JP6486955B2 - Ｒｎａ送達のためのイオン化可能なカチオン性脂質 - Google Patents

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関連出願への相互参照
この出願は、２０１３年１１月１８日に出願された米国仮特許出願第６１／９０５，７２４号（この内容は、その全体が参考として本明細書に援用される）の利益を主張する。

多数の疾患の処置のための治療薬として、多数の異なる種類の核酸が現在開発中である。これらの核酸には、遺伝子治療におけるＤＮＡ、プラスミドベースの干渉核酸、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、アンチセンス分子、リボザイムおよびアプタマーを含む、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）において使用するための低分子干渉核酸が含まれる。これらの分子が開発されるにつれ、それらを、安定で長い貯蔵寿命を有し、極性水溶液または無極性溶媒中で起こり得る副反応なしに、核酸の封入を可能にするために、無水有機または無水極性非プロトン性溶媒中に容易に組み入れることができる形態で製造する必要性が生じてきた。

本発明は、生物学的に活性な治療用分子の細胞内送達を促進する新規な脂質組成物に関する。本発明はまた、そのような脂質組成物を含み、治療有効量の生物学的に活性な分子を患者の細胞内に送達するのに有用な医薬組成物に関する。

被験体への治療用化合物の送達は、その治療効果にとって重要であり、通常、それは化合物が標的化された細胞および組織に到達する能力が限られていることにより、妨げられる可能性がある。そのような化合物が多種多様な送達手段によって組織の標的化された細胞に入るための改善が重要である。本発明は、生物学的に活性な分子の標的化細胞内送達を促進する新規な脂質に関する。

患者の組織に対する有効な標的化がしばしば達成されない生物学的に活性な分子の例としては、（１）免疫グロブリン（ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｉｎ）タンパク質を含む多数のタンパク質、（２）ゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡまたはｍＲＮＡなどのポリヌクレオチド、（３）アンチセンスポリヌクレオチド、ならびに（４）合成または天然由来の多くの低分子量化合物、例えばペプチドホルモンおよび抗生物質などが挙げられる。

医師が現在直面している根本的な課題の一つは、多数の異なる種類の核酸が、多数の疾患の処置のための治療薬として現在開発中であることである。これらの核酸には、遺伝子治療におけるＤＮＡ、プラスミド、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）において使用するための低分子干渉核酸（ｉＮＡ）、アンチセンス分子、リボザイム、アンタゴミア（ａｎｔａｇｏｍｉｒ）、マイクロＲＮＡおよびアプタマーが含まれる。これらの核酸が開発されるにつれ、作製が簡単で、標的組織に容易に送達することができる脂質製剤を製造する必要性がある。

本明細書において、式１：
（式中、
Ｒ_１およびＲ_２は同一または異なり、それぞれ直鎖または分岐のアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｌ_１およびＬ_２は同一または異なり、それぞれ少なくとも５個の炭素原子を有する直鎖アルキルであるか、またはＮと複素環を形成しており、
Ｘ_１は、結合であるか、または−ＣＯ−Ｏ−であり、それによってＬ_２−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_２が形成されており、
Ｘ_２はＳまたはＯであり、
Ｌ_３は結合または低級アルキルであり、
Ｒ_３は低級アルキルであり、
Ｒ_４およびＲ_５は同一または異なり、それぞれ低級アルキルである）
の化合物が記載される。

また本明細書において、Ｌ_３が存在せず、Ｒ_１およびＲ_２がそれぞれ少なくとも７個の炭素原子からなり、Ｒ_３がエチレンまたはｎ−プロピレンであり、Ｒ_４およびＲ_５がメチルまたはエチルであり、Ｌ_１およびＬ_２がそれぞれ少なくとも５個の炭素原子を有する直鎖アルキルからなる、式１の化合物も記載される。

また本明細書において、Ｌ_３が存在せず、Ｒ_１およびＲ_２がそれぞれ少なくとも７個の炭素原子からなり、Ｒ_３がエチレンまたはｎ−プロピレンであり、Ｒ_４およびＲ_５がメチルまたはエチルであり、Ｌ_１およびＬ_２がそれぞれ少なくとも５個の炭素原子を有する直鎖アルキルからなる、式１の化合物も記載される。

また本明細書において、Ｌ_３が存在せず、Ｒ_１およびＲ_２がそれぞれ少なくとも９個の炭素原子のアルケニルからなり、Ｒ_３がエチレンまたはｎ−プロピレンであり、Ｒ_４およびＲ_５がメチルまたはエチルであり、Ｌ_１およびＬ_２がそれぞれ少なくとも５個の炭素原子を有する直鎖アルキルからなる、式１の化合物も記載される。

また本明細書において、Ｌ_３がメチレンであり、Ｒ_１およびＲ_２がそれぞれ少なくとも７個の炭素原子からなり、Ｒ_３がエチレンまたはｎ−プロピレンであり、Ｒ_４およびＲ_５がメチルまたはエチルであり、Ｌ_１およびＬ_２がそれぞれ少なくとも５個の炭素原子を有する直鎖アルキルからなる、式１の化合物も記載される。

また本明細書において、Ｌ_３がメチレンであり、Ｒ_１およびＲ_２がそれぞれ少なくとも９個の炭素原子からなり、Ｒ_３がエチレンまたはｎ−プロピレンであり、Ｒ_４およびＲ_５がそれぞれメチルであり、Ｌ_１およびＬ_２がそれぞれ少なくとも７個の炭素原子を有する直鎖アルキルからなる、式１の化合物も記載される。

また本明細書において、Ｌ_３がメチレンであり、Ｒ_１が少なくとも９個の炭素原子を有するアルケニルからなり、Ｒ_２が少なくとも７個の炭素原子を有するアルケニルからなり、Ｒ_３がｎ−プロピレンであり、Ｒ_４およびＲ_５がそれぞれメチルであり、Ｌ_１およびＬ_２がそれぞれ少なくとも７個の炭素原子を有する直鎖アルキルからなる、式１の化合物も記載される。

また本明細書において、Ｌ_３がメチレンであり、Ｒ_１およびＲ_２がそれぞれ少なくとも９個の炭素原子を有するアルケニルからなり、Ｒ_３がエチレンであり、Ｒ_４およびＲ_５がそれぞれメチルであり、Ｌ_１およびＬ_２がそれぞれ少なくとも７個の炭素原子を有する直鎖アルキルからなる、式１の化合物も記載される。

また本明細書において、構造：
を有する化合物も記載される。

また本明細書において、構造：
を有する化合物も記載される。

また本明細書において、構造：
を有する化合物も記載される。

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を有する化合物も記載される。

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を有する化合物も記載される。

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を有する化合物も記載される。

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を有する化合物も記載される。

また本明細書において、構造：
を有する化合物も記載される。

また本明細書において、脂質分子のナノ粒子または二重層を含む脂質組成物における、下記の表１に列挙されたＡＴＸ−００１からＡＴＸ−０３２に列挙された化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩も記載される。脂質二重層は好ましくは中性脂質またはポリマーをさらに含む。脂質組成物は好ましくは液体媒体を含む。組成物は、好ましくは核酸をさらに封入している。核酸は好ましくはＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）を利用することによって、標的遺伝子の発現を抑制する活性を有する。脂質組成物は好ましくは核酸および中性脂質またはポリマーをさらに含む。脂質組成物は好ましくは核酸を封入している。

核酸は好ましくは標的遺伝子の発現を抑制する活性を有する。標的遺伝子は好ましくは炎症と関連する遺伝子である。

また本明細書において、上記組成物のいずれかを使用することによって、哺乳動物の細胞内に核酸を導入するための方法も記載される。細胞は、肝臓、肺、腎臓、脳、血液、脾臓、または骨にあるものでもよい。組成物は好ましくは静脈内、皮下、腹腔内、または髄腔内投与される。好ましくは、本明細書に記載の組成物は、がんまたは炎症性疾患を処置するための方法において使用される。疾患は、免疫障害、がん、腎疾患、線維性疾患、遺伝子異常、炎症、および心血管障害からなる群より選択される１つであってもよい。

図１は、異なるカチオン性脂質により封入されたｓｉＲＮＡのノックダウン活性を示す。脂質には、ＭＣ３（０．３ｍｇ／ｋｇ）、ＮＣ１（０．３ｍｇ／ｋｇ）、ＡＴＸ−５４７（０．３ｍｇ／ｋｇ）、ＡＴＸ−００１（０．３および１．０ｍｇ／ｋｇ）、ＡＴＸ−００２（０．３および１．０ｍｇ／ｋｇ）、ならびにＡＴＸ−００３（０．３および１．０ｍｇ／ｋｇ）が含まれる。マウス血漿中の第ＶＩＩ因子ノックダウンの量を、ビヒクル単独の注射と比較して、Ｃ５７ＢＬ６マウスへのｓｉＲＮＡ製剤の投与後に示す。異常および正常ヒト血漿中の第ＶＩＩ因子の量を対照として含める。第ＶＩＩ因子レベルにおける統計的に有意な減少（ｐ＜０．０１）をアステリスク（^＊）により示す。

図２は、ビヒクル単独と比較してノックダウン百分率に正規化した、図２に示す結果に基づいた第ＶＩＩ因子活性のｓｉＲＮＡの効果の評価を示す。

図３は、異なるカチオン性脂質により封入されたｓｉＲＮＡのノックダウン活性を示す。脂質には、ＭＣ３（０．３および１．５ｍｇ／ｋｇ）、ＮＣ１（０．３ｍｇ／ｋｇ）、ＡＴ５４７（０．１および０．３ｍｇ／ｋｇ）、ＡＴ００４（０．３）、ＡＴ００６（０．３および１．０ｍｇ／ｋｇ）、ＡＴＸ−０１０（０．３ｍｇ／ｋｇ）、ならびにＡＴ００１（０．３および１．５ｍｇ／ｋｇ）が含まれる。マウス血漿中の第ＶＩＩ因子ノックダウンの量を、ビヒクル単独の注射と比較して、Ｃ５７ＢＬ６マウスへのｓｉＲＮＡ製剤の投与後に示す。異常および正常ヒト血漿中の第ＶＩＩ因子の量を対照として含める。第ＶＩＩ因子レベルにおける統計的に有意な減少（ｐ＜０．０１）をアステリスク（^＊）により示す。

図４は、ビヒクル単独と比較してノックダウン百分率に正規化した、図２に示す結果に基づいた第ＶＩＩ因子活性のｓｉＲＮＡの効果の評価を示す。

「少なくとも１つ」は、１つまたは複数（例えば、１〜３、１〜２、または１）を意味する。

「組成物」は、特定された成分を特定された量で含む生成物、ならびに特定された成分を特定された量で組み合わせることによって直接的または間接的に生じる任意の生成物を含む。

本発明の処置方法において、他の医薬との式（１）の化合物の投与を記載するのに使用される「と組み合わせて」は、式（１）の化合物と他の医薬が、個別の剤形で逐次的にもしくは同時に投与されるか、または同じ剤形で同時に投与されることを意味する。

「哺乳動物」は、ヒトもしくはその他の哺乳動物を意味するか、またはヒトを意味する。

「患者」は、ヒトとその他の哺乳動物の両方を含み、好ましくはヒトを含む。

「アルキル」は、飽和または不飽和、直鎖または分岐の炭化水素鎖である。多様な実施形態では、アルキル基は、１〜１８個の炭素原子を有する、すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_１８基であるか、Ｃ_１〜Ｃ_１２基、Ｃ_１〜Ｃ_６基、またはＣ_１〜Ｃ_４基である。独立して、多様な実施形態では、アルキル基は、０個の分岐（すなわち、直鎖である）、１個の分岐、２個の分岐、または２個超の分岐を有する。「アルケニル」は、１個の二重結合、２個の二重結合、２個超の二重結合を有し得る不飽和アルキルである。「アルキニル（Ａｌｋｙｎａｌ）」は、１個の三重結合、２個の三重結合、または２個超の三重結合を有し得る不飽和アルキルである。アルキル鎖は、１個の置換基（すなわち、アルキル基は一置換されている）、または１〜２個の置換基、または１〜３個の置換基、または１〜４個の置換基等で任意選択で置換されていてもよい。置換基は、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ボロニル、カルボキシ、ニトロ、シアノなどからなる群より選択されてもよい。アルキル基が１個または複数のヘテロ原子を取り込んでいる場合は、そのアルキル基は本明細書でヘテロアルキル基と称される。アルキル基上の置換基が炭化水素である場合は、生じた基は単に置換アルキルと称される。多様な態様では、置換基を含むアルキル基は、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、または７個未満の炭素を有する。

「低級アルキル」は、直鎖であっても分岐であってもよい鎖中に約１個から約６個の炭素原子を有する基を意味する。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびヘキシルが挙げられる。

「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基（式中、アルキルは上で定義した通りである）を意味する。アルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシが挙げられる。親部分への結合はエーテル酸素を介する。

「アルコキシアルキル」は、アルコキシ−アルキル基（式中、アルコキシおよびアルキルは前述した通りである）を意味する。好ましいアルコキシアルキルは、低級アルキル基を含む。親部分への結合はアルキルを介する。

「アルキルアリール」は、アルキル−アリール基（式中、アルキルおよびアリールは前述した通りである）を意味する。好ましいアルキルアリールは低級アルキル基を含む。親部分への結合はアリールを介する。

「アミノアルキル」は、アルキル基を介して親部分に結合している、ＮＨ_２−アルキル基（式中、アルキルは上で定義した通りである）を意味する。

「カルボキシアルキル」は、アルキル基を介して親部分に結合している、ＨＯＯＣ−アルキル基（式中、アルキルは上で定義した通りである）を意味する。

「市販の化学物質」および本明細書に示す実施例で使用した化学物質は、標準的な商業的供給源から入手することができ、ここでそのような供給源には、例えば、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、Ｐａ．）、Ｓｉｇｍａ−Ａｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓ．）、Ａｖｏｃａｄｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ、Ｕ．Ｋ．）、Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ、Ｕ．Ｋ．）、Ｂｏｒｏｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ、Ｎ．Ｃ．）、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆ．）、Ｅａｓｔｍａｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ、Ｎ．Ｙ．）、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、Ｐａ．）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｇａｎ、Ｕｔａｈ）、ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ、Ｃａｌｉｆ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ、Ｎ．Ｈ．）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ、Ｕ．Ｋ．）、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、Ｉｌｌ．）、Ｒｉｅｄｅｌ ｄｅ Ｈａｅｎ（Ｈａｎｎｏｖｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔ，Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、Ｎ．Ｊ．）、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ、Ｏｒｅｇ．）およびＷａｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＵＳＡ，Ｉｎｃ．（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ、Ｖａ．）が含まれる。

「化学文献に記載された化合物」は、当業者に公知のように、化合物および化学反応を対象とする参考図書およびデータベースによって同定することができる。本明細書に開示の化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述する、または本明細書に開示の化合物の調製を記載する論文への参照を提供する適切な参考図書および専門書には、例えば、「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ． Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｓ． Ｒ． Ｓａｎｄｌｅｒら、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」、第２版、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８３年；Ｈ． Ｏ． Ｈｏｕｓｅ、「Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」、第２版、Ｗ． Ａ． Ｂｅｎｊａｍｉｎ， Ｉｎｃ． Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ、Ｃａｌｉｆ．、１９７２年；Ｔ． Ｌ． Ｇｌｉｃｈｒｉｓｔ、「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第２版 Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９２年；Ｊ． Ｍａｒｃｈ、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」、第５版、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２００１年が含まれ、特定のおよび類似の反応物は、大抵の公共および大学図書館で利用可能な、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＳｏｃｉｅｔｙのＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｅｒｖｉｃｅによって用意された公知の化学物質のインデックスによって同定することもでき、またオンラインデータベースによって同定することもできる（さらなる詳細のために、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．とコンタクトをとることができる）。公知であるがカタログで市販されていない化学物質は、特注化学物質合成会社によって調製することができ、標準的な化学物質供給会社（例えば、上に列挙したもの）の多くが、特注合成サービスを提供している。

「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基を意味する。好ましくは、フルオロ、クロロまたはブロモであり、より好ましくは、フルオロおよびクロロである。

「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好ましくは、フッ素、塩素および臭素である。

「ヘテロアルキル」は、飽和または不飽和、直鎖または分岐の、炭素および少なくとも１個のヘテロ原子を含む鎖である。ヘテロアルキル基は、多様な実施形態では、１個のヘテロ原子、または１〜２個のヘテロ原子、または１〜３個のヘテロ原子、または１〜４個のヘテロ原子を有し得る。一態様では、ヘテロアルキル鎖は、１から１８（すなわち、１〜１８）員の原子（炭素およびヘテロ原子）を含み、多様な実施形態では、１〜１２、または１〜６、または１〜４員の原子を含む。独立して、多様な実施形態では、ヘテロアルキル基は、０個の分岐（すなわち、直鎖である）、１個の分岐、２個の分岐、または２個超の分岐を有する。独立して、一実施形態では、ヘテロアルキル（ｈｅｔｅｒｅｏａｌｋｙｌ）基は飽和している。別の実施形態では、ヘテロアルキル基は不飽和である。多様な実施形態では、不飽和ヘテロアルキル（ｈｅｔｅｒｏｌｋｙｌ）は、１個の二重結合、２個の二重結合、２個超の二重結合、および／または１個の三重結合、２個の三重結合、もしくは２個超の三重結合を有し得る。ヘテロアルキル鎖は置換であっても無置換であってもよい。一実施形態では、ヘテロアルキル鎖は無置換である。別の実施形態では、ヘテロアルキル鎖は置換されている。置換ヘテロアルキル鎖は、１個の置換基（すなわち、一置換されることによって）を有し得るか、１〜２個の置換基、または１〜３個の置換基、または１〜４個の置換基等を有し得る。例示的なヘテロアルキル置換基としては、エステル（−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ）およびカルボニル（−Ｃ（Ｏ）−）が挙げられる。

「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル基（式中、アルキルは先に定義した通りである）を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。

「水和物」は、溶媒分子がＨ_２Ｏである溶媒和物である。

「溶媒和物」は、本開示の化合物と１つまたは複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、様々な程度のイオン結合および共有結合を伴い、これには水素結合が含まれる。ある特定の例では、例えば１つまたは複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に取り込まれたときなど、溶媒和物は単離することができる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。

「置換」という用語は、水素以外の特定された基での、または同一であっても異なっていてもよい、それぞれが例えば独立して選択される、１つもしくは複数の基、部分、もしくはラジカルでの置換を意味する。

「アンチセンス核酸」とは、ＲＮＡ−ＲＮＡまたはＲＮＡ−ＤＮＡまたはＲＮＡ−ＰＮＡ（タンパク質核酸；Ｅｇｈｏｌｍら、１９９３年 Ｎａｔｕｒｅ ３６５巻、５６６頁）相互作用によって標的ＲＮＡに結合し、標的ＲＮＡの活性を変える非酵素的核酸分子（概説については、ＳｔｅｉｎおよびＣｈｅｎｇ、１９９３年 Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６１巻、１００４頁ならびにＷｏｏｌｆら、米国特許第５，８４９，９０２号を参照）を意味する。典型的には、アンチセンス分子は、アンチセンス分子の単一の連続配列に沿って、標的配列と相補的である。しかしながら、ある特定の実施形態では、アンチセンス分子は、基質分子がループを形成するように基質に結合し得る、かつ／またはアンチセンス分子は、アンチセンス分子がループを形成するように結合し得る。したがって、アンチセンス分子は、２つの（もしくはさらに多くの）非連続の基質配列と相補的であり得るか、またはアンチセンス分子の２つの（もしくはさらに多くの）非連続の配列部分が標的配列と相補的であり得るか、あるいはこの両方である。さらに、アンチセンスＤＮＡは、ＤＮＡ−ＲＮＡ相互作用によって標的ＲＮＡを標的化することによってＲＮａｓｅ Ｈを活性化するのに使用することができ、ＲＮａｓｅ Ｈは二本鎖中の標的ＲＮＡを消化する。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、標的ＲＮＡのＲＮａｓｅ Ｈ切断を活性化することができる、１つまたは複数のＲＮａｓｅ Ｈ活性化領域を含み得る。アンチセンスＤＮＡは、化学合成することができるか、一本鎖ＤＮＡ発現ベクターまたはその同等物を使用することによって発現することができる。「アンチセンスＲＮＡ」は、標的遺伝子ｍＲＮＡと相補的な配列を有し、標的遺伝子ｍＲＮＡに結合することによってＲＮＡｉを誘発し得るＲＮＡ鎖である。「アンチセンスＲＮＡ」は標的遺伝子ｍＲＮＡと相補的な配列を有するＲＮＡ鎖であり、標的遺伝子ｍＲＮＡに結合することによってＲＮＡｉを誘発すると考えられている。「センスＲＮＡ」はアンチセンスＲＮＡと相補的な配列を有しており、その相補的アンチセンスＲＮＡにアニールしてｉＮＡを形成する。これらのアンチセンスおよびセンスＲＮＡはＲＮＡシンセサイザーで従来合成されてきた。

「核酸」は、デオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチドおよび一本鎖または二本鎖形態のそれらのポリマーを指す。この用語は、合成、天然由来および非天然由来の、参照核酸と類似の結合特性を有し、参照ヌクレオチドと類似の様式で代謝される、公知のヌクレオチド類似体または修飾された主鎖残基もしくは連結を含む核酸を包含する。そのような類似体の例としては、限定なしに、ホスホロチオエート、ホスホルアミデート、メチルホスホネート、キラル−メチルホスホネート、２’−Ｏ−メチルリボヌクレオチド、ペプチド−核酸（ＰＮＡ）が挙げられる。

「ＲＮＡ」とは、少なくとも１つのリボヌクレオチド残基を含む分子を意味する。「リボヌクレオチド」とは、β−Ｄ−リボ−フラノース部分の２’位にヒドロキシル基を有するヌクレオチドを意味する。この用語は、二本鎖ＲＮＡ、一本鎖ＲＮＡ、単離ＲＮＡ、例えば、部分的に精製されたＲＮＡ、本質的に純粋なＲＮＡ、合成ＲＮＡ、組換え作製ＲＮＡ、ならびに１つまたは複数のヌクレオチドの付加、欠失、置換および／または改変によって天然由来ＲＮＡとは異なる改変ＲＮＡを含む。そのような改変には、例えば干渉ＲＮＡの末端への、または内部への、例えばＲＮＡの１つまたは複数のヌクレオチドでの、非ヌクレオチド材料の付加が含まれ得る。本発明のＲＮＡ分子中のヌクレオチドは、非天然由来ヌクレオチドもしくは化学合成ヌクレオチドまたはデオキシヌクレオチドなどの非標準ヌクレオチドも含み得る。これらの改変ＲＮＡは、類似体または天然由来ＲＮＡの類似体と称され得る。本明細書では、「リボ核酸」および「ＲＮＡ」という用語は、少なくとも１つのリボヌクレオチド残基を含む分子を指し、これには、ｓｉＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、一本鎖ＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ノンコーディングＲＮＡ、および多価ＲＮＡが含まれる。リボヌクレオチドは、β−Ｄ−リボ−フラノース部分の２’位にヒドロキシル基を有するヌクレオチドである。これらの用語には、二本鎖ＲＮＡ、一本鎖ＲＮＡ、単離ＲＮＡ、例えば、部分的に精製されたＲＮＡ、本質的に純粋なＲＮＡ、合成ＲＮＡ、組換え作製ＲＮＡ、ならびに１つまたは複数のヌクレオチドの付加、欠失、置換、修飾、および／または改変によって天然由来ＲＮＡとは異なる修飾および改変ＲＮＡを含む。ＲＮＡの改変としては、例えば干渉ＲＮＡの末端（複数可）または内部への、例えばＲＮＡ分子中のＲＮＡヌクレオチドの１つまたは複数のヌクレオチドにおける非ヌクレオチド材料の付加を挙げることができ、そのようなものとしては非天然由来ヌクレオチドまたは化学合成ヌクレオチドまたはデオキシヌクレオチドなどの非標準ヌクレオチドを挙げることができる。これらの改変ＲＮＡは、類似体と称され得る。

「ヌクレオチド」とは、本明細書では、当技術分野において認識されるように、当技術分野において周知の天然塩基（標準）、および修飾塩基を含むものである。そのような塩基は一般にヌクレオチド糖部分の１’位に位置している。ヌクレオチドは一般に塩基、糖、およびリン酸基を含む。ヌクレオチドは、無修飾であっても、糖、リン酸および／または塩基部分で修飾されていてもよい（相互交換可能にヌクレオチド類似体、修飾ヌクレオチド、非天然ヌクレオチド、非標準ヌクレオチドなどとも称される；例えば、ＵｓｍａｎおよびＭｃＳｗｉｇｇｅｎ、前掲；Ｅｃｋｓｔｅｉｎら、国際ＰＣＴ公開第ＷＯ９２／０７０６５号；Ｕｓｍａｎら、国際ＰＣＴ公開第ＷＯ９３／１５１８７号；ＵｈｌｍａｎおよびＰｅｙｍａｎ、前掲を参照、すべてが参照によって本明細書に組み込まれる）。Ｌｉｍｂａｃｈら、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２２巻：２１８３頁、１９９４年により要約されるように、当技術分野において公知の修飾核酸塩基のいくつかの例がある。核酸分子に導入することができる塩基修飾の非限定的な例のいくつかとして、イノシン、プリン、ピリジン−４−オン、ピリジン−２−オン、フェニル、シュードウラシル、２，４，６−トリメトキシベンゼン、３−メチルウラシル、ジヒドロウリジン、ナフチル、アミノフェニル、５−アルキルシチジン（例えば、５−メチルシチジン）、５−アルキルウリジン（例えば、リボチミジン）、５−ハロウリジン（例えば、５−ブロモウリジン）または６−アザピリミジンもしくは６−アルキルピリミジン（例えば、６−メチルウリジン）、プロピンなど（Ｂｕｒｇｉｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３５巻：１４０９０頁、１９９６年；ＵｈｌｍａｎおよびＰｅｙｍａｎ、前掲）が挙げられる。「修飾塩基」とは、本態様では、１’位におけるアデニン、グアニン、シトシン、およびウラシル以外のヌクレオチド塩基またはそれらの同等物を意味する。

本明細書では、相補的なヌクレオチド塩基は、互いと水素結合を形成するヌクレオチド塩基の対である。アデニン（Ａ）はチミン（Ｔ）またはＲＮＡではウラシル（Ｕ）と対を形成し、グアニン（Ｇ）はシトシン（Ｃ）と対を形成する。核酸の相補的セグメントまたは鎖は、互いにハイブリダイズする（水素結合によって連結する）。「相補的」とは、核酸が、伝統的なワトソン−クリックまたは他の非伝統的な結合様式によって別の核酸配列と水素結合（複数可）を形成し得ることを意味する。

マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）は、長さ約２１〜２３のヌクレオチドの一本鎖ＲＮＡ分子であり、遺伝子発現を調節する。ｍｉＲＮＡは、ＤＮＡから転写される遺伝子によりコードされるが、タンパク質に翻訳されない（ノンコーディングＲＮＡ）；その代わり、ｍｉＲＮＡは、ｐｒｉ−ｍｉＲＮＡとして公知の一次転写産物から、ｐｒｅ−ｍｉＲＮＡと呼ばれる短いステム−ループ構造にプロセシングされ、最終的に機能性ｍｉＲＮＡにプロセシングされる。成熟ｍｉＲＮＡ分子は１つまたは複数のメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）分子と部分的に相補的であり、その主な機能は遺伝子発現を下方制御することである。

本明細書では、短鎖干渉ＲＮＡまたはサイレンシングＲＮＡとして時に知られる、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）という用語は、生物学において多種多様な役割を果たす、長さ１６〜４０ヌクレオチドの、二本鎖ＲＮＡ分子のクラスを指すのに用いられる。最も注目すべきことに、ｓｉＲＮＡはＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）経路に関与し、特定の遺伝子の発現に干渉する。ＲＮＡｉ経路におけるそれらの役割に加えて、ｓｉＲＮＡは、例えば、抗ウイルス機構として、ＲＮＡｉ関連経路においても、またはゲノムのクロマチン構造を形成するのにおいても作用する；これらの経路の複雑さが現在解明されているのみである。

本明細書では、ＲＮＡｉという用語は、ＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）により制御され、細胞内の短い二本鎖ＲＮＡ分子により開始されるＲＮＡ依存性遺伝子サイレンシング過程を指し、ここで短い二本鎖ＲＮＡ分子は触媒ＲＩＳＣ成分アルゴノートと相互作用する。二本鎖ＲＮＡまたはＲＮＡ様ｉＮＡまたはｓｉＲＮＡが外来性である場合（ＲＮＡゲノムをもつウイルスによる感染またはトランスフェクトしたｉＮＡもしくはｓｉＲＮＡに由来する）、ＲＮＡまたはｉＮＡは細胞質に直接移入され、酵素ダイサーにより短い断片に切断される。開始ｄｓＲＮＡは、ゲノム中のＲＮＡコード遺伝子から発現されるプレ−マイクロＲＮＡにおけるように、内在性（細胞内で発生する）でもあり得る。そのような遺伝子からの一次転写産物は、まずプロセシングされて核内でｐｒｅ−ｍｉＲＮＡの特徴的なステム−ループ構造を形成し、次いで細胞質に輸送され、ダイサーにより切断される。したがって、外来性および内在性の２つのｄｓＲＮＡ経路は、ＲＩＳＣ複合体に集中する。ＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）の活性成分は、アルゴノートタンパク質と呼ばれるエンドヌクレアーゼであり、それらが結合したｓｉＲＮＡまたはｉＮＡと相補的な標的ｍＲＮＡ鎖を切断する。ダイサーにより生成される断片は二本鎖であるので、それらはそれぞれ理論上では機能性ｓｉＲＮＡまたはｉＮＡを生成し得る。しかしながら、二本鎖のうち一本のみが、ガイド鎖として公知であるが、アルゴノートタンパク質と結合し、遺伝子サイレンシングを誘導する。他方のアンチガイド鎖またはパッセンジャー鎖は、ＲＩＳＣ活性化中に分解される。

式（１）の化合物は、同様に本開示の範囲内である塩を形成する。本明細書での式（１）の化合物への言及は、別段の指示がない限り、その塩への言及を含むものと理解される。「塩（複数可）」という用語は、本明細書で用いる場合、無機および／または有機酸と形成した酸性塩、ならびに無機および／または有機塩基と形成した塩基性塩を示す。さらに、式（１）の化合物が、ピリジンまたはイミダゾールなどであるがこれらに限定されない塩基性部分と、カルボン酸などであるがこれに限定されない酸性部分との両方を含む場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成され得、本明細書での「塩（複数可）」という用語内に含まれる。塩は、薬学的に許容される（すなわち、無毒性、生理学的に許容される）塩であってもよいが、その他の塩もまた有用である。式（１）の化合物の塩は、例えば、式（１）の化合物と、等量などの量の酸または塩基とを、塩が沈殿するものなどの媒体中で、または水性媒体中で反応させた後、凍結乾燥することによって形成し得る。

例示的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩（２−ｎａｐｔｈａｌｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（本明細書に記載のものなど）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても公知）、ウンデカン酸塩などが含まれる。さらに、塩基性薬学的化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適すると一般に考えられる酸は、例えば、Ｓ． Ｂｅｒｇｅら、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７年）６６巻（１号）１〜１９頁；Ｐ． Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６年）３３巻、２０１〜２１７頁；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６年）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋによって；およびＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， Ｄ．Ｃ．のウェブサイト上）で論じられている。これらの開示は参照によって本明細書に組み込まれる。

例示的な塩基性塩には、アンモニウム塩；ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンと形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、ならびにアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩などが含まれる。塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル）、ハロゲン化アリールアルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などの薬剤で四級化し得る。

すべてのそのような酸および塩基塩が、本開示の範囲内の薬学的に許容される塩であることが意図され、すべての酸および塩基塩が、本開示の目的のために、対応する化合物の遊離形態に等しいと考えられる。

式（１）の化合物は、水和形態を含め、非溶媒和および溶媒和形態で存在することができる。一般に、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態は、本開示の目的のために、非溶媒和形態と等しい。

式（１）の化合物およびその塩、溶媒和物は、それらの互変異性体形態（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）で存在してもよい。すべてのそのような互変異性体形態が、本開示の一部として、本明細書で企図される。

また、本開示の化合物の多形も本開示の範囲内である（すなわち、式１の化合物の多形は、本開示の範囲内である）。

本発明の化合物のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（化合物の塩、溶媒和物、およびプロドラッグのもの、ならびにプロドラッグの塩および溶媒和物のものを含めて）は、例えば、多様な置換基上の不斉炭素によって存在し得るものなど、エナンチオマー形態（不斉炭素が存在しなくても存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態を含めて、本開示の範囲内で企図される。本開示の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよく、例えば、ラセミ体として、またはすべての他の、もしくは他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本明細書の化合物のキラル中心は、ＩＵＰＡＣによる１９７４年の勧告で規定される通り、ＳまたはＲ配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」などという用語の使用は、本開示の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩および溶媒和物にも等しく当てはまることが意図される。

化学療法剤（抗新生物剤）として使用することができる化合物のクラスには、アルキル化剤、代謝拮抗物質、天然生成物およびそれらの誘導体、ホルモンおよびステロイド（合成類似体を含む）ならびに合成物質が含まれる。これらのクラスの化合物の例を下に示す。
カチオン性脂質

本明細書は、特定のカチオン性脂質化合物の合成を含む。この化合物は、後述のセクションで実証されるように、細胞および組織にポリヌクレオチドを送達するのに特に適している。本明細書に記載のリポ大環状（ｌｉｐｏｍａｃｒｏｃｙｃｌｅ）化合物は、例えば、レシピエントおよび添加剤として、他の目的にも使用してもよい。

カチオン性脂質化合物の合成方法は、当技術分野における技術知識によって合成することができる。当業者は、これらの化合物を生成するための他の方法、および本明細書の他の化合物も生成する他の方法を認識するであろう。

カチオン性脂質化合物は、微粒子、ナノ粒子、リポソームまたはミセルを形成するために、薬剤と組み合わせることができる。粒子、リポソームまたはミセルにより送達される薬剤は、気体、液体または固体の形態であり得、薬剤はポリヌクレオチド、タンパク質、ペプチド、または小分子であってもよい。リポ大環状化合物は、粒子を形成するために、他のカチオン性脂質化合物、ポリマー（合成または天然）、界面活性剤、コレステロール、炭水化物、タンパク質、脂質等と組み合わせることができる。次いでこれらの粒子は、医薬組成物を形成するために、薬学的賦形剤と任意選択で組み合わせてもよい。

本明細書は、新規なカチオン性脂質化合物およびそのようなカチオン性脂質化合物の使用に基づく薬物送達系を提供する。この系は、患者、組織、器官または細胞に、ポリヌクレオチド、タンパク質、小分子、ペプチド、抗原、薬物等を送達する薬学／薬物送達分野で使用することができる。これらの新規な化合物は、コーティング、添加剤、賦形剤、材料または生物工学のための材料として使用することもできる。

本明細書のカチオン性脂質化合物は、薬物送達分野において、いくつかの異なる使用を提供する。カチオン性脂質化合物のアミン含有部分は、ポリヌクレオチドと複合体を形成するのに使用され得、それによってポリヌクレオチドの送達を増強し、それらの分解を防止する。カチオン性脂質化合物は、送達される薬剤を含むピコ粒子、ナノ粒子、微粒子、リポソームおよびミセルを形成するのにも使用することができる。好ましくは、カチオン性脂質化合物は生体適合性および生分解性であり、形成された粒子もまた生分解性および生体適合性であり、送達される薬剤の制御持続放出をもたらすのに使用することができる。これらおよびそれらの対応する粒子は、より低いｐＨでプロトン化されていることを考えると、ｐＨ変化に応答性でもあり得る。これらはまた、細胞への薬剤の送達においてプロトンスポンジとして作用して、エンドソーム溶解を起こし得る。

ある特定の実施形態では、カチオン性脂質化合物は比較的細胞無毒性である。カチオン性脂質化合物は生体適合性および生分解性であり得る。カチオン性脂質は、およそ５．５からおよそ７．５の範囲内の、より好ましくはおよそ６．０からおよそ７．０の間のｐＫ_ａを有し得る。カチオン性脂質は、およそ３．０からおよそ９．０の間の、またはおよそ５．０からおよそ８．０の間の所望のｐＫ_ａを有するように設計することができる。本明細書に記載のカチオン性脂質化合物は、いくつかの理由、すなわち、ＤＮＡ、ＲＮＡ、他のポリヌクレオチド、および他の負に荷電した薬剤と相互作用するための、ｐＨを緩衝するための、エンドソーム浸透圧破壊（ｅｎｄｏ−ｏｓｍｏｌｙｓｉｓ）を引き起こすための、送達される薬剤を保護するためのアミノ基を含むという理由で薬物送達にとって特に魅力的であり、それらは市販の出発物質から合成することができる、かつ／またはそれらはｐＨ応答性であり、所望のｐＫ_ａを有するように操作することができる。

カチオン性脂質化合物を含有する組成物は、３０〜７０％のカチオン性脂質化合物、０〜６０％のコレステロール、０〜３０％のリン脂質および１〜１０％のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）であり得る。好ましくは、この組成物は、３０〜４０％のカチオン性脂質化合物、４０〜５０％のコレステロール、および１０〜２０％のＰＥＧである。他の好ましい実施形態では、この組成物は、５０〜７５％のカチオン性脂質化合物、２０〜４０％のコレステロール、および５から１０％のリン脂質、および１〜１０％のＰＥＧである。この組成物は、６０〜７０％のカチオン性脂質化合物、２５〜３５％のコレステロール、および５〜１０％のＰＥＧを含有してもよい。この組成物は、９０％までのカチオン性脂質化合物および２から１５％のヘルパー脂質（ｈｅｌｐｅｒ ｌｉｐｉｄ）を含有し得る。

製剤は、例えば、８〜３０％の化合物、５〜３０％のヘルパー脂質、および０〜２０％のコレステロール；４〜２５％のカチオン性脂質、４〜２５％のヘルパー脂質、２から２５％のコレステロール、１０から３５％のコレステロール−ＰＥＧ、および５％のコレステロール−アミン；または２〜３０％のカチオン性脂質、２〜３０％のヘルパー脂質、１から１５％のコレステロール、２から３５％のコレステロール−ＰＥＧ、および１〜２０％のコレステロール−アミン；または９０％までのカチオン性脂質および２〜１０％のヘルパー脂質、またはさらに１００％のカチオン性脂質を含有する脂質粒子製剤とすることができる。
投与のための組成物および製剤

本開示の核酸−脂質組成物は、多様な経路により、例えば、全身送達を実施するために静脈内、非経口、腹腔内または局所経路を介して投与することができる。一部の実施形態では、ｓｉＲＮＡは、例えば、肺もしくは肝臓などの標的組織の細胞において、または炎症組織において、細胞内に送達され得る。一部の実施形態では、本開示は、ｉｎ ｖｉｖｏでｓｉＲＮＡを送達するための方法を提供する。核酸−脂質組成物は、被験体に静脈内、皮下、または腹腔内投与することができる。一部の実施形態では、本開示は、哺乳動物の被験体の肺に干渉ＲＮＡをｉｎ ｖｉｖｏで送達するための方法を提供する。

いくつかの実施形態では、本開示は、哺乳動物の被験体において疾患または障害を処置する方法を提供する。治療有効量の、核酸、カチオン性脂質、両親媒性物質、リン脂質、コレステロール、およびＰＥＧ連結コレステロールを含有する本開示の組成物は、組成物によって低減、減少、下方制御、またはサイレンシングすることができる遺伝子の発現または過剰発現に関連する疾患または障害を有する被験体に投与することができる。

本開示の組成物および方法は、経口、直腸、膣、鼻内、肺内、または経皮もしくは皮膚送達、あるいは目、耳、皮膚または他の粘膜表面への局所送達を含む多種多様な粘膜投与様式によって被験体に投与することができる。本開示の一部の態様では、粘膜組織層は、上皮細胞層を含む。上皮細胞は、肺、気管、気管支、肺胞、鼻、頬、表皮、または胃腸のものであり得る。本開示の組成物は、機械的噴霧デバイスなどの従来のアクチュエータ、ならびに加圧式、電気作動式または他の種類のアクチュエータを使用して投与することができる。

本開示の組成物は、鼻または肺スプレーとして、水溶液で投与することができ、当業者に公知の多種多様な方法によってスプレーの形態で投薬することができる。本開示の組成物の肺送達は、液滴、粒子、またはスプレーの形態の組成物を投与することによって達成され、このような組成物を、例えばエアロゾル化、霧化、または噴霧化することができる。組成物、スプレーまたはエアロゾルの粒子は、液体形態または固体形態のいずれかであり得る。鼻スプレーとして液体を投薬するための好ましいシステムは、米国特許第４，５１１，０６９号に開示されている。そのような製剤は、本開示による組成物を水中に溶解して、水溶液を生成し、前記溶液を無菌にすることによって簡便に調製され得る。製剤は、多用量容器で、例えば米国特許第４，５１１，０６９号に開示されている密閉投薬システムで提示してもよい。他の適切な鼻スプレー送達システムは、Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ、Ｙ． Ｗ． Ｃｈｉｅｎ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８５年；および米国特許第４，７７８，８１０号に記載されている。さらなるエアロゾル送達形態には、例えば、圧縮空気、ジェット、超音波、圧電式ネブライザーが含まれ得、これは薬学的溶媒、例えば、水、エタノール、またはこれらの混合物中に溶解または懸濁された生物学的に活性な薬剤を送達する。

本開示の鼻および肺スプレー溶液は、典型的には、非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０）などの表面活性剤、および１種または複数の緩衝液と任意選択で製剤化された薬物または送達される薬物を含む。本開示の一部の実施形態では、鼻スプレー溶液は噴霧体をさらに含む。鼻スプレー溶液のｐＨは、約ｐＨ６．８から７．２であってもよい。採用する薬学的溶媒は、ｐＨ４〜６のわずかに酸性の水性緩衝液とすることもできる。化学的安定性を増強または維持するために、保存料、界面活性剤、分散剤またはガスを含む他の成分を添加してもよい。

いくつかの実施形態では、本開示は、本開示の組成物を含有する溶液、および肺内、粘膜、または鼻内スプレーまたはエアロゾル用のアクチュエータを含む医薬品である。

本開示の組成物の剤形は、液滴もしくはエマルションの形態の、またはエアロゾルの形態の液体であり得る。

本開示の組成物の剤形は、投与前に液体中で再構成することができる、固体であり得る。固体は粉末として投与することができる。固体はカプセル剤、錠剤またはゲル剤の形態であり得る。

本開示内の肺送達のための組成物を製剤化するには、生物学的に活性な薬剤を、薬学的に許容される多様な添加剤、ならびに活性な薬剤（複数可）の分散用の基剤または担体と組み合わせることができる。添加剤の例としては、アルギニン、水酸化ナトリウム、グリシン、塩酸、クエン酸、およびこれらの混合物などのｐＨ調整剤が挙げられる。他の添加剤には、局所麻酔剤（例えば、ベンジルアルコール）、等張化剤（ｉｓｏｔｏｎｉｚｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（例えば、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール）、吸着阻害剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０）、溶解促進剤（例えば、シクロデキストリンおよびその誘導体）、安定化剤（例えば、血清アルブミン）、ならびに還元剤（例えば、グルタチオン）が含まれる。粘膜送達のための組成物が液体である場合、０．９％（ｗ／ｖ）生理食塩液の張度を単位として参照して測定したとき、製剤の張度は、投与部位の粘膜で大幅な不可逆の組織損傷が引き起こされない値に典型的に調整される。一般に、溶液の張度は、約１／３から３、より典型的には１／２から２、ほとんどの場合には３／４から１．７の値に調整される。

生物学的に活性な薬剤は、基剤またはビヒクルに分散してもよく、これは活性な薬剤および任意の所望の添加剤を分散する能力を有する親水性化合物を含み得る。基剤は、ポリカルボン酸またはその塩、カルボン酸無水物（例えば、無水マレイン酸）の他のモノマー（例えば、メチル（メタ）アクリレート、アクリル酸等）とのコポリマー、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンなどの親水性ビニルポリマー、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース誘導体、およびキトサン、コラーゲン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒアルロン酸などの天然ポリマー、ならびにこれらの無毒性の金属塩を含むがこれらに限定されない、広範囲の適切な担体から選択することができる。しばしば、生分解性ポリマーが基剤または担体として選択され、例えば、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−グリコール酸）コポリマー、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ（ヒドロキシ酪酸−グリコール酸）コポリマーおよびこれらの混合物である。代替的にまたは加えて、ポリグリセリン脂肪酸エステル、スクロース脂肪酸エステル等の合成脂肪酸エステルを担体として採用することができる。親水性ポリマーおよび他の担体を単独でまたは組み合わせて使用することができ、部分結晶化、イオン結合、架橋などによって、担体に増強した構造的一体性を付与することができる。担体は、流体または粘性溶液、ゲル、ペースト、粉末、マイクロスフェア、および鼻粘膜への直接適用のためのフィルムを含む多種多様な形態で提供することができる。本文脈における選択された担体の使用は、生物学的に活性な薬剤の吸収の促進をもたらし得る。

粘膜、鼻、または肺送達のための製剤は、基剤または賦形剤として親水性低分子量化合物を含有し得る。そのような親水性低分子量化合物は、水溶性の活性な薬剤、例えば生理学的に活性なペプチドまたはタンパク質などが基剤から活性な薬剤が吸収される身体表面に拡散する輸送媒体（ｐａｓｓａｇｅ ｍｅｄｉｕｍ）を提供する。親水性低分子量化合物は、任意に粘膜または投与雰囲気から水分を吸収し、水溶性の活性ペプチドを溶解する。親水性低分子量化合物の分子量は一般に１０，０００以下であり、好ましくは３０００以下である。親水性低分子量化合物の例としては、ポリオール化合物、例えば、スクロース、マンニトール、ラクトース、Ｌ−アラビノース、Ｄ−エリトロース、Ｄ−リボース、Ｄ−キシロース、Ｄ−マンノース、Ｄ−ガラクトース、ラクツロース、セロビオース、ゲンチオビオース（ｇｅｎｔｉｂｉｏｓｅ）、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびこれらの混合物を含む、オリゴ、二および単糖などが挙げられる。親水性低分子量化合物のさらなる例としては、Ｎ−メチルピロリドン、アルコール（例えば、オリゴビニルアルコール、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール等）、およびこれらの混合物が挙げられる。

本開示の組成物は、薬学的に許容される担体として、生理学的条件を模倣するのに必要な物質として、例えばｐＨ調整剤および緩衝剤、張度調整剤、および湿潤剤など、例えば、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、およびこれらの混合物を代替的に含有してもよい。固体組成物には、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどを含む従来の無毒性の薬学的に許容される担体を使用することができる。

本開示のある特定の実施形態では、生物学的に活性な薬剤は、例えば徐放性ポリマーを含む組成物、時限放出製剤（ｔｉｍｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）で投与することができる。活性な薬剤は、迅速な放出から保護する担体、例えば、ポリマー、マイクロカプセル化送達系または生体接着性ゲルなどの制御放出ビヒクルを使用して調製することができる。本開示の多様な組成物中の活性な薬剤の長時間送達は、組成物中に吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムヒドロゲルおよびゼラチンを含ませることによってもたらすことができる。

ある特定の実施形態に関して本開示を説明し、多くの詳細を例示目的で示してきたが、本開示がさらなる実施形態を含むこと、また本明細書に記載した詳細のいくつかを本開示から逸脱することなくかなり変更し得ることが当業者には明らかであろう。本開示はそのようなさらなる実施形態、変更形態および均等物を含む。特に、本開示は、多様な例示的な成分および例の特徴、用語または要素の任意の組合せを含む。

（実施例１）
例示的な式（１）の化合物を表１に提示する。

表１は、各化合物の名称および構造、その分子量、そのｐＫａ、および実施例１９で下に記載するアッセイにおけるそのノックダウン生物活性（ＫＤ）を示す。
（実施例２）
メチル８−ブロモオクタノエートの合成

Ｎ２雰囲気下、８−ブロモオクタン酸を乾燥メタノールに溶解した。濃Ｈ_２ＳＯ_４を滴下添加し、反応混合物を還流下３時間撹拌した。

反応を薄層クロマトグラフィーにより完了するまで監視した。溶媒を真空下完全に除去した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで再抽出した。全有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。有機層を再度水で洗浄し、最後にブラインで洗浄した。生成物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。
（実施例３）
ジメチル８，８’−（ベンザンジイル）ジオクタノエートの合成

乾燥Ｋ_２ＣＯ_３をとり、Ｎ_２下で乾燥ジメチルホルムアミドに加えた。ジメチルホルムアミド中ベンジルアミンをゆっくりと加えた。次いでジメチルホルムアミドに溶解したメチル８−ブロモオクタノエートを室温で加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、反応物を撹拌しながら３６時間維持した。

反応を薄層クロマトグラフィーにより完了するまで監視した。反応生成物を室温に冷却し、水を添加した。化合物を酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで再抽出した。全有機層を水で洗浄し、最後にブライン溶液で洗浄した。生成物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。

反応生成物を、クロロホルム中３％メタノールのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。４４ｇｍの純粋な生成物を回収した。

クロロホルム中１０％メタノールのＴＬＣシステムを使用して、ニンヒドリンで着色する（ｃｈａｒｒｉｎｇ）ことによって可視化して、生成物はＲｆ：０．８で移動した。全体収率は８２％であった。化合物は薄褐色の液体であった。構造を^１Ｈ−ＮＭＲにより確認した。
（実施例４）
ジメチル８，８’−アザンジイルジオクタノエートの合成

ジメチル８，８’−（ベンザンジイル）ジオクタノエートを水素化ガラス容器に移し、エタノールを添加した後、１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。反応混合物をＰａｒｒ振とう装置内で５０ｐｓｉのＨ_２雰囲気圧下で室温で２時間振とうした。

反応生成物をセライトで濾過し、熱酢酸エチルで洗浄した。ろ液を真空下濃縮した。
（実施例５）
ジメチル８，８’−（（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アザンジル（ａｚａｎｅｄｉｌ））ジオクタノエートの合成

ジメチル８，８’−アザンジイルジオクタノエートをＤＣＭに移し、Ｅｔ_３Ｎを反応塊（ｒｅａｃｔｉｏｎ ｍａｓｓ）に移し、０℃に冷却した。ＤＣＭで希釈したＢｏｃ無水物を上記反応物に滴下添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温で３時間撹拌した。

反応物を水でクエンチし、ＤＣＭ層を分離した。水相をＤＣＭで再抽出して、合わせたＤＣＭ層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濃縮後、４０ｇｍの粗製化合物を収集した。

粗製反応生成物を、ヘキサン中０〜１２％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。回収収率は４８％であった。単一の生成物が、ニンヒドリンで着色して、ヘキサン中２０％酢酸エチルの薄層クロマトグラフィーにより、Ｒｆ０．５で移動した。
（実施例６）
８，８’−（（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アザンジイル）ジオクタン酸の合成

ジメチル８，８’−（（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アザンジル）ジオクタノエートをＴＨＦに移した。６Ｎ水酸化ナトリウム溶液を室温で加えた。反応物を室温で終夜撹拌しながら維持した。

反応塊を真空下２５℃で蒸発させて、ＴＨＦを除去した。反応生成物を５Ｎ ＨＣｌで酸性化した。酢酸エチルを水性層に加えた。分離した有機層を水で洗浄し、水層を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶液を濃縮して、１８ｇｍの粗製の塊を得た。
（実施例７）
ジ（（Ｚ）−ノナ−２−エン−１−イル）８，８’（（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アザンジイル）の合成

８，８’−（（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アザンジイル）ジオクタン酸を乾燥ＤＣＭに溶解した。この溶液にＨＡＴＵを加えた。ジイソプロピルエチルアミンを室温で反応混合物にゆっくりと加えた。内部温度は４０℃に上昇し、淡黄色の溶液が形成された。ＤＭＡＰを反応混合物に加えた後、乾燥ＤＣＭ中ｃｉｓ−２−ノネン−１−オール溶液を加えた。反応物は褐色に変色した。反応物を室温で５時間撹拌した。

反応を完了するまで薄層クロマトグラフィーにより確認した。水を反応生成物に加え、これをＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を水で洗浄した後、ブライン溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、３５ｇｍの粗製化合物を得た。
（実施例８）
ＡＴＸ−００１の合成

ジ（（Ｚ）−ノナ−２−エン−１−イル）８，８’（（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アザンジイル）ジオクタノエート（０．０２３ｍｏｌ、１５ｇ）を乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２００ｍｌ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を０℃で加えて、反応を開始させた。反応温度を３０分にわたって撹拌しながらゆっくりと室温まで温めた。薄層クロマトグラフィーは、反応が完了したことを示した。反応生成物を真空下４０℃で濃縮し、粗製の残渣をＤＣＭで希釈し、１０％ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。水性層をＤＣＭで再抽出し、合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。収集した粗生成物（１２グラム）を窒素ガス下で乾燥ＤＣＭ（８５ｍｌ）に溶解した。トリホスゲンを加え、反応混合物を０℃に冷却し、Ｅｔ_３Ｎを滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィーは反応が完了したことを示した。Ｎ_２下での蒸留によって反応塊からＤＣＭ溶媒を除去した。反応生成物を０℃に冷却し、ＤＣＭ（５０ｍｌ）、および２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）チオ）酢酸（０．０３９ｍｏｌ、６．４ｇ）およびカルボジイミド（ＥＤＣ・ＨＣｌ）（０．０５４ｍｏｌ、１０．４ｇ）で希釈した。次いで反応混合物を室温で終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィーは反応が完了したことを示した。反応生成物を０．３Ｍ ＨＣｌ溶液（７５ｍｌ）で希釈し、有機層を分離した。水性層をＤＣＭで再抽出し、合わせた有機層を１０％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液（７５ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を濃縮して、１０グラムの粗製の塊を得た。粗製の化合物を、３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するシリカゲルカラム（１００〜２００メッシュ）により精製した。収量は１０．５ｇ（６８％）であった。
（実施例９）
ＡＴＸ−００２の合成

ジ（（Ｚ）−ノナ−２−エン−１−イル）８，８’（（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アザンジイル）ジオクタノエート（１３．８５ｍｍｏｌ、９グラム）を乾燥ＤＣＭ（１５０ｍｌ）に溶解した。ＴＦＡを０℃で加え、反応を開始させた。反応温度を３０分にわたって撹拌しながらゆっくりと室温まで温めた。薄層クロマトグラフィーは、反応が完了したことを示した。反応生成物を真空下４０℃で濃縮し、粗製の残渣をＤＣＭで希釈し、１０％ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。水性層をＤＣＭで再抽出し、合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。収集した粗生成物を窒素ガス下で乾燥ＤＣＭ（８５ｍｌ）に溶解した。トリホスゲンを加え、反応混合物を０℃に冷却し、Ｅｔ_３Ｎを滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィーは反応が完了したことを示した。Ｎ_２下での蒸留によって反応塊からＤＣＭ溶媒を除去した。反応生成物を０℃に冷却し、ＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、２−（ジメチルアミノ）エタンチオールＨＣｌ（０．０６３ｍｏｌ、８．３ｇ）を加えた後、Ｅｔ_３Ｎ（乾燥）を加えた。次いで反応混合物を室温で終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィーは反応が完了したことを示した。反応生成物を０．３Ｍ ＨＣｌ溶液（７５ｍｌ）で希釈し、有機層を分離した。水性層をＤＣＭで再抽出し、合わせた有機層を１０％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液（７５ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を濃縮して、１０グラムの未精製の塊を得た。粗製の化合物を、３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するシリカゲルカラム（１００〜２００メッシュ）により精製した。収量は３．１グラムであった。
（実施例１０）
ＡＴＸ−００３の合成

ジ（（Ｚ）−ノナ−２−エン−１−イル）８，８’（（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アザンジイル）ジオクタノエート（０．００３３７ｍｏｌ、２．２ｇ）を乾燥ＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解した。ＴＦＡを０℃で加え、反応を開始させた。反応温度を３０分にわたって撹拌しながらゆっくりと室温まで温めた。薄層クロマトグラフィーは、反応が完了したことを示した。反応生成物を真空下４０℃で濃縮し、粗製の残渣をＤＣＭで希釈し、１０％ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。水性層をＤＣＭで再抽出し、合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。収集した粗生成物を窒素ガス下で乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解した。トリホスゲン（０．０１８２ｍｏｌ、５．４ｇ）を加え、反応混合物を０℃に冷却し、Ｅｔ_３Ｎを滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィーは反応が完了したことを示した。Ｎ_２下での蒸留によって反応塊からＤＣＭ溶媒を除去した。反応生成物を０℃に冷却し、ＤＣＭ（１５ｍｌ）で希釈し、２−（ジメチルアミノ）プロパンチオール・ＨＣｌ（０．０１８２ｍｏｌ、２．８２ｇ）を加えた後、Ｅｔ_３Ｎ（乾燥）を加えた。次いで反応混合物を室温で終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィーは反応が完了したことを示した。反応生成物を０．３Ｍ ＨＣｌ水溶液（２０ｍｌ）で希釈し、有機層を分離した。水性層をＤＣＭで再抽出し、合わせた有機層を１０％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を濃縮して、５グラムの粗製の塊を得た。粗製の化合物を、３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するシリカゲルカラム（１００〜２００メッシュ）により精製した。収量は０．９グラムであった。
（実施例１１）
ＡＴＸ−００４の合成

ジ（（Ｚ）−ノナ−２−エン−１−イル）８，８’（（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アザンジイル）ジオクタノエート（０．０２３ｍｏｌ、１５ｇ）をＤＣＭ（２００ｍｌ）に溶解した。ＴＦＡを０℃で加えて、反応を開始させた。反応温度を３０分にわたって撹拌しながらゆっくりと室温まで温めた。薄層クロマトグラフィーは、反応が完了したことを示した。反応生成物を真空下４０℃で濃縮し、粗製の残渣をＤＣＭで希釈し、１０％ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。水性層をＤＣＭで再抽出し、合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。収集した粗生成物、ジ（（Ｚ）−ノナ−２−エン−１−イル）８，８’−アザンジイルジオクタノエート（５．８５３ｍｍｏｌ、３．２ｇ）を窒素下で乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解し、２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）チオ）酢酸（１０．４８ｍｍｏｌ、１．８５ｇ）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（１４．５６ｍｍｏｌ、２．７８ｇ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を水（３０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍｌ）で希釈し、有機層を分離した。水性層をＤＣＭで再抽出し、合わせた有機層を１０％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。粗製の化合物を、３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するシリカゲルカラム（１００〜２００メッシュ）により精製した。収量は１グラム（２４．２％）であった。
（実施例１２）
ＡＴＸ−００５の合成

ジ（（Ｚ）−ノナ−２−エン−１−イル）８，８’（（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アザンジイル）ジオクタノエート（０．０２３ｍｏｌ、１５ｇ）を乾燥ＤＣＭ（２００ｍｌ）に溶解した。ＴＦＡを０℃で加えて、反応を開始させた。反応温度を３０分にわたって撹拌しながらゆっくりと室温まで温めた。薄層クロマトグラフィーは、反応が完了したことを示した。反応生成物を真空下４０℃で濃縮し、粗製の残渣をＤＣＭで希釈し、１０％ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。水性層をＤＣＭで再抽出し、合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗製の反応生成物、ジ（（Ｚ）−ノナ−２−エン−１−イル）８，８’−アザンジイルジオクタノエート（５．８５３ｍｍｏｌ、３．２ｇ）を窒素ガス下でＤＭＦに溶解した。２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）チオ）酢酸（１０．４８ｍｍｏｌ、１．８５ｇ）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（１４．５６ｍｍｏｌ、２．７８ｇ）および反応混合物を室温で終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィーは反応が完了したことを示した。反応生成物を水（３０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍｌ）で希釈した。水性層をＤＣＭで再抽出し、合わせた有機層を１０％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液（７５ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を濃縮して、５グラムの粗製の塊を得た。粗製の化合物を、３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するシリカゲルカラム（１００〜２００メッシュ）により精製した。収量は１グラム（２４．２％）であった。
（実施例１３）
ＡＴＸ−００６の合成

ジ（（Ｚ）−ノナ−２−エン−１−イル）８，８’（（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アザンジイル）ジオクタノエートを乾燥ＤＣＭ（１５０ｍｌ）に溶解した。ＴＦＡを０℃で加えて、反応を開始させた。反応温度を３０分にわたって撹拌しながらゆっくりと室温まで温めた。薄層クロマトグラフィーは、反応が完了したことを示した。反応生成物を真空下４０℃で濃縮し、粗製の残渣をＤＣＭで希釈し、１０％ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。水性層をＤＣＭで再抽出し、合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。収集した粗生成物を窒素ガス下で乾燥ＤＣＭ（８５ｍｌ）に溶解した。トリホスゲンを加え、反応混合物を０℃に冷却し、Ｅｔ_３Ｎを滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィーは反応が完了したことを示した。未精製の反応生成物を窒素雰囲気下で乾燥ＤＭＦに溶解し、２−（（２−（ジエチルアミノ）エチル）チオ）酢酸（３．９３ｍｍｏｌ、７５１ｍｇ）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（５．４５ｍｍｏｌ、１．０ｇ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応を水（３ｍｌ）でクエンチし、過剰なＤＭＦを真空下２５℃で除去した。反応生成物を水で希釈し、水性層をＤＣＭ（２０ｍｌ）で三度抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を濃縮して、２グラムの未精製の塊を得た。３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するシリカゲルカラム（１００〜２００メッシュ）による精製後、収量は１．２グラム（７６％）であった。
（実施例１４）
ＡＴＸ−００９の合成

ジ（（Ｚ）−ノナ−２−エン−１−イル）８，８’（（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アザンジイル）ジオクタノエート（１３．８５ｍｍｏｌ、９グラム）を乾燥ＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解した。ＴＦＡを０℃で加えて、反応を開始させた。反応温度を３０分にわたって撹拌しながらゆっくりと室温まで温めた。薄層クロマトグラフィーは、反応が完了したことを示した。反応生成物を真空下４０℃で濃縮し、粗製の残渣をＤＣＭで希釈し、１０％ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。水性層をＤＣＭで再抽出し、合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。ジ（（Ｚ）−ノナ−２−エン−１−イル）８，８’−アザンジイルジオクタノエート（０．９０９ｍｍｏｌ、５００ｍｇ）を窒素雰囲気下で乾燥ＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解した。トリホスゲンを加え、反応混合物を０℃に冷却し、Ｅｔ_３Ｎを滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィーは反応が完了したことを示した。窒素雰囲気下での蒸留によって、反応塊からＤＣＭ溶媒を除去した。２−（エチル（メチル）アミノ）エタン−１−チオール塩酸塩（４．５７５ｍｍｏｌ、７１５ｍｇ）をＤＭＦ（７ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍｌ）に溶解し、０℃でＴＨＦ中水素化ナトリウム懸濁液に滴下添加した。次いで反応混合物を室温で終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィーは反応が完了したことを示した。反応生成物を酢酸エチルおよび冷水で希釈した。反応物を５％ＨＣｌ（９ｍｌ）で中和し、有機層を分離した。水性層を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（２０ｍｌ）で再抽出し、冷水およびブライン中で洗浄し、合わせた有機層を洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を濃縮して、１グラムの粗生成物を得た。化合物を、３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するシリカゲルカラム（１００〜２００メッシュ）により精製して、１００ｍｇを得た。
（実施例１５）
ＡＴＸ−０１０の合成

ジ（（Ｚ）−ノナ−２−エン−１−イル）８，８’（（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アザンジイル）ジオクタノエート（３．０７９ｍｍｏｌ、２ｇ）を乾燥ＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解した。ＴＦＡを０℃で加えて、反応を開始させた。反応温度を３０分にわたって撹拌しながらゆっくりと室温まで温めた。薄層クロマトグラフィーは、反応が完了したことを示した。反応生成物を真空下４０℃で濃縮し、粗製の残渣をＤＣＭで希釈し、１０％ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。水性層をＤＣＭで再抽出し、合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。収集した粗生成物を窒素ガス下で乾燥ＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解した。トリホスゲン（１４．５５ｍｍｏｌ、４．３２ｇ）を加え、反応混合物を０℃に冷却し、Ｅｔ_３Ｎを滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィーは反応が完了したことを示した。Ｎ_２下での蒸留によって反応塊からＤＣＭ溶媒を除去した。反応生成物を０℃に冷却し、ＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、２−（ジメチルアミノ）エタンチオールＨＣｌ（０．０６３ｍｏｌ、８．３ｇ）を加えた後、Ｅｔ_３Ｎ（乾燥）を加えた。次いで、反応混合物を室温で終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィーは反応が完了したことを示した。反応生成物を０．３Ｍ ＨＣｌ溶液（２０ｍｌ）で希釈し、有機層を分離した。水性層をＤＣＭで再抽出し、合わせた有機層を１０％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を濃縮して、１０グラムの粗製の塊を得た。粗製の化合物を、３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するシリカゲルカラム（１００〜２００メッシュ）により精製した。収量は１．４ｇ（７５％）であった。
（実施例１６）
ＡＴＸ−０１１からＡＴＸ−０３０およびＡＴＸ−３２の合成

ＡＴＸ−０１１からＡＴＸ−３０の合成は、本明細書中に記載の合成反応に適切な出発材料を置き換えることによって、実施例１〜１５の合成に従う。
（実施例１７）
ＡＴＸ−０３１の合成
（実施例１９）
ｉｎ ｖｉｖｏマウス第ＶＩＩ因子サイレンシング

リポソームライブラリーの肝臓標的型ｉｎ ｖｉｖｏスクリーンを使用して、肝細胞（細胞は肝実質を含む）において高レベルのｓｉＲＮＡ媒介性遺伝子サイレンシングを促進する一連の化合物を試験した。血液凝固因子である第ＶＩＩ因子は、肝臓への機能性ｓｉＲＮＡ送達をアッセイするのに適切な標的遺伝子である。この因子は肝細胞で特異的に生成されるので、遺伝子サイレンシングは、網内系の細胞（例えば、クッパー細胞）への送達とは対照的に、実質への送達の成功を示す。さらに、第ＶＩＩ因子は血清中で容易に測定することのできる分泌タンパク質であり、動物を安楽死させる必要がない。ｍＲＮＡレベルでのサイレンシングは、タンパク質のレベルを測定することによって容易に決定することができる。このことは、タンパク質の短い半減期（２〜５時間）による。Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｓ）に、尾静脈注射によって食塩液またはリポソーム製剤中のｓｉＲＮＡのいずれかを０．００６ｍｌ／ｇの容量で与えた。投与の４８時間後、動物をイソフルラン（ｉｓｏｆｌｕｏｒａｎｅ）吸入によって麻酔し、血液を眼窩後方を出血させることにより血清分離管に収集した。第ＶＩＩ因子タンパク質の血清中レベルを、製造業者のプロトコールによって発色アッセイ（Ｂｉｏｐｈｅｎ ＦＶＩＩ、Ａｎｉａｒａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用して試料において決定した。食塩液で処置した動物から収集した血清を使用して、標準曲線を生成した。

第ＶＩＩＩ因子を対象とするｓｉＲＮＡを有する組成物を、ＡＴＸ−００１、ＡＴＸ−００２、ＡＴＸ−００３、およびＡＴＸ−５４７、ならびに比較試料ＮＣ１およびＭＣ３（Ａｌｎｙｌａｍ）と製剤化した。これらを０．３ｍｇ／ｋｇおよび１ｍｇ／ｋｇで動物に注射した。Ｃ５７ＢＬ６マウスへのｓｉＲＮＡ製剤の投与後に、ＭＣ３（０．３ｍｇ／ｋｇ）、ＮＣ１（０．３ｍｇ／ｋｇ）、ＡＴＸ−５４７（０．３ｍｇ／ｋｇ）、ＡＴＸ−００１（０．３および１．０ｍｇ／ｋｇ）、ＡＴＸ−００２（０．３および１．０ｍｇ／ｋｇ）、ならびにＡＴＸ−００３（０．３および１．０ｍｇ／ｋｇ）により封入されたｓｉＲＮＡを、マウス血漿中の第ＶＩＩ因子をノックダウンする能力について測定した。結果は、対照と比較して、ＡＴＸ−００１およびＡＴＸ−００２が０．３ｍｇ／ｋｇで最も有効であったことを示した（図１および２）。

Ｃ５７ＢＬ６マウスへのｓｉＲＮＡ製剤の投与後に、ＭＣ３（０．３および１．５ｍｇ／ｋｇ）、ＮＣ１（０．３ｍｇ／ｋｇ）、ＡＴＸ−５４７（０．１および０．３ｍｇ／ｋｇ）、ＡＴＸ−００４（０．３）、ＡＴＸ−００６（０．３および１．０ｍｇ／ｋｇ）、ＡＴＸ−０１０（０．３ｍｇ／ｋｇ）、ならびにＡＴＸ−００１（０．３および１．５ｍｇ／ｋｇ）により封入されたｓｉＲＮＡを、マウス血漿中での第ＶＩＩ因子ノックダウンについて測定した。結果は、ＡＴＸ−００１およびＡＴＸ−０１０が最も有効であったことを示した（図３および４）。例示的な化合物のノックダウン活性を、０．３ｍｇ／ｋｇについて示し、ＡＴＸ−０１８、ＡＴＸ−０１９、およびＡＴＸ−０２０については０．０５ｍｇ／ｋｇで示す（表１）。
（項目１）
式Ｉ：

の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ_１およびＲ_２は同一または異なり、それぞれ１〜９個の炭素を有する直鎖もしくは分岐のアルキル、または２から１１個の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニルであり、
Ｌ_１およびＬ_２は同一または異なり、それぞれ５から１８個の炭素原子を有する直鎖アルキルであるか、またはＮと複素環を形成しており、
Ｘ_１は、結合であるか、または−ＣＯ−Ｏ−であり、それによってＬ_２−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_２が形成されており、
Ｘ_２はＳまたはＯであり、
Ｌ_３は結合または低級アルキルであるか、またはＮと複素環を形成しており、
Ｒ_３は低級アルキルであり、そして
Ｒ_４およびＲ_５は同一または異なり、それぞれ低級アルキルである、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目２）
Ｌ_３が存在しない、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｌ_３がメチレンである、項目１に記載の化合物。
（項目４）
上記Ｘ_２がＳである、項目１に記載の化合物。
（項目５）
上記Ｒ_３がエチレンである、項目１に記載の化合物。
（項目６）
上記Ｒ_３がｎ−プロピレンまたはイソブチレンである、項目１に記載の化合物。
（項目７）
上記Ｒ_４およびＲ_５が個別にメチル、エチル、またはイソプロピルである、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｌ_１とＬ_２とが同一である、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｌ_１とＬ_２とが異なる、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｌ_１またはＬ_２が７個の炭素原子を有する直鎖アルキルからなる、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｌ_１またはＬ_２が９個の炭素原子を有する直鎖アルキルからなる、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ_１とＲ_２とが同一である、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ_１とＲ_２とが異なる、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ_１およびＲ_２がアルキレンからなる、項目１２に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ_１およびＲ_２がアルキルからなる、項目１２に記載の化合物。
（項目１６）
上記アルキレン基が単一の二重結合からなる、項目１４に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ_１またはＲ_２が９個の炭素原子からなる、項目１２に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ_１またはＲ_２が１１個の炭素原子からなる、項目１２に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ_１またはＲ_２が７個の炭素原子からなる、項目１２に記載の化合物。
（項目２０）
Ｌ_３がメチレンであり、Ｒ_３がエチレンであり、Ｘ_２がＳであり、Ｒ４およびＲ５がそれぞれメチルである、項目１に記載の化合物。
（項目２１）
Ｌ_３が結合であり、Ｒ_３がエチレンであり、Ｘ_２がＳであり、Ｒ４およびＲ５がそれぞれメチルである、項目１に記載の化合物。
（項目２２）
Ｌ_３が結合であり、Ｒ_３がｎ−プロピレンであり、Ｘ_２がＳであり、Ｒ４およびＲ５がそれぞれメチルである、項目１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｌ_３が結合であり、Ｒ_３がエチレンであり、Ｘ_２がＳであり、Ｒ４およびＲ５がそれぞれエチルである、項目１に記載の化合物。
（項目２４）
式ＡＴＸ−００１からＡＴＸ−０２８、ＡＴＸ−０３１、およびＡＴＸ−０３２：



の化合物からなる群より選択される、項目１に記載の化合物。
（項目２５）
式Ｉ：

の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ_１およびＲ_２は同一または異なり、それぞれ１〜１１個の炭素を有する直鎖もしくは分岐のアルキル、または２から１３個の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニルであり、
Ｌ_１およびＬ_２は同一または異なり、それぞれ３または４個の炭素原子を有する直鎖アルキルであり、
Ｘ_１は、結合であるか、または−ＣＯ−Ｏ−であり、それによってＬ_２−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_２が形成され、
Ｘ_２はＳまたはＯであり、
Ｌ_３は、結合または低級アルキルであるか、またはＮと複素環を形成しており、
Ｒ_３は低級アルキルであり、そして
Ｒ_４およびＲ_５は同一または異なり、それぞれ低級アルキルである、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目２６）
式ＡＴＸ−００２９または００３０：

の化合物からなる、項目２５に記載の化合物。
（項目１Ａ）
式Ｉ：

の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ _１ およびＲ _２ は同一または異なり、それぞれ１〜９個の炭素からなる直鎖もしくは分岐のアルキル、２から１１個の炭素からなるアルケニルもしくはアルキニルであり、
Ｌ _１ およびＬ _２ は同一または異なり、それぞれ５から１８個の炭素からなる直鎖のアルキレンもしくはアルケニレンであるか、またはＮと複素環を形成しており、
Ｘ _１ は、結合であるか、または−ＣＯ−Ｏ−であり、それによって−Ｌ _２ −ＣＯ−Ｏ−Ｒ _２ が形成されており、
Ｘ _２ はＳまたはＯであり、
Ｌ _３ は結合であるか、または１〜６個の炭素からなる直鎖もしくは分岐のアルキレンであるか、またはＮと複素環を形成しており、
Ｒ _３ は１〜６個の炭素からなる直鎖もしくは分岐のアルキレンであり、そして
Ｒ _４ およびＲ _５ は同一または異なり、それぞれ水素または１〜６個の炭素からなる直鎖もしくは分岐のアルキルである、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目２Ａ）
Ｌ _３ が存在しない、項目１Ａに記載の化合物。
（項目３Ａ）
Ｌ _３ がメチレンである、項目１Ａに記載の化合物。
（項目４Ａ）
前記Ｘ _２ がＳである、項目１Ａに記載の化合物。
（項目５Ａ）
前記Ｒ _３ がエチレンである、項目１Ａに記載の化合物。
（項目６Ａ）
前記Ｒ _３ がｎ−プロピレンまたはイソブチレンである、項目１Ａに記載の化合物。
（項目７Ａ）
前記Ｒ _４ およびＲ _５ が個別にメチル、エチル、またはイソプロピルである、項目１Ａに記載の化合物。
（項目８Ａ）
Ｌ _１ とＬ _２ とが同一である、項目１Ａに記載の化合物。
（項目９Ａ）
Ｌ _１ とＬ _２ とが異なる、項目１Ａに記載の化合物。
（項目１０Ａ）
Ｌ _１ またはＬ _２ が７個の炭素原子を有する直鎖アルキレンからなる、項目１Ａに記載の化合物。
（項目１１Ａ）
Ｌ _１ またはＬ _２ が９個の炭素原子を有する直鎖アルキレンからなる、項目１Ａに記載の化合物。
（項目１２Ａ）
Ｒ _１ とＲ _２ とが同一である、項目１Ａに記載の化合物。
（項目１３Ａ）
Ｒ _１ とＲ _２ とが異なる、項目１Ａに記載の化合物。
（項目１４Ａ）
Ｒ _１ およびＲ _２ がそれぞれアルケニルからなる、項目１２Ａに記載の化合物。
（項目１５Ａ）
Ｒ _１ およびＲ _２ がそれぞれアルキルからなる、項目１２Ａに記載の化合物。
（項目１６Ａ）
前記アルケニルが単一の二重結合からなる、項目１４Ａに記載の化合物。
（項目１７Ａ）
Ｒ _１ またはＲ _２ が９個の炭素原子からなる、項目１２Ａに記載の化合物。
（項目１８Ａ）
Ｒ _１ またはＲ _２ が１１個の炭素原子からなる、項目１２Ａに記載の化合物。
（項目１９Ａ）
Ｒ _１ またはＲ _２ が７個の炭素原子からなる、項目１２Ａに記載の化合物。
（項目２０Ａ）
Ｌ _３ がメチレンであり、Ｒ _３ がエチレンであり、Ｘ _２ がＳであり、Ｒ _４ およびＲ _５ がそれぞれメチルである、項目１Ａに記載の化合物。
（項目２１Ａ）
Ｌ _３ が結合であり、Ｒ _３ がエチレンであり、Ｘ _２ がＳであり、Ｒ _４ およびＲ _５ がそれぞれメチルである、項目１Ａに記載の化合物。
（項目２２Ａ）
Ｌ _３ が結合であり、Ｒ _３ がｎ−プロピレンであり、Ｘ _２ がＳであり、Ｒ _４ およびＲ _５ がそれぞれメチルである、項目１Ａに記載の化合物。
（項目２３Ａ）
Ｌ _３ が結合であり、Ｒ _３ がエチレンであり、Ｘ _２ がＳであり、Ｒ _４ およびＲ _５ がそれぞれエチルである、項目１Ａに記載の化合物。
（項目２４Ａ）
式ＡＴＸ−００１からＡＴＸ−０２８、ＡＴＸ−０３１、およびＡＴＸ−０３２：



の化合物からなる群より選択される、化合物。
（項目２５Ａ）
式Ｉ：

の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ _１ およびＲ _２ は同一または異なり、それぞれ１〜９個の炭素からなる直鎖もしくは分岐のアルキル、２から１１個の炭素からなるアルケニルもしくはアルキニルであり、
Ｌ _１ およびＬ _２ は同一または異なり、それぞれ３または４個の炭素からなる直鎖のアルキレンもしくはアルケニレンであり、
Ｘ _１ は、結合であるか、または−ＣＯ−Ｏ−であり、それによって−Ｌ _２ −ＣＯ−Ｏ−Ｒ _２ が形成され、
Ｘ _２ はＳまたはＯであり、
Ｌ _３ は、結合であるか、または１〜６個の炭素からなる直鎖もしくは分岐のアルキレンであるか、またはＮと複素環を形成しており、
Ｒ _３ は１〜６個の炭素からなる直鎖もしくは分岐のアルキレンであり、そして
Ｒ _４ およびＲ _５ は同一または異なり、それぞれ水素または１〜６個の炭素からなる直鎖もしくは分岐のアルキルである、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目２６Ａ）
式ＡＴＸ−００２９または００３０：

の化合物からなる、項目２５Ａに記載の化合物。

Claims (25)

1. 式Ｉ：
   
   の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
   Ｒ_１およびＲ_２は同一または異なり、それぞれ１〜９個の炭素からなる直鎖のアルキル、または２から１１個の炭素からなるアルケニルであり、
   Ｌ_１およびＬ_２は同一または異なり、それぞれ５から１８個の炭素からなる直鎖のアルキレンであり、
   Ｘ_１は、結合であるか、または−ＣＯ−Ｏ−であり、それによって−Ｌ_２−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_２が形成されており、
   Ｘ_２はＳであり、
   Ｌ_３は結合であるか、または１〜６個の炭素からなる直鎖もしくは分岐のアルキレンであり、
   Ｒ_３は１〜６個の炭素からなる直鎖もしくは分岐のアルキレンであり、そして
   Ｒ_４およびＲ_５は同一または異なり、それぞれ水素または１〜６個の炭素からなる直鎖もしくは分岐のアルキルである、
   化合物またはその薬学的に許容される塩。
2. Ｌ_３が存在しない、請求項１に記載の化合物。
3. Ｌ_３がメチレンである、請求項１に記載の化合物。
4. 前記Ｒ_３がエチレンである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
5. 前記Ｒ_３がｎ−プロピレンまたはイソブチレンである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
6. 前記Ｒ_４およびＲ_５が個別にメチル、エチル、またはイソプロピルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
7. Ｌ_１とＬ_２とが同一である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
8. Ｌ_１とＬ_２とが異なる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
9. Ｌ_１またはＬ_２が７個の炭素原子を有する直鎖アルキレンからなる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
10. Ｌ_１またはＬ_２が９個の炭素原子を有する直鎖アルキレンからなる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
11. Ｒ_１とＲ_２とが同一である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
12. Ｒ_１とＲ_２とが異なる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
13. Ｒ_１およびＲ_２がそれぞれアルケニルからなる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
14. Ｒ_１およびＲ_２がそれぞれアルキルからなる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
15. 前記アルケニルが１つの二重結合からなる、請求項１３に記載の化合物。
16. Ｒ_１またはＲ_２が９個の炭素原子からなる、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
17. Ｒ_１またはＲ_２が１１個の炭素原子からなる、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
18. Ｒ_１またはＲ_２が７個の炭素原子からなる、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
19. Ｌ_３がメチレンであり、Ｒ_３がエチレンであり、Ｘ_２がＳであり、Ｒ_４およびＲ_５がそれぞれメチルである、請求項１に記載の化合物。
20. Ｌ_３が結合であり、Ｒ_３がエチレンであり、Ｘ_２がＳであり、Ｒ_４およびＲ_５がそれぞれメチルである、請求項１に記載の化合物。
21. Ｌ_３が結合であり、Ｒ_３がｎ−プロピレンであり、Ｘ_２がＳであり、Ｒ_４およびＲ_５がそれぞれメチルである、請求項１に記載の化合物。
22. Ｌ_３が結合であり、Ｒ_３がエチレンであり、Ｘ_２がＳであり、Ｒ_４およびＲ_５がそれぞれエチルである、請求項１に記載の化合物。
23. 式ＡＴＸ−００２、式ＡＴＸ−００４から式ＡＴＸ−０２０、式ＡＴＸ−０２３から式ＡＴＸ−０２８、およびＡＴＸ−０３１：
    
    
    
    の化合物からなる群より選択される、化合物。
24. 式Ｉ：
    
    の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｒ_１およびＲ_２は同一または異なり、それぞれ直鎖もしくは分岐のアルキル、またはアルケニルもしくはアルキニルであり、
    Ｌ_１およびＬ_２は同一または異なり、それぞれ３または４個の炭素からなる直鎖のアルキレンもしくはアルケニレンであり、
    Ｘ_１は、結合であるか、または−ＣＯ−Ｏ−であり、それによって−Ｌ_２−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_２が形成され、
    Ｘ_２はＳであり、
    Ｌ_３は、結合であるか、または１〜６個の炭素からなる直鎖もしくは分岐のアルキレンであり、
    Ｒ_３は１〜６個の炭素からなる直鎖もしくは分岐のアルキレンであり、そして
    Ｒ_４およびＲ_５は同一または異なり、それぞれ水素または１〜６個の炭素からなる直鎖もしくは分岐のアルキルである、
    化合物またはその薬学的に許容される塩。
25. 式ＡＴＸ−００２９または００３０：
    
    の化合物からなる、請求項２４に記載の化合物。