシル）、トリフルオロメタンスルホニル
    （トリフリル）、ノナフルオロメタンスルホニル（ノナ
    フリル）または２、２、２−トリフルオロエタンスルホ
    ニル（トレシル）である、請求項８記載のアシルＤ−
    （＋）−カルニチン。
  12. 【請求項１２】 式６ 【化１３】 ［式中、Ｙ-は対イオンである］で示されるＬ−（−）
    −カルニチンのラクトン。
  13. 【請求項１３】 Ｙ-がハロゲン、スルホン酸塩、リン
    酸塩、過塩素酸塩、メタ過ヨウ素酸、テトラフェニルホ
    ウ酸塩またはアルキルスルホン酸塩である、請求項１０
    記載のラクトン。
  14. 【請求項１４】 請求項１記載の方法によって得られた
    Ｌ−（−）−カルニチン。
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