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JP5784336B2 - 化合物、及びその製造方法、並びにリン酸オセルタミビルの製造方法 - Google Patents

化合物、及びその製造方法、並びにリン酸オセルタミビルの製造方法 Download PDF

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Description

本発明は、化合物、及びその製造方法、並びにリン酸オセルタミビルの製造方法に関する。
鳥インフルエンザウイルスの変異によりＨ５Ｎ１型などの新型インフルエンザが世界的に大流行して多数の死亡者が出ることが危惧されている。新型インフルエンザに対しては、抗ウイルス薬であるリン酸オセルタミビル（商標名「タミフル」）が著効を示すことが知られており、感染予防のためにこの薬剤を国家機関が大量に備蓄するようになっている。このため、リン酸オセルタミビルの需要が国際的に急速に高まっており、安価に大量供給する手段の開発が求められている。
リン酸オセルタミビルの合成方法としてはシキミ酸を出発原料として用いる方法が知られている（例えば、非特許文献１参照）。
しかしながら、シキミ酸はトウシキミの実（八角）から抽出乃至精製するか、又は大腸菌によるＤ−グルコースからの発酵を経て調製されるが、これらのプロセスは時間及びコストがかかるという問題を有している。また、トウシキミの実などの植物原料は安定的な供給が困難になる場合もある。したがって、リン酸オセルタミビルを容易に入手可能な原料化合物から効率的に化学合成する手段の開発が求められている。
例えば、１，３−ブタジエン及びアクリル酸からリン酸オセルタミビルを合成する方法、及びその合成における中間体が提案されている（例えば、非特許文献２参照）。
また、非特許文献２に記載のリン酸オセルタミビルの合成に至る中間体としてのジエン化合物（図１に記載の化合物Ａ）を合成する他の方法が提案されている（例えば、非特許文献３、及び図１参照）。
しかし、これらの提案の技術は、工業的観点からは十分とはいえない。例えば、合成物がラセミ体であること、及び高い毒性を持つチオール化合物を量論的に用いていることなどの問題があるためである。
したがって、リン酸オセルタミビルの工業的製造に有用な中間体、及びその製造方法、並びに前記中間体を用いたリン酸オセルタミビルの製造方法の提供が求められているのが現状である。
Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １１９， ６８１， １９９７ Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １２８， ６３１０， ２００６ Ｏｒｇ． Ｌｅｔ．，２００８，１０，８１５
本発明は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、リン酸オセルタミビルの工業的製造に有用な中間体、及びその製造方法、並びに前記中間体を用いたリン酸オセルタミビルの製造方法を提供することを目的とする。
前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞ 下記一般式（１）で表されることを特徴とする化合物である。
ただし、前記一般式（１）中、Ｒ１は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立にアミノ基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ４は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。
＜２＞ 下記一般式（５）で表されることを特徴とする化合物である。
ただし、前記一般式（５）中、Ｒ１は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立にアミノ基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ４は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。
＜３＞ 下記一般式（６）で表されることを特徴とする化合物である。
ただし、前記一般式（６）中、Ｒ１は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立にアミノ基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。
＜４＞ 下記一般式（７）で表されることを特徴とする化合物である。
ただし、前記一般式（７）中、Ｒ１は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立にアミノ基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。
＜５＞ 下記一般式（８）で表されることを特徴とする化合物である。
ただし、前記一般式（８）中、Ｒ１は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ５は、アミノ基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。
＜６＞ 下記一般式（２）で表される化合物と、下記一般式（３）で表される化合物と、下記一般式（４）で表される化合物とを反応させる反応工程を含むことを特徴とする前記＜１＞に記載の一般式（１）で表される化合物の製造方法である。
ただし、前記一般式（２）中、Ｒ１は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。前記一般式（３）中、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立にアミノ基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。前記一般式（４）中、Ｒ４は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。
＜７＞ 前記＜１＞に記載の一般式（１）で表される化合物の三重結合を二重結合に還元する還元工程を含むことを特徴とする前記＜２＞に記載の一般式（５）で表される化合物の製造方法である。
＜８＞ 前記＜２＞に記載の一般式（５）で表される化合物を環化する環化工程を含むことを特徴とする＜３＞に記載の一般式（６）で表される化合物の製造方法である。
＜９＞ 前記＜３＞に記載の一般式（６）で表される化合物のカルボニル基を水酸基に還元する還元工程を含むことを特徴とする前記＜４＞に記載の一般式（７）で表される化合物の製造方法である。
＜１０＞ 前記＜４＞に記載の一般式（７）で表される化合物のＮＲ２Ｒ３基をＮＨＲ５基（ただし、前記Ｒ５は、アミノ基の保護基であって、前記Ｒ２及びＲ３と異なる保護基を表す）に変換する変換工程を含むことを特徴とする前記＜５＞に記載の一般式（８）で表される化合物の製造方法である。
＜１１＞ 前記＜５＞に記載の一般式（８）で表される化合物を脱水反応により脱水する脱水工程を含むことを特徴とする下記一般式（９）で表される化合物の製造方法である。
ただし、前記一般式（９）中、Ｒ１は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ５は、アミノ基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。
＜１２＞ 下記一般式（２）で表される化合物と、下記一般式（３）で表される化合物と、下記一般式（４）で表される化合物とを反応させ、前記＜１＞に記載の一般式（１）で表される化合物を得る工程と、
前記一般式（１）で表される化合物の三重結合を二重結合に還元し、前記＜２＞に記載の一般式（５）で表される化合物を得る工程と、
前記一般式（５）で表される化合物を環化し、前記＜３＞に記載の一般式（６）で表される化合物を得る工程と、
前記一般式（６）で表される化合物のカルボニル基を水酸基に還元し、前記＜４＞に記載の一般式（７）で表される化合物を得る工程と、
前記一般式（７）で表される化合物のＮＲ２Ｒ３基をＮＨＲ５基（ただし、前記Ｒ５は、アミノ基の保護基であって、前記Ｒ２及びＲ３と異なる保護基を表す）に変換し、前記＜５＞に記載の一般式（８）で表される化合物を得る工程と、
前記一般式（８）で表される化合物を脱水反応により脱水し、下記一般式（９）で表される化合物を得る工程を少なくともこの順で含むことを特徴とする下記一般式（９）で表される化合物の製造方法である。
ただし、前記一般式（２）中、Ｒ１は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。前記一般式（３）中、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立にアミノ基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。前記一般式（４）中、Ｒ４は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。
ただし、前記一般式（９）中、Ｒ１は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ５は、アミノ基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。
＜１３＞ 前記＜６＞に記載の一般式（１）で表される化合物の製造方法、前記＜７＞に記載の一般式（５）で表される化合物の製造方法、前記＜８＞に記載の一般式（６）で表される化合物の製造方法、前記＜９＞に記載の一般式（７）で表される化合物の製造方法、前記＜１０＞に記載の一般式（８）で表される化合物の製造方法、及び前記＜１１＞に記載の一般式（９）で表される化合物の製造方法の少なくともいずれかを含むことを特徴とするリン酸オセルタミビルの製造方法である。
本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、リン酸オセルタミビルの工業的製造に有用な中間体、及びその製造方法、並びに前記中間体を用いたリン酸オセルタミビルの製造方法を提供することができる。
図１は、リン酸オセルタミビルの合成に至る中間体としてのジエン化合物を合成する方法の一例を示す合成スキームである。 図２は、実施例６における化合物６−１の１Ｈ ＮＭＲスペクトルである。 図３は、実施例７における化合物７−１の１Ｈ ＮＭＲスペクトルである。 図４は、実施例８における化合物８−１の１Ｈ ＮＭＲスペクトルである。
本明細書、及び特許請求の範囲に記載された化学式及び一般式の立体配置は、特に言及しない場合には、絶対配置を表す。
（一般式（１）で表される化合物、及びその製造方法）
本発明の化合物は、下記一般式（１）で表される化合物である。
本発明の化合物の製造方法は、下記一般式（１）で表される化合物の製造方法であって、下記一般式（２）で表される化合物と、下記一般式（３）で表される化合物と、下記一般式（４）で表される化合物とを反応させる反応工程を少なくとも含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
＜一般式（１）で表される化合物＞
ただし、前記一般式（１）中、Ｒ１は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立にアミノ基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ４は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。
前記Ｒ１及びＲ４におけるカルボキシル基の保護基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、Ｇｒｅｅｎら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ, ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．などの成書を参照することができる。
前記カルボキシル基の保護基としては、例えば、置換基を有していてもよいアルキル基、トリアルキルシリル基、置換基を有していてもよいアリール基などが挙げられる。
前記置換基を有していてもよいアルキル基におけるアルキル基としては、例えば、炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。前記炭素数１〜６のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。前記置換基を有していてもよいアルキル基における置換基としては、例えば、ハロゲン原子、フェニル基などが挙げられる。前記ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子などが挙げられる。前記フェニル基は、更に置換基を有していてもよい。前記フェニル基における置換基としては、例えば、炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン化された炭素数１〜４のアルキル基、ニトロ基、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルコキシ基などが挙げられる。 前記置換基を有していてもよいアルキル基の具体例としては、例えば、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基などが挙げられる。
前記トリアルキルシリル基としては、例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基などが挙げられる。
前記置換基を有していてもよいアリール基におけるアリール基としては、例えば、フェニル基、ナフタレン基、アントラセン基などが挙げられる。前記置換基を有していてもよいアリール基における置換基としては、例えば、炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン化された炭素数１〜４のアルキル基、ニトロ基、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルコキシ基などが挙げられる。前記ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子などが挙げられる。
これらの中でも、前記Ｒ１としては、エチル基が、保護基の除去、交換を行わずに、リン酸オセルタミビルに誘導できる、即ち、リン酸オセルタミビル中のエチルエステルをエステル交換の必要なく導入できることから、リン酸オセルタミビルの製造工程を短縮できる点で好ましい。
また、これらの中でも、前記Ｒ４としては、置換基を有していてもよいアルキル基が好ましく、炭素数１〜６のアルキル基がより好ましく、メチル基、エチル基が特に好ましい。
前記Ｒ２及びＲ３におけるアミノ基の保護基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、メチル基、エチル基、アリル基、ベンゼンスルホニル基、置換基を有していてもよいベンジル基などが挙げられる。また、前記Ｒ２及び前記Ｒ３は、一緒になって環構造の保護基を形成している場合は、例えば、フタロイル基（Ｐｈｔｈ基）などが挙げられる。
前記置換基を有していてもよいベンジル基における置換基としては、例えば、炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン化された炭素数１〜４のアルキル基、ニトロ基、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルコキシ基などが挙げられる。前記ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子などが挙げられる。前記置換基を有していてもよいベンジル基としては、例えば、ｐ−メトキシベンジル基などが挙げられる。
これらの中でも、以降の変換で高収率を与え、かつ脱保護が容易な点で、アリル基、ｐ−メトキシベンジル基が好ましく、アリル基がより好ましい。
前記一般式（１）で表される化合物の製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、下記本発明の化合物の製造方法が好ましい。
＜一般式（１）で表される化合物の製造方法＞
本発明の化合物の製造方法は、前記一般式（１）で表される化合物の製造方法であって、下記一般式（２）で表される化合物と、下記一般式（３）で表される化合物と、下記一般式（４）で表される化合物とを反応させる反応工程を少なくとも含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
ただし、前記一般式（２）中、Ｒ１は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。前記一般式（３）中、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立にアミノ基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。前記一般式（４）中、Ｒ４は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。
前記一般式（２）におけるＲ１は、前記一般式（１）中のＲ１と同じである。好ましい態様も同じである。
前記一般式（３）におけるＲ２及びＲ３は、前記一般式（１）中のＲ２及びＲ３とそれぞれ同じである。好ましい態様も同じである。
前記一般式（４）におけるＲ４は、前記一般式（１）中のＲ４と同じである。好ましい態様も同じである。
−反応工程−
前記反応工程としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、触媒を用いて行うことが好ましい。
また、前記反応工程は、触媒的不斉反応により行うことが好ましい。
前記触媒としては、銅錯体が好ましい。前記銅錯体としては、臭化銅（Ｉ）と配位子との銅錯体が好ましい。
前記配位子としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ピリジンビスオキサゾリン配位子などが挙げられる。前記ピリジンビスオキサゾリン配位子としては、例えば、下記一般式（Ａ）で表される化合物などが挙げられる。
ただし、前記一般式（Ａ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立に、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、及びアラルキル基のいずれかを表す。Ｒ４は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子（酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子は、水素原子及び置換基のいずれかを有する。）のいずれかを表す。なお、前記アルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基は、置換基を有していてもよい。
前記アルキル基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、炭素数１〜１０のアルキル基が挙げられる。前記炭素数１〜１０のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ｉ−プロピル基、ｔ−ブチル基などが挙げられる。
前記アルケニル基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、炭素数２〜１０のアルケニル基が挙げられる。前記炭素数２〜１０のアルケニル基としては、例えば、ビニル基、１−プロペニル基などが挙げられる。
前記アリール基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、骨格部分の炭素数が４〜１４のアリール基が挙げられる。前記骨格部分としては、例えば、フェニル基、ナフチル基などが挙げられる。これらの中でも、前記骨格部分としてはフェニル基が好ましい。
前記アラルキル基（アリールアルキル基）としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記一般式（Ａ）で表される化合物としては、下記構造で表される（Ｓ，Ｓ）−２，６−ビス（４，５−ジヒドロ−４−フェニル−２−オキサゾリル）ピリジン（（Ｓ）−ｐｈ−ｐｙｂｏｘ）が好ましい。このような光学活性な配位子を用いることにより触媒的不斉合成が可能となる。
前記触媒としては、臭化銅（Ｉ）と（Ｓ，Ｓ）−２，６−ビス（４，５−ジヒドロ−４−フェニル−２−オキサゾリル）ピリジン（（Ｓ）−ｐｈ−ｐｙｂｏｘ）との組合せが、製造収率及び光学収率の点で好ましい。
前記反応工程における前記触媒の使用量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記一般式（２）で表される化合物に対して、１ｍｏｌ％〜５ｍｏｌ％が好ましい。
前記反応工程において使用される溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、トルエン、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、酢酸エチルなどが挙げられる。
前記反応工程における反応温度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０℃〜２５℃が好ましい。
前記反応工程における反応時間としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、３時間〜１２時間が好ましい。
前記反応工程における圧力としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、大気圧が好ましい。
本発明の一般式（１）で表される化合物は、立体異性体の混合物として得られる場合もあるが、この場合も本発明の範囲に包含される。好ましくは、光学活性体（Ｓ体が過剰）である。
本発明の前記一般式（１）で表される化合物は、リン酸オセルタミビルを工業的に製造するための中間体として有用である。
（一般式（５）で表される化合物、及びその製造方法）
＜一般式（５）で表される化合物＞
本発明の化合物は、下記一般式（５）で表される化合物である。
ただし、前記一般式（５）中、Ｒ１は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立にアミノ基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ４は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。
前記一般式（５）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の具体例としては、前記一般式（１）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の説明で挙げられた具体例とそれぞれ同じものが挙げられる。好ましい態様も同じである。
前記一般式（５）で表される化合物の製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、下記本発明の化合物の製造方法が好ましい。
＜一般式（５）で表される化合物の製造方法＞
本発明の化合物の製造方法は、下記一般式（５）で表される化合物の製造方法であって、前記一般式（１）で表される化合物の三重結合を二重結合に還元する還元工程を少なくとも含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
−還元工程−
前記還元工程としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、還元剤を用いる工程が挙げられる。
前記還元剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、テトラメチルジシロキサンが好ましい
また、前記還元工程では、触媒を用いることが好ましい。前記触媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、パラジウム化合物が好ましい。前記パラジウム化合物としては、例えば、酢酸パラジウム等の２価のパラジウム化合物、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）等の０価のパラジウム化合物などが挙げられる。
前記還元工程において使用される溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、トルエン、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）などが挙げられる。
前記還元工程における反応温度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、４０℃〜６０℃が好ましい。
前記還元工程における反応時間としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１２時間２４時間が好ましい。
本発明の一般式（５）で表される化合物は、立体異性体の混合物として得られる場合もあるが、この場合も本発明の範囲に包含される。好ましくは、光学活性体（Ｓ体が過剰）である。
本発明の前記一般式（５）で表される化合物は、リン酸オセルタミビルを工業的に製造するための中間体として有用である。
（一般式（６）で表される化合物、及びその製造方法）
＜一般式（６）で表される化合物＞
本発明の化合物は、下記一般式（６）で表される化合物である。
ただし、前記一般式（６）中、Ｒ１は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立にアミノ基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。
なお、前記一般式（６）で表される化合物は、ケト−エノール互変異性体である。
前記一般式（６）におけるＲ１、Ｒ２及びＲ３の具体例としては、前記一般式（１）中のＲ１、Ｒ２及びＲ３の説明で挙げられた具体例とそれぞれ同じものが挙げられる。好ましい態様も同じである。
前記一般式（６）で表される化合物の製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、下記本発明の化合物の製造方法が好ましい。
＜一般式（６）で表される化合物の製造方法＞
本発明の化合物の製造方法は、前記一般式（６）で表される化合物の製造方法であって、前記一般式（５）で表される化合物を環化する環化工程を少なくとも含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
−環化工程−
前記環化工程としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ディークマン環化により行うことができる。
前記ディークマン環化においては、温和な条件で反応を行うことができ、かつ高反応率である点でリチウムヘキサメチルジシラジドを用いることが好ましい。例えば、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔ−Ｂｕ）を用いると、副生成物が生成することがあり、水素化ナトリウムを用いると、反応が進行しない。
前記環化工程において使用される溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、トルエン、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）などが挙げられる。
前記環化工程における反応温度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、−４０℃〜−２０℃が好ましい。
前記環化工程における反応時間としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、３０分間〜２時間が好ましい。
本発明の一般式（６）で表される化合物は、立体異性体の混合物として得られる場合もあるが、この場合も本発明の範囲に包含される。好ましくは、光学活性体（Ｓ体が過剰）である。
本発明の前記一般式（６）で表される化合物は、リン酸オセルタミビルを工業的に製造するための中間体として有用である。
（一般式（７）で表される化合物、及びその製造方法）
＜一般式（７）で表される化合物＞
本発明の化合物は、下記一般式（７）で表される化合物である。
ただし、前記一般式（７）中、Ｒ１は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立にアミノ基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。
前記一般式（７）におけるＲ１、Ｒ２及びＲ３の具体例としては、前記一般式（１）中のＲ１、Ｒ２及びＲ３の説明で挙げられた具体例とそれぞれ同じものが挙げられる。好ましい態様も同じである。
前記一般式（７）で表される化合物の製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、下記本発明の化合物の製造方法が好ましい。
＜一般式（７）で表される化合物の製造方法＞
本発明の化合物の製造方法は、前記一般式（７）で表される化合物の製造方法であって、前記一般式（６）で表される化合物のカルボニル基を水酸基に還元する還元工程を少なくとも含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
−還元工程−
前記還元工程としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ＬｉＡｌＨ４、ＮａＢＨ４などの還元剤を用いる工程が挙げられる。前記ＮａＢＨ４を用いる場合には、通常、メタノール、エタノールなどのアルコール存在下で還元が行われる。
前記還元工程において使用される溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、メタノール、エタノール、トルエン、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）などが挙げられる。
前記還元工程における反応温度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、−４０℃〜０℃が好ましい。
前記還元工程における反応時間としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、３０分間〜２時間が好ましい。
本発明の一般式（７）で表される化合物は、立体異性体の混合物として得られる場合もあるが、この場合も本発明の範囲に包含される。好ましくは、光学活性体（Ｓ体が過剰）である。
本発明の前記一般式（７）で表される化合物は、リン酸オセルタミビルを工業的に製造するための中間体として有用である。
（一般式（８）で表される化合物、及びその製造方法）
＜一般式（８）で表される化合物＞
本発明の化合物は、下記一般式（８）で表される化合物である。
ただし、前記一般式（８）中、Ｒ１は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ５は、アミノ基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。
前記一般式（８）におけるＲ１の具体例としては、前記一般式（１）中のＲ１の説明で挙げられた具体例と同じものが挙げられる。好ましい態様も同じである。
前記一般式（８）のＲ５におけるアミノ基の保護基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記一般式（１）のＲ２及びＲ３の説明において記載したアミノ基の保護基が挙げられる。これらの中でも、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が、後の脱保護が容易である点で好ましい。
前記一般式（８）で表される化合物の製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、下記本発明の化合物の製造方法が好ましい。
＜一般式（８）で表される化合物の製造方法＞
本発明の化合物の製造方法は、前記一般式（８）で表される化合物の製造方法であって、前記一般式（７）で表される化合物のＮＲ２Ｒ３基をＮＨＲ５基（ただし、前記Ｒ５は、アミノ基の保護基であって、前記Ｒ２及びＲ３と異なる保護基を表す）に変換する変換工程を少なくとも含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
−変換工程−
前記変換工程としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記Ｒ２、及びＲ３を脱保護した後に、保護基である前記Ｒ５を付加する工程が挙げられる。
前記変換工程において使用される溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、塩化メチレン、メタノール、エタノール、トルエン、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）などが挙げられる。
前記変換工程における反応温度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０℃〜４０℃が好ましい。
前記変換工程における反応時間としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、２時間〜８時間が好ましい。
前記Ｒ２、及びＲ３がアリル基であって、前記Ｒ５がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合には、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）及びＮ，Ｎ−ジメチルバルビツル酸を用いて前記Ｒ２、及びＲ３であるアリル基を脱保護した後に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを用い前記Ｒ５であるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を付加する工程が好ましい。
前記一般式（８）で表される化合物は、立体異性体の混合物として得られる場合もあるが、この場合も本発明の範囲に包含される。ただし、ラセミ体ではなく光学活性体（Ｓ体が過剰）である。
本発明の前記一般式（８）で表される化合物は、リン酸オセルタミビルを工業的に製造するための中間体として有用である。
（一般式（９）で表される化合物の製造方法）
＜第一の製造方法＞
本発明の化合物の製造方法（第一の製造方法）は、下記一般式（９）で表される化合物の製造方法であって、前記一般式（８）で表される化合物を脱水反応により脱水する脱水工程を少なくとも含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
ただし、前記一般式（９）中、Ｒ１は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ５は、アミノ基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。
前記一般式（９）におけるＲ１の具体例としては、前記一般式（１）中のＲ１の説明で挙げられた具体例と同じものが挙げられる。好ましい態様も同じである。
前記一般式（９）におけるＲ５の具体例としては、前記一般式（８）中のＲ５の説明で挙げられた具体例と同じものが挙げられる。好ましい態様も同じである。
前記脱水工程における反応温度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、−２０℃〜４０℃が好ましく、−２℃〜３０℃がより好ましい。
前記脱水工程における反応時間としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、３０分間〜５時間が好ましく、１．５時間〜３時間がより好ましい。
前記脱水工程においては、塩基を用いることが好ましい。前記塩基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、ジアザビシクロ化合物が好ましい。
前記ジアザビシクロ化合物としては、例えば、例えば、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンなどが挙げられる。これらの中でも、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンが安価に入手可能である点で好ましい。
また、前記脱水工程においては、前記ジアザビシクロ化合物と第３級アミンを併用することが好ましい。前記ジアザビシクロ化合物と前記第３級アミンを併用することにより、高収率で、前記一般式（９）で表される化合物を得ることができる。
前記第３級アミンとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、トリアルキルアミン、トリアリルアミン、テトラメチルエチレンジアミン、トリエチレンジアミン、Ｎ−メチルモルフォリン、４，４’−（オキシジ−２，１−エタンジイル）ビス−モルフォリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、ピリジン、ピコリン、ジメチルアミノメチルフェノール、トリスジメチルアミノメチルフェノール、トリエタノールアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルピペラジン、テトラメチルブタンジアミン、ビス（２，２−モルフォリノエチル）エーテル、ビス（ジメチルアミノエチル）エーテルなどが挙げられる。
前記トリアルキルアミンとしては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、トリアミルアミン、トリヘキシルアミン、トリオクチルアミン、トリラウリルアミン、ジメチルエチルアミン、ジメチルプロピルアミン、ジメチルブチルアミン、ジメチルアミルアミン、ジメチルヘキシルアミン、ジメチルシクロヘキシルアミン、ジメチルオクチルアミン、ジメチルラウリルアミンなどが挙げられる。
これらの中でも、最も汎用性が高く容易に入手可能である点から、アルキルアミンが好ましく、トリエチルアミンがより好ましい。
前記脱水工程における前記ジアザビシクロ化合物の添加量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記一般式（８）で表される化合物１ｍｏｌ対して、０．５ｍｏｌ〜１０ｍｏｌが好ましく、２ｍｏｌ〜５ｍｏｌがより好ましい。前記添加量が、０．５ｍｏｌ未満であると、反応率が低下することがあり、１０ｍｏｌを超えると、基質の分解が生じることがある。前記添加量が、前記より好ましい範囲内であると、反応率に優れる点で有利である。
前記脱水工程における前記第３級アミンの添加量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記一般式（８）で表される化合物１ｍｏｌ対して、０．５ｍｏｌ〜１０ｍｏｌが好ましく、２ｍｏｌ〜５ｍｏｌがより好ましい。前記添加量が、０．５ｍｏｌ未満であると、反応率が低下することがあり、１０ｍｏｌを超えると、副生成物を生じることがある。前記添加量が、前記より好ましい範囲内であると、反応率に優れる点で有利である。
＜第二の製造方法＞
本発明の化合物の製造方法（第二の製造方法）は、前記一般式（９）で表される化合物の製造方法であって、
前記一般式（２）で表される化合物と、前記一般式（３）で表される化合物と、前記一般式（４）で表される化合物とを反応させ、前記一般式（１）で表される化合物を得る工程と、
前記一般式（１）で表される化合物の三重結合を二重結合に還元し、前記一般式（５）で表される化合物を得る工程と、
前記一般式（５）で表される化合物を環化し、前記一般式（６）で表される化合物を得る工程と、
前記一般式（６）で表される化合物のカルボニル基を水酸基に還元し、前記一般式（７）で表される化合物を得る工程と、
前記一般式（７）で表される化合物のＮＲ２Ｒ３基をＮＨＲ５基（ただし、前記Ｒ５は、アミノ基の保護基であって、前記Ｒ２及びＲ３と異なる保護基を表す）に変換し、前記一般式（８）で表される化合物を得る工程と、
前記一般式（８）で表される化合物を脱水反応により脱水し、前記一般式（９）で表される化合物を得る工程を少なくとも含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
前記製造方法における各工程は、上述の本発明の製造方法における各工程と同じである。
即ち、前記一般式（１）で表される化合物を得る工程は、本発明の前記一般式（１）で表される化合物の製造方法において記載した工程と同じである。好ましい態様も同じである。
前記一般式（５）で表される化合物を得る工程は、本発明の前記一般式（５）で表される化合物の製造方法における還元工程と同じである。好ましい態様も同じである。
前記一般式（６）で表される化合物を得る工程は、本発明の前記一般式（６）で表される化合物の製造方法における環化工程と同じである。好ましい態様も同じである。
前記一般式（７）で表される化合物を得る工程は、本発明の前記一般式（７）で表される化合物の製造方法における還元工程と同じである。好ましい態様も同じである。
前記一般式（８）で表される化合物を得る工程は、本発明の前記一般式（８）で表される化合物の製造方法における変換工程と同じである。好ましい態様も同じである。
前記一般式（９）で表される化合物を得る工程は、本発明の前記一般式（９）で表される化合物の製造方法（第一の製造方法）における脱水工程と同じである。好ましい態様も同じである。
（リン酸オセルタミビルの製造方法）
本発明のリン酸オセルタミビルの製造方法は、前記一般式（１）で表される化合物の製造方法、前記一般式（５）で表される化合物の製造方法、前記一般式（６）で表される化合物の製造方法、前記一般式（７）で表される化合物の製造方法、前記一般式（８）で表される化合物の製造方法、及び前記一般式（９）で表される化合物の製造方法の少なくともいずれかを含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
前記リン酸オセルタミビルは、商標名「タミフル」として知られ、下記構造で表される化合物である。
＜その他の工程＞
前記その他の工程としては、前記一般式（９）で表される化合物を用いて、前記リン酸オセルタミビルを合成する工程が挙げられる。該工程としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １２８， ６３１０， ２００６に記載の工程が挙げられる。この工程の一例としては、例えば、以下の合成スキームで表される工程が挙げられる。
上記合成スキームにおいて、「Ｅｔ」は「エチル基」を表す。「Ｂｏｃ」及び「ｔ−Ｂｏｃ」は「ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基」を表す。「ＮＢＡ」は「Ｎ−ブロモアセトアミド」を表す。「Ａｃ」は「アセチル基」を表す。「ＫＨＭＤＳ」は、「カリウムヘキサメチルジシラジド」を表す。「ｎＢｕ」は「ｎ−ブチル基」を表す。「ＤＭＥ」は「ジメトキシエタン」を表す。「ＴＦＡ」は「トリフルオロ酢酸」を表す。「ＮＢＡ」、「ＫＨＭＤＳ」及び「ｎＢｕ４ＮＢｒ」の括弧中の数値は、当量を表す。
なお、上記合成スキーム中に示した反応条件及び試薬は、一例であって、前記工程は、その条件及び試薬に限定されるものではない。
以下に本発明の実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
なお、実施例中、「Ｍｅ」は「メチル基」を表す。「Ｅｔ」は「エチル基」を表す。「Ｂｏｃ」は、「ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基」を表す。
（実施例１）
＜化合物１−１の合成＞
よく乾燥した試験管に１価臭化銅（和光ケミカル社製、２．９ｍｇ、０．０２００ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）と下記配位子Ａ−１（アルドリッチ社製、８．１ｍｇ、０．０２２０ｍｍｏｌ、５．５ｍｏｌ％）を入れ、室温下攪拌しながらトルエン（１．６ｍＬ）を加えた。室温にて３０分攪拌した後、モレキュラーシーブス４Ａ（２４０ｍｇ）、下記化合物４−１（和光ケミカル社製、０．０８１１ｍＬ、０．８００ｍｍｏｌ、２当量）、下記化合物２−１（０．０５００ｍＬ、０．４００ｍｍｏｌ、１当量、Ｃｏｆｆｉｎ， Ｂ．； Ｒｏｂｂｉｎｓ， Ｒ． Ｆ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｃ １９９６， ３３４．に従って合成）、及び下記化合物３−１（東京化成工業社製、０．０９８８ｍＬ、０．８００ｍｍｏｌ、２当量）を順次加え、室温にて１４時間攪拌した。続いて、濾過、濃縮を行い、更にシリカゲル精製（ヘキサン／酢酸エチル＝８／１→６／１（体積比））により、下記化合物１−１（１０９．９ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ、収率８９％、４３％ｅｅ）を得た。
上記で得られた化合物１−１のＲｆ（Ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｏ Ｆｒｏｎｔ）値、１Ｈ ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトル、ＥＳＩ−ＭＳスペクトル、ＥＳＩ-ＨＲＭＳスペクトル、比旋光度、及びＨＰＬＣデータを示す。
Ｒｆ値：０．３（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１（体積比））
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）： δ５．７３（ｍ，２Ｈ）， ５．２１（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，２Ｈ）， ５．１１（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ）， ４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）， ４．１１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）， ３．７１ （ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ， ７．１Ｈｚ，１Ｈ）， ３．２８（ｍ，２Ｈ）， ２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ， ７．８Ｈｚ，２Ｈ）， ２．４２（ｍ，２Ｈ）， １．９９（ｍ，２Ｈ）， １．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）， １．２４ （ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ） δ１７２．９， １５３．６， １３５．９， １１７．７， ８５．９， ７７．６， ６２．０， ６０．５， ５３．７， ５１．３， ３０．９， ２７．９， １４．３， １４．０
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１） ３０８１， ２９８１， ２８１９， ２２２５， １７４０， １７１２
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３３０．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋
ＥＳＩ−ＨＲＭＳ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ４Ｎａ ［Ｍ＋Ｎａ］＋： ３３０．１６７６， Ｆｏｕｎｄ： ３３０．１６７４
［α］Ｄ ２２＝−４０．１（３４％ｅｅ，ｃ＝０．９７，ＣＨＣｌ３）
ＨＰＬＣ（ヘキサン／イソプロパノール＝５０／１（体積比），ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ，０．５ｍＬ／ｍｉｎ，２５４ｎｍ） ｔＲ＝１７．８ｍｉｎ（ｍｉｎｏｒ）， １９．６ｍｉｎ（ｍａｊｏｒ）．
（実施例２）
＜化合物１−２の合成＞
実施例１において、化合物３−１を下記化合物３−２（Ａｎａｓｔａｓｉ， Ｃ．； Ｈａｎｔｚ， Ｏ．； Ｃｌｅｒｃｑ， Ｅ． Ｄ．； Ｐａｎｎｅｃｏｕｑｕｅ， Ｃ．； Ｃｌａｙｅｔｔｅ， Ｐ．； Ｄｅｒｅｕｄｄｒｅ−Ｂｏｓｑｕｅｔ， Ｎ．； Ｄｏｒｍｏｎｔ， Ｄ．； Ｇｏｎｄｏｉｓ−Ｒｅｙ， Ｆ．； Ｈｉｒｓｃｈ， Ｉ．； Ｋｒａｕｓ， Ｊ．−Ｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００４， ４７， １１８３．に従って合成）に代えた以外は、実施例１と同様にして、合成を行い、下記化合物１−２（収率８３％、２５％ｅｅ）を得た。
上記で得られた化合物１−２のＲｆ（Ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｏ Ｆｒｏｎｔ）値、１Ｈ ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトル、ＥＳＩ−ＭＳスペクトル、ＥＳＩ-ＨＲＭＳスペクトル、比旋光度、及びＨＰＬＣデータを示す。
Ｒｆ値：０．５５（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１（体積比））
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ ＭＨｚ）： δ７．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ， ４Ｈ）， ６．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ）， ４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）， ３．９３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）， ３．７２−３．６８（ｍ，８Ｈ）， ３．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ， ６．９Ｈｚ，１Ｈ）， ３．２３ （ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ）， ２．３７−２．２３（ｍ，２Ｈ）， １．９７−１．９３（ｍ，２Ｈ）， １．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）， １．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）： δ１７２．７， １５８．９， １５３．７， １３０．８， １３０．０， １１３．８， ８５．８， ７７．８， ６２．１， ６０．５， ５５．３， ５４．１， ５０．６， ３０．８， ２７．７， １４．２， １４．２
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１） ２９８１， ２８３４， ２２２１， １７３１， １７１２
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４９０．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋
ＥＳＩ−ＨＲＭＳ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３３ＮＯ６Ｎａ ［Ｍ＋Ｎａ］＋： ４９０．２２００， Ｆｏｕｎｄ： ４９０．２１９７
［α］Ｄ ２３＝−３７．９（２５％ｅｅ，ｃ＝１．０５，ＣＨＣｌ３）
ＨＰＬＣ（ヘキサン／イソプロパノール＝５０／１（体積比），ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ，１．０ｍＬ／ｍｉｎ，２５４ｎｍ） ｔＲ＝３９．７ｍｉｎ（ｍｉｎｏｒ）， ５０．０ｍｉｎ（ｍａｊｏｒ）．
（実施例３）
＜化合物１−３の合成＞
実施例１において、化合物３−１を下記化合物３−３（Ｌｅｅ， Ｏ．−Ｙ．； Ｌａｗ， Ｋ．−Ｌ．； Ｙａｎｇ， Ｄ． Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ． ２００９， １１， ３３０２に従って合成）に代えた以外は、実施例１と同様にして、合成を行い、下記化合物１−３（収率８２％、３５％ｅｅ）を得た。
上記で得られた化合物１−３のＲｆ（Ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｏ Ｆｒｏｎｔ）値、１Ｈ ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトル、ＥＳＩ−ＭＳスペクトル、ＥＳＩ-ＨＲＭＳスペクトル、比旋光度、及びＨＰＬＣデータを示す。
Ｒｆ値：０．５（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１（体積比））
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）： δ７．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）， ６．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）， ５．７９（ｍ，１Ｈ）， ５．２８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）， ５．１６（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）， ４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）， ４．１１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）， ３．８５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）， ３．８１（ｓ，３Ｈ）， ３．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，７．１Ｈｚ，１Ｈ）， ３．３３−３．２８（ｍ，２Ｈ）， ２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１４．４， ８．２Ｈｚ，１Ｈ）， ２．４２（ｍ，２Ｈ）， ２．０２（ｍ，２Ｈ）， １．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）， １．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）： δ１７２．８， １５８．８， １５３．６， １３６．０， １３０．８， １３０．０， １１７．８， １１３．８， ８５．９， ７７．７， ６２．１， ６０．５， ５５．３， ５４．３， ５３．５， ５１．０， ３０．８， ２７．８， １４．３， １４．１
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１） ２９８１， ２８３４， ２２２１， １７３１， １７１２
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１０．３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋
ＥＳＩ−ＨＲＭＳ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２９ＮＯ５Ｎａ ［Ｍ＋Ｎａ］＋： ４１０．１９３８， Ｆｏｕｎｄ： ４１０．１９３５
［α］Ｄ ２２＝−５８．０（３５％ｅｅ，ｃ＝０．９５，ＣＨＣｌ３）
ＨＰＬＣ（ヘキサン／イソプロパノール＝５０／１（体積比），ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ，１．０ｍＬ／ｍｉｎ，２５４ｎｍ） ｔＲ＝１６．９ｍｉｎ（ｍｉｎｏｒ）， １９．３ｍｉｎ（ｍａｊｏｒ）．
（実施例４）
＜化合物１−４の合成＞
実施例１において、化合物４−１を下記化合物４−４（和光ケミカル社製）に代えた以外は、実施例１と同様にして、合成を行い、下記化合物１−４（収率８９％、４１％ｅｅ）を得た。８２％収率、及び３５％ｅｅであった。
上記で得られた化合物１−４のＲｆ（Ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｏ Ｆｒｏｎｔ）値、１Ｈ ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトル、ＥＳＩ−ＭＳスペクトル、ＥＳＩ-ＨＲＭＳスペクトル、比旋光度、及びＨＰＬＣデータを示す。
Ｒｆ値：０．３（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１（体積比））
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）： δ５．７２（ｍ，２Ｈ）， ５．２０（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，２Ｈ）， ５．１１（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ）， ４．１２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）， ３．７０（ｍ，４Ｈ）， ３．２７（ｍ，２Ｈ）， ２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ， ７．８Ｈｚ，２Ｈ）， ２．４１（ｍ，２Ｈ）， ２．００（ｍ，２Ｈ）， １．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）： δ１７２．６， １５３．８， １３５．９， １１７．６， ８５．７， ７７．６， ６０．５， ５３．５， ５２．５， ５１．５， ３０．９， ２８．０， １４．０
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１） ３０８０， ２９８０， ２８１９， ２２２２， １７４２， １７１３
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３１６．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋
ＥＳＩ−ＨＲＭＳ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ４Ｎａ ［Ｍ＋Ｎａ］＋： ３１６．１５１９， Ｆｏｕｎｄ： ３１６．１５１８
［α］Ｄ ２３＝−５２．３（４１％ｅｅ，ｃ＝０．９８，ＣＨＣｌ３）
ＨＰＬＣ（ヘキサン／イソプロパノール＝５０／１（体積比），ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ，０．５ｍＬ／ｍｉｎ，２５４ｎｍ） ｔＲ＝１８．２ｍｉｎ（ｍｉｎｏｒ）， ２０．１ｍｉｎ（ｍａｊｏｒ）．
（実施例５）
＜化合物５−１の合成＞
Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（アルドリッチ社製、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）のクロロホルムアダクト、１０５ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）、及びトリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（東京化成工業社製、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３、１２４ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）のトルエン溶液（１０．３ｍＬ）に、室温下で１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（東京化成工業社製、Ｍｅ２ＨＳｉＯＳｉＨＭｅ２、０．７１８ｍＬ、４．０６ｍｍｏｌ、１当量）、酢酸（ＡｃＯＨ、０．２３２ｍＬ、４．０６ｍｍｏｌ、１当量）、及び実施例１で合成した化合物１−１のトルエン溶液（０．４０６Ｍ、１０ｍＬ、４．０６ｍｍｏｌ、１当量）を順次加え、４５℃で１９時間攪拌した。室温まで下げたのち、酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、ついで硫酸ナトリウムで乾燥し、続いて溶媒留去、及びシリカゲル精製（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１→７／１（体積比））により、下記化合物５−１（４５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を３６％の収率で得た。
上記で得られた化合物５−１のＲｆ（Ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｏ Ｆｒｏｎｔ）値、１Ｈ ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトル、ＥＳＩ−ＭＳスペクトル、ＥＳＩ-ＨＲＭＳスペクトル、及び比旋光度を示す。
Ｒｆ値：０．３（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１（体積比））
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）： δ ６．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ， １０．３Ｈｚ，１Ｈ）， ５．８９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）， ５．８０−５．７０（ｍ，２Ｈ）， ５．１３−５．０４（ｍ，４Ｈ）， ４．４５（ｍ，１Ｈ）， ４．１５−４．０７（ｍ，４Ｈ）， ３．２６（ｍ，２Ｈ）， ２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ， ７．４Ｈｚ，２Ｈ）， ２．４６（ｍ，１Ｈ）， ２．３０（ｍ，１Ｈ）， １．９３（ｍ，１Ｈ）， １．７３（ｍ，１Ｈ）， １．２８−１．２１（ｍ，６Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）： δ１７３．７， １６５．８， １４７．４， １３６．６， １２２．１， １１６．７， ６０．２， ６０．２， ５６．１， ５２．６， ３１．１， ２７．４， １４．３， １４．３
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１） ３０７７， ２９８１， ２８１１， １７２０
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３３２．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋
ＥＳＩ−ＨＲＭＳ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２８ＮＯ４ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３１０．２０１３， Ｆｏｕｎｄ： ３１０．２０１０
［α］Ｄ ２２＝４４．２（３４％ｅｅ，ｃ＝０．９０，ＣＨＣｌ３）．
（実施例６）
＜化合物６−１の合成＞
実施例５で得た化合物５−１（３４０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（テトラヒドロフラン、５．４９ｍＬ）に溶かし、−４０℃にてリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）のＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、３．３０ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ、３当量）をゆっくり加え、３０分間攪拌した。酢酸エチルで希釈後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥したのち、溶媒を留去し、下記化合物６−１（３１４ｍｇ）をケト−エノール混合物として得た。得られた粗生成物は次の反応にそのまま用いた。
上記で得られた化合物６−１のＲｆ（Ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｏ Ｆｒｏｎｔ）値、ＩＲスペクトル、ＥＳＩ−ＭＳスペクトル、及びＥＳＩ-ＨＲＭＳスペクトルを示す。
Ｒｆ値：０．２（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１（体積比））
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１） ２９８１， ２８１５， １７３９， １６８５
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２８６．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋
ＥＳＩ−ＨＲＭＳ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２２ＮＯ３ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２６４．１５９４， Ｆｏｕｎｄ： ２６４．１５９２．
１Ｈ ＮＭＲスペクトルを図２に示す。
（実施例７）
＜化合物７−１の合成＞
実施例６で得られた化合物６−１（粗生成物、３１２ｍｇ）をメタノール（ＭｅＯＨ、５．４９ｍＬ）に溶かし、−２０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４、８３．２ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を加え、３０分攪拌した。飽和塩化アンモニア水溶液を加えたのち減圧下でメタノールを留去した。更に酢酸エチルを加え、生じた水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥したのち、溶媒留去、及びシリカゲル精製（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１（体積比））を行い、下記化合物７−１（１８０ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）をジアステレオマー混合物として６２％の収率で得た。
上記で得られた化合物７−１のＲｆ（Ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｏ Ｆｒｏｎｔ）値、ＩＲスペクトル、ＥＳＩ−ＭＳスペクトル、及びＥＳＩ-ＨＲＭＳスペクトルを示す。
Ｒｆ値：０．１（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１（体積比））
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１） ２９７８， ２８１１， １７３１
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２８８．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋
ＥＳＩ−ＨＲＭＳ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２４ＮＯ３ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２６６．１７５１， Ｆｏｕｎｄ： ２６６．１７５０．
１Ｈ ＮＭＲスペクトルを図３に示す。
（実施例８）
＜化合物８−１の合成＞
実施例７で合成した化合物７−１（１８０ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３．３９ｍＬ）に溶かし、室温でＰｄ（ＰＰｈ３）４（東京化成工業社製、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、７８．４ｍｇ、０．０６７８ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）、及びＮ，Ｎ−ジメチルバルビツル酸（６３６ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ、６当量）を順次加えたのち、１時間攪拌した。溶媒を留去し、Ｂｏｃ２Ｏ（二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）のアセトニトリル溶液（０．８２Ｍ、４．１３ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ、５当量）、及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３．３９ｍＬ）を順次加え、室温で３時間攪拌した。酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去、及びシリカゲル精製（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１（体積比））により下記化合物８−１（１７５ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）をジアステレオマー混合物として９１％の収率で得た。
上記で得られた化合物８−１のＲｆ（Ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｏ Ｆｒｏｎｔ）値、ＩＲスペクトル、ＥＳＩ−ＭＳスペクトル、及びＥＳＩ-ＨＲＭＳスペクトルを示す。
Ｒｆ値：０．１５（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１（体積比））
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１） ３３６７， ２９７７， １６８９
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３０８．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋
ＥＳＩ−ＨＲＭＳ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ２３ＮＯ５Ｎａ ［Ｍ＋Ｎａ］＋： ３０８．１４６８， Ｆｏｕｎｄ： ３０８．１４６８．
１Ｈ ＮＭＲスペクトルを図４に示す。
なお、得られた化合物８−１がＳ体過剰の光学活性体であることは、実施例９において得られた化合物９−１がＳ体過剰の光学活性体であることより確認できる。
（実施例９）
＜化合物９−１の合成＞
実施例８で得られた化合物８−１（１７２ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３．０１ｍＬ）に溶かし、氷冷下メタンスルホニルクロリド（０．０５１３ｍＬ、０．６６３ｍｍｏｌ、１．１当量）、及びトリエチルアミン（０．１６７ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ、２当量）を順次加え、１０分間攪拌したのち、さらに１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、０．２７９ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ、３．１当量）を加えて２５℃で１時間攪拌した。塩化メチレン及び水で希釈したのち、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去し、シリカゲル精製（ヘキサン／ジエチルエーテル＝３／１→２／１（体積比））を経て、下記化合物９−１（１４０ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）を８７％の収率で得た。
上記で得られた化合物９−１のＲｆ（Ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｏ Ｆｒｏｎｔ）値、１Ｈ ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトル、ＥＳＩ−ＭＳスペクトル、ＥＳＩ-ＨＲＭＳスペクトル、及び比旋光度を示す。
Ｒｆ値：０．３（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１（体積比））
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）： δ ７．０３（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）， ６．１８−６．０９（ｍ，２Ｈ）， ４．６１（ｍ，１Ｈ）， ４．４２（ｍ，１Ｈ）， ４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）， ２．７６−２．６１（ｍ，２Ｈ）， １．４２（ｓ，９Ｈ）， １．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）： δ１６６．８， １５４．９， １３２．７， １３１．７， １２７．０， １２４．８， ７９．５， ６０．６， ４３．５， ２８．８， ２８．４， １４．３
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１） ３３５２， ２９７８， １７０５
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２９０．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋
ＥＳＩ−ＨＲＭＳ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ２１ＮＯ４Ｎａ ［Ｍ＋Ｎａ］＋： ２９０．１３６３， Ｆｏｕｎｄ： ２９０．１３６１，
［α］Ｄ ２３ ＝−８０．５（３４％ｅｅ，ｃ＝１．００，ＣＨＣｌ３），
ｌｉｔ．［α］Ｄ ２０ ＝−２１７（＞９９％ｅｅ，ｃ＝１．１，ＣＨＣｌ３）（Ｂｒｏｍｆｉｅｌｄ， Ｋ． Ｍ．； Ｇｒａｄｅｎ， Ｈ．； Ｈａｇｂｅｒｇ， Ｄ． Ｐ．； Ｏｌｓｓｏｎ， Ｔ．； Ｋａｎｎ， Ｎ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ． ２００７， ３１８３．）
本発明の化合物は、リン酸オセルタミビルの工業的製造に有用な中間体であることから、リン酸オセルタミビルの製造に好適に用いることができる。
本発明の化合物の製造方法は、リン酸オセルタミビルの工業的製造に有用な中間体を製造することができる。
本発明のリン酸オセルタミビルの製造方法は、工業的製造に適した製造方法であり、リン酸オセルタミビルの工業的製造に好適に用いることができる。

Claims (8)

  1. 下記一般式（１）で表されることを特徴とする化合物。
    ただし、前記一般式（１）中、Ｒ１は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立にアミノ基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ４は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。前記カルボキシル基の保護基は、置換基を有していてもよいアルキル基、トリアルキルシリル基、及び置換基を有していてもよいアリール基のいずれかである。前記アミノ基の保護基は、メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、メチル基、エチル基、アリル基、ベンゼンスルホニル基、及び置換基を有していてもよいベンジル基のいずれかである。
  2. 下記一般式（５）で表されることを特徴とする化合物。
    ただし、前記一般式（５）中、Ｒ１は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立にアミノ基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ４は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。前記カルボキシル基の保護基は、置換基を有していてもよいアルキル基、トリアルキルシリル基、及び置換基を有していてもよいアリール基のいずれかである。前記アミノ基の保護基は、メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、メチル基、エチル基、アリル基、ベンゼンスルホニル基、及び置換基を有していてもよいベンジル基のいずれかである。
  3. 下記一般式（２）で表される化合物と、下記一般式（３）で表される化合物と、下記一般式（４）で表される化合物とを反応させる反応工程を含むことを特徴とする請求項１に記載の一般式（１）で表される化合物の製造方法。
    ただし、前記一般式（２）中、Ｒ １ は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。前記一般式（３）中、Ｒ ２ 及びＲ ３ は、それぞれ独立にアミノ基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。前記一般式（４）中、Ｒ ４ は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。前記カルボキシル基の保護基は、置換基を有していてもよいアルキル基、トリアルキルシリル基、及び置換基を有していてもよいアリール基のいずれかである。前記アミノ基の保護基は、メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、メチル基、エチル基、アリル基、ベンゼンスルホニル基、及び置換基を有していてもよいベンジル基のいずれかである。
  4. 請求項１に記載の一般式（１）で表される化合物の三重結合を二重結合に還元する還元工程を含むことを特徴とする請求項２に記載の一般式（５）で表される化合物の製造方法。
  5. 請求項２に記載の一般式（５）で表される化合物を環化する環化工程を含むことを特徴とする下記一般式（６）で表される化合物の製造方法。
    ただし、前記一般式（６）中、Ｒ １ は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ ２ 及びＲ ３ は、それぞれ独立にアミノ基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。前記カルボキシル基の保護基は、置換基を有していてもよいアルキル基、トリアルキルシリル基、及び置換基を有していてもよいアリール基のいずれかである。前記アミノ基の保護基は、メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、メチル基、エチル基、アリル基、ベンゼンスルホニル基、及び置換基を有していてもよいベンジル基のいずれかである。
  6. 下記一般式（７）で表される化合物のＮＲ ２ Ｒ ３ 基をＮＨＲ ５ 基（ただし、前記Ｒ ５ は、アミノ基の保護基であって、前記Ｒ ２ 及びＲ ３ と異なる保護基を表す）に変換する変換工程を含むことを特徴とする下記一般式（８）で表される化合物の製造方法。
    ただし、前記一般式（７）中、Ｒ １ は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ ２ 及びＲ ３ は、それぞれ独立にアミノ基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。前記カルボキシル基の保護基は、置換基を有していてもよいアルキル基、トリアルキルシリル基、及び置換基を有していてもよいアリール基のいずれかである。前記アミノ基の保護基は、メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、メチル基、エチル基、アリル基、ベンゼンスルホニル基、及び置換基を有していてもよいベンジル基のいずれかである。
    ただし、前記一般式（８）中、Ｒ １ は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ ５ は、アミノ基の保護基であって、前記Ｒ ２ 及びＲ ３ と異なる保護基を表す。前記カルボキシル基の保護基は、置換基を有していてもよいアルキル基、トリアルキルシリル基、及び置換基を有していてもよいアリール基のいずれかである。前記アミノ基の保護基は、メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、メチル基、エチル基、アリル基、ベンゼンスルホニル基、及び置換基を有していてもよいベンジル基のいずれかである。
  7. 下記一般式（２）で表される化合物と、下記一般式（３）で表される化合物と、下記一般式（４）で表される化合物とを反応させ、請求項１に記載の一般式（１）で表される化合物を得る工程と、
    前記一般式（１）で表される化合物の三重結合を二重結合に還元し、請求項２に記載の一般式（５）で表される化合物を得る工程と、
    前記一般式（５）で表される化合物を環化し、下記一般式（６）で表される化合物を得る工程と、
    前記一般式（６）で表される化合物のカルボニル基を水酸基に還元し、下記一般式（７）で表される化合物を得る工程と、
    前記一般式（７）で表される化合物のＮＲ ２ Ｒ ３ 基をＮＨＲ ５ 基（ただし、前記Ｒ ５ は、アミノ基の保護基であって、前記Ｒ ２ 及びＲ ３ と異なる保護基を表す）に変換し、下記一般式（８）で表される化合物を得る工程と、
    前記一般式（８）で表される化合物を脱水反応により脱水し、下記一般式（９）で表される化合物を得る工程を少なくともこの順で含むことを特徴とする下記一般式（９）で表される化合物の製造方法。
    ただし、前記一般式（２）中、Ｒ １ は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。前記一般式（３）中、Ｒ ２ 及びＲ ３ は、それぞれ独立にアミノ基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。前記一般式（４）中、Ｒ ４ は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。前記カルボキシル基の保護基は、置換基を有していてもよいアルキル基、トリアルキルシリル基、及び置換基を有していてもよいアリール基のいずれかである。前記アミノ基の保護基は、メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、メチル基、エチル基、アリル基、ベンゼンスルホニル基、及び置換基を有していてもよいベンジル基のいずれかである。
    ただし、前記一般式（６）中、Ｒ １ は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ ２ 及びＲ ３ は、それぞれ独立にアミノ基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。前記カルボキシル基の保護基は、置換基を有していてもよいアルキル基、トリアルキルシリル基、及び置換基を有していてもよいアリール基のいずれかである。前記アミノ基の保護基は、メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、メチル基、エチル基、アリル基、ベンゼンスルホニル基、及び置換基を有していてもよいベンジル基のいずれかである。
    ただし、前記一般式（７）中、Ｒ １ は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ ２ 及びＲ ３ は、それぞれ独立にアミノ基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。前記カルボキシル基の保護基は、置換基を有していてもよいアルキル基、トリアルキルシリル基、及び置換基を有していてもよいアリール基のいずれかである。前記アミノ基の保護基は、メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、メチル基、エチル基、アリル基、ベンゼンスルホニル基、及び置換基を有していてもよいベンジル基のいずれかである。
    ただし、前記一般式（８）中、Ｒ １ は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ ５ は、アミノ基の保護基であって、前記Ｒ ２ 及びＲ ３ と異なる保護基を表す。前記カルボキシル基の保護基は、置換基を有していてもよいアルキル基、トリアルキルシリル基、及び置換基を有していてもよいアリール基のいずれかである。前記アミノ基の保護基は、メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、メチル基、エチル基、アリル基、ベンゼンスルホニル基、及び置換基を有していてもよいベンジル基のいずれかである。
    ただし、前記一般式（９）中、Ｒ １ は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ ５ は、アミノ基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。前記カルボキシル基の保護基は、置換基を有していてもよいアルキル基、トリアルキルシリル基、及び置換基を有していてもよいアリール基のいずれかである。前記アミノ基の保護基は、メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、メチル基、エチル基、アリル基、ベンゼンスルホニル基、及び置換基を有していてもよいベンジル基のいずれかである。
  8. 請求項３に記載の一般式（１）で表される化合物の製造方法、請求項４に記載の一般式（５）で表される化合物の製造方法、請求項５に記載の一般式（６）で表される化合物の製造方法、及び請求項６に記載の一般式（８）で表される化合物の製造方法の少なくともいずれかを含むことを特徴とするリン酸オセルタミビルの製造方法。
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