JPH05501540A

JPH05501540A - Ｐｃｐレセプター・リガンドおよびその用途

Info

Publication number: JPH05501540A
Application number: JP2506492A
Authority: JP
Inventors: ウェバー、エッカード; キーナ、ジョン; バーメットラー、ペーター
Original assignee: オレゴン州
Priority date: 1989-04-14
Filing date: 1990-04-13
Publication date: 1993-03-25
Anticipated expiration: 2017-11-18
Also published as: CA2050284A1; CA2050284C; AU5448890A; ATE233262T1; WO1990012575A1; EP0470127B1; EP0470127A4; AU643205B2; JP3346562B2; DE69034043D1; EP0470127A1; US5011834A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

ＰＣＰレセプター・リガンドおよびその用途発明の分野本発明は、動物における神経分解および他の神経病理学的状態の予防および／または処置に有用な医薬組成物分野に関するものである。発明の背景アミノａＬ−グルタメートは、中枢神経系内の興奮性シナプスにおける化学的伝達物質として作用すると広く考えられている。グルタメートに対する神経細胞応答は複雑であり、少なくとも３つの相異なるレセプター・タイプ、すなわちＫＡＳＱＡおよびＮＭＤＡサブタイプにより伝達されると思われる。前記サブタイプは、各々それらの比較的特異的なりガント、すなわち各々カイニン酸、キスクアル酸およびＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸にちなんで命名されている。ＮＭＤＡレセプターは、脳虚血または低酸素症後に生じる神経細胞死に深く関与する。虚血／低酸素性脳発作、例えば背骨または頭部外傷、卒中または心臓発作中に起きる発作が発生すると、神経伝達物質の保持に必要とされるエネルギー供給が奪われた神経終末部から、内在性グルタメートの過剰放出が生じる。過剰量のグルタメートは、近くの神経細胞に対するＮＭＤＡレセプターの過剰刺激を誘発する。ＮＭＤＡレセプターに伴うのはイオン・チャンネルである。認識部位、すなわちＮＭＤＡレセプターは、イオン・チャンネルに対して外部のものである。グルタメートがＮＭＤＡレセプターと相互作用するとき、それがイオン・チャンネルを開口させることにより、細胞膜を横切るカチオンの流れ、例えば細胞へのＣａ”およびＮａ”″の流入並びに細胞からのに＋の流出が行なわれる。グルタルタとＮＭＤＡレセプターの相互作用により誘発されるイオンのこの流動、特にＣａ”イオンの流動が、神経細胞死において重要な役割を演じると考えられている。例えば、ロスマン、Ｓ、Ｍ、および　２オル不イ、Ｊ、Ｗ、、ｒ）レンズ・イン・ニューロサイエンスＪ、１０（７）、２９９−３０２（１９８７）参照。従って、ＮＭＤＡレセプター活性化に対する応答を遮断する薬剤は、低酸素症もしくは低血糖症から生じるかまたは卒中、外傷および心臓発作中に生じる脳虚血後の神経疾患および神経細胞死の処置における潜在的治療用途を有する。疾患系の若干の病気は、ＮＭＤＡレセプターの過剰活性化により誘発され得る神経変性を伴う。従って、ＮＭＤＡレセプター伝達応答のアンタゴニストは、アルツ／＼イマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症およびダウン症候群といった疾患の処置に有望である。ＮＭＤＡレセプター−イオン・チャンネル複合体に関する研究により、ＰＣＰレセプターとして知られているイオン・チャンネル内のレセプター部位が決定された。ビンセント、Ｊ、Ｐ、、カルタロブスキー、Ｂ１、ジｘ４ステ、Ｐｌ、カメン力、Ｊ、Ｍ−およびラズデュンスキー、Ｍ、、ｒプロシーデインダス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシーズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステーク・オブ・アメリカ」、７６．４６７ｇ−４６８２（１９７９つ、ヅーキン、Ｓ、Ｒ，および゛ヅーキン、Ｒ，Ｓ、、ｒプロシーデインダス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシーズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステーク・才ブ・アメリカＪ、７６．５３７２−５３７６（１９７９）、ソンダース、Ｍ、Ｓ、、ケアナ、Ｊ　、Ｆ　、Ｗ。オヨヒウェハ−１Ｅ、、ｒｌ−レンズ・イン・ニューロサイエンス」、１１（１）、３７−４０（１９８８）、並びにアニス、Ｎ、Ａ、、ベリー、Ｓ、Ｃ，、バートン、Ｎ、Ｒ，およびロッジ、Ｄ、、ｒブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー」、７９．５６５−５７５（１９８３）参照。ＰＣＰレセプターに結合する化合物は、イオン・チャンネル遮断薬として作用することにより、細胞膜を通るイオンの流れを中断させ得る。この方法で、ＰＣＰレセプターと相互作用する薬剤は、ＮＭＤＡレセプターでのグルタメートのアゴニスト作用を低下させる非競争的遮断薬として作用する。公知ＰＣＰレセプター・リガンドには、ＰＣＰ［合成ヘロイン］、すなわち７エンシクリジン、類縁体、例えばｌ　−［１−（２−チェニル）−シクロヘキシル］−ピペリジン（ＴＣＰ）、ベンゾモルフアン（シグマ）オピエート、ジオキソラン類および５−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５８−ジベンゾ［ａ、ｄ］ンクロへブテン−５，１０−イミン（すなわち、薬剤ＭＫ−８０１、アメリカ合衆国特許第４３９９１４１号参照）がある。また、ウォング、Ｅ、Ｈ，Ｆ、、ケンプ、Ｊ、Ａ、、プリーストリー、Ｔ３、ナイト、Ａ、Ｒ，、ウッドラフ、Ｇ、Ｎ、およびイバーセン、Ｌ、１．、ｒプロシーデインダス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシーズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステータ・オブ・アメリカ」、−８３，７１０４−７１０８（１９８６）参照。ＭＫ−８０２は、現時点までに知られている最も強力な選択的ＰＣＰレセプター・リガンド／ＮＭＤＡチャンネル遮断薬であると思われる。１９８７年７月２９日公開のヨーロッパ特許出願公開第０２３０３７０号は、式（１）を有する化合物を開示している。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１およびＲ′がＨである場合、化合物はＭＫ−８０１である。この化合物およびその誘導体は、アンダーソン等によるアメリカ合衆国特許第４３９９１４１号（１９８３）の特許対象である。アンダーソン等によるアメリカ合衆国特許第４３７４８３８号（１９８３）は、式（ＩＩ）で示されるＭＫ−８０１に関連した化合物を開これらは、筋肉弛緩剤、抗うつ薬、抗けいれん薬として、並びに混合不安−うつ病、微小脳機能障害および錐体外疾患の処置において有用である。アンダーソン等によるアメリカ合衆国特許第４０６４１３９号（１９７７）は、式（ＩＩ＋）で示されるＭＫ−８０１に関連した化合物を開これらは、弱トランキライザー、抗けいれん薬、筋肉弛緩薬として、並びに錐体外疾患、例えばパーキンソン病の処置において有用である。ドブソン等によるアメリカ合衆国特許第３５０９１５８号（１９７０）は、式（ＩＶ）テ示される１０．５−（イミノメタ／）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ− ジベンゾ［ａ、ｄｌ−ンクロヘプテンおよびその誘導体を開示している。から成る群から選ばれる基を表す。これらの化合物は、殺トリコモナス剤、抗けいれん薬、抗寄生虫剤、抗炎症剤および降圧剤として有用であると報告されている。シェパード等によるアメリカ合衆国特許第４２３２１５８号（１９８０）は、下記構造式（Ｖ）を有する１０．１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ］／クロヘプテン−５，ＩＯ−イミン類およびその誘導体を開示している。これらの化合物は、抗不安薬、筋肉弛緩薬として、および錐体外疾患、例えばパーキンソン病の処置に有用であると報告されている。デービス等によるアメリカ合衆国特許第３６４１０３８号（１９７２）は、式（Ｖｌ）を有する１０．１１−ジヒドロ−１０，５−（イミノメタノ）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄｌ−シクロへブテン−１Ｏ−オール誘　゛導体を開示している。これらの化合物は抗けいれん活性を有することが報告されている。ドブソン等によるアメリカ合衆国特許第３５４２７８７号（１９７０）は、式（Ｖｌｌ）を有するｌ　Ｏ，１１−ジヒドロ−５，１０−（イミノメタノ）−５Ｍ −ジベンゾ［ａ、ｄ］−シクロへブテン−１３−イミンを開示している。この化合物は降圧特性を有することが報告されている。ドブソン等によるアメリカ合衆国特許第３５９７４３３号（１９７１）は、下式（Ｖｌｌｌ）を有する１０−．１１−ジヒドＯ−５，１０−（イミノメタノ）− ５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ａ’ｌ−シクロヘプテンおよびその誘導体を開示している。これらの化合物は、寅質的に失調性副作用を伴わない抗けいれん活性を有することが報告されている。ドブソン等によるアメリカ合衆国特許第３７１６５４１号（１９７３）は、式（ＩＸ）ヲ有する１０．１１−ジヒドＯ−５，１０−（イミノメタノ）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ］−ンクロヘプテンの１１−置換誘導体を開示している。これらの化合物は、失調症を誘発することなく中枢神経系抑制および抗けいれん特性を呈することが報告されている。コクシス等によるアメリカ合衆国特許第３７１７６４１号（１９７３）は、式（Ｘ）を有す６５．６．１−１．１２−テトラヒドロジベンゾ［ａ、ｅ］ンクＯオクテン−５，１１−イミンを開示している。これらの化合物は、鎮咳およびマスクロトロピック（ｍｕｓｃｕｌｏｔｒｏｐｉｃ）鎮けい活性を有することが報告されている。不デレック等によるアメリカ合衆国特許第３８９２７５８号（１９７５）は、式（ＸＩ）を有する５、ＩＯ−イミノ−ジベンゾ−シクロヘプテン類を開示している。これらの化合物は、興奮剤および抗けいれん薬として有用であることが報告されている。ネデレック等によるアメリカ合衆国特許第４００９２７３号（１９７７）は、式（Ｘｌ＋）で示される化合物を開示している。これらの化合物は、興奮剤および抗け１れん薬として有用であることが報告されている。アンダーソンによるアメリカ合衆国特許第４０５２５０８号（１９７７）は、式（Ｘｌｌ＋）を有するジヒドロアントラセンイミンおよびその誘導体を開示している。これらの化合物は、弱トランキライザー、抗けいれん薬、筋肉弛緩剤として、および錐体外疾患、例えばパーキンソン病の処置において有用であることが報告されている。アンダーンン等によるアメリカ合衆国特許第４０６４１３９号（１９７７）は、式（Ｘｎ）を有する置換９．１０−ジヒドロアントラセン−９，１０−イミン類を開示している。これらの化合物は、弱トランキライザー、抗けいれん薬、筋肉弛緩剤として、および錐体外疾患、例えばパーキンソン病の処置において有用であることが報告されている。上述の誘導体が開発されたにも拘わらず、依然として、卒中、虚血、ＣＮＳ外傷および低血糖症と関連した神経細胞喪失の処置または予防、並びにアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病およびダウン症候群を含む神経変性疾患の処置または予防に関する新しい方法が要望され続けている。発明の要旨本発明は、卒中、虚血、ＣＮＳ外傷および低血糖症と関連した神胚細胞喪失の処置または予防、並びにアルツノ１イマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病およびダウン症候群を含む神経変性疾患の処置方法であって、処置を必要とする動物に、式（ＸＶＩ）［式中、Ｒは、水素、Ｃ２Ｃ４アシル、Ｃｒ　−ＣＩアルキル、アリール、Ｃ３−〇、アルコキシカルボニル、（−ｙ　Ｃｏ。アラルキル、ＣＴＣ＠アルケニル、Ｃｓ　（：＋ｓジアルキルアミノアルキル、ｃ、−Ｃ，ヒドロキシアルキル、Ｃ，−Ｃ，アルキルチオＣ，−Ｃ，，）リアルキルンリル、Ｃ，−〇１０アルキルノクロアルキルまたはＣｓＣａンクロアルキルであり、Ｒ１は、水素、ｃ＋ｃａアルキル、Ｃ２−Ｃａアルケニル、Ｃ，−Ｃ１゜アラルキル、Ｃｏ　ＣｏアルコキシまたはＣｓ　Ｃｐｓジアルキルアミノアルキルであり、ＸおよびＹは、独立して、ハロゲン、例えばクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、Ｃ，−Ｃ，ジアルコキシメチル、Ｃ，−Ｃ，アルキル、シアノ、Ｃ３Ｃ＋ｉジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、カルボキンアミド、Ｃ，−Ｃ，ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ，ハロアルキルチオ、アリル、アラルキル、Ｃ，−Ｃ，シクロアルキル、アロイル、アラルコキシ、Ｃ，−Ｃ，アシノ呟アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、Ｃ，−Ｃ，ヘテロシクロアルキル、Ｃ，−Ｃ，アルキルチオ、Ｃ，−Ｃ，アルキルスルホニル、Ｃ，−Ｃ，ハロアルキルスルホニル、Ｃ，−Ｃ，アルキルスルフィニル、Ｃ， −Ｃ，ハロアルキルスルフィニル、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ，ハロアルコキン、アミノ、Ｃ，−Ｃ，アルキルアミノ、Ｃ８−Ｃ１５ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ，−Ｃ，Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２−Ｃ，、Ｎ、Ｎ −ジアルキルカルバモイル、ニトロオヨびｃ、Ｃ１５ジアルキルスルフアモイルから成る群から選ばれ、Ｚは、（式中、Ｒ２は、水素、Ｃ＋　−Ｃａアルキル、Ｃ，−Ｃ，アルケニル、アラルキル、Ｃ１Ｃ＋ｓジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル呟Ｃ２−Ｃａアノル、アロイルまたはアラルカッイルであり、Ｒ３は、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ２−Ｃｓアルケニル、フェニル、アラルキルから選ばれた基を表し、ｎは、０（ＸまたはＹは、各々水素である）、Ｃ２、３または４から選ばれた整数である］で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩を投与することを含み、前記化合物が、は乳類神経細胞においてＰＣＰレセプターに関して高い結合活性を呈するものであり、前記神経細胞喪失の処置または予防または前記疾患の処置に有効な量で投与される方法に関するものである。図面の記載図１は、様々な濃度のグルタメートで処理したラット海馬細胞に対する（±）１０．５−（イミノメタノ）−１０．１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］ −シクロヘプレン（Ｉ　ＤＤＣ）、（＋）ＩＤＤＣ，ＮーメチルＩＤＤＣおよび対照試料のインビトロ神経保護効果を示すグラフである。図２は、様々な用量レベルでの（＋）−ＩＤＤＣのインビボ神経傷害活性保護効果を示すグラフである。好ましい実施態様の記載本発明は、卒中、虚血、ＣＮＳ外傷および低血糖症と関連した神経細胞喪失の処置または予防、並びにアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病およびダウン症候群を含む神経変性疾患の処置方法であって、処置を必要とする動物、すなわちヒトに、式（ＸＶＩ）［式中、Ｒは、水素、ＣＴＣ＠アンル、Ｃ＋　Ｃ，フルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ，アルコキシカルボニル、Ｃ＋　Ｃ＋。アラルキノ呟Ｃｚ　−Ｃｓアルケニル、Ｃｓ− Ｃ＋ａジアルキルアミノアルキル、ＣＴＣｓヒドロキシアルキル、Ｃ，−Ｃ，アルキルチオＣｓ　Ｃ＋ｓトリアルキルンリル％　Ｃ４−Ｃ１ｏアルキルシクロアルキルまｌ；はＣ，−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ１は、水素、Ｃ，−Ｃ，フルキ＆、ｆ：、−Ｃ，アルケニル、ｃ、−ｃｌ。アラルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシまたはＣ３ＣＩ５ジアルキルアミノアルキルであり、ＸおよびＹは、独立して、ハロゲン、例えばクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６ジアルコキ／メチル、Ｃ，−Ｃ，アルキル、シアノ、ｃ、〜ｃ１．ジアルキルアミノアルキル、カルホキ／、カルボキンアミド、Ｃ＋　Ｃ−ハロアルキル、Ｃ３−〇、ハロアルキルチオ、アリル、アラルキル、ＣｘＣａシクロアルキル、アロイル、アラルコキシ、Ｃ，−Ｃ，アシル、アリーノ呟置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、Ｃｓ　Ｃａヘテロシクロアルキル、Ｃ，−Ｃ，アルキルチオ、Ｃ，−Ｃ，アルキルスルホニノ呟Ｃ，−ｃｌハロアルキルスルホニル、Ｃ，−Ｃ，アルキルスルフィニノ呟Ｃ， −Ｃ，ハロアルキルスルフィニル、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ，−Ｃ，アルキルアミノ、Ｃ２−ｃｐｓジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ，−Ｃ，Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２−Ｃ＋　ｓ　Ｎ　、Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロおよびＣｍ　Ｃ１５ジアルキル−スルファモイルから成る群がら選ばれ、Ｚは、（式中、Ｒ２は、水素、Ｃ，−Ｃｓフルキル、Ｃ２Ｃ＊　７　ルケ−１−ル、アラルキル、Ｃ，−Ｃ，、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ，−Ｃ，アンル、アロイルまｔ二はアラルカッイルＲ３は、Ｃ，−Ｃ．アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルケニル、フェニン呟アラルキルまたはＣ　ｓ　−　Ｃ　ｌｓジアルキルアミノアルキルである）から選ばれた基を表し、ｎは、０（ＸまたはＹは、各々水素である）、１、２、３または４から選ばれた整数である］で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含む医薬組成物を投与することを含み、前記化合物が、は乳類神経細胞においてＰＣＰレセプターに関して高い結合活性を呈するものであり、前記神経細胞喪失の処置または予防または前記疾患の処置に有効な量で投与される方法に関するものである。上記式（ＸＶＩ）を有する化合物は、ラセミ形態または光学活性立体異性体形態で存在し得る。好ましくは、本発明化合物は、式（ｘｖＤ（ただし、ＲはＨである）で示される化合物、すなわち下記構造式（ＸＶＩ＋）（式中、Ｒ１、Ｘ，Ｙ，Ｚおよびｎは前記の意味である）を有する化合物である。典型的Ｃ，ーＣ，アルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−プロピル、ｎ−ブチル、

【−ブチル、ｌ−ブチル、ペンチルおよびヘキシル基がある。典型的Ｃ，ーＣ．アンル基には、アセチノ呟プロパノイノ呟ｌープロパノイル、ブタノイル、Ｓ−ブタノイル、ペンタノイルおよびヘキサノイル基がある。典型的アリール基には、フェニル、ナフチル、フエナントリルおよびアントラシル基がある。典型的Ｃ，ーＣ．アルコキンカルボニル基には、メトキシ、エトキシ、プロパノキシ、】−プロパノキシ、ｎ−ブタノキシ、ｔ−１タノキシ、ｉ−ブタノキシ、ペンタノキシおよびヘキサノキシ基により置換されたカルボニルがある。典型的アラルキル基には、フェニル、ナフチル、フェナントリルおよびアントラシル基により置換された上記列挙のＣ＋　Ｃｍアルキル基がある。典型的Ｃｘ　−Ｃｓアルケニル基には、ビニル、アリノ１２−ブテニル、２−ペンテニルおよび２−ヘキセニル基がある。典型的Ｃ！　−Ｃａアルキニル基には、アセチニルおよびプロパルギル基がある。典型的ハロ基には、ふっ素、塩素、臭素およびヨウ素がある。典型的アロイル基には、フェニン呟ナフチル、フエナントリルおよびアラルキル基により置換されたカルボニルがある。典型的アラルカッイル基には、上記列挙のアラルキル基により置換されたカルボニルがある。典型的アラルコキシ基には、フェニン呟ナフチル、フエナンチルおよびアントラノル基により置換された上記列挙のＣ，−Ｃ，アルコキシ基がある。典型的置換アリール基には、ハロ、ヒドロキシ、アミノなどにより置換された上記列挙のアリール基がある。典型的ヘテａアリール基Ｉこは、フリル、チェニル、ピロリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジニルおよびオキサシリル基がある。典型的置換へテロアリール基には、ハロ、ｃｌ−ｃ、アルキルなどにより置換された上記列挙のへテロアリール基がある。典型的Ｃ，−Ｃ，ヘテロシクロアルキル基には、テトラヒドロアラニン呟テトラヒドロピラニル、ピペリジニルおよびピロリジニル基がある。式（ＸＶＩ）に関して述べると、Ｘ５ＹＳＲおよびＲ１が水素である（ｎは０である）最も好ましい化合物は、下式（ＸＶＩＩＩ）を有する１０．５−（イミ／メタ／）−１ｏ、ｌ　ｌ−ジＩＩ：　ＦＯ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ］シクロヘプテン（ｒ　ＤＤＣ）である。式（ＸＶＩ）に関して述べると、ＸＳＹおよびＲが水素であり（ｎ−０）、Ｒ１がＣＨ，である第２の好ましい化合物は、下式（ＸＩＸ）を有する５−メチル− １０，５−（イミノメタノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ］シンクロへテン（５−メチル−ＩＤＤＣ）である。式（ＸＶＩ）に関して述べるど、Ｘ、ＹおよびＲ１が水素であり（ｎ＝ｏ）、ＲがＣＨｌである第３の好ましい化合物は、下式（ＸＸ）を有するＮ−メチル−１ｏ、５−（イミノメタノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄＪ＞クロヘプテン（Ｎ−メチル−ＪＤＤＣ）である。式（ＸＶＩ）に関して述べると、ＸおよびＹが水素であり、Ｒ８よびＲ１がＣＨ，である第４の好ましい化合物は、下式（ＸＸＩ）駒を有する５−メチル−Ｎ−メチル−１０，５−（イミノメタノ）−１０，１１− ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ］シクロヘプテン（５−メチル−Ｎ−メチル −Ｉ　ＤＤＣ）である。本発明化合物は、は乳類神経細胞においてＰＣＰレセプターに関して高い結合活性を呈する。特に高い結合活性を有する化合物には、上記式（ＸＶＩ　Ｉ　１）　−（ＸＸＩ）により表される化合物がある。さらに、この発明は、神経細胞のＮＭＤＡレセプターと相互作用するグルタメートにより誘導された神経傷害作用を改善する方法であって、上記神経傷害作用の徴候を呈するか、またはその影響をうけやすい動物、例えばヒトに、ＮＭＤＡレセズター−イオン・チャンネル複合体のイオン・チャンネルを遮断するのに有効な量で神経細胞のＰＣＰレセプターに対して高い親和力を有する本発明化合物を投与することを含む方法に関するものである。それらの神経傷害作用は、内在性グルタメートの過剰放出を誘発する虚血性脳傷害により誘発され得る。本発明の医薬組成物は、例えば脳もしくはを髄への血流低下の誘発が予測され得る外科的方法または他の処置の前に予防的に投与されることにより、神経分解を予防または改善も得る。また、本発明の医薬組成物は、例えば頭部またはを髄に対する外傷後に投与されることにより、そこから生じ得る神経変性を予防または改善し得る。神経系の若干の病気は、ＮＭＤＡレセプターの過剰活性化により誘発され得る神経分解を伴う。従って、ＮＭＤＡレセプター活性化に対する応答を遮断する薬剤は、神経学的疾患の処置、および低酸素症もしくは低血糖症により生じるか、または卒中、外傷および心臓発作中に起きる脳虚血後に生じる神経細胞死の予防において治療用途を有する。またＮＭＤＡレセブクー伝達応答のアンタゴニストは、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症およびダウン症候群といった疾患の処置において有用である。本発明はまた、動物に、神経細胞のＰＣＰレセプターに対して高い親和力を有する式（ＸＶＩ）の化合物を神経傷害活性の阻害に有効な量で投与することを含む、ＮＭＤＡレセプターのイオン・チャンネル関連神経傷害活性の阻害方法に関するものである。当業界の通常熟練者であれば、（ａ）トリチウム化チェニルシクロヘキシルピペリジン（［”Ｈ］ＴＣＰ、ビニョン等、「ブレーン・リサーチ」、２８０：１９４−１９７（１９８３）、コントレラス等、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、　Ｌｅｔｔ、、６７：１０１−１０６（１９８６）参照）の競争的置換によりＰＣＰレセプターに関する結合親和力を測定、（ｂ）チャンネルを通る電流の測定により化合物がイオン・チャンネルを通るイオンの通行を遮断する能力を評価（ヒュットナーおよびビーン、「ブロンーデインダス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンノーズ・オブ・ザ・ユナイテ７ド・ステーク・オブ・アメリカ」、８５：１３０７−１３１１（’１９８８））、（ｃ）グルタメートへの暴露に起因する神経細胞死を化合物が阻止する能力を測定するインビトロ細胞傷害活性試験、および／または（ｄ）動物モデルを用いたインビボ神経保護能力の測定により、ＮＭＤＡレセプター・アゴニストの非競争的遮断薬としての式（ＸＶＩ）により表される特定化合物の活性を容易に決定することができる。ＰＣＰレセプターに関する有機化合物の結合活性の評価は、放射性リガンド結合検定を用いて行なわれる。化合物が呈する、ＰＣＰレセプターの標識に使用されるトリチウム化ＴＣＰおよびトリチウム化ＭＫ−８０１の置換能力を測定するため化合物を試験する。競争的置換結合データを評価すると、好ましい化合物は、ＰＣＰレセプターに対して高い親和力（すなわち、低いＩＣ，。値）を呈する化合物である。結合活性試験下、多くとも約１０００ナノモル、好ましくは多くとも約５００ナノモルのＩＣｓ。値が高い結合親和力を示す。本出願において、「高い親和力」という語は、多くとも約１０００ナノモルのＩＣ，。値を呈する化合物を意味するものとする。電気生理学的試験において、化合物は、それらが示すＮＭＤＡレセプター・チャンネル複合体のイオン・チャンネル遮断することにより、神経細胞へのＣａ”＋およびＮａ＋イオン流を阻止する能力に関して評価される。最初に、イオン・チャンネルは、ＮＭＤＡレセプターを活性化することにより開かれる。イオンの流れは電流の通過を測定することにより決定され、すなわち、電流の使用量依存性減少は、チャンネル内の部位でのリガンドの結合によるイオン・チャンネルの遮断を示す。使用量依存性遮断は、より多くのＮＭＤＡレセプター−チャンネル複合体がグルタメートにより活性化されると、非競争的遮断薬によるチャンネルの遮断はより有効になることを意味する。細胞傷害活性試験では、ＥＡＡレセプターを発現する培養は乳類神経細胞を、グルタメートおよび特定被験化合物に対してインビトロ暴露させる。細胞の生存パーセンテージは、グルタメート誘発神経細胞死に対する化合物の防御能力を示す。インビボ神経傷害活性試験では、マクドナルド、Ｄ、Ｗ、等（「シグマ・アンド・フェンシフリジン−ライク・コンパウンダ・アズ・モレキュラー・ブローブス・イン・バイオロジー」中、ドミノ、Ｅ、Ｆ。およびカメン力、Ｊ、Ｍ、編、６９７−７０７頁（１９８８）、ＮＰＰブックス、アン・アーバー、ミシガン）の実験モデルが使用され得る。このモデルでは、 −大脳半球へのＮＭＤＡ注射により、低酸素症−虚血により生じる病変に類似した傷害が誘発される。化合物がＮＭＤＡ誘発病変を制限する能力は、それらの神経防御特性の尺度である。化合物は腹腔内投与され得るため、このモデルはまた化合物が血液脳関門を通過する能力に関する情報を提供し得る。一般に、式（ＸＶＩ）を有する化合物は、例えば極性非プロトン性溶媒中ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールと共に式（ＸＸＩＩ）を有するジアリール誘導体を加熱することにより、下式■に従い製造される。この目的に使用され得る極性非プロトン性溶媒には、Ｎ。Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）がある。反応混合物の温度は７０°Ｃ−１２０°Ｃの範囲であり得る。次いで、式（ＸＸＩＩ）を有する生成物を、周囲温度で溶媒、例えばクロロホルムまたはジクロロメタン中、酸、例えばトリフルオロメタンスルホン酸または７０％過塩素酸で処理すると、式（ＸＸＩＶ）を有する化合物が得られる。次に、この化合物において適当な親電子物質により窒素原子を誘導体化すると、式（ＸＶ　ｌ　）により表される化合物が生成され得る。例えば、Ｎ−メチル誘導体は、ホルムアルデヒドおよび水素化はう素ナトリウムと（ＸＸＩＶ）の反応により製造され得る。別法として、式（ＸＸｎ）の窒素を、アルキルハライド、アルカノイルハライドまたは他の適当な親電子物質と反応させ得る。ＸおよびＹが水素でない場合、式（ＸＶＩ）を有する生成物は、当業界の熟練者に知られた方法に従いフェニル環（複数もあり得る）における親電子的置換により製造され得る適当に置換されたジアリール誘導体（ＸＸＩＩ）を選択することにより製造され得る。Ｚがヒドロキシまたはアルコキシ置換基をもつ炭素原子である場合、化合物は、アメリカ合衆国特許第３５０９１５８号、同第３４２６０１５号および同第３３６１７６７号に従い製造され得、これらの開示を引用して説明の一部とする。反応式Ｉ式（ＸＶＩ）の５−置換誘導体は、下記反応式１１に従い、例えば塩基、例えば炭酸カリウムを含むアルコール性媒質中、ジアリール誘導体（ＸＸＩＩ）をアルキニル誘導体（ＸＸＶ）、例えば３−ブロモ−１−プロピンで処理して置換Ｎ− プロパルギル−１，２−ジアリールエチルアミン（ＸＸＶＩ）を得ることにより製造され得る。Ｚがヒドロキシ基もつ炭素原子である場合、ヒドロキシ基は、適当なヒドロキシ保護基、例えばベンジルなどにより保護され得る。（ＸＸＶＩ）を酸、例えばトリフルオロメタンスルホン酸で処理することにより、式（ＸＸＶ　Ｉ　＋　）を有する化合物が得られる。この生成物は、上記で検討した、適当な親電子物質処理により窒素またはヒドロキシ基がさらに誘導体化され得る（Ｚがアルコキシまたはアシルオキシにより置換されている場合）。反応式Ｉ＋ α９５Ｃ１−１また、式（ＸＶＩ）を有する化合物の光学異性体も本発明の範囲内に含まれる。光学異性体は、例えば光学活性酸による式（ＸＶＩ）のアミン基の塩の形成による、古典的分割技術により分離され得る。この目的に特に好ましい酸は、（＋） −ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸パン」、３６：３１６（１９６３））。（ＲＸ−）−１，２−ジフェニルエである。生成したジアステレオマー塩は、結晶化、クロマトグラフィーまｔ：は２つのジアステレオマー塩の溶解度差異を利用することにより分離され得る。次いで、遊離塩基は、塩基、例えばアンモニア水による処理および有機溶媒による抽出により単離され得る。別法として、光学異性体はジアリール誘導体（ＸＸＩＩ）の分割により製造され得る。例えば、１．２−ジフェニルエチルアミンは、光学活性酸による対応するジアステレオマー塩の製造により分割され得る。この目的に特に好ましい酸は、Ｌ−（＋）−酒石酸である。ジアステレオマー塩は、結晶化、次いで上記要領による遊離塩基の単離により分離され得る。次いで、光学活性１，２−ジフェニルエチルアミンを反応式Ｉまたは１１に示された反応順序に付すと、式（ＸＶＩ）を有する光学活性生成物が得られる。上記合成は、次の通り（＋）−１ＤＤＣの絶対立体配置を決定し得るべく容易に適合化された。（−）−１，２−ジフェニルエチルアミンは、Ｒ−絶対立体配置を有することが既に示された（Ｍ、ナヵザキ等、「ブレタン・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティー・才ブ・ジャン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症およびダウン症候群の処置方法におチルアミンからの（＋）−１ＤＤＣの合成中、Ｒ−立体配置は保持され、それはｌ　ＤＤＣ分子においてＣ−１０になる。従って、（＋）−ＩＤＤＣの絶対立体配置は、Ｃ−１０においてＲである。２環式環構造により分子に押し付けられた幾何的圧迫故に、（＋）−ＩＤＤＣにおけるＣ−５の絶対立体配置はＳでなくてはならない。従って、（＋）〜Ｉ　ＤＤＣの完全名称は、（＋）−１０（Ｒ）、５（Ｓ）−（イミノメタノ）−１０，Ｉｔ−ジヒドロ−５Ｈ− ジベンゾ［ａ、ｄ］シクロヘプテンである。式（ＸＶＩ）を有する化合物の非毒性の医薬的に許容し得る塩類もまた、本発明の範囲内に含まれる。酸付加塩は、式（ＸＶＩ）を有する化合物の溶液を、医薬的に許容し得る非毒性酸、例えば塩酸、フマル酸、マレイン酸、こはく酸、酢酸、くえん酸、酒石酸、燐酸、しゅう酸などの溶液と混合することにより形成される。虚血、脳Ｊ９よびを髄外傷、低酸素症および低血糖症における神経細胞喪失の処置または予防、並びにアルツハイマー病、ハンチントいて、本発明の医薬組成物は、１０１−４回の摂取法により、体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約５００ｍｇの単位用量レベルで式（ＸＶＩ）の化合物を、またはその医薬的に許容し得る塩の等量を含み得る。疾患の機能上の変化がＮＭＤＡレセプター−イオン・チャンネル関連神経傷害を伴う疾患の処置方法で使用される場合、式（ＸＶＩ）を有する化合物は、１臼ｉ４回の摂取法により、体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約５００ｍｇの巣位用量レベルで、またはその医薬的に許容し得る塩の等量が投与され得る。勿論、正確な処置レベルは、処置される動物、例えばヒトの病歴により異なるものと理解される。正確な処置レベルは、過度の寅験をせずとも当業界の一熟練者により決定され得る。本発明の医薬組成物は、本発明化合物の有益な効果を経験し得る動物へ投与され得る。それらの動物の中で最も重要なのはヒトであるが、本発明をそれに限定する意図は無い。本発明の医薬組成物は、それらの意図された目的を達成するあらゆる手段により投与され得る。例えば、投与は、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮または頬経路により行なわれ得る。別法として、または同時に、投与は経口経路により行なわれ得る。投与される用量は、受容者の年令、健康状態および体重、同時処置（あるどすれば）の種類、処置の頻度および所望の効果の性質により異なる。薬理活性化合物に加えて、新規医薬製剤は、活性化合物を医薬的に使用され得る製剤へ加工処理し易くする賦形剤および補助物質を含む適当な医薬的に許容し得る担体を含み得る。好ましくは、製剤、特に経口投与され得、好ましいタイプの投与に使用され得る製剤、例えば錠剤、糖衣錠およびカプセル、および直腸投与され得る製剤、例えば止剤、並びに注射または経口投与に適した溶液は、賦形剤と一緒に約０．０１〜９９パーセントの濃度で存在する。本発明の医薬製剤は、自体公知の方法、例えば慣用的な混合、造粒、糖衣錠製剤化、溶解または凍結乾燥方法により製造される。すなわち、経口用医薬製剤は、活性化合物を固体賦形剤と合わせ、所望により生成した混合物を粉砕し、所望または必要ならば、適当な補助物質を加えた後、か粒混合物を加工処理して錠剤または糖衣錠コアを得ることにより製造され得る。適当な賦形剤は、特に増量剤、例えば糖類、例えば乳糖またはしょ糖、マンニトールまたはソルビトール、セルロース製剤および／まＩ；は燐酸カルシウム、例えば燐酸三カルシウムまたは燐酸水素カルシウム、並びに結合剤、例えば澱粉ペースト、例えばトウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉、ジャガイモ澱粉を用いたもの、ゼラチン、トラガカントコ゛ム、メチルセルロ−スルロースはポリビニルピロリドンである。所望ならば、崩壊剤、例えば上述の澱粉およびカルボキシメチル−澱粉、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギニン酸もしくはその塩、例えばアルギニン酸ナトリウムが加えられ得る。補助物質は、特に流動調節剤および滑沢剤、例えばンリカ、タルク、ステアリン酸もしくはその塩類、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコールである。糖衣錠コアには、所望ならば胃液に耐性を示す適当なコーティングが施される。この目的の場合、濃縮糖溶液が使用され得、それらは、所望によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適当な有機溶媒まＩ；は溶媒混合物を含み得る。胃液に耐性を示すコーティングを製造するためには、適当なセルロース製剤、例えばアセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液が使用される。例えば活性化合物用量の組み合わせを同定または特性確認するため、染料または色素が錠剤または糖衣錠コーティングに加えられ得る。経口使用され得る他の医薬製剤には、ゼラチンでてきたブツシュ−フィツト・カプセル並びにゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセリンまたはソルビトールでできた密封軟カプセルがある。ブツシュ−フィツト・カプセルは、増量剤、例えば乳糖、結合剤、例えば澱粉、および／または滑沢剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウムおよび所望により安定剤と混合され得るか粒形態で活性化合物を含み得る。軟カプセルでは、活性化合物は、好ましくは適当な液体、例えば脂肪油または液体パラフィンに溶解または懸濁される。さらに、安定剤が加えられ得る。直腸投与に使用され得る可能な医薬製剤には、例えば１種またはそれ以上の活性化合物と量刑基剤の組み合わせから成る止剤がある。適当な止剤基剤は、例えば天然または合成トリグリセリドまたはパラフィン族炭化水素である。さらに、活性化合物と基剤の組み合わせから成るゼラチン直腸カプセルの使用も可能である。可能な基剤材料には、例えば液体トリグリセリド、ポリエチレングリコールまたはパラフィン族炭化水素がある。非経口投与に適した製剤には、水溶性形態の活性化合物、例えば水溶性塩類の水溶液がある。さらに、適当な油状注射懸濁液として活性化合物の懸濁液も投与され得る。適当な親油性溶媒または賦形剤には、脂肪油、例えばゴマ油または合成脂肪酸エステル類、例えばオレイン酸エチルまたはトリグリセリドがある。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘ちゅう性を高める物質を含み得、例えばカルボキシメチルセルロース、ソルビトールおよび／まｔ；はデキストランが含まれる。所望により、懸濁液はまた安定剤を含み得る。以下、実施例により本発明の方法および組成物について説明するが、限定的なものではない。当業界の熟練者には明らかであり、臨床的治療で通常直面する多様な状態およびパラメーターの他の適当な修飾および適応も本発明の精神および範囲内に含まれる。実施例実施例１：　ＩＤＤＣの合成Ａ、Ｎ−（２，２−ジェトキシエチル）−ジフェニルエチルアミンの合成Ｎ−（２，２−ジェトキシエチル）−ジフェニルエチルアミンは、タカヤマ、Ｈ３、ケミストリー・レターズ８６５頁（１９７８年）に準じて製造した。１．２ −ジフェニルエチルアミン（３，９４ｇ、２０゜０ミリモル、アルドリッヒ・コーポレーション、そのまま使用）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦＸＩＯｍｌ）溶液を撹拌し、８０−９０℃で１時間かけて用時蒸留したブロモアセトアルデヒド−ジエチルアセタール（４，５０ｇ、２２．５ミリモル、アルドリッヒ・コーポレーション）を流加した、１時間後、炭酸カリウム（２，７６ｇ。２０．０ミリモル）を添加した。１３時間後、褐色の混合物を２５℃まで冷却し、次に混合物をＩ　Ｎ　Ｎａ０Ｈ（２００ｍ１）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（全量１００ｍ１）で２回抽出し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ＋）。溶媒を蒸発させ、残留物を蒸留し、Ｎ−（２，２−ジェトキシエチル）−ジフェニルエチルアミン（５，２９ｇ、８４％）を得た：沸点１５０−１６０°ｃ／　０．５０ｍｍ；　’ＨＮＭＲ（ＣＤ　ＣＩｓ）、５１．１０　（ｔ、　３）、　１．１２　（ｔ、　３）、　］、７゜（ｂｓ・　］ン・　２．５０　（ｄｄ、Ｉ）、２．５８　（ｄｄ、］）　２．９１　（ｄｄ、ｌ）、２．９８　（ｄｄ、］）、３．３９Ｂ、ＩＤＤＣおよびそれの塩酸塩の合成上記で得られたアセタール（２，１６ｇ、６．９０ミリモル）のｅＤ”ｘ（５ｍ＋）溶液を撹拌し、２５° Ｃでトリフルオロメタン・スルホン１１（４，０ｇ、３６ミリモル、アルドリッヒ・コーポレーション）を流力ａした。ＮＭＲ分光学より、反応は５４時間後Ｊこ完結したことが示された。黒色の溶液を水（５０ｍｌ）で希釈し、ＩＮ　ＮａＯＨ（２００ｍｌ）で塩基を作り、ＣＨ、ＣＩ、で抽出した。抽出物は濃縮乾固し、残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ｌＯ・１エーテル：　ＴＨＦで溶出した液より最初の少量の１．２−ジフェニルエチルアミンが得られ、統いて無色の分画が得られたが、この分画を１７０’Ｃ！／　０．５ｍｍで蒸留すると油状物（１，１５ｇ、７５％）が得られ、放置すると固化した：融点７９−８１’Ｃ（文献融点）７４−７８°Ｃ；　ドブソン、Ｔ、Ａ、、ケム・アブストラ、７３巻、３８１６頁（１９７０年）、米国特許第３５０９１５８号（１９７０年）：文献融点７９℃、タカイ、Ｈ０ら、ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・プレチン、３４巻、】９０１頁（１９８６年）；　 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１１）５　２．１８　（ｂｓ、１．　ＮＨ）、３．２３　（ｄｄ、］、］Ｊ−１７．５ボよ℃ζ３．２．　Ｈ−１１）。３．３３　（ｄｄ、］、Ｊ−１１，３憲よづ４．７．　Ｈ−１；Ｊ、３．５０　（ｄｄ、１．　Ｊ藁１７．５ポジｇ３．７．　Ｈ−ｓ）；　ＭＳ　ｍ／ｅ　２２１　（４０，Ｍ”）、　２２０　（３５）、　１９２　（１００）、　＋９１　（４７）。塩化水素ガスを、生成物（７００ｍｇ）のエーテル（１０ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）溶液中２５−３０℃で、さらに沈澱を生じなくなるまで吹き込んだ。溶媒を除去し、残留物を熱エタノール中に溶解し、次いで放置冷却し、ＩＤＤＣ塩酸塩（４２９ｍｇ、　５２％）を白色結晶として得た：融点３０５−３０７°Ｃ（５！測融点２７０°Ｃ以上、ドブソン、Ｔ、Ａ、ら、米国特許第３５０９１５８号（１９７０年）；ケム・アブストラ、７３巻、３８１６頁（１９７０年）参照）；　ＩＨＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δ３．３］　（ｄｄ、　ｌ）、　３．５４　（ｄｄ、　ｌ）、　１．７８（ｄｄ、　１）、　３．８５　（ｄ、　ｌ）、　４．２５　（ｄ、　ｌ）、　５．０１　（ｔ、　１）、　７．０７−１４６　（ｍ、　８）G　１３ＣＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　６３６．５　（ｔ）、　４３．５　（ｄ）、　４８．３　（ｔ）、　５４．９　（ｄ）、　１２５．７．１２６．６K １２６．８．１２７．７．１２７．９．１２８．Ｌ　１２９．５．１３０．９　（Ｃ７ｄＬ　１３２．０．１３２．１．１４０．０゜１４０．３　（ｉ−Ｃ５）。５！施例２：　５−メチルＩＤＤＣの合成Ａ、Ｎ−プロパルギル−１，２−ジフェニルエチルアミン１．２−ジフェニルエチルアミン（９３０ｍｇ、４．２０ミリモル）のエタノール（３０ｍｌ）溶液を撹拌し、３−ブロモ−１−プロピン＜７００　ｍｇｓ　５．３０ミリモル）および炭酸カリウム（１，３８ｇ、１０．０ミリモル）を添加した。混合物を１６時間還流し、次いで３−プロモー■−プロピン（１００ｍｇ）を添加した。混合物をさらに６時間還流し、次イテ冷却し、ｌ　Ｎ　Ｎａ０Ｈ（２００ｍ１）テ希釈し、ＣＨ，Ｃ１２で抽出した。抽出物を乾燥しくＭｇＳ　Ｏ４）、濃縮した。残留物をフランシュクロマトグラフィーにより精製した。ｌ：ｌヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ、で溶出し、最初にＮ、Ｎ−ジ− プロパルギル−１，２−ジフェニルエチルアミン（２１８ｍｇ、１９％）［’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）］）、　］６．８９−６．９２（ｍ、　２）、　７．１４ −７．２６　（ｍ、　８）；　１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　６４０．５　（ｔ）B ４０．９　（ｔ）、　６８．２　（ｄ）、　７３．４　（ｄ）、　７９．４　（ｄ）、　１２６．１．１２７．６．１２８．１．１２８．３K １２８．８．　１２９．７．　１２９．８　（Ｑｖｄ）、　！３８．８．　１４０．８　（全−ｃｓ）］ヲ得、続いて、Ｎ−７’ロバルギル−１，２−ジフェニルエチルアミンを得た。１８０℃１０．５ｍｍで蒸留すると無色油状の純粋な化合物（５８３ｍｇ、５９％）が得られた：　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｈ）Ｂ、５−メチル−Ｉ　ＤＤＣＮ−７’ロバルギル−１，２−ジフェニルエチルアミン（１２５ｍｇ。０．５３０ミリモル）のクロロホルム（０，５ｍ１）溶液およびトリフルオロメタンスルホン酸（５００ｍｇ、　３．３３ミリモル）を２５℃で４８時間撹拌した。ＮＭＲスペクトル分析によると約４０％しか変化していないことが示された。従って、さらにトリフルオロメタンスルホン酸（５００ｍｇ）を添加した。２４時間後、黒色の溶液をｌＮＮａ０Ｈ（５０＋ｎｌ）とで塩基にし、Ｃ’Ｈｘ　Ｃ１！で抽出した。溶媒を蒸発させ、残留物を蒸留し、無色油状の生成物、沸点１９０−２００℃１０、Ｓ闘を得た。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）６１．８８　（ｓ、　３）、　２．４４　（ｓ、　１）。３．０９　（ｄ、　ｌ）、　３．３２　（ｄｄ、　１）、　３．５９　（ｄ、　１）、　３．６１　（ｄｄ、　１）、　４．３５　（ｄｄ、@１）。７．０７−７．４２　（ｍ、　８）；　１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　＆　２２．６　（ｑ）、　４１．９　（ｔ）、　５５．５　（ｄ）、@５８．１実施例３−（＋）−１ＤＤＣの製造Ａ、（±）−１，２−ジフェニルエチルアミンの分解Ｖ、Ｍ、ポタポフらの一般法を採用し、以下の分解を行った（ポタポフ、Ｖ、Ｍ、ら、ジャーナル・才ブ・オルグ・ケム、ＵＳＳＲ％　１６巻、６８３頁（１９８０年））。Ｌ−（＋）− 酒石酸（マリンクロツッ、そのまま使用）９．５０１３ｇ（６３，２ミリモル）の水４００ｍ１溶液を撹拌し、４５℃で（±）−１，２−ジフェニルエチルアミン（アルドリソヒ、そのまま使用）２４．７６７３ｇ（１２５，５ミリモル）を滴加した。即座に白色沈澱を生じた。２５℃で２．５時間撹拌した後、沈澱を収集し、不完全な空気乾燥し、白色固形物９４ｇを生成した。この９４ｇを沸騰水３００ｍ１に溶解し、次に熱い間に濾過し、透明な無色の溶液を得た。２０分以内にこの溶液から結晶化が始まった。収集した結晶を不完全な空気乾燥すると、３１．６ｇになった。続いてさらに５回、この物質を比例した量の沸騰水を用いて再結晶すると、（＋）−Ｌ−酒石酸および（＋）−１（Ｒ）、２−ジフェニルエチルアミンの不完全に分解したジアステレオ異性体塩の白色微小結晶９０５゜２ｍｇを得た：融点２２２．５−２２３．５℃分解、［σ］Ｄ”−５１。３’　、ｃｏ、９２、Ｈ２００ナカザキら、ブチレン・オブ・ザーケミカル・ソサエティー・オブ・ジャパン、３６巻、１６１Ｎ（１９６３年）によると以下の物理定数が報告されている＝（−）−１（Ｒ）。２−ジフェニルエチルアミンの（＋）−酒石酸塩、融点２２９−２３０°Ｃ１［ｇ］Ｄ”−−５５，３°、ｃ−０，９２、Ｈ，ｏ；　（）−１（Ｒ）。２−ジフェニルエチルアミン［αｌＤ”−−５１，２’　、ｃ−３，７、エタノール。最後の４回の再結晶の母液は一緒にした。水溶液を濃縮し、固体の水酸化ナトリウムを添加して塩基を作り、ＣＨ，ＣＩ□３分画で抽出した。有機層を一緒にし、乾燥しくＫ　ｘｃ　ｏ　ｉ）、減圧下溶媒を除去し、不完全に分解した（−）−１（Ｒ）、２−ジフェニルエチルアミン２．５３９７ｇ生成した；　［ σ］Ｄ’″−−４４−０８、ｃ−３゜７、エタノール（ナガサキ１Ｍ、ら、上述）ｏ　Ｌ−（＋）−酒石酸（マリンクロッツ、標準品）１．８１１６ｇ（１２，１ミリモル）の水４０ｍ１溶液を撹拌し、４５°Ｃでアミン（２，５０５５ｇ、ｌ　２−７ミリモル）を滴加した。その結果、生じた白色沈澱を、混合物を環境温度で１２時間撹拌した後収集した。収集した固形物を沸騰水で３回再結晶すると、（＋）−Ｌ−酒石酸および（−）−１（Ｒ）、２−ジフェニルエチルアミンの白色微小結晶のジアステレオ異性体塩８１５．２ｍｇを生成した：融点２２４ −２２５°Ｃ分解、〔α］Ｄ１″−−５４．８°、ｃ−０，９２、Ｈ，Ｏ，ナガサキら、上述。塩（８０６，６ｍｇ）をＩＮ　ＮａＯＨ５０ｍ１およびＣＨｚ　Ｃｌｘ　２５　ｍｌに溶解した。層分離し、水層はＣＨＣＨ２Ｃ１ｘ２５で２回抽出した。有機層を一緒にし、ＩＮ　Ｎａ○Ｈ１５ｍｌで洗浄し、乾燥しくＫ、Ｃ０３）、減圧下溶媒を除去し、（−）−１（Ｒ）、２−ジフェニルエチルアミンの無色液体４４９．１ｍｇを得た；［ａ］Ｄ’ラー−５０，１’　、ｃ−３，７、エタノール。Ｂ、Ｎ−（１（Ｒ）、２−ジフェニルエチルアミン）アミノアセトアルデヒド− ジエチルアセタールの製造スズキ、Ｔ、ら、ケミカル・アンド・ファーマシューテイカル・ブチレン、３４巻、１９８８頁（１９８６年）の−膜性を採用して以下のアルキル化を行った。（−）−１（Ｒ）、２−ジフェニルエチルアミン２４９．５ｍｇ（１，３ミリモル）および無水炭酸カリウム（ペーカー、そのまま使用）１９３．６ｍｇ（１，４ミリモル）の混合物をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ベーカー、そのまま使用）２．５ｍｌ中撹拌し、９０℃でブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（アルドリツヒ、蒸留物、沸点８３℃／　４０ｍｍ）２８４．１ｍｇ（１４ミリモル）の溶液を２時間で滴加した。結果的に得られた混合物を撹拌しながら加熱した（９５−１０５℃）・１６時間後、反応混合物を１０℃まで冷却し、ＩＮ　ＮａＯＨ５０ｍ１を加え、続いてＣＩ（２Ｃ１ｚ　２５ｍｌを加えた。層分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２１５ｍ＋で２回抽出した。有機層を一緒にしてＩＮ　ＮａＯＨｌｏｍｌで洗浄し、乾燥しくＫ、Ｃ○、）、減圧下溶媒を留去し、褐色油状物３４６．１ｍｇを得た。油状物はグーゲルロー装置を用いて蒸留しく１８０− １９０℃、０．０５ｍｍ／Ｈｇ）、淡黄色の油状物３１５．５ｍｇを得た。黄色の油状物（３０４，２ｍｇ）をクロマトグラフィー（ｌｏｇ、シリカゲル）にかけ、ジエチルエーテル２５ｍ１、続いて３：ｌジエチルエーテル／　Ｔ　ＨＦ　４０　ｍｌ、次いで２．ｌジエチルエーテル／ＴＨＦ４０ｍｌを溶出液として用いた。極性がほとんどない物質（ＲｒＯ，５６）を含有する分画を一緒にし、減圧下溶媒を除去し、Ｎ−（１（Ｒ）、２−ジフェニルエチルアミン）アミノアセトアルデヒド・ジエチルアセタールの透明な淡黄色の液体２８３．３ｍｇを生成した（収率７１％）。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）Ｓ　１．０９ｔよ丸４１．１１　（ｔ、６Ｈ，Ｊ　〜　６．９．　−ＣＨ５）、１．７６　（ｂｓ、ＩＨ。ＮＨ）、２．５１　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ−１２，０本とＡメ゛６．３．　−ＣＨ２ −Ｎ）、２．５７　（ｄｄ、ＩＨ，ｊ−１２，０占よダ５．０．−Ｃ）Ｉ２−Ｎ）、２．９１　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ胃１３．２ボよへ°８．５．ＣＨ２−７−巴ル）、２．９８　（ｄｄ、ＩＨ。Ｊ＝１３．２社つ：　５．９．　−ＣＨ２−フェニル）、３．３７ジよう、３．４３　（ｄｔ、２Ｈ，Ｊ−９，３古吃不７．２゜−ＣＨ２−０）、　３．５３本丸３．５７　（ｄｔ、　２日、　Ｊ−９，３社心’６．９．−ＣＨ２−０）、　３．８６　（ｄｄ、　ＩＨ。Ｊ−ａ、５１５ｇ’　５．９．　−ＣＨ−Ｎ）、４．５３　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ− ６，３岬Ｊ　５．０．−ＣＨ−０）、　７．１６−７．３４　（ｍ、ＩＯＨ，フエ＝Ｕ）。Ｃ，（＋）−１０，５−（イミノメタノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｂ］シクロへブタン（ＩＤＤＣ）の製造Ｔ、スズキらの上述の一般法を採用し、以下の環形成を行った。過塩素酸（７０％水溶液）６ｍｌに、２４°Ｃで撹拌しなからＮ−（１（Ｒ）、２−ジフェニルエチル）アミノアセトアルドヒト−ジエチルアセクール２８０ｍｇ（８，９ミリモル）を５分間で滴加した。添加中１：褐色油状物を分離した。混合物を１６時間、環境温度で撹拌し、２ＮＮａＯＨ５０ｍ１上に注加し、ＣＨ，Ｃ１，１５ｍ１で３回抽出しｌコ。有機層を一緒にしてＩＮ　ＮａＯＨ１５ｍ１で洗浄し、乾燥しくＫ２ＣＯ、）、減圧下溶媒を除去し、褐色油状物２２５．４ｍｇを得Ｉこ。ＴＬＣ（ＴＨＦ）では２個のスポフトが認められ、Ｒｆ値は０．６７およびθ、２３であった。油状物（２２５−ｇ）はフラッジ１クロマトグラフイー（８ｇ１　シリカゲル）に供し、ジエチルエーテル２５ｍ１，３：１ジエチルエーテル／ＴＨＦ　４０ｍｌ、　２　：　ｌジエチルエーテル／ＴＨＦ２５ｍｌ、ｌ：ｌジエチルエーテル／ＴＨＦ２５ｍｌおよびＴＨＦ２５ｍｌで溶出した。より極性の高い物質を含有する分画（Ｒｆｏ、２２）を−緒にし、溶媒を減圧下留去し、褐色油状物１７２．１ｍｇを得た。この油状物をクーゲルロー装置を用いて二重蒸留（１７５−１８５℃、０．０５ｍｍ／　Ｈｇ）　Ｌ、（＋） −１ＤＤＣ１５３，４ｍｇの透明な淡黄色油状物を得、これを放置すると固化した（融点７９−８５℃、［α］　Ｄ２　Ｓ　＝　＋１６１．５°、ｃ−１、エタノール）（収率７８％）。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）６　２．１０（ｂｓ、ＩＨ，−Ｎ）ｌ）、３．２３　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ　−１７，５よよイ；：３．２．Ｈ−１１）、３．３３　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ−１１，１Ｑｄ４．６．　Ｈ−１２）、３．５１　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ　−１７，５古・よ＜ｊ３．７．　Ｈ −１１）、３．６７　（ｄ。（ｔ、　Ｃ−１１）、　４６．９　（ｄ、　Ｃ−５）、　５０．８　（ｔ、　Ｃ −１２）、　５５．１　（ｄ、　Ｃ−１０）、　１２５．０K １２５．６．１２６．０．１２６．８．１２６．９．１２７．３．１２８．０．１３１．５　（ｄ、　Ｃ−１，２，３，４，６，７，８，−９）、　１３５．４．１４０．４．１４１．６．１４３．０　（ｓ、　Ｃ−４ａ、Ｓａ、９ａ、１ｌａ）。Ｄ、（＋）−１ＤＤＣのマレイン酸塩の製造（＋）−１ＤＤＣ５０，６ｍｇ（０，２３ミリモル）のエタノール１．０ｍｌ溶液を４３℃で撹拌し、これにマーレイン酸（アルドリッヒ、そのまま使用）２６．４ｍｇ（０，２３ミリモル）のエタノール０．３ｍｌ溶液を加えた。結果的に得られた溶液は約１０分以内に結晶化を始めた。この混合物を環境温度で撹拌した。１４時間後、白色結晶を収集し、熱エタノール０．４ｍｌから再結晶し、（＋）−ＴＤＤＣのマレイン酸塩（融点１６８−１６８．５°Ｃ分解）３１．１ｍｇを得た。再結晶後、母液からマレイン酸塩に続く２分画、ｌｏ、２ｍｇ（融点１６７−１６７゜５分離）および１３．８ｍｇ（融点１．６４−１６５．６℃分解）を単離しＩこ。実施例４−光学活性Ｎ−メチルＩＤＤＣの製造（＋）−１ＤＤＣ（９，３ｍｇ、０．０４モル；　［α］Ｄ−＋　ｌ　ｌ　６．３°、エタノール、ｃ−１）のアセトニトリル（０，４ｍ１）および３７％ホルムアルデヒド水溶液（０，６１ミリモル）溶液を２５°Ｃで撹拌し、ソディウム・シアノポロハイドライド（５，１ｍｇ、０．０８ミリモル）を加えた。得られた混合物を１５分間撹拌し、氷酢酸１滴加えて−ｐＨを７に下げた（湿潤ｐＨ紙で検査した）。混合物を２０時間撹拌し、溶媒を減圧下除去した。残留物を２Ｎ水酸化ナトリウム（４ｍｌ）およびエーテル（４ｍｌ）で処理した。層分離し、水層をエーテルで抽出した。有機層を一緒にして乾燥（Ｋ、Ｃ○、）、濾過し、蒸発させて、透明の油状物（ｌ１ｍｇ）を得、これを予備のシリカゲルのＴＬＣで精製した。エタノールで溶出すると、２本の帯が現れ、Ｒｆ−０，４１および０．８３であった。０．４１の帯をとり、アセトンで抽出した。溶液を乾燥しくＫ　ＩＣＯｓ）、蒸発させて光学活性Ｎ−メチルＩ　ＤＤＣ（１０，６ｍｇ、　８４％）の灰色がかった白色の油状物を得た。’ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｌ３）６２．５０　（ｓ、　３．　Ｎ−Ｍｅ）、　２．９２　（ｄｄ、　１゜Ｊ−１０，５ａｎｄ　４．８．　Ｈ−１２）、　３．００　（ｄｄ、　ｌ、　Ｊ−１７，７ａｎｄ　３．３．　Ｈ−１１）、　３．５８　（рпB １、ＪＪｏ、５　ａｎｄ　１．１．　）ｌ−１２）、３．６２　（ｄｄ、１．　Ｊ−１７，７ａｎｄ　３．９．　Ｈ−１１ン、３．８３（ｄｄ、　Ｉ、　Ｊ−４，７ａｎｄ　１．１．　Ｈ−５）、　３．９４　（ｄｄ、　ｌ、　Ｊ−３，９ａｎｄ　３．０．　Ｈ−１０）、１３b ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　６　３８．６１　（ｔ）、４５．２　（ｑ）、４７．０　（ｄ）、５’Ｊ、８　（ｔ）、６２−７　（ｄ）。１２５．１．１２５．９．１２６．０．１２６．７．１２７．３．１２７．８．１３１．３　（ａｌｌ　ｄ）、　１３５．２．１３８．６゜１４１．４．１４２．５　（ａｌｌ　ｓ）。実施例５−ＩＤＤＣ光学異性体のＰＣＰ受容体結合特性本発明の種々化合物の、３Ｈ−５−メチル−１０，１１−ジヒードロー５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｂ］ノクロへブテン−５，ｌＯ−イミン（’Ｈ−ＭＫ−８０１）に対するＰＣＰ受容受容体持合特性定した。結果は以下の表１に示す。表１ＩＣｓｏ［±ｓｅｍ（ｎ）］ ”Ｈ−ＭＫ　８０１化合物　（ナノモル濃度）（±）−ＩＤＤＣ４１±６（５）（＋）−Ｉ　ＤＤＣ４Ｑ±５（４）（＋）Ｎ−メチル〜Ｉ　ＤＤＣ６５±９（３）（±）５−メチル−Ｉ　ＤＤＣｌ　２５（１）実施例６．電気生理学的検定（＋）−１ＤＤＣが、細胞培養中維持されるラット海鳥神経におけるＮＭＤＡ誘起（＋グリシン）反応を使用回数に依存して妨害する能力を試験した。この化合物は、ＭＫ−８０１が呈する使用回数依存的妨害作用と極めてよく似た結果を呈した。海鳥神経は、ｌ−３日齢新生ラット（ロング−エバンス）の海馬のＣＡ１部位から得た。組織の小塊（１ｍｍ’未満）をパパイン（２０単位／ｍｌ、ウォーンングトンークーバ：）中３０分間恒温培養した。組織は２　、５　ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミンおよび２．５ｍｇ／ｍｌトリプシン阻害剤（シグマ）を含有する完全成長培地（アールのＭＥＭ、２０ｍＭグルコース、５０単位／ｍｌペニシリン／ストレプトマイシン、５％加熱して不活化したウシ胎児血清、コラポラテイブ・リサーチのセリューム・エクステングー）中、火で滑らかにした（ｆｉｒｅ −ｐｏｌｉｓｈｅｄ）パスツールピペットで細かく砕いて単一細胞の懸濁液にした。細胞をガラスのカバースリップ（ｃｏｖｅｒｓｌｉｐｓ）上に置き、コラーゲン／ポリ−Ｄ−リジンで被覆した。３日毎に培地の半量を置き換えて、培養物に栄養補給した。細胞を置いた後、最初の１週間の１または２日間、培養物にアラビノシルサイトシン（５Ｘ　Ｉ　Ｏ−’Ｍ）を加え、非神経性細胞の増殖を抑制した。培養物中ｉ３週間成長した神経から採った、パッチ・クランプ記録の全形細胞法［ハミル、Ｏ，Ｄ、、マーティー、Ａ１、ネアー、Ｅ。、サックマン、Ｂ、およびシグウォース、Ｆ、Ｊ、、フユーガーズ・アーチ７．３９１巻、８５−１００頁（１９８１年）〕を用いて全ての電気生理学的実験を行った。作用薬および作用薬／拮抗薬を組み合わせたものをＵ管器具（フェンウィックら、ジャーナル・オブ・フィジオロジー、３３１巻、５７７−５９７頁（１９８２年））により全形細胞実験の神経に供給した。外部溶液はＮａＣ１１４０、ＫＣｌ３．５、ＣａＣｌ、　ｌ　、グルコース５、ピクロトキシニン０．０２、テトロドトキシン（ＴＴＸ）５Ｘ　Ｉ　Ｏ−’およびＮ−２−ヒドロキシエチルベビラジンーＮ’−ｘタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）ｌ　Ｏ（ｍＭ）を含有した。この溶液のｐＨをＮａＯＨて７．４に調整した。内部（パンチ電極）溶液は、メタンスルホン酸センウム！　２０、ＣｓＣ１１Ｏ、エチレングリコール− ビス−（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラ酢酸（ＥＧＴＡ）１０、ＨＥＰＥＳ　１０（ｐＨＩｔｃｓＯＨで７．０に調整ＸｍＭ）を含有した。膜電流は４００ヘルツ（−３デンペル；　８極ベツセル）で濾過しくｆｉｌｔｅｒｅｄ）、後者の分析用に磁気テープに記録した。実験は室温で行った（２０−２５°Ｃ）。［化学物質の入手先：Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート、ケンブリッジ・リサーチ・バイオケミカルズ：ビロトキ／ニン、シグマ・ケミカル・カンパニー；記録用溶液（ｒｅｃｏｒｄｉｎｇ　５ｏｌｕｔｉｏｎｓ）の塩、アルドリッヒ（ゴールド・ラベル）またはアルファ（プラトロニツタ）。［３Ｈ］カイネートおよび［３Ｈ］ＣＰＰおよび［’Ｈ］ＡＭＰＡはデュポン／ＮＥＮ（ボストン、マサチューセッツ州）より購入。］ｌμＭグリシン存在下、５０ μＭ　ＮＭＤＡを３秒間適用すると、その結果、保持電位−６０ｍＶで１００− １０００ｐＡの内側方向の全形細胞電流が流れた。繰り返し同じ細胞に適用（３０秒毎）すると、少なくとも３０分間５％未満しか変化しない電流を生じた。ＭＫ−８０１（１０μＭ）をＮＭＤＡと一緒に適用した場合、内側方向の電流は、連続的に適用すると徐々に小さくなった。この阻害から回復するためにはＮＭＤＡ単独で繰り返し適用する必要があり、陽電圧で膜電位を保持することにより回復が促進された。ＭＫ−８０１と全く同じように、（＋）Ｎ−メチルＩＤＤＣ（１０μＭ）は、使用回数依存的に、および電圧依存的にＮＭＤＡ電流を阻害した。連続的に適用すると、発生する電流は徐々に小さく１った。（＋）Ｎ−メチルＩ　ＤＤＣによる阻害は、ＮＭＤＡを長時間または繰り返し適用した時のみ逆転しｌ；。（＋）Ｎ −メチルＩＤＤＣによる妨害からの回復速度は、ＭＫ−８０１に引き起こされる反応の回復速度よりもいく分速かった。この所見は（＋）−Ｎ−メチルＩＤＤＣのＰＣＰ受容体に対する親和性はＭＫ−８０１よりも低いという所見に合致する。実施例フインビトロ神経傷害活性検定ヒュットナーおよびバウフマンの方法の修飾法を用いて、分離ラット海馬培養物を製造した［ヒュットナー、Ｊ、Ｅ、およびバウノ１ム、Ｒ，Ｗ、、「ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス」、６．３０４４−３０６０（１９８６）］。抱抱水フロラ−で麻酔した出生後１−３日のラット（スプラーグ〜ドーリ−）から皮質を除去し、海馬を切開し、１ミリモルのキヌレン酸および１０ミリモルのＭｇ５Ｏａを補ったＣ１−不含有解離培地に入れた（チョイ、Ｄ、Ｗ、、ｒジャーナル・オブ・ニューロサイエンス」、７．３６９−３７９（１９８７））。海馬を解離培地中で洗浄し、次いでＩＱ単位／ｍｌのパパイン（ワーシントン）を含む解離培地中３７℃で２×２０分間インキュベーションした。酵素処理後、組織を３７°Ｃで３回５分間１０ｍｇ／ｍｌのトリプンン阻害剤（シグマ・タイプＩ＋−０）とインキュベーションした。生長培地中での暦砕により細胞を解離させ、メカ不・ノクスＢＢ形３１（ＷＰＩ、ニューヘイパン、コネチカット）を用いて約０−６４ｃｍ”総面積の標識した２６Ｘ２６格子により打印し、ポリーＤ−リジンおよびラミニン（コラポラテイブ・リサーチ）で被ダした３５ｍｍブリマリア（メチルコン）皿の中央へ細胞懸濁液の０−１５ｍ１小滴として置いた。細胞密度は、１１当たり２．５ないし４．０Ｘ１０’細胞であった。生長培地は、５％胎児牛血清（ＣＣＬ）、５％限定補充牛血清（ハイクローン）、５０ミリモルのグルコース、５０単位／ｍ１のペニシリン／ストレプトマイシンおよびＭＩＴ○＋血清エキステンダー（コラポラティブ・リサーチ）を補ったイーグルス最少必須培地（ＭＥＭ、アール塩類）であった。細胞を湿った４、５％Ｃ○、雰囲気中３７℃で維持した。細胞を１２− １４時間放置してプレート表面に結合させ、次いで１．５ｍｌの生長培舞を各皿に加え、１ｍｌを除去し、さらにｌ＋１の新鮮な培地と置き換えた。この方法で細胞屑および非結合細胞の大部分が除去された。細胞結合および増殖領域は、処理した中央領域を越えて顕著に伸展することはなかっｔ：。培養中２−４日１５マイクロモルのシトシン・アラヒ゛ノシドに２−３日暴露することにより、非神経細胞の分裂を止めた。細胞を、生長培地と類似してはいるが胎児牛血清を含まない培地中で維持した。培地を週毎のスケジュールで変え、３分の２容量を新鮮な培地と置き換えた。培地中に存在する唯一のグルタメートは、１２マイクロモルの最終濃度を与える牛血溝中に含まれるものであっＩこ。処理前、姉妹培養物を位相差顕微鏡下で調べることにより、培養物が似た密度を有することを確実にした。グルタメートに対する暴露は、チョイ、Ｄ、Ｗ、、マウリッチーゲッデ、Ａ、Ｒ，およびビリニゲスタイン、Ａ、Ｒ，、ｒジャーナル・オブ・ニューロサイエンス」、７．２５７−２６８（１９８７）で報告されたものと類似したＨＥＰＥＳ緩衝［対照塩溶液Ｊ（Ｃ５Ｓ）中３２−３４℃で行なわれたが、トリス−ＨＣｌの代わりに１０ミリモルのＨＥＰＥＳを用い、３４℃ でｐＨ７，４に緩衝させた。培養物をＣ８Ｓで２回洗浄し、次いで１マイクロモルのグリシンおよび試験化合物を含む（対照は１マイクロモルのグリシンのみを含んでいた）Ｃ３Ｓ中で５分間インキュベーションした。グリシンは、ＮＭＤＡ部位でのグルタメートの効果を強化することが示されたため［ジョンソン、Ｊ、Ｗ、およびアッシャ−１Ｐ０、「ネイチャー」、３２５．５２９−５３０（１９８７）］そこに含まれた。試験薬剤とのプレインキュベージシンにより、神経保護活性は高められる（フインクベイナー、Ｓ、Ｃ，等、「プロシーデインダス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシーズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステーク・オブ・アメリカＪ、８５：４０７１−４０７４（１９８８））。１マイクロモルのグリシンと薬剤および既知濃度のグルタメート（０−１０００マイクロモル）を含むＣ８Ｓをトリプル交換により加え、培養物を５分間インキュベーションした。培養物を４回ＣＳＳ、次いで一夜インキュペーターに置かれる前に培地により洗浄した。−培養物を翌日インキュベーターから除去し、Ｃ５Ｓで２回洗浄し、０．４％トリパンブルーという死細胞および死にかけの細胞にのみ吸収される染料で５分間処理した。培養物を３回洗浄し、位相差顕微鏡を用いて格子領域で生存している細胞を数えた。最高細胞数のパーセンテージとして細胞生存率を正規化し、結果をグルタメート濃度に対してプロットした。グルタメートに暴露しなかった培養物の場合、一般に格子領域で生存している細胞数は４５００ないし５５００であった。（±）−ＩＤＤＣを、ある範囲のグルタメート濃度に対するその神経保護特性について試験した。図１は、様々な濃度のグルタメートで処理したラット海馬細胞に対する（±）−ＩＤＤＣ，（＋）−１ＤＤＣｌＮ−メチルＩＤＤＣおよび対照試料のインビトロ神経保護効果を示すグラフである。図１で示されている通り、５マイクロモルの（±）ｉＤＤＣ，５マイクロモルの（＋）−１ＤＤＣおよび１０１４７０モルのＮ−メチルＩＤＤＣにより試験された培養物は、１値と比べて高い細胞生存率を呈した。実施例８インビボ神経傷害活性検定脳ＮＭＤＡ注射の前ではなく１５分後という試験化合物の腹腔内注射のプロトコールを１つ改変して、マクドナルド、１．Ｗ、等（前出）の実験モデルを使用した。図２に示されている通り、（＋）−１ＤＤＣは、体重１ｋｇ当たり約０．３０〜６０マイクロモルの範囲の用量で、ＮＭＤＡ注射により誘発される病変に対して防御することが見出された。ＩＤＤＣのインビトロおよびインビボ神経保護特性に関するこれらの観察は、脳におけるＰＣＰ結合部位に対するその親和力および上記ＮＭＤＡの阻害と一致している。以上、この発明について充分に記載したが、当業界の熟練者にとって、発明の範囲またはその実施態様に影響することなく条件、製剤および他のパラメーターの広範かつ均等範囲内で同じことが遂行され得ることは自明の理である細胞生存率　％国際調査報告保護率　％

Claims

【特許請求の範囲】

（１）処置を必要とする動物に、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは、水素、Ｃ２−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ７−Ｃ１０アラルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３− Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１５トリアルキルシリル、Ｃ４−Ｃ１０アルキルシクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ７−Ｃ１０アラルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ３−Ｃ１５ジアルキルアミノアルキルであり、ＸおよびＹは、独立して、ハロゲン、例えばクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６ジアルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ３−Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、カルボキシアミド、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、アリル、アラルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アロイル、アラルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ５−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ１５ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２−Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロおよびＣ２−Ｃ１５ジアルキルスルフアモイルから成る群から選ばれ、Ｚは、 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼；（式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、アラルキル、Ｃ４−Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アシル、アロイルまたはアラルカノイルであり、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、フェニル、アラルキルまたはＣ３−Ｃ１５ジアルキルアミノアルキルである）から選ばれた基を表し、ｎは、Ｏ（ＸまたはＹは、各々水素である）、１、２、３または４から選ばれた整数である］で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩を投与することを含み、前記化合物が、ほ乳類神経細胞においてＰＣＰレセプターに関して高い結合活性を呈するものであり、化合物が神経細胞喪失の処置または予防に有効な量で投与される、神経細胞喪失の処置または予防方法。
（２）神経細胞喪失が、虚血、低酸素症、低血糖症または脳および脊髄外傷、またはアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンテントン舞踏病またはダウン症候群の処置に伴うものである、請求項１記載の方法。
（３）Ｒが水素である、請求項１記載の方法。
（４）ＲおよびＲ１が水素またはメチルであり、ｎが０である、請求項１記載の方法。
（５）化合物が、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する、請求項１記載の方法。
（６）化合物が、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する、請求項１記載の方法。
（７）化合物が、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する、請求項１記載の方法。
（８）化合物が、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する、請求項１記載の方法。
（９）動物がヒトである、請求項１記載の方法。
（１０）化合物が、医薬的に許容し得る担体と混合した医薬組成物として投与される、請求項１記載の方法。
（１１）化合物が経口投与される、請求項１記載の方法。
（１２）動物が虚血性脳傷害を患っている、請求項１記載の方法。
（１３）動物が虚血性脳傷害を患うヒトであり、化合物が医薬的に許容し得る担体と混合した医薬組成物として投与される、請求項５記載の方法。
（１４）ＮＭＤＡレセプターイオン・チャンネル関連神経傷害活性の阻害方法であり、動物へ、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは、水素、Ｃ２−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ７−Ｃ１０アラルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３− Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１５トリアルキルシリル、Ｃ４−Ｃ１０アルキルシクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ７−Ｃ１０アラルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ３−Ｃ１５ジアルキルアミノアルキルであり、ＸおよびＹは、独立して、ハロゲン、例えばクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６ジアルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ３−Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、カルボキシアミド、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、アリル、アラルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アロイル、アラルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ５−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ１５ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ５Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２−Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロおよびＣ２−Ｃ１５ジアルキルスルファモイルから成る群から選ばれ、Ｚは、 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，または▲数式、化学式、表等があります▼；（式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、アラルキル、Ｃ４−Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アシル、アロイルまたはアラルカノイルであり、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、フェニル、アラルキルまたはＣ３−Ｃ１５ジアルキルアミノアルキルである）から選ばれた基を表し、ｎは、０（ＸまたはＹは、各々水素である）、１、２、３または４から選ばれた整数である］で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含む医薬組成物を投与することを含み、前記化合物が、ほ乳類神経細胞においてＰＣＰレセプターに関して高い結合活性を呈するものであり、神経傷害活性の阻害に有効な量で存在する方法。
（１５）Ｒが水素である、請求項１４記載の方法。
（１６）ＲおよびＲ１が水素またはメチルであり、ｎが０である、請求項１４記載の方法。
（１７）化合物が、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する、請求項１４記載の方法。
（１８）化合物が、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する、請求項１４記載の方法。
（１９）化合物が、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する、請求項１４記載の方法。
（２０）化合物が、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する、請求項１４記載の方法。
（２１）神経傷害活性が、虚血性脳傷害後の内在性グルタメートの過剰放出により誘発される、請求項１４記載の方法。
（２２）動物がヒトである、請求項１４記載の方法。
（２３）化合物が、医薬的に許容し得る担体と混合した医薬組成物として投与される、請求項１４記載の方法。
（２４）化合物が経口投与される、請求項１４記載の方法。
（２５）動物が虚血性脳傷害を患っている、請求項１４記載の方法。
（２６）動物が虚血性脳傷害を患うヒトであり、化合物が医薬的に許容し得る担体と混合した医薬組成物として投与される、請求項１７記載の方法。