JP7317715B2 - ジカウイルスに対する免疫応答を誘導するためのヌクレオシド改変rna - Google Patents
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Description
本願は、35U.S.C.§119(e)の下、2017年1月11日に出願された米国仮特許出願第62/444,931号に対する優先権の利益を主張し、その内容全体を参照により本明細書に組み入れる。
本発明は、米国国立衛生研究所によって授与されたA1050484、A1084860、AI058607、及びAI100645の下、政府の支援を受けて成された。政府は、本発明において一定の権利を有する。
1947年に初めて同定された(Dick et al., 1952, Trans R Soc Trop Med Hyg, 46: 509-520)ジカウイルス(ZIKV)は、最近、新生児における小頭症及び他の出生時欠損並びに成人におけるギランバレー症候群に関連付けられたフラビウイルスである(Pierson and Graham, 2016, Cell, 625-631)。黄熱、日本脳炎、及びデングウイルスを含む他の近縁フラビウイルスについては有効なワクチンが承認されている(Beck and Barrett, 2015, Expert Rev Vaccines, 14: 1479-1492;Jarmer et al., 2014, J Virol, 88: 13845-13857;Guy and Jackson, 2016, Nat Rev, Microbiol, 14: 45-54)が、ZIKVのためのワクチン候補は、最近になってやっと開発された(Larocca et al., 2016, Nature, 536: 474-478;Abbink et al., 2016, Science, 353, 1129-1132;Dowd et al., 2016, Science, 354, 237-240)。Larocca及び共同研究者は、マウスにおいてZIKV感染からの完全防御を誘導する精製不活化ウイルスワクチン及びプラスミドDNAワクチンを作製した(Larocca et al., 2016, Nature, 536: 474-478)。同じ研究室で、これらワクチンプラットフォーム及びアカゲザルアデノウイルス血清型52ベクター(RhAd52)が非ヒト霊長類(NHP)においてZIKVに対する完全防御を惹起することも立証された(Abbink et al., 2016, Science, 353, 1129-1132)。ごく最近、Dowd及び共同研究者は、2回の免疫後に強力な免疫応答を誘導する2つのプラスミドDNAワクチンについて記載しており、該ワクチンは、マウス及びNHPをZIKV感染から防御した(Dowd et al., 2016, Science, 354, 237-240)。理想のワクチンは、安全であり、そして、血清学的前歴にかかわらず、単回免疫後に防御免疫を誘導する。今日までに報告されたジカワクチン候補のうち、NHPにおいて単回免疫後に防御を付与することが示されているのはRhAd52プラットフォームのみであるが、ヒトにおけるこのアカゲザルアデノウイルスベクターの有効性は現在決定されていない。更に、アデノウイルス血清型に対する既存の免疫が、このようなベクターの有効性を制限することがあり(Ledgerwood et al., 2010, Vaccine, 29: 304-313; Sumida et al., 2004, J Virol, 78: 2666-2673)、そして、ヒトではRhAd52を含むアカゲザルアデノウイルスに対する低い中和価が検出されている(Abbink et al., 2015, J Virol, 89: 1512-1522)。
一態様では、本発明は、対象においてジカウイルス(ZIKV)に対する免疫応答を誘導するための組成物であって、少なくとも1つのZIKV抗原をコードしている少なくとも1つの単離されたヌクレオシド改変RNAを含む組成物を提供する。
の構造を有する化合物又はその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、プロドラッグ、若しくは立体異性体を含む
(式中、
L1及びL2は、それぞれ独立して、-O(C=O)-、-(C=O)O-、又は炭素-炭素二重結合であり;
R1a及びR1bは、各存在において独立して、(a)H若しくはC1-C12アルキルであるか、又は(b)R1aは、H若しくはC1-C12アルキルであり、そして、R1bは、それが結合している炭素原子と共に、隣接するR1b及びそれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素-炭素二重結合を形成し;
R2a及びR2bは、各存在において独立して、(a)H若しくはC1-C12アルキルであるか、又は(b)R2aは、H若しくはC1-C12アルキルであり、そして、R2bは、それが結合している炭素原子と共に、隣接するR2b及びそれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素-炭素二重結合を形成し;
R3a及びR3bは、各存在において独立して、(a)H若しくはC1-C12アルキルであるか、又は(b)R3aは、H若しくはC1-C12アルキルであり、そして、R3bは、それが結合している炭素原子と共に、隣接するR3b及びそれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素-炭素二重結合を形成し;
R4a及びR4bは、各存在において独立して、(a)H若しくはC1-C12アルキルであるか、又は(b)R4aは、H若しくはC1-C12アルキルであり、そして、R4bは、それが結合している炭素原子と共に、隣接するR4b及びそれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素-炭素二重結合を形成し;
R5及びR6は、それぞれ独立して、メチル又はシクロアルキルであり;
R7は、各存在において独立して、H又はC1-C12アルキルであり;
R8及びR9は、それぞれ独立して、非置換C1-C12アルキルであるか;又はR8及びR9は、これらが結合している窒素原子と共に、1個の窒素原子を含む5、6、若しくは7員の複素環を形成し;
a及びdは、それぞれ独立して、0~24の整数であり;
b及びcは、それぞれ独立して、1~24の整数であり;そして、
eは、1又は2である)。
の構造を有する化合物又はその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、プロドラッグ、若しくは立体異性体を含む
(式中、
L1及びL2は、それぞれ独立して、-O(C=O)-、-(C=O)O-、-C(=O)-、-O-、-S(O)x-、-S-S-、-C(=O)S-、-SC(=O)-、-NRaC(=O)-、-C(=O)NRa-、-NRaC(=O)NRa、-OC(=O)NRa-、-NRaC(=O)O-、又は直接結合であり;
G1は、C1-C2アルキレン、-(C=O)-、-O(C=O)-、-SC(=O)-、-NRaC(=O)-、又は直接結合であり;
G2は、-C(=O)-、-(C=O)O-、-C(=O)S-、-C(=O)NRa、又は直接結合であり;
G3は、C1-C6アルキレンであり;
Raは、H又はC1-C12アルキルであり;
R1a及びR1bは、各存在において独立して:(a)H若しくはC1-C12アルキルであるか;又は(b)R1aは、H若しくはC1-C12アルキルであり、そして、R1bは、それが結合している炭素原子と共に、隣接するR1b及びそれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素-炭素二重結合を形成し;
R2a及びR2bは、各存在において独立して:(a)H若しくはC1-C12アルキルであるか;又は(b)R2aは、H若しくはC1-C12アルキルであり、そして、R2bは、それが結合している炭素原子と共に、隣接するR2b及びそれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素-炭素二重結合を形成し;
R3a及びR3bは、各存在において独立して:(a)H若しくはC1-C12アルキルであるか;又は(b)R3aは、H若しくはC1-C12アルキルであり、そして、R3bは、それが結合している炭素原子と共に、隣接するR3b及びそれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素-炭素二重結合を形成し;
R4a及びR4bは、各存在において独立して:(a)H若しくはC1-C12アルキルであるか;又は(b)R4aは、H若しくはC1-C12アルキルであり、そして、R4bは、それが結合している炭素原子と共に、隣接するR4b及びそれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素-炭素二重結合を形成し;
R5及びR6は、それぞれ独立して、H又はメチルであり;
R7は、C4-C20アルキルであり;
R8及びR9は、それぞれ独立して、C1-C12アルキルであるか;又はR8及びR9は、これらが結合している窒素原子と共に、5、6、若しくは7員の複素環を形成し;
a、b、c、及びdは、それぞれ独立して、1~24の整数であり;そして、
xは、0、1、又は2である)。
の構造を有する化合物又はその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、プロドラッグ、若しくは立体異性体を含む
(式中、
L1又はL2の一方は、-O(C=O)-、-(C=O)O-、-C(=O)-、-O-、-S(O)x-、-S-S-、-C(=O)S-、SC(=O)-、-NRaC(=O)-、-C(=O)NRa-、NRaC(=O)NRa-、-OC(=O)NRa-、又は-NRaC(=O)O-であり、そして、L1又はL2の他方は、-O(C=O)-、-(C=O)O-、-C(=O)-、-O-、-S(O)x-、-S-S-、-C(=O)S-、SC(=O)-、-NRaC(=O)-、-C(=O)NRa-、NRaC(=O)NRa-、-OC(=O)NRa-、若しくは-NRaC(=O)O-、又は直接結合であり;
G1及びG2は、それぞれ独立して、非置換C1-C12アルキレン又はC1-C12アルケニレンであり;
G3は、C1-C24アルキレン、C1-C24アルケニレン、C3-C8シクロアルキレン、C3-C8シクロアルケニレンであり;
Raは、H又はC1-C12アルキルであり;
R1及びR2は、それぞれ独立して、C6-C24アルキル又はC6-C24アルケニルであり;
R3は、H、OR5、CN、-C(=O)OR4、-OC(=O)R4、又は-NR5C(=O)R4であり;
R4は、C1-C12アルキルであり;
R5は、H又はC1-C6アルキルであり;そして、
xは、0、1、又は2である)。
を有するペグ化脂質又はその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、若しくは立体異性体を含む(式中、
R10及びR11は、それぞれ独立して、直鎖又は分枝状の、飽和又は不飽和の、10~30個の炭素原子を含有するアルキル鎖であって、場合により、1つ以上のエステル結合が割り込んでいるアルキル鎖であり;そして、
zは、30~60の範囲の平均値を有する)。
本発明は、対象においてZIKVに対する免疫応答を誘導するための組成物及び方法に関する。特定の実施態様では、本発明は、少なくとも1つのZIKV抗原をコードしている少なくとも1つのヌクレオシド改変RNAを含む組成物を提供する。例えば、一実施態様では、該組成物は、少なくとも1つのZIKV抗原をコードしている少なくとも1つのヌクレオシド改変RNAを含むワクチンであって、対象において少なくとも1つのZIKV抗原に対する免疫応答を誘導し、したがって、対象においてZIKVウイルス又はZIKVに関連する病状に対する免疫応答を誘導するワクチンである。特定の実施態様では、該少なくとも1つのヌクレオシド改変RNAは、ZIKVの前駆膜(prM)タンパク質、ZIKVのエンベロープ(E)タンパク質、又はこれらの組み合わせをコードしている。一実施態様では、該ヌクレオシド改変RNAは、ZIKVのprM及びE(prM-E)タンパク質を両方コードしている。一実施態様では、該ヌクレオシド改変RNAは、MHCクラスII由来のシグナルペプチド(SP)を含むタンパク質をコードしている。一実施態様では、該ヌクレオシド改変RNAは、MHCクラスII由来のSP、ZKIVのprM、及びZKIVのEを含むタンパク質をコードしている。特定の実施態様では、該少なくとも1つのヌクレオシド改変RNAは、脂質ナノ粒子(LNP)内に封入されている。
特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
本発明は、対象においてZIKVに対する免疫応答を誘導するための組成物及び方法に関する。特定の実施態様では、本発明は、ZIKV抗原をコードしている核酸分子を含む組成物であって、該ZIKV抗原が対象においてZIKVに対する免疫応答を誘導する組成物を提供する。幾つかの実施態様では、誘導される免疫応答は、適応免疫応答である。例えば、特定の実施態様では、該組成物は、ZIKV抗原をコードしている核酸分子を含むワクチンを含む。特定の実施態様では、該ZIKV抗原は、防御抗体の発現を誘導する。特定の実施態様では、該ZIKV抗原は、アジュバント機能を提供する。
一実施態様では、本発明は、対象においてZIKVに対する免疫応答を誘導するための免疫原性組成物を提供する。例えば、一実施態様では、該免疫原性組成物は、ワクチンである。組成物がワクチンとして有用であるためには、該組成物は、細胞、組織、又は哺乳類(例えば、ヒト)においてZIKV抗原に対する免疫応答を誘導しなければならない。特定の例では、ワクチンは、哺乳類において防御免疫応答を誘導する。本明細書で使用するとき、「免疫原性組成物」は、抗原(例えば、ペプチド又はポリペプチド)、抗原をコードしている核酸、抗原若しくは細胞成分を発現若しくは提示している細胞、又はこれらの組み合わせを含み得る。具体的な実施態様では、該組成物は、本明細書に記載される任意のペプチド抗原の全て若しくは一部、又はその免疫原性的機能等価物を含むかコードしている。他の実施態様では、該組成物は、追加の免疫賦活剤又はこのような剤をコードしている核酸を含む混合物中に存在する。免疫賦活剤は、追加の抗原、免疫調節剤、抗原提示細胞、脂質ナノ粒子、又はアジュバントを含むが、これらに限定されない。他の実施態様では、追加の剤のうちの1つ以上は、任意の組み合わせにおいて、抗原又は免疫賦活剤に共有結合している。
本発明は、対象において免疫応答を誘導する組成物を提供する。一実施態様では、該組成物は、ZIKV抗原を含む。一実施態様では、該組成物は、ZIKV抗原をコードしている核酸配列を含む。例えば、特定の実施態様では、該組成物は、ZIKV抗原をコードしているヌクレオシド改変RNAを含む。特定の実施態様では、該組成物は、ZIKV抗原をコードしている精製されたヌクレオシド改変RNAを含む。抗原は、対象において免疫応答を誘導するポリペプチド、ペプチド、又はタンパク質を含み得るが、これらに限定されない。
一実施態様では、該組成物は、1つ以上の残基が本明細書の他の箇所に記載される通り改変ヌクレオシドで置き換えられている、ヌクレオシドが改変された配列番号1を含む。
一実施態様では、該組成物は、アジュバントを含む。一実施態様では、該組成物は、アジュバントをコードしている核酸分子を含む。一実施態様では、該アジュバントをコードしている核酸分子は、IVT RNAである。一実施態様では、該アジュバントをコードしている核酸分子は、ヌクレオシド改変RNAである。
一実施態様では、本発明は、ヌクレオシド改変核酸分子を含む。一実施態様では、該ヌクレオシド改変核酸分子は、ZIKV抗原をコードしている。一実施態様では、該ヌクレオシド改変核酸分子は、1つ以上のZIKV抗原を含む複数の抗原をコードしている。特定の実施態様では、該ヌクレオシド改変核酸分子は、ZIKV抗原に対する適応免疫応答を誘導するZIKV抗原をコードしている。一実施態様では、本発明は、アジュバントをコードしているヌクレオシド改変核酸分子を含む。
ZIKV抗原又はアジュバントをコードしている核酸配列は、当技術分野において公知の組み換え方法を使用して、例えば、標準的な技術を使用して、遺伝子を発現している細胞由来のライブラリをスクリーニングすることによって、該遺伝子を含むことが知られているベクターからそれを誘導することによって、又は細胞及びそれを含有している組織から直接単離することによって得ることができる。あるいは、対象となる遺伝子は、合成で生成することもできる。
一実施態様では、本発明の組成物は、ZIKV抗原をコードしているインビトロで転写された(IVT)RNAを含む。一実施態様では、本発明の組成物は、複数のZIKV抗原をコードしているIVT RNAを含む。一実施態様では、本発明の組成物は、アジュバントをコードしているIVT RNAを含む。一実施態様では、本発明の組成物は、1つ以上のZIKV抗原及び1つ以上のアジュバントをコードしているIVT RNAを含む。
一実施態様では、本発明の組成物は、本明細書に記載されるZIKV抗原をコードしているヌクレオシド改変核酸を含む。一実施態様では、本発明の組成物は、1つ以上のZIKV抗原を含む複数の抗原をコードしているヌクレオシド改変核酸分子を含む。一実施態様では、本発明の組成物は、本明細書に記載されるアジュバントをコードしているヌクレオシド改変核酸を含む。一実施態様では、本発明の組成物は、1つ以上のZIKV抗原及び1つ以上のアジュバントをコードしているヌクレオシド改変核酸を含む。
一実施態様では、ヌクレオシド改変RNAの送達は、本明細書の他の箇所に記載される例示的なRNAトランスフェクション法を含む、任意の好適な送達方法を含む。特定の実施態様では、ヌクレオシド改変RNAの対象への送達は、接触の工程の前に、該ヌクレオシド改変RNAをトランスフェクション試薬と混合することを含む。別の実施態様では、本発明の方法は、更に、ヌクレオシド改変RNAをトランスフェクション試薬と共に投与することを含む。別の実施態様では、該トランスフェクション試薬は、カチオン性脂質試薬である。別の実施態様では、該トランスフェクション試薬は、カチオン性ポリマー試薬である。
(式中、R1及びR2は、同一であるか又は異なり、そして、独立して、場合により置換されているC10-C24アルキル、場合により置換されているC10-C24アルケニル、場合により置換されているC10-C24アルキニル、又は場合により置換されているC10-C24アシルであり;
R3及びR4は、同一であるか又は異なり、そして、独立して、場合により置換されているC1-C6アルキル、場合により置換されているC2-C6アルケニル、又は場合により置換されているC2-C6アルキニルであるか、あるいは、R3及びR4が結合して、4~6個の炭素原子並びに窒素及び酸素から選択される1又は2個のヘテロ原子の場合により置換されている複素環を形成し得;
R5は、存在しないか又は存在し、そして、存在するとき、水素又はC1-C6アルキルであり;
m、n、及びpは、同一であるか又は異なり、そして、独立して、0又は1であるが、ただし、m、n、及びpは、同時に0ではなく;
qは、0、1、2、3、又は4であり;そして、
Y及びZは、同一であるか又は異なり、そして、独立して、O、S、又はNHである)。
の構造又はその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、プロドラッグ、若しくは立体異性体を有する
(式中、
L1及びL2は、それぞれ独立して、-O(C=O)-、-(C=O)O-、又は炭素-炭素二重結合であり;
R1a及びR1bは、各存在において独立して、(a)H若しくはC1-C12アルキルであるか、又は(b)R1aは、H若しくはC1-C12アルキルであり、そして、R1bは、それが結合している炭素原子と共に、隣接するR1b及びそれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素-炭素二重結合を形成し;
R2a及びR2bは、各存在において独立して、(a)H若しくはC1-C12アルキルであるか、又は(b)R2aは、H若しくはC1-C12アルキルであり、そして、R2bは、それが結合している炭素原子と共に、隣接するR2b及びそれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素-炭素二重結合を形成し;
R3a及びR3bは、各存在において独立して、(a)H若しくはC1-C12アルキルであるか、又は(b)R3aは、H若しくはC1-C12アルキルであり、そして、R3bは、それが結合している炭素原子と共に、隣接するR3b及びそれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素-炭素二重結合を形成し;
R4a及びR4bは、各存在において独立して、(a)H若しくはC1-C12アルキルであるか、又は(b)R4aは、H若しくはC1-C12アルキルであり、そして、R4bは、それが結合している炭素原子と共に、隣接するR4b及びそれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素-炭素二重結合を形成し;
R5及びR6は、それぞれ独立して、メチル又はシクロアルキルであり;
R7は、各存在において独立して、H又はC1-C12アルキルであり;
R8及びR9は、それぞれ独立して、C1-C12アルキルであるか;又はR8及びR9は、これらが結合している窒素原子と共に、1個の窒素原子を含む5、6、若しくは7員の複素環を形成し;
a及びdは、それぞれ独立して、0~24の整数であり;
b及びcは、それぞれ独立して、1~24の整数であり;そして、
eは、1又は2である)。
R1a及びR1bは、aが6であるときイソプロピルではない、又はaが8であるときn-ブチルではない。
(式中、Ra及びRbは、各存在において独立して、H又は置換基である)。例えば、幾つかの実施態様では、Ra及びRbは、各存在において独立して、H、C1-C12アルキル、又はシクロアルキル、例えば、H又はC1-C12アルキルである。
の構造又はその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、プロドラッグ、若しくは立体異性体を有する
(式中、
L1及びL2は、それぞれ独立して、-O(C=O)-、-(C=O)O-、-C(=O)-、-O-、-S(O)x-、-S-S-、-C(=O)S-、-SC(=O)-、-NRaC(=O)-、-C(=O)NRa-、-NRaC(=O)NRa、-OC(=O)NRa-、-NRaC(=O)O-、又は直接結合であり;
G1は、C1-C2アルキレン、-(C=O)-、-O(C=O)-、-SC(=O)-、-NRaC(=O)-、又は直接結合であり;
G2は、-C(=O)-、-(C=O)O-、-C(=O)S-、-C(=O)NRa、又は直接結合であり;
G3は、C1-C6アルキレンであり;
Raは、H又はC1-C12アルキルであり;
R1a及びR1bは、各存在において独立して:(a)H若しくはC1-C12アルキルであるか、又は(b)R1aは、H若しくはC1-C12アルキルであり、そして、R1bは、それが結合している炭素原子と共に、隣接するR1b及びそれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素-炭素二重結合を形成し;
R2a及びR2bは、各存在において独立して:(a)H若しくはC1-C12アルキルであるか、又は(b)R2aは、H若しくはC1-C12アルキルであり、そして、R2bは、それが結合している炭素原子と共に、隣接するR2b及びそれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素-炭素二重結合を形成し;
R3a及びR3bは、各存在において独立して:(a)H若しくはC1-C12アルキルであるか、又は(b)R3aは、H若しくはC1-C12アルキルであり、そして、R3bは、それが結合している炭素原子と共に、隣接するR3b及びそれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素-炭素二重結合を形成し;
R4a及びR4bは、各存在において独立して:(a)H若しくはC1-C12アルキルであるか、又は(b)R4aは、H若しくはC1-C12アルキルであり、そして、R4bは、それが結合している炭素原子と共に、隣接するR4b及びそれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素-炭素二重結合を形成し;
R5及びR6は、それぞれ独立して、H又はメチルであり;
R7は、C4-C20アルキルであり;
R8及びR9は、それぞれ独立して、C1-C12アルキルであるか;又はR8及びR9は、これらが結合している窒素原子と共に、5、6、若しくは7員の複素環を形成し;
a、b、c、及びdは、それぞれ独立して、1~24の整数であり;そして、
xは、0、1、又は2である)。
の構造又はその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、プロドラッグ、若しくは立体異性体を有する
(式中、
L1又はL2の一方は、-O(C=O)-、-(C=O)O-、-C(=O)-、-O-、-S(O)x-、-S-S-、-C(=O)S-、SC(=O)-、-NRaC(=O)-、-C(=O)NRa-、NRaC(=O)NRa-、-OC(=O)NRa-、又は-NRaC(=O)O-であり、そして、L1又はL2の他方は、-O(C=O)-、-(C=O)O-、-C(=O)-、-O-、-S(O)x-、-S-S-、-C(=O)S-、SC(=O)-、-NRaC(=O)-、-C(=O)NRa-、NRaC(=O)NRa-、-OC(=O)NRa-、若しくは-NRaC(=O)O-、又は直接結合であり;
G1及びG2は、それぞれ独立して、非置換C1-C12アルキレン又はC1-C12アルケニレンであり;
G3は、C1-C24アルキレン、C1-C24アルケニレン、C3-C8シクロアルキレン、C3-C8シクロアルケニレンであり;
Raは、H又はC1-C12アルキルであり;
R1及びR2は、それぞれ独立して、C6-C24アルキル又はC6-C24アルケニルであり;
R3は、H、OR5、CN、-C(=O)OR4、-OC(=O)R4、又は-NR5C(=O)R4であり;
R4は、C1-C12アルキルであり;
R5は、H又はC1-C6アルキルであり;そして、
xは、0、1、又は2である)。
(式中、
Aは、3~8員のシクロアルキル又はシクロアルキレンの環であり;
R6は、各存在において独立して、H、OH、又はC1-C24アルキルであり;
nは、1~15の範囲の整数である)
のうちの1つを有する。
(式中、
R7a及びR7bは、各存在において独立して、H又はC1-C12アルキルであり;そして、
aは、2~12の整数であり、
R7a、R7b、及びaは、それぞれ、R1及びR2がそれぞれ独立して6~20個の炭素原子を含むように選択される。例えば、幾つかの実施態様では、aは、5~9又は8~12の範囲の整数である)
を有する。
を有するペグ化脂質又はその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、若しくは立体異性体を含む(式中、
R10及びR11は、それぞれ独立して、直鎖又は分枝状の、飽和又は不飽和の、10~30個の炭素原子を含有するアルキル鎖であって、場合により、1つ以上のエステル結合が割り込んでいるアルキル鎖であり;そして、
zは、30~60の範囲の平均値を有する)。
式(I)の脂質の実施態様(例えば、化合物A-5)は、一般反応スキーム1(「方法A」)に従って調製することができ、式中、Rは、飽和若しくは不飽和のC1-C24アルキル又は飽和若しくは不飽和のシクロアルキルであり、mは0又は1であり、そして、nは1~24の整数である。一般反応スキーム1を参照すると、構造A-1の化合物は、商業的供給源から購入することもでき、又は当業者によく知られている方法に従って調製することもできる。A-1、A-2、及びDMAPの混合物をDCCで処理して、臭化物A-3を与える。臭化物A-3、塩基(例えば、N,N-ジイソプロピルエチルアミン)、及びN,N-ジメチルジアミンA-4の混合物を、任意の必要な後処理又は精製の工程後にA-5を生成するのに十分な温度及び時間で加熱する。
式(I)の化合物の他の実施態様(例えば、化合物B-5)は、一般反応スキーム2(「方法B」)に従って調製することができ、式中、Rは、飽和若しくは不飽和のC1-C24アルキル又は飽和若しくは不飽和のシクロアルキルであり、mは0又は1であり、そして、nは1~24の整数である。一般反応スキーム2に示す通り、構造B-1の化合物は、商業的供給源から購入することもでき、又は当業者によく知られている方法に従って調製することもできる。B-1の溶液(1当量)を酸塩化物B-2(1当量)及び塩基(例えば、トリエチルアミン)で処理する。粗生成物を酸化剤(例えば、塩化クロム酸ピリジナム)で処理し、そして、中間体生成物B-3を回収する。次いで、粗B-3の溶液、酸(例えば、酢酸)、及びN,N-ジメチルアミノアミンB-4を還元剤(例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム)で処理して、任意の必要な後処理及び/又は精製の後にB-5を得る。
式(I)の脂質の異なる実施態様(例えば、化合物C-7又はC-9)は、一般反応スキーム3(「方法C」)に従って調製することができ、式中、Rは、飽和若しくは不飽和のC1-C24アルキル又は飽和若しくは不飽和のシクロアルキルであり、mは0又は1であり、そして、nは1~24の整数である。一般反応スキーム3を参照すると、構造C-1の化合物は、商業的供給源から購入することもでき、又は当業者によく知られている方法に従って調製することもできる。
式(II)の化合物の実施態様(例えば、化合物D-5及びD-7)は、一般反応スキーム4(「方法D」)に従って調製することができ、式中、R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5、R6、R8、R9、L1、L2、G1、G2、G3、a、b、c、及びdは、本明細書に定義される通りであり、そして、R7’は、R7又はC3-C19アルキルを表す。一般反応スキーム1を参照すると、構造D-1及びD-2の化合物は、商業的供給源から購入することもでき、又は当業者によく知られている方法に従って調製することもできる。D-1及びD-2の溶液を還元剤(例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム)で処理して、任意の必要な後処理の後にD-3を得る。D-3の溶液及び塩基(例えば、トリメチルアミン、DMAP)を塩化アシルD-4(又はカルボン酸及びDCC)で処理して、任意の必要な後処理及び/又は精製の後にD-5を得る。D-5をLiAlH4 D-6で還元して、任意の必要な後処理及び/又は精製の後にD-7を与えることができる。
式(II)の脂質の実施態様(例えば、化合物E-5)は、一般反応スキーム5(「方法E」)に従って調製することができ、式中、R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5、R6、R7、R8、R9、L1、L2、G3、a、b、c、及びdは、本明細書に定義される通りである。一般反応スキーム2を参照すると、構造E-1及びE-2の化合物は、商業的供給源から購入することもでき、又は当業者によく知られている方法に従って調製することもできる。E-1(過剰)、E-2、及び塩基(例えば、炭酸カリウム)の混合物を加熱して、必要な後処理の後にE-3を得る。E-3の溶液及び塩基(例えば、トリメチルアミン、DMAP)を塩化アシルE-4(又はカルボン酸及びDCC)で処理して、任意の必要な後処理及び/又は精製の後にE-5を得る。
一般反応スキーム6は、式(III)の脂質を調製するための例示的な方法(方法F)を提供する。一般反応スキーム6におけるG1、G3、R1、及びR3は、式(III)について本明細書に定義される通りであり、そして、G1’は、G1の一炭素短いホモログを指す。構造F-1の化合物は、購入するか又は当技術分野において公知の方法に従って調製する。適切な縮合条件(例えば、DCC)下においてF-1をジオールF-2と反応させて、エステル/アルコールF-3を生成し、次いで、これを酸化(例えば、PCC)させてアルデヒドF-4にする。還元的アミノ化条件下においてF-4をアミンF-5と反応させて、式(III)の脂質を生成する。
本明細書に記載される医薬組成物の製剤は、薬理学の分野において公知であるか又は今後開発される任意の方法によって調製することができる。一般に、このような調製方法は、活性成分を担体又は1つ以上の他の副成分と関連付け、次いで、必要な場合又は望ましい場合、生成物を所望の単一用量又は多用量の単位に成形又は包装する工程を含む。
本発明は、対象においてZIKVに対する適応免疫応答を誘導する方法であって、1つ以上のZIKV抗原をコードしている1つ以上の単離された核酸を含む組成物の有効量を投与することを含む方法を提供する。
本発明は、以下の実験例を参照して更に詳細に説明される。これら例は、説明目的のためだけに提供され、そして、特に指定しない限り、限定することを意図するものではない。したがって、本発明は、決して以下の実施例に限定されるとみなされるべきではなく、本明細書に提供される教示の結果として明らかになる任意の及び全ての変形を包含するとみなされるべきである。
2013 ZIKV大流行株の前駆膜及びエンベロープ(prM-E)の糖タンパク質をコードしている、脂質ナノ粒子に封入されたヌクレオシド改変mRNA(mRNA-LNP)による単一低用量の皮内免疫が、マウス及び非ヒト霊長類において強力かつ持続性の中和抗体応答を惹起したことを本明細書で立証する。ヌクレオシド改変ZIKV mRNA-LNP 30μgによる免疫は、ワクチン接種の2週間後又は5ヶ月後にZIKVチャレンジからマウスを防御し、そして、単一用量 50μgが、ワクチン接種の5週間後に非ヒト霊長類をチャレンジから防御するのに十分であった。これらデータは、該ヌクレオシド改変mRNA-LNPが迅速かつ持続性の防御免疫を惹起し、したがって、ZIKVに対して世界的規模で戦うための新規かつ有望なワクチン候補となることを立証する。
汎フラビウイルスマウスモノクローナル抗体4G2、クローンD1-4G2-4-15(EMD Millipore MAB10216)を使用して、ウエスタンブロットによってZIKV Eタンパク質を検出した。以下の抗体をフローサイトメトリーに使用した:抗CD4 PerCP/Cy5.5(Clone GK1.5、Biolegend)、抗CD3 APC-Cy7(Clone 145-2C11、BD Biosciences)、抗CD27 PE(Clone LG.3A10、BD Biosciences)、抗TNF-α PE-Cy7(Clone MP6-XT22、BD Biosciences)、抗IFN-γ AF700(Clone XMG1.2、BD Biosciences)、抗IL-2 APC(Clone JES6-5H4、BD Biosciences)。死細胞と残屑とを識別するために、LIVE/DEAD Fixable Aqua Dead Cell Stain Kit(Life Technologies)を使用した。以下の抗体をELISAアッセイに使用した:ヤギ抗マウスIgG HRP(Sigma 4416)、ヤギ抗サルIgG HRP(Sigma 2054)、及びZIKV Eタンパク質結合mAb NR-4747クローンE19(BEI Resources)。
精製された組み換えZIKV Eタンパク質(Aalto Bioreagents AZ 6312)を、ELISAではEタンパク質特異的IgGを検出するために、ウエスタンブロットではポジティブコントロールとして、そして、マウス脾細胞刺激において使用した。
コドン最適化された(Thess et al., 2015, Mol Ther, 23: 1456-1464)ZIKV株H/PF/2013(GenBank: KJ776791)prM-E糖タンパク質をコードしている線状化プラスミド(pTEV-ZIKVprM-E-A101)においてT7 RNAポリメラーゼを使用して、既に記載されている通り(Pardi et al, 2013, Methods Mol Biol, 969, 29-42)mRNAを生成した。101ヌクレオチド長のポリ(A)テールを含有するようにmRNAを転写した。UTPの代わりに1-メチルプソイドウリジン-5’-三リン酸(TriLink)を使用して、改変ヌクレオシドを含有するmRNAを生成した。m7Gキャッピングキットを使用して2’-O-メチルトランスフェラーゼでmRNAをキャッピングしてcap1を得、そして、記載されている通り(Weissman et al., 2013, Methods Mol Biol, 969: 43-54)高速タンパク質液体クロマトグラフィ(FPLC)法によって精製した。アガロースゲル電気泳動によってmRNAを分析し、そして、-20℃で冷凍保存した。
2mM L-グルタミン(Life Technologies)及び10% ウシ胎児血清(FCS)(HyClone)を添加したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)(完全培地)中でヒト胚腎臓(HEK)293T細胞(ATCC)を培養した。ATCCを入手した後、そして、拡大及び凍結保存する前に、該293T細胞株をマイコプラズマの夾雑について確認した。ヒト樹状細胞(huDCs)は、記載されている通り(Kariko et al, 2008, Mol Ther, 16: 1833-1840)単球から生成し、そして、50μg/mL 組み換えヒトGM-CSF及び100μg/mL 組み換えヒトIL-4(R&D systems)を添加した、2mM L-グルタミン(Life Technologies)及び10% ウシ胎児血清(FCS)(HyClone)を含有するRPMI 1640培地(完全培地)中で成長させた。3日間毎にIL-4及びGM-CSFを含有する新鮮培地を添加することによって細胞を維持し、そして、7日目に使用した。マウス樹状細胞(muDC)は、動物の大腿から入手した骨髄細胞から生成し、そして、50μg/mL マウスGM-CSF(R&D systems)を添加した完全培地中で成長させた。3日間毎にマウスGM-CSFを含有する新鮮培地を添加することによって細胞を維持し、そして、7日目に使用した。
製造業者の指示書に従ってTransIT-mRNA(Mirus Bio)を用いてヒト及びマウスのDC並びにHEK 293T細胞のトランスフェクションを実施した:mRNA(0.3μg)を、無血清培地 17μL中TransIT-mRNA Reagent(0.34μL)及びBoost Reagent(0.22μL)と合わせ、そして、完全培地 183μL中2×105細胞に複合体を添加した。上清を回収し、そして、トランスフェクションの18時間後にRIPAバッファ(Sigma)中氷上で1時間細胞を溶解させた。
ZIKV prM-Eがトランスフェクトされた細胞由来の全細胞溶解物及び上清を、非変性SDS-PAGE Western blotによってZIKV Eタンパク質についてアッセイした。サンプルを4×Laemmliバッファ(Bio-Rad)と合わせ、そして、200Vで45分間、4~15% プレキャストポリアクリルアミドCriterion TGXゲル(Bio-Rad)で分離した。10Vで1時間、半乾式装置(Ellard Instrumentation, Ltd.)を使用してPVDFメンブレンへの転写を実施した。該メンブレンを、0.5% Tween-20を含有するTBSバッファ中5% 脱脂粉乳でブロッキングした。1時間1:10,000 4G2E腹水、続いて、1時間二次ヤギ抗マウスIgG HRP 1:10,000を使用してEタンパク質を検出した。ブロッキングバッファ中において室温で抗体のインキュベーションを実施した。Luminata Forte基質(Millipore)及びKodak X-OMAT 1000Aプロセッサを使用してブロットを現像した。少なくとも2つの独立した実験を実施した。
ZIKV prM-E mRNAをトランスフェクトしたHEK 293T細胞由来の上清を、サブウイルス粒子と同様にEタンパク質がペレット化し、そして、洗剤で破壊され得るかどうかについて試験した。氷上で1時間、PBSのみ又は0.5% Triton X-100を含むPBS中で上清をインキュベートした。次いで、Beckman TLA-55ロータ内において42,000rpmで2.5時間、サンプルを回転させた。次いで、該上清をペレットから除去し、該ペレットをPBS 50μLに再懸濁させた。次いで、等体積のインプット、ペレット、及び遠心後上清の画分を、本明細書の他の箇所に記載される通りウエスタンブロットによって分析した。
pH4.0のmRNA水溶液を、エタノールに溶解している脂質の溶液と迅速に混合する自己組織化プロセス(Maier et al., 2013, Mol Ther, 21: 1570-1578)を使用して、FPLCで精製されたmRNA及びポリシチジル酸(ポリ(C)RNA)(Sigma)をLNPに封入した。この試験で使用したLNPは、イオン化可能なカチオン性脂質(Acuitas専売)/ホスファチジルコリン/コレステロール/PEG脂質(50:10:38.5:1.5mol/mol)を含有する既に記載されているもの(Maier et al., 2013, Mol Ther, 21: 1570-1578;Jayaraman et al., 2012, Angew Chem Int Ed Engl, 51: 8529-8533)と同様の組成であり、そして、RNAの全脂質に対する比が~0.05(wt/wt)になるように封入された。該LNPは、Zetasizer Nano ZS(Malvern Instruments Ltd, Malvern, UK)機器を使用して動的光散乱によって測定したとき、~80nmの直径を有していた。RNA-LNP製剤を、~1μg/μLのRNA濃度で-80℃にて保存した。
マウス:8週齢の雌のBALB/c及びC57BL/6のマウスをCharles River Laboratoriesから購入し、そして、マウスのケージを無作為にグループに割り当てた。統計的に有意な結果を保証するために、検出力分析を使用して全ての動物群のサイズを計算した。mRNA-LNPをPBSで希釈し、そして、3/10cc 291/2Gインスリン用シリンジ(BD Biosciences)を用いて動物に皮内注射した。腰部にわたる4つの注射部位(各30μL)を使用した。
マウス:イソフルラン麻酔下で眼窩静脈叢から血液を回収した。血液を13,000rpmで10分間遠心分離し、そして、血清を-20℃で保存し、そして、ELISA及びウイルス中和のアッセイ用に使用した。EDTA-血漿を回収して、qRT-PCR分析用にRNAを単離した。
脾臓由来の単一細胞懸濁液を完全培地中で作製した。脾細胞をPBSで1回洗浄し、そして、2×107細胞/mLで完全培地に再懸濁させた。2μg/mL 精製された組み換えZIKVウイルスEタンパク質を使用して、37℃で6時間、1サンプルあたり2×106細胞(100μL)を刺激した。Golgi Plug(ブレフェルジンA、BD Biosciences)及びGolgi Stop(モネンシン、BD Biosciences)を、完全培地でそれぞれ1:100及び1:143希釈し、そして、1時間後に細胞内サイトカインの分泌を阻害するために両方の希釈された試薬 20μLを各サンプルに添加した。各動物について未刺激サンプルが含まれていた。PMA(10ng/mL)-イオノマイシン(250ng/mL)(Sigma)で刺激されたサンプルをポジティブコントロールとして使用した。
脾細胞を改造LSR IIフローサイトメトリー(BD Biosciences)で分析した。1サンプルあたり10万事象を収集した。各機能についてのゲートを作製した後、Booleanゲートプラットフォームを使用して、3つの機能を試験したときの7つの応答パターンと等しい、可能性のあるサイトカインの組み合わせのフルアレイを作製した。Eタンパク質で刺激された陽性細胞の百分率から陽性未刺激細胞の百分率を減じることによってデータを表した。
Immulon 4HXB ELISAプレートを、4℃で一晩、0.1M 重炭酸ナトリウムバッファ中6μg/mL 精製された組み換えZIKV Eタンパク質でコーティングした。該プレートを、1時間PBS中2% BSAでブロッキングし、そして、洗浄バッファ(0.05% Tween-20を含むPBS)で3回洗浄した。マウス又はアカゲザルの血清をブロッキングバッファで希釈し、そして、室温で1時間プレート上においてインキュベートし、続いて、4回洗浄した。二次抗体HRP複合体をブロッキングバッファで1:10,000希釈し、そして、1時間プレート上においてインキュベートし、続いて、4回洗浄した。TMB基質(KPL)を該プレートに適用し、そして、2規定 硫酸で反応を停止させた。MRX Revelationマイクロプレートリーダーを使用して、450nmにおける吸光度を測定した。ZIKV Eタンパク質特異的IgGを2つの方法で分析した:バックグラウンドOD+0.01単位の合計よりも大きいODを与えるための血清の最大逆数希釈倍数(reciprocal dilution)として定義されるエンドポイント希釈力価として;そして、標準としてのマウスmAb NR-4747に基づく絶対IgG濃度の推定値として(マウスサンプルに対してのみ適用可能)。全てのサンプルを少なくとも技術的デュープリケートで実験した。
ZIKV株MR-766(アフリカ系統、ウガンダ、1947年、GenBank: AY632535)(UTMB Arbovirus Reference Collection)をVero細胞(ATCC CCL-81)で生成し、そして、37℃で1時間、無血清DMEM(Corning)培地中熱不活化血清の漸増希釈物と共に50プラーク形成単位をインキュベートした。ウイルス/血清混合物(200μL)を、6ウェルフォーマットでVero細胞のコンフルエントな単層に添加し、そして、断続的に振動させながら37℃で1.5時間インキュベートした。次いで、最終濃度0.5% メチルセルロース(4,000センチポアズ)(Sigma)、1×DMEM(Gibco)、16mM HEPES、0.56% 重炭酸ナトリウム、1.6×GlutaMAX(Gibco)、1×ペニシリン/ストレプトマイシン(Corning)、及び4μg/mL アンホテリシンB(Gibco)を含有するオーバーレイ 3mLを各ウェルに添加し、そして、5% CO2中において37℃で5日間プレートをインキュベートした。該オーバーレイを吸引し、そして、細胞を固定し、そして、25% メタノール、75% 脱イオン水中0.5% クリスタルバイオレット(Sigma)で染色した。ウェルを脱イオン水ですすいで、プラークを可視化した。50%阻害と交差した曲線の直線部分を通して直線をプロットし、そして、感染を50%中和するのに必要な血清の逆数希釈倍数を計算することによって、中和力価(EC50)を求めた。EC50力価は、1又は2回の技術的反復実験の平均として報告し、そして、検出限界を下回る値は、検出限界の半分として報告する。
ZIKV MEX I-44(アジア系統、メキシコ、2016年、GenBank: KX856011)ストックを、Vero 76(ATCC CRL-1587)細胞における伝播を介して生成し、そして、清澄化された細胞培養溶解物/上清として収集した。標準的なフォーカス形成アッセイを介してストック力価を定量した。37℃で1時間、標準的な用量のZIKVを熱不活化血清の2倍連続希釈物と合わせることによってFRNTを実施した。次いで、ウイルス-血清混合物(100μL)をVero 76単層上に接種し、37℃で1時間インキュベートし、そして、Avicel(FMC Biopolymer)含有成長培地で覆った。3日間インキュベートした後、プレートをホルマリンで固定し、透過処理し、ブロッキングし、そして、ビオチン結合4G2 mAb(ATCC HB-112)、ストレプトアビジン-HRP(BD Biosciences)、及びTrueBlue Peroxidase Substrate(KPL)とともに逐次インキュベートすることを介して染色した。ウイルスインプットを並行して確認した(許容し得る範囲:20~60フォーカス)。FRNT50(EC50力価)は、フォーカス数≦50% 中和カットオフを与える最大逆数希釈倍数として報告し、そして、幾何平均は、技術的デュープリケートについて計算した。
GFP発現WNVサブゲノムレプリコン(Dowd et al., 2016, Cell Rep, 16: 1485-1491;Pierson et al., 2006, Virology, 346: 53-65)を、ウイルス構造タンパク質(capsid-prM-E)をコードしているプラスミドで補完することによって、偽感染性RVPを生成した。簡潔に述べると、製造業者のプロトコル(Invitrogen)に従ってLipofectamine 3000を使用して、HEK-293T細胞を構造遺伝子及びレプリコンプラスミド(3:1質量比)と同時にトランスフェクトすることを介して、ZIKV MR-766及びZIKV H/PF/2013 RVPを生成した。トランスフェクトされた細胞を30℃でインキュベートし、そして、3~6日目にRVP含有上清を収集した。ストックを0.2μmフィルタに通し、そして、アリコートを使用まで-80℃で保存した。濾過したRVP上清の連続希釈物をRaji-DCSIGNR細胞に感染させることによって、ストック力価を求めた。感染の48時間後にフローサイトメトリーによってGFP陽性細胞を評価し、そして、RVP力価を計算した。
用量応答曲線における情報価値のある点で確実に抗体が過剰になるように、既に力価が決定されたRVPを希釈し、そして、定常状態結合を可能にするために37℃で1時間マウス又はアカゲザルの血清の連続希釈物と共にインキュベートした。次いで、デュープリケートな技術的反復実験において、抗体RVP複合体をRaji-DCSIGNR細胞に感染させた。感染は、37℃で実施し、そして、24~48時間後にフローサイトメトリーによってGFP陽性感染細胞を検出した。非線形回帰によって中和結果を解析して、感染を半値中和(half-maximum neutralization)するのに必要な血清の逆数希釈倍数を推定した(EC50力価)(Prism 6, GraphPad)。血清の初期希釈物(RVP、細胞、及び血清の最終体積に基づく)をアッセイの信頼限界として設定した。非線形回帰によってこの閾値を下回ると予測された力価は、信頼限界の半分の力価として報告した。個々のEC50力価は、少なくとも2回の技術的反復実験の幾何平均として報告する。
マウス:チャレンジZIKV株PRVABC59(アジア系統、プエルトリコ、2016年、GenBank: KU501215)(BEI Resources NR-50240)をVero CCL81細胞中で成長させた。75~90%コンフルエントなT175フラスコに、無血清DMEM培地 10mL中MOI0.01のZIKVを接種した。5% CO2、37℃で1.5時間、断続的に穏やかに振動させながら該フラスコをインキュベートし、次いで、25mLの最終体積中最終濃度1.5% FCS、1×GlutaMAX(Gibco)、及び1×ペニシリン/ストレプトマイシン(Corning)になるように、加温した培地を添加した。該フラスコを4日間又は細胞変性効果が見られるまでインキュベートした。次いで、上清を回収し、そして、Sorvall SureSpin 630ロータにおいて4℃で1時間20,000rpmで超遠心した。上清を除去し、そして、ペレットを無血清DMEM 1mLに再懸濁させ、分注し、そして、-80℃で保存した。チャレンジ前、ウイルスを解凍し、そして、PBSで2,000PFU/mLに希釈した。
マウス:ワクチン接種の2又は20週間後、マウスを失血させ、次いで、PBS 100μL中ZIKV-PR(PRVABC59) 200PFUで静脈内チャレンジした。血漿中のウイルス量(1mLあたりのZIKV RNAコピー数)を求めるために、チャレンジの3、5、及び7日間後に血液を回収した。
盲検化サンプルを使用して、QIAamp MinElute Virusスピンキット(Qiagen)を使用して血漿 200μL(アカゲザル)又は50μL(マウス)からRNAを単離した。7500 Real-Time PCRシステム(Applied Biosystems)においてSensiFAST Probe Lo-ROX One-Step Kit(Bioline BIO-78005)を使用して増幅するために、抽出したRNAを使用した。以下の通り、ZIKV BeH815744由来のカプシド遺伝子の保存領域を増幅するためにプライマー及びプローブを設計した:Fwd:GGAAAAAAGAGGCTATGGAAATAATAAAG(配列番号3);Rev:CTCCTTCCTAGCATTGATTATTCTCA(配列番号4);プローブ:AGTTCAAGAAAGATCTGGCTG(配列番号5)。プライマー及びプローブは最終濃度2μMで使用し、そして、以下のプログラムを実行した:30分間48℃、10分間95℃、続いて、15秒間95℃及び60℃で1分間を40サイクル。アッセイ感度は、アカゲザルのサンプルについては50コピー/mL、そして、マウスのサンプルについては200コピー/mLであった。結果は、少なくとも2回の技術的反復実験から計算する。
GraphPad Prism 5.0fを使用して、マンホイットニー及びクラスカルワリス(ダン補正を伴う)の検定を実施して、それぞれ、ワクチン接種したマウス及び対照のマウス、並びに様々な用量群のアカゲザルにおける免疫応答を比較した。SPICE 5.35及びMicrosoft Excelソフトウェアを使用してスチューデントt検定を実施して、ワクチン接種したマウス及び対照のマウスにおけるT細胞応答を比較した。
Claims (26)
- 対象においてジカウイルス(ZIKV)に対する免疫応答を誘導するための組成物であって、少なくとも1つのZIKV抗原をコードしている、改変されたヌクレオシドを有するリボヌクレオチドを含む少なくとも1つの単離されたヌクレオシド改変RNA分子を含み、少なくとも1つのZIKV抗原は、配列番号2を含むアミノ酸配列を含む、組成物。
- 前記少なくとも1つの単離されたヌクレオシド改変RNAが、プソイドウリジンを含む、請求項1記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの単離されたヌクレオシド改変RNAが、1-メチル-プソイドウリジンを含む、請求項1記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの単離されたヌクレオシド改変RNAが、精製されたヌクレオシド改変RNAである、請求項1記載の組成物。
- 前記少なくとも1つのZIKV抗原が、MHCクラスII由来のシグナルペプチドを含む、請求項1記載の組成物。
- 前記少なくとも1つのヌクレオシド改変RNA分子が、配列番号1に示されるDNA配列から転写されたRNA配列を含む、請求項1記載の組成物。
- アジュバントを更に含む、請求項1記載の組成物。
- 前記少なくとも1つのヌクレオシド改変RNAが、少なくとも1つのアジュバントを更にコードしている、請求項1記載の組成物。
- 脂質ナノ粒子(LNP)を更に含む、請求項1記載の組成物。
- 前記少なくとも1つのヌクレオシド改変RNAが、前記LNP内に封入されている、請求項9記載の組成物。
- ワクチンである、請求項1記載の組成物。
- 対象においてジカウイルス(ZIKV)に対する適応免疫応答を誘導する医薬の調製における、少なくとも1つのZIKV抗原をコードしている、改変されたヌクレオシドを有するリボヌクレオチドを含む少なくとも1つのヌクレオシド改変RNA分子を含む組成物の使用であって、少なくとも1つのZIKV抗原は、配列番号2を含むアミノ酸配列を含み、さらに少なくとも1つのヌクレオシド改変RNAは、脂質ナノ粒子(LNP)内に封入されている、使用。
- 前記少なくとも1つの単離されたヌクレオシド改変RNAが、プソイドウリジンを含む、請求項12記載の使用。
- 前記少なくとも1つの単離されたヌクレオシド改変RNAが、1-メチル-プソイドウリジンを含む、請求項12記載の使用。
- 前記少なくとも1つの単離されたヌクレオシド改変RNAが、精製されたヌクレオシド改変RNAである、請求項12記載の使用。
- 前記少なくとも1つのZIKV抗原が、MHCクラスII由来のシグナルペプチドを含む、請求項12記載の使用。
- 前記少なくとも1つのヌクレオシド改変RNA分子が、配列番号1に示されるDNA配列から転写されたRNA配列を含む、請求項12記載の使用。
- 医薬の調製においてアジュバントの使用を更に含む、請求項12記載の使用。
- 前記少なくとも1つのヌクレオシド改変RNAが、少なくとも1つのアジュバントを更にコードしている、請求項12記載の使用。
- 前記組成物が、脂質ナノ粒子(LNP)を更に含む、請求項12記載の使用。
- 前記少なくとも1つのヌクレオシド改変RNAが、前記LNP内に封入されている、請求項20記載の使用。
- 組成物が、ワクチンである、請求項12記載の使用。
- 前記組成物が、皮内、皮下、吸入、鼻腔内、及び筋肉内からなる群から選択される送達経路による送達のために構成される、請求項12記載の使用。
- 前記組成物が、組成物の単回投与のために構成される、請求項12記載の使用。
- 前記組成物が、組成物の複数回投与のために構成される、請求項12記載の使用。
- 前記組成物が、対象におけるZIKVに関連する感染症、疾患、又は障害を治療又は予防する、請求項12記載の使用。
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