JP5794297B2

JP5794297B2 - Ｇｐｒ１１９アゴニストとしてのピリダジノン

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Publication number: JP5794297B2
Application number: JP2013508516A
Authority: JP
Inventors: マティアスグラウエルト; レムコバッカー; シュテファンブライトフェルダー; フランクビュットナー; ペーターアイケルマン; トーマスフォックス; マルクグルンドル; トルステンレーマン−リンツ; ヴォルフガングリスト
Original assignee: ベーリンガーインゲルハイムインターナショナルゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
Priority date: 2010-05-07
Filing date: 2011-05-06
Publication date: 2015-10-14
Anticipated expiration: 2031-05-06
Also published as: EP2566864B1; JP2013525472A; US20130172323A1; WO2011138427A3; WO2011138427A2; EP2566864A2; US8772323B2

Description

本発明は、有益な薬理学的特性、特にGタンパク質共役型受容体GPR119(GPCR2、RUP3、SNORF25又はGDIRとしても知られる)に結合してその活性を調節する、下記一般式I

（式中、基A、G及びR¹は後記定義どおりである）のピリダジノン誘導体（その互変異性体、立体異性体(例えばジアステレオマー及びエナンチオマー)、その混合物及びその塩、特にその医薬的に許容できる塩を含めて）に関する。
本発明のこれらの化合物は、ヒト及び／又は獣医学用の医薬組成物を調製するための医薬品産業で使用可能である。
本発明はさらに、本発明の1種以上の化合物を含む医薬組成物並びに特に代謝障害、特に肥満及び糖尿病、特に2型糖尿病、並びにその合併症及び／又は関連疾患の治療用医薬組成物を調製するための該化合物の薬物としての使用に関する。さらに、本発明は、本発明の化合物及び医薬組成物の調製方法に関する。

糖尿病は、世界中で1億人を超える人々に影響を与えている重篤な代謝疾患である。米国では1200万人を超える糖尿病患者がおり、毎年600,000の新症例が診断されている。糖尿病の罹患率は増加傾向であり、特に同様に高頻度の合併症を意味し、生活の質及び平均余命の実質的な低下につながる。先進工業国では糖尿病関連の微小血管合併症のため、2型糖尿病は現在、成人発症性視力喪失、腎不全及び切断術の最多原因である。さらに、2型糖尿病は心血管疾患リスクの2〜5倍上昇に関連している。
UKPDS研究(英国前向き糖尿病研究(United Kingdom Prospective Diabetes Study))は、一般的治療薬、例えばメトホルミン、スルホニル尿素又はインスリンを用いた集中治療は血糖コントロールの限られた改善をもたらすだけである(HbA1c値の差異〜0.9%)ことを示した。さらに、集中治療群の患者でさえ血糖コントロールは経時的に悪化し、これはβ細胞機能の悪化のためと考えられた。糖尿病は、眼の奥にある網膜への損傷の主因でもあり、白内障及び緑内障のリスクを高める。最後に、糖尿病は特に脚及び足の神経障害に関連しており、患者の痛みを感じる能力に影響を与え、重篤な感染の一因となる。全体として糖尿病の合併症は、世界中で死亡の主な原因の1つである。

脂肪症(肥満症)は、カロリー摂取とエネルギー消費の不均衡の結果である。それはインスリン抵抗性及び糖尿病と高度に相関する。しかしながら、肥満症／糖尿病症候群に関与する分子機構はまだ明らかになっていない。肥満症発生の初期段階では、インスリン分泌増加とインスリン抵抗性が釣り合って患者を高血糖から保護する。しかし、しばらくすると、β細胞機能が悪化し、肥満症集団の約20%で非インスリン依存性糖尿病が発症する。このように肥満症は糖尿病の重大なリスク因子になってきたが、ある患者群に脂肪蓄積の反応としてインスリン分泌の病的変化を生じやすくする因子は現在のところ不明である。
肥満症は、心血管疾患発症のリスクをも有意に高める。
糖尿病は、腎臓の愁訴、眼の愁訴及び神経系の問題の形成にも関係している。腎症としても知られる腎疾患は、腎臓のろ過機構が乱され、過剰量のタンパク質が尿中に漏れ、最終的に腎臓が機能しなくなる。従って、代謝障害(特に糖尿病、主に2型糖尿病)及びその合併症を予防及び／又は治療するための薬物が医学的に要望されている。特に血糖コントロール、疾患改変特性及び心血管罹患率及び死亡率の低減の観点から良い活性を備え、かつより良い安全性プロファイルをも有する薬物が要望されている。

GPR119は、圧倒的に膵臓のβ細胞及び腸のL細胞で発現されるGタンパク質共役型受容体である。この受容体の活性化は、GLP-1Rアゴニストが刺激するやり方でcAMPシグナル経路を刺激する。従って、GPR119アゴニストはβ細胞機能及びβ細胞質量の改善をもたらすと予測することができる。実際に、GPR119の活性化は、in-vitro及びin-vivoで(げっ歯類で)インスリン分泌をグルコース依存様式で刺激する。最近GPRアゴニストが低血糖のリスクなしで糖尿病げっ歯類の血中グルコースレベルを効率的に下げることが示された。さらに、GPR119発現は、げっ歯類の胃腸管及び脳内では観察されているが、ヒト脳内では観察されていない。腸の神経内分泌細胞内におけるGPR119の活性化はGLP-1の放出を刺激するので、GPR119の活性化はβ細胞に対する直接効果と、GLP-1の放出の腸管増加を通じた間接的な糖調節効果とを併せ持つことが分かった。従って、GPR119アゴニストは代謝疾患の治療利益を有すると予測することができる。
このような疾患の例として、1型糖尿病、2型糖尿病、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質異常症、症候群X、代謝症候群、肥満症、高血圧、慢性全身性炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム性動脈硬化症、内皮細胞機能不全及び骨関連疾患(例えば骨粗しょう症、関節リウマチ又は骨関節炎)が挙げられる。
公報EP 0196005は、特定のピリダジノン誘導体及びそれらの強心活性及び／又は降圧活性並びに抗血栓活性に基づいた医学的使用について記載している。

今や、さらに詳細に後述する本発明の化合物は驚くべき、特に有利な特性を有し、特にGPR119アゴニストとして使用できることが分かった。

従って第1態様では、本発明は下記式I

I

（式中、
R¹は水素、1-4C-アルキル、3-7C-シクロアルキル、3-7C-シクロアルキル-1-4C-アルキル、1-4C-アルケニル、1-4C-アルキニル、1-4C-アルコキシ、1-4C-アルコキシ-1-4C-アルキル、全体的若しくは部分的にフッ素置換された1-4C-アルキル、又は全体的若しくは部分的にフッ素置換された1-4C-アルコキシを表し、
AはCR²R³、O、S、又はNR²を表し、ここで、
R²は、水素、1-4C-アルキル、3-7C-シクロアルキル、3-7C-シクロアルキル-1-4C-アルキル、1-4C-アルケニル、1-4C-アルキニル、1-4C-アルコキシ、1-4C-アルコキシ-1-4C-アルキル、全体的若しくは部分的にフッ素置換された1-4C-アルキル、又は全体的若しくは部分的にフッ素置換された1-4C-アルコキシの中から選択される基を表し、
或いはR¹とR²が一緒に結合、又は任意に1若しくは2個の-CH₂-基がそれぞれ-O-と置き換わっていてもよい1-7C-アルカンジイル基を意味し、かつ
R³は水素又は1-4C-アルキルを表し、
Gは、下記環系G1、G2及びG3：

（式中、
R⁴は、任意に1〜4個の同一若しくは異なってよいR⁵及び／又はR⁶で置換されていてもよい、1-4C-アルキル、3-7C-シクロアルキル、3-7C-シクロアルキル-1-4C-アルキル、1-4C-アルケニル、1-4C-アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-1-4C-アルキル、ヘテロアリール-1-4C-アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル-1-4C-アルキルの中から選択される基を表す）
の中から選択される二環系を表し、ここで、
各R⁵は独立に、水素或いは任意に1〜4個の同一若しくは異なってよいR¹⁰及び／又はR¹¹及び／又はR¹²で置換されていてもよい、下記：
1-4C-アルキル、3-7C-シクロアルキル、3-7C-シクロアルキル-1-4C-アルキル、1-4C-アルケニル、1-4C-アルキニル、
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、
アリール-1-4C-アルキル、ヘテロアリール-1-4C-アルキル、及びヘテロシクリル-1-4C-アルキル
の中から選択される基を表し、
各R⁶は独立に、水素或いは下記：
ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、オキソ、
-OR⁷、-N(R⁷)R⁸、-SR⁷、
-C(O)OR⁷、-C(O)N(R⁷)R⁸、-S(O)₂N(R⁷)R⁸、
-C(O)R⁹、-S(O)₂R⁹、-S(O)R⁹、
-N(R⁸¹)C(O)OR⁷、-N(R⁸¹)C(O)N(R⁷)R⁸、-N(R⁸¹)S(O)₂N(R⁷)R⁸、
-N(R⁸¹)C(O)R⁹、-N(R⁸¹)S(O)₂R⁹、及び-N(R⁸¹)S(O)R⁹
の中から選択される基を表し、
各R⁷は独立に、水素或いは任意に1〜4個の同一若しくは異なってよいR¹⁰及び／又はR¹¹及び／又はR¹²で置換されていてもよい、下記：
1-4C-アルキル、3-7C-シクロアルキル、3-7C-シクロアルキル-1-4C-アルキル、1-4C-アルケニル、1-4C-アルキニル、
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、
アリール-1-4C-アルキル、ヘテロアリール-1-4C-アルキル、及びヘテロシクリル-1-4C-アルキル
の中から選択される基を表し、
各R⁸は独立に、水素又は下記：
1-4C-アルキル及び3-7C-シクロアルキル
の中から選択される基を表し、
或いはR⁷とR⁸が一緒に、任意に1又は2個の-CH₂-基がそれぞれ-O、-NR⁸¹、-S、-SO又は-SO₂-と置き換わっていてもよい1-9C-アルカンジイル基を意味し、
各R⁸¹は独立に水素又は1-4C-アルキルを表し、
各R⁹は独立に、任意に1〜4個の同一若しくは異なってよいR¹⁰及び／又はR¹¹及び／又はR¹²で置換されていてもよい、下記：
1-4C-アルキル、3-7C-シクロアルキル、3-7C-シクロアルキル-1-4C-アルキル、
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、
アリール-1-4C-アルキル、ヘテロアリール-1-4C-アルキル、及びヘテロシクリル-1-4C-アルキル
の中から選択される基を表し、
各R¹⁰は独立に、下記：
水素、1-4C-アルキル、3-7C-シクロアルキル、3-7C-シクロアルキル-1-4C-アルキル、
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、
アリール-1-4C-アルキル、ヘテロアリール-1-4C-アルキル、及びヘテロシクリル-1-4C-アルキル
の中から選択される基を表し、
各R¹¹は独立に、水素又は下記：
ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、オキソ、
-OR¹³、-N(R¹³)R¹⁴及び-SR¹³
の中から選択される基を表し、
各R¹²は独立に、水素又は下記：
-C(O)OR¹³、-C(O)N(R¹³)R¹⁴、-S(O)₂N(R¹³)R¹⁴、
-C(O)R¹⁵、-S(O)₂R¹⁵、-S(O)R¹⁵、
-N(R¹⁴¹)C(O)OR¹³、-N(R¹⁴¹)C(O)N(R¹³)R¹⁴、-N(R¹⁴¹)S(O)₂N(R¹³)R¹⁴、
-N(R¹⁴¹)C(O)R¹⁵、-N(R¹⁴¹)S(O)₂R¹⁵、及び-N(R¹⁴¹)S(O)R¹⁵
の中から選択される基を表し、
各R¹³は独立に、下記：
水素、1-4C-アルキル、3-7C-シクロアルキル、3-7C-シクロアルキル-1-4C-アルキル、
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、
アリール-1-4C-アルキル、ヘテロアリール-1-4C-アルキル、及びヘテロシクリル-1-4C-アルキル
の中から選択される基を表し、
各R¹⁴は独立に、下記：
水素、1-4C-アルキル、及び3-7C-シクロアルキル
の中から選択される基を表し、
或いはR¹³とR¹⁴が一緒に、任意に1又は2個の-CH₂-基がそれぞれ-O、-NR¹⁴¹、-S、-SO又は-SO₂-と置き換わっていてもよい1-9C-アルカンジイル基を意味し、
各R¹⁴¹は独立に水素又は1-4C-アルキルを表し、
各R¹⁵は独立に、下記：
1-4C-アルキル、3-7C-シクロアルキル、3-7C-シクロアルキル-1-4C-アルキル、
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、
アリール-1-4C-アルキル、ヘテロアリール-1-4C-アルキル、及びヘテロシクリル-1-4C-アルキル
の中から選択される基を表し、
ここで、
アリールは、単独で又は別の基の一部として、6個の炭素原子を含む炭素環式芳香族単環系を表し、任意に第2の5員若しくは6員炭素環式芳香族、飽和又は不飽和環系に環付加していてもよく、
ヘテロアリールは、単独で又は別の基の一部として、N、O及びS(O)_r（r=0、1又は2）の中から独立に選択される1〜4個の同一若しくは異なるヘテロ原子を含む5員〜12員芳香族単環系又は縮合多環系を表し、ヘテロ原子の少なくとも1個は芳香環の一部であり、かつ
ヘテロシクリルは、単独で又は別の基の一部として、N、O及びS(O)_r（r=0、1又は2）の中から独立に選択される1〜4個の同一若しくは異なるヘテロ原子を含む3員〜12員飽和、不飽和若しくは芳香族単環系又は縮合、架橋若しくはスピロ多環系を表し、ヘテロ原子のどれも芳香環の一部でない）
の化合物；
その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びその塩に関する。

本発明の化合物の一実施形態は、基A、G及びR¹が本明細書の定義どおりである式Iの化合物に関する（但し、下記化合物を除く(EP 0196005参照)）。
5-メチル-6-[2-(3-チエニル)-ベンゾキサゾール-6-イル]-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン,
5-メチル-6-[2-(2-ピリジル)-ベンゾキサゾール-6-イル]-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン,
5-メチル-6-[2-(2-フリル)-ベンゾキサゾール-6-イル]-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン,
5-メチル-6-[2-(2-チエニル)-ベンゾキサゾール-6-イル]-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン,
5-メチル-6-[2-(3-ピリジル)-ベンゾキサゾール-6-イル]-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン,
5-メチル-6-[2-(2-ピラジニル)-ベンゾキサゾール-6-イル]-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン,
5-メチル-6-[2-(4-ピリジル)-ベンゾキサゾール-6-イル]-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン,
5-メチル-6-[2-(1-アセチル-ピペリジノ)-ベンゾキサゾール-6-イル]-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン,
5-メチル-6-[2-(4-メチル-5-オキサゾリル)-ベンゾキサゾール-6-イル]-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン,
5-メチル-6-[2-(5-ピリミジニル)-ベンゾキサゾール-6-イル]-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン,
5-メチル-6-[2-(2-アミノ-5-ピリジル)-ベンゾキサゾール-6-イル]-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン,
6-[2-(2-ピリジル)-ベンゾキサゾール-6-イル]-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン,
6-[2-(2-フリル)-ベンゾキサゾール-6-イル]-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン,
5-メチル-6-[2-(4-チオモルフォリノ)-ベンゾキサゾール-6-イル]-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン,
5-メチル-6-[2-(1-ピペリジノ)-ベンゾキサゾール-6-イル]-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン,
5-メチル-6-[2-(1-オキシド-4-チオモルフォリノ)-ベンゾキサゾール-6-イル]-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン,
5-メチル-6-[2-(1.1-ジオキシド-4-チオモルフォリノ)-ベンゾキサゾール-6-イル]-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン,
5-メチル-6-[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)-ベンゾキサゾール-6-イル]-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン,
5-メチル-6-[2-(4-カルボエトキシ-1-ピペラジニル)-ベンゾキサゾール-6-イル]-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン,
5-メチル-6-[2-(1-ピロリジニル)-ベンゾキサゾール-6-イル]-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン,
5-メチル-6-[2-(1-ピペラジニル)-ベンゾキサゾール-6-イル]-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン,
5-メチル-6-[2-(4-メチル-1-イミダゾリル)-ベンゾキサゾール-6-イル]-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン,
6-[2-(1-ピペリジノ)-ベンゾキサゾール-6-イル]-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン,
6-[2-(4-モルフォリノ)-ベンゾキサゾール-6-イル]-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン,
6-[2-(1-ピロリジニル)-ベンゾキサゾール-6-イル]-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン,
6-[2-(4-メチル-1-イミダゾリル)-ベンゾキサゾール-6-イル]-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン,
6-[2-(4-カルボエトキシ-1-ピペラジニル)-ベンゾキサゾール-6-イル]-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン,
6-[2-(1-ピペラジニル)-ベンゾキサゾール-6-イル]-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン,
6-[2-(1-オキシド-4-チオモルフォリノ)-ベンゾキサゾール-6-イル]-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン,
6-[2-(1.1-ジオキシド-4-チオモルフォリノ)-ベンゾキサゾール-6-イル]-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン,
6-[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)-ベンゾキサゾール-6-イル]-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン,
6-[2-(4-チオモルフォリノ)-ベンゾキサゾール-6-イル]-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン,
5-メチル-6-[2-(1-イミダゾリル)-ベンゾキサゾール-6-イル]-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン,
5-メチル-6-[2-(4-モルフォリノ)-ベンゾキサゾール-6-イル]-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン,
6-[2-(3-チエニル)-ベンゾキサゾール-6-イル]-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン,
5-メチル-6-[2-(2-アセトアミド-5-ピリジル)-ベンゾキサゾール-6-イル]-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン,
5-メチル-6-[2-(2,6-ジクロロ-3-ピリジル)-ベンゾキサゾール-6-イル]-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン及び
5-メチル-6-[2-(2-クロロ-6-モルフォリノ-3-ピリジル)-ベンゾキサゾール-6-イル]-4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン,
その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びその塩。

別の態様では、本発明は、本発明の式Iの化合物の位置異性形又は立体異性形、例えば互変異性体、立体異性体(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー)、その混合物及び塩、特に医薬的に許容できる塩にも関する。
別の態様では、医薬組成物として使用するための、本明細書に記載の式Iの化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物又はその医薬的に許容できる塩に関する。
別の態様では、本発明は、必要に応じて1種以上の通常の担体及び／又は希釈剤に加えて、活性物質として本発明の式Iの少なくとも1種の化合物、又は該化合物の互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物若しくは医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、例えば本明細書に記載の疾患等の代謝疾患の予防及び／又は治療用医薬組成物を調製するための、本発明の式Iの少なくとも1種の化合物又はその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物若しくは医薬的に許容できる塩の使用に関する。
別の態様では、本発明は、Gタンパク質共役型受容体GPR119に結合してその活性を調節することによって影響され得る疾患又は状態の予防及び／又は治療に適した医薬組成物を調製するための、本発明の式Iの少なくとも1種の化合物又は本発明の該化合物の互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物若しくは医薬的に許容できる塩の使用に関する。
別の態様では、本発明は、代謝疾患(特に肥満症及び糖尿病、主に2型糖尿病)の予防及び／又は治療で使用するための、本明細書で開示する本発明の式Iの化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物若しくはその医薬的に許容できる塩に関する。
別の態様では、本発明は、代謝疾患の予防、遅延、進行の減速及び／又は治療、特に患者の血糖コントロール及び／又はβ細胞機能の改善で使用するための、本発明の式Iの化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物若しくはその医薬的に許容できる塩に関する。
別の態様では、本発明は、2型糖尿病、過体重、肥満症、糖尿病合併症及び関連病的状態の予防、遅延、進行の減速及び／又は治療で使用するための、本発明の式Iの化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物若しくはその医薬的に許容できる塩に関する。

別の態様では、本発明は、下記方法：
−代謝疾患、例えば1型糖尿病、2型糖尿病、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質異常症、症候群X、代謝症候群、肥満症、高血圧、慢性全身性炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム性動脈硬化症、内皮細胞機能不全又は骨関連疾患(例えば骨粗しょう症、関節リウマチ又は骨関節炎)等の予防、遅延、進行の減速又は治療方法；
−血糖コントロールの改善並びに／或いは空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコース及び／又はグリコシル化ヘモグロビンHbA1cの減少方法；
−耐糖能障害、インスリン抵抗性及び／又は代謝症候群から2型糖尿病への進行の予防、遅延、減速又は逆転方法；
−糖尿病合併症の中から選択される状態又は疾患、例えば網膜症、腎症又は神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍又は大血管障害等の予防、遅延、進行の減速又は治療方法；
−体重の減少又は体重増加の予防又は体重減少の補助方法；
−膵β細胞の変性の予防又は治療並びに／或いは膵β細胞の機能性の改善及び／又は回復並びに／或いは膵臓のインスリン分泌の機能性の回復方法；
−インスリン感受性の維持及び／又は改善並びに／或いは高インスリン血症及び／又はインスリン抵抗性の予防又は治療方法
の1つ以上で使用するための、本明細書で開示する本発明の式Iの化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物又はその医薬的に許容できる塩に関する。

別の態様では、本発明は、例えば本明細書に記載のもの等の代謝疾患の予防及び／又は治療方法であって、有効量の本発明の式Iの化合物、又はその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物若しくは医薬的に許容できる塩を患者(特にヒト患者)に投与する工程を含む方法に関する。
別の態様では、本発明は、Gタンパク質共役型受容体GPR119に結合してその活性を調節することによって影響を受ける代謝疾患又は状態(例えば本明細書に記載されているように)、特に糖尿病又は肥満症、好ましくは2型糖尿病の予防及び／又は治療で使用するための、本発明の式Iの化合物又は本発明の該化合物の互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物若しくは医薬的に許容できる塩に関する。
別の態様では、本発明は、Gタンパク質共役型受容体GPR119に結合してその活性を調節するため、特に好ましくは糖尿病又は肥満症、好ましくは2型糖尿病の治療のためにGPR119アゴニストとして使用するための、本発明の式Iの化合物又は本発明の該化合物の互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物若しくは医薬的に許容できる塩に関する。
別の態様では、本発明は、本発明の医薬組成物の調製方法であって、本発明の化合物を好ましくは非化学的方法で1種以上の通常の担体及び／又は希釈剤に組み入れる方法に関する。
別の態様では、本発明は、本発明の式Iの化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びその塩の調製方法に関する。
本発明のさらなる態様は、本明細書(実施例を含む)の前記及び後記実施形態並びに特許請求の範囲から明らかになるであろう。
特に指定のない限り、基、残基及び置換基、特にG、A、R¹-R¹⁵、R⁸¹及びR¹⁴¹は、前述及び後述する意味を有する。
残基、置換基、フラグメント又は基が化合物に1回より多く存在する場合、それらは互いに独立であり、同一又は異なる意味を有してよい。

さらに特筆すべき本発明の化合物は、
R¹が水素、1-4C-アルキル、3-7C-シクロアルキル、3-7C-シクロアルキル-1-4C-アルキル、1-4C-アルケニル、1-4C-アルキニル、1-4C-アルコキシ、1-4C-アルコキシ-1-4C-アルキル、全体的若しくは部分的にフッ素置換された1-4C-アルキル、又は全体的若しくは部分的にフッ素置換された1-4C-アルコキシを表し、
AがCR²R³、O、S、又はNR²を表し、ここで、
R²は、水素、1-4C-アルキル及び1-4C-アルケニルの中から選択される基を表し、
或いはR¹とR²が一緒に結合、又は任意に1若しくは2個の-CH₂-基がそれぞれ-O-と置き変わっていてもよい1-4C-アルカンジイル基を意味し、かつ
R³は水素を表し、
Gが、下記環系G1、G2及びG3：

（式中、
R⁴は、任意に1、2又は3個の同一若しくは異なってよいR⁵及び／又はR⁶で置換されていてもよい、3-7C-シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールの中から選択される基を表す）
の中から選択される二環系を表し、
ここで、
各R⁵は独立に、水素或いは任意に1〜4個の同一若しくは異なってよいR¹⁰及び／又はR¹¹及び／又はR¹²で置換されていてもよい、下記：
1-4C-アルキル、1-4C-アルケニル、ヘテロシクリル、フェニル-1-4C-アルキル及びヘテロシクリル-1-4C-アルキル
の中から選択される基を表し、
各R⁶は独立に、水素又は下記：
ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、オキソ、
-OR⁷、-N(R⁷)R⁸、-SR⁷、
-C(O)OR⁷、-C(O)N(R⁷)R⁸、-S(O)₂N(R⁷)R⁸、
-C(O)R⁹、-S(O)₂R⁹、-S(O)R⁹、
-N(R⁸¹)C(O)OR⁷、-N(R⁸¹)C(O)N(R⁷)R⁸、-N(R⁸¹)S(O)₂N(R⁷)R⁸、
-N(R⁸¹)C(O)R⁹、-N(R⁸¹)S(O)₂R⁹及び-N(R⁸¹)S(O)R⁹
の中から選択される基を表し、
各R⁷は独立に、水素或いは任意に1〜4個の同一若しくは異なってよいR¹⁰及び／又はR¹¹及び／又はR¹²で置換されていてもよい、下記：
1-4C-アルキル、3-7C-シクロアルキル、3-7C-シクロアルキル-1-4C-アルキル、1-4C-アルケニル、
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、
アリール-1-4C-アルキル、ヘテロアリール-1-4C-アルキル及びヘテロシクリル-1-4C-アルキル
の中から選択される基を表し、
各R⁸は独立に、水素又は下記：
1-4C-アルキル及び3-7C-シクロアルキル
の中から選択される基を表し、
或いはR⁷とR⁸が一緒に、任意に1又は2個の-CH₂-基がそれぞれ-O、-NR⁸¹、-S、-SO又は-SO₂-と置き換わっていてもよい1-9C-アルカンジイル基を意味し、
各R⁸¹は独立に水素又は1-4C-アルキルを表し、
各R⁹は独立に、任意に1〜4個の同一若しくは異なってよいR¹⁰及び／又はR¹¹及び／又はR¹²で置換されていてもよい、下記：
1-4C-アルキル、3-7C-シクロアルキル、3-7C-シクロアルキル-1-4C-アルキル、
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、
アリール-1-4C-アルキル、ヘテロアリール-1-4C-アルキル及びヘテロシクリル-1-4C-アルキル
の中から選択される基を表し、
各R¹⁰は独立に、下記：
水素、1-4C-アルキル、3-7C-シクロアルキル、3-7C-シクロアルキル-1-4C-アルキル、
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、
アリール-1-4C-アルキル、ヘテロアリール-1-4C-アルキル及びヘテロシクリル-1-4C-アルキルの中から選択される基を表し、
各R¹¹が独立に、水素又は下記：
ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、オキソ、
-OR¹³、-N(R¹³)R¹⁴及び-SR¹³
の中から選択される基を表し、
各R¹²は独立に、水素又は下記：
-C(O)OR¹³、-C(O)N(R¹³)R¹⁴、-S(O)₂N(R¹³)R¹⁴、
-C(O)R¹⁵、-S(O)₂R¹⁵、-S(O)R¹⁵、
-N(R¹⁴¹)C(O)OR¹³、-N(R¹⁴¹)C(O)N(R¹³)R¹⁴、-N(R¹⁴¹)S(O)₂N(R¹³)R¹⁴、
-N(R¹⁴¹)C(O)R¹⁵、-N(R¹⁴¹)S(O)₂R¹⁵、及び-N(R¹⁴¹)S(O)R¹⁵
の中から選択される基を表し、
各R¹³は独立に、下記：
水素、1-4C-アルキル、3-7C-シクロアルキル、3-7C-シクロアルキル-1-4C-アルキル、
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、
アリール-1-4C-アルキル、ヘテロアリール-1-4C-アルキル及びヘテロシクリル-1-4C-アルキル
の中から選択される基を表し、
各R¹⁴は独立に、下記：
水素、1-4C-アルキル及び3-7C-シクロアルキル
の中から選択される基を表し、
或いはR¹³とR¹⁴が一緒に、任意に1又は2個の-CH₂-基がそれぞれ-O、-NR¹⁴¹、-S、-SO又は-SO₂-と置き換わっていてもよい1-9C-アルカンジイル基を意味し、
各R¹⁴¹は独立に水素又は1-4C-アルキルを表し、
各R¹⁵は独立に、下記：
1-4C-アルキル、3-7C-シクロアルキル、3-7C-シクロアルキル-1-4C-アルキル、
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、
アリール-1-4C-アルキル、ヘテロアリール-1-4C-アルキル及びヘテロシクリル-1-4C-アルキル
の中から選択される基を表し、
ここで、
アリールは、単独で又は別の基の一部として、6個の炭素原子を含む炭素環式芳香族単環系を表し、任意に第2の5員若しくは6員炭素環式芳香族、飽和又は不飽和環系に環付加していてもよく、
ヘテロアリールは、単独で又は別の基の一部として、N、O及びS(O)_r（r=0、1又は2）の中から独立に選択される1〜4個の同一若しくは異なるヘテロ原子を含む5員〜12員芳香族単環系又は縮合多環系を表し、ヘテロ原子の少なくとも1個は芳香環の一部であり、かつ
ヘテロシクリルは、単独で又は別の基の一部として、N、O及びS(O)_r（r=0、1又は2）の中から独立に選択される1〜4個の同一若しくは異なるヘテロ原子を含む3員〜12員飽和、不飽和若しくは芳香族単環系又は縮合、架橋若しくはスピロ多環系を表し、ヘテロ原子のどれも芳香環の一部でない、
式Iの当該化合物；
その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びその塩である。

特筆に値する本発明の化合物は、
R¹が水素、1-4C-アルキル又は1-4C-アルコキシを表し、
AがCR²R³、O、S、又はNR²を表し、ここで、
R²は、水素、1-4C-アルキル及び1-4C-アルケニルの中から選択される基を表し、
或いはR¹とR²が一緒に結合又は1-4C-アルカンジイル基を意味し、かつ
R³は水素を表し、
Gが、下記環系G1、G2及びG3：

（式中、
R⁴は、任意に1又は2個の同一若しくは異なってよいR⁵及び／又はR⁶で置換されていてもよいフェニル基を表す）
の中から選択される二環系を表し、
ここで、
各R⁵は独立に、水素或いは任意に1〜4、好ましくは1又は2個の同一若しくは異なってよいR¹⁰及び／又はR¹¹及び／又はR¹²で置換されていてもよい、下記：
1-4C-アルキル、1-4C-アルケニル、ヘテロシクリル、フェニル-1-4C-アルキル及びヘテロシクリル-1-4C-アルキル
の中から選択される基を表し、
各R⁶は独立に、水素又は下記：
ハロゲン、シアノ、-OR⁷及び-N(R⁷)R⁸
の中から選択される基を表し、
各R⁷は独立に、水素或いは任意に1〜4、好ましくは1又は2個の同一若しくは異なってよいR¹⁰及び／又はR¹¹及び／又はR¹²で置換されていてもよい、下記：
1-4C-アルキル、1-4C-アルケニル、1-4C-アルケニル、3-7C-シクロアルキル、3-7C-シクロアルキル-1-4C-アルキル、
フェニル、ヘテロシクリル、
フェニル-1-4C-アルキル、ヘテロアリール-1-4C-アルキル及びヘテロシクリル-1-4C-アルキル
の中から選択される基を表し、
各R⁸は独立に水素又は1-4C-アルキルを表し、
或いはR⁷とR⁸が一緒に、任意に1又は2個の-CH₂-基が-O、-NR⁸¹、-S、-SO又は-SO₂-と置き換わっていてもよい1-7C-アルカンジイル基を意味し、
各R⁸¹は独立に水素又は1-4C-アルキルを表し、
各R¹⁰は独立に、下記：
水素、1-4C-アルキル及びヘテロシクリル
の中から選択される基を表し、
各R¹¹は独立に、水素又は下記：
ハロゲン、シアノ、オキソ、-OR¹³及び-N(R¹³)R¹⁴
の中から選択される基を表し、
各R¹²は独立に、水素又は下記：
-C(O)OR¹³、-C(O)N(R¹³)R¹⁴、-C(O)R¹⁵及び-S(O)₂R¹⁵
の中から選択される基を表し、
各R¹³は独立に、下記：
水素及び1-4C-アルキル
の中から選択される基を表し、
各R¹⁴は独立に、下記：
水素及び1-4C-アルキル
の中から選択される基を表し、
或いはR¹³とR¹⁴が一緒に、任意に1又は2個の-CH₂-基がそれぞれ-O、-NR¹⁴¹、-S、-SO又は-SO₂-と置き換わっていてもよい1-7C-アルカンジイル基を意味し、
各R¹⁴¹は独立に水素又は1-4C-アルキルを表し、
各R¹⁵は独立に、下記：
1-4C-アルキル
の中から選択される基を表し、
ここで、
ヘテロアリールは、単独で又は別の基の一部として、N、O及びSの中から独立に選択される1〜3個の同一若しくは異なるヘテロ原子を含む5員又は6員芳香族単環系を表し、かつ
ヘテロシクリルは、単独で又は別の基の一部として、N、O及びS(O)_r（r=0、1又は2）の中から独立に選択される1又は2個の同一若しくは異なるヘテロ原子を含む3員〜12員飽和単環系又は架橋若しくはスピロ二環系を表す、
式Iの当該化合物；
その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びその塩である。

一実施形態では、本発明の好ましい化合物は、
R¹が1-4C-アルキル、特にメチル又はエチルを表し、
AがCR²R³、O、S、又はNHを表し、ここで、
R²は、水素及び1-4C-アルキルの中から選択される基、特に水素、メチル、エチル又はプロピルを表し、
或いはR¹とR²が一緒に1-2C-アルカンジイル基を意味し、かつ
R³は水素を表し、
Gが、下記環系G1、G2及びG3：

（式中、
R⁴は、任意に1又は2個の同一若しくは異なってよいR⁵及び／又はR⁶で置換されていてもよいフェニル基を表す）
の中から選択される二環系を表し、
ここで、
各R⁵は独立に水素、1-4C-アルキル又はヘテロシクリルを表し、
各R⁶は独立に、水素又は下記：
ハロゲン、シアノ、-OR⁷及び-N(R⁷)R⁸
の中から選択される基を表し、
各R⁷は独立に、下記：水素、1-4C-アルキル、3-7C-シクロアルキル、3-7C-シクロアルキル-1-4C-アルキル、H₂N-2-4C-アルキル、モノ-又はジ-(1-4C-アルキルアミノ)-2-4C-アルキル、1-4C-アルコキシ-2-4C-アルキル、ヒドロキシ-2-4C-アルキル、1-4C-アルコキシカルボニル-1-4C-アルキル、フェニル、ヘテロシクリル、ベンジル、2-フェニルエチル、ヘテロアリール-1-4C-アルキル及びヘテロシクリル-1-4C-アルキル
の中から選択される基を表し、
3-7C-シクロアルキルは、単独で又は別の基の一部として、任意にヒドロキシ、モノ-若しくはジ-1-4C-アルキルアミノ、又はヘテロシクリルで置換されていてもよく、
各R⁸は独立に水素又は1-4C-アルキルを表し、
或いはR⁷とR⁸が一緒に、任意に1又は2個の-CH₂-基がそれぞれ-O、-NR⁸¹、-S、-SO又は-SO₂-と置き換わっていてもよい1-7C-アルカンジイル基を意味し、
各R⁸¹は独立に水素又は1-4C-アルキルを表し、
ここで、
ヘテロアリールは、単独で又は別の基の一部として、N、O及びSの中から独立に選択される1〜3個の同一若しくは異なるヘテロ原子を含む5員又は6員芳香族単環系を表し、任意に1又は2個の同一若しくは異なるハロゲン及び／又は1-4C-アルキルで置換されていてもよく、かつ
ヘテロシクリルは、単独で又は別の基の一部として、N、O及びS(O)_r（r=0、1又は2）の中から独立に選択される1又は2個の同一若しくは異なるヘテロ原子を含む3員〜12員飽和単環系又は架橋若しくはスピロ二環系を表し、
任意に1〜4、好ましくは1又は2個の同一若しくは異なるハロゲン、シアノ、1-4C-アルコキシカルボニル及び／又は1-4C-アルキルで置換されていてもよい、
式Iの当該化合物；
その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びその塩である。

別の実施形態では、本発明の好ましい化合物は、
R¹が1-4C-アルキル、特にメチル又はエチルを表し、
AがCR²R³、O、S、又はNHを表し、ここで、
R²は、1-4C-アルキルの中から選択される基、特にメチル、エチル又はプロピルを表し、
或いはR¹とR²が一緒に1-2C-アルカンジイル基を意味し、かつ
R³は水素を表し、
Gが、下記環系G1、G2及びG3：

（式中、
R⁴は、任意に1又は2個の同一若しくは異なるR⁵及び／又はR⁶で置換されていてもよい、フェニル及びヘテロアリールの中から選択される基を表す）
の中から選択される二環系を表し、
ここで、
各R⁵は独立に水素、1-4C-アルキル又はヘテロシクリルを表し、
各R⁶は独立に、水素又は下記：
ハロゲン、シアノ、-OR⁷及び-N(R⁷)R⁸
の中から選択される基を表し、
各R⁷は独立に、下記：水素、1-4C-アルキル、3-7C-シクロアルキル、3-7C-シクロアルキル-1-4C-アルキル、H₂N-2-4C-アルキル、モノ-若しくはジ-(1-4C-アルキルアミノ)-2-4C-アルキル、1-4C-アルコキシ-2-4C-アルキル、ヒドロキシ-2-4C-アルキル、1-4C-アルコキシカルボニル-1-4C-アルキル、フェニル、ヘテロシクリル、ベンジル、2-フェニルエチル、ヘテロアリール-1-4C-アルキル及びヘテロシクリル-1-4C-アルキル
の中から選択される基を表し、
ここで、
3-7C-シクロアルキルは、単独で又は別の基の一部として、任意にヒドロキシ、モノ-若しくはジ-1-4C-アルキルアミノ、又はヘテロシクリルで置換されていてもよく、
各R⁸は独立に水素又は1-4C-アルキルを表し、
或いはR⁷及びR⁸が一緒に、任意に1又は2個の-CH₂-基がそれぞれ-O、-NR⁸¹、-S、-SO又は-SO₂-と置き換わっていてもよい1-7C-アルカンジイル基を意味し、
各R⁸¹は独立に水素又は1-4C-アルキルを表し、
ここで、
ヘテロアリールは、単独で又は別の基の一部として、N、O及びSの中から独立に選択される1〜3個の同一若しくは異なるヘテロ原子を含む5員又は6員芳香族単環系を表し、任意に1又は2個の同一若しくは異なるハロゲン及び／又は1-4C-アルキルで置換されていてもよく、かつ
ヘテロシクリルは、単独で又は別の基の一部として、N、O及びS(O)_r（r=0、1又は2）の中から独立に選択される1又は2個の同一若しくは異なるヘテロ原子を含む3員〜12員飽和単環系又は架橋若しくはスピロ二環系を表し、
任意に1〜4、好ましくは1又は2個の同一若しくは異なるハロゲン、シアノ、1-4C-アルコキシカルボニル及び／又は1-4C-アルキルで置換されていてもよい、
式Iの当該化合物；
その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びその塩である。

本発明の特に好ましい化合物は、
R¹が1-4C-アルキル、特にメチル又はエチルを表し、
AがCR²R³、O、S、又はNHを表し、ここで、
R²は、水素及び1-4C-アルキルの中から選択される基、特に水素、メチル、エチル又はプロピルを表し、
或いはR¹とR²が一緒に1-2C-アルカンジイル基を意味し、かつ
R³は水素を表し、
Gが下記環系G1：

（式中、
R⁴は、任意にR⁶並びに／或いは1又は2個の同一若しくは異なるハロゲン及び／又は1-2C-アルキルで置換されていてもよいフェニル基を表す）
を表し、
ここで、
R⁶は-OR⁷を表し、
フェニル基は、環系G1へのフェニル基の結合点に対して、メタ又はパラ位に置換基R⁶を有し、
各R⁷は独立に、下記：水素、1-4C-アルキル、3-7C-シクロアルキル、3-7C-シクロアルキル-1-4C-アルキル、ジ-(1-4C-アルキルアミノ)-2-4C-アルキル、1-4C-アルコキシ-2-4C-アルキル、ヒドロキシ-2-4C-アルキル、1-4C-アルコキシカルボニル-1-4C-アルキル、フェニル、ヘテロシクリル、ベンジル、2-フェニルエチル、ヘテロアリール-1-4C-アルキル及びヘテロシクリル-1-4C-アルキル
の中から選択される基を表し、
ここで、
3-7C-シクロアルキルは、単独で又は別の基の一部として、任意にヒドロキシ、ジ-1-4C-アルキルアミノ、ピペリジン-1-イル、ピロリジン-1-イル又はモルフォリン-1-イルで置換されていてもよく、
ヘテロアリールは、単独で又は別の基の一部として、N、O及びSの中から独立に選択される1〜3個の同一若しくは異なるヘテロ原子を含む5員又は6員芳香族単環系を表し、任意に1又は2個の同一若しくは異なるハロゲン及び／又は1-4C-アルキルで置換されていてもよく、かつ
ヘテロシクリルは、単独で又は別の基の一部として、N、O及びS(O)_r（r=0、1又は2）の中から独立に選択される1又は2個の同一若しくは異なるヘテロ原子を含む3員〜12員飽和単環系又は架橋若しくはスピロ二環系を表し、
任意に1〜4、好ましくは1又は2個の同一若しくは異なるハロゲン、シアノ、1-4C-アルコキシカルボニル及び／又は1-4C-アルキルで置換されていてもよい、
式Iの当該化合物；
その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びその塩である。

本発明の化合物の基及び置換基のいくつかの特定の定義を以下に与える。
本発明の特定の実施形態は下記定義により特徴づけられる。
本発明の一実施形態では、
R¹は、水素、1-4C-アルキル、3-7C-シクロアルキル及び1-4C-アルコキシから成る群a1より選択される。
本発明の別の実施形態では、
R¹は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル及びメトキシから成る群a2より選択される。
本発明の別の実施形態では、
R¹は、メチル及びエチルから成る群a3より選択される。
本発明の一実施形態では、
Aは、CR²R³（式中、R²は水素、1-4C-アルキル又は1-4C-アルケニルを表し、R³は水素を表す）から成る群b1より選択される。
本発明の別の実施形態では、
Aは、CR²R³（式中、R²は水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル又はアリルを表し、R³は水素を表す）から成る群b2より選択される。
本発明の別の実施形態では、
Aは、CR²R³（式中、R²はメチル、エチル又はプロピルを表し、R³は水素を表す）から成る群b3より選択される。
本発明の別の実施形態では、
Aは、CR²R³（式中、R²は水素を表し、R³は水素を表す）から成る群b4より選択される。
本発明の別の実施形態では、
Aは、O、S及びNHから成る群b5より選択される。
本発明の別の実施形態では、
Aは、Oから成る群b6より選択される。
本発明の別の実施形態では、
Aは、Sから成る群b7より選択される。
本発明の別の実施形態では、
Aは、NHから成る群b8より選択される。

本発明の別の実施形態では、
R¹及びAは、R¹及びAについての下記組合せ：
R¹は水素、1-4C-アルキル、3-7C-シクロアルキル又は1-4C-アルコキシであり、
好ましくは
R¹は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はメトキシを表し、
さらに好ましくは
R¹はメチル又はエチルを表し、
かつ
AはCR²R³、O、S又はNHであり、ここで、
R²は水素、1-4C-アルキル又は1-4C-アルケニルを表し、
好ましくは
R²は水素、メチル、エチル又はプロピルを表し、
かつR³は水素を表す；
AはCR²R³であり、ここで、
R¹とR²が一緒に結合を意味し；
R³は水素を表す；
及び
AはCR²R³であり、ここで、
R¹とR²が一緒に、任意に1又は2個の-CH₂-基が-O-と置き換わっていてもよい1-4C-アルカンジイル基を意味し、
好ましくは
R¹とR²が一緒に-CH₂又は-CH₂-CH₂-基を意味し、
R³は水素を表す；
から成る群c1より選択される。

本発明の別の実施形態では、
R¹及びAは、R¹及びAについての下記組合せ：
R¹は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はメトキシであり、
好ましくは
R¹はメチルを表し、
かつ
AはCR²R³であり、ここで、
R²は水素又は1-4C-アルキルを表し、
好ましくは
R²は水素、メチル、エチル又はプロピルを表し、
R³は水素を表す；
から成るc2群より選択される。
本発明の別の実施形態では、
R¹及びAは、R¹及びAについての下記組合せ：
R¹は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はメトキシであり、
好ましくは
R¹はエチルを表し、
かつ
AはCR²R³であり、ここで、
R²は水素又は1-4C-アルキルを表し、
好ましくは
R²は水素、メチル、エチル又はプロピルを表し、
R³は水素を表す；
から成るc3群より選択される。
本発明の別の実施形態では、
R¹及びAは、R¹及びAについての下記組合せ：
R¹は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はメトキシであり、
好ましくは
R¹はメチル又はエチルを表し、
かつ
AはCR²R³であり、ここで、
R²は水素を表し、
R³は水素を表す；
から成るc4群より選択される。
本発明の別の実施形態では、
R¹及びAは、R¹及びAについての下記組合せ：
R¹は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はメトキシであり、
好ましくは
R¹はメチル又はエチルを表し、
かつ
AはCR²R³であり、ここで、
R²はメチルを表し、
R³は水素を表す；
から成るc5群より選択される。
本発明の別の実施形態では、
R¹及びAは、R¹及びAについての下記組合せ：
R¹は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はメトキシであり、
好ましくは
R¹はメチル又はエチルを表し、
かつ
AはCR²R³であり、ここで、
R²はエチルを表し、
R³は水素を表す；
から成るc6群より選択される。

本発明の別の実施形態では、
R¹及びAは、R¹及びAについての下記組合せ：
R¹は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はメトキシであり、
好ましくは
R¹はメチル又はエチルを表し、
かつ
AはCR²R³であり、ここで、
R²はプロピルを表し、
R³は水素を表す；
から成るc7群より選択される。
本発明の別の実施形態では、
R¹及びAは、R¹及びAについての下記組合せ：
R¹は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はメトキシであり、
好ましくは
R¹はメチル又はエチルを表し、
かつ
AはOである：
から成るc8群より選択される。
本発明の別の実施形態では、
R¹及びAは、R¹及びAについての下記組合せ：
R¹は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はメトキシであり、
好ましくは
R¹はメチル又はエチルを表し、
かつ
AはSである；
から成るc9群より選択される。
本発明の別の実施形態では、
R¹及びAは、R¹及びAについての下記組合せ：
R¹は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はメトキシであり、
好ましくは
R¹はメチル又はエチルを表し、
かつ
AはNHである；
から成るc10群より選択される。
本発明の別の実施形態では、
R¹及びAは、R¹及びAについての下記組合せ：
AはCR²R³であり、ここで、
R¹とR²が一緒に結合を意味し、
R³は水素である；
から成るc11群より選択される。
本発明の別の実施形態では、
R¹及びAは、R¹及びAについての下記組合せ：
AはCR²R³であり、ここで、
R¹とR²が一緒に1-4C-アルカンジイル基を意味し、
好ましくは
R¹とR²が一緒に-CH₂又は-CH₂-CH₂-基を意味する；
から成るc12群より選択される。
本発明の別の実施形態では、
Gは下記から成る群d1より選択される。

本発明の別の実施形態では、
Gは下記から成る群d2より選択される。

本発明の別の実施形態では、
Gは下記から成る群d3より選択される。

本発明の一実施形態では、
R⁴は、任意に1、2又は3個の同一若しくは異なるR⁵及び／又はR⁶で置換されていてもよい、3-7C-シクロアルキル(例えばシクロプロピル)、アリール(例えばフェニル)及びヘテロアリール(例えばチエニル、フラニル、ピロリル又はピリジル)の中から選択される基から成る群e1より選択される。
本発明の別の実施形態では、
R⁴は、N、O及びSの中から独立に選択される1〜3個の同一若しくは異なるヘテロ原子を含む5員又は6員単環式ヘテロアリールの中から選択される、任意に1又は2個の同一若しくは異なるR⁵及び／又はR⁶で置換されていてもよい基から成る群e2より選択される。
本発明の別の実施形態では、
R⁴は、任意に1又は2個の同一若しくは異なるR⁵及び／又はR⁶で置換されていてもよいフェニルの中から選択される基から成る群e3より選択される。

本発明の別の実施形態では、
R⁵は、水素、並びに任意に1〜4、好ましくは1又は2個の同一若しくは異なるR¹⁰及び／又はR¹¹及び／又はR¹²で置換されていてもよい、下記：
1-4C-アルキル、ヘテロシクリル、フェニル-1-4C-アルキル、及びヘテロシクリル-1-4C-アルキル
の中から選択される基から成る群f1より選択される。
本発明の別の実施形態では、
R⁵は、水素、並びに任意に1〜4、好ましくは1又は2個の同一若しくは異なるR¹⁰及び／又はR¹¹及び／又はR¹²で置換されていてもよい、下記：
1-4C-アルキル、ベンジル、2-フェニルエチル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル-1-2-アルキル（ここで、ヘテロシクリルは、単独で又はヘテロシクリル-1-2-アルキルの一部として、N、O及びS(O)_r（r=0、1又は2）の中から独立に選択される1又は2個の同一若しくは異なるヘテロ原子を含む5員又は6員飽和単環系(例えばピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル又はチオモルフォリニル)を表す）
の中から選択される基から成る群f2より選択される。
本発明の別の実施形態では、
R⁵は、水素、1-4C-アルキル、ベンジル、2-フェニルエチル、H₂N-1-4C-アルキル、モノ-若しくはジ-(1-4C-アルキルアミノ)-1-4C-アルキル、1-4C-アルコキシ-1-4C-アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル-1-2-アルキル（ここで、ヘテロシクリルは、単独で又はヘテロシクリル-1-2-アルキルの一部として、任意に1〜4、好ましくは1又は2個の同一若しくは異なるハロゲン及び／又は1-4C-アルキルで置換されていてもよい、ピペリジニル(例えばピペリジン-1-イル)、ピロリジニル(例えばピロリジン-1-イル)、ピペラジニル(例えばピペラジン-1-イル)及びモルフォリニル(例えばモルフォリン-4-イル)の中から選択される基を表す）から成る群f3より選択される。
本発明の別の実施形態では、
R⁵は、1-3C-アルキル(例えばメチル、エチル又はイソプロピル)から成る群f4より選択される。
本発明の別の実施形態では、
R⁵は、水素から成る群f5より選択される。

本発明の一実施形態では、
R⁶は、水素、又は下記：
ハロゲン、シアノ、-OR⁷及び-N(R⁷)R⁸
の中から選択される基から成る群g1より選択される。
本発明の別の実施形態では、
R⁶は、水素から成る群g2より選択される。
本発明の別の実施形態では、
R⁶は、ハロゲンから成る群g3より選択される。
本発明の別の実施形態では、
R⁶は、-OR⁷から成る群g4より選択される。
本発明の別の実施形態では、
R⁶は、-N(R⁷)R⁸から成る群g5より選択される。
本発明の別の実施形態では、R⁴は下記構造：

（式中、特にR⁵は水素である）
の1つを有する。
本発明の別の実施形態では、R⁴は下記構造：

（式中、R⁷は本明細書の定義どおりである）
を有する。
本発明の別の実施形態では、R⁴は下記構造：

（式中、R⁷は本明細書の定義どおりである）
を有する。
本発明の別の実施形態では、R⁴は下記構造を有する。

本発明の一実施形態では、
R⁷は、水素、並びに任意に1〜4、好ましくは1又は2個の同一若しくは異なるR¹⁰及び／又はR¹¹及び／又はR¹²で置換されていてもよい、下記：
1-4C-アルキル、3-7C-シクロアルキル、3-7C-シクロアルキル-1-4C-アルキル、
フェニル、ヘテロシクリル、
フェニル-1-4C-アルキル、ヘテロアリール-1-4C-アルキル及びヘテロシクリル-1-4C-アルキル
の中から選択される基
から成る群h1より選択される。
本発明の別の実施形態では、
R⁷は、水素、並びに任意に1〜4、好ましくは1又は2個の同一若しくは異なるR¹⁰及び／又はR¹¹及び／又はR¹²で置換されていてもよい、下記：
1-4C-アルキル、3-7C-シクロアルキル、3-7C-シクロアルキル-1-2C-アルキル、フェニル、ヘテロシクリル、ベンジル、2-フェニルエチル、ヘテロアリール-1-4C-アルキル及びヘテロシクリル-1-4C-アルキル
（ここで、ヘテロシクリルは、単独で又はヘテロシクリル-1-4C-アルキルの一部として、N、O及びS(O)_r（r=0、1又は2）の中から独立に選択される1又は2個の同一若しくは異なるヘテロ原子を含む3員〜12員飽和単環系又は架橋若しくはスピロ二環系(例えばピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピロリドニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル又は3-アザ-スピロ[5.5]ウンデシル)を表し、かつ
ヘテロアリールは、ヘテロアリール-1-4C-アルキルの一部として、N、O及びSの中から独立に選択される1〜3個の同一若しくは異なるヘテロ原子を含む5員又は6員単環式芳香環系(例えばピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピロリル、フラニル、オキサジアゾリル又はオキサゾリル)を表す）
の中から選択される基
から成る群h2より選択される。
本発明の別の実施形態では、
R⁷は、水素、1-4C-アルキル、5-6C-シクロアルキル、5-6C-シクロアルキル-1-2C-アルキル、H₂N-2-4C-アルキル、モノ-若しくはジ-(1-4C-アルキルアミノ)-2-4C-アルキル、1-4C-アルコキシ-2-4C-アルキル、ヒドロキシ-2-4C-アルキル、1-4C-アルコキシカルボニル-1-2C-アルキル、フェニル、ヘテロシクリル、ベンジル、2-フェニルエチル、ヘテロアリール-1-4C-アルキル及びヘテロシクリル-1-4C-アルキル（ここで、ヘテロシクリルは、単独で又はヘテロシクリル-1-4C-アルキルの一部として、N、O及びS(O)_r（r=0、1又は2）の中から独立に選択される1又は2個の同一若しくは異なるヘテロ原子を含む3員〜12員飽和単環式又は架橋若しくはスピロ二環式ヘテロシクリル(例えばピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル又は3-アザ-スピロ[5.5]ウンデシル)の中から選択される、任意に1〜4、好ましくは1又は2個の同一若しくは異なるハロゲン、シアノ、1-4C-アルコキシカルボニル及び／又は1-4C-アルキルで置換されていてもよい基を表し、かつ
ヘテロアリールは、ヘテロアリール-1-4C-アルキルの一部として、N、O及びSの中から独立に選択される1〜3個の同一若しくは異なるヘテロ原子を含む5員又は6員単環式ヘテロアリール(例えばピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピロリル、フラニル、オキサジアゾリル又はオキサゾリル)の中から選択される、任意に1又は2個の同一若しくは異なるハロゲン及び／又は1-4C-アルキルで置換されていてもよい基を表し、かつ
5-6C-シクロアルキルは、単独で又は5-6C-シクロアルキル-1-4C-アルキルの一部として、任意にヒドロキシ、モノ-若しくはジ-1-4C-アルキルアミノ、ピペリジノ、ピロリジノ又はモルフォリノで置換されていてもよい、シクロヘキシル及びシクロペンチルの中から選択される基を表す）
から成る群h3より選択される。

本発明の一実施形態では、
R⁸は、水素及び1-4C-アルキルから成る群i1より選択される。
本発明の別の実施形態では、
R⁸は、水素から成る群i2より選択される。
本発明の別の実施形態では、
R⁸は、1-4C-アルキルから成る群i3より選択される。
本発明の一実施形態では、
R⁹は、1-4C-アルキルから成る群j1より選択される。
本発明の一実施形態では、
R¹⁰は、下記：
水素、1-4C-アルキル及びヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、N、O及びS(O)_r（r=0、1又は2）の中から独立に選択される1又は2個の同一若しくは異なるヘテロ原子を含む5員又は6員飽和単環式ヘテロシクリル(例えばピペリジニル、ピロリジニル、モルフォリニル又はチオモルフォリニル)を表す）
から成る群k1より選択される。
本発明の別の実施形態では、
R¹⁰は、水素から成る群k2より選択される。
本発明の別の実施形態では、
R¹⁰は、1-4C-アルキルから成る群k3より選択される。
本発明の一実施形態では、
R¹¹は、下記：
水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、-OR¹³及び-N(R¹³)R¹⁴
から成る群l1より選択される。
本発明の別の実施形態では、
R¹¹は、下記：
ハロゲン、シアノ、オキソ、1-4C-アルコキシ、ヒドロキシル、-NH₂、及びモノ-若しくはジ-1-4C-アルキルアミノ
から成る群l2より選択される。
本発明の別の実施形態では、
R¹¹は、水素から成る群l3より選択される。

本発明の一実施形態では、
R¹²は、下記：
水素、-C(O)OR¹³、-C(O)N(R¹³)R¹⁴、-C(O)R¹⁵及び-S(O)₂R¹⁵
から成る群m1より選択される。
本発明の別の実施形態では、
R¹²は、下記：
-C(O)OR¹³、-C(O)N(R¹³)R¹⁴、-C(O)R¹⁵、及び-S(O)₂R¹⁵（ここで、
R¹³、R¹⁴はそれぞれ独立に水素又は1-4C-アルキルを表し、或いは
R¹³とR¹⁴が一緒に、任意に1又は2個の-CH₂-基がそれぞれ-O、-NR¹⁴¹、-S、-SO又は-SO₂-と置き換わっていてもよい1-7C-アルカンジイル基を意味し、
R¹⁴¹は水素又は1-4C-アルキルを表し、かつ
R¹⁵は1-4C-アルキルを表す）
から成る群m2より選択される。
本発明の別の実施形態では、
R¹²は、水素から成る群m3より選択される。
本発明の別の実施形態では、
R¹²は、下記：
-C(O)OR¹³、-C(O)N(R¹³)R¹⁴、-C(O)R¹⁵、及び-S(O)₂R¹⁵（ここで、
R¹³、R¹⁴又はR¹⁵はそれぞれ独立に1-4C-アルキルを表し、或いは
R¹³とR¹⁴が一緒に、それらが結合している窒素原子を含めて、ピペリジン、ピペラジン、モルフォリン又はチオモルフォリンを意味する）
から成る群m4より選択される。
本発明の別の実施形態では、
R¹²は、水素から成る群m5より選択される。
本発明の一実施形態では、
R¹³は、水素から成る群n1より選択される。
本発明の別の実施形態では、
R¹³は、1-4C-アルキルから成る群n2より選択される。
本発明の一実施形態では、
R¹⁴は、水素から成る群o1より選択される。
本発明の別の実施形態では、
R¹⁴は、1-4C-アルキルから成る群o2より選択される。
本発明の別の実施形態では、
R¹⁵は、1-4C-アルキルから成る群p1より選択される。

本発明の範囲内では、上記セットの定義又は実施形態を互いに組み合わせてよい。
式Iの化合物の個々の実施形態(その互変異性体及び立体異性体、その混合物及びその塩を含めて)は、それぞれ本明細書で以上及び以下に開示される実施形態の組合せによって特徴づけられる。
本発明は、式Iの化合物及びその塩の全ての立体異性形を包含する。式Iの化合物中の不斉炭素原子は、それぞれ独立にS配置又はR配置であってよい。本発明は、全ての可能な立体異性体、特にエナンチオマー及びジアステレオマー、並びに全ての量及び比の2種以上の立体異性体の混合物(例えばエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物)を包含する。
番号付け：

I

R¹が水素以外であり、そしてまたR¹とR²が一緒に結合を表さない場合、本発明の式Iの化合物、その互変異性体及びその塩は、位置5に少なくとも1つの不斉中心を有する。
AがCR²R³を表し、R²及びR³が異なり、そしてまたR¹とR²が一緒に結合を表さない場合、本発明の式Iの化合物、その互変異性体及びその塩は、4位に少なくとも1つの不斉中心を有する。
R¹が水素以外であり、AがCR²R³を表し、R2及びR3が異なり、そしてまたR¹とR²が一緒に結合を表さない場合、本発明の式Iの化合物、その互変異性体及びその塩は、4位及び5位に少なくとも2つの不斉中心を有する。
各不斉中心は絶対配置R又は絶対配置S(カーン、インゴルド及びプレローグの規則により)を取り得る。従って、可能な立体異性体(4R)、(4S)、(5R)、(5S)、(4R,5R)、(4S,5S)、(4R,5S)及び(4S,5R)（番号は、下記式Iで指定した原子に関する）：

I

その互変異性体、混合物及び塩は、本発明の一部とみなされる。
Gが式G2の構造を表す場合、本発明の式Iの化合物、その互変異性体及びその塩は、位置1’(すなわちフラグメントG2へのピリダジノン構造の結合点)に少なくとも1つの不斉中心を有し、場合によっては−R¹及びAの意味に応じて−さらに4位及び／又は5位に不斉中心を有する。

各不斉中心は絶対配置R又は絶対配置S(カーン、インゴルド及びプレローグの規則により)を取り得る。従って、可能な立体異性体(1’R)、(1’S)、(1’R,4R)、(1’S,4R)、(1’R,4S)、(1’S,4S)、(1’R,5R)、(1’S, 5R)、(1’R,5S)、(1’S,5S)、(1’R,4R,5R)、(1’S,4S,5S)、(1’S,4R,5R)、(1’R,4S,5S)、(1’R,4S,5R)、(1’S,4R,5S)、(1’R,4R,5S)及び(1’S,4S,5R)（番号は、下記式で指定した原子に関する）：

その互変異性体、混合物及び塩は、本発明の一部であるとみなされる。
本発明の式Iの化合物（式中、R¹が水素原子でなく、R¹とR²が一緒に結合を表さないという条件で、置換基が本明細書に記載の意味を有する）は、位置5に少なくとも1つのキラル中心を有するキラル化合物である。
本発明の式Iの化合物の一実施形態は、下記式I^*

I^*

の化合物、その互変異性体及び立体異性体、その混合物及びその塩に関する。
従属的実施形態は、AがCH₂を表す式I^*の化合物、その互変異性体及び立体異性体、その混合物及びその塩に関する。
従属的実施形態は、AがOを表す式I^*の化合物、その互変異性体及び立体異性体、その混合物及びその塩に関する。
従属的実施形態は、AがSを表す式I^*の化合物、その互変異性体及び立体異性体、その混合物及びその塩に関する。
従属的実施形態は、AがNR²(特にNH)を表す式I^*の化合物、その互変異性体及び立体異性体、その混合物及びその塩に関する。
本発明の式Iの化合物の別の好まし実施形態は、下記式I^**

I^**

の化合物、その互変異性体及び立体異性体、その混合物及びその塩に関する。
従属的実施形態は、AがCH₂を表す式I^**の化合物、その互変異性体及び立体異性体、その混合物及びその塩に関する。
従属的実施形態は、AがOを表す式I^**の化合物、その互変異性体及び立体異性体、その混合物及びその塩に関する。
従属的実施形態は、AがSを表す式I^**の化合物、その互変異性体及び立体異性体、その混合物及びその塩に関する。
従属的実施形態は、AがNR²(特にNH)を表す式I^**の化合物、その互変異性体及び立体異性体、その混合物及びその塩に関する。
AがCR²R³を表す本発明の式Iの化合物、すなわち式Iaの化合物（式中、R¹とR²が一緒に結合を表さないという条件で、R²及びR³は本明細書の定義どおりであり、他の置換基は本明細書に記載の意味を有する）は、R¹が水素原子でない場合は位置5に少なくとも1つのキラル中心を含み、及び／又はR²とR³が同一でない場合は4位に少なくとも1つのキラル中心を含む。
番号付け：

Ia

R¹が水素原子でなく、R¹とR²が一緒に結合を表さないという条件で、置換基が本明細書に記載の意味を有する式Iaの化合物は、位置5に少なくとも1つのキラル中心を有し、またR²とR³が同一でない場合は4位に別のキラル中心を有するキラル化合物である。
本発明の化合物の一実施形態は、下記式Ia’

Ia’

の化合物、その互変異性体及び立体異性体、その混合物及びその塩に関する。
従属的実施形態は、R²とR³の一方が水素を表し、他方が水素と異なる式Ia’の化合物、その互変異性体及び立体異性体、その混合物及びその塩に関する。
別の従属的実施形態は、R³が水素を表し、R²が水素と異なる式Ia’の化合物、その互変異性体及び立体異性体、その混合物及びその塩に関する。
本発明の化合物の別の実施形態は、下記式Ia’’

Ia’’

の化合物、その互変異性体及び立体異性体、その混合物及びその塩に関する。
従属的実施形態は、R²とR³の一方が水素であり、他方が水素と異なる式Ia’’の化合物、その互変異性体及び立体異性体、その混合物及びその塩に関する。
別の従属的実施形態は、R³が水素を表し、R²が水素と異なる式Ia’’の化合物、その互変異性体及び立体異性体、その混合物及びその塩に関する。
R²とR³が同一でなく、R¹とR²が一緒に結合を表さないという条件で、置換基が本明細書に記載の意味を有する式Iaの化合物は、4位に少なくとも1つのキラル中心を有し、またR¹が水素と異なる場合は位置5に別のキラル中心を有するキラル化合物である。
本発明の化合物の一実施形態は、下記式Ia’’’

Ia’’’

の化合物、その互変異性体及び立体異性体、その混合物及びその塩に関する。
従属的実施形態は、R¹が水素を表す式Ia’’’の化合物、その互変異性体及び立体異性体、その混合物及びその塩に関する。
別の従属的実施形態は、R²とR³の一方が水素を表し、他方が水素と異なる式Ia’’’の化合物、その互変異性体及び立体異性体、その混合物及びその塩に関する。
別の従属的実施形態は、R³が水素を表し、R²が水素と異なる式Ia’’’の化合物、その互変異性体及び立体異性体、その混合物及びその塩に関する。
別の従属的実施形態は、R¹とR³が両方とも水素を意味し、R²が水素と異なる式Ia’’’の化合物、その互変異性体及び立体異性体、その混合物及びその塩に関する。
本発明の化合物の別の実施形態は、下記式Ia’’’’

Ia’’’’

の化合物、その互変異性体及び立体異性体、その混合物及びその塩に関する。
従属的実施形態は、R¹が水素を表す式Ia’’’’の化合物、その互変異性体及び立体異性体、その混合物及びその塩に関する。
別の従属的実施形態は、R²とR³の一方が水素を表し、他方が水素と異なる式Ia’’’’の化合物、その互変異性体及び立体異性体、その混合物及びその塩に関する。
別の従属的実施形態は、R³が水素を表し、R²が水素と異なる式Ia’’’’の化合物、その互変異性体及び立体異性体、その混合物及びその塩に関する。
別の従属的実施形態は、R¹とR³が両方とも水素を表し、R²が水素と異なる式Ia’’’’の化合物、その互変異性体及び立体異性体、その混合物及びその塩に関する。
R¹が水素原子でなく、R¹とR²が一緒に結合を表さず、R²とR³が同一でないという条件で、置換基が本明細書に記載の意味を有する式Iaの化合物は、少なくとも2つのキラル中心(位置5に1つのキラル中心及び4位に別のキラル中心)を有するキラル化合物である。
本発明の化合物の一実施形態は、下記式Ia^*

Ia^*

の化合物、その互変異性体及び立体異性体、その混合物及びその塩に関する。
従属的実施形態は、R²とR³の一方が水素を表し、他方が水素と異なる式Ia^*の化合物、その互変異性体及び立体異性体、その混合物及びその塩に関する。
別の従属的実施形態は、R³が水素を表し、R²が水素と異なる式Ia^*の化合物、その互変異性体及び立体異性体、その混合物及びその塩に関する。
本発明の化合物の別の実施形態は、下記式Ia^**

Ia^**

の化合物、その互変異性体及び立体異性体、その混合物及びその塩に関する。
従属的実施形態は、R²とR³の一方が水素を表し、他方が水素と異なる式Ia^**の化合物、その互変異性体及び立体異性体、その混合物及びその塩に関する。
別の従属的実施形態は、R³が水素を表し、R²が水素と異なる式Ia^**の化合物、その互変異性体及び立体異性体、その混合物及びその塩に関する。
本発明の化合物の一実施形態は、下記式Ia^***

Ia^***

の化合物、その互変異性体及び立体異性体、その混合物及びその塩に関する。
従属的実施形態は、R²とR³の一方が水素を表し、他方が水素と異なる式Ia^***の化合物、その互変異性体及び立体異性体、その混合物及びその塩に関する。
別の従属的実施形態は、R³が水素を表し、R²が水素と異なる式Ia^***の化合物、その互変異性体及び立体異性体、その混合物及びその塩に関する。
本発明の化合物の別の実施形態は、下記式Ia^****

Ia^****

の化合物、その互変異性体及び立体異性体、その混合物及びその塩に関する。
従属的実施形態は、R²とR³の一方が水素を表し、他方が水素と異なる式Ia^****の化合物、その互変異性体及び立体異性体、その混合物及びその塩に関する。
別の従属的実施形態は、R³が水素を表し、R²が水素と異なる式Ia^****の化合物、その互変異性体及び立体異性体、その混合物及びその塩に関する。
Aが意味CR²Hを有する本発明の式Iの化合物、すなわち、R¹が水素原子でなく、R¹とR²が一緒に結合を表さないという条件で、本明細書の定義どおりのR²が水素と異なり、他の置換基が本明細書に記載の意味を有する式Ibの化合物は、5位及び4位に少なくとも2つのキラル中心を有するキラル化合物である。
番号付け：

Ib

本発明の式Ibの化合物の置換基R¹及びR²は、互いに対してcis又はtransに配置される。特に好ましくは本発明の化合物では置換基R¹及びR²がtrans配置である
本発明の式Iの化合物の好ましい実施形態は、下記式Ib^*

Ib^*

の化合物、その互変異性体及び立体異性体、その混合物及びその塩に関する。
本発明の式Iの化合物の特に好ましい実施形態は、下記式Ib^**

Ib^**

の化合物、その互変異性体及び立体異性体、その混合物及びその塩に関する。
本発明はさらに、本明細書に記載の全ての混合物及び立体異性体をそれらの特性とは無関係に、ラセミ体を含めて包含する。
本明細書で本発明の化合物を記述するために上記及び下記で用いられる用語をさらに完全に以下に説明する。
用語ハロゲンはF、Cl、Br及びIの中から選択される原子、特にF、Cl及びBrに関する。
用語1-nC-アルキル（nは上記又は下記に定義される値を有し得る）は、1〜n個のC原子を有する飽和の分岐又は非分岐炭化水素基に関する。該基の例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、ネオ-ペンチル、tert-ペンチル、n-ヘキシル、イソ-ヘキシル等が挙げられる。
用語2-nC-アルケニル（nは上記又は下記に定義される値を有し得る）は、2〜n個のC原子及びC＝C二重結合を有する分岐又は非分岐炭化水素基に関する。該基の例として、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、イソ-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル等が挙げられる。
用語2-nC-アルキニル（nは上記又は下記に定義される値を有し得る）は、2〜n個のC原子及びC≡C三重結合を有する分岐又は非分岐炭化水素基に関する。該基の例として、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、イソ-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、2-メチル-1-プロピニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、3-メチル-2-ブチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル等が挙げられる。
用語1-nC-アルコキシ又は1-nC-アルキルオキシは1-nC-アルキル-O-基に関し、1-nC-アルキルは前記定義どおりである。該基の例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシ、イソ-ペントキシ、ネオ-ペントキシ、tert-ペントキシ、n-ヘキソキシ、イソ-ヘキソキシ等が挙げられる。
用語3-nC-シクロアルキル（nは上記又は下記に定義される値を有し得る）は、3〜n個のC原子を有する飽和単炭素環式又は多炭素環式(例えば二炭素環式又は三炭素環式)基（縮合、架橋及び／又はスピロ環式基を含み得る）に関する。該基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ[3.2.1.]オクチル、スピロ[4.5]デシル、スピロ[5.5]ウンデシル、ノルピニル、ノルボルニル、ノルカリル、アダマンチル等が挙げられる。一実施形態では、用語3-nC-シクロアルキルとして飽和単環式基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルが挙げられる。
用語3-nC-シクロアルキル-1-nC-アルキルは、前記定義どおりの3-nC-シクロアルキル基で独立に置換されている前記定義どおりの1-nC-アルキル基に関する。該基の例として、3-nC-シクロアルキル-メチル、2-(3-nC-シクロアルキル)-エチル等が挙げられる。
用語1-nC-アルコキシ-1-nC-アルキルは、前記定義どおりの1-nC-アルコキシ基で独立に置換されている前記定義どおりの1-nC-アルキル基に関する。該基の例として、1-nC-アルコキシ-メチル、2-(1-nC-アルコキシ)-エチル、3-(1-nC-アルコキシ)-プロピル等が挙げられる。
用語モノ-若しくはジ-1-nC-アルキルアミノは1-nC-アルキル-NH又は(1-nC-アルキル)₂-NH基に関し、いずれの場合も1-nC-アルキルは独立に前記定義どおりである。
モノ-1-nC-アルキルアミノ基の例として、N-メチルアミノ、N-エチルアミノ、N-プロピルアミノ、N-イソプロピルアミノ等が挙げられる。
ジ-1-nC-アルキルアミノ基の例として、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、N,N-ジプロピルアミノ、N,N-ジイソプロピルアミノ、N,N-ジイソブチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ、N-イソプロピル-N-メチルアミノ、N-エチル-N-イソプロピルアミノ、N-イソプロピル-N-プロピルアミノ等が挙げられる。
H₂N-1-nC-アルキルは、アミノ基で置換されている前記定義どおりの1-nC-アルキル基に関する。該基の例として、アミノメチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル等が挙げられる。
ヒドロキシ-1-nC-アルキルは、ヒドロキシル基で置換されている前記定義どおりの1-nC-アルキル基に関する。該基の例として、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル等が挙げられる。
モノ-若しくはジ-1-nC-アルキルアミノ-1-nC-アルキルは、前記定義どおりのモノ-若しくはジ-1-nC-アルキルアミノ基で独立に置換されている前記定義どおりの1-nC-アルキル基に関する。該基の例として、モノ-若しくはジ-1-nC-アルキルアミノ-メチル、2-(モノ-若しくはジ-1-nC-アルキルアミノ)-エチル、3-(モノ-若しくはジ-1-nC-アルキルアミノ)-プロピル等が挙げられる。
1-nC-アルコキシカルボニルは1-nC-アルキル-O-C(=O)-基に関し、1-nC-アルキルは前記定義どおりである。該基の例として、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等が挙げられる。
1-nC-アルコキシカルボニル-1-nC-アルキルは、前記定義どおりの1-nC-アルコキシカルボニルで独立に置換されている前記定義どおりの1-nC-アルキル基に関する。該基の例として、メトキシカルボニル-メチル、2-メトキシカルボニル-エチル、tert-ブトキシカルボニル-メチル、2-tert-ブトキシカルボニル-エチル等が挙げられる。

用語1-nC-アルカンジイル（nは上記又は下記に定義される値を有し得る）は、前記定義どおりの分岐又は非分岐1-nC-アルキル基から水素原子の除去によって導かれる二価基に関する。該基の例として、メチレン(-CH₂-)、ジメチレン(-CH₂-CH₂-)、トリメチレン(-CH₂-CH₂-CH₂-)、テトラメチレン(-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-)、ペンタメチレン(-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-)、ヘキサメチレン(-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-)、ヘプタメチレン(-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-)等が挙げられる。
全体的若しくは部分的にフッ素置換された1-nC-アルキルの例として、例えば2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロピル、ペンタフルオロエチル、1,2,2-トリフルオロエチル、1,1-ジフルオロ-1-エチル、1,1,2,2-テトラフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチル基が挙げられる。一実施形態の部分的にフッ素置換された1-nC-アルキルは、大部分フッ素置換された1-nC-アルキルに関する。この文脈の「大部分」は、1-nC-アルキル基の半数を超える水素原子がフッ素原子と置き換わっていることを意味する。
全体的若しくは部分的にフッ素置換された1-nC-アルコキシの例として、2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロポキシ、ペンタフルオロエトキシ、1,2,2-トリフルオロエトキシ、1,1-ジフルオロ-1-エトキシ、1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、2,2-ジフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ基が挙げられる。一実施形態の部分的にフッ素置換された1-nC-アルコキシは、大部分フッ素置換された1-nC-アルコキシに関する。この文脈の「大部分」は、1-nC-アルコキシ基の半数を超える水素原子がフッ素原子と置き換わっていることを意味する。
用語アリールは、単独で又は別の基の一部として、6個の炭素原子を含む、任意に第2の5員若しくは6員炭素環式芳香族、飽和又は不飽和環系に環付加していてもよい炭素環式芳香族単環系に関する。該アリール基の例として、フェニル及びナフチルが挙げられ、好ましくはフェニルである。

用語ヘテロアリールは、単独で又は別の基の一部として、N、O及びS(O)_r（r=0、1又は2）の中から独立に選択される1〜4(好ましくは1、2又は3)個の同一若しくは異なるヘテロ原子（ヘテロ原子の少なくとも1個は芳香環の一部である）を含む5員〜12員(全体的若しくは部分的に)芳香族単環式又は縮合多環式(例えば二環式又は三環式)環系に関する。ヘテロアリールの特定の一実施形態は、N、O及びSの中から独立に選択される1〜4(好ましくは1〜3)個の同一若しくは異なるヘテロ原子を含む5員又は6員単環式ヘテロ芳香環に関する。
該5員又は6員単環式ヘテロアリール基の例として、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル及びオキサジアゾリルが挙げられる。
本発明の目的のヘテロアリールは、本明細書に記載のヘテロアリール環系の一置換又は多置換オキソ置換(例えばモノ-若しくはジ-オキソ置換)誘導体、例えばN-オキシ-ピリジン等又は1個以上のCH基がC=Oと置き換わっている環系、例えばピリドン、ピリミドン、ピラジノン、ピリダジノン又はピラゾロン等をも包含し得る。
用語ヘテロシクリルは、単独で又は別の基の一部として、N、O及びS(O)_r（r=0、1又は2）の中から独立に選択される1〜4(好ましくは1又は2)個の同一若しくは異なるヘテロ原子（ヘテロ原子のどれも芳香環の一部でない）を含む3員〜12員飽和、不飽和若しくは(部分的)芳香族単環式又は縮合、架橋若しくはスピロ多環式(例えば二環式又は三環式)環系に関する。一実施形態ではヘテロシクリルはヘテロシクロアルキルに関する。別の実施形態では用語ヘテロシクリルは3員〜7員飽和単環を包含する。
該ヘテロシクリル基の例として、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ホモピペリジニル(アゼパニル)、ホモピペラジニル、ホモモルフォリニル、ホモチオモルフォリニル、5-アザビシクロ[2.1.1]ヘキシル、2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキシル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクチル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクチル、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクチル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、3-アザ-スピロ[5.5]ウンデシル、ベンゾ[1.3]ジオキソリル、クロマニル、クロメニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1.4]ジオキシニル、2,3-ジヒドロインドリル、2,3-ジヒドロイソインドリル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、3,4-ジヒドロベンゾ[1.4] オキサジニル及び1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリニルが挙げられる。
本発明の目的のヘテロシクリルは、本明細書に記載のヘテロシクリル環系の一置換又は多置換オキソ置換(例えばモノ-若しくはジ-オキソ置換)誘導体、例えば1つ以上のCH₂基がC=Oと置き換わっている環系、例えばピロリジノン又はピペリジノン等をも包含し得る。
本発明の目的のオキソ置換基は、炭素原子又はヘテロ原子(例えばN又はS)に結合して例えばカルボニル基(C=O)、N-オキシド、S-オキシド又はS,S-ジオキシドを形成している一置換又は多置換結合酸素(例えば=O)を表す。
特定したヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、特に指定のない限り、全ての可能な異性形(例えば互変異性体、位置異性体等)をも包含する。例えばピリジル基は、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル又はピリジン-4-イルとして存在することがあり、チエニル基はチオフェン-2-イル又はチオフェン-3-イルとして存在することがあり、ピペリジニル基は、ピペリジン-1-イル(ピペリジノ)、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル又はピペリジン-4-イルとして存在し得る。

用語アリール-1-nC-アルキルは、前記定義どおりのアリール基で置換されている前記定義どおりの1-nC-アルキル基に関する。該基の例として、ベンジル、フェニルエチル(例えば2-フェニルエチル)等が挙げられる。
用語ヘテロアリール-1-nC-アルキルは、前記定義どおりのヘテロアリール基で置換されている前記定義どおりの1-nC-アルキル基に関する。
用語ヘテロシクリル-1-nC-アルキルは、前記定義どおりのヘテロシクリル基で置換されている前記定義どおりの1-nC-アルキル基に関する。
一般的に言えば、2つ以上のサブ基を有する基では、最後に記載されたサブ基が該基の付着点であり、例えば置換基アリール-1-nC-アルキルは、1-nC-アルキル基に結合しているアリール基を表し、さらに1-nC-アルキル基は、該置換基が付着している核又は基に結合している。
特に指定のない限り、本明細書に記載の置換基、基、残基又はフラグメントは、いずれの可能な位置によっても連結又は結合し得る。
例えば、特に指定のない限り、本明細書で特定したアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、いずれの適切な環炭素原子又は環窒素原子によってもそれらの隣接基に付着し得る。
さらに、特に指定のない限り、1つ以上の置換基を有する本明細書に記載のヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、それらの置換基をいずれの所望の可能な位置、すなわちいずれの適切な環炭素原子又は環窒素原子のところにも有し得る。
さらに、特に指定のない限り、1つ以上の置換基を有する本明細書に記載のフェニル基は、それらの置換基をいずれの場合もフェニル基がその隣接基に付着している付着点に対してオルト、メタ又はパラ位に有し得る。

式Iの化合物の可能な塩は、置換又は1つ以上の酸性基若しくは塩基性基の存在に応じて、酸付加塩又は塩基との塩であってよく、全て医薬的に許容できる酸付加塩又は塩基との塩である。特に医薬品で一般的に使用される無機及び有機酸並びに無機及び有機塩基との生理学的に許容できる塩に言及すべきである。塩には、水に溶けない塩が含まれ、さらに特に水溶性の塩が含まれる。
医薬的に許容できる酸付加塩を形成するのに適した無機酸として、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等が挙げられる。
医薬的に許容できる酸付加塩を形成するのに適した有機酸として、例えばクエン酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、酒石酸、メタンスルホン酸等が挙げられる。
無機又は有機酸との医薬的に許容できる酸付加塩として、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩(メシラート)等が挙げられる。
医薬用途には適さなくとも例えば式Iの遊離化合物又はその医薬的に許容できる塩を単離又は精製するために使用し得る塩も包含される。
例えば本発明の化合物の調製中のプロセス生成物として得られることがある医薬的に許容できない塩は、当業者によく知られている方法を利用して医薬的に許容できる塩に変換される。
具体的な異性形が個々に指定されていない場合、式Iの化合物の全ての異性形、特に全ての位置異性形及び立体異性形、例えば全てのキラル、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ形、互変異性(例えばケト／エノール互変異性)位置異性形及び全ての幾何異性(例えばcis／trans異性)形が本発明の範囲内である考えられる。当然に、好ましい異性体は、最も効力が高く、最も副作用がないものである。
例えば本発明の化合物が置換基とは無関係に少なくとも1個の不斉置換炭素原子を有する場合、それらは光学活性形で(例えば右旋性又は左旋性対掌体として)又はラセミ形で、例えばいずれの場合もR若しくはS配置の純粋なエナンチオマーとして又はいずれかの混合比のその混合物(ラセミ形を含めて)として単離可能であり、本発明の化合物が少なくとも2個の不斉置換炭素原子を有する場合、それらは純粋なジアステレオマーとして又は光学活性形又はラセミ形のジアステレオマー混合物として単離可能である。
本発明は、全ての可能な位置異性体及び立体異性体、特に実質的に純粋な形、濃縮形(例えば実質的に1つ又は全ての他の不要なジアステレオマー及び／又はエナンチオマーを含まない)及び／又はラセミ形を含めたいずれかの混合比の本明細書に記載のジアステレオマー及びエナンチオマー、並びにその塩を包含する。
本発明の化合物の例として下記化合物を挙げる。

その互変異性体及び立体異性体、その混合物及びその塩。

本発明の式Iの化合物はGPR119アゴニストである。GPR119の活性化及び細胞内cAMP濃度の刺激に対する本化合物の効果は、PerkinElmer製のAlphaScreen cAMP Assay Kit(Cat.No.# 6760625R)を用いて決定される。
MIN6細胞[Miyazaki J et al. Endocrinology. 1990 Jul;127(1):126-32]にヒト用発現ベクターGPR119 cDNA(Acc. No. NP_848566)を安定的にトランスフェクションした。Min-6/hGPR119細胞をDMEM、10%FBS、50μM β-メルカプトエタノール、0.3mg/mLジェネティシン(Geniticin)、2mM GlutaMAX内（37℃、5%のCO₂で）で培養する。アッセイのため、細胞をOptiplates(白、384-ウェル、160W-バーコード、TC、蓋付き無菌、Cat.No.# 6007688(Perkin Elmer)；10000細胞/ウェル；50μl)に入れる。蓋をしたプレートを次に37℃/5%のCO₂で24時間インキュベートする。
培地をウェルから完全に吸引した後、10μlの試験化合物を加え、化合物を前もって刺激緩衝液(140mM NaCl、3.6mM KCl、0.5mM NaH₂PO₄、0.5mM MgSO₄、1.5mM CaCl₂、10mMヘペス(Hepes)、5mM NaHCO₃；pH7.4、0.5mM IBMX及び0.1% BSA、最終DMSO濃度は1%)で希釈する。RTで45分のインキュベーション後、cAMP濃度をAlphaScreen cAMP Assay Kit(Cat.No.# 6760625R；PerkinElmerから)で決定する。10μlのビオチン-cAMP(溶解緩衝液(5mMヘペス(pH7.4)、0.1% BSA、0.5% Tween)中の最終濃度1U/ウェル)及び10μLのBead溶液(溶解緩衝液中の最終濃度1U/ウェル)を加える。プレートを24℃でさらに2時間インキュベートする。Alpha Screen CountsからcAMP標準曲線を用いてcAMP濃度を計算する。適切なソフトウェア(Prism)を用い、ポジティブコントロールに基づいてEC₅₀値及び最大値を計算することによってデータ解析を行なう。本発明の化合物は、細胞内cAMPレベルを約5倍に増やす。
本発明の化合物は典型的に約20nM〜約10μM、好ましくは20nM〜2μM、好ましくは1μM未満、特に好ましくは500nM未満、最も特に好ましくは100nM未満のEC₅₀値を有する。
本発明の代表化合物のEC₅₀値を下表に示す(化合物番号は実験セクションの実施例番号に相当する)：

本発明の式Iの化合物及びその生理学的に許容できる塩は、それらを商業的に有用にする有益な薬理学的特性を有する。従って、例えば、これらの化合物はGPR119アゴニストとして作用し得る。
それらのGPR119アゴニストとして作用する能力を考慮して、本発明の式Iの化合物及び対応するその医薬的に許容できる塩は、理論上、Gタンパク質共役型受容体GPR119に結合し、その活性を調節することによって影響を受け得る全ての状態又は疾患を治療及び／又は予防的に治療するのに適している。従って、本発明の化合物は、疾患、特に代謝障害、又は状態、例えば1型及び2型糖尿病、糖尿病合併症(例えば網膜症、腎症又は神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍又は大血管障害等)、代謝性アシドーシス又はケトーシス、反応性低血糖、高インスリン血症、グルコース代謝障害、インスリン抵抗性、代謝症候群、さまざまな起源の脂質異常症、アテローム性動脈硬化症及び関連疾患、肥満症、高血圧、慢性心不全、浮腫及び高尿酸血症等の予防又は治療に適している。これらの物質は、β細胞の変性、例えば膵β細胞おアポトーシス又は壊死の予防にも適している。本物質は、膵細胞の機能性の改善又は回復、並びに膵β細胞の数とサイズの増大にも適している。

さらに本発明の化合物は、下記治療プロセス：
−代謝疾患、例えば1型糖尿病、2型糖尿病、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質異常症、症候群X、代謝症候群、肥満症、高血圧、慢性全身性炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム性動脈硬化症、内皮細胞機能不全又は骨関連疾患(例えば骨粗しょう症、関節リウマチ又は骨関節炎)等の予防、遅延、進行の減速又は治療のため；
−血糖コントロールの改善並びに／或いは空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコース及び／又はグリコシル化ヘモグロビンHbA1cの減少のため；
−耐糖能障害、インスリン抵抗性及び／又は代謝症候群から2型糖尿病への進行の予防、遅延、減速又は逆転のため；
−糖尿病合併症の中から選択される状態又は疾患、例えば網膜症、腎症又は神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍又は大血管障害等の予防、遅延、進行の減速又は治療のため；
−体重の減少又は体重増加の予防又は体重減少の補助のため；
−膵β細胞の変性の予防又は治療並びに／或いは膵β細胞の機能性の改善及び／又は回復並びに／或いは膵臓のインスリン分泌の機能性の回復のため；
−インスリン感受性の維持及び／又は改善並びに／或いは高インスリン血症及び／又はインスリン抵抗性の予防又は治療のため
の1つ以上の治療プロセスでの使用に適している。

特に、本発明の化合物は、その生理学的に許容できる塩を含めて肥満症、糖尿病(1型及び2型糖尿病、好ましくは2型糖尿病を含む)及び／又は糖尿病合併症(例えば網膜症、腎症又は神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍又は大血管障害等)の予防及び／又は治療に適している。
本発明の化合物は、その生理学的に許容できる塩を含めて最も特に2型糖尿病の治療に適している。
治療又は予防に対応する活性を達成するのに必要な薬用量は通常、投与すべき化合物、患者、病気又は状態の性質及び重大さ並びに投与の方法及び頻度によって決まり、患者の医師が決定するものである。便宜上、薬用量は、静脈内経路では0.1〜100mg、好ましくは0.5〜50mg、経口経路では1〜1000mg、好ましくは1〜100mgであってよく、いずれの場合も1日1〜4回投与される。このために、本発明の化合物を必要に応じて他の活性物質と共に、1種以上の不活性な通常の担体及び／又は希釈剤、例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪性物質、例えば硬脂肪或いはその適切な混合物と共に調合して、通常のガレヌス製剤、例えばプレーン若しくはコーティング錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤又は座剤を作製することができる。
本発明の化合物は経口、経皮、吸入、非経口又は舌下経路により投与し得る。可能な投与方法のうち、経口又は静脈内投与が好ましい。本発明の化合物は、例えば上述したもののような通常この目的に使用される製剤中に活性成分として存在する。経口製剤、特に例えば錠剤又はカプセル剤等の固形が好ましい。
本発明の医薬製剤は、本発明の少なくとも1種の化合物(＝活性物質)を例えば0.1〜99.9質量%、又は5〜95質量%、又は20〜80質量%の量で、必要に応じて医薬的に許容できる賦形剤(例えば希釈剤、担体、結合剤、崩壊剤及び／又は他の賦形剤を含む)と共に含有する。
当業者は、自らの専門知識に基づいて所望製剤に適した特定の賦形剤、担体及び／又は希釈剤に精通しているであろう。好ましい賦形剤、担体及び／又は希釈剤は、望ましい特定の製剤及び投与方法に適したものである。本発明の製剤は、当業者が精通しているそれ自体既知の方法、例えば本発明の式Iの少なくとも1種の化合物、又は該化合物の医薬的に許容できる塩、並びに1種以上の賦形剤、担体及び／又は希釈剤を混合又は組み合わせることによって調製可能である。

単剤療法での使用に加えて、本発明の化合物を特に上記疾患及び状態の治療及び／又は予防のための1種以上の他の活性物質と併用することもできる。該併用に適した他の活性物質には、特に言及した適応症の1つに関して1種以上の活性物質の治療効果を増強するもの及び／又は1種以上の活性物質の用量を減らすことができるものがある。
該併用に適した治療薬として、例えば、抗糖尿病薬、例えばメトホルミン、スルホニル尿素(例えばグリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド)、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン(例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン)、PPAR-(α、γ又はα/γ)アゴニスト又はモジュレーター(例えばアレグリタザル、インデグリタザル)、α-グルコシダーゼインヒビター(例えばミグリトール、アカルボース、ボグリボース)、DPPIVインヒビター(例えばシタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン)、SGLT2-インヒビター(例えばダパグリフロジン、セルグリフロジン)、インスリン及びインスリン類似体、GLP-1及びGLP-1類似体(例えばエキセナチド、リラグルチド、タスポグルチド)又はアミリン及びアミリン類似体、サイクロセット(cycloset)、11-β-HSDインヒビター又はGPR119アゴニスト等が挙げられる。他の適切な併用相手は、タンパク質チロシンホスファターゼ1のインヒビター(例えばトロズスクェミン)、肝臓内で調節が解除されたグルコース産生に影響を及ぼす物質、例えばグルコース-6-ホスファターゼのインヒビター、又はフルクトース-1,6-ビスホスファターゼ、グリコーゲンホスホリラーゼ、グルカゴン受容体アンタゴニスト並びにホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、グリコーゲン合成酵素キナーゼ又はピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼのインヒビター、α2-アンタゴニスト、CCR-2アンタゴニスト又はグルコキナーゼアクチベーターである。例えばHMG-CoA-レダクターゼインヒビター(例えばシムバスタチン、アトルバスタチン)、フィブラート系薬剤(例えばベザフィブラート、フェノフィブラート)、ニコチン酸及びその誘導体(例えばナイアシン)、PPAR-(α、γ又はα/γ)アゴニスト又はモジュレーター、PPAR-δアゴニスト、ACATインヒビター(例えばアバシミブ)又はコレステロール吸収インヒビター、例えば、エゼチミブ、胆汁酸結合物質、例えば、コレスチラミン、回腸胆汁酸輸送のインヒビター、MTPインヒビター、又はHDL上昇化合物、例えばCETPインヒビター(例えばダルセトラピブ、アンアセトラピブ)又はABC1レギュレーター等の1種以上の脂質低減薬も併用相手として適している。

他の適切な併用相手は、肥満症の治療用の1種以上の活性物質、例えばシブトラミン又はテトラヒドロリプスタチン、アリザイム(alizyme)、カンナビノイド1受容体アンタゴニスト、MCH-1受容体アンタゴニスト、MC4受容体アゴニスト、NPY5又はNPY2アンタゴニスト(例えばベルネペリト)、β3-アゴニスト、レプチン又はレプチンミメティック、5HT2c受容体のアゴニスト(例えばロルカセリン)、テソフェンシン、或いはブプロピオン/ナルトレキソン、ブプロピオン/ゾニサミド、トピラマート/フェンテルミン又はプラムリンチド/メトレレプチンの組合せである。
さらに、高血圧、慢性心不全又はアテローム性動脈硬化症に影響を与える薬物、例えばA-IIアンタゴニスト又はACEインヒビター、ECEインヒビター、利尿薬、βブロッカー、Caアンタゴニスト、中枢作用性降圧薬、α-2-アドレナリン受容体のアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼのインヒビター、血小板凝集インヒビター等又はその組合せとの併用が適している。アンジオテンシンII受容体アンタゴニストの例は、テルミサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、ロサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、アジルサルタン等である。アンジオテンシンII受容体アンタゴニストは、高血圧及び糖尿病合併症の治療又は予防のためには多くの場合ヒドロクロロチアジド等の利尿薬と組み合わせて使用するのが好ましい。
上記併用相手の薬用量は通常、一般的に推奨される最低用量の1/5から一般的に推奨される用量の1/1までである。
従って、別の態様では、本発明は、Gタンパク質共役型受容体GPR119に結合し、その活性を調節することによって影響を受け得る疾患又は状態の治療又は予防に適した薬物を調製するための、併用相手として上記活性物質の少なくとも1種と組み合わせた本発明の化合物又は該化合物の生理学的に許容できる塩の使用に関する。この疾患又は状態は、好ましくは代謝疾患、特に上記疾患又は状態、最も特に糖尿病又は糖尿病合併症である。
1種以上の他の活性物質と組み合わせた本発明の化合物、又はその生理学的に許容できる塩の使用は、同時、別々又は逐次に行うことができる。
別の活性物質と組み合わせた本発明の化合物、又はその生理学的に許容できる塩の使用は、同時又は時間をずらして行なうことができるが、特に短時間内に行なわれる。それらを同時に投与する場合、2種の活性物質を患者に一緒に与え；それらを時間をずらして使用する場合、2種の化合物を患者に12時間以下、特に6時間以下の時間内に与える。
結果的に、別の態様では、本発明は、本発明の化合物又は該化合物の生理学的に許容できる塩と、併用相手として少なくとも1種の上記活性物質とを、必要に応じて1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に含む薬物に関する。
本発明の化合物、又はその生理学的に許容できる塩、及びそれと併用すべき追加の活性物質は、両方とも1つの製剤、例えば錠剤又はカプセル剤に一緒に存在してよく、或いは2つの同一若しくは異なる製剤に別々に、例えばいわゆるキットのパーツとして存在してよい。

本発明の化合物は、原則として既知の方法を利用して得られる。本発明の化合物は、以下にさらに詳細に説明する本発明の調製方法を利用して得られる。好ましくは、本発明の化合物は、例として実施例に示すように得られる。
本発明の式Iの化合物及びそれらの前駆物質のいくつかの調製方法を例示として、以下の合成スキーム及び実施例で示す。
場合によっては、反応スキームを行なうときに採択する順序が異なってよい。
本発明の化合物及びそれらの中間体は、示したスキーム及び具体的な実施例又はその対応する変形形態により調製可能である。当業者には知られているが、本明細書には詳述していないこれらの反応の変形を利用してもよい。以下のスキームを検討すると、当業者には本発明の化合物の一般的調製方法が明らかになるであろう。
出発化合物は市販されているか又は文献若しくは本明細書に記載の方法で調製可能であるか、又は類似若しくは同様の方法で調製可能である。
反応を行なう前に、化合物中のいずれの対応官能基をも通常の保護基を用いて保護することができる。これらの保護基は、反応シークエンス内の適切な段階で当業者に周知の方法で切断可能である。
Gは式G1の系を表し、AはCR²R³を表し、R²及びR³は本明細書の定義どおりであり、他の置換基は本明細書に記載の意味を有する式Iの化合物(すなわち式1aの化合物)は、下記スキーム1に示す本発明の方法a)により、式1cの化合物から出発して調製可能である。
スキーム1：方法a)

式1c（式中、R⁴は本明細書の定義どおりである）の芳香族ハロゲン化合物を例えばテトラヒドロフラン等の適切な溶媒中、適切な反応温度、例えば-70℃で適切なリチウムアルキル試薬、好ましくはブチルリチウムを用いてハロゲン-金属交換により対応するリチウムアリール化合物に変換し、これを例えばテトラヒドロフラン等の適切な溶媒中、適切な反応温度、例えば-70℃で式1d（式中、R¹〜R³は本明細書の定義どおりである）の環状無水物と反応させて式1bの化合物を形成する。
式1bの化合物をヒドラジンで環化縮合させて式Iの対応する化合物(すなわち式1aの化合物)を生成する。環化は、例えばエタノール又は酢酸等の適切な溶媒中、例えば60℃〜120℃の範囲の高温でヒドラジン水和物を用いて、特に例えば還流温度でエタノール中ヒドラジン水和物又は氷酢酸中ヒドラジン水和物を用いて遂行可能である。或いは例えばDMF等の適切な溶媒中、適切な無機又は好ましくは有機塩基、例えばトリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基等の存在下で通常のカップリング試薬、例えばウロニウムカップリング試薬、例えばHATU等を用いて周囲温度にてヒドラジンで環化を行なうこともできる。
或いは、Gは式G1の系を表し、Aは意味CR²R³を有し(特にCR²H)、R²及びR³は本明細書の定義どおりであり、他の置換基は本明細書に記載の意味を有する式Iの化合物(すなわち式1aの化合物)（但し、R¹及びR²は一緒に結合又は本明細書の定義どおりの1-4C-アルカンジイル基を表さない）は、下記スキーム2に示す本発明の方法b)により、式1cの化合物から出発して調製可能である。
スキーム2：方法b)

式1c（式中、R⁴は本明細書の定義どおりである）の芳香族ハロゲン化合物を例えばテトラヒドロフラン等の適切な溶媒中、適切な反応温度、例えば-70℃で適切なリチウムアルキル試薬、好ましくはブチルリチウムを用いてハロゲン-金属交換により対応するリチウムアリール化合物に変換し、これを例えばテトラヒドロフラン等の適切な溶媒中、適切な反応温度、例えば-70℃で式R¹-(CH₂)-CON(CH₃)OCH₃（式中、R¹は本明細書の定義どおりである）の化合物と反応させて式2dの化合物を形成する。
式2dの化合物を例えばTHF等の適切な溶媒中、適切な反応温度、例えば-70℃で適切な無機又は好ましくは有機塩基、例えばカリウムビス(トリメチルシリル)アミドを用いて、カルボニル基に対してα位で脱プロトンし、例えばテトラヒドロフラン等の適切な溶媒中、適切な反応温度、例えば-70℃で式R²-CR³X-COOR（式中、R²及びR³は本明細書の定義どおりであり、Rは低級アルキル基、好ましくはメチルを表し、Xは適切な脱離基、例えば臭素、ヨウ素又はスルホニルオキシ基(例えばメチルスルホニルオキシ、トシルスルホニルオキシ又はトリフルオロメチルスルホニルオキシ)等を表す）の化合物と反応させて式2cの化合物を形成する。
式2cのエステルを例えばジオキサン水溶液等の適切な溶媒中、適切な塩基、好ましくはアルカリ金属水酸化物、例えばLiOH等を用いた鹸化によって(好ましくはメチルエステルを鹸化するため)分解して対応する遊離酸1bを形成する。
前述した方法によりヒドラジンで式1bの遊離酸を環化して式Iの対応する化合物(すなわち式1aの化合物)を形成することができる。或いは式2cのエステルを例えばエタノール又は酢酸等の適切な溶媒中、例えば60℃〜120℃の範囲の高温でヒドラジンを用いて、特に例えばエタノール又は氷酢酸中、還流温度でヒドラジン水和物を用いて環化して式Iの対応する化合物(すなわち式1aの化合物)を得ることもできる。
或いは、Gは式G1の系を表し、Aは意味CR²Hを有し、R²は本明細書の定義どおりであり、他の置換基は本明細書に記載の意味を有する式Iの化合物(すなわち式3aの化合物)（但し、R¹及びR²は一緒に結合又は本明細書の定義どおりの1-4C-アルカンジイル基を表さない）は、下記スキーム3に示す本発明の方法c)により、式2dの化合物から出発して調製可能である。
スキーム3：方法c)

式3dの化合物を得るように、R¹及びR⁴が本明細書の定義どおりである式2dの化合物を例えば氷酢酸等の適切な溶媒中、好ましくは例えば臭化水素等の適切な酸の存在下、適切な反応温度、好ましくは周囲温度で例えば適切な臭素化薬、例えばN-ブロモスクシンイミド、元素臭素又は好ましくはピリジニウムトリブロミド等を用いて、カルボニル基に対してα位でハロゲン化、好ましくは臭素化する。
式3dの化合物を式RO₂C-CHR²-CO₂R（式中、R²は本明細書の定義どおりであり、Rは低級アルキル基、好ましくはメチルを表す）のマロン酸エステルを用いたマロン酸エステル合成に供する。このために、式RO₂C-CHR²-CO₂Rのマロン酸エステルを例えばTHF等の適切な溶媒中、いずれの場合も適切な反応温度で、適切な無機又は好ましくは有機塩基、例えばカリウムビス(トリメチルシリル)アミドで脱保護し、この脱保護されたマロン酸エステルをさらに式3dの臭素化合物と反応させて式3cの化合物を得る。
式3cのマロン酸エステルを例えば適切な塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えばLiOHによる鹸化によって分解し、例えば適切な溶媒、例えばジグリム中で加熱することによって脱炭酸して式3bの化合物を形成する。
式3bの遊離酸を前述した方法を利用してヒドラジンで環化して式Iの対応する化合物(すなわち式3aの化合物)を形成する。
或いは、Gは式G1の系を表し、Aは意味CR²Hを有し、R²は本明細書の定義どおりであり、残りの置換基は本明細書に記載の意味を有する式Iの化合物(すなわち式3aの化合物)（但し、R¹及びR²は一緒に結合又は本明細書の定義どおりの1-4C-アルカンジイル基を表さない）は、下記スキーム4に示す本発明の方法d)により、2-ベンゾオキサゾリノンから出発して調製可能である。
スキーム4：方法d)

2-ベンゾオキサゾリノンを例えば適切な、好ましくは無機酸、例えばポリリン酸の存在下、適切な溶媒中、好ましくは用いたポリリン酸の過剰中、適切な、好ましくは高い反応温度、例えば100℃〜130℃にてαハロカルボン酸、好ましくは式R¹-CHCl-COOH（式中、R¹は本明細書の定義どおりである）のαクロロカルボン酸でアシル化し、このようにして式4gの化合物を得る。
引き続く反応工程では、式4gの化合物のNH基を例えばベンジル保護基等の適切な保護基で保護する。ベンジル保護基の付加は、例えばアセトン等の適切な溶媒中、適切な、好ましくは無機塩基、例えば炭酸カリウム等の存在下で適切なベンジル化剤、例えば臭化ベンジル等を用いて行ない、式4fの保護された化合物を得る。
式4fの化合物を式RO₂C-CHR²-CO₂R（式中、R²は本明細書の定義どおりであり、Rは低級アルキル基、好ましくはエチルを表す）のマロン酸エステルによるマロン酸エステル合成に供する。このために、式RO₂C-CHR²-CO₂Rのマロン酸エステルを例えばDMSO等の適切な溶媒中、いずれの場合も適切な反応温度で、適切な無機又は好ましくは、有機塩基、例えばカリウムtert.-ブトキシド等で脱保護し、脱保護されたマロン酸エステルをさらに式4fの塩素化合物と反応させて式4eの化合物を得る。
得られた式4eのマロン酸エステルを例えば適切な溶媒、例えばエタノール水溶液中、適切な塩基、好ましくはアルカリ金属水酸化物、例えばNaOH等による鹸化によって分解して酸を形成し、例えば適切な溶媒、例えばジグリム中で加熱することによって脱炭酸して式4dの化合物を得る。
式4dの遊離酸を前述した方法を利用してヒドラジンで環化して対応する式4cの化合物を形成することができる。
保護基を切断することによって(例えばベンジル保護基を用いて、水素化分解的脱ベンジルで)、式4cの化合物の保護されたアミノ基を脱保護し、式4bのアニリンを得る。
式4bの化合物を式R⁴-COX（式中、Xはハロゲン、好ましくは塩素、又はORを表し、Rは水素又は低級アルキル、例えばメチル若しくはエチルを表す）のカルボン酸又はカルボン酸誘導体で環化縮合させて式Iの対応する化合物(すなわち式3aの化合物)を得る。
この環化は、適切な無機又は有機酸、例えばホウ酸、p-トルエンスルホン酸又はポリリン酸等の存在下、適切な溶媒、例えばキシレン、酢酸中又は用いた酸の過剰中、好ましくは高い反応温度、例えば還流温度又は100℃〜130℃で式R⁴-COOHのカルボン酸を用いて行なうことができる。
この環化を2工程で行なってもよく、第1工程では、カルボン酸R⁴-COOH又はその活性化誘導体、例えば式R⁴-COClのカルボン酸クロリドと式4bのアニリンのアミドカップリングにより式4aのアミドを得る。遊離カルボン酸のアミドカップリングは、適切な活性化試薬又はカップリング試薬の存在下で、例えば適切な溶媒、例えばDMF中、適切な、必要に応じて高い反応温度で1,1-カルボニルジイミダゾールを用いてカルボン酸イミダゾリドを経て行なわれる。カルボン酸クロリドのアミドカップリングは、適切な無機又は有機塩基、例えば炭酸カリウム又はピリジン等の存在下、適切な溶媒、例えばDMF中又は過剰のピリジン中で行なわれる。
得られた式4aのアミドを続く環化反応の前に中間で単離してよく、或いは単離せずに例えばワンポット法又はその場でさらに環化縮合させて式Iの対応する化合物(すなわち式3aの化合物)を得ることができる。
第2工程では、第1工程で得られたアミド4aを環化して式Iの対応する化合物(すなわち式3aの化合物)を得る。この環化は、前述したように、例えば適切な無機又は有機酸、例えばp-トルエンスルホン酸又はポリリン酸等の存在下、適切な溶媒、例えばキシレン、酢酸中又は用いたポリリン酸の過剰中、好ましくは高い反応温度、例えば還流温度又は100℃〜130℃で行なうことができる。
式4bの化合物を適切な塩基、例えばピリジン等、適切な酸、例えばp-トルエンスルホン酸等の存在下、適切な溶媒、例えばキシレン中、適切な、好ましくは高い反応温度、例えば還流温度で式R⁴-COClのカルボン酸と反応させることによって、式Iの対応する化合物(すなわち式3aの化合物)を1工程で直接得ることができる。
或いは式Iの対応する化合物(すなわち式3aの化合物)を得るための式4bの化合物の式R⁴-COOHのカルボン酸を用いる環化を、適切な溶媒、例えばアセトニトリル中、適切な、好ましくは高い反応温度、例えば100℃〜130℃で、必要に応じてマイクロ波照射下でトリフェニルホスフィン(好ましくはポリマーに結合した)及びトリクロロアセトニトリルを用いて、好ましくは中間にその場で形成されるカルボン酸クロリドを経て直接行なうこともできる。
式4bの化合物を式R⁴-CHOのアルデヒドで環化縮合させ、結果として生じる縮合生成物をさらに酸化により反応させて式Iの対応する化合物を得ることもできる。
或いは、式I（式中、Gは式G1の系を表し、R¹は水素を表し、Aは意味CR²Hを有し、R²は本明細書の定義どおりであり、残りの置換基は本明細書に記載の意味を有する）の化合物(すなわち式5aの化合物)は、下記スキーム5に示す本発明の方法e)により、式5gの化合物から出発して調製可能である。
スキーム5：方法e)

この反応では、式5gのエステルを例えばTHF等の適切な溶媒中、適切な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウム等で還元して式5fのアルコールを得る。式5fのアルコールを例えばジクロロメタン等の適切な溶媒中、適切な酸化剤、例えば二酸化マンガンで酸化して式5eのアルデヒドを得る。任意に、アルデヒドを形成するためのエステルの還元を適切な選択的還元剤を用いて1工程で直接行なうこともできる。
式5eのアルデヒドを3-ハロ-アクリル酸エステル、好ましくは(E)-3-ヨードアクリル酸エチルと反応させて、野崎・檜山・岸反応で式5dの化合物を得る。この反応はクロム(II)、例えばCrCl₂等の存在下で行なわれ、必要に応じて例えばDMSO等の適切な溶媒中、例えばNiCl₂等のニッケル(II)によって触媒される。
式5dの化合物を例えばジクロロメタン等の適切な溶媒中、適切な酸化剤、例えば二酸化マンガン等で酸化して式5cの化合物を形成する。
式5cの化合物を式R²-M（式中、R²は本明細書の定義どおりであり、Mは適切な金属、例えばリチウム若しくは銅、又は対応する金属含有基を表す）の金属オルガニル(metal organyl)とマイケル付加で反応させて式5bの化合物を形成する。好ましくはこの反応では、式R²-Liのリチウムオルガニルを銅(I)塩、例えばCuCN等、及び必要に応じて、適切なルイス酸、例えばジエチルアルミニウムクロリド等の存在下で行なわれ、典型的にその場で形成されるギルマン(Gilman)試薬及び／又はシアノ銅塩が式5cの化合物に加えられる。この反応は例えばTHF等の適切な溶媒中、適切な反応温度、例えば-70℃で行なわれる。
式5bのエステルを前述した方法を利用してヒドラジンで環化して式Iの対応する化合物(すなわち式5aの化合物)を得ることができる。
或いは、式I（式中、Gは式G1の系を表し、Aは意味CR²Hを有し、R²は本明細書の定義どおりであり、残りの置換基は本明細書に記載の意味を有する）の化合物(すなわち式3aの化合物)は、下記スキーム6の右側分岐に示す本発明の方法f1)により、式6fの化合物から出発して調製可能である。
スキーム6：方法f1)及びf2)

式6f（式中、R¹及びR²は本明細書の定義どおりである）の環状無水物を例えばアセトニトリル等の適切な溶媒中、適切な反応温度、例えば還流温度にて、適切に保護されたヒドラジン、好ましくは例えば4-メトキシベンジルヒドラジンで式6eの化合物に変換する。
式6eのラクタムを例えばジクロロメタン等の適切な溶媒中、-78℃〜40℃の温度にて例えばトリエチルアミン等の適切な塩基の存在下で適切なスルホニル化剤、例えばスルホン酸無水物、スルホン酸クロリド又はスルホニルイミド等を用いて、O-スルホニル化、例えばO-メシラート化、O-トシラート化、好ましくはO-トリフラート化によって式6dのメタンスルホン酸ラクチムエステル、p-トルエンスルホン酸ラクチムエステル、好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸ラクチムエステルに変換する。
式6dのトリフラートを例えばジオキサン等の適切な溶媒中、適切な塩基、例えば炭酸ナトリウム水溶液の存在下、かつ適切な(好ましくはパラジウム含有)触媒、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等の存在下、例えば周囲温度〜120℃の範囲の適切な反応温度で、必要に応じてマイクロ波照射によりCC連鎖反応、例えば鈴木反応で式6c（式中、R⁴は本明細書の定義どおりである）のホウ酸又はホウ酸エステルと反応させて式6bの化合物を得る。
適切な条件下、好ましくはトリフルオロ酢酸中、必要に応じてベラトロールの存在下、必要に応じてマイクロ波照射又は例えば加圧容器内で加熱により式6bの化合物からメトキシベンジル保護基を切断した後、式Iの対応する化合物(すなわち式3aの化合物)を得る。
式I（式中、Gは式G3の系を表し、Aは意味CR²Hを有し、R²は本明細書の定義どおりであり、残りの置換基は本明細書に記載の意味を有する）の化合物(すなわち式6aの化合物)は、スキーム6の左側分岐に示す本発明の方法f2)により、式6fの化合物から出発して調製可能である。
式6gの化合物を得るため、例えばDMSO等の適切な溶媒中、必要に応じて適切な塩基の存在下、例えば周囲温度〜80℃の範囲の適切な反応温度で式6dのトリフラートを求核置換反応で式6h（式中、R⁴は本明細書の定義どおりである）の化合物と反応させる。
適切な条件下、好ましくはトリフルオロ酢酸中、必要に応じてベラトロールの存在下、必要に応じてマイクロ波照射又は例えば加圧容器内で加熱により式6gの化合物からメトキシベンジル保護基を切断した後、式Iの対応する化合物(すなわち式6aの化合物)を得る。
或いは、式I（式中、Gは式G3の系を表し、Aは意味CR²R³(特にCR²H)を有し、R²及びR³は本明細書の定義どおりであり、残りの置換基は本明細書に記載の意味を有する）の化合物(すなわち式7aの化合物)は、下記スキーム7に示す本発明の方法g)を用いて、式6h又は7eの化合物から出発して調製可能である。
スキーム7：方法g)

この反応では、式6h（式中、R⁴は本明細書の定義どおりである）の化合物をアミドカップリング反応で、適切に保護されたコハク酸モノエステル、例えば式HO(O)C-C(H)R¹C(R²)R³-C(O)COR（式中、R¹〜R³は本明細書の定義どおりであり、Rは適切なアルキル基、例えばメチル、好ましくはtert.-ブチルを表す）のコハク酸-モノ-tert.-ブチルエステルと反応させて式7dの対応するアミドを得る。アミドカップリングは、当業者に周知の方法又は本明細書に記載の方法で、例えば適切なカップリング試薬、例えばHATU等を用いて行なわれる。
得られた式7dの化合物から必要に応じて次の工程でtert.-ブチル-保護基を切断し、得られた遊離酸を好ましくはジアゾメタンを用いて再び保護して式7cのメチルエステルを形成する。
或いは、式7e（式中、R¹及びR⁴は本明細書の定義どおりである）の化合物から出発して、適切な塩基(例えばKHMDS)による脱保護、引き続き式BrC(R²)R³C(O)OR（式中、R²及びR³は本明細書の定義どおりであり、Rは適切なアルキル基、例えばメチル、又は好ましくは、tert.-ブチルを表す）の化合物との反応によって式7dのエステルを得ることもできる。
式7cのアミドを例えばローソン試薬を用いて式7bのチオアミドに変換する。
チオアミド7bを前述した方法を利用してヒドラジンで環化して式Iの対応する化合物(すなわち式7aの化合物)を得る。
式I（式中、Gは式G2の系を表し、Aは意味CR²Hを有し、R²は本明細書の定義どおりであり、残りの置換基は本明細書に記載の意味を有する）の化合物(すなわち式8aの化合物)は、下記スキーム8に示す本発明の方法h)を用いて、シクロヘキサン-4-オンカルボン酸エステルから出発して調製可能である。
スキーム8：方法h)

この反応では、シクロヘキサン-4-オンカルボン酸エステル(例えばシクロヘキサン-4-オンカルボン酸アルキル)、好ましくはシクロヘキサン-4-オン-カルボン酸エチルを例えば本明細書に記載の方法を利用して、好ましくは例えばジエチルエーテル等の適切な溶媒中で元素臭素を用いて、カルボニル基に対してα位でハロゲン化、好ましくは臭素化してして3-ブロモ-4-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸エチルを得ることができる。
3-ブロモ-4-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸エチルを式R⁴-CONH₂（式中、R⁴は本明細書の定義どおりである）のアミドで環化縮合させて式8cの化合物を形成する。この環化は例えばジクロロエタン等の適切な溶媒中、適切な、好ましくは高い反応温度、例えば100〜130℃にて、必要に応じて例えば加圧容器内で加熱して、必要に応じて適切な塩基の存在下で行なわれる。
式8cの化合物を例えばTHF等の適切な溶媒中、例えば-70℃等の適切な反応温度で、適切な塩基、例えばLDA等を用いて、クライゼン反応で式6f（式中、R¹及びR²は本明細書の定義どおりである）の環状無水物と反応させて式8bのβ-ケトエステルを得る。
得られた式8bのβ-ケトエステルをケトン分解に供し、例えば適切な希酸又は希塩基の存在下、例えば希塩酸水溶液等の適切な溶媒中、還流温度で加熱することによって脱炭酸する。得られたケトンを次に上記方法を用いてヒドラジンで環化して式Iの対応する化合物(すなわち式8aの化合物)を得る。
式I（式中、Gは式G1の系を表し、Aは意味S又はOを有し、残りの置換基は本明細書に記載の意味を有する）の化合物(すなわち式9a又は式10aの化合物)は、それぞれ、下記スキーム9又は10に示す本発明の方法i)又はj)を用いて、式2dの化合物から調製可能である。
スキーム9：方法i)

スキーム10：方法j)

両方法では、式2dの化合物を例えば本明細書に記載の方法を用いて、カルボニル基に対してα位でハロゲン化、好ましくは臭素化する。
スキーム9の方法では、得られた式3dの臭素化合物を例えばトリエチルアミン等の適切な塩基の存在下、例えばアセトニトリル水溶液等の適切な溶媒中、例えば60〜90℃等の適切な反応温度で適切なヒドラジンチオカルバミン酸O-エステル、例えばヒドラジンチオカルバミン酸O-メチル又はヒドラジンチオカルバミン酸O-フェニルと反応させ、得られた中間生成物を例えばp-トルエンスルホン酸等の適切な酸の存在下、例えばアセトニトリル水溶液等の適切な溶媒中、例えば80〜120℃等の適切な反応温度で、必要に応じてマイクロ波照射により環化縮合させて式Iの対応する化合物(すなわち式9aの化合物)を得る。
スキーム10の方法では、式3dの臭素化合物を加水分解して式10bの化合物を形成し、得られたヒドロキシ化合物を例えば希塩酸等の適切な酸の存在下、例えばエタノール等の適切な溶媒中、例えば還流温度等の適切な反応温度で適切なヒドラジノギ酸エステル、例えばヒドラジノギ酸エチルと反応させ、得られた中間生成物を例えばアルコキシド、例えばナトリウムエトキシド等の適切な塩基の存在下、例えばエタノール等の適切な溶媒中、適切な反応温度で環化縮合させて式Iの対応する化合物(すなわち式10aの化合物)を得る。
式I（式中、Gは式G1の系を表し、Aは意味NR²を有し、R²は本明細書の定義どおりであり、残りの置換基は本明細書に記載の意味を有する）の化合物(すなわち式11aの化合物)（但し、R¹及びR²は一緒に結合を表さない）は、下記スキーム11に示す本発明の方法k)を用いて、式1cの化合物から出発して調製可能である。
スキーム11：方法k)

この反応では、式1c（式中、R⁴は本明細書の定義どおりである）の芳香族ハロゲン化合物を例えばテトラヒドロフラン等の適切な溶媒中、例えば-70℃等の適切な反応温度で適切なリチウムアルキル試薬、好ましくはブチルリチウムを用いてハロゲン-金属交換によって対応するリチウムアリール化合物に変換し、これをさらに例えばテトラヒドロフラン等の適切な溶媒中、例えば-70℃等の適切な反応温度で式PG-N(R³)-CHR¹-CON(CH₃)OCH₃（式中、R¹及びR²は本明細書の定義どおりであり、PGは例えばtert.-ブチルオキシ等の適切な保護基を表す）の化合物と反応させて式11dの化合物を形成する。
式11dの化合物中のN-保護基を切断し、得られた式11cの化合物のアミノ官能基を例えばトリエチルアミン等の適切な塩基の存在下、例えばTHF等の適切な溶媒中で適切なクロロチオギ酸アルキル、好ましくはクロロチオギ酸エチルと反応させて式11bの化合物を形成する。
式11bの化合物を上記方法を用いてヒドラジンで環化して式Iの対応する化合物(すなわち式11aの化合物)を得る。

上記反応に加えて、合成のいずれの所望段階でも、官能基の当業者が精通している他の反応を行ってよい。但し、これらの反応が他の官能基と適合し、かつこのようにして導入された官能基が合成の他の反応中に安定であることを条件とする。
例えば、ヒドロキシル、一級若しくは二級アミノ、又はチオール基は、アルキル化によって、任意に置換されていてもよいアルコキシ、モノ若しくはジアルキルアミノ、又はアルキルスルファニル基に変換し得る。この変換は、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムヘキサメチルジシラジド等の適切な塩基の存在下、例えばジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、トルエン又はアセトニトリル等の適切な溶媒中、例えば-50℃〜80℃、好ましくは-20℃〜50℃の範囲等の適切な反応温度で適切なアルキル化剤、例えばハロゲン化アルキル、メタンスルホン酸アルキル、p-トルエンスルホン酸アルキル又はトリフルオロメタンスルホン酸アルキル等との反応によって行なわれる。
従って、ハロアルキル基、特にクロロアルキル又はブロモアルキル基は、類似して又は同様に、例えばアルコール、一級若しくは二級アミン、イミン又はメルカプタン等のO、N又はS求核試薬を用いる求核置換によって、対応する官能化誘導体に変換し得る。
芳香族クロロアルキル、又は好ましくはブロモアルキル基は、対応するアルキル芳香族基のラジカル塩素化又は臭素化によって得られる。例えばアルキル芳香族基は、例えば四塩化炭素等の適切な溶媒中でN-ブロモスクシンイミド及び適切なラジカルスターター、例えばジベンジルペルオキシド等を用いる反応によって、対応するブロモアルキル芳香族基に変換可能である。

ヒドロキシル、一級若しくは二級アミノ、又はチオール基も(ヘテロ)アリール化によって、任意に置換されていてもよい(ヘテロ)アリールオキシ、(ヘテロ)アリールアミノ、又は(ヘテロ)アリールスルファニル基に変換可能である。この変換は、適切な塩基及び必要に応じて適切な(好ましくはCu含有又はPd含有)触媒の存在下(例えばウルマン又はブッフバルト・ハートウィッグ反応)で適切な(ヘテロ)アリール化剤、例えば(ヘテロ)アリールハライド(好ましくはクロリド、ブロミド又はヨージド)、(ヘテロ)アリールメシラート、(ヘテロ)アリールトシラート又は(ヘテロ)アリールトリフラート、或いはチャン・ラム反応におけるように、適切な溶媒中、Cu含有触媒の存在下で(ヘテロ)アリールホウ酸を用いる反応によって行なわれる。
従って、類似又は同様の方法で、(ヘテロ)芳香族ハロゲン原子(好ましくは塩素、臭素又はヨウ素)又は(ヘテロ)芳香族スルホニルオキシ基、例えばメチルスルホニルオキシ、トシルスルホニルオキシ若しくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ等は、O、N又はS求核試薬、例えばアルコール、一級若しくは二級アミン、イミン又はメルカプタン等による求核置換反応によって、対応する官能化誘導体に変換可能である。
(ヘテロ)芳香族スルファニル、スルフィニル又はスルホニル基も適切な塩基の存在下でこれらの基のO、N又はS求核試薬、例えばアルコール、一級若しくは二級アミン、イミン又はメルカプタン等による求核置換によって、対応するO、S又はS官能化誘導体に変換可能である。
ヒドロキシル又は一級若しくは二級アミノ基は、アシル化又はスルホニル化によって、対応するカルボニルオキシ若しくはスルホニルオキシ又はカルボニルアミノ若しくはスルホニルアミノ基に変換される。この変換は、対応するヒドロキシル又はアミノ化合物を適切な活性化試薬(例えば適切なカップリング試薬、例えばジイミン、例えばDCC、EDC等又はウロニウム試薬、例えばTOTU、HBTU、HATU等、又はホスホニウム試薬、例えばPyBOP等)の存在下で適切なアシル化剤、例えばカルボン酸無水物、カルボン酸ハライド(特にカルボキシルクロリド)、活性化カルボン酸エステル、カルボン酸イミダゾリド又は遊離カルボン酸等と反応させることによって、或いはジクロロメタン、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン又はアセトニトリル等の適切な溶媒中、-78℃〜40℃の温度で、例えばトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピル-N-エチルアミン、ピリジン又は2,6-ルチジン等の適切な塩基の存在下、必要に応じて例えば4-ジメチルアミノピリジン等のアシル化触媒の存在下で適切なスルホニル化剤、例えばスルホン酸無水物、スルホン酸クロリド若しくはスルホニルイミドと反応させることによって行なわれる。
従って、類似又は同様の方法で、フリーのカルボキシル基又はスルホ基を活性化(例えばクロロカルボニル若しくはクロロスルホニル基への変換又は適切な活性化試薬を利用して)によって、またO又はN求核試薬、例えばアルコール、一級若しくは二級アミン又はイミン等との反応によって、対応する官能化誘導体に変換することができる。

また、(ヘテロ)芳香族ヒドロキシル基を(ヘテロ)芳香族スルホニルオキシ基、例えばメチルスルホニルオキシ、トシルスルホニルオキシ又はトリフルオロメチルスルホニルオキシに変換することができる。これらの(ヘテロ)芳香族スルホニルオキシ基は、CC連鎖反応によって(例えば鈴木、根岸又はヘック反応によって)、任意に置換されていてもよい(シクロ)アルキル、(シクロ)アルケニル、(ヘテロ)アリール又はヘテロシクリル基に変換される。このために、化合物を(ヘテロ)芳香族スルホニルオキシ基と反応させる。鈴木反応の場合は、対応するカリウム(シクロ)アルケニル、(ヘテロ)アリール又はヘテロシクリルトリフルオロボラート、(シクロ)アルケニルホウ酸、(ヘテロ)アリールホウ酸若しくはヘテロシクリルホウ酸又は(シクロ)アルケニルホウ酸ピナコールエステル、(ヘテロ)アリールホウ酸ピナコールエステル若しくはヘテロシクリルホウ酸ピナコールエステルと、或いはヘック反応の場合は、対応するオレフィンと、例えばトルエン、DMF、イソプロパノール、アセトニトリル、1,4-ジオキサン若しくはTHF又は混合物等の適切な溶媒中、例えば炭酸ナトリウム水溶液、フッ化セシウム、トリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基等の適切な塩基の存在下、かつ適切な(好ましくはパラジウム含有)触媒、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等又は適切なパラジウム源、例えばPd(OAc)₂等の存在下、適切なリガンド、例えばトリフェニルホスフィン、トリ-o-トリルホスフィン等の存在下、例えば0℃〜180℃、好ましくは周囲温度〜120℃の範囲の適切な反応温度で反応させる。
任意に置換されていてもよいC＝C二重結合を水素化(例えば水素を用いる接触水素化)によって対応する単結合に変換することができる。前述したように得られる任意に置換されていてもよいシクロ(アルケニル)又は不飽和ヘテロシクリル基は、例えば水素を用いて、適切な触媒(例えばPd等)の存在下、適切な溶媒(例えばメタノール等)中、必要に応じて高圧下での水素化によって、対応する(シクロ)アルキル又は飽和ヘテロシクリル基に変換可能である。
任意に置換されていてもよいC＝C二重結合をシクロプロパン化、例えばブロモ-ヨード-メタン又はジヨードメタン及びジエチル亜鉛の存在下、必要に応じてトリフルオロ酢酸の存在下でのシモンズ・スミス反応によって、対応するシクロプロピル基に変換することもできる。
アルコキシカルボニル基は、適切な還元剤(例えば水素化アルミニウムリチウム等)による還元によってヒドロキシメチル基に変換し得る。
シアノ基は、適切な還元剤(例えばラネーニッケル等)による還元によってアミノメチル基に変換し得る。
ケトン又はアルデヒドは、シッフ塩基形成及び適切な還元剤を用いた還元によって、一級若しくは二級アミン又はアンモニアで還元的アミノ化により対応するアミノ化化合物に変換し得る。

上記反応では、存在するカルボキシ、ヒドロキシ、アミノ又はアルキルアミノ基等のいずれの反応基をも反応中、反応後に再び切断される通常の保護基によって保護してよい。
例えば、カルボキシ基用の保護基は、メチル、エチル、tert.ブチル又はベンジル基であり得る。
例えば、ヒドロキシ基用の保護基は、アセチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基であり得る。
例えば、アミノ又はアルキルアミノ基用の保護基は、例えばホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、tert.-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシ-カルボニル、ベンジル、メトキシベンジル又は2,4-ジメトキシベンジル基であり得る。
カルボキシメチル又はカルボキシエチル単位は、例えば水性溶媒中、例えば水、メタノール/水、イソプロパノール/水、酢酸/水、テトラヒドロフラン/水又はジオキサン/水中、好ましくはメタノール/水中、トリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸等の酸の存在下又はアルカリ金属塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、好ましくは水酸化ナトリウムの存在下で加水分解的に、或いは例えばヨードトリメチルシランの存在下、0〜120℃の温度、好ましくは10〜100℃の温度で非プロトン的に切断され得る。
ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基は、有利には例えば木炭上パラジウム等の触媒の存在下、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸等の適切な溶媒中、必要に応じて塩酸等の酸を添加して0〜100℃の温度、好ましくは20〜60℃の温度で、1〜7バール、好ましくは1〜3バールの水素圧下で水素を用いて水素化分解によって切断される。4-メトキシベンジル基も酸(例えばトリフルオロ酢酸等)の存在下で加水分解的に、又は例えば2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノベンゾイノン(DDQ)等の酸化剤の存在下で酸化的に切断され得る。好ましくは4-メトキシベンジル基は、トリフルオロ酢酸中、ベラトロールの存在下で切断される。2,4-ジメトキシ-ベンジル基の切断は、好ましくはトリフルオロ酢酸中、アニソールの存在下で行なわれる。
tert.-ブチル又はtert.-ブチルオキシカルボニル基は、好ましくは必要に応じて塩化メチレン、ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテル等の溶媒を用いて、トリフルオロ酢酸又は塩酸等の酸で処理するか又はヨードトリメチルシランで処理することによって切断される。

さらに、既に前述したように、得られた一般式Iの化合物、又は一般式Iの化合物の合成から得られた中間生成物をそれらのエナンチオマー及び／又はジアステレオマーに分割することができる。従って、例えば、cis/trans混合物をそれらのcis異性体及びtrans異性体に分割することができ、少なくとも1つの立体中心を有する化合物はそれらのエナンチオマーに分割可能である。
従って、例えば、得られたcis/trans混合物をクロマトグラフィーでそれらのcis異性体とtrans異性体に分割することができる。ラセミ体として存在する、得られた一般式Iの化合物、又は一般式Iの化合物の合成から得られた中間生成物は、それ自体既知の方法(N. L. Al-linger and E. L. Eliel in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971参照)でそれらの光学対掌体に分離可能であり、少なくとも2個の不斉炭素原子を有する一般式Iの化合物、一般式Iの化合物の合成から得られた中間生成物は、それ自体既知の方法、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶化によって分割可能であり、かつ、これらの化合物がラセミ形で得られる場合、引き続き上述したようにエナンチオマーに分割可能である。
エナンチオマーは、好ましくはキラル相上クロマトグラフィー又は光学活性溶媒からの再結晶によって或いはラセミ化合物、特に酸及びその活性化誘導体、アミン若しくはアルコールと塩又は誘導体、例えばエステル若しくはアミド等を形成する光学活性物質と反応させ、このようにして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物を例えばそれらの溶解度の差異に基づいて分離することによって分離され、同時に、適切な薬剤の作用によって純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から遊離対掌体が放出され得る。一般的に用いられる光学活性酸は、例えばD型及びL型の酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ-O-p-トルオイル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、カンファースルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸である。光学活性アルコールは、例えば(+)-又は(-)-メントールであってよく、アミド中の光学活性アシル基は、例えば、(+)-又は(-)-メンチルオキシカルボニルであり得る。
さらに、得られた一般式Iの化合物、又は一般式Iの化合物の合成から得られた中間生成物は、その塩、特に医薬用途のため、無機又は有機酸との生理学的に許容できる塩に変換可能である。それらの目的に使用し得る酸として、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又は又はマレイン酸が挙げられる。
さらに、得られた一般式Iの化合物、又は一般式Iの化合物の合成から得られた中間生成物は、それらが1つ以上の酸性基(例えばカルボキシル基)を含む場合、必要ならば無機又は有機塩基とのその塩、特に医薬用途のためその生理学的に許容できる塩に変換し得る。この目的に適した塩基として、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルギニン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。
対応する塩は、原則として当業者に既知の通常の方法、例えば適切な溶媒又は分散剤中での有機若しくは無機酸又は有機若しくは無機塩基との反応、或いは他の塩とのアニオン又はカチオン交換によって得られる。
本発明を理解しやすくするため下記実施例について述べる。実施例は本発明の説明を補助するように意図され、決して本発明を限定するものではない。

下記実施例は、本発明の範囲を限定することなく、本発明をさらに完全に記述するように意図されている。
得られた化合物については融点並びに／或いはIR、UV、¹H-NMR及び／又は質量スペクトルが一般に入手可能である。特に指定のない限り、R_f値は既製のシリカゲル60F₂₅₄TLCプレート(E. Merck, Darmstadt, 品番1.05714)を用いてチャンバー飽和なしで測定された。表題Alox下で得られたR_f値は、既製の酸化アルミニウム60 F₂₅₄TLCプレート(E. Merck, Darmstadt, 品番1.05713)を用いてチャンバー飽和なしで測定された。表題逆相-8(RP-8)下で得られたR_f値は、既製のRP-8 F_254sTLCプレート(E. Merck, Darmstadt, 品番1.15684)を用いてチャンバー飽和なしで測定された。溶出液について特定した比率はそれぞれの溶媒の体積による単位を表す。クロマトグラフ精製では、Merck KGaA社製シリカゲル(シリカゲル60^TM,40〜63μm)を用いた。立体配置についてより詳細な情報がない場合、物質は純粋な立体異性体又はエナンチオマー／ジアステレオマーの混合物であるかどうか不明のままである。

試験の記述では下記略語を使用する。
DBAD ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシラート
DCM ジクロロメタン
DIPEA N-エチル-ジイソプロピルアミン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOH エタノール
EA 酢酸エチル
sat. 飽和した
h 時間
HATU 2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
H₂O 水
i.V. 真空中で
conc. 濃縮した
solv. 溶媒
min 分
org. 有機
R_f 保持因子
R_t 保持時間
RT 周囲温度
TBTUO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン

分析方法
方法A
HPLC-MS：Waters ZMD, Alliance 2690/2695 HPLC, Waters 996/2996ダイオードアレイ検出器波長範囲210〜400nm。
固定相：Merck Chromolith^TM Flash RP-18e, 3mm×100mm(カラム温度：25℃で一定)。
移動相：A：水と0.10%TFA；B：アセトニトリルと0.10%TFA
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 95 5 2.80
0.30 95 5 2.80
1.60 2 98 2.80
1.90 2 98 2.80
2.00 95 5 2.50
方法B
HPLC-MS：Waters ZQ2000; Waters 1515ポンプ; Waters PDA 996検出器; Waters 2747注射器DAD 210〜420nm
固定相：X-terra^TM MS C18, 4.6×30mm, 2.5μm
移動相：A：H₂O 0.1%ギ酸；B：アセトニトリル 0.1%ギ酸
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 95 5 1.0
0.10 95 5 1.0
3.10 2 98 1.0
4.50 2 98 1.0
5.00 95 5 1.0
方法C
HPLC-MS：Waters ZQ, Alliance 2690/2695 HPLC, Waters 996/2996 ダイオードアレイ検出器波長範囲210〜400nm。
固定相：Xbridge C18, 4.6mm×20mm, 3.5μm(カラム温度：40℃で一定)。
移動相：A：水と0.10%TFA；B：アセトニトリルと0.10%TFA
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 95 5 4.00
0.20 95 5 4.00
1.60 0 100 4.00
2.10 0 100 4.00

キラル法
方法D：
システム：MultiGram II分取SFC機器, UV検出器 210nmの一定波長範囲で測定。
固定相：Daicel Chiralpak, 2cm×25cm(カラム温度：40℃で一定)。
移動相：A：65% CO₂；B：35%MeOH+0.2%ジエチルアミン(DEA)
70ml/分で流速一定。
方法E：
システム：MiniGram半分取SFC機器, UV検出器 220nmの一定波長範囲で測定。
固定相：2×Daicel Chiralcel OJH 直列, いずれの場合も1cm×25cm(カラム温度：40℃で一定)。
移動相：A：65%CO₂；B：35%イソプロパノール+0.2%ジエチルアミン
9.5ml/分で流速一定。
方法F：
システム：MiniGram半分取SFC機器, UV検出器 220nmの一定波長範囲で測定。
固定相：2×Daicel Chiralcel OJH 直列, いずれの場合も1cm×25cm(カラム温度：40℃で一定)。
移動相：A：65%CO₂；B：35%イソプロパノール+0.2%ジエチルアミン
9.5ml/分で流速一定。

方法G：
分取システム：MiniGram半分取SFC機器,
UV検出器 220nmの一定波長範囲で測定
固定相：Daicel IB, 250mm×10mm, 5μm(カラム温度：40℃で一定)。
移動相：実施例の前を参照されたい。
10ml/分で流速一定。
分析システム：Berger "Analytix",
UV検出器 220nmの一定波長範囲で測定。
固定相：Daicel IB, 250mm×4.6mm, 5μm(カラム温度：40℃で一定)。
移動相：実施例の前を参照されたい。
4ml/分で流速一定。
方法H：
分取システム：MiniGram 半分取SFC-機器,
UV検出器 220nmの一定波長範囲で測定。
固定相：Daicel ODH, 250mm×10mm, 5μm(カラム温度：40℃で一定)。
移動相：実施例の前を参照されたい。
10ml/分で流速一定。
分析システム：Berger "Analytix",
UV検出器 220nmの一定波長範囲で測定。
固定相：Daicel ODH, 250mm×4.6mm, 5μm(カラム温度：40℃で一定)。
移動相：実施例の前を参照されたい。
4ml/分で流速一定。

方法I：
分取システム：MiniGram半分取SFC-機器,
UV検出器 220nmの一定波長範囲で測定。
固定相：Daicel OJH, 250mm×10mm, 5μm(カラム温度：40℃で一定)。
移動相：実施例の前を参照されたい。
10ml/分で流速一定。
分析システム：Berger "Analytix",
UV検出器 220nmの一定波長範囲で測定。
固定相：Daicel OJH, 250mm×4.6mm, 5μm(カラム温度：40℃で一定)。
移動相：実施例の前を参照されたい。
4ml/分で流速一定。
方法J：
分取システム：MiniGram 半分取SFC-機器,
UV検出器 220nmの一定波長範囲で測定。
固定相：Daicel IA, 250mm×10mm, 5μm(カラム温度：40℃で一定)。
移動相：実施例の前を参照されたい。
10ml/分で流速一定。
分析システム：Berger "Analytix",
UV検出器 220nmの一定波長範囲で測定。
固定相：Daicel IA, 250mm×4.6mm, 5μm(カラム温度：40℃で一定)。
移動相：実施例の前を参照されたい。
4ml/分で流速一定。

中間体の合成
(a)6-ブロモ-2-フェニル-ベンゾキサゾール
38.65g(205.56mmol)の4-ブロモ-2-ヒドロキシ-アニリンを25.10g(205.56mmol)の安息香酸及び12.75g(205.56mmol)のホウ酸と共に水分離器を用いて500mlのキシレン中で6日間煮沸する。真空中で溶媒を除去し、残渣をDCMに取る。混合物を1N水酸化ナトリウム溶液、水、2N塩酸でそれぞれ1回及び再び水で抽出する。有機相を真空中で回転蒸発により濃縮し、残渣をシリカゲル(溶出液シクロヘキサン/EA)で分離する。
収量：24.23g(43%)
R_t時間：1.89分(方法A)
C₁₃H₈BrNO(274.11)
質量スペクトル：(M+H)⁺=274/276
(b)6-ブロモ-7-メチル-2-フェニル-ベンゾキサゾール
(b-1)7-メチル-2-フェニル-ベンゾキサゾール
4.1.aに類似して2-アミノ-6-メチルフェノールから調製を行なう。
収量：(51.4%)
R_t時間：1.81分(方法A)
C₁₄H₁₁NO(209.24)
質量スペクトル：(M+H)⁺=209
(b-2)6-ブロモ-7-メチル-2-フェニル-ベンゾキサゾール
1.55g(7.41mmol)の7-メチル-2-フェニル-ベンゾキサゾールを5mlの氷酢酸に溶かしてから0.74g(9.02mmol)の酢酸ナトリウム及び1.25g(7.82mmol)の臭素を加える。混合物をRTで一晩撹拌してから溶媒を真空中で回転蒸発により除去し、残渣を石油エーテルで溶かして水で抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて1/4にする。沈殿固体を低温で吸引ろ過する。
収量：1.47g(68.9%)
R_t時間：1.99分(方法A)
C₁₄H₁₀BrNO(288.14)
質量スペクトル：(M+H)⁺=288/290

(c)6-ブロモ-4-メチル-2-フェニル-ベンゾキサゾール
4.1.bに類似して2-アミノ-3-メチルフェノールから調製を行なう。
収量：(77.9%)
R_t時間：2.03分(方法A)
C₁₄H₁₀BrNO(288.14)
質量スペクトル：(M+H)⁺=288/290
(d)6-ブロモ-2-m-トリル-ベンゾキサゾール
4.1.aに類似して4-ブロモ-2-ヒドロキシ-アニリン及び3-メチル-安息香酸から調製を行なう。
収量：(32%)
R_t時間：1.97分(方法A)
C₁₄H₁₀BrNO(288.14)
質量スペクトル：(M+H)⁺=288/290
(e)6-ブロモ-2-p-トリル-ベンゾキサゾール
4.1.aに類似して4-ブロモ-2-ヒドロキシ-アニリン及び4-メチル-安息香酸から調製を行なう。
収量：(29.8%)
R_t時間：1.98分(方法A)
C₁₅H₁₀BrNO(288.14)
質量スペクトル：(M+H)⁺=288/290
(f)6-ブロモ-2-(3,4-ジメチル-フェニル)-ベンゾキサゾール
4.1.aに類似して4-ブロモ-2-ヒドロキシ-アニリン及び3,4-ジメチル-安息香酸から調製を行なう。
収量：(33.6%)
R_t時間：1.98分(方法A)
C₁₅H₁₂BrNO(302.17)
質量スペクトル：(M+H)⁺=302

(g)6-ブロモ-2-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-ベンゾキサゾール
(g-1)6-ブロモ-2-(4-ブロモメチル-フェニル)-ベンゾキサゾール
3.00g(10.41mmol)の6-ブロモ-2-p-トリル-ベンゾキサゾールを1.90g(10.68mmol)のN-ブロモスクシンイミド、10.00mg(0.04mmol)のジベンゾイルペルオキシド及び60mlの四塩化炭素と共に90℃で2時間撹拌する。反応混合物を珪藻土でろ過してから溶媒を真空中で回転蒸発により除去し、残渣を石油エーテルから再結晶させる。
収量：2.16g(55.7%)
R_t時間：1.94分(方法A)
C₁₄H₉Br₂NO(367.04)
質量スペクトル：(M+H)⁺=366/368/370
(g-2)6-ブロモ-2-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-ベンゾキサゾール
200mg(545μmol)の6-ブロモ-2-(4-ブロモメチル-フェニル)-ベンゾキサゾールと100mg(1174μmol)のピペリジンを4mlのTHF中でRTにて20分間撹拌し、溶媒を真空中で回転蒸発により除去する。残渣をエーテルに溶かし、水で抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で完全に除去する。
収量：200mg(98.9%)
R_t時間：1.42分(方法A)
C₁₉H₁₉BrN₂O(371.27)
質量スペクトル：(M+H)⁺=371/373

(h)6-ブロモ-2-(3-フルオロ-フェニル)-ベンゾキサゾール
4.1.aに類似して4-ブロモ-2-ヒドロキシ-アニリン及び3-フルオロ安息香酸から調製を行なう。
収量：(26.7%)
R_t時間：1.90分(方法A)
C₁₃H₇BrFNO(292.10)
質量スペクトル：(M+H)⁺=292/294
(i)6-ブロモ-2-(4-フルオロ-フェニル)-ベンゾキサゾール
4.1.aに類似して4-ブロモ-2-ヒドロキシ-アニリン及び4-フルオロ安息香酸から調製を行なう。
収量：(59.8%)
R_t時間：1.88分(方法A)
C₁₃H₇BrFNO(292.10)
質量スペクトル：(M+H)⁺=292/294
(j)6-ブロモ-2-(2-フルオロ-フェニル)-ベンゾキサゾール
4.1.aに類似して4-ブロモ-2-ヒドロキシ-アニリン及び2-フルオロ安息香酸から調製を行なう。
収量：(28.1%)
R_t時間：1.83分(方法A)
C₁₃H₇BrFNO(292.10)
質量スペクトル：(M+H)⁺=292/294

(k)6-ブロモ-2-(4-モルフォリン-1-イルメチル-フェニル)-ベンゾキサゾール
4.1.g-2に類似して6-ブロモ-2-(4-ブロモメチル-フェニル)-ベンゾキサゾール及びモルフォリンから調製を行なう。
収量：(93.4%)
R_t時間：1.35分(方法A)
C₁₈H₁₇BrFN₂O₂(373.24)
質量スペクトル：(M+H)⁺=373/375
(l)4-[4-(6-ブロモ-ベンゾキサゾール-2-イル)-ベンジル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4.1.g-2に類似して6-ブロモ-2-(4-ブロモメチル-フェニル)-ベンゾキサゾール及びピペラジン-1-カルボン酸tert.-ブチルから調製を行なう。
収量：(63.7%)
R_t時間：1.50分(方法A)
C₂₃H₂₆BrN₃O₃(472.38)
質量スペクトル：(M+H)⁺=472
(m)(R)-3-メトキシ-ジヒドロ-フラン-2,5-ジオン
260mg(1.76mmol)の(R)-メトキシ-コハク酸を5mlの塩化アセチルと共にRTで2日間撹拌してから塩化アセチルを真空中で回転蒸発により除去する。
収量：200mg(87.6%)
C₅H₆O₄(130.01)
質量スペクトル：(M-H)^-=129
(n)(S)-3-メトキシ-ジヒドロ-フラン-2,5-ジオン
4.1.mに類似して(S)-メトキシ-コハク酸から調製を行なう。
収量：(95.2%)
C₅H₆O₄(130.01)
質量スペクトル：(M-H)^-=129

(o)6-ブロモ-2-(5-メチル-チオフェン-2-イル)-ベンゾキサゾール
4.1.aに類似して5-メチルチエオフェン-2-カルボン酸及び4-ブロモ-2-ヒドロキシ-アニリンから調製を行なう。
収量：(25.1%)
R_t時間：1.93分(方法A)
C₁₂H₈BrNOS(294.17)
質量スペクトル：(M+H)⁺=294
(p)2-チオフェン-2-イル-ベンゾキサゾール-6-カルボン酸メチル
4.1.aに類似してチエオフェン-2-カルボン酸及び4-アミノ-3-ヒドロキシ安息香酸メチルから調製を行なう。
収量：(38.2%)
R_t時間：1.67分(方法A)
C₁₃H₉NO₃S(259.28)
質量スペクトル：(M+H)⁺=260
(q)2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-6-ブロモ-ベンゾキサゾール
4.1.aに類似して4-ブロモ-2-ヒドロキシ-アニリン及び4-ベンジルオキシ安息香酸から調製を行なう。
収率(47.6%)
R_t時間：1.73分(方法C)
C₂₀H₁₄BrNO₂(380.24)
質量スペクトル：(M+H)⁺=380
(r)4-(6-ブロモ-ベンゾキサゾール-2-イル)-フェノール
4.1.aに類似して4-ブロモ-2-ヒドロキシ-アニリン及び4-ヒドロキシ安息香酸から調製を行なう。
収率(12.4%)
R_t時間：1.69分(方法C)
C₁₃H₈BrNO₂(290.11)
質量スペクトル：(M+H)⁺=290

(s)6-(4-アミノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-5-エチル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
(s-1)6-(2-クロロ-ブチリル)-3H-ベンゾキサゾール-2-オン
81.70g(604.65mmol)の2-ベンゾオキサゾリノンを720.00gのポリリン酸と共に80℃で撹拌する。63mL(607.64mmol)の2-クロロ酪酸を加えて混合物を125℃で3時間撹拌する。次に反応混合物を氷水上に注ぎ、DCMで抽出する。有機相を真空中で回転蒸発により濃縮し、残渣をシリカゲル(溶出液シクロヘキサン/EA)で分離する。適切なフラクションを真空中で回転蒸発により濃縮し、残渣をジエチルエーテルで結晶させる。
収量：62.50g(43.1%)
R_t時間： (方法A)
C₁₁H₁₀ClNO₃(239.65)
質量スペクトル：(M+H)⁺=240
(s-2)3-ベンジル-6-(2-クロロ-ブチリル)-3H-ベンゾキサゾール-2-オン
62.50g(260.79mmol)の6-(2-クロロ-ブチリル)-3H-ベンゾキサゾール-2-オン、31mL(261.00mmol)の臭化ベンジル、160.00g(1157.74mmol)の炭酸カリウム及び3000mLのアセトンをRTで24時間撹拌する。反応混合物を真空中で回転蒸発により濃縮し、残渣をシリカゲル(溶出液シクロヘキサン/EA)で分離する。適切なフラクションを真空中で回転蒸発により濃縮し、残渣をEtOHで結晶させる。
収量：64.00g(74.4%)
R_t時間： (方法A)
C₁₈H₁₆ClNO₃ (329.78)
質量スペクトル：(M+H)⁺=330
(s-3)2-[1-(3-ベンジル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾキサゾール-6-カルボニル)-プロピル]-2-メチル-マロン酸ジエチル
23.00g(204.96mmol)のカリウム-tert.-ブトキシドを1200mLのDMSOに入れ、36.00g(206.67mmol)の2-メチル-マロン酸ジエチルを加える。64.00g(194.07mmol)の3-ベンジル-6-(2-クロロ-ブチリル)-3H-ベンゾキサゾール-2-オンをバッチ式で加えながら40℃で冷却する。次に混合物を1時間撹拌し、反応混合物を氷水で希釈し、15mLの氷酢酸で中和する。反応混合物をDCMで抽出し、有機相を真空中で回転蒸発により濃縮し、残渣をシリカゲル(溶出液シクロヘキサン/EA)で分離する。
収量：29.35g(32.3%)
R_t時間： (方法A)
C₂₆H₂₉NO₇(467.51)
質量スペクトル：(M+H)⁺=468
(s-4)2-[1-(3-ベンジルアミノ-3-ヒドロキシ-ベンゾイル)-プロピル]-2-メチル-マロン酸
29.35g(62.78mmol)の2-[1-(3-ベンジル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾキサゾール-6-カルボニル)-プロピル]-2-メチル-マロン酸ジエチルを250mLのEtOHに入れ、300mL(600.00mmol)の2N水酸化ナトリウム溶液を加える。次に混合物を還流温度で4時間撹拌し、反応混合物を真空中で回転蒸発により濃縮し、塩酸でpH=2〜3に調整する。反応混合物をDCMで抽出し、有機相を真空中で回転蒸発により濃縮する。残渣を精製せずに次工程で使用する。
収量：18.73g(77.4%)
R_t時間： (方法A)
C₂₁H₂₃NO₆ (385.41)
質量スペクトル：(M+H)⁺=386

(s-5)3-(4-ベンジルアミノ-3-ヒドロキシ-ベンゾイル)-2-メチル-ペンタン酸
18.73g(48.59mmol)の2-[1-(3-ベンジルアミノ-3-ヒドロキシ-ベンゾイル)-プロピル]-2-メチル-マロン酸を110mLのジグリム中で140℃にて3時間撹拌する。ジグリムを真空中で回転蒸発により濃縮し、残渣を2N水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、ジエチルエーテルで抽出する。水相を2N塩酸で酸性にし、DCMで抽出する。有機相を真空中で回転蒸発により濃縮し、残渣をシリカゲル(溶出液シクロヘキサン/EA/AcOH)で分離する。
収量：3.00g(18.1%)
R_t時間： (方法A)
C₂₀H₂₃NO₄(341.40)
質量スペクトル：(M+H)⁺=342
(s-6)6-(4-ベンジルアミノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-5-エチル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
3.00g(8.79mmol)の3-(4-ベンジルアミノ-3-ヒドロキシ-ベンゾイル)-2-メチル-ペンタン酸、6.31mL(126.00mmol)のヒドラジン水和物及び25mLの氷酢酸を110℃で3時間撹拌する。反応混合物を真空中で回転蒸発により濃縮し、残渣をRP(xBridge,MeOH/H₂O/TFA)で分離する。
収量：2.20g(74.2%)
R_t時間： (方法A)
C₂₀H₂₃N₃O₂(337.42)
質量スペクトル：(M+H)⁺=338
(s-7)6-(4-アミノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-5-エチル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
2.20g(6.52mmol)の6-(4-ベンジルアミノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-5-エチル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン、120mgの10%Pd/C及び20mLのMeOHを3バールのH₂で2時間水素化する。反応混合物を真空中で回転蒸発により濃縮し、残渣をアセトニトリル/ジエチルエーテルで結晶させる。
収量：1.50g(93.0%)
R_t時間：0.70及び0.77分(方法C)
C₁₃H₁₇N₃O₂(247.29)
質量スペクトル：(M+H)⁺=248
(t)cis-6-(4-アミノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-5-エチル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1.10g(4.45mmol)の6-(4-アミノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-5-エチル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オンをRP(xBridge, MeOH/H₂O/TFA)で分離する。
収量：230.00mg(14.3%)
R_t時間：0.75分(方法C)
C₁₃H₁₇N₃O₂(247.29)
質量スペクトル：(M+H)⁺=248
(u)trans-6-(4-アミノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-5-エチル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
tに類似して調製を行なう。
収量：500.00mg(31.1%)
R_t時間：0.69分(方法C)
C₁₃H₁₇N₃O₂(247.29)
質量スペクトル：(M+H)⁺=248

(v)6-(4-アミノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-5-メチル-4-プロピル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
(v-1)6-プロピオニル-3H-ベンゾキサゾール-2-オン
1000gのポリリン酸を50℃で取り、100g(740mmol)の2-ベンゾオキサゾリノンと80mL(1.07mol)のプロピオン酸を加えてから混合物を90℃で2時間撹拌する。反応混合物を50℃に冷まし、冷却しながら混合物を1500mLの冷H₂Oと混ぜ合わせる。H₂O相を捨て、全プロセスを1500mLのH₂Oで2回以上繰り返す。次に固体を吸引ろ過し、ジエチルエーテル/EtOHと摩砕し、吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄する。
収量：70.20g(49.6%)
R_t時間：1.01分(方法C)
C₁₀H₉NO₃(191.18)
質量スペクトル：(M+H)⁺=192
(v-2)3-ベンジル-6-プロピオニル-3H-ベンゾキサゾール-2-オン
94g(492mmol)の6-プロピオニル-3H-ベンゾキサゾール-2-オンを1000mLのアセトンに入れ、160g(1.157mol)の炭酸カリウム、次いで65ml(546mol)の臭化ベンジルを加えて混合物を50℃で4時間撹拌する。反応混合物を高温で吸引ろ過してからろ液をゆっくり冷ます。固体を吸引ろ過し、アセトン/ジエチルエーテルで洗浄する。
収量：65.00g(47.0%)
R_t時間：1.36分(方法C)
C₁₇H₁₅NO₃(281.31)
質量スペクトル：(M+H)⁺=282
(v-3)2-[2-(3-ベンジル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾキサゾール-6-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-ペンタン酸メチル
1.50LのTHF中の200mL(トルエン中0.5mol/l,100mmol)のビス-(トリメチルシリル)-カリウムアミドを保護ガス下に置いてドライアイス/EtOHで-60℃に冷却する。500mLのTHFに溶かした20g(71mmol)の3-ベンジル-6-プロピオニル-3H-ベンゾキサゾール-2-オンをゆっくり滴加する。反応混合物を-2℃で30分間撹拌してから再び-60℃に冷却する。20g(83mmol)の2-ヨード-ペンタン酸メチルを加えて混合物を-60℃で45分間撹拌する。次に反応混合物を500mLの2M HClと混ぜ合わせ、RTにてジエチルエーテルで抽出する。有機相を生理食塩水で洗浄し、セルロースを通して吸引ろ過し、真空中で溶媒を除去し、残渣をシリカゲル(DCM/MeOH)で精製する。
収量：16.00g(56.9%)
R_t時間：分(方法C)
C₂₃H₂₅NO₅(395.45)
質量スペクトル：(M+H)⁺=396

(v-4)2-[2-(4-ベンジルアミノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-1-メチル-2-オキソ-エチル)-ペンタン酸
31.20g(79mmol)の2-[2-(3-ベンジル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾキサゾール-6-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-ペンタン酸メチルを600mLのTHFに溶かし、H₂O中15.00g(626mmol)の水酸化リチウムの溶液と混合し、RTで一晩撹拌する。次に水酸化リチウムを再び加えて混合物を90℃で6時間撹拌してから40℃で一晩撹拌する。反応混合物を500mLのH₂Oと混ぜ合わせてジエチルエーテルで抽出する。H₂O相を4N HClで酸性にしてジエチルエーテルで抽出する。ジエチルエーテル相を食塩で抽出し、セルロースを通して吸引ろ過し、真空中で溶媒を除去する。
収量：23.00g(82.0%)
R_t時間：分(方法C)
C₂₁H₂₅NO₄(355.43)
質量スペクトル：(M+H)⁺=356
(v-5)6-(4-ベンジルアミノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-5-メチル-4-プロピル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
s-6に類似して調製を行なう。
収量：(20.7%)
R_t時間：1.39/1.45分(方法C)
C₂₁H₂₅N₃O₂(351.44)
質量スペクトル：(M+H)⁺=352
(v-6)6-(4-アミノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-5-メチル-4-プロピル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
s-7に類似して調製を行なう。
収量：(91.6%)
R_t時間：0.86/0.96分(方法C)
C₁₄H₁₉N₃O₂(261.32)
質量スペクトル：(M+H)⁺=262

目標化合物の合成
実施例1
(S)-5-メチル-6-(2-フェニル-ベンゾキサゾール-6-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン

(a)(S)-3-メチル-4-オキソ-4-(2-フェニル-ベンゾキサゾール-6-イル)-酪酸
無水条件下及び保護ガス雰囲気(アルゴン)下で調製を行なう。
400mg(1.46mmol)の6-ブロモ-2-フェニル-ベンゾキサゾールを15mlのTHFに溶かして-70℃に冷却し、1.22ml(1.92mmol)の1.6M(ヘキサン中)n-ブチルリチウムを滴加する。-70℃に冷却したこの溶液を220mg(1.93mmol)の(S)-3-メチル-ジヒドロ-フラン-2,5-ジオンと15mlのTHFの同様に-70℃の冷却溶液に滴加する。15分の撹拌後、混合物を酢酸含有半飽和生理食塩水上に注ぎ、EAで抽出する。有機相を真空中で回転蒸発により濃縮し、残渣をシリカゲル(溶出液DCM/EA/氷酢酸)で分離する。
収量：177mg(39.2%)
R_t時間：1.55分(方法A)
C₁₈H₁₅NO₄(309.32)
質量スペクトル：(M+H)⁺=310
(b) (S)-5-メチル-6-(2-フェニル-ベンゾキサゾール-6-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
177mg(572μmol)の(S)-3-メチル-4-オキソ-4-(2-フェニル-ベンゾキサゾール-6-イル)-酪酸を10mlのエタノール及び350μl(7050μmol)のヒドラジン水和物と混ぜ合わせる。反応混合物を3時間還流させる。溶媒を真空中で回転蒸発により除去し、残渣をシリカゲル(溶出液シクロヘキサン/EA)で分離する。
収量：24mg(13.7%)
R_t時間：1.52分(方法A)
C₁₈H₁₅N₃O₂(305.33)
質量スペクトル：(M+H)⁺=306
下記化合物を類似して調製することができる。

実施例27
(R)-5-メトキシ-6-(2-フェニル-ベンゾキサゾール-6-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン

(a)(R)-3-メトキシ-4-オキソ-4-(2-フェニル-ベンゾキサゾール-6-イル)-酪酸
実施例1aに類似して6-ブロモ-2-フェニル-ベンゾキサゾール及び(R)-3-メトキシ-ジヒドロ-フラン-2,5-ジオンから調製を行なう。
収量：(19.8%)
R_t時間：1.48分(方法A)
C₁₈H₁₅NO₅(325.32)
質量スペクトル：(M+H)⁺=326
(b)(R)-5-メトキシ-6-(2-フェニル-ベンゾキサゾール-6-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
140mg(430μmol)の(R)-3-メトキシ-4-オキソ-4-(2-フェニル-ベンゾキサゾール-6-イル)-酪酸をRTで190mg(500μmol)のHATU、200μl(1424μmol)のTEA及び2mlのDMFと混ぜ合わせる。混合物を10分間撹拌してから431μl(431μmol)の1M(THF中)ヒドラジンを加える。混合物をRTでさらに2時間撹拌し、DCM及びリン酸緩衝液(pH7)で抽出する。有機相を乾燥させ、エバポレートする。残渣をRP-HPLCで精製する。
収量：31mg(22.4%)
R_t時間：1.49分(方法A)
C₁₈H₁₅N₃O₃(321.33)
質量スペクトル：(M+H)⁺=322
下記化合物を類似して調製することができる。

下記化合物を副生物として単離することができる。

実施例29
5-エチル-6-(2-フェニル-ベンゾキサゾール-6-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン

(a)1-(2-フェニル-ベンゾキサゾール-6-イル)-ブタン-1-オン
無水条件下及び保護ガス雰囲気(アルゴン)下で調製を行なう。
10.00g(36.48mmol)の6-ブロモ-2-フェニル-ベンゾキサゾールを180mlのTHFに溶かして-70℃に冷却し、35.00ml(56.00mmol)の1.6M(ヘキサン中)n-ブチルリチウムを滴加する。この-70℃に冷却した溶液を20分後に2.5g(19.1mmol)のN-メトキシ-N-メチル-ブチルアミドと20mlのTHFの同様に-70℃の冷却溶液に滴加する。さらに20分間撹拌した後に混合物を水と混合してRTに戻す。反応混合物を水及びDCMで抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で回転蒸発により除去し、残渣をシリカゲル(溶出液シクロヘキサン/EA)で分離する。
収量：2.6g(51.4%)
R_t時間：1.80分(方法A)
C₁₇H₁₅NO₂(265.31)
質量スペクトル：(M+H)⁺=266
(b)3-エチル-4-オキソ-4-(2-フェニル-ベンゾキサゾール-6-イル)-酪酸
625.00μl(313μmol)の0.5M(トルエン中)カリウムビス(トリメチルシリル)アミドを15mlのTHFに入れて-78℃に冷却する。この溶液に、15mlのTHFに溶かした75.00mg(283μmol)の1-(2-フェニル-ベンゾキサゾール-6-イル)-ブタン-1-オンを滴加し、混合物を-78℃で15分間撹拌する。次に5mlのTHFに溶かした55mg(360μmol)のブロモ酢酸メチルをも滴加し、混合物を-78℃で30分間撹拌してから1N塩酸を加えて混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去する。
収量：107mg(78.5%)
R_t時間：1.77分(方法A)
C₂₀H₁₉NO₄(337.37)
質量スペクトル：(M+H)⁺=338
(c)5-エチル-6-(2-フェニル-ベンゾキサゾール-6-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
実施例1bに類似して3-(2-フェニル-ベンゾキサゾール-6-カルボニル)-ペンタン酸メチルから調製を行なう。
収量：28mg(27.6%)
R_t時間：1.58分(方法A)
C₁₉H₁₇N₃O₂(319.36)
質量スペクトル：(M+H)⁺=320
下記立体異性体を方法DでキラルHPLCを用いる分離により単離することができる。
時間(分)(保持時間) 流速(ml/分) 溶出ピーク
6.04 70 1
10.56 70 2

実施例32
5-イソプロピル-6-(2-フェニル-ベンゾキサゾール-6-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン

(a)3-メチル-1-(2-フェニル-ベンゾキサゾール-6-イル)-ブタン-1-オン
実施例29aに類似して6-ブロモ-2-フェニル-ベンゾキサゾール及びN-メトキシ-3,N-ジメチル-ブチルアミドから調製を行なう。
収量：(35.0%)
R_t時間：1.87分(方法A)
C₁₈H₁₇NO₂(279.33)
質量スペクトル：(M+H)⁺=380
(b)3-i-プロピル-4-オキソ-4-(2-フェニル-ベンゾキサゾール-6-イル)-酪酸
実施例29bに類似して3-メチル-1-(2-フェニル-ベンゾキサゾール-6-イル)-ブタン-1-オンから調製を行なう。
収量：(95.4%)
R_t時間：1.82分(方法A)
C₂₁H₂₁NO₄(351.40)
質量スペクトル：(M+H)⁺=352
(c)4-メチル-3-(2-フェニル-ベンゾキサゾール-6-カルボニル)-ペンタン酸
100mg(285μmol)の4-メチル-3-(2-フェニル-ベンゾキサゾール-6-カルボニル)-ペンタン酸メチル、10mg(418μmol)の水酸化リチウム、1mlの水及び1mlのジオキサンをRTで24時間撹拌する。反応混合物を濃塩酸で酸性にしてジエチルエーテルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で回転蒸発により除去する。
収量：96mg(100.0%)
R_t時間：1.65分(方法A)
C₂₀H₁₉NO₄(337.34)
質量スペクトル：(M+H)⁺=338
(d)5-イソプロピル-6-(2-フェニル-ベンゾキサゾール-6-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
実施例27bに類似して4-メチル-3-(2-フェニル-ベンゾキサゾール-6-カルボニル)-ペンタン酸から調製を行なう。
収量：18mg(9.1%)
R_t時間：1.57分(方法A)
C₂₀H₁₉N₃O₂(333.39)
質量スペクトル：(M+H)⁺=334
実施例33
6-[2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-ベンゾキサゾール-6-イル]-5-エチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン

(a)1-[2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-ベンゾキサゾール-6-イル]-ブタン-1-オン
実施例29aに類似して2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-6-ブロモ-ベンゾキサゾール及びN-メトキシ-N-メチル-ブチルアミドから調製を行なう。
収量：(38.9%)
R_t時間：1.69分(方法C)
C₂₄H₂₁NO₃(371.43)
質量スペクトル：(M+H)⁺=372
(b)3-[2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-ベンゾキサゾール-6-カルボニル]-ペンタン酸メチル
実施例29bに類似して1-[2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-ベンゾキサゾール-6-イル]-ブタン-1-オンから調製を行なう。
収量：(45%)
R_t時間：1.90分(方法A)
C₂₇H₂₅NO₅(443.49)
質量スペクトル：(M+H)⁺=444/5
(c)3-[2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-ベンゾキサゾール-6-カルボニル-ペンタン酸
実施例32cに類似して3-[2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-ベンゾキサゾール-6-カルボニル]-ペンタン酸メチルから調製を行なう。
収量：(54.4%)
R_t時間：1.60分(方法C)
C₂₆H₂₃NO₅429.47)
質量スペクトル：(M+H)⁺=430/1
(d)6-[2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-ベンゾキサゾール-6-イル]-5-エチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
実施例1bに類似して3-[2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-ベンゾキサゾール-6-カルボニル]-ペンタン酸から調製を行なう。
収量：(22.6%)
R_t時間：1.75分(方法A)
C₂₆H₂₃N₃O₃(425.48)
質量スペクトル：(M+H)⁺=426
下記化合物を類似して調製することができる。

実施例37
5-エチル-6-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-ベンゾキサゾール-6-イル]-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン

235mg(552μmol)の6-[2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-ベンゾキサゾール-6-イル]-5-エチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オンを50mgの10%パラジウム(木炭上)及び50mlのメタノールと共にRT及び3.45バールの水素圧で2.5時間水素化してから触媒をろ別し、ろ液を真空中で完全にエバポレートする。
収量：170mg(91.8%)
R_t時間：1.39分(方法A)
C₁₉H₁₇N₃O₃(335.36)
質量スペクトル：(M+H)⁺=336/7
下記化合物を類似して調製することができる。

実施例40
5-エチル-6-{2-[4-(ピリミジン-2-イルメトキシ)-フェニル]-ベンゾキサゾール-6-イル}-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン

40mg(119μmol)の5-エチル-6-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-ベンゾキサゾール-6-イル]-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン、23.5mg(142μmol)の2-(クロロメチル)-ピリミジン、50mg(362μmol)の炭酸カリウム及び2mlのDMFを一緒に80℃で2.5時間加熱する。次に混合物を10%炭酸ナトリウム溶液及びEAで抽出する。有機相を飽和生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させてから溶媒を真空中で完全に除去する。残渣をシクロヘキサン/EAから再結晶させる。
収量：23.2mg(45.5%)
R_t時間：1.31分(方法C)
C₂₄H₂₁N₅O₃(427.46)
質量スペクトル：(M+H)⁺=428
下記化合物を類似して調製することができる。

下記立体異性体を方法GでキラルHPLCを用いる分離により単離することができる。
移動相：A：75% CO₂；B：25% MeOH+0.2%ジエチルアミン(DEA)
時間(分)(保持時間) 流速(ml/分) 溶出ピーク
5.70 4 1
6.80 4 2

移動相：A：60% CO₂；B：40% イソプロパノール+0.2%ジエチルアミン(DEA)
時間(分)(保持時間) 流速(ml/分) 溶出ピーク
4.40 4 1
5.35 4 2

実施例209
5-エチル-6-{2-[4-(2-ピロリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ベンゾキサゾール-6-イル}-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン

40mg(119μmol)の5-エチル-6-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-ベンゾキサゾール-6-イル]-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン、23.5mg(128μmol)の1-(2-クロロ-1-メチルエチル)ピロリジン×HCl、50mg(362μmol)の炭酸カリウム及び2mlのDMFを一緒に6時間80℃に加熱する。次に混合物を10%炭酸ナトリウム溶液及びEAで抽出する。有機相を飽和生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させてから溶媒を真空中で完全に除去する。残渣を半分取HPLC-MS(xBridge, MeOH/H₂O+TFA)で分離する。
収量：29.8mg(44.6%)
R_t時間：1.13分(方法C)
C₂₆H₃₀N₄O₃×C₂HF₃O₂(560.56)
質量スペクトル：(M+H)⁺=447
下記化合物を副生物として調製することができる。

実施例211
5-エチル-6-{2-[4-(2-ヒドロキシ-プロポキシ)-フェニル]-ベンゾキサゾール-6-イル}-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン

(a)5-エチル-6-{2-[4-(2-オキソ-プロポキシ)-フェニル]-ベンゾキサゾール-6-イル}-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
100mg(298μmol)の5-エチル-6-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-ベンゾキサゾール-6-イル]-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン、24μL(301μmol)のクロロアセトン、83mg(601μmol)の炭酸カリウム、50mg(301μmol)のヨウ化カリウム及び10mlのアセトンを一緒に60℃で一晩加熱する。次に混合物を10%炭酸ナトリウム溶液及びEAで抽出する。有機相を飽和生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させてから溶媒を真空中で完全に除去する。残渣をシリカゲル(溶出液:DCM/メタノール)で精製する。
収量：75.4mg(64.6%)
R_t時間：1.28分(方法C)
C₂₂H₂₁N₃O₄(391.42)
質量スペクトル：(M+H)⁺=392
(b)5-エチル-6-{2-[4-(2-ヒドロキシ-プロポキシ)-フェニル]-ベンゾキサゾール-6-イル}-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
27mg(69μmol)の5-エチル-6-{2-[4-(2-オキソ-プロポキシ)-フェニル]-ベンゾキサゾール-6-イル}-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オンを5mLのEtOHに入れ、5.5mg(145μmol)の水素化ホウ素ナトリウムを冷却しながら加えて混合物をRTで3時間撹拌する。反応混合物を50mLの氷水に加えてDCMで抽出する。有機相を飽和生理食塩水で洗浄してから溶媒を真空中で完全に除去する。残渣をシクロヘキサン/EAから結晶させる。
収量：12.0mg(44.2%)
R_t時間：1.33分(方法C)
C₂₂H₂₃N₃O₄(393.44)
質量スペクトル：(M+H)⁺=394
下記化合物を類似して調製することができる。

実施例70
4-[6-(4-エチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリダジン-3-イル)-ベンゾキサゾール-2-イル]-フェノキシ-酢酸

20mg(44μmol)の{4-[6-(4-エチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリダジン-3-イル)-ベンゾキサゾール-2-イル]-フェノキシ}-酢酸tert-ブチル(実施例66)、500μlのTFA及び1mlのDCMを一緒にRTで2時間撹拌してから溶媒を真空中で完全に除去し、残渣をシクロヘキサン/EAから結晶させる。
収量：14mg(80%)
R_t時間：1.27分(方法C)
C₂₁H₁₉N₃O₅(393.39)
質量スペクトル：(M+H)⁺=394
実施例71
4-{4-[6-(4-エチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリダジン-3-イル)-ベンゾキサゾール-2-イル]-フェノキシメチル}-ピペリジン(塩酸塩として)

28mg(53μmol)の4-{4-[6-(4-エチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリダジン-3-イル)-ベンゾキサゾール-2-イル]-フェノキシメチル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(実施例67)、500μlの2N(ジエチルエーテル中)HCl及び4mlのDCMを一緒にRTで一晩撹拌してから、さらに2mlの2N(ジエチルエーテル中)HClを加えて混合物を再び一晩撹拌する。次に溶媒を真空中で完全に蒸発させ、残渣をメタノール/ジエチルエーテルから結晶させる。
収量：20.4mg(82.7%)
R_t時間：1.18分(方法C)
C₂₅H₂₈N₄O₃ ^*HCl(468.98)
質量スペクトル：(M+H)⁺=433
下記化合物を類似して調製することができる。

実施例74
5-エチル-6-{2-[4-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルメトキシ)-フェニル]-ベンゾキサゾール-6-イル}-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン

15.5mg(33μmol)の4-{4-[6-(4-エチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリダジン-3-イル)-ベンゾキサゾール-2-イル]-フェノキシメチル}-ピペリジン(塩酸塩として)を2.6μl(34μmol)のメタンスルホン酸クロリド、14μl(100μmol)のトリエチルアミン及び2mlのDCMと一緒にRTで一晩撹拌し、次の4日以内でさらに14.4μlのメタンスルホン酸クロリド及び24.5μlのトリエチルアミンをバッチ式で加える。次に反応混合物をDCMと混ぜ合わせて2回25mlの水＋3滴の氷酢酸、5%炭酸ナトリウム溶液及び飽和生理食塩水で抽出する。有機相の溶媒を真空中で完全に蒸発させ、残渣をシクロヘキサン/EAと撹拌する。
収量：7.5mg(44.4%)
R_t時間：1.37分(方法C)
C₂₆H₃₀N₄O₅S(510.60)
質量スペクトル：(M+H)⁺=511
実施例75
5-エチル-6-{2-[4-スチリル-フェニル]-ベンゾキサゾール-6-イル}-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン

(a)トリフルオロ-メタンスルホン酸4-[6-(4-エチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリダジン-3-イル)-ベンゾキサゾール-2-イル]-フェニル
100mg(298μmol)の5-エチル-6-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-ベンゾキサゾール-6-イル]-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン(実施例37)、140mg(392μmol)のN-フェニル-トリフルオロメタンスルホン酸イミド及び10mlのDMFを混ぜ合わせて0℃に冷却する。この温度で55.34μl(392μmol)のトリエチルアミンを滴加し、混合物をRTでさらに一晩撹拌してからそれをDCMで希釈して連続的に10%炭酸ナトリウム溶液、水及び飽和生理食塩水で抽出する。有機相を真空中で完全にエバポレートし、残渣をシリカゲル(溶出液:DCM/メタノール)で精製する。
収量：105mg(75.3%)
R_t時間：1.54分(方法C)
C₂₀H₁₆F₃N₃O₅S(467.42)
質量スペクトル：(M+H)⁺=468
(b)5-エチル-6-{2-[4-スチリル-フェニル]-ベンゾキサゾール-6-イル}-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
反応は保護ガス雰囲気(アルゴン)下で行なう。
60mg(128μmol)のトリフルオロ-メタンスルホン酸4-[6-(4-エチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリダジン-3-イル)-ベンゾキサゾール-2-イル]-フェニル、14.7μl(128μmol)のスチレン、2.9mg(13μmol)の酢酸パラジウム(II)、4.1mg(13μmol)のトリ-o-トリルホスフィン、72μl(513μmol)のトリエチルアミン及び2mlのアセトニトリルを混ぜ合わせて80℃で一晩撹拌する。次いでさらに7.5μlのスチレン、2.9mgの酢酸パラジウム(II)及び4mgのトリ-o-トリルホスフィンを加えて混合物を5日間80℃で撹拌する。次に混合物をDCMで希釈して連続的に10%炭酸ナトリウム溶液及び飽和生理食塩水で抽出する。有機相を真空中で完全にエバポレートし、残渣をシリカゲル(溶出液:DCM/メタノール)で精製する。得られた残渣をシクロヘキサン/EAから結晶させる。
収量：12.5mg(23.1%)
R_t時間：1.66分(方法C)
C₂₇H₂₃N₃O₂(421.49)
質量スペクトル：(M+H)⁺=422
実施例76
5-エチル-6-[2-(4-フェネチル-フェニル)-ベンゾキサゾール-6-イル]-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン

9mg(21μmol)の5-エチル-6-{2-[4-スチリル-フェニル]-ベンゾキサゾール-6-イル}-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オンを2mgの10%(木炭上)パラジウム及び10mlのメタノールと一緒にRT及び3.45バールの水素圧で80分間水素化してから触媒をろ別し、ろ液を真空中で完全にエバポレートする。残渣をシリカゲル(溶出液:DCM/メタノール)で精製してからシクロヘキサン/EAと撹拌する。
収量：3.8mg(42%)
R_t時間：1.65分(方法C)
C₂₇H₂₅N₃O₂(423.51)
質量スペクトル：(M+H)⁺=424
実施例77
6-エチル-5-(2-フェニル-ベンゾキサゾール-6-イル)-3,6-ジヒドロ-[1,3,4]チアジアジン-2-オン

(a)2-ブロモ-1-(2-フェニル-ベンゾキサゾール-6-イル)-ブタン-1-オン
400mg(1.51mmol)の1-(2-フェニル-ベンゾキサゾール-6-イル)-ブタン-1-オン及び643mg(1.81mmol)の三臭化ピリジニウムを4mlの氷酢酸にRTで溶かし、氷酢酸に溶かした30%臭化水素1.04ml(5.40mmol)を加えて混合物をRTで1時間撹拌する。次に反応混合物を水と混合し、5%炭酸カリウム溶液でpHを8に調整してからそれをDCMで抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で完全に除去する。残渣をシリカゲル(溶出液シクロヘキサン/EA)で分離する。
収量：390mg(75.2%)
R_t時間：1.85分(方法A)
C₁₇H₁₄BrNO₂(344.20)
質量スペクトル：(M+H)⁺=344/346
6-エチル-5-(2-フェニル-ベンゾキサゾール-6-イル)-3,6-ジヒドロ-[1,3,4]チアジアジン-2-オン
50mg(145μmol)の2-ブロモ-1-(2-フェニル-ベンゾキサゾール-6-イル)-ブタン-1-オン、60mg(293μmol)のO-フェニルヒドラジンチオカルバマート、50μl(363μmol)のTEA、2mlのアセトニトリル及び200μlの水を一緒に80℃で1時間撹拌する。反応混合物を水及びDCMで抽出する。有機相を乾燥させ、溶媒を真空中で完全に除去する。残渣を1mlのアセトニトリル及び2滴の水と混ぜ合わせる。10mg(53μmol)のパラトルエンスルホン酸一水和物をアルゴン下で加えて混合物をまたアルゴン下でRTにて1時間撹拌する。次にそれをマイクロ波内で100℃にてアルゴン下で30分間反応させる。反応混合物をRP-HPLCで精製する。
収量：2mg(4.1%)
R_t時間：1.66分(方法A)
C₁₈H₁₅N₃O₂S(337.40)
質量スペクトル：(M+H)⁺=338
実施例78
6-エチル-5-(2-フェニル-ベンゾキサゾール-6-イル)-3,6-ジヒドロ-[1,3,4]オキサジアジン-2-オン

(a)2-ヒドロキシ-1-(2-フェニル-ベンゾキサゾール-6-イル)-ブタン-1-オン
200mg(581μmol)の2-ブロモ-1-(2-フェニル-ベンゾキサゾール-6-イル)-ブタン-1-オンを1.2mlのDMF及び0.8mlの水と混ぜ合わせる。混合物を100℃で3時間撹拌してからRP-HPLCで分離する。
収量：50mg(30.6%)
R_t時間：1.58分(方法A)
C₁₇H₁₅NO₃(281.31)
質量スペクトル：(M+H)⁺=282
(b)6-エチル-5-(2-フェニル-ベンゾキサゾール-6-イル)-3,6-ジヒドロ-[1.3.4]オキサジアジン-2-オン
50mg(178μmol)の2-ヒドロキシ-1-(2-フェニル-ベンゾキサゾール-6-イル)-ブタン-1-オンを20.36mg(196μmol)のヒドラジノギ酸エチル、1滴の0.1N塩酸及び500μlのエタノールと共に10分間還流させてから溶媒を真空中で完全に除去する。残渣を2mlの乾燥エタノールに溶かす。40mg(1740μmol)のナトリウムを1.2mlの乾燥エタノールに溶かして最初の溶液に滴加し、混合物をRTで一晩撹拌してからRP-HPLCで分離する。
収量：16.5mg(58%)
R_t時間：1.59分(方法A)
C₁₈H₁₅N₃O₃(321.33)
質量スペクトル：(M+H)⁺=322
下記立体異性体を方法DでキラルHPLCを用いる分離により単離することができる。
時間(分)(保持時間) 流速(ml/分) 溶出ピーク
6.04 70 1
10.56 70 2

下記化合物を類似して調製することができる。

実施例82
5-メチル-6-(2-フェニル-ベンゾキサゾール-6-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン

(a)6-(2-クロロ-プロピオニル)-3H-ベンゾキサゾール-2-オン
81.1g(600mmol)の2-ベンゾオキサゾリノンを80℃で720gのポリリン酸に溶かす。次いで66.1mlの(720mmol)2-クロロプロピオン酸を滴加して混合物を3時間125℃に加熱してから反応混合物を氷水上に注ぎ、沈殿生成物を吸引ろ過し、水で洗浄し、循環空気乾燥機内で98℃にて乾燥させる。
収量：120g(79.8%)
C₁₀H₈ClNO₃(225.63)
質量スペクトル：(M-H)^-=224
(M+NH₄)⁺=243
(b)3-ベンジル-6-(2-クロロ-プロピオニル)-3H-ベンゾキサゾール-2-オン
700mlのアセトンに加えた120.5g(401mmol)の6-(2-クロロ-プロピオニル)-3H-ベンゾキサゾール-2-オン、49.4ml(416mmol)の臭化ベンジル及び57.5g(416mmol)の炭酸カリウムをRTで一晩撹拌する。次に溶媒を真空中で完全に除去し、残渣を水及びDCMで抽出する。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で回転蒸発により除去する。得られた残渣をシリカゲル(溶出液:DCM)で精製する。
収量：77.0g(60.9%)
C₁₇H₁₄ClNO₃(315.75)
質量スペクトル：(M+H)⁺=316
(c) 2-[2-(3-ベンジル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾキサゾール-6-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-マロン酸ジエチル
30.0g(267.6mmol)のカリウム-tert.-ブトキシドを192mlのDMSOに懸濁させ、撹拌しながら40.6ml(267.6mmol)のマロン酸エステルと混ぜ合わせてから、温度が40℃を超えないように氷浴で冷却しながら76.8g(243.2mmol)の3-ベンジル-6-(2-クロロ-プロピオニル)-3H-ベンゾキサゾール-2-オンを加える。混合物をさらに1時間撹拌してから氷水と混ぜ合わせて15mlの氷酢酸で中和する。反応混合物をDCMで抽出してから有機相を再び水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空中で除去する。残渣をシリカゲル(溶出液:DCM)で分離する。
収量：105g(98.2%)
C₂₄H₂₅NO₇(439.46)
質量スペクトル：(M+H)⁺=440

(d)2-[2-(4-ベンジルアミノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-マロン酸
5g(11.4mmol)の2-[2-(3-ベンジル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾキサゾール-6-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-マロン酸ジエチルを50mlのエタノールと混ぜ合わせ、次いで28mlの1N水酸化ナトリウム溶液を加えて混合物をRTで一晩撹拌する。次の日にさらに28mlの1N水酸化ナトリウム溶液を加えて混合物を6時間還流させる。RTに冷ました後50mlの1N塩酸を加えて混合物をDCMで抽出する。相間移動カートリッジを用いて相を分ける。ろ液を真空中でエバポレートする。
収量：3.3g(81.2%)
C₁₉H₁₉NO₆(357.36)
質量スペクトル：(M+H)⁺=358
(e)4-(4-ベンジルアミノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-3-メチル-4-オキソ-酪酸
78.9g(220.8mmol)の2-[2-(4-ベンジルアミノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-マロン酸を200mlのジエチレングリコール-ジメチルエーテルと混ぜ合わせて140℃で3時間撹拌する。混合物を水及びジイソプロピルエーテルと混ぜ合わせてからそれを6N塩酸でpH=2に調整してDCMで抽出する。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させてから溶媒を真空中で回転蒸発により除去し、残渣をジイソプロピルエーテルと撹拌してろ別する。
収量：78.9g(79.1%)
C₁₈H₁₉NO₄(313.35)
質量スペクトル：(M+H)⁺=314
(f)6-(4-ベンジルアミノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
氷浴で冷却しながら69.9ml(1396mmol)のヒドラジン水和物を220mlの氷酢酸に滴加してから54.7g(175mmol)の4-(4-ベンジルアミノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-3-メチル-4-オキソ-酪酸を加えて混合物を110℃で1.5時間撹拌する。次に混合物をいくらか冷まして氷水上に注ぎ、沈殿生成物を吸引ろ過し、まず大量の水で洗浄してから少量のアセトンで洗浄し、次に真空乾燥機内で乾燥させる。
収量：43g(79.6%)
C₁₈H₁₉N₃O₂(309.36)
質量スペクトル：(M+H)⁺=310

(g)6-(4-アミノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
43.0g(139mmol)の6-(4-ベンジルアミノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン、2.2gの10%パラジウム/木炭及び400mlのメタノールを一緒にRT及び3.45バールの水素圧で24時間水素化する。触媒をろ別し、ろ液を真空中で回転蒸発により濃縮し、残渣を酢酸エチルと摩砕し、吸引ろ過してから真空乾燥機内で50℃にて乾燥させる。
収量：11.5g(37.7%)
C₁₁H₁₃N₃O₂(219.24)
質量スペクトル：(M+H)⁺=220
(h)5-メチル-6-(2-フェニル-ベンゾキサゾール-6-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
219mg(1mmol)の6-(4-アミノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン、122mg(1mmol)の安息香酸、1.7g(3mmol)のポリマー結合トリフェニルホスフィン、289mg(2mmol)のトリクロロアセトニトリル及び7.5mlのアセトニトリルをマイクロ波バイアルに入れて200Wで120℃に15分間加熱する。残渣をろ別してメタノール及びアセトニトリルで洗浄する。溶媒を真空中で回転蒸発により除去し、残渣をRP-HPLCで精製する。
収量：11.0mg(3.6%)
R_t時間：2.77分(方法B)
C₁₈H₁₅N₃O₂ (305.33)
質量スペクトル：(M+H)⁺=306
下記化合物を類似して調製することができる。

実施例91
5-エチル-6-[2-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-ベンゾキサゾール-6-イル]-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン

(a)6-(4-アミノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-5-エチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
この点までの調製を実施例82の工程a〜gに類似して2-ベンゾオキサゾリノン及び2-クロロ酪酸から行なって6-(4-アミノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-5-エチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オンを得る。
(b)5-エチル-6-[2-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-ベンゾキサゾール-6-イル]-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
200mg(857μmol)の6-(4-アミノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-5-エチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オンを170mg(901μmol)の2-フルオロ-4-メトキシベンゾイルクロリド、70mg(885μmol)のピリジン、160mg(841μmol)のパラトルエンスルホン酸一水和物及び5mlのキシレンと共に4時間還流させる。反応混合物を真空中で完全にエバポレートし、残渣をアセトニトリルから結晶させる。
収量：17.0mg(5.4%)
R_t時間：1.35分(方法C)
C₂₀H₁₈FN₃O₃(367.37)
質量スペクトル：(M+H)⁺=368
下記化合物を類似して調製することができる。

方法GでキラルHPLCを用いる分離により下記立体異性体を単離する。
移動相：A：75% CO₂；B：25%MeOH+0.2%ジエチルアミン(DEA)
時間(分)(保持時間) 流速(ml/分) 溶出ピーク
3.69 4 1
4.70 4 2

移動相：A：70% CO₂；B：30%MeOH+0.2%ジエチルアミン(DEA)
時間(分)(保持時間) 流速(ml/分) 溶出ピーク
4.05 4 1
5.16 4 2

移動相：A：60% CO₂；B：40%EtOH+0.2%ジエチルアミン(DEA)
時間(分)(保持時間) 流速(ml/分) 溶出ピーク
1.68 4 1
2.10 4 2

方法Hに従ってキラルHPLCを用いる分離により下記立体異性体を単離する。
移動相：A：60% CO₂；B：40%EtOH+0.2%ジエチルアミン(DEA)
時間(分)(保持時間) 流速(ml/分) 溶出ピーク
1.68 4 1
2.10 4 2

実施例175
5-エチル-6-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-ベンゾキサゾール-6-イル]-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン

200mg(857μmol)の6-(4-アミノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-5-エチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オンを5mlのジオキサンに入れる。175mg(958μmol)の4-イソプロピル-ベンゾイルクロリドを加えて混合物をマイクロ波内で200℃にて15分間撹拌する。溶媒を真空中で回転蒸発により除去し、残渣をシリカゲル(溶出液シクロヘキサン/EA)で分離する。
収量：145.0mg(46.8%)
R_t時間：1.58分(方法C)
C₂₂H₂₃N₃O₂(361.44)
質量スペクトル：(M+H)⁺=362
下記化合物を類似して調製することができる。

方法JでキラルHPLCを用いる分離により下記立体異性体を単離することができる。
移動相：A：75% CO₂；B：25%イソプロパノール+0.2%ジエチルアミン(DEA)
時間(分)(保持時間) 流速(ml/分) 溶出ピーク
20.44 10 1
24.23 10 2

実施例252
trans-5-メチル-6-[2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-ベンゾキサゾール-6-イル]-4-プロピル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン

(a)1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[2-ヒドロキシ-4-(4-メチル-6-オキソ-5-プロピル-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリダジン-3-イル)-フェニル]-アミド
240mg(1.92mmol)の1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸を20mLのDCMに入れる。760mg(2.00mmol)のHATU、1.50mL(8.76mmol)のDIPEA及び600mg(2.30mmol)の6-(4-アミノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-5-メチル-4-プロピル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オンを加えて混合物をRTで3時間撹拌する。反応混合物を連続的に0.5%酢酸、10%炭酸ナトリウム溶液及び生理食塩水で抽出する。次に有機相を乾燥させて溶媒を真空中で除去する。
収量：800.00mg(94.6%)
R_t時間：1.27/1.34分(方法C)
C₂₀H₂₄N₄O₃(368.43)
質量スペクトル：(M+H)⁺=
(b)trans-5-メチル-6-[2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-ベンゾキサゾール-6-イル]-4-プロピル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
150mg(407mmol)の1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸[2-ヒドロキシ-4-(4-メチル-6-オキソ-5-プロピル-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリダジン-3-イル)-フェニル]-アミドを5mLのジオキサンに入れる。300μL(5.19mmol)の酢酸及び140mg(814μmol)のp-トルエンスルホン酸一水和物を加えて混合物をマイクロ波内で200℃にて60分間撹拌する。反応混合物を連続的に10%炭酸ナトリウム溶液、1%酢酸、10%炭酸ナトリウム溶液及び生理食塩水で抽出する。次に有機相の溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/EA)で精製する。対応フラクションの溶媒を真空中で除去し、残渣をジエチルエーテル/石油エーテルで結晶させる。
収量：15.00mg(10.5%)
R_t時間：1.48分(方法C)
C₂₀H₂₂N₄O₂(350.41)
質量スペクトル：(M+H)⁺=351
下記化合物を類似して調製することができる。

実施例255
4-[6-(4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル)-ベンゾキサゾール-2-イル]-安息香酸

25mg(69μmol)の4-[6-(4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル)-ベンゾキサゾール-2-イル]-安息香酸メチルを4mLのDMSOに入れ、350μL(1mmol/mL;346μmol)の水酸化ナトリウム溶液を加えて混合物をRTで一晩撹拌する。反応混合物を10%クエン酸でpH4に調整し、H₂O及びDCMで抽出する。次に有機相の溶媒を真空中で除去し、残渣をHPLC-MS(xTerra,ACN/H₂O+TFA)で分離する。
収量：10.00mg(49.9%)
R_t時間：2.32分(方法B)
C₁₉H₁₃N₃O₄(347.32)
質量スペクトル：(M+H)⁺=348
実施例106
5-メチル-6-(2-チオフェン-2-イル-ベンゾキサゾール-6-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン

(a)5-メチル-6-(2-チオフェン-2-イル-ベンゾキサゾール-6-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
2.6g(0.02mol)のチエオフェン-2-カルボン酸、3.3g(0.02mol)の1,1`カルボニルジイミダゾール及び50mlのDMFを混ぜ合わせて混合物をRTで30分間撹拌してから4.4g(0.02mol)の6-(4-アミノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オンを加えて混合物を60℃で4時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、氷酢酸で酸性にし、沈殿固体をろ別し、水及びイソプロパノールで洗浄してから乾燥させる。得られた固体を60gのポリリン酸と130℃に30分間加熱してから氷水上に注ぎ、クロロホルムで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で回転蒸発により除去する。残渣をアセトン/ジエチルエーテルと撹拌し、ろ別し、次いでイソプロパノール/ジオキサンから再結晶させる。
収量：1.0g(16.1%)
C₁₆H₁₃N₃O₂S(311.37)
融点：222℃
下記化合物を類似して調製することができる。

実施例113
5-メチル-6-(2-チオモルフォリン-4-イル-ベンゾキサゾール-6-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン

(a)6-(4-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリダジン-3-イル)-ベンゾキサゾール-2-チオラート(カリウム塩として)
22g(0.1mol)の6-(4-アミノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン、25g(0.15mol)のカリウム-エチルキサントゲン酸塩及び300mlのエタノールを混ぜ合わせて混合物を4時間還流させる。次に反応混合物を0℃に冷却し、沈殿固体を吸引ろ過して、次にそれをエタノール及びジエチルエーテルで洗浄する。
収量：25.0g(83.5%)
(b)5-メチル-6-(2-メチルスルファニル-ベンゾキサゾール-6-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
85g(0.284mol)の6-(4-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリダジン-3-イル)-ベンゾキサゾール-2-チオラート(カリウム塩として)、34.3ml(0.55mol)のヨウ化メチル及び200mlのDMFを混ぜ合わせて混合物を50℃で1時間撹拌してから反応混合物を氷水上に注ぐ。沈殿固体を吸引ろ過して水、イソプロパノール及びジエチルエーテルで洗浄する。
収量：65.0g(83.4%)
融点：188℃
(c)5-メチル-6-(2-チオモルフォリン-4-イル-ベンゾキサゾール-6-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
4.1g(0.015mol)の5-メチル-6-(2-メチルスルファニル-ベンゾキサゾール-6-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オンと10.3g(0.1mol)のチオモルフォリンの混合物を130℃で6時間撹拌する。次に過剰のチオモルフォリンを真空中で回転蒸発により除去し、残渣を水及びジイソプロピルエーテルと撹拌し、得られた結晶を吸引ろ過する。粗生成物を水及びイソプロパノールで洗浄してからイソプロパノール水溶液から再結晶させる。
収量：2.8g(56.5%)
C₁₆H₁₈N₄O₂S(330.42)
融点：218℃
下記化合物を類似して調製することができる。

実施例120
6-[2-(2,6-ジクロロ-ピリジン-3-イル)-ベンゾキサゾール-6-イル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン

(a)2,6-ジクロロ-N-[2-ヒドロキシ-4-(4-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリダジン-3-イル)-フェニル]-ニコチンアミド
20mlのDMF中の8.5g(0.0405mol)の2,6-ジクロロニコチノイルクロリドの溶液を8.8g(0.04mol)の6-(4-アミノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン、6.9g(0.05mol)の炭酸カリウム及び50mlのDMFの懸濁液にゆっくり滴加してから一晩撹拌する。反応混合物を水と混合してから水性上澄みをデカントし、残渣を再び水で洗浄し、ろ別してからシリカゲル(溶出液:塩化エチレン/エタノール)で精製する。
収量：5.85g(37.2%)
(b)6-[2-(2,6-ジクロロ-ピリジン-3-イル)-ベンゾキサゾール-6-イル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
5.8g(0.015mol)の2,6-ジクロロ-N-[2-ヒドロキシ-4-(4-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリダジン-3-イル)-フェニル]-ニコチンアミド、0.6gのパラトルエンスルホン酸及び60mlの氷酢酸を一緒に15時間還流させてから40mlの氷酢酸を真空中で除去し、残渣を水と混合する。生じた沈殿物をろ別し、エタノールで洗浄し、次にジオキサン/DMFから再結晶させる。
収量：2.2g(40%)
C₁₇H₁₂Cl₂N₄O₂(375.23)
融点：268℃
実施例121
6-[2-(2-クロロ-6-モルフォリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-ベンゾキサゾール-6-イル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン

(a)6-[2-(2-クロロ-6-モルフォリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-ベンゾキサゾール-6-イル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
1.1g(2.9mmol)の6-[2-(2,6-ジクロロ-ピリジン-3-イル)-ベンゾキサゾール-6-イル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン、1mlのモルフォリン及び50mlのエタノールを一緒に3時間還流させてから溶媒を真空中で回転蒸発により除去し、残渣を水と撹拌してろ別する。粗生成物をイソプロパノール水溶液から再結晶させる。
収量：0.25g(20.2%)
C₂₁H₂₀ClN₅O₃(425.89)
融点：236℃
実施例122
4-[6-(4-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリダジン-3-イル)-ベンゾキサゾール-2-イル]-ベンゾニトリル

(a)4-シアノ-N-[2-ヒドロキシ-4-(4-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリダジン-3-イル)-フェニル]-ベンズアミド
403mg(2.74mmol)の4-シアノ-安息香酸及び967mg(3.01mmol)のTBTUを40mlのDMFに加えて混合物をRTで30分間撹拌してから791μl(5.47mmol)のジイソプロピルアミン及び600mg(2.74mmol)の6-(4-アミノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オンを加えて混合物を一晩撹拌する。反応混合物を水と混合し、DCMで抽出する。有機相を再び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で回転蒸発により濃縮し、残渣をメタノールで抽出し、ろ別し、メタノールで洗浄してから真空乾燥機内で50℃にて乾燥させる。
収量：0.256g(24.8%)
C₁₉H₁₆N₄O₃(348.34)
質量スペクトル：(M+H)⁺=349
(b)4-[6-(4-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリダジン-3-イル)-ベンゾキサゾール-2-イル]-ベンゾニトリル
250mg(718μmol)の4-シアノ-N-[2-ヒドロキシ-4-(4-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリダジン-3-イル)-フェニル]-ベンズアミド及び126mg(718μmol)のパラ-トルエンスルホン酸一水和物を10mlの氷酢酸と3時間還流させる。次に溶媒を真空中で回転蒸発により除去し、残渣に水を加えて生成物をろ別する。
収量：0.2g(75.9%)
R_t時間：2.72分(方法B)
C₁₉H₁₄N₄O₂(330.34)
質量スペクトル：(M+H)⁺=331
下記化合物を類似して調製することができる。

実施例124
6-[2-(4-アミノメチル-フェニル)-ベンゾキサゾール-6-イル]-5-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン

100mg(303μmol)の4-[6-(4-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリダジン-3-イル)-ベンゾキサゾール-2-イル]-ベンゾニトリル、10mgのラネーニッケル及び20mlのメタノール性アンモニアをRT及び3.45バールの水素圧で4時間水素化する。次に混合物を濃塩酸で中和し、反応混合物から溶媒を真空中で回転蒸発により除去する。残渣をRP-HPLCで精製する。
収量：6mg(5.5%)
R_t時間：1.82分(方法B)
C₁₉H₁₈N₄O₂ (334.37)
質量スペクトル：(M+H)⁺=335
下記化合物を類似して調製することができる。

実施例126
trans-4-エチル-5-メチル-6-(2-フェニル-ベンゾキサゾール-6-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン

(a)1-(2-フェニル-ベンゾキサゾール-6-イル)-プロパン-1-オン
実施例29aに類似して6-ブロモ-2-フェニル-ベンゾキサゾール及びN-メトキシ-N-メチル-プロピオンアミドから調製を行なう。
収量：(50.2%)
R_t時間：1.48分(方法C)
C₁₆H₁₃NO₂(251.28)
質量スペクトル：(M+H)⁺=252
(b)2-ブロモ-1-(2-フェニル-ベンゾキサゾール-6-イル)-プロパン-1-オン
実施例77aに類似して1-(2-フェニル-ベンゾキサゾール-6-イル)-プロパン-1-オンから調製を行なう。
収量：(89.3%)
R_t時間：1.56分(方法C)
C₁₆H₁₂BrNO₂(330.18)
質量スペクトル：(M+H)⁺=330
(c)2-エチル-2-[1-メチル-2-オキソ-2-(2-フェニル-ベンゾキサゾール-6-イル)-エチル]-マロン酸ジメチル
保護ガス(アルゴン)下で反応を行なう。
22.8μl(151μmol)のエチルマロン酸ジメチルを1mlのTHFに入れて0℃に冷却してから302.9μl(151μmol)のカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(トルエン中0.5M)を滴加する。10分後、50mg(151μmol)の2-ブロモ-1-(2-フェニル-ベンゾキサゾール-6-イル)-プロパン-1-オンを加えてから混合物をRTに戻し、1時間後に水を加えて混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機相を乾燥させ、溶媒を真空中で回転蒸発により除去する。
収量：25mg(40.3%)
R_t時間：1.55分(方法C)
C₂₃H₂₃NO₆(409.43)
質量スペクトル：(M+H)⁺=410
(d)2-エチル-2-[1-メチル-2-オキソ-2-(2-フェニル-ベンゾキサゾール-6-イル)-エチル]-マロン酸
660mg(1.13mmol)の2-エチル-2-[1-メチル-2-オキソ-2-(2-フェニル-ベンゾキサゾール-6-イル)-エチル]-マロン酸ジメチルを20mlのジオキサンに溶かす。次に、5mlの水に溶かした170mg(7.10mmol)の水酸化リチウムを加えて混合物をRTで一晩撹拌する。反応混合物をDCMで抽出し、水相を酸性にし、再びDCMで抽出する。次に有機相を乾燥させ、溶媒を真空中で回転蒸発により完全に除去する。残渣をRP-HPLC(塩基性)で分離する。
収量：200mg(46.5%)
R_t時間：1.42分(方法C)
C₂₁H₁₉NO₆(381.38)
質量スペクトル：(M+H)⁺=382
(e)2-エチル-3-メチル-4-オキソ-4-(2-フェニル-ベンゾキサゾール-6-イル)-酪酸
200mg(524μmol)の2-エチル-2-[1-メチル-2-オキソ-2-(2-フェニル-ベンゾキサゾール-6-イル)-エチル]-マロン酸を5mlのジエチレングリコール-ジメチルエーテルと一緒にマイクロ波内で140℃にて1時間加熱する。溶媒を真空中で大部分除去し、残渣を少量の水と混合して凍結乾燥させる。
収量：150mg(84.8%)
R_t時間：1.50分(方法C)
C₂₀H₁₉NO₄(337.37)
質量スペクトル：(M+H)⁺=338
(f)trans-4-エチル-5-メチル-6-(2-フェニル-ベンゾキサゾール-6-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
実施例1bに類似して2-エチル-3-メチル-4-オキソ-4-(2-フェニル-ベンゾキサゾール-6-イル)-酪酸から調製を行なう。シリカゲル(溶出液:シクロヘキサン/EA)を通した分離によりtrans及びcisの両化合物を単離することができた。
収量：23mg(17.9%)
R_t時間：1.48分(方法C)
C₂₀H₁₉N₃O₂(333.38)
質量スペクトル：(M+H)⁺=334
さらなるフラクションとして他のジアステレオマーを得た。

下記ジアステレオマーを類似して調製することができる。

下記立体異性体は、方法Iを利用してキラルHPLCにより分離可能である。
移動相：A：70% CO₂；B：30%MeOH+0.2%ジエチルアミン(DEA)
時間(分)(保持時間) 流速(ml/分) 溶出ピーク
5.23 4 1
7.21 4 2

実施例130
5-(2-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾキサゾール-6-イル)-3,4-ジアザ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタ-4-エン-2-オン

(a)3-ブロモ-4-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸エチル
11.65g(68.45mmol)の4-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸エチルを200mlのジエチルエーテルに溶かして-13℃に冷却し、この温度で3.5ml(68.45mmol)の臭素をゆっくり滴加する。反応混合物を水、10%炭酸水素ナトリウム溶液で抽出してから再び水で抽出し、次にそれを硫酸マグネシウム上で乾燥させて溶媒を真空中で完全に除去する。
収量：16.37g(96.0%)
C₉H₁₃BrO₃(249.10)
質量スペクトル：(M+H)⁺=249
(b)2-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾキサゾール-6-カルボン酸エチル
16.0g(64.23mmol)の3-ブロモ-4-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸エチルを7.8g(64.39mmol)のベンズアミド及び50mlのジクロロエタンと圧力容器内で混ぜ合わせ、120℃で一晩撹拌する。反応混合物をDCMで希釈し、2×5%炭酸カリウム溶液及び1×飽和生理食塩水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で完全に除去し、残渣をシリカゲル(溶出液シクロヘキサン/EA)で精製する。
収量：5.66g(31.5%)
R_t時間：1.66分(方法A)
C₁₆H₁₇NO₃(271.31)
質量スペクトル：(M+H)⁺=272
(c)6-(2-カルボヒドロキシ-シクロプロパンカルボニル)-2-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾキサゾール-6-カルボン酸エチル
保護ガス雰囲気(アルゴン)下で反応を行なう。
-70℃で、25mlのTHF中の2.9ml(4.64mmol)のブチルリチウム(THF中1.6モル濃度)及び650μl(4.60mmol)のジイソプロピルアミンの溶液を25mlのTHF中の500mg(1.84mmol)の2-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾキサゾール-6-カルボン酸エチルの溶液に滴加して混合物を30分間撹拌する。次に混合物を-70℃のままで420mg(3.75mmol)の1,2-シクロプロパンジカルボン酸無水物及び25mlのTHFの-70℃溶液に滴加して15分間撹拌する。次に混合物を半飽和塩酸塩溶液に加えてジエチルエーテルで抽出し、有機相を炭酸ナトリウム溶液で抽出する。炭酸塩相を塩酸で酸性にしてからジエチルエーテルで抽出し、相を分け、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で回転蒸発により除去する。
収量：800mg(96.2%)
R_t時間：1.49分(方法A)
C₂₁H₂₁NO₆(383.34)
質量スペクトル：(M+H)⁺=384
(d)2-(2-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾキサゾール-6-カルボニル)-シクロプロパンカルボン酸
790mg(2.06mmol)の6-(2-カルボキシ-シクロプロパンカルボニル)-2-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾキサゾール-6-カルボン酸エチル、5mlの32%塩酸及び5mlの水を一緒に6時間還流させる。反応混合物をDCMで抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させてから溶媒を真空中で回転蒸発により除去する。
収量：450mg(70.1%)
R_t時間：1.38/1.39分(方法A)
C₁₈H₁₇NO₄(311.33)
質量スペクトル：(M+H)⁺=312
(e)5-(2-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾキサゾール-6-イル)-3,4-ジアザ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタ-4-エン-2-オン
実施例1bに類似して2-(2-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾキサゾール-6-カルボニル)-シクロプロパンカルボン酸から調製を行なう。
収量：162mg(36.5%)
R_t時間：1.40分(方法A)
C₁₈H₁₇N₃O₂(307.35)
質量スペクトル：(M+H)⁺=308
下記方法Eで実施例130に記載の化合物のキラル分離により下記化合物を単離した。
時間(分)(保持時間) 流速(ml/分) 溶出ピーク
3.78 9.5 1
4.32 9.5 2
4.73 9.5 3
5.46 9.5 4

実施例135
5-(2-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-4H-オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル)-3,4-ジアザ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタ-4-エン-2-オン

(a)3-(4-メトキシ-ベンジル)-3,4-ジアザ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタン-2,5-ジオン
1.0g(8.92mmol)の1,2-シクロプロパンジカルボン酸無水物を5mlのアセトニトリルに溶かし、5mlのアセトニトリルに溶かした1.5g(9.86mmol)の4-メトキシ-ベンジル-ヒドラジンを滴加して混合物を一晩還流させる。RTに冷却中に生じる沈殿物をろ別し、アセトニトリルで洗浄し、真空乾燥機内で50℃にて乾燥させる。
収量：561mg(25.5%)
R_t時間：1.12分(方法A)
C₁₃H₁₄N₂O₃(246.26)
質量スペクトル：(M+H)⁺=247
(b)トリフルオロ-メタンスルホン酸4-(4-メトキシ-ベンジル)-5-オキソ-3,4-ジアザ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタ-2-エン-2-イル
210mg(0.85mmol)の3-(4-メトキシ-ベンジル)-3,4-ジアザ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタン-2,5-ジオンを20mlのDCMに溶かし、190μl(1.37mmol)のトリエチルアミンを加えて混合物を-30℃に冷却し、この温度で170μl(1.01mmol)のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を滴加する。15分の-30℃での撹拌後にそれをまず飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出してから水、次いで1N塩酸で抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で回転蒸発により除去する。
収量：322mg(99.8%)
R_t時間：1.66分(方法A)
C₁₄H₁₃F₃N₂O₅S(378.33)
質量スペクトル：(M+H)⁺=379
(c)3-(4-メトキシ-ベンジル)-5-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-4H-オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル)-3,4-ジアザ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタ-4-エン-2-オン
4mlのDMSOに溶かした322mg(0.85mmol)のトリフルオロ-メタンスルホン酸4-(4-メトキシ-ベンジル)-5-オキソ-3,4-ジアザ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタ-2-エン-2-イル及びいくらかの分子ふるいを400mg(1.69mmol)の2-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-オキサゾロ[5,4-C]ピリジンに加える。混合物を40℃で5時間撹拌してからDCMと混ぜ合わせる。それを飽和炭酸ナトリウム溶液及び飽和生理食塩水でそれぞれ1回抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で回転蒸発により除去し、残渣をシリカゲル(溶出液:DCM/メタノール)で精製する。
収量：323mg(88.6%)
R_t時間：1.66分(方法A)
C₂₅H₂₄N₄O₃(428.48)
質量スペクトル：(M+H)⁺=429
(d)5-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-4H-オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル)-3,4-ジアザ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタ-4-エン-2-オン
320mg(0.75mmol)の3-(4-メトキシ-ベンジル)-5-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-4H-オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル)-3,4-ジアザ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタ-4-エン-2-オン、1ml(7.84mmol)のベラトロール及び6mlのTFAを圧力容器内で100℃に24時間加熱する。冷却混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液と混ぜ合わせてDCMで抽出し、有機相を真空中で回転蒸発により濃縮し、残渣をシリカゲル(溶出液:DCM/メタノール)で精製する。
収量：170mg(73.8%)
R_t時間：1.35分(方法A)
C₁₇H₁₆N₄O₂(308.34)
質量スペクトル：(M+H)⁺=309
実施例136
5-(2-ベンジル-ベンゾキサゾール-6-イル)-3,4-ジアザ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタ-4-エン-2-オン

(a)2-ベンジル-6-ブロモ-ベンゾキサゾール
4.1.aに類似してフェニル酢酸から調製を行なう。
収量：(39.7%)
R_t時間：1.78分(方法A)
C₁₄H₁₀BrNO(288.14)
質量スペクトル：(M+H)⁺=288/290
(b)2-ベンジル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンゾキサゾール
保護ガス(アルゴン)下で調製を行なう。
300mg(1.04mmol)の2-ベンジル-6-ブロモ-ベンゾキサゾール、370mg(1.46mmol)のビス-(ピナコラト)-ジボロン及び320mg(3.26mmol)の酢酸カリウムを5mlのジオキサンと混ぜ合わせてRTで15分間撹拌してから75mg(0.11mmol)のビス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)-クロリドを加えて混合物を60℃で一晩撹拌する。次にDCMを加えて混合物を飽和生理食塩水で抽出し、相分離カートリッジで相を分け、有機相の溶媒を真空中で回転蒸発により除去する。残渣をシリカゲル(溶出液:シクロヘキサン/EA)で精製する。
収量：273mg(78.2%)
R_t時間：1.85分(方法A)
C₂₀H₂₂BNO₃(335.21)
質量スペクトル：(M+H)⁺=336
(c)5-(2-ベンジル-ベンゾキサゾール-6-イル)-3-(4-メトキシ-ベンジル)-3,4-ジアザ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタ-4-エン-2-オン
保護ガス(アルゴン)下で調製を行なう。
210mg(0.63mmol)の2-ベンジル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンゾキサゾール及び150mg(1.42mmol)の炭酸ナトリウムを0.5mlの水、10mlのジオキサン及び240mg(0.63mmol)のトリフルオロ-メタンスルホン酸4-(4-メトキシ-ベンジル)-5-オキソ-3,4-ジアザ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタ-2-エン-2-イルと混ぜ合わせる。この混合物に45mg(0.04mmol)のテトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)を加え、それをマイクロ波内で80℃にて60分間反応させる。次にDCMを加え、懸濁液を珪藻土でろ過する。ろ液を真空中で回転蒸発により濃縮し、残渣をシリカゲル(溶出液シクロヘキサン/EA)で精製する。
収量：235mg(85.7%)
R_t時間：1.73分(方法A)
C₂₇H₂₃N₃O₃(437.49)
質量スペクトル：(M+H)⁺=438
(d)5-(2-ベンジル-ベンゾキサゾール-6-イル)-3,4-ジアザ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタ-4-エン-2-オン
実施例135dに類似して5-(2-ベンジル-ベンゾキサゾール-6-イル)-3-(4-メトキシ-ベンジル)-3,4-ジアザ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタ-4-エン-2-オンから調製を行なう。
収量：104mg(75.5%)
R_t時間：1.44分(方法A)
C₁₉H₁₅N₃O₂(317.34)
質量スペクトル：(M+H)⁺=318
実施例137
5-{2-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-ベンゾキサゾール-6-イル}-3,4-ジアザ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタ-4-エン-2-オン

(a)6-ブロモ-2-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-ベンゾキサゾール
実施例40に類似して4-(6-ブロモ-ベンゾキサゾール-2-イル)-フェノール及びN-(2-クロロエチル)モルフォリン塩酸塩から、溶媒としてACNを用いて調製を行なう。
収量：(46.3%)
R_t時間：1.42分(方法A)
C₁₉H₁₉BrN₂O₃(403.27)
質量スペクトル：(M+H)⁺=403/5
(b)2-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンゾキサゾール
実施例136bに類似して6-ブロモ-2-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-ベンゾキサゾールから調製を行なう。
R_t時間：1.50分(方法A)
C₂₅H₃₁BN₂O₅(450.34)
質量スペクトル：(M+H)⁺=451/2
(c)3-(4-メトキシ-ベンジル)-5-{2-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-ベンゾキサゾール-6-イル}-3,4-ジアザ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタ-4-エン-2-オン
実施例136cに類似して2-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンゾキサゾール及びトリフルオロメタンスルホン酸4-(4-メトキシ-ベンジル)-5-オキソ-3,4-ジアザ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタ-2-エン-2-イルから調製を行なう。
収量：(2工程を通して62%)
R_t時間：1.42分(方法A)
C₃₂H₃₂N₄O₅(552.62)
質量スペクトル：(M+H)⁺=553/4
(d)5-{2-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-ベンゾキサゾール-6-イル}-3,4-ジアザ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタ-4-エン-2-オン
107mg(194μmol)の3-(4-メトキシ-ベンジル)-5-{2-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-ベンゾキサゾール-6-イル}-3,4-ジアザ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタ-4-エン-2-オン及び2mlのTFAをマイクロ波内で150℃にて30分間撹拌する。反応混合物を10%炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、生じる沈殿物をろ別し、残渣をシリカゲル(溶出液:DCM/メタノール/アンモニア)で精製する。
収量：52mg(62.1%)
R_t時間：1.20分(方法A)
C₂₄H₂₄N₄O₄(432.47)
質量スペクトル：(M+H)⁺=433/4
実施例138
5-シクロプロピル-6-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-4H-オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン

(a)3-シクロプロピル-4-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-4H-オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル)-4-オキソブタン酸tert-ブチル
1g(4.2mmol)の1-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-4H-オキサゾロ[5,4-c]ピリジン塩酸塩及び0.9g(4.2mmol)のR-4-tert-ブトキシ-2-シクロプロピル-4-オキソブタン酸を10mlのDMFに取り、連続的に2.4mlのTEA及び1.9gのHATUと混ぜ合わせる。それをRTで30分間撹拌する。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンに取り、水と1回及び5%K₂CO₃溶液と1回振り動かす。有機相を分離してエバポレートする。残渣をシリカゲル(溶出液:シクロヘキサン/EA)で精製する。
収量：1.46g(88%)
R_t時間：1.5分(方法C)
C₂₃H₂₈N₂O₄(396.48)
質量スペクトル：(M+H)⁺=397
(b) 3-シクロプロピル-4-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-4H-オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル)-4-オキソブタン酸メチル
1.4g(3.6mmol)の3-シクロプロピル-4-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-4H-オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル)-4-オキソブタン酸tert-ブチルを150mlの1.25M HClと混合し、60℃で8時間撹拌する。混合物をエバポレートし、残渣をジクロロメタンに取る。それをろ過して沈殿物を除去し、ろ液をエバポレートする。これが650mgの無色樹脂をもたらし、この樹脂を10mlのMeOHに溶かし、-5℃に冷却しながら1mlの2Mトリメチルシリル-ジアゾメタン溶液(ヘキサン中)と混ぜ合わせる。氷浴を加熱しながら黄色溶液を一晩撹拌し続ける。溶媒を除去し、残渣をさらに精製せずに次工程で反応させる。
(c)3-シクロプロピル-4-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-4H-オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル)-4-チオブタン酸メチル
0.6g(0.7mmol)の3-シクロプロピル-4-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-4H-オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル)-4-オキソブタン酸メチルを35mlのトルエンに溶かし、1.2gのローソン試薬と混合して90℃で一晩撹拌する。混合物をエバポレートし、残渣をジエチルエーテルと摩砕し、不溶成分をろ別する。エーテル相をエバポレートし、固体をメタノールと混ぜ合わせ、吸引ろ過して沈殿物を除去する。ろ液をエバポレートし、残渣をシリカゲル(溶出液:シクロヘキサン/EA)で精製する。
収量：132mg(46%)
R_t時間：1.5分(方法C)
C₂₀H₂₂N₂O₃S(370.47)
質量スペクトル：(M+H)⁺=371
(d)5-シクロプロピル-6-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-4H-オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
120mg(0.3mmol)の3-シクロプロピル-4-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-4H-オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル)-4-チオブタン酸メチルを5mlのエタノールに入れ、100μlのヒドラジンを加えて混合物を80℃で3日間撹拌する。それをさらに2日間80℃で撹拌し、いずれの場合も出発生成物が検出できなくなるまで50μlのヒドラジンを加える。混合物をエバポレートし、残渣をシリカゲル(溶出液:シクロヘキサン/EA)で精製する。
収量：30mg(28%)
R_t時間：1.3分(方法C)
C₁₉H₂₀N₄O₂(336.39)
質量スペクトル：(M+H)⁺=337
下記化合物を類似して調製することができる。

実施例139
4-メチル-6-(2-チオフェン-2-イル-ベンゾキサゾール-6-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン

(a)(2-チオフェン-2-イル-ベンゾキサゾール-6-イル)-メタノール
6.1g(23.53mmol)の2-チオフェン-2-イル-ベンゾキサゾール-6カルボン酸メチルを300mlのTHFに溶かしてドライアイス/アセトンで冷却し、次いでTHFに溶かした40ml(40.00mmol)の1M水素化アルミニウムリチウムをゆっくり滴加する。混合物を0℃で30分間撹拌し、次に20mlのTHFに溶かした4mlの水を滴加した後、4mlの4N水酸化ナトリウム溶液及びさらに4mlの水を加える。結果として生じる懸濁液を硫酸マグネシウムと混合し、珪藻土を通してろ過し、ろ液を真空中で回転蒸発により濃縮し、残渣をシリカゲル(溶出液:シクロヘキサン/EA)で精製する。
収量：3.7g(68%)
R_t時間：1.39分(方法A)
C₁₂H₉NO₂S (231.27)
質量スペクトル：(M+H)⁺=232
(b)2-チオフェン-2-イル-ベンゾキサゾール-6-カルバルデヒド
3.7g(16.0mmol)の(2-チオフェン-2-イル-ベンゾキサゾール-6-イル)-メタノールを200mlのDCMに溶かし、15.0g(10.78mmol)の二酸化マンガンを加え、この懸濁液をRTで一晩撹拌する。次の日、懸濁液を珪藻土でろ過し、ろ液を真空中で回転蒸発により濃縮する。
収量：3.53g(96.2%)
R_t時間：1.58分(方法A)
C₁₂H₇NO₂S (229.26)
質量スペクトル：(M+H)⁺=230
(c)(E)-4-ヒドロキシ-4-(2-チオフェン-2-イル-ベンゾキサゾール-6-イル)-2-ブテン酸エチル
絶対的無水条件下及び保護ガス雰囲気(アルゴン)下で反応を行なう。
DMSO中の1.2g(5.23mmol)の2-チオフェン-2-イル-ベンゾキサゾール-6-カルバルデヒド及び2.5g(11.06mmol)の(E)-3-ヨードアクリル酸エチルの溶液をRTで4.0g(32.55mmol)の塩化クロム(II)及び10mg(0.08mmol)の塩化ニッケル(II)に滴加する。反応混合物をRTで一晩撹拌してから飽和塩化アンモニウム溶液と混ぜ合わせてDCMで3回抽出する。混ぜ合わせた有機相を真空中で回転蒸発により濃縮し、残渣をシリカゲル(溶出液:シクロヘキサン/EA)で精製する。
収量：1.09g(63.2%)
R_t時間：1.54分(方法A)
C₁₇H₁₅NO₄S(329.37)
質量スペクトル：(M+H)⁺=330
(d)(E)-4-オキソ-4-(2-チオフェン-2-イル-ベンゾキサゾール-6-イル)-2-ブテン酸エチル
実施例139bに類似して(E)-4-ヒドロキシ-4-(2-チオフェン-2-イル-ベンゾキサゾール-6-イル)-2-ブテン酸エチルから調製を行なう。
収量：(86.6%)
R_t時間：1.79分(方法A)
C₁₇H₁₃NO₄S(327.36)
質量スペクトル：(M+H)⁺=328
(e)2-メチル-4-オキソ-4-(2-チオフェン-2-イル-ベンゾキサゾール-6-イル)-酪酸エチル
5mlのTHFを110mg(1.23mmol)の銅(I)シアニドに加え、懸濁液を-5℃に冷却してからTHFに溶かした1.6Mメチルリチウム770μl(1.23mmol)を最大温度0℃で滴加し、混合物を45分間撹拌してから-70℃に冷却する。ヘキサンに溶かした1Mジエチルアルミニウムクロリド1.23ml(1.23mmol)を反応混合物に滴加し、それを-70℃で25分間撹拌し、5mlのTHFに溶かした100mg(0.31mmol)の(E)-4-オキソ-4-(2-チオフェン-2-イル-ベンゾキサゾール-6-イル)-2-ブテン酸エチルを滴加する。次に反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液に加えてジエチルエーテルで抽出する。有機相を真空中で回転蒸発により濃縮し、残渣をRP-HPLCで精製する。
収量：30mg(28.6%)
R_t時間：1.75分(方法A)
C₁₈H₁₇NO₄S(343.40)
質量スペクトル：(M+H)⁺=344
(f)4-メチル-6-(2-チオフェン-2-イル-ベンゾキサゾール-6-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
実施例82fに類似して2-メチル-4-オキソ-4-(2-チオフェン-2-イル-ベンゾキサゾール-6-イル)-酪酸エチルから調製を行なう。
収量：46mg(56.4%)
R_t時間：1.50分(方法A)
C₁₆H₁₃N₃O₂S(311.36)
質量スペクトル：(M+H)⁺=312
下記化合物を類似して調製することができる。

実施例142
5-メチル-6-(2-フェニル-ベンゾキサゾール-6-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-[1,2,4]トリアジン-3-オン

(a)1-メチル-2-オキソ-2-(2-フェニル-ベンゾキサゾール-6-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチル
絶対的無水条件下及び保護ガス雰囲気(アルゴン)下で調製を行なう。
2.0g(7.30mmol)の6-ブロモ-2-フェニル-ベンゾキサゾールを40mlのTHFに溶かして-70℃に冷却し、ヘキサンに溶かした1.6Mブチルリチウム4.7ml(7.52mmol)を滴加する。混合物を-70℃で20分間撹拌する。次に-50℃で10mlのTHF中の0.7g(3.01mmol)の[1-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルの溶液を反応溶液に滴加する。45分以内で反応混合物を-35℃までにし、次に水と混ぜ合わせてからそれをDCMで抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で回転蒸発により除去する。残渣をシリカゲル(溶出液:シクロヘキサン/EA)で精製する。
収量：1.8g(81.5%)
R_t時間：1.77分(方法A)
C₂₁H₂₂N₂O₄(366.41)
質量スペクトル：(M+H)⁺=367
(b)2-アミノ-1-(2-フェニル-ベンゾキサゾール-6-イル)-プロパン-1-オン(塩酸塩として)
1.8g(2.46mmol)の[1-メチル-2-オキソ-2-(2-フェニル-ベンゾキサゾール-6-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチル、ジオキサンに溶かした4N塩酸10ml及び10mlのDCMを一緒にRTで4時間撹拌する。混合物をジエチルエーテルで希釈し、沈殿固体をろ別する。
収量：630mg(84.7%)
R_t時間：1.27分(方法A)
C₁₆H₁₄N₂O₂ ^*HCl(302.76)
質量スペクトル：(M+H)⁺=267
(c)[1-メチル-2-オキソ-2-(2-フェニル-ベンゾキサゾール-6-イル)-エチル]-チオカルバミン酸S-エチル
100.0mg(330μmol)の2-アミノ-1-(2-フェニル-ベンゾキサゾール-6-イル)-プロパン-1-オン(塩酸塩として)を183.1μl(1321μmol)のトリエチルアミン及び3mlのTHFと一緒に0℃に冷却してから34.7μl(333μmol)のクロロチオールギ酸エチルを滴加する。混合物を0℃で2時間撹拌してから反応混合物をDCMと混ぜ合わせて水で抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で回転蒸発により除去する。
収量：80mg(68.3%)
R_t時間：1.71分(方法A)
C₁₉H₁₈N₂O₃S(354.42)
質量スペクトル：(M+H)⁺=355
(d)5-メチル-6-(2-フェニル-ベンゾキサゾール-6-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-[1,2,4]トリアジン-3-オン
実施例1bに類似して[1-メチル-2-オキソ-2-(2-フェニル-ベンゾキサゾール-6-イル)-エチル]-チオカルバミン酸S-エチルから調製を行なう。
収量：1mg(1.4%)
R_t時間：1.44分(方法A)
C₁₇H₁₄N₄O₂(306.32)
質量スペクトル：(M+H)⁺=307
下記化合物を類似して調製することができる。

実施例145
trans-5-エチル-4-メチル-6-(2-フェニル-ベンゾキサゾール-6-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン

(a)2-メチル-2-[1-(2-フェニル-ベンゾキサゾール-6-カルボニル)-プロピル]-マロン酸ジエチル
保護ガス雰囲気(アルゴン)下で調製を行なう。
75.91mg(436μmol)のメチルマロン酸ジエチルを0℃でTHFに入れ、次にトルエンに溶かした0.5Mカリウムビス(トリメチルシリル)アミド871.58μl(436μmol)を滴加し、10分後に150.00mg(436μmol)の2-ブロモ-1-(2-フェニル-ベンゾキサゾール-6-イル)-ブタン-1-オンを加えてから反応混合物をRTまでにする。1時間後に混合物をDCMと混ぜ合わせて水で抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲル(溶出液：シクロヘキサン/EA)で精製する。
収量：160mg(83.9%)
R_t時間：1.90分(方法A)
C₂₅H₂₇NO₆(437.49)
質量スペクトル：(M+H)⁺=438
(b)2-メチル-3-(2-フェニル-ベンゾキサゾール-6-カルボニル)-ペンタン酸
850mg(1.94mmol)の2-メチル-2-[1-(2-フェニル-ベンゾキサゾール-6-カルボニル)-プロピル]-マロン酸ジエチルを10mlのジオキサンと混合し、次に10mlの水中300mg(12.53mmol)の水酸化リチウムの溶液を加えて混合物を撹拌しながらRTで一晩放置する。次の日、反応混合物を4N塩酸で酸性にしてDCMで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で回転蒸発により濃縮し、残渣を5mlのDMSO及び500mgの塩化リチウムと150℃で1.5時間撹拌し、反応混合物をRP-HPLCで精製する。
収量：200mg(30.5%)
R_t時間：1.65分(方法A)
C₂₀H₁₉NO₄(337.37)
質量スペクトル：(M+H)⁺=338
(c)trans-5-エチル-4-メチル-6-(2-フェニル-ベンゾキサゾール-6-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
実施例1bに類似して2-メチル-3-(2-フェニル-ベンゾキサゾール-6-カルボニル)-ペンタン酸から調製を行なう。分取DCによりジアステレオマーを分離する。
収量：9mg(4%)
R_t時間：1.57分(方法A)
C₂₀H₁₉N₃O₂(333.38)
質量スペクトル：(M+H)⁺=334
さらなるフラクションとして他のジアステレオマーを得た。

下記化合物を類似して調製することができる。

方法Fを用いてキラルHPLCによる分離により下記立体異性体を単離することができる。
時間(分)(保持時間) 流速(ml/分) 溶出ピーク
3.78 9.5 1
4.32 9.5 2
4.73 9.5 3
5.46 9.5 4

実施例205
6-エチル-5-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-4H-オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル)-3,6-ジヒドロ-[1,3,4]オキサジアジン-2-オン

(a)2-ヒドロキシ-1-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-4H-オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル)-ブタン-1-オン
1.14g(4.80mmol)の2-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-オキサゾロ[5,4-c]ピリジン×HCl、500.00g(4.80mmol)の2-ヒドロキシブタン酸を10mLのDMFに入れる。次に2.60mL(18.51mmol)のトリエチルアミン及び2.10g(5.52mmol)のHATUを加えて混合物をRTで30分間撹拌する。DMFを真空中で除去し、残渣をDCMに加え、5%炭酸水素カリウム溶液及び1N HClでそれぞれ1回抽出する。有機相の溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲル(溶出液：シクロヘキサン/EA)で精製する。
収量：720mg(52.4%)
R_t時間：1.23分(方法C)
C₁₆H₁₈N₂O₃(286.33)
質量スペクトル：(M+H)⁺=287
(b)2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-(2- フェニル-6,7-ジヒドロ-4H-オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル)-ブタン-1-オン
710.00mg(2.48mmol)の2-ヒドロキシ-1-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-4H-オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル)-ブタン-1-オンを10mLのDMFに入れて340.00mg(4.99mmol)のイミダゾールと混ぜ合わせる。次に600.00mg(3.98mmol)のtert.-ブチル-クロロ-ジメチル-シラン及び30.00mg(0.25mmol)のDMAPを加えて混合物をRTで一晩撹拌する。DMFを真空中で除去し、残渣をDCMに加えてH₂O、1N HCl及び飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ1回抽出する。有機相の溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲル(溶出液：シクロヘキサン/EA)で精製する。
収量：684mg(68.9%)
R_t時間：1.66分(方法C)
C₂₂H₃₂N₂O₃Si(400.59)
質量スペクトル：(M+H)⁺=401
(c)2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-4H-オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル)-ブタン-1-チオン
680.00mg(1.70mmol)の2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-4H-オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル)-ブタン-1-オン及び1.40g(3.46mmol)のローソン試薬を35mLのトルエンに入れて90℃で一晩撹拌する。反応混合物の溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲル(溶出液：シクロヘキサン/EA)で精製する。
収量：315mg(44.5%)
R_t時間：1.74分(方法C)
C₂₂H₃₂N₂O₂SSi(416.65)
質量スペクトル：(M+H)⁺=417
(d)2-ヒドロキシ-1-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-4H-オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル)-ブタン-1-チオン
310.00mg(744μmol)の2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-4H-オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル)-ブタン-1-チオンを10mLのDCMに入れ、2.50mLのTFAを加えて混合物をRTで4時間撹拌する。反応混合物の溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲル(溶出液：シクロヘキサン/EA)で精製する。
収量：192mg(85.3%)
R_t時間：1.41分(方法C)
C₁₆H₁₈N₂O₂S(302.39)
質量スペクトル：(M+H)⁺=303
(e)N`-[2-ヒドロキシ-1-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-4H-オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル)-ブチリデン]-ヒドラジンカルボン酸エチル
185.00mg(612μmol)の2-ヒドロキシ-1-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-4H-オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル)-ブタン-1-チオン、70.00mg(672μmol)のヒドラジンカルボン酸エチル及び200.00mg(628μmol)の酢酸水銀を10mLのTHFに入れて混合物をRTで2時間撹拌する。反応混合物をシリカゲル吸引によりろ過し、溶媒を真空中で除去する。
収量：330mg(94.1%)
R_t時間：1.15分(方法C)
C₁₉H₂₄N₄O₄(372.42)
質量スペクトル：(M+H)⁺=373
(f)6-エチル-5-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-4H-オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル)-3,6-ジヒドロ-[1.3.4]オキサジアジン-2-オン
330.00mg(576μmol)のN`-[2-ヒドロキシ-1-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-4H-オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル)ブチリデン]-ヒドラジンカルボン酸エチルを10mLのEtOHに入れ、10mLのEtOH中の280.00mg(12.17mmol)のナトリウムの溶液を加えて混合物をRTで一晩撹拌する。反応混合物をエタノール性HClでpH5〜6に調整し、溶媒を真空中で除去する。残渣をEA及びH₂Oで抽出し、有機相を乾燥させ、溶媒を真空中で除去する。残渣をシリカゲル(溶出液：シクロヘキサン/EA)で精製する。
収量：107mg(56.9%)
R_t時間：1.25分(方法C)
C₁₇H₁₈N₄O₃(326.35)
質量スペクトル：(M+H)⁺=327
方法Jを用いてキラルHPLCによる分離により下記立体異性体を単離することができる。
移動相：A：70% CO₂；B：30%イソプロパノール+0.2%ジエチルアミン(DEA)
時間(分)(保持時間) 流速(ml/分) 溶出ピーク
7.66 4 1
8.88 4 2

実施例213
6-[2-(4-アリルオキシ-フェニル)-ベンゾキサゾール-6-イル]-5-エチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン

(a)トリフルオロ-メタン酸4-[6-(4-エチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリダジン-3-イル)-ベンゾキサゾール-2-イル]-フェニル
100mg(298μmol)の5-エチル-6-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-ベンゾキサゾール-6-イル]-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン、140mg(392μmol)のN-フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド及び10mlのDMFを取る。0℃で55.04μLのトリエチルアミンを加えてから混合物をRTで一晩撹拌する。次にそれをDCMで希釈し、10%炭酸ナトリウム溶液、H₂O及び飽和生理食塩水で抽出する。有機相の溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲル(溶出液:DCM/メタノール)で精製する。
収量：105.0mg(75.3%)
R_t時間：1.54分(方法C)
C₂₀H₁₆ F₃N₃O₅S(467.42)
質量スペクトル：(M+H)⁺=468
(b)6-[2-(4-アリルオキシ-フェニル)-ベンゾキサゾール-6-イル]-5-エチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
5mLのDMF中の105mg(225μmol)のトリフルオロ-メタン酸4-[6-(4-エチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリダジン-3-イル)-ベンゾキサゾール-2-イル]-フェニルをアルゴン下に置き、15.37μL(225μmol)のアリルアルコール、62mg(449μmol)の炭酸カリウム及び7mg(6μmol)のテトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)を加えて混合物を80℃で撹拌する。反応混合物をDCMで希釈し、連続的に10%炭酸ナトリウム溶液及び飽和生理食塩水で抽出する。有機相の溶媒を真空中で除去する。残渣を半分取HPLC-MS(xBridge,MeOH/H₂O+TFA)で精製する。
収量：7.0mg(8.3%)
R_t時間：1.51分(方法C)
C₂₂H₂₁N₃O₃(375.42)
質量スペクトル：(M+H)⁺=376
実施例214
5-エチル-6-{2-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ベンゾキサゾール-6-イル}-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン

40mg(119μmol)の5-エチル-6-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-ベンゾキサゾール-6-イル]-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン、19μL(241μmol)の2-メトキシエタノール、66mg(251μmol)のジフェニル-2-ピリジルホスフィン及び10mlのTHFを保護ガス下に置く。0℃で58mg(252μmol)のDBADを加えてから混合物をRTで一晩撹拌する。次にそれをEAで希釈して10%炭酸ナトリウム溶液で抽出する。有機相を20mLの4N HClと5分間撹拌してから抽出する。有機相を飽和生理食塩水で洗浄してから溶媒を真空中で除去する。残渣をシリカゲル(溶出液：DCM/MeOH/アンモニア)で精製する。対応フラクションの溶媒を真空中で除去し、残渣をシクロヘキサン/EAで結晶させる。
収量：24.0mg(51.1%)
R_t時間：1.38分(方法C)
C₂₂H₂₃N₃O₄(393.44)
質量スペクトル：(M+H)⁺=394
実施例215
5-エチル-6-(2-{4-[2-(エチル-イソプロピル-アミノ)-エトキシ]-フェニル}-ベンゾキサゾール-6-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン

40mg(119μmol)の5-エチル-6-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-ベンゾキサゾール-6-イル]-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン、31mg(238μmol)の2-(エチル-イソプロピル-アミノ)-エタノール、66mg(251μmol)のトリフェニルホスフィン及び5mlのTHFを保護ガス下に置く。0℃で、58mg(251μmol)のDBADを加えてから混合物をRTで一晩撹拌する。次にそれをEAで希釈して10%炭酸ナトリウム溶液で抽出する。有機相を15mLの4N HClと5分間撹拌してからジエチルエーテルで2回抽出する。酸性H₂O相を炭酸ナトリウム溶液で塩基性にしてDCMで3回抽出する。有機相を飽和生理食塩水で洗浄してから溶媒を真空中で除去する。残渣をシクロヘキサン/EAで再結晶させる。
収量：22.7mg(42.4%)
R_t時間：1.14分(方法C)
C₂₆H₃₂N₄O₃(448.56)
質量スペクトル：(M+H)⁺=449
下記化合物を類似して調製することができる。

実施例228
6-{2-[4-(1,1-ジメチル-2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ベンゾキサゾール-6-イル}-5-エチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン

40mg(119μmol)の5-エチル-6-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-ベンゾキサゾール-6-イル]-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン、88mg(616μmol)の2-メチル-2-(1-ピロリジニル)-1-プロパノール、97mg(371μmol)のトリフェニルホスフィン及び5mlのTHFを保護ガス下に置く。0℃で、85mg(371μmol)のDBADを加えてから混合物をRTで一晩撹拌する。次にそれをEAで希釈して10%炭酸ナトリウム溶液で抽出する。有機相を15mLの4N HClと5分間撹拌してからジエチルエーテルで2回抽出する。酸性H₂O相を炭酸ナトリウム溶液で塩基性にしてDCMで3回抽出する。有機相を飽和生理食塩水で洗浄してから溶媒を真空中で除去する。残渣をシリカゲル(溶出液：DCM/MeOH+アンモニア)で分離する。
収量：7.7mg(14.0%)
R_t時間：1.18分(方法C)
C₂₇H₃₂N₄O₃(460.57)
質量スペクトル：(M+H)⁺=461
下記化合物を二次化合物として単離することができる。

下記化合物を類似して調製することができる。

方法Gを用いてキラルHPLCによる分離により下記立体異性体を単離することができる。
移動相：A：65% CO₂；B：35%MeOH+0.2%ジエチルアミン(DEA)
時間(分)(保持時間) 流速(ml/分) 溶出ピーク
2.62 4 1
3.20 4 2
3.73 4 3
4.73 4 4

実施例238
5-エチル-6-{2-[4-(S-ピロリジン-2-イル-メトキシ)-フェニル]-ベンゾキサゾール-6-イル}-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン×HCl

キラル

57mg(110μmol)の2-{4-[6-(4-エチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリダジン-3-イル)]-ベンゾキサゾール-2-イル]-フェノキシメチル}-S-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル及び10mlのDCM中の1mL(ジエチルエーテル中2mmol/mL,2mmol)の塩酸をRTで一晩撹拌する。次に溶媒を真空中で除去し、残渣をMeOHで結晶させる。
収量：47.2mg(94.4%)
R_t時間：1.13分(方法C)
C₂₄H₂₆N₄O₃×HCl(454.95)
質量スペクトル：(M+H)⁺=419
下記化合物を類似して調製することができる。

実施例240
5-エチル-6-{2-[4-(1-イソプロピル-S-ピロリジン-2-イル-メトキシ)-フェニル]-ベンゾキサゾール-6-イル}-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン

21mg(46μmol)の5-エチル-6-{2-[4-(S-ピロリジン-2-イル-メトキシ)-フェニル]-ベンゾキサゾール-6-イル}-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン×HCl、6mg(73μmol)の酢酸ナトリウム、250μLのDMF及び2mLのジクロロエタンを取り、12μL(165μmol)のアセトンを滴加して混合物をRTで20分間撹拌する。37mg(166μmol)のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを加えてRTで一晩撹拌する。反応混合物をDCMで希釈して連続的に10%炭酸ナトリウム溶液及び飽和生理食塩水で抽出する。有機相の溶媒を真空中で除去し、残渣をKG(DCM/MeOH+アンモニア)で精製する。対応フラクションの溶媒を真空中で除去し、残渣をACN及びH₂Oに懸濁させ、凍結乾燥させる。
収量：11.0mg(51.7%)
R_t時間：1.17分(方法C)
C₂₇H₃₂N₄O₃(460.57)
質量スペクトル：(M+H)⁺=461
下記化合物を類似して調製することができる。

実施例243
5-エチル-6-(2-{4-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-ベンゾキサゾール-6-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン

(a)6-{2-[4-(2,2-ジメトキシ-エトキシ)-フェニル]-ベンゾキサゾール-6-イル}-5-エチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
100mg(298μmol)の5-エチル-6-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-ベンゾキサゾール-6-イル]-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン、38.5μL(316μmol)の2-ブロモ-1,1-ジメトキシ-エタン、125mg(904μmol)の炭酸カリウム及び3mlのDMFを150℃で6時間撹拌してからRTで週末にかけて撹拌する。次に混合物をEAで希釈し、10%炭酸ナトリウム溶液、次いで飽和生理食塩水で抽出する。有機相の溶媒を真空中で除去する。残渣をシリカゲル(溶出液:DCM/メタノール)で精製し、対応フラクションの溶媒を真空中で除去し、残渣をEA/シクロヘキサンで再結晶させる。
収量：36.0mg(28.5%)
R_t時間：1.39分(方法C)
C₂₃H₂₅N₃O₅(423.46)
質量スペクトル：(M+H)⁺=424
(b){4-[6-(4-エチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリダジン-3-イル)-ベンゾキサゾール-2-イル]-フェノキシ}-アセトアルデヒド
22.2mg(52μmol)の6-{2-[4-(2,2-ジメトキシ-エトキシ)-フェニル]-ベンゾキサゾール-6-イル}-5-エチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン、130μL(4mmol/mL;520μmol)のHCl及び2mlのジオキサンを50℃で3時間撹拌する。次に混合物をEAで希釈し、H₂Oで抽出してから10%炭酸ナトリウム溶液で抽出する。有機相の溶媒を真空中で除去する。
収量：11.0mg(55.6%)
R_t時間：1.28分(方法C)
C₂₁H₁₉N₃O₄(377.39)
質量スペクトル：(M+H)⁺=376
(c)5-エチル-6-(2-{4-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-ベンゾキサゾール-6-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
11mg(29μmol)の{4-[6-(4-エチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリダジン-3-イル)-ベンゾキサゾール-2-イル]-フェノキシ}-アセトアルデヒドを2mLのDCM及び250μLのDMFに入れる。1.70μL(29mmol)の酢酸及び3μL(42μmol)の4-メチルピペリジンを加えて混合物をRTで20分間撹拌する。次に9mg(42μmol)のトリアセトキシキシホウ水素化ナトリウムを加えて混合物をRTで一晩撹拌する。反応混合物をDCMで希釈し、連続的に10%炭酸ナトリウム溶液及び飽和生理食塩水で抽出する。有機相の溶媒を真空中で除去し、残渣をKG(DCM/MeOH+アンモニア)で精製し、対応フラクションの溶媒を真空中で除去し、残渣をEA/石油エーテルから結晶させる。
収量：3.0mg(22.3%)
R_t時間：1.18分(方法C)
C₂₇H₃₂N₄O₃(460.57)
質量スペクトル：(M+H)⁺=461
下記化合物を類似して調製することができる。

実施例251
5-エチル-6-{2-[4-(2-ヒドロキシ-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-ベンゾキサゾール-6-イル}-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン

(a)6-{2-[4-(2,2-ジメトキシ-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-ベンゾキサゾール-6-イル}-5-エチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
146mg(435μmol)の5-エチル-6-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-ベンゾキサゾール-6-イル]-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン、910mg(4.89mmol)の2-ブロモ-1,1-ジメトキシ-プロパン、720mg(5.21mmol)の炭酸カリウム及び5mlのDMFを保護ガス下で150℃にて一晩撹拌する。次に混合物をEAで希釈し、10%炭酸ナトリウム溶液で抽出してから飽和生理食塩水で抽出する。有機相の溶媒を真空中で除去する。残渣をシリカゲル(溶出液:DCM/メタノール)で精製する。
収量：54.0mg(17.0%)
R_t時間：1.42/1.45分(方法C)
C₂₄H₂₇N₃O₅(423.46)
質量スペクトル：(M+H)⁺=438
(b)2-{4-[6-(4-エチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリダジン-3-イル)-ベンゾキサゾール-2-イル]-フェノキシ}-プロピオンアルデヒド
54mg(74μmol)の6-{2-[4-(2,2-ジメトキシ-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-ベンゾキサゾール-6-イル}-5-エチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン、200μL(4mmol/mL;800μmol)のHCl及び5mlのジオキサンを80℃で40分間撹拌する。次に混合物をEAで抽出し、H₂Oで2回、次に飽和生理食塩水で抽出する。有機相の溶媒を真空中で除去する。
収量：40.0mg(138.0%)
R_t時間：分(方法C)
C₂₂H₂₁N₃O₄(377.39)
質量スペクトル：(M+H₂O)⁺=410
(c)5-エチル-6-{2-[4-(2-ヒドロキシ-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-ベンゾキサゾール-6-イル}-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン
40mg(102μmol)の2-{4-[6-(4-エチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリダジン-3-イル)-ベンゾキサゾール-2-イル]-フェノキシ}-プロピオンアルデヒドを2mLのDCM及び250μLのDMFに入れる。6μL(104mmol)の酢酸及び22μL(156μmol)のジイソプロピルアミンを加えて混合物をRTで40分間撹拌する。次に33mg(156μmol)のトリアセトキシキシホウ水素化ナトリウムを加えて混合物をRTで3.5時間撹拌する。反応混合物をDCMで希釈し、連続的に10%炭酸ナトリウム溶液及び飽和生理食塩水で抽出する。有機相の溶媒を真空中で除去し、残渣をHPLC(xBridge,MeOH/H₂O+TFA)で精製し、対応フラクションを凍結乾燥させる。
収量：6.0mg(14.9%)
R_t時間：1.33分(方法C)
C₂₂H₂₃N₃O₄(393.44)
質量スペクトル：(M+H)⁺=394
実施例256
5-メチル-6-(2-チオフェン-2-イル-ベンゾキサゾール-6-イル)-2H-ピリダジン-3-オン

100mg(321μmol)の5-メチル-6-(2-チオフェン-2-イル-ベンゾキサゾール-6-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン-3-オン、0.08mg(964μmol)の活性化酸化マンガン(IV)及び10mlのジオキサンを混ぜ合わせて120℃で一晩撹拌する。反応混合物をセライトでろ過し、DCM及びEAで洗浄し、ろ液の溶媒を真空中で除去する。残渣をDMFで再結晶させる。
収量：22.0mg(21.0%)
R_t時間：2.49分(方法B)
C₁₆H₁₁N₃O₂S(309.34)
質量スペクトル：(M+H)⁺=310
実施例257
6-(2-チオフェン-2-イル-ベンゾキサゾール-6-イル)-2H-ピリダジン-3-オン

(a)6-(6-クロロ-ピリダジン-3-イル)-2-チオフェン-2-イル-ベンゾキサゾール
250mg(1.63mmol)の3,6-ジクロロピリダジン及び13.29mg(16μmol)のジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロロメタン錯体及び5mlのDMFを保護ガス下に置き、2mLのH₂Oに溶かした431mg(4.07mmol)の炭酸ナトリウムを加えて反応混合物を90℃に加熱する。5mLのジオキサンに溶かした533mg(1.63mmol)の6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボルラン-2-イル)-2-チオフェン-2-イル-ベンゾキサゾールを混ぜ合わせて110℃で1時間撹拌する。反応混合物をH₂Oと混ぜ合わせてEAで抽出する。有機相の溶媒を真空中で除去する。
収量：550.0mg(107.7%)
R_t時間：1.61分(方法A)
C₁₅H₈ClN₃OS(313.76)
質量スペクトル：(M+H)⁺=314
(b)6-(2-チオフェン-2-イル-ベンゾキサゾール-6-イル)-2H-ピリダジン-3-オン
15mLの氷酢酸中の550mg(1.75mmol)の6-(6-クロロ-ピリダジン-3-イル)-2-チオフェン-2-イル-ベンゾキサゾールを圧力容器内で保護ガス下に置き、173mg(2.11mmol)の酢酸ナトリウムを加えて混合物を120℃で4日間撹拌する。反応混合物をH₂Oと混ぜ合わせてDCMで抽出する。有機相の溶媒を真空中で除去する。残渣をACNに懸濁させ、固体を吸引ろ過する。固体をDCMに懸濁させ、RTで2時間撹拌し、再び吸引ろ過する。
収量：18.0mg(3.5%)
R_t時間：1.40分(方法A)
C₁₅H₉N₃O₂S(295.32)
質量スペクトル：(M+H)⁺=296

Claims

下記化合物：

から選択される化合物、
その互変異性体または立体異性体、その混合物またはその塩。
請求項1記載の化合物と無機酸若しくは有機酸又は無機塩基若しくは有機塩基との生理学的に許容できる塩。
請求項1記載の化合物又は請求項２に記載の生理学的に許容できる塩を含む薬物。
2型糖尿病、過体重、肥満症及び／又は糖尿病合併症等の代謝疾患の治療及び／又は予防に適した薬物を調製するための、請求項1または２記載の化合物の使用。