[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

JP7463308B2 - 標的タンパク質の分解向上のための化合物および方法 - Google Patents

標的タンパク質の分解向上のための化合物および方法 Download PDF

Info

Publication number
JP7463308B2
JP7463308B2 JP2021009963A JP2021009963A JP7463308B2 JP 7463308 B2 JP7463308 B2 JP 7463308B2 JP 2021009963 A JP2021009963 A JP 2021009963A JP 2021009963 A JP2021009963 A JP 2021009963A JP 7463308 B2 JP7463308 B2 JP 7463308B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
alkyl
optionally substituted
substituted
cancer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2021009963A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2021073251A (ja
Inventor
マイケル ベルリン
カート ジマーマン
ローレンス スナイダー
アンドリュー ピー． クリュー
クレイグ エム． クリューズ
チン チェン
ハンキン ドン
カテリーナ フェラロ
メイチョン ジン
イーミン チエン
キャム シュウ
ジン ワン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Arvinas Operations Inc
Original Assignee
Arvinas Operations Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Arvinas Operations Inc filed Critical Arvinas Operations Inc
Publication of JP2021073251A publication Critical patent/JP2021073251A/ja
Priority to JP2023087483A priority Critical patent/JP2023109967A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7463308B2 publication Critical patent/JP7463308B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2015年3月18日出願のCompounds and Methods for the Enhanced Degradation of Targeted Proteins and Other Polypeptides by an E3 Ubquitin Ligaseと題する米国仮特許出願第62/135,125号の恩典を主張し、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
連邦政府の資金提供による研究に関する記載
本発明は、米国国立衛生研究所の助成金番号AI084140に基づく政府支援により行った。政府は本発明において一定の権利を有する。
1. 発見の分野
本発明は、ターゲティングされたユビキチン化のモジュレーターとして有用な二機能性化合物に関する。特に、本発明は、標的タンパク質/ポリペプチドの分解が実行されるように、VHL E3ユビキチンリガーゼに結合するVHLリガンドを一端に含み、標的タンパク質に結合する部分を他端に含む、化合物に関する。本発明は、ターゲティングポリペプチドの分解/阻害と一致した、本発明の化合物に関連する広範な薬理活性を示す。
2. 背景情報
E3ユビキチンリガーゼ(そのうち600種超がヒトにおいて知られている)は、ユビキチン化のために基質特異性を付与するものであり、特定のタンパク質基質に対する特異性が理由で、一般的なプロテアソーム阻害剤よりも魅力的な治療標的となる。E3リガーゼのリガンドの開発は、それらがタンパク質-タンパク質相互作用を必ず中断させるという事実が部分的には理由で、困難であることがわかっているが、最近の開発によって、これらのリガーゼに結合する特異的リガンドが得られた。タンパク質-タンパク質相互作用は、関係する表面積が大きく、関係する溝が浅いかまたは界面が平らであることから、小分子を使用してターゲティングを行うことが困難であるという悪評が高い。逆に、大部分の小分子薬は、緊密かつ明確なポケット中で酵素または受容体に結合する。最初の小分子E3リガーゼ阻害剤であるヌトリンの発見後、アポトーシスタンパク質阻害剤(IAP)をターゲティングするさらなる化合物SCFMet30およびSCFCdc4が報告されたが、当分野は依然として発展途上である。
エキサイティングな治療可能性を有する1つのE3リガーゼは、E3リガーゼ複合体VCBの基質認識サブユニットであり、またエロンギンBおよびC、Cul2、ならびにRbx1からなる、フォンヒッペル・リンダウ(VHL)腫瘍抑制因子である。VHLの主要基質は、低酸素レベルに応答して血管新生促進増殖因子VEGFおよび赤血球誘導サイトカインエリスロポエチンなどの遺伝子を上方制御する転写因子である低酸素誘導因子1α(HIF-1α)である。HIF-1αは恒常的に発現されるが、その細胞内レベルは、プロリルヒドロキシラーゼドメイン(PHD)タンパク質によるそのヒドロキシル化および引き続くVHL媒介ユビキチン化(図1)によって酸素正常条件下で非常に低く維持される。
リガンドを伴うVHLの結晶構造が得られ、小分子化合物がVHLの主要基質である転写因子HIF-1αの結合様式を模倣可能であることが確認された。合理的な設計を使用することで、がん、慢性貧血、および虚血における重要な標的である、E3リガーゼVCBの基質認識サブユニットであるフォンヒッペル・リンダウ(VHL)の最初の小分子リガンドが生成された。
しかし、疾患適応症にわたり有効な小分子治療薬が当技術分野において引き続き求められている。本明細書は、ターゲティングされたタンパク質の分解に基づく治療を提供することを目的としてユビキチン化および分解のためにタンパク質をE3リガーゼに動員するための手段を提供する。
概要
本開示は、ユビキチン経路タンパク質および任意の標的タンパク質に結合するキメラ構築物によってユビキチン経路タンパク質および標的タンパク質が近接して配置されるとユビキチン経路タンパク質が標的タンパク質をユビキチン化するという発見に関する。したがって、本発明は、選択される標的タンパク質のユビキチン化および引き続く分解を生じさせる組成物および関連の使用方法を提供する。本発明はまた、組成物のライブラリーおよびその使用を提供する。
一局面では、本開示は、分解のために内在性タンパク質をE3ユビキチンリガーゼに動員するように機能する小分子(すなわち非ペプチドベース化合物)を提供する。
別の局面では、本開示は、患者または対象においてタンパク質分解を調節し、かつ、分解タンパク質によって調節される疾患状態または状態を処置するために使用可能である、タンパク質分解ターゲティングキメラ化合物またはPROTACを提供する。
別の局面では、本開示は、有効量の好ましくはヒト患者またはヒト対象を含む患者または対象の治療的処置用の阻害剤を特に含む本明細書に記載の化合物を含む、薬学的組成物を提供する。
別の局面では、本開示は、本発明の化合物中のタンパク質結合部分に結合する、ヒト系を特に含む生物系における内在性タンパク質を同定するための方法を提供する。
別の局面では、本開示は、本発明の化合物を使用して生物系における関心対象のタンパク質の分解の効果を同定するための方法を提供する。
別の局面では、本開示は、ヒトなどの対象、例えば患者において疾患または障害を処置するための方法であって、ここで、ターゲティングされたタンパク質の分解は意図される治療効果を生じさせる、方法を提供する。
別の局面では、本開示は、第一医薬用途において使用可能な化合物および組成物を提供する。
適切な場合、または具体的に放棄されていない場合、本明細書に記載のいずれか1つの局面または態様と任意の他の1つまたは複数の態様とを組み合わせることが、これらの態様が本発明の異なる局面に基づいて記載されているとしても可能であると想定される。
以下に、本発明の基本的な諸特徴および種々の態様を列挙する。
［１］
直接的にまたは化学リンカー(L)を通じて接続されたフォンヒッペル・リンダウ(VHL)E3ユビキチンリガーゼ結合部分(ULM)およびタンパク質ターゲティング部分(PTM)を含み、ULMが下記化学構造の基またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形である、二機能性化合物:
Figure 0007463308000001
式中、
R 5 およびR 6 はそれぞれ独立して-OH、-SH、または置換されていてもよいアルキルであり、あるいは、R 5 、R 6 、およびそれらが結合している炭素原子はカルボニルを形成し;
R 7 はHまたは置換されていてもよいアルキルであり;
Eは結合、C=O、またはC=Sであり;
Gは結合、置換されていてもよいアルキル、-COOH、またはC=Jであり;
JはOまたはN-R 8 であり;
R 8 はH、CN、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいアルコキシであり;
Mは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、または
Figure 0007463308000002
であり;
R 9 およびR 10 はそれぞれ独立してH; 置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヒドロキシアルキル、置換されていてもよいチオアルキル、ジスルフィド連結ULM、置換されていてもよいヘテロアリール、またはハロアルキルであり; あるいは、R 9 、R 10 、およびそれらが結合している炭素原子は置換されていてもよいシクロアルキルを形成し;
R 11 は置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリール、または
Figure 0007463308000003
であり;
R 12 はHまたは置換されていてもよいアルキルであり;
R 13 はH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルキルカルボニル、置換されていてもよいアラルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよい(ヘテロシクリル)カルボニル、または置換されていてもよいアラルキル; 置換されていてもよい(オキソアルキル)カルバメートであり、
R 14 はそれぞれ独立してH、ハロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり;
R 15 はH、置換されていてもよいヘテロアリール、ハロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルコキシ、または置換されていてもよいヘテロシクリルであり;
R 16 はそれぞれ独立してハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいハロアルキル、CN、または置換されていてもよいハロアルコキシであり;
R 25 はそれぞれ独立してHまたは置換されていてもよいアルキルであり; あるいは、両R 25 基は一緒になってオキソ基または置換されていてもよいシクロアルキル基を形成することができ;
R 23 はHまたはOHであり;
Z 1 、Z 2 、Z 3 、およびZ 4 は独立してCまたはNであり; かつ
oは0、1、2、3、または4である。
［２］
R 15 が以下からなる群より選択される、［1］の化合物:
Figure 0007463308000004
式中、
R 30 はHまたは置換されていてもよいアルキルである。
［３］
EがC=Oであり;
Mが
Figure 0007463308000005
であり;
R 11 が
Figure 0007463308000006
であり;
R 18 が独立してハロ、置換されていてもよいアルコキシ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、またはハロアルコキシであり; かつ
pが0、1、2、3、または4である、
［1］または［2］の化合物。
［４］
R 11 が、
Figure 0007463308000007
からなる群より選択される、［1］～［3］のいずれかの化合物。
［５］
EがC=Oであり;
Mが
Figure 0007463308000008
であり;
R 11 が置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよい複素環または
Figure 0007463308000009
であり;
qが1または2であり;
R 20 がH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または
Figure 0007463308000010
であり;
R 21 がHまたは置換されていてもよいアルキルであり;
R 22 がH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、またはハロアルキルである、
［1］または［2］の化合物。
［６］
EがC=Oであり;
Mが
Figure 0007463308000011
であり;
R 11 が置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリール、または
Figure 0007463308000012
であり;
R 12 がHまたは置換されていてもよいアルキルであり;
R 13 がH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルキルカルボニル、置換されていてもよいアラルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよい(ヘテロシクリル)カルボニル、または置換されていてもよいアラルキル; 置換されていてもよい(オキソアルキル)カルバメートである、
［1］または［2］の化合物。
［７］
R 11 が、
Figure 0007463308000013
Figure 0007463308000014
からなる群より選択される、［5］または［6］の化合物。
［８］
ULMが下記化学構造の基またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形である、［1］の化合物:
Figure 0007463308000015
式中、
XはOまたはSであり、
YはH、メチル、またはエチルであり、
R 17 はH、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、またはシクロプロピルであり;
Mは置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールであり、
R 9 はHであり;
R 10 はH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいハロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヒドロキシアルキル、置換されていてもよいチオアルキルまたはシクロアルキルであり;
R11は置換されていてもよいヘテロ芳香族、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリール、または
Figure 0007463308000016
であり;
R 12 はHまたは置換されていてもよいアルキルであり; かつ
R 13 はH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルキルカルボニル、置換されていてもよいアラルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよい(ヘテロシクリル)カルボニル、または置換されていてもよいアラルキル; 置換されていてもよい(オキソアルキル)カルバメートである。
［９］
下記化学構造である、［1］の化合物:
Figure 0007463308000017
式中、
YはH、メチル、またはエチルであり;
R9はHであり;
R 10 はイソプロピル、tert-ブチル、sec-ブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり;
R11は置換されていてもよいアミド、置換されていてもよいイソインドリノン、置換されていてもよいイソオキサゾール、置換されていてもよい複素環である。
［１０］
ULM部分が、
Figure 0007463308000018
Figure 0007463308000019
Figure 0007463308000020
Figure 0007463308000021
Figure 0007463308000022
Figure 0007463308000023
Figure 0007463308000024
Figure 0007463308000025
からなる群より選択される、［1］の化合物。
［１１］
前記リンカー基Lが以下の基である、［1］～［10］のいずれかの化合物:
-A 1 -...-A q -
式中、
A 1 は結合、またはULM、PTM、もしくはその組み合わせのうち少なくとも1つに結合した化学基であり、qは0以上の整数であり;
qは1～20の整数であり;
Aはそれぞれ独立して結合、CR L1 R L2 、O、S、SO、SO 2 、NR L3 、SO 2 NR L3 、SONR L3 、CONR L3 、NR L3 CONR L4 、NR L3 SO 2 NR L4 、CO、CR L1 =CR L2 、C≡C、SiR L1 R L2 、P(O)R L1 、P(O)OR L1 、NR L3 C(=NCN)NR L4 、NR L3 C(=NCN)、NR L3 C(=CNO 2 )NR L4 、0～6個のR L1 および/またはR L2 基で置換されていてもよいC 3～11 シクロアルキル、0～6個のR L1 および/またはR L2 基で置換されていてもよいC 3～11 ヘテロシクリル、0～6個のR L1 および/またはR L2 基で置換されていてもよいアリール、0～6個のR L1 および/またはR L2 基で置換されていてもよいヘテロアリールより選択され、R L1 またはR L2 はそれぞれ独立して、他のA基に連結されることで、0～4個のR L5 基でさらに置換可能なシクロアルキルおよび/またはヘテロシクリル部分を形成することができ;
R L1 、R L2 、R L3 、R L4 、およびR L5 はそれぞれ独立してH、ハロ、C 1～8 アルキル、OC 1～8 アルキル、SC 1～8 アルキル、NHC 1～8 アルキル、N(C1～8アルキル) 2 、C 3～11 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C 3～11 ヘテロシクリル、OC 1～8 シクロアルキル、SC 1～8 シクロアルキル、NHC 1～8 シクロアルキル、N(C 1～8 シクロアルキル) 2 、N(C 1～8 シクロアルキル)(C 1～8 アルキル)、OH、NH 2 、SH、SO 2 C 1～8 アルキル、P(O)(OC 1～8 アルキル)(C 1～8 アルキル)、P(O)(OC 1～8 アルキル) 2 、CC-C 1～8 アルキル、CCH、CH=CH(C 1～8 アルキル)、C(C 1～8 アルキル)=CH(C 1～8 アルキル)、C(C 1～8 アルキル)=C(C 1～8 アルキル) 2 、Si(OH) 3 、Si(C 1～8 アルキル) 3 、Si(OH)(C 1～8 アルキル) 2 、COC 1～8 アルキル、CO 2 H、ハロゲン、CN、CF 3 、CHF 2 、CH 2 F、NO 2 、SF 5 、SO 2 NHC 1～8 アルキル、SO 2 N(C 1～8 アルキル) 2 、SONHC 1～8 アルキル、SON(C 1～8 アルキル) 2 、CONHC 1～8 アルキル、CON(C 1～8 アルキル) 2 、N(C 1～8 アルキル)CONH(C 1～8 アルキル)、N(C 1～8 アルキル)CON(C 1～8 アルキル) 2 、NHCONH(C 1～8 アルキル)、NHCON(C 1～8 アルキル) 2 、NHCONH 2 、N(C 1～8 アルキル)SO 2 NH(C 1～8 アルキル)、N(C 1～8 アルキル)SO 2 N(C 1～8 アルキル)2、NHSO 2 NH(C 1～8 アルキル)、NHSO 2 N(C 1～8 アルキル) 2 、NHSO 2 NH 2 である。
［１２］
前記リンカー基が、2～20個のエチレングリコール単位を含む置換されていてもよいポリエチレン基である、［1］～［11］のいずれかの化合物。
［１３］
前記ポリエチレングリコール基が2～10個のエチレングリコール単位を含む、［1］～［12］のいずれかの化合物。
［１４］
前記PTM基が、標的タンパク質に結合する部分であり、該標的タンパク質が、触媒活性、アロマターゼ活性、運動活性、ヘリカーゼ活性、代謝過程(同化および異化)、抗酸化活性、タンパク質分解、生合成に関与するタンパク質、キナーゼ活性、オキシドレダクターゼ活性、トランスフェラーゼ活性、ヒドロラーゼ活性、リアーゼ活性、イソメラーゼ活性、リガーゼ活性、酵素制御因子活性、シグナルトランスデューサー活性、構造分子活性、結合活性(タンパク質、脂質糖質)、受容体活性、細胞運動性、膜融合、細胞間情報伝達、生物過程の制御、発生、細胞分化、刺激に対する応答を伴うタンパク質、行動タンパク質、細胞接着タンパク質、細胞死に関与するタンパク質、輸送(タンパク質輸送体活性、核内輸送、イオン輸送体活性、チャネル輸送体活性、担体活性、パーミアーゼ活性、分泌活性、電子輸送体活性、病原性、シャペロン制御因子活性、核酸結合活性、転写制御因子活性、細胞外組織化および生物発生活性、ならびに翻訳制御因子活性を含む)に関与するタンパク質を含む、構造タンパク質、受容体、酵素、細胞表面タンパク質、細胞の統合された機能に関係するタンパク質からなる群より選択される、［1］～［13］のいずれかの化合物。
［１５］
前記PTM基が、標的タンパク質に結合する部分であり、該標的タンパク質が、B7.1およびB7、TINFRlm、TNFR2、NADPHオキシダーゼ、BclIBaxおよびアポトーシス経路における他のパートナー、C5a受容体、HMG-CoAレダクターゼ、PDE Vホスホジエステラーゼ型、PDE IVホスホジエステラーゼ4型、PDE I、PDEII、PDEIII、スクアレンシクラーゼ阻害剤、CXCR1、CXCR2、一酸化窒素(NO)合成酵素、シクロオキシゲナーゼ1、シクロオキシゲナーゼ2、5HT受容体、ドパミン受容体、Gタンパク質、すなわちGq、ヒスタミン受容体、5-リポキシゲナーゼ、トリプターゼセリンプロテアーゼ、チミジル酸合成酵素、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、GAPDHトリパノソーマ、グリコーゲンホスホリラーゼ、炭酸脱水酵素、ケモカイン受容体、JAW STAT、RXRおよび類似のもの、HIV 1プロテアーゼ、HIV 1インテグラーゼ、インフルエンザ、ノイラミニダーゼ、B型肝炎逆転写酵素、ナトリウムチャネル、多剤耐性(MDR)、タンパク質P-糖タンパク質(およびMRP)、チロシンキナーゼ、CD23、CD124、チロシンキナーゼp56 lck、CD4、CD5、IL-2受容体、IL-1受容体、TNF-αR、ICAM1、Cat+チャネル、VCAM、VLA-4インテグリン、セレクチン、CD40/CD40L、ニューロキニンおよび受容体、イノシン一リン酸脱水素酵素、p38 MAPキナーゼ、RaslRaflMEWERK経路、インターロイキン1変換酵素、カスパーゼ、HCV、NS3プロテアーゼ、HCV NS3 RNAヘリカーゼ、グリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ、ライノウイルス3Cプロテアーゼ、単純ヘルペスウイルス1型(HSV-I)プロテアーゼ、サイトメガロウイルス(CMV)プロテアーゼ、ポリ(ADPリボース)ポリメラーゼ、サイクリン依存性キナーゼ、血管内皮増殖因子、オキシトシン受容体、ミクロソーム転移タンパク質阻害剤、胆汁酸輸送阻害剤、5αレダクターゼ阻害剤、アンジオテンシン11、グリシン受容体、ノルアドレナリン再取り込み受容体、エンドセリン受容体、ニューロペプチドYおよび受容体、アデノシン受容体、アデノシンキナーゼおよびAMPデアミナーゼ、プリン受容体(P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2X1-7)、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ、NGFの受容体であるTrkA、βアミロイド、チロシンキナーゼFlk-IIKDR、ビトロネクチン受容体、インテグリン受容体、Her-21 neu、テロメラーゼ阻害、細胞質ホスホリパーゼA2、ならびにEGF受容体チロシンキナーゼからなる群より選択される、［1］～［13］のいずれかの化合物。さらなるタンパク質標的としては例えばエクジソン20モノオキシゲナーゼ、GABA作動性塩素イオンチャネルのイオンチャネル、アセチルコリンエステラーゼ、電位感受性ナトリウムチャネルタンパク質、カルシウム放出チャネル、および塩素イオンチャネルが挙げられる。なおさらなる標的タンパク質としてはアセチルCoAカルボキシラーゼ、アデニロコハク酸合成酵素、プロトポルフィリノーゲンオキシダーゼ、およびエノールピルビルシキミ酸-リン酸合成酵素が挙げられる。
［１６］
前記PTM基がHsp90阻害剤; キナーゼ阻害剤、ホスファターゼ阻害剤、MDM2阻害剤、ヒトBETブロモドメイン含有タンパク質をターゲティングする化合物、HDAC阻害剤、ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、RAF受容体をターゲティングする化合物、FKBPをターゲティングする化合物、血管新生阻害剤、免疫抑制化合物、アリール炭化水素受容体をターゲティングする化合物、アンドロゲン受容体をターゲティングする化合物、エストロゲン受容体をターゲティングする化合物、甲状腺ホルモン受容体をターゲティングする化合物、HIVプロテアーゼをターゲティングする化合物、HIVインテグラーゼをターゲティングする化合物、HCVプロテアーゼをターゲティングする化合物、またはアシルタンパク質チオエステラーゼ1および/もしくは2をターゲティングする化合物である、［1］～［13］のいずれかの化合物。
［１７］
有効量の［1］～［16］のいずれかの化合物と薬学的に許容される担体、添加剤、または賦形剤との組み合わせを含む、薬学的組成物。
［１８］
さらなる生物活性剤をさらに含む、［17］の薬学的組成物。
［１９］
前記さらなる生物活性剤が抗がん剤、抗ウイルス剤、抗HIV剤、抗HCV剤、またはその組み合わせのうち少なくとも1つである、［18］の薬学的組成物。
［２０］
前記抗がん剤がエベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、TLK 286、AV-299、DN-101、パゾパニブ、GSK690693、RTA 744、ON 0910.Na、AZD 6244(ARRY-142886)、AMN-107、TKI-258、GSK461364、AZD 1152、エンザスタウリン、バンデタニブ、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、FLT-3阻害剤、VEGFR阻害剤、EGFR TK阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、PIK-1モジュレーター、Bcl-2阻害剤、HDAC阻害剤、c-MET阻害剤、PARP阻害剤、Cdk阻害剤、EGFR TK阻害剤、IGFR-TK阻害剤、抗HGF抗体、PI3キナーゼ阻害剤、AKT阻害剤、JAK/STAT阻害剤、チェックポイント1または2阻害剤、接着斑キナーゼ阻害剤、Mapキナーゼキナーゼ(mek)阻害剤、VEGFトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Lep-etu、ノラトレキシド、azd2171、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Bio 111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO 140、CC 8490、シレンギチド、ジマテカン、IL13-PE38QQR、INO 1001、IPdR 1 KRX-0402、ルカントン、LY 317615、ニューラジアブ、ビテスパン、Rta 744、Sdx 102、タランパネル、アトラセンタン、Xr 311、ロミデプシン、ADS-100380、スニチニブ、5-フルオロウラシル、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、5'-デオキシ-5-フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ZK-304709、セリシクリブ; PD0325901、AZD-6244、カペシタビン、L-グルタミン酸、N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-、二ナトリウム塩七水和物、カンプトテシン、PEG標識イリノテカン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、DES(ジエチルスチルベストロール)、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、IMC-1C11、CHIR-258);3-[5-(メチルスルホニルピペラジンメチル)-インドリル]-キノロン、バタラニブ、AG-013736、AVE-0005、[D-Ser(But)6,Azgly10]酢酸塩(pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH 2 酢酸塩[C 59 H 84 N 18 Oi 4 -(C 2 H 4 O 2 ) X 、式中、x = 1～2.4])、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、パモ酸トリプトレリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、CP-724714; TAK-165、HKI-272、エルロチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、ABX-EGF抗体、アービタックス、EKB-569、PKI-166、GW-572016、ロナファルニブ、BMS-214662、ティピファニブ; アミホスチン、NVP-LAQ824、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、バルプロ酸、トリコスタチンA、FK-228、SU11248、ソラフェニブ、KRN951、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、L-アスパラギナーゼ、カルメット・ゲラン桿菌(BCG)ワクチン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、グリベック、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、6-メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、13-cis-レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、5-デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、6-メルカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミスラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、COL-3、ネオバスタット、BMS-275291、スクアラミン、エンドスタチン、SU5416、SU6668、EMD121974、インターロイキン12、IM862、アンジオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シメチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテゾミブ、パクリタキセル、クレモホールフリーパクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンB、BMS-247550、BMS-310705、ドロロキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ERA-923、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、TSE-424、HMR-3339、ZK186619、トポテカン、PTK787/ZK 222584、VX-745、PD 184352、ラパマイシン、40-O-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシン、テムシロリムス、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、ワートマニン、ZM336372、L-779,450、PEG-フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、PEG化インターフェロンα-2a、インターフェロンα-2a、PEG化インターフェロンα-2b、インターフェロンα-2b、アザシチジン、PEG-L-アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン11、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン2、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニソロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、亜ヒ酸、コルチゾン、エチドロネート、ミトタン、シクロスポリン、リポソームダウノルビシン、エドウィナ-アスパラギナーゼ、ストロンチウム89、カソピタント、ネツピタント、NK-1受容体アンタゴニスト、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニソロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、ダルベポエチンアルファ、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、［19］の薬学的組成物。
［２１］
対象において疾患または障害を処置または予防するための方法であって、それを必要とする対象に有効量の［1］～［16］のいずれかの化合物を投与する段階を含み、該化合物が、該対象において標的タンパク質の量または活性を調節してそれにより該疾患または障害の症状を寛解させる上で、有効である、方法。
［２２］
前記標的タンパク質が、触媒活性、アロマターゼ活性、運動活性、ヘリカーゼ活性、代謝過程(同化および異化)、抗酸化活性、タンパク質分解、生合成に関与するタンパク質、キナーゼ活性、オキシドレダクターゼ活性、トランスフェラーゼ活性、ヒドロラーゼ活性、リアーゼ活性、イソメラーゼ活性、リガーゼ活性、酵素制御因子活性、シグナルトランスデューサー活性、構造分子活性、結合活性(タンパク質、脂質糖質)、受容体活性、細胞運動性、膜融合、細胞間情報伝達、生物過程の制御、発生、細胞分化、刺激に対する応答を伴うタンパク質、行動タンパク質、細胞接着タンパク質、細胞死に関与するタンパク質、輸送(タンパク質輸送体活性、核内輸送、イオン輸送体活性、チャネル輸送体活性、担体活性、パーミアーゼ活性、分泌活性、電子輸送体活性、病原性、シャペロン制御因子活性、核酸結合活性、転写制御因子活性、細胞外組織化および生物発生活性、ならびに翻訳制御因子活性を含む)に関与するタンパク質を含む、構造タンパク質、受容体、酵素、細胞表面タンパク質、細胞の統合された機能に関係するタンパク質からなる群より選択される、［21］の方法。
［２３］
前記標的タンパク質が、B7.1およびB7、TINFRlm、TNFR2、NADPHオキシダーゼ、BclIBaxおよびアポトーシス経路における他のパートナー、C5a受容体、HMG-CoAレダクターゼ、PDE Vホスホジエステラーゼ型、PDE IVホスホジエステラーゼ4型、PDE I、PDEII、PDEIII、スクアレンシクラーゼ阻害剤、CXCR1、CXCR2、一酸化窒素(NO)合成酵素、シクロオキシゲナーゼ1、シクロオキシゲナーゼ2、5HT受容体、ドパミン受容体、Gタンパク質、すなわちGq、ヒスタミン受容体、5-リポキシゲナーゼ、トリプターゼセリンプロテアーゼ、チミジル酸合成酵素、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、GAPDHトリパノソーマ、グリコーゲンホスホリラーゼ、炭酸脱水酵素、ケモカイン受容体、JAW STAT、RXRおよび類似のもの、HIV 1プロテアーゼ、HIV 1インテグラーゼ、インフルエンザ、ノイラミニダーゼ、B型肝炎逆転写酵素、ナトリウムチャネル、多剤耐性(MDR)、タンパク質P-糖タンパク質(およびMRP)、チロシンキナーゼ、CD23、CD124、チロシンキナーゼp56 lck、CD4、CD5、IL-2受容体、IL-1受容体、TNF-αR、ICAM1、Cat+チャネル、VCAM、VLA-4インテグリン、セレクチン、CD40/CD40L、ニューロキニンおよび受容体、イノシン一リン酸脱水素酵素、p38 MAPキナーゼ、RaslRaflMEWERK経路、インターロイキン1変換酵素、カスパーゼ、HCV、NS3プロテアーゼ、HCV NS3 RNAヘリカーゼ、グリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ、ライノウイルス3Cプロテアーゼ、単純ヘルペスウイルス1型(HSV-I)プロテアーゼ、サイトメガロウイルス(CMV)プロテアーゼ、ポリ(ADPリボース)ポリメラーゼ、サイクリン依存性キナーゼ、血管内皮増殖因子、オキシトシン受容体、ミクロソーム転移タンパク質阻害剤、胆汁酸輸送阻害剤、5αレダクターゼ阻害剤、アンジオテンシン11、グリシン受容体、ノルアドレナリン再取り込み受容体、エンドセリン受容体、ニューロペプチドYおよび受容体、エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体、アデノシン受容体、アデノシンキナーゼおよびAMPデアミナーゼ、プリン受容体(P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2X1-7)、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ、NGFの受容体であるTrkA、βアミロイド、チロシンキナーゼFlk-IIKDR、ビトロネクチン受容体、インテグリン受容体、Her-21 neu、テロメラーゼ阻害、細胞質ホスホリパーゼA2、ならびにEGF受容体チロシンキナーゼからなる群より選択される、［21］の方法。さらなるタンパク質標的としては例えばエクジソン20モノオキシゲナーゼ、GABA作動性塩素イオンチャネルのイオンチャネル、アセチルコリンエステラーゼ、電位感受性ナトリウムチャネルタンパク質、カルシウム放出チャネル、塩素イオンチャネル、アセチルCoAカルボキシラーゼ、アデニロコハク酸合成酵素、プロトポルフィリノーゲンオキシダーゼ、およびエノールピルビルシキミ酸-リン酸合成酵素が挙げられる。
［２４］
疾患または障害が、喘息、多発性硬化症、がん、繊毛関連疾患、口蓋裂、糖尿病、心疾患、高血圧、炎症性腸疾患、精神遅滞、気分障害、肥満、屈折異常、不妊症、アンジェルマン症候群、カナバン病、セリアック病、シャルコー・マリー・トゥース病、嚢胞性線維症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ヘモクロマトーシス、血友病、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、フェニルケトン尿症、多発性嚢胞腎(PKD1)または4(PKD2)、プラダー・ウィリー症候群、鎌状赤血球症、テイ・サックス病、ターナー症候群のうち少なくとも1つである、［21］の方法。
［２５］
疾患または障害が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ルー・ゲーリック病)、神経性食欲不振症、不安障害、アテローム性動脈硬化症、注意欠陥多動性障害、自閉症、双極性障害、慢性疲労症候群、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、冠動脈心疾患、認知症、うつ病、1型糖尿病、2型糖尿病、てんかん、ギラン・バレー症候群、過敏性腸症候群、ループス、メタボリックシンドローム、多発性硬化症、心筋梗塞、肥満、強迫性障害、パニック障害、パーキンソン病、乾癬、関節リウマチ、サルコイドーシス、統合失調症、脳卒中、閉塞性血栓血管炎、トゥレット症候群、血管炎、無セルロプラスミン血症、軟骨無発生症II型、軟骨無形成症、尖頭症、ゴーシェ病2型、急性間欠性ポルフィリン症、カナバン病、大腸腺腫症、ALAデヒドラターゼ欠損症、アデニロコハク酸リアーゼ欠損症、副腎性器症候群、副腎白質ジストロフィー、ALA-Dポルフィリン症、ALAデヒドラターゼ欠損症、アルカプトン尿症、アレキサンダー病、アルカプトン尿性オクロノーシス、α1アンチトリプシン欠損症、α1プロテイナーゼインヒビター、肺気腫、筋萎縮性側索硬化症、アルストレーム症候群、アレキサンダー病、遺伝性エナメル質形成不全症、ALAデヒドラターゼ欠損症、アンダーソン・ファブリー病、アンドロゲン不応症、貧血、広汎性体幹被角血管腫、網膜血管腫症(フォンヒッペル・リンダウ病)、アペール症候群、くも指症(マルファン症候群)、スティックラー症候群、先天性多発性関節弛緩症(エーラス・ダンロス症候群・関節弛緩型)、毛細血管拡張性運動失調症、レット症候群、原発性肺高血圧症、サンドホフ病、神経線維腫症II型、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、家族性地中海熱、ベンジャミン症候群、βサラセミア、両側性聴神経腫瘍(神経線維腫症II型)、第V因子ライデン栓友病、ブロッホ・ズルツベルガー症候群(色素失調症)、ブルーム症候群、X連鎖鉄芽球性貧血、ボネビー・ウルリッヒ症候群(ターナー症候群)、ブルヌヴィーユ病(結節性硬化症)、プリオン病、バート・ホッグ・デュベ症候群、脆性骨症(骨形成不全症)、幅広母指-母趾症候群(ルビンシュタイン・テイビ症候群)、青銅糖尿病/青銅硬変(ヘモクロマトーシス)、球脊髄性筋萎縮症(ケネディ病)、ビュルガー・グリュッツ症候群(リポタンパク質リパーゼ欠損症)、CGD慢性肉芽腫性障害、屈曲肢異形成症、ビオチニダーゼ欠損症、心筋症(ヌーナン症候群)、ネコ鳴き症候群、CAVD(先天性精管欠損症)、Caylor心臓・顔症候群(CBAVD)、CEP(先天性骨髄性ポルフィリン症)、嚢胞性線維症、先天性甲状腺機能低下症、軟骨形成異常症症候群(軟骨無形成症)、耳・脊椎・巨大骨端異形成症、レッシュ・ナイハン症候群、ガラクトース血症、エーラス・ダンロス症候群、タナトフォリック骨異形成症、コフィン・ローリー症候群、コケイン症候群、(家族性大腸腺腫症)、先天性骨髄性ポルフィリン症、先天性心疾患、メトヘモグロビン血症/先天性メトヘモグロビン血症、軟骨無形成症、X連鎖鉄芽球性貧血、結合組織病、円錐動脈幹異常顔貌症候群、クーリー貧血(βサラセミア)、銅蓄積症(ウィルソン病)、銅輸送病(メンケス病)、遺伝性コプロポルフィリン症、カウデン症候群、頭蓋顔面関節異常(クルーゾン症候群)、クロイツフェルト・ヤコブ病(プリオン病)、コケイン症候群、カウデン症候群、クルシュマン・バッテン・シュタイネルト症候群(筋緊張性ジストロフィー)、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、原発性高シュウ酸尿症、脊椎骨端骨幹端異形成症(Strudwick型)、デュシェンヌ型およびベッカー型筋ジストロフィー(DBMD)、アッシャー症候群、デ・グロウチ症候群およびデジェリン・ソッタス症候群を含む変性性神経疾患、発達障害、遠位型脊髄性筋萎縮症V型、アンドロゲン不応症、びまん性グロボイド体硬化症(クラッベ病)、ディジョージ症候群、ジヒドロテストステロン受容体欠損症、アンドロゲン不応症、ダウン症候群、低身長症、骨髄性プロトポルフィリン症、赤血球5-アミノレブリン酸合成酵素欠損症、骨髄性ポルフィリン症、骨髄性プロトポルフィリン症、骨髄性ウロポルフィリン症、フリートライヒ運動失調症、家族性発作性多漿膜炎、晩発性皮膚ポルフィリン症、家族性圧感受性ニューロパチー、原発性肺高血圧症(PPH)、膵線維嚢胞症、脆弱X症候群、ガラクトース血症、遺伝性脳障害、巨細胞性肝炎(新生児ヘモクロマトーシス)、グレンブラッド・ストランドバーグ症候群(弾性線維性仮性黄色腫)、ギュンター病(先天性骨髄性ポルフィリン症)、ヘモクロマトーシス、ハルグレン症候群、鎌状赤血球貧血、血友病、骨髄肝性ポルフィリン症(HEP)、ヒッペル・リンダウ病(フォンヒッペル・リンダウ病)、ハンチントン病、ハッチンソン・ギルフォード早老症候群(早老症)、高アンドロゲン症、軟骨低形成症、低色素性貧血、X連鎖重症複合免疫不全を含む免疫系障害、Insley-Astley症候群、Jackson-Weiss症候群、ジュベール症候群、レッシュ・ナイハン症候群、Jackson-Weiss症候群、高シュウ酸尿症を含む腎疾患、クラインフェルター症候群、Kniest異形成症、まだら認知症、Langer-Saldino軟骨無発生症、毛細血管拡張性運動失調症、リンチ症候群、リジルヒドロキシラーゼ欠損症、マシャド・ジョセフ病、Kniest異形成症を含む代謝障害、マルファン症候群、運動障害、モワット・ウィルソン症候群、嚢胞性線維症、Muenke症候群、多発性神経線維腫症、Nance-Insley症候群、Nance-Sweeney軟骨異形成症、ニーマン・ピック病、ノアク症候群(パイファー症候群)、オスラー・ウェーバー・ランデュ病、ポイツ・ジェガーズ症候群、多発性嚢胞腎、多骨性線維性骨異形成症(マキューン・オルブライト症候群)、ポイツ・ジェガーズ症候群、プラダー・ラブハート・ウィリー症候群、ヘモクロマトーシス、原発性高尿酸血症症候群(レッシュ・ナイハン症候群)、原発性肺高血圧症、原発性老年変性性認知症、プリオン病、早老症(ハッチンソン・ギルフォード早老症候群)、進行性舞踏病、慢性遺伝性(ハンチントン)(ハンチントン病)、進行性筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症、プロピオン酸血症、プロトポルフィリン症、近位緊張性筋ジストロフィー、肺動脈性肺高血圧症、PXE(弾性線維性仮性黄色腫)、Rb(網膜芽腫)、レックリングハウゼン病(神経線維腫症I型)、再発性多漿膜炎、網膜障害、網膜芽腫、レット症候群、RFALS 3型、リッカー症候群、ライリー・デイ症候群、ルシー・レヴィ症候群、発達遅延および黒色表皮腫を伴う重度軟骨無形成症(SADDAN)、リ・フラウメニ症候群、肉腫・乳がん・白血病・副腎がん(SBLA)症候群、結節性硬化症(sclerosis tuberose、tuberous sclerosis)、SDAT、先天性SED(先天性脊椎骨端異形成症)、SED Strudwick型(脊椎骨端骨幹端異形成症Strudwick型)、SEDc(先天性脊椎骨端異形成症)、SEMD Strudwick型(脊椎骨端骨幹端異形成症Strudwick型)、シュプリンツェン症候群、皮膚色素異常症、スミス・レムリ・オピッツ症候群、南アフリカ遺伝性ポルフィリン症(異型ポルフィリン症)、乳児期発症上向性遺伝性痙性麻痺、発話・コミュニケーション障害、スフィンゴリピドーシス、テイ・サックス病、脊髄小脳失調症、スティックラー症候群、脳卒中、アンドロゲン不応症、テトラヒドロビオプテリン欠損症、βサラセミア、甲状腺疾患、ソーセージ様ニューロパチー(遺伝性圧脆弱性ニューロパチー)、トリーチャー・コリンズ症候群、トリプロX症候群(トリプルX症候群)、21トリソミー(ダウン症候群)、Xトリソミー、VHL症候群(フォンヒッペル・リンダウ病)、視力障害および失明(アルストレーム症候群)、フロリク病、ワールデンブルグ症候群、ワールブルグ シェー フレデリウス症候群、Weissenbacher-Zweymuller症候群、ウォルフ・ヒルショルン症候群、ウォルフ周期性疾患、Weissenbacher-Zweymuller症候群、ならびに色素性乾皮症、扁平上皮がん、基底細胞がん、腺がん、肝細胞がん、および腎細胞がん、膀胱がん、腸がん、乳がん、子宮頸がん、結腸がん、食道がん、頭部がん、腎がん、肝がん、肺がん、頸部がん、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、および胃がん; 白血病; 良性および悪性リンパ腫、特にバーキットリンパ腫および非ホジキンリンパ腫; 良性および悪性黒色腫; 骨髄増殖性疾患; ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢性神経上皮腫、滑膜肉腫、神経膠腫、星細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、膠芽腫、神経芽腫、神経節腫、神経節膠腫、髄芽腫、松果体細胞腫瘍、髄膜腫、髄膜肉腫、神経線維腫、およびシュワン腫を含む肉腫; 腸がん、乳がん、前立腺がん、子宮頸がん、子宮がん、肺がん、卵巣がん、精巣がん、甲状腺がん、星細胞腫、食道がん、膵がん、胃がん、肝がん、結腸がん、黒色腫; 癌肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍または奇形腫、T細胞系統急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)、T細胞系統リンパ芽球性リンパ腫(T-LL)、末梢性T細胞リンパ腫、成人T細胞白血病、Pre-B ALL、Pre-Bリンパ腫、大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、B細胞ALL、フィラデルフィア染色体陽性ALLおよびフィラデルフィア染色体陽性CML、HIV感染症、HCV感染症のうち少なくとも1つである、［21］の方法。
［２６］
細胞中の標的タンパク質を分解する方法であって、該細胞を有効量の［1］～［16］のいずれかの化合物を含む組成物に曝露する段階を含み、該化合物が該標的タンパク質の分解を実行する、方法。
前述の一般的な利用領域は、例示のためにのみ示されるものであり、本開示および添付の特許請求の範囲について範囲を限定するようには意図されていない。当業者であれば、添付の特許請求の範囲、本明細書、および本実施例に照らして、本発明の組成物、方法、およびプロセスに関連するさらなる目的および利点を認識するであろう。例えば、本発明の様々な局面および態様を数多くの組み合わせで利用することができ、これらの組み合わせはすべて本明細書によって明確に想定されている。これらのさらなる利点、目的、および態様は本発明の範囲内に明確に含まれる。本発明の背景を示すために、また、特定の場合では実施に関するさらなる詳細を示すために、本明細書において使用される刊行物および他の資料が、参照により組み入れられる。
本明細書に組み入れられかつ本明細書の一部を形成する添付の図面は、本発明のいくつかの態様を示すものであり、本明細書と共に、本発明の原理を説明する役割を果たす。図面は、本発明の一態様を示すことのみを目的としており、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。本発明のさらなる目的、特徴、および利点は、以下の詳細な説明と本発明の例示的態様を示す添付の図面との組み合わせから明らかになるであろう。
(A) HIF-1α蓄積が、エリスロポエチンおよびVEGFなどの低酸素応答に関与する遺伝子の転写上方制御を生じさせること、(B) 酸素正常条件下でHIF-1αがヒドロキシル化され、VHLにより認識され、プロテアソームによりユビキチン化および分解されることで、転写上方制御が防止されることを示す。
詳細な説明
以下は、当業者が本発明を実施することに役立つように示される詳細な説明である。当業者は、本開示の真意または範囲を逸脱することなく、本明細書に記載の態様において改変および変更を行うことができる。WO 2013/106643およびUS 2014-0356322を含む、本明細書において言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、図面、および他の参考文献は、その全体が明確に参照により組み入れられる。
E3ユビキチンリガーゼタンパク質複合体に結合する組成物が本明細書に記載される。特に、E3リガーゼ複合体VCBの基質認識サブユニットであるフォンヒッペル・リンダウ(VHL)に結合する組成物が記載される。さらに、本明細書は、選択される標的タンパク質のユビキチン化および/または分解を実行するための、それを含む二機能性化合物および関連の使用方法を提供する。本明細書はまた、本明細書に記載の化合物のライブラリーを提供する。
本発明を記述するために以下の用語を使用する。
別途定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が通常理解するものと同一の意味を有し、当業者は、文脈内のその用語を本発明を記述する上でのその使用に当てはめる。本明細書において使用される用語法は、特定の態様を説明することのみを目的としており、本発明を限定するようには意図されていない。
値の範囲が示される場合、その範囲の上限および下限とその記載された範囲内の任意の他の記載値または介在値との間の各介在値が、文脈上別途明確な断りがない限りは(例えば、ある数の炭素原子を含む群の場合、その範囲内にある各炭素原子数が示される)が、下限の単位の10分の1まで、本発明内に包含されることが理解されよう。これらの小範囲の上限および下限は、その記載された範囲に関して任意の限界が具体的に除外されることを前提として、独立してその小範囲に含まれうるものであり、やはり本発明内に包含される。記載された範囲が限界のうち一方または両方を含む場合、それらの含まれる限界のうち一方または両方を除外する範囲も本発明に含まれる。
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される「a」および「an」という冠詞は、文脈上別途明確な指示がない限り、該冠詞の文法上の1つまたは2つ以上(すなわち少なくとも1つ)の対象を意味するように本明細書において使用される。例えば、「ある要素」とは1つの要素または2つ以上の要素を意味する。
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される語句「および/または」は、そのように等位接続される要素、すなわち、いくつかの場合では連言的に存在し、他の場合では選言的に存在する要素の「一方または両方」を意味すると理解すべきである。「および/または」と共に列挙される複数の要素は、同じように、すなわち、そのように等位接続される要素の「1つまたは複数」と解釈すべきである。「および/または」節により具体的に同定される要素以外の他の要素は、その具体的に同定される要素に関連するものであれ関連しないものであれ、存在してもよい。したがって、非限定的な例として、「Aおよび/またはB」への言及は、「含む」などの非限定的用語との組み合わせで使用される場合、一態様ではAのみ(B以外の要素を任意で含む)、別の態様ではBのみ(A以外の要素を任意で含む)、さらに別の態様ではAおよびBの両方(他の要素を任意で含む)を意味しうる。
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される「または」は、上記定義の「および/または」と同一の意味を有すると理解すべきである。例えば、リスト中の項目を分離する場合、「または」または「および/または」は、包括的である、すなわち、ある数またはリストの要素および任意でさらなる列挙されない項目のうち少なくとも1つを含むだけでなく2つ以上も含むと解釈すべきである。明確に反対の指示を行う用語、例えば「1つのみ」もしくは「まさに1つ」、または添付の特許請求の範囲において使用される「からなる」のみが、ある数またはリストの要素のうちまさに1つの要素の包含を意味する。一般に、本明細書において使用される「または」という用語は、「いずれか」、「1つ」、「1つのみ」、または「まさに1つ」などの排他性を示す用語が先行する場合、排他的選択肢(すなわち「一方または他方だが両方ではない」)のみを示すと解釈するものとする。
添付の特許請求の範囲および上記明細書において、「含む(comprising)」、「含む(including)」、「保有する」、「有する」、「含有する」、「包含する」、「保持する」、「構成される」などのすべての移行句は、非限定的である、すなわち、「含むがそれに限定されない」ことを意味するものと理解すべきである。米国特許庁特許審査便覧第2111.03節に記載のように、移行句「からなる」および「から本質的になる」のみを、それぞれ限定的または半限定的な移行句とする。
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される、1つまたは複数の要素のリストに関する語句「少なくとも1つ」は、要素のリスト内の任意の1つまたは複数の要素より選択される少なくとも1つの要素を意味するが、要素のリスト内に具体的に列挙されるすべての要素のうちの少なくとも1つであることを必ずしも含まず、要素のリスト内の要素の任意の組み合わせを排除しないものと理解すべきである。また、この定義によって、語句「少なくとも1つ」が指す要素のリスト内で具体的に同定される要素以外の要素が、具体的に同定されるそれらの要素に関連するものであれ関連しないものであれ、存在してもよいことになる。したがって、非限定的な例として、「AおよびBの少なくとも1つ」(または同等に「AまたはBの少なくとも1つ」、または同等に「Aおよび/またはBの少なくとも1つ」)は、一態様では、2つ以上のAを任意で含む少なくとも1つのAであって、Bが存在しないこと(B以外の要素を任意で含む)、別の態様では、2つ以上のBを任意で含む少なくとも1つのBであって、Aが存在しないこと(A以外の要素を任意で含む)、さらに別の態様では、2つ以上のAを任意で含む少なくとも1つのA、および2つ以上のBを任意で含む少なくとも1つのB(他の要素を任意で含む)、などを意味しうる。
また、2つ以上の段階または行為を含む本明細書に記載の特定の方法において、該方法の段階または行為の順序が、文脈上別途指示がない限り、該方法の段階または行為が記載される順序に必ずしも限定されないということを理解すべきである。
「同時投与」および「同時投与する」、または「併用療法」という用語は、治療剤が同時に患者中にある程度、好ましくは有効量で存在する限り、同時期投与(同時点での2つ以上の治療剤の投与)および時間変化投与(1つまたは複数の治療剤の、さらなる1つまたは複数の治療剤の投与の時点とは異なる時点での投与)の両方を意味する。特定の好ましい局面では、本明細書に記載の1つまたは複数の本化合物は、抗がん剤を特に含む少なくとも1つのさらなる生物活性剤との組み合わせで同時投与される。特に好ましい局面では、化合物の同時投与は、抗がん活性を含む相乗活性および/または相乗治療を生じさせる。
本明細書において使用される「化合物」という用語は、別途指示がない限り、本明細書に開示される任意の特定の化合物を意味し、文脈内で、互変異性体、位置異性体、幾何異性体、ならびに適切な場合、その光学異性体(鏡像異性体)および他の立体異性体(ジアステレオマー)を含む立体異性体、ならびに適切な場合、その薬学的に許容される塩および誘導体(プロドラッグ形態を含む)を含む。文脈内での使用の範囲内で、化合物という用語は、単一の化合物を一般に意味するが、立体異性体、位置異性体、および/または光学異性体(ラセミ混合物を含む)などの他の化合物、ならびに開示される化合物の特定の鏡像異性体または鏡像異性的に富化された混合物を含んでもよい。この用語は、文脈内で、活性部位への化合物の投与および送達を促進するように修飾された、化合物のプロドラッグ形態も意味する。本化合物を記述する上で、それに関連する数多くの置換基および変数が特に記述されることに留意されたい。当業者には、以下で一般的に記載されるように、本明細書に記載の分子が安定した化合物であることが理解されよう。結合
Figure 0007463308000026
が図示される際に、図示される化合物の文脈内で二重結合および単結合の両方が表される。
「患者」または「対象」という用語は、本明細書全体を通じて、本発明の組成物による予防的処置を含む処置が与えられる動物、好ましくはヒトまたは飼育動物を記述するために使用される。ヒト患者などの特定の動物に特有の感染症、状態、または疾患状態の処置に関して、患者という用語は、イヌもしくはネコなどの飼育動物、またはウマ、雌ウシ、ヒツジなどの家畜を含む、特定の動物を意味する。一般に、本発明において、患者という用語は、別途記載がない限り、またはこの用語の使用の文脈から別途暗示されない限り、ヒト患者を意味する。
「有効な」という用語は、その意図される用途の文脈で使用される場合に所期の結果を生じさせる、化合物、組成物、または成分の量を記述するために使用される。有効な、という用語は、本出願において代替的に記述または使用される、有効量または有効濃度に関するすべての他の用語を包含する。
「VCB E3ユビキチンリガーゼ」、「フォンヒッペル・リンダウ(もしくはVHL)E3ユビキチンリガーゼ」、「VHL」、または「ユビキチンリガーゼ」という用語は、文脈上別途指示がない限り一般に互換的に使用されるものであり、例えば本明細書に記載の二機能性(キメラ)化合物中の本明細書に記載のユビキチンリガーゼ部分の標的酵素結合部位を記述するために使用される。VCB E3とは、E2ユビキチン結合酵素との組み合わせで標的タンパク質上のリジンへのユビキチンの結合を引き起こすタンパク質のことであり、E3ユビキチンリガーゼは、プロテアソームによる分解のために特定のタンパク質基質をターゲティングする。したがって、E3ユビキチンリガーゼは、単独でまたはE2ユビキチン結合酵素との複合体として、ターゲティングされたタンパク質へのユビキチンの移動をつかさどる。一般に、ユビキチンリガーゼは、第2のユビキチンが第1のユビキチンに結合し、第3のユビキチンが第2のユビキチンに結合するなどという、ポリユビキチン化に関与する。ポリユビキチン化は、プロテアソームによる分解のためにタンパク質を標識する。しかし、いくつかのユビキチン化事象はモノユビキチン化に限定され、モノユビキチン化においては、ユビキチンリガーゼは基質分子に1個のユビキチンしか付加しない。モノユビキチン化タンパク質は、分解に関してプロテアソームにターゲティングされることはないが、代わりに、例えば、ユビキチンに結合可能なドメインを有する他のタンパク質に結合することによってその細胞位置または細胞機能が改変されうる。さらに複雑なことに、鎖を作り出すために、ユビキチン上の異なるリジンがE3によってターゲティングされうる。最も一般的なリジンはユビキチン鎖上のLys48である。これは、ポリユビキチンを作り出すために使用されるリジンであり、プロテアソームによって認識される。
本明細書において使用される、E3ユビキチンリガーゼまたはその成分、例えばVHLに結合する部分を、ユビキチンリガーゼ結合部分または「ULM」と呼ぶ。
「タンパク質ターゲティング部分」またはPTMという用語は、ユビキチンリガーゼによる関心対象の標的タンパク質もしくは他のタンパク質またはポリペプチドの分解が生じうるように該タンパク質またはポリペプチドに結合しかつ該タンパク質またはポリペプチドをユビキチンリガーゼに近接して配置する/存在させる、小分子を記述するために使用される。小分子標的タンパク質結合分子の非限定的な例としては、数あるなかでもHsp90阻害剤、キナーゼ阻害剤、MDM2阻害剤、ヒトBETブロモドメイン含有タンパク質をターゲティングする化合物、HDAC阻害剤、ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、免疫抑制化合物、およびアリール炭化水素受容体(AHR)をターゲティングする化合物が挙げられる。以下に記載の組成物は、これらのおよび他の種類の小分子標的タンパク質のいくつかのメンバーを例示するものである。ULMをタンパク質標的結合部分(「PTM」)に結合させることで、標的タンパク質はプロテアソームによってユビキチン化および/または分解される(図1参照)。
上記に示すように、本明細書は、E3ユビキチンリガーゼタンパク質またはその成分および標的タンパク質に結合する二機能性PROTAC化合物によってE3ユビキチンリガーゼタンパク質および標的タンパク質が近接して配置されるとE3ユビキチンリガーゼタンパク質が標的タンパク質をユビキチン化するという、驚くべき意外な発見に関する。したがって、本明細書は、E3ユビキチンリガーゼタンパク質に結合する化合物、およびそれを含む二機能性PROTAC化合物を提供する。
化合物および組成物
タンパク質活性を制御するために有用な化合物が本明細書に記載される。本化合物は、本明細書に記載のユビキチン経路タンパク質結合部分(好ましくはE3ユビキチンリガーゼに対する。単独で、またはターゲティングされたタンパク質へのユビキチンの移動をつかさどるE2ユビキチン結合酵素との複合体として)を含む。好ましくは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分は小分子である(すなわちペプチドベースではない)。特定の局面および態様では、ユビキチン経路タンパク質結合部分は結合によってまたは化学リンカーを通じてタンパク質ターゲティング部分に化学的に連結されており、ユビキチンリガーゼ結合部分はユビキチンリガーゼを認識し、ターゲティング部分は標的タンパク質を認識し、ユビキチンリガーゼタンパク質結合部分はターゲティング部分に結合している。
一局面では、本明細書は、以下でさらに記載される、E3ユビキチンリガーゼ、例えばVHLに結合可能なユビキチンリガーゼ結合化合物(ULM)を提供する。特定の態様では、ULMはVHLに結合する。
さらなる局面では、本発明は、構造L-ULMの化合物に関し、式中、Lはリンカー基であり、ULMはユビキチンリガーゼ結合部分である。特定の態様では、ULMは直接的にまたは化学リンカーによってPTMに結合している。
別の局面では、本明細書は、PTM基を含む、一般構造ULM-L-PTMの化合物を提供し、式中、ULMはE3ユビキチンリガーゼ結合部分、例えばVHL結合部分であり、PTMは、標的タンパク質またはポリペプチドに結合する化学部分(タンパク質ターゲティング部分)であり、標的タンパク質またはポリペプチドは、ユビキチンリガーゼによってユビキチン化され、直接的にまたはリンカー部分Lを通じてULM基に化学的に連結され、この連結は結合または化学リンカーでありうる。あるいは、特定の態様では、PTMは、やはりE3ユビキチンリガーゼ結合部分であるULM'基またはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形であり、ULM'基はULM基と同じでも異なっていてもよく、直接的にまたはリンカー部分を通じてULM基に連結されている。特定の態様では、ULMおよびULM'(存在する場合)のうち少なくとも一方が直接(結合)または化学リンカーによってPTM、PTM'、またはその組み合わせに結合している。
PTMがULM'基である本発明の特定の局面では、本化合物は、化合物の両端が本明細書に別途記載のユビキチンリガーゼ結合部分を含む二量体化合物のようである。
ULM基およびPTM基は、適切でかつリンカーの化学反応に対して安定な任意の基を通じてリンカー基に共有結合的に連結されうるが、特定の態様では、以下でさらに詳述するように、リンカーは独立してアミド、エステル、チオエステル、ケト基、カルバメート(ウレタン)、炭素、またはエーテルを通じてULM基およびPTM基に共有結合することができ、いずれの基も、ユビキチンリガーゼ上のULM基と分解すべき標的タンパク質上のPTM基との最大結合が得られるようにULM基およびPTM基上の任意の場所に挿入することができる(PTM基がULM基である特定の局面において、分解すべき標的タンパク質がユビキチンリガーゼそれ自体でありうることに留意されたい)。特定の局面では、リンカーはULM基および/またはPTM基上の置換されていてもよいアルキル、アルキレン、アルケン、もしくはアルキン基、アリール基、または複素環基に連結されうる。
さらなる局面では、本明細書は、化合物のライブラリーを提供する。本ライブラリーは、各組成物が本明細書に記載のULMである2つ以上の化合物を含む。
さらなる局面では、本明細書は、式A-Bの化合物のライブラリーを提供し、式中、Aはユビキチン経路タンパク質結合部分またはULM(好ましくは本明細書に別途開示されるE3ユビキチンリガーゼ部分)であり、Bは分子ライブラリーのタンパク質結合部分またはPTMであり、AはBに結合しており(好ましくはリンカー部分を通じて)、ユビキチン経路タンパク質結合部分はユビキチン経路タンパク質、特にE3ユビキチンリガーゼを認識する。特定の態様では、本ライブラリーは、E3ユビキチンリガーゼとしてのVHLに特異的なユビキチン化認識部分(本明細書に別途開示されるユビキチン経路タンパク質結合部分)を無作為の標的タンパク質結合要素(例えば化合物ライブラリー)と共に含む。したがって、標的タンパク質は事前には確定されず、本方法を使用することで、ユビキチンリガーゼによる分解時の標的としての推定上のタンパク質結合要素の活性およびその薬理値を確定することができる。
本明細書に記載のいずれかの局面または態様では、ULM、および存在する場合ULM'は、それぞれ独立して下記化学構造の基またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形である:
Figure 0007463308000027
式中、
R1'は置換されていてもよいC1～C6アルキル基、置換されていてもよい-(CH2)nOH、置換されていてもよい-(CH2)nSH、置換されていてもよい(CH2)n-O-(C1～C6)アルキル基、Wがそれぞれ独立してHもしくはC1～C3アルキル基であるエポキシド部分WCOCWを含む置換されていてもよい(CH2)n-WCOCW-(C0～C6)アルキル基、置換されていてもよい-(CH2)nCOOH、置換されていてもよい-(CH2)nC(O)-(C1～C6アルキル)、置換されていてもよい-(CH2)nNHC(O)-R1、置換されていてもよい-(CH2)nC(O)-NR1R2、置換されていてもよい-(CH2)nOC(O)-NR1R2、-(CH2O)nH、置換されていてもよい-(CH2)nOC(O)-(C1～C6アルキル)、置換されていてもよい-(CH2)nC(O)-O-(C1～C6アルキル)、置換されていてもよい-(CH2O)nCOOH、置換されていてもよい-(OCH2)nO-(C1～C6アルキル)、置換されていてもよい-(CH2O)nC(O)-(C1～C6アルキル)、置換されていてもよい-(OCH2)nNHC(O)-R1、置換されていてもよい-(CH2O)nC(O)-NR1R2、-(CH2CH2O)nH、置換されていてもよい-(CH2CH2O)nCOOH、置換されていてもよい-(OCH2CH2)nO-(C1～C6アルキル)、置換されていてもよい-(CH2CH2O)nC(O)-(C1～C6アルキル)、置換されていてもよい-(OCH2CH2)nNHC(O)-R1、置換されていてもよい-(CH2CH2O)nC(O)-NR1R2、置換されていてもよい-SO2RS、置換されていてもよいS(O)RS、NO2、CN、またはハロゲン(F、Cl、Br、I、好ましくはFもしくはCl)であり;
R1およびR2はそれぞれ独立してH、あるいは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロゲン基(好ましくはフッ素)で置換されていてもよいC1～C6アルキル基であり;
RSはC1～C6アルキル基、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、もしくは複素環基、または-(CH2)mNR1R2基であり、
XおよびX'はそれぞれ独立してC=O、C=S、-S(O)、S(O)2であり(好ましくは、XおよびX'はいずれもC=Oであり);
R2'は置換されていてもよい-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)wアルキル基、置換されていてもよい-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)wNR1NR2N基、置換されていてもよい-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-アリール、置換されていてもよい-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロアリール、置換されていてもよい-(CH2)n-(C=O)vNR1(SO2)w-複素環、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-アルキル、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-アリール、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロアリール、または置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-(C=O)vNR1(SO2)w-複素環、置換されていてもよい-XR2'-アルキル基; 置換されていてもよい-XR2'-アリール基; 置換されていてもよい-XR2'-ヘテロアリール基; 置換されていてもよい-XR2'-複素環基であり;
R3'は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい-(CH2)n-(O)u(NR1)v(SO2)w-アルキル、置換されていてもよい-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、置換されていてもよい-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、置換されていてもよい-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-C(O)NR1R2、置換されていてもよい-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-アリール、置換されていてもよい-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロアリール、置換されていてもよい-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-複素環、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-アルキル、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-アリール、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロアリール、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-複素環、置換されていてもよい-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-アルキル、置換されていてもよい-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、置換されていてもよい-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、置換されていてもよい-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-アリール、置換されていてもよい-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロアリール、または置換されていてもよい-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-複素環; -(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-アルキル基、置換されていてもよい-(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-アリール基、置換されていてもよい-(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-ヘテロアリール基、置換されていてもよい-(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-複素環基、置換されていてもよい-(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-アルキル基、置換されていてもよい-(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-アリール基、置換されていてもよい-(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-ヘテロアリール基、置換されていてもよい-(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-複素環基、置換されていてもよい-XR3'-アルキル基; 置換されていてもよい-XR3'-アリール基; 置換されていてもよい-XR3'-ヘテロアリール基; 置換されていてもよい-XR3'-複素環基であり;
R1NおよびR2Nはそれぞれ独立してH、1個もしくは2個のヒドロキシル基および最大3個のハロゲン基で置換されていてもよいC1～C6アルキル、または置換されていてもよい-(CH2)n-アリール、-(CH2)n-ヘテロアリール、もしくは-(CH2)n-複素環基であり;
VはO、S、またはNR1であり;
R1は上記と同じであり;
R1およびR1'はそれぞれ独立してHまたはC1～C3アルキル基であり;
XR2'およびXR3'はそれぞれ独立して、置換されていてもよい-CH2)n-、-CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)-(シスもしくはトランス)、-CH2)n-CH≡CH-、-(CH2CH2O)n-、またはC3～C6シクロアルキル基であり、XvはH、ハロ、または置換されていてもよいC1～C3アルキル基であり;
mはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、5、6であり;
m'はそれぞれ独立して0または1であり;
nはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、5、6であり;
n'はそれぞれ独立して0または1であり;
uはそれぞれ独立して0または1であり;
vはそれぞれ独立して0または1であり;
wはそれぞれ独立して0または1であり;
PTMがULM'ではない場合、ULMのR1'、R2'、R3'、X、およびX'のうちいずれか1つまたは複数は、リンカー基を通じてPTM基に共有結合するように修飾されていてもよく、あるいは、PTMがULM'である場合、ULMおよびULM'のそれぞれのR1'、R2'、R3'、X、およびX'のうちいずれか1つまたは複数は、直接的にまたはリンカー基を通じて互いに共有結合するように修飾されていてもよい。
本明細書に記載のいずれかの局面または態様では、ULM、および存在する場合ULM'は、それぞれ独立して下記化学構造の基またはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、もしくは多形である:
Figure 0007463308000028
式中、
R1'、R2'、およびR3'はそれぞれ上記と同じであり、XはC=O、C=S、-S(O)基、またはS(O)2基、より好ましくはC=O基であり、
PTMがULM'ではない場合、R1'、R2'、およびR3'のうちいずれか1つまたは複数はリンカー基に結合するように修飾されていてもよく、リンカー基はPTM基にさらに共有結合していてもよく、あるいは、PTMがULM'である場合、ULMおよびULM'のそれぞれのR1'、R2'、R3'のうちいずれか1つまたは複数は直接的にまたはリンカー基を通じて互いに共有結合するように修飾されていてもよい。
本明細書に記載のいずれかの局面または態様では、ULM、および存在する場合ULM'は、それぞれ独立して下記化学構造またはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、もしくは多形である:
Figure 0007463308000029
式中、
PTMがULM'ではない場合、R1'、R2'、およびR3'のうちいずれか1つまたは複数はリンカー基に結合するように修飾されていてもよく、リンカー基はPTM基にさらに共有結合していてもよく、あるいは、PTMがULM'である場合、ULMおよびULM'のそれぞれのR1'、R2'、R3'のうちいずれか1つまたは複数は直接的にまたはリンカー基を通じて互いに共有結合するように修飾されていてもよい。
本発明のさらなる好ましい局面では、本化合物が有効化合物のプロドラッグ形態となるように、R1'がヒドロキシル基、またはヒドロキシル基もしくはカルボキシル基に代謝可能な基であることが好ましい。例示的な好ましいR1'基としては例えば-(CH2)nOH、(CH2)n-O-(C1～C6)アルキル基、-(CH2)nCOOH、-(CH2O)nH、置換されていてもよい-(CH2)nOC(O)-(C1～C6アルキル)、または置換されていてもよい-(CH2)nC(O)-O-(C1～C6アルキル)が挙げられ、nは0または1である。R1'がカルボン酸基、ヒドロキシル基、またはアミン基であるかまたはそれを含む場合、ヒドロキシル基、カルボン酸基、またはアミン(いずれも置換されていてもよい)をさらに化学修飾することで、PTM基(ULM'基を含む)が結合したリンカー基への共有結合を得ることができ;
XおよびX'は、存在する場合、好ましくはC=O、C=S、-S(O)基、またはS(O)2基、より好ましくはC=O基であり;
R2'は置換されていてもよい-NR1-T-アリール、置換されていてもよい-NR1-T-ヘテロアリール基、または置換されていてもよい-NR1-T-複素環であることが好ましく、R1はHまたはCH3、好ましくはHであり、Tは置換されていてもよい-(CH2)n-基であり、各1個のメチレン基は、ハロゲン、本明細書に別途記載のアミノ酸側鎖、またはC1～C3アルキル基より選択されることが好ましい1個または2個の置換基、好ましくは置換されていてもよい1個または2個のメチル基で置換されていてもよく; nは0～6、多くの場合0、1、2、または3、好ましくは0または1である。あるいは、Tは-(CH2O)n-基、-(OCH2)n-基、-(CH2CH2O)n-基、-(OCH2CH2)n-基であってもよく、いずれの基も置換されていてもよい。
R2'の好ましいアリール基としては、置換されていてもよいフェニル基またはナフチル基、好ましくはフェニル基であって、PTM基(ULM'基を含む)が結合したリンカー基、ハロゲン(好ましくはFもしくはCl)、アミン、モノアルキルアミンもしくはジアルキルアミン(好ましくはジメチルアミン)、F、Cl、OH、COOH、C1～C6アルキル、好ましくはCH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、またはCN基で置換されていてもよい、フェニル基(いずれもフェニル環のオルト位、メタ位、および/またはパラ位、好ましくはパラ位において置換されていてもよい)、置換されていてもよいフェニル基(該フェニル基それ自体が、ULM'基を含むPTM基に結合したリンカー基、および/またはF、Cl、OH、COOH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、もしくはCN基のうち少なくとも1つで置換されていてもよい(フェニル環のオルト位、メタ位、および/またはパラ位、好ましくはパラ位において))、置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよいヘテロアリール、好ましくは、メチル置換イソオキサゾールを含む置換されていてもよいイソオキサゾール、メチル置換オキサゾールを含む置換されていてもよいオキサゾール、メチル置換チアゾールを含む置換されていてもよいチアゾール、メチル置換イソチアゾールを含む置換されていてもよいイソチアゾール、メチル置換ピロールを含む置換されていてもよいピロール、メチルイミダゾールを含む置換されていてもよいイミダゾール、置換されていてもよいベンゾイミダゾールもしくはメトキシベンジルイミダゾール、置換されていてもよいオキシイミダゾールもしくはメチルオキシイミダゾール、メチルジアゾール基を含む置換されていてもよいジアゾール基、メチル置換トリアゾール基を含む置換されていてもよいトリアゾール基、ハロ(好ましくはF)置換もしくはメチル置換ピリジン基を含む置換されていてもよいピリジン基、またはオキサピリジン基(ピリジン基が酸素によってフェニル基に連結されている)、置換されていてもよいフラン、置換されていてもよいベンゾフラン、置換されていてもよいジヒドロベンゾフラン、置換されていてもよいインドール、インドリジン、またはアザインドリジン(2、3、もしくは4-アザインドリジン)、置換されていてもよいキノリン、下記化学構造の置換されていてもよい基:
Figure 0007463308000030
式中、
ScはCHRSS、NRURE、またはOであり;
RHETはH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、置換されていてもよいC1～C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された(例えばCF3))、置換されていてもよいO(C1～C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは、RaがHまたはC1～C6アルキル基(好ましくはC1～C3アルキル)である置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり;
RSSはH、CN、NO2、ハロ(好ましくはFまたはCl)、置換されていてもよいC1～C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、置換されていてもよいO-(C1～C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは置換されていてもよい-C(O)(C1～C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)であり;
RUREはH、いずれの基も1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロゲン基、好ましくはフッ素基で置換されていてもよいC1～C6アルキル(好ましくはHもしくはC1～C3アルキル)または-C(O)(C1～C6アルキル)、あるいは置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよい複素環、好ましくは例えばピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフランであり;
RPROはH、置換されていてもよいC1～C6アルキル、あるいは、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン(好ましくはそれぞれC1～C3アルキル基、好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換された)、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群より選択される置換されていてもよいアリール(フェニルもしくはナフチル)基、ヘテロアリール基、または複素環基であり;
RPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立してH、置換されていてもよいC1～C3アルキル基であるか、または一緒になってケト基を形成し;
nはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、5、または6(好ましくは0または1)である
、あるいは、
置換されていてもよい複素環、好ましくはテトラヒドロフラン、テトラヒドロチエン、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリン(いずれの基も、置換されている場合は、メチルまたはハロ(F、Br、Cl)で置換されていることが好ましく、いずれの基も、PTM基(ULM'基を含む)が結合したリンカー基で置換されていてもよい)
が挙げられる。
特定の好ましい局面では、
Figure 0007463308000031
は
Figure 0007463308000032
基であり、式中、RPROおよびnは上記と同じである。
R2'の好ましいヘテロアリール基としては、置換されていてもよいキノリン(ファルマコフォアに結合していてもよく、キノリン環内の任意の炭素原子上で置換されていてもよい)、置換されていてもよいインドール、置換されていてもよいインドリジン、置換されていてもよいアザインドリジン、置換されていてもよいベンゾフランを含む置換されていてもよいベンゾフラン、置換されていてもよいイソオキサゾール、置換されていてもよいチアゾール、置換されていてもよいイソチアゾール、置換されていてもよいチオフェン、置換されていてもよいピリジン(2-、3、もしくは4-ピリジン)、置換されていてもよいイミダゾール、置換されていてもよいピロール、置換されていてもよいジアゾール、置換されていてもよいトリアゾール、テトラゾール、置換されていてもよいオキシイミダゾール、または下記化学構造の基が挙げられる:
Figure 0007463308000033
式中、
ScはCHRSS、NRURE、またはOであり;
RHETはH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、置換されていてもよいC1～C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された(例えばCF3))、置換されていてもよいO(C1～C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは、RaがHまたはC1～C6アルキル基(好ましくはC1～C3アルキル)である置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり;
RSSはH、CN、NO2、ハロ(好ましくはFまたはCl)、置換されていてもよいC1～C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、置換されていてもよいO-(C1～C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは置換されていてもよい-C(O)(C1～C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)であり;
RUREはH、いずれの基も1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロゲン基、好ましくはフッ素基で置換されていてもよいC1～C6アルキル(好ましくはHもしくはC1～C3アルキル)または-C(O)(C1～C6アルキル)、あるいは置換されていてもよい複素環、例えばいずれも置換されていてもよいピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり、
YCはNまたはC-RYCであり、RYCはH、OH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、置換されていてもよいC1～C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された(例えばCF3))、置換されていてもよいO(C1～C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは、RaがHまたはC1～C6アルキル基(好ましくはC1～C3アルキル)である置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raである。いずれの基も、PTM基(ULM'基を含む)が結合したリンカー基で置換されていてもよい。
R2'の好ましい複素環基としては、いずれの基も置換されていてもよいテトラヒドロフラン、テトラヒドロチエン、テトラヒドロキノリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、オキサン、もしくはチアン、または下記化学構造の基が挙げられる:
Figure 0007463308000034
、好ましくは
Figure 0007463308000035
基、
式中、
RPROはH、置換されていてもよいC1～C6アルキル、または置換されていてもよいアリール基、ヘテロアリール基、もしくは複素環基であり;
RPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立してH、置換されていてもよいC1～C3アルキル基であるか、または一緒になってケト基を形成し、
nはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、5、または6(多くの場合0または1)である。いずれの基も、PTM基(ULM'基を含む)が結合したリンカー基で置換されていてもよい。
本発明における使用のための好ましいR2'置換基は、本明細書に開示される同定された化合物(本明細書およびそれに添付された図面に開示される特定の化合物を含む)に見られるR2'置換基も具体的に(かつ開示される特定の化合物に限定されずに)含む。これらの各R2'置換基は、やはり本明細書に開示される任意の数のR3'置換基との組み合わせで使用することができる。
R3'は好ましくは置換されていてもよい-T-アリール、置換されていてもよい-T-ヘテロアリール、置換されていてもよい-T-複素環、置換されていてもよい-NR1-T-アリール、置換されていてもよい-NR1-T-ヘテロアリール、または置換されていてもよい-NR1-T-複素環であり、R1はHまたはC1～C3アルキル基、好ましくはHまたはCH3であり、Tは置換されていてもよい-(CH2)n-基であり、各1個のメチレン基は、ハロゲン、C1～C3アルキル基、または本明細書に別途記載のアミノ酸側鎖より選択されることが好ましい1個または2個の置換基、好ましくは置換されていてもよいメチルで置換されていてもよく; nは0～6、多くの場合0、1、2、または3、好ましくは0または1である。あるいは、Tは-(CH2O)n-基、-(OCH2)n-基、-(CH2CH2O)n-基、-(OCH2CH2)n-基であってもよく、いずれの基も置換されていてもよい。
R3'の好ましいアリール基としては、置換されていてもよいフェニル基またはナフチル基、好ましくはフェニル基であって、PTM基(ULM'基を含む)が結合したリンカー基、ならびに/あるいは、ハロゲン(好ましくはFもしくはCl)、アミン、モノアルキルアミンもしくはジアルキルアミン(好ましくはジメチルアミン)、アミド基(好ましくは-(CH2)m-NR1C(O)R2基、ここでm、R1、およびR2は上記と同じである)、ハロ(多くの場合FもしくはCl)、OH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、CN、またはS(O)2RS基(RSはC1～C6アルキル基、置換されていてもよいアリール基、ヘテロアリール基、もしくは複素環基、または-(CH2)mNR1R2基である)で置換されていてもよい、フェニル基またはナフチル基(いずれもフェニル環のオルト位、メタ位、および/またはパラ位、好ましくはパラ位において置換されていてもよい)、あるいは、アリール(好ましくはフェニル)、ヘテロアリール、または複素環が挙げられる。好ましくは、前記置換基のフェニル基は、置換されていてもよいフェニル基(すなわち、置換基のフェニル基それ自体がF、Cl、OH、SH、COOH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、CN、または、PTM基(ULM'基を含む)が結合したリンカー基のうち少なくとも1つで置換されていることが好ましく、置換がフェニル環のオルト位、メタ位、および/またはパラ位、好ましくはパラ位において生じる)、例えば上記のように置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよいヘテロアリール(好ましくは、メチル置換イソオキサゾールを含む置換されていてもよいイソオキサゾール、メチル置換オキサゾールを含む置換されていてもよいオキサゾール、メチル置換チアゾールを含む置換されていてもよいチアゾール、メチル置換ピロールを含む置換されていてもよいピロール、メチルイミダゾールを含む置換されていてもよいイミダゾール、ベンジルイミダゾールもしくはメトキシベンジルイミダゾール、オキシイミダゾールもしくはメチルオキシイミダゾール、メチルジアゾール基を含む置換されていてもよいジアゾール基、メチル置換トリアゾール基を含む置換されていてもよいトリアゾール基、ハロ(好ましくはF)置換もしくはメチル置換ピリジン基を含むピリジン基、またはオキサピリジン基(ピリジン基が酸素によってフェニル基に連結されている))、あるいは、置換されていてもよい複素環(テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、テトラヒドロキノリン、オキサン、またはチアン)である。アリール基、ヘテロアリール基、または複素環基はそれぞれ、PTM基(ULM'基を含む)が結合したリンカー基で置換されていてもよい。
R3'の好ましいヘテロアリール基としては、置換されていてもよいキノリン(ファルマコフォアに結合していてもよく、キノリン環内の任意の炭素原子上で置換されていてもよい)、置換されていてもよいインドール(ジヒドロインドールを含む)、置換されていてもよいインドリジン、置換されていてもよいアザインドリジン(2、3、もしくは4-アザインドリジン)、置換されていてもよいベンゾイミダゾール、ベンゾジアゾール、ベンゾオキソフラン、置換されていてもよいイミダゾール、置換されていてもよいイソオキサゾール、置換されていてもよいオキサゾール(好ましくはメチル置換)、置換されていてもよいジアゾール、置換されていてもよいトリアゾール、テトラゾール、置換されていてもよいベンゾフラン、置換されていてもよいチオフェン、置換されていてもよいチアゾール(好ましくはメチルおよび/もしくはチオール置換)、置換されていてもよいイソチアゾール、置換されていてもよいトリアゾール(好ましくは、メチル基、トリイソプロピルシリル基、置換されていてもよい-(CH2)m-O-C1～C6アルキル基、もしくは置換されていてもよい-(CH2)m-C(O)-O-C1～C6アルキル基で置換された1,2,3-トリアゾール)、置換されていてもよいピリジン(2-、3、もしくは4-ピリジン)、または下記化学構造の基が挙げられる:
Figure 0007463308000036
式中、
ScはCHRSS、NRURE、またはOであり;
RHETはH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、置換されていてもよいC1～C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された(例えばCF3))、置換されていてもよいO(C1～C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは、RaがHまたはC1～C6アルキル基(好ましくはC1～C3アルキル)である置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり;
RSSはH、CN、NO2、ハロ(好ましくはFまたはCl)、置換されていてもよいC1～C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、置換されていてもよいO-(C1～C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは置換されていてもよい-C(O)(C1～C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)であり;
RUREはH、いずれの基も1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロゲン基、好ましくはフッ素基で置換されていてもよいC1～C6アルキル(好ましくはHもしくはC1～C3アルキル)または-C(O)(C1～C6アルキル)、あるいは置換されていてもよい複素環、例えばいずれも置換されていてもよいピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり、
YCはNまたはC-RYCであり、RYCはH、OH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、置換されていてもよいC1～C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された(例えばCF3))、置換されていてもよいO(C1～C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは、RaがHまたはC1～C6アルキル基(好ましくはC1～C3アルキル)である置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raである。前記ヘテロアリール基はそれぞれ、PTM基(ULM'基を含む)が結合したリンカー基で置換されていてもよい。
R3'の好ましい複素環基としては、いずれの基も置換されていてもよいテトラヒドロキノリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、オキサン、およびチアン、または下記化学構造の基が挙げられる:
Figure 0007463308000037
、好ましくは
Figure 0007463308000038
基、
式中、
RPROはH、置換されていてもよいC1～C6アルキル、あるいは、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン(好ましくはそれぞれC1～C3アルキル基、好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換された)、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群より選択される置換されていてもよいアリール(フェニルもしくはナフチル)基、ヘテロアリール基、または複素環基であり;
RPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立してH、置換されていてもよいC1～C3アルキル基であるか、または一緒になってケト基を形成し、
nはそれぞれ0、1、2、3、4、5、または6(好ましくは0または1)であり、前記複素環基はそれぞれ、PTM基(ULM'基を含む)が結合したリンカー基で置換されていてもよい。
本発明における使用のための好ましいR3'置換基は、本明細書に開示される同定された化合物(本明細書およびそれに添付された図面に開示される特定の化合物を含む)に見られるR3'置換基も具体的に(かつ開示される特定の化合物に限定されずに)含む。これらの各R3'置換基は、やはり本明細書に開示される任意の数のR2'置換基との組み合わせで使用することができる。
特定の代替的な好ましい態様では、R2'は、置換されていてもよい-NR1-XR2'-アルキル基、-NR1-XR2'-アリール基; 置換されていてもよい-NR1-XR2'-HET、置換されていてもよい-NR1-XR2'-アリール-HET、または置換されていてもよい-NR1-XR2'-HET-アリール;
ここで、
R1はHまたはC1～C3アルキル基(好ましくはH)であり;
XR2'は置換されていてもよい-CH2)n-、-CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)-(シスもしくはトランス)、-CH2)n-CH≡CH-、-(CH2CH2O)n-、またはC3～C6シクロアルキル基であり;
XvはH、ハロ、あるいは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロゲン基で置換されていてもよいC1～C3アルキル基であり;
アルキルは置換されていてもよいC1～C10アルキル(好ましくはC1～C6アルキル)基であり(特定の好ましい態様では、アルキル基はハロ基、多くの場合ClまたはBrで末端封止されている);
アリールは置換されていてもよいフェニル基またはナフチル基(好ましくはフェニル基)であり;
HETは置換されていてもよいオキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン、キノリンである(置換されている場合は、それぞれ好ましくはC1～C3アルキル基、好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換されている)
、あるいは、下記化学構造の基である:
Figure 0007463308000039
式中、
ScはCHRSS、NRURE、またはOであり;
RHETはH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、置換されていてもよいC1～C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された(例えばCF3))、置換されていてもよいO(C1～C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは、RaがHまたはC1～C6アルキル基(好ましくはC1～C3アルキル)である置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり;
RSSはH、CN、NO2、ハロ(好ましくはFまたはCl)、置換されていてもよいC1～C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、置換されていてもよいO-(C1～C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは置換されていてもよい-C(O)(C1～C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)であり;
RUREはH、いずれの基も1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロゲン基、好ましくはフッ素基で置換されていてもよいC1～C6アルキル(好ましくはHもしくはC1～C3アルキル)または-C(O)(C1～C6アルキル)、あるいは置換されていてもよい複素環、例えばいずれも置換されていてもよいピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり;
YCはNまたはC-RYCであり、RYCはH、OH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、置換されていてもよいC1～C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された(例えばCF3))、置換されていてもよいO(C1～C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは、RaがHまたはC1～C6アルキル基(好ましくはC1～C3アルキル)である置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり;
RPROはH、置換されていてもよいC1～C6アルキル、あるいは、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン(好ましくはそれぞれC1～C3アルキル基、好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換された)、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群より選択される置換されていてもよいアリール(フェニルもしくはナフチル)基、ヘテロアリール基、または複素環基であり;
RPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立してH、置換されていてもよいC1～C3アルキル基であるか、または一緒になってケト基を形成し、
nはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、5、または6(好ましくは0または1)である。前記の基はそれぞれ、PTM基(ULM'基を含む)が結合したリンカー基で置換されていてもよい。
本発明の特定の代替的な好ましい態様では、R3'は、置換されていてもよい-(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-RS3'基、置換されていてもよい-(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-RS3'基、置換されていてもよい-XR3'-アルキル基、置換されていてもよい-XR3'-アリール基; 置換されていてもよい-XR3'-HET基、置換されていてもよい-XR3'-アリール-HET基、または置換されていてもよい-XR3'-HET-アリール基;
ここで、
RS3'は置換されていてもよいアルキル基(C1～C10、好ましくはC1～C6アルキル)、置換されていてもよいアリール基、またはHET基であり;
R1'はHまたはC1～C3アルキル基(好ましくはH)であり;
VはO、S、またはNR1'であり;
XR3'は-(CH2)n-、-(CH2CH2O)n-、-CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)-(シスもしくはトランス)、-CH2)n-CH≡CH-、またはC3～C6シクロアルキル基であり、いずれも置換されていてもよく;
XvはH、ハロ、あるいは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロゲン基で置換されていてもよいC1～C3アルキル基であり;
アルキルは置換されていてもよいC1～C10アルキル(好ましくはC1～C6アルキル)基であり(特定の好ましい態様では、アルキル基はハロ基、多くの場合ClまたはBrで末端封止されている);
アリールは置換されていてもよいフェニル基またはナフチル基(好ましくはフェニル基)であり;
HETは置換されていてもよいオキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン、キノリンである(置換されている場合は、それぞれ好ましくはC1～C3アルキル基、好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換されている)
、あるいは、下記化学構造の基である:
Figure 0007463308000040
式中、
ScはCHRSS、NRURE、またはOであり;
RHETはH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、置換されていてもよいC1～C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された(例えばCF3))、置換されていてもよいO(C1～C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは、RaがHまたはC1～C6アルキル基(好ましくはC1～C3アルキル)である置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり;
RSSはH、CN、NO2、ハロ(好ましくはFまたはCl)、置換されていてもよいC1～C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、置換されていてもよいO-(C1～C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは置換されていてもよい-C(O)(C1～C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)であり;
RUREはH、いずれの基も1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロゲン基、好ましくはフッ素基で置換されていてもよいC1～C6アルキル(好ましくはHもしくはC1～C3アルキル)または-C(O)(C0～C6アルキル)、あるいは置換されていてもよい複素環、例えばいずれも置換されていてもよいピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり;
YCはNまたはC-RYCであり、RYCはH、OH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、置換されていてもよいC1～C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された(例えばCF3))、置換されていてもよいO(C1～C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは、RaがHまたはC1～C6アルキル基(好ましくはC1～C3アルキル)である置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり;
RPROはH、置換されていてもよいC1～C6アルキル、あるいは、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン(好ましくはそれぞれC1～C3アルキル基、好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換された)、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群より選択される置換されていてもよいアリール(フェニルもしくはナフチル)基、ヘテロアリール基、または複素環基であり;
RPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立してH、置換されていてもよいC1～C3アルキル基であるか、または一緒になってケト基を形成し;
nはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、5、または6(好ましくは0または1)であり;
m'はそれぞれ0または1であり;
n'はそれぞれ0または1であり;
前記化合物はそれぞれ、好ましくはアルキル基、アリール基、またはHet基上で、PTM基(ULM'基を含む)が結合したリンカー基で置換されていてもよい。
代替的な態様では、R3'は、-(CH2)n-アリール、-(CH2CH2O)n-アリール、-(CH2)n-HET、または-(CH2CH2O)n-HET;
ここで、
アリールは、1個または2個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、該置換基は、-(CH2)nOH、それ自体CN、ハロ(最大3個のハロ基)、OHでさらに置換されていてもよいC1～C6アルキル、-(CH2)nO(C1～C6)アルキル、アミン、アミン上のアルキル基が1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ(好ましくはF、Cl)基で置換されていてもよいモノ-またはジ-(C1～C6アルキル)アミンより選択されることが好ましく、あるいは、
該アリール基は-(CH2)nOH、-(CH2)n-O-(C1～C6)アルキル、-(CH2)n-O-(CH2)n-(C1～C6)アルキル、-(CH2)n-C(O)(C0～C6)アルキル、-(CH2)n-C(O)O(C0～C6)アルキル、-(CH2)n-OC(O)(C0～C6)アルキル、アミン、アミン上のアルキル基が1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ(好ましくはF、Cl)基で置換されていてもよいモノ-またはジ-(C1～C6アルキル)アミン、CN、NO2、置換されていてもよい-(CH2)n-(V)m'-CH2)n-(V)m'-(C1～C6)アルキル基、-(V)m'-(CH2CH2O)n-RPEG基で置換されており、VはO、S、またはNR1'であり、R1'はHまたはC1～C3アルキル基(好ましくはH)であり、RPEGはH、または置換されていてもよい(カルボキシル基で置換されていてもよいことを含む)C1～C6アルキル基であり、あるいは、該アリール基は、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群より選択される、ヘテロアリールを含む複素環(置換されている場合は、それぞれ好ましくはC1～C3アルキル基、好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換されている)で置換されていてもよい
、あるいは、下記化学構造の基:
Figure 0007463308000041
式中、
ScはCHRSS、NRURE、またはOであり;
RHETはH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、置換されていてもよいC1～C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された(例えばCF3))、置換されていてもよいO(C1～C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは、RaがHまたはC1～C6アルキル基(好ましくはC1～C3アルキル)である置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり;
RSSはH、CN、NO2、ハロ(好ましくはFまたはCl)、置換されていてもよいC1～C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、置換されていてもよいO-(C1～C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは置換されていてもよい-C(O)(C1～C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)であり;
RUREはH、いずれの基も1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロゲン基、好ましくはフッ素基で置換されていてもよいC1～C6アルキル(好ましくはHもしくはC1～C3アルキル)または-C(O)(C0～C6アルキル)、あるいは置換されていてもよい複素環、例えばいずれも置換されていてもよいピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり;
YCはNまたはC-RYCであり、RYCはH、OH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、置換されていてもよいC1～C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された(例えばCF3))、置換されていてもよいO(C1～C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは、RaがHまたはC1～C6アルキル基(好ましくはC1～C3アルキル)である置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり;
RPROはH、置換されていてもよいC1～C6アルキル、あるいは、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン(好ましくはそれぞれC1～C3アルキル基、好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換された)、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群より選択される置換されていてもよいアリール(フェニルもしくはナフチル)基、ヘテロアリール基、または複素環基であり;
RPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立してH、置換されていてもよいC1～C3アルキル基であるか、または一緒になってケト基を形成し;
HETは好ましくはオキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン(それぞれ好ましくはC1～C3アルキル基、好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換されている)、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンである
、あるいは、下記化学構造の基である:
Figure 0007463308000042
式中、
ScはCHRSS、NRURE、またはOであり;
RHETはH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、置換されていてもよいC1～C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された(例えばCF3))、置換されていてもよいO(C1～C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは、RaがHまたはC1～C6アルキル基(好ましくはC1～C3アルキル)である置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり;
RSSはH、CN、NO2、ハロ(好ましくはFまたはCl)、置換されていてもよいC1～C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、置換されていてもよいO-(C1～C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは置換されていてもよい-C(O)(C1～C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)であり;
RUREはH、いずれの基も1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロゲン基、好ましくはフッ素基で置換されていてもよいC1～C6アルキル(好ましくはHもしくはC1～C3アルキル)または-C(O)(C0～C6アルキル)、あるいは置換されていてもよい複素環、例えばいずれも置換されていてもよいピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり;
YCはNまたはC-RYCであり、RYCはH、OH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、置換されていてもよいC1～C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された(例えばCF3))、置換されていてもよいO(C1～C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは、RaがHまたはC1～C6アルキル基(好ましくはC1～C3アルキル)である置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり;
RPROはH、置換されていてもよいC1～C6アルキル、または置換されていてもよいアリール基、ヘテロアリール基、もしくは複素環基であり;
RPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立してH、置換されていてもよいC1～C3アルキル基であるか、または一緒になってケト基を形成し;
m'はそれぞれ独立して0または1であり;
nはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、5、または6(好ましくは0または1)であり、
前記化合物はそれぞれ、好ましくは前記アリール基またはHET基上で、PTM基(ULM'基を含む)が結合したリンカー基で置換されていてもよい。
なおさらなる態様では、好ましい化合物としては、下記化学構造の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形が挙げられる:
Figure 0007463308000043
式中、
R1'はOH、または患者もしくは対象においてOHに代謝される基であり;
R2'は-NH-CH2-アリール-HET(好ましくは、メチル置換チアゾールに直接連結されたフェニル)であり;
R3'は-CHRCR3'-NH-C(O)-R3P1基または-CHRCR3'-R3P2基であり;
RCR3'はC1～C4アルキル基、好ましくはメチル、イソプロピル、またはtert-ブチルであり;
R3P1はC1～C3アルキル(好ましくはメチル)、置換されていてもよいオキセタン基(好ましくはメチル置換)、nが1もしくは2(好ましくは2)である-(CH2)nOCH3基、または
Figure 0007463308000044
基(エチルエーテル基はフェニル部分上でメタ置換されていることが好ましい)、モルホリノ基(2位もしくは3位でカルボニルに連結されている)であり;
R3P2は
Figure 0007463308000045
基であり;
アリールはフェニルであり;
HETは置換されていてもよいチアゾールまたはイソチアゾールであり;
RHETはHまたはハロ基(好ましくはH)であり;
前記化合物はそれぞれ、PTM基(ULM'基を含む)が結合したリンカー基で置換されていてもよい。
特定の局面では、二機能性化合物はユビキチンE3リガーゼ結合部分(ULM)を含み、ULMは下記化学構造の基またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形である:
Figure 0007463308000046
式中、
R5およびR6はそれぞれ独立してOH、SH、または置換されていてもよいアルキルであり、あるいは、R5、R6、およびそれらが結合している炭素原子はカルボニルを形成し;
R7はHまたは置換されていてもよいアルキルであり;
Eは結合、C=O、またはC=Sであり;
Gは結合、置換されていてもよいアルキル、-COOH、またはC=Jであり;
JはOまたはN-R8であり;
R8はH、CN、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいアルコキシであり;
Mは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、または
Figure 0007463308000047
であり;
R9およびR10はそれぞれ独立してH; 置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヒドロキシアルキル、置換されていてもよいチオアルキル、ジスルフィド連結ULM、置換されていてもよいヘテロアリール、またはハロアルキルであり; あるいは、R9、R10、およびそれらが結合している炭素原子は置換されていてもよいシクロアルキルを形成し;
R11は置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリール、または
Figure 0007463308000048
であり;
R12はHまたは置換されていてもよいアルキルであり;
R13はH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルキルカルボニル、置換されていてもよいアラルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよい(ヘテロシクリル)カルボニル、または置換されていてもよいアラルキル; 置換されていてもよい(オキソアルキル)カルバメートであり、
R14はそれぞれ独立してH、ハロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり;
R15はH、置換されていてもよいヘテロアリール、ハロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルコキシ、または置換されていてもよいヘテロシクリルであり;
R16はそれぞれ独立してハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいハロアルキル、CN、または置換されていてもよいハロアルコキシであり;
R25はそれぞれ独立してHまたは置換されていてもよいアルキルであり; あるいは、両R25基は一緒になってオキソ基または置換されていてもよいシクロアルキル基を形成することができ;
R23はHまたはOHであり;
Z1、Z2、Z3、およびZ4は独立してCまたはNであり;かつ
oは0、1、2、3、または4である。
特定の態様では、ULMは結合によって直接的に、または化学リンカー(L)を通じてタンパク質ターゲティング部分(PTM)に結合している。
特定の態様では、GはC=Jであり、JはOであり、R7はHであり、R14はそれぞれHであり、oは0である。
特定の態様では、GはC=Jであり、JはOであり、R7はHであり、R14はそれぞれHであり、R15は置換されていてもよいヘテロアリールであり、oは0である。他の場合では、EはC=Oであり、Mは
Figure 0007463308000049
である。
特定の態様では、EはC=Oであり、R11は置換されていてもよい複素環または
Figure 0007463308000050
であり、Mは
Figure 0007463308000051
である。
特定の態様では、EはC=Oであり、Mは
Figure 0007463308000052
であり、R11は
Figure 0007463308000053
であり、R18はそれぞれ独立してハロ、置換されていてもよいアルコキシ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、またはハロアルコキシであり; かつpは0、1、2、3、または4である。
特定の態様では、ULM、および存在する場合ULM'は、それぞれ独立して下記化学構造の基である:
Figure 0007463308000054
式中、GはC=Jであり、JはOであり、R7はHであり、R14はそれぞれHであり、oは0であり、R15は
Figure 0007463308000055
であり、R17はH、ハロ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、およびハロアルキルである。他の場合では、R17はアルキル(例えばメチル)またはシクロアルキル(例えばシクロプロピル)である。特定の態様では、ULMは結合によって直接的に、または化学リンカーによってPTMに結合している。
他の態様では、ULM、および存在する場合ULM'は、それぞれ独立して下記化学構造の基である:
Figure 0007463308000056
式中、GはC=Jであり、JはOであり、R7はHであり、R14はそれぞれHであり、oは0であり、R15は以下からなる群より選択される:
Figure 0007463308000057
式中、R30はHまたは置換されていてもよいアルキルである。特定の態様では、ULMは結合によって直接的に、または化学リンカーによってPTMに結合している。
他の態様では、ULM、および存在する場合ULM'は、それぞれ独立して下記化学構造の基である:
Figure 0007463308000058
式中、EはC=Oであり、Mは
Figure 0007463308000059
であり、R11は以下からなる群より選択される。
Figure 0007463308000060
特定の態様では、ULMは結合によって直接的に、または化学リンカーによってPTMに結合している。
さらに他の態様では、下記化学構造の化合物:
Figure 0007463308000061
式中、
EはC=Oであり、R11は
Figure 0007463308000062
であり; Mは
Figure 0007463308000063
であり;
qは1または2であり;
R20はH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または
Figure 0007463308000064
であり;
R21はHまたは置換されていてもよいアルキルであり;
R22はH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、またはハロアルキルである。特定の態様では、ULMは結合によって直接的に、または化学リンカーによってPTMに結合している。
上記のいずれかの態様では、R11は以下からなる群より選択される。
Figure 0007463308000065
Figure 0007463308000066
Figure 0007463308000067
特定の態様では、R11は以下からなる群より選択される。
Figure 0007463308000068
Figure 0007463308000069
Figure 0007463308000070
特定の態様では、ULM(または存在する場合ULM')は下記化学構造の基である:
Figure 0007463308000071
式中、
XはOまたはSであり、
YはH、メチル、またはエチルであり、
R17はH、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、またはシクロプロピルであり;
Mは置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールであり、R9はHであり;
R10はH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいハロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヒドロキシアルキル、置換されていてもよいチオアルキルまたはシクロアルキルであり、
R11は置換されていてもよいヘテロ芳香族、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリール、または
Figure 0007463308000072
であり、
R12はHまたは置換されていてもよいアルキルであり;
R13はH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルキルカルボニル、置換されていてもよいアラルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよい(ヘテロシクリル)カルボニル、または置換されていてもよいアラルキル; 置換されていてもよい(オキソアルキル)カルバメートである。
いくつかの態様では、ULM、および存在する場合ULM'は、それぞれ独立して下記化学構造の基である:
Figure 0007463308000073
式中、
YはH、メチル、またはエチルであり、
R9はHであり;
R10はイソプロピル、tert-ブチル、sec-ブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり;
R11は置換されていてもよいアミド、置換されていてもよいイソインドリノン、置換されていてもよいイソオキサゾール、置換されていてもよい複素環である。
本発明の他の好ましい態様では、ULM、および存在する場合ULM'は、それぞれ独立して下記化学構造の基である:
Figure 0007463308000074
式中、R17はメチル、エチル、またはシクロプロピルであり;
R9、R10、およびR11は上記定義の通りである。他の場合では、R9はHであり;
R10はH、アルキル、またはシクロアルキル(好ましくはイソプロピル、tert-ブチル、sec-ブチル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシル)である。
本明細書に記載のいずれかの局面または態様では、本明細書に記載のULM(または存在する場合ULM')は、その薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、もしくは多形であってもよい。さらに、本明細書に記載のいずれかの局面または態様では、本明細書に記載のULM(または存在する場合ULM')は、結合によって直接的に、または化学リンカーによってPTMに結合しうる。
本発明の特定の局面では、ULM部分は以下からなる群より選択される。
Figure 0007463308000075
Figure 0007463308000076
Figure 0007463308000077
Figure 0007463308000078
Figure 0007463308000079
Figure 0007463308000080
Figure 0007463308000081
Figure 0007463308000082
Figure 0007463308000083
Figure 0007463308000084
Figure 0007463308000085
Figure 0007463308000086
Figure 0007463308000087
Figure 0007463308000088
Figure 0007463308000089
Figure 0007463308000090
Figure 0007463308000091
Figure 0007463308000092
Figure 0007463308000093
Figure 0007463308000094
Figure 0007463308000095
Figure 0007463308000096
「独立して」という用語は、独立して適用される変動要素が適用ごとに独立して変動することを示すために、本明細書において使用される。
「アルキル」という用語は、文脈内で、置換されていてもよい直鎖、分岐鎖、または環状の完全飽和炭化水素基またはアルキル基、好ましくはC1～C10、より好ましくはC1～C6、またはC1～C3アルキル基を意味するものとする。アルキル基の例としては特にメチル、エチル、n-ブチル、sec-ブチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル、イソプロピル、2-メチルプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、およびシクロヘキシルがある。特定の態様では、アルキル基はハロゲン基(At、Br、Cl、F、またはI)で末端封止されている。特定の好ましい態様では、本発明の化合物を、デハロゲナーゼ酵素に共有結合するように使用することができる。一般に、これらの化合物は、ハロゲン置換基(多くの場合、塩素または臭素)を有するアルキル基を遠位端とする側鎖(多くの場合、ポリエチレングリコール基を通じて連結される)を含み、これにより、該部分を含む該化合物がタンパク質に共有結合する。
「アルケニル」という用語は、少なくとも1個のC=C結合を含む直鎖、分岐鎖、または環状C2～C10(好ましくはC2～C6)炭化水素基を意味する。
「アルキニル」という用語は、少なくとも1個のC≡C結合を含む直鎖、分岐鎖、または環状C2～C10(好ましくはC2～C6)炭化水素基を意味する。
「アルキレン」という用語が使用される場合、置換されていてもよい-(CH2)n-基(nは一般に0～6の整数である)を意味する。置換される場合、アルキレン基は、1個または複数のメチレン基上でC1～C6アルキル基(シクロプロピル基またはt-ブチル基を含む)で置換されていることが好ましいが、1個もしくは複数のハロ基、好ましくは1～3個のハロ基で、または1個もしくは2個のヒドロキシル基、O-(C1～C6アルキル)基で、または本明細書に別途開示されるアミノ酸側鎖で置換されていてもよい。特定の態様では、アルキレン基はウレタン基もしくはアルコキシ基(または他の基)で置換されていてもよく、この基はポリエチレングリコール鎖(1～10個、好ましくは1～6個、多くの場合1～4個のエチレングリコール単位の)でさらに置換されており、ポリエチレングリコール鎖は、1個のハロゲン基、好ましくは塩素基で置換されたアルキル鎖で置換されている(好ましくはポリエチレングリコール鎖の遠位端においてであるがそれに限定されない)。さらに他の態様では、アルキレン(多くの場合メチレン)基は、アミノ酸側鎖基、例えば天然または非天然アミノ酸、例えばアラニン、β-アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、プロリン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファン、またはチロシンの側鎖基で置換されていてもよい。
「置換されていない」という用語は、水素原子でしか置換されていないことを意味するものとする。C0を含む炭素原子の範囲は、炭素が存在せずHで置き換えられていることを意味する。したがって、C0～C6である炭素原子の範囲は1個、2個、3個、4個、5個、および6個の炭素原子を含み、C0では、炭素の代わりにHが位置する。
「置換された」または「置換されていてもよい」という用語は、文脈内の分子上のどこかの炭素(または窒素)位置における1個または複数の置換基(本発明の化合物中の部分上に独立して最大5個の置換基、好ましくは最大3個の置換基、多くの場合は1個または2個の置換基。それ自体さらに置換されていてもよい置換基を含んでもよい)を独立して意味するものとし(すなわち、2個以上の置換基が生じる場合、各置換基は別の置換基と独立している)、置換基としてはヒドロキシル、チオール、カルボキシル、シアノ(C≡N)、ニトロ(NO2)、ハロゲン(好ましくは、特にアルキル、特にメチル基、例えばトリフルオロメチル上の1個、2個、または3個のハロゲン)、アルキル基(好ましくはC1～C10、より好ましくはC1～C6)、アリール(特にフェニルおよび置換フェニル、例えばベンジルまたはベンゾイル)、アルコキシ基(好ましくはC1～C6アルキル、またはフェニルおよび置換フェニルを含むアリール)、チオエーテル(C1～C6アルキルまたはアリール)、アシル(好ましくはC1～C6アシル)、アルキレンエステルを含むエステルまたはチオエステル(好ましくはC1～C6アルキルまたはアリール)(アルキレンエステルでは、結合は、C1～C6アルキル基またはアリール基で置換されていることが好ましいエステル官能基よりもむしろアルキレン基上に存在する)、好ましくは、C1～C6アルキルまたはアリール、ハロゲン(好ましくはFまたはCl)、アミン(5員または6員環状アルキレンアミンを含み、アルキル基が1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよいC1～C6アルキルアミンまたはC1～C6ジアルキルアミンをさらに含む)、あるいは置換されていてもよい-N(C0～C6アルキル)C(O)(O-C1～C6アルキル)基(1個のハロゲン置換基、好ましくは塩素置換基を含むアルキル基がさらに結合しているポリエチレングリコール鎖で置換されていてもよい)、ヒドラジン、1個または2個のC1～C6アルキル基で置換されていることが好ましいアミド(1個または2個のC1～C6アルキル基で置換されていてもよいカルボキサミドを含む)、アルカノール(好ましくはC1～C6アルキルまたはアリール)、あるいはアルカン酸(好ましくはC1～C6アルキルまたはアリール)が挙げられる。本発明の置換基としては例えば-SiR1R2R3基を挙げることができ、R1およびR2はそれぞれ本明細書に別途記載の通りであり、R3はHまたはC1～C6アルキル基であり、好ましくは、この文脈でのR1、R2、R3はC1～C3アルキル基(イソプロピル基またはt-ブチル基を含む)である。上記の各基は、置換された部分に直接連結されていてもよく、あるいは、該置換基は、いずれか1個もしくは複数の上記置換基で置換されていてもよい-(CH2)m-基またはいずれか1個もしくは複数の上記置換基で置換されていてもよい-(OCH2)m-、-(OCH2CH2)m-、もしくは-(CH2CH2O)m-基を通じて置換された部分に連結されていてもよい(好ましくはアリール部分またはヘテロアリール部分の場合)。上記で同定された、-(CH2)m-もしくは-(CH2)n-基などのアルキレン基、またはエチレングリコール鎖などの他の鎖は、鎖上のどこで置換されていてもよい。アルキレン基上の好ましい置換基としては、ハロゲン、あるいは、1個もしくは2個のヒドロキシル基、1個もしくは2個のエーテル基(O-C1～C6基)、最大3個のハロ基(好ましくはF)、または本明細書に別途記載のアミノ酸側鎖で置換されていてもよい、C1～C6(好ましくはC1～C3)アルキル基、および、置換されていてもよいアミド基(好ましくは上記のように置換されたカルボキサミド)または置換されていてもよいウレタン基(多くの場合、1個もしくは2個のC0～C6アルキル置換基で置換されていてもよく、この置換基はさらに置換されていてもよい)が挙げられる。特定の態様では、アルキレン基(多くの場合、1個のメチレン基)は、1個もしくは2個の置換されていてもよいC1～C6アルキル基、好ましくはC1～C4アルキル基、最も多くの場合メチル基もしくはO-メチル基、または本明細書に別途記載のアミノ酸側鎖で置換されている。本発明では、分子中の部分は最大5個の置換基、好ましくは最大3個の置換基で置換されていてもよい。最も多くの場合、本発明では、置換された部分は1個または2個の置換基で置換されている。
また、「置換された」(各置換基は任意の他の置換基から独立している)という用語は、その使用の文脈内で、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、ハロゲン、アミド、カルボキサミド、スルホンアミドを含むスルホン、ケト、カルボキシ、C1～C6エステル(オキシエステルまたはカルボニルエステル)、C1～C6ケト、ウレタン-O-C(O)-NR1R2または-N(R1)-C(O)-O-R1、ニトロ、シアノ、およびアミン(特に、1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよいC1～C6アルキレン-NR1R2、モノ-またはジ-C1～C6アルキル置換アミンを含む)を意味するものとする。これらの各基は、別途指示がない限り、文脈内で、1～6個の炭素原子を含む。特定の態様において、好ましい置換基としては、置換基の使用の文脈に応じて、例えば-NH-、-NHC(O)-、-O-、=O、-(CH2)m-(ここでmおよびnは文脈内で1、2、3、4、5、もしくは6である)、-S-、-S(O)-、SO2-、-NH-C(O)-NH-、-(CH2)nOH、-(CH2)nSH、-(CH2)nCOOH、C1～C6アルキル、-(CH2)nO-(C1～C6アルキル)、-(CH2)nC(O)-(C1-C6アルキル)、-(CH2)nOC(O)-(C1-C6アルキル)、-(CH2)nC(O)O-(C1～C6アルキル)、-(CH2)nNHC(O)-R1、-(CH2)nC(O)-NR1R2、-(OCH2)nOH、-(CH2O)nCOOH、C1～C6アルキル、-(OCH2)nO-(C1～C6アルキル)、-(CH2O)nC(O)-(C1～C6アルキル)、-(OCH2)nNHC(O)-R1、-(CH2O)nC(O)-NR1R2、-S(O)2-RS、-S(O)-RS(RSはC1～C6アルキルもしくは-(CH2)m-NR1R2基である)、NO2、CN、またはハロゲン(F、Cl、Br、I、好ましくはFもしくはCl)が挙げられる。R1およびR2はそれぞれ、文脈内で、HまたはC1～C6アルキル基(1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロゲン基、好ましくはフッ素で置換されていてもよい)である。また、「置換された」という用語は、規定される化合物および使用される置換基の化学的文脈内で、本明細書に別途記載の置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基または置換されていてもよい複素環基を意味するものとする。アルキレン基は、本明細書に別途開示されるように、好ましくは、置換されていてもよいC1～C6アルキル基(メチル、エチル、またはヒドロキシメチルもしくはヒドロキシエチルが好ましい。これによりキラル中心が得られる)、本明細書に別途記載のアミノ酸基の側鎖、先に記載のアミド基、またはR1およびR2が本明細書に別途記載のウレタン基であるO-C(O)-NR1R2基で置換されていてもよいが、数多くの他の基を置換基として使用してもよい。置換されていてもよい様々な部分は、3個以上の置換基、好ましくは3個以下の置換基、好ましくは1個または2個の置換基で置換されていてもよい。置換の文脈において別途示唆がない限り、分子の特定位置における化合物中で置換が必要であるが(主に原子価が理由で)、置換が指示されていない場合、その置換基がHであると解釈または理解されるということに留意されたい。
「アリール」または「芳香族」という用語は、文脈内で、置換された(本明細書に別途記載のように)または置換されていない一価の芳香族基であって、単環を有する基(例えばベンゼン、フェニル、ベンジル)または縮合環を有する基(例えばナフチル、アントラセニル、フェナントレニルなど)を意味し、本発明の化合物に、環上の任意の利用可能な安定した位置で、または提示される化学構造中で別途指示のように、結合しうる。アリール基の他の例としては、文脈内で、環(単環式)中に1個もしくは複数の窒素原子、酸素原子、もしくは硫黄原子を有する複素環式芳香環系「ヘテロアリール」基、例えばイミダゾール、フリル、ピロール、フラニル、チエン、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、オキサゾール、または縮合環系、例えばインドール、キノリン、インドリジン、アザインドリジン、ベンゾフラザンなどを特に挙げることができ、これらは上記のように置換されていてもよい。言及されうるヘテロアリール基としては、窒素含有ヘテロアリール基、例えばピロール、ピリジン、ピリドン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、インドール、イソインドール、インドリジン、アザインドリジン、プリン、インダゾール、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、イミダゾピリジン、イミダゾトリアジン、ピラジノピリダジン、アクリジン、フェナントリジン、カルバゾール、カルバゾリン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナセン、オキサジアゾール、ベンゾイミダゾール、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、およびピリドピリミジン; 硫黄含有芳香族複素環、例えばチオフェンおよびベンゾチオフェン; 酸素含有芳香族複素環、例えばフラン、ピラン、シクロペンタピラン、ベンゾフラン、およびイソベンゾフラン; ならびに窒素、硫黄、および酸素より選択される2個以上のヘテロ原子を含む芳香族複素環、例えばチアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、フェノチアジン、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン、ピラゾロオキサゾール、イミダゾチアゾール、チエノフラン、フロピロール、ピリドオキサジン、フロピリジン、フロピリミジン、チエノピリミジン、およびオキサゾールが特に挙げられ、いずれも置換されていてもよい。
「置換アリール」という用語は、少なくとも1個の芳香環で、または少なくとも1個が芳香族である複数の縮合環で構成され、環が1個または複数の置換基で置換されている、芳香族炭素環基を意味する。例えば、アリール基は、-(CH2)nOH、-(CH2)n-O-(C1～C6)アルキル、-(CH2)n-O-(CH2)n-(C1～C6)アルキル、-(CH2)n-C(O)(C0～C6)アルキル、-(CH2)n-C(O)O(C0～C6)アルキル、-(CH2)n-OC(O)(C0～C6)アルキル、アミン、アミン上のアルキル基が1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ(好ましくはF、Cl)基で置換されていてもよいモノ-もしくはジ-(C1～C6アルキル)アミン、OH、COOH、C1～C6アルキル、好ましくはCH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、またはCN基(いずれもフェニル環のオルト位、メタ位、および/またはパラ位、好ましくはパラ位において置換されていてもよい)、置換されていてもよいフェニル基(該フェニル基それ自体が、ULM基を含むPTM基に結合したリンカー基、および/またはF、Cl、OH、COOH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、もしくはCN基のうち少なくとも1つで置換されていることが好ましい(フェニル環のオルト位、メタ位、および/またはパラ位、好ましくはパラ位において))、置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよいヘテロアリール、好ましくは、メチル置換イソオキサゾールを含む置換されていてもよいイソオキサゾール、メチル置換オキサゾールを含む置換されていてもよいオキサゾール、メチル置換チアゾールを含む置換されていてもよいチアゾール、メチル置換イソチアゾールを含む置換されていてもよいイソチアゾール、メチル置換ピロールを含む置換されていてもよいピロール、メチルイミダゾールを含む置換されていてもよいイミダゾール、置換されていてもよいベンゾイミダゾールもしくはメトキシベンジルイミダゾール、置換されていてもよいオキシイミダゾールもしくはメチルオキシイミダゾール、メチルジアゾール基を含む置換されていてもよいジアゾール基、メチル置換トリアゾール基を含む置換されていてもよいトリアゾール基、ハロ(好ましくはF)置換もしくはメチル置換ピリジン基を含む置換されていてもよいピリジン基、またはオキサピリジン基(ピリジン基が酸素によってフェニル基に連結されている)、置換されていてもよいフラン、置換されていてもよいベンゾフラン、置換されていてもよいジヒドロベンゾフラン、置換されていてもよいインドール、インドリジン、またはアザインドリジン(2、3、もしくは4-アザインドリジン)、置換されていてもよいキノリン、ならびにそれらの組み合わせより選択される置換基を含みうる。
「カルボキシル」とは--C(O)OR基を示し、ここでRは水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、これらの一般的な置換基は、本明細書において定義される対応する基の定義と同一の意味を有する。
「ヘテロアリール」または「ヘタリール(hetaryl)」という用語は、置換されていてもよいキノリン(ファルマコフォアに結合していてもよく、キノリン環内の任意の炭素原子上で置換されていてもよい)、置換されていてもよいインドール(ジヒドロインドールを含む)、置換されていてもよいインドリジン、置換されていてもよいアザインドリジン(2、3、または4-アザインドリジン)、置換されていてもよいベンゾイミダゾール、ベンゾジアゾール、ベンゾオキソフラン、置換されていてもよいイミダゾール、置換されていてもよいイソオキサゾール、置換されていてもよいオキサゾール(好ましくはメチル置換)、置換されていてもよいジアゾール、置換されていてもよいトリアゾール、テトラゾール、置換されていてもよいベンゾフラン、置換されていてもよいチオフェン、置換されていてもよいチアゾール(好ましくはメチルおよび/またはチオール置換)、置換されていてもよいイソチアゾール、置換されていてもよいトリアゾール(好ましくは、メチル基、トリイソプロピルシリル基、置換されていてもよい-(CH2)m-O-C1～C6アルキル基、または置換されていてもよい-(CH2)m-C(O)-O-C1～C6アルキル基で置換された1,2,3-トリアゾール)、置換されていてもよいピリジン(2-、3、または4-ピリジン)を意味しうるが、決してそれに限定されない。
「アラルキル」および「ヘテロアリールアルキル」という用語は、それぞれ上記定義のアリールまたはヘテロアリールと上記定義のアルキルおよび/もしくはヘテロアルキルならびに/または炭素環系および/もしくはヘテロシクロアルキル環系との両方を含む、基を意味する。
本明細書において使用される「アリールアルキル」という用語は、上記定義のアルキル基に付加された上記定義のアリール基を意味する。アリールアルキル基は、炭素原子1～6個のアルキル基を通じて親部分に結合する。アリールアルキル基中のアリール基は上記定義のように置換されていてもよい。
「複素環」という用語は、少なくとも1個のヘテロ原子、例えばN、O、またはSを含みかつ芳香族(ヘテロアリール)または非芳香族でありうる、環状基を意味する。したがって、ヘテロアリール部分は、その使用の文脈に応じては、複素環の定義に包含される。例示的なヘテロアリール基は上記の通りである。
例示的な複素環としては特に、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、1,4-ベンゾジオキサニル、1,3-ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、エチレン尿素、1,3-ジオキソラン、1,3-ジオキサン、1,4-ジオキサン、フリル、ホモピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピリドン、2-ピロリドン、ピリジン、ピペラジニル、N-メチルピペラジニル、ピペリジニル、フタルイミド、スクシンイミド、ピラジニル、ピラゾリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリン、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、テトラヒドロチオフェン、オキサン、オキセタニル、オキサチオラニルチアンが挙げられる。
複素環基は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-SO-アルキル、-SO-置換アルキル、-SOアリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アリール、オキソ(=O)、および-SO2-ヘテロアリールからなる群より選択されるメンバーで置換されていてもよい。そのような複素環基は単環または複数の縮合環を有しうる。窒素複素環およびヘテロアリールの例としてはピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、モルホリノ、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルなど、およびN-アルコキシ-窒素含有複素環が挙げられるがそれに限定されない。「複素環」という用語は、いずれかの複素環がベンゼン環もしくはシクロヘキサン環または別の複素環に縮合した二環式基(例えばインドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリルなど)も含む。
「シクロアルキル」という用語は、本明細書に定義される単環式または多環式のアルキル基またはシクロアルカンから誘導される一価の基、例えば、環中に3～20個の炭素原子を有する単環式飽和炭化水素基を意味しうるが決してそれに限定されず、これらの基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含むがそれに限定されない。「置換シクロアルキル」という用語は、1個または複数の置換基、例えばアミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、カルビルオキシ、カルビルメルカプト、アリール、ニトロ、メルカプト、またはスルホで置換された単環式または多環式のアルキル基を意味しうるが決してそれに限定されず、これらの一般的な置換基は、この説明文中で定義される対応する基の定義と同一の意味を有する。
「ヒドロカルビル」という用語は、炭素および水素を含みかつ完全飽和、部分不飽和、または芳香族でありうる、化合物を意味するものとし、アリール基、アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基が挙げられる。
例示的リンカー
-A1-...-Aq-において、A1は、ULM、PTM、およびその組み合わせからなる群より選択される部分をリンカーAqに、または直接ULM、PTM、およびその組み合わせからなる群より選択される部分に連結する基である。
特定の態様では、本明細書に記載の化合物は、化学リンカー(L)によって1個または複数のULMまたはULM'に化学的に連結されたかまたは結合した1個または複数のPTMを含む。特定の態様では、リンカー基Lは、1個または複数の共有結合的に接続された構造単位A(例えば-A1...Aq-)を含む基であり、A1はULM、PTM、またはその組み合わせのうち少なくとも1つに結合している。特定の態様では、qは0以上の整数である。特定の態様では、qは1以上の整数である。
特定の態様、例えばqが2を超える態様では、Aqは、ULMまたはULM'部分に接続された基であり、A1およびAqは構造単位Aによって接続されている(該構造単位Aの数: q-2)。
特定の態様、例えばqが2である態様では、Aqは、A1およびULMまたはULM'部分に接続される基である。
特定の態様、例えばqが1である態様では、リンカー基Lの構造は-A1-であり、A1は、ULMまたはULM'部分およびPTM部分に接続される基である。
さらなる態様では、qは1～100、1～90、1～80、1～70、1～60、1～50、1～40、1～30、1～20、または1～10の整数である。
特定の態様では、A1～Aqはそれぞれ独立して結合、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1=CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(=NCN)NRL4、NRL3C(=NCN)、NRL3C(=CNO2)NRL4、0～6個のRL1および/またはRL2基で置換されていてもよいC3～11シクロアルキル、0～6個のRL1および/またはRL2基で置換されていてもよいC3～11ヘテロシクリル、0～6個のRL1および/またはRL2基で置換されていてもよいアリール、0～6個のRL1および/またはRL2基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、RL1またはRL 2はそれぞれ独立して、他のA基に連結されることで、0～4個のRL5基でさらに置換可能なシクロアルキルおよび/またはヘテロシクリル部分を形成することができ;
RL1、RL2、RL3、RL4、およびRL5はそれぞれ独立してH、ハロ、C1～8アルキル、OC1～8アルキル、SC1～8アルキル、NHC1～8アルキル、N(C1～8アルキル)2、C3～11シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3～11ヘテロシクリル、OC1～8シクロアルキル、SC1～8シクロアルキル、NHC1～8シクロアルキル、N(C1～8シクロアルキル)2、N(C1～8シクロアルキル)(C1～8アルキル)、OH、NH2、SH、SO2C1～8アルキル、P(O)(OC1～8アルキル)(C1～8アルキル)、P(O)(OC1～8アルキル)2、CC-C1～8アルキル、CCH、CH=CH(C1～8アルキル)、C(C1～8アルキル)=CH(C1～8アルキル)、C(C1～8アルキル)=C(C1～8アルキル)2、Si(OH)3、Si(C1～8アルキル)3、Si(OH)(C1～8アルキル)2、COC1～8アルキル、CO2H、ハロゲン、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1～8アルキル、SO2N(C1～8アルキル)2、SONHC1～8アルキル、SON(C1～8アルキル)2、CONHC1～8アルキル、CON(C1～8アルキル)2、N(C1～8アルキル)CONH(C1～8アルキル)、N(C1～8アルキル)CON(C1～8アルキル)2、NHCONH(C1～8アルキル)、NHCON(C1～8アルキル)2、NHCONH2、N(C1～8アルキル)SO2NH(C1～8アルキル)、N(C1～8アルキル)SO2N(C1～8アルキル)2、NHSO2NH(C1～8アルキル)、NHSO2N(C1～8アルキル)2、NHSO2NH2である。
特定の態様では、Aは独立して結合(すなわち存在しない)、-(CH2)i-O、-(CHR)i-O、(CR2)i-O、-(CH2)i-S、-(CH2)i-N-R、-S、-S(O)、-S(O)2、-OP(O)OR、-SiR2、
Figure 0007463308000097
基より選択され、X1Y1はアミド基、またはウレタン基、エステル基、もしくはチオエステル基、または
Figure 0007463308000098
基を形成し;
Rはそれぞれ独立してH、またはC1～C3アルキル、アルカノール基、もしくは複素環(リンカー基の水溶性を促進する水溶性複素環、好ましくはモルホリノ基、ピペリジン基、もしくはピペラジン基を含む)であり;
Yはそれぞれ独立して結合、O、S、またはN-Rであり;
iはそれぞれ独立して0～100、1～75、1～60、1～55、1～50、1～45、1～40、2～35、3～30、1～15、1～10、1～8、1～6; 1、2、3、4、または5である。
好ましい局面では、Aは
Figure 0007463308000099
基であり、
Dはそれぞれ独立して結合(存在しない)、
Figure 0007463308000100
であり;
jは1～100、1～75、1～60、1～55、1～50、1～45、1～40、2～35、3～30、1～15、1～10、1～8、1～6、1、2、3、4、または5であり;
kは1～100、1～75、1～60、1～55、1～50、1～45、1～40、2～35、3～30、1～15、1～10、1～8、1～6、1、2、3、4、または5であり; 好ましくは、kは1、2、3、4、または5であり;
m'は1～100、1～75、1～60、1～55、1～50、1～45、1～40、2～35、3～30、1～15、1～10、1～8、1～6、1、2、3、4、または5であり;
nは1～100、1～75、1～60、1～55、1～50、1～45、1～40、2～35、3～30、1～15、1～10、1～8、1～6、1、2、3、4、または5であり;
X1はO、S、またはN-R、好ましくはOであり;
Yは上記と同じであり; CONは、リンカー基中に存在する場合、A1をAqに接続する接続基(結合でありうる)である。
好ましい局面では、CONは、結合(存在しない)、ピペラジニルもしくは他の基などの水溶性複素環を含む複素環、または、
Figure 0007463308000101
基であり、
式中、
X2が独立してO、S、NR4、OP(O)OR、SiR2、-CC、シクロアルキル、ヘテロシクリル、S(O)、S(O)2、-S(O)2O、-OS(O)2、もしくはOS(O)2Oであり;X3がO、S、CHR4、NR4であり;
R4がH、または1個もしくは2個のヒドロキシル基で置換されていてもよいC1～C3アルキル基である
、あるいは、その薬学的に許容される塩、鏡像異性体、または立体異性体である。
代替的な好ましい局面では、CONは上記の基またはアミド基である。
別の局面では、リンカーは非対称でも対称でもよい。
代替的な好ましい局面では、CONは
Figure 0007463308000102
基またはアミド基である。
代替的な好ましい局面では、リンカー基は、1個～約100個のエチレングリコール単位、約1個～約50個のエチレングリコール単位、1個～約25個のエチレングリコール単位、約1個～10個のエチレングリコール単位、1～約8個のエチレングリコール単位、1個～6個のエチレングリコール単位、2個～4個のエチレングリコール単位を有する置換されていてもよい(ポリ)エチレングリコールである。特定の態様では、リンカーは置換されていてもよく、すなわち、PEGリンカー内またはPEGリンカー上に点在する化学基を含む。特定のさらなる態様では、PEGリンカーは、アルキル、アルキレン、芳香族基、またはアリール基、例えばフェニル、ベンジル、もしくはヘテロシクリル基、またはアミノ酸側鎖で置換されており、置換されていてもよいO、N、S、P、またはSi原子が点在していてもよい。
特定の態様では、リンカー(L)は以下からなる群より選択される。
Figure 0007463308000103
Figure 0007463308000104
ULM基およびPTM基(ULM'基を含む)は、適切でかつリンカーの化学反応に対して安定な任意の基を通じてリンカー基に共有結合的に連結されうるが、本発明の好ましい局面では、リンカーは独立して、好ましくはアミド、エステル、チオエステル、ケト基、カルバメート(ウレタン)、またはエーテルを通じてULM基およびPTM基(ULM'基を含む)に共有結合しており、いずれの基も、ユビキチンリガーゼ上のULM基と分解すべき標的タンパク質上のPTM基との最大結合が得られるようにULM基およびPTM基(ULM'基を含む)上の任意の場所に挿入することができる(PTM基がULM'基である特定の局面において、分解すべき標的タンパク質がユビキチンリガーゼそれ自体でありうることに留意されたい)。特定の好ましい局面では、リンカーはULMおよび/またはPTM基上の置換されていてもよいアルキル、アルキレン、アルケン、もしくはアルキン基、アリール基、または複素環基に連結されうる。
リンカー用の部位を有する例示的構造
さらなる態様では、本発明の特に好ましい化合物を、本明細書の図19に記載のいずれか1つもしくは複数の化学構造、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形に従って同定することができる:
Figure 0007463308000105
式中、R1PC、R2PC、R3PC、R4PC、R5PC、R6PC、R7PC、R8PC、R9PC、R10PC、R11PC、R12PC、R13PC、およびR14PCのうちいずれか1つまたは複数は
Figure 0007463308000106
基であり、
Lはリンカー基であり、
Figure 0007463308000107
はタンパク質ターゲティング部分である。
好ましい態様では、R1PC、R2PC、R3PC、R4PC、R5PC、R6PC、R7PC、R8PC、R9PC、R10PC、R11PC、R12PC、R13PC、およびR14PCのうち2つ以下は
Figure 0007463308000108
基であり、その他のR1PC、R2PC、R3PC、R4PC、R5PC、R6PC、R7PC、R8PC、R9PC、R10PC、R11PC、R12PC、R13PC、およびR14PC基は独立してHまたはCH3基、多くの場合Hである。
特定の好ましい態様は、下記化学構造のULM化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形に関する:
Figure 0007463308000109
式中、R7PCおよびR10PCはそれぞれ独立して-[L-PTM]基またはHである。好ましくは、R7PCまたはR10PCのうちいずれかは-[L-PTM]基であり、他方のR7PCまたはR10PCはHである。
さらに他の好ましい態様では、前記化合物は、下記化学構造またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形を有する:
Figure 0007463308000110
式中、R7PC、R11PC、R12PC、R13PC、およびR14PCはそれぞれ独立して-[L-PTM]基またはHである。好ましくは、R7PC、R11PC、R12PC、R13PC、およびR14PCのうち1つは-[L-PTM]基であり、他の基はHである。またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形。
さらに他の好ましい態様では、前記化合物は、下記化学構造またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形を有する:
Figure 0007463308000111
式中、R4PC、R7PC、R11PC、R12PC、R13PC、およびR14PCはそれぞれ独立して-[L-PTM]基またはHである。好ましくは、R4PC、R7PCのうちいずれか、またはR11PC、R12PC、R13PC、およびR14PCのうち1つは-[L-PTM]基であり、他の基はHである。またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形。
さらに他の態様では、ULM化合物は、下記化学構造またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形を有する:
Figure 0007463308000112
式中、R3PC、R7PC、R11PC、R12PC、R13PC、およびR14PCはそれぞれ独立して-[L-PTM]基またはHである。好ましくは、R3PC、R7PC、R11PC、R12PC、R13PC、およびR14PCのうち1つは-[L-PTM]基であり、他の基はHである。またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形。
さらに他の好ましい態様では、前記化合物は、下記化学構造またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形を有する:
Figure 0007463308000113
式中、R7PCおよびR9PCはそれぞれ独立して-[L-PTM]基またはHである。好ましくは、R7PCおよびR9PCのうち一方は-[L-PTM]基であり、他方の基はHである。またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形。
上記の態様では、リンカー基は先に記載の任意のリンカー基でありうるが、好ましくはサイズが約1個～約12個のエチレングリコール単位、1個～約10個のエチレングリコール単位、約2個～約6個のエチレングリコール単位、約2個～5個のエチレングリコール単位、約2個～4個のエチレングリコール単位の範囲のポリエチレングリコール基である。
例示的PTM
本発明の他の局面では、PTM基は、標的タンパク質に結合する基である。PTM基の標的は、種類が数多く、配列の少なくとも一部分が細胞中に見られるように細胞中で発現されかつPTMに結合可能であるタンパク質より選択される。「タンパク質」という用語は、本発明のPTM基に結合しうるだけの長さのオリゴペプチドおよびポリペプチド配列を含む。本明細書に別途記載の、ウイルス、細菌、または真菌を含む真核生物系または微生物系中のあらゆるタンパク質が、本発明の化合物により媒介されるユビキチン化の標的である。好ましくは、標的タンパク質は真核生物タンパク質である。特定の局面では、タンパク質結合部分はハロアルカン(好ましくは、少なくとも1個のハロ基で、好ましくはアルキル基の遠位端における(すなわちリンカーまたはULM基から離れた)ハロ基で置換されたC1～C10アルキル基)であり、これは患者もしくは対象または診断アッセイにおけるデハロゲナーゼ酵素に共有結合しうる。
本発明のPTM基は、例えばタンパク質に特異的に結合する(標的タンパク質に結合する)任意の部分を含み、数あるなかでも以下の小分子標的タンパク質部分の非限定的な例を含む: Hsp90阻害剤、キナーゼ阻害剤、MDM2阻害剤、ヒトBETブロモドメイン含有タンパク質をターゲティングする化合物、HDAC阻害剤、ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、免疫抑制化合物、およびアリール炭化水素受容体(AHR)をターゲティングする化合物。以下に記載の組成物は、これら9種類の小分子標的タンパク質結合部分のいくつかのメンバーを例示するものである。そのような小分子標的タンパク質結合部分は、これらの組成物の薬学的に許容される塩、鏡像異性体、溶媒和物、および多形、ならびに関心対象のタンパク質をターゲティングしうる他の小分子も含む。ユビキチン化および分解のために標的タンパク質(タンパク質ターゲティング部分が結合している)がユビキチンリガーゼに近接して存在するように、これらの結合部分は好ましくはリンカーを通じてユビキチンリガーゼ結合部分に連結している。
タンパク質ターゲティング部分またはPTM基に結合可能でありかつユビキチンリガーゼに作用可能またはユビキチンリガーゼにより分解可能な、あらゆるタンパク質が、本発明の標的タンパク質である。一般に、標的タンパク質としては例えば、触媒活性、アロマターゼ活性、運動活性、ヘリカーゼ活性、代謝過程(同化および異化)、抗酸化活性、タンパク質分解、生合成に関与するタンパク質、キナーゼ活性、オキシドレダクターゼ活性、トランスフェラーゼ活性、ヒドロラーゼ活性、リアーゼ活性、イソメラーゼ活性、リガーゼ活性、酵素制御因子活性、シグナルトランスデューサー活性、構造分子活性、結合活性(タンパク質、脂質糖質)、受容体活性、細胞運動性、膜融合、細胞間情報伝達、生物過程の制御、発生、細胞分化、刺激に対する応答を伴うタンパク質、行動タンパク質、細胞接着タンパク質、細胞死に関与するタンパク質、輸送(タンパク質輸送体活性、核内輸送、イオン輸送体活性、チャネル輸送体活性、担体活性、パーミアーゼ活性、分泌活性、電子輸送体活性、病原性、シャペロン制御因子活性、核酸結合活性、転写制御因子活性、細胞外組織化および生物発生活性、翻訳制御因子活性を含む)に関与するタンパク質を含む、構造タンパク質、受容体、酵素、細胞表面タンパク質、細胞の統合された機能に関係するタンパク質を挙げることができる。関心対象のタンパク質としては、数あるなかでも、薬物治療の標的としてのヒト、飼育動物を含む他の動物、抗生物質および他の抗菌剤の標的の確定用の微生物、ならびに植物、さらにはウイルスを含む、真核生物および原核生物に由来するタンパク質を挙げることができる。
さらに他の態様では、PTM基はハロアルキル基であり、該アルキル基は一般にサイズが約1個または2個の炭素長～約12個の炭素長、多くの場合約2個～10個の炭素長、多くの場合約3個の炭素長～約8個の炭素長、さらに多くの場合約4個の炭素長～約6個の炭素長の範囲である。ハロアルキル基は一般に直鎖アルキル基であり(しかし分岐鎖アルキル基を使用してもよい)、少なくとも1個のハロゲン基、好ましくは1個のハロゲン基、多くの場合1個の塩素基で末端封止されている。本発明における使用のためのハロアルキルPTM基は化学構造-(CH2)v-ハロで表されることが好ましく、式中、vは2～約12、多くの場合約3～約8、さらに多くの場合約4～約6の任意の整数である。ハロは任意のハロゲンでありうるが、好ましくはClまたはBr、さらに多くの場合Clである。
さらに他の態様では、PTM基は以下である:
Figure 0007463308000114
基
式中、wは0～3、好ましくは1または2である。この基は、エストロゲン受容体に選択的に結合するものであり、エストロゲン受容体によって調節される疾患、特にがん、例えば特に乳がん、子宮内膜がん、卵巣がん、および子宮がんを処置するために有用である。
タンパク質が制御不全であり、かつ患者がタンパク質の分解による恩恵を受けるであろう、任意の疾患状態および/または状態を含む、いくつかの疾患状態および/または状態を処置するために、本発明を使用することができる。
別の局面では、本発明は、有効量の先に記載の化合物と薬学的に許容される担体、添加剤、または賦形剤、および場合によってはさらなる生物活性剤との組み合わせを含む、薬学的組成物に関する。
代替的な局面では、本発明は、疾患状態または状態がそれにより調節されるタンパク質またはポリペプチドを分解することによって疾患状態を処置するための方法であって、該患者または対象に有効量の少なくとも1つの上記化合物を任意でさらなる生物活性剤と組み合わせて投与する段階を含む、方法に関する。有効量の少なくとも1つの本明細書に記載の化合物の投与による、本発明の方法を、がんを含む多数の疾患状態または状態を処置するために使用することができる。
本発明のタンパク質ターゲティング部分としては例えばハロアルカンハロゲナーゼ阻害剤、Hsp90阻害剤、キナーゼ阻害剤、MDM2阻害剤、ヒトBETブロモドメイン含有タンパク質をターゲティングする化合物、HDAC阻害剤、ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、免疫抑制化合物、およびアリール炭化水素受容体(AHR)をターゲティングする化合物が挙げられる。以下に記載の組成物は、これらの種類の小分子標的タンパク質結合部分のいくつかのメンバーを例示するものである。そのような小分子標的タンパク質結合部分は、これらの組成物の薬学的に許容される塩、鏡像異性体、溶媒和物、および多形、ならびに関心対象のタンパク質をターゲティングしうる他の小分子も含む。以下で引用される参考文献はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
熱ショックタンパク質90(HSP90)阻害剤
本明細書において使用されるHSP90阻害剤としては以下が挙げられるがそれに限定されない:
以下を含む、Vallee, et al., "Tricyclic Series of Heat Shock Protein 90 (HSP90) Inhibitors Part I: Discovery of Tricyclic Imidazo[4,5-C]Pyridines as Potent Inhibitors of the HSP90 Molecular Chaperone (2011) J.Med.Chem. 54: 7206において同定されたHSP90阻害剤:
YKB
N-[4-(3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-9H-フルオレン-9-イル]-スクシンアミド
Figure 0007463308000115
誘導体化。式中、リンカー基Lまたは
Figure 0007463308000116
基が末端アミド基によって結合している;
2. HSP90阻害剤p54(修飾):
p54
8-[(2,4-ジメチルフェニル)スルファニル]-3-ペンタ-4-イン-1-イル-3H-プリン-6-アミン
Figure 0007463308000117
式中、リンカー基Lまたは
Figure 0007463308000118
基が末端アセチレン基によって結合している;
3. 下記構造を有する化合物2GJ(5-[2,4-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)フェニル]-N-エチル-4-[4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]イソオキサゾール-3-カルボキサミド)を含む、Brough, et al., "4,5-Diarylisoxazole HSP90 Chaperone Inhibitors: Potential Therapeutic Agents for the Treatment of Cancer", J.MED.CHEM. vol: 51, pag:196 (2008)において同定されたHSP90阻害剤(修飾):
Figure 0007463308000119
誘導体化。式中、リンカー基Lまたは
Figure 0007463308000120
基がアミド基によって(アミンにおいて、またはアミン上のアルキル基において)結合している;
4. 下記構造を有するHSP90阻害剤PU3を含む、Wright, et al., Structure-Activity Relationships in Purine-Based Inhibitor Binding to HSP90 Isoforms, Chem Biol. 2004 Jun;11(6):775-85において同定されたHSP90阻害剤(修飾):
Figure 0007463308000121
式中、リンカー基Lまたは
Figure 0007463308000122
がブチル基によって結合している; および
5. HSP90阻害剤ゲルダナマイシン((4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-13-ヒドロキシ-8,14,19-トリメトキシ-4,10,12,16-テトラメチル-3,20,22-トリオキソ-2-アザビシクロ[16.3.1](誘導体化)またはその誘導体のいずれか(例えば17-アルキルアミノ-17-デスメトキシゲルダナマイシン(「17-AAG」)もしくは17-(2-ジメチルアミノエチル)アミノ-17-デスメトキシゲルダナマイシン(「17-DMAG」))(誘導体化。ここで、リンカー基Lまたは
Figure 0007463308000123
基がアミド基によって結合している)。
II.キナーゼ阻害剤およびホスファターゼ阻害剤
本明細書において使用されるキナーゼ阻害剤としては以下が挙げられるがそれに限定されない:
エルロチニブ誘導体チロシンキナーゼ阻害剤
Figure 0007463308000124
式中、Rは、エーテル基によって結合したリンカー基Lまたは
Figure 0007463308000125
基である;
2. キナーゼ阻害剤スニチニブ(誘導体化):
Figure 0007463308000126
(誘導体化。式中、Rは、ピロール部分に結合したリンカー基Lまたは
Figure 0007463308000127
基である);
3. キナーゼ阻害剤ソラフェニブ(誘導体化)
Figure 0007463308000128
(誘導体化。式中、Rは、フェニル部分に結合したリンカー基Lまたは
Figure 0007463308000129
基である);
4. キナーゼ阻害剤ダサチニブ(誘導体化)
Figure 0007463308000130
(誘導体化。式中、Rは、ピリミジンに結合したリンカー基Lまたは
Figure 0007463308000131
である);
キナーゼ阻害剤ラパチニブ(誘導体化)
Figure 0007463308000132
誘導体化。式中、リンカー基Lまたは
Figure 0007463308000133
基がスルホニルメチル基の末端メチルによって結合している;
キナーゼ阻害剤U09-CX-5279(誘導体化)
Figure 0007463308000134
誘導体化。式中、リンカー基Lまたは
Figure 0007463308000135
基が、シクロプロピル基に対してα位にあるアミン(アニリン)、カルボン酸、もしくはアミン、またはシクロプロピル基によって結合している;
7. 下記構造を有するキナーゼ阻害剤Y1WおよびY1X(誘導体化)を含む、Millan, et al., Design and Synthesis of Inhaled P38 Inhibitors for the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, J.MED.CHEM. vol:54, pag:7797 (2011)において同定されたキナーゼ阻害剤:
Figure 0007463308000136
1-エチル-3-(2-{[3-(1-メチルエチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]スルファニル}ベンジル)尿素
誘導体化。式中、リンカー基Lまたは
Figure 0007463308000137
基が好ましくはプロピル基によって結合している;
Figure 0007463308000138
1-(3-tert-ブチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(2-{[3-(1-メチルエチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]スルファニル}ベンジル)尿素
誘導体化。式中、リンカー基Lまたは
Figure 0007463308000139
基が好ましくはプロピル基またはブチル基によって結合している;
8. 下記構造を有する化合物6TPおよび0TP(誘導体化)を含む、Schenkel, et al., Discovery of Potent and Highly Selective Thienopyridine Janus Kinase 2 Inhibitors J. Med. Chem., 2011, 54 (24), pp 8440-8450において同定されたキナーゼ阻害剤:
Figure 0007463308000140
4-アミノ-2-[4-(tert-ブチルスルファモイル)フェニル]-N-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
チエノピリジン19
誘導体化。式中、リンカー基Lまたは
Figure 0007463308000141
基が好ましくはアミド部分に結合した末端メチル基によって結合している;
Figure 0007463308000142
4-アミノ-N-メチル-2-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
チエノピリジン8
誘導体化。式中、リンカー基Lまたは
Figure 0007463308000143
基が好ましくはアミド部分に結合した末端メチル基によって結合している;
9. 下記構造を有するキナーゼ阻害剤07Uを含む、Van Eis, et al., "2,6-Naphthyridines as potent and selective inhibitors of the novel protein kinase C isozymes", Biorg. Med. Chem. Lett.2011 Dec 15;21(24):7367-72において同定されたキナーゼ阻害剤:
Figure 0007463308000144
2-メチル-N～1～-[3-(ピリジン-4-イル)-2,6-ナフチリジン-1-イル]プロパン-1,2-ジアミン
誘導体化。式中、リンカー基Lまたは
Figure 0007463308000145
基が好ましくは第二級アミンまたは末端アミノ基によって結合している;
10. 下記構造を有するキナーゼ阻害剤YCFを含む、Lountos, et al., "Structural Characterization of Inhibitor Complexes with Checkpoint Kinase 2 (Chk2), a Drug Target for Cancer Therapy", J.STRUCT.BIOL. vol:176, pag:292 (2011)において同定されたキナーゼ阻害剤:
Figure 0007463308000146
誘導体化。式中、リンカー基Lまたは
Figure 0007463308000147
基が好ましくはいずれかの末端ヒドロキシル基によって結合している;
11. 下記構造を有するキナーゼ阻害剤XK9およびNXP(誘導体化)を含む、Lountos, et al., "Structural Characterization of Inhibitor Complexes with Checkpoint Kinase 2 (Chk2), a Drug Target for Cancer Therapy", J.STRUCT.BIOL. vol:176, pag:292 (2011)において同定されたキナーゼ阻害剤:
Figure 0007463308000148
N-{4-[(1E)-N-(N-ヒドロキシカルバミミドイル)エタンヒドラゾノイル]フェニル}-7-ニトロ-1H-インドール-2-カルボキサミド
Figure 0007463308000149
N-{4-[(1E)-N-カルバミミドイルエタンヒドラゾノイル]フェニル}-1H-インドール-3-カルボキサミド
誘導体化。式中、リンカー基Lまたは
Figure 0007463308000150
基が好ましくは末端ヒドロキシル基(XK9)またはヒドラゾン基(NXP)によって結合している;
12. キナーゼ阻害剤アファチニブ(誘導体化)(N-[4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[[(3S)-テトラヒドロ-3-フラニル]オキシ]-6-キナゾリニル]-4(ジメチルアミノ)-2-ブテンアミド)(誘導体化。ここで、リンカー基Lまたは
Figure 0007463308000151
基が好ましくは脂肪族アミン基によって結合している);
13. キナーゼ阻害剤ホスタマチニブ(誘導体化)([6-({5-フルオロ-2-[(3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ]ピリミジン-4-イル}アミノ)-2,2-ジメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-4H-ピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン-4-イル]メチルジナトリウムホスフェート六水和物)(誘導体化。ここで、リンカー基Lまたは
Figure 0007463308000152
基が好ましくはメトキシ基によって結合している);
14. キナーゼ阻害剤ゲフィチニブ(誘導体化)(N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルホリン-4-イルプロポキシ)キナゾリン-4-アミン)(誘導体化。ここで、リンカー基Lまたは
Figure 0007463308000153
基が好ましくはメトキシ基またはエーテル基によって結合している);
Figure 0007463308000154
15. キナーゼ阻害剤レンバチニブ(誘導体化)(4-[3-クロロ-4-(シクロプロピルカルバモイルアミノ)フェノキシ]-7-メトキシ-キノリン-6-カルボキサミド)(誘導体化。ここで、リンカー基Lまたは
Figure 0007463308000155
基が好ましくはシクロプロピル基によって結合している);
16. キナーゼ阻害剤バンデタニブ(誘導体化)(N-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ]キナゾリン-4-アミン)(誘導体化。ここで、リンカー基Lまたは
Figure 0007463308000156
基が好ましくはメトキシ基またはヒドロキシル基によって結合している); および
17. キナーゼ阻害剤ベムラフェニブ(誘導体化)(プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(4-クロロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド)
(誘導体化。ここで、リンカー基Lまたは
Figure 0007463308000157
基が好ましくはスルホニルプロピル基によって結合している);
18. キナーゼ阻害剤グリベック(誘導体化):
Figure 0007463308000158
(誘導体化。式中、リンカー基Lまたは
Figure 0007463308000159
基としてのRが好ましくはアミド基またはアニリンアミン基によって結合している);
キナーゼ阻害剤パゾパニブ(誘導体化)(VEGFR3阻害剤):
Figure 0007463308000160
(誘導体化。式中、Rは、好ましくはフェニル部分にまたはアニリンアミン基によって結合したリンカー基Lまたは
Figure 0007463308000161
基である);
キナーゼ阻害剤AT-9283(誘導体化)オーロラキナーゼ阻害剤
Figure 0007463308000162
(式中、Rは、好ましくはフェニル部分に結合したリンカー基Lまたは
Figure 0007463308000163
基である);
キナーゼ阻害剤TAE684(誘導体化)ALK阻害剤
Figure 0007463308000164
(式中、Rは、好ましくはフェニル部分に結合したリンカー基Lまたは
Figure 0007463308000165
基である);
キナーゼ阻害剤ニロチニブ(誘導体化)Abl阻害剤:
Figure 0007463308000166
(誘導体化。式中、Rは、好ましくはフェニル部分またはアニリンアミン基に結合したリンカー基Lまたは
Figure 0007463308000167
基である);
27. キナーゼ阻害剤NVP-BSK805(誘導体化)JAK2阻害剤
Figure 0007463308000168
(誘導体化。式中、Rは、フェニル部分またはジアゾール基に結合したリンカー基Lまたは
Figure 0007463308000169
基である);
28. キナーゼ阻害剤クリゾチニブ誘導体化Alk阻害剤
Figure 0007463308000170
(誘導体化。式中、Rは、フェニル部分またはジアゾール基に結合したリンカー基Lまたは
Figure 0007463308000171
基である);
29. キナーゼ阻害剤JNJ FMS(誘導体化)阻害剤
Figure 0007463308000172
(誘導体化。式中、Rは、好ましくはフェニル部分に結合したリンカー基Lまたは
Figure 0007463308000173
基である);
キナーゼ阻害剤フォレチニブ(誘導体化)Met阻害剤
Figure 0007463308000174
(誘導体化。式中、Rは、フェニル部分、またはキノリン部分上のヒドロキシル基もしくはエーテル基に結合したリンカー基Lまたは
Figure 0007463308000175
基である);
31. アロステリックタンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤PTP1B(誘導体化):
Figure 0007463308000176
誘導体化。式中、リンカー基Lまたは
Figure 0007463308000177
基は図示されるRにおいて結合していることが好ましい。
チロシンホスファターゼのSHP-2ドメインの阻害剤(誘導体化):
Figure 0007463308000178
誘導体化。式中、リンカー基Lまたは
Figure 0007463308000179
基はRにおいて結合していることが好ましい。
BRAF(BRAFV600E)/MEK阻害剤(誘導体化):
Figure 0007463308000180
誘導体化。式中、リンカー基Lまたは
Figure 0007463308000181
基はRにおいて結合していることが好ましい。
34. チロシンキナーゼABL阻害剤(誘導体化)
Figure 0007463308000182
(誘導体化。式中、「R」は、ピペラジン部分上のリンカー基Lまたは
Figure 0007463308000183
基の結合用の部位を示す)。
III.MDM2阻害剤
本明細書において使用されるMDM2阻害剤としては以下が挙げられるがそれに限定されない:
1. 以下に記載の化合物ヌトリン-3、ヌトリン-2、およびヌトリン-1(誘導体化)、ならびにそれらのすべての誘導体および類似体を含む(またはそれらを追加する)、Vassilev, et al., In vivo activation of the p53 pathway by small-molecule antagonists of MDM2, SCIENCE vol:303, pag:844-848 (2004)およびSchneekloth, et al., Targeted intracellular protein degradation induced by a small molecule: En route to chemical proteomics, Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 (2008) 5904-5908において同定されたMDM2阻害剤:
Figure 0007463308000184
(誘導体化。式中、リンカー基Lまたは
Figure 0007463308000185
基が好ましくはメトキシ基またはヒドロキシル基において結合している)
Figure 0007463308000186
(誘導体化。式中、リンカー基Lまたは
Figure 0007463308000187
基が好ましくはメトキシ基またはヒドロキシル基において結合している);
Figure 0007463308000188
(誘導体化。式中、リンカー基Lまたは
Figure 0007463308000189
基がメトキシ基またはヒドロキシル基によって結合している); および
trans-4-ヨード-4'-ボラニル-カルコン
Figure 0007463308000190
(誘導体化。式中、リンカー基Lまたは
Figure 0007463308000191
基が、リンカー基Lまたは
Figure 0007463308000192
基がヒドロキシ基によって結合している);
IV.ヒトBETブロモドメイン含有タンパク質をターゲティングする化合物
ヒトBETブロモドメイン含有タンパク質をターゲティングする化合物としては、以下に記載の標的に関連する化合物が挙げられるがそれに限定されず、「R」は、例えばリンカー基Lまたは
Figure 0007463308000193
基の結合用の部位を示す:
1.
Figure 0007463308000194
JQ1, Filippakopoulos et al. Selective inhibition of BET bromodomains. Nature (2010)
2.
Figure 0007463308000195
I-BET, Nicodeme et al. Supression of Inflammation by a Synthetic Histone Mimic. Nature (2010). Chung et al. Discovery and Characterization of Small Molecule Inhibitors of the BET Family Bromodomains. J. Med Chem. (2011).
3.
Figure 0007463308000196
Hewings et al. 3,5-Dimethylisoxazoles Act as Acetyl-lysine Bromodomain Ligands. J. Med. Chem. (2011) 54 6761.
4.
Figure 0007463308000197
I-BET151, Dawson et al. Inhibition of BET Recruitment to Chromatin as an Efective Treatment for MLL-fusion Leukemia. Nature (2011).
(式中、「R」は、それぞれの場合で、例えばリンカー基Lまたは-(L-ULM)基の結合用の部位を示す)。
V.HDAC阻害剤
HDAC阻害剤(誘導体化)としては以下が挙げられるがそれに限定されない:
1.
Figure 0007463308000198
Finnin, M.S. et al. Structures of a histone deacetylase homologue bound to the TSA and SAHA inhibitors. Nature 401, 188-193 (1999).
(誘導体化。式中、「R」は、リンカー基Lまたは
Figure 0007463308000199
基の結合用の部位を示す); および
2. PCT WO0222577(「DEACETYLASE INHIBITORS」)の式(I)により規定される化合物(誘導体化。ここで、リンカー基Lまたは
Figure 0007463308000200
基がヒドロキシル基によって結合している);
VI.ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤
ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤としては以下が挙げられるがそれに限定されない:
1.
Figure 0007463308000201
Chang et al. Structural basis for G9a-like protein lysine methyltransferase inhibition by BIX-01294. Nat Struct Mol Biol (2009) vol. 16 (3) pp. 312-7
(誘導体化。式中、「R」は、リンカー基Lまたは
Figure 0007463308000202
基の結合用の部位を示す);
2.
Figure 0007463308000203
Liu F, Chen X, Allali-Hassani A, et al. Discovery of a 2,4-diamino-7-aminoalkoxyquinazoline as a potent and selective inhibitor of histone lysine methyltransferase G9a. J Med Chem 2009;52(24):7950-3
(誘導体化。式中、「R」は、リンカー基Lまたは
Figure 0007463308000204
基の結合用の潜在的な部位を示す);
3. アザシチジン(誘導体化)(4-アミノ-1-β-D-リボフラノシル-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オン)(誘導体化。ここで、リンカー基Lまたは
Figure 0007463308000205
基がヒドロキシル基またはアミノ基によって結合している); および
4. デシタビン(誘導体化)(4-アミノ-1-(2-デオキシ-b-D-エリスロ-ペントフラノシル)-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オン)(誘導体化。ここで、リンカー基Lまたは
Figure 0007463308000206
基がいずれかのヒドロキシ基によってまたはアミノ基において結合している)。
VII.血管新生阻害剤
血管新生阻害剤としては以下が挙げられるがそれに限定されない:
1. Sakamoto, et al., Development of Protacs to target cancer-promoting proteins for ubiquitination and degradation, Mol Cell Proteomics 2003 Dec;2(12):1350-8に記載の構造およびリンカーへの結合を示す、GA-1(誘導体化)ならびにその誘導体および類似体;
2. Rodriguez-Gonzalez, et al., Targeting steroid hormone receptors for ubiquitination and degradation in breast and prostate cancer, Oncogene (2008) 27, 7201-7211に一般的に記載の、リンカー基Lまたは
Figure 0007463308000207
基に結合可能なエストラジオール(誘導体化);
3. Sakamoto, et al., Development of Protacs to target cancer-promoting proteins for ubiquitination and degradation, Mol Cell Proteomics 2003 Dec; 2(12):1350-8に一般的に記載の構造およびリンカー基Lまたは
Figure 0007463308000208
基への結合を示す、DHTならびにその誘導体および類似体を含むがそれに限定されない、エストラジオール、テストステロン(誘導体化)、および関連誘導体; ならびに
4. Sakamoto, et al., Protacs: chimeric molecules that target proteins to the Skp1-Cullin-F box complex for ubiquitination and degradation Proc Natl Acad Sci USA. 2001 Jul 17;98(15):8554-9および米国特許第7,208,157号に一般的に記載の構造およびリンカー基Lまたは
Figure 0007463308000209
基への結合を示す、オバリシン、フマギリン(誘導体化)、ならびにその誘導体および類似体。
VIII.免疫抑制化合物
免疫抑制化合物としては以下が挙げられるがそれに限定されない:
1. Schneekloth, et al., Chemical Genetic Control of Protein Levels: Selective in Vivo Targeted Degradation, J. AM. CHEM. SOC. 2004, 126, 3748-3754に一般的に記載の構造およびリンカー基Lまたは
Figure 0007463308000210
基への結合を示すAP21998(誘導体化);
2. グルココルチコイド(例えばヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、およびメチルプレドニゾロン)(誘導体化。ここで、リンカー基Lまたは
Figure 0007463308000211
基が例えばいずれかのヒドロキシルに結合している)ならびにジプロピオン酸ベクロメタゾン(誘導体化。ここで、リンカー基または
Figure 0007463308000212
が例えばプロピオネートに結合している);
3. メトトレキサート(誘導体化。ここで、リンカー基または
Figure 0007463308000213
基が例えばいずれかの末端ヒドロキシルに結合しうる);
4. シクロスポリン(誘導体化。ここで、リンカー基または
Figure 0007463308000214
基が例えばいずれかのブチル基に結合しうる);
5. タクロリムス(FK-506)およびラパマイシン(誘導体化。ここで、リンカー基Lまたは
Figure 0007463308000215
基が例えば1個のメトキシ基に結合しうる); ならびに
6. アクチノマイシン(誘導体化。ここで、リンカー基Lまたは
Figure 0007463308000216
基が例えば1個のイソプロピル基に結合しうる)。
IX.アリール炭化水素受容体(AHR)をターゲティングする化合物
アリール炭化水素受容体(AHR)をターゲティングする化合物としては以下が挙げられるがそれに限定されない:
1. アピゲニン(Lee, et al., Targeted Degradation of the Aryl Hydrocarbon Receptor by the PROTAC Approach: A Useful Chemical Genetic Tool, ChemBioChem Volume 8, Issue 17, pages 2058-2062, November 23, 2007に概説されるように、リンカー基Lまたは
Figure 0007463308000217
基に結合するように誘導体化); ならびに
2. Boitano, et al., Aryl Hydrocarbon Receptor Antagonists Promote the Expansion of Human Hematopoietic Stem Cells, Science 10 September 2010: Vol. 329 no. 5997 pp. 1345-1348に記載のSR1およびLGC006(リンカー基Lまたは
Figure 0007463308000218
が結合するように誘導体化)。
X.RAF受容体(キナーゼ)をターゲティングする化合物
Figure 0007463308000219
(誘導体化。式中、「R」は、リンカー基Lまたは
Figure 0007463308000220
基の結合用の部位を示す)。
XI.FKBPをターゲティングする化合物
Figure 0007463308000221
(誘導体化。式中、「R」は、リンカー基Lまたは
Figure 0007463308000222
基の結合用の部位を示す)。
XII.アンドロゲン受容体(AR)をターゲティングする化合物
1. アンドロゲン受容体のRU59063リガンド(誘導体化)
Figure 0007463308000223
(誘導体化。式中、「R」は、リンカー基Lまたは
Figure 0007463308000224
基の結合用の部位を示す)。
2. アンドロゲン受容体のSARMリガンド(誘導体化)
Figure 0007463308000225
(誘導体化。式中、「R」は、リンカー基Lまたは
Figure 0007463308000226
基の結合用の部位を示す)。
3. アンドロゲン受容体リガンドDHT(誘導体化)
Figure 0007463308000227
(誘導体化。式中、「R」は、リンカー基Lまたは
Figure 0007463308000228
基の結合用の部位を示す)。
MDV3100様リガンド(誘導体化)
Figure 0007463308000229
式中、Rはリンカー基Lまたは
Figure 0007463308000230
基を示す;
ARN-509様リガンド(誘導体化)
Figure 0007463308000231
式中、Rはリンカー基Lまたは
Figure 0007463308000232
基を示す;
ヘキサヒドロベンゾイソオキサゾール
Figure 0007463308000233
式中、Rはリンカー基Lまたは
Figure 0007463308000234
基を示す;
テトラメチルシクロブタン
Figure 0007463308000235
式中、Rはリンカー基Lまたは
Figure 0007463308000236
基を示す;
XIII.エストロゲン受容体(ER)をターゲティングする化合物ICI-182780
1. エストロゲン受容体リガンド
Figure 0007463308000237
(誘導体化。式中、「R」は、リンカー基Lまたは
Figure 0007463308000238
基の結合用の部位を示す)。
甲状腺ホルモン受容体(TR)をターゲティングする化合物
甲状腺ホルモン受容体リガンド(誘導体化)
Figure 0007463308000239
(誘導体化。式中、「R」は、リンカー基Lまたは
Figure 0007463308000240
基の結合用の部位を示し、MOMOはメトキシメトキシ基を示す)。
XV.HIVプロテアーゼをターゲティングする化合物
HIVプロテアーゼ阻害剤(誘導体化)
Figure 0007463308000241
(誘導体化。式中、「R」は、リンカー基Lまたは
Figure 0007463308000242
基の結合用の部位を示す)。J. Med. Chem. 2010, 53, 521-538を参照。
HIVプロテアーゼ阻害剤
Figure 0007463308000243
(誘導体化。式中、「R」は、リンカー基Lまたは
Figure 0007463308000244
基の結合用の潜在的な部位を示す)。J. Med. Chem. 2010, 53, 521-538を参照。
XVI.HIVインテグラーゼをターゲティングする化合物
HIVインテグラーゼ阻害剤(誘導体化)
Figure 0007463308000245
(誘導体化。式中、「R」は、リンカー基Lまたは
Figure 0007463308000246
基の結合用の部位を示す)。J. Med. Chem. 2010, 53, 6466を参照。
2. HIVインテグラーゼ阻害剤(誘導体化)
Figure 0007463308000247
(誘導体化。式中、「R」は、リンカー基Lまたは
Figure 0007463308000248
基の結合用の部位を示す)。J. Med. Chem. 2010, 53, 6466を参照。
XVII.HCVプロテアーゼをターゲティングする化合物
HCVプロテアーゼ阻害剤(誘導体化)
Figure 0007463308000249
(誘導体化。式中、「R」は、リンカー基Lまたは
Figure 0007463308000250
基の結合用の部位を示す)。
XVIII.アシルタンパク質チオエステラーゼ1および2(APT1およびAPT2)をターゲティングする化合物
APT1およびAPT2阻害剤(誘導体化)
Figure 0007463308000251
(誘導体化。式中、「R」は、リンカー基Lまたは
Figure 0007463308000252
基の結合用の部位を示す)。Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 9838-9842を参照。ここで、
Lは本明細書に別途記載のリンカー基であり、前記ULM基は本明細書に別途記載の通りであり、したがって、
Figure 0007463308000253
はULM基を本明細書に別途記載のPTM基に結合させる。
以下、「標的タンパク質」という用語は、本発明の化合物への結合およびユビキチンリガーゼによる分解の標的となるタンパク質またはポリペプチドを記述するために使用される。そのような小分子標的タンパク質結合部分は、これらの組成物の薬学的に許容される塩、鏡像異性体、溶媒和物、および多形、ならびに関心対象のタンパク質をターゲティングしうる他の小分子も含む。これらの結合部分はリンカー基Lを通じてULM基に連結されている。
薬学的組成物
さらなる局面では、本明細書は、有効量の少なくとも1つのULM、少なくとも1つのPROTAC、およびその組み合わせを例えば含む少なくとも1つの本明細書に記載の化合物を含む、治療用または薬学的組成物を提供する。有効量の少なくとも1つの本発明の二機能性化合物および任意で、いずれも有効量の1つまたは複数の本明細書に別途記載の化合物を薬学的有効量の担体、添加剤、または賦形剤と組み合わせて含む薬学的組成物は、本開示のさらなる局面となる。
特定の態様では、本組成物は、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩、特に酸または塩基付加塩を含む。上記塩基化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために使用される酸としては、無毒の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容されるアニオンを含む塩、例えば、数あるなかでも、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩[すなわち1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3ナフトエ酸塩)]を形成する酸が挙げられる。
また、薬学的に許容される塩基付加塩を、本化合物または誘導体の薬学的に許容される塩形態を生成するために使用することができる。酸性である本化合物の薬学的に許容される塩基塩を調製するために試薬として使用可能な化学塩基は、該化合物と共に無毒の塩基塩を形成する化学塩基である。そのような無毒の塩基塩としては、アルカリ金属カチオン(例えばカリウムおよびナトリウム)ならびにアルカリ土類金属カチオン(例えばカルシウムおよびマグネシウム)などの薬理学的に許容されるカチオンから誘導される塩基塩、N-メチルグルカミン(メグルミン)などのアンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、ならびに薬学的に許容される有機アミンの低級アルカノールアンモニウム塩および他の塩基塩が特に挙げられるがそれに限定されない。
特定の態様では、本明細書に記載の化合物を経口、非経口、または局所経路によって単一または分割の単位用量で投与することができる。有効化合物の投与は、連続投与(点滴静注)から1日数回の経口投与(例えば1日4回)にまで及びうるし、投与経路としては経口、局所、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮(浸透促進剤を含みうる)、頬側、舌下、および坐薬投与を挙げることができる。経口投与経路による本化合物のバイオアベイラビリティを向上させるために、腸溶コーティング経口錠剤を使用してもよい。最も有効な剤形は、選択される特定の剤の薬物動態、および患者における疾患の重症度に依存する。経鼻、気管内、経肺投与用のスプレー剤、ミスト剤、またはエアロゾル剤としての本発明の化合物の投与を使用してもよい。したがって、本発明はまた、薬学的に許容される担体、添加剤、または賦形剤と任意で組み合わせた有効量の本発明の化合物を含む薬学的組成物も、目的とする。本発明の化合物を即時放出形態、中間放出形態、または持続放出もしくは制御放出形態で投与することができる。持続放出または制御放出形態は、経口投与されることが好ましいが、坐薬形態および経皮形態または他の局所形態もそうである。注射部位における化合物の放出を制御するかまたは持続させるために、リポソーム形態の筋肉内注射剤を使用してもよい。
本発明の組成物を、1つまたは複数の薬学的に許容される担体を使用して従来のように製剤化することができ、また、制御放出製剤として投与することができる。これらの薬学的組成物中で使用可能な薬学的に許容される担体としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩、グリシンなどの緩衝物質、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロラミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩または電解質、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が挙げられるがそれに限定されない。
本明細書に記載の組成物を経口投与、非経口投与、吸入スプレーにより投与、局所投与、直腸投与、経鼻投与、頬側投与、膣内投与、または埋め込み式リザーバーにより投与することができる。本明細書において使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、肝内、病変内、および頭蓋内の注射または注入技術を含む。好ましくは、本組成物は経口投与、腹腔内投与、または静脈内投与される。
本明細書に記載の組成物の滅菌注射剤形態は、水性または油性懸濁液剤でありうる。これらの懸濁液剤は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して当技術分野において公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用製剤は、例えば1,3-ブタンジオール中溶液剤としての、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液剤または懸濁液剤であってもよい。使用可能な許容される媒体および溶媒としては、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油が溶媒または懸濁媒として通常使用される。この目的で、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激不揮発性油を使用することができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、オリーブ油またはヒマシ油などの薬学的に許容される天然油、特にそのポリオキシエチル化バージョンと同様に、注射剤の調製に有用である。これらの油性溶液剤または懸濁液剤は、スイス薬局方または同様のアルコールなどの長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含んでもよい。
本明細書に記載の薬学的組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液剤、または水溶液剤を含むがそれに限定されない任意の経口的に許容される剤形で経口投与することができる。経口用の錠剤の場合、一般的に使用される担体としては乳糖およびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も通常加えられる。カプセル形態での経口投与では、有用な希釈剤として乳糖および乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液剤が経口用に必要である場合、有効成分を乳化剤および懸濁化剤と組み合わせる。所望であれば、特定の甘味料、香味料、または着色料を加えてもよい。
あるいは、本明細書に記載の薬学的組成物を直腸投与用の坐薬の形態で投与することができる。これらは、剤と室温では固体であるが直腸温では液体である好適な非刺激性の賦形剤とを混合することで調製可能であり、したがって、直腸内で融解して薬物を放出する。そのような材料としてはカカオバター、蜜蝋、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
本明細書に記載の薬学的組成物を局所投与してもよい。好適な局所製剤はこれらの各区域または臓器向けに容易に調製される。下部腸管への局所適用は、直腸坐薬製剤(上記参照)または好適な浣腸製剤で実行することができる。局所的に許容される経皮パッチ剤を使用してもよい。
局所適用では、薬学的組成物を、1つまたは複数の担体に懸濁または溶解した有効成分を含む好適な軟膏剤として製剤化することができる。本発明の化合物の局所投与用の担体としてはミネラルオイル、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋、および水が挙げられるがそれに限定されない。本発明の特定の好ましい局面では、本化合物は、患者に外科的に埋め込まれるべきステント上に、患者におけるステントの閉塞の発生を阻害するかまたはその可能性を減少させるためにコーティングされうる。
あるいは、薬学的組成物を、1つまたは複数の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解した有効成分を含む好適なローション剤またはクリーム剤として製剤化することができる。好適な担体としてはミネラルオイル、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が挙げられるがそれに限定されない。
眼科用では、薬学的組成物を、等張性pH調整滅菌食塩水中の微粒子化懸濁液剤として、または好ましくは、等張性pH調整滅菌食塩水中の溶液剤として、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存料ありまたはなしで製剤化することができる。あるいは、眼科用で、薬学的組成物をワセリンなどの軟膏剤として製剤化することができる。
本発明の薬学的組成物を経鼻エアロゾルまたは吸入により投与してもよい。そのような組成物は、薬学的製剤化の分野において周知の技術に従って調製されるものであり、ベンジルアルコールもしくは他の好適な保存料、バイオアベイラビリティを向上させる吸収促進剤、フルオロカーボン、および/または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、食塩水中溶液剤として調製することができる。
単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせ可能な本発明の薬学的組成物中の化合物の量は、処置される宿主および疾患、特定の投与様式に応じて変動する。好ましくは、本組成物は、有効成分約0.05ミリグラム～約750ミリグラムまたはそれ以上、より好ましくは約1ミリグラム～約600ミリグラム、さらに好ましくは約10ミリグラム～約500ミリグラムを単独でまたは少なくとも1つの他の本発明の化合物との組み合わせで含むように製剤化されるはずである。
また、任意の特定の患者における具体的な投与量および処置レジメンが、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身的健康、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物組み合わせ、ならびに処置医の判断および処置される特定の疾患または状態の重症度を含む種々の要因に依存するということを理解すべきである。
本発明の化合物を使用する治療を必要とする患者または対象を、薬学的に許容される担体または希釈剤中に任意で存在する有効量の本発明の化合物、例えばその薬学的に許容される塩、溶媒和物、または多形を単独でまたは本明細書において別途同定される他の公知の赤血球生成刺激剤との組み合わせで該患者(対象)に投与することによって、処置することができる。
これらの化合物を任意の適切な経路で投与すること、例えば経口投与、非経口投与、静脈内投与、皮内投与、皮下投与、または局所投与することができ、局所投与は、経皮投与、液体、クリーム、ゲル、もしくは固体形態での投与、またはエアロゾル形態による投与を含む。
有効化合物は、処置される患者において重大な毒性作用を引き起こすことなく目標の適応症について治療上有効な量を患者に送達するために十分な量で、薬学的に許容される担体または希釈剤中に含まれる。本明細書において言及されるすべての条件での有効化合物の好ましい用量は、1日当たり約10ng/kg～300mg/kg、好ましくは0.1～100mg/kg、より一般的には1日当たり、レシピエント/患者の体重1キログラム当たり0.5～約25mgの範囲である。典型的な局所投与量は好適な担体中で0.01～5% wt/wtの範囲である。
本化合物は、単位剤形当たり有効成分1mg未満、1mg～3000mg、好ましくは5～500mgを含む単位剤形を含むがそれに限定されない任意の好適な単位剤形で好都合に投与される。多くの場合、経口投与量約25～250mgが好都合である。
有効成分は、有効化合物のピーク血漿中濃度約0.00001～30mM、好ましくは約0.1～30μMを実現するように投与されることが好ましい。これは、例えば、食塩水中でも水性媒体中でもよい有効成分の溶液剤もしくは製剤の静脈内注射、またはボーラスとしての有効成分の投与により実現することができる。また、経口投与は、有効剤の有効血漿中濃度を生じさせることに適している。
薬物組成物中の有効化合物の濃度は、薬物の吸収速度、分配速度、不活性化速度、および排出速度、ならびに当業者に公知の他の要因に依存する。また、投与量の値が、軽減すべき状態の重症度によって変動するということに留意すべきである。任意の特定の対象について、具体的な投与レジメンを、個人の要求、および組成物を投与するかまたは組成物の投与を監督する人物の専門的判断に従って経時的に調整すべきであること、ならびに、本明細書に記載の濃度範囲が例示的なものでしかなく、特許請求される組成物の範囲または実施を限定するようには意図されていないことをさらに理解すべきである。有効成分は、一度に投与してもよく、変動する時間間隔で投与されるいくつかの小用量に分割してもよい。
経口組成物は、不活性希釈剤または食用担体を一般に含む。経口組成物はゼラチンカプセル剤に封入されてもよく、錠剤に圧縮されてもよい。治療用経口投与の目的で、有効化合物またはそのプロドラッグ誘導体を賦形剤と共に組み入れ、錠剤、トローチ剤、またはカプセル剤の形態で使用することができる。薬学的に適合性のある結合剤および/または補助材料が組成物の一部として含まれうる。
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分または同様の性質の化合物のいずれかを含みうる: 結晶セルロース、トラガントゴム、もしくはゼラチンなどの結合剤; デンプンもしくは乳糖などの賦形剤; アルギン酸、Primogel、もしくはコーンスターチなどの分散剤; ステアリン酸マグネシウムもしくはSterotesなどの潤滑剤; コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤; ショ糖もしくはサッカリンなどの甘味料; またはペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジフレーバーなどの香味料。単位剤形がカプセル剤である場合、上記種類の材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含みうる。さらに、単位剤形は、単位剤形の物理的形態を改変する様々な他の材料、例えば糖衣、セラック、または腸溶剤を含みうる。
有効化合物またはその薬学的に許容される塩を、エリキシル剤、懸濁液剤、シロップ剤、カシェ剤、チューインガムなどの成分として投与することができる。シロップ剤は、有効化合物に加えて、甘味料としてのショ糖、ならびに特定の保存料、色素および着色料、ならびに香料を含みうる。
有効化合物またはその薬学的に許容される塩と、所望の作用を損なわない他の有効物質、または所望の作用を補う物質、例えば、EPOおよびダルベポエチンアルファを特に含むエリスロポエチン刺激剤とを混合してもよい。本発明の特定の好ましい局面では、1つまたは複数の本発明の化合物が、本明細書に別途記載の、抗生物質を含むエリスロポエチン刺激剤または創傷治癒剤などの別の生物活性剤と同時投与される。
非経口適用、皮内適用、皮下適用、または局所適用に使用される溶液剤または懸濁液剤は以下の成分を含みうる: 注射用水、食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒などの滅菌希釈剤; ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤; アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤; エチレンジアミンテトラ酢酸などのキレート化剤; 酢酸、クエン酸、またはリン酸緩衝液などの緩衝液、および塩化ナトリウムまたはブドウ糖などの浸透圧調整のための剤。非経口製剤は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ、または多用量バイアルに封入することができる。
静脈内投与される場合、好ましい担体は生理食塩水またはリン酸緩衝食塩水(PBS)である。
一態様では、有効化合物は、移植片およびマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤などの身体からの急速な排除に対して該化合物を保護する担体によって調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの生分解性・生体適合性ポリマーを使用することができる。そのような製剤の調製のための方法は当業者には明らかであろう。
リポソーム懸濁液が薬学的に許容される担体であってもよい。これらは、米国特許第4,522,811号(その全体が参照により本明細書に組み入れられる)に例えば記載の当業者に公知の方法に従って調製することができる。例えば、リポソーム製剤は、適切な脂質(ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイル(arachadoyl)ホスファチジルコリン、およびコレステロールなどの)を無機溶媒に溶解させ、次に無機溶媒を蒸発させ、容器の表面上に乾燥脂質の薄い膜を残すことにより、調製することができる。次に有効化合物の水溶液を容器に導入する。次に容器を手でかき混ぜて、容器の側面から脂質材料を遊離させ、脂質凝集物を分散させ、これによりリポソーム懸濁液を形成する。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書全体を通じて、適切な場合、本明細書に記載の1つまたは複数の化合物の溶解およびバイオアベイラビリティを促進する目的で患者の胃腸管の胃液中での該化合物の溶解度を増加させるために与えられる、該化合物の塩形態を記述するために使用される。薬学的に許容される塩としては、適切な場合、薬学的に許容される無機または有機の塩基および酸から誘導される塩が挙げられる。薬学分野において周知の数多くの酸および塩基の塩のうち、好適な塩としては、カリウムおよびナトリウムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム、およびアンモニウムなどのアルカリ土類金属から誘導される塩が挙げられる。ナトリウム塩およびカリウム塩が、本発明のリン酸塩の中和塩として特に好ましい。
本明細書全体を通じて、「薬学的に許容される誘導体」という用語は、患者への投与時に本化合物または本化合物の活性代謝産物を直接的または間接的に与える、任意の薬学的に許容されるプロドラッグ形態(エステル、アミド、他のプロドラッグ基などの)を記述するために使用される。
治療方法
本明細書において使用される「処置する」、「処置すること」、および「処置」などという用語は、本化合物を投与可能な患者に恩恵を与える任意の作用を意味し、本化合物が結合するタンパク質によって調節される任意の疾患状態または状態の処置を含む。本発明の化合物を使用して処置可能な、がんを含む疾患状態または状態は、先に記載の通りである。
さらに別の局面では、本明細書は、細胞の所定の機能に関連する標的タンパク質を同定する方法を提供する。本方法は、細胞を本発明のライブラリーからの組成物と共にインキュベートする段階; 細胞の所定の機能をモニタリングする段階; 細胞の所定の機能を変化させる組成物を同定する段階; 細胞の所定の機能に関連し、同定された組成物に結合する、標的タンパク質を同定する段階を含む。
さらに別の局面では、本明細書は、細胞の所定の機能に関連する標的タンパク質を同定する方法を提供する。本方法は、細胞を本発明のライブラリーからの実体のプールと共にインキュベートする段階; 細胞の所定の機能をモニタリングする段階; 細胞の所定の機能を変化させる実体のプールを同定する段階; 細胞を同定された実体のプールからの組成物と共にインキュベートする段階; 細胞の所定の機能をモニタリングする段階; 細胞の所定の機能を変化させる組成物を同定する段階; および細胞の所定の機能に関連し、同定された組成物に結合する、標的タンパク質を同定する段階を含む。
さらに別の局面では、本明細書は、細胞中の標的タンパク質をユビキチン化/分解する方法を提供する。本方法は、好ましくはリンカー部分を通じて連結されたユビキチン経路タンパク質結合部分およびターゲティング部分を含む本明細書に別途記載の二機能性組成物を投与する段階を含み、ここで、ユビキチン経路タンパク質結合部分はターゲティング部分に結合しており、ユビキチン経路タンパク質結合部分はユビキチン経路タンパク質(例えばユビキチンリガーゼ、好ましくはE3ユビキチンリガーゼ)を認識し、ターゲティング部分は標的タンパク質を認識し、したがって、標的タンパク質がユビキチンリガーゼに近接して配置される際に標的タンパク質の分解が生じ、これにより標的タンパク質の分解/効果阻害およびタンパク質レベルの制御が生じる。本発明によりもたらされるタンパク質レベルの制御は、患者の細胞中の標的タンパク質のレベルを低下させることで該タンパク質によって調節される疾患状態または状態の処置を提供する。
さらに別の局面では、本明細書は、その必要がある患者に有効量の本発明の化合物を任意で別の生物活性剤と組み合わせて投与する段階を含む、その必要がある患者において、タンパク質によって調節される疾患状態または状態を処置または予防する方法であって、該タンパク質の分解が該患者において治療効果を生じさせる、方法を提供する。疾患状態または状態は、ウイルス、細菌、真菌、原虫、または他の微生物などの微生物作用物質または他の外来性作用物質により引き起こされる疾患であってもよく、疾患状態および/または状態を生じさせるタンパク質の過剰発現により引き起こされる疾患状態であってもよい。
タンパク質ターゲティング部分に結合可能であり、かつユビキチンリガーゼ結合部分が結合したリガーゼによって分解可能な標的タンパク質としては、触媒活性、アロマターゼ活性、運動活性、ヘリカーゼ活性、代謝過程(同化および異化)、抗酸化活性、タンパク質分解、生合成に関与するタンパク質、キナーゼ活性、オキシドレダクターゼ活性、トランスフェラーゼ活性、ヒドロラーゼ活性、リアーゼ活性、イソメラーゼ活性、リガーゼ活性、酵素制御因子活性、シグナルトランスデューサー活性、構造分子活性、結合活性(タンパク質、脂質糖質)、受容体活性、細胞運動性、膜融合、細胞間情報伝達、生物過程の制御、発生、細胞分化、刺激に対する応答を伴うタンパク質、行動タンパク質、細胞接着タンパク質、細胞死に関与するタンパク質、輸送(タンパク質輸送体活性、核内輸送、イオン輸送体活性、チャネル輸送体活性、担体活性、パーミアーゼ活性、分泌活性、電子輸送体活性、病原性、シャペロン制御因子活性、核酸結合活性、転写制御因子活性、細胞外組織化および生物発生活性、翻訳制御因子活性を含む)に関与するタンパク質を含む、構造タンパク質、受容体、酵素、細胞表面タンパク質、細胞の統合された機能に関係するタンパク質が挙げられる。関心対象のタンパク質としては、数あるなかでも、薬物治療の標的としてのヒト、微生物、ウイルス、真菌、および寄生虫、飼育動物を含む他の動物、抗生物質および他の抗菌剤の標的の確定用の微生物、ならびに植物、さらにはウイルスを含む、真核生物および原核生物に由来するタンパク質を挙げることができる。
より具体的には、ヒト治療薬のいくつかの薬物標的が、タンパク質ターゲティング部分が結合可能でかつ本発明の化合物に取り込み可能なタンパク質標的となる。これらは、数多くの多遺伝子性疾患において機能を修復するために使用可能なタンパク質を含み、これらのタンパク質としては、例えばB7.1およびB7、TINFRlm、TNFR2、NADPHオキシダーゼ、BclIBaxおよびアポトーシス経路における他のパートナー、C5a受容体、HMG-CoAレダクターゼ、PDE Vホスホジエステラーゼ型、PDE IVホスホジエステラーゼ4型、PDE I、PDEII、PDEIII、スクアレンシクラーゼ阻害剤、CXCR1、CXCR2、一酸化窒素(NO)合成酵素、シクロオキシゲナーゼ1、シクロオキシゲナーゼ2、5HT受容体、ドパミン受容体、Gタンパク質、すなわちGq、ヒスタミン受容体、5-リポキシゲナーゼ、トリプターゼセリンプロテアーゼ、チミジル酸合成酵素、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、GAPDHトリパノソーマ、グリコーゲンホスホリラーゼ、炭酸脱水酵素、ケモカイン受容体、JAW STAT、RXRおよび類似のもの、HIV 1プロテアーゼ、HIV 1インテグラーゼ、インフルエンザ、ノイラミニダーゼ、B型肝炎逆転写酵素、ナトリウムチャネル、多剤耐性(MDR)、タンパク質P-糖タンパク質(およびMRP)、チロシンキナーゼ、CD23、CD124、チロシンキナーゼp56 lck、CD4、CD5、IL-2受容体、IL-1受容体、TNF-αR、ICAM1、Cat+チャネル、VCAM、VLA-4インテグリン、セレクチン、CD40/CD40L、ニューロキニンおよび受容体、イノシン一リン酸脱水素酵素、p38 MAPキナーゼ、RaslRaflMEWERK経路、インターロイキン1変換酵素、カスパーゼ、HCV、NS3プロテアーゼ、HCV NS3 RNAヘリカーゼ、グリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ、ライノウイルス3Cプロテアーゼ、単純ヘルペスウイルス1型(HSV-I)プロテアーゼ、サイトメガロウイルス(CMV)プロテアーゼ、ポリ(ADPリボース)ポリメラーゼ、サイクリン依存性キナーゼ、血管内皮増殖因子、オキシトシン受容体、ミクロソーム転移タンパク質阻害剤、胆汁酸輸送阻害剤、5αレダクターゼ阻害剤、アンジオテンシン11、グリシン受容体、ノルアドレナリン再取り込み受容体、エンドセリン受容体、ニューロペプチドYおよび受容体、エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体、アデノシン受容体、アデノシンキナーゼおよびAMPデアミナーゼ、プリン受容体(P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2X1-7)、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ、NGFの受容体であるTrkA、βアミロイド、チロシンキナーゼFlk-IIKDR、ビトロネクチン受容体、インテグリン受容体、Her-21 neu、テロメラーゼ阻害、細胞質ホスホリパーゼA2、ならびにEGF受容体チロシンキナーゼが挙げられる。さらなるタンパク質標的としては例えばエクジソン20モノオキシゲナーゼ、GABA作動性塩素イオンチャネルのイオンチャネル、アセチルコリンエステラーゼ、電位感受性ナトリウムチャネルタンパク質、カルシウム放出チャネル、および塩素イオンチャネルが挙げられる。なおさらなる標的タンパク質としてはアセチルCoAカルボキシラーゼ、アデニロコハク酸合成酵素、プロトポルフィリノーゲンオキシダーゼ、およびエノールピルビルシキミ酸-リン酸合成酵素が挙げられる。
ハロアルカンデハロゲナーゼ酵素が、本発明の特定の化合物の別の標的である。2011年12月6日に出願され、2012年6月14日にWO 2012/078559として公開され、その内容が参照により本明細書に組み入れられる、PCT/US 2012/063401に記載のように、クロロアルカンペプチド結合部分(C1～C12、多くの場合約C2～C10のアルキルハロ基)を含む本発明の化合物を使用することで、融合タンパク質または関連の診断用タンパク質中で使用されるハロアルカンデハロゲナーゼ酵素を阻害および/または分解することができる。
これらの様々なタンパク質標的を、タンパク質に結合する化合物部分を同定するスクリーニングにおいて使用することができ、該部分を本発明の化合物に取り込むことで、タンパク質の活性レベルを最終治療結果に向けて変化させることができる。
「疾患状態または状態」という用語は、タンパク質の制御不全(すなわち、患者において発現されるタンパク質の量の上昇)が生じ、かつ患者における1つまたは複数のタンパク質の分解が症状の有益な治療または軽減をそれを必要とする患者にもたらしうる、任意の疾患状態または状態を記述するために使用される。特定の場合では、疾患状態または状態は治癒可能である。
本発明の化合物を使用して処置可能な疾患状態または状態としては、例えば喘息、多発性硬化症などの自己免疫疾患、様々ながん、繊毛関連疾患、口蓋裂、糖尿病、心疾患、高血圧、炎症性腸疾患、精神遅滞、気分障害、肥満、屈折異常、不妊症、アンジェルマン症候群、カナバン病、セリアック病、シャルコー・マリー・トゥース病、嚢胞性線維症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ヘモクロマトーシス、血友病、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、フェニルケトン尿症、多発性嚢胞腎(PKD1)または4(PKD2)、プラダー・ウィリー症候群、鎌状赤血球症、テイ・サックス病、ターナー症候群が挙げられる。
本発明の化合物によって処置可能なさらなる疾患状態または状態としては、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ルー・ゲーリック病)、神経性食欲不振症、不安障害、アテローム性動脈硬化症、注意欠陥多動性障害、自閉症、双極性障害、慢性疲労症候群、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、冠動脈心疾患、認知症、うつ病、1型糖尿病、2型糖尿病、てんかん、ギラン・バレー症候群、過敏性腸症候群、ループス、メタボリックシンドローム、多発性硬化症、心筋梗塞、肥満、強迫性障害、パニック障害、パーキンソン病、乾癬、関節リウマチ、サルコイドーシス、統合失調症、脳卒中、閉塞性血栓血管炎、トゥレット症候群、血管炎が挙げられる。
本発明の化合物によって処置可能ななおさらなる疾患状態または状態としては、特に、無セルロプラスミン血症、軟骨無発生症II型、軟骨無形成症、尖頭症、ゴーシェ病2型、急性間欠性ポルフィリン症、カナバン病、大腸腺腫症、ALAデヒドラターゼ欠損症、アデニロコハク酸リアーゼ欠損症、副腎性器症候群、副腎白質ジストロフィー、ALA-Dポルフィリン症、ALAデヒドラターゼ欠損症、アルカプトン尿症、アレキサンダー病、アルカプトン尿性オクロノーシス、α1アンチトリプシン欠損症、α1プロテイナーゼインヒビター、肺気腫、筋萎縮性側索硬化症、アルストレーム症候群、アレキサンダー病、遺伝性エナメル質形成不全症、ALAデヒドラターゼ欠損症、アンダーソン・ファブリー病、アンドロゲン不応症、貧血、広汎性体幹被角血管腫、網膜血管腫症(フォンヒッペル・リンダウ病)、アペール症候群、くも指症(マルファン症候群)、スティックラー症候群、先天性多発性関節弛緩症(エーラス・ダンロス症候群関節弛緩型)、毛細血管拡張性運動失調症、レット症候群、原発性肺高血圧症、サンドホフ病、神経線維腫症II型、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、家族性地中海熱、ベンジャミン症候群、βサラセミア、両側性聴神経腫瘍(神経線維腫症II型)、第V因子ライデン栓友病、ブロッホ・ズルツベルガー症候群(色素失調症)、ブルーム症候群、X連鎖鉄芽球性貧血、ボネビー・ウルリッヒ症候群(ターナー症候群)、ブルヌヴィーユ病(結節性硬化症)、プリオン病、バート・ホッグ・デュベ症候群、脆性骨症(骨形成不全症)、幅広母指-母趾症候群(ルビンシュタイン・テイビ症候群)、青銅糖尿病/青銅硬変(ヘモクロマトーシス)、球脊髄性筋萎縮症(ケネディ病)、ビュルガー・グリュッツ症候群(リポタンパク質リパーゼ欠損症)、CGD慢性肉芽腫性障害、屈曲肢異形成症、ビオチニダーゼ欠損症、心筋症(ヌーナン症候群)、ネコ鳴き症候群、CAVD(先天性精管欠損症)、Caylor心臓・顔症候群(CBAVD)、CEP(先天性骨髄性ポルフィリン症)、嚢胞性線維症、先天性甲状腺機能低下症、軟骨形成異常症症候群(軟骨無形成症)、耳・脊椎・巨大骨端異形成症、レッシュ・ナイハン症候群、ガラクトース血症、エーラス・ダンロス症候群、タナトフォリック骨異形成症、コフィン・ローリー症候群、コケイン症候群、(家族性大腸腺腫症)、先天性骨髄性ポルフィリン症、先天性心疾患、メトヘモグロビン血症/先天性メトヘモグロビン血症、軟骨無形成症、X連鎖鉄芽球性貧血、結合組織病、円錐動脈幹異常顔貌症候群、クーリー貧血(βサラセミア)、銅蓄積症(ウィルソン病)、銅輸送病(メンケス病)、遺伝性コプロポルフィリン症、カウデン症候群、頭蓋顔面関節異常(クルーゾン症候群)、クロイツフェルト・ヤコブ病(プリオン病)、コケイン症候群、カウデン症候群、クルシュマン・バッテン・シュタイネルト症候群(筋緊張性ジストロフィー)、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、原発性高シュウ酸尿症、脊椎骨端骨幹端異形成症(Strudwick型)、デュシェンヌ型およびベッカー型筋ジストロフィー(DBMD)、アッシャー症候群、デ・グロウチ症候群およびデジェリン・ソッタス症候群を含む変性性神経疾患、発達障害、遠位型脊髄性筋萎縮症V型、アンドロゲン不応症、びまん性グロボイド体硬化症(クラッベ病)、ディジョージ症候群、ジヒドロテストステロン受容体欠損症、アンドロゲン不応症、ダウン症候群、低身長症、骨髄性プロトポルフィリン症、赤血球5-アミノレブリン酸合成酵素欠損症、骨髄性ポルフィリン症、骨髄性プロトポルフィリン症、骨髄性ウロポルフィリン症、フリートライヒ運動失調症、家族性発作性多漿膜炎、晩発性皮膚ポルフィリン症、家族性圧感受性ニューロパチー、原発性肺高血圧症(PPH)、膵線維嚢胞症、脆弱X症候群、ガラクトース血症、遺伝性脳障害、巨細胞性肝炎(新生児ヘモクロマトーシス)、グレンブラッド・ストランドバーグ症候群(弾性線維性仮性黄色腫)、ギュンター病(先天性骨髄性ポルフィリン症)、ヘモクロマトーシス、ハルグレン症候群、鎌状赤血球貧血、血友病、骨髄肝性ポルフィリン症(HEP)、ヒッペル・リンダウ病(フォンヒッペル・リンダウ病)、ハンチントン病、ハッチンソン・ギルフォード早老症候群(早老症)、高アンドロゲン症、軟骨低形成症、低色素性貧血、X連鎖重症複合免疫不全を含む免疫系障害、Insley-Astley症候群、Jackson-Weiss症候群、ジュベール症候群、レッシュ・ナイハン症候群、Jackson-Weiss症候群、高シュウ酸尿症を含む腎疾患、クラインフェルター症候群、Kniest異形成症、まだら認知症、Langer-Saldino軟骨無発生症、毛細血管拡張性運動失調症、リンチ症候群、リジルヒドロキシラーゼ欠損症、マシャド・ジョセフ病、Kniest異形成症を含む代謝障害、マルファン症候群、運動障害、モワット・ウィルソン症候群、嚢胞性線維症、Muenke症候群、多発性神経線維腫症、Nance-Insley症候群、Nance-Sweeney軟骨異形成症、ニーマン・ピック病、ノアク症候群(パイファー症候群)、オスラー・ウェーバー・ランデュ病、ポイツ・ジェガーズ症候群、多発性嚢胞腎、多骨性線維性骨異形成症(マキューン・オルブライト症候群)、ポイツ・ジェガーズ症候群、プラダー・ラブハート・ウィリー症候群、ヘモクロマトーシス、原発性高尿酸血症症候群(レッシュ・ナイハン症候群)、原発性肺高血圧症、原発性老年変性性認知症、プリオン病、早老症(ハッチンソン・ギルフォード早老症候群)、進行性舞踏病、慢性遺伝性(ハンチントン)(ハンチントン病)、進行性筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症、プロピオン酸血症、プロトポルフィリン症、近位緊張性筋ジストロフィー、肺動脈性肺高血圧症、PXE(弾性線維性仮性黄色腫)、Rb(網膜芽腫)、レックリングハウゼン病(神経線維腫症I型)、再発性多漿膜炎、網膜障害、網膜芽腫、レット症候群、RFALS 3型、リッカー症候群、ライリー・デイ症候群、ルシー・レヴィ症候群、発達遅延および黒色表皮腫を伴う重度軟骨無形成症(SADDAN)、リ・フラウメニ症候群、肉腫・乳がん・白血病・副腎がん(SBLA)症候群、結節性硬化症(sclerosis tuberose、tuberous sclerosis)、SDAT、先天性SED(先天性脊椎骨端異形成症)、SED Strudwick型(脊椎骨端骨幹端異形成症Strudwick型)、SEDc(先天性脊椎骨端異形成症)、SEMD Strudwick型(脊椎骨端骨幹端異形成症Strudwick型)、シュプリンツェン症候群、皮膚色素異常症、スミス・レムリ・オピッツ症候群、南アフリカ遺伝性ポルフィリン症(異型ポルフィリン症)、乳児期発症上向性遺伝性痙性麻痺、発話・コミュニケーション障害、スフィンゴリピドーシス、テイ・サックス病、脊髄小脳失調症、スティックラー症候群、脳卒中、アンドロゲン不応症、テトラヒドロビオプテリン欠損症、βサラセミア、甲状腺疾患、ソーセージ様ニューロパチー(遺伝性圧脆弱性ニューロパチー)、トリーチャー・コリンズ症候群、トリプロX症候群(トリプルX症候群)、21トリソミー(ダウン症候群)、Xトリソミー、VHL症候群(フォンヒッペル・リンダウ病)、視力障害および失明(アルストレーム症候群)、フロリク病、ワールデンブルグ症候群、ワールブルグ シェー フレデリウス症候群、Weissenbacher-Zweymuller症候群、ウォルフ・ヒルショルン症候群、ウォルフ周期性疾患、Weissenbacher-Zweymuller症候群、ならびに色素性乾皮症が挙げられる。
本明細書全体を通じて、「がん」という用語は、がん性または悪性新生物、すなわち、多くの場合で正常組織よりも急速に細胞増殖により成長し、新たな成長を開始させた刺激が停止した後でも成長し続ける異常組織の形成および増殖を生じさせる、病理過程を意味するように使用される。悪性新生物は、構造的組織化および正常組織との機能的協調の部分的なまたは完全な欠如を示すものであり、大部分が周囲組織に浸潤し、いくつかの部位に転移し、除去の試みの後に再発する可能性が高く、適切に処置されなければ患者の死亡を引き起こす可能性が高い。単独でのまたは少なくとも1つのさらなる抗がん剤との組み合わせでの本化合物により処置可能である例示的ながんとしては、扁平上皮がん、基底細胞がん、腺がん、肝細胞がん、および腎細胞がん、膀胱がん、腸がん、乳がん、子宮頸がん、結腸がん、食道がん、頭部がん、腎がん、肝がん、肺がん、頸部がん、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、および胃がん; 白血病; 良性および悪性リンパ腫、特にバーキットリンパ腫および非ホジキンリンパ腫; 良性および悪性黒色腫; 骨髄増殖性疾患; ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢性神経上皮腫、滑膜肉腫、神経膠腫、星細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、膠芽腫、神経芽腫、神経節腫、神経節膠腫、髄芽腫、松果体細胞腫瘍、髄膜腫、髄膜肉腫、神経線維腫、およびシュワン腫を含む肉腫; 腸がん、乳がん、前立腺がん、子宮頸がん、子宮がん、肺がん、卵巣がん、精巣がん、甲状腺がん、星細胞腫、食道がん、膵がん、胃がん、肝がん、結腸がん、黒色腫; 癌肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍、ならびに奇形腫が挙げられる。本発明の化合物を使用して処置可能なさらなるがんとしては、例えばT細胞系統急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)、T細胞系統リンパ芽球性リンパ腫(T-LL)、末梢性T細胞リンパ腫、成人T細胞白血病、Pre-B ALL、Pre-Bリンパ腫、大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、B細胞ALL、フィラデルフィア染色体陽性ALL、およびフィラデルフィア染色体陽性CMLが挙げられる。
「同時投与」または「併用療法」という用語は、有効量または有効濃度の2つ以上の各化合物が所与の時点で患者に見出されうるように少なくとも2つの化合物または組成物が同時に患者に投与されることを意味するものとする。本発明の化合物は患者に同時投与されうるが、本用語は、有効濃度のすべての同時投与される化合物または組成物が所与の時点で患者に見出されることを前提として、2つ以上の剤の同時点での投与および異なる時点での投与の両方を包含する。
さらなる局面では、本明細書は、有効量の本明細書に記載の化合物とさらなる生物活性剤との組み合わせを含む、併用療法を提供する。「生物活性剤」という用語は、本化合物の使用に関して意図される治療、阻害、および/または予防(prevention/prophylaxis)を実行する助けとなる生物活性を有する剤として本化合物との組み合わせで使用される、本明細書に記載の化合物以外の剤を記述するために使用される。本明細書における使用のために好ましい生物活性剤は、本化合物が使用または投与される目的である薬理活性と同様の薬理活性を有する剤を含み、例えば抗がん剤、特に抗HIV剤および抗HCV剤を含む抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌剤などが挙げられる。特定の態様では、本明細書に記載の化合物、さらなる生物活性剤、またはその両方は、有効量で、または特定の態様では相乗有効量で存在する。
「さらなる抗がん剤」という用語は、がんを処置するために本発明の化合物と組み合わせ可能な抗がん剤を記述するために使用される。これらの剤としては、例えばエベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、TLK 286、AV-299、DN-101、パゾパニブ、GSK690693、RTA 744、ON 0910.Na、AZD 6244(ARRY-142886)、AMN-107、TKI-258、GSK461364、AZD 1152、エンザスタウリン、バンデタニブ、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、FLT-3阻害剤、VEGFR阻害剤、EGFR TK阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、PIK-1モジュレーター、Bcl-2阻害剤、HDAC阻害剤、c-MET阻害剤、PARP阻害剤、Cdk阻害剤、EGFR TK阻害剤、IGFR-TK阻害剤、抗HGF抗体、PI3キナーゼ阻害剤、AKT阻害剤、JAK/STAT阻害剤、チェックポイント1または2阻害剤、接着斑キナーゼ阻害剤、Mapキナーゼキナーゼ(mek)阻害剤、VEGFトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Lep-etu、ノラトレキシド、azd2171、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Bio 111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO 140、CC 8490、シレンギチド、ジマテカン、IL13-PE38QQR、INO 1001、IPdR1 KRX-0402、ルカントン、LY317615、ニューラジアブ、ビテスパン、Rta 744、Sdx 102、タランパネル、アトラセンタン、Xr 311、ロミデプシン、ADS-100380、スニチニブ、5-フルオロウラシル、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、5'-デオキシ-5-フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ZK-304709、セリシクリブ; PD0325901、AZD-6244、カペシタビン、L-グルタミン酸、N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-、二ナトリウム塩七水和物、カンプトテシン、PEG標識イリノテカン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、DES(ジエチルスチルベストロール)、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、IMC-1C11、CHIR-258);3-[5-(メチルスルホニルピペラジンメチル)-インドリル]-キノロン、バタラニブ、AG-013736、AVE-0005、[D-Ser(But)6,Azgly10]酢酸塩(pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2酢酸塩[C59H84N18Oi4-(C2H4O2)X、式中、x = 1～2.4])、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、パモ酸トリプトレリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、CP-724714; TAK-165、HKI-272、エルロチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、ABX-EGF抗体、アービタックス、EKB-569、PKI-166、GW-572016、ロナファルニブ、BMS-214662、ティピファニブ; アミホスチン、NVP-LAQ824、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、バルプロ酸、トリコスタチンA、FK-228、SU11248、ソラフェニブ、KRN951、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、L-アスパラギナーゼ、カルメット・ゲラン桿菌(BCG)ワクチン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、グリベック、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、6-メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、13-cis-レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、5-デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、6-メルカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミスラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、COL-3、ネオバスタット、BMS-275291、スクアラミン、エンドスタチン、SU5416、SU6668、EMD121974、インターロイキン12、IM862、アンジオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シメチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテゾミブ、パクリタキセル、クレモホールフリーパクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンB、BMS-247550、BMS-310705、ドロロキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ERA-923、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、TSE-424、HMR-3339、ZK186619、トポテカン、PTK787/ZK 222584、VX-745、PD 184352、ラパマイシン、40-O-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシン、テムシロリムス、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、ワートマニン、ZM336372、L-779,450、PEG-フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、PEG化インターフェロンα-2a、インターフェロンα-2a、PEG化インターフェロンα-2b、インターフェロンα-2b、アザシチジン、PEG-L-アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン11、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン2、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニソロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、亜ヒ酸、コルチゾン、エチドロネート、ミトタン、シクロスポリン、リポソームダウノルビシン、エドウィナ-アスパラギナーゼ、ストロンチウム89、カソピタント、ネツピタント、NK-1受容体アンタゴニスト、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニソロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、ダルベポエチンアルファ、およびそれらの混合物が挙げられる。
「抗HIV剤」または「さらなる抗HIV剤」という用語は、例えばヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤(NRTI)、他の非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤(すなわち本発明を代表しない阻害剤)、プロテアーゼ阻害剤、融合阻害剤を特に含み、その例示的な化合物としては例えば、3TC(ラミブジン)、AZT(ジドブジン)、(-)-FTC、ddI(ジダノシン)、ddC(ザルシタビン)、アバカビル(ABC)、テノホビル(PMPA)、D-D4FC(Reverset)、D4T(スタブジン)、ラシビル、L-FddC、L-FD4C、NVP(ネビラピン)、DLV(デラビルジン)、EFV(エファビレンツ)、SQVM(メシル酸サキナビル)、RTV(リトナビル)、IDV(インジナビル)、SQV(サキナビル)、NFV(ネルフィナビル)、APV(アンプレナビル)、LPV(ロピナビル)、特にT20などの融合阻害剤、それらの融合物および混合物を挙げることができ、これらには現在臨床試験中または開発中の抗HIV化合物が含まれる。
本発明の化合物との同時投与において使用可能な他の抗HIV剤としては、例えば特にネビラピン(BI-R6-587)、デラビルジン(U-90152S/T)、エファビレンツ(DMP-266)、UC-781(N-[4-クロロ-3-(3-メチル-2-ブテニルオキシ)フェニル]-2メチル3-フランカルボチオアミド)、エトラビリン(TMC125)、トロビルジン(Ly300046.HCl)、MKC-442(エミビリン、coactinon)、HI-236、HI-240、HI-280、HI-281、リルピビリン(TMC-278)、MSC-127、HBY 097、DMP266、バイカリン(TJN-151)、ADAM-II(メチル 3',3'-ジクロロ-4',4''-ジメトキシ-5',5''-ビス(メトキシカルボニル)-6,6-ジフェニルヘキセノエート)、メチル 3-ブロモ-5-(1-5-ブロモ-4-メトキシ-3-(メトキシカルボニル)フェニル)ヘプタ-1-エニル)-2-メトキシベンゾエート(アルケニルジアリールメタン類似体、Adam類似体)、5Cl3PhS-2Indo1CONH2(5-クロロ-3-(フェニルスルフィニル)-2'-インドールカルボキサミド)、AAP-BHAP(U-104489またはPNU-104489)、カプラビリン(AG-1549、S-1153)、アテビルジン(U-87201E)、アウリントリカルボン酸(SD-095345)、1-[(6-シアノ-2-インドリル)カルボニル]-4-[3-(イソプロピルアミノ)-2-ピリジニル]ピペラジン(ピペラジン1ピリジン4インドリル誘導体)、1-[5-[[N-(メチル)メチルスルホニルアミノ]-2-インドリルカルボニル-4-[3-(イソプロピルアミノ)-2-ピリジニル]ピペラジン(ピペラジン1ピリジン5インドリル誘導体)、1-[3-(エチルアミノ)-2-[ピリジニル]-4-[(5-ヒドロキシ-2-インドリル)カルボニル]ピペラジン、1-[(6-ホルミル-2-インドリル)カルボニル]-4-[3-(イソプロピルアミノ)-2-ピリジニル]ピペラジン、1-[[5-(メチルスルホニルオキシ)-2-インドリル)カルボニル]-4-[3-(イソプロピルアミノ)-2-ピリジニル]ピペラジン、U88204E、ビス(2-ニトロフェニル)スルホン(NSC 633001)、カラノリドA(NSC675451)、カラノリドB、6-ベンジル-5-メチル-2-(シクロヘキシルオキシ)ピリミジン-4-オン(DABO-546)、DPC 961、E-EBU、E-EBU-dm、E-EPSeU、E-EPU、ホスカルネット(ホスカビル)、HEPT(1-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]-6-(フェニルチオ)チミン)、HEPT-M(1-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]-6-(3-メチルフェニル)チオ)チミン)、HEPT-S(1-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]-6-(フェニルチオ)-2-チオチミン)、イノフィルムP、L-737,126、ミケラミンA(NSC650898)、ミケラミンB(NSC649324)、ミケラミンF、6-(3,5-ジメチルベンジル)-1-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]-5-イソプロピルウラシル、6-(3,5-ジメチルベンジル)-1-(エトキシメチル)-5-イソプロピルウラシル、NPPS、E-BPTU(NSC 648400)、オルチプラズ(4-メチル-5-(ピラジニル)-3H-1,2-ジチオール-3-チオン)、N-{2-(2-クロロ-6-フルオロフェネチル]-N'-(2-チアゾリル)チオ尿素(PETT Cl、F誘導体)、N-{2-(2,6-ジフルオロフェネチル]-N'-[2-(5-ブロモピリジル)]チオ尿素{PETT誘導体)、N-{2-(2,6-ジフルオロフェネチル]-N'-[2-(5-メチルピリジル)]チオ尿素{PETTピリジル誘導体)、N-[2-(3-フルオロフラニル)エチル]-N'-[2-(5-クロロピリジル)]チオ尿素、N-[2-(2-フルオロ-6-エトキシフェネチル)]-N'-[2-(5-ブロモピリジル)]チオ尿素、N-(2-フェネチル)-N'-(2-チアゾリル)チオ尿素(LY-73497)、L-697,639、L-697,593、L-697,661、3-[2-(4,7-ジフルオロベンゾオキサゾール-2-イル)エチル}-5-エチル-6-メチル(ピリジン-2(1H)-チオン(2-ピリジノン誘導体)、3-[[(2-メトキシ-5,6-ジメチル-3-ピリジル)メチル]アミン]-5-エチル-6-メチル(ピリジン-2(1H)-チオン(2-ピリジノン3ピリド3MeNH誘導体)、R82150、R82913、R87232、R88703、R89439(ロビリド)、R90385、S-2720、スラミンナトリウム、TBZ(チアゾロベンゾイミダゾール、NSC 625487)、チアゾロイソインドール-5-オン、(+)(R)-9b-(3,5-ジメチルフェニル-2,3-ジヒドロチアゾロ[2,3-a]イソインドール-5(9bH)-オン、チビラピン(Tivirapine)(R86183)、UC-38、およびUC-84からなる群より選択可能な他のNNRTI(すなわち本発明のNNRTI以外)が挙げられる。
一般的合成アプローチ
ULM誘導体の合成に関する一般的スキームをここで説明する。簡潔に言えば、本発明の化合物は、一般的な液相合成スキーム(以下に示す)、および/または本発明の化合物の液相合成に関する一般的スキームIに従って合成される。最初に、ヒドロキシル保護カルボキシ置換(および保護)ピロリジン化合物とカルボン酸含有試薬とを反応させ、これによりピロリジン環のアミンにおいてカルボニル基を導入してアミド基を形成する。あるいは、ピロリジンアミンを保護することができ、カルボン酸部分と右側断片上の求核性基とを縮合させることでピロリジン部分の右側部分上にアミドを得ることができる。ピロリジン部分のアミン上およびカルボン酸基上にそれぞれ縮合すべき左側断片および右側断片を、ピロリジン基上に縮合させる前に調製することが好ましいが、ピロリジン基上に基を導入するために他のアプローチをとってもよい。ULM基を生成するために組み合わせられる個々の成分は、ULM基上の好ましい官能基においてブロッキング基を使用することで調製することができ、ブロッキング基は、タンパク質結合部分が既に結合したPTM部分を、またはPTM基を収容するように調製されたリンカー基と反応しかつそれと共有結合するように除去してもよく、あるいは、本明細書に別途記載のULM'基を含んでもよいPTM基と共有結合を形成するようにさらに反応させてもよい。したがって、カルボン酸含有左側断片をピロリンのアミン基上に縮合させることで、以下に示すR1左側断片を伴うアミド基を形成することができる。カルボキシル基上に任意の数の求核性(好ましくはアミン含有)右側断片(予備合成)を縮合させることで、以下に示すR2右側断片を伴うアミド基を得ることができる。ピロリジンのアミンおよび/またはカルボキシル部分上に縮合される予備合成基の形成は容易に進行する。固相合成法を使用してもよく、これは液相合成において使用されるものと同様の方法を使用するが、大きな違いは、合成の他の段階が行われる際にヒドロキシル基が固相支持体に結合しうるということである。一般的合成法は、本発明の実質的にすべての化合物に適用可能であり、容易な改変が、以下の実施例の具体的教示を直接使用したかまたは改変した化学合成の現状技術と一致して行われる。
スキーム1 本発明のUML誘導体の液相合成
Figure 0007463308000254
液相法
大部分の合成有機化学者により伝統的に使用されている技術である液相合成に利用可能な有機反応の範囲が比較的広いことから、液相化学反応がライブラリー構築に関して多くの人に好まれており、溶液中の生成物は、比較的容易に標準的薬物標的アッセイにおいて同定可能であり、特徴づけ可能である。1個の分子を一度に液相合成することの問題点は、最終精製が高価でかつ遅いことがあるということである。クロマトグラフィーは、通常はうまくいくことから、一般的には最初の手段である。さらに、数万種類の化合物を作製してライブラリーまたはライブラリー用の「ブック」を生成しようとする際に、液相化学反応に関連する問題は複雑になる。
化合物のライブラリーの生成において数多くの方法が考案され、これにより、潜在的な薬物候補の発見を容易に可能にする化学物質の大規模なライブラリーの使用が広まった。通常は、溶液中で遊離する化学ライブラリーの生成が、薬学業界のうち大部分の目標である。この目標は、多くの薬物標的および関連アッセイの性質が理由である。また、通常、化学ライブラリーの構築および有用性は、化学ライブラリーの基礎を形成する溶液中の化合物のマスタープレートの生成により促進される。したがって、通常、固相合成法の一般的利点は、現行の創薬の試みにおいては完全には実現されていない。このことの主な理由は、関心が、薬物標的に対する化合物の結合にではなく、薬物標的の活性が変化することの実証に向けられているからであり、この実証は通常、化合物が溶液中で遊離していることを必要とする。固相上での化合物のライブラリーに関するさらなる問題は、リンカーの潜在的影響および固相に結合した化合物に対する立体効果という問題より生じる。
したがって、標的分子に結合する化合物の発見のための方法は、当技術分野において公知である。また、最初に発見された化合物の最適化は当技術分野において周知であり、ここでは、より選択的なコンビナトリアルケミストリーアプローチによる関連化合物のプールの生成によって親和性が向上する。
本発明は、薬物および小分子の発見におけるこれらの問題を克服するためのメカニズムを提供する。
ユビキチンリガーゼ結合部分(ULM)の付加
本発明に関する化合物発見経路におけるこの時点で、本発明の化合物の標的タンパク質結合要素が同定された。次に、本出願の開示に従って、これらの最適な結合分子をさらなる化学反応に供してユビキチンリガーゼ結合部分(ULM)を付加する。
タンパク質レベルの制御
本発明はまた、細胞でのタンパク質レベルの制御のための方法に関する。これは、インビボでの標的タンパク質の分解によって生物系におけるタンパク質の量が好ましくは特定の治療効果まで制御されるように、特定の標的タンパク質と相互作用することが知られている、本発明の化合物の使用に基づく。
以下の実施例は、本発明を説明する助けとなるように使用されるが、決して本発明を限定するものと見なされるべきではない。
化学合成のための一般的方法
以下の一般的化学合成法は、上記表2の親和性の表(Affinity Table)に記載の本発明の数多くの化合物を合成するために示される。各方法は特定の化合物に関して示され、その合成の詳細は上記に示す通りである。番号が付されたすべての化合物は、以下に記載の平易な方法を使用して相対的に容易に合成することができる。特定の場合では、本明細書に別途開示されるいくつかの他の化合物を合成するためのテンプレートとして役立ちうる情報を示すために、特定の好ましい態様について合成の詳細がさらに示される。
別途記載がない限り、すべての反応を、ラバーセプタムを取り付けたオーブン乾燥または火炎乾燥ガラス器具中、窒素陽圧下で行った。空気感受性および水分感受性の液体をシリンジまたはカニューレによって移した。THFをナトリウム/ベンゾフェノンから蒸留した。ジクロロメタンを水素化カルシウムから蒸留した。分析用薄層クロマトグラフィー(TLC)を、シリカゲルで予備コーティングされたガラスプレート(0.25mm)を使用して行った。TLCプレートを紫外光(UV)またはKMnO4に対する曝露により可視化した。フラッシュカラムクロマトグラフィーをシリカゲル60(230～400メッシュ、Merck)を使用して指示された溶媒により行った。
Figure 0007463308000255
一例として、化合物VL133の以下の合成を参照されたい。
VL133の合成
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボン酸
Figure 0007463308000256
(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-1-(2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボン酸(124.9mg、0.4mmol、1当量)をDCM(18mL)に室温で溶解させた。TFA(2mL、10%)を加え、溶液を12時間攪拌した。次にそれを減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(4→20% MeOH/DCM)で精製して黄色油状物(99.7mg、0.39mmol、98%)を得た。
Figure 0007463308000257
(2S,4R)-N-(4-(1H-ピロール-3-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボキサミド(VL133)
Figure 0007463308000258
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボン酸(52.6mg、0.207mmol、1.3当量)、(4-(1H-ピロール-3-イル)フェニル)メタンアミン(27.3mg、0.159mmol、1当量)、EDC(39.7mg、0.207mmol、1.3当量)、およびHOBt(28mg、0.207mmol、1.3当量)をDMF(4.1mL)に溶解させ、4℃に冷却した。DIPEA(0.083mL、0.477mmol、3当量)を加え、溶液を室温にゆっくりと昇温させた。16時間後、混合物を半飽和塩化ナトリウム(水溶液)に注ぎ、EtOAcで3回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー(1→10% 0.5N NH3(MeOH)/DCM)による精製によって帯黄白色固体(41.5mg、0.102mmol、64%)を得た。
Figure 0007463308000259
詳細については、以下の論文および該論文中で引用される参考文献を参照されたい。
Buckley DL et al. J. Am. Chem. Soc 2012, 134, 4465-4468.
Van Molle I et al. A Chemistry & Biology 2012, 19, 1300-1312
Buckley, D Angew. Chem. Int. Ed., 2012, 51, 11463-11467
Buckley, D. Let al. Angew. Chem. 2012, 124, 11630-11634.
Figure 0007463308000260
一例として、化合物VL116の以下の合成を参照されたい。
VL116の合成
(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-1-(2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)アセチル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 0007463308000261
(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-1-(2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボン酸(53.7mg、0.173mmol、1.3当量)、(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)メタンアミン(27.2mg、0.133mmol、1当量)、EDC(33.2mg、0.173mmol、1.3当量)、およびHOBt(23.4mg、0.173mmol、1.3当量)をDMF(3.5mL)に4℃で溶解させた。DIPEA(0.07mL、0.4mmol、3当量)を加え、溶液を室温にゆっくりと昇温させた。19時間後、混合物をブラインに注ぎ、EtOAcで4回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー(1→5% MeOH/DCM)による精製によって無色油状物(58.1mg、0.117mmol、88%)を得た。
Figure 0007463308000262
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)アセチル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(VL116)
Figure 0007463308000263
(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-1-(2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)アセチル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(58.1mg、0.117mmol)をDCM(8mL)に溶解させた。TFA(2mL、20% vol/vol)を加え、溶液を室温で12時間攪拌した後、それを減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー(1→10% 0.5N NH3(MeOH)/DCM)による精製によって無色油状物(28.4mg、0.065mmol、56%)を得た。
Figure 0007463308000264
Figure 0007463308000265
一例として、化合物VL 156の以下の合成を参照されたい。
VL156の合成
Figure 0007463308000266
1ドラムバイアル中で、1H-イミダゾール-1-イル酢酸(20.6mg、0.163mmol、1.3当量)、EDC(31.2mg、0.163mmol、1.3当量)、およびHOBt(22mg、0.163mmol、1.3当量)をDCM(2.5mL)およびDMF(0.4mL)に室温で溶解させた。15分間攪拌後、DIPEA(0.055mL、0.313mmol、2.5当量)を加え、さらに30分後に(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-N-(4-クロロベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(38.9mg、0.125mmol、1当量)を加えた。混合物を14時間攪拌した後、EtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(1→10 % MeOH/DCM)による精製によって白色固体を得て、これを次の工程に直接使用した。
Figure 0007463308000267
白色固体をDCM(9mL)に室温で溶解させた。TFA(1mL)を加え、混合物を12時間攪拌し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(1→20% 0.5N メタノール性アンモニア/DCM)による精製によって白色固体(39.8mg、0.11mmol、2工程で88%)を得た。
Figure 0007463308000268
Figure 0007463308000269
一例として、化合物VL 217の以下の合成を参照されたい。
VL217の合成
Figure 0007463308000270
(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-1-(3-エトキシベンゾイル)-N-(4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 0007463308000271
3-エトキシ安息香酸(13.3mg、0.08mmol、1当量)、EDC(16.9mg、0.088mmol、1.1当量)、およびHOBt(11.9mg、0.88mmol、1.1当量)をDCM(0.8mL)に室温で溶解させた。DIPEA(0.0279mL、0.16mmol、2当量)を加えた後、(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-N-(4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(33.0mg、0.096mmol、1.2当量)を加えた。溶液を21時間攪拌した後、EtOAcで希釈し、10%クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム、およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(1→5% MeOH/DCM)による精製によって無色油状物(36.1mg、0.073mmol、92%)を得た。
Figure 0007463308000272
VL217
Figure 0007463308000273
(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-1-(3-エトキシベンゾイル)-N-(4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(36.1mg、0.073mmol、1当量)をDCM(9mL)に室温で溶解させた。TFA(1mL)を加え、溶液を13時間攪拌した後、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(1→10% MeOH/DCM)による精製によって無色油状物(22.9mg、0.053mmol、72%)を得た。
Figure 0007463308000274
Figure 0007463308000275
一例として、化合物VL 219の以下の合成を参照されたい。
VL219の合成
Figure 0007463308000276
VL219
Figure 0007463308000277
3-エトキシ安息香酸(17mg、0.1mmol、1当量)を10:1 DCM:DMF 1mLに溶解させ、EDC(25mg、0.13mmol、1.3当量)およびHOBt(21mg、0.13mmol、1.3当量)を加えた。5分間攪拌後、(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(31mg、0.095mmol、1当量)を加えた。18時間攪拌後、反応液をEtOAc 15mLで希釈し、10%クエン酸水溶液25mLおよび飽和NaHCO3 25mLで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM→DCM中9% MeOH(0.5N NH3))で精製して生成物25mg(収率56%)を白色固体として得た。
Figure 0007463308000278
Figure 0007463308000279
方法Fは、方法C、D、およびEを包含するものであり、市販のアミンを通じて進行する一般的方法である。
以下の手順を使用して本発明の化合物を合成および/または特性評価した。
化合物の特性評価および精製
1HNMR(300または400MHz)および13CNMR(100.6MHz)スペクトルをBruker分光計上にて室温で、TMSまたは残留溶媒ピークを内部標準として記録した。ライン位置または多重度を(δ)で示し、カップリング定数(J)を絶対値としてヘルツ(Hz)で示す。1HNMRスペクトルの多重度を以下のように略す: s (一重項)、d(二重項)、t(三重項)、q(四重項)、m(多重項)、brまたはブロード(広幅化)。
分析用LC-MSデータをShimadzu LCMS-2020上で移動相アセトニトリル中0.05% TFA(A)およびHPLCグレード水中0.05% TFA(B); アセトニトリル中0.1% FA(A)およびHPLCグレード水中0.1% FA(B); アセトニトリル(A)およびHPLCグレード水中5mM炭酸水素アンモニウム(B)によって収集した。
Shimadzu LCMS-2020はLC-20ADまたは30ADポンプ、SPD-M20A PDA、およびAlltech 3300 ELSDを備えている。システムは実行時間2.0分、2.6分、3分、3.6分、5分、または5.6分で以下の条件を使用する。
実行時間2.0分: Kinetex XB-C 18 100Aカラム、2.6μm、3.0x50mm。流量は1.5mL/分とし、実行時間は2.0分とし、勾配プロファイルは10% A 0.01分、100% A 1.10分、100% A 1.60分、10% A 1.70分、10% A 2.00分とする。
実行時間2.6分: Shim-pack VP-ODSカラム、2.2μm、3.0x50mm。流量は1.5mL/分とし、実行時間は2.6分とし、勾配プロファイルは5% A 0.01分、100% A 1.20分、100% A 2.20分、5% A 2.30分、5% A 2.60分とする。
実行時間3.0分: ACE UltraCore Super C18カラム、2.5μm、3.0x50mm。流量は1.5mL/分とし、実行時間は3.0分とし、勾配プロファイルは10% A 0.01分、95% A 2.00分、95% A 2.60分、10% A 2.70分、10% A 3.00分とする。
実行時間3.6分: Shim-pack VP-ODSカラム、2.2μm、3.0x50mm。流量は1.5mL/分とし、実行時間は3.6分とし、勾配プロファイルは5% A 0.01分、100% A 2.20分、100% A 3.20分、5% A 3.30分、5% A 3.60分とする。
実行時間5.0分: ACE UltraCore Super C18カラム、2.5μm、3.0x50mm。流量は1.5mL/分とし、実行時間は5.0分とし、勾配プロファイルは10% A 0.01分、60% A 4.00分、60% A 4.70分、10% A 4.80分、10% A 5.00分とする。
実行時間5.6分: Shim-pack VP-ODSカラム、2.2μm、3.0x50mm。流量は1.5mL/分とし、実行時間は5.6分とし、勾配プロファイルは5% A 0.01分、50% A 3.00分、50% A 5.00分、5% A 5.20分、5% A 5.60分とする。
LCMSデータをAgilent infinity 1260 LC; Agilent 6230 TOF質量分析計上でも収集した。分析はPoroshell 120 EC C18カラム(内径50mmx3.0mm、充填径2.7μm)上にて45℃で行った。
使用した溶離液は以下の通りとした:
A = 0.1% v/vギ酸水溶液。
B = 0.1% v/vギ酸アセトニトリル溶液。
使用した勾配は以下の通りとした。
Figure 0007463308000280
紫外線検出は波長210nm～350nmの平均信号とし、質量スペクトルは質量分析計上でポジティブモードエレクトロスプレーイオン化を使用して記録した。
別途記載がない限り、報告したすべてのLC-MSデータは、先に記載の機器使用および方法に基づく結果とした。別途記載がない限り、すべての化合物をLC-MS純度＞95%で調製した。
以下は、化合物が質量指向型自動分取HPLCによる精製を経た際に使用された移動相および勾配を示す。
質量指向型自動分取HPLC(ギ酸調整剤)
HPLC分析をSunfire C18カラム(内径150mmx30mm、充填径5μm)上にて周囲温度で行った。
使用した溶媒は以下の通りとした:
A = 0.1% v/vギ酸水溶液。
B = 0.1% v/vギ酸アセトニトリル溶液。
質量指向型自動分取HPLC(トリフルオロ酢酸調整剤)
HPLC分析をSunfire C18カラム(内径150mmx30mm、充填径5μm)上にて周囲温度で行った。
使用した溶媒は以下の通りとした:
A = 0.1% v/vトリフルオロ酢酸水溶液。
B = 0.1% v/vトリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液。
質量指向型自動分取HPLC(炭酸水素アンモニウム調整剤)
HPLC分析をXBridge C18カラム(内径150mmx30mm、充填径5μm)上にて周囲温度で行った。
使用した溶媒は以下の通りとした:
A = アンモニア溶液でpH 10に調整された10mM炭酸水素アンモニウム水溶液。
B = アセトニトリル。
各質量指向型自動分取精製において、使用した調整剤にかかわらず、使用した勾配は、精製を経た特定の化合物の分析用LCMSにおいて記録された保持時間に依存しており、以下の通りであった。
分析用LCMS保持時間0.6分未満の化合物では、以下の勾配を使用した。
Figure 0007463308000281
分析用LCMS保持時間0.6～0.9分の化合物では、以下の勾配を使用した。
Figure 0007463308000282
分析用LCMS保持時間0.9～1.2分の化合物では、以下の勾配を使用した。
Figure 0007463308000283
分析用LCMS保持時間1.2～1.4分の化合物では、以下の勾配を使用した。
Figure 0007463308000284
紫外線検出は波長210nm～350nmの平均信号とし、質量スペクトルは質量分析計上で交互スキャンポジティブネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を使用して記録した。
また、分取HPLC精製を、2545 Binary Gradient Module、2767 Sample Manager、および2489 UV/Visible Detectorを備え、MassLynx V4.1ソフトウェアで制御される、Waters(登録商標)UV-Directed Purification System上で行った。すべての精製作業を以下のカラムを使用して完了した: Atlantis Prep T3 OBD Column、SunFire Prep C18 OBD Column、およびXBridge Prep Phenyl OBD Column。移動相は水(0.1%TFAまたは0.01% NH4HCO3を含む)およびアセトニトリルとし、すべての使用試薬はHPLCグレードとした。流量は30ml/分とした。カラムの後に、1:1000 LCパッキングフロースプリッターにより、溶離液のごく一部を紫外線検出器中に移動させた。エレクトロスプレー源をキャピラリー電圧3.0kV、コーン電圧30V、ソース温度110℃、脱溶媒和温度350℃、脱溶媒和ガス流600L/時、およびコーンガス流60L/時に設定した。分析計において、周波数逓倍器を分取同調法(preparative tune method)のために550に設定した。
先に記載の一般的合成法に従って、また既に記載のように、以下の化合物を同様に合成した。
例1
Figure 0007463308000285
(2S,4R)-N-(4-(4-ブロモチアゾール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例2
Figure 0007463308000286
(2S,4R)-N-(4-(4-シクロプロピルチアゾール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例3
Figure 0007463308000287
(2S,4R)-1-((S)-2-アセトアミド-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例4
Figure 0007463308000288
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-ビニルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例5
Figure 0007463308000289
(2S,4R)-N-(4-(4-エチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例6
Figure 0007463308000290
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例7
Figure 0007463308000291
(2S,4R)-1-((S)-2-(7-クロロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例8
Figure 0007463308000292
(2S,4R)-1-((S)-2-(7-フルオロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例9
Figure 0007463308000293
((2S,4R)-1-((S)-2-(6-フルオロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例10
Figure 0007463308000294
(2S,4R)-1-((R)-2-(6-フルオロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例11
Figure 0007463308000295
(2S,4R)-1-((S)-2-(6-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例12
Figure 0007463308000296
(2S,4R)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-プロピオンアミドブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例13
Figure 0007463308000297
(2S,4R)-1-((S)-2-ブチルアミド-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例14
Figure 0007463308000298
(2S,4R)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-ピバルアミドブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例15
Figure 0007463308000299
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(7-メトキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例16
Figure 0007463308000300
(2S,4R)-1-((S)-2-(5-フルオロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例17
Figure 0007463308000301
(2S,4R)-1-((S)-2-(6-シアノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例18
Figure 0007463308000302
(2S,4R)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-(3-メチルブタンアミド)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例19
Figure 0007463308000303
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-シクロヘキシルアセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例20
Figure 0007463308000304
(2S,4R)-1-((S)-2-(3-シクロヘキシルプロパンアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例21
Figure 0007463308000305
(2S,4R)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-(2-フェニルアセトアミド)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例22
Figure 0007463308000306
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-2-(4-メチルペンタンアミド)-3-(メチルチオ)プロパノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例23
Figure 0007463308000307
(2S,4R)-N-(4-ブロモベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例24
Figure 0007463308000308
(2S,4R)-N-((S)-1-(4-ブロモフェニル)エチル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例25
Figure 0007463308000309
(2S,4R)-1-((S)-2-(5-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例26
Figure 0007463308000310
(2S,4R)-1-((S)-2-(4-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例27
Figure 0007463308000311
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-イソブチルアミド-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例28
Figure 0007463308000312
(2S,4R)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-(4-メチルペンタンアミド)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例29
Figure 0007463308000313
(2S,4R)-1-((S)-2-ベンズアミド-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
例30
Figure 0007463308000314
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((2S,3S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ペンタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例31
Figure 0007463308000315
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((2S,3S)-3-メチル-2-(4-メチルペンタンアミド)ペンタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例32
Figure 0007463308000316
(2S,4R)-1-((S)-2-シクロペンチル-2-(イソペンチルアミノ)アセチル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例33
Figure 0007463308000317
(2S,4R)-1-((S)-2-(4-フルオロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例34
Figure 0007463308000318
(2S,4R)-1-((S)-2-(5-シアノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例35
Figure 0007463308000319
(2S,4R)-1-((S)-2-(4-シアノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例36
Figure 0007463308000320
(2S,4R)-1-((S)-2-(シクロヘキサンカルボキサミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例37
Figure 0007463308000321
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-1-((R)-3-(メチルチオ)-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロパノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例38
Figure 0007463308000322
(2S,4R)-1-((S)-2-シクロペンチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)アセチル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例39
Figure 0007463308000323
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]-1-[(2S)-3-メチル-2-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)ブタノイル]ピロリジン-2-カルボキサミド;
例40
Figure 0007463308000324
(2S,4R)-N-(ビフェニル-4-イルメチル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例41
Figure 0007463308000325
(2S,4R)-N-(4-(1H-ピラゾール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例42
Figure 0007463308000326
(2S,4R)-1-((S)-2-(7-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例43
Figure 0007463308000327
(2S,4R)-1-((S)-2-(4-シアノベンズアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例44
Figure 0007463308000328
(2S,4R)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-(3-フェニルプロパンアミド)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例45
Figure 0007463308000329
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((2S,3S)-3-ヒドロキシ-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例46
Figure 0007463308000330
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(2-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロパノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例47
Figure 0007463308000331
(2S,4R)-1-((S)-2-(7-シアノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例48
Figure 0007463308000332
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メルカプト-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロパノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例49
Figure 0007463308000333
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-1-(1-(1-オキソイソインドリン-2-イル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例50
Figure 0007463308000334
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-1-(1-(1-オキソイソインドリン-2-イル)シクロペンタンカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例51
Figure 0007463308000335
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((2S,3S)-3-ヒドロキシ-2-(4-メチルペンタンアミド)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例52
Figure 0007463308000336
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-2-(4-メチルペンタンアミド)-2-(チオフェン-2-イル)アセチル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例53
Figure 0007463308000337
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(5-(3-メトキシプロパ-1-イニル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例54
Figure 0007463308000338
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-1-(1-(1-オキソイソインドリン-2-イル)シクロヘキサンカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例55
Figure 0007463308000339
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-1-(1-(1-オキソイソインドリン-2-イル)シクロブタンカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例56
Figure 0007463308000340
(2S,4R)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-(4-メチルペンタンアミド)アセチル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例57
Figure 0007463308000341
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(5-(3-メトキシプロピル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例58
Figure 0007463308000342
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-1-((R)-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-2-(チオフェン-2-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例59
Figure 0007463308000343
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メルカプト-2-(4-メチルペンタンアミド)プロパノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例60
Figure 0007463308000344
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-(((S)-3-((2R,4S)-4-ヒドロキシ-2-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)-2-(4-メチルペンタンアミド)-3-オキソプロピル)ジスルファニル)-2-(4-メチルペンタンアミド)プロパノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例61
Figure 0007463308000345
(S)-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-4-オキソピロリジン-2-カルボキサミド;
例62
Figure 0007463308000346
(2S,4S)-4-ヒドロキシ-4-メチル-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例63
Figure 0007463308000347
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(3-メトキシベンゾイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例64
Figure 0007463308000348
(2S,4R)-1-ベンゾイル-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例65
Figure 0007463308000349
(2S,4R)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例66
Figure 0007463308000350
(4R)-4-ヒドロキシ-1-(3-メトキシベンゾイル)-2-メチル-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例67
Figure 0007463308000351
(4R)-2-エチル-4-ヒドロキシ-1-(3-メトキシベンゾイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例68
Figure 0007463308000352
((2S,4R)-1-((S)-2-(4-クロロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例69
Figure 0007463308000353
(2S,4R)-1-((S)-2-アセトアミド-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例70
Figure 0007463308000354
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-シアノベンズアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例71
Figure 0007463308000355
(2S,4R)-1-((S)-2-(3-シアノベンズアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例72
Figure 0007463308000356
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(5-メトキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例73
Figure 0007463308000357
(2S,4R)-1-((S)-2-(5-クロロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例74
Figure 0007463308000358
(2S,4R)-1-((S)-2-(6-クロロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例75
Figure 0007463308000359
N-((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)-1-メチルピペリジン-4-カルボキサミド;
例76
Figure 0007463308000360
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(3-(4-メトキシフェニル)プロパンアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例77
Figure 0007463308000361
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(3-(3-メトキシフェニル)プロパンアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例78
Figure 0007463308000362
N-((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)ピコリンアミド;
例79
Figure 0007463308000363
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチル-1-[(2S)-3-メチル-2-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)ブタノイル]ピロリジン-2-カルボン酸;
例80
Figure 0007463308000364
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(3-メチルピリジン-4-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例81
Figure 0007463308000365
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-メトキシベンジル)-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例82
Figure 0007463308000366
(2S,4R)-N-(2-フルオロ-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例83
Figure 0007463308000367
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(3-(2-メトキシフェニル)プロパンアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例84
Figure 0007463308000368
N-((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)ニコチンアミド;
例85
Figure 0007463308000369
(2S,4R)-1-((S)-2-アセトアミドプロパノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例86
Figure 0007463308000370
(2S,4R)-1-(2-アセトアミドアセチル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例87
Figure 0007463308000371
(S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル アセテート;
例88
Figure 0007463308000372
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例89
Figure 0007463308000373
(2S,4R)-1-(2-アミノ-3,3,3-トリフルオロプロパノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例90
Figure 0007463308000374
(2S,4R)-1-(2-アセトアミド-3,3,3-トリフルオロプロパノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例91
Figure 0007463308000375
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-モルホリノベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例92
Figure 0007463308000376
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ベンジル)-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例93
Figure 0007463308000377
(2S,4R)-N-(3-フルオロ-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例94
Figure 0007463308000378
(2S,4R)-1-((2S,3S)-2-(6-フルオロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルペンタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例95
Figure 0007463308000379
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(5-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例96
Figure 0007463308000380
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)ベンジル)-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例97
Figure 0007463308000381
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(チアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例98
Figure 0007463308000382
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(2-オキソピロリジン-1-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例99
Figure 0007463308000383
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(5-オキソ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6(7H)-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例100
Figure 0007463308000384
(2S,4R)-N-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例101
Figure 0007463308000385
(2S,4R)-N-(4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例102
Figure 0007463308000386
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例103
Figure 0007463308000387
(2S,4R)-N-(4-(1,4-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例104
Figure 0007463308000388
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((2S,3S)-3-メチル-2-(フェネチルアミノ)ペンタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例105
Figure 0007463308000389
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((2S,3S)-3-メチル-2-(1-フェニルエチルアミノ)ペンタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例106
Figure 0007463308000390
(2S,4R)-N-(4-(1,5-ジメチル-1H-イミダゾール-4-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例107
Figure 0007463308000391
(2S,4R)-1-((S)-2-アセトアミドブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例108
Figure 0007463308000392
(2S,4R)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-(N-メチルアセトアミド)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例109
Figure 0007463308000393
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-1-(3-フェノキシフェニル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例110
Figure 0007463308000394
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボチオアミド;
例111
Figure 0007463308000395
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(4-メトキシ-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)-3-メチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例112
Figure 0007463308000396
(2S,4R,E)-N'-シアノ-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキシイミドアミド;
例113
Figure 0007463308000397
(2S,4R)-N-(4-シクロプロピルベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例114
Figure 0007463308000398
(2S,4R)-N-(4-シクロブチルベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例115
Figure 0007463308000399
(2S,4R)-N-(4-シクロペンチルベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例116
Figure 0007463308000400
(2S,4R)-N-(4-シクロペンテニルベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例117
Figure 0007463308000401
(2S,4R)-N-(4-シクロヘキシルベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例118
Figure 0007463308000402
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例119
Figure 0007463308000403
(2S,4R)-4-メルカプト-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例120
Figure 0007463308000404
(2S,4R,E)-4-ヒドロキシ-N'-メトキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキシイミドアミド;
例121
Figure 0007463308000405
2-((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)イソインドリン-1-オン;
例122
Figure 0007463308000406
tert-ブチル (S)-1-((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-1-オキソプロパン-2-イルカルバメート;
例123
Figure 0007463308000407
(2S,4R)-1-((S)-2-((S)-2-アミノプロパンアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例124
Figure 0007463308000408
tert-ブチル 2-((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-2-オキソエチルカルバメート;
例125
Figure 0007463308000409
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-アミノアセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例126
Figure 0007463308000410
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキシイミドアミド;
例127
Figure 0007463308000411
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)ベンジル)-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例128
Figure 0007463308000412
((4R)-4-ヒドロキシ-2-メチル-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド異性体A;
例129
Figure 0007463308000413
((4R)-4-ヒドロキシ-2-メチル-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド異性体B;
例130
Figure 0007463308000414
(2S,4R)-1-((S)-2-アセトアミド-3-メチルブタンチオイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例131
Figure 0007463308000415
((4R)-4-ヒドロキシ-2-メチル-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド異性体C;
例132
Figure 0007463308000416
((4R)-4-ヒドロキシ-2-メチル-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド異性体D;
例133
Figure 0007463308000417
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルオキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例134
Figure 0007463308000418
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(N-メチルアセトアミド)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例135
Figure 0007463308000419
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)アセチル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例136
Figure 0007463308000420
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(イソオキサゾール-5-イル)ベンジル)-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例137
Figure 0007463308000421
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(イソオキサゾール-4-イル)ベンジル)-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例138
Figure 0007463308000422
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)プロパノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例139
Figure 0007463308000423
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)プロパノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例140
Figure 0007463308000424
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(2-メチル-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)プロパノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例141
Figure 0007463308000425
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(3-メチル-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例142
Figure 0007463308000426
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチル-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例143
Figure 0007463308000427
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例144
Figure 0007463308000428
(2S,4S)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例145
Figure 0007463308000429
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例146
Figure 0007463308000430
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例147
Figure 0007463308000431
(2S,3R,4S)-3,4-ジヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例148
Figure 0007463308000432
(2S,4R)-1-((S)-2-アセトアミドペンタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例149
Figure 0007463308000433
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例150
Figure 0007463308000434
(2S,4R)-1-((R)-3,3-ジメチル-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例151
Figure 0007463308000435
(2S,4R)-1-((R)-3,3-ジメチル-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルオキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例152
Figure 0007463308000436
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルオキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例153
Figure 0007463308000437
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルオキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例154
Figure 0007463308000438
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-N-(4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例155
Figure 0007463308000439
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-N-(4-(チアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例156
Figure 0007463308000440
(2S,4R)-1-((R)-3,3-ジメチル-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(チアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例157
Figure 0007463308000441
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-N-(4-(チアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例158
Figure 0007463308000442
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-N-((S)-1-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例159
Figure 0007463308000443
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-N-((S)-1-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例160
Figure 0007463308000444
(2S,4R)-1-((R)-3,3-ジメチル-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例161
Figure 0007463308000445
(2S,4R)-1-((R)-3,3-ジメチル-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例162
Figure 0007463308000446
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例163
Figure 0007463308000447
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例164
Figure 0007463308000448
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-N-((S)-1-(4-(4-メチルオキサゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例165
Figure 0007463308000449
(2S,4R)-1-((R)-3,3-ジメチル-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルオキサゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例166
Figure 0007463308000450
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-N-((S)-1-(4-(4-メチルオキサゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例167
Figure 0007463308000451
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-N-((S)-1-(4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例168
Figure 0007463308000452
(2S,4R)-1-((R)-3,3-ジメチル-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例169
Figure 0007463308000453
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-N-((S)-1-(4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例170
Figure 0007463308000454
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例171
Figure 0007463308000455
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例172
Figure 0007463308000456
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例173
Figure 0007463308000457
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例174
Figure 0007463308000458
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例175
Figure 0007463308000459
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例176
Figure 0007463308000460
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例177
Figure 0007463308000461
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(5-メチルイソチアゾール-3-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例178
Figure 0007463308000462
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(5-メチル-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例179
Figure 0007463308000463
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例180
Figure 0007463308000464
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例181
Figure 0007463308000465
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例182
Figure 0007463308000466
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(5-メチルオキサゾール-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例183
Figure 0007463308000467
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(5-メチルチアゾール-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例184
Figure 0007463308000468
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(4-メチルオキサゾール-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例185
Figure 0007463308000469
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(4-メチルチアゾール-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例186
Figure 0007463308000470
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(2-メチルオキサゾール-4-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例187
Figure 0007463308000471
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(2-メチルチアゾール-4-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例188
Figure 0007463308000472
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(2-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例189
Figure 0007463308000473
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-フェニルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例190
Figure 0007463308000474
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(ピリジン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例191
Figure 0007463308000475
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(ピリダジン-3-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例192
Figure 0007463308000476
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(ピリジン-3-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例193
Figure 0007463308000477
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(ピラジン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例194
Figure 0007463308000478
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(ピラジン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
例195
Figure 0007463308000479
(2S,4R)-1-[(2S)-2-アセトアミド-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド
例196
Figure 0007463308000480
(2S,4R)-1-[(2S)-2-アセトアミド-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-({4-[4-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-5-イル]フェニル}メチル)ピロリジン-2-カルボキサミド
例197
Figure 0007463308000481
(2S,4R)-1-[(2S)-2-アセトアミド-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,2,3-チアジアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド
例198
Figure 0007463308000482
2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-{4-[4-(ヒドロキシメチル)-1,2,3-チアジアゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1-[(2S)-3-メチル-2-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ブタノイル]ピロリジン-2-カルボキサミド
例199
Figure 0007463308000483
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]-1-[(2S)-3-メチル-2-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ブタノイル]ピロリジン-2-カルボキサミド
例200
Figure 0007463308000484
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]-1-[(2S)-3-メチル-2-(4-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ブタノイル]ピロリジン-2-カルボキサミド
例201
Figure 0007463308000485
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]-1-[(2S)-3-メチル-2-[4-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタノイル]ピロリジン-2-カルボキサミド
例202
Figure 0007463308000486
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]-1-[(2S)-3-メチル-2-[4-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタノイル]ピロリジン-2-カルボキサミド
例203
Figure 0007463308000487
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-[(2S)-2-(4-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)-3-メチルブタノイル]-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド
例204
Figure 0007463308000488
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]-1-[(2S)-3-メチル-2-[4-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタノイル]ピロリジン-2-カルボキサミド
例205
Figure 0007463308000489
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]-1-[(2R)-3-メチル-2-(3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル)ブタノイル]ピロリジン-2-カルボキサミド
例206
Figure 0007463308000490
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]-1-[(2S)-3-メチル-2-(4-フェノキシ-1H-ピラゾール-1-イル)ブタノイル]ピロリジン-2-カルボキサミド
例207
Figure 0007463308000491
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]プロピル]-1-[(2R)-3-メチル-2-(3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル)ブタノイル]ピロリジン-2-カルボキサミド
例208
Figure 0007463308000492
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-[(2R)-2-(3-メトキシ-1,2-オキサゾール-5-イル)-3-メチルブタノイル]-N-{[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}ピロリジン-2-カルボキサミド
PROTAC合成のための例示的方法
アミドカップリング経路: 遊離アミン基を有するULMでの例示的PROTAC合成アプローチ
Figure 0007463308000493
光延経路: 遊離ヒドロキシル基を有するULMでの例示的PROTAC合成経路
Figure 0007463308000494
鈴木経路: ハロゲン含有ULMでの例示的PROTAC合成経路
Figure 0007463308000495
上記で言及したアプローチおよび文献に十分に記録された様々な他のアプローチを使用して、以下の例示的PROTAC化合物を調製した(表3および表4)。また、表3および表4の例示的化合物を、BRD4およびARの分解を実行する能力についてアッセイした。したがって、特定の態様では、本明細書は、有効量の化合物またはその誘導体、類似体、もしくはプロドラッグと薬学的に許容される担体、本明細書に記載の第2のPROTAC分子を含む別の活性剤、またはその組み合わせのうち少なくとも1つとの組み合わせを含む組成物を含む、化合物を提供する。さらなる態様では、本開示は、それを必要とする対象において疾患または状態を処置する方法であって、以下に列挙する化合物の有効量を含む組成物を投与する段階を含み、該組成物が該疾患または状態の症状を処置するかまたは寛解させるために有効である、方法を提供する。
細胞ベースアッセイ
1. 蛍光偏光アッセイ
VCB上のHIF 1a結合部位をめぐって競合するVHLリガンドの能力を、あらゆる目的でその全体が参照により本明細書に組み入れられるBuckley et al. JACS, 2012, 134, 4465-4468、WO 2013/106643、およびUS 2014-0356322に記載の蛍光偏光競合アッセイを通じて確定した。
2. アンドロゲン受容体ELISAアッセイ
このアッセイでは、化合物をLNCaPおよび/またはVCaP細胞中で同様のプロトコルを利用して評価した。VCaP細胞で使用したプロトコルを以下に記載する。アンドロゲン受容体ELISAアッセイを、PathScan AR ELISA(Cell Signalingカタログ番号12850)を使用して、以下のアッセイ段階に従って行った。
Corning 3904プレート中の200μL/ウェルの量のVCaPアッセイ培地[フェノールレッドフリーRPMI(Gibcoカタログ番号11835-030); 5%活性炭処理済み(デキストラン処理)FBS(Omega Scientific、カタログ番号FB-04); Pen/Strep Life Technologies(Gibcoカタログ番号: 10378-016); 0.1nM R1881(Sigma、カタログ番号R0908)を細胞の最初のプレーティングの間ではなくアッセイの開始時に加える]中にVCaP細胞を細胞30,000個/ウェルで播種する。細胞を最低3日間増殖させる。
最初に、0.1% DMSO中で希釈された化合物を細胞に投与する - 以下のプロトコルに従ってポリプロピレンプレートを使用: (1)(i) DMSO中1000xストックプレートを作製する; (ii) 20mMストックをDMSO(5μL + 28.3μL DMSO)で1/6.7希釈して3mMにしてH列に入れる; (iii) H列からB列まで1/2対数用量(10μL PROTAC + 20μL DMSO)で系列希釈を行う。A列をDMSO用に確保する; (iv) 合計7用量(この1000xプレート中の最終濃度を3mM、1mM、333μM、111μMなどとする)。(2)(i) 培地中10xストックプレートを作製する; (ii) 1000xストック2.5μLを新たな10xストックプレートに移す(12チャネルピペットを使用、A(DMSO対照)で開始、Hまで作業する)。培地247.5μLをこのプレートに加える場合、それは10xストックの役割を果たす; (iii) 10xストックプレートを作製するために培地 + 1nM R1881を作製する; (iv) 培地247.5μLを1nM R1881と共に10xストックプレートの各ウェルに加え、混合する。
次に10xストック22μLを細胞に加え、24時間インキュベートする。1x Cell Signaling細胞溶解緩衝液を作製する(カタログ番号9803; キットを備える) - 50μL/ウェルを用意する。氷上に保持する。培地を吸引し、1x細胞溶解緩衝液50μL/ウェルを加える。細胞を氷上に10分間置く。溶液を混合し、PCRプレートに移し、4℃にて4000rpmで10分間遠心分離する。
5μLを新たなプレートに移し(直ちに使用するかまたは-80℃に凍結させる)、115μL ELISA希釈液を加える(0.15ug/ml～0.075ug/ml; PathScan ELISAを備える)。
100μL/ウェルAR Elisaを加える; 蓋をして37℃で2時間振盪する; 蓋を開け、軽くたたき、4xELISA洗浄緩衝液200μLで洗浄する; 100μL/ウェルマウスAR検出Abを加える; 蓋をして37℃で1時間振盪する; 蓋を開け、軽くたたき、4xELISA洗浄緩衝液200μLで洗浄する; 100μL/ウェル抗マウスHRP結合Ab(キットを備える)を加える; 蓋をして37℃で30分間振盪する; TMB試薬を室温に到達させる; 蓋を開け、軽くたたき、4xElisa洗浄緩衝液200μLで洗浄する; 軽くたたく; TMB 100μLを加え、5分間振盪する - 色を観察しながら。明青色が発生するときに停止試薬を加える。停止溶液100μLを加える; 振盪し、450nMで読み取る。
通常、抗アンドロゲン治療で処置される患者における前立腺がんの進行は、アンドロゲン受容体(AR)シグナル伝達の亢進のいくつかの機構のうちの1つを包含し、これらの機構は腫瘍内アンドロゲン合成の増加、AR発現の増加、およびAR変異を含む。PROTAC(タンパク質分解ターゲティングキメラ)は、選択される標的およびE3リガーゼに同時に結合する二機能性分子を使用するものであり、誘導接近によるユビキチン化、および標的とされた病原性タンパク質の分解を引き起こす。競合性のプロセスである伝統的な標的阻害とは対照的に、分解は漸進性のプロセスである。したがって、分解は内因性リガンドの増加、標的発現、または標的中の変異を引き起こしにくい。したがって、この技術は、前立腺がん患者におけるAR耐性の機構に対処するために理想的なようである。
AR PROTACは、nM～pMの作用強度でLNCaPおよびVCaP細胞中でARを分解するものであり、AR濃度の85%超の減少(Dmax)を示した。分解は急速であり、ARの50%が15分以内に失われ、最大分解が4時間で観察された。ARノックダウンの持続時間は長時間であり、数日間にわたってARの回復は観察されなかった。E3リガーゼ結合用の不活性エピマーを有するPROTACがARを分解しなかったことから、細胞中での分解プロセスは特異的であった。AR PROTACはVCaP細胞中で速やかなアポトーシスおよび細胞死を誘導した。LNCapおよびVCaP細胞系においては、AR PROTACは、エンザルタミドが不活性な条件下で、例えばARアゴニストR1881の濃度が増加する条件、および細胞がARF876L変異を含む条件下で、抗増殖性であった。通常、AR PROTACは、腹腔内または皮下注射後に数時間のt1/2値および50%超のバイオアベイラビリティを示した。マウスにおいて、AR PROTACは、精嚢の萎縮、前立腺中のARタンパク質レベルの減少、およびVCaP腫瘍の退縮を含む、インビボ活性を示した。
先に記載のアンドロゲン受容体ELISAアッセイを使用して表3に示す結果を生成し、ここでは化合物の作用強度を最高アンドロゲン受容体分解パーセントの観測値(Dmax)によって特徴づけた。
BDR4受容体ELISAアッセイ(表4)
22RV-1細胞を、96ウェルプレート中の75μL/ウェルの量のRPMI+10% FBS培地中に細胞30,000個/ウェルで播種し、37℃で終夜増殖させた。細胞に0.4% DMSO中で希釈された4x濃度の化合物を投与し、化合物を8点用量曲線で1:3系列希釈した。化合物25ulを、0.1% DMSO中300nM-0.3nMで出発する最終濃度で細胞に加え、18時間インキュベートした。培地を吸引し、細胞をPBSで1回洗浄し、吸引した。細胞を、プロテアーゼ阻害剤およびホスファターゼ阻害剤を加えたRIPA緩衝液(50mM Tris pH8、150mM NaCl、1% Tx-100、0.1% SDS、0.5%デオキシコール酸ナトリウム)50ul中で溶解させた。プレートを氷上で15分間インキュベートした後、4000rpmにて4℃で10分間遠心分離した。清澄化溶解液50ulを96ウェルアッセイプレートから96ウェルc-myc ELISAプレート(Novex、Life Technologiesカタログ番号KH02041)中に加えた。c-myc標準物質を標準希釈緩衝液で再構成し、標準曲線を333pg/ml～0pg/mlの範囲とし、8点用量曲線で1:2希釈した。アッセイの残りを、c-myc ELISAキットのプロトコルに従って行った。データをGraphPad Prismソフトウェアを使用して解析およびプロットした。
表面プラズモン共鳴アッセイ
表面プラズモン共鳴(SPR)実験をBiacore3000(GE Healthcare)上で行った。NTA/Ni2+キレート化を利用して、Hisタグ化VHLタンパク質をニトリロ酢酸(NTA)と共にカルボキシメチル化デキストラン表面上に固定化した。調製された表面をランニングバッファー(Ambion 1x PBS緩衝液、pH 7/4、0.005% Tween、2% DMSO)中で3時間にわたって平衡化した。
すべての化合物を100% DMSOストックプレート中で調製し、3倍系列希釈で最高濃度を5mMとした。化合物をストックプレートからアッセイプレートに移し、DMSOを含まないランニングバッファー中に希釈した。すべての化合物を6濃度系列として実行し、最終アッセイ最高濃度を100uMとした。データ解析をScrubber 2(オーストラリアCampbell、BioLogic software)で行った。ブランクを減算し、データをDMSOについて標準DMSO曲線を使用して補正した。報告されたすべてのKD値は、少なくともN=2の平均を表すものであり、1:1フィッティングアルゴリズムを使用して最低5つの濃度にフィッティングすることで得た。
以下(表1)は、蛍光偏光(FP)アッセイにおける様々なDMSO濃度(すなわちDMSO中0.25%、DMSO中1%、およびDMSO中10%)での各例のVHL阻害データ(すなわちIC50、μM)を示す。
（表１）蛍光偏光(FP)アッセイにおけるVHL阻害データ(すなわちIC50、μM)
Figure 0007463308000496
Figure 0007463308000497
Figure 0007463308000498
Figure 0007463308000499
Figure 0007463308000500
Figure 0007463308000501
表2は、表面プラズモン共鳴(SPR)アッセイにおける、本明細書に含まれる例のVHL阻害データ(すなわちKd、μM)を示す。
（表２）例示的ULMのSPR測定VHL親和性
Figure 0007463308000502
本発明の例示的PROTAC化合物の分解データ
表3は、本明細書に記載のVHLリガンドおよび類似体を包含するAR PROTACの機能(分解Dmax)データを示す。Dmax: + (Dmax≦25%); ++ (26%≦Dmax≦50%); +++ (51%≦Dmax≦70%); ++++ (71%≦Dmax)。
（表３）例示的AR PROTACの分解データ
Figure 0007463308000503
表4は、本明細書に記載のVHLリガンドおよび類似体を包含するBRD4 PROTACの機能(cMyc Imax)データを示す。cMyc Imax: + (Imax≦25%); ++ (26%≦Imax≦50%); +++ (51%≦Imax≦70%); ++++ (71%≦Imax)。
（表４）例示的Brd4 PROTACの分解読み取りデータ
Figure 0007463308000504
実施例および実験データを含む本明細書は、分解のために関心対象の任意のタンパク質をターゲティングする上での本明細書に記載の二機能性PROTAC化合物の有効性および広範な適用可能性を示す。本明細書に示すように、PROTAC媒介タンパク質分解は、伝統的なアプローチが適用可能な標的ではなかったかも知れない「アンドラッガブルな」病原性タンパク質をターゲティングする機構を実現する。
本出願全体を通じて引用されるすべての参考文献、特許、係属中の特許出願、および特許公開の内容は、参照により本明細書に明確に組み入れられる。
当業者は、本明細書に記載される本発明の具体的な態様の多くの等価物を認識するか、または該等価物を単なる日常的な実験を使用して確認可能であるであろう。そのような等価物は添付の特許請求の範囲に包含されるように意図されている。本明細書に記載の詳細な例および態様が、例示目的でのみ例として示されるものであり、本発明を限定するとは決して考えられないということが理解されよう。本明細書に照らしての様々な改変または変更が、当業者には示唆されるであろうし、本出願の真意および範囲内に含まれているし、添付の特許請求の範囲内と見なされる。例えば、所望の効果を最適化するために、成分の相対量を変動させてもよく、さらなる成分を加えてもよく、かつ/または、記載される1つもしくは複数の成分を同様の成分で置き換えてもよい。本発明のシステム、方法、およびプロセスに関連するさらなる有利な特徴および機能性は、添付の特許請求の範囲から明らかであろう。さらに、当業者は、本明細書に記載される本発明の具体的な態様の多くの等価物を認識するか、または該等価物を単なる日常的な実験を使用して確認可能であるであろう。そのような等価物は添付の特許請求の範囲に包含されるように意図されている。

Claims (15)

  1. 化学構造：
    PTM-L-ULM
    を有する二機能性化合物であって、
    （a）PTMは、ULMに結合した場合に標的タンパク質または標的ポリペプチドのユビキチン化を促進するのに十分に細胞内標的ポリペプチドに結合する小分子タンパク質結合部分であり、PTMは、アンドロゲン受容体またはエストロゲン受容体に結合する部分であり、
    （b）Lは、式：-Aq-で示される化学リンカー基であり、
    式中、qは1～20の整数であり、
    Lは、ULMおよびPTMと共有結合しており、
    Aは、それぞれ独立して、CRL1RL2, NRL3, NRL3CONRL4, CO, CRL1=CRL2, C≡C、0～6個のRL1基で置換されていてもよいC3～11シクロアルキル、0～6個のRL1基で置換されていてもよいC3～11ヘテロシクリル、0～6個のRL1基で置換されていてもよいアリール、および0～6個のRL1基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、RL1またはRL2はそれぞれ独立して、他のA基に連結されることで、0～4個のRL5基でさらに置換可能なシクロアルキルおよび/またはヘテロシクリル部分を形成することができ、
    RL1、RL2、RL3、RL4、およびRL5はそれぞれ独立して、H、ハロ、C1～8アルキル、OC1～8アルキル、NHC1～8アルキル、N(C1～8アルキル)2、C3～11シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3～11ヘテロシクリル、OC 3～8 シクロアルキル、NHC 3～8 シクロアルキル、N(C 3～8 シクロアルキル)2、N(C 3～8 シクロアルキル)(C1～8アルキル)、OH、NH2、CC-C1～8アルキル、CCH、CH=CH(C1～8アルキル)、C(C1～8アルキル)=CH(C1～8アルキル)、C(C1～8アルキル)=C(C1～8アルキル)2、COC1～8アルキル、CO2H、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、CONHC1～8アルキル、またはCON(C1～8アルキル)2であるか、または
    Lは、2～10個のエチレングリコール単位を含む置換されていてもよいポリエチレングリコールであり、
    （c）ULMは、下記化学構造：
    Figure 0007463308000505
    の基またはその薬学的に許容される塩であり
    式中、R5は-OHであり、R6はHであり、
    R7はHであり、
    EはC=Oであり、
    GはC=Oであり、
    Mは、
    Figure 0007463308000506
    であり、
    R9およびR10は、それぞれ独立して、H、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、
    R11は、ハロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはCOで置換されたイソインドリノン；アルキルで置換されたイソキサゾール；アルキルもしくはアルコキシで置換されたピラゾール；アルキルで置換されたイソチアゾール；アルキルで置換されたイミダゾール；アルキルで置換されたオキサジアゾール；アルキルで置換されたオキサゾール；アルキルで置換されたチアゾール；アルキルで置換されたイソチアゾール；アルキルで置換されたチアジアゾール、およびアルキルで置換されたトリアゾールからなる群から選択される、置換されたヘテロアリールであるか、または
    R11は、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、イソチアゾール、イミダゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、およびトリアゾールからなる群から選択される、置換されていないヘテロアリールであり、
    一つのR14は、H、ハロアルキル、または置換されていてもよいアルキルであり、他方のR14は、ハロアルキル、または置換されていてもよいアルキルであり、
    R15は、置換されていてもよいヘテロアリールであり、
    R16は、それぞれ独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、またはハロアルコキシであり、
    R25はそれぞれHであり、
    R23はHであり、
    oは0、1、2、3、または4であり、かつ、
    化学リンカー(L)は、R9、R10、またはR11を通じてULMに共有結合している、二機能性化合物。
  2. R15が以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物:
    Figure 0007463308000507
    Figure 0007463308000508
    （式中、R30はHである）。
  3. EがC=Oであり;
    Mが
    Figure 0007463308000509
    であり;
    R18が独立してハロ、アルコキシ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、またはハロアルコキシであり; かつ
    pが1、2、3、または4である、
    請求項1または2記載の化合物。
  4. R11が、
    Figure 0007463308000510
    Figure 0007463308000511
    からなる群より選択される、請求項1または2記載の化合物。
  5. R11が、
    Figure 0007463308000512
    Figure 0007463308000513
    からなる群より選択される、請求項1または2記載の化合物。
  6. ULMが下記化学構造の基またはその薬学的に許容される塩である、請求項1記載の化合物:
    Figure 0007463308000514
    式中、
    XはOまたはSであり、
    Yは、メチル、またはエチルであり、
    R17はH、メチル、またはエチルであり;
    Mは、
    Figure 0007463308000515
    であり、
    R9はHであり;
    R10はH、または置換されていてもよいアルキルであり、かつ
    R16はHである。
  7. ULMが下記化学構造の基である、請求項1記載の化合物:
    Figure 0007463308000516
    式中、
    Yは、メチル、またはエチルであり;
    R9はHであり;
    R10はイソプロピル、tert-ブチル、またはsec-ブチルであり;
    R11は、ハロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキニレンアルコキシ、もしくはアルキレンアルコキシで置換されたイソインドリノン、またはイソキサゾールであり、
    R16はHであり、
    R17はH、メチル、またはエチルであり、かつ
    Lは、R9、R10、またはR11を通じてULMに共有結合している。
  8. ULM部分が、
    Figure 0007463308000517
    Figure 0007463308000518
    からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
  9. 有効量の請求項1～8のいずれか一項記載の化合物と薬学的に許容される担体、添加剤、または賦形剤との組み合わせを含む、薬学的組成物。
  10. さらなる生物活性剤をさらに含む、請求項9記載の薬学的組成物。
  11. 前記さらなる生物活性剤が抗がん剤である、請求項10記載の薬学的組成物。
  12. 疾患または障害を処置するための薬剤の製造における請求項1～8のいずれか一項記載の化合物の使用。
  13. 疾患または障害が、喘息、多発性硬化症、がん、繊毛関連疾患、口蓋裂、糖尿病、心疾患、高血圧、炎症性腸疾患、精神遅滞、気分障害、肥満、屈折異常、不妊症、アンジェルマン症候群、カナバン病、セリアック病、シャルコー・マリー・トゥース病、嚢胞性線維症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ヘモクロマトーシス、血友病、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、フェニルケトン尿症、多発性嚢胞腎、プラダー・ウィリー症候群、鎌状赤血球症、テイ・サックス病、またはターナー症候群のうち少なくとも1つである、請求項12記載の使用。
  14. 疾患または障害が、扁平上皮がん、基底細胞がん、腺がん、肝細胞がん、および腎細胞がん、膀胱がん、腸がん、乳がん、子宮頸がん、結腸がん、食道がん、頭部がん、腎がん、肝がん、肺がん、頸部がん、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、および胃がん; 白血病; 良性および悪性リンパ腫、特にバーキットリンパ腫および非ホジキンリンパ腫; 良性および悪性黒色腫; 骨髄増殖性疾患; ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢性神経上皮腫、滑膜肉腫、神経膠腫、星細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、膠芽腫、神経芽腫、神経節腫、神経節膠腫、髄芽腫、松果体細胞腫瘍、髄膜腫、髄膜肉腫、神経線維腫、およびシュワン腫を含む肉腫; 腸がん、乳がん、前立腺がん、子宮頸がん、子宮がん、肺がん、卵巣がん、精巣がん、甲状腺がん、星細胞腫、食道がん、膵がん、胃がん、肝がん、結腸がん、黒色腫; 癌肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍または奇形腫、T細胞系統急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)、T細胞系統リンパ芽球性リンパ腫(T-LL)、末梢性T細胞リンパ腫、成人T細胞白血病、Pre-B ALL、Pre-Bリンパ腫、大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、B細胞ALL、フィラデルフィア染色体陽性ALLおよびフィラデルフィア染色体陽性CML、HIV感染症、またはHCV感染症のうち少なくとも1つである、請求項12記載の使用。
  15. Figure 0007463308000519
    またはその薬学的に許容される塩
    から選択される、二機能性化合物。
JP2021009963A 2015-03-18 2021-01-26 標的タンパク質の分解向上のための化合物および方法 Active JP7463308B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2023087483A JP2023109967A (ja) 2015-03-18 2023-05-29 標的タンパク質の分解向上のための化合物および方法

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562135125P 2015-03-18 2015-03-18
US62/135,125 2015-03-18
JP2018500278A JP7269731B2 (ja) 2015-03-18 2016-03-18 標的タンパク質の分解向上のための化合物および方法

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018500278A Division JP7269731B2 (ja) 2015-03-18 2016-03-18 標的タンパク質の分解向上のための化合物および方法

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023087483A Division JP2023109967A (ja) 2015-03-18 2023-05-29 標的タンパク質の分解向上のための化合物および方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2021073251A JP2021073251A (ja) 2021-05-13
JP7463308B2 true JP7463308B2 (ja) 2024-04-08

Family

ID=56919612

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018500278A Active JP7269731B2 (ja) 2015-03-18 2016-03-18 標的タンパク質の分解向上のための化合物および方法
JP2021009963A Active JP7463308B2 (ja) 2015-03-18 2021-01-26 標的タンパク質の分解向上のための化合物および方法
JP2023087483A Pending JP2023109967A (ja) 2015-03-18 2023-05-29 標的タンパク質の分解向上のための化合物および方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018500278A Active JP7269731B2 (ja) 2015-03-18 2016-03-18 標的タンパク質の分解向上のための化合物および方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023087483A Pending JP2023109967A (ja) 2015-03-18 2023-05-29 標的タンパク質の分解向上のための化合物および方法

Country Status (10)

Country Link
US (3) US10730870B2 (ja)
EP (2) EP4414369A3 (ja)
JP (3) JP7269731B2 (ja)
KR (2) KR102616762B1 (ja)
CN (1) CN108601764A (ja)
AU (4) AU2016232705C1 (ja)
CA (1) CA2979070A1 (ja)
HK (1) HK1249058A1 (ja)
MX (2) MX2017011919A (ja)
WO (1) WO2016149668A1 (ja)

Families Citing this family (180)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2666530C2 (ru) 2012-01-12 2018-09-11 Йейл Юниверсити Соединения и способы усиления деградации белков-мишеней и других полипептидов с помощью е3 убиквитин лигазы
EP2767532B1 (en) 2012-12-21 2016-07-13 National Institutes for Quantum and Radiological Science and Technology Novel compound for imaging tau protein accumulated in the brain
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
US10793571B2 (en) 2014-01-31 2020-10-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Uses of diazepane derivatives
WO2015117053A1 (en) 2014-01-31 2015-08-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Diaminopyrimidine benzenesulfone derivatives and uses thereof
US10071164B2 (en) 2014-08-11 2018-09-11 Yale University Estrogen-related receptor alpha based protac compounds and associated methods of use
EP3247708A4 (en) 2015-01-20 2018-09-12 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of the androgen receptor
US20170327469A1 (en) 2015-01-20 2017-11-16 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
EP4414369A3 (en) 2015-03-18 2024-10-16 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins
JP6873433B2 (ja) * 2015-06-04 2021-05-19 アルヴィナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド タンパク質分解のイミド系修飾因子および関連の使用方法
US20180147202A1 (en) 2015-06-05 2018-05-31 Arvinas, Inc. TANK-BINDING KINASE-1 PROTACs AND ASSOCIATED METHODS OF USE
EP3331906A1 (en) 2015-08-06 2018-06-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Tunable endogenous protein degradation
WO2017030814A1 (en) 2015-08-19 2017-02-23 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
EP3347020A4 (en) 2015-09-11 2019-08-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. ACETAMIDE THIENOTRIAZOLDIAZEPINES AND USES THEREOF
MX2018003031A (es) 2015-09-11 2018-08-01 Dana Farber Cancer Inst Inc Ciano tienotriazolpirazinas y usos de las mismas.
WO2017091673A2 (en) 2015-11-25 2017-06-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bivalent bromodomain inhibtors and uses thereof
JP6936498B2 (ja) * 2016-04-21 2021-09-15 バイオベンチャーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＢｉｏＶｅｎｔｕｒｅｓ， ＬＬＣ 抗アポトーシス性Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質の分解を誘導する化合物及びその使用
CA3021358A1 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bifunctional molecules for degradation of egfr and methods of use
CN109562107A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的杂环降解决定子体
EP3454862B1 (en) 2016-05-10 2024-09-11 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
CN109641874A (zh) 2016-05-10 2019-04-16 C4医药公司 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体
CN109790143A (zh) 2016-05-10 2019-05-21 C4医药公司 用于靶蛋白降解的胺连接的c3-戊二酰亚胺降解决定子体
CA3034326A1 (en) 2016-08-19 2018-02-22 Beigene, Ltd. Use of a combination comprising a btk inhibitor for treating cancers
GB2554071A (en) * 2016-09-14 2018-03-28 Univ Dundee Small molecules
ES2975558T3 (es) 2016-09-15 2024-07-09 Arvinas Inc Derivados de indol como degradantes de receptor de estrógeno
MX2019004278A (es) 2016-10-11 2019-08-05 Arvinas Inc Compuestos y metodos para la degradacion dirigida del receptor de angrogenos.
EA201991071A1 (ru) * 2016-10-28 2019-11-29 Композиции и способы для лечения ezh2-опосредованного рака
KR20230127371A (ko) 2016-11-01 2023-08-31 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 타우(Tau)-단백질 표적화 프로탁(PROTAC) 및 관련 사용 방법
EP3544957B1 (en) 2016-11-22 2024-05-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of protein kinases by conjugation of protein kinase inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
JP7038712B2 (ja) * 2016-11-22 2022-03-18 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド ブルトン型チロシンキナーゼ（ｂｔｋ）阻害剤のｅ３リガーゼリガンドとのコンジュゲーションによるｂｔｋの分解および使用法
CN118834201A (zh) 2016-12-01 2024-10-25 阿尔维纳斯运营股份有限公司 作为雌激素受体降解剂的四氢萘和四氢异喹啉衍生物
US11541051B2 (en) 2016-12-08 2023-01-03 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Compositions and methods for treating CDK4/6-mediated cancer
IL294423B2 (en) * 2016-12-23 2024-01-01 Univ Yale Compounds and methods for targeted reduction of rapidly accelerated polypeptide fibrosarcoma
EP3559006A4 (en) 2016-12-23 2021-03-03 Arvinas Operations, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR TARGETED DEGRADATION OF FETAL LIVER KINASE POLYPEPTIDES
MX2019007646A (es) 2016-12-23 2019-09-06 Arvinas Operations Inc Moleculas quimericas dirigidas a la proteolisis del egfr y metodos asociados de uso.
US11173211B2 (en) 2016-12-23 2021-11-16 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated Fibrosarcoma polypeptides
US11191741B2 (en) * 2016-12-24 2021-12-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide
US10604506B2 (en) 2017-01-26 2020-03-31 Arvinas Operations, Inc. Modulators of estrogen receptor proteolysis and associated methods of use
EP3580212A4 (en) 2017-02-08 2021-03-17 Dana Farber Cancer Institute, Inc. REGULATION OF CHIMERIC ANTIGEN RECEPTORS
CA3059671A1 (en) * 2017-04-14 2018-10-18 University Of Dundee Small molecules
JP2020518660A (ja) * 2017-04-28 2020-06-25 クォーツ セラピューティクス，インコーポレイティド Ｒａｆ分解性結合体化合物
CN118440096A (zh) 2017-06-20 2024-08-06 C4医药公司 用于蛋白降解的n/o-连接的降解决定子和降解决定子体
CA3066518A1 (en) 2017-06-26 2019-01-03 Beigene, Ltd. Immunotherapy for hepatocellular carcinoma
EP3679028A1 (en) 2017-09-04 2020-07-15 C4 Therapeutics, Inc. Dihydroquinolinones
CN118108706A (zh) 2017-09-04 2024-05-31 C4医药公司 戊二酰亚胺
CN111315735B (zh) 2017-09-04 2024-03-08 C4医药公司 二氢苯并咪唑酮
CA3075669A1 (en) 2017-09-13 2019-03-21 Amgen Inc. Bisamide sarcomere activating compounds and uses thereof
US11358948B2 (en) 2017-09-22 2022-06-14 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
IL273432B (en) 2017-09-22 2022-09-01 Kymera Therapeutics Inc Protein compounds and their uses
KR102129367B1 (ko) * 2017-10-20 2020-07-03 한국화학연구원 세레브론 단백질의 분해 유도 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2019094032A1 (en) * 2017-11-10 2019-05-16 Neuralstem, Inc. Amelioration of angelman's syndrome deficiencies
CN111372585A (zh) 2017-11-16 2020-07-03 C4医药公司 用于靶蛋白降解的降解剂和降解决定子
US11065231B2 (en) 2017-11-17 2021-07-20 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor- associated kinase 4 polypeptides
US11786529B2 (en) 2017-11-29 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of indolent or aggressive B-cell lymphomas using a combination comprising BTK inhibitors
US10519152B2 (en) 2017-12-21 2019-12-31 Astrazeneca Ab Compounds and their use in treating cancer
IL315310A (en) 2017-12-26 2024-10-01 Kymera Therapeutics Inc IRAK joints and used in them
US11512080B2 (en) 2018-01-12 2022-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
EP3737666A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. PROTEIN DEGRADANTS AND USES THEREOF
JP7385284B2 (ja) 2018-01-22 2023-11-22 バイオベンチャーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 癌処置のためのｂｃｌ－２タンパク質分解剤
WO2019148055A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Yale University Imide-based modulators of proteolysis and methods of use
CN112154146A (zh) 2018-03-06 2020-12-29 西奈山伊坎医学院 丝氨酸苏氨酸激酶(akt)降解/破坏化合物和使用方法
CN110240629B (zh) * 2018-03-09 2023-10-03 上海科技大学 蛋白降解靶向bcr-abl化合物及其抗肿瘤应用
EP3765026A4 (en) 2018-03-10 2021-12-22 Yale University BTK PROTEOLYSIS MODULATORS AND METHODS FOR USE
WO2019183600A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 The Regents Of The University Of California Methods and compounds for targeted autophagy
KR20210018199A (ko) 2018-03-26 2021-02-17 씨4 테라퓨틱스, 인코포레이티드 이카로스의 분해를 위한 세레블론 결합제
SG11202008898UA (en) 2018-04-01 2020-10-29 Arvinas Operations Inc Brm targeting compounds and associated methods of use
WO2019195609A2 (en) 2018-04-04 2019-10-10 Arvinas Operations, Inc. Modulators of proteolysis and associated methods of use
WO2019199816A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Arvinas Operations, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
CN112312904A (zh) 2018-04-16 2021-02-02 C4医药公司 螺环化合物
EP3790883A4 (en) 2018-05-09 2022-08-24 Aprinoia Therapeutics Limited HETEROARYL COMPOUNDS AND USES THEREOF
EP3578561A1 (en) 2018-06-04 2019-12-11 F. Hoffmann-La Roche AG Spiro compounds
CN112996518A (zh) 2018-06-21 2021-06-18 西奈山伊坎医学院 Wd40重复结构域蛋白5(wdr5)降解/破坏化合物和使用方法
WO2020009176A1 (ja) * 2018-07-04 2020-01-09 田辺三菱製薬株式会社 Ｂｅｔ蛋白質分解誘導作用を有するアミド化合物及びその医薬としての用途
US11292792B2 (en) 2018-07-06 2022-04-05 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic CRBN ligands and uses thereof
CN112789057A (zh) * 2018-07-24 2021-05-11 詹纽瑞治疗公司 纳米颗粒组合物
US20200038513A1 (en) 2018-07-26 2020-02-06 Arvinas Operations, Inc. Modulators of fak proteolysis and associated methods of use
WO2020041331A1 (en) 2018-08-20 2020-02-27 Arvinas Operations, Inc. Proteolysis targeting chimeric (protac) compound with e3 ubiquitin ligase binding activity and targeting alpha-synuclein protein for treating neurodegenerative diseases
US11969472B2 (en) 2018-08-22 2024-04-30 Cullgen (Shanghai), Inc. Tropomyosin receptor kinase (TRK) degradation compounds and methods of use
CN112888681A (zh) * 2018-08-22 2021-06-01 上海睿跃生物科技有限公司 原肌球蛋白受体激酶(trk)降解化合物及使用方法
WO2020051235A1 (en) 2018-09-04 2020-03-12 C4 Therapeutics, Inc. Compounds for the degradation of brd9 or mth1
AU2019335516B2 (en) 2018-09-07 2022-06-16 Arvinas Operations, Inc. Polycyclic compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated fibrosarcoma polypeptides
SG11202103282YA (en) * 2018-10-08 2021-04-29 Univ Michigan Regents Small molecule mdm2 protein degraders
CN113194946A (zh) * 2018-10-16 2021-07-30 约翰斯·霍普金斯大学 用于治疗血管性埃勒斯-当洛斯综合征和有关障碍的组合物和方法
BR112021008255A2 (pt) 2018-10-31 2021-08-03 Gilead Sciences, Inc. compostos de 6-azabenzimidazol substituídos como inibidores de hpk1
CA3116347A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
US20220001017A1 (en) * 2018-11-09 2022-01-06 Shanghai Qiangrui Biotech Co., Ltd. Micromolecular compound specificallydegrading tau protein, and application thereof
JP2022516401A (ja) 2018-11-30 2022-02-28 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
CA3121410C (en) * 2018-11-30 2023-08-08 Kylonova (Xiamen) Biopharma Co., Ltd. Drug containing liver targeting specific ligand and thyroid hormone receptor agonist
SG11202106507RA (en) 2018-12-19 2021-07-29 Celgene Corp Substituted 3-((3-aminophenyl)amino)piperidine-2,6-dione compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
KR20210118828A (ko) 2018-12-19 2021-10-01 셀진 코포레이션 치환된 3-((3-아미노페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온 화합물, 이의 조성물, 및 이를 사용한 치료 방법
CN113453679A (zh) 2018-12-20 2021-09-28 C4医药公司 靶向蛋白降解
WO2020142228A1 (en) 2019-01-03 2020-07-09 The Regents Of The University Of Michigan Androgen receptor protein degraders
EP3922632A4 (en) * 2019-02-07 2023-02-15 Korea Research Institute of Chemical Technology DEGRADATION AGENT THAT INDUCES DEGRADATION OF A TARGET EED PROTEIN, METHOD FOR ITS MANUFACTURE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF DISEASES ASSOCIATED WITH EED, EZH2 OR PRC2 USING SUCH AGENT AS THE ACTIVE SUBSTANCE
CN113660937A (zh) * 2019-02-08 2021-11-16 佛罗里达大学研究基金公司 治疗剂和治疗方法
EP3941607A1 (en) 2019-03-21 2022-01-26 Codiak BioSciences, Inc. Process for preparing extracellular vesicles
AU2020241903A1 (en) 2019-03-21 2021-10-14 Lonza Sales Ag Extracellular vesicle conjugates and uses thereof
WO2020206424A1 (en) 2019-04-05 2020-10-08 Kymera Therapeutics, Inc. Stat degraders and uses thereof
US20220241424A1 (en) 2019-04-16 2022-08-04 Northwestern University Treatment of cancer
US11826430B2 (en) 2019-05-14 2023-11-28 Nuvation Bio Inc. Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
JP2022533147A (ja) * 2019-05-17 2022-07-21 ヒノバ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 芳香族アミン類のａｒ及びｂｅｔを標的とするタンパク質分解キメラ化合物及び使用
US11453681B2 (en) 2019-05-23 2022-09-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted eneoxindoles and uses thereof
EP3980046A4 (en) * 2019-06-07 2023-04-19 Emory University KRAS G12V MUTANT THAT BINDS TO JAK1, INHIBITORS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND RELATED METHODS
EP3989966A4 (en) 2019-06-28 2023-09-27 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ DEGRADERS AND USES THEREOF
US11912699B2 (en) 2019-07-17 2024-02-27 Arvinas Operations, Inc. Tau-protein targeting compounds and associated
US20220281876A1 (en) * 2019-07-26 2022-09-08 Beigene, Ltd. Degradation of bruton's tyrosine kinase (btk) by conjugation of btk inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
CN112294817B (zh) * 2019-08-02 2022-08-16 薪火炙药(北京)科技有限公司 多韦替尼用于治疗高尿酸相关疾病的用途
CN112390852B (zh) * 2019-08-14 2022-10-18 上海济煜医药科技有限公司 作为蛋白降解剂的化合物及其制备方法和应用
CN112574278B (zh) * 2019-09-29 2024-08-23 江西济民可信集团有限公司 作为蛋白降解剂杂环类化合物及其制备方法和医药应用
EP4038066A1 (en) 2019-10-01 2022-08-10 Arvinas Operations, Inc. Brm targeting compounds and associated methods of use
CA3154386A1 (en) 2019-10-17 2021-04-22 Michael Berlin Bifunctional molecules containing an e3 ubiquitine ligase binding moiety linked to a bcl6 targeting moiety
CN110713480B (zh) * 2019-10-28 2021-02-26 浙江省医学科学院 AChE蛋白降解物及其制备方法和应用
WO2021097046A1 (en) 2019-11-13 2021-05-20 Nuvation Bio Inc. Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
EP4058065A4 (en) 2019-11-13 2023-05-03 Aprinoia Therapeutics Limited COMPOUNDS FOR DEGRADING TAU PROTEIN AGGREGATES AND THEIR USES
CN110885332B (zh) * 2019-12-06 2022-03-18 中国人民解放军第二军医大学 一种PDEδ蛋白降解靶向嵌合体及其制备方法和应用
CN112979747A (zh) * 2019-12-16 2021-06-18 江苏恒瑞医药股份有限公司 用于制备蛋白降解靶向嵌合体的羟脯氨酸衍生物
US11591332B2 (en) 2019-12-17 2023-02-28 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
EP4076520A4 (en) 2019-12-17 2024-03-27 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ DEGRADERS AND USES THEREOF
US11883393B2 (en) 2019-12-19 2024-01-30 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
EP4076450A4 (en) 2019-12-20 2024-01-10 C4 Therapeutics, Inc. ISOINDOLINONE AND INDAZOLE COMPOUNDS FOR DEGRADING EGFR
WO2021133920A1 (en) 2019-12-23 2021-07-01 Kymera Therapeutics, Inc. Smarca degraders and uses thereof
CN115697989A (zh) * 2020-02-26 2023-02-03 上海睿跃生物科技有限公司 原肌球蛋白受体激酶(trk)降解化合物和使用方法
JP2023516645A (ja) * 2020-03-04 2023-04-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｔｅａｄ阻害剤としてのヘテロ二官能性分子
CA3165309A1 (en) 2020-03-05 2021-09-10 Christopher G. Nasveschuk Compounds for targeted degradation of brd9
TW202200543A (zh) 2020-03-19 2022-01-01 美商凱麥拉醫療公司 Mdm2降解劑及其用途
CN115803030A (zh) 2020-04-06 2023-03-14 阿维纳斯企业公司 用于kras靶向降解的化合物和方法
US20240270780A1 (en) * 2020-04-29 2024-08-15 Tai Bi Di Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co. Ltd Proteolysis targeting compound with tissue targeting capability and use thereof
PE20231204A1 (es) 2020-05-09 2023-08-17 Arvinas Operations Inc Metodos para fabricar un compuesto bifuncional, formas ultrapuras del compuesto bifuncional y formas de dosificacion que comprenden el mismo
CN111606969B (zh) * 2020-05-13 2023-02-03 四川大学 一种parp1蛋白降解剂及其在抗肿瘤中的应用
WO2021237100A1 (en) 2020-05-21 2021-11-25 Codiak Biosciences, Inc. Methods of targeting extracellular vesicles to lung
US12103924B2 (en) 2020-06-01 2024-10-01 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Mitogen-activated protein kinase kinase (MEK) degradation compounds and methods of use
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
EP4180427A4 (en) * 2020-07-09 2024-08-21 Xizang Haisco Pharmaceutical Co Ltd COMPOUND FOR INHIBITING AND DEGRADING ANDROGEN RECEPTORS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND PHARMACEUTICAL USES THEREOF
WO2022011204A1 (en) 2020-07-10 2022-01-13 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule androgen receptor protein degraders
WO2022011205A1 (en) 2020-07-10 2022-01-13 The Regents Of The University Of Michigan Androgen receptor protein degraders
WO2022017442A1 (zh) * 2020-07-24 2022-01-27 恩瑞生物医药科技（上海）有限公司 双功能蛋白降解靶向嵌合体类化合物及其制备方法和医药用途
WO2022047145A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerating fibrosarcoma protein degrading compounds and associated methods of use
US20240241020A1 (en) 2020-09-23 2024-07-18 Lonza Sales Ag Process for preparing extracellular vesicles
WO2022120355A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead degraders and uses thereof
CN116802180B (zh) * 2021-01-22 2024-05-28 泰比棣医药科技(石家庄)有限公司 一种降解脱氧核糖核酸(dna)聚合酶的化合物及其用途
WO2022169780A1 (en) 2021-02-02 2022-08-11 Les Laboratoires Servier Selective bcl-xl protac compounds and methods of use
WO2022187419A1 (en) 2021-03-03 2022-09-09 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule degraders of androgen receptor
WO2022187650A1 (en) * 2021-03-04 2022-09-09 The Scripps Research Institute Heterobifunctional compositions for targeted protein degradation and methods for their use
CN115043817A (zh) * 2021-03-09 2022-09-13 苏州泽璟生物制药股份有限公司 Sos1蛋白水解调节剂及其制备方法和应用
WO2022198196A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Maze Therapeutics, Inc. Inhibitors of glycogen synthase 1 (gys1) and methods of use thereof
MX2023011241A (es) 2021-03-23 2023-10-03 Nuvation Bio Inc Compuestos dirigidos a receptores de hormonas nucleares contra el cancer.
US20240209080A1 (en) 2021-04-10 2024-06-27 Profoundbio Us Co. Folr1 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
MX2023011940A (es) 2021-04-16 2023-12-07 Arvinas Operations Inc Moduladores de la proteolisis bcl6 y metodos de uso asociados.
WO2022226317A1 (en) 2021-04-23 2022-10-27 Profoundbio Us Co. Anti-cd70 antibodies, conjugates thereof and methods of using the same
CN115232111A (zh) 2021-04-23 2022-10-25 上海领泰生物医药科技有限公司 Sos1降解剂及其制备方法和应用
CA3218577A1 (en) 2021-05-03 2022-11-10 Nuvation Bio Inc. Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
CA3217417A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Kevin M. Guckian Compounds for targeting degradation of bruton's tyrosine kinase
IL308314A (en) 2021-05-07 2024-01-01 Kymera Therapeutics Inc CDK2 compounds and their uses
WO2023283130A1 (en) 2021-07-04 2023-01-12 Newave Pharmaceutical Inc. Isoquinoline derivatives as mutant egfr modulators and uses thereof
TW202320857A (zh) 2021-07-06 2023-06-01 美商普方生物製藥美國公司 連接子、藥物連接子及其結合物及其使用方法
JP2024525580A (ja) 2021-07-07 2024-07-12 バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッド Ｉｒａｋ４タンパク質の分解をターゲティングするための化合物
TW202321236A (zh) 2021-07-07 2023-06-01 美商百健Ｍａ公司 用於靶向ｉｒａｋ４蛋白降解之化合物
CN113278023B (zh) * 2021-07-22 2021-10-15 上海睿跃生物科技有限公司 含氮杂环化合物及其制备方法和应用
EP4385985A1 (en) * 2021-08-11 2024-06-19 Xizang Haisco Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic derivative, and composition and pharmaceutical use thereof
WO2023034411A1 (en) 2021-09-01 2023-03-09 Oerth Bio Llc Compositions and methods for targeted degradation of proteins in a plant cell
TW202322811A (zh) * 2021-10-22 2023-06-16 大陸商海思科醫藥集團股份有限公司 Parp-1降解劑及其用途
JP2024539280A (ja) 2021-10-25 2024-10-28 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２分解剤およびそれらの使用
EP4436966A1 (en) 2021-11-24 2024-10-02 Arvinas Operations, Inc. Brm targeting compounds and associated methods of use
CN118574827A (zh) 2021-11-24 2024-08-30 阿维纳斯运营公司 Brm靶向化合物和相关的使用方法
TW202339738A (zh) 2022-01-31 2023-10-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解物及其用途
CN114560908B (zh) * 2022-03-11 2024-10-25 国家纳米科学中心 一种多肽protac分子及其制备方法和应用
CN114907386B (zh) * 2022-03-11 2023-03-31 山东大学 一种hemtac小分子降解剂及其应用
WO2023205701A1 (en) 2022-04-20 2023-10-26 Kumquat Biosciences Inc. Macrocyclic heterocycles and uses thereof
WO2024006776A1 (en) 2022-06-27 2024-01-04 Relay Therapeutics, Inc. Estrogen receptor alpha degraders and medical use thereof
TW202417425A (zh) 2022-06-27 2024-05-01 美商傳達治療有限公司 雌激素受體α降解劑及其使用方法
WO2024040080A1 (en) * 2022-08-19 2024-02-22 Erasca, Inc. Kras inhibitor conjugates
WO2024050016A1 (en) 2022-08-31 2024-03-07 Oerth Bio Llc Compositions and methods for targeted inhibition and degradation of proteins in an insect cell
US11957759B1 (en) 2022-09-07 2024-04-16 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerated fibrosarcoma (RAF) degrading compounds and associated methods of use
TW202423930A (zh) * 2022-09-08 2024-06-16 美商海爾達醫療運營公司 異雙官能化合物及治療疾病之方法
WO2024064358A1 (en) 2022-09-23 2024-03-28 Ifm Due, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity
WO2024073507A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Theseus Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds and uses thereof
CN115656392B (zh) * 2022-12-14 2023-04-07 山东大学齐鲁医院 尿液代谢物在制备鉴别子宫内膜癌保留生育功能治疗孕激素耐药患者的产品中的应用
WO2024148383A1 (en) * 2023-01-12 2024-07-18 Newsouth Innovations Pty Ltd Treatment of blood disorders
CN117599199A (zh) * 2023-11-20 2024-02-27 北京大学 用于靶蛋白水解的聚合物及其制备方法和用途
CN117771376B (zh) * 2024-02-26 2024-05-03 四川大学华西第二医院 一类化合物在注意缺陷与多动障碍中的应用及产品

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013106643A2 (en) 2012-01-12 2013-07-18 Yale University Compounds & methods for the enhanced degradation of targeted proteins & other polypeptides by an e3 ubiquitin ligase
WO2013106646A3 (en) 2012-01-12 2013-09-06 Yale University Compounds and methods for the inhibition of vcb e3 ubiquitin ligase
JP2014108452A (ja) 2012-12-04 2014-06-12 Amada Co Ltd 軸心合せ方法及び装置
WO2015000867A1 (en) 2013-07-03 2015-01-08 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Benzothiophene derivatives as estrogen receptor inhibitors
WO2016118666A1 (en) 2015-01-20 2016-07-28 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of the androgen receptor
WO2016146985A1 (en) 2015-03-13 2016-09-22 University Of Dundee Derivatives of 1-[(cyclopentyl or 2-pyrrolidinyl)carbonylaminomethyl]-4-(1,3-thiazol-5-yl) benzene which are useful for the treatment of proliferative, autoimmune or inflammatory diseases

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4522A (en) 1846-05-16 Stove for btjrnina fine fuel
ATE460423T1 (de) 1997-05-14 2010-03-15 Sloan Kettering Inst Cancer Verfahren und zubereitungen zur zerstörung bestimmter proteine
US6306663B1 (en) 1999-02-12 2001-10-23 Proteinex, Inc. Controlling protein levels in eucaryotic organisms
US6858709B1 (en) * 1999-02-26 2005-02-22 Oklahoma Medical Research Foundation Component of von Hippel-Lindau tumor suppressor complex and SCF ubiquitin ligase
EP1155030A4 (en) 1999-02-26 2005-12-14 Oklahoma Med Res Found NEW COMPOUND VON HIPPEL-LINDAU TUMOR SUPPRESSOR COMPLEX AND SCF UBIQUITIN LIGASE
EP1176959B1 (en) 1999-05-05 2006-03-08 Merck & Co., Inc. Novel prolines as antimicrobial agents
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
AU2001295041A1 (en) 2000-09-08 2002-03-22 California Institute Of Technology Proteolysis targeting chimeric pharmaceutical
US7208157B2 (en) 2000-09-08 2007-04-24 California Institute Of Technology Proteolysis targeting chimeric pharmaceutical
JP2005507363A (ja) 2001-02-16 2005-03-17 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 血管新生阻害トリペプチド、組成物およびそれらの使用方法
HN2002000136A (es) 2001-06-11 2003-07-31 Basf Ag Inhibidores de la proteasa del virus hiv, compuestos que contienen a los mismos, sus usos farmaceuticos y los materiales para su sintesis
US7030141B2 (en) 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
US20060252698A1 (en) 2005-04-20 2006-11-09 Malcolm Bruce A Compounds for inhibiting cathepsin activity
CA2643267A1 (en) 2006-03-03 2007-09-20 Novartis Ag N-formyl hydroxylamine compounds
WO2008011392A2 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Ligand Pharmacueticals Incorporated Proline urea ccr1 antagonists for the treatment of autoimmune diseases or inflammation
ES2403546T3 (es) 2006-11-03 2013-05-20 Pharmacyclics, Inc. Sonda de actividad de la tirosina-cinasa de Bruton y procedimiento de utilización
US8415340B2 (en) 2007-07-25 2013-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Triazine kinase inhibitors
CN101910182B (zh) 2007-12-28 2013-07-17 田边三菱制药株式会社 抗癌剂
WO2010141805A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclic amides as modulators of trpa1
CN102510755A (zh) 2009-07-13 2012-06-20 哈佛大学校长及研究员协会 双功能钉接多肽和其用途
JP5935030B2 (ja) 2010-05-14 2016-06-15 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド 白血病を治療するための組成物および方法
DK2571503T3 (en) 2010-05-14 2015-04-20 Dana Farber Cancer Inst Inc COMPOSITIONS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF NEOPLASIA, INFLAMMATORY DISEASE AND OTHER DISORDERS
EP2588129A4 (en) 2010-06-30 2014-07-09 Univ Brandeis ON SMALL MOLECULES TARGETED PROTEIN REMOVAL
US8822520B2 (en) * 2010-09-22 2014-09-02 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Substituted bicyclic HCV inhibitors
US8809377B2 (en) 2010-09-24 2014-08-19 The Regents Of The University Of Michigan Deubiquitinase inhibitors and methods for use of the same
AR084070A1 (es) 2010-12-02 2013-04-17 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos
CA2823837A1 (en) 2010-12-07 2012-06-14 Yale University Small-molecule hydrophobic tagging of fusion proteins and induced degradation of same
WO2012090104A1 (en) 2010-12-31 2012-07-05 Kareus Therapeutics, Sa Methods and compositions for designing novel conjugate therapeutics
US20150141470A1 (en) 2012-05-08 2015-05-21 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy
US20150119435A1 (en) 2012-05-11 2015-04-30 Yale University Compounds useful for promoting protein degradation and methods using same
AU2013283378B2 (en) 2012-06-25 2017-07-13 Oncoethix Gmbh Method of treating lymphoma using thienotriazolodiazepine compounds
KR101738063B1 (ko) 2012-09-21 2017-05-19 아로그 파마슈티칼스, 인코퍼레이티드 구조적으로 활성인 인산화된 ｆｌｔ３ 키나제의 억제 방법
GB201311910D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel Compounds
NL2011274C2 (en) 2013-08-06 2015-02-09 Illumicare Ip B V 51 Groundbreaking platform technology for specific binding to necrotic cells.
EP2958923A1 (de) 2013-02-22 2015-12-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 4-substituierte pyrrolo- und pyrazolo-diazepine
US9492460B2 (en) 2013-02-27 2016-11-15 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole compounds useful as bromodomain inhibitors
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
ES2648876T3 (es) 2013-07-23 2018-01-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Dihidropirido[3,4-b]pirazinonas sustituidas como inhibidores duales de proteínas BET y quinasas tipo polo
US9855271B2 (en) 2013-07-31 2018-01-02 Zenith Epigenetics Ltd. Quinazolinones as bromodomain inhibitors
US20150051208A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridinones
US9428513B2 (en) 2013-11-07 2016-08-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Triazolopyrazine
NZ720004A (en) 2013-11-18 2020-03-27 Forma Therapeutics Inc Tetrahydroquinoline compositions as bet bromodomain inhibitors
US9399640B2 (en) 2013-11-26 2016-07-26 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-c]pyridines and pyrazolo[3,4-c]pyridines as BET protein inhibitors
US9458156B2 (en) 2014-12-23 2016-10-04 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic compounds as anticancer agents
US20150259288A1 (en) 2014-03-14 2015-09-17 City Of Hope 5-bromo-indirubins
US20160058872A1 (en) 2014-04-14 2016-03-03 Arvinas, Inc. Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
RU2738833C9 (ru) 2014-04-14 2022-02-28 Арвинас, Оперэйшнз, Инк. Имидные модуляторы протеолиза и способы их применения
TW201613916A (en) 2014-06-03 2016-04-16 Gilead Sciences Inc TANK-binding kinase inhibitor compounds
WO2015195863A1 (en) 2014-06-20 2015-12-23 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Hydrated 2-((4s)-6-(4-chlorophenyl)-1 -methyl-4h-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-yl)acetamide
US20160022642A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Yale University Compounds Useful for Promoting Protein Degradation and Methods Using Same
US10071164B2 (en) 2014-08-11 2018-09-11 Yale University Estrogen-related receptor alpha based protac compounds and associated methods of use
EP3201199A1 (en) 2014-10-02 2017-08-09 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Compound
EA033325B1 (ru) 2014-10-27 2019-09-30 Тэнша Терапеутикс, Инк. Ингибиторы бромодомена
WO2016105518A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
US20170327469A1 (en) 2015-01-20 2017-11-16 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
EP4414369A3 (en) 2015-03-18 2024-10-16 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins
GB201506872D0 (en) 2015-04-22 2015-06-03 Ge Oil & Gas Uk Ltd Novel compounds
US20180147202A1 (en) 2015-06-05 2018-05-31 Arvinas, Inc. TANK-BINDING KINASE-1 PROTACs AND ASSOCIATED METHODS OF USE
MX2018000360A (es) 2015-07-10 2018-06-11 Arvinas Inc Moduladores basados en mdm2 de proteolisis y metodos de uso asociados.
MX2018000471A (es) 2015-07-13 2018-04-10 Arvinas Inc Moduladores de proteolisis basados en alanina y metodos de uso asociados.
WO2017030814A1 (en) * 2015-08-19 2017-02-23 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
GB201516243D0 (en) 2015-09-14 2015-10-28 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
CN108366992A (zh) 2015-11-02 2018-08-03 耶鲁大学 蛋白水解靶向嵌合体化合物及其制备和应用方法
US20170281784A1 (en) 2016-04-05 2017-10-05 Arvinas, Inc. Protein-protein interaction inducing technology
CA3021358A1 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bifunctional molecules for degradation of egfr and methods of use
ES2975558T3 (es) 2016-09-15 2024-07-09 Arvinas Inc Derivados de indol como degradantes de receptor de estrógeno

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013106643A2 (en) 2012-01-12 2013-07-18 Yale University Compounds & methods for the enhanced degradation of targeted proteins & other polypeptides by an e3 ubiquitin ligase
WO2013106646A3 (en) 2012-01-12 2013-09-06 Yale University Compounds and methods for the inhibition of vcb e3 ubiquitin ligase
JP2014108452A (ja) 2012-12-04 2014-06-12 Amada Co Ltd 軸心合せ方法及び装置
WO2015000867A1 (en) 2013-07-03 2015-01-08 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Benzothiophene derivatives as estrogen receptor inhibitors
WO2016118666A1 (en) 2015-01-20 2016-07-28 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of the androgen receptor
WO2016146985A1 (en) 2015-03-13 2016-09-22 University Of Dundee Derivatives of 1-[(cyclopentyl or 2-pyrrolidinyl)carbonylaminomethyl]-4-(1,3-thiazol-5-yl) benzene which are useful for the treatment of proliferative, autoimmune or inflammatory diseases

Also Published As

Publication number Publication date
CA2979070A1 (en) 2016-09-22
RU2017134730A3 (ja) 2019-09-03
EP3270917A1 (en) 2018-01-24
AU2024219536A1 (en) 2024-10-03
WO2016149668A1 (en) 2016-09-22
JP2021073251A (ja) 2021-05-13
HK1249058A1 (zh) 2018-10-26
US20160272639A1 (en) 2016-09-22
AU2020273338B2 (en) 2022-08-25
JP2018512449A (ja) 2018-05-17
EP3270917A4 (en) 2018-08-08
JP2023109967A (ja) 2023-08-08
KR102616762B1 (ko) 2023-12-20
US11512083B2 (en) 2022-11-29
MX2017011919A (es) 2018-05-22
EP4414369A3 (en) 2024-10-16
RU2017134730A (ru) 2019-04-05
CN108601764A (zh) 2018-09-28
AU2022271368B2 (en) 2024-06-27
AU2016232705C1 (en) 2021-06-17
AU2020273338A1 (en) 2020-12-17
US10730870B2 (en) 2020-08-04
EP4414369A2 (en) 2024-08-14
AU2016232705B2 (en) 2020-10-22
US20230203030A1 (en) 2023-06-29
KR20180011759A (ko) 2018-02-02
JP7269731B2 (ja) 2023-05-09
AU2022271368A1 (en) 2022-12-15
MX2021010482A (es) 2021-10-01
US20200392131A1 (en) 2020-12-17
AU2016232705A1 (en) 2017-09-21
BR112017019751A2 (pt) 2018-05-29
KR20230175343A (ko) 2023-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7463308B2 (ja) 標的タンパク質の分解向上のための化合物および方法
US20240317729A1 (en) Compounds & Methods for the Enhanced Degradation of Targeted Proteins & Other Polypeptides by an E3 Ubiquitin Ligase
AU2015247817C1 (en) Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
US20170008904A1 (en) Mdm2-based modulators of proteolysis and associated methods of use
RU2782063C2 (ru) Соединения и способы для улучшенного расщепления белков-мишеней
RU2781452C2 (ru) Соединения и способы усиления деградации белков-мишеней и других полипептидов с помощью e3 убиквитин лигазы
BR122021002241B1 (pt) Composto bifuncional, composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto para preparar um medicamento
BR112017019751B1 (pt) Composto bifuncional, composição farmacêutica, e, uso de um composto para preparar um medicamento

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20210224

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20210224

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20210312

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20220303

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20220602

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220901

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20221214

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20230308

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20230512

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230529

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20230809

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20231107

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20240105

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240205

TRDD Decision of grant or rejection written
RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20240221

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20240226

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20240327

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7463308

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150