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JP4651576B2 - 血管形成阻害剤としてのキナゾリン誘導体 - Google Patents

血管形成阻害剤としてのキナゾリン誘導体 Download PDF

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JP4651576B2
JP4651576B2 JP2006129249A JP2006129249A JP4651576B2 JP 4651576 B2 JP4651576 B2 JP 4651576B2 JP 2006129249 A JP2006129249 A JP 2006129249A JP 2006129249 A JP2006129249 A JP 2006129249A JP 4651576 B2 JP4651576 B2 JP 4651576B2
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プレ，パトリック
ストークス，エライン・ソフィー・エリザベス
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アストラゼネカ アクチボラグ
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Description

発明の詳細な説明
本発明は、キナゾリン誘導体、それらを製造する方法、それらを有効成分として含有する医薬組成物、血管形成及び／又は亢進した血管透過性に関連した病態の治療法、医薬品としてのそれらの使用、及びヒトのような温血動物において抗血管形成効果及び／又は血管透過性抑制効果を生ずるのに使用する医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。
正常な血管形成は、胚発生、創傷治癒及び女性生殖機能の諸因子を含む多種多様なプロセスにおいて重要な役割を担っている。所望されないか又は病的な血管形成は、糖尿病性網膜障害、乾癬、癌、慢性関節リウマチ、アテローム、カポシ肉腫及び血管腫を含む病態に関連づけられている（Fan et al., 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31）。血管透過性の変化は、正常と病的な生理学的プロセスのいずれにも何らかの役割を演じると考えられている（Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324）。酸性及び塩基性の線維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦ及びｂＦＧＦ）と血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）を含む、in vitro 内皮細胞増殖促進活性を有するいくつかのポリペプチドが同定されてきた。その受容体の発現が制限されているために、ＶＥＧＦの増殖因子活性は、ＦＧＦのそれとは対照的に、内皮細胞に対して相対的に特異的である。最近の証拠は、正常及び病的な血管形成（Jakeman et al., 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al, 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36: 139-155）と血管透過性（Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024）のいずれにもＶＥＧＦが重要な促進剤であることを示している。ＶＥＧＦを抗体で封鎖してＶＥＧＦ作用に拮抗させると、腫瘍増殖を阻害し得る（Kim et al, 1993, Nature 362: 841-844）。塩基性ＦＧＦ（ｂＦＧＦ）は血管形成の強力な促進剤であり（例えば、Hayek et al, 1987, Biochem. Biophys. Res. Commun. 147: 876-880）、上昇したＦＧＦレベルが癌患者の血清（Fujimoto et al, 1991, Biochem. Biophys. Res. Commun. 180: 386-392）と尿（Nguyen et al, 1993, J. Natl. Cancer Inst. 85: 241-242）で見出されている。
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞の形質膜を介した生化学的シグナルの伝達に重要である。こういった膜貫通分子は、細胞外のリガンド結合ドメインと形質膜内のセグメントを介して連結した細胞内チロシンキナーゼドメインからなる。リガンドが受容体に結合すると、受容体に関連したチロシンキナーゼ活性が刺激され、受容体と他の細胞内分子の両方にあるチロシン残基がリン酸化される。チロシンのリン酸化におけるこういった変化はシグナル伝達カスケードを始動させ、多種多様な細胞性の応答を導く。今日までに、アミノ酸配列の相同性により定義される、少なくとも１９種の別個のＲＴＫサブファミリーが同定されている。現在、これらサブファミリーの１つは、ｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ又はＦｌｔ１）、キナーゼ挿入ドメイン含有受容体（ＫＤＲ；Ｆｌｋ−１とも言われる）、及びもう１つのｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ４）に含まれる。これら関連したＲＴＫの２種である、ＦｌｔとＫＤＲは、高い親和性でＶＥＧＦに結合することが示されている（De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991; Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586）。異種細胞において発現されるこれら受容体に対するＶＥＧＦの結合は、細胞内タンパク質のチロシンリン酸化状態とカルシウム流出の変化に関連づけられてきた。
本発明は、ＶＥＧＦの諸作用を著しく阻害する化合物の発見に基づいていて、これは、癌、糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性の腎障害、アテローム、動脈の再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、過剰な瘢痕形成及び癒着、子宮内膜症、機能不全性の尿出血、及び網膜の血管増殖を伴う眼疾患といった血管形成及び／又は亢進した血管透過性に関連づけられる病的状態の治療において有用な特性となる。本発明の化合物は、上皮増殖因子（ＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼよりもＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対し、より高い効力を概して有する。試験した本発明の化合物は、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに抗する活性を有するので、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対しては顕著な効果を示さないがＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害するには十分な量で使用し得る可能性がある。本発明の化合物は、ＦＧＦ Ｒ１受容体チロシンキナーゼよりもＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対してより高い効力を概して有する。試験された本発明の化合物は、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに抗する活性を有するので、ＦＧＦ Ｒ１受容体チロシンキナーゼに対しては顕著な効果を示さないがＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害するには十分な量で使用し得る可能性がある。
本発明の１つの側面によれば、式Ｉの化合物
Figure 0004651576
［式中：
環Ｃは、飽和しているか又は不飽和であり得て、芳香族であるか又は非芳香族であり得て、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を場合により含有し得る８、９、１０、１２又は１３員の二環式又は三環式部分であり；
Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−又は直接の結合であり；
ｎは０〜５の整数であり；
ｍは０〜３の整数であり；
Ｒ2は水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルスルファニル、−ＮＲ3Ｒ4（ここで、Ｒ3及びＲ4は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素又はＣ1-3アルキルを表す）、又はＲ5Ｘ1−を表し｛ここで、Ｘ1は、直接の結合、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7−、−ＳＯ2ＮＲ8−、−ＮＲ9ＳＯ2−又は−ＮＲ10−を表し（ここでＲ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、及びＲ5は以下の２２群の１つから選択される：
１）水素、オキシラニルＣ1-4アルキル、あるいは置換されてないか又はヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ及びアミノから選択される１個又はそれ以上の基で置換され得るＣ1-5アルキル；
２）Ｃ1-5アルキルＸ2Ｃ（Ｏ）Ｒ11（ここでＸ2は−Ｏ−又は−ＮＲ12−を表し、Ｒ12は水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ11はＣ1-3アルキル、−ＮＲ13Ｒ14又は−ＯＲ15を表し、ここでＲ13、Ｒ14及びＲ15は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1-5アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）；
３）Ｃ1-5アルキルＸ3Ｒ16（ここでＸ3は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ17Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ18−、−ＳＯ2ＮＲ19−、−ＮＲ20ＳＯ2−又は−ＮＲ21−を表し、ここでＲ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20及びＲ21はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ16は水素、Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基を表し、当該Ｃ1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1-4アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有していてもよく、当該環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シアノアルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルコキシ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環ＤはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環式基はＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい）；
４）Ｃ1-5アルキルＸ4Ｃ1-5アルキルＸ5Ｒ22（ここで、Ｘ4及びＸ5は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ23Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ24−、−ＳＯ2ＮＲ25−、−ＮＲ26ＳＯ2−又は−ＮＲ27−であり、ここでＲ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26及びＲ27はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ22は水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）；
５）Ｒ28（ここでＲ28は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、炭素又は窒素を介して連結した、５〜６員の飽和複素環式基であり、当該複素環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シアノアルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルコキシ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルコキシ、及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環ＤはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環式基はＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１又は２個の置換基を有し得る）；
６）Ｃ1-5アルキルＲ28（ここでＲ28は上記に定義される通りである）；
７）Ｃ2-5アルケニルＲ28（ここでＲ28は上記に定義される通りである）；
８）Ｃ2-5アルキニルＲ28（ここでＲ28は上記に定義される通りである）；
９）Ｒ29（ここでＲ29はピリドン基、フェニル基、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、炭素又は窒素を介して連結した、５〜６員の芳香族複素環式基を表し、当該ピリドン、フェニル又は芳香族複素環式基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ30Ｒ31、−ＮＲ32Ｃ（Ｏ）Ｒ33（ここでＲ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環ＤはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環式基はＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される置換基を５個まで有していてもよい）；
１０）Ｃ1-5アルキルＲ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）；
１１）Ｃ2-5アルケニルＲ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）；
１２）Ｃ2-5アルキニルＲ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）；
１３）Ｃ1-5アルキルＸ6Ｒ29（ここで、Ｘ6は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ34Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ35−、−ＳＯ2ＮＲ36−、−ＮＲ37ＳＯ2−又は−ＮＲ38−を表し、ここでＲ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37及びＲ38はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ29は上記に定義される通りである）；
１４）Ｃ2-5アルケニルＸ7Ｒ29（ここで、Ｘ7は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ39Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ40−、−ＳＯ2ＮＲ41−、−ＮＲ42ＳＯ2−又は−ＮＲ43−を表し、ここでＲ39、Ｒ40、Ｒ41、Ｒ42及びＲ43はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ29は上記に定義される通りである）；
１５）Ｃ2-5アルキニルＸ8Ｒ29（ここで、Ｘ8は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ44Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ45−、−ＳＯ2ＮＲ46−、−ＮＲ47ＳＯ2−又は−ＮＲ48−を表し、ここでＲ44、Ｒ45、Ｒ46、Ｒ47及びＲ48はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ29は上記に定義される通りである）；
１６）Ｃ1-4アルキルＸ9Ｃ1-4アルキルＲ29（ここで、Ｘ9は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ49Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ50−、−ＳＯ2ＮＲ51−、−ＮＲ52ＳＯ2−又は−ＮＲ53−を表し、ここでＲ49、Ｒ50、Ｒ51、Ｒ52及びＲ53はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ29は上記に定義される通りである）；
１７）Ｃ1-4アルキルＸ9Ｃ1-4アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定義される通りである）；
１８）置換されてないか、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルから選択される１個又はそれ以上の基で置換され得る、Ｃ2-5アルケニル；
１９）置換されてないか、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルから選択される１個又はそれ以上の基で置換され得る、Ｃ2-5アルキニル；
２０）Ｃ2-5アルケニルＸ9Ｃ1-4アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定義される通りである）；
２１）Ｃ2-5アルキニルＸ9Ｃ1-4アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定義される通りである）；及び
２２）Ｃ1-4アルキルＲ54（Ｃ1-4アルキル）q（Ｘ9）rＲ55（ここでＸ9は上記に定義される通りであり、ｑは０又は１であり、ｒは０又は１であり、Ｒ54及びＲ55は、水素、Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基からそれぞれ独立して選択され、当該Ｃ1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1-4アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有していてもよく、当該環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シアノアルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルコキシ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルコキシ、及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環ＤはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環式基はＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１又は２個の置換基を有し得る。但し、Ｒ54は水素ではあり得ない；
さらに、Ｒ5Ｘ1−中のＣ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル又はＣ2-5アルキニル基は、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい｝；
Ｒ1は水素、オキソ、ハロゲノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシメチル、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4ハロアルキル、シアノ、アミノ、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、Ｃ1-3アルカノイルオキシ、ニトロ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アルキルスルファニル、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキルスルホニル）アミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキルスルホニル）−Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキルスルホニル）アミノ、環Ｃの２つの炭素原子に結合したＣ3-7アルキレン鎖、Ｃ1-4アルカノイルアミノＣ1-4アルキル、カルボキシ、又はＲ56Ｘ10を表し｛ここで、Ｘ10は直接の結合、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ57Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ58−、−ＳＯ2ＮＲ59−、−ＮＲ60ＳＯ2−又は−ＮＲ61−を表し（ここでＲ57、Ｒ58、Ｒ59、Ｒ60及びＲ61はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、及びＲ56は以下の２２群の１つから選択される：
１）水素、オキシラニルＣ1-4アルキル、あるいは置換されてないか又はヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ及びアミノから選択される１個又はそれ以上の基で置換され得るＣ1-5アルキル；
２）Ｃ1-5アルキルＸ11Ｃ（Ｏ）Ｒ62（ここでＸ11は−Ｏ−又は−ＮＲ63−を表し、Ｒ63は水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ62はＣ1-3アルキル、−ＮＲ64Ｒ65又は−ＯＲ66を表し、ここでＲ64、Ｒ65及びＲ66は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1-5アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）；
３）Ｃ1-5アルキルＸ12Ｒ67（ここでＸ12は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ68Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ69−、−ＳＯ2ＮＲ70−、−ＮＲ71ＳＯ2−又は−ＮＲ72−を表し、ここでＲ68、Ｒ69、Ｒ70、Ｒ71及びＲ72はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ67は水素、Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基を表し、当該Ｃ1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1-4アルコキシから選択される１又は２個の置換基を有していてもよく、当該環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シアノアルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルコキシ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環ＤはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環式基はＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい））；
４）Ｃ1-5アルキルＸ13Ｃ1-5アルキルＸ14Ｒ73（ここで、Ｘ13及びＸ14は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ74Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ75−、−ＳＯ2ＮＲ76−、−ＮＲ77ＳＯ2−又は−ＮＲ78−であり、ここでＲ74、Ｒ75、Ｒ76、Ｒ77及びＲ78はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ73は水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）；
５）Ｒ79（ここでＲ79は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、炭素又は窒素を介して連結した、５〜６員の飽和複素環式基であり、当該複素環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シアノアルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルコキシ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルコキシ、及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環ＤはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環式基はＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１又は２個の置換基を有し得る）；
６）Ｃ1-5アルキルＲ79（ここでＲ79は上記に定義される通りである）；
７）Ｃ2-5アルケニルＲ79（ここでＲ79は上記に定義される通りである）；
８）Ｃ2-5アルキニルＲ79（ここでＲ79は上記に定義される通りである）；
９）Ｒ80（ここでＲ80はピリドン基、フェニル基、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、炭素又は窒素を介して連結した、５〜６員の芳香族複素環式基を表し、当該ピリドン、フェニル又は芳香族複素環式基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ81Ｒ82、−ＮＲ83Ｃ（Ｏ）Ｒ84（ここでＲ81、Ｒ82、Ｒ83及びＲ84は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環ＤはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環式基はＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される置換基を５個まで有していてもよい）；
１０）Ｃ1-5アルキルＲ80（ここでＲ80は上記に定義される通りである）；
１１）Ｃ2-5アルケニルＲ80（ここでＲ80は上記に定義される通りである）；
１２）Ｃ2-5アルキニルＲ80（ここでＲ80は上記に定義される通りである）；
１３）Ｃ1-5アルキルＸ15Ｒ80（ここで、Ｘ15は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ85Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ86−、−ＳＯ2ＮＲ87−、−ＮＲ88ＳＯ2−又は−ＮＲ89−を表し、ここでＲ85、Ｒ86、Ｒ87、Ｒ88及びＲ89はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ80は上記に定義される通りである）；
１４）Ｃ2-5アルケニルＸ16Ｒ80（ここで、Ｘ16は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ90Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ91−、−ＳＯ2ＮＲ92−、−ＮＲ93ＳＯ2−又は−ＮＲ94−を表し、ここでＲ90、Ｒ91、Ｒ92、Ｒ93及びＲ94はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ80は上記に定義される通りである）；
１５）Ｃ2-5アルキニルＸ17Ｒ80（ここで、Ｘ17は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ95Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ96−、−ＳＯ2ＮＲ97−、−ＮＲ98ＳＯ2−又は−ＮＲ99−を表し、ここでＲ95、Ｒ96、Ｒ97、Ｒ98及びＲ99はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ80は上記に定義される通りである）；
１６）Ｃ1-4アルキルＸ18Ｃ1-4アルキルＲ80（ここで、Ｘ18は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ100Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ101−、−ＳＯ2ＮＲ102−、−ＮＲ103ＳＯ2−又は−ＮＲ104−を表し、ここでＲ100、Ｒ101、Ｒ102、Ｒ103及びＲ104はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ80は上記に定義される通りである）；
１７）Ｃ1-4アルキルＸ18Ｃ1-4アルキルＲ79（ここで、Ｘ18及びＲ79は上記に定義される通りである）；
１８）置換されてないか、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルから選択される１個又はそれ以上の基で置換され得る、Ｃ2-5アルケニル；
１９）置換されてないか、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルから選択される１個又はそれ以上の基で置換され得る、Ｃ2-5アルキニル；
２０）Ｃ2-5アルケニルＸ18Ｃ1-4アルキルＲ79（ここで、Ｘ18及びＲ79は上記に定義される通りである）；
２１）Ｃ2-5アルキニルＸ18Ｃ1-4アルキルＲ79（ここで、Ｘ18及びＲ79は上記に定義される通りである）；及び
２２）Ｃ1-4アルキルＲ105（Ｃ1-4アルキル）x（Ｘ18）yＲ106（ここでＸ18は上記に定義される通りであり、ｘは０又は１であり、ｙは０又は１であり、Ｒ105及びＲ106は、水素、Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基からそれぞれ独立して選択され、当該Ｃ1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1-4アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有していてもよく、当該環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シアノアルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルコキシ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルコキシ、及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環ＤはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環式基はＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１又は２個の置換基を有し得る。但し、Ｒ105は水素ではあり得ない；
さらに、Ｒ56Ｘ10−中のＣ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル又はＣ2-5アルキニル基は、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい｝］、
又はその塩、又はそのプロドラッグ（例えばエステル、アミド及びスルフィド）の、ヒトのような温血動物において抗血管形成効果及び／又は血管透過性抑制効果を生ずるのに使用する医薬品の製造における使用が提供される。
本発明のもう１つの側面によれば、式Ｉの化合物：
Figure 0004651576
［式中：
環Ｃは、飽和しているか又は不飽和であり得て、芳香族であるか又は非芳香族であり得て、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を場合により含有し得る９〜１０員の二環式部分であり；
Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−又は直接の結合であり；
Ｒ1は水素、オキソ、ハロゲノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシメチル、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4ハロアルキル、シアノ、アミノ、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、Ｃ1-3アルカノイルオキシ、ニトロ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アルキルスルファニル、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキルスルホニル）アミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキルスルホニル）−Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキルスルホニル）アミノ又は環Ｃの２つの炭素原子に結合したＣ3-7アルキレン鎖を表し；
ｎは０〜５の整数であり；
ｍは０〜３の整数であり；
Ｒ2は水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルスルファニル、−ＮＲ3Ｒ4（ここで、Ｒ3及びＲ4は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素又はＣ1-3アルキルを表す）、又はＲ5Ｘ1−を表す｛ここで、Ｘ1は、直接の結合、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7−、−ＳＯ2ＮＲ8−、−ＮＲ9ＳＯ2−又は−ＮＲ10−を表し（ここでＲ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）、及びＲ5は以下の２１群の１つから選択される：
１）水素、又は置換されてないか又はヒドロキシ、フルオロ及びアミノから選択される１個又はそれ以上の基で置換され得るＣ1-5アルキル；
２）Ｃ1-5アルキルＸ2Ｃ（Ｏ）Ｒ11（ここでＸ2は−Ｏ−又は−ＮＲ12−を表し、Ｒ12は水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ11はＣ1-3アルキル、−ＮＲ13Ｒ14又は−ＯＲ15を表し、ここでＲ13、Ｒ14及びＲ15は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）；
３）Ｃ1-5アルキルＸ3Ｒ16（ここでＸ3は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ17Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ18−、−ＳＯ2ＮＲ19−、−ＮＲ20ＳＯ2−又は−ＮＲ21−を表し、ここでＲ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20及びＲ21はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ16は水素、Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基を表し、当該Ｃ1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1-4アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有していてもよく、当該環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル及びＣ1-4アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有していてもよい）；
４）Ｃ1-5アルキルＸ4Ｃ1-5アルキルＸ5Ｒ22（ここで、Ｘ4及びＸ5は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ23Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ24−、−ＳＯ2ＮＲ25−、−ＮＲ26ＳＯ2−又は−ＮＲ27−であり、ここでＲ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26及びＲ27はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ22は水素又はＣ1-3アルキルを表す）；
５）Ｒ28（ここでＲ28は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、炭素又は窒素を介して連結した、５〜６員の飽和複素環式基であり、当該複素環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シアノアルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル及びＣ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキルから選択される１又は２個の置換基を有し得る）；
６）Ｃ1-5アルキルＲ28（ここでＲ28は上記に定義される通りである）；
７）Ｃ2-5アルケニルＲ28（ここでＲ28は上記に定義される通りである）；
８）Ｃ2-5アルキニルＲ28（ここでＲ28は上記に定義される通りである）；
９）Ｒ29（ここでＲ29はピリドン基、フェニル基、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、炭素又は窒素を介して連結した、５〜６員の芳香族複素環式基を表し、当該ピリドン、フェニル又は芳香族複素環式基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ30Ｒ31及び−ＮＲ32Ｃ（Ｏ）Ｒ33（ここでＲ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）から選択される置換基を、利用可能な炭素原子上に、５個まで有していてもよい）；
１０）Ｃ1-5アルキルＲ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）；
１１）Ｃ2-5アルケニルＲ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）；
１２）Ｃ2-5アルキニルＲ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）；
１３）Ｃ1-5アルキルＸ6Ｒ29（ここで、Ｘ6は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ34Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ35−、−ＳＯ2ＮＲ36−、−ＮＲ37ＳＯ2−又は−ＮＲ38−を表し、ここでＲ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37及びＲ38はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ29は上記に定義される通りである）；
１４）Ｃ2-5アルケニルＸ7Ｒ29（ここで、Ｘ7は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ39Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ40−、−ＳＯ2ＮＲ41−、−ＮＲ42ＳＯ2−又は−ＮＲ43−を表し、ここでＲ39、Ｒ40、Ｒ41、Ｒ42及びＲ43はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ29は上記に定義される通りである）；
１５）Ｃ2-5アルキニルＸ8Ｒ29（ここで、Ｘ8は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ44Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ45−、−ＳＯ2ＮＲ46−、−ＮＲ47ＳＯ2−又は−ＮＲ48−を表し、ここでＲ44、Ｒ45、Ｒ46、Ｒ47及びＲ48はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ29は上記に定義される通りである）；
１６）Ｃ1-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ29（ここで、Ｘ9は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ49Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ50−、−ＳＯ2ＮＲ51−、−ＮＲ52ＳＯ2−又は−ＮＲ53−を表し、ここでＲ49、Ｒ50、Ｒ51、Ｒ52及びＲ53はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ29は上記に定義される通りである）；
１７）Ｃ1-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定義される通りである）；
１８）置換されてないか、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルから選択される１個又はそれ以上の基で置換され得る、Ｃ2-5アルケニル；
１９）置換されてないか、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルから選択される１個又はそれ以上の基で置換され得る、Ｃ2-5アルキニル；
２０）Ｃ2-5アルケニルＸ9Ｃ1-4アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定義される通りである）；及び
２１）Ｃ2-5アルキニルＸ9Ｃ1-4アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定義される通りである）｝］、及びその塩、及びそのプロドラッグ（例えばエステル、アミド）の、ヒトのような温血動物において抗血管形成効果及び／又は血管透過性抑制効果を生ずるのに使用する医薬品の製造における使用が提供される。
好ましくは、環Ｃは、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を場合により含有し得る９〜１０員芳香族の二環式部分である。
より好ましくは、環Ｃは、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を場合により含有し得る９〜１０員複素芳香族の二環式部分である。
特に、環Ｃは、１又は２個の窒素原子を含有する９〜１０員複素芳香族の二環式部分である。
本発明の１つの側面によれば、環Ｃは、１又は２個の窒素原子を含有する９員の複素芳香族の二環式部分、例えばインドリルである。
本発明のもう１つの側面によれば、環Ｃは、１又は２個の窒素原子を含有する１０員の複素芳香族の二環式部分、例えばキノリニルである。
特定すると、環Ｃはインドリル又はキノリニルである。
好ましくは、Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−又は直接の結合である。
より好ましくは、Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｓ−である。
特に、Ｚは−Ｏ−又は−Ｓ−、特定すると−Ｏ−である。
有利には、Ｘ10は直接の結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ57Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ60ＳＯ2−又は−ＮＲ61−を表す（ここでＲ57、Ｒ60及びＲ61はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）。
好ましくは、Ｘ10は直接の結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ57Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ60ＳＯ2（ここでＲ57及びＲ60はそれぞれ独立して水素又はＣ1-2アルキルを表す）−又は−ＮＨ−を表す。
より好ましくは、Ｘ10は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ57Ｃ（Ｏ）−（ここでＲ57は水素又はＣ1-2アルキルを表す）−又は−ＮＨ−を表す。
特に、Ｘ10は−Ｏ−又は−ＮＲ57Ｃ（Ｏ）−（ここでＲ57は水素又はＣ1-2アルキルを表す）、より好ましくは−Ｏ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）、特定すると−Ｏ−を表す。
本発明のもう１つの側面によれば、Ｘ10は−Ｏ−又は直接の結合を表す。
有利には、Ｘ12は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ68Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ71ＳＯ2−又は−ＮＲ72−を表す（ここでＲ68、Ｒ71及びＲ72はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）。
好ましくは、Ｘ12は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−又は−ＮＲ72−を表す（ここでＲ72は水素、Ｃ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）。
より好ましくは、Ｘ12は−Ｏ−又は−ＮＲ72−を表す（ここでＲ72は水素又はＣ1-2アルキルを表す）。
本発明のもう１つの側面によれば、Ｘ12は−Ｏ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ71ＳＯ2−又は−ＮＲ72−を表す（ここでＲ71及びＲ72はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）。
有利には、Ｘ18は−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ104−を表す（ここでＲ104は水素、Ｃ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）。
好ましくは、Ｘ18は−Ｏ−又は−ＮＲ104−を表す（ここでＲ104は水素又はＣ1-2アルキルを表す）。
本発明のもう１つの側面によれば、Ｘ18は−Ｏ−、−ＣＯＮＲ101−又は−ＮＲ104−を表す（ここでＲ101及びＲ104はそれぞれ独立して水素又はＣ1-2アルキルを表す）。
有利には、Ｒ67は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基を表し、当該環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルキル、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルコキシ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環ＤはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環式基はＣ1-3アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい。
好ましくは、Ｒ67はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノ又はチオモルホリノであって、当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルキル、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルコキシ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基であり、当該環式基はＣ1-3アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１又は２個の置換基を有していてもよい。
より好ましくは、Ｒ67はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ又はチオモルホリノであって、当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルキル、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルコキシ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基である）から選択される１又は２個の置換基を有していてもよい。
特に、Ｒ67はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ又はチオモルホリノであって、当該基は−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基である）から選択される１又は２個の置換基を有していてもよい。
好ましくは、Ｒ79はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノ又はチオモルホリノであって、当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルキル、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルコキシ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基であり、当該環式基はＣ1-3アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１又は２個の置換基を有していてもよい。
より好ましくは、Ｒ79はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ又はチオモルホリノであって、当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルキル、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルコキシ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基である）から選択される１又は２個の置換基を有していてもよい。
特に、Ｒ79はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ又はチオモルホリノであって、当該基は−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基である）から選択される１又は２個の置換基を有していてもよい。
有利には、Ｒ105及びＲ106は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルキル、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルコキシ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルコキシ、及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環ＤはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環式基はＣ1-3アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１又は２個の置換基を有し得る。
好ましくは、Ｒ105及びＲ106はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノからそれぞれ独立して選択され、当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルキル、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルコキシ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基であり、当該環式基はＣ1-3アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１又は２個の置換基を有していてもよい。
より好ましくは、Ｒ105及びＲ106はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノからそれぞれ独立して選択され、当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルキル、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルコキシ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基である）から選択される１又は２個の置換基を有していてもよい。
特に、Ｒ105及びＲ106はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノからそれぞれ独立して選択され、当該基は−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基である）から選択される１又は２個の置換基を有していてもよい。
有利には、Ｒ1はオキソ、ハロゲノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシメチル、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4ハロアルキル、シアノ、アミノ、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニル、Ｃ1-3アルカノイル、ニトロ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アルキルスルファニル、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキルスルホニル）アミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキルスルホニル）−Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキルスルホニル）アミノ、環Ｃの２つの炭素原子に結合したＣ3-7アルキレン鎖、Ｃ1-4アルカノイルアミノＣ1-4アルキル、カルボキシ、又はＲ56Ｘ10を表す｛ここで、Ｘ10は上記に定義される通りであり、Ｒ56は以下の９群の１つから選択される：
１）Ｃ1-5アルキルＸ12Ｒ67（ここでＸ12及びＲ67は上記に定義される通りである）；
２）Ｒ79（ここでＲ79は上記に定義される通りである）；
３）Ｃ1-5アルキルＲ79（ここでＲ79は上記に定義される通りである）；
４）Ｃ2-5アルケニルＲ79（ここでＲ79は上記に定義される通りである）；
５）Ｃ2-5アルキニルＲ79（ここでＲ79は上記に定義される通りである）；
６）Ｃ1-3アルキルＸ18Ｃ1-3アルキルＲ79（ここでＸ18及びＲ79は上記に定義される通りである）；
７）Ｃ2-5アルケニルＸ18Ｃ1-4アルキルＲ79（ここでＸ18及びＲ79は上記に定義される通りである）；
８）Ｃ2-5アルキニルＸ18Ｃ1-4アルキルＲ79（ここでＸ18及びＲ79は上記に定義される通りである）；及び
９）Ｃ1-3アルキルＲ105（Ｃ1-3アルキル）x（Ｘ18）yＲ106（ここでＸ18、ｘ、ｙ、Ｒ105及びＲ106は上記に定義される通りである）；
及び、さらにここで、Ｒ56Ｘ10−中のＣ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル又はＣ2-5アルキニル基は、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい、但し、Ｘ10が直接の結合であるときは、Ｒ56はＲ79ではない｝。
好ましくは、Ｒ1はオキソ、ハロゲノ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルコキシ、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2アルコキシメチル、Ｃ2-3アルカノイル、Ｃ1-2ハロアルキル、シアノ、アミノ、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ2-3アルカノイルオキシ、ニトロ、Ｃ2-3アルカノイルアミノ、Ｃ1-2アルコキシカルボニル、Ｃ1-2アルキルスルファニル、Ｃ1-2アルキルスルフィニル、Ｃ1-2アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1-2アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-2アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-2アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-2アルキル）アミノスルホニル、Ｎ−（Ｃ1-2アルキルスルホニル）アミノ、Ｎ−（Ｃ1-2アルキルスルホニル）−Ｎ−（Ｃ1-2アルキル）アミノ、又は環Ｃの２つの炭素原子に結合したＣ3-7アルキレン鎖を表す。
より好ましくは、Ｒ1はオキソ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルコキシメチル、アミノ、ハロゲノ、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、Ｃ2-3アルカノイルを表す。
特に、Ｒ1はメチル、アミノ、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲノを表す。
特定すると、Ｒ1はメチル、フルオロ、クロロ又はブロモ、より特定すると、メチル又はフルオロを表す。
好ましくは、ｎは０〜３の整数である。
より好ましくは、ｎは０、１又は２である。
好ましくは、ｍは０〜２の整数、より好ましくは１又は２、最も好ましくは２である。
有利には、Ｘ1は、直接の結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ9ＳＯ2−又は−ＮＲ10−を表す（ここでＲ6、Ｒ9及びＲ10はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）。
好ましくは、Ｘ1は、直接の結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ9ＳＯ2−（ここでＲ6及びＲ9はそれぞれ独立して水素又はＣ1-2アルキルを表す）又はＮＨを表す。
より好ましくは、Ｘ1は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−（ここでＲ6は水素又はＣ1-2アルキルを表す）又はＮＨを表す。
特に、Ｘ1は、−Ｏ−又は−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−（ここでＲ6は水素又はＣ1-2アルキルを表す）、より特には、又は−Ｏ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）−、特定すると−Ｏ−を表す。
本発明のもう１つの側面によれば、Ｘ1は、−Ｏ−又は直接の結合を表す。
有利には、Ｘ2は−Ｏ−又は−ＮＲ12−を表す（ここでＲ12は水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）。
有利には、Ｘ3は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ17Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ20ＳＯ2−又は−ＮＲ21−を表す（ここでＲ17、Ｒ20及びＲ21はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）。
好ましくは、Ｘ3は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−又は−ＮＲ21−を表す（ここでＲ21は水素、Ｃ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）。
より好ましくは、Ｘ3は−Ｏ−又は−ＮＲ21−を表す（ここでＲ21は水素又はＣ1-2アルキルを表す）。
本発明のもう１つの側面によれば、Ｘ3は−Ｏ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ20ＳＯ2−又は−ＮＲ21−を表す（ここでＲ20及びＲ21はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）。
有利には、Ｘ4及びＸ5は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−又は−ＮＲ27−を表す（ここでＲ27は水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）。
好ましくは、Ｘ4及びＸ5は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ27−を表す（ここでＲ27は水素、Ｃ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）。
より好ましくは、Ｘ4及びＸ5は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ−Ｏ−又は−ＮＨ−を表す。
有利には、Ｘ6は−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ38−を表す（ここでＲ38は水素、Ｃ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）。
好ましくは、Ｘ6は−Ｏ−又は−ＮＲ38−を表す（ここでＲ38は水素又はＣ1-2アルキルを表す）。
有利には、Ｘ7は−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ43−を表す（ここでＲ43は水素、Ｃ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）。
好ましくは、Ｘ7は−Ｏ−又は−ＮＲ43−を表す（ここでＲ43は水素又はＣ1-2アルキルを表す）。
有利には、Ｘ8は−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ48−を表す（ここでＲ48は水素、Ｃ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）。
好ましくは、Ｘ8は−Ｏ−又は−ＮＲ48−を表す（ここでＲ48は水素又はＣ1-2アルキルを表す）。
有利には、Ｘ9は−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ53−を表す（ここでＲ53は水素、Ｃ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）。
好ましくは、Ｘ9は−Ｏ−又は−ＮＲ53−を表す（ここでＲ53は水素又はＣ1-2アルキルを表す）。
本発明のもう１つの側面によれば、Ｘ9は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ50−又は−ＮＲ53−を表す（ここでＲ50及びＲ53はそれぞれ独立して水素又はＣ1-2アルキルを表す）。
好便には、Ｒ28はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノ又はチオモルホリノであり、当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルキル、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルコキシ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基であり、当該環式基はＣ1-3アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１又は２個の置換基を有していてもよい。
有利には、Ｒ28はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ又はチオモルホリノであり、当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルキル、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルコキシ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基である）から選択される１又は２個の置換基を有していてもよい。
本発明の１つの態様では、Ｒ28はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ又はチオモルホリノであり、当該基は−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基である）から選択される１又は２個の置換基を有していてもよい。
特に、Ｒ28はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ又はチオモルホリノであり、当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル及びＣ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキルから選択される１又は２個の置換基を有していてもよい。
本発明のもう１つの側面によれば、好ましくは、Ｒ28はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ又はチオモルホリノであり、当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル及びＣ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキルから選択される１又は２個の置換基を有していてもよい。
Ｒ29が５〜６員の芳香族複素環式基である場合、好ましくは、それはＯ、Ｎ及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子（このうちより好ましいのはＮである）を有し、上記に定義されたように置換される場合がある。
特に、Ｒ29は、ピリドン、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル又はピラジニル基（当該基は上記に定義されたように置換され得る）、より特にはピリドン、ピラジル、イミダゾリル、チアゾリル又はトリアゾリル基、特定するとピリドン、ピリジル、イミダゾリル又はトリアゾリル基（当該基は上記に定義されたように置換され得る）である。
本発明の１つの態様では、Ｒ29は、ピリドン、フェニル又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する６員の芳香族複素環式基であり、当該基は、上記に定義されたような置換基群から選択される置換基を好ましくは２個まで、より好ましくは１個まで有していてもよい。
Ｒ29の定義では、好便には、置換基はハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基であり、当該環式基はＣ1-3アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される。
Ｒ29の定義では、より好便には、置換基はクロロ、フルオロ、メチル、エチル、及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基である）から選択される。
本発明のもう１つの態様によれば、Ｒ29の定義では、好便には、置換基はハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ及びシアノから選択され、より好便には、置換基はクロロ、フルオロ、メチル及びエチルから選択される。
有利には、Ｒ54及びＲ55は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環ＤはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環式基はＣ1-3アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１又は２個の置換基を有し得る。
好ましくは、Ｒ54及びＲ55はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノからそれぞれ選択され、当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基であり、当該環式基はＣ1-3アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１又は２個の置換基を有していてもよい。
より好ましくは、Ｒ54及びＲ55はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノからそれぞれ選択され、当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基である）から選択される１又は２個の置換基を有していてもよい。
特に、Ｒ54及びＲ55はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノからそれぞれ選択され、当該基は−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基である）から選択される１又は２個の置換基を有していてもよい。
より特には、Ｒ54及びＲ55はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノからそれぞれ選択され、当該基は置換されない。
好便には、Ｒ2はヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルキル、アミノ又はＲ5Ｘ1−を表す｛ここで、Ｘ1は上記に定義される通りであり、及びＲ5は以下の２２群の１つから選択される：
１）置換されてないか又はフルオロ、クロロ及びブロモから選択される１個又はそれ以上の基で置換され得るオキシラニルＣ1-4アルキルあるいはＣ1-5アルキル、又は、置換されてないか又はヒドロキシ及びアミノから選択される１個又はそれ以上の基で置換され得るＣ2-5アルキル；
２）Ｃ2-3アルキルＸ2Ｃ（Ｏ）Ｒ11（ここでＸ2は上記に定義される通りであり、Ｒ11はＣ1-3アルキル、−ＮＲ13Ｒ14又は−ＯＲ15を表し、ここでＲ13、Ｒ14及びＲ15は同じであっても異なっていてもよく、それぞれＣ1-4アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルである）；
３）Ｃ2-4アルキルＸ3Ｒ16（ここでＸ3は上記に定義される通りであり、Ｒ16は水素、Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基を表し、当該Ｃ1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1-4アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有していてもよく、当該環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シアノアルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルコキシ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環ＤはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環式基はＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい）；
４）Ｃ2-3アルキルＸ4Ｃ2-3アルキルＸ5Ｒ22（ここで、Ｘ4及びＸ5は上記に定義される通りであり、Ｒ22は水素又はＣ1-3アルキルを表す）；
５）Ｒ28（ここでＲ28は、上記に定義される通りである）；
６）Ｃ1-5アルキルＲ107（ここでＲ107は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該複素環式基は炭素原子を介してＣ1-5アルキルに連結し、及び当該複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シアノアルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルコキシ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルコキシ、及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環ＤはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環式基はＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１又は２個の置換基を有し得る）、又はＣ2-5アルキルＲ108（ここでＲ108は、１つがＮであり、他がＯ、Ｓ及びＮから独立して選択され得る、１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該複素環式基は窒素原子を介してＣ2-5アルキルに連結し、及び当該複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シアノアルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルコキシ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルコキシ、及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環ＤはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環式基はＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１又は２個の置換基を有し得る）；
７）Ｃ3-4アルケニルＲ109（ここでＲ109は上記に定義されるＲ107又はＲ108を表す）；
８）Ｃ3-4アルキニルＲ109（ここでＲ109は上記に定義されるＲ107又はＲ108を表す）；
９）Ｒ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）；
１０）Ｃ1-5アルキルＲ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）；
１１）Ｃ3-5アルケニルＲ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）；
１２）Ｃ3-5アルキニルＲ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）；
１３）Ｃ1-5アルキルＸ6Ｒ29（ここで、Ｘ6及びＲ29は上記に定義される通りである）；
１４）Ｃ4-5アルケニルＸ7Ｒ29（ここで、Ｘ7及びＲ29は上記に定義される通りである）；
１５）Ｃ4-5アルキニルＸ8Ｒ29（ここで、Ｘ8及びＲ29は上記に定義される通りである）；
１６）Ｃ2-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ29（ここで、Ｘ9及びＲ29は上記に定義される通りである）；
１７）Ｃ2-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定義される通りである）；
１８）置換されてないか、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルから選択される１個又はそれ以上の基で置換され得る、Ｃ2-5アルケニル；
１９）置換されてないか、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルから選択される１個又はそれ以上の基で置換され得る、Ｃ2-5アルキニル；
２０）Ｃ2-5アルケニルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定義される通りである）；
２１）Ｃ2-5アルキニルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定義される通りである）；及び
２２）Ｃ1-3アルキルＲ54（Ｃ1-3アルキル）q（Ｘ9）rＲ55（ここでＸ9、ｑ、ｒ、Ｒ54及びＲ55は、上記に定義される通りである）；
及び、さらにここで、Ｒ5Ｘ1−中のＣ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル又はＣ2-5アルキニル基は、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい｝。
有利には、Ｒ2はヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルキル、アミノ、又はＲ5Ｘ1−を表す｛ここで、Ｘ1は上記に定義される通りであり、Ｒ5は以下の２２群の１つから選択される：
１）置換されてないか、又はフルオロ、クロロ及びブロモから選択される１個又はそれ以上の基で置換され得るＣ1-4アルキル、又は置換されてないか、又はヒドロキシ及びアミノから選択される１個又はそれ以上の基で置換され得るＣ2-5アルキル；
２）Ｃ2-3アルキルＸ2Ｃ（Ｏ）Ｒ11（ここでＸ2は上記に定義される通りであり、Ｒ11は−ＮＲ13Ｒ14又は−ＯＲ15を表し、ここでＲ13、Ｒ14及びＲ15は同じであっても異なっていてもよく、それぞれＣ1-4アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルである）；
３）Ｃ2-4アルキルＸ3Ｒ16（ここでＸ3は上記に定義される通りであり、Ｒ16はＣ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル及びテトラヒドロピラニルから選択される基であり、当該Ｃ1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1-2アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有していてもよく、当該シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル又はテトラヒドロピラニル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルキル、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルコキシ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基であり、当該環式基はＣ1-3アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい）；
４）Ｃ2-3アルキルＸ4Ｃ2-3アルキルＸ5Ｒ22（ここで、Ｘ4及びＸ5は上記に定義される通りであり、Ｒ22は水素又はＣ1-3アルキルを表す）；
５）Ｒ28（ここでＲ28は上記に定義される通りである）；
６）Ｃ1-4アルキルＲ110（ここでＲ110は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジン−１−イル、アゼチジニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イル及び１，３−ジチアン−２−イルから選択される基であり、当該基は炭素原子を介してＣ1-4アルキルに連結し、及び当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルキル、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルコキシ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基であり、当該環式基はＣ1-3アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１又は２個の置換基を有していてもよい）、又はＣ2-4アルキルＲ111（ここでＲ111は、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル及びピペリジノから選択される基であり、当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルキル、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルコキシ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基であり、当該環式基はＣ1-3アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１又は２個の置換基を有していてもよい）；
７）Ｃ3-4アルケニルＲ112（ここでＲ112は上記に定義されるＲ110又はＲ111を表す）；
８）Ｃ3-4アルキニルＲ112（ここでＲ112は上記に定義されるＲ110又はＲ111を表す）；
９）Ｒ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）；
１０）Ｃ1-4アルキルＲ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）；
１１）１−Ｒ29プロプ−１−エン−３−イル又は１−Ｒ29ブト−２−エン−４−イル（ここでＲ29は上記に定義される通りであるが、但し、Ｒ5が１−Ｒ29プロプ−１−エン−３−イルである場合、Ｒ29は炭素原子を介してアルケニル基に連結する）；
１２）１−Ｒ29プロプ−１−イン−３−イル又は１−Ｒ29ブト−２−イン−４−イル（ここでＲ29は上記に定義される通りであるが、但し、Ｒ5が１−Ｒ29プロプ−１−イン−３−イルである場合、Ｒ29は炭素原子を介してアルキニル基に連結する）；
１３）Ｃ1-5アルキルＸ6Ｒ29（ここで、Ｘ6及びＲ29は上記に定義される通りである）；
１４）１−（Ｒ29Ｘ7）ブト−２−エン−４−イル（ここで、Ｘ7及びＲ29は上記に定義される通りである）；
１５）１−（Ｒ29Ｘ8）ブト−２−イン−４−イル（ここで、Ｘ8及びＲ29は上記に定義される通りである）；
１６）Ｃ2-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ29（ここで、Ｘ9及びＲ29は上記に定義される通りである）；
１７）Ｃ2-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定義される通りである）；
１８）置換されてないか、又は１つ又はそれ以上のフッ素原子、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルから選択される１又は２個の基で置換され得る、Ｃ2-5アルケニル；
１９）置換されてないか、又は１つ又はそれ以上のフッ素原子、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルから選択される１又は２個の基で置換され得る、Ｃ2-5アルキニル；
２０）Ｃ2-4アルケニルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定義される通りである）；
２１）Ｃ2-4アルキニルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定義される通りである）；及び
２２）Ｃ1-3アルキルＲ54（Ｃ1-4アルキル）q（Ｘ9）rＲ55（ここでＸ9、ｑ、ｒ、Ｒ54及びＲ55は上記に定義される通りである）；
及び、さらにここで、Ｒ5Ｘ1−中のＣ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル又はＣ2-5アルキニル基は、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい｝。
好ましくは、Ｒ2はヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルキル、シアノ、アミノ、又はＲ5Ｘ1−を表す｛ここで、Ｘ1は上記に定義される通りであり、Ｒ5は以下の２０群の１つから選択される：
１）置換されてないか、又はフルオロ、クロロ及びブロモから選択される１個又はそれ以上の基で置換され得るＣ1-3アルキル、又は置換されてないか、又はヒドロキシ及びアミノから選択される１個又はそれ以上の基で置換され得るＣ2-3アルキル；
２）２−（３，３−ジメチルウレイド）エチル、３−（３，３−ジメチルウレイド）プロピル、２−（３−メチルウレイド）エチル、３−（３−メチルウレイド）プロピル、２−ウレイドエチル、３−ウレイドプロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）プロピル、２−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）プロピル、２−（カルバモイルオキシ）エチル、３−（カルバモイルオキシ）プロピル、又は２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ブトキシカルボニル）アミノ）エチル；
３）Ｃ2-3アルキルＸ3Ｒ16（ここでＸ3は上記に定義される通りであり、Ｒ16はＣ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、イミダゾリジニル及びテトラヒドロピラニルから選択される基であり、当該基は炭素原子を介してＸ3に連結し、及び当該Ｃ1-3アルキル基はヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1-2アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有していてもよく、当該シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、イミダゾリジニル又はテトラヒドロピラニル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-2シアノアルキル、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2ヒドロキシアルキル、Ｃ1-2アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルキル、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルコキシ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基である）から選択される１個の置換基を有していてもよい）；
４）Ｃ2-3アルキルＸ4Ｃ2-3アルキルＸ5Ｒ22（ここで、Ｘ4及びＸ5は上記に定義される通りであり、Ｒ22は水素又はＣ1-3アルキルを表す）；
５）Ｒ28（ここでＲ28は上記に定義される通りである）；
６）Ｃ1-3アルキルＲ110（ここでＲ110は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、イミダゾリジニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イル及び１，３−ジチアン−２−イルから選択される基であり、当該基は炭素原子を介してＣ1-3アルキルに連結し、及び当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-2シアノアルキル、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2ヒドロキシアルキル、Ｃ1-2アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-2アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルキル、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルコキシ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基である）から選択される１又は２個の置換基を有していてもよい）、又はＣ2-3アルキルＲ111（ここでＲ111は、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル及びピペリジノから選択される基であり、当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-2シアノアルキル、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2ヒドロキシアルキル、Ｃ1-2アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-2アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルキル、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルコキシ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される複素環式基である）から選択される１又は２個の置換基を有していてもよい）；
７）Ｒ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）；
８）Ｃ1-4アルキルＲ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）；
９）１−Ｒ29ブト−２−エン−４−イル（ここでＲ29は上記に定義される通りである）；
１０）１−Ｒ29ブト−２−イン−４−イル（ここでＲ29は上記に定義される通りである）；
１１）Ｃ1-3アルキルＸ6Ｒ29（ここで、Ｘ6及びＲ29は上記に定義される通りである）；
１２）１−（Ｒ29Ｘ7）ブト−２−エン−４−イル（ここで、Ｘ7及びＲ29は上記に定義される通りである）；
１３）１−（Ｒ29Ｘ8）ブト−２−イン−４−イル（ここで、Ｘ8及びＲ29は上記に定義される通りである）；
１４）Ｃ2-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ29（ここで、Ｘ9及びＲ29は上記に定義される通りである）；
１５）Ｃ2-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定義される通りである）；
１６）置換されてないか、又は１つ又はそれ以上のフッ素原子、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルから選択される１又は２個の基で置換され得る、Ｃ2-5アルケニル；
１７）置換されてないか、又は１つ又はそれ以上のフッ素原子、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルから選択される１又は２個の基で置換され得る、Ｃ2-5アルキニル；
１８）Ｃ2-3アルケニルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定義される通りである）；
１９）Ｃ2-3アルキニルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定義される通りである）；及び
２０）Ｃ1-3アルキルＲ54（Ｃ1-3アルキル）q（Ｘ9）rＲ55（ここでＸ9、ｑ、ｒ、Ｒ54及びＲ55は上記に定義される通りである）；
及び、さらにここで、Ｒ5Ｘ1−中のＣ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル又はＣ2-5アルキニル基は、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい｝。
より好ましくは、Ｒ2はヒドロキシ、Ｃ1-3アルキル、アミノ又はＲ5Ｘ1−を表す［ここで、Ｘ1は上記に定義される通りであり、Ｒ5はメチル、エチル、ベンジル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−（エチルスルフィニル）エチル、２−（エチルスルホニル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−スルファモイルエチル、２−（メチルアミノ）エチル、３−（メチルアミノ）プロピル、２−（エチルアミノ）エチル、３−（エチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）エチル、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−（メチルピペリジノ）エチル、３−（メチルピペリジノ）プロピル、２−（エチルピペリジノ）エチル、３−（エチルピペリジノ）プロピル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）エチル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）プロピル、２−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）エチル、３−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）プロピル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−（ピペリジン−３−イル）エチル、２−（ピペリジン−４−イル）エチル、３−（ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（ピペリジン−４−イル）プロピル、２−（ピペリジン−２−イル）エチル、３−（ピペリジン−２−イル）プロピル、（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル、（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル、（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）メチル、（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）メチル、２−（メチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（メチルピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）エチル、３−（メチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（メチルピペリジン−４−イル）プロピル、３−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）プロピル、２−（エチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（エチルピペリジン−４−イル）エチル、３−（エチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（エチルピペリジン−４−イル）プロピル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）エチル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）プロピル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）エチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）プロピル、１−イソプロピルピペリジン−２−イルメチル、１−イソプロピルピペリジン−３−イルメチル、１−イソプロピルピペリジン−４−イルメチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）エチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）エチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エチル、３−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）プロピル、３−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）プロピル、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（１−シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（１−シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、（ピロリジン−２−イル）メチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、５（Ｒ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、５（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、２−メチルチアゾル−４−イルメチル、２−アセトアミドチアゾル−４−イルメチル、１−メチルイミダゾル−２−イルメチル、２−（イミダゾル−１−イル）エチル、２−（２−メチルイミダゾル−１−イル）エチル、２−（２−エチルイミダゾル−１−イル）エチル、３−（２−メチルイミダゾル−１−イル）プロピル、３−（２−エチルイミダゾル−１−イル）プロピル、２−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾル−２−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）エチル、４−ピリジルメチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（４−ピリジル）プロピル、２−（４−ピリジルオキシ）エチル、２−（４−ピリジルアミノ）エチル、２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）エチル、２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）エチル、３−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）プロピル、２−チオモルホリノエチル、３−チオモルホリノプロピル、２−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）エチル、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロピル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（メチルスルフィニル）プロピル、３−（メチルスルホニル）プロピル、３−（エチルスルフィニル）プロピル、３−（エチルスルホニル）プロピル、２−（５−メチル−１，２，４−トリアゾル−１−イル）エチル、モルホリノ、２−（（Ｎ−（１−メチルイミダゾル−４−イルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ピリジル）アミノ）エチル、３−（４−オキシドモルホリノ）プロピル、２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル、３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）プロピル、２−（２−モルホリノエトキシ）エチル、３−（２−モルホリノエトキシ）プロピル、２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）エチル、３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）プロピル、２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）ビニル、３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）プロプ−２−エン−１−イル、１−（２−ピロリジニルエチル）ピペラジン−４−イルメチル、１−（３−ピロリジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−ピペリジニルエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−ピペリジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−モルホリノプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−チオモルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−チオモルホリノプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−アゼチジニルエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−アゼチジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル、３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル又は（２Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピルを表す］。
特に、Ｒ2はＣ1-3アルキル、アミノ又はＲ5Ｘ1−を表す［ここで、Ｘ1は上記に定義される通りであり、Ｒ5はエチル、ベンジル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−（エチルスルフィニル）エチル、２−（エチルスルホニル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−スルファモイルエチル、２−（メチルアミノ）エチル、３−（メチルアミノ）プロピル、２−（エチルアミノ）エチル、３−（エチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）エチル、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−（メチルピペリジノ）エチル、３−（メチルピペリジノ）プロピル、２−（エチルピペリジノ）エチル、３−（エチルピペリジノ）プロピル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）エチル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）プロピル、２−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）エチル、３−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）プロピル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−（ピペリジン−３−イル）エチル、２−（ピペリジン−４−イル）エチル、３−（ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（ピペリジン−４−イル）プロピル、２−（ピペリジン−２−イル）エチル、３−（ピペリジン−２−イル）プロピル、（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル、（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル、（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）メチル、（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）メチル、２−（メチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（メチルピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）エチル、３−（メチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（メチルピペリジン−４−イル）プロピル、３−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）プロピル、２−（エチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（エチルピペリジン−４−イル）エチル、３−（エチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（エチルピペリジン−４−イル）プロピル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）エチル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）プロピル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）エチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）プロピル、１−イソプロピルピペリジン−２−イルメチル、１−イソプロピルピペリジン−３−イルメチル、１−イソプロピルピペリジン−４−イルメチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）エチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）エチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エチル、３−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）プロピル、３−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）プロピル、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（１−シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（１−シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、（ピロリジン−２−イル）メチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、５（Ｒ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、５（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、２−メチルチアゾル−４−イルメチル、２−アセトアミドチアゾル−４−イルメチル、１−メチルイミダゾル−２−イルメチル、２−（イミダゾル−１−イル）エチル、２−（２−メチルイミダゾル−１−イル）エチル、２−（２−エチルイミダゾル−１−イル）エチル、３−（２−メチルイミダゾル−１−イル）プロピル、３−（２−エチルイミダゾル−１−イル）プロピル、２−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾル−２−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）エチル、４−ピリジルメチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（４−ピリジル）プロピル、２−（４−ピリジルオキシ）エチル、２−（４−ピリジルアミノ）エチル、２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）エチル、２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）エチル、３−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）プロピル、２−チオモルホリノエチル、３−チオモルホリノプロピル、２−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）エチル、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロピル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（メチルスルフィニル）プロピル、３−（メチルスルホニル）プロピル、３−（エチルスルフィニル）プロピル、３−（エチルスルホニル）プロピル、２−（５−メチル−１，２，４−トリアゾル−１−イル）エチル、モルホリノ、２−（（Ｎ−（１−メチルイミダゾル−４−イルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ピリジル）アミノ）エチル、３−（４−オキシドモルホリノ）プロピル、２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル、３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）プロピル、２−（２−モルホリノエトキシ）エチル、３−（２−モルホリノエトキシ）プロピル、２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）エチル、３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）プロピル、２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）ビニル、３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）プロプ−２−エン−１−イル、１−（２−ピロリジニルエチル）ピペラジン−４−イルメチル、１−（３−ピロリジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−ピペリジニルエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−ピペリジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−モルホリノプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−チオモルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−チオモルホリノプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−アゼチジニルエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−アゼチジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル、３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル又は（２Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピルを表す］。
より特に、Ｒ2はＣ1-3アルキル、アミノ又はＲ5Ｘ1−を表す［ここで、Ｘ1は上記に定義される通りであり、Ｒ5はエチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−（エチルスルフィニル）エチル、２−（エチルスルホニル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−スルファモイルエチル、２−（メチルアミノ）エチル、３−（メチルアミノ）プロピル、２−（エチルアミノ）エチル、３−（エチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）エチル、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−（メチルピペリジノ）エチル、３−（メチルピペリジノ）プロピル、２−（エチルピペリジノ）エチル、３−（エチルピペリジノ）プロピル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）エチル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）プロピル、２−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）エチル、３−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）プロピル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−（ピペリジン−３−イル）エチル、２−（ピペリジン−４−イル）エチル、３−（ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（ピペリジン−４−イル）プロピル、２−（ピペリジン−２−イル）エチル、３−（ピペリジン−２−イル）プロピル、（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル、（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル、（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）メチル、（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）メチル、２−（メチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（メチルピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）エチル、３−（メチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（メチルピペリジン−４−イル）プロピル、３−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）プロピル、２−（エチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（エチルピペリジン−４−イル）エチル、３−（エチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（エチルピペリジン−４−イル）プロピル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）エチル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）プロピル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）エチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）プロピル、１−イソプロピルピペリジン−２−イルメチル、１−イソプロピルピペリジン−３−イルメチル、１−イソプロピルピペリジン−４−イルメチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）エチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）エチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エチル、３−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）プロピル、３−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）プロピル、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（１−シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（１−シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エチル、３−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、（ピロリジン−２−イル）メチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、５（Ｒ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、５（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、２−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾル−２−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）エチル、４−ピリジルメチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（４−ピリジル）プロピル、２−（４−ピリジルオキシ）エチル、２−（４−ピリジルアミノ）エチル、２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）エチル、２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）エチル、３−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）プロピル、２−チオモルホリノエチル、３−チオモルホリノプロピル、２−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）エチル、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロピル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（メチルスルフィニル）プロピル、３−（メチルスルホニル）プロピル、３−（エチルスルフィニル）プロピル、３−（エチルスルホニル）プロピル、２−（５−メチル−１，２，４−トリアゾル−１−イル）エチル、モルホリノ、２−（（Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ピリジル）アミノ）エチル、３−（４−オキシドモルホリノ）プロピル、２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル、３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）プロピル、２−（２−モルホリノエトキシ）エチル、３−（２−モルホリノエトキシ）プロピル、２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）エチル、３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）プロピル、２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）ビニル、３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）プロプ−２−エン−１−イル、１−（２−ピロリジニルエチル）ピペラジン−４−イルメチル、１−（３−ピロリジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−ピペリジニルエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−ピペリジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−モルホリノプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−チオモルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−チオモルホリノプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−アゼチジニルエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（３−アゼチジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメチル、３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル、３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル、３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロピル、３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｓ）−３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル、（２Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル又は（２Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピルを表す］。
もう１つの側面では、Ｒ2はエトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−（メチルスルフィニル）エトキシ、２−（メチルスルホニル）エトキシ、２−（エチルスルフィニル）エトキシ、２−（エチルスルホニル）エトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エトキシ、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エトキシ、２−スルファモイルエチル、２−（メチルアミノ）エトキシ、３−（メチルアミノ）プロポキシ、２−（エチルアミノ）エトキシ、３−（エチルアミノ）プロポキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロポキシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−（メチルピペリジノ）エトキシ、３−（メチルピペリジノ）プロポキシ、２−（エチルピペリジノ）エトキシ、３−（エチルピペリジノ）プロポキシ、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）エトキシ、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）プロポキシ、２−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）エトキシ、３−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）プロポキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−（ピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（ピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（ピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（ピペリジン−４−イル）プロポキシ、２−（ピペリジン−２−イル）エトキシ、３−（ピペリジン−２−イル）プロポキシ、（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ、（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ、（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）メトキシ、（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（メチルピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（メチルピペリジン−４−イル）エトキシ、２−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（メチルピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ、３−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）プロポキシ、２−（エチルピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（エチルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（エチルピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（エチルピペリジン−４−イル）プロポキシ、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）メトキシ、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）メトキシ、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ、１−イソプロピルピペリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピペリジン−３−イルメトキシ、１−イソプロピルピペリジン−４−イルメトキシ、２−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）エトキシ、２−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）プロポキシ、３−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）プロポキシ、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エトキシ、３−（ピペリジン−４−イルオキシ）プロポキシ、２−（１−シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エトキシ、３−（１−シアノメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロポキシ、２−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エトキシ、３−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロポキシ、２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ、（ピロリジン−２−イル）メトキシ、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ、（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メトキシ、５（Ｒ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メトキシ、５（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メトキシ、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メトキシ、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エトキシ、２−（２−メトキシエチルアミノ）エトキシ、２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロポキシ、３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロポキシ、２−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）エトキシ、２−（１，２，３−トリアゾル−２−イル）エトキシ、２−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）エトキシ、２−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）エトキシ、４−ピリジルメトキシ、２−（４−ピリジル）エトキシ、３−（４−ピリジル）プロポキシ、２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ、２−（４−ピリジルアミノ）エトキシ、２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）エトキシ、２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）エトキシ、３−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）プロポキシ、２−チオモルホリノエトキシ、３−チオモルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）エトキシ、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（メチルスルフィニル）プロポキシ、３−（メチルスルホニル）プロポキシ、３−（エチルスルフィニル）プロポキシ、３−（エチルスルホニル）プロポキシ、２−（５−メチル−１，２，４−トリアゾル−１−イル）エトキシ、２−（（Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エトキシ、２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ピリジル）アミノ）エトキシ、３−（４−オキシドモルホリノ）プロポキシ、２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ、３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）プロポキシ、２−（２−モルホリノエトキシ）エトキシ、３−（２−モルホリノエトキシ）プロポキシ、２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）エトキシ、３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）プロポキシ、２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）ビニル、３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）プロプ−２−エン−１−イルオキシ、１−（２−ピロリジニルエチル）ピペラジン−４−イルメトキシ、１−（３−ピロリジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（２−ピペリジニルエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（３−ピペリジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（３−モルホリノプロピル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（２−チオモルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（３−チオモルホリノプロピル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（２−アゼチジニルエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ、１−（３−アゼチジニルプロピル）ピペリジン−４−イルメトキシ、３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｒ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｓ）−３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロポキシ、３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｒ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｓ）−３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロポキシ、３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｒ）−３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｓ）−３−ピロリジン−１−イル−２−ヒドロキシプロポキシ、３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｒ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｓ）−３−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ、３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｒ）−３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｓ）−３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ、３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ、（２Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ又は（２Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシを表す。
本発明のもう１つの側面によれば、好便にはＲ2はヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルキル、シアノ、アミノ、又はＲ5Ｘ1−を表す［ここで、Ｘ1は上記に定義される通りであり、及びＲ5は以下の２１群の１つから選択される：
１）置換されてないか又は１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換され得るＣ1-5アルキル、又は置換されてないか又はヒドロキシ及びアミノから選択される１つ又はそれ以上の基で置換され得るＣ2-5アルキル；
２）Ｃ2-3アルキルＸ2Ｃ（Ｏ）Ｒ11（ここでＸ2は上記に定義される通りであり、Ｒ11はＣ1-3アルキル、−ＮＲ13Ｒ14又は−ＯＲ15を表し、ここでＲ13、Ｒ14及びＲ15は同じであっても異なっていてもよく、それぞれＣ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）；
３）Ｃ2-4アルキルＸ3Ｒ16（ここでＸ3は上記に定義される通りであり、Ｒ16は水素、Ｃ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基を表し、当該Ｃ1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1-4アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有していてもよく、当該環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル及びＣ1-4アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有していてもよい）；
４）Ｃ2-3アルキルＸ4Ｃ2-3アルキルＸ5Ｒ22（ここで、Ｘ4及びＸ5は上記に定義される通りであり、Ｒ22は水素又はＣ1-3アルキルを表す）；
５）Ｃ1-5アルキルＲ129（ここでＲ129は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該複素環式基は炭素原子を介してＣ1-5アルキルに連結し、当該複素環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シアノアルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル及びＣ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキルから選択される１又は２個の置換基を有し得る）、又はＣ2-5アルキルＲ130（ここでＲ130は、１つがＮであり、他の１つがＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該複素環式基は窒素原子を介してＣ2-5アルキルに連結し、当該複素環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シアノアルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル及びＣ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキルから選択される１又は２個の置換基を有し得る）；
６）Ｃ3-4アルケニルＲ131（ここでＲ131は上記に定義されるＲ129又はＲ130を表す）；
７）Ｃ3-4アルキニルＲ131（ここでＲ131は上記に定義されるＲ129又はＲ130を表す）；
８）Ｒ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）；
９）Ｃ1-5アルキルＲ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）；
１０）Ｃ3-5アルケニルＲ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）；
１１）Ｃ3-5アルキニルＲ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）；
１２）Ｃ1-5アルキルＸ6Ｒ29（ここで、Ｘ6及びＲ29は上記に定義される通りである）；
１３）Ｃ4-5アルケニルＸ7Ｒ29（ここで、Ｘ7及びＲ29は上記に定義される通りである）；
１４）Ｃ4-5アルキニルＸ8Ｒ29（ここで、Ｘ8及びＲ29は上記に定義される通りである）；
１５）Ｃ2-3アルキルＸ9Ｃ1-2アルキルＲ29（ここで、Ｘ9及びＲ29は上記に定義される通りである）；
１６）Ｒ28（ここでＲ28は上記に定義される通りである）；
１７）Ｃ2-3アルキルＸ9Ｃ1-2アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定義される通りである）；
１８）置換されてないか、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルから選択される１個又はそれ以上の基で置換され得る、Ｃ2-5アルケニル；
１９）置換されてないか、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルから選択される１個又はそれ以上の基で置換され得る、Ｃ2-5アルキニル；
２０）Ｃ2-5アルケニルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定義される通りである）；及び
２１）Ｃ2-5アルキニルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定義される通りである）］。
本発明のもう１つの側面によれば、有利には、Ｒ2はヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルキル、シアノ、アミノ、又はＲ5Ｘ1−を表す［ここで、Ｘ1は上記に定義される通りであり、及びＲ5は以下の２１群の１つから選択される：
１）置換されてないか又は１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換され得るＣ1-4アルキル、又は置換されてないか又はヒドロキシ及びアミノから選択される１又は２個の基で置換され得るＣ2-4アルキル；
２）Ｃ2-3アルキルＸ2Ｃ（Ｏ）Ｒ11（ここでＸ2は上記に定義される通りであり、Ｒ11は−ＮＲ13Ｒ14又は−ＯＲ15を表し、ここでＲ13、Ｒ14及びＲ15は同じであっても異なっていてもよく、それぞれＣ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）；
３）Ｃ2-4アルキルＸ3Ｒ16（ここでＸ3は上記に定義される通りであり、Ｒ16はＣ1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル及びテトラヒドロピラニルから選択される基であり、当該基は炭素原子を介してＸ3に連結し、当該Ｃ1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1-4アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有していてもよく、当該シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2ヒドロキシアルキル及びＣ1-2アルコキシから選択される１個の置換基を有していてもよい）；
４）Ｃ2-3アルキルＸ4Ｃ2-3アルキルＸ5Ｒ22（ここで、Ｘ4及びＸ5は上記に定義される通りであり、Ｒ22は水素又はＣ1-3アルキルを表す）；
５）Ｃ1-4アルキルＲ132（ここでＲ132は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イル及び１，３−ジチアン−２−イルから選択される基であり、当該基は炭素原子を介してＣ1-4アルキルに連結し、及び当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル及びＣ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキルから選択される１又は２個の置換基を有し得る）、又はＣ2-4アルキルＲ133（ここでＲ133は、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル及びピペリジノから選択される基であり、当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル及びＣ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキルから選択される１又は２個の置換基を有し得る）；
６）Ｃ3-4アルケニルＲ134（ここでＲ134は上記に定義されるＲ132又はＲ133を表す）；
７）Ｃ3-4アルキニルＲ134（ここでＲ134は上記に定義されるＲ132又はＲ133を表す）；
８）Ｒ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）；
９）Ｃ1-4アルキルＲ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）；
１０）１−Ｒ29プロプ−１−エン−３−イル又は１−Ｒ29ブト−２−エン−４−イル（ここでＲ29は上記に定義される通りであるが、但し、Ｒ5が１−Ｒ29プロプ−１−エン−３−イルである場合、Ｒ29は炭素原子を介してアルケニル基に連結する）；
１１）１−Ｒ29プロプ−１−イン−３−イル又は１−Ｒ29ブト−２−イン−４−イル（ここでＲ29は上記に定義される通りであるが、但し、Ｒ5が１−Ｒ29プロプ−１−イン−３−イルである場合、Ｒ29は炭素原子を介してアルキニル基に連結する）；
１２）Ｃ1-5アルキルＸ6Ｒ29（ここで、Ｘ6及びＲ29は上記に定義される通りである）；
１３）１−（Ｒ29Ｘ7）ブト−２−エン−４−イル（ここで、Ｘ7及びＲ29は上記に定義される通りである）；
１４）１−（Ｒ29Ｘ8）ブト−２−イン−４−イル（ここで、Ｘ8及びＲ29は上記に定義される通りである）；
１５）Ｃ2-3アルキルＸ9Ｃ1-2アルキルＲ29（ここで、Ｘ9及びＲ29は上記に定義される通りである）；
１６）Ｒ28（ここでＲ28は上記に定義される通りである）；
１７）Ｃ2-3アルキルＸ9Ｃ1-2アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定義される通りである）；
１８）置換されてないか、又は１つ又はそれ以上のフッ素原子、又はヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルから選択される１又は２個の基で置換され得る、Ｃ2-5アルケニル；
１９）置換されてないか、又は１つ又はそれ以上のフッ素原子、又はヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルから選択される１又は２個の基で置換され得る、Ｃ2-5アルキニル；
２０）Ｃ2-4アルケニルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定義される通りである）；及び
２１）Ｃ2-4アルキニルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定義される通りである）］。
本発明のもう１つの側面によれば、好ましくは、Ｒ2はヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルキル、シアノ、アミノ、又はＲ5Ｘ1−を表す［ここで、Ｘ1は上記に定義される通りであり、及びＲ5は以下の１９群の１つから選択される：
１）置換されてないか又は１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換され得るＣ1-3アルキル、又は置換されてないか又はヒドロキシ及びアミノから選択される１又は２個の基で置換され得るＣ2-3アルキル；
２）２−（３，３−ジメチルウレイド）エチル、３−（３，３−ジメチルウレイド）プロピル、２−（３−メチルウレイド）エチル、３−（３−メチルウレイド）プロピル、２−ウレイドエチル、３−ウレイドプロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）プロピル、２−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）プロピル、２−（カルバモイルオキシ）エチル、３−（カルバモイルオキシ）プロピル；
３）Ｃ2-3アルキルＸ3Ｒ16（ここでＸ3は上記に定義される通りであり、Ｒ16はＣ1-2アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル及びテトラヒドロピラニルから選択される基であり、当該基は炭素原子を介してＸ3に連結し、当該Ｃ1-2アルキル基はヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1-2アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有していてもよく、当該シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2ヒドロキシアルキル及びＣ1-2アルコキシから選択される１個の置換基を有していてもよい）；
４）Ｃ2-3アルキルＸ4Ｃ2-3アルキルＸ5Ｒ22（ここで、Ｘ4及びＸ5は上記に定義される通りであり、Ｒ22は水素又はＣ1-2アルキルを表す）；
５）Ｃ1-2アルキルＲ132（ここでＲ132は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イル及び１，３−ジチアン−２−イルから選択される基であり、当該基は炭素原子を介してＣ1-2アルキルに連結し、及び当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル及びＣ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキルから選択される１個の置換基を有し得る）、又はＣ2-3アルキルＲ133（ここでＲ133は、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル及びピロリジン−１−イルから選択される基であり、当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル及びＣ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキルから選択される１又は２個の置換基を有し得る）；
６）Ｒ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）；
７）Ｃ1-4アルキルＲ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）；
８）１−Ｒ29ブト−２−エン−４−イル（ここでＲ29は上記に定義される通りである）；
９）１−Ｒ29ブト−２−イン−４−イル（ここでＲ29は上記に定義される通りである）；
１０）Ｃ1-5アルキルＸ6Ｒ29（ここで、Ｘ6及びＲ29は上記に定義される通りである）；
１１）１−（Ｒ29Ｘ7）ブト−２−エン−４−イル（ここで、Ｘ7及びＲ29は上記に定義される通りである）；
１２）１−（Ｒ29Ｘ8）ブト−２−イン−４−イル（ここで、Ｘ8及びＲ29は上記に定義される通りである）；
１３）エチルＸ9メチルＲ29（ここで、Ｘ9及びＲ29は上記に定義される通りである）；
１４）Ｒ28（ここでＲ28は上記に定義される通りである）；
１５）エチルＸ9Ｃ1-2アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定義される通りである）；
１６）置換されてないか、又は１つ又はそれ以上のフッ素原子、又はヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルから選択される１又は２個の基で置換され得る、Ｃ2-5アルケニル；
１７）置換されてないか、又は１つ又はそれ以上のフッ素原子、又はヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルから選択される１又は２個の基で置換され得る、Ｃ2-5アルキニル；
１８）Ｃ2-3アルケニルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定義される通りである）；及び
１９）Ｃ2-3アルキニルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ28（ここで、Ｘ9及びＲ28は上記に定義される通りである）］。
本発明のもう１つの側面によれば、より好ましくは、Ｒ2はヒドロキシ、Ｃ1-3アルキル、アミノ、又はＲ5Ｘ1−を表す［ここで、Ｘ1は上記に定義される通りであり、及びＲ5はメチル、エチル、ベンジル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−スルファモイルエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−（メチルピペリジノ）エチル、３−（メチルピペリジノ）プロピル、２−（エチルピペリジノ）エチル、３−（エチルピペリジノ）プロピル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）エチル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）プロピル、２−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）エチル、３−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）プロピル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−（ピペリジン−３−イル）エチル、２−（ピペリジン−４−イル）エチル、３−（ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（ピペリジン−４−イル）プロピル、（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル、（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル、（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）メチル、（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）メチル、２−（メチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（メチルピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）エチル、３−（メチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（メチルピペリジン−４−イル）プロピル、３−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）プロピル、２−（エチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（エチルピペリジン−４−イル）エチル、３−（エチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（エチルピペリジン−４−イル）プロピル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）エチル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）プロピル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）エチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）プロピル、１−イソプロピルピペリジン−２−イルメチル、１−イソプロピルピペリジン−３−イルメチル、１−イソプロピルピペリジン−４−イルメチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）エチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）エチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エチル、３−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）プロピル、３−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）プロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、（ピロリジン−２−イル）メチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、２−メチルチアゾル−４−イルメチル、２−アセトアミドチアゾル−４−イルメチル、１−メチルイミダゾル−２−イルメチル、２−（イミダゾル−１−イル）エチル、２−（２−メチルイミダゾル−１−イル）エチル、２−（２−エチルイミダゾル−１−イル）エチル、３−（２−メチルイミダゾル−１−イル）プロピル、３−（２−エチルイミダゾル−１−イル）プロピル、２−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾル−２−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）エチル、４−ピリジルメチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（４−ピリジル）プロピル、２−（４−ピリジルオキシ）エチル、２−（４−ピリジルアミノ）エチル、２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）エチル、２−チオモルホリノエチル、３−チオモルホリノプロピル、２−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）エチル、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロピル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（メチルスルフィニル）プロピル、３−（メチルスルホニル）プロピル、２−（５−メチル−１，２，４−トリアゾル−１−イル）エチル、モルホリノ、２−（（Ｎ−（１−メチルイミダゾル−４−イルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ピリジル）アミノ）エチル、３−（４−オキシドモルホリノ）プロピル、２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル、３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）プロピル、２−（２−モルホリノエトキシ）エチル、３−（２−モルホリノエトキシ）プロピル、２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）エチル、３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）プロピル、２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）ビニル又は３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）プロプ−２−エン−１−イルを表す］。
本発明のもう１つの側面によれば、特に、Ｒ2はＣ1-3アルキル、アミノ、又はＲ5Ｘ1−を表す［ここで、Ｘ1は上記に定義される通りであり、及びＲ5はエチル、ベンジル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−スルファモイルエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−（メチルピペリジノ）エチル、３−（メチルピペリジノ）プロピル、２−（エチルピペリジノ）エチル、３−（エチルピペリジノ）プロピル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）エチル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）プロピル、２−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）エチル、３−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）プロピル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−（ピペリジン−３−イル）エチル、２−（ピペリジン−４−イル）エチル、３−（ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（ピペリジン−４−イル）プロピル、（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル、（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル、（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）メチル、（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）メチル、２−（メチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（メチルピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）エチル、３−（メチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（メチルピペリジン−４−イル）プロピル、３−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）プロピル、２−（エチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（エチルピペリジン−４−イル）エチル、３−（エチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（エチルピペリジン−４−イル）プロピル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）エチル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）プロピル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）エチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）プロピル、１−イソプロピルピペリジン−２−イルメチル、１−イソプロピルピペリジン−３−イルメチル、１−イソプロピルピペリジン−４−イルメチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）エチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）エチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エチル、３−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）プロピル、３−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）プロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、（ピロリジン−２−イル）メチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、２−メチルチアゾル−４−イルメチル、２−アセトアミドチアゾル−４−イルメチル、１−メチルイミダゾル−２−イルメチル、２−（イミダゾル−１−イル）エチル、２−（２−メチルイミダゾル−１−イル）エチル、２−（２−エチルイミダゾル−１−イル）エチル、３−（２−メチルイミダゾル−１−イル）プロピル、３−（２−エチルイミダゾル−１−イル）プロピル、２−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾル−２−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）エチル、４−ピリジルメチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（４−ピリジル）プロピル、２−（４−ピリジルオキシ）エチル、２−（４−ピリジルアミノ）エチル、２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）エチル、２−チオモルホリノエチル、３−チオモルホリノプロピル、２−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）エチル、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロピル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（メチルスルフィニル）プロピル、３−（メチルスルホニル）プロピル、２−（５−メチル−１，２，４−トリアゾル−１−イル）エチル、モルホリノ、２−（（Ｎ−（１−メチルイミダゾル−４−イルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ピリジル）アミノ）エチル、３−（４−オキシドモルホリノ）プロピル、２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル、３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）プロピル、２−（２−モルホリノエトキシ）エチル、３−（２−モルホリノエトキシ）プロピル、２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）エチル、３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）プロピル、２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）ビニル又は３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）プロプ−２−エン−１−イルを表す］。
本発明のもう１つの側面によれば、より特に、Ｒ2はＣ1-3アルキル、アミノ、又はＲ5Ｘ1−を表す［ここで、Ｘ1は上記に定義される通りであり、及びＲ5はエチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−スルファモイルエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−（メチルピペリジノ）エチル、３−（メチルピペリジノ）プロピル、２−（エチルピペリジノ）エチル、３−（エチルピペリジノ）プロピル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）エチル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）プロピル、２−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）エチル、３−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）プロピル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−（ピペリジン−３−イル）エチル、２−（ピペリジン−４−イル）エチル、３−（ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（ピペリジン−４−イル）プロピル、（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル、（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル、（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）メチル、（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）メチル、２−（メチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（メチルピペリジン−４−イル）エチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）エチル、３−（メチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（メチルピペリジン−４−イル）プロピル、３−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）プロピル、２−（エチルピペリジン−３−イル）エチル、２−（エチルピペリジン−４−イル）エチル、３−（エチルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（エチルピペリジン−４−イル）プロピル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）エチル、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）プロピル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）メチル、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）エチル、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）エチル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）プロピル、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）プロピル、１−イソプロピルピペリジン−２−イルメチル、１−イソプロピルピペリジン−３−イルメチル、１−イソプロピルピペリジン−４−イルメチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）エチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）エチル、２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エチル、３−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）プロピル、３−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）プロピル、３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）プロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、（ピロリジン−２−イル）メチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メチル、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、２−チオモルホリノエチル、３−チオモルホリノプロピル、２−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）エチル、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロピル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（メチルスルフィニル）プロピル、３−（メチルスルホニル）プロピル、モルホリノ、２−（（Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ピリジル）アミノ）エチル、３−（４−オキシドモルホリノ）プロピル、２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル、３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）プロピル、２−（２−モルホリノエトキシ）エチル、３−（２−モルホリノエトキシ）プロピル、２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）エチル、３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）プロピル、２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）ビニル又は３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）プロプ−２−エン−１−イルを表す］。
本発明のもう１つの態様によれば、もう１つの側面で、Ｒ2はメトキシ、２−メトキシエトキシ、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メチルスルホニルエトキシ、３−メチルスルホニルプロポキシ、ベンジルオキシ、２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）エトキシ、３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）プロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（イミダゾル−１−イル）エトキシ、３−（イミダゾル−１−イル）プロポキシ、２−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）エトキシ、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ、２−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）エトキシ、３−（１，２，３−トリアゾル−２−イル）プロポキシ、２−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）エトキシ、２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ピリジル）アミノ）エトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ、２−（Ｎ−メトキシアセチル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ−メトキシアセチル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ、１−メチルピペリジン−３−イルメトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）メトキシ、（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（１−シアノメチルピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）プロポキシ、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）メトキシ、（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ、４−（ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン−イルオキシ、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ、３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ、（ピロリジン−２−イル）メトキシ、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ、２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）エトキシ、（２−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メトキシ、２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−（メチルピペリジノ）エトキシ、３−（メチルピペリジノ）プロポキシ、２−（エチルピペリジノ）エトキシ、３−（エチルピペリジノ）プロポキシ、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）エトキシ、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジノ）プロポキシ、１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）メトキシ、（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（（２−メチルスルホニル）エチルピペリジノ）エトキシ、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジノプロポキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−（ピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（ピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（ピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（ピペリジン−４−イル）プロポキシ、２−（メチルピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（メチルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（メチルピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ、２−（エチルピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（エチルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（エチルピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（エチルピペリジン−４−イル）プロポキシ、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ、１−イソプロピルピペリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルピペリジン−３−イルメトキシ、１−イソプロピルピペリジン−４−イルメトキシ、２−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）エトキシ、２−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）エトキシ、２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−（１−イソプロピルピペリジン−２−イル）プロポキシ、３−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）プロポキシ、３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）プロポキシ、２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ、３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）プロポキシ、２−（２−モルホリノエトキシ）エトキシ、３−（２−モルホリノエトキシ）プロポキシ、２−（（２−ピロリジン−１−イル）エチル）カルボニル）ビニル又は３−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）プロプ−２−エン−１−イルを表す。
Ｒ2置換基の１つがＲ5Ｘ1−である場合、置換基のＲ5Ｘ1−は、好ましくはキナゾリン環の６又は７位、より好ましくは、キナゾリン環の７位にある。
Ｒ2置換基の１つがキナゾリン環の６位にある場合、それは、好ましくは水素、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルスルファニル又はＮＲ3Ｒ4（ここで、Ｒ3及びＲ4は上記に定義される通りである）。
Ｒ2置換基の１つがキナゾリン環の６位にある場合、それは、より好ましくはＣ1-3アルコキシ、特定するとメトキシである。
本発明のもう１つの側面によれば、式Ｉａの化合物
Figure 0004651576
［式中：
環Ｃ、Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＺは上記に定義される通りであるが、但し、Ｒ2は水素ではなく、ＺはＣＨ2や直接の結合ではなく；及び
Ｒ2aは水素、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルスルファニル、−ＮＲ3aＲ4a（ここで、Ｒ3a及びＲ4aは同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素又はＣ1-3アルキルを表す）、又はＲ5a（ＣＨ2）zaＸ1aを表す｛ここで、Ｒ5aは、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該複素環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シアノアルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルコキシ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環ＤはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環式基はＣ1-4アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１〜２個の置換基を有していてもよく、ｚａは０〜４の整数であり、Ｘ1aは、直接の結合、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ6aＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7a−、−ＳＯ2ＮＲ8a−、−ＮＲ9aＳＯ2−又は−ＮＲ10a−を表す（ここでＲ6a、Ｒ7a、Ｒ8a、Ｒ9a及びＲ10aはそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）｝］、
及びその塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル及びアミドの、ヒトのような温血動物において抗血管形成効果及び／又は血管透過性抑制効果を生ずるのに使用する医薬品の製造における使用が提供される。
本発明のもう１つの側面によれば、式Ｉａの化合物
Figure 0004651576
［式中：
環Ｃ、Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びＺは上記に定義される通りであるが、但し、Ｒ2は水素ではなく、ＺはＣＨ2や直接の結合ではなく；及び
Ｒ2aは水素、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルスルファニル、−ＮＲ3aＲ4a（ここで、Ｒ3a及びＲ4aは同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素又はＣ1-3アルキルを表す）、又はＲ5a（ＣＨ2）zaＸ1aを表す｛ここで、Ｒ5aは、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該複素環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル及びＣ1-4アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有していてもよく、ｚａは０〜４の整数であり、Ｘ1aは、直接の結合、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ6aＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7a−、−ＳＯ2ＮＲ8a−、−ＮＲ9aＳＯ2−又は−ＮＲ10a−を表す（ここでＲ6a、Ｒ7a、Ｒ8a、Ｒ9a及びＲ10aはそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）｝］、
及びその塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル、アミド及びスルフィドの、ヒトのような温血動物において抗血管形成効果及び／又は血管透過性抑制効果を生ずるのに使用する医薬品の製造における使用が提供される。
有利には、Ｘ1aは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ6aＣ（Ｏ）−、−ＮＲ9aＳＯ2−又は−ＮＲ10a−を表す（ここでＲ6a、Ｒ9a及びＲ10aはそれぞれ独立して水素、Ｃ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシエチルを表す）。
好ましくは、Ｘ1aは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ6aＣ（Ｏ）−、−ＮＲ9aＳＯ2−（ここでＲ6a及びＲ9aはそれぞれ独立して水素又はＣ1-2アルキルを表す）又はＮＨを表す。
より好ましくは、Ｘ1aは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ6aＣ（Ｏ）−（ここでＲ6aは水素又はＣ1-2アルキルを表す）又はＮＨを表す。
特に、Ｘ1aは、−Ｏ−又は−ＮＲ6aＣ（Ｏ）−（ここでＲ6aは水素又はＣ1-2アルキルを表す）、より特には−Ｏ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）−、特定すると−Ｏ−を表す。
好ましくは、ｚａは１〜３の整数である。
好ましくは、Ｒ5aはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される基であり、当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルキル、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルコキシ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される飽和複素環式基であり、当該環式基はＣ1-3アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい。
より好ましくは、Ｒ5aはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される基であり、当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-3シアノアルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-2アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-2アルキルスルホニルＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルキル、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノＣ1-3アルコキシ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノＣ1-3アルコキシ及び−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される飽和複素環式基である）から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい。
特に、Ｒ5aはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ又はチオモルホリノであり、当該基は−（−Ｏ−）f（Ｃ1-3アルキル）g環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄはピロリジニル、メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される飽和複素環式基である）から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい。
本発明のもう１つの側面によれば、好ましくは、Ｒ5aはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される基であり、当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2ヒドロキシアルキル及びＣ1-2アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有していてもよい。
有利には、Ｒ2aはＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、アミノ又はＲ5a（ＣＨ2）zaＸ1aを表す（ここでＲ5a、Ｘ1a及びｚａは上記に定義される通りである）。Ｒ2aのもう１つの有利な適合基は水素である。
好ましくは、Ｒ2aはメチル、エチル、メトキシ、エトキシ又はＲ5a（ＣＨ2）zaＸ1aである（ここでＲ5a、Ｘ1a及びｚａは上記に定義される通りである）。Ｒ2aのもう１つの有利な適合基は水素である。
より好ましくは、Ｒ2aはメチル、エチル、メトキシ、エトキシ又はＲ5a（ＣＨ2）zaＸ1aである｛ここでＲ5aはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択される基であり、当該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2ヒドロキシアルキル及びＣ1-2アルコキシから選択される１又は２個の置換基を有していてもよく、Ｘ1aは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ6aＣ（Ｏ）−、−ＮＲ9aＳＯ2−（ここでＲ6a及びＲ9aはそれぞれ独立して水素又はＣ1-2アルキルを表す）又はＮＨであり、ｚａは１〜３の整数である｝。
特に、Ｒ2aはメチル、メトキシ又はＲ5a（ＣＨ2）zaＸ1aを表す（ここでＲ5a、Ｘ1a、ｚａは上記に定義される通りである）。
より特には、Ｒ2aはメトキシを表す。
本発明のさらなる側面では、式Ｉｂの化合物
Figure 0004651576
［式中：
環Ｃ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ2a及びｎは上記に定義される通りであるが、但しＲ2は水素ではなく；及び
Ｚｂは−Ｏ−又は−Ｓ−である］、及びその塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル、アミド及びスルフィド、好ましくはエステル及びアミドの、ヒトのような温血動物において抗血管形成効果及び／又は血管透過性抑制効果を生ずるのに使用する医薬品の製造における使用が提供される。
好ましくは、Ｚｂは−Ｏ−である。
本発明のもう１つの側面によれば、式ＩＩの化合物
Figure 0004651576
［式中：
環Ｃ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ2a、Ｚｂ及びｎは上記に定義される通りであるが、但しＲ2は水素でなく、以下の化合物を除外する：
６，７−ジメトキシ−４−（１−ナフチルスルファニル）キナゾリン、６，７−ジメトキシ−４−（２−ナフチルスルファニル）キナゾリン、６，７−ジメトキシ−４−（１−ナフチルオキシ）キナゾリン及び６，７−ジメトキシ−４−（２−ナフチルオキシ）キナゾリン］、
及びその塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル、アミド及びスルフィド、好ましくはエステル及びアミドが提供される。
本発明のもう１つの側面によれば、式ＩＩａの化合物
Figure 0004651576
［式中：
環Ｃ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ2a、Ｚｂ及びｎは上記に定義される通りであるが、但しＲ2は以下の適合基を有さず：
水素、置換されているか置換されていないＣ1-5アルキル、ハロゲノ又はフェノキシ、以下の化合物を除外する：
６，７−ジメトキシ−４−（１−ナフチルスルファニル）キナゾリン、６，７−ジメトキシ−４−（２−ナフチルスルファニル）キナゾリン、６，７−ジメトキシ−４−（１−ナフチルオキシ）キナゾリン及び６，７−ジメトキシ−４−（２−ナフチルオキシ）キナゾリン］、
及びその塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル、アミド及びスルフィド、好ましくはエステル及びアミドが提供される。
本発明のもう１つの側面によれば、式ＩＩｂの化合物
Figure 0004651576
［式中：
環Ｃ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ2a、Ｚｂ及びｎは上記に定義される通りであるが、但しＲ2は以下の適合基を有さない：
水素、置換されているか置換されていないＣ1-5アルキル、ハロゲノ、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ2-5アルケニル、フェノキシ又はフェニルＣ1-5アルコキシ］、
及びその塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル、アミド及びスルフィド、好ましくはエステル及びアミドが提供される。
本発明の好ましい化合物には、
６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−４−（２−ナフチルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、
７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）−６−メトキシ−−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロキノリン−７−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−４−（４−メチルキノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（４−メチルキノリン−７−イルオキシ）−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、
４−（２，３−ジメチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（２，３−ジメチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（２−トリフルオロメチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−４−（２−トリフルオロメチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
（Ｒ，Ｓ）−４−（３−フルオロキノリン−７−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）キナゾリン、
４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）キナゾリン、
７−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（２−モルホリノエトキシ）エトキシ）キナゾリン、
７−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、
４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン、
４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）エトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）−４−（６−トリフルオロメチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
７−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
７−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ）−４−（２，３−ジメチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（２，３−ジメチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−３−イルメトキシ）キナゾリン、
７−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ）−４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（２−（ピペリジン−２−イル）エトキシ）キナゾリン、
４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン、
４−（インドル−６−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
７−（３−（エチルスルホニル）プロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（３−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
７−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
７−（２−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）キナゾリン、及び
７−（２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、及びその塩、特定するとその塩酸塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル及びアミドが含まれる。
本発明の特別に好ましい化合物には、
６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、
４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペラジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）キナゾリン、
７−（（１−シアノメチル）ピペリジン−４−イルメトキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（１−メチルピペリジン−３−イルメトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−ピペリジノエトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）アミノ）エトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）エトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（（２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）カルバモイル）ビニル）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）エトキシ）キナゾリン、
７−（２−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）エトキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（３−（ピロリジン−イル）プロポキシ）キナゾリン、
４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）キナゾリン、
４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）キナゾリン、
７−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ）−４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、
７−（３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロポキシ）−４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、
７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）−４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ）キナゾリン、
４−（インドル−６−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
７−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
７−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
７−（２−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
７−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
７−（３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）−６−メトキシ−−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ）キナゾリン、
４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
（２Ｒ）−６−メトキシ−（２−メチル−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−７−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
（５Ｒ）−６−メトキシ−（２−メチル−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−７−（２−オキソピロリジン−５−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（４−ブロモインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
（２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−４−インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、
（２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ）−４−インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、
（２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−４−インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、
（２Ｓ）−７−（２−ヒドロキシ−３−（（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）アミノ）プロポキシ）−４−インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、
（２Ｓ）−７−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−４−インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、
（２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−６−メトキシ−４−（３−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
（２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシ−４−（３−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
（２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
（２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（１−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（３−フルオロ−キノリン−７−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
４−（３−フルオロ−キノリン−７−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）キナゾリン、
（２Ｓ）−６−メトキシ−（２−メチル−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−７−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、及び
４−（６−フルオロ−２−メチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、及びその塩、特定するとその塩酸塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル及びアミドが含まれる。
本発明のより特別に好ましい化合物には、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
４−（６−フルオロインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロ−２−メチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
４−（４−フルオロインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ）キナゾリン、
（２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−４−（４−フルオロ−２−メチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、及び
４−（４−フルオロ−２−メチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ）キナゾリン、及びその塩、特定するとその塩酸塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル及びアミドが含まれる。
このように、本発明の好ましい化合物には、実施例２３、１０、５、１７６、７、２２、１３、１５、１７７、１２、３５、４７、４４、４５、１５７、５２、６２、６６、７５、１５９、８７、８８、８９、１６７、８３、９７、１０１、１０８、１１３、１１４、１２１、１２４、１７８、１６２、１６５、１５０及び１６６に記載の製造物、及びその塩、特定するとその塩酸塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル及びアミドが含まれる。
このように、本発明の特別に好ましい化合物には、実施例２、１１、３４、３６、１８６、１５１、５７、５４、５５、５８、５６、６０、６１、６４、６５、６７、６８、７１、７２、７４、７０、７７、７９、８０、８２、８６、１２２、１０７、１１０、１１２、１１７、１１８、１１９、１２３、１６１、１４７、１６３、１６４、６３、７８、１１５、３２０、３１８、２９０、２５２、２９２、２９３、２９４、３０１、２９９、２７９、２８０、３０５、２６９、２４６、２６６、２６７、１８２、３２１及び２５０に記載の製造物、及びその塩、特定するとその塩酸塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル及びアミドが含まれる。
このように、本発明のより特別に好ましい化合物には、実施例９、２４３、２５１、２４５、２４７、２４９、２４０、２３８、２３７、２３９、２４１、２５８及び３２２に記載の製造物、及びその塩、特定するとその塩酸塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル及びアミドが含まれる。
もう１つの態様では、本発明の好ましい化合物には、
６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（キノリン−６−イルオキシ）キナゾリン、
（Ｓ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（１−ナフチルオキシ）キナゾリン、
４−（１Ｈ−インダゾル−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−４−（２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（（２−ピペリジン−１−イル）エトキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルキノリン−７−イルオキシ）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルキノリン−７−イルオキシ）−７−（（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルキノリン−７−イルオキシ）−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、
４−（２−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、
４−（２，４−ジメチルキノリン−７−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、
４−（１Ｈ−インダゾル−６−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（１，３−ベンゾチアゾル−６−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−４−（３−オキソ−２Ｈ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イルオキシ）キナゾリン、
７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾル−５−イルオキシ）−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）エトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−４−（１，２−シクロヘプタンベンゾイミダゾル−５−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（キノリン−２−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（３−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾル−１−イル）キナゾリン、
４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（４−メチル−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イルオキシ）−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）−７−（（３−ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イルオキシ）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、
７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、
４−（２，４−ジメチルキノリン−７−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）−４−（２−トリフルオロメチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルキノリン−７−イルオキシ）−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（キナゾリン−７−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−４−（３−オキソ−２Ｈ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イルオキシ）キナゾリン、
７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
６，７−ジメトキシ−４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ）キナゾリン、及びその塩、特定するとその塩酸塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル、アミド及びスルフィド、好ましくはエステル及びアミドが含まれる。
もう１つの態様では、本発明のより好ましい化合物には、
６−メトキシ−４−（４−メチルキノリン−７−イルオキシ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−４−（キノリン−６−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾル−５−イルオキシ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
（Ｒ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−４−（２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（２−モルホリノエトキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルアミノ）−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルアミノ）−７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、
４−（４−クロロキノリン−７−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）キナゾリン、
４−（７−ヒドロキシ−２−ナフチルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−４−（２−トリフルオロメチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
７−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
４−（２，３−ジメチルインドル−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、
４−（２，３−ジメチルインドル−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、
（Ｓ）−６−メトキシ−７−（（２−オキソ−テトラヒドロー２Ｈ−ピロリジン−５−イル）メトキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、
及びその塩、特定するとその塩酸塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル、アミド及びスルフィド、好ましくはエステル及びアミドが含まれる。
もう１つの態様では、本発明の特別に好ましい化合物には、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、
４−（２，３−ジメチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、
４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、
４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）アミノ）エトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）−キナゾリン、
６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−４−（２−ナフチルオキシ）キナゾリン、
７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）−６−メトキシ−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（３−（１−メチルピペラジン−４−イル）プロポキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）−キナゾリン、
４−（４−クロロキノリン−７−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−４−（４−メチルキノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）−キナゾリン、
７−（（１−シアノメチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（（１−メチルピペラジン−４−イル）メトキシ）−４−（２−トリフルオロメチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
４−（３−フルオロキノリン−７−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
７−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（２−（１−メチルピペラジン−４−イル）エトキシ）エトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（２−モルホリノエトキシ）エトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（４−メチルキノリン−７−イルオキシ）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）エトキシ）エトキシ）キナゾリン、
４−（２，３−ジメチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペラジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、
４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）キナゾリン、及びその塩、特定するとその塩酸塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル、アミド及びスルフィド、好ましくはエステル及びアミドが含まれる。
本発明のもう１つの側面では、好ましい化合物には、
６−メトキシ−７−（（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチルカルボニル）ビニル）キナゾリン、
４−（３−シアノキノリン−７−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−４−（４−トリフルオロメチルキノリン−７−イルオキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ）−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、
４−（３−カルバモイルキノリン−７−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（３−（１−メチルピペラジン−４−イル）プロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、及びその塩、特定するとその塩酸塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル、アミド及びスルフィド、好ましくはエステル及びアミドが含まれる。
本発明の特別の好ましい化合物は、６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、及びその塩、特定するとその塩酸塩、及びそのプロドラッグ、例えばエステル、アミド及びスルフィド、好ましくはエステル及びアミドである。
不確かさを回避するために述べれば、本明細書において、ある基が「上記に定義されて」特定される場合、当該基は、最初に存在する最も広い定義だけでなく、その基の好ましい各定義及び全部の定義を包含すると解釈される。
本明細書では、特に断らなければ、「アルキル」という用語には、直鎖と分岐鎖のアルキル基の両方が含まれるが、「プロピル」のような個別のアルキル基への言及は直鎖のものだけに特定される。同様の決め事（convention）は他の一般名にも適用される。特に断らなければ、「アルキル」という用語は、有利には、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する鎖を意味する。本明細書で使用される「アルコキシ」という用語には、特に断らなければ、「アルキル」−Ｏ−基が含まれ、ここで「アルキル」は上記に定義される通りである。本明細書で使用される「アリール」という用語は、特に断らなければ、Ｃ6-10アリール基を包含し、これは、所望されるならば、ハロゲノ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル及びシアノ（ここで、アルキル及びアルコキシは上記に定義される通りである）から選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい。本明細書で使用される「アリールオキシ」という用語には、特に断らなければ、「アリール」−Ｏ−基が含まれ、ここで「アリール」は上記に定義される通りである。本明細書で使用される「スルホニルオキシ」という用語は、アルキルスルホニルオキシ及びアリールスルホニルオキシ基を意味し、ここで「アルキル」及び「アリール」は上記に定義される通りである。本明細書で使用される「アルカノイル」という用語には、特に断らなければ、ホルミル及びアルキルＣ＝Ｏ基が含まれ、ここで「アルキル」は上記に定義される通りであり、例えばＣ2アルカノイルはエタノイルであり、ＣＨ3Ｃ＝Ｏを意味し、Ｃ1アルカノイルはホルミルであり、ＣＨＯを意味する。本明細書では、特に断らなければ、「アルケニル」という用語には、直鎖と分岐鎖のアルケニル基の両方が含まれるが、２−ブテニルのような個別のアルケニル基への言及は直鎖のものだけに特定される。特に断らなければ、「アルケニル」という用語は、有利には、２〜５個の炭素原子、好ましくは３〜４個の炭素原子を有する鎖を意味する。本明細書では、特に断らなければ、「アルキニル」という用語には、直鎖と分岐鎖のアルキニル基の両方が含まれるが、２−ブチニルのような個別のアルキニル基への言及は直鎖のものだけに特定される。特に断らなければ、「アルキニル」という用語は、有利には、２〜５個の炭素原子、好ましくは３〜４個の炭素原子を有する鎖を意味する。特に断らなければ、「ハロアルキル」という用語は、例えばトリフルオロメチルのように、１つ又はそれ以上のハロゲノ基を有する上記に定義されるようなアルキル基を意味する。
不確かさを回避するために述べれば、Ｒ2が置換されているか又は置換されていないＣ1-5アルキルの適合基を有する場合、Ｒ2はＣ1-3アルキル又はＲ5Ｘ1基から選択され、ここでＸ1は直接の結合又は−ＣＨ2−であり、Ｒ5は、置換されていないか、又はヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ及びアミノから選択される１つ又はそれ以上の基で置換され得るＣ1-5アルキルである。
本発明においては、式Ｉの化合物又はその塩が互変異性の現象を示し、本明細書にある式の図は可能な互変異性の１つだけを表し得ると解釈される。本発明はＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を阻害する任意の互変異性の形態を包含し、式の図において利用される１つの互変異性形態にのみ限定されないと解釈される。本明細書にある式の図は可能な互変異性の１つだけを表し得るのであり、本明細書は、本明細書で図式化して示すことが可能である形態だけでなく、化合物の可能な互変異性の形態をすべて含むと解釈される。
式Ｉの化合物又はその塩は不斉炭素原子を有し得ると理解される。そのような不斉炭素原子も上記の互変異性に関係するので、本発明は、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を阻害するあらゆるキラルな形態（純粋な鏡像異性体とラセミ混合物を両方含む）、並びにあらゆる互変異性の形態を含み、式の図において利用される１つの互変異性形態やキラル形態だけに限定されないと解釈される。本発明には、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を阻害する、あらゆる光学異性体及びジアステレオマーが含まれると解釈される。さらに、キラル化合物の名称では、（Ｒ，Ｓ）が任意のスカラー（scalemic）又はラセミの混合物を示すのに対し、（Ｒ）及び（Ｓ）は鏡像異性体を示すと解釈される。
名称に（Ｒ，Ｓ）、（Ｒ）または（Ｓ）が付いていない場合には、その名称は、どんなスカラー又はラセミ混合物であってもよいと解釈される。ここで、スカラー混合物はＲ及びＳの鏡像異性体をどんな比率で含んでもよく、ラセミ混合物はＲ及びＳの鏡像異性体を５０：５０の比率で含む。
また、式Ｉのある種の化合物又はその塩は、非溶媒和の形態だけでなく、例えば水和物の形態のような溶媒和の形態でも存在し得ると解釈される。本発明には、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を阻害する、そのような溶媒和の形態がすべて含まれると解釈される。
不確かさを回避するために述べれば、Ｘ1が、例えば式−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−の基である場合、キナゾリン環に付くのはＲ6基を有する窒素原子であって、カルボニル（Ｃ（Ｏ））基がＲ5に付くのであり、これに対し、Ｘ1が、例えば式−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7−の基である場合、キナゾリン環に付くのはカルボニル基であって、Ｒ7基を有する窒素原子がＲ5に付くと解釈される。同様の決め事は、−ＮＲ9ＳＯ2−及び−ＳＯ2ＮＲ8−のような他の２原子Ｘ1連結基にも適用される。Ｘ1が−ＮＲ10−であるとき、キナゾリン環及びＲ5に連結するのは、Ｒ10基を有する窒素原子である。同様の決め事は他の基にも適用される。さらに理解されるべきは、Ｘ1が−ＮＲ10−を表し、Ｒ10がＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである場合、Ｘ1の窒素原子に連結するのはＣ2-3アルキル部分であり、同様の決め事は他の基にも適用される。
不確かさを回避するために述べれば、式Ｉの化合物においてＲ5が、例えば式Ｃ1-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ29の基である場合、Ｘ1に連結しているのは末端のＣ1-3アルキル部分であり、同様に、Ｒ5が、例えば式Ｃ2-5アルケニルＲ28の基である場合、Ｘ1に連結しているのはＣ2-5アルケニル部分であり、同様の決め事が他の基にも適用される、と解釈される。Ｒ5が１−Ｒ29プロプ−１−エン−３−イル基である場合、Ｒ29基が付くのは第一の炭素であり、Ｘ1に連結しているのは第三の炭素であって、同様の決め事が他の基にも適用される。
不確かさを回避するために述べれば、式Ｉの化合物において、Ｒ5が例えばＲ28であり、Ｒ28が−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄの基を有するピロリジニル環である場合、ｆ及びｇがいずれも０である場合以外は、ピロリジニル環に連結するのは−Ｏ−又はＣ1-4アルキルであるが、いずれも０である場合には、ピロリジニル環に連結するのは環Ｄであり、同様の決め事が他の基にも適用される。
不確かさを回避するために述べれば、Ｒ29がＣ1-4アミノアルキル置換基を有する場合、Ｒ29に付くのはＣ1-4アルキル部分であり、一方、Ｒ29がＣ1-4アルキルアミノ置換基を有する場合、Ｒ29に付くのはアミノ部分であると解釈され、同様の決め事が他の基にも適用される。
不確かさを回避するために述べれば、Ｒ28がＣ1-4アルコキシＣ1-4アルキル置換基を有する場合、Ｒ28に付くのはＣ1-4アルキル部分であると解釈され、同様の決め事が他の基にも適用される。
本発明は、上記に定義される式Ｉの化合物、並びにその塩に関する。医薬組成物に使用される塩は製剤的に許容される塩であるが、式Ｉの化合物及びその製剤的に許容される塩の製造には他の塩が有用である場合もある。本発明の製剤的に許容される塩には、例えば、そのような塩を形成するに十分に塩基性である上記に定義される式Ｉの化合物の酸付加塩が含まれる。そのような酸付加塩には、例えば水素ハロゲン化物（特に、塩酸又は臭酸；特に塩酸が好ましい）、又は硫酸又はリン酸、又はトリフルオロ酢酸、クエン酸又はマレイン酸のような製剤的に許容されるアニオンを提供する無機又は有機の酸との塩が含まれる。さらに、式Ｉの化合物が十分に酸性である場合、製剤的に許容される塩は、製剤的に許容されるカチオンを提供する無機又は有機の塩基とともに形成され得る。そのような無機又は有機の塩基との塩には、例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩又はマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、又は、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩が含まれる。
式Ｉの化合物、又はその塩、及び（以下に定義される）本発明の他の化合物は、化学的に関連した化合物の製造に適用可能である既知の方法により製造し得る。そのような方法には、例えば、ヨーロッパ特許出願、公開番号第０５２０７２２号、０５６６２２６号、０６０２８５１号及び０６３５４９８号に示されるものが含まれる。そのような方法は本発明のさらなる特徴として提供され、以下に説明される通りである。必要な出発材料は有機化学の標準法により得ることが可能である。そのような出発材料の製造は以下の非限定的な実施例のなかで説明される。他のやり方では、必要な出発材料は有機化学者の通常技術の範囲内にある上記のものと同様の方法により得られる。
このように、以下の方法（ａ）〜（ｆ）と（ｉ）〜（ｖｉ）は、本発明のさらなる特徴を構成する。
式Ｉの化合物の合成
（ａ）式Ｉの化合物及びその塩は、式ＩＩＩの化合物と、
Figure 0004651576
（式中、Ｒ2及びｍは上記に定義される通りであり、Ｌ1は置換し得る部分である）、（式Ｉの化合物又はその塩を与える）式ＩＶの化合物との反応により製造し得る
Figure 0004651576
（式中、環Ｃ、Ｒ1、Ｚ及びｎは上記に定義される通りである）。好便な置換し得る部分であるＬ1は、例えば、ハロゲノ、アルコキシ（好ましくはＣ1-4アルコキシ）、アリールオキシ、アルキルスルファニル、アルコキシアルキルスルファニル又はスルホニルオキシ基、例えばクロロ、ブロモ、メトキシ、フェノキシ、メチルスルファニル、２−メトキシエチルスルファニル、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
この反応は、有利には、塩基の存在下で実施される。そのような塩基は、例えば、有機アミン塩基（例、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン又はジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、テトラメチルグアニジン）又は、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウム）である。他のやり方では、そのような塩基は、例えば、アルカリ金属の水素化物（例、水素化ナトリウム）又はアルカリ金属又はアルカリ土類金属のアミド（例えば、ナトリウムアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムアミド又はカリウムビス（トリメチルシリル）アミド）である。この反応は、好ましくは、不活性溶媒又は希釈剤、例えばテトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族炭化水素の溶媒、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン又はジメチルスルホキシドのような二極性の非プロトン溶媒の存在下で実施される。この反応は、好便には、例えば１０〜１５０℃の範囲、好ましくは２０〜９０℃の範囲の温度で実施される。
酸塩を得ることが所望される場合、フリーの塩基は、ハロゲン化水素（例、塩化水素）、硫酸、スルホン酸（例、メタンスルホン酸）又はカルボン酸（例、酢酸又はクエン酸）のような酸で従来法を用いて処理し得る。
（ｂ）式Ｉの化合物及びその塩｛式中、少なくと１つのＲ2はＲ5Ｘ1であり、ここでＲ5は上記に定義される通りであり、Ｘ1は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−又は−ＮＲ10−である（ここでＲ10は独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）｝の製造は、好便には（上記の方法（ａ）で定義される）塩基の存在下で、式Ｖの化合物を
Figure 0004651576
（式中、環Ｃ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2及びｎは上記に定義される通りであり、Ｘ1は本節の上記に定義される通りであり、ｓは０〜２の整数である）式ＶＩの化合物との反応により達成し得る
Ｒ5−Ｌ1 （ＶＩ）
（式中、Ｒ5及びＬ1は上記に定義される通りである）。Ｌ1は置換し得る部分であり、例えば、ブロモ、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシ基のようなハロゲノ又はスルホニルオキシ基であるか、又はＬ1は標準的なMitsunobu条件（"Organic Reactions", John Wiley & Sons Inc., 1992, vol 42, chapter 2, David L. Hughes）の下でアルコールから in situ 生成し得る。この反応は、好ましくは塩基（上記の方法（ａ）で定義される）の存在下で、及び有利には不活性溶媒又は希釈剤（上記の方法（ａ）で定義される）の存在下で、有利には例えば１０〜１５０℃の範囲の温度、好便には約５０℃で実施される。
（ｃ）式Ｉの化合物及びその塩｛式中、少なくとも１つのＲ2はＲ5Ｘ1であり、ここでＲ5は上記に定義される通りであり、Ｘ1は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−又は−ＮＲ10−である（ここでＲ10は水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）｝は、式ＶＩＩの化合物と
Figure 0004651576
式ＶＩＩＩの化合物との反応により製造し得る
Ｒ5−Ｘ1−Ｈ （ＶＩＩＩ）
（式中、Ｌ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、環Ｃ、Ｚ、ｎ及びｓはいずれも上記に定義される通りであり、Ｘ1は本節に定義される通りである）。この反応は、好便には塩基（上記の方法（ａ）で定義される）の存在下で、及び有利には不活性溶媒又は希釈剤（上記の方法（ａ）で定義される）の存在下で、有利には例えば１０〜１５０℃の範囲の温度、好便には約１００℃で実施される。
（ｄ）式Ｉの化合物及びその塩｛式中、少なくとも１つのＲ2はＲ5Ｘ1であり、ここでＸ1は上記に定義される通りであり、Ｒ5はＣ1-5アルキルＲ113であって、ここでＲ113は以下の６群の１つから選択される：
１）Ｘ19Ｃ1-3アルキル（ここでＸ19は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ114Ｃ（Ｏ）−又は−ＮＲ115ＳＯ2−を表し、Ｒ114及びＲ115は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）；
２）ＮＲ116Ｒ117（ここでＲ116及びＲ117は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）；
３）Ｘ20Ｃ1-5アルキルＸ5Ｒ22（ここでＸ20は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ118Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ119ＳＯ2−又は−ＮＲ120−を表し、ここでＲ118、Ｒ119及びＲ120は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルであり、Ｘ5及びＲ22は上記に定義される通りである）；
４）Ｒ28（ここでＲ28は上記に定義される通りである）；
５）Ｘ21Ｒ29（ここでＸ21は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ121Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ122ＳＯ2−又は−ＮＲ123−を表し、ここでＲ121、Ｒ122及びＲ123は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルであり、Ｒ29は上記に定義される通りである）；及び
６）Ｘ22Ｃ1-3アルキルＲ29（ここでＸ22は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ124Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ125ＳＯ2−又は−ＮＲ126−を表し、ここでＲ124、Ｒ125及びＲ126はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ29は上記に定義される通りである）；
及び、さらに、Ｒ113は、以下の３群から選択され得る：
７）Ｒ29（ここでＲ29は上記に定義される通りである）；
８）Ｘ22Ｃ1-4アルキルＲ28（ここでＸ22及びＲ28は上記に定義される通りである）；及び
９）Ｒ54（Ｃ1-4アルキル）q（Ｘ9）rＲ55（ここでｑ、ｒ、Ｘ9、Ｒ54及びＲ55は上記に定義される通りである）｝は、式ＩＸの化合物を
Figure 0004651576
（式中、Ｌ1、Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2、環Ｃ、Ｚ、ｎ及びｓは上記に定義される通りである）、（式Ｉの化合物又はその塩を与える）式Ｘの化合物と反応させることによって製造し得る
Ｒ113−Ｈ （Ｘ）
（ここでＲ113は上記に定義される通りである）。この反応は、好便には塩基（上記の方法（ａ）で定義される）の存在下で、及び有利には不活性溶媒又は希釈剤（上記の方法（ａ）で定義される）の存在下で、例えば１０〜１５０℃の範囲の温度、好便には約５０℃で実施される。
方法（ａ）及び（ｂ）は、方法、（ｃ）及び（ｄ）より好ましい。
方法（ａ）は、方法（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）より好ましい。
（ｅ）式Ｉの化合物群とその塩｛式中、置換基（Ｒ2）mの１つ又はそれ以上は−ＮＲ127Ｒ128により表され、ここでＲ127とＲ128のうち片方（他方は水素である）又は両方がＣ1-3アルキルである｝は、置換基（Ｒ2）mがアミノ基である式Ｉの化合物とアルキル化剤との、好ましくは上記に定義される塩基の存在下での反応により生成し得る。そのようなアルキル化剤は、Ｃ1-3アルキルハロゲン化物（例、Ｃ1-3アルキルクロリド、ブロミド又はヨーダイド）のような上記に定義される置換可能な部分を有するＣ1-3アルキル部分である。この反応は、好ましくは不活性溶媒又は希釈剤（上記の方法（ａ）で定義される）の存在下で、例えば１０〜１５０℃の範囲の温度、好便にはほぼ周囲温度で実施される。置換基Ｒ2の１つ又はそれ以上がアミノ基である式Ｉの化合物及びその塩の製造は、キナゾリン基の対応する位置にある置換基がニトロ基である式Ｉの対応する化合物の還元により達成し得る。この還元は、好便には、以下の方法（ｉ）に記載されるようにして実施し得る。キナゾリン基の対応する位置にある置換基がニトロ基である式Ｉの化合物及びその塩の製造は、キナゾリン基の対応する位置にある置換基がニトロ基である式（Ｉ〜ＸＸＩＩ）の化合物から選択される化合物を使用して、上記及び下記の方法（ａ〜ｄ）及び（ｉ〜ｖ）に記載される方法により実施し得る。
（ｆ）Ｘ1が−ＳＯ−又は−ＳＯ2−である式Ｉの化合物及びその塩は、Ｘ1が−Ｓ−又は−ＳＯ−である対応化合物からの酸化により製造し得る（Ｘ1が−ＳＯ2−である場合は、最終生成物に必要とされる）。上記反応についての従来の酸化条件及び試薬は熟練した化学者によく知られている。
中間体の合成
（ｉ） Ｌ1がハロゲノである式ＩＩＩの化合物及びその塩は、例えば、式ＸＩの化合物をハロゲン化することによって製造し得る：
Figure 0004651576
（式中、Ｒ2及びｍは上記に定義される通りである）
好便なハロゲン化剤には、無機の酸ハロゲン化物、例えば塩化チオニル、塩化リン（ＩＩＩ）、酸塩化リン（Ｖ）及び塩化リン（Ｖ）が含まれる。このハロゲン化反応は、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタン又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、又はベンゼン又はトルエンのような芳香族炭化水素といった不活性溶媒又は希釈剤の存在下で実施され得るか、又はこの反応は溶媒が存在しないまま実施し得る。この反応は、好便には、例えば１０〜１５０℃の範囲、好ましくは４０〜１００℃の範囲の温度で実施される。
式ＸＩの化合物及びその塩は、例えば、式ＸＩＩの化合物
Figure 0004651576
（式中、Ｒ2、ｓ及びＬ1は上記に定義される通りである）を、上記に定義される式ＶＩＩＩの化合物と反応させることによって製造し得る。この反応は、好便には塩基（上記の方法（ａ）で定義される）の存在下で、及び有利には不活性溶媒又は希釈剤（上記の方法（ａ）で定義される）の存在下で、有利には例えば１０〜１５０℃の範囲の温度、好便には約１００℃で実施される。
少なくとも１つのＲ2がＲ5Ｘ1であり、Ｘ1が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7−、−ＳＯ2ＮＲ8−又は−ＮＲ10−である（ここでＲ7、Ｒ8及びＲ10はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）式ＸＩの化合物及びその塩は、例えば式ＸＩＩＩの化合物
Figure 0004651576
（式中、Ｒ2及びｓは上記に定義される通りであり、Ｘ1は本節の上記に定義される通りである）を、上記に定義される式ＶＩの化合物と反応させても製造し得る。この反応は、例えば上記方法（ｂ）について記載したようにして実施し得る。次いで、ピバロイルオキシメチル基は、アルコール（例、メタノール又はエタノール）のような極性のプロトン性溶媒において、例えばアンモニア水、トリエチルアミン／水、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又はアルコキシドのような塩基、好ましくはアンモニア水、水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カリウム水溶液と生成物を反応させることによって開裂し得る。この反応は、好便には２０〜１００℃の範囲、好ましくは２０〜５０℃の範囲の温度で実施される。
式ＸＩの化合物及びその塩はまた、式ＸＩＶの化合物
Figure 0004651576
｛式中、Ｒ2及びｍは上記に定義される通りであり、Ａ1はヒドロキシ、アルコキシ（好ましくはＣ1-4アルコキシ）又はアミノ基である｝を環化し、式ＸＩの化合物又はその塩を形成することによっても製造し得る。この環化は、式ＸＩＶの化合物（ここでＡ1はヒドロキシ又はアルコキシ基である）を、ホルムアミド又は、環化を起こすに有効なその同等物と反応させることによって実施され、それにより式ＸＩの化合物、又は［３−（ジメチルアミノ）−２−アザプロプ−２−エニリデン］ジメチルアンモニウムクロリドのようなその塩が得られる。この環化は、好便にはホルムアミドのような溶媒の存在下、又はエーテル（例、１，４−ジオキサン）のような不活性溶媒又は希釈剤の存在下で実施される。この環化は、好便には高められた温度で、好ましくは８０〜２００℃の範囲で実施される。式ＸＩの化合物はまた、式ＸＩＶの化合物（ここでＡ1はアミノ基である）を、ギ酸又は環化を起こすに有効なその同等物と反応させることによっても製造され、それにより式ＸＩの化合物又はその塩が得られる。環化を起こすに有効なギ酸の同等物には、例えばトリＣ1-4アルコキシメタン、例えばトリエトキシメタン及びトリメトキシメタンが含まれる．この環化は、好便には、スルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸のような無水酸の触媒量の存在下で、及び、例えば塩化メチレン、トリクロロメタン又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフランのようなエーテル、又はトルエンのような芳香族炭化水素の溶媒のような不活性溶媒又は希釈剤の存在下で実施される。この環化は、例えば１０〜１００℃の範囲、好ましくは２０〜５０℃の範囲の温度で、好便には実施される。
式ＸＩＶの化合物及びその塩は、例えば、式ＸＶの化合物
Figure 0004651576
（式中、Ｒ2、ｍ及びＡ1は上記に定義される通りである）のニトロ基の還元により製造され、上記に定義されるような式ＸＩＶの化合物を生じる。ニトロ基の還元は、好便には、そのような変換について知られている方法により実施し得る。この還元は、例えば、パラジウム又は白金のような水素添加反応を触媒するのに有効な金属の存在下で、上記に定義されるような不活性溶媒又は希釈剤の存在下に、１〜４気圧の水素下でニトロ化合物の溶液を撹拌することによって実施し得る。さらなる還元剤は、例えば、活性化された鉄（例えば、塩酸のような酸の希薄溶液で鉄粉を洗浄することによって生成される）のような活性化された金属である。このように、例えば、還元は、活性化金属と水及びアルコール（例、メタノール又はエタノール）の混合物のような溶媒又は希釈剤の存在下、２気圧の水素下で、例えば５０〜１５０℃の範囲の温度、好便には約７０℃でニトロ化合物を加熱することによって実施し得る。
式ＸＶの化合物及びその塩は、例えば、式ＸＶＩの化合物
Figure 0004651576
（式中、Ｒ2、ｓ、Ｌ1及びＡ1は上記に定義される通りである）の、上記に定義されるような式ＶＩＩＩの化合物との反応により製造し得て、式ＸＶの化合物を得る。式ＸＶＩ及びＶＩＩＩの化合物の反応は、好便には、上記方法（ｃ）について記載した条件の下で実施される。
少なくとも１つのＲ2がＲ5Ｘ1であり、Ｘ1が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7−、−ＳＯ2ＮＲ8−又は−ＮＲ10−である（ここでＲ7、Ｒ8及びＲ10はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）式ＸＶの化合物及びその塩は、例えば式ＸＶＩＩの化合物
Figure 0004651576
（式中、Ｒ2、ｓ及びＡ1は上記に定義される通りであり、Ｘ1は本節の上記に定義される通りである）の上記に定義される式ＶＩの化合物との反応により、上記に定義される式ＸＶの化合物を生成しても製造し得る。式ＸＶＩＩ及びＶＩの化合物の反応は、好便には、上記方法（ｂ）について記載した条件の下で実施される。
少なくとも１つのＲ2がＲ5Ｘ1であり、Ｘ1が−ＣＨ2−である式ＩＩＩの化合物及びその塩は、例えば上記のように、（Ｒ2が−ＣＨ3である）式ＸＶ、又は（ＨＸ1が−ＣＨ3である）式ＸＩＩＩの化合物から、ラジカル臭素化又は塩素化して−ＣＨ2Ｂｒ又はＣＨ2Ｃｌ基を得て、次いでこれを上記のような置換反応の標準条件下で式Ｒ5−Ｈの化合物と反応させることによって製造し得る。
少なくとも１つのＲ2がＲ5Ｘ1であり、Ｘ1が直接の結合である式ＩＩＩの化合物及びその塩は、Ｒ5基が式ＸＩの化合物を製造するために使用される中間化合物にＲ5基がすでに存在している（例えば、式ＸＶの化合物に存在している）、式ＸＩの化合物から、例えば上記のように製造し得る。
少なくとも１つのＲ2がＲ5Ｘ1であり、Ｘ1が−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−又は−ＮＲ9ＳＯ2である式ＩＩＩの化合物及びその塩は、例えば式ＸＩＩＩの化合物｛ここでＨＸ1−は−ＮＨＲ6−又は−ＮＨＲ9−基であり（例えば、ニトロ基の還元によるアミノ基から製造され、後で必要ならば機能化される）｝を、式Ｒ5Ｃ（Ｏ）Ｃｌ又はＲ5ＳＯ2Ｃｌの酸クロリド又はスルホニルクロリドと反応させて製造し得る。
少なくとも１つのＲ2がＲ5Ｘ1であり、Ｘ1が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7−、−ＳＯ2ＮＲ8−又は−ＮＲ10−である（ここでＲ7、Ｒ8及びＲ10はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）式ＩＩＩの化合物及びその塩はまた、例えば式ＸＶＩＩＩの化合物
Figure 0004651576
（式中、Ｒ2及びｓは上記に定義される通りであり、Ｘ1は本節の上記に定義される通りであり、Ｌ2は置換可能な保護部分を表す）を、上記に定義される式ＶＩの化合物と反応させ、それによりＬ1がＬ2と表される式ＩＩＩの化合物を得て製造し得る。
式ＸＶＩＩＩの化合物が好便には使用されるが、ここでＬ2は、所望されるならば、ハロゲノ、ニトロ及びシアノから選択される置換基を５つまで、好ましくは２つまで有し得るフェノキシ基を表す。この反応は、好便には、上記方法（ｂ）について記載した条件の下で実施され得る。
式ＸＶＩＩＩの化合物及びその塩は、例えば、式ＸＩＸの化合物
Figure 0004651576
（式中、Ｒ2、ｓ及びＬ2は上記に定義される通りであり、Ｐ1は保護基であり、Ｘ1は、式ＸＶＩＩＩの化合物を説明する本節の上記に定義される通りである）を、脱保護化することによって製造し得る。保護基Ｐ1の選択は有機化学者の標準知識の範囲内にあり、例えば"Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene and R. G. M. Wuts, 2nd. Ed. Wiley 1991 のような標準テクストに網羅されているが、それにはＮ−スルホニル誘導体（例えば、ｐ−トルエンスルホニル）、カルバメート（例えば、ｔ−ブチルカルボニル）、Ｎ−アルキル誘導体（例えば、２−クロロエチル、ベンジル）及びアミノアセタール誘導体（例えば、ベンジルオキシメチル）が含まれる。そのような保護基の除去は、上記に示したような標準テクストに示される反応条件を含む、そのような変換について知られている方法により実施し得る。脱保護化は文献によく知られた技術によって実施し得る。例えば、Ｐ1がベンジル基を表す場合、脱保護化は水素添加分解又はトリフルオロ酢酸処理によって実施し得る。
式ＩＩＩの１つの化合物は、所望されるならば、Ｌ1部分が異なる式ＩＩＩの別の化合物へ変換し得る。従って、例えばＬ1がハロゲノ以外、例えば所望により置換されたフェノキシである式ＩＩＩの化合物は、（Ｌ1がハロゲノ以外である）式ＩＩＩの化合物を加水分解して上記に定義される式ＸＩの化合物を産生させた後に、このようにして得た式ＸＩの化合物へハロゲン化物を導入することによってＬ1がハロゲンを表す式ＩＩＩの化合物を産生させ、Ｌ1がハロゲノである式ＩＩＩの化合物へ変換し得る。
（ｉｉ） 環Ｃがインドリルである式ＩＶの化合物及びその塩は、例えば、"Indoles Part I", "Indoles Part II", 1972 John Wiley & Sons Ltd と "Indoles Part III" 1979, John Wiley & Sons Ltd, edited by W. J. Houlihan に記載されるような当技術分野で知られている方法により製造し得る。
インドールの製造の例は、実施例４８、２３７、２４２、２５０及び２９１のような以下の実施例に示されている。
環Ｃがキノリニルである式ＩＶの化合物及びその塩は、例えば、"The Chemistry of Heterocyclic Compounds: Quinolines Parts I, II and III", 1982 (Interscience publications) John Wiley & Sons Ltd, edited by G. Jones, と "Comprehensive Heterocyclic Chemistry Vol II by A. R. Katritzky" 1984 Pergamon Press, edited by A. J. Boulton and A McKillop に記載されるような当技術分野で知られている方法により製造し得る。
（ｉｉｉ） 上記に定義される式Ｖの化合物及びその塩は、式ＸＸの化合物
Figure 0004651576
（式中、環Ｃ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｐ1、ｎ及びｓは上記に定義される通りであり、Ｘ1は、式Ｖの化合物を説明する本節の上記に定義される通りである）を、例えば上記（ｉ）に記載したような方法により脱保護化することによって製造し得る。
式ＸＸの化合物及びその塩は、上記に定義されるような式ＸＩＸ及びＩＶの化合物を、上記（ａ）に記載した条件下で反応させ、式ＸＸの化合物又はその塩を得ることによって製造し得る。
（ｉｖ） 式ＶＩＩの化合物及びその塩は、式ＸＸＩの化合物
Figure 0004651576
（式中、Ｒ2、ｓ及び各Ｌ1は上記に定義される通りであり、４位のＬ1とキナゾリン環上の他の位置にある別のＬ1は、同一であるか又は異なってよい）を、上記に定義されるような式ＩＶの化合物と反応させることによって製造し得るが、この反応は、例えば上記（ａ）に記載の方法によって実施される。
（ｖ） 上記に定義される式ＩＸの化合物及びその塩は、例えば、上記に定義されるような式Ｖの化合物を、式ＸＸＩＩの化合物
Ｌ1−Ｃ1-5アルキル−Ｌ1 （ＸＸＩＩ）
（式中、Ｌ1は上記に定義される通りである）と反応させ、式ＩＸの化合物又はその塩を得ることによって、製造し得る。この反応は、例えば上記（ｂ）に記載した方法により実施し得る。
（ｖｉ） Ｘ1が−ＳＯ−又は−ＳＯ2−である中間化合物は、Ｘ1が−Ｓ−又は−ＳＯ−である対応化合物の酸化によって製造し得る（Ｘ1が−ＳＯ2−である場合は、それが最終生成物に必要とされる）。そのような反応についての従来的な酸化条件及び試薬は熟練した化学者によく知られている。
式Ｉの化合物の製剤的に許容される塩が必要とされる場合、それは、例えば前記化合物と製剤的に許容されるアニオンを有する酸との従来法を使用する反応によって得ることができる。
本明細書で定義される多くの中間体、例えば式Ｖ、ＶＩＩ、ＩＸ及びＸＸのそれは新規のものであり、これらは本発明のさらなる特徴として提供される。上記化合物の製造は、本明細書に記載した通りの方法、及び／又は有機化学技術の熟練者によく知られた方法によりなされる。
Ｆｌｔ及び／又はＫＤＲのようなＶＥＧＦ受容体に関連したチロシンキナーゼ活性を強力に阻害し、血管形成及び／又は亢進した血管透過性を抑制する化合物を同定することが所望され、それが本発明の主題である。上記の特性は、例えば以下に説明する方法の１つ又はそれ以上を使用して評価し得る。
（ａ）in vitro 受容体チロシンキナーゼ阻害試験
このアッセイは、試験化合物のチロシンキナーゼ活性阻害能力を決定する。ＶＥＧＦ、ＦＧＦ又はＥＧＦ受容体の細胞質ドメインをコードするＤＮＡは、遺伝子の全合成（Edwards M, International Biotechnology Lab 5(3), 19-25, 1987）又はクローニングにより得ることができる。これらを好適な発現系で発現させ、チロシンキナーゼ活性を有するポリペプチドが得られる。例えば、昆虫細胞における組換えタンパク質の発現によって得られた、ＶＥＧＦ、ＦＧＦ及びＥＧＦ受容体の細胞質ドメインは、本来のチロシンキナーゼ活性を示すことが見出された。ＶＥＧＦ受容体のＦｌｔ（Ｇｅｎｂａｎｋ受入れ番号、Ｘ５１６０２）は、メチオニン７８３より始まり終止コドンを含む細胞質ドメインのほとんどをコードする１．７ｋｂのＤＮＡフラグメントであり、Shibuya et al.(Oncogene, 1990, 5: 519-524）に記載され、ｃＤＮＡから単離されてバキュロウイルスの転移ベクター（例えば、ｐＡｃＹＭ１（The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide, L. A. King and R. D. Possee, Chapman and Hall, 1992 を参照のこと）又はｐＡｃ３６０又はｐＢｌｕｅＢａｃＨｉｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社より入手）へクローン化された。この組換え構築体を、ウイルスＤＮＡ（例、Pharmingen BaculoGold）とともに昆虫細胞（例、Spodoptera frugiperda 21 (Sf21)）へ同時トランスフェクトし、組換えバキュロウイルスを製造した（組換えＤＮＡ分子のアセンブリ、及び組換えバキュロウイルスの製造及び使用の方法に関する詳細は、例えば、Sambrook et al, 1989, Molecular cloning-A Laboratory Manual, 2nd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press 及び O'Reilly et al, 1992, Baculovirus Expression Vectors-A Laboratory Manual, W. H. Freeman and Co. New York のような標準テクストに見出し得る）。他のチロシンキナーゼをアッセイに使用するには、メチオニン８０６（ＫＤＲ、ＧｅｎＢａｎｋ受入れ番号Ｌ０４９４７）、メチオニン６６８（ＥＧＦ受容体、Ｇｅｎｂａｎｋ受入れ番号Ｘ００５８８）及びメチオニン３９９（ＦＧＦ Ｒ１受容体、ＧｅｎＢａｎｋ受入れ番号Ｘ５１８０３）から始まる細胞質フラグメントを同様のやり方でクローン化して発現させ得る。
ｃＦｌｔキナーゼ活性を発現させるには、感染多重度３のプラークピュア（plaque-pure）ｃＦｌｔ組換えウイルスでＳｆ２１細胞を感染させ、４８時間後に採取した。採取した細胞を、氷冷リン酸緩衝化生理食塩水溶液（ＰＢＳ）（１０ｍＭ リン酸ナトリウム［ｐＨ７．４］、１３８ｍＭ 塩化ナトリウム、２．７ｍＭ 塩化カリウム）で洗浄し、次いで氷冷ＨＮＴＧ／ＰＭＳＦ（２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ［ｐＨ７．５］、１５０ｍＭ 塩化ナトリウム、１０％ｖ／ｖ グリセロール、１％ｖ／ｖ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００、１．５ｍＭ 塩化マグネシウム、１ｍＭ エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、１ｍＭ ＰＭＳＦ（フェニルメチルスルホニルフルオリド）に懸濁させた。細胞１０００万個につき１ｍｌのＨＮＴＧ／ＰＭＳＦを使用する（ＰＭＳＦは、用時調製した１００ｍＭメタノール溶液から使用直前に加える）。この懸濁液を４℃、１３，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して、上清（酵素ストック）を除去し、アリコートに分けて−７０℃で保存した。ストック酵素の新しいバッチそれぞれにつき、酵素希釈液（１００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ［ｐＨ７．４］、０．２ｍＭ オルソバナジン酸ナトリウム、０．１％ｖ／ｖ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００、０．２ｍＭ ジチオスレイトール）で希釈するアッセイにおいて力価検定した。典型的なバッチでは、ストック酵素を酵素希釈液で２０００倍に薄め、希釈した酵素の５０μｌを各アッセイウェルに使用する。
基質溶液のストックは、チロシンを含有するランダムコポリマー、例えばポリ（Ｇｌｕ，Ａｌａ，Ｔｙｒ）６：３：１（シグマ Ｐ３８９９）から調製し、１ｍｇ／ｍｌストック／ＰＢＳとして−２０℃で保存し、プレートコーティングのためにはＰＢＳで５００倍に希釈した。
アッセイの前日に、希釈した基質溶液１００μｌをアッセイプレート（Ｎｕｎｃ ｍａｘｉｓｏｒｐ ９６穴イムノプレート）の全ウェルへ分散させ、これを密封して一晩４℃に放置した。
アッセイ当日にこの基質溶液を捨て、アッセイプレートのウェルを、ＰＢＳＴ（０．０５％ｖ／ｖ Ｔｗｅｅｎ ２０を含有するＰＢＳ）で一回、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ［ｐＨ７．４］で一回洗浄した。
試験化合物を１０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈し、希釈した化合物の２５μｌを洗浄済みアッセイプレートのウェルへ移した。「完全」対照ウェルは、化合物の代わりに１０％ ＤＭＳＯを含んでいた。８μＭ アデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ）含有４０ｍＭ塩化マンガン（ＩＩ）の２５マイクロリットルを、「ブランク」対照（ＡＴＰのない塩化マンガン（ＩＩ）を含む）以外のすべての試験ウェルへ加えた。反応を開始させるために、用時希釈した酵素５０μｌを各ウェルへ加え、プレートを室温で２０分インキュベートした。次いで液体を捨て、ウェルをＰＢＳＴで二回洗浄した。０．５％ｗ／ｖウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）含有ＰＢＳＴで６０００倍に希釈した、マウスＩｇＧ抗ホスホチロシン抗体（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ．製品０５−３２１）１００マイクロリットルを各ウェルへ加え、プレートを１時間室温でインキュベートした後、液体を捨て、ウェルを二回ＰＢＳＴで洗浄した。０．５％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ含有ＰＢＳＴで５００倍に希釈した、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）連結ヒツジ抗マウスＩｇＧ抗体（アマーシャム、製品 ＮＸＡ９３１）１００マイクロリットルを加え、プレートを１時間室温でインキュベートした後、液体を捨て、ウェルを二回ＰＢＳＴで洗浄した。５０ｍＭ リン酸−クエン酸緩衝液［ｐＨ５．０］＋０．０３％過ホウ酸ナトリウム（蒸留水１００ｍｌにつき過ホウ酸ナトリウム含有リン酸−クエン酸緩衝液カプセル（シグマ Ｐ４９２２）１個を用いて用時調製）の溶液５０ｍｌにＡＢＴＳ５０ｍｇ錠（ベーリンガー １２０４ ５２１）１つを溶かして用時調製した、２，２’−アジノ−ビス（３−エチルベンズチアゾリン−６−スルホン酸）（ＡＢＴＳ）溶液１００マイクロリットルを各ウェルへ加えた。次いで、プレート読み取り分光光度計を使用して４０５ｎｍで測定したときに「完全」対照ウェルの光学密度値が約１．０になるまで、プレートを室温で２０〜６０分インキュベートした。「ブランク」（ＡＴＰなし）と「完全」（化合物なし）対照の値を使用して、酵素活性を５０％阻害する試験化合物の希釈範囲を決定した。
（ｂ）in vitro ＨＵＶＥＣ増殖アッセイ
このアッセイでは、ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）の増殖因子促進性の増殖を阻害する試験化合物の能力が決定される。
ＭＣＤＢ １３１（ギブコＢＲＬ）＋７．５％ｖ／ｖウシ胎仔血清（ＦＣＳ）にＨＵＶＥＣ細胞を単離し、細胞１０００個／ウェル／９６穴プレートの濃度で、ＭＣＤＢ １３１＋２％ｖ／ｖＦＣＳ＋ヘパリン３μｇ／ｍｌ＋ヒドロコルチゾン１μｇ／ｍｌにおいて培養した（２〜８回の継代培養）。少なくとも４時間後、適切な増殖因子（即ち、ＶＥＧＦ ３ｎｇ／ｍｌ、ＥＧＦ ３ｎｇ／ｍｌ又はｂ−ＦＧＦ ０．３ｎｇ／ｍｌ）及び化合物をそれに投与した。次いで、この培養物をＣ（Ｏ）2（７．５％）とともに３７℃で４日間インキュベートした。４日目、トリチウム化チミジン（アマーシャム製品 ＴＲＡ６１）１μＣｉ／ウェルで培養物をパルスし、４時間インキュベートした。９６穴プレートハーベスター（Ｔｏｍｔｅｋ）を使用して細胞を採取し、次いでベータプレートカウンターを用いてトリチウムの取込みについてアッセイした。放射活性の細胞への取込み（ｃｐｍとして表される）を用いて、増殖因子促進性細胞増殖の化合物による阻害を測定した。
（ｃ）in vivo 固形腫瘍疾患モデル
この試験では、固形腫瘍の増殖を阻害する化合物の能力が測定される。
ＣａＬｕ−６腫瘍の異種移植片を、雌性無胸腺スイスｎｕ／ｎｕマウスの脇腹に、マウス１匹あたりＣａｌｕ−６細胞１ｘ１０6個（無血清培地の５０％（ｖ／ｖ）Ｍａｔｒｉｇｅｌ溶液１００μｌ）を皮下注射することにより確立した。細胞移植から１０日後、比較可能な群平均量を可能にするように、マウスを８〜１０群に割当てた。副尺カリパスを使用して腫瘍を測定し、（ｌｘｗ）ｘ√（ｌｘｗ）ｘ（π／６）［ここで、ｌは最長の直径で、ｗは最長の直径に垂直な径の長さである］として容積を算出した。試験化合物は少なくとも２１日間１日１回経口投与し、対照動物には化合物の希釈液を投与した。腫瘍は各週２回測定した。増殖阻害のレベルは、ＳｔｕｄｅｎｔのＴ検定及び／又はＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙの順位和検定を使用して、対照群の平均腫瘍容積を処置群と比較して算出した。化合物処理の阻害効果はｐ＜０．０５のとき有意とみなした。
本発明のさらなる側面によれば、上記に定義された式Ｉの化合物又はその製剤的に許容される塩を製剤的に許容される賦形剤又は担体とともに含む医薬組成物が提供される。
本発明の組成物は、経口投与、例えば錠剤又はカプセル剤、腸管外注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内注射又は注入を含む）、例えば滅菌した溶液、懸濁液又は乳液、局所投与、例えば軟膏又はクリーム、又は直腸投与、例えば坐剤に適した形態であり得る。一般に、上記の組成物は従来の賦形剤を使用する従来的なやり方で製造し得る。
本発明の組成物は、有利には、単位剤形で提供される。本化合物は、通常、温血動物に対し、動物の体表面積１平方メートルあたり５〜５０００ｍｇ、即ち約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量で投与される。例えば、１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の単位用量が想定され、これにより治療有効量が提供される。錠剤又はカプセル剤のような単位剤形は、通常、例えば１〜２５０ｍｇの活性成分を含有する。
本発明のさらなる側面によれば、ヒト又は動物体の治療による処置法に使用される、上記に定義されるような式Ｉの化合物又はその製剤的に許容される塩が提供される。
我々は、本発明の化合物がＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を阻害し、従って、その抗血管形成効果及び／又は血管透過性抑制能のために興味深いことを見出した。
本発明のさらなる特徴は、ヒトのような温血動物において抗血管形成効果及び／又は血管透過性抑制効果を生ずる医薬品として使用される、式Ｉの化合物又はその製剤的に許容される塩である。
従って、本発明のさらなる側面によれば、ヒトのような温血動物において抗血管形成効果及び／又は血管透過性抑制効果を生ずるのに使用する医薬品の製造における、式Ｉの化合物又はその製剤的に許容される塩の使用が提供される。
本発明のさらなる特徴によれば、抗血管形成効果及び／又は血管透過性抑制効果のような治療を必要とする、ヒトのような温血動物においてそれを生ずるための方法が提供され、これは、上記に定義されるような式Ｉの化合物又はその製剤的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
上記に述べたように、特定の病態の治療又は予防的処置に必要とされる用量のサイズは、処置される宿主、投与経路、及び処置される病気の重篤性に依存して変化するものである。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の１日用量が利用される。しかしながら、１日用量は、処置される宿主、特定の投与経路、及び処置される病気の重篤性に依存して変化するものである。従って、至適投与量は、特定の患者を治療している医師により決定され得る。
上記に定義される抗血管形成及び／又は血管透過性の抑制治療は、単独の治療法として適用し得るか、又は本発明の化合物に加えて、１種又はそれ以上の他の物質及び／又は治療法を含む場合がある。そのような併用治療は、治療の各成分を同時、連続又は別個に投与することにより実施し得る。医科腫瘍学の分野では、個々の癌患者を治療するために、様々な形態の治療法を組み合わせて使用することが普通の方法である。上記に定義される抗血管形成及び／又は血管透過性の抑制治療に加える、医科腫瘍学におけるそのような併用治療法には、外科手術、放射線療法又は化学療法があり得る。そのような化学療法は５種の主要治療薬カテゴリーを網羅する：
（ｉ）上記に定義されるものとは異なる機序により作用する他の抗血管形成剤（例えば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能阻害剤、アンジオスタチン、ラゾキシン、サリドマイド）；及び血管ターゲッティング剤（例えば、リン酸コンブレタスタチン、及び国際特許出願公開第ＷＯ９９／０２１６６号［この文書の全開示内容はそのまま参照により本明細書に組込まれている］に記載の血管障害剤、例えばＮ−アセチルコルヒノール−Ｏ−リン酸））を含む。
（ｉｉ）抗エストロゲン（例、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン）、プロゲストゲン（例、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例、アナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール、エゼメスタン）、抗プロゲストゲン、抗アンドロゲン（例、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨ作動薬及び拮抗薬（例、酢酸ゴセレリン、リュープロライド）、テストステロン−５α−ジヒドロレダクターゼ阻害剤（例、フィナステリド）、抗侵襲剤（例、マリマスタットのような金属プロテインアーゼ阻害剤、及びウロキナーゼ・プラスミノゲンアクチベータ受容体機能の阻害剤）及び、増殖因子機能の阻害剤（そのような増殖因子には、例えば血小板由来増殖因子及び肝細胞増殖因子が含まれ、そのような阻害剤には、増殖因子の抗体、増殖因子受容体の抗体、チロシンキナーゼ阻害剤及びセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤が含まれる）のような、細胞増殖抑制剤；及び
（ｉｉｉ）代謝拮抗剤（例、メトトレキセートのような抗葉酸薬、５−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジン、プリン及びアデノシン類似体、シトシンアラビノシド）；抗腫瘍抗生物質（例、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン及びイダルビシンのようなアントラサイクリン類、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン）；白金誘導体（例、シスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ）；抗有糸分裂剤（例、ビンクリスチンのようなビンカアルカロイド、及びタキソール、タキソテールのようなタキソイド類）；トポイソメラーゼ阻害剤（例、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカン、さらにイリノテカン）；酵素（例えば、アスパラキナーゼ）；及びチミジル酸シンターゼ阻害剤（例えば、ラルチトレキシド）のような、医科腫瘍学で使用されている抗増殖／抗新生物薬、及びその組み合わせ；
（ｉｖ）生物学的応答調節剤（例、インターフェロン）；及び
（ｖ）抗体（例、エドレコロマブ）。
例えば、そのような併用治療は、上記に定義される式Ｉの化合物と、Ｎ−アセチルコルヒノール−Ｏ−リン酸（ＷＯ９９／０２１６６の実施例１）のようなＷＯ９９／０２１６６に記載の血管ターゲッティング剤の同時、連続又は別個の投与により達成され得る。
上記に述べたように、本発明に定義される化合物は、その抗血管形成効果及び
／又は血管透過性抑制効果のために興味深い。本発明のそのような化合物は、癌、糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性の腎障害、アテローム、動脈の再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、過剰な瘢痕形成及び癒着、子宮内膜症、機能不全性の尿出血、及び網膜の血管増殖を伴う眼疾患を含む、広範囲の病態において有用であることが期待される。特に、本発明の化合物は、例えば、結腸、乳房、前立腺、肺及び皮膚の原発性及び再発性固形腫瘍の増殖を、有利に遅らせることが期待される。より特定すると、本発明の化合物は、ＶＥＧＦに関連している原発性及び再発性の固形腫瘍、特に増殖及び拡散がＶＥＧＦに有意に依存している腫瘍、例えば結腸、乳房、前立腺、肺、外陰部及び皮膚の腫瘍の増殖を、有利に阻害することが期待される。
治療用医薬品における使用に加えて、式Ｉの化合物及びその製剤的に許容される塩はまた、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性阻害剤の効果を、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスのような実験動物において評価するための in vitro 及び in vivo 試験系を、新規治療薬の探索の一部として開発及び標準化するときの薬理学的手段としても有用である。
「エーテル」という用語が本明細書の随所に使用される場合、それはジエチルエーテルを意味すると解釈される。
以下の非限定的な実施例で本発明を具体的に説明するが、特に断らない限り：
（ｉ）蒸発操作は真空下の回転蒸発によって実行し、後処理法は、乾燥剤のような残渣固形物を濾過により除去した後で実行した；
（ｉｉ）各種操作は周囲温度、つまり１８〜２５℃の範囲で、アルゴンのような不活性気体の環境下で実行した；
（ｉｉｉ）（フラッシュ法による）カラムクロマトグラフィーと中速液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，ドイツ）から入手した、Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ シリカ（Ａｒｔ．９３８５）又はＭｅｒｃｋ Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ ＲＰ−１８（Ａｒｔ．９３０３）逆相シリカで実施した；
（ｉｖ）収率は例示のためだけに示すのであって、必ずしも達成される最高値ではない；
（ｖ）融点は不正確であり、Ｍｅｔｔｌｅｒ ＳＰ６２自動融点測定器、油浴装置、又はＫｏｆｆｌｅｒホットプレート装置を用いて決定した；
（ｖｉ）式Ｉの最終生成物の構造は、核（一般に、プロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）及び質量分析技術により確認した；プロトン磁気共鳴の化学シフト値はデルタスケールで測定し、ピーク多重度を以下のように示す：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｍ，多重項；ｂｒ，ブロード；ｑ，四重項；ｑｕｉｎ，五重項；
（ｖｉｉ）中間体はいつも完全に特徴づけるわけではなく、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外線（ＩＲ）及び／又はＮＭＲ分析により純度を評価した；
（ｖｉｉｉ）ＨＰＬＣは以下の異なる２条件で実施した：
１）ＴＳＫ ＧｅｌスーパーＯＤＳ ２μＭ ４．６ｍｍｘ５ｃｍカラム、メタノール／水（１％酢酸含有）の２０〜１００％／５分の勾配液で溶出、流速１．４ｍｌ／分、検出：Ｕ．Ｖ．２５４ｎｍ、光分散検出。
２）ＴＳＫ ＧｅｌスーパーＯＤＳ ２μＭ ４．６ｍｍｘ５ｃｍカラム、メタノール／水（１％酢酸含有）の０〜１００％／７分の勾配液で溶出、流速１．４ｍｌ／分、検出：Ｕ．Ｖ．２５４ｎｍ、光分散検出。
（ｉｘ）石油エーテルは、４０〜６０℃で沸騰する分画を意味する。
（ｉｘ）以下の略号を使用した：
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＮＭＰ １−メチル−２−ピロリジノン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＨＭＤＳ １，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン
ＨＰＬＣ ＲＴ ＨＰＬＣ保持時間
ＤＥＡＤ ジエチルアゾカルボキシレート
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
実施例１
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（２２５ｍｇ，０．６７ミリモル）、炭酸カリウム（１０６ｍｇ，０．７７ミリモル）及び６−ヒドロキシキノリン（１１２ｍｇ，０．７７ミリモル）のＤＭＦ（７．５ｍｌ）混合液を１００℃で５時間撹拌し、周囲温度へ冷やした。この反応混合液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で処理し、周囲温度で数分撹拌した。粗固形物を濾過により採取し、水で洗浄した。生成した固形物をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶かし、相分離紙を通して濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、残渣をエーテルで粉砕し、濾過により採取し、乾燥させて６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（キノリン−６−イルオキシ）キナゾリン（１６３ｍｇ，５５％）を得た。
Figure 0004651576
出発材料を以下のように製造した：
２−アミノ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシベンズアミド（１０ｇ，０．０４モル）（J. Med. Chem. 1977, vol 20, 146-149）及びゴールド試薬（７．４ｇ，０．０５モル）のジオキサン（１００ｍｌ）混合液を撹拌し、２４時間還流加熱した。この反応混合液へ酢酸ナトリウム（３．０２ｇ，０．０３７モル）及び酢酸（１．６５ｍｌ，０．０２９モル）を加え、これをさらに３時間加熱した。揮発成分を蒸発により除去し、残渣に水を加え、固形物を濾過により採取し、水で洗浄し、乾燥させた。酢酸から再結晶させて、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（８．７ｇ，８４％）を得た。
７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（３５ｇ，１２４ミリモル）を塩化チオニル（４４０ｍｌ）及びＤＭＦ（１．７５ｍｌ）に溶かし、４時間還流加熱した。塩化チオニルを真空下で蒸発させ、残渣をトルエンと３回共沸させた。残渣をＮＭＰ（２５０ｍｌ）に溶かし、７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリンの溶液を得た。
フェノール（２９．０５ｇ，３０９ミリモル）をＮＭＰ（２１０ｍｌ）に溶かし、水素化ナトリウム（１１．０２５ｇ，鉱物油の６０％分散液）を冷やしながら少しづつ加え、この混合液を３時間撹拌した。粘稠な懸濁液をＮＭＰ（１８０ｍｌ）で希釈し、一晩撹拌した。７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリンの溶液を加え、この懸濁液を１００℃で２．５時間撹拌した。この懸濁液を周囲温度へ冷やし、激しく撹拌させながら水（１．５ｌ）へ注いだ。沈澱物を濾過により採取し、水で洗浄し、真空乾燥させた。残渣をジクロロメタンに溶かし、鹹水で洗浄し、相分離紙を通して濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、エーテルで粉砕して、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−４−フェノキシキナゾリン（８７ｇ，８３％）を青白いクリーム状の固形物として得た。
Figure 0004651576
７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−４−フェノキシキナゾリン（３６．９５ｇ，１０５．５ミリモル）をＴＦＡ（４２０ｍｌ）に溶かし、３時間還流加熱した。この反応混合物を冷やして真空下で蒸発させた。残渣を水の中で機械的に撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で塩基性にし、一晩撹拌した。水をデカントして捨て、固形物をアセトンに懸濁させた。撹拌した後、白色の固形物を濾過により採取し、アセトンで洗浄し、乾燥させて、７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−フェノキシキナゾリン（２６．６１ｇ，９６％）を得た。
Figure 0004651576
モルホリン（５２．２ｍｌ，６００ミリモル）及び１−ブロモ−３−クロロプロパン（３０ｍｌ，３００ミリモル）を乾燥トルエン（１８０ｍｌ）に溶かし、３時間７０℃まで加熱した。濾過により固形物を除去し、濾液を真空下で蒸発させた。生成した油状物を余分の固形残渣からデカントし、この油状物を真空蒸留して、１−クロロ−３−モルホリノプロパン（３７．９１ｇ，７７％）を油状物として得た。
Figure 0004651576
７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−フェノキシキナゾリン（２５．２７ｇ，０．１モル）及び１−クロロ−３−モルホリノプロパン（１８．４８ｇ，０．１１モル）をＤＭＦ（７５０ｍｌ）に取り、炭酸カリウム（３９．１ｇ，０．３３モル）を加えた。この懸濁液を９０℃で３時間加熱し、次いで冷やした。この懸濁液を濾過し、揮発成分を蒸発により除去した。残渣を酢酸エチルで粉砕し、濾過により、黄色の結晶性固形物として６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−フェノキシキナゾリン（３１．４ｇ，８４％）を得た。
Figure 0004651576
６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−フェノキシキナゾリン（３３．０８ｇ，８４ミリモル）を６Ｍ塩酸水溶液（８００ｍｌ）に溶かし、１．５時間還流加熱した。この反応混合液をデカントし、２５０ｍｌへ濃縮した後、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で塩基性（ｐＨ９）にした。ジクロロメタン（４ｘ４００ｍｌ）で水層を抽出し、有機層を分離して、相分離紙を通して濾過した。固形物を酢酸エチルで粉砕し、６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２３．９ｇ，８９％）を白色の固形物として得た。
Figure 0004651576
６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２３．９ｇ，７５ミリモル）を塩化チオニル（２１０ｍｌ）及びＤＭＦ（１．８ｍｌ）に懸濁させ、次いで１．５時間還流加熱した。塩化チオニルを真空下で蒸発により除去し、残渣をトルエンと３回共沸させた。残渣を水に取り、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で塩基性（ｐＨ８）にした。ジクロロメタン（４ｘ４００ｍｌ）で水層を抽出し、有機層を水及び鹹水で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ4）させた。濾過後、有機層を真空下で濃縮し、得られた黄色の固形物を酢酸エチルで粉砕し、固形物を酢酸エチルで粉砕し、青白いクリーム状の固形物として４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１７．３９ｇ，５２％）を得た。
Figure 0004651576
実施例２
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（２２５ｍｇ，０．６７ミリモル）（実施例１の出発材料について記載したように製造した）、炭酸カリウム（１０６ｍｇ，０．７７ミリモル）及び７−ヒドロキシキノリン（１１２ｍｇ，０．７７ミリモル）のＤＭＦ（７．５ｍｌ）混合液を１００℃で５時間撹拌し、周囲温度へ冷やした。この反応混合液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で処理し、周囲温度で数分撹拌した。粗固形物を濾過により採取し、水で洗浄した。生成した固形物をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶かし、相分離紙を通して濾過した。濾液を真空下で蒸発させて得られた固形の残渣をエーテルで粉砕し、濾過し、乾燥させて６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン（１１６ｍｇ，３９％）を得た。
Figure 0004651576
実施例３
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（２２５ｍｇ，０．６７ミリモル）（実施例１の出発材料について記載したように製造した）、炭酸カリウム（１０６ｍｇ，０．７７ミリモル）及び１−ナフトール（１１１ｍｇ，０．７７ミリモル）のＤＭＦ（７．５ｍｌ）混合液を１００℃で５時間撹拌し、周囲温度へ冷やした。この反応混合液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で処理し、周囲温度で数分撹拌した。この反応混合液を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水で洗浄した。この有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を蒸発により除去した。塩化メチレン／メタノール（９５／５）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製て固形物を得て、これをエーテルで粉砕し、濾過し、乾燥させて、６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（１−ナフチルオキシ）キナゾリン（１９４ｍｇ，６５％）を得た。
Figure 0004651576
実施例４
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（２２５ｍｇ，０．６７ミリモル）（実施例１の出発材料について記載したように製造した）、炭酸カリウム（１０６ｍｇ，０．７７ミリモル）及び７−ヒドロキシ−４−メチルキノリン（１２２ｍｇ，０．７７ミリモル）（Chem. Berich. 1967, 100, 2077）のＤＭＦ（７．５ｍｌ）混合液を１００℃で５時間撹拌し、周囲温度へ冷やした。この反応混合液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で処理し、周囲温度で数分撹拌した。粗固形物を濾過により採取し、水で洗浄した。生成した固形物をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶かし、相分離紙を通して濾過した。濾液を真空下で蒸発させて得られた固形の残渣をエーテルで粉砕し、濾過し、乾燥させて６−メトキシ−４−（４−メチルキノリン−７−イルオキシ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１７５ｍｇ，５７％）を得た。
Figure 0004651576
実施例５
４−クロロ−７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（２２０ｍｇ，０．５７ミリモル）、炭酸カリウム（１０６ｍｇ，０．７７ミリモル）及び７−ヒドロキシキノリン（１１１ｍｇ，０．７６ミリモル）のＤＭＦ（７．５ｍｌ）混合液を１００℃で５時間撹拌し、周囲温度へ冷やした。この反応混合液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で処理し、周囲温度で数分撹拌した。粗固形物を濾過により採取し、水で洗浄した。生成した固形物をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶かし、相分離紙を通して濾過した。濾液を真空下で蒸発させて得られた固形の残渣をエーテルで粉砕し、濾過し、乾燥させて７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）−６−メトキシ−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン（２０５ｍｇ，７３％）を得た。
Figure 0004651576
出発材料を以下のように製造した：
７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２０．３ｇ，１２４ミリモル）（実施例１の出発材料について記載したように製造した）を塩化チオニル（４４０ｍｌ）及びＤＭＦ（１．７５ｍｌ）に取り、次いで４時間還流加熱した。塩化チオニルを真空下で蒸発させ、残渣をトルエンと３回共沸させ、７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリンを得た。
この粗７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン、炭酸カリウム（５０ｇ，３６２ミリモル）及び４−クロロ−２−フルオロフェノール（８．８ｍｌ，８３ミリモル）のＤＭＦ（５００ｍｌ）混合液を１００℃で５時間撹拌し、一晩で周囲温度へ冷やした。この反応混合液を水（２ｌ）へ注ぎ、周囲温度で数分撹拌した。濾過により粗固形物を採取し、水で洗浄した。生成した固形物をジクロロメタンに溶かし、珪藻土を通して濾過した。濾液を脱色性の活性炭で処理し、数分沸騰させて、珪藻土を通して濾過した。相分離紙を通してこの濾液を濾過し、次いで真空下で蒸発させ、得られた固形の残渣をエーテルで粉砕し、濾過し、乾燥させて、７−ベンジルオキシ−４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−６−メトキシキナゾリン（２３．２ｇ，７６％）を得た。
Figure 0004651576
７−ベンジルオキシ−４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−６−メトキシキナゾリン（１．４ｇ，３．４ミリモル）をＴＦＡ（１５ｍｌ）に懸濁させ、３時間還流加熱した。この反応混合液を冷やし、トルエンを加え、揮発成分を真空蒸発により除去した。残渣をエーテル、次いでアセトンで粉砕した。沈澱物を濾過により採取し、乾燥させて、４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（２１．８ｇ）を得た。これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
Figure 0004651576
３−アミノ−１−プロパノール（６５０μｌ，８．４ミリモル）及びスルホンビニル（１ｇ，８．４ミリモル）の混合液を１１０℃で４５分加熱した。この混合液を冷やし、塩化メチレン／メタノール（９５／５）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）−１−プロパノール（８００ｍｇ，９０％）を得た。
Figure 0004651576
４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（５．０ｇ，１５．６ミリモル）をジクロロメタン（１５０ｍｌ）に懸濁させ、トリブチルホスフィン（１１．１ｍｌ，４４．６ミリモル）を加えた後、周囲温度で３０分撹拌した。この混合液へ３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）−１−プロパノール（４．２ｇ，２１．８ミリモル）を加えた後、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１１．７ｇ，４６．４ミリモル）を少しづつ加えた。この混合液を周囲温度で一晩撹拌し、次いでエーテル（３００ｍｌ）で希釈し、沈澱物を濾過により除去した。ジクロロメタン及びメタノール（９５／５）で溶出させるシリカで残渣をクロマトグラフ処理した。適切な分画を集め、蒸発させて得られた固形物を酢酸エチルで粉砕し、濾過し、乾燥させて４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（５．４ｇ，７０％）を得た。これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
Figure 0004651576
４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（３．５ｇ，７ミリモル）を２Ｍ塩酸水溶液（５６ｍｌ）に溶かし、９５℃で２時間加熱した。冷却した反応混合液を炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、濃厚なペーストとし、これを水で希釈し、濾過した。固形物をフラスコへ移し、トルエンと２回共沸させて、乾燥した固形物を得た。ジクロロメタン及びメタノール（９５／５）で溶出させるシリカでこの固形物をフラッシュクロマトグラフ処理した。適切な分画を集め、蒸発させて、白色の固形物として７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２．２６ｇ，８７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３６８（ＭＨ）+
７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４．２ｇ，１１．４ミリモル）を塩化チオニル（４５ｍＬ）及びＤＭＦ（０．１ｍｌ）に懸濁させ、次いで２．５時間還流加熱した。残渣をトルエンで希釈し、塩化チオニルを真空下で蒸発させ、次いで残渣をトルエンと３回共沸させた。残渣を水に取り、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で塩基性（ｐＨ８）にした。ジクロロメタン（ｘ４）で水層を抽出し、有機層を水及び鹹水で洗浄した後、相分離紙を通して濾過した。この有機層を真空濃縮させ、橙色の固形物を得た。ジクロロメタン及びメタノール（９５／５）で溶出させるシリカでこの固形物をフラッシュクロマトグラフ処理した。適切な分画を集め、蒸発させて得られた固形物をエーテルで粉砕し、濾過し、乾燥させて４−クロロ−７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（２．２７ｇ，５２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３８６（ＭＨ）+
実施例６
６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２９０ｍｇ，１．４ミリモル）を塩化チオニル（５ｍｌ）及びＤＭＦ（２滴）に懸濁させ、２時間還流加熱した。塩化チオニルを真空下で蒸発させ、残渣をトルエンと３回共沸させ、４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンを得た。この粗４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン、炭酸カリウム（９７０ｍｇ，７ミリモル）及び７−ヒドロキシキノリン（２３５ｍｇ，１．６２ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍｌ）混合液を１００℃で５時間撹拌し、一晩周囲温度へ冷やした。この反応混合液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で処理し、周囲温度で数分撹拌した。この反応混合液を酢酸エチル（ｘ４）で抽出し、有機抽出物を水及び鹹水で洗浄した。この有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、溶媒を真空下で除去させた。残渣を酢酸エチルで粉砕し、次いで温酢酸エチルから再結晶させて、白色の固形物として６，７−ジメトキシ−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン（１１０ｍｇ，２４％）を得た。
Figure 0004651576
出発材料を以下のように製造した：
４，５−ジメトキシアントラニル酸（１７．９ｇ）及びホルムアミド（１０ｍｌ）の混合液を撹拌し、１９０℃で５時間加熱した。この混合液を約８０℃まで冷やし、水（５０ｍｌ）を加えた。次いで、この混合液を周囲温度で３時間放置した。沈澱物を濾過により採取し、水で洗浄し、乾燥させて６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（３．６５ｇ）を得た。
実施例７
（Ｒ，Ｓ）−４−クロロ−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イルメトキシ））キナゾリン（１８３ｍｇ，０．５７ミリモル）、炭酸カリウム（１０６ｍｇ，０．７７ミリモル）及び７−ヒドロキシキノリン（１１１ｍｇ，０．７７ミリモル）のＤＭＦ（７ｍｌ）混合液を１００℃で５時間撹拌し、周囲温度へ冷やした。この反応混合液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で処理し、１０分撹拌した。粗固形物を濾過により採取し、水で洗浄した。生成した固形物をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶かし、相分離紙を通して濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、固形の残渣をエーテルで粉砕し、濾過し、鱗片状の６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イルメトキシ）メトキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン（１４９ｍｇ，６１％）の混合物を得た。
Figure 0004651576
出発材料を以下のように製造した：
（Ｒ）−ニペコチン酸エチル（５．７ｇ，３６５ミリモル）（J. Org. Chem. 1991, (56), 1168 に記載のように、ニペコチン酸エチルをＬ（＋）−酒石酸で処理して分割することにより製造した）を３８．５％ホルムアルデヒド水溶液（４５ｍｌ）及びギ酸（９０ｍｌ）に溶かし、この混合液を１８時間還流加熱した。混合液を冷やし、冷却した炭酸水素ナトリウムの飽和溶液へ１滴づつ加えた。混合液に水酸化ナトリウムを加えてｐＨ１２へ調整し、この混合液を塩化メチレンで抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、溶媒を蒸発により除去して、無色の油状物として（Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−カルボキシル酸エチル（４．５１ｇ，７３％）を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：１７２［ＭＨ］+
（Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−カルボキシル酸エチル（５．６９ｇ，３３ミリモル）のエーテル（２０ｍｌ）溶液を、水酸化アルミニウムリチウム（ＴＨＦの１Ｍ溶液、３６．６ｍｌ、３６．６ミリモル）のエーテル（８５ｍｌ）溶液へ撹拌させながら１滴づつ加え、冷やして反応温度を２０℃に維持した。この混合液を周囲温度で１．５時間撹拌し、次いで、水（１．４ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１．４ｍｌ）、次いでさらに水（４．３ｍｌ）を加えた。濾過により不溶物を除去し、蒸発により揮発成分を濾液から除去し、蒸発させて、無色の油状物として（Ｒ）−（１−メチルピペリジン−３−イル）メタノール（４．０２ｇ，９４％）を得た。
Figure 0004651576
４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（１２．１ｇ，３８ミリモル）（実施例５の出発材料について記載したように製造した）をジクロロメタン（３７５ｍｌ）に懸濁させ、トリフェニルホスフィン（２９．６ｇ，１１３ミリモル）で処理し、次いで周囲温度で３０分撹拌した。（１−メチルピペリジン−３−イル）メタノール（８．２５ｇ，６３．８ミリモル）及び（Ｒ）−（１−メチルピペリジン−３−イル）メタノール（１．４６ｇ，１１．３ミリモル），（ＣＡＳ２０５１９４−１１−２）［Ｒ：Ｓ（キラルＨＰＬＣでは５７．５：４２．５）、９．７ｇ，７５ミリモル］をジクロロメタン（７５ｍｌ）に溶かし、上記の懸濁液へ加えた。アゾカルボキシル酸ジエチル（１７．７ｍｌ，７５ミリモル）を、シリンジポンプを使用して少しづつ加え、この混合液を周囲温度へ温め、一晩撹拌した。残渣を真空濃縮し、ジクロロメタンに次いでジクロロメタン／メタノール／アンモニア（９３／６／１）で溶出させるシリカでクロマトグラフ処理した。適切な分画を集め、蒸発させて油状物を得た。残渣をエーテルで粉砕し、濾過し、乾燥させて、（Ｒ，Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）キナゾリン（８．７ｇ，５３％）を得た。
Figure 0004651576
（Ｒ，Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）キナゾリン（８．７ｇ，２０ミリモル）を２Ｍ塩酸水溶液（１５０ｍｌ）に溶かし、１．５時間還流加熱した。この反応混合液を濃縮し、次いで飽和アンモニア水溶液（０．８８）で塩基性（ｐＨ９）にした。水層をジクロロメタン（４ｘ４００ｍｌ）で抽出し、相分離紙に有機層を通して濾過し、真空下で蒸発させた。固形物をエーテルで粉砕し、白色の固形物として、（Ｒ，Ｓ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４．０５ｇ，６６％）を得た。
Figure 0004651576
（Ｒ，Ｓ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２．７２ｇ，８．９ミリモル）を塩化チオニル（９０ｍｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍｌ）に懸濁させ、４５分間還流加熱した。塩化チオニルを真空下で蒸発により除去し、残渣をトルエンと３回共沸させた。残渣を水に取り、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で塩基性（ｐＨ８）にした。酢酸エチル（４ｘ４００ｍｌ）で水層を抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び鹹水で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ4）させた。濾過後、有機層を真空下で濃縮し、真空下、４０℃で一晩乾燥させ、固形物として（Ｒ，Ｓ）−４−クロロ−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）キナゾリン（２．６２ｇ，９１％）を得た。
Figure 0004651576
実施例８
（Ｒ，Ｓ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）キナゾリン（実施例７に記載のように製造した）を、イソヘキサン／エタノール／トリエチルアミン／ＴＦＡ（８０／２０／０．５／０．５）において、Ｃｈｉｒａｌ ＣＥＬ ＯＤ（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ）（ダイセル化学の商標）でクロマトグラフ処理した。Ｓ（ＲＴ：１２．５５）及びＲ（ＲＴ１５．８８）鏡像異性体の適切な分画をそれぞれ別々に集め、以下のように後処理した。
この溶液を真空蒸発させて液状物を得た。５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）で処理し、酢酸エチルで抽出した。この有機層を水に次いで鹹水で洗浄し、層分離紙を通して濾過した。濾液を蒸発させて、（Ｓ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン（５０ｍｇ）を得た。同じ方法を使用して、（Ｒ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン（７１ｍｇ）を得た。
実施例９
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（０．１３ｇ，０．４ミリモル）、５−ヒドロキシ−２−メチルインドール（７４ｍｇ，０．５ミリモル）及び炭酸カリウム（８３ｍｇ，０．６ミリモル）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）懸濁液を１００℃で２時間撹拌した。周囲温度へ冷却した後、水（２０ｍｌ）を加えた。沈澱物を濾過により採取し、水で洗浄し、６０℃で真空乾燥させて、６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（８０ｍｇ，４６％）を得た。
Figure 0004651576
出発材料を以下のように製造した：
４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸（８．４ｇ，５０ミリモル）、３−（ピロリジン−１−イル）プロピルクロリド（１４．７５ｇ，０．１モル）（J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 2272）、炭酸カリウム（１３．８ｇ，０．１モル）及びヨウ化カリウム（１．６６ｇ，１０ミリモル）のＤＭＦ（１５０ｍｌ）混合液を撹拌し、１００℃で３時間加熱したこの混合液を冷やし、不溶物を濾過により除去し、揮発成分を蒸発により除去した。残渣をエタノール（７５ｍｌ）に溶かし、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（７５ｍｌ）を加え、この混合液を９０℃で２時間加熱した。蒸発によりこの混合液を濃縮し、濃塩酸で酸性にし、エーテルで洗浄した後、水に次いでメタノール（０〜２５％）／希塩酸（ｐＨ２．２）の勾配液で溶出させる、Ｄｉａｉｏｎ（三菱化学の登録商標）ＨＰ２０ＳＳ樹脂カラムで精製した。メタノールを蒸発により除去し、水性の残渣を凍結乾燥させて、３−メトキシ−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）安息香酸・塩酸塩（１２．２ｇ，７７％）を得た。
Figure 0004651576
３−メトキシ−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）安息香酸・塩酸塩（１２．１５ｇ，３８．１７ミリモル）のＴＦＡ（４０ｍｌ）溶液へ、発煙硝酸（２．４ｍｌ，５７．９ミリモル）を０℃でゆっくりと加えた。冷却浴を除去し、この反応混合液を周囲温度で１時間撹拌した。蒸発によりＴＦＡを除去し、残渣へ氷／水を加え、溶媒を蒸発により除去した。固形の残渣を希塩酸（ｐＨ２．２）に溶かし、Ｄｉａｉｏｎ（三菱化学の登録商標）ＨＰ２０ＳＳ樹脂カラム上に注ぎ、メタノール／水（０〜５０％の勾配液）で溶出させた。分画を蒸発により濃縮し、得られた沈澱物を濾過により採取し、五酸化リンの上で真空乾燥し、５−メトキシ−２−ニトロ−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）安息香酸・塩酸塩（１２．１ｇ，９０％）を得た。
Figure 0004651576
５−メトキシ−２−ニトロ−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）安息香酸・塩酸塩（９．６３ｇ，２４ミリモル）の塩化チオニル（２０ｍｌ）及びＤＭＦ（５０μｌ）溶液を４５℃で１．５時間加熱した。過剰な塩化チオニルを、蒸発とトルエンとの共沸（ｘ２）により除去した。生成した固形物をＴＨＦ（２５０ｍｌ）及び塩化チオニル（１００ｍｌ）に懸濁させ、この混合液へアンモニアを３０分間吹き込み、この混合液を周囲温度でさらに１．５時間撹拌した。揮発成分を蒸発により除去し、残渣を水に溶かし、Ｄｉａｉｏｎ（三菱化学の登録商標）ＨＰ２０ＳＳ樹脂カラムにかけ、水／メタノール（１００／０〜９５／５）で溶出させた。生成物を含んでいる分画から、溶媒を蒸発により除去し、残渣を最少量のメタノールに溶かし、この溶液をエーテルで希釈した。生成した沈澱物を濾過により採取し、エーテルで洗浄し、乾燥させて５−メトキシ−２−ニトロ−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）ベンズアミド（７．２３ｇ，７３％）を得た。
Figure 0004651576
５−メトキシ−２−ニトロ−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）ベンズアミド（１．５ｇ，４．６４ミリモル）のメタノール（２０ｍｌ）懸濁液へ濃塩酸（５ｍｌ）を加え、この混合液を５０℃で加熱し、溶液とした。鉄粉（１．３ｇ，２３．２ミリモル）を少しづつ加え、この反応混合液を１時間還流加熱した。この混合液を冷やし、不溶物を珪藻土で濾過して除去し、揮発成分を蒸発させて濾液から除去した。水に次いで塩酸（ｐＨ２）で溶出させる、Ｄｉａｉｏｎ（三菱化学の登録商標）ＨＰ２０ＳＳ樹脂カラムで残渣を精製した。生成物を含む分画を蒸発により濃縮し、生成した沈澱物を濾過により採取し、五酸化リン上で真空乾燥して、２−アミノ−５−メトキシ−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）ベンズアミド塩酸（１．４４ｇ，８５％）を得た。
Figure 0004651576
２−アミノ−５−メトキシ−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）ベンズアミド塩酸（５．９２ｇ，１６．２ミリモル）及びゴールド試薬（３．５ｇ，２１．４ミリモル）のジオキサン（５０ｍｌ）混合液を５時間還流加熱した。この反応混合液へ酢酸（０．７ｍｌ）及び酢酸ナトリウム（１．３３ｇ）を加え、これをさらに５時間還流加熱した。この混合液を冷やし、揮発成分を蒸発により除去した。この残渣を水に溶かし、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ８へ調整し、メタノールの水溶液（０〜５０％の勾配液）で溶出させる、Ｄｉａｉｏｎ（三菱化学の登録商標）ＨＰ２０ＳＳ樹脂カラムで精製した。生成物を含む分画を蒸発により濃縮し、次いで凍結乾燥して、４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（４．５５ｇ，８３％）を得た。
Figure 0004651576
４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（１．７ｇ，５ミリモル）及びＤＭＦ（０．２ｍｌ）含有塩化チオニル（２５ｍｌ）の混合液を３時間還流加熱した。過剰な塩化チオニルを、蒸発とトルエンとの共沸（ｘ２）により除去した。残渣をエーテルに懸濁させ、この混合液へ１０％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を蒸発により除去し、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（１．９４ｇ，定量的）を得た。
Figure 0004651576
実施例１０
４−クロロ−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（７４ｍｇ，０．２３ミリモル）、炭酸カリウム（４８ｍｇ，０．３５ミリモル）及び７−ヒドロキシキノリン（４０．６ｍｇ，０．２８ミリモル）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）懸濁液を１００℃で３時間加熱した。冷却後、この混合液を周囲温度で１０時間撹拌し、次いで５℃で一晩撹拌した。塩化メチレン（５ｍｌ）で希釈した後、この混合液をシリカのカラム上に注ぎ、徐々に勾配が増すメタノール／塩化メチレン（１０／９０〜２０／８０）に次いで、アンモニア／メタノール（５％）の塩化メチレン（２５／７５）溶液を用いて溶出させ、蒸発により揮発成分を除去し、真空乾燥させて、６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン（８２ｍｇ，８８％）を得た。
Figure 0004651576
出発材料を以下のように製造した：
４−ピペリジンカルボキシル酸エチル（３０ｇ，０．１９モル）の５℃に冷やした酢酸エチル（１５０ｍｌ）溶液へ、温度を０〜５℃の範囲に保ちながら、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４１．７ｇ，０．１９モル）の酢酸エチル（７５ｍｌ）溶液を１滴づつ加えた。周囲温度で４８時間撹拌した後、この混合液を水（３００ｍｌ）に注いだ。有機層を分離し、水（２００ｍｌ）、０．１Ｍ塩酸水溶液（２００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍｌ）及び鹹水（２００ｍｌ）で順に洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、蒸発させて、４−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン）カルボキシル酸エチル（４８ｇ，９８％）を得た。
Figure 0004651576
４−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン）カルボキシル酸エチル（４８ｇ，０．１９モル）を乾燥ＴＨＦ（１８０ｍｌ）に溶かして０℃に冷却し、１Ｍ水素化アルミニウムリチウム／ＴＨＦ（１３３ｍｌ，０．１３３モル）溶液を１滴づつ加えた。０℃で２時間撹拌した後、水（３０ｍｌ）に次いで２Ｍ水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）を加えた。沈澱物を珪藻土で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。水、鹹水で濾液を洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、蒸発させて、４−ヒドロキシメチル−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン（３６．３ｇ，８９％）を得た。
Figure 0004651576
４−ヒドロキシメチル−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン（５２．５ｇ，０．２４４モル）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５２５ｍｌ）溶液へ１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（４２．４ｇ，０．３７８モル）を加えた。周囲温度で１５分撹拌した後、この混合液を５℃に冷やし、トルエンスルホニルクロリド（６２．８ｇ，０．３３ミリモル）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５２５ｍｌ）溶液を、温度を０℃に保ちながら、２時間かけて１滴づつ加えた。周囲温度で１時間撹拌した後、石油エーテル（ＩＩ）を加えた。沈澱物を濾過により除去した。この濾液を蒸発させて固形物を得た。この固形物をエーテルに溶かし、０．５Ｍ塩酸水溶液（２ｘ５００ｍｌ）、水、飽和炭酸水素ナトリウム及び鹹水で順に洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、蒸発させて４−（４−メチルフェニルスルホニルオキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン（７６．７ｇ，８５％）を得た。
Figure 0004651576
３−メトキシ−４−ヒドロキシ安息香酸エチル（１９．６ｇ，０．１モル）及び炭酸カリウム（２８ｇ，０．２モル）の乾燥ＤＭＦ（２００ｍｌ）懸濁液へ４−（４−メチルフェニルスルホニルオキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン（４０ｇ，０．１１モル）を加えた。９５℃で２．５時間撹拌した後、この混合液を周囲温度へ冷やし、水と酢酸エチル／エーテルの間で分画した。有機層を水、鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、蒸発させた。生成した油状物を石油エーテルから結晶化させ、この懸濁液を一晩（５℃で）保管した。固形物を濾過により採取し、石油エーテルで洗浄し、真空乾燥させて、３−メトキシ−４−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸エチル（３５ｇ，８９％）を得た。
Figure 0004651576
３−メトキシ−４−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸エチル（３５ｇ，８９ミリモル）のギ酸（３５ｍｌ）溶液へホルムアミド（１２Ｍ，３７％水溶液、３５ｍｌ，４２０ミリモル）を加えた。９５℃で３時間撹拌した後、揮発成分を蒸発により除去した。残渣を塩化メチレンに溶かし、３Ｍ塩化水素／エーテル（４０ｍｌ，１２０ミリモル）を加えた。エーテルで希釈した後、この混合液を、固形物が形成されるまで粉砕した。この固形物を濾過により採取し、エーテルで洗浄し、５０℃で真空乾燥させて、３−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸エチル（３０．６ｇ，定量的）を得た。
Figure 0004651576
３−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸エチル（３０．６ｇ，８９ミリモル）の塩化メチレン（７５ｍｌ）溶液を０〜５℃に冷やした。ＴＦＡ（３７．５ｍｌ）を加えた後、２４Ｍの発煙硝酸（７．４２ｍｌ，１７８ミリモル）の塩化メチレン（１５ｍｌ）溶液を１５分かけて１滴づつ加えた。この添加の完了後、この溶液を温めて、周囲温度で２時間撹拌した。揮発成分を真空下で除去し、残渣を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶かした。この溶液を０〜５℃へ冷やし、エーテルを加えた。沈澱物を濾過により採取し、５０℃で真空乾燥させた。固形物を塩化メチレン（５００ｍｌ）に溶かし、３Ｍ塩化水素／エーテル（３０ｍｌ）に次いでエーテル（５００ｍｌ）を加えた。固形物を濾過により採取し、５０℃で真空乾燥させて、３−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）−６−ニトロ安息香酸エチル（２８．４ｇ，８２％）を得た。
Figure 0004651576
活性炭（湿重量５０％）（３８９ｍｇ）に１０％白金を含有するメタノール（８０ｍｌ）に３−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）−６−ニトロ安息香酸エチル（３．８９ｇ，１０ミリモル）を懸濁させた液を、水素の取込みが止むまで、１．８気圧下で水素化した。この混合液を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を水（３０ｍｌ）に溶かし、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液でｐＨ１０へ調整した。この混合液を酢酸エチル／エーテル（１／１）で希釈し、有機層を分離した。水層をさらに酢酸エチル／エーテルで抽出し、有機層を集めた。有機層を水、鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、蒸発させた。生成した固形物をエーテル／石油エーテルの混合液で粉砕し、濾過し、石油エーテルで洗浄し、６０℃で真空乾燥させて６−アミノ−３−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸エチル（２．５８ｇ，８０％）を得た。
Figure 0004651576
６−アミノ−３−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸エチル（１６．１ｇ，５０ミリモル）の酢酸ホルムアミジン（５．２ｇ，５０ミリモル）含有２−メトキシエタノール（１６０ｍｌ）溶液を１１５℃で２時間加熱した。酢酸ホルムアミジン（１０．４ｇ，１００ミリモル）を４時間の間、３０分ごとに少しづつ加えた。最後に加えてから３０分間加熱を延長した。冷却後、揮発成分を真空下で除去した。この固形物をエタノール（１００ｍｌ）及び塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶かした。濾過により沈澱物を除去し、濾液を濃縮して最終容量を１００ｍｌとした。この懸濁液を５℃まで冷やし、固形物を濾過により採取し、冷エタノールに次いでエーテルで洗浄し、６０℃で一晩真空乾燥して、６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１２．７ｇ，７０％）を得た。
Figure 0004651576
６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２．８ｇ，９．２４ミリモル）のＤＭＦ（２８０μｌ）含有塩化チオニル（２８ｍｌ）溶液を８５℃で１時間還流した。冷却後、揮発成分を蒸発により除去した。沈澱物をエーテルで粉砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、真空乾燥させた。固形物を塩化メチレンに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離し、水、鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、蒸発させて、４−クロロ−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（２．９ｇ，９８％）を得た。
Figure 0004651576
実施例１１
実施例９の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（０．１３ｇ，０．４ミリモル）（実施例１０の出発材料についての記載のように製造した）を５−ヒドロキシ−２−メチルインドール（７４ｍｇ，０．５モル）と反応させ、６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（１３７ｍｇ，７９％）を得た。
Figure 0004651576
実施例１２
４−クロロ−６−メトキシ−７−（（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（１１５ｍｇ，０．２８ミリモル）及び７−ヒドロキシキノリン（５０ｍｇ，０．３３ミリモル）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）溶液へ、炭酸カリウム（６０ｍｇ，０．４２ミリモル）を加えた。この混合液を１００℃で２時間撹拌した。冷却し、蒸発により揮発成分を除去した後に、酢酸エチルと水の間で残渣を分画した。有機層を水、鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、蒸発させた。酢酸エチル／塩化メチレン／メタノール（１／１／１０に次いで、４０／５０／１０及び０／９／１）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。揮発成分を蒸発により除去した後で、残渣をペンタンで粉砕し、濾過し、真空乾燥させて、６−メトキシ−７−（（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン（１１０ｍｇ，７６％）を得た。
Figure 0004651576
出発材料を以下のように製造した：
７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（８．４６ｇ，３０ミリモル）（実施例１の出発材料についての記載のように製造した）のＤＭＦ（７０ｍｌ）溶液へ、２０分かけて、少しづつ水素化ナトリウム（鉱物油の６０％懸濁液１．４４ｇ，３６ミリモル）を加え、この混合液を１．５時間撹拌した。ピバル酸クロロメチル（５．６５ｇ，３７．５ミリモル）を１滴づつ加え、この混合液を周囲温度で２時間撹拌した。この混合液を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、氷／水（４００ｍｌ）及び２Ｍ塩酸（４ｍｌ）に注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、抽出液を合わせて鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を蒸発により除去した。エーテル及び石油エーテルの混合液で残渣を粉砕し、固形物を濾過により採取し、真空乾燥させて、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１０ｇ，８４％）を得た。
Figure 0004651576
７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（７ｇ，１７．７ミリモル）及び１０％パラジウム／活性炭触媒（７００ｍｇ）の酢酸エチル（２５０ｍｌ）溶液、ＤＭＦ（５０ｍｌ）、メタノール（５０ｍｌ）及び酢酸（０．７ｍｌ）の混合液を、大気圧の水素下で、４０分撹拌した。触媒を濾過により除去し、溶媒を蒸発により濾液から除去した。残渣をエーテルで粉砕し、濾過により採取し、真空乾燥させて、７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４．３６ｇ，８０％）を得た。
Figure 0004651576
７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（６．１２ｇ，２０ミリモル）及び炭酸カリウム（５．５２ｇ，４０ミリモル）のＤＭＦ（６０ｍｌ）懸濁液を周囲温度で３０分撹拌した。４−（４−メチルフェニルスルホニルオキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン（８．８６ｇ，２４ミリモル）（実施例１０の出発材料についての記載のように製造した）をこの混合液へ加え、１００℃で２時間撹拌した。冷却後、２Ｍ塩酸（１０ｍｌ）を含有する水／氷（４００ｍｌ，１／１）にこの混合液を注いだ。沈殿物を濾過により採取し、水で洗浄し、五酸化リン上で真空乾燥させた。この固形物をエーテル／ペンタン（１／１）の混合液で粉砕し、濾過により採取し、乾燥させて、６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−７−（（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）メトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（７．９ｇ，７８．５％）を得た。
Figure 0004651576
６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−７−（（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）メトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（７．９ｇ，１６ミリモル）の５．５Ｍ塩化水素／イソプロパノール（８０ｍｌ）含有塩化メチレン（８０ｍｌ）溶液を周囲温度で１時間撹拌した。エーテルを加え、固形物を濾過により採取し、エーテルで洗浄し、６０℃で真空乾燥させて、６−メトキシ−７−（（ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン塩酸（６．９ｇ，１００％）を得た。
Figure 0004651576
６−メトキシ−７−（（ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン塩酸（０．８８ｇ，２ミリモル）及びトリエチルアミン（０．３ｍｌ，２．１ミリモル）のメタノール（１０ｍｌ）及び塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液へ、炭酸カリウム（２８０ｍｇ，２ミリモル）及びメチルビニルスルホン（０．４ｍｌ，２．１ミリモル）を加えた。周囲温度で２時間撹拌した後で、揮発成分を真空下で除去した。酢酸エチルと水の間で残渣を分画した。有機層を鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させて、６−メトキシ−７−（（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（０．５５ｇ，５４％）を得た。
Figure 0004651576
６−メトキシ−７−（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（９０ｍｇ，０．１８ミリモル）のメタノール（３ｍｌ）懸濁液へ、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１８０μｌ，０．３５ミリモル）を加えた。周囲温度で２時間撹拌した後で、この混合液を２Ｍ塩酸でｐＨ１０へ調整した。揮発成分を真空下で除去し、残渣を水に懸濁させ、濾過し、水に次いでエーテルで洗浄し、６０℃で真空乾燥させて、６−メトキシ−７−（（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５５ｍｇ，７９％）を得た。
Figure 0004651576
６−メトキシ−７−（（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（３３５ｍｇ，０．８５ミリモル）のＤＭＦ（５０μｌ）含有塩化チオニル（５ｍｌ）溶液を１時間還流した。冷却後、揮発成分を真空下で除去し、残渣をエーテルで粉砕し、濾過した。この固形物を塩化メチレンに懸濁させ、炭酸水素ナトリウムを加えた。有機層を水、鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させた。残渣をエーテルで粉砕し、濾過し、真空下で乾燥させて、４−クロロ−６−メトキシ−７−（（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（３３５ｍｇ，９５％）を得た。
Figure 0004651576
実施例１３
実施例１０の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（１３０ｍｇ，０．４ミリモル）（実施例１０の出発材料についての記載のように製造した）を４−メチル−７−ヒドロキシキノリン（８０ｍｇ，０．５モル）（Chem. Ber. 1967, 100, 2077）と反応させ、６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−４−（４−メチルキノリン−７−イルオキシ）−キナゾリン（１６０ｍｇ，９０％）を得た。
Figure 0004651576
実施例１４
４−クロロ−６−メトキシ−７−（（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（１１５ｍｇ，０．２８ミリモル）（実施例１２の出発材料についての記載のように製造した）、５−ヒドロキシ−２−メチルインドール（５０ｍｇ，０．３３ミリモル）及び炭酸カリウム（６０ｍｇ，０．４２ミリモル）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）溶液を１００℃で２時間撹拌した。冷却後、酢酸エチルと水の間でこの混合液を分画した。有機層を水、鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、蒸発させた。酢酸エチル／塩化メチレン（１／１）に次いでメタノール／酢酸エチル／塩化メチレン（１／４／５及び１／０／９）で溶出させるクロマトグラフィーにより残渣を精製し、６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルオキシ）−７−（（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（６０ｍｇ，４１％）を得た。
Figure 0004651576
実施例１５
実施例９の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（０．１３ｇ，０．４ミリモル）（実施例９の出発材料についての記載のように製造した）を７−ヒドロキシ−４−メチルキノリン（８０ｍｇ，０．５モル）（Chem. Ber. 1967, 100, 2077）と反応させ、６−メトキシ−４−（４−メチルキノリン−７−イルオキシ）−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（１５５ｍｇ，８７％）を得た。
Figure 0004651576
実施例１６
実施例９の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（０．１３ｇ，０．４ミリモル）（実施例９の出発材料についての記載のように製造した）を２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−オール（９５ｍｇ，０．５モル）（IZV. ACAD. NAVK. SSSR. Ser. Khim. 1981, 9, 2008）と反応させ、６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−４−（２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルオキシ）キナゾリン（９０ｍｇ，４７％）を得た。
Figure 0004651576
実施例１７
実施例９の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（（１−メチルピぺリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（０．１３ｇ，０．４ミリモル）（実施例１０の出発材料についての記載のように製造した）を２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−オール（９５ｍｇ，０．５モル）（IZV. ACAD. NAVK. SSSR. Ser. Khim. 1981, 9, 2008）と反応させ、６−メトキシ−７−（（１−メチルピぺリジン−４−イル）メトキシ）−４−（２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルオキシ）キナゾリン（１４０ｍｇ，７４％）を得た。
Figure 0004651576
実施例１８
実施例９の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（（１−メチルピぺリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（０．１３ｇ，０．４ミリモル）（実施例１０の出発材料についての記載のように製造した）を２，４−ジメチル−７−ヒドロキノリン（８７ｍｇ，０．５モル）（Chem. Berichte, 1903, 36, 4016）と反応させ、４−（２，４−ジメトキシキノリン−７−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピぺリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（６１ｍｇ，３３％）を得た。
Figure 0004651576
実施例１９
実施例９の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（（１−メチルピぺリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（０．１３ｇ，０．４ミリモル）（実施例１０の出発材料についての記載のように製造した）を６−ヒドロキシ−２Ｈ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（８３ｍｇ，０．５ミリモル）（J. Chem. Soc. C, 1971, 2696）と反応させ、６−メトキシ−７−（（１−メチルピぺリジン−４−イル）メトキシ）−４−（３−オキソ−２Ｈ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イルオキシ）キナゾリン（１５８ｍｇ，８８％）を得た。
Figure 0004651576
実施例２０
実施例９の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（０．１３ｇ，０．４ミリモル）（実施例９の出発材料についての記載のように製造した）を６−ヒドロキシ−２Ｈ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（８３ｍｇ，０．５ミリモル）（J. Chem. Soc. C, 1971, 2696）と反応させ、６−メトキシ−７−（（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−４−（３−オキソ−２Ｈ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イルオキシ）キナゾリン（１７０ｍｇ，９４％）を得た。
Figure 0004651576
実施例２１
実施例１０の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（（１−メチルピぺリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（７４ｍｇ，０．２３ミリモル）（実施例１０の出発材料についての記載のように製造した）を６−ヒドロキシキノリン（４１ｍｇ，０．２８ミリモル）と反応させ、６−メトキシ−７−（（１−メチルピぺリジン−４−イル）メトキシ）−４−（キノリン−６−イルオキシ）キナゾリン（８９ｍｇ，９４％）を得た。
Figure 0004651576
実施例２２
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（２５０ｍｇ，０．７４ミリモル）（実施例１の出発材料についての記載のように製造した）をＤＭＦ（４ｍｌ）に懸濁させ、４−クロロ−７−ヒドロキシキノリン（１３３ｍｇ，０．７４ミリモル）及び炭酸カリウム（１５３ｍｇ，１ミリモル）を連続して加え、この反応混合液を１００℃まで加熱した。１時間後、さらに４−クロロ−７−ヒドロキシキノリン（２７ｍｇ，０．１５ミリモル）を加え、さらに３０分、加熱を続けた。周囲温度へ冷やすとすぐに生成物が沈澱した。この反応混合液を水で希釈し、生成物を濾過により採取し、さらに水で洗浄した。乾燥した固形物をエーテルで粉砕し、濾過して、４−（４−クロロキノリン−７−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１６６ｍｇ，４７％）を得た。
Figure 0004651576
出発材料を以下のように製造した：
７−ベンジルオキシ−４−クロロキノリン（１７ｇ，５６ミリモル）（Konishi et al. ＷＯ９６／１１１８７）のＴＦＡ（１７０ｍｌ）溶液を２時間還流加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣をエーテルで粉砕し、濾過し、エーテルで洗浄した。この固形物を炭酸水素ナトリウムの水溶液（５．５ｇ，６５ミリモル／水２００ｍｌ）に懸濁させ、周囲温度で３０分撹拌した。濾過により固形物を採取し、水で洗浄し、一晩真空下、五酸化リンの上で乾燥させ、４−クロロ−７−ヒドロキシキノリン（９．８５ｇ，９８％）を得た。
Figure 0004651576
実施例２３
４−クロロ−６−メトキシ−７−（（１−メチルピぺリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（７４ｍｇ，０．２３ミリモル）（実施例１０の出発材料についての記載のように製造した）及び２−ヒドロキシナフタレン（４０ｍｇ，０．２８ミリモル）の炭酸カリウム（４８ｍｇ，０．３５ミリモル）含有ＤＭＦ（１．５ｍｌ）溶液を１００℃で３．５時間撹拌した。冷却後、塩化メチレン（４．５ｍｌ）を加え、この混合液をシリカ（ＳｉＯ２ Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標））上に注ぎ、塩化メチレン、塩化メチレン／メタノール（９／１）、塩化メチレン／メタノール／３Ｍアンモニア／メタノール（７５／２０／５）で、連続的に溶出させた。生成物を含有する分画を真空下で蒸発させた。残渣をエーテルで粉砕し、濾過し、真空乾燥させて、６−メトキシ−７−（（１−メチルピぺリジン−４−イル）メトキシ）−４−（２−ナフチルオキシ）キナゾリン（８０ｍｇ，８３％）を得た。
Figure 0004651576
実施例２４
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（７４ｍｇ，０．２３ミリモル）（実施例１の出発材料についての記載のように製造した）及び３，４−（メチレンジオキシ）アニリン（５３ｍｇ，０．２４ミリモル）を、イソプロパノール（４２μｌ）に５．５Ｍ塩化水素を含有するイソプロパノール（３．５ｍｌ）の溶液に溶かした液を３時間加熱した。周囲温度へ冷やしてから、この反応混合液を０℃に冷却し、この温度に一晩保った。沈澱物を濾過により採取し、酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥させて、４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（８２ｍｇ，７６％）を得た。
Figure 0004651576
実施例２５−２９
実施例２４の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（実施例１の出発材料についての記載のように製造した）を、以下の表Ｉに記載の化合物の合成に、表Ｉの註ａ）〜ｅ）に説明されるように使用した。
Figure 0004651576
註
ａ）４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（７４ｍｇ）を６−アミノインダゾール（３２ｍｇ）と反応させて、４−（１−Ｈ−インダゾル−６−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンを得た。
Figure 0004651576
ｂ）４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（７４ｍｇ）を５−アミノインダゾール（３２ｍｇ）と反応させて、４−（１−Ｈ−インダゾル−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンを得た。
Figure 0004651576
ｃ）４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（７４ｍｇ）を６−アミノチアゾール（３６ｍｇ）と反応させて、４−（１，３−ベンゾチアゾル−６−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンを得た。
Figure 0004651576
ｄ）４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（７４ｍｇ）を６−アミノ−２−メチルチアゾール（５７ｍｇ）と反応させて、６−メトキシ−４−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾル−５−イルアミノ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンを得た。
Figure 0004651576
ｅ）４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（７４ｍｇ）を５−アミノインダン（３２ｍｇ）と反応させて、４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンを得た。
Figure 0004651576
実施例３０
４−クロロ−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（１３０ｍｇ，０．４ミリモル）（実施例１０の出発材料についての記載のように製造した）、７−ヒドロキシ−２−メチルクロモン（８８ｍｇ，０．５ミリモル）（Bull Soc. Chim. Fr. 1995, 132, 233）及び炭酸カリウム（８３ｍｇ，０．６ミリモル）の懸濁液を１００℃で１．５時間撹拌した。冷却後、水と酢酸エチルの間でこの混合液を分画した。有機層を水、鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、揮発成分を蒸発により除去した。残渣をエーテルで粉砕し、濾過により採取し、エーテルで洗浄し、真空乾燥させて、６−メトキシ−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（１７０ｍｇ，９２％）を得た。
Figure 0004651576
実施例３１−３３
実施例３０の記載に類似した方法を使用して、以下の表ＩＩに記載され、表ＩＩの註ａ）〜ｃ）に説明される化合物を合成した。
Figure 0004651576
ａ）４−クロロ−６−メトキシ−７−（１−メチルピぺリジン−４−イルオキシ）キナゾリン（１３０ｍｇ）（実施例１０の出発材料についての記載のように製造した）を３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−オール（８３ｍｇ）（J. Org. Chem. 1971, 36 (1)）と反応させて、６−メトキシ−４−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イルオキシ）−７−（１−メチルピぺリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンを得た。
Figure 0004651576
ｂ）４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（１３０ｍｇ）（実施例９の出発材料についての記載のように製造した）を７−ヒドロキシ−２−メチルクロモン（８８ｍｇ）（Bull Soc. Chim Fr. 1995, 132, 233）と反応させた。冷却後、水（２０ｍｌ）を加え、沈澱物を濾過により採取し、五酸化リン上、６０℃で真空乾燥させて、６−メトキシ−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリンを得た。
Figure 0004651576
ｃ）４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（１３０ｍｇ）（実施例９の出発材料についての記載のように製造した）を３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−オール（８３ｍｇ）（J. Org. Chem. 1971, 36 (1)）と反応させて、６−メトキシ−４−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イルオキシ）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリンを得た。。
Figure 0004651576
実施例３４
４−クロロ−６−メトキシ−７−（１−メチルピぺリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（１１０ｍｇ，０．３４ミリモル）（実施例１０の出発材料についての記載のように製造した）及び５−ヒドロキシインドール（５５ｍｇ，０．４１ミリモル）の炭酸カリウム（７０ｍｇ，０．５１ミリモル）含有ＤＭＦ（１．５ｍｌ）溶液を１００℃で２時間加熱した。冷却後、水を加え、沈澱物を濾過により採取し、水に次いでエーテルで洗浄し、五酸化リン上で真空乾燥させて、４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピぺリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（９０ｍｇ，６４％）を得た。
Figure 0004651576
実施例３５
実施例３４の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（１−メチルピぺリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（１１０ｍｇ，０．３４ミリモル）（実施例１０の出発材料についての記載のように製造した）を２，３−ジメチル−５−ヒドロキシインドール（６６ｍｇ，０．４１ミリモル）（Arch. Pharm. 1972, 305, 159）と反応させた。この粗生成物を、メタノール／塩化メチレン（１／９）に次いで３Ｍアンモニア／メタノール／メタノール／塩化メチレン（５／１５／８０）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−（２，３−ジメチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピぺリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（６０ｍｇ，４０％）を得た。
Figure 0004651576
実施例３６
実施例３４の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（１１０ｍｇ，０．３４ミリモル）（実施例９の出発材料についての記載のように製造した）を５−ヒドロキシインドール（５５ｍｇ，０．４１ミリモル）と反応させた。この粗生成物を、メタノール／酢酸エチル／塩化メチレン（５／４５／５０）で溶出させるアルミナのクロマトグラフィーにより精製し、４−（インドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（７０ｍｇ，５０％）を得た。
Figure 0004651576
実施例３７
４−クロロ−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（１００ｍｇ，０．３１ミリモル）（実施例１０の出発材料についての記載のように製造した）及び５−アミノ−２，３−ジメチルインドール（５５ｍｇ，０．３４ミリモル）を、イソプロパノール（６０μＬ）に５．５Ｍ塩化水素を含有するイソプロパノール（６ｍｌ）に懸濁させた液を７０℃で３０分加熱した。冷却後、固形物を濾過により採取し、イソプロパノールに次いでエーテルで洗浄し、真空乾燥させて、４−（２，３−ジメチルインドル−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン塩酸塩（１１８ｍｇ，７４％）を得た。
Figure 0004651576
実施例３８
実施例３７の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（１００ｍｇ，０．３１ミリモル）（実施例９の出発材料についての記載のように製造した）を５−アミノ−２，３−ジメチルインドール（５５ｍｇ，０．３４ミリモル）と反応させ、４−（２，３−ジメチルインドル−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン塩酸塩（１１４ｍｇ，７２％）を得た。
Figure 0004651576
実施例３９
実施例３８の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（１００ｍｇ，０．３１ミリモル）（実施例９の出発材料についての記載のように製造した）を５−アミノ−２−メチルインドール（５０ｍｇ，０．３４ミリモル）と反応させ、６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルアミノ）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン塩酸塩（１３８ｍｇ，８９％）を得た。
Figure 0004651576
実施例４０
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（１００ｍｇ，０．３１ミリモル）（実施例９の出発材料についての記載のように製造した）及び７−ヒドロキシ−２，４−ジメチルキノリン（６４ｍｇ，０．３６ミリモル）（Chem. Berichte. 1903, 36, 4016）の、炭酸カリウム（８６ｍｇ，０．６２ミリモル）含有ＤＭＦ（３ｍｌ）混合液を９０℃で３時間加熱した。冷却後、この混合液をシリカのカラム上に注ぎ、２．５Ｍアンモニア／メタノール／塩化メチレン（５／９５）で溶出させて、４−（２，４−ジメチルキノリン−７−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（５０ｍｇ，３５％）を得た。
Figure 0004651576
実施例４１
実施例３７の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（５０ｍｇ，０．１５５ミリモル）（実施例１０の出発材料についての記載のように製造した）を５−アミノ−２−メチルインドール（０．１７１ミリモル）と反応させ、６−メトキシ−４−（２−メチルインドル−５−イルアミノ）−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン塩酸塩（７２ｍｇ，定量的）を得た。
Figure 0004651576
実施例４２
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（１００ｍｇ，０．３１ミリモル）（実施例９の出発材料についての記載のように製造した）及び７−ヒドロキシ−２−メチルキノリン（５４ｍｇ，０．３４ミリモル）（J. Med. Chem. 1998, 41, 4062）の、炭酸カリウム（８６ｍｇ，０．６２ミリモル）含有ＤＭＦ（３ｍｌ）懸濁液を９０℃で２時間加熱した。冷却後、この混合液を酢酸エチルと水の間で分画した。有機層を分離し、水、鹹水で洗浄し、乾燥させて、揮発成分を蒸発により除去した。残渣を最少量のエーテルで粉砕し、濾過により採取し、真空乾燥させて、６−メトキシ−４−（２−メチルキノリン−７−イルオキシ）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（９５ｍｇ，６９％）を得た。
Figure 0004651576
実施例４３
実施例４２の記載に類似した方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（１５６ｍｇ，０．３８ミリモル）（実施例１２の出発材料についての記載のように製造した）を７−ヒドロキシ−２−メチルキノリン（６６ｍｇ，０．４ミリモル）（J. Med. Chem. 1998, 41, 4062）と反応させ、６−メトキシ−７−（１−（２−メチルスルホニルエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（２−メチルキノリン−７−イルオキシ）キナゾリン（１６６ｍｇ，８２％）を得た。
Figure 0004651576
実施例４４
４−クロロ−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（５０ｍｇ，０．１５５ミリモル）（実施例１０の出発材料についての記載のように製造した）及び５−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルインドール（３４ｍｇ，０．１７ミリモル）の、炭酸カリウム（４３ｍｇ，０．３１ミリモル）含有ＤＭＦ（１．５ｍｌ）懸濁液を９０℃で２時間加熱した。冷却後、この混合液を酢酸エチルと水の間で分画した。有機層を分離し、水、鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させて、揮発成分を蒸発により除去した。メタノール／酢酸エチル／塩化メチレン（１０／５０／４０）に次いで２．５Ｍアンモニア／メタノール／酢酸エチル／塩化メチレン（１０／５０／４０）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−７−イルメトキシ）−４−（２−トリフルオロメチルインドル−５−イルオキシ）キナゾリン（３５ｍｇ，４８％）を得た。
Figure 0004651576
出発材料を以下のように製造した：
（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−カルバミン酸−１，１−ジメチルエチルエステル（２ｇ，８．４３ミリモル）（J. Med. Chem. 1996, 39, 5119）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液を−４０℃に冷やし、ｓｅｃ−ブチルリチウム（１５ｍｌ，１９．５ミリモル）を加えた。この温度で１５分間撹拌した後、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシトリフルオロアセトアミド（１．３２ｇ，８．４３ミリモル）／ＴＨＦ（２０ｍｌ）を少しづつ加えた。−４０℃で撹拌を１時間続け、次いでこの混合液を周囲温度へ温めた。この混合液をエーテル／１Ｍ塩酸上に注いだ。有機層を分離し、水、鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させて、揮発成分を蒸発により除去した。
この粗残渣（１．４ｇ）を塩化メチレン（８ｍｌ）に溶かし、ＴＦＡ（１．５ｍｌ）を加えた。周囲温度で３時間撹拌した後、揮発成分を真空下で除去した。この粗生成物を塩化メチレンと水の間に分画した。有機層を分離し、水、鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させて、揮発成分を蒸発により除去した。エーテル／石油エーテル（１／９）で溶出させるカラムクロマトグラフィーによりこの残渣を精製し、５−メトキシ−２−トリフルオロメチルインドール（８４５ｍｇ，２工程で４７％）を得た。
Figure 0004651576
５−メトキシ−２−トリフルオロメチルインドール（８００ｍｇ，３．７ミリモル）の塩化メチレン（６ｍｌ）溶液を−１５℃に冷やし、１Ｍトリブロミドホウ素の塩化メチレン（７．４４ｍｌ，７．４ミリモル）溶液を少しづつ加えた。この混合液を周囲温度へ温め、４５分環撹拌した。０℃へ冷やした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）を加えた。この混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）させて、揮発成分を蒸発により除去した。酢酸エチル／石油エーテルで溶出させるカラムクロマトグラフィーによりこの残渣を精製した。蒸発により揮発成分を除去した後、固形物をペンタンで粉砕し、濾過により採取し、真空乾燥させて、５−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルインドール（２９０ｍｇ，３９％）を得た。
Figure 0004651576
実施例45
実施例44に記載の手順と類似の手順を使用して、4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)キナゾリン(100mg, 0.3ミリモル)(実施例9において出発物質に関して記載したように製造)を5-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチルインドール(75mg, 0.37ミリモル)(実施例44において出発物質に関して記載したように製造)と反応させて6-メトキシ-7-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)-4-(2-トリフルオロメチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(105mg, 70%)を得た。
Figure 0004651576
実施例46
実施例42に記載の手順と類似の手順を使用して、4-クロロ-6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(100mg, 0.31ミリモル)(実施例10において出発物質に関して記載したように製造)を7-ヒドロキシ-2-メチルキノリン(54mg, 0.34ミリモル)(J. Med. Chem. 1998, 41, 4062)と反応させて6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)-4-(2-メチルキノリン-7-イルオキシ)キナゾリン(86mg, 63%)を得た。
Figure 0004651576
実施例47
4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)キナゾリン(110mg, 0.34ミリモル)(実施例9において出発物質に関して記載したように製造)と2,3-ジメチル-5-ヒドロキシインドール(66mg, 0.41ミリモル)(Arch. Pharm. 1972, 305, 159)を炭酸カリウム(70mg, 0.51ミリモル)を含有するDMF(1.5ml)中に懸濁して得られる懸濁液を100℃で2時間加熱した。冷却後、残留物を、メタノール/塩化メチレン(1/9)で、次いでメタノール中2.5Mアンモニア/メタノール/塩化メチレン(5/10/85)で溶離するクロマトグラフィーにより精製して4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)キナゾリン(50mg, 33%)を得た。
Figure 0004651576
実施例48
実施例32に記載の手順と類似の手順を使用して、7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシキナゾリン(1g, 3.33ミリモル)(実施例1において出発物質に関して記載したように製造)を5-ヒドロキシ-2-メチルインドール(0.59mg, 4ミリモル)と反応させて7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(1.25g, 91%)を得た。
Figure 0004651576
出発物質は下記のように製造することができる。
5-メトキシ-2-メチルインドール(25g, 155ミリモル)の塩化メチレン(250ml)溶液に三臭化ホウ素(32.5ml, 341ミリモル)の塩化メチレン(60ml)溶液を少量ずつ加え、−45℃に冷却した。−30℃で15分撹拌した後、混合物を周囲温度にまで加温して1時間撹拌した。塩化メチレン(300ml)を少量ずつ加え、本混合物を0℃に冷却した。水を少量ずつ加え、本混合物を4N水酸化ナトリウムでpH6に調節した。有機層を分離した。水性層を塩化メチレンで抽出し、有機層を合わせて水とブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、揮発物を蒸発除去した。残留物を、酢酸エチル/塩化メチレン(1/9に次いで15/85)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して5-ヒドロキシ-2-メチルインドール(21.2g, 93%)を得た。
Figure 0004651576
実施例49
10%活性炭担持パラジウム(50mg)を含有する塩化メチレン(5ml)とDMF(2ml)との混合物中に7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(0.2g, 0.5ミリモル)(実施例48に記載のように製造)を混合して得た混合物を、水素で1.8気圧にて2時間処理した。懸濁液を濾過し、触媒をメタノールで、次いで塩化メチレンで洗浄した。濾液から揮発物を蒸発除去した。残留物を水と共にすりつぶした。得られた固体を水で洗浄し、五酸化リン上にて60℃で減圧乾燥して7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(140mg, 89%)を得た。
Figure 0004651576
実施例50
4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-メチルスルホニルプロポキシ)キナゾリン(150mg, 0.45ミリモル)と5-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチルインドール(109mg, 0.54ミリモル)(実施例44において出発物質に関して記載したように製造)を炭酸カリウム(94mg, 0.67ミリモル)を含有するDMF(1.5ml)中に懸濁して得られる懸濁液を100℃で1時間加熱した。冷却後、沈殿物を濾過によって捕集し、エーテルで洗浄し、減圧乾燥して6-メトキシ-7-(3-メチルスルホニルプロポキシ)-4-(2-トリフルオロメチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(195mg, 87%)を得た。
Figure 0004651576
出発物質は下記のように製造した。
OXONE(E. I. du Pont de Nemous & Co., Incの商標)の水(150ml)溶液に3-(メチルチオ)-1-プロパノール(5.3g, 50ミリモル)のメタノール(500ml)溶液を加え、本混合物を周囲温度で24時間撹拌した。沈殿した固体を濾過によって除去し、濾液からメタノールを蒸発除去した。水性残留物を塩化ナトリウムで飽和し、塩化メチレンで抽出した(4×25ml)。水性残留物を塩化アンモニウムで飽和し、酢酸エチルで抽出した(4×25ml)。抽出物を合わせてMgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去して3-(メチルスルホニル)-1-プロパノール(610mg, 9%)を油状物として得た。
Figure 0004651576
これとは別に、3-(メチルスルホニル)-1-プロパノールは下記のように製造することもできる。
3-(メチルチオ)-1-プロパノール(5ml, 48.6ミリモル)のジクロロメタン溶液にm-クロロペルオキシ安息香酸(67%, 25g, 97.2ミリモル)を少量ずつ加えた。幾らかのクロロ安息香酸が沈殿し、濾過によって除去した。濾液から溶媒を蒸発除去し、残留物を、最初はジクロロメタン(100%)を使用して、次いでジクロロメタン/メタノール(95/5)を使用してアルミナ上で精製して3-(メチルスルホニル)-1-プロパノール(4.18g, 62%)を油状物として得た。
7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(6g, 19.6ミリモル)(実施例12において出発物質に関して記載のように製造)を塩化メチレン(150ml)中に懸濁して得た懸濁液にトリフェニルホスフィン(8.9g, 35.2ミリモル)を加えた。次いで、3-(メチルスルホニル)-1-プロパノール(3.5g, 25.4ミリモル)とジエチルアゾジカルボキシレート(5.55ml, 35.2ミリモル)を少量ずつ加えた。反応混合物が均一になって反応が完了した。シリカを加え、揮発物を蒸発除去した。さらさらした粉末を、酢酸エチル(100%)で予備平衡化したフラッシュクロマトグラフィーカラムの頂部に配置した。酢酸エチル(100%)で、次いで塩化メチレン/酢酸エチル/メタノール(60/35/5)で溶離した。揮発物を蒸発除去して6-メトキシ-7-(3-メチルスルホニルプロポキシ)-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(7.58g, 91%)を白色固体として得た。
Figure 0004651576
6-メトキシ-7-(3-メチルスルホニルプロポキシ)-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(7g, 17ミリモル)をメタノール中に懸濁し、2Mの水酸化ナトリウム(3.3ml, 6.6ミリモル)を撹拌しながら加えた。15分後に反応混合物が均一になった。さらに45分後、水を加え(7ml)、2Mの塩酸で反応混合物をpH10に調節した。沈殿物(白色固体)を濾過によって捕集し、水で洗浄し、五酸化リン上で減圧乾燥して6-メトキシ-7-(3-メチルスルホニルプロポキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(5g, 90%)を得た。
Figure 0004651576
6-メトキシ-7-(3-メチルスルホニルプロポキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(3.6g, 11.5ミリモル)を塩化チオニル(40ml)中に懸濁した。アルゴン雰囲気下でDMF(1.8ml)を加え、本混合物を1.5時間加熱還流した。トルエンを使用して数回共沸蒸留することによって塩化チオニルを除去した。固体残留物を氷/水中に懸濁し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を加えて混合物のpHを7に調節した。固体を濾過によって捕集し、水で洗浄し、減圧デシケーター中にて五酸化リン上で乾燥して4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-メチルスルホニルプロポキシ)キナゾリン(3.35g, 88%)を得た。
実施例51〜52
実施例50に記載の手順と類似の手順を使用して、4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-メチルスルホニルプロポキシ)キナゾリン(実施例50において出発物質に関して記載したように製造)と適切なフェノール類とを反応させて表IIIに記載の化合物を得た。
Figure 0004651576
a) 4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-メチルスルホニルプロポキシ)キナゾリン(150mg, 0.45ミリモル)と7-ヒドロキシ-2-メチルキノリン(86.6mg, 0.54ミリモル)(J. Med. Chem. 1998, 41, 4062)とを反応させた。冷却後、水を加え、沈殿物を濾過によって捕集し、水で、次いでエーテルで洗浄し、減圧乾燥して6-メトキシ-7-(3-メチルスルホニルプロポキシ)-4-(2-メチルキノリン-7-イルオキシ)キナゾリンを得た。
Figure 0004651576
b) 上記a)に記載の手順と類似の手順を使用して、4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-(メチルスルホニル)プロポキシ)キナゾリン(150mg, 0.45ミリモル)と5-ヒドロキシインドール(72.4mg, 0.54ミリモル)とを反応させて4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-メチルスルホニルプロポキシ)キナゾリンを得た。
Figure 0004651576
実施例53
7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(112mg, 0.35ミリモル)(実施例49に記載のように製造)とN,N-ジメチルエタノールアミン(62mg, 0.7ミリモル)とを塩化メチレン(2ml)中に懸濁して得た懸濁液に、塩化メチレン中0.5Mトリフェニルホスフィンとジイソプロピルアゾジカルボキシレート(150μl, 0.75ミリモル)を少量ずつ加えた。周囲温度にて2時間撹拌後、反応混合物をイソリュート(isolute)(登録商標)カラム(10gのシリカ)上に注ぎ、酢酸エチル/塩化メチレン(1/1)、メタノール/酢酸エチル/塩化メチレン(10/40/50)、メタノール/塩化メチレン(10/90)、およびメタノール中3Mアンモニア/メタノール/塩化メチレン(5/15/80)で順次溶離した。揮発分を蒸発除去した後、残留物を必要最小量の塩化メチレン(約3ml)中に溶解し、エーテルと石油エーテル(約10ml)を加えた。得られた沈殿物を濾過によって捕集し、減圧乾燥して7-(2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ)-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(52mg, 38%)を得た。
Figure 0004651576
実施例54〜56
実施例53に記載の手順と類似の手順を使用して、適切なアルコール類と7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(実施例49に記載のように製造)とを類似の比率で反応させて表IVに記載の化合物を得た。
Figure 0004651576
a) 7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリンと1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン(81mg)とを反応させて6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)キナゾリンを得た。
Figure 0004651576
b) 7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリンと1-メチル-3-ピペリジンメタノール(90mg)とを反応させて6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(1-メチルピペリジン-3-イルメトキシ)キナゾリンを得た。
Figure 0004651576
c) 7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリンと2-(N-メチル-N-(4-ピリジル)アミノ)エタノール(106mg)(EP0359389)とを反応させて6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(2-(N-メチル-N-(4-ピリジル)アミノ)エトキシ)キナゾリンを得た。
Figure 0004651576
実施例57〜66
カラムクロマトグラフィー処理時にメタノール中アンモニアを必要としないということ以外は、実施例53に記載の手順と類似の手順を使用して、適切なアルコール類と7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(実施例49に記載のように製造)とを類似の比率で反応させて表Vに記載の化合物を得た。
Figure 0004651576
a) 7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリンと4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン(92mg)とを反応させて6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(2-モルホリノエトキシ)キナゾリンを得た。
Figure 0004651576
b) 7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリンと1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン(90mg)とを反応させて6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(2-ピペリジノエトキシ)キナゾリンを得た。
Figure 0004651576
c) 7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリンと2-(N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ)エタノール(93mg)とを反応させて6-メトキシ-7-(2-(N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ)エトキシ)-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリンを得た。
Figure 0004651576
出発物質は下記のように製造した。
2-(メチルアミノ)エタノール(5.4g, 72ミリモル)、2-ブロモエチルメチルエーテル(10g, 72ミリモル)、およびトリエチルアミン(10ml, 72ミリモル)をアセトニトリル(70ml)中に混合して得た混合物を一晩還流した。冷却後、固体を濾過し、濾液から溶媒を蒸発除去した。残留物をエーテルと共にすりつぶした。エーテル層を分離し、蒸発除去して2-(N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ)エタノール(3g, 31%)を得た。
Figure 0004651576
d) 7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリンと4-(3-ヒドロキシプロピル)モルホリン(102mg)とを反応させて6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリンを得た。
Figure 0004651576
出発物質は下記のように製造した。
3-ブロモ-1-プロパノール(75g, 0.54ミリモル)のトルエン(750ml)溶液にモルホリン(94g, 1.08モル)を滴下し、反応混合物を80℃で4時間加熱した。反応混合物を周囲温度に自然冷却し、沈殿した固体を濾過によって除去した。揮発分を濾液から除去し、得られた黄色油状物を0.4〜0.7mmHgにて蒸留によって精製して4-(3-ヒドロキシプロピル)モルホリン(40g, 50%)を無色油状物として得た。
Figure 0004651576
e) 7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリンと2-(2-メトキシエトキシ)エタノール(84mg)とを反応させて6-メトキシ-7-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリンを得た。
Figure 0004651576
f) 7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリンと3-(N,N-ジメチルアミノ)プロパノール(72mg)とを反応させて7-(3-N,N-ジメチルアミノプロポキシ)-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリンを得た。
Figure 0004651576
g) 7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリンと3-(1,1-ジオキソチオモルホリノ)-1-プロパノール(135mg)(実施例5において出発物質に関して記載のように製造)とを反応させて7-(3-(1,1-ジオキソチオモルホリノ)プロポキシ)-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリンを得た。
Figure 0004651576
h) 7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリンと2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エタノール(79mg)(Ann. Phar. Fr. 1977, 35, 503-508)とを反応させて6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ)キナゾリンを得た。
Figure 0004651576
i) 7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリンと2-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)エタノール(132mg)(Arzneim. Forsch. 1966, 16, 1557-1560)とを反応させて6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(2-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)キナゾリンを得た。
Figure 0004651576
j) 7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリンと2-(2-モルホリノエトキシ)エタノール(123mg)とを反応させて6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(2-(2-モルホリノエトキシ)エトキシ)キナゾリンを得た。
Figure 0004651576
出発物質は下記のように製造した。
モルホリン(2.58g, 30ミリモル)と炭酸カリウム(5.5g, 40ミリモル)をアセトニトリル(50ml)中に混合して得た混合物に2-(2-クロロエチル)エタノール(1.25g, 10ミリモル)を加えた。反応混合物を6時間還流し、次いで周囲温度にて18時間撹拌した。不溶物を濾過によって除去し、揮発分を濾液から蒸発除去した。残留物を、塩化メチレン/メタノール(95/5次いで90/10次いで80/20)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して2-(2-モルホリノエトキシ)エタノール(600mg, 34%)を得た。
Figure 0004651576
実施例67
4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-ピペリジノプロポキシ)キナゾリン(100mg, 0.29ミリモル)、5-ヒドロキシ-2-メチルインドール(53mg, 0.36ミリモル)(実施例48において出発物質に関して記載のように製造)、および炭酸カリウム(62mg, 0.44ミリモル)をDMF(2ml)中に溶解して得た溶液を85℃で3時間加熱し、次いで95℃で2時間加熱した。冷却後、氷/水(15ml)を加え、沈殿物を濾過によって捕集し、減圧乾燥した。得られた固体を、塩化メチレン/メタノール(95/5)で、次いで塩化メチレン/メタノール/メタノール中3Mアンモニア(95/3/2)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(3-ピペリジノプロポキシ)キナゾリン(71mg, 54%)を得た。
Figure 0004651576
出発物質は下記のように製造した。
7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(5g, 16.3ミリモル)(実施例12において出発物質に関して記載のように製造)、3-ブロモ-1-プロパノール(2.21ml, 24.5ミリモル)、およびトリフェニルホスフィン(6.42g, 24.5ミリモル)を塩化メチレン(50ml)中に懸濁して得た懸濁液にジエチルアゾジカルボキシレート(3.9ml, 24.5ミリモル)を少量ずつ加えた。周囲温度で2時間撹拌した後、揮発分を減圧にて除去し、残留物を、塩化メチレンで、次いで塩化メチレン/メタノール(95/5)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して7-(3-ブロモプロポキシ)-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(6g, 86%)を得た。
Figure 0004651576
7-(3-ブロモプロポキシ)-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(2.89g, 6.78ミリモル)をピペリジン(10ml)中に溶解して得た溶液を100℃で1時間加熱した。冷却後、減圧にて揮発分を除去した。残留物を塩化メチレン中に溶解し、塩化アンモニウム飽和水溶液とブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、揮発分を蒸発除去した。残留物を減圧乾燥して6-メトキシ-7-(3-ピペリジノプロポキシ)-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(2.4g, 83%)を得た。
Figure 0004651576
6-メトキシ-7-(3-ピペリジノプロポキシ)-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(2.35g, 5.45ミリモル)をメタノール中7Mアンモニア(50ml)に溶解して得た溶液を周囲温度で一晩撹拌した。減圧にて揮発分を除去し、残留物をエーテルと共にすりつぶし、濾過し、エーテルで、次いでエーテル/塩化メチレン(1/1)で洗浄し、そして減圧乾燥して6-メトキシ-7-(3-ピペリジノプロポキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(1.65g, 95%)を得た。
Figure 0004651576
6-メトキシ-7-(3-ピペリジノプロポキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(1.5g, 4.7ミリモル)をDMF(1.5ml)を含有する塩化チオニル(15ml)中に溶解して得た溶液を3時間加熱還流した。冷却後、減圧にて揮発分を除去した。残留物をトルエンで共沸蒸留した。得られた固体を、塩化メチレンと重炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。水性層を、6M水酸化ナトリウム水溶液でpH10に調節した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして揮発分を蒸発除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-ピペリジノプロポキシ)キナゾリン(1.12g, 76%)を得た。
Figure 0004651576
実施例68
実施例67に記載の手順と類似の手順を使用して、4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-ピペリジノプロポキシ)キナゾリン(100mg)(実施例67において出発物質に関して記載のように製造)と5-ヒドロキシインドール(48mg, 0.36ミリモル)とを反応させて4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-ピペリジノプロポキシ)キナゾリン(57mg, 45%)を得た。
Figure 0004651576
実施例69
7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(161mg, 0.5ミリモル)(実施例49に記載のように製造)、4-(4-メチルフェニルスルホニルオキシメチル)-1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン(222mg, 0.6ミリモル)(実施例10において出発物質に関して記載のように製造)、および炭酸カリウム(188mg, 1モル)をDMF(1.6ml)中に溶解して得た溶液を100℃で2時間加熱した。冷却後、水を加えた。沈殿物を濾過によって捕集し、水で洗浄し、五酸化リン上にて60℃で減圧乾燥した。得られた固体を石油エートルと共にすりつぶし、濾過によって捕集し、エーテル/石油エーテル(1/1)の混合物で洗浄し、そして減圧乾燥して6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(200mg, 77%)を得た。
Figure 0004651576
実施例70
6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(155mg, 0.3ミリモル)(実施例69に記載のように製造)をTFA(1ml)を含有する塩化メチレン(5ml)中に溶解して得た溶液を周囲温度で30分撹拌した。揮発分を減圧にて除去し、残留物を水で処理し、2M水酸化ナトリウムでpH12に調節した。本混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、揮発分を蒸発除去した。残留物を、塩化メチレン/酢酸エチル/メタノール(5/4/1)で、次いで塩化メチレン/メタノール(9/1)で、次いでメタノール中3Mアンモニア/メタノール/塩化メチレン(5/15/80)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を蒸発除去した後、残留物を必要最小量の塩化メチレン中に溶解し、エーテルを加え、次いで石油エーテルを加えた。沈殿物を濾過によって捕集し、エーテルで洗浄し、そして減圧乾燥して6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(ピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(120mg, 96%)を得た。
Figure 0004651576
実施例７１
6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(ピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(726mg, 1.74ミリモル)(実施例70に記載のように製造)を塩化メチレン(15ml)とメタノール(15ml)との混合物中に溶解して得た溶液にメトキシアセトアルデヒド(368mg, 3.47ミリモル)(新たに蒸留したもの)を、次いでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(552mg, 2.6ミリモル)を加えた。周囲温度で1.5時間撹拌した後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加えた。揮発分を減圧にて除去し、残留物を塩化メチレンと水とに分配した。有機層を分離し、水とブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、揮発分を蒸発除去した。残留物を、塩化メチレン/メタノール(80/20)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を除去した後、残留物をエーテルと共にすりつぶし、濾過によって捕集し、エーテルで洗浄し、そして60℃にて減圧乾燥して6-メトキシ-7-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イルメトキシ)-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(392mg, 47%)を得た。
Figure 0004651576
出発物質は下記のように製造した。
1,1,2-トリメトキシエタン(90g, 750ミリモル)を12N塩酸(3.75ml)を含有する水(570ml)中に溶解して得た溶液を40℃で1.5時間撹拌した。冷却後、固体塩化ナトリウムを加え、本混合物をエーテルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥した。有機層を蒸留し、70〜90℃のフラクションを捕集してメトキシアセトアルデヒド(20.3g)を得た。本物質を次の工程に直接使用した。
実施例72
7-(2-カルボキシビニル)-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(75mg, 0.2ミリモル)、トリエチルアミン(40mg, 0.4ミリモル)、および1-(2-アミノエチル)ピロリジン(46mg, 0.4ミリモル)をDMF(1.5ml)中に溶解して得た溶液にジフェニルホスホリルアジド(83mg, 0.3ミリモル)を少量ずつ加えた。周囲温度で5時間撹拌した後、本混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、水とブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして揮発分を蒸発除去した。残留物を、塩化メチレン/メタノール(9/1)で、次いで塩化メチレン/メタノール中3Mアンモニア(9/1)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を除去した後、得られた固体をエーテルと共にすりつぶし、濾過によって捕集し、エーテルで洗浄し、そして減圧乾燥して6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-((2-(2-ピロリジン-1-イルエチル)カルバモイル)ビニル)キナゾリン(25mg, 26%)を得た。
Figure 0004651576
出発物質は下記のように製造した。
4-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(320mg, 1ミリモル)(実施例5において出発物質に関して記載のように製造)をピリジン(2ml)を含有する塩化メチレン(2ml)中に懸濁して得た懸濁液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(338mg, 1.2ミリモル)を加えた。添加終了後、本混合物を周囲温度に加温し、1時間撹拌した。揮発分を蒸発除去した後、残留物を酢酸エチル/エーテルと水とに分配した。有機層を分離し、0.5M塩酸で、次いで水で、次いでブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして溶媒を蒸発除去して4-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-6-メトキシ-7-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キナゾリン(400mg, 88%)を得た。
Figure 0004651576
4-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-6-メトキシ-7-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)キナゾリン(136mg, 0.3ミリモル)をDMF(1.5ml)中に溶解して得た溶液に、アルゴン雰囲気下にて、トリエチルアミン(33mg, 0.33ミリモル)とtert-ブチルアクリレート(77mg, 0.6ミリモル)を、次いでジフェニルプロピルホスフィン(3.4mg, 0.008ミリモル)と酢酸パラジウム(II)(1.7mg, 0.0075ミリモル)を加えた。添加完了後、反応フラスコにアルゴンをパージした。反応混合物を80〜85℃で6時間撹拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。水性層を2M塩酸でpH6に調節した。有機層を分離し、水とブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去した。残留物を、塩化メチレンで、次いで塩化メチレン/エーテル(95/5)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。減圧にて溶媒を除去した後、得られた固体をペンタン/エーテルと共にすりつぶし、濾過によって捕集し、そして減圧乾燥して4-(4-クロロ-2-フルオルフェノキシ)-6-メトキシ-7-(2-(tert-ブトキシカルボニル)ビニル)キナゾリン(63mg, 49%)を得た。
Figure 0004651576
4-(4-クロロ-2-フルオルフェノキシ)-6-メトキシ-7-(2-(tert-ブトキシカルボニル)ビニル)キナゾリン(581mg, 1.31ミリモル)を塩化メチレン/TFA(2.5ml/2.5ml)の混合物中に溶解して得た溶液を周囲温度で1.5時間撹拌した。揮発分を減圧にて除去した後、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。水性層を0.5M水酸化ナトリウムでpH3に調節した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルでさらに抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして溶媒を蒸発除去して7-(2-カルボキシビニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-6-メトキシキナゾリン(430mg, 85%)を得た。
Figure 0004651576
7-(2-カルボキシビニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-6-メトキシキナゾリン(105mg, 0.28ミリモル)と5-ヒドロキシ-2-メチルインドール(82mg, 0.56ミリモル)(実施例48において出発物質に関して記載のように製造)をDMSO(1.5ml)中に懸濁して得た懸濁液にTMF中1MナトリウムHMDS(0.84ml, 8.4ミリモル)を加えた。周囲温度で2時間撹拌後、本混合物を酢酸エチルと水とに分配した。水性層を2M塩酸でpH3に調節した。有機層を水とブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去した。残留物を、塩化メチレン/メタノール(95/5)で、次いで塩化メチレン/メタノール(90/10)で、次いで塩化メチレン/メタノール(70/30)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して7-(2-カルボキシビニル)-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(75,g, 71%)を得た。
Figure 0004651576
実施例73
7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(321mg, 1ミリモル)(実施例49に記載のように製造)、1-ブロモ-3-クロロプロパン(120μl, 1.2ミリモル)、および炭酸カリウム(359mg, 2.6ミリモル)をDMF(5ml)中に懸濁して得た懸濁液を周囲温度で一晩撹拌した。水を加えた後、沈殿物を濾過によって捕集し、水で洗浄し、五酸化リン上にて60℃で乾燥して7-(3-クロロプロポキシ)-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(280mg, 70%)を得た。
Figure 0004651576
実施例74
7-(3-クロロプロポキシ)-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(150mg, 0.38ミリモル)(実施例73に記載のように製造)を1-メチルピペラジン(2ml)中に溶解して得た溶液を100℃で2時間加熱した。冷却後、本混合物を酢酸エチルと5%重炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。有機層を分離し、水とブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして溶媒を蒸発除去した。残留物を、メタノール/酢酸エチル/塩化メチレン(1/4/5次いで1/9/0)およびメタノール中3Mアンモニア/メタノール/塩化メチレン(5/10/80)で溶離する、イソリュートカラムを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。減圧にて溶媒を除去した後、得られた固体を必要最小量の塩化メチレン中に溶解し、エーテル/石油エーテルを加えた。沈殿物を濾過によって捕集し、減圧乾燥して6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(55mg, 32%)を得た。
Figure 0004651576
実施例75
7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(160mg, 0.5ミリモル)(実施例49に記載のように製造)を塩化メチレン(5ml)中に懸濁して得た懸濁液にトリフェニルホスフィン(262mg, 1ミリモル)とN,N-ジエチルエタノールアミン(88mg, 0.75ミリミル)を加え、次いでジエチルアゾジカルボキシレート(165μl, 1ミリモル)を少量ずつ加えた。周囲温度で1時間撹拌後、減圧にて揮発分を除去した。残留物を、塩化メチレン/メタノール(95/5)で、次いで塩化メチレン/メタノール中3Mアンモニア(90/10)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して7-(2-(N,N-ジエチルアミノ)エトキシ)-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(147mg, 70%)を得た。
Figure 0004651576
実施例76
実施例75に記載の手順と類似の手順を使用して、7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(321mg, 1ミリモル)(実施例49に記載のように製造)と2-((1-tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ)エタノール(294mg, 1.2ミリモル)とを反応させて6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(2-((1-tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ)エトキシ)キナゾリン(420mg, 76%)を得た。
Figure 0004651576
出発物質は下記のように製造した。
4,4-(エチレンジオキシ)ピペリジン(1g, 7ミリモル)をアセトン/トククロロメタン(3.5ml/3.5ml)中に溶解して得た溶液を0℃に冷却し、これにtert-ブトキシカルボニル無水物(1.52g, 7ミリモル)をアセトン(3.5ml)中に溶解して得た溶液を加えた。周囲温度で4時間撹拌した後、揮発分を減圧にて除去した。残留物をエーテル中に溶解し、エーテル溶液を水とブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去して4,4-(エチレンジオキシ)-1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン(1.7, 定量的)を得た。
Figure 0004651576
4,4-(エチレンジオキシ)-1-tert-ブトキシカルホニルピペリジン(100mg, 0.41ミリミル)をTHF(1.4ml)中に溶解して得た溶液を0℃に冷却し、これに新たに蒸留した三フッ化ホウ素エーテラート(52μl, 0.41ミリモル)を、次いでシアノホウ水素化ナトリウム(38mg, 0.6ミリモル)を加えた。周囲温度で6時間撹拌した後、三フッ化ホウ素エーテラート(52μl)とシアノホウ水素化ナトリウム(26mg, 0.41ミリモル)を加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、混合物を酢酸エチルと2M水酸化ナトリウムとに分配した。有機層を水とブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして溶媒を蒸発除去した。残留物を、塩化メチレン/メタノール(95/5)で、次いで塩化メチレン/メタノール/メタノール中3Mアンモニア(80/15/5)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して2-((1-tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ)エタノール(42mg, 42%)を得た。
Figure 0004651576
実施例77
6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(2-((1-tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ)エトキシ)キナゾリン(379mg, 0.69ミリモル)(実施例76に記載のように製造)をTFA(2.5ml)を含有する塩化メチレン(7ml)中に溶解して得た溶液を周囲温度で1.5時間撹拌した。揮発分を減圧にて除去した後、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。固体の重炭酸ナトリウムと2N水酸化ナトリウム水溶液を加えて、水性層のpHを約10になるよう調節した。有機層を水とブラインで順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして溶媒を蒸発除去した。残留物をエーテルと共にすりつぶし、濾過し、エーテルで洗浄し、そして減圧乾燥して6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(2-(ピペリジン-4-イルオキシ)エトキシ)キナゾリン(164mg, 53%)を得た。
Figure 0004651576
実施例78
7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(193mg, 0.6ミリモル)(実施例49に記載のように製造)と4-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン(166mg, 1.2ミリモル)(J. Chem. Soc. Perkin II, 1987, 1867)を、トリフェニルホスフィン(330mg, 1.26ミリモル)とジイソプロピルアゾジカルボキシレート(255mg, 1.26ミリモル)を含有する塩化メチレン(5ml)中に溶解して得た溶液を周囲温度にて2時間撹拌した。沈殿物を濾過し、エーテルと共に、次いで酢酸エチルと共にすりつぶし、減圧乾燥して6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(2-(4-ピリジルオキシ)エトキシ)キナゾリン(142mg, 54%)を得た。
Figure 0004651576
実施例79
6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(2-(N-メチル-N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)エトキシ)キナゾリン(148mg, 0.31ミリモル)(実施例149に記載のように製造)を、TFA(1ml)を含有する塩化メチレン(4ml)中に懸濁して得た懸濁液を1時間撹拌した。揮発分を減圧にて除去した後、残留物をトルエンで共沸蒸留した。残留物を塩化メチレン(3ml)中に溶解し、トリエチルアミン(215μl, 1.5ミリモル)を加え、次いで塩化メタンスルホニル(48μl, 0.62ミリモル)を加えた。周囲温度で1時間撹拌した後、本混合物を塩化メチレンと水とに分配した。有機層を分離し、水とブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去した。残留物を、酢酸エチル/メタノール(99/1)で、次いで酢酸エチル/メタノール(97/3)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を蒸発除去した後、得られた固体をエーテルと共にすりつぶし、濾過し、エーテルで洗浄し、減圧乾燥して6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(2-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)エトキシ)キナゾリン(54mg, 38%)を得た。
Figure 0004651576
実施例80
6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(2-(ピペリジン-4-イルオキシ)エトキシ)キナゾリン(76mg, 0.17ミリモル)(実施例77に記載のように製造)をアクリロニトリル(0.5ml)と塩化メチレン(1ml)とメタノール(1ml)との混合溶媒中に溶解して得た溶液を周囲温度で一晩撹拌した。揮発分を減圧にて除去した後、残留物を、塩化メチレン/メタノール(98/2)で、次いで塩化メチレン/メタノール(95/5)で、次いで塩化メチレン/メタノール(90/10)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。残留物を酢酸エチル及びエーテルと共にすりつぶした。得られた固体を濾過し、減圧乾燥して7-(2-(1-(2-シアノエチル)ピペリジン-4-イルオキシ)エトキシ)-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(73mg, 86%)を得た。
Figure 0004651576
実施例81
4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)キナゾリン(100mg, 0.31ミリモル)(実施例9において出発物質に関して記載のように製造)、6-ヒドロキシインドール(50mg, 0.37ミリモル)、および炭酸カリウム(64mg, 0.466ミリモル)をDMF(1ml)中に溶解して得た溶液を95℃で4時間加熱した。冷却後、混合物を塩化メチレンで希釈し、シリカカラム上に注いだ。生成物を、塩化メチレン単独、塩化メチレン/メタノール(80/20)、塩化メチレン/メタノール(70/30)で、および塩化メチレン/メタノール(50/50)で順次溶離した。溶媒を蒸発除去した後、沈殿物をエーテルと共にすりつぶし、濾過し、減圧乾燥して6-メトキシ-4-(インドール-6-イルオキシ)-7-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(90mg, 69%)を得た。
Figure 0004651576
実施例82
7-ヒドロキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(100mg, 0.34ミリモル)、トリフェニルホスフィン(189mg, 0.72モル)、および3-ピロリジノプロパン-1-オール(89mg, 0.686ミリモル)(J. Org. Chem. 1988, 53, 3164)を塩化メチレン(2.5ml)中に溶解して得た溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート(146mg, 0.72ミリモル)を加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、固形物を濾過した。酢酸エチル/塩化メチレン(1/1)、酢酸エチル/塩化メチレン/メタノール(4/5/1)、塩化メチレン/メタノール(9/1)、およびメタノール中3Nアンモニア/塩化メチレン(1/9)で順次溶離するカラムクロマトグラフィーによって濾液を精製した。溶媒を除去した後、残留物をエーテルと共にすりつぶし、濾過し、減圧乾燥して4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(3-(ピロリジン-イル)プロポキシ)キナゾリン(49mg, 35%)を得た。
Figure 0004651576
出発物質は下記のように製造した。
ベンジルアルコール(10ml, 96ミリモル)にナトリウム(368mg, 16ミリモル)を加え、本混合物を148℃で30分加熱撹拌した。7-フルオロ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(656mg, 4ミリモル)(J. Chem. Soc. section B 1967, 449)を加え、本混合物を148℃で24時間保持した。反応混合物を自然冷却し、本溶液を水(170ml)に注ぎ込み、得られた水溶液を濃塩酸でpH3に調節した。沈殿物を濾過によって捕集し、水とエーテルで洗浄し、減圧乾燥して7-ベンジルオキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(890mg, 89%)を白色固体として得た。
Figure 0004651576
7-ベンジルオキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(11g, 43.6ミリモル)とDMF(1ml)を塩化チオニル(100ml)中に混合して得た混合物を1.5時間加熱還流した。過剰の塩化チオニルを蒸発除去し、残留物をトルエンで共沸蒸留した。残留物を塩化メチレンと水とに分配し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を水性層のpHが約9になるまで加えた。有機層を分離し、水とブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去して7-ベンジルオキシ-4-クロロキナゾリン(10.5g, 89%)を得た。
Figure 0004651576
7-ベンジルオキシ-4-クロロキナゾリン(2g, 7.4ミリモル)と5-ヒドロキシ-2-メチルインドール(1.3g, 8.9ミリモル)(実施例48において出発物質に関して記載のように製造)を、炭酸カリウム(1.53g, 11.1ミリモル)を含有するDMF(20ml)中に溶解して得た溶液を80℃で3時間撹拌した。冷却後、本混合物を少量ずつ氷/水中に注ぎ込んだ。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧乾燥した。得られた固体を塩化メチレン中に溶解し、酢酸エチル/塩化メチレン(1/1)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して7-ベンジルオキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(2.28g, 81%)を得た。
Figure 0004651576
7-ベンジルオキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(1.75g, 4.58ミリモル)をDMF(60ml)中に溶解して得た溶液に活性炭担持10%パラジウム(200mg)を、次いでギ酸アンモニウム(4.34g, 69ミリモル)を加えた。周囲温度で1時間撹拌した後、混合物を濾過した。濾液から溶媒を蒸発除去した。残留物を水と共にすりつぶし、濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥して7-ヒドロキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(1.24g, 93%)を得た。
Figure 0004651576
実施例83〜89
実施例82に記載の手順と類似の手順を使用して、適切なアルコール類と7-ヒドロキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(実施例82において出発物質に関して記載のように製造)とを反応させて下記の表VIに記載の化合物を得た。
Figure 0004651576
a) 7-ヒドロキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(100mg)と3-(メチルスルホニル)-1-プロパノール(95mg)(実施例50において出発物質に関して記載のように製造)とを反応させて7-(3-(メチルスルホニル)プロポキシ)-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリンを得た。
Figure 0004651576
b) 7-ヒドロキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(100mg)と4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン(90mg)とを反応させて4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(2-モルホリノエトキシ)キナゾリンを得た。
Figure 0004651576
c) 7-ヒドロキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(100mg)と1-(3-ヒドロキシプロピル)ピペリジン(98mg)とを反応させて4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(3-(ピペリジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリンを得た。
Figure 0004651576
d) 7-ヒドロキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(100mg)と3-(1,1-ジオキソチオモルホリノ)-1-プロパノール(133mg)(実施例5において出発物質に関して記載のように製造)とを反応させて4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(3-(1,1-ジオキソチオモルホリノ)プロポキシ)キナゾリンを得た。
Figure 0004651576
e) 7-ヒドロキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(100mg)と4-(3-ヒドロキシプロピル)モルホリン(100mg)(実施例60において出発物質に関して記載のように製造)とを反応させて4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリンを得た。
Figure 0004651576
f) 7-ヒドロキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(100mg)と1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン(89mg)とを反応させて4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)キナゾリンを得た。
Figure 0004651576
g) 7-ヒドロキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(100mg)と2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エタノール(78mg)(Ann. Phar. Fr. 1977, 35, 503-508)とを反応させて4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ)キナゾリンを得た。
Figure 0004651576
実施例９０
7-ヒドロキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(423mg, 1.45ミリモル)(実施例82において出発物質に関して記載のように製造)、トリフェニルホスフィン(685mg, 2.61ミリモル)、4-ヒドロキシメチル-1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン(500mg, 2.32ミリモル)(実施例10において出発物質に関して記載のように製造)、およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート(528mg, 2.61ミリモル)を塩化メチレン(18ml)中に溶解して得た溶液を周囲温度で一晩撹拌した。本混合物をシリカのカラム上に注ぎ、酢酸エチルで溶離した。溶媒を蒸発除去した後、残留物をエーテルと共にすりつぶし、濾過し、減圧乾燥して7-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イルメトキシ)-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(478mg, 68%)を得た。
Figure 0004651576
実施例91
4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(124mg, 0.32ミリモル)を塩化メチレン(2.5ml)中に懸濁して得た懸濁液に、トリフェニルホスフィン(179mg, 0.628ミリモル)、1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン(75mg, 0.65ミリモル)、およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート(134μl, 0.68ミリモル)を少量ずつ順次加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、本混合物をシリカのカラム上に注ぎ、酢酸エチル/塩化メチレン(1/1)、酢酸エチル/塩化メチレン/メタノール(4/5/1)、および塩化メチレン/メタノール(9/1)で順次溶離した。溶媒を除去した後、固体をエーテルと共にすりつぶし、濾過し、エーテルで洗浄し、減圧乾燥して4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)キナゾリン(51mg, 37%)を得た。
Figure 0004651576
出発物質は下記のように製造した。
2,3-ジメチル-5-メトキシインドール(175mg, 1ミリモル)(J. Chem. Soc. 1957, 3175-3180)を塩化メチレン(5ml)中に溶解して得た溶液を−60℃に冷却し、これに三臭化ホウ素(210μl, 2.2ミリモル)を滴下した。添加終了後、本混合物を周囲温度に自然加温し、１時間撹拌した。水を加え、2N水酸化ナトリウムでpHを6に調節した。本混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去して2,3-ジメチル-5-ヒドロキシインドール(124mg, 77%)を得た。
Figure 0004651576
2,3-ジメチル-5-ヒドロキシインドール(643mg, 4ミリモル)をDMF(10ml)中に溶解して得た溶液に、窒素雰囲気下にて炭酸カリウム(690mg, 5ミリモル)を加えた。周囲温度で15分撹拌した後、7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシキナゾリン(1g, 3.33ミリモル)(実施例1において出発物質に関して記載のように製造)を加えた。本混合物を90℃で2時間加熱し、次いで95℃で30分加熱した。冷却後、本混合物を5℃に冷却した水(100ml)上に注いだ。沈殿物を濾過し、水で、次いでエーテルで洗浄し、減圧乾燥して7-ベンジルオキシ-4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(1.4g, 95%)を得た。
Figure 0004651576
7-ベンジルオキシ-4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(2g, 4.7ミリモル)を、ギ酸アンモニウム(11g, 174ミリモル)と活性炭担持10%パラジウム(200mg)とを含有するDMF(120ml)中に溶解して得た溶液を、周囲温度で2.5時間撹拌した。本混合物を濾過し、濾液から溶媒を減圧で蒸発除去した。残留物をエーテルと共にすりつぶし、固体を濾過し、水で、次いでエーテルで洗浄し、50℃にて減圧乾燥して4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(1.1g, 69%)を得た。
Figure 0004651576
実施例92〜106
実施例91に記載の手順と類似の手順を使用して、適切なアルコール類と4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(実施例91において出発物質に関して記載のように製造)とを反応させて下記の表VIIに記載の化合物を得た。
Figure 0004651576
＊上記のＨＰＬＣ条件２）
a) 4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(124mg)と2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エタノール(74mg)(Ann. Phar. Fr. 1977, 35, 503-508)とを反応させて4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ)キナゾリンを得た。
Figure 0004651576
b) 4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(124mg)と2-(2-メトキシエトキシ)エタノール(78mg)とを反応させて4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)キナゾリンを得た。
Figure 0004651576
c) 4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(97mg)とN,N-ジエチルエタノールアミン(68mg)とを反応させて7-(2-(N,N-ジエチルアミノ)エトキシ)-4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリンを得た。
Figure 0004651576
d) 4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(97mg)とN,N-ジメチルエタノールアミン(52mg)とを反応させて7-(2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ)-4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリンを得た。
Figure 0004651576
e) 4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(97mg)と4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン(59mg)とを反応させて4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(2-モルホリノエトキシ)キナゾリンを得た。
Figure 0004651576
f) 4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(97mg)と3-(N,N-ジメチルアミノ)プロパン-1-オール(60mg)とを反応させて7-(3-(N,N-ジメチルアミノ)プロポキシ)-4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリンを得た。
Figure 0004651576
g) 4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(97mg)と1-(2-ヒドロキシエチル)-2-ピロリジノン(75mg)とを反応させて4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エトキシ)キナゾリンを得た。
Figure 0004651576
h) 4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(97mg)と2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン(75mg)とを反応させて4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(2-(ピペリジン-2-イル)エトキシ)キナゾリンを得た。
Figure 0004651576
i) 4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(97mg)と1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン(83mg)とを反応させて4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-7-(2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキナゾリンを得た。
Figure 0004651576
j) 4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(97mg)と1-メチル-3-ピペリジンメタノール(75mg)とを反応させて4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-3-イルメトキシ)キナゾリンを得た。
k) 4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(97mg)と4-(3-ヒドロキシプロピル)モルホリン(75mg)(実施例60において出発物質に関して記載のように製造)とを反応させて4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリンを得た。
Figure 0004651576
l) 4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(97mg)と2-(N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ)エタノール(77mg)(実施例59において出発物質に関して記載のように製造)とを反応させて4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(2-(N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ)エトキシ)キナゾリンを得た。
Figure 0004651576
m) 4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(97mg)と3-(1,1-ジオキソチオモルホリノ)-1-プロパノール(112mg)(実施例5において出発物質に関して記載のように製造)とを反応させて4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-7-(3-(1,1-ジオキソチオモルホリノ)プロポキシ)-6-メトキシキナゾリンを得た。
Figure 0004651576
n) 4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(97mg)と2-(4-ピリジルオキシ)エタノール(81mg)(J. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 1987, 12, 1867)とを反応させて4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(2-(4-ピリジルオキシ)エトキシ)キナゾリンを得た。
Figure 0004651576
o) 4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(97mg)と3-(メチルスルホニル)-1-プロパノール(80mg)(実施例50において出発物質に関して記載のように製造)とを反応させて4-(2,3-ジメチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-メチルスルホニルプロポキシ)キナゾリンを得た。
Figure 0004651576
実施例107
実施例91に記載の手順と類似の手順を使用して、7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(89mg)と2-(2-メトキシエトキシ)エタノール(70mg)とを反応させて4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)キナゾリン(50mg, 42%)を得た。
Figure 0004651576
出発物質は下記のように製造した。
7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシキナゾリン(3g, 10ミリモル)(実施例1において出発物質に関して記載のように製造)と5-ヒドロキシインドール(1.46g, 11ミリモル)を炭酸カリウム(2.75g, 20ミリモル)を含有するDMF(30ml)中に混合して得た混合物を95℃で2時間加熱した。冷却後、混合物を水(100ml)中に注ぎ込んだ。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、五酸化リン上にて50℃で減圧乾燥した。得られた固体をエーテルと共にすりつぶし、濾過し、エーテルで洗浄し、減圧乾燥して7-ベンジルオキシ-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(3.5g, 88%)を得た。
Figure 0004651576
7-ベンジルオキシ-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(8g, 20ミリモル)を、活性炭担持10%パラジウム(2g)を含有するDMF(50ml)と塩化メチレン(100ml)との混合溶媒中に溶解して得た溶液を、水素の取り込みがなくなるまで1.8気圧の圧力にて水素化した。本溶液を濾過し、触媒をDMFで洗浄し、濾液から溶媒を蒸発除去した。塩化メチレンで、次いで塩化メチレン/メタノール(95/5および90/10)で溶離するカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。溶媒を蒸発除去した後、残留物をエーテルと共にすりつぶし、濾過し、減圧乾燥して7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(2.7g, 44%)を得た。
Figure 0004651576
実施例108〜118
実施例107に記載の手順と類似の手順を使用して、適切なアルコール類と7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(実施例107において出発物質に関して記載のように製造)とを反応させて下記の表VIIIに記載の化合物を得た。
Figure 0004651576
r) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(89mg)とN,N-ジエチルエタノールアミン(68mg)とを反応させて7-(2-(N,N-ジエチルアミノ)エトキシ)-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリンを得た。
s) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(89mg)とN,N-ジメチルエタノールアミン(52mg)とを反応させて7-(2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ)-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリンを得た。
Figure 0004651576
t) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(89mg)と3-(N,N-ジメチルアミノ)プロパン-1-オール(60mg)とを反応させて7-(3-(N,N-ジメチルアミノ)プロポキシ)-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリンを得た。
Figure 0004651576
u) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(89mg)と(2S)-2-(ヒドロキシメチル)-1-メチルピロリジン(67mg)とを反応させて(2S)-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(1-メチルピロリジン-2-イル)キナゾリンを得た。
v) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(89mg)と3-(N,N-ジエチルアミノ)-1-プロパノール(76mg)とを反応させて7-(3-(N,N-ジエチルアミノ)プロポキシ)-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリンを得た。
Figure 0004651576
w) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(89mg)と2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン(75mg)とを反応させて4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(2-(ピペリジン-2-イル)エトキシ)キナゾリンを得た。
Figure 0004651576
x) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(89mg)と1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン(75mg)とを反応させて4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)キナゾリンを得た。
Figure 0004651576
y) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(89mg)と4-(3-ヒドロキシプロピル)モルホリン(84mg)(実施例60において出発物質に関して記載のように製造)とを反応させて4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリンを得た。
Figure 0004651576
z) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(89mg)と2-(N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ)エタノール(77mg)(実施例59において出発物質に関して記載のように製造)とを反応させて4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(2-(N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ)エトキシ)キナゾリンを得た。
Figure 0004651576
aa) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(89mg)と3-(1,1-ジオキソチオモルホリノ)-1-プロパノール(112mg)(実施例5において出発物質に関して記載のように製造)とを反応させて7-(3-(1,1-ジオキソチオモルホリノ)プロポキシ)-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリンを得た。
Figure 0004651576
bb) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(89mg)と2-(4-ピリジルオキシ)エタノール(81mg)(J. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 1987, 12, 1867)とを反応させて4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(2-(4-ピリジルオキシ)エトキシ)キナゾリンを得た。
実施例119
4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-ピペリジノプロポキシ)キナゾリン(200mg, 0.59ミリモル)(実施例67において出発物質に関して記載のように製造)と6-ヒドロキシインドール(96mg, 0.715ミリモル)を炭酸セシウム(291mg, 0.894ミリモル)を含有するDMF(3ml)中に溶解して得た溶液を90℃にて4時間加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧乾燥した。得られた固体を、塩化メチレン/メタノール(90/10から50/50に増大させる)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して4-(インドール-6-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-ピペリジノプロポキシ)キナゾリン(240mg, 93%)を得た。
Figure 0004651576
実施例120
4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-メチルスルホニルプロポキシ)キナゾリン(200mg, 0.6ミリモル)(実施例50において出発物質に関して記載のように製造)と6-ヒドロキシインドール(97mg, 0.73ミリモル)を炭酸カリウム(125mg, 0.91ミリモル)を含有するDMF(3ml)中に溶解して得た溶液を90℃にて2.5時間加熱した。冷却後、水を加えた。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧乾燥した。残留物をエーテルと共にすりつぶし、濾過し、エーテルで洗浄し、減圧乾燥して4-(インドール-6-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-メチルスルホニルプロポキシ)キナゾリン(130mg, 50%)を得た。
Figure 0004651576
実施例121
実施例120に記載の手順と類似の手順を使用して、4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン(200mg, 0.59ミリモル)(実施例1において出発物質に関して記載のように製造)と6-ヒドロキシインドール(95mg, 0.71ミリモル)とを反応させて4-(インドール-6-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン(155mg, 60%)を得た。
Figure 0004651576
実施例122
7-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イルメトキシ)-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(150mg, 0.31ミリモル)(実施例90に記載のように製造)を塩化メチレン(2ml)とTFA(1.5ml)との混合溶媒中に懸濁して得た懸濁液を周囲温度で1時間撹拌した。揮発分を減圧にて除去した後、残留物をトルエンで共沸蒸留した。残留物を塩化メチレンと水とに分配し、水性層をpH11に調節した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去した。残留物をエーテルと共にすりつぶし、濾過し、エーテルで洗浄し、減圧乾燥して4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(ピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(80mg, 67%)を得た。
Figure 0004651576
実施例１２３
実施例７１のために記載した方法と類似の方法を使用して、４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（１５０ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）（実施例１２２に記載したように調製）を、メトキシアセトアルデヒド（８３ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）（実施例７１の出発物質のために記載されたように調製）と反応させて、７−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（８０ｍｇ、４６％）を得た。
Figure 0004651576
実施例１２４
アゾジカルボン酸ジエチル（１１７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）（実施例４９に記載したように調製）及び３−（エチルスルホニル）−１−プロパノール（７４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の、塩化メチレン（３．５ｍｌ）及びトリフェニルホスフィン（１７６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）中の溶液に分割して加えた。周囲温度で２時間撹拌後、残留物をシリカのカラムに注ぎ、そして酢酸エチル／塩化メチレン（１／１）、続いて塩化メチレン／メタノール（９７／３、続いて９５／５）で溶出した。真空下で溶媒を除去した後、残留物をエーテルで摩砕し、濾過し、そして真空下で乾燥して、７−（３−（エチルスルホニル）プロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（９３ｍｇ、５５％）を得た。
Figure 0004651576
出発物質を以下のように調製した：
エチルチオプロパノール（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の、３−クロロ過安息香酸（５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン（３０ｍｌ）中の溶液を、周囲温度で３０分間撹拌した。沈殿物を濾過し、塩化メチレンで洗浄し、そして濾液を酸化アルミニウムのカラムに注ぎ、そして塩化メチレン、続いて塩化メチレン／メタノール（９５／５及び９０／１０）で溶出した。溶媒を除去後、残留物を塩化メチレンに溶解し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして蒸発して、３−（エチルスルホニル）−１−プロパノール（１．０５ｇ、６９％）を得た。
Figure 0004651576
実施例１２５
実施例１２４のために記載した方法と類似の方法を使用して、４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルオキシ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（１２０ｍｇ、０．３６ｍｏｌ）（実施例９１の出発物質のために記載したように調製）を、３−（エチルスルホニル）−１−プロパノール（７１ｍｇ、０．４６ｍｏｌ）（実施例１２４の出発物質のために記載したように調製）と反応させて、４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−エチルスルホニルプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（９６ｍｇ、５７％）を得た。
Figure 0004651576
実施例１２６
実施例１２４のために記載した方法と類似の方法を使用して、７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（１２８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）（実施例４９に記載したように調製）を、４−（２−ヒドロキシエチル）−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（１１９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）と一晩反応させて、７−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（３４ｍｇ、１６％）を得た。
Figure 0004651576
出発物質を以下のように調製した：
４−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン（１．８ｇ、１４．６ｍｏｌ）の、酸化白金（２００ｍｇ）を含む酢酸（１５ｍｌ）中の溶液を、３．３−４気圧の圧力で２０時間水素化した。濾過後、濾液を蒸発し、そしてトルエンと２回共沸した。残留物を２Ｎの水酸化ナトリウムで摩砕し、そして固体の水酸化ナトリウムを加えて、ｐＨを１３に調節した。揮発性物質を真空下で除去し、そして残留物をエーテルで摩砕し、濾過し、塩化メチレンで洗浄し、そして真空下で乾燥して、２−（ピペリジン−４−イル）−１−エタノール（８６０ｍｇ、４６％）を得た。
Figure 0004651576
２−（ピペリジン−４−イル）−１−エタノール（８３０ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）の、ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル無水物（１．４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍｌ）中の溶液を、周囲温度で４８時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去後、残留物をエーテル及び水間に分配した。有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして蒸発して、４−（２−ヒドロキシエチル）−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（１ｇ、６８％）を得た。
Figure 0004651576
実施例１２７
実施例１２１のために記載した方法と類似の方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１６０ｍｇ、０．４７ｍｏｌ）（実施例１の出発物質のために記載したように調製）を、６−ヒドロキシ−２−メチルインドール（８４ｍｇ、０．５７ｍｏｌ）（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７５，１０，１８７）と反応させて、６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−６−イルオキシ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１５７ｍｇ、７３％）を得た。
Figure 0004651576
実施例１２８
４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（実施例１２２に記載したように調製）の合成のために記載した方法と類似の方法を使用して、７−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（４００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）（実施例１２６に記載したように調製）を使用して、６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（２−（ピペリジン−４−イル）エトキシ）キナゾリン（２８４ｍｇ、８７％）を得た。
Figure 0004651576
実施例１２９
アゾジカルボン酸ジエチル（６５μｌ、０．４ｍｍｏｌ）を、４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１０７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．４ｍｌ）中の（Ｅ）−４−（ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オール（４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１．５ｍｌ）の０℃に冷却された懸濁液に分割して加えた。反応混合物を周囲温度まで温まるまで放置し、そして一晩撹拌した。混合物をシリカのカラムに注ぎ、そして塩化メチレン、続いて塩化メチレン／メタノール（９８／２）、続いて塩化メチレン／メタノール中の３Ｎアンモニア（９５／５及び９０／１０）で溶出して、４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（（Ｅ）４−（ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−イルオキシ）キナゾリン（５１ｍｇ、５５％）を得た。
Figure 0004651576
出発物質を以下のように調製した：
塩化チオニル（９．３ｍｌ、１２８ｍｍｏｌ）を、トルエン（１５ｍｌ）中の２−ブチン−１，４−ジオール（１０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）及びピリジン（１０．３ｍｌ）の０℃に冷却され撹拌された溶液に分割して加えた。混合物を周囲温度で３．５時間撹拌し、そして次いで氷水上に注いだ。混合物をエーテルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、そして次いで食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして揮発性物質を蒸発によって除去した。残留物を石油エーテル／エーテル（７／３）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−クロロブト−２−イン−１−オール（４．７４ｇ、３９％）を得た。
Figure 0004651576
ピロリジン（７．８ｍｌ、９４ｍｍｏｌ）を、４−クロロブト−２−イン−１−オール（４．７４ｇ、４５ｍｍｏｌ）の、トルエン（４０ｍｌ）中の溶液に滴下により加え、そして混合物を撹拌し、そして６０℃で１時間加熱した。揮発性物質を蒸発によって除去し、そして残留物を塩化メチレン／メタノール（９６／４）で溶出するクロマトグラフィーによって精製して、４−（ピロリジン−１−イル）ブト−２−イン−１−オール（４．３ｇ、６９％）を得た。
Figure 0004651576
４−（ピロリジン−１−イル）ブト−２−イン−１−オール（４．３ｇ、３１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の溶液を、水素化アルミニウムリチウム（２．３５ｇ、６２ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ（８ｍｌ）中の懸濁液に滴下により加え、そして混合物を撹拌し、そして６０℃で２時間加熱した。混合物を５℃に冷却し、そして２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２８ｍｌ）を滴下により加えた。得られた懸濁液を濾過し、そして揮発性物質を濾液から蒸発によって除去した。残留物を塩化メチレン／酢酸エチルの混合物中に溶解し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして溶媒を蒸発によって除去した。残留物を、塩化メチレン／メタノール（９７／３）で溶出する酸化アルミニウムのカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｅ）−４−（ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オール（３．０９ｇ、７０％）を得た。
Figure 0004651576
４−クロロ−６−メトキシ−７−ベンジルオキシキナゾリン（７ｇ、２３ｍｍｏｌ）（実施例１の出発物質にために記載したように調製）及び５−アミノ−２，３−ジメチルインドール（４．５ｇ、２８ｍｍｏｌ）の、イソプロパノール中の６．２Ｎ塩酸（３８０μｌ）を含むイソプロパノール（９０ｍｌ）中の溶液を、還流で３時間加熱し、そして周囲温度で一晩撹拌した。混合物をエーテルで摩砕し、そして固体を濾過し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥して、７−ベンジルオキシ−４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン（１０．５ｇ、当量的）を得た。
Figure 0004651576
ギ酸アンモニウム（２０ｇ、３２６ｍｍｏｌ）及び炭素上の１０％パラジウム（１ｇ）を、７−ベンジルオキシ−４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン（１０ｇ、２２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１００ｍｌ）及びメタノール（３００ｍｌ）中の溶液に加えた。周囲温度で３時間撹拌した後、水性アンモニア（１２０ｍｌ）を加えた。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥した。残留物を酢酸エチル及びエーテルで摩砕し、そして濾過し、真空下で乾燥し、そしてメタノール／塩化メチレン（５／９５続いて１０／９０）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（５．５ｇ、７５％）を得た。
Figure 0004651576
実施例１３０−１４５
実施例１２９に記載した方法と類似の方法を使用して、４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）（実施例１２９の出発物質のために記載したように調製）を、適当なアルコールと反応させて、表ＩＸに記載した化合物を得た。
Figure 0004651576
ａ）４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、３−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）プロパン−１−オール（４０ｍｇ）と反応させて、４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−（５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル）プロポキシ）キナゾリンを得た。
出発物質を以下のように調製した：
アルゴン下で、１，２，４−トリアゾール（１３．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）を、ナトリウムエトキシド（ナトリウム（４．６ｇ）及びエタノール（２５０ｍｌ）から新しく調製）の溶液に加えた。完全に溶解した後、３−ブロモプロパン−１−オール（１８ｍｌ、２００ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。混合物を１８時間還流し、そして固体を濾過し、そしてエタノールで洗浄した。濾液を蒸発し、そして残留物を、塩化メチレン／メタノール（９／１）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−１−オール（２２．８ｇ、９０％）を得た。
Figure 0004651576
３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−１−オール（７ｇ、５５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（７０ｍｌ）中の溶液に、塩化ｔｅｒｔブチルジメチルシリル（９．１ｇ、６０ｍｍｏｌ）続いてＤＭＡＰ（３３６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）続いてイミダゾール（４．５ｇｒ、６６ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、揮発性物質を真空下で除去し、そして残留物を水及び酢酸エチル／エーテル間に分配した。有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして蒸発した。残留物を、塩化メチレン／エーテル（６／４）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、３−（ｔｅｒｔブチルジメチルシリルオキシ）−１−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン（１１．１ｇｒ、８４％）を得た。
Figure 0004651576
３−（ｔｅｒｔブチルジメチルシリルオキシ）−１−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン（７ｇ、２９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の−７０℃に冷却された溶液に、２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（１７．４ｍｌ）を、４５分間にわたって加えた。−７０℃で９０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（３．６ｍｌ、５８ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で２時間撹拌した後、混合物を飽和塩化アンモニウム上に注いだ。次いで混合物をエーテル及び酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水性チオ硫酸ナトリウム続いて食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして蒸発して、３−（ｔｅｒｔブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−メチル−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル）プロパン（７．３ｇ、９８％）を得た。
Figure 0004651576
フッ化アンモニウム（１０．４ｇ、２８０ｍｍｏｌ）の、メタノール（１１０ｍｌ）中の溶液に、３−（ｔｅｒｔブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−メチル−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル）プロパン（７．２ｇ、２８ｍｍｏｌ）の、メタノール（３０ｍｌ）中の溶液を加えた。混合物を４．５時間還流した。冷却後、シリカ（１００ｇ）を加え、そして揮発性物質を真空下で除去した。残留物をシリカのカラムに加え、そして塩化メチレン／酢酸エチル（１／１）の混合物、続いて塩化メチレン／メタノール（９／１）で溶出して、３−（５−メチル［１，２，４］−トリアゾール−１−イル）プロパン−１−オール（３．６５ｇ、９２％）を得た。
Figure 0004651576
ｂ）４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）エタノール（３８ｍｇ）（実施例５９の出発物質のために記載したように調製）と反応させて、４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）キナゾリンを得た。
Figure 0004651576
ｃ）４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）エタノール（３６ｍｇ）（ＥＰ ０６７５１１１２ Ａ１）と反応させて、４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）エトキシ）キナゾリンを得た。
Figure 0004651576
ｄ）４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルピペラジン（４５ｍｇ）と反応させて、４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンを得た。
Figure 0004651576
出発物質を以下のように調製した：
３−ブロモプロパン−１−オール（２０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を、１−メチルピペラジン（２９ｍｌ、２６ｍｍｏｌ）の、エタノール（２００ｍｌ）中の溶液に滴下により加えた。炭酸カリウム（８３ｇｒ、６０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を２０時間還流した。冷却後、固体を濾過し、そして濾液を蒸発した。残留物をエーテルで摩砕し、濾過し、そして蒸発した。残留物を約６０−７０℃で、約０．２ｍｍＨｇ下で蒸留して、１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルピペラジン（１７ｇ、５３％）を得た。
Figure 0004651576
ｅ）４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）−１−プロパノール（５５ｍｇ）（実施例５の出発物質のために記載したように調製）と反応させて、４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）キナゾリンを得た。
Figure 0004651576
ｆ）４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）アミノ）エタノール（４３ｍｇ）（ＥＰ ０３５９３８９）と反応させて、４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）アミノ）エトキシ）キナゾリンを得た。
Figure 0004651576
ｇ）４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、２−フランメタノール（２８ｍｇ）と反応させて、４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（２−フリルメトキシ）キナゾリンを得た。
ｈ）４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（２５ｍｇ）と反応させて、４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ）キナゾリンを得た。
Figure 0004651576
ｉ）４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（３３ｍｇ）と反応させて、４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリンを得た。
Figure 0004651576
ｊ）４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、トリエチレングリコールモノメチルエーテル（４７ｍｇ）と反応させて、４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）キナゾリンを得た。
ｋ）４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−エタノール（４６ｍｇ）と反応させて、７−（２−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）エトキシ）−４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリンを得た。
Figure 0004651576
ｌ）４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（３７ｍｇ）と反応させて、４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（２−ピペリジノエトキシ）キナゾリンを得た。
Figure 0004651576
ｍ）４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）アミノ）エタノール（４４ｍｇ）と反応させて、４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）アミノ）エトキシ）キナゾリンを得た。
Figure 0004651576
出発物質を以下のように調製した：
４−ブロモ−３，６−ジクロロ−ピリダジン（１．１１ｇ、５ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ Ｉ，１９７４，６９６）及び２−（メチルアミノ）エタノール（０．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の、イソプロパノール（１０ｍｌ）中の溶液を、還流で３０分間加熱した。溶媒を蒸発によって除去し、残留物を塩化メチレン及び水間に分配し、そして水層を固体炭酸カリウムでｐＨ９に調節した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして溶媒を蒸発によって除去した。残留物をエーテルで摩砕し、濾過によって収集し、そして真空下で乾燥して、２−（Ｎ−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ）エタノール（１ｇ、９０％）を得た。
Figure 0004651576
２−（Ｎ−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ）エタノール（４４４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び木炭上の１０％パラジウム触媒（１５０ｍｇ）の、エタノール（１５ｍｌ）、メタノール（５ｍｌ）及び水性アンモニア（１５ｍｌ）中の混合物を、３気圧の圧力の水素下で、４時間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、そして溶媒を濾液から蒸発によって除去した。残留物を塩化メチレンに溶解し、不溶性の物質を濾過によって除去し、そして溶媒を濾液から蒸発によって除去した。残留物を、塩化メチレン／メタノール（９５／５続いて９０／１０）で溶出する中性酸化アルミニウムのカラムクロマトグラフィーによって精製した。精製した産物を、石油エーテルで摩砕し、固体産物を濾過によって収集し、そして真空下で乾燥して、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）アミノ）エタノール（２７５ｍｇ、９１％）を得た。
Figure 0004651576
ｎ）４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、２−（２−モルホリノエトキシ）エタノール（５０ｍｇ）と反応させて、４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（２−（２−モルホリノエトキシ）エトキシ）キナゾリンを得た。
Figure 0004651576
出発物質を、以下のように調製した：
２−（２−クロロエトキシ）エタノール（１．２５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、モルホリン（２．５８ｇ、３０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（５０ｍｌ）中の混合物に加えた。混合物を還流で６時間加熱し、そして次いで周囲温度で１８時間撹拌した。不溶性物質を濾過によって除去し、そして揮発性物質を濾液から蒸発によって除去した。残留物を、塩化メチレン／メタノール（９５／５続いて９０／１０そして次いで８０／２０）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、２−（２−モルホリノエトキシ）エタノール（６００ｍｇ、３４％）を得た。
Figure 0004651576
ｏ）４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、３−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン（３５ｍｇ）と反応させて、４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（２−（３−ピリジル）エトキシ）キナゾリンを得た。
Figure 0004651576
ｐ）４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、１−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−２−オン（４１ｍｇ）と反応させて、４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンを得た。
Figure 0004651576
実施例１４６
実施例１２１のために記載した方法と類似の方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピロリジノプロポキシ）キナゾリン（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）（実施例９の出発物質のために記載したように調製）を、６−ヒドロキシ−２−メチルインドール（８３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７５，１０，１８７）と反応させて、６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−６−イルオキシ）−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（１７０ｍｇ、８５％）を得た。
Figure 0004651576
実施例１４７
実施例１２３のために記載した方法と類似の方法を使用して、６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（２−（ピペリジン−４−イル）エトキシ）キナゾリン（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を使用して、７−（２−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（５５ｍｇ、４０％）を得た。
Figure 0004651576
実施例１４８
実施例１２０又は１２１ＰＥＲ ＰＰに記載した方法と類似の方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）（実施例１の出発物質のために記載されたように調製）を、１，２−ジメチル−５−ヒドロキシインドール（９２ｍｇ、０．５７ｍｏｌ）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９４，５０，１３４３３）と反応させて、４−（１，２−ジメチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１６３ｍｇ、７４％）を得た。
Figure 0004651576
実施例１４９
実施例１２４に記載した方法と類似の方法を使用して、７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（２．３ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）（実施例４９に記載したように調製）を、（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エタノールアミン（１．５１ｇ、８．６ｍｍｏｌ）と反応させて、６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）キナゾリン（１．９３ｇ、５６％）を得た。
Figure 0004651576
実施例１５０
６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）キナゾリン（５５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）（実施例１４９に記載したように調製）の、ＴＦＡ（１２ｍｌ）を含む塩化メチレン（１０ｍｌ）中の溶液を、周囲温度で３時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去した後、残留物を塩化メチレン及び炭酸水素ナトリウム間に分配した。水層のｐＨを、２Ｎの水酸化ナトリウムで１１に調節した。有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして蒸発した。残留物をエーテルで摩砕し、濾過し、そして真空下で乾燥して、６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（２−（Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）キナゾリン（３５６ｍｇ、８２％）を得た。
Figure 0004651576
実施例１５１
６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（４１９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）（実施例７０に記載したように調製）の、クロロアセトニトリル（１１４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３４６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（６ｍｌ）中の混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、そして沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして真空中で乾燥した。残留物を、塩化メチレン、続いて塩化メチレン／メタノール（９８／２及び９５／５）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。真空下で溶媒を除去後、残留物をエーテルで摩砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥して、７−（（１−シアノメチル）ピペリジン−４−イルメトキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（３０４ｍｇ、６６％）を得た。
Figure 0004651576
実施例１５２
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロポキシ）キナゾリン（３６０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及び５−ヒドロキシインドール（１４７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（８．０ｍｌ）中の混合物を、１００℃で５時間撹拌し、そして周囲温度まで冷却させた。溶媒を蒸発によって除去し、そして残留物を、ジクロロメタン中のメタノール（２．５から５％へ）で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた固体を酢酸エチルから再結晶し、濾過し、そしてジエチルエーテルで洗浄して、４−（インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロポキシ）キナゾリン（７７ｍｇ、１７％）を得た。
Figure 0004651576
出発物質を以下のように調製した：
実施例５の出発物質の合成のために記載した方法と類似の方法を使用して、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリンを、４−クロロ−２−フルオロフェノールの代わりに４−ブロモ−２−フルオロフェノールを使用して、４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリンと同様な方法で製造した。
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（９．６４ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２０．９ｇ、７９．８ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（２４０ｍｌ）中の混合物を、周囲温度の窒素下で３０分間撹拌した。３−（Ｎ−ｔｅｒｔブトキシカルボニル）−プロパノールアミン（６．２６ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）、続いてアゾジカルボン酸ジエチル（１２．４ｍｌ、１３．７ｇ、７８．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌した。次いで溶媒を蒸発によって除去し、そして残留物をアセトニトリル（２５０ｍｌ）に取り込んだ。溶液を元の体積の半分に濃縮し、そして冷却した。得られた結晶状の固体を濾過し、エーテルで洗浄し、そして乾燥して、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−７−（３−（Ｎ−ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（１０．０ｇ、７３％）を得た。
Figure 0004651576
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−７−（３−（Ｎ−ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（５．４６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（７５ｍｌ）に取り込み、そして８５℃で１．５時間加熱した。溶液を冷却させ、そして過剰のトリフルオロ酢酸を蒸発によって除去した。次いで残留物をアンモニア水溶液（０．８８）で処理し、ジクロロメタン（３×１５０ｍｌ）で抽出し、そして相分離濾紙を通して濾過した。溶媒を蒸発によって除去して、７−（３−アミノプロポキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−６−メトキシキナゾリン（４．４２ｇ、１００％）を得た。
Figure 0004651576
７−（３−アミノプロポキシ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−６−メトキシキナゾリン（２．７１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．１ｍｌ、０．８ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の溶液を、塩化メタンスルホニル（０．５３ｍｌ、０．７９ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の溶液で処理し、そして周囲温度で、窒素下で１８時間撹拌した。次いでジクロロメタンを蒸発によって除去し、そしてＴＨＦ（４ｍｌ）を加えた。得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理（ｐＨ８に）し、３０分間激しく撹拌し、そして沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥して、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−６−メトキシ−７−（３−（Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロポキシ）キナゾリン（２．９８ｇ、９３％）を得た。
Figure 0004651576
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−６−メトキシ−７−（３−（Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロポキシ）キナゾリン（１．０ｇ、２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中に取り込み、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散物、０．１１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）で処理し、そして窒素下で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．１６ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１８時間撹拌した。溶媒を蒸発によって除去し、そして残留物を水中に取り込み、そしてジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出した。次いで有機溶液を水、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして乾燥するまで蒸発した。粗製産物を、ジクロロメタン中のメタノール（２．５から５％へ）で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−６−メトキシ−７−（３−（Ｎ−メチルＮ−メチルスルホニルアミノ）プロポキシ）キナゾリン（０．８６ｇ、８３％）を得た。
Figure 0004651576
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−６−メトキシ−７−（３−（Ｎ−メチルＮ−メチルスルホニルアミノ）プロポキシ）キナゾリン（４．７０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を、２Ｎの塩酸水溶液（８５ｍｌ）に溶解し、そして還流で１時間加熱した。冷却後、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ｐＨ８に）中に注意深く注ぎ、そして３０分間激しく撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、そして乾燥した。次いで濾過ケークを懸濁物としてアセトン中に取り込み、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥して、６−メトキシ−７−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロポキシ）キナゾリン−４−オン（３．２３ｇ、８８％）を得た。
Figure 0004651576
６−メトキシ−７−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロポキシ）キナゾリン−４−オン（２．２４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（２５ｍｌ）中に取り込み、そしてＤＭＦ（５滴）で処理した。次いで得られた溶液を還流で１時間加熱し、続いて周囲温度まで冷却した。過剰の塩化チオニルを蒸発によって除去し、続いてトルエンと共沸（３回）した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化（ｐＨ８に）し、そして酢酸エチルで２回抽出した。有機溶液を水、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして乾燥するまで蒸発して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロポキシ）キナゾリン（１．９０ｇ、８０％）を得た。
Figure 0004651576
実施例１５３
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロポキシ）キナゾリン（３６０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）（実施例１５２の出発物質のために記載したように調製）、炭酸カリウム（２１５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及び５−ヒドロキシ−２−メチルインドール（１６２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（８．０ｍｌ）中の混合物を、１００℃で５時間撹拌し、そして周囲温度まで冷却させた。溶媒を蒸発によって除去し、そして残留物を、ジクロロメタン中のメタノール（２．５から５％へ）で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた固体を酢酸エチルから再結晶し、濾過し、そしてジエチルエーテルで洗浄して、６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロポキシ）キナゾリン（１６６ｍｇ、３５％）を得た。
Figure 0004651576
実施例１５４
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロポキシ）キナゾリン（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）（実施例１５２の出発物質のために記載したように調製）、炭酸カリウム（９０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及び７−ヒドロキシキノリン（６７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５．０ｍｌ）中の混合物を、１００℃で２時間撹拌し、そして周囲温度まで冷却させた。溶媒を蒸発によって除去し、そして残留物を２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液中に取り込んだ。沈殿物を濾過して取り出し、乾燥し、ジクロロメタン中に取り込み、そして溶液を相分離濾紙を通して濾過した。次いで濾液を乾燥するまで蒸発した。得られた固体をアセトニトリルから再結晶し、濾過し、そしてジエチルエーテルで洗浄して、６−メトキシ−７−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロポキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン（１２２ｍｇ、６３％）を得た。
Figure 0004651576
実施例１５５
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロポキシ）キナゾリン（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）（実施例１５２の出発物質のために記載したように調製）、炭酸カリウム（９０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及び７−ヒドロキシ−４−メチルキノリン（７１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒｉｃｈ．１９６７，１００，２０７７）の、ＤＭＦ（５．０ｍｌ）中の混合物を、１００℃で２時間撹拌し、そして周囲温度まで冷却させた。ＤＭＦ溶媒を蒸発によって除去し、そして残留物を２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液中に取り込んだ。沈殿物を濾過して取り出し、乾燥し、ジクロロメタン中に取り込み、そして次いで相分離濾紙を通して濾過した。次いで溶液を乾燥するまで蒸発した。得られた固体をアセトニトリルから再結晶し、濾過し、そしてジエチルエーテルで洗浄して、６−メトキシ−７−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロポキシ）−４−（４−メチルキノリン−７−イルオキシ）キナゾリン（８４ｍｇ、４２％）を得た。
Figure 0004651576
実施例１５６
（Ｒ，Ｓ）−４−クロロ−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）キナゾリン（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）（実施例７の出発物質のために記載したように調製）、炭酸カリウム（６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び７−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルキノリン（６５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）（Ｕｋｒ．Ｋｈｉｍ．Ｚｈ．（Ｒｕｓｓ．Ｅｄ．）Ｖｏｌ．５９，Ｎｏ．４，ｐｐ．４０８−４１１，１９９３のように調製）の、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の混合物を、１００℃で６時間撹拌し、そして次いで周囲温度まで冷却させた。ＤＭＦ溶媒を蒸発によって除去し、残留物をメタノール／ジクロロメタン（１／１）中に取り込み、そしてシリカ上に予備吸収した。粗製混合物を、ジクロロメタン／メタノール／０．８８０の水性アンモニア（９５／５／１）で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製し、そして産物をアセトニトリルから再結晶して、（Ｒ，Ｓ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−４−（４−トリフルオロメチルキノリン−７−イルオキシ）キナゾリン（５８ｍｇ、４２％）を得た。
Figure 0004651576
実施例１５７
（Ｒ，Ｓ）−４−クロロ−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）キナゾリン（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）（実施例７の出発物質のために記載したように調製）、炭酸カリウム（１０６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及び３−フルオロ−７−ヒドロキシキノリン（１１９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍｌ）中の混合物を、１００℃で２時間撹拌し、そして次いで周囲温度まで冷却させた。溶媒を蒸発によって除去し、そして残留物を１．０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で処理し、次いで３０分間撹拌した。粗製固体を濾過によって収集し、そして水で洗浄した。得られた固体をジクロロメタン中に溶解し、そして相分離濾紙を通して濾過した。溶媒を蒸発によって除去し、そして固体残留物をアセトニトリルから再結晶して、（Ｒ，Ｓ）−４−（３−フルオロキノリン−７−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）キナゾリン（８３ｍｇ、４０％）を得た。
Figure 0004651576
出発物質、３−フルオロ−７−ヒドロキシキノリンを以下のように調製した：
３−フルオロ−７−メトキシキノール−２（１Ｈ）−オン（３００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，Ｖｏｌ．５２，Ｎｏ．９，ｐｐ．３２２３−３２２８，１９９６のように調製）を、塩化チオニル（３ｍｌ）中に溶解し、ＤＭＦ（１滴）で処理し、そして還流で１時間加熱した。過剰の塩化チオニルを蒸発によって除去し、そして残留物をトルエンと共沸（３回）した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８に塩基性化し、そして酢酸エチルで抽出（３×２０ｍｌ）した。有機溶液を水及び食塩水で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして乾燥するまで蒸発して、２−クロロ−３−フルオロ−７−メトキシキノリン（３２０ｍｇ、９７％）を得た。
Figure 0004651576
２−クロロ−３−フルオロ−７−メトキシキノリン（３１０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３１０ｍｇ、０．４ｍｌ、３．０７ｍｍｏｌ）及び活性炭上の１０％パラジウム（５０ｍｇ）の、乾燥エタノール（５ｍｌ）中の混合物を、周囲温度の水素ガス下で、２４時間撹拌した。次いで混合物をセライトを通して濾過した。セライトをメタノールで洗浄し、そして混合した濾液から溶媒を蒸発によって除去した。粗製物質をイソヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーによって精製して、３−フルオロ−７−メトキシキノリン（１３０ｍｇ、５４％）を得た。
Figure 0004651576
３−フルオロ−７−メトキシキノリン（１３０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍｌ）中に窒素下で取り込み、そして三臭化ホウ素（ジクロロメタン中の１．０Ｍ溶液の４ｍｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、続いて過剰のメタノールをゆっくりと加えることによって反応をクエンチした。溶液を更に２時間撹拌し、そして乾燥するまで蒸発して、３−フルオロ−７−ヒドロキシキノリンを得て、これを更に精製せずに使用した。
MS (ESI) : 164 (MH)+
実施例１５８
（Ｒ，Ｓ）−４−クロロ−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）キナゾリン（２４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）（実施例７の出発物質のために記載したように調製）、炭酸カリウム（１６０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及び３−フルオロ−７−ヒドロキシ−２−メチルキノリン（１５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（６ｍｌ）中の混合物を、１００℃で５時間撹拌し、そして次いで周囲温度まで冷却させた。溶媒を蒸発によって除去し、次いで残留物を水及び１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で処理し、次いで３０分間撹拌した。粗製固体を濾過によって収集し、そして水で洗浄した。得られた固体をジクロロメタンに溶解し、そして相分離濾紙を通して濾過した。溶媒を蒸発によって除去して、固体残留物を得て、これをアセトニトリルから再結晶して、４−（３−フルオロ−２−メチルキノリン−７−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）キナゾリン（７１ｍｇ、２１％）を得た。
Figure 0004651576
出発物質を以下のように調製した：
無水ＴＨＦ（１ｍｌ）中の、２−クロロ−３−フルオロ−７−メトキシキノリン（２１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）（実施例１５７の出発物質のために記載したように調製）を、臭化銅（Ｉ）（５７０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）及び臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中の３．０Ｍの溶液、２．７ｍｌ、８ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の混合物に−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、周囲温度まで温まらせ、そして次いで更に１８時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液及び５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（ｐＨ１２）を加え、そして産物を酢酸エチルで抽出（３回）した。有機溶液を水、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして乾燥するまで蒸発して、３−フルオロ−７−メトキシ−２−メチルキノリン（０．１７ｇ、９１％）を得た。
Figure 0004651576
３−フルオロ−７−メトキシ−２−メチルキノリン（０．１６ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍｌ）中に窒素下で取り込み、そして三臭化ホウ素溶液（ジクロロメタン中の１．０Ｍ溶液の４ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を周囲温度で２４時間撹拌し、続いて過剰のメタノールをゆっくりと加えた。溶液を更に２時間撹拌し、そして次いで乾燥するまで蒸発して、３−フルオロ−７−ヒドロキシ−２−メチルキノリンをえて、これを更に精製せずに使用した。
MS (ESI) : 178 (MH)+
実施例１５９
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（４００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）（実施例６７の出発物質のために記載したように調製）、炭酸カリウム（２５５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及び７−ヒドロキシキノリン（１８０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の混合物を、１００℃で４時間撹拌し、そして次いで周囲温度まで冷却させた。得られた混合物を１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で処理し、そして１時間撹拌した。粗製固体を濾過によって収集し、そして水で洗浄した。得られた固体をジクロロメタンに溶解し、そして相分離濾紙を通して濾過した。溶媒を蒸発によって除去して、固体残留物を得て、これをアセトニトリルから再結晶して、６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン（０．２７ｇ、５２％）を得た。
Figure 0004651576
実施例１６０
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロポキシ）キナゾリン（３６０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）（実施例１５２の出発物質のために記載したように調製）、炭酸カリウム（２１５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及び２，３−ジメチル−５−ヒドロキシインドール（１７７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）（Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．１９７２，３０５，１５９）の、ＤＭＦ（８．０ｍｌ）中の混合物を、１００℃で５時間撹拌し、そして周囲温度まで冷却させた。溶媒を蒸発によって除去し、そして残留物を、ジクロロメタン中のメタノール（２．５％）で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた固体をｔｅｒｔブチルメチルエーテル／アセトニトリルから再結晶し、濾過し、そしてジエチルエーテルで洗浄して、４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロポキシ）キナゾリン（２０１ｍｇ、４２％）を得た。
Figure 0004651576
実施例１６１
７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（３２２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）（実施例４９に記載したように調製）、炭酸カリウム（４１４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）及びエピブロモヒドリン（２７４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（７．０ｍｌ）中の混合物を、６０℃で２時間撹拌し、そして周囲温度まで冷却させた。溶媒を蒸発によって除去し、そして残留物をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に取り込んだ。この溶液のアリコート（５ｍｌ）をモルホリン（４８ｕｌ、０．６ｍｍｏｌ）で処理し、そして周囲温度で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発によって除去し、水で処理し、そして３０分間激しく撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥した。得られた固体をアセトン中の懸濁液として撹拌し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥して、７−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（１２７ｍｇ、２７％）を得た。
Figure 0004651576
実施例１６２
７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びピペリジン（７９ｕｌ、０．８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍｌ）中の混合物を、７０℃で２４時間加熱した。溶媒を蒸発によって除去し、そして残留物をアセトニトリルから再結晶した。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥して、７−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（８０ｍｇ、６５％）を得た。
Figure 0004651576
出発物質を以下のように調製した：
７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（１．８９ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）（実施例４９に記載したように調製）、炭酸カリウム（２．４３ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）及びエピブロモヒドリン（１．６１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の混合物を、６０℃で２時間撹拌し、そして周囲温度まで冷却させた。不溶性無機物質を濾過によって除去し、そして溶媒を蒸発によって除去した。残留物をジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、更にジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥して、７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（１．９７ｇ、８９％）を得た。
Figure 0004651576
実施例１６３
７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）（実施例１６２の出発物質のために記載したように調製）及びピロリジン（６７ｕｌ、０．８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍｌ）中の混合物を、７０℃で２４時間加熱した。溶媒を蒸発によって除去し、そして残留物を、ジクロロメタン／メタノール／０．８８０の水性アンモニア（１００／８／１）で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を乾燥するまで蒸発し、次いで残留物を少量のジクロロメタンで処理し、そして高真空下で乾燥して、７−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（４４ｍｇ、３７％）を、白色泡状物として得た。
Figure 0004651576
実施例１６４
７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）（実施例１６２の出発物質のために記載したように調製）及びジエチルアミン（１００ｕｌ、０．８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ中の混合物を、７０℃で２４時間加熱した。溶媒を蒸発によって除去し、そして残留物を、ジクロロメタン／メタノール／０．８８０の水性アンモニア（１００／８／１）で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を乾燥するまで蒸発し、次いで残留物を少量のジクロロメタンで処理し、そして高真空下で乾燥して、７−（３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）２−ヒドロキシプロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（５５ｍｇ、４６％）を、白色泡状物として得た。
Figure 0004651576
実施例１６５
７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）（実施例１６２の出発物質のために記載したように調製）及びＮ−メチルピペラジン（２００ｕｌ、１．８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍｌ）中の混合物を、７０℃で２４時間加熱した。溶媒を蒸発によって除去し、そして残留物をアセトニトリルから再結晶した。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥して、７−（２−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（４１ｍｇ、３２％）を得た。
Figure 0004651576
実施例１６６
７−（２，３−エポキシプロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）（実施例１６２の出発物質のために記載したように調製）及びイソプロピルアミン（１００ｕｌ、０．８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍｌ）中の混合物を、７０℃で２４時間加熱した。溶媒を蒸発によって除去し、そして残留物を、ジクロロメタン／メタノール／０．８８０の水性アンモニア（１００／８／１）で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製して、７−（２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（１８ｍｇ、１６％）を得た。
Figure 0004651576
実施例１６７
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（１６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）（実施例６７の出発物質のために記載したように調製）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び５−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルインドール（１１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）並びにＤＭＡ（４．０ｍｌ）の混合物を、９５℃で１．５時間撹拌し、そして周囲温度まで冷却させた。反応混合物を濾過し、そして濾液を真空下で蒸発した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール／０．８８０の水性アンモニア（８９／１０／１）で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製して、不完全に精製された油状物を得た。この油状物を、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸（６０／３９．８／０．２）で溶出する、オクタデシルシラン逆相シリカの高性能カラムクロマトグラフィーによって更に精製して、油状物を得て、これをジクロロメタンに溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。ジクロロメタン層を蒸発して、６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）−４−（６−トリフルオロメチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（６２ｍｇ、２５％）を得た。
Figure 0004651576
出発物質を以下のように調製した：
水素化ナトリウム（油中の６０％分散物の１．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（１００ｍｌ）中のベンジルアルコール（１０．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、周囲温度の窒素雰囲気下で激しく撹拌しながら分割して加えた。４５℃で３０分間温めた後、混合物を周囲温度まで冷却し、そしてＤＭＡ（３０ｍｌ）中の２−クロロ−５−ニトロ−トリフルオロメチルベンゼン（１１．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、温度を１０℃より低く保ちながら滴下により加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで酢酸で酸性化し、そして蒸発して、黄色い固体を得た。残留物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして蒸発した。残留物をヘキサン（７０ｍｌ）及びジエチルエーテル（１０ｍｌ）の混合物中に懸濁し、そして得られた固体を濾過して取り出して、２−ベンジルオキシ−５−ニトロ−トリフルオロメチルベンゼン（６．６ｇ、４９％）を得た。
Figure 0004651576
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．９４ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）中に溶解し、そしての２−ベンジルオキシ−５−ニトロ−トリフルオロメチルベンゼン（３．５ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）及び４−クロロフェニルアセトニトリル（２．９６ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中の混合物を、温度を−１５℃に保ちながら３０分間にわたって加えた。混合物を−１０℃で１時間撹拌し、次いで１Ｍの塩酸（１５０ｍｌ）中に注ぎ、そして産物をジクロロメタンで抽出（２×１００ｍｌ）した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そしてジクロロメタン／ヘキサン（１／１）で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−ベンジルオキシ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルアセトニトリル（５．２ｇ、７７％）を得た。
Figure 0004651576
５−ベンジルオキシ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルアセトニトリル（２．２２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を、エタノール（４５ｍｌ）、水（５ｍｌ）及び酢酸（０．３２ｍｌ）中に溶解し、次いで炭素上の１０％パラジウムで、１気圧の圧力で２時間水素化した。触媒を濾過して除去し、そして濾液を蒸発して、５−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルインドール（１．１２ｇ、８４％）を得た。
Figure 0004651576
実施例１６８
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）（実施例６７の出発物質のために記載したように調製）、炭酸カリウム（２４８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及び５−ヒドロキシ−６−メトキシインドール（１２７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＡ（４．０ｍｌ）中の混合物を、９５℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却させ、濾過し、そして濾液を真空下で蒸発した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール／０．８８０の水性アンモニア（８９／１０／１）で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製し、そして得られた油状物をジエチルエーテルで摩砕して、４−（６−メトキシインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（１０６ｍｇ、３８％）を得た。
Figure 0004651576
５−ヒドロキシ−６−メトキシインドール出発物質を以下のように製造した：
５−ベンジルオキシ−６−メトキシインドール（２５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍｌ）中の１気圧の圧力で、炭素上の１０％パラジウム（５０ｍｇ）で、２５℃で２時間水素化した。触媒を濾過して除去し、そして濾液を蒸発して、５−ヒドロキシ−６−メトキシルインドール（１４１ｍｇ、８７％）を得た。
Figure 0004651576
実施例１６９
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（２００ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）（実施例６７の出発物質のために記載したように調製）、炭酸カリウム（４１１ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）及び４−ヒドロキシインドール（１０３ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＡ（２．０ｍｌ）中の混合物を、８５℃で３時間撹拌し、そして周囲温度まで冷却させた。反応混合物を濾過し、そして濾液を蒸発して、固体の残留物を得た。残留物をジクロロメタンを０％、２％、４％、１０％のアンモニア性メタノールと共に使用する勾配溶出によるシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（インドール−４−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（１３１ｍｇ、５１％）を得た。
Figure 0004651576
実施例１７０
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（２００ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）（実施例６７の出発物質のために記載したように調製）、炭酸カリウム（４１１ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）及び３−ヒドロキシカルバゾール（１４２ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＡ（２．０ｍｌ）中の混合物を、８５℃で３時間撹拌し、次いで周囲温度まで冷却させた。反応混合物を濾過し、そして濾液を蒸発して、固体の残留物を得た。残留物をジクロロメタンを０％、２％、４％、１０％のアンモニア性メタノールと共に使用する勾配溶出によるシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（９Ｈ−カルバゾール−３−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（２１２ｍｇ、７４％）を得た。
Figure 0004651576
実施例１７１
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（８４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）（実施例６７の出発物質のために記載したように調製）、炭酸カリウム（１６２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及び７−クロロ−５−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸エチル（６２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＡ（２．０ｍｌ）中の混合物を、１００℃で２時間撹拌し、そして周囲温度まで冷却させた。反応混合物を濾過し、そして濾液を蒸発した。残留物を、２．５％、５％、１０％のメタノールを伴なうジクロロメタン、次いで２％アンモニアを伴なうジクロロメタンによる勾配溶出を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（７−クロロ−２−（エトキシカルボニル）インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（７８ｍｇ、６３％）を得た。
Figure 0004651576
出発物質を以下のように調製した：
２−クロロ−４−メトキシアニリン（２．７１９ｍｇ、１４ｍｍｏｌ）を、８．０Ｍの水性塩酸（１５ｍｌ）に加え、そして懸濁液を−５℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（１．０６３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を水（３ｍｌ）中の溶液として加えた。添加後、ｐＨを、酢酸ナトリウムの添加によってｐＨ４−５にした。別個のフラスコで、−５℃のエタノール（１５ｍｌ）中のアセト酢酸エチル−α−エチル（２．１８ｍｌ、１５．４ｍｍｏｌ）を、水（３ｍｌ）中の水酸化カリウム（８６４ｍｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、続いて氷（４ｇ）で処理した。次いで最初に調製したジアゾニウム塩を第２の溶液に急速に加え、そして−５℃で４時間撹拌し、次いで周囲温度まで一晩温まらせた。混合物を酢酸エチルで抽出（３×１００ｍｌ）し、そして有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、オレンジ色の油状物を得た。この油状物をエタノール（３５ｍｌ）中に溶解し、そしてフラスコに還流凝縮器を設置した。次いで濃硫酸（３５ｍｌ）を滴下により加え、これにより外部からの加熱なしに反応物に還流を起こさせた。溶液を１時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発によって除去した。残留物を水中に取り込み、次いで酢酸エチルで抽出（３×１００ｍｌ）した。有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そして蒸発して褐色の油状物を得た。粗製油状物を、ジクロロメタンで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製して、７−クロロ−５−メトキシインドール−２−カルボン酸エチル（１２５ｍｇ、４％）を得た。
Figure 0004651576
７−クロロ−５−メトキシインドール−２−カルボン酸エチル（８２ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の−７８℃の溶液に、三臭化ホウ素（ＤＣＭ中の１．０Ｍ溶液の１．０７ｍｌ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで周囲温度まで一晩温まらせた。水を注意深く加え、そしてｐＨを２Ｍの水酸化ナトリウムの添加によってｐＨ６−７に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出（２×５０ｍｌ）し、そして有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そして蒸発して、７−クロロ−５−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸エチル（５５ｍｇ、７１％）を、オレンジ色の固体として得た。
Figure 0004651576
実施例１７２
７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（１．５ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）（実施例１の出発物質のために記載したように調製）、炭酸カリウム（２．０７ｇ、１５ｍｍｏｌ）及び２，３−ジメチル−５−ヒドロキシインドール（１．２１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）（Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．１９７２，３０５，１５９）の、ＤＭＦ（７５ｍｌ）中の混合物を、１００℃で２時間撹拌し、そして周囲温度まで冷却させた。反応混合物を濾過し、そして濾液を蒸発した。固体の残留物を、ジクロロメタン中の２．５％のメタノールで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製して、７−ベンジルオキシ−４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン（９７６ｍｇ、４６％）を得た。
Figure 0004651576
実施例１７３
７−ベンジルオキシ−４−（２，３−ジメチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン（９１２ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）（実施例１７２に記載したように調製）、ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．８７１ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（７０ｍｇ、５ｍｏｌ％）の、アセトニトリル（４０ｍｌ）中の混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。次いで溶媒を蒸発し、そして残留物を酢酸エチルに溶解した。有機溶液を２Ｎの塩酸で２回、そして次いで食塩水で洗浄した。次いで有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そして蒸発して、７−ベンジルオキシ−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジメチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン（１．１０８ｇ、９９％）を、黄色い固体として得た。
Figure 0004651576
実施例１７４
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（２２５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）（実施例１の出発物質のために記載したように調製）、炭酸カリウム（１０６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及び２−ヒドロキシキノリン（１１１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（７．５ｍｌ）中の混合物を、１００℃で５時間撹拌し、そして周囲温度まで冷却させた。反応混合物を１．０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で処理し、そして周囲温度で数分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで３回抽出し、そして抽出物を水及び食塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発によって除去した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体を得て、これをエーテルで摩砕し、濾過し、そして乾燥して、６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（キノリン−２−イルオキシ）−キナゾリン（３３ｍｇ、１１％）を得た。
Figure 0004651576
実施例１７５
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（２２５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）（実施例１の出発物質のために記載したように調製）、炭酸カリウム（１０６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及び５−ヒドロキシキノリン（１１１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（７．５ｍｌ）中の混合物を、１００℃で５時間撹拌し、そして周囲温度まで冷却させた。反応混合物を１．０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で処理し、そして周囲温度で数分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過して取り出し、水で洗浄し、そして短時間空気で乾燥した。湿った固体をジクロロメタンに溶解し、相分離濾紙を通して濾過し、そして濾液を真空下で蒸発した。残留物をエーテルで摩砕し、濾過し、そして乾燥して、６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（キノリン−５−イルオキシ）−キナゾリン（１７８ｍｇ、５９％）を得た。
Figure 0004651576
実施例１７６
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及び７−ヒドロキシキノリン（１１１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（７ｍｌ）中の混合物を、１００℃で５時間撹拌し、そして周囲温度まで冷却させた。反応混合物を１．０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で処理し、そして周囲温度で数分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで４回抽出し、そして有機抽出物を水及び食塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発によって除去した。残留物をエーテル／イソヘキサンで摩砕し、濾過し、そして乾燥して、６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン（１０２ｍｇ、３９％）を得た。
Figure 0004651576
出発物質を以下のように調製した：
１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルピペラジン（２．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）（実施例１３３の出発物質のために記載したように調製）の、ジクロロメタン（６０ｍｌ）中の溶液を、トリエチルアミン（４．６ｍｌ、３３ｍｍｏｌ）及び塩化ｐ−トルエンスルホニル（３．２ｇ、１７ｍｍｏｌ）で処理し、そして周囲温度で２時間撹拌した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて水で洗浄し、そして相分離濾紙を通して濾過した。濾液を真空下で蒸発して、４−トルエンスルホン酸３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）プロピルを湯状物として得て、これは静置により結晶化した（３．７ｇ、７８％）。
MS (ESI) : 313 (MH)+
２−アミノ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシベンズアミド（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７７，ｖｏｌ ２０，１４６−１４９、１０ｇ、０．０４ｍｏｌ）及びジオキサン（１００ｍｌ）中のゴールドの（Ｇｏｌｄ’ｓ）試薬（７．４ｇ、０．０５ｍｏｌ）の混合物を、撹拌し、そして還流で２４時間加熱した。酢酸ナトリウム（３．０２ｇ、０．０３７ｍｏｌ）及び酢酸（１．６５ｍｌ、０．０２９ｍｏｌ）を反応混合物に加え、そしてこれを更に３時間加熱した。混合物を蒸発し、水を残留物に加え、固体を濾過して取り出し、水で洗浄し、そして乾燥した。酢酸から再結晶して、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（８．７ｇ、８４％）を得た。
７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２．８２ｇ、０．０１ｍｏｌ）、塩化チオニル（４０ｍｌ）及びＤＭＦ（０．２８ｍｌ）の混合物を、撹拌し、そして還流で１時間加熱した。混合物を蒸発し、そしてトルエンと共沸して、７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン塩酸塩（３．４５ｇ）を得た。
４−クロロ−２−フルオロ−フェニル（２６４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン塩酸塩（５０６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の、ピリジン（８ｍｌ）中の溶液に加え、そして混合物を還流で４５分間加熱した。溶媒を蒸発によって除去し、そして残留物を酢酸エチル及び水間に分配した。有機層を０．１ＭのＨＣｌ、水及び食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして溶媒を蒸発によって除去した。固体残留物を石油エーテルで摩砕し、そして粗製産物を濾過によって収集し、そして塩化メチレン／エーテル（９／１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、７−ベンジルオキシ−４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−６−メトキシキナゾリン（４７４ｍｇ、７７％）を、クリーム色の固体として得た。
Figure 0004651576
７−ベンジルオキシ−４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−６−メトキシキナゾリン（４５１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（４．５ｍｌ）中の溶液を、還流で３時間加熱した。混合物をトルエンで希釈し、そして揮発性物質を蒸発によって除去した。残留物を塩化メチレンで摩砕し、濾過によって収集し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（３２０ｍｇ、９０％）を得た。
Figure 0004651576
４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（３．２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸塩、炭酸カリウム（６．１ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）及び４−トルエンスルホン酸３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル（３．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（６０ｍｌ）中の混合物を、９０℃で５時間撹拌し、そして周囲温度まで冷却させた。反応混合物を、水（７００ｍｌ）中に注ぎ、そして酢酸エチルで５回抽出した。混合した抽出物を水、飽和水性炭酸水素ナトリウム、水及び飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で除去して、残留物を得て、これをジクロロメタン／メタノール／０．８８０の水性アンモニア（１００／８／１）で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を混合し、そして真空下で蒸発して、残留物を得て、これをエーテルで摩砕し、濾過し、そして乾燥して、４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（１．６４ｇ、４８％）を得た。
Figure 0004651576
４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（２．６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を、２．０Ｎの水性塩酸（４５ｍｌ）で処理し、そして混合物を９５℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、固体の炭酸水素ナトリウムの添加によって塩基性化し、そして水をトルエンとの共沸によって除去した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール／０．８８０の水性アンモニア（５０／８／１）で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１．８ｇ、９６％）を得た。
MS (ESI) : 333 (MH)+
６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２．１５ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（２５ｍｌ）及びＤＭＦ（０．１８ｍｌ）中に懸濁し、そして還流下で２時間撹拌した。塩化チオニルを真空下で蒸発し、そして残留物をトルエンと２回共沸した。残留物を水中に取り込み、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、そして水溶液をジクロロメタンで４回抽出した。混合した抽出物を水及び食塩水で洗浄し、次いで相分離濾紙を通して濾過した。濾液を真空下で蒸発し、そして残留物を、ジクロロメタン／メタノール／０．８８０の水性アンモニア（１００／８／１）で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体を得て、これを少量のアセトンで摩砕し、濾過し、そして乾燥して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（１．２ｇ、５３％）を得た。
MS (ESI) : 351 (MH)+
実施例１７７
４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）キナゾリン（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及び７−ヒドロキシキノリン（１０７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の混合物を、１００℃で５時間撹拌し、そして周囲温度まで冷却させた。混合物を水中に注ぎ、ジクロロメタンで洗浄し、そしてジクロロメタン／メタノールの１０／１の混合物で２回抽出した。抽出物を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濾液を真空下で蒸発した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール／０．８８０の水性アンモニア（１００／８／１）で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製して、油状物を得て、これをエーテルによる摩砕で結晶化して、６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン（１４８ｍｇ、５５％）を得た。
Figure 0004651576
出発物質を以下のように調製した：
アゾジカルボン酸ジエチル（８６４μｌ、５．５ｍｍｏｌ）を、７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１．２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）（実施例１２の出発物質のために記載したように調製）、トリフェニルホスフィン（１．４４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）及び２−（２−メトキシエトキシ）エタノール（６５３μｌ、５．５ｍｍｏｌ）の、０℃に冷却された塩化メチレン（７０ｍｌ）中の混合物に、滴下により加えた。混合物を周囲温度で１．５時間撹拌し、そして溶媒を蒸発によって除去した。残留物を、酢酸エチル／塩化メチレン（５０／５０続いて８０／２０）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。精製された固体をエーテル中に懸濁し、濾過により収集し、そして真空下で乾燥して、６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１．７０ｇ、１００％）を得た。
Figure 0004651576
飽和アンモニア性メタノール（２０ｍｌ）を、６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２．２６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の、エタノール（４０ｍｌ）及び塩化メチレン（１５ｍｌ）の混合物中の溶液に加えた。混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、そして更にアンモニア性メタノール（２０ｍｌ）を加えた。混合物を更に２４時間周囲温度で撹拌し、そして揮発性物質を蒸発によって除去した。残留物をエーテルで摩砕し、濾過によって収集し、真空下で乾燥して、６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（９７５ｍｇ、７８％）を得た。
Figure 0004651576
６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（９３０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の、塩化チオニル（１５ｍｌ）及びＤＭＦ（１５０μｌ）中の溶液を、６０℃で１．５時間加熱した。混合物を冷却させ、そして揮発性物質を蒸発によって、そしてトルエンとの共沸によって除去した。残留物を塩化メチレンに溶解し、そして５％炭酸水素ナトリウム水溶液を、水層がｐＨ８になるまで加えた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして溶媒を蒸発によって除去した。残留物を、酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）キナゾリン（８６３ｍｇ、８７％）を得た。
Figure 0004651576
実施例１７８
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（１６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）（実施例６７の出発物質のために記載したように調製）、炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、３−メチル−５−ヒドロキシインドール（８８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９６４，４２，５１４）、及びＤＭＡ（２．０ｍｌ）の混合物を、２５℃で５分間窒素で置換した。次いでこの混合物を１００℃で３時間撹拌し、次いで周囲温度まで冷却させ、濾過し、そして濾液を真空下で蒸発した。残留物を、ジクロロメタン／アンモニア性メタノール（７Ｍ）（９０／１０）で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−メトキシ−４−（３−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（１５５ｍｇ、６９％）を得た。
Figure 0004651576
実施例１７９
実施例１７８に記載した方法と類似の方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（実施例９の出発物質のために記載したように調製）を使用して、６−メトキシ−４−（３−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（１５４ｍｇ、７９％）を得た。
Figure 0004651576
実施例１８０
実施例１７８に記載した方法と類似の方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−ピペリジノエトキシ）キナゾリンを使用して、６−メトキシ−４−（３−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（２−ピペリジノエトキシ）キナゾリン（１５６ｍｇ、８０％）を得た。
Figure 0004651576
出発物質を以下のように調製した：
１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩（０．８３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の、７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−フェノキシキナゾリン（１．０ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）（実施例１の出発物質のために記載したように調製）、及び炭酸カリウム（２．６ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）に加え、そして混合物を１１０℃で２．５時間加熱し、そして冷却させた。不溶性物質を濾過によって除去し、そして揮発性物質を濾液から蒸発によって除去した。残留物を、塩化メチレン／メタノール（９／１）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−メトキシ−４−フェノキシ−７−（２−ピペリジノエトキシ）キナゾリン（１．２ｇ、８５％）を得た。
Figure 0004651576
６−メトキシ−４−フェノキシ−７−（２−ピペリジノエトキシ）キナゾリン（１．１５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及び２Ｍ塩酸（２０ｍｌ）の混合物を、９０℃で２時間加熱し、そして冷却させた。混合物を固体の炭酸水素ナトリウムで中和し、そして塩化メチレンで抽出した。有機相を分離し、相分離濾紙を通過させ、そして揮発性物質を蒸発によって除去して、固体の産物（２３０ｍｇ）を得た。水相をｐＨ１０に調節し、得られた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、そして乾燥して、産物の第２の収穫（２２０ｍｇ）を得た。産物を混合して、６−メトキシ−７−（２−ピペリジノエトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４５０ｍｇ、５０％）を得た。
MS - ESI: 304 [MH]+
６−メトキシ−７−（２−ピペリジノエトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４４０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（１５ｍｌ）及びＤＭＦ（３滴）の混合物を、還流で３時間加熱し、次いで冷却させた。過剰の塩化チオニルを蒸発によって除去し、そして残留物をトルエンと共沸して、粗製４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−ピペリジノエトキシ）キナゾリン塩酸塩（６４０ｍｇ）を得た。
４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−ピペリジノエトキシ）キナゾリン塩酸塩を、塩化メチレン（１０ｍｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）中に懸濁し、次いで周囲温度で１０分間激しく撹拌した。各層を分離し、そして有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、次いで蒸発して、白色の固体を得た。この固体をメタノール（２．５ｍｌ）で摩砕し、得られた固体を濾過して取り出し、冷メタノールで洗浄し、そして乾燥して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−ピペリジノエトキシ）キナゾリン（０．３６ｇ）を得た。
実施例１８１
実施例１７８に記載した方法と類似の方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロポキシ）キナゾリン（実施例１５２の出発物質のために記載したように調製）を使用して、６−メトキシ−４−（３−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）プロポキシ）キナゾリン（１０４ｍｇ、４９％）を得た。
Figure 0004651576
実施例１８２
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（２１８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）（実施例９の出発物質のために記載したように調製）、５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍｌ）中の混合物を、９５℃で６時間撹拌し、そして周囲温度まで冷却させた。反応混合物を１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で処理し、そして周囲温度で数分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過して取り出し、水で洗浄し、そして空気で乾燥して、粗製産物を得て、これをジクロロメタン／メタノール／０．８８０のアンモニア（１００／８／１）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を混合し、そして真空中で蒸発して、白色の固体を得た。これをジクロロメタン／メタノール（４／１）溶媒を使用して再度カラムにかけて、白色の固体を得て、これをアセトンで摩砕し、濾過し、そして乾燥して、６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）キナゾリン（５０ｍｇ、１８％）を得た。
Figure 0004651576
出発物質を以下のように調製した：
５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２１０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ５０，（２），１０６５−１０８０，（１９９９））の、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の懸濁液を、不活性雰囲気中で撹拌し、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素の１．０Ｍ溶液（４．３ｍｌ、４．３ｍｍｏｌ）を滴下により加え、そして混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を５Ｎ水性水酸化ナトリウムの滴下による添加によってｐＨ６にし、そして水で更に希釈した。水溶液を酢酸エチルで数回抽出し、抽出物を混合し、水続いて食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチル溶媒を真空中で除去し、そして残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体を得た。固体をエーテルで摩砕し、濾過し、そして乾燥して、５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０８ｍｇ、５７％）を得た。
Figure 0004651576
実施例１８３
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（１６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）（実施例６７の出発物質のために記載したように調製）、炭酸カリウム（３４５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、５−ヒドロキシ−２−インドールカルボン酸（１０６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ（２．０ｍｌ）の混合物を、２５℃で５分間、窒素で置換した。次いでこの混合物を１００℃で３時間撹拌し、周囲温度まで冷却し、濾過し、そして濾液を真空下で蒸発した。残留物を、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸（３０／６９．８／０．２から５０／４９．８／０．２への勾配として）で溶出するオクタデシルシラン逆相シリカで精製し、そして産物を、ジクロロメタン／アンモニア性メタノール（７Ｍ）（９０／１０）で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーによって更に精製して、４−（２−カルボキシインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（８５ｍｇ、３６％）を得た。
Figure 0004651576
実施例１８４
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）キナゾリン（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）（実施例５０の出発物質のために記載したように調製）、炭酸カリウム（９４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及び７−ヒドロキシキノリン（７９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中に懸濁し、そして９０℃で一晩加熱した。化合物を水の添加により沈殿させた。沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、そして真空中の五酸化リンで乾燥して、６−メトキシ−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）４−（キノリン−７−イルオキシ）キナゾリン（１６１ｍｇ、８１％）を得た。
Figure 0004651576
実施例１８５−１８８
実施例１８４に記載した方法と類似の方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）キナゾリン（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）（実施例５０の出発物質のために記載したように調製）を、適当なフェノールと反応させて、表Ｘ中の化合物を得た。
Figure 0004651576
ａ）４−クロロ−７−ヒドロキシキノリン（９６ｍｇ）を使用して、４−（４−クロロキノリン−７−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）キナゾリンを得た。
Figure 0004651576
ｂ）５−ヒドロキシ−２−メチルインドール（８０ｍｇ）を使用して、６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）キナゾリンを得た。
Figure 0004651576
ｃ）５−ヒドロキシ−２−メチルベンゾチアゾール（９０ｍｇ）を使用して、６−メトキシ−４−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）キナゾリンを得た。
Figure 0004651576
ｄ）２，７−ジヒドロキシナフタレン（８７ｍｇ）を使用して、４−（７−ヒドロキシ−２−ナフチルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）キナゾリンを得た。
Figure 0004651576
実施例１８９
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の、２−クロロ−５−ヒドロキシベンズイミダゾールの一部（１９１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を周囲温度のアルゴン下で加えた。１０分後、４−クロロ−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシキナゾリン（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）（実施例１０の出発物質のために記載したように調製）を加え、そして混合物を１００℃で２時間加熱した。反応が不完全であることが見出されたために、更に２−クロロ−５−ヒドロキシベンズイミダゾール（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び次いで水素化ナトリウム（１１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。加熱を更に１時間継続した。酢酸エチル及び塩化アンモニウムの飽和水溶液を使用した必要な作業、それに続く有機相の乾燥（ＭｇＳＯ4）及び溶媒の蒸発によって、粗製産物を得て、これをジクロロメタン／メタノールを使用してアルミナ上に吸着させ、そして中性アルミナ及び溶出剤としてのジクロロメタン／メタノール（９８：２）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒の蒸発及びエーテル中の摩砕によって、４−（２−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（４６ｍｇ、１６％）を得た。
Figure 0004651576
出発物質を以下のように調製した：
２−クロロ−５−メトキシベンズイミダゾール（０．３ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中にアルゴン下で懸濁し、続いて三臭化ホウ素（２３３ｕｌ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を蒸発し、そして得られた粉末を分割してメタノール（３０ｍｌ）に加えた。シリカを加え、そして溶媒を蒸発した。得られた粉末をシリカカラムの頂部に置き、そして産物をジクロロメタン／メタノール（９５／５）を使用して溶出した。溶媒の蒸発及びエーテル中の摩砕によって、２−クロロ−５−ヒドロキシベンズイミダゾール（４４０ｍｇ、９９％）を得た。
実施例１９０
実施例１８９に記載した方法と類似の方法を使用して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシキナゾリン（実施例１０の出発物質のために記載したように調製）を、５−ヒドロキシ−２−メチルベンズイミダゾール（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と反応させ、そして必要な作業及びジクロロメタン、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）及びジクロロメタン／アンモニアで飽和したメタノール（９５／５）を連続的に使用する１０ｇのシリカＩＳＯＬＵＴＥカラムによる精製後、６−メトキシ−４−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イルオキシ）−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（６８ｍｇ、２５％）を得た。
Figure 0004651576
出発物質を以下のように調製した：
４−メトキシ−１，２−フェニレンジアミン二塩酸塩（１０ｇ）の遊離塩基を、これを酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウムの飽和溶液の混合物と震盪することによって得た。次いで有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして溶媒を蒸発した。得られた暗色の油状物（６．０８ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、トルエン（６０ｍｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（６０ｍｇ）中に溶解し、そしてオルト酢酸トリエチル（９．１５ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を今度は加えた。混合物をエタノールが溜出しなくなるまで１１０℃に加熱した。残留するトルエンをロータリー蒸発で除去し、そして残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）を溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。得られた暗色の油状物をエーテル中で摩砕し、そして固体を濾過によって収集して、５−メトキシ−２−メチルベンズイミダゾール（４．１５ｇ、５１％）を得た。
Figure 0004651576
実施例１８９の２−クロロ−５−ヒドロキシベンズイミダゾールの合成のために記載した方法と類似の方法を使用して、５−メトキシ−２−メチルベンズイミダゾール（４．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の三臭化ホウ素（７ｍｌ、７４ｍｍｏｌ）と反応させて、必要な作業及びジクロロメタン／メタノール（９０／１０）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、５−ヒドロキシ−２−メチルベンズイミダゾール（４．４ｇ、７６％）を得た。
Figure 0004651576
実施例１９１
4-クロロ-6-メトキシ-7-((1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ)キナゾリン(200mg，0.62mmol)(実施例１０の出発物質に関して記載した通りに製造)をアルゴン下で、DMF(３ml)中に懸濁した。3-シアノ-7-ヒドロキシキノリン(116mg，0.68mmol)及び炭酸カリウム(129mg，0.93mmol)を添加し、反応混合物を95℃で90分間加熱した。周囲温度に冷却したら、この混合物をジクロロメタンで希釈し、ISOLUTEシリカカラムの上部に注いだ。順にジクロロメタン、ジクロロメタン/メタノール(95/5)及びジクロロメタン/アンモニアで飽和させたメタノール(95/5)で溶離した。この溶媒を蒸発させ、固体をエーテル中ですりつぶすと、4-(3-シアノキノリン-7-イルオキシ)-6-メトキシ-7-((1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ)キナゾリン(244mg，86%)が得られた。
Figure 0004651576
出発物質は以下のようにして製造した：
m-アニシジン(50g，407mmol)及びジエチルエトキシメチレンマロネート(102g，407mmol)を60℃で20分間加熱した。次いでジフェニルエーテル(270ml)を添加し、温度を240℃に30分かけて上昇させた。形成したエタノールを留去した。この温度で１時間加熱を継続し、次いで反応混合物を120℃に放冷し、この時点で反応混合物をヘプタンで希釈し、一晩周囲温度で放置した。茶色固体を濾取し、メタノール及びエーテルで洗浄すると、エチル7-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(45g，45%)が得られた。この反応を２回繰り返した。
Figure 0004651576
オキシ塩化リン(88ml)をエチル7-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(58g，235mmol)に添加し、この混合物を無水条件下で45分間還流下で加熱した。周囲温度に冷却したら、オキシ塩化リンを蒸発させ、固体残渣をアンモニア(150ml)と氷(200g)との混合物に数回に分けて添加した。この加水分解段階の間に、外部冷却並びにさらにアンモニアを添加してpHを８付近に維持しなければならなかった。水性相をジクロロメタンで抽出し、有機相を水及び塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、約300mlに濃縮した。ペンタン(400ml)を添加し、形成した沈澱を濾取した。真空下で乾燥すると、4-クロロ-3-エトキシカルボニル-7-メトキシキノリン(45.5g，73%)が得られた。
Figure 0004651576
4-クロロ-3-エトキシカルボニル-7-メトキシキノリン(43g，162mmol)を活性炭上の10%パラジウム(1.5g)と一緒に酢酸(250ml)に溶解し、周囲圧力で８時間水素化した。触媒をセライトパッドで濾別除去し、溶媒を蒸発させた。この残渣を水で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液でpH７〜８に調節した。固体を濾取し、水洗し、真空下、五酸化リン(phosphorous pentoxide)上で乾燥すると、ベージュ色粉末状の3-エトキシカルボニル-7-メトキシキノリン(33g，88%)が得られた。
Figure 0004651576
3-エトキシカルボニル-7-メトキシキノリン(28g，120mmol)を、アンモニアを飽和させたメタノール溶液に添加した。この懸濁液をガラス圧力容器中、周囲温度で２週間撹拌した。白色固体を濾取し、メタノール洗し、真空下で乾燥すると、3-カルバモイル-7-メトキシキノリン(21g，86%)が得られた。
Figure 0004651576
3-カルバモイル-7-メトキシキノリン(４g，20mmol)をアルゴン下、無水ジクロロメタン(60ml)中に懸濁させた。無水ジメチルスルホキシド(2.25ml，32mmol)を添加し、混合物を−78℃に冷却し、ジクロロメタン(20ml)中の塩化オキサリル(2.08ml，24mmol)溶液を１時間かけて滴下添加した。添加終了15分後、トリエチルアミン(8.3ml，60mmol)を滴下添加し、不均質反応混合物を−78℃でさらに１時間撹拌し、次いで放置して周囲温度に上昇させた。未反応出発物質を濾別除去し、濾液を水で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相を混合し、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタン/メタノール(97/3)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体をエーテルですりつぶすと、真空下での乾燥後、3-シアノ-7-メトキシキノリン(1.47g，40%)が得られた。
Figure 0004651576
3-シアノ-7-メトキシキノリン(380mg，2.1mmol)をベンゼン(10ml)中に懸濁させ、塩化アルミニウム(826mg，6.2mmol)を添加し、混合物を還流下、30分間加熱した。さらに塩化アルミニウム(275mg，2.1mmol)を添加し、混合物をさらに２時間還流した。溶媒を蒸発させ、この濃緑色の固体を氷に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発させた。この固体は幾らかアルミニウム塩を含有していることが知見され、これを以下のようにして除去した。固体をジクロロメタン(200ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と一緒に１時間、激しく撹拌した。水性相を濾過して生成物を集め、真空下、五酸化リンで乾燥すると、3-シアノ-7-ヒドロキシキノリン(238mg，68%)が得られた。
Figure 0004651576
実施例１９２
ジクロロメタン(３ml)中の6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)-4-((1-tertブトキシカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)オキシ)キナゾリン(110mg，0.2mmol)の溶液に、TFA(0.3ml)を添加し、この混合物を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残存する油分をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液でpHを９に調節した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、溶媒を蒸発させると、6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イルオキシ)キナゾリン(84mg，93%)が得られた。
Figure 0004651576
出発物質は以下のようにして製造した：
6-ヒドロキシキノリン(１g，6.9mmol)をメタノールに溶解し、酸化プラチナ(IV)(276mg)で３気圧で24時間、水素化した。触媒をセライトパッドを通す濾過により除去し、溶媒を蒸発させた。固体をエーテルで洗浄すると、6-ヒドロキシ-(1,2,3,4)-テトラヒドロキノリン(698mg，68%)が得られた。
Figure 0004651576
6-ヒドロキシ-(1,2,3,4)-テトラヒドロキノリン(250mg，1.7mmol)をアルゴン下、アセトン(１ml)とトリクロロメタン(１ml)とに懸濁させた。アセトン中の溶液中の無水tert-ブトキシカルボニル(365mg，1.7mmol)を滴下添加し、続いてTHF(２ml)を添加して、溶解しやすくした。この反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を水、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。得られたガム状物質を、溶媒としてジクロロメタン/メタノール(97/3)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を蒸発させると、6-ヒドロキシ-4-(1-tertブトキシカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(344mg，82%)が茶色泡状で得られた。
Figure 0004651576
6-ヒドロキシ-4-(1-tertブトキシカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(82mg，0.32mmol)を、炭酸カリウム(61mg，0.44mmol)及び4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン(100mg，0.3mmol)(実施例１の出発物質に関して記載の如く製造)と一緒に、アルゴン下、無水ジメチルホルムアミドに溶解させた。60℃で２時間後でも全く反応は起きなかった。水素化ナトリウム(12mg，0.3mmol)を添加し、反応混合物を120℃で90分間加熱した。冷却した混合物を水と酢酸エチルとに注いだ。有機相を水、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣を、溶媒として最初にジクロロメタン/メタノール(97/3)を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。溶媒を蒸発させると、6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)-4-((1-tertブトキシカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)オキシ)キナゾリン(115mg，71%)が白色固体で得られた。
Figure 0004651576
実施例１９３
実施例１９２の記載と同様の方法を使用して、4-(1-tertブトキシカルボニル-2,3-ジヒドロ-インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(169mg，0.32mmol)をTFA(１ml)と反応させると、後処理及び精製後に、4-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)オキシ-6-メトキシ-7-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(124mg，91%)が得られた。
Figure 0004651576
出発物質は以下のようにして製造した：
5-ヒドロキシインドール(２g，15mmol)をアルゴン下でメタノール(60ml)に溶解した。ナトリウムシアノボロヒドリド(1.89g，30mmol)とトリフルオロボロンエーテレート(4.2ml，33mmol)を添加し、混合物を３時間還流下で加熱し、次いで室温に放冷した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。アンモニアを添加してpHを10に調節し、水性相をさらに酢酸エチルで抽出した。混合した有機相を水、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過して、溶媒を蒸発させた。残渣を、溶媒としてジクロロメタン/メタノール(95/5)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を蒸発させると、オフホワイト色固体の5-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール(1.45g，73%)が得られた。
Figure 0004651576
5-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール(1.5g，11.1mmol)をアセトン(７ml)、トリクロロメタン(７ml)及びTHF(６ml)の混合物中に懸濁させた。THF(７ml)中の溶液の無水tert-ブトキシカルボニル(2.42g，11mmol)を滴下添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を水、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過して、溶媒を蒸発させた。固体を、溶媒としてジクロロメタン/メタノール(95/5)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を蒸発させると、オフホワイト固体状の5-ヒドロキシ-(1-tertブトキシカルボニル)-2,3-ジヒドロインドール(2.28g，87%)が得られた。
Figure 0004651576
水素化ナトリウム(22mg，0.56mmol)をアルゴン下、無水ジメチルホルムアミドに懸濁させた。5-ヒドロキシ-(1-tertブトキシカルボニル)-2,3-ジヒドロインドール(131mg，0.56mmol)を添加し、10分後、4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(150mg，0.47mmol)(実施例９の出発物質に関して記載の如く製造)を添加した。この反応混合物を110℃で３時間加熱し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を水、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過して、溶媒を蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(90/10)で出発し、ジクロロメタン/メタノール/アンモニアを飽和させたメタノール(80/15/5)で終了する極性が増加する溶媒混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、精製した。溶媒を蒸発させると、4-(1-tertブトキシカルボニル-2,3-ジヒドロ-インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(178mg，73%)が白色固体状で得られた。
Figure 0004651576
実施例１９４
実施例１９２の記載と同様の方法を使用して、4-(1-tertブトキシカルボニル-2,3-ジヒドロ-インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(191mg，0.37mmol)をTFA(１ml)と反応させると、後処理及び精製後に、4-(2,3-ジヒドロ-インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(103mg，67%)が得られた。
Figure 0004651576
出発物質は以下のようにして製造した：
実施例１９３の記載と同様の方法を使用して、4-クロロ-6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(150mg，0.47mmol)(実施例１０の出発物質に関する記載の如く製造)を、5-ヒドロキシ-(1-tertブトキシカルボニル)-2,3-ジヒドロインドール(132mg，0.56mmol)(実施例１９３の出発物質の記載の如く製造)と反応させると、後処理及び精製後、白色固体の4-(1-tertブトキシカルボニル-2,3-ジヒドロ-インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(197mg，81%)が得られた。
Figure 0004651576
実施例１９５
DMF(10ml)中の4-クロロ-6-メトキシ-7-(2-ピペリジノエトキシ)キナゾリン(250mg，0.78mmol)(実施例１８０の出発物質の記載の如く製造)の懸濁液に、無水炭酸カリウム(320mg，2.30mmol)及び7-ヒドロキシキノリン(135mg，0.94mmol)を添加し、反応物を90℃で還流下、１時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加した。得られた沈澱を濾過し、水及びアセトンで洗浄し、吸引乾燥すると、6-メトキシ-7-(2-ピペリジノエトキシ)-4-(キノリン-7-イルオキシ)キナゾリン(248mg，0.58mmol，75%)が白色固体状で得られた。
Figure 0004651576
実施例１９６
DMF(50ml)中の7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシキナゾリン(1.82g，6.1mmol)(実施例１の出発物質に関して記載の如く製造)の懸濁液に、炭酸カリウム(2.50g，18.1mmol)及び7-ヒドロキシキノリン(1.06g，7.3mmol)を添加し、反応物を90℃で還流下、４時間加熱した。反応物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、得られた沈澱を濾過し、水洗し、吸引乾燥した。さらに真空オーブン中で乾燥すると、クリーム色固体の7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-4-(キノリン-7-イルオキシ)キナゾリン(1.50g，3.7mmol，60%)が得られた。
Figure 0004651576
実施例１９７
トリフルオロ酢酸(50ml)中の7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-4-(キノリン-7-イルオキシ)キナゾリン(1.50g，3.70mmol)(実施例１９６の記載の如く製造)の溶液を還流下、150分間加熱した。反応物を真空下濃縮し、反応物を飽和水酸化アンモニウム水溶液で中和した。得られた沈澱を濾過し、アセトン洗浄し、吸引乾燥すると、白色固体の7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(キノリン-7-イルオキシ)キナゾリン(0.90g，2.82mmol，76%)が得られた。
Figure 0004651576
実施例１９８
DMF(50ml)中の7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(キノリン-7-イルオキシ)キナゾリン(450mg，1.40mmol)(実施例１９７の記載の如く製造)の懸濁液に、無水炭酸カリウム(773mg，5.60mmol)及び4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン(335mg，1.80mmol)を添加し、反応物を還流下で２時間加熱した。DMFを真空下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液との間で分配した。混合物をジクロロメタン(３×200ml)で抽出し、乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。粗な生成物をヘキサン/エーテルですりつぶすと固体が得られ、これを濾過し、吸引乾燥すると、6-メトキシ-7-(2-モルホリノエトキシ)-4-(キノリン-7-イルオキシ)キナゾリン(430mg，1.00mmol，71%)が薄茶色固体状で得られた。
Figure 0004651576
実施例１９９
ジクロロメタン(10ml)中の7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(キノリン-7-イルオキシ)キナゾリン(100mg，0.31mmol)(実施例１９７の記載の如く製造)及び(S)-(+)-5-(ヒドロキシメチル)-2-ピロリジノン(101mg，0.47mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィン(244mg，0.93mmol)及びDEAD(0.15ml，162mg，0.93mmol)を添加し、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を2g SCXイオン交換カラム上に直接設置し、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン/メタノール(4/1)、次いでジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム(20/5/1)で溶離した。好適な画分を真空下で濃縮し、残渣をエーテルですりつぶすと固体が得られ、これを濾過し、吸引乾燥すると、(5S)-6-メトキシ-7-(5-オキソ-ピロリジン-2-イルメトキシ)-4-(キノリン-7-イルオキシ)キナゾリン(55mg，0.13mmol，43%)が黄色固体で得られた。
Figure 0004651576
実施例２００
DMF(10ml)中の4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(100mg，0.31mmol)(実施例９の出発物質に関する記載の如く製造)の溶液に、炭酸カリウム(124mg，0.9mmol，３当量)、続いて2-ヒドロキシカルバゾール(66mg，0.36mmol，1.2当量)を添加し、反応物を100℃で４時間加熱した。DMFを真空下で除去し、残渣をジクロロメタンに溶解し、2g SCXイオン交換カラム上に設置した。ジクロロメタン、次いで20%メタノール/ジクロロメタン、次いで20%メタノール/ジクロロメタン＋３%水酸化アンモニウムで溶離すると、茶色固体状の粗な生成物が得られた。ジクロロメタン〜15%メタノール/ジクロロメタン＋１%水酸化アンモニウムで溶離するシリカボンド溶離クロマトグラフィーによりさらに精製し、その後エーテルですりつぶすと、4-(9H-カルバゾール-2-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(31mg，22%)が白色固体状で得られた。
Figure 0004651576
実施例２０１
４℃に冷却した塩化メチレン(１ml)とDMF(0.5ml)中の7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg，0.32mmol)、2-((N-(3,6-ジクロロピリダジン-4-イル)-N-メチル)アミノ)エタノール(107mg，0.48mmol)(実施例１４２の出発物質に関する記載の如く製造)、トリフェニルホスフィン(168mg，0.64mmol)の溶液に、塩化メチレン(0.4ml)中のジエチルアゾジカルボキシレート(101μl，0.64mmol)の溶液を添加した。この混合物を１２時間、４℃で撹拌し、次いで周囲温度で一晩撹拌した。沈澱を濾過し、エーテル洗浄し、真空下で乾燥すると、7-(2-N-(3,6-ジクロロピリダジン-4-イル)-N-メチル)アミノ)エトキシ)-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(72mg，44%)が得られた。
Figure 0004651576
出発物質は以下のようにして製造した：
イソプロパノール(260μl，1.6mmol)中に５Ｎ塩化水素を含有するイソプロパノール(60ml)中の7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシキナゾリン(5g，16.6mmol)(実施例１の出発物質に関する記載の如く製造)、5-アミノインドール(2.4g，18.2mmol)の溶液を90分間還流した。冷却後、揮発性物質を真空下で除去した。固体をイソプロパノールですりつぶし、濾過し、イソプロパノールその後エーテルで洗浄し、真空下で乾燥すると、7-ベンジルオキシ-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン塩酸塩(6.9g，96%)が得られた。
Figure 0004651576
アンモニウムフォーメート(22g，347mmol)及び活性炭上10%パラジウム(１g)を含有するメタノール(300ml)及びDMF(100ml)中の7-ベンジルオキシ-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン塩酸塩(10g，23.1mmol)の溶液を周囲温度で一晩撹拌した。この溶液をセライトで濾過し、DMF、続いてメタノールで洗浄した。濾液を蒸発させた。残渣をアンモニア水２mM(300ml)に溶解し、15分間撹拌した。固体を濾過し、水、その後酢酸エチル及びエーテルで洗浄し、真空下で50℃で２日間、乾燥した。固体を、メタノール/塩化メチレン(1/9)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。揮発性物質を真空下で除去し、固体を真空下、70℃で２日間放置すると、7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(6.8g，97%)が得られた。
Figure 0004651576
実施例２０２〜２０４
実施例２０１の記載と同様の方法を使用して、7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(実施例２０１の出発物質に関する記載の如く製造)を表ＸＩに記載の化合物の合成に使用した。
Figure 0004651576
a) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリンを、2-(N-メチル-N-(4-ピリジル)アミノ)エタノール(73mg)(欧州特許第0359389号)と反応させると、4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシ-7-(2-(N-メチル-N-(4-ピリジル)アミノ)エトキシ)キナゾリンが得られた。
Figure 0004651576
b) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリンを3-ヒドロキシメチルピリジン(53mg)と反応させると、4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシ-7-((3-ピリジル)メトキシ)キナゾリンが得られた。
Figure 0004651576
c) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリンを5-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチルチアゾール(69mg)と反応させると、4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシ-7-(2-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)エトキシ)キナゾリンが得られた。
Figure 0004651576
実施例２０５
４℃に冷却した塩化メチレン(１ml)及びDMF(0.5ml)中の7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)キナゾリン(102mg，0.32mmol)、4-(3-ヒドロキシプロピル)モルホリン(70mg，0.48mmol)(実施例６０の出発物質に関する記載の如く製造)、トリフェニルホスフィン(168mg，0.64mmol)の溶液に、塩化メチレン(0.4ml)中のジエチルアゾジカルボキシレート(101μl，0.64mmol)の溶液を添加した。混合物を４℃で12時間、次いで周囲温度で一晩撹拌した。この混合物をシリカカラム(IST isolute：登録商標、10gシリカ)上に注ぎ、塩化メチレン(15ml)続いて塩化メチレン中の５%メタノール(45ml)、そして塩化メチレン中の５%メタノール(30ml)(アンモニアで飽和)、その後塩化メチレン中の10%メタノール(45ml)(アンモニアで飽和)その後塩化メチレン中の15%メタノール(30ml)(アンモニアで飽和)で溶離した。予想生成物を含有する画分を蒸発させると、6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン(63mg，44%)が得られた。
Figure 0004651576
出発物質は以下のようにして製造した：
活性炭上10%パラジウム(128mg)を含有するエタノール(25ml)及びTHF(25ml)中の2-メチル-5-ニトロインドール(１g，5.7mmol)の溶液を、水素の取り込みが停止するまで水素化した。この混合物を濾過し、濾液を蒸発させると、5-アミノ-3-メチルインドール(830mg，定量的)が得られた。
Figure 0004651576
実施例２０１の出発物質の合成に関する記載と同様の方法を使用して、7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシキナゾリン(２g，6.6mmol)(実施例１の出発物質に関する記載の如く製造)を5-アミノ-2-メチルインドール(1.07g，7.3mmol)と反応させると、7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)キナゾリン塩酸塩(2.9g，定量的)が得られた。
Figure 0004651576
実施例２０１の出発物質の合成に関する記載と同様の方法を使用して、7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)キナゾリン塩酸塩(2.87g，6.4mmol)をアンモニウムフォーメート(６g，9.6mmol)と反応させると、7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)キナゾリン(1.91g，93%)が得られた。
Figure 0004651576
実施例２０６〜２０７
実施例２０５の記載と同様の方法を使用して、表XIIに記載の化合物の合成に、7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)キナゾリン(実施例２０５の出発物質に関する記載の如く製造)を使用した。
Figure 0004651576
a) 7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)キナゾリン(98mg)を3-(1,1-ジオキソチオモルホリノ)-1-プロパノール(93mg)(実施例５の出発物質に関する記載の如く製造)と反応させると、7-(3-(1,1-ジオキソチオモルホリノ)プロポキシ)-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)キナゾリンが得られた。
Figure 0004651576
b) 7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)キナゾリン(98mg)を1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン(62mg)と反応させると、6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)-7-(2-ピペリジノエトキシ）キナゾリンが得られた。
Figure 0004651576
実施例２０８
実施例２０５の記載と同様の方法を使用して、7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg，0.32mmol)(実施例２０１の出発物質に関する記載の如く製造)を3-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロパン-1-オール(61mg，0.48mmol)と反応させると、4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシ-7-(3-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(56mg，42%)が得られた。
Figure 0004651576
出発物質は以下のようにして製造した：
ピリジン(50滴)を含有する1,2,3-トリアゾール(５g，72.4mmol)とエチルアクリレート(7.8ml，72.4mmol)との混合物を90℃で４時間加熱した。冷却後、揮発性物質を真空下で除去し、残渣を、塩化メチレン/エーテルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、エチル(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロパノエート(8.96g，73%)が得られた。
Figure 0004651576
THF(50ml)中のエチル(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロパノエート(8.96g，53mmol)の溶液を、０℃に冷却したTHF(250ml)中の水素化リチウムアルミニウム(３g，79mmol)の懸濁液に滴下添加した。５℃で１時間撹拌した後、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、４Ｎ水酸化ナトリウム(30ml)を滴下添加した。この混合物を濾過し、固体をTHFその後酢酸エチルで洗浄した。濾液を乾燥(MgSO4)し、蒸発させた。残渣を、塩化メチレン/メタノール(94/6)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロパン-1-オール(6.2g，92%)が得られた。
Figure 0004651576
実施例２０９〜２１６
実施例２０８の記載と同様の方法を使用して、表XIIIに記載の化合物の合成において、7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(実施例２０１の出発物質に関する記載の如く製造)を使用した。
Figure 0004651576
a) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg)を2-(N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ)エタノール(64mg)(実施例５９の出発物質に関する記載の如く製造)と反応させると、4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシ-7-(2-(N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ)エトキシ)キナゾリンが得られた。
Figure 0004651576
b) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg)を、1-(3-ヒドロキシプロピル)ピロリジン-2,5-ジオン(76mg)と反応させると、7-(3-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)プロポキシ)-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリンが得られた。
Figure 0004651576
出発物質は以下のようにして製造した：
炭酸カリウム(14g，100mmol)を含有するアセトニトリル(80ml)中のピロリジン-2,5-ジオン(５g，50.5mmol)及び3-ブロモプロパン-1-オール(6.85ml，76mmol)の溶液を一晩還流した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を塩化メチレンに溶解し、酢酸エチル/石油エーテル(4/1)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。揮発性物質を蒸発させた後、残渣を100〜125℃、約0.1mmHgで蒸留すると、1-(3-ヒドロキシプロピル)ピロリジン-2,5-ジオン(2.6g，34%)が得られた。
Figure 0004651576
c) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg)を、3-(1,1-ジオキソチオモルホリノ)-1-プロパノール(93mg)(実施例５の出発物質に関する記載の如く製造)と反応させると、7-(3-(1,1-ジオキソモルホリノ)プロポキシ)-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリンが得られた。
Figure 0004651576
d) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg)を3-((4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)スルファニル)プロパン-1-オール(83mg)と反応させると、4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシ-7-(3-((4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)スルファニル)プロポキシ)キナゾリンが得られた。
Figure 0004651576
出発物質は以下のようにして得られた：
炭酸カリウム(1.57g，14mmol)を含有するDMF(10ml)中の4-メチル-4-1H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール(1.72g，15mmol)及び3-ブロモプロパン-1-オール(1.39g，10mmol)の溶液を40℃で30分間加熱した。次いでこの混合物を飽和塩化アンモニウムと酢酸エチルとの間で分配した。水性相を蒸発乾涸させ、残渣を酢酸エチルと塩化メチレンですりつぶした。懸濁液を濾過し、濾液を乾燥(MgSO4)し、蒸発させた。残渣を、塩化メチレン/メタノール(9/1)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-((4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)スルファニル)プロパン-1-オール(510mg，30%)が得られた。
Figure 0004651576
e) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg)を1-(3-ヒドロキシプロピル)-4-メチルピペラジン(76mg)(実施例１３３の出発物質に関する記載の如く製造)と反応させると、4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシ-7-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリンが得られた。
Figure 0004651576
f) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg)を2-メトキシエタノール(37mg)と反応させると、4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリンが得られた。
Figure 0004651576
g) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg)を2-(2-メトキシエトキシ)エタノール(58mg)と反応させると、4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシ-7-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)キナゾリンが得られた。
Figure 0004651576
h) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg)を1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン(62mg)と反応させると、4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシ-7-(2-ピペリジノエトキシ)キナゾリンが得られた。
Figure 0004651576
実施例２１７〜２２３
実施例２０５の記載と同様の方法を使用して、7-ヒドロキシ-4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリンを、表XIVに記載の化合物の合成で使用した。
出発物質は以下のようにして製造した：
実施例２０１の出発物質の製造に関する記載と同様の方法を使用して、6-ニトロインドール(500mg，３mmol)を水素化すると、6-アミノインドール(395mg，定量的)が得られた。
Figure 0004651576
実施例２０１の出発物質の製造に関する記載と同様の方法を使用して、7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシキナゾリン(2.5g，8.3mmol)(実施例１の出発物質に関する記載の如く製造)を6-アミノインドール(1.5g，11.4mmol)と反応させると、7-ベンジルオキシ-4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン塩酸塩(3.18g，89%)が得られた。
Figure 0004651576
実施例２０１の出発物質の製造に関する記載と同様の方法を使用して、7-ベンジルオキシ-4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン塩酸塩をアンモニウムフォーメート(655mg，10.4mmol)で処理すると、7-ヒドロキシ-4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(162mg，76%)が得られた。
Figure 0004651576
Figure 0004651576
a) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg)を3-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロパン-1-オール(61mg)(実施例２０８の出発物質に関する記載の如く製造)と反応させると、4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシ-7-(3-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロポキシ)キナゾリンが得られた。
Figure 0004651576
b) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg)を3-(1,1-ジオキソチオモルホリノ)-1-プロパノール(93mg)(実施例５の出発物質に関する記載の如く製造)と反応させると、7-(3-(1,1-ジオキソチオモルホリノ)プロポキシ)-4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリンが得られた。
Figure 0004651576
c) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg)を3-((4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)スルファニル)プロパン-1-オール(83mg)(実施例２１２の出発物質に関する記載の如く製造)と反応させると、4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシ-7-(3-((4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)スルファニル)プロポキシ)キナゾリンが得られた。
Figure 0004651576
d) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg)を1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン(62mg)と反応させると、4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシ-7-(2-ピペリジノエトキシ)キナゾリンが得られた。
Figure 0004651576
e) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg)を1-(3-ヒドロキシプロピル)ピロリジン(62mg)と反応させると、4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシ-7-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)キナゾリンが得られた。
出発物質は以下のようにして製造した：
炭酸カリウム(145g，1.05mmol)を含有するアセトニトリル(１l)中のピロリジン(50g，0.7mol)及び3-クロロプロパン-1-オール(66.15g，0.7mol)の溶液を20時間還流した。冷却後、混合物を濾過し、固体をアセトニトリルで洗浄し、濾液を蒸発させた。残渣を約70mmHgで約130℃で蒸留すると、1-(3-ヒドロキシプロピル)ピロリジン(62.1g，69%)が得られた。
Figure 0004651576
f) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg)を3-((N-(2,6-ジメチル-4-ピリジル)-N-メチル)アミノ)プロパン-1-オール)(93mg)と反応させると、7-(3-((N-(2,6-ジメチル-4-ピリジル)-N-メチル)アミノ)プロポキシ)-4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリンが得られた。
Figure 0004651576
出発物質は以下のようにして製造した：
エーテル(10滴)中に２Ｎ塩化水素を含有する4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン(2.12g，15mmol)と3-(N-メチルアミノ)-プロパン-1-オール(４g，45mmol)の溶液を140℃で１時間加熱した。混合物を水(10ml)で希釈し、酢酸エチル(200ml)中のMgSO4(125g)の懸濁液に注いだ。混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をエーテルですりつぶした。固体を濾過し、真空下で乾燥すると、3-((N-(2,6-ジメチル-4-ピリジル)-N-メチル)アミノ)プロパン-1-オール(1.76g，61%)が得られた。
Figure 0004651576
g) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg)を3-ヒドロキシメチルピリジン(53mg)と反応させると、4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシ-7-((3-ピリジル)メトキシ)キナゾリンが得られた。
Figure 0004651576
実施例２２４
実施例２０８の記載と同様の方法を使用して、7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg，0.32mmol)(実施例２０１の出発物質に関する記載の如く製造)を、(E)-4-(ピロリジン-1-イル)ブト-2-エン-1-オール(68mg，0.48mmol)(実施例１２９の出発物質に関する記載の如く製造)と反応させた。予想生成物を含有する画分を蒸発させた後、残渣をイソプロパノール(100μl)中に6.2N塩化水素を含有するイソプロパノール(１ml)ですりつぶした。周囲温度で10分間撹拌した後、エーテル(500μl)を添加した。沈澱を濾過し、エーテルで数回洗浄すると、4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシ-7-((E)4-(ピロリジン-1-イル)ブト-2-エン-1-イルオキシ)キナゾリン塩酸塩(14mg，10%)が得られた。
Figure 0004651576
実施例２２５
7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(実施例２０１の出発物質に関する記載の如く製造)を以下のようにして処理した。クロマトグラフィーにより精製し、溶媒を蒸発させた後、残渣を、イソプロパノール(100μl)中に6.2N塩化水素を含有するイソプロパノール(１ml)中の溶液ですりつぶした。周囲温度で10分間撹拌した後、エーテル(500μl)を添加した。固体を濾過し、真空下で乾燥すると、7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン塩酸塩が得られた。
実施例２２４の記載と同様の方法を使用して、7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン塩酸塩を表XVに記載の化合物の合成に使用した。
Figure 0004651576
a) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン塩酸塩(98mg)を3-((N-(2,6-ジメチル-4-ピリジル)-N-メチル)アミノ)プロパン-1-オール(93mg)(実施例２２２の出発物質に関する記載の如く製造)と反応させると、7-(3-((N-(2,6-ジメチル-4-ピリジル)-N-メチル)アミノ)プロポキシ)-4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリンが得られた。
Figure 0004651576
実施例２２６
実施例２２４の記載と同様の方法を使用して、7-ヒドロキシ-4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(実施例２１７の出発物質に関する記載の如く製造)(98mg，0.32mmol)を、4-(3-ヒドロキシプロピル)モルホリン(70mg，0.48mmol)(実施例６０の出発物質に関する記載の如く製造)と反応させると、4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン塩酸塩(26mg，19%)が得られた。
Figure 0004651576
実施例２２７〜２２９
実施例２２６の記載と同様の方法を使用して、7-ヒドロキシ-4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(実施例２１７の出発物質に関する記載の如く製造)を表XVIに記載の化合物の合成に使用した。
Figure 0004651576
a) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg)を2-((N-メチル-N-(4-ピリジル))アミノ)エタノール(73mg)(欧州特許第0359389A1号)と反応させると、4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシ-7-(2-((N-メチル-N-(4-ピリジル)アミノ)エトキシ)キナゾリン塩酸塩が得られた。
Figure 0004651576
b) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg)を(E)-4-(ピロリジン-1-イル)ブト-2-エン-1-オール(68mg，0.48mmol)(実施例１２９の出発物質に関する記載の如く製造)と反応させると、4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシ-7-((E)-(ピロリジン-1-イル)ブト-2-エン-1-イルオキシ)キナゾリン塩酸塩が得られた。
Figure 0004651576
c) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg)を1-(3-ヒドロキシプロピル)-4-メチルピペリジン(76mg)(実施例１３３の出発物質に関する記載の如く製造)と反応させると、4-(インドール-6-イルアミノ)-6-メトキシ-7-(3-(4-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン塩酸塩が得られた。
実施例２３０
実施例２２４の記載と同様の方法を使用して、7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)キナゾリン(102mg，0.32mmol)(実施例２０５の出発物質に関する記載の如く製造)を1-(3-ヒドロキシプロピル)-2-メチルイミダゾール(67mg，0.48mmol)(欧州特許第0060696A1号)と反応させると、6-メトキシ-7-(3-(2-メチルイミダゾール-1-イル)プロポキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)キナゾリン(53mg，37%)が得られた。
Figure 0004651576
実施例２３１〜２３５
実施例２２４の記載と同様の方法を使用して、7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)キナゾリン(102mg，0.32mmol)(実施例２０５の出発物質に関する記載の如く製造)を表XVIIに記載の化合物の合成で使用した。
Figure 0004651576
a) 7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)キナゾリン(102mg)を3-((N-(2,6-ジメチル-4-ピリジル)-N-アミノ)プロパン-1-オール(93mg)(実施例２２２の出発物質に関する記載の如く製造)と反応させると、7-(3-((N-(2,6-ジメチル-4-ピリジル)-N-メチル)アミノ)プロポキシ)-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)キナゾリンが得られた。
Figure 0004651576
b) 7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)キナゾリン(102mg)を(E)-4-(ピロリジン-1-イル)ブト-2-エン-1-オール(68mg，0.48mmol)(実施例１２９の出発物質に関する記載の如く製造)と反応させると、6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)-7-((E)-４-(ピロリジン-1-イル)ブト-2-エン-1-イルオキシ)キナゾリンが得られた。
Figure 0004651576
c) 7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)キナゾリン(102mg)を3-((4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)スルファニル)プロパン-1-オール(83mg)(実施例２１２の出発物質に関する記載の如く製造)と反応させると、6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)-7-(3-((4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)スルファニル)プロポキシ)キナゾリンが得られた。
Figure 0004651576
d) 7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)キナゾリン(102mg)を1-(3-ヒドロキシプロピル)-4-メチルピペラジン(76mg)(実施例１３３の出発物質に関する記載の如く製造)と反応させると、6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)-7-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリンが得られた。
e) 7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)キナゾリン(102mg)を2-(2-メトキシエトキシ)エタノールと反応させると、6-メトキシ-7-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)-4-(2-メチルインドール-5-イルアミノ)キナゾリンが得られた。
Figure 0004651576
実施例２３６
炭酸セシウム(282mg，0.86mmol)を含有するDMF(３ml)中の4-クロロ-6-メトキシ-7-((1-シアノメチルピペリジン-4-イル)メトキシ)キナゾリン(200mg，0.58mmol)及び5-ヒドロキシインドール(85mg，0.63mmol)の溶液を90℃で90分間撹拌した。冷却後、混合物を水(25ml)に注いだ。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥し、メタノール/水(1%酢酸)(1/1)で溶離するシリカ(kromasil:登録商標C18)上の逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。予想生成物を含有する画分を混合し、蒸発させると、7-((1-シアノメチル)ピペリジン-4-イルメトキシ)-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(44mg，17%)が得られた。
Figure 0004651576
出発物質を以下のようにして製造した：
０℃に冷却した水中の、6-メトキシ-7-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン塩酸塩(34g，84mmol)(実施例１２の出発物質に関する記載の如く製造)の懸濁液に、混合物がpH８になるまで１Ｎ水酸化ナトリウムを添加した。溶液をトリクロロメタンで抽出し、有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発させると、6-メトキシ-7-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(29g)が得られた。
メタノール/THF(1/1)(580ml)中の6-メトキシ-7-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(28.9g，72mmol)及び12Mホルムアルデヒド水溶液(11.95ml，141mmol)の溶液に、ナトリウムシアノボロヒドリド(5.7g，86mmol)を数回に分けて添加した。周囲温度で90分間撹拌した後、揮発性成分を真空下で除去し、残渣を塩化メチレンと水との間で分配した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残渣を、アンモニアを飽和させたメタノール(500ml)に溶解させた。混合物を周囲温度で36時間撹拌した。揮発性成分を真空下で除去した。残渣をエーテル/塩化メチレンの混合物ですりつぶし、濾過し、エーテル洗浄し、次いで真空下で乾燥した。固体を塩化チオニル(180ml)中に溶解し、DMF(1.8ml)を添加した。80℃で75分間撹拌した後、揮発性成分を真空下で除去した。残渣をトルエンと２回共沸し、固体を塩化メチレンと水との間で分配し、水性層のpHを２Ｎ水酸化ナトリウムで９に調節した。有機層を乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残渣を、塩化メチレン、続いて塩化メチレン/酢酸エチル(70/30続いて50/50)、続いて酢酸エチルと酢酸エチル/メタノール(80/20)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4-クロロ-6-メトキシ-7-((1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ)キナゾリン(11.2g)(実施例１０で製造した出発物質と同一)及び4-クロロ-6-メトキシ-7-((1-(シアノメチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)キナゾリン(2.55g)が得られた。
Figure 0004651576
実施例２３７
Figure 0004651576
炭酸カリウム(1.28g，9.33mmol)を含有するDMF(30ml)中の4-クロロ-6-メトキシ-7-((1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ)キナゾリン(２g，6.22mmol)(実施例１０の出発物質に関する記載の如く製造)及び4-フルオロ-5-ヒドロキシ-2-メチルインドール(1.23g，7.46mmol)の溶液を95℃で２時間撹拌した。冷却後、揮発性成分を真空下で除去し、残渣をエーテルですりつぶし、濾過し、真空下で乾燥した。残渣をメタノール/塩化メチレン(1/9)、続いてメタノール/アンモニアで飽和したメタノール/塩化メチレン(20/1/79その後20/5/75)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。予想生成物を含有する画分を混合し、蒸発させた。固体をメタノールですりつぶし、濾過し、真空下で乾燥すると、4-(4-フルオロ-2-メチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-((1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ)キナゾリン(1.95g，69%)が得られた。
Figure 0004651576
出発物質を以下のようにして製造した：
−15℃に冷却したDMF(50ml)中の2-フルオロ-4-ニトロアニソール(9.9g，58mmol)及び4-クロロフェノキシアセトニトリル(10.7g，64mmol)の溶液に、DMF(124ml)中のカリウムtert-ブトキシド(14.3g，127mmol)を添加した。−15℃で30分間撹拌した後、混合物を冷却した１Ｎ塩酸に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残渣を塩化メチレンで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製した。予想生成物を含有する画分を混合し、蒸発させた。残渣を活性炭上10%パラジウム(600mg)を含有するエタノール(180ml)及び酢酸(24ml)に溶解し、混合物を３気圧で２時間水素化した。混合物を濾過し、揮発性成分を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム続いて塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残渣を塩化メチレンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4-フルオロ-5-メトキシインドールと6-フルオロ-5-メトキシインドールとの混合物(5.64g，59%)が1/2の比で得られた。
Figure 0004651576
DMAP(18mg，0.15mmol)を含有するアセトニトリル(12ml)中の1/2比の4-フルオロ-5-メトキシインドールと6-フルオロ-5-メトキシインドール(496mg，３mmol)、ジ-tert-ブチルジカーボネート(720mg，3.3mmol)の溶液を周囲温度で24時間撹拌した。揮発性成分を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸、続いて水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させると、4-フルオロ-5-メトキシ-1-tert-ブトキシカルボニルインドールと6-フルオロ-5-メトキシ-1-tert-ブトキシカルボニルインドールの1/2の混合物(702mg，88%)が得られた。
Figure 0004651576
−65℃に冷却したTHF(100ml)中の4-フルオロ-5-メトキシ-1-tertブトキシカルボニルインドールと6-フルオロ-5-メトキシ-1-tert-ブトキシカルボニルインドールの1/2比(8.1g，30.5mmol)の溶液に、tert-ブチルリチウム(1.7M)(23ml，35.7mmol)を添加した。−70℃で４時間撹拌した後、ヨウ化メチル(8.66g，61mmol)を添加し、混合物を周囲温度に放置して温めた。水を添加し、混合物をエーテル抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させて、次の段階で直接使用した。
粗な生成物を塩化メチレン(100ml)に溶解し、TFA(25ml)を添加した。周囲温度で１時間撹拌した後、揮発性成分を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム、続いて水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(3/7)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、6-フルオロ-5-メトキシ-2-メチルインドール(1.6g)と4-フルオロ-5-メトキシ-2-メチルインドール(0.8g，48%）が得られた。
Figure 0004651576
−30℃に冷却した塩化メチレン(９ml)中の4-フルオロ-5-メトキシ-2-メチルインドール(709mg，3.95mmol)の溶液に、塩化メチレン(１ml)中の三臭化ホウ素(2.18g，8.7mmol)の溶液を添加した。周囲温度で１時間撹拌した後、混合物を水上に注ぎ、塩化メチレンで希釈した。水性層のpHを６に調節した。有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(3/7)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4-フルオロ-5-ヒドロキシ-2-メチルインドール(461mg，70%)が得られた。
Figure 0004651576
また、4-フルオロ-5-ヒドロキシ-2-メチルインドールは以下のようにして製造することもできる：
10℃に冷却したTHF(100ml)中の水素化ナトリウム(5.42g，226mmol)(ペンタンで予備洗浄した)の懸濁液に、15℃未満の温度を保持しながらエチルアセトアセテート(29.4g，226mmol)を添加した。添加完了後、混合物をさらに15分撹拌し、５℃に冷却した。THF(150ml)中の1,2,3-トリフルオロ-4-ニトロベンゼン(20g，113mmol)の溶液を５℃未満の温度に保持しながら添加した。次いで混合物を放置して周囲温度に温め、24時間撹拌した。揮発性成分を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルと２Ｎ塩酸水溶液との間で分配した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残渣を濃塩酸(650ml)及び酢酸(600ml)に溶解し、混合物を15時間還流した。冷却した後、揮発性成分を真空下で除去し、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液(5%)と酢酸との間で分配した。有機層を炭酸水素ナトリウム、水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(75/25)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-アセチルメチル-1,2-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン(17.5g，72%)が得られた。
Figure 0004651576
モンモリロナイトK10(１g)及びトリメチルオルトフォーメート(５ml)を含有する塩化メチレン(５ml)中の3-アセチルメチル-1,2-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン(500mg，2.3mmol)の溶液を周囲温度で24時間撹拌した。固体を濾過し、塩化メチレンで洗浄し、濾液を蒸発させると、1,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメトキシプロピル)-4-ニトロベンゼン(534mg，88%)が得られた。
Figure 0004651576
DMA(1.5ml)中のベンジルアルコール(221mg，2.05mmol)の溶液に、60%水素化ナトリウム(82mg，2.05mmol)を添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。DMA(1.5ml)中の1,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメトキシプロピル)-4-ニトロベンゼン(534mg，2.05mmol)の溶液を添加し、混合物を周囲温度で３時間撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸(10ml)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸発させ、残渣をTHF(２ml)に溶解し、６Ｎ塩酸(0.3ml)を添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。固体をエーテルですりつぶし、濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させると、3-アセチルメチル-1-ベンジルオキシ-2-フルオロ-4-ニトロベンゼン(350mg，56%)が得られた。
Figure 0004651576
活性炭上10%パラジウム(30mg)を含有するエタノール(10ml)及び酢酸(１ml)中の3-アセチルメチル-1-ベンジルオキシ-2-フルオロ-4-ニトロベンゼン(300mg，0.99mmol)の溶液を２気圧で２時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、蒸発させると、4-フルオロ-5-ヒドロキシ-2-メチルインドールが得られた。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(3/7)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4-フルオロ-5-ヒドロキシ-2-メチルインドール(63mg，30%)が得られた。分析データは上記の如くであった。
また、前記4-フルオロ-5-メトキシ-2-メチルインドールは以下のようにして製造することができる：
ナトリウムメトキシド[ナトリウム(1.71g)とメタノール(35ml)とから新しく製造]の溶液を、５℃に冷却したメタノール(200ml)中の1,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメトキシプロピル)-4-ニトロベンゼン(16.2g，62mmol)(上記の如く製造)の溶液に添加した。この混合物を放置して周囲温度に温め、３日間撹拌した。揮発性成分を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルと２Ｎ塩酸(１ml)との間で分配した。有機層を濃縮して全容積100mlとし、THF(100ml)と６Ｎ塩酸(25ml)とを添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。揮発性成分を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(3/7)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-アセチルメチル-2-フルオロ-1-メトキシ-4-ニトロベンゼン(12.7g，90%)が得られた。
Figure 0004651576
アセトン(200ml)中の3-アセチルメチル-2-フルオロ-1-メトキシ-4-ニトロベンゼン(11.36g，50mmol)の溶液を、４Ｍ酢酸アンモニウム水溶液(700ml)、続いて三塩化チタン(水中15%、340ml)の溶液を滴下添加した。混合物を周囲温度で10分間撹拌し、混合物をエーテルで抽出した。有機層を0.5N水酸化ナトリウム水溶液、続いて水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、揮発性成分を真空下で除去した。残渣を、塩化メチレンで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製すると、4-フルオロ-5-メトキシ-2-メチルインドール(8.15g，90%)が得られた。
Figure 0004651576
4-フルオロ-5-メトキシ-2-メチルインドールを三臭化ホウ素で開裂させて4-フルオロ-5-ヒドロキシ-2-メチルインドールを得るのは、上記の通りである。
実施例２３８
Figure 0004651576
実施例２３７の記載と同様の方法を使用して、4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-ピペリジノプロポキシ)キナゾリン(1.65g，4.89mmol)(実施例６７の出発物質に関する記載の如く製造)を4-フルオロ-5-ヒドロキシ-2-メチルインドール(970mg，5.88mmol)(実施例２３７の出発物質に関する記載の如く製造)と反応させると、4-(4-フルオロ-2-メチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-ピペリジノプロポキシ)キナゾリン(1.9g，83%)が得られた。
Figure 0004651576
実施例２３９
Figure 0004651576
実施例２３７の記載と同様の方法を使用して、4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(106mg，0.30mmol)(実施例１７６の出発物質に関する記載の如く製造)を4-フルオロ-5-ヒドロキシ-2-メチルインドール(60mg，0.36mmol)(実施例２３７の出発物質に関する記載の如く製造)と反応させると、4-(4-フルオロ-2-メチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(100mg，70%)が得られた。
Figure 0004651576
実施例２４０
Figure 0004651576
実施例２３７の記載と同様の方法を使用して、4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(２g，6.22mmol)(実施例９の出発物質に関する記載の如く製造)を4-フルオロ-5-ヒドロキシ-2-メチルインドール(1.23g，7.46mmol)(実施例２３７の出発物質に関する記載の如く製造)と反応させると、4-(4-フルオロ-2-メチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(1.41g，50%)が得られた。
Figure 0004651576
実施例２４１
炭酸カリウム(185mg，1.3mmol)を含有するDMF(4.5ml)中の4-クロロ-6-メトキシ-7-(2-(1-メチルピペリジン-4-イル)エトキシ)キナゾリン(300mg，0.9mmol)と4-フルオロ-5-ヒドロキシインドール(162mg，１mmol)(実施例２４２の出発物質に関する記載の如く製造)の溶液を90℃で１時間撹拌した。冷却した後、混合物を濾過し、固体をDMFで洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣を、塩化メチレン、続いてメタノール/塩化メチレン(1/99)続いてアンモニアを飽和させたメタノール/塩化メチレン(2/98)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。予想生成物を含有する画分を混合し、蒸発させた。固体をエーテルですりつぶし、濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥すると、4-(4-フルオロインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(2-(1-メチルピペリジン-4-イル)エトキシ)キナゾリン(282mg，69%)が得られた。
Figure 0004651576
出発物質は以下のようにして製造した：
−５℃に冷却した、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(9.8g，87mmol)を含有するtert-ブチルメチルエーテル(120ml)中の4-(2-ヒドロキシエチル)-(1-tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン(12.9g，56mmol)(実施例１２６の出発物質に関する記載の如く製造)の溶液を、０℃未満の温度を維持しながらtert-ブチルメチルエーテル(120ml)中の塩化トシル(14.5g，76mmol)の溶液に滴下添加した。添加が完了した後、混合物を放置して周囲温度に温め、１時間撹拌した。混合物を石油エーテル(240ml)に注いだ。沈澱を濾過し、石油エーテルで洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣をエーテルに溶解させた。エーテル層を0.5N塩酸、続いて飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させると、4-(2-(4-メチルフェニルスルホニルオキシ)エチル)-1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン(20.9g，97%)が得られた。
Figure 0004651576
炭酸カリウム(6.32g，46mmol)を含有するDMF(70ml)中の7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(７g，23mmol)(実施例１２の出発物質に関する記載の如く製造)、4-(2-(4-メチルフェニルスルホニルオキシ)エチル)-1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン(11.4g，30mmol)の懸濁液を100℃で３時間撹拌した。冷却した後、揮発性成分を真空下で除去し、残渣をエーテルと水との間で分配した。有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。固体をペンタンですりつぶし、濾過し、真空下で乾燥すると、7-(2-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イル)エトキシ)-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(10.5g，88%)が得られた。
Figure 0004651576
TFA(25ml)を含有する塩化メチレン(100ml)中の7-(2-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イル)-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(10.5g，20mmol)の溶液を周囲温度で１時間撹拌した。水(50ml)及び塩化メチレン(100ml)を添加し、水性層のpHを固体炭酸水素ナトリウムで８に調節した。有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残渣をエーテルですりつぶし、固体を濾過し、真空下で乾燥させると、7-(2-(ピペリジン-4-イル)エトキシ)-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(8.3g，100%)が得られた。
Figure 0004651576
メタノール(30ml)及び塩化メチレン(60ml)中の7-(2-(ピペリジン-4-イル)エトキシ)-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(６g，14.4mmol)の溶液に、37%ホルムアルデヒド水溶液(2.2ml，28.9mmol)、続いて酢酸(990μl，17.3mmol)を添加した。ナトリウムボロヒドリドトリアセテート(4.6g，21.6mmol)を数回に分けて添加した。周囲温度で１時間撹拌した後、揮発性成分を真空下で除去し、残渣を水(50ml)と塩化メチレン(50ml)との間で分配した。この水性層のpHを７に調節し、水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。固体をエーテルですりつぶし、濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥すると、7-(2-(1-メチルピペリジン-4-イル)エトキシ)-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(4.2g，68%)が得られた。
Figure 0004651576
アンモニアを飽和させたメタノール(150ml)中の7-(2-(1-メチルピペリジン-4-イル)エトキシ)-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(4.2g，9.7mmol)の溶液を周囲温度で一晩撹拌した。揮発性成分を真空下で除去し、残渣をエーテルですりつぶした。固体を濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥すると、7-(2-(1-メチルピペリジン-4-イル)エトキシ)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(3.12g，100%)が得られた。
Figure 0004651576
DMF(400μl)を含有する塩化チオニル(40ml)中の7-(2-(1-メチルピペリジン-4-イル)エトキシ)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(3.1g，9.8mmol)の溶液を４時間還流させた。冷却後、揮発性成分を真空下で除去した。残渣を塩化メチレンと水との間で分配し、固体炭酸水素ナトリウム及びアンモニア水で水性層のpHを11に調節した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残渣をエーテルですりつぶし、濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥すると、4-クロロ-6-メトキシ-7-(2-(1-メチルピペリジン-4-イル)エトキシ)キナゾリン(1.83g，54%)が得られた。
Figure 0004651576
実施例２４２
炭酸カリウム(137mg，0.994mmol)を含有するDMF(３ml)中の4-クロロ-6-メトキシ-7-((1-メチルピペリジン-4-イル)エトキシ)キナゾリン(213mg，0.662mmol)(実施例１０の出発物質に関する記載の如く製造)の溶液を95℃で3.5時間撹拌した。冷却した後、混合物を水に注いだ。混合物を濾過し、固体を水で洗浄した。固体を塩化メチレンに溶解した。有機層を乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残渣をエーテル/酢酸エチルですりつぶし、固体を濾過し、真空下で乾燥すると、4-(6-フルオロインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(135mg，46%)が得られた。
Figure 0004651576
出発物質は以下のようにして製造した：
炭酸カリウム(26.5g，190mmol)を含有するアセトン(125ml)中の2-フルオロ-4-ニトロフェノール(15g，95.5mmol)及び臭化ベンジル(18g，105mmol)の混合物を２時間還流した。揮発性成分を除去し、２Ｎ塩酸と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、揮発性成分を真空下で除去した。固体を石油エーテルですりつぶすと、2-フルオロ-4-ニトロ-ベンジルオキシベンゼン(23g，97%)が得られた。
Figure 0004651576
−30℃に冷却したDMF(15ml)中のカリウムtert-ブトキシド(1.72g，15.4mmol)の溶液に、−25℃未満に温度を維持しながら、2-フルオロ-4-ニトロ-ベンジルオキシベンゼン(1.73g，７mmol)及び4-クロロフェノキシアセトニトリル(1.29g，7.7mmol)の溶液を滴下添加した。添加完了後、混合物を−20℃で30分間撹拌し、次いで冷１Ｎ塩酸とエーテルとの混合物上に注いだ。有機層を分離し、１Ｎ水酸化ナトリウム、続いて水、塩水で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。揮発性成分を真空下で除去し、残渣を、塩化メチレン/石油エーテル(3/1)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-シアノメチル-2-フルオロ-4-ニトロベンジルオキシベンゼンと5-シアノメチル-2-フルオロ-4-ニトロベンジルオキシベンゼン(1.2g，60%)との混合物が得られた。
Figure 0004651576
活性炭上10%パラジウム(600mg)を含有するエタノール(220ml)及び酢酸(30ml)中の3-シアノメチル-2-フルオロ-4-ニトロベンジルオキシベンゼンと5-シアノメチル-2-フルオロ-4-ニトロベンジルオキシベンゼン(23g，80.4mmol)の溶液を、水素の取り込みが停止するまで３気圧で水素化した。混合物を濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。塩化メチレン/石油エーテル(20/80)で溶離するProchrom(登録商標)装置を使用するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、4-フルオロ-5-ヒドロキシインドール(2.48g)及び6-フルオロ-5-ヒドロキシインドール(3.5g)が得られた。
Figure 0004651576
実施例２４３
Figure 0004651576
炭酸カリウム(137mg，0.994mmol)を含有するDMF(３ml)中の、4-クロロ-6-メトキシ-7-((1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ)キナゾリン(213mg，0.662mmol)(実施例１０の出発物質に関する記載の如く製造)及び4-フルオロ-5-ヒドロキシインドール(120mg，0.794mmol)(実施例２４２の出発物質に関する記載の如く製造)の溶液を95℃で３時間撹拌した。冷却後、混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残渣を冷エーテル中ですりつぶした。固体を濾過し、真空下で乾燥すると、4-(4-フルオロインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(77mg，26%)が得られた。
Figure 0004651576
実施例２４４
炭酸カリウム(137mg，0.994mmol)を含有するDMF(３ml)中の4-クロロ-6-メトキシ-7-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(282mg，0.662mmol)、6-フルオロ-5-ヒドロキシインドール(120mg，0.794mmol)(実施例２４２の出発物質に関する記載の如く製造)の混合物を95℃で３時間加熱した。冷却後、残渣を水(12ml)に注ぎ、pHを８に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。炭酸アンモニウム水中60%メタノール(CO2で飽和させた炭酸アンモニウム２ｇ/リットル)で溶離するC18シリカ上の分取カラムクロマトグラフィーにより精製した。予想生成物を含有する画分を混合し、蒸発させた。残渣をエーテルですりつぶし、固体を濾過し、真空下で乾燥すると、4-(6-フルオロインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(147mg，48%)が得られた。
Figure 0004651576
出発物質を以下のようにして製造した：
５℃に冷却した塩化メチレン(280ml)中の7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(29ｇ，94.7mmol)(実施例１２の出発物質に関する記載の如く製造)の懸濁液に、トリフェニルホスフィン(37.1g，141.6mmol)、その後3-ブロモ-1-プロパノール(12.8ml，141.6mmol)及びジエチルアゾジカルボキシレート(2.4ml，141.6mmol)を滴下添加した。周囲温度で２時間撹拌した後、揮発性成分を真空下で除去し、残渣を、塩化メチレン/メタノール(98/2)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。予想生成物を含有する画分を混合し、蒸発させ、固体をエーテルですりつぶし、濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥すると、7-(3-ブロモプロポキシ)-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(37.22g，92%)が得られた。
Figure 0004651576
1-メチルピペラジン(370ml)中の7-(3-ブロモプロポキシ)-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(36.7g，86mmol)の懸濁液を100℃で90分間撹拌した。真空下で揮発性成分を除去した後、残渣を塩化メチレンと塩化アンモニウム水との間で分配した。有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。固体をエーテルですりつぶし、濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥すると、7-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(31.9g，83%)が得られた。
Figure 0004651576
アンモニアを飽和させたメタノール中の7-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(31.8g，71.3mmol)の懸濁液を周囲温度で一晩撹拌した。揮発性成分を真空下で除去した。固体を、塩化メチレン約10%を含有するエーテルですりつぶし、濾過し、塩化メチレン約10%を含有するエーテルで洗浄し、真空下で乾燥すると、7-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(22.63g，95%)が得られた。
Figure 0004651576
DMF(５ml)を含有する塩化チオニル(300ml)中の7-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(22.6g，68mmol)の溶液を２時間還流した。冷却後、揮発性成分を真空下で蒸発させ、残渣をトルエンで２回共沸した。固体を塩化メチレンに溶解し、水を添加した。混合物を０℃に冷却し、水性層のpHを固体炭酸水素ナトリウムで７に調節し、次いで６Ｎ水酸化ナトリウムで10に上昇させた。有機層を分離し、水性層を塩化メチレンで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、揮発性成分を真空下で除去した。残渣をエーテルですりつぶし、濾過し、エーテル洗浄し、真空下で乾燥すると、4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(16.3g，68%)が得られた。
Figure 0004651576
実施例２４５
Figure 0004651576
実施例２４３の記載と同様の方法を使用して、4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(213mg，0.662mmol)(実施例９の出発物質に関する記載の如く製造)を、炭酸カリウム(137mg，0.993mmol)を含有するDMF(３ml)中の6-フルオロ-5-ヒドロキシインドール(120mg，0.794mmol)(実施例２４２の出発物質に関する記載の如く製造)と反応させると、4-(6-フルオロインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(154mg，53%)が得られた。
Figure 0004651576
実施例２４６
ヨウ化カリウム(99mg，0.6mmol)を含有するメタノール(11.5ml)中の6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(ピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(500mg，1.2mmol)(実施例７０の記載の如く製造)の溶液に、4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩(134mg，0.72mmol)、その後炭酸水素ナトリウム(151mg，1.8mmol)を添加した。還流下で１時間撹拌した後、4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩(134mg，0.72mmol)及び炭酸水素ナトリウム(151mg，1.8mmol)を添加した。還流下で１時間撹拌した後、混合物を冷却し、沈殿物を濾過し、メタノール続いて水で洗浄し、五酸化燐で乾燥させると、6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(1-(2-モルホリノエチル)ピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(470mg，73%)が得られた。
Figure 0004651576
実施例２４７
Figure 0004651576
炭酸カリウム(1.14g，8.21mmol)を含有するDMF(25ml)中の4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(1.76g，5.47mmol)(実施例９の出発物質に関する記載の如く製造)、4-フルオロ-5-ヒドロキシインドール(0.992g，6.57mmol)(実施例２４２の出発物質に関する記載の如く製造)の溶液を95℃で１時間加熱した。冷却後、混合物を濾過し、DMFで洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣を、メタノール/塩化メチレン(1/9)その後メタノール/塩化メタノール/メタノール(アンモニアを含有)(16/80/4)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。予想生成物を含有する画分を混合し、蒸発させた。残渣を、塩化メチレン/メタノール(80/20〜40/60)の勾配液で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。予想生成物を含有する画分を混合し、蒸発させた。残渣を冷メタノール中ですりつぶし、固体を濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥すると、4-(4-フルオロインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(1.24g，52%)が得られた。
Figure 0004651576
実施例２４８
炭酸カリウム(137mg，0.993mmol)を含有するDMF(３ml)中の4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-ピペリジノプロポキシ)キナゾリン(222mg，0.662mmol)(実施例６７の出発物質に関する記載の如く製造)及び6-フルオロ-5-ヒドロキシインドール(120mg，0.794mmol)(実施例２４２の出発物質に関する記載の如く製造)の混合物を95℃で3.5時間加熱した。冷却後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残渣をエーテルですりつぶし、濾過し、真空下で乾燥すると、4-(6-フルオロインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-ピペリジノプロポキシ)キナゾリン(139mg，46%)が得られた。
Figure 0004651576
実施例２４９
Figure 0004651576
実施例２４４の記載と同様の方法を使用して、DMF(６ml)中の4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-ピペリジノプロポキシ)キナゾリン(407mg，1.21mmol)(実施例６７の出発物質に関する記載の如く製造)、4-フルオロ-5-ヒドロキシインドール(220mg，1.45mmol)(実施例２４２の出発物質に関する記載の如く製造)及び炭酸カリウム(251mg，1.82mmol)を95℃で90分間加熱し、精製すると、4-(4-フルオロインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-ピペリジノプロポキシ)キナゾリン(367mg，67%)が得られた。
Figure 0004651576
実施例２５０
実施例２４８の記載と同様の方法を使用して、4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(268mg，0.833mmol)(実施例９の出発物質に関する記載の如く製造)を、炭酸カリウム(173mg，1.25mmol)を含有するDMF(3.5ml)中の6-フルオロ-5-ヒドロキシ-2-メチルインドール(165mg，１mmol)と反応させると、4-(6-フルオロ-2-メチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(215mg，57%)が得られた。
Figure 0004651576
出発物質は以下のようにして製造した：
−30℃に冷却した塩化メチレン(15ml)中の6-フルオロ-5-メトキシ-2-メチルインドール(1.23g，6.86mmol)(実施例２３７の出発物質に関する記載の如く製造)の溶液に、塩化メチレン(２ml)中の三臭化ホウ素(3.78g，15.1mmol)の溶液を添加した。周囲温度で90分間撹拌した後、混合物を氷上に注ぎ、塩化メチレンで希釈した。水性層のpHを６に調節した。有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(8/2)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、6-フルオロ-5-ヒドロキシ-2-メチルインドール(905mg，80%)が得られた。
Figure 0004651576
実施例２５１
Figure 0004651576
炭酸カリウム(137mg，１mmol)を含有するDMF(３ml)中の4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(232mg，0.662mmol)(実施例１７６または２４４の出発物質に関する記載の如く製造)及び4-フルオロ-5-ヒドロキシインドール(120mg，0.794mmol)(実施例２４２の出発物質に関する記載の如く製造)の混合物を95℃で３時間撹拌した。冷却後、残渣を水(12ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残渣を、メタノール/炭酸アンモニウム(CO2で飽和させた炭酸アンモニウム2g/リットル)(60/40その後70/30)で溶離する逆相C18カラムクロマトグラフィーにより精製した。予想生成物を含有する画分を混合し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、乾燥し(MgSO4)、揮発性成分を真空下で除去した。残渣をエーテルですりつぶし、濾過し、真空下で乾燥すると、4-(4-フルオロインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(130mg，42%)が得られた。
Figure 0004651576
実施例２５２
炭酸ナトリウム(262mg，4.3mmol)及びヨウ化カリウム(48mg，0.29mmol)を含有するメタノール(14ml)中の、6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(ピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(600mg，1.43mmol)、(実施例７０の記載の如く製造)、1-(2-クロロエチル)-ピロリジン(292mg，1.72mmol)の混合物を50℃で20時間加熱した。冷却した後、揮発性成分を真空下で除去した。残渣を、メタノール/炭酸アンモニウム(CO2で飽和させた炭酸アンモニウム2g/リットル)(60/40その後70/30)で溶離する逆相C18シリカ上での分取HPLCにより精製した。予想生成物を含有する画分を混合し、揮発性成分を真空下で除去した。残渣をエーテルですりつぶし、固体を濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥すると、6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-ピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(102mg，20%)が得られた。
Figure 0004651576
実施例２５３
炭酸カリウム(67mg，0.487mmol)を含有するDMF(1.8ml)中の4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン(110mg，0.325mmol)(実施例１の出発物質に関する記載の如く製造)、及び6-フルオロ-5-ヒドロキシインドール(59mg，0.39mmol)(実施例２４２の出発物質に関する記載の如く製造)の混合物を90℃で２時間加熱した。冷却後、水を添加した。固体を分離し、メタノールですりつぶした。水を添加し、固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥すると、4-(6-フルオロインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン(55mg，41%)が得られた。
Figure 0004651576
実施例２５４
10℃に冷却した塩化メチレン(４ml)中の7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(183mg，0.6mmol)(実施例１０７の出発物質に関する記載の如く製造)、トリフェニルホスフィン(235mg，.089mmol)及び4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン(93mg，0.72mmol)の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート(140μl，0.89mmol)を添加した。周囲温度で３時間撹拌した後、混合物を５℃に一晩放置した。混合物をシリカカラム上に注ぎ、塩化メチレン、その後メタノール/塩化メチレン(2/98)その後３Ｎアンモニアメタノール/塩化メチレン(2/98)で溶離した。予想生成物を含有する画分を混合し、蒸発させると、4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(2-モルホリノエトキシ)キナゾリン(137mg，55%)が得られた。
Figure 0004651576
実施例２５５〜２５７
実施例２５４の記載と同様の方法を使用して、7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(183mg，0.6mmol)(実施例１０７の出発物質に関する記載の如く製造)を使用して表XVIIIの化合物を製造した。
Figure 0004651576
a) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(183mg，0.6mmol)を1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン(82mg)と反応させると、4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(2-ピロリジン-1-イル)エトキシ)キナゾリンが得られた。
Figure 0004651576
b) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(183mg，0.6mmol)を4-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチルピペラジン(103mg)と反応させると、4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)キナゾリンが得られた。
Figure 0004651576
出発物質は以下のようにして製造した：
2-ブロモエタノール(2.36g，19mmol)を、無水エタノール(150ml)中の1-メチルピペラジン(1.26g，13mmol)及び炭酸カリウム(5.0g，36mmol)の混合物に滴下添加し、この混合物を18時間、還流下で加熱した。混合物を放冷し、沈殿物を濾取し、溶媒の揮発性成分を蒸発により除去した。残渣をアセトン/塩化メチレンで処理し、不溶性成分を濾別除去し、溶媒を濾液から蒸発させて除去すると、4-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチルピペラジン(870mg，48%)が薄茶色油状で得られた。
Figure 0004651576
c) 7-ヒドロキシ-4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(183mg，0.6mmol)を、1-(3-ヒドロキシプロピル)-4-メチルピペラジン(113mg)(実施例１３３の出発物質に記載の如く製造)と反応させると、4-(インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリンが得られた。
Figure 0004651576
実施例２５８
アンモニアを飽和させたメタノール(７ml)中の(2R)-7-(2-アセトキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)-4-(4-フルオロ-2-メチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(570mg，1.12mmol)の溶液を周囲温度で一晩撹拌した。揮発性成分を真空下で除去し、残渣を、塩化メチレン/アンモニアを含有するメタノール(約３Ｎ)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、(2R)-7-(2-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)-4-(4-フルオロ-2-メチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(390mg，75%)が得られた。
Figure 0004651576
出発物質は以下のようにして製造した：
炭酸カリウム(1.61g，11.7mmol)を含有するDMF(10ml)中の7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(1.2g，3.91mmol)(実施例１２の出発物質に関する記載の如く製造)及び2-(R)-(−)-グリシジルトシレート(1.25g，5.47mmol)の懸濁液を60℃で４時間撹拌した。冷却後、混合物を濾過し、固体をDMAで洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣を酢酸エチルとアンモニア水との間で分配した。有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残渣を酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。予想生成物を含有する画分を混合し、蒸発させると、(2R)-7-(オキシラン-2-イルメトキシ)-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(1.21g，85%)が得られた。
Figure 0004651576
トリクロロメタン(15ml)中の(2R)-7-(オキシラン-2-イルメトキシ)-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(1.1g，３mmol)及びピロリジン(216mg，３mmol)の溶液を１１時間還流した。揮発性成分を真空下で除去し、残渣を、塩化メチレン/メタノール(85/15その後70/30)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、(2R)-7-(2-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(1.18g，90%)が得られた。
Figure 0004651576
アンモニアを飽和させたメタノール(20ml)中の(2R)-7-(2-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(778mg，1.8mmol)の溶液を周囲温度で24時間撹拌した。揮発性成分を真空下で除去した。残渣をエーテルですりつぶし、残渣を濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥すると、(2R)-7-(2-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(800mg，定量的)が得られた。
Figure 0004651576
無水酢酸(1.2ml，12.5mmol)中の(2R)-7-(2-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(803mg，2.51mmol)の混合物を周囲温度で１時間撹拌した。水(360μl，20mmol)を添加し、90分間撹拌を継続した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液と塩化メチレンとの間で分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残渣をエーテルですりつぶし、濾過し、真空下で乾燥すると、(2R)-7-(2-アセトキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(595mg，65%)が得られた。
Figure 0004651576
DMF(３滴)を含有する塩化チオニル(６ml)中の(2R)-7-(2-アセトキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(556mg，1.54mmol)の溶液を80℃で４時間加熱した。揮発性成分を真空下で除去した。残渣を塩化メチレンに溶解し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させると、(2R)-7-(2-アセトキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)-4-クロロ-6-メトキシキナゾリン(530mg，90%)が得られた。
Figure 0004651576
炭酸カリウム(290mg，2.1mmol)を含有するDMF(８ml)中の(2R)-7-(2-アセトキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)-4-クロロ-6-メトキシキナゾリン(530mg，1.4mmol)及び4-フルオロ-5-ヒドロキシ-2-メチルインドール(277mg，1.68mmol)(実施例２３７の出発物質に関する記載の如く製造)の懸濁液を90℃で２時間撹拌した。冷却した後、揮発性成分を真空下で蒸発し、残渣を塩化メチレン/メタノール(95/5)で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製すると、(2R)-7-(2-アセトキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)-4-(4-フルオロ-2-メチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシキナゾリン(580mg，81%)が得られた。
Figure 0004651576
実施例２５９
イソプロパノール(33μl)中の6.2N塩化水素を含有するイソプロパノール(２ml)中の4-クロロ-6-メトキシ-7(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(61mg，0.19mmol)(実施例９の出発物質に関する記載の如く製造)、及び5-アミノインドール(30mg，0.23mmol)の溶液を80℃で６時間加熱した。冷却後、沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥すると、4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシ-7-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン塩酸塩(80mg，72%)が得られた。
Figure 0004651576
実施例２６０〜２６５
実施例２５９の記載と同様の方法を使用して、5-アミノインドール(30mg，0.23mmol)を表XIXに記載の化合物の合成で使用した。
Figure 0004651576
a) 4-クロロ-6-メトキシ-7-((1-(2-メチルスルホニルエチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)キナゾリン(78mg)(実施例１２の出発物質に関する記載の如く製造)を5-アミノインドールと反応させると、4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシ-7-((1-(2-メチルスルホニルエチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)キナゾリン塩酸塩が得られた。
Figure 0004651576
b) 4-クロロ-6-メトキシ-7-((1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ)キナゾリン(61mg)(実施例１０の出発物質の記載の如く製造)を5-アミノインドールと反応させると、4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシ-7-((1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ)キナゾリン塩酸塩が得られた。
Figure 0004651576
(プロトン化効果による)ピペリジン環の第二の形の存在(親化合物の約20%)は、4.3ppmにおける二重線としてNMRスペクトルで検出可能である。
c)4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン(64mg)(実施例１の出発物質に関する記載の如く製造)を、5-アミノインドールと反応させると、4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン塩酸塩が得られた。
Figure 0004651576
d) 4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-メチルスルホニルプロポキシ)キナゾリン(62mg)(実施例５０の出発物質に関する記載の如く製造)をイソプロパノール(４μl)中の6.2N塩化水素の存在下で5-アミノインドールと反応させると、4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシ-7-(3-メタノールスルホニルプロポキシ)キナゾリン塩酸塩が得られた。
Figure 0004651576
e) 4-クロロ-7-(2-(イミダゾール-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキナゾリン(58mg)を、イソプロパノール(４μl)中の6.2N塩化水素の存在下で5-アミノインドールと反応させると、4-(インドール-5-イルアミノ)-7-(2-(イミダゾール-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキナゾリン塩酸塩が得られた。
Figure 0004651576
出発物質は以下のようにして製造した：
ジエチルアゾジカルボキシレート(435mg，2.5mmol)を、５℃の塩化メチレン(10ml)中の7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(612mg，２mmol)(実施例１２の出発物質に関する記載の如く製造)、2-(イミダゾール-1-イル)エタノール(280mg，2.5mmol)(J.Med.Chem.1993年，25巻，4502〜2060頁)、及びトリフェニルホスフィン(655mg，2.5mmol)の懸濁液に滴下添加した。混合物を５℃で10分間、次いで周囲温度で１時間撹拌した。混合物をシリカカラムに直接注ぎ、塩化メチレン/メタノール(95/5)で溶離すると、7-(2-(イミダゾール-1-イル)エトキシ)-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(640mg，80%)が得られた。
Figure 0004651576
飽和メタノール性アンモニア(10ml)中の7-(2-(イミダゾール-1-イル)エトキシ)-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(640mg，1.6mmol)の溶液を周囲温度で15時間撹拌した。揮発性成分を蒸発により除去し、固体をエーテルですりつぶし、濾取し、真空下で乾燥すると、7-(2-(イミダゾール-1-イル)エトキシ)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(412mg，90%)が得られた。
Figure 0004651576
7-(2-(イミダゾール-1-イル)エトキシ)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(412mg，1.44mmol)、塩化チオニル(５ml)及びDMF(0.2ml)の混合物を還流下で１時間加熱した。混合物をトルエンで希釈し、揮発性物質を蒸発により除去した。残渣を塩化メチレン中に懸濁し、０℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。得られた沈殿物を濾取し、真空下で乾燥すると、4-クロロ-7-(2-(イミダゾール-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキナゾリン(258mg，59%)が得られた。
Figure 0004651576
f) 4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(61mg)を、イソプロパノール(４μl)中の6.2N塩化水素の存在下で5-アミノインドールと反応させると、4-(インドール-5-イルアミノ)-6-メトキシ-7-(3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロポキシ)キナゾリン塩酸塩が得られた。
Figure 0004651576
実施例２６６
DMF(３ml)中の4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-ピペリジノプロポキシ)キナゾリン(144mg，0.43mmol)(実施例６７の出発物質に関する記載の如く製造)、炭酸カリウム(91mg，0.66mmol)及び3-フルオロ-7-ヒドロキシキノリン(77mg，0.47mmol)(実施例１５７の出発物質に関する記載の如く製造)の混合物を100℃で２時間撹拌し、次いで周囲温度に放冷した。反応混合物を蒸発乾涸させ、残渣をメタノール/ジクロロメタン/アンモニア水(0.880)(5/100/1)で溶離するシリカ上でクロマトグラフィーにかけた。関連する画分を混合し、蒸発乾涸すると、4-(3-フルオロ-キノリン-7-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-ピペリジノプロポキシ)キナゾリン(87mg，44%)が得られた。
Figure 0004651576
実施例２６７
DMF(4.5ml)中の4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(218mg，0.68mmol)(実施例９の出発物質に関する記載の如く製造)、炭酸カリウム(138mg，1.13mmol)及び3-フルオロ-7-ヒドロキシキノリン(117mg，0.72mmol)(実施例１５７の出発物質に関する記載の如く製造)の混合物を100℃で４時間撹拌し、次いで周囲温度に放冷した。反応混合物を蒸発乾涸し、残渣をジクロロメタンに取り出し、水、塩水で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。有機画分を蒸発乾涸させ、残渣をアセトニトリルから再結晶すると、4-(3-フルオロ-キノリン-7-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)キナゾリン(86mg，28%)が得られた。
Figure 0004651576
実施例２６８
DMF(８ml)中の7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(280mg，0.87mmol)(実施例４９の記載の如く製造)、炭酸カリウム(370mg，2.68mmol)及び4-(1-メチル-2-オキソピペリジン-4-イル)メチル-4-トルエンスルホネート(260mg，0.87mmol)の混合物を95℃で４時間撹拌し、周囲温度に放冷した。反応混合物をアセトンで希釈し、濾過し、濾液を真空下で蒸発させると残渣が得られ、これをジクロロメタン/メタノール/0.88アンモニア(100/8/1)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。関連する画分を混合し、真空下で蒸発させると油状物が得られ、これをジエチルエーテルですりつぶすと結晶化し、6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(1-メチル-2-オキソピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(66mg，17%)が得られた。
Figure 0004651576
出発物質は以下のようにして製造した：
ジクロロメタン中の4-ヒドロキシメチル-1-メチル-2-ピペリドン(120mg，0.84mmol)(YakugakuZasshi 88(5)，573〜582頁,(1968年))の溶液をトリエチルアミン(187mg，1.85mmol)続いてp-トルエンスルホニルクロリド(176mg，0.92mmol)で処理し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、順に炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び塩水で洗浄した。ジクロロメタン溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で蒸発させると、暗い油状残渣が得られた。これをジエチルエーテルで数回洗浄して不溶性不純物から生成物を取り出し、洗液を混合し真空下で蒸発させると、4-(1-メチル-2-オキソピペリジン-4-イル)メチル-4-トルエンスルホネートが薄茶色油状物として得られた(130mg，52%)。これをさらに精製することなく使用した。
MS (ESI) : 298 (MH)+ および不純物
実施例２６９
DMF(10ml)中の(2R)-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)-7-(オキシラン-2-イルメトキシ)キナゾリン(300mg，0.79mmol)及び1-メチルピペラジン(0.26ml，2.38mmol)の混合物を70℃で24時間撹拌し、周囲温度に放冷した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、勾配溶離液(ジクロロメタン、5%メタノール/95%ジクロロメタン、ジクロロメタン/メタノール/0.88アンモニア(100/8/1))のシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製し、真空下で蒸発させると、(2R)-7-(2-ヒドロキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシ-4-(2-メチルインドール-5-イルオキシ)キナゾリン(344mg，91%)が得られた。
Figure 0004651576
出発物質は、以下のように調製した：
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（３００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）（実施例４９に記載のとおりに調製した）、炭酸カリウム（３８５ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−（−）−グリシジルトシレート（４２６ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で２時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物を濾過し、濾液を真空蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。その後、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、溶媒を減圧除去すると、黄色固体が得られた。これをエーテルで粉砕し、濾過により取り出し、乾燥すると、（２Ｒ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリンが黄色固体（１８５ｍｇ、５３％）として得られた。
Figure 0004651576
実施例２７０
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の（２Ｒ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリン（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）（実施例２６９で出発物質について記載したとおりに調製した）およびジエチルアミン（０．２５ｍｌ、２．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で２４時間撹拌し、室温に冷却した。溶媒を減圧除去し、残渣を、勾配溶離（ジクロロメタン、５％メタノール／９５％ジクロロメタン、ジクロロメタン／メタノール／０．８８アンモニア（１００／８／１））を用いたシリカカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（２Ｒ）−７−（３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（２８８ｍｇ、８１％）が得られた。
Figure 0004651576
実施例２７１
ＤＭＦ（３５０ｍｌ）中の７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−４−（３−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（７．７６ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（１７．８２ｇ、２８２ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム担持木炭（８００ｍｇ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。セライトを通す濾過により触媒を除去し、ケークをＤＭＦで洗浄した。溶媒を減圧除去し、残渣を炭酸水素ナトリウム飽和溶液と２時間撹拌した。その後、懸濁液を濾過、水洗、乾燥すると、７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−（３−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（５．４９ｇ、９１％）が得られた。
Figure 0004651576
出発物質は、以下のように調製した：
ＤＭＡ（６００ｍｌ）中の７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（７．８５９ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）（実施例１で出発物質について記載したとおりに調製した）、炭酸カリウム（１８．０３ｇ、１３０ｍｍｏｌ）および５−ヒドロキシ−３−メチルインドール（５．００ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）、（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９３，５８，３７５７）の混合物を、７５℃で２時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物を濾過し、濾液を真空蒸発させた。粗製固体を、２．５％メタノール／９７．５％ジクロロメタンで溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製すると、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−４−（３−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（７．７９１ｇ、７３％）が得られた。
Figure 0004651576
実施例２７２
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−（３−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（８００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）（実施例２７１に記載のとおりに調製した）、炭酸カリウム（６８７ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）および１−クロロ−３−モルホリノプロパン（４４８ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）（実施例１で出発物質について記載したとおりに調製した）の混合物を、８０℃で２時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物を濾過し、濾液を真空蒸発させた。残渣を、勾配溶離（ジクロロメタン、５％メタノール／９５％ジクロロメタン、メタノール／ジクロロメタン／０．８８０飽和アンモニア水（１００／８／１））を用いたシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物をエタノールから再結晶化させると、６−メトキシ−４−（３−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（５７０ｍｇ、５１％）が得られた。
Figure 0004651576
実施例２７３
ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−（３−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（８００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）（実施例２７１で出発物質について記載したとおりに調製した）、炭酸カリウム（１．０３１ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）および４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（５１０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧除去した。残渣を、勾配溶離（ジクロロメタン、５％メタノール／９５％ジクロロメタン、メタノール／ジクロロメタン／０．８８０飽和アンモニア水（１００／８／１））を用いたシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物をエタノールから再結晶化させると、６−メトキシ−４−（３−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン（５１０ｍｇ、４７％）が得られた。
Figure 0004651576
実施例２７４
ＤＭＦ（３５ｍｌ）中の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−（３−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（１．００ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）（実施例２７１で出発物質について記載したとおりに調製した）、炭酸カリウム（１．２８８ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）および４−（４−メチルフェニルスルホニルオキシメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（１．２６４ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）（実施例１０で出発物質について記載したとおりに調製した）の混合物を、８０℃で２時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／９５％ジクロロメタン）により精製し、生成物をエタノールから再結晶化させると、６−メトキシ−４−（３−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（１．０１１ｇ、６３％）が得られた。
Figure 0004651576
実施例２７５
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−（３−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（６００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）（実施例２７１で出発物質について記載したとおりに調製した）、炭酸カリウム（７７３ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ）および３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシトシレート（１．２９６ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、７５℃で一晩撹拌し、室温に冷却した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣を、勾配溶離（ジクロロメタン、５％メタノール／９５％ジクロロメタン、メタノール／ジクロロメタン／０．８８０飽和アンモニア水（１００／８／１））を用いたシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物をエタノールから再結晶化させると、７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）−６−メトキシ−４−（３−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（５２５ｍｇ、５６％）が得られた。
Figure 0004651576
実施例２７６
２５％トリフルオロ酢酸／７５％ジクロロメタン溶液（７５ｍｌ）中の６−メトキシ−４−（３−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（１．２９０ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）（実施例２７４に記載のとおりに調製した）の混合物を、室温で２時間撹拌した。その後、溶媒を減圧除去し、暗黄色ガムを濃アンモニアで粉砕した。得られた固体を濾過により取り出し、乾燥すると、６−メトキシ−４−（３−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（６４８ｍｇ、６２％）が得られた。
Figure 0004651576
実施例２７７
メタノール（５ｍｌ）中の６−メトキシ−４−（３−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（４６０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）（実施例２７６に記載のとおりに調製した）、トリエチルアミン（５ｍｌ）およびクロロアセトニトリル（０．３８ｍｌ、６．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を、勾配溶離（ジクロロメタン、５％メタノール／９５％ジクロロメタン、メタノール／ジクロロメタン／０．８８０飽和アンモニア水（１００／８／１））を用いたシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物をアセトニトリルから再結晶化させると、７−（１−シアノメチルピペリジン−４−イルメトキシ）−６−メトキシ−４−（３−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（１７８ｍｇ、３５％）が得られた。
Figure 0004651576
実施例２７８
ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−（３−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（１．３５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）（実施例２７１で出発物質について記載したとおりに調製した）、炭酸カリウム（１．７４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−（−）−グリシジルトシレート（１．９２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で２時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。その後、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、溶媒を減圧除去すると、固体が得られた。これをエーテルで粉砕し、固体を濾過により取り出して乾燥すると、（２Ｒ）−６−メトキシ−４−（３−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリン（８４２ｍｇ、５３％）が得られた。
Figure 0004651576
実施例２７９
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の（２Ｒ）−６−メトキシ−４−（３−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリン（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）（実施例２７８に記載のとおりに調製した）およびピペリジン（０．２ｍｌ、２．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で２４時間撹拌し、室温に冷却した。溶媒を減圧除去し、残渣を、勾配溶離（ジクロロメタン、５％メタノール／９５％ジクロロメタン、１％ ０．８８０飽和アンモニア水／１０％メタノール／８９％ジクロロメタン）を用いたシリカカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−６−メトキシ−４−（３−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（２３７ｍｇ、７８％）が得られた。
Figure 0004651576
実施例２８０
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の（２Ｒ）−６−メトキシ−４−（３−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリン（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）（実施例２７８に記載のとおりに調製した）およびピロリジン（０．１７ｍｌ、２．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で２４時間撹拌し、室温に冷却した。溶媒を減圧除去し、残渣を、勾配溶離（ジクロロメタン、５％メタノール／９５％ジクロロメタン、メタノール／ジクロロメタン／０．８８０飽和アンモニア水（１００／８／１））を用いたシリカカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシ−４−（３−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（２５７ｍｇ、８８％）が得られた。
Figure 0004651576
実施例２８１
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の（２Ｒ）−６−メトキシ−４−（３−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリン（３５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）（実施例２７８に記載のとおりに調製した）および１−メチルピペラジン（０．３１ｍｌ、２．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で２４時間撹拌し、室温に冷却した。溶媒を減圧除去し、残渣を、勾配溶離（ジクロロメタン、５％メタノール／９５％ジクロロメタン、メタノール／ジクロロメタン／０．８８０飽和アンモニア水（１００／８／１））を用いたシリカカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシ−４−（３−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（３５２ｍｇ、８０％）が得られた。
Figure 0004651576
実施例２８２
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の（２Ｒ）−６−メトキシ−４−（３−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリン（３５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）（実施例２７８に記載のとおりに調製した）およびモルホリン（０．２４ｍｌ、２．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で２４時間撹拌し、室温に冷却した。溶媒を減圧除去し、残渣を、勾配溶離（ジクロロメタン、５％メタノール／９５％ジクロロメタン、メタノール／ジクロロメタン／０．８８０飽和アンモニア水（１００／８／１））を用いたシリカカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシ−４−（３−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（３９８ｍｇ、９３％）が得られた。
Figure 0004651576
実施例２８３
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の（２Ｒ）−６−メトキシ−４−（３−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリン（３５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）（実施例２７８に記載のとおりに調製した）および２．０Ｍジメチルアミン（エタノール中）（４．６０ｍｌ、９．３０ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で２４時間撹拌し、室温に冷却した。溶媒を減圧除去し、残渣を、勾配溶離（ジクロロメタン、５％メタノール／９５％ジクロロメタン、メタノール／ジクロロメタン／０．８８０飽和アンモニア水（１００／８／１））を用いたシリカカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−ジメチルアミノプロポキシ）−６−メトキシ−４−（３−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（３０８ｍｇ、７８％）が得られた。
Figure 0004651576
実施例２８４
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の（２Ｒ）−６−メトキシ−４−（３−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリン（３５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）（実施例２７８に記載のとおりに調製した）およびジエチルアミン（０．２９ｍｌ、２．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で２４時間撹拌し、室温に冷却した。溶媒を減圧除去し、残渣を、勾配溶離（ジクロロメタン、５％メタノール／９５％ジクロロメタン、メタノール／ジクロロメタン／０．８８０飽和アンモニア水（１００／８／１））を用いたシリカカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−（（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロポキシ））−６−メトキシ−４−（３−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（３３８ｍｇ、８１％）が得られた。
Figure 0004651576
実施例２８５
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の（２Ｒ）−６−メトキシ−４−（３−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリン（３５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）（実施例２７８に記載のとおりに調製した）およびイソプロピルアミン（０．２９ｍｌ、４．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２４時間撹拌し、室温に冷却した。溶媒を減圧除去し、残渣を、勾配溶離（ジクロロメタン、５％メタノール／９５％ジクロロメタン、メタノール／ジクロロメタン／０．８８０飽和アンモニア水（１００／８／１））を用いたシリカカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロポキシ）−６−メトキシ−４−（３−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（３０７ｍｇ、７５％）が得られた。
Figure 0004651576
実施例２８６
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の（２Ｒ）−６−メトキシ−４−（３−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリン（３５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）（実施例２７８に記載のとおりに調製した）およびジイソプロピルアミン（０．７８ｍｌ、５．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で２４時間撹拌し、室温に冷却した。溶媒を減圧除去し、残渣を、勾配溶離（ジクロロメタン、５％メタノール／９５％ジクロロメタン、メタノール／ジクロロメタン／０．８８０飽和アンモニア水（１００／８／１））を用いたシリカカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−（（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）アミノ）プロポキシ）−６−メトキシ−４−（３−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（３９８ｍｇ、９３％）が得られた。
Figure 0004651576
実施例２８７
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の（２Ｒ）−６−メトキシ−４−（３−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）（実施例２７８に記載のとおりに調製した）および４−（３−アミノプロピル）モルホリン（０．１２ｍｌ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃に３時間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣をジクロロメタンに溶解した。これを水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ3）し、濾過し、蒸発させた。残渣を、勾配溶離（ジクロロメタン、５％メタノール／９５％ジクロロメタン、２０％メタノール性アンモニア（７Ｍ）／８０％ジクロロメタン）を用いたシリカカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−（３−モルホリノプロピルアミノ）プロポキシ）−６−メトキシ−４−（３−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（６７ｍｇ、４６％）が得られた。
Figure 0004651576
実施例２８８
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の（２Ｒ）−６−メトキシ−４−（３−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）（実施例２７８に記載のとおりに調製した）および１−（３−アミノプロピル）−４−メチルピペラジン（１３２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃に３時間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣をジクロロメタンに溶解した。これを水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、蒸発させた。残渣を、勾配溶離（ジクロロメタン、５％メタノール／９５％ジクロロメタン、２０％メタノール性アンモニア（７Ｍ）／８０％ジクロロメタン）を用いたシリカカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ）プロポキシ）−６−メトキシ−４−（３−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（４４ｍｇ、３１％）が得られた。
Figure 0004651576
実施例２８９
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の（２Ｒ）−６−メトキシ−４−（３−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリン（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）（実施例２７８に記載のとおりに調製した）および１−（３−アミノプロピル）ピロリジン（７４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃に一晩加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣を、勾配溶離（ジクロロメタン、５％メタノール／９５％ジクロロメタン、２０％メタノール性アンモニア（７Ｍ）／８０％ジクロロメタン）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピルアミノ）プロポキシ）−６−メトキシ−４−（３−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（６４ｍｇ、６８％）が得られた。
Figure 0004651576
実施例２９０
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（３８０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）（実施例６７で出発物質について記載したとおりに調製した）、炭酸カリウム（４６９ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−５−ヒドロキシインドール（２４０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（４．０ｍｌ）の混合物を、９０℃で３時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物を濾過し、濾液を真空蒸発させた。残渣をジクロロメタン／メタノール性アンモニア（７Ｍ）（９５／５）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、オイルが得られた。このオイルを、ジクロロメタン／メタノール（６０／４０）で溶離するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製すると、４−（４−ブロモインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（２５６ｍｇ、４４％）が得られた。
Figure 0004651576
出発物質は、以下のように調製した：
エチル４−ブロモ−５−ヒドロキシインドール−２−カルボキシレート（１．４９ｇ、５ｍｍｏｌ）（Ｊｎｌ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８４，４９，４７６１）を、エタノール（１０ｍｌ）および水（３．５ｍｌ）に溶解した。水酸化カリウム（８４０ｍｇ）を加え、該混合物を窒素雰囲気下、５０℃で１時間撹拌した後、室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、残渣を再び水（２５ｍｌ）に溶解した。反応混合物のｐＨが４になるまで２Ｍ水性塩酸を加えると、沈殿が生じ、これを濾過により取り出し、水洗し、減圧乾燥すると、４−ブロモ−５−メトキシインドール−２−カルボン酸（１．３０、９６％）が得られた。
Figure 0004651576
４−ブロモ−５−メトキシインドール−２−カルボン酸（１．２５ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）、キノリン（１５ｍｌ）および亜クロム酸銅（３１３ｍｇ）を、一緒に混合した。混合物に窒素を５分間静かに通気した後、該混合物を窒素雰囲気下で２４５℃に急速に加熱した。９０分後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、２Ｍ水性塩酸（６０ｍｌ）で洗浄した。酢酸エチル層を濾過し、濾液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン／ヘキサン（１／１）で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製すると、４−ブロモ−５−メトキシインドール（６３５ｍｇ、６０％）が得られた。
Figure 0004651576
ジクロロメタン（１２ｍｌ）中の４−ブロモ−５−メトキシインドール（５４０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）溶液を、窒素雰囲気下で−４０℃に冷却した。三臭化ホウ素（ジクロロメタン中の１Ｍ溶液を４．８ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）を滴下した後、混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。該混合物をジクロロメタン（５ｍｌ）で希釈し、２Ｍ水性塩酸（３ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させると、暗色オイルが得られた。これを、ジクロロメタン／酢酸エチル（８／２）で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製すると、４−ブロモ−５−ヒドロキシインドール（２９５ｍｇ、５５％）が得られた。
Figure 0004651576
実施例２９１
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（３３５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）（実施例６７で出発物質について記載したとおりに調製した）、炭酸カリウム（２８１．５ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、５−ヒドロキシ−１−メチルインドール（１００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（４．０ｍｌ）の混合物に、窒素を５分間通気した。その後、混合物を窒素雰囲気下、９０℃で４時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物を濾過し、濾液を真空蒸発させた。残渣を、メタノールに続いて水を用いた粉砕により精製すると、６−メトキシ−４−（１−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（１４８ｍｇ、４９％）が得られた。
Figure 0004651576
出発物質は、以下のように調製した：
エタノール（１００ｍｌ）中の５−ベンジルオキシ−１−メチルインドール（３．５ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）溶液を、１０％パラジウム担持炭素（０．５ｇ）を触媒として用いて、水素１気圧下の室温で４時間水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を真空蒸発させた。残渣を、酢酸エチル／ジクロロメタン（１０／９０）で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製すると、５−ヒドロキシ−１−メチルインドール（２．１ｇ、９７％）が得られた。
Figure 0004651576
実施例２９２
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の（２Ｒ）−４−（インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリン（３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１７６ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、７５℃で３時間撹拌し、室温に冷却した。溶媒を減圧除去し、残渣を、ジクロロメタン、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）、ジクロロメタン／メタノール性アンモニア（７Ｍ）（９８／２〜９０／１０）での勾配溶離を用いてシリカゲル上で精製すると、（２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−４−（インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン（３２６ｍｇ、８７％）が得られた。
Figure 0004651576
出発物質は、以下のように調製した：
ＤＭＡ（３５ｍｌ）中の７−ヒドロキシ−４−（インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン（３．０７ｇ、１０ｍｍｏｌ）（実施例１０７で出発物質について記載したとおりに調製した）、炭酸カリウム（４．１４ｇ、３０ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−（−）−グリシジルトシレート（４．５７ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素を５分間通気した。その後、混合物を窒素雰囲気下、６０℃で２時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物を濾過し、濾液を真空蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１００／０〜９５／５）での勾配溶離を用いたカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製すると、（２Ｒ）−４−（インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリンが黄色固体（１．９２ｇ、５３％）として得られた。
Figure 0004651576
実施例２９３
実施例２９２に記載した手順と類似の手順を用いて、（２Ｒ）−４−（インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリン（３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）（実施例２９２で出発物質について記載したとおりに調製した）をモルホリン（２１１ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）と反応させると、（２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ）−４−（インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン（３３８ｍｇ、８５％）が得られた。
Figure 0004651576
実施例２９４
実施例２９２に記載した手順と類似の手順を用いて、（２Ｒ）−４−（インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリン（３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）（実施例２９２で出発物質について記載したとおりに調製した）をピペリジン（２１１ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）と反応させると、（２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−４−（インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン（３２５ｍｇ、８６％）が得られた。
Figure 0004651576
実施例２９５
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の（２Ｒ）−４−（インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリン（３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）（実施例２９２で出発物質について記載したとおりに調製した）およびジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液を１．２４ｍｌ、２．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、７５℃で３時間撹拌した後、室温に冷却した。溶媒を減圧除去し、残渣をメタノールでの粉砕により精製すると、（２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−ジメチルアミノプロポキシ）−４−（インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン（２６５ｍｇ、６３％）が得られた。
Figure 0004651576
実施例２９６
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の（２Ｒ）−４−（インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリン（３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）（実施例２９２で出発物質について記載したとおりに調製した）、およびジイソプロピルアミン（１．３５ｍｌ、９．７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、７０℃で１９時間撹拌した後、室温に冷却した。溶媒を減圧除去し、残渣を、ジクロロメタン、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）、ジクロロメタン／メタノール性アンモニア（７Ｍ）（９８／２〜９０／１０）での勾配溶離を用いてシリカゲル上で精製すると、（２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−（（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）アミノ）プロポキシ）−４−（インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン（３４３ｍｇ、８６％）が得られた。
Figure 0004651576
実施例２９７
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の（２Ｓ）−４−（インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびピロリジン（６０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、７５℃で３時間撹拌した後、室温に冷却した。溶媒を減圧除去し、残渣を、ジクロロメタン、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）、ジクロロメタン／メタノール性アンモニア（７Ｍ）（９８／２〜９０／１０）での勾配溶離を用いてシリカゲル上で精製すると、（２Ｓ）−７−（２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−４−（インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン（１１４ｍｇ、９２％）が得られた。
Figure 0004651576
出発物質は、以下のように調製した：
ＤＭＡ（３５ｍｌ）中の７−ヒドロキシ−４−（インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン（３．０７ｇ、１０ｍｍｏｌ）（実施例１０７で出発物質について記載したとおりに調製した）、炭酸カリウム（４．１４ｇ、３０ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−（＋）−グリシジルトシレート（４．５７ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素を５分間通気した。その後、この混合物を窒素雰囲気下、６０℃で２時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物を濾過し、濾液を真空蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１００／０〜９５／５）での勾配溶離を用いたカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製し、溶媒を減圧除去し、残渣をエーテルで粉砕すると、（２Ｓ）−４−（インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリン（１．８８ｇ、５２％）が黄色固体として得られた。
Figure 0004651576
実施例２９８
実施例２９７に記載した手順と類似の手順を用いて、（２Ｓ）−４−（インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）（実施例２９７で出発物質について記載したとおりに調製した）をモルホリン（７３．２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）と反応させると、（２Ｓ）−７−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ）−４−（インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン（８２ｍｇ、６３％）が得られた。
Figure 0004651576
実施例２９９
実施例２９７に記載した手順と類似の手順を用いて、（２Ｓ）−４−（インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）（実施例２９７で出発物質について記載したとおりに調製した）をピペリジン（７０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）と反応させると、（２Ｓ）−７−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−４−（インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン（９３ｍｇ、７３％）が得られた。
Figure 0004651576
実施例３００
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の（２Ｓ）−４−（インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）（実施例２９７で出発物質について記載したとおりに調製した）およびジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液を０．４２ｍｌ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、７５℃で３時間撹拌した後、室温に冷却した。溶媒を減圧除去し、残渣をメタノールで粉砕すると、（２Ｓ）−７−（２−ヒドロキシ−３−ジメチルアミノプロポキシ）−４−（インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン（１００ｍｇ、８５％）が得られた。
Figure 0004651576
実施例３０１
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の（２Ｓ）−４−（インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）（実施例２９７で出発物質について記載したとおりに調製した）およびジイソプロピルアミン（０．４５ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、７０℃で１９時間撹拌した後、室温に冷却した。溶媒を減圧除去し、残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１００／０〜９５／５）、ジクロロメタン／メタノール性アンモニア（７Ｍ）（９８／２〜９０／１０）での勾配溶離を用いてシリカゲル上で精製すると、（２Ｓ）−７−（２−ヒドロキシ−３−（（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）アミノ）プロポキシ）−４−（インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン（４３ｍｇ、３３％）が得られた。
Figure 0004651576
実施例３０２
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（２Ｒ）−４−（インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）（実施例２９２で出発物質について記載したとおりに調製した）およびイソプロピルアミン（１．０ｍｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、７５℃で１８時間撹拌した後、室温に冷却した。混合物を濾過し、濾液を真空蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール性アンモニア（７Ｍ）（１００／０〜９０／１０）での勾配溶離を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、（２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロポキシ）−４−（インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン（８２ｍｇ、６８％）が得られた。
Figure 0004651576
実施例３０３
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（２Ｓ）−４−（インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）（実施例２９７で出発物質について記載したとおりに調製した）およびイソプロピルアミン（１．０ｍｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、７５℃で１８時間撹拌した後、室温に冷却した。混合物を濾過し、濾液を真空蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール性アンモニア（７Ｍ）（１００／０〜９０／１０）での勾配溶離を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、（２Ｓ）−７−（２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロポキシ）−４−（インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン（６６ｍｇ、５６％）が得られた。
Figure 0004651576
実施例３０４
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（２Ｓ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリン（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１．５ｍｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、７５℃で３時間撹拌した後、室温に冷却した。混合物を濾過し、濾液を真空蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール性アンモニア（７Ｍ）（１００／０〜９０／１０）での勾配溶離を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、（２Ｓ）−７−（２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（１０６ｍｇ、３６％）が得られた。
Figure 0004651576
出発物質は、以下のように調製した：
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（３００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）（実施例４９に記載のとおりに調製した）、炭酸カリウム（３８５ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−（−）−グリシジルトシレート（４２６ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で２時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物を濾過し、濾液を真空蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。その後、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、溶媒を減圧除去すると、黄色固体が得られた。これをエーテルで粉砕し、濾過により取り出し、乾燥すると、（２Ｓ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリンが黄色固体（２７７ｍｇ、７８％）として得られた。
Figure 0004651576
実施例３０５
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（２Ｒ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリン（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）（実施例２６９で出発物質について記載したとおりに調製した）およびピロリジン（１．５ｍｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、７５℃で３時間撹拌した後、室温に冷却した。混合物を濾過し、濾液を真空蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール性アンモニア（７Ｍ）（１００／０〜９０／１０）での勾配溶離を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、（２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（１６５ｍｇ、５５％）が得られた。
Figure 0004651576
実施例３０６
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（２Ｓ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリン（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）（実施例３０４で出発物質について記載したとおりに調製した）およびイソプロピルアミン（１．５ｍｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、７５℃で１８時間撹拌した後、室温に冷却した。混合物を濾過し、濾液を真空蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール性アンモニア（７Ｍ）（１００／０〜９０／１０）での勾配溶離を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、（２Ｓ）−７−（２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（２１０ｍｇ、７３％）が得られた。
Figure 0004651576
実施例３０７
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（２Ｒ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリン（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）（実施例２６９で出発物質について記載したとおりに調製した）およびイソプロピルアミン（１．５ｍｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、７５℃で１８時間撹拌した後、室温に冷却した。混合物を濾過し、濾液を真空蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール性アンモニア（７Ｍ）（１００／０〜９０／１０）での勾配溶離を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、（２Ｒ）−７−（２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロポキシ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）キナゾリン（２４３ｍｇ、８４％）が得られた。
Figure 0004651576
実施例３０８
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（４００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）（実施例１で出発物質について記載したとおりに調製した）、炭酸カリウム（４７６ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、５−ヒドロキシ−１−メチルインドール（２２０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）（実施例２９１で出発物質について記載したとおりに調製した）およびＤＭＡ（５．０ｍｌ）の混合物に、窒素を５分間通気した。その後、混合物を窒素雰囲気下、９０℃で３時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物を濾過し、濾液を真空蒸発させた。残渣をメタノールでの粉砕により精製すると、６−メトキシ−４−（１−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（３１２ｍｇ、５９％）が得られた。
Figure 0004651576
実施例３０９
４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−ピペリジノエトキシ）キナゾリン（４００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）（実施例１８０で出発物質について記載したとおりに調製した）、炭酸カリウム（５００ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）、５−ヒドロキシ−１−メチルインドール（２３１ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）（実施例２９１で出発物質について記載したとおりに調製した）およびＤＭＡ（５．０ｍｌ）の混合物に、窒素を５分間通気した。その後、混合物を窒素雰囲気下、９０℃で３時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物を濾過し、濾液を真空蒸発させた。残渣をメタノールでの粉砕により精製すると、６−メトキシ−４−（１−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（２−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（４４７ｍｇ、８３％）が得られた。
Figure 0004651576
実施例３１０
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（４００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）（実施例９で出発物質について記載したとおりに調製した）、炭酸カリウム（５００ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）、５−ヒドロキシ−１−メチルインドール（２３１ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）（実施例２９１で出発物質について記載したとおりに調製した）およびＤＭＡ（５．０ｍｌ）の混合物に、窒素を５分間通気した。その後、混合物を窒素雰囲気下、９０℃で３時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物を濾過し、濾液を真空蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール性アンモニア（７Ｍ）（１００／０〜９０／１０）での勾配溶離を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製すると、６−メトキシ−４−（１−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（２４７ｍｇ、４４％）が得られた。
Figure 0004651576
実施例３１１
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（１１４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）（実施例６７で出発物質について記載したとおりに調製した）、炭酸カリウム（１４１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、５−ヒドロキシ−４−ニトロインドール（６０．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（８．５ｍｌ）の混合物に、室温で窒素を５分間通気した。その後、この混合物を窒素雰囲気下、９０℃で４時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物を濾過し、濾液を真空蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１００／０〜９５／５）に続きジクロロメタン／メタノール性アンモニア（７Ｍ）（９５／５）での勾配溶離を用いたシリカカラムクロマトグラフィーにより精製すると、部分的精製オイルが得られた。このオイルを、酢酸エチル／メタノール性アンモニア（９５／５〜８０／２０）での勾配溶離を用いたシリカカラムクロマトグラフィーによりさらに精製すると、６−メトキシ−（４−ニトロインドール−５−イルオキシ）−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（６３ｍｇ、３９％）が得られた。
Figure 0004651576
出発物質は、以下のように調製した：
エチル５−メトキシインドール−２−カルボキシレート（８．１５ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ Ｖｏｌ．４３，Ｎｏ．２，ｐ．２６３−２６６に記載の方法により調製した）、硝酸吸着シリカゲル（２４ｇ）およびジクロロメタン（１５０ｍｌ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。ジクロロメタンを減圧除去し、生成物を、アセトンを用いてシリカから洗い流した。アセトンを、真空蒸発させた。残渣を、上記のように硝酸吸着シリカ（１ｇ）で再び処理し、後処理手順を繰り返すと、エチル５−ヒドロキシ−４−ニトロインドール−２−カルボキシレート（５．８ｇ、５９％）が得られた。
Figure 0004651576
エチル５−ヒドロキシ−４−ニトロインドール−２−カルボキシレート（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍｌ）および水（５ｍｌ）の混合物中に懸濁させた。水酸化カリウム（８４０ｍｇ）を加え、混合物を窒素雰囲気下、５０℃で１時間撹拌した後、室温に冷却した。溶媒を真空蒸発させ、残渣を水（２５ｍｌ）に再び溶解した。ｐＨを、水性塩酸（２Ｍ）を用いてｐＨ ２に調整した。得られた沈殿物を濾過により取り出し、水洗し、減圧乾燥すると、５−メトキシ−４−ニトロインドール−２−カルボン酸（７９０ｍｇ）が得られた。これを、さらに精製することなく使用した。
粗製５−メトキシ−４−ニトロインドール−２−カルボン酸（７２０ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、キノリン（９ｍｌ）および亜クロム酸銅（１８０ｍｇ）を、一緒に撹拌した。混合物に窒素を５分間静かに通気した後、該混合物を２２５℃に急速に加熱し、この温度での窒素雰囲気下で４０分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（８０ｍｌ）で希釈し、不溶性物質を濾過により除去した。濾液を、水性塩酸（２Ｍ）に続き飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて２回抽出した。酢酸エチル層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させ、残渣を、ジクロロメタンで溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製すると、５−メトキシ−４−ニトロインドール（１２９ｍｇ、２２％）が得られた。
Figure 0004651576
ジクロロメタン（１２ｍｌ）中の５−メトキシ−４−ニトロインドール（１１０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）溶液を、窒素雰囲気下で−３０℃に冷却した。三臭化ホウ素（ジクロロメタン中の１Ｍ溶液を０．７４ｍｌ、０．７４ｍｍｏｌ）を滴下した後、混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。該混合物を５℃に冷却し、ジクロロメタン（５ｍｌ）および水（１０ｍｌ）で希釈した。５分間撹拌した後、不溶性物質を濾過により除去し、ジクロロメタン層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させると、暗色オイルが得られた。これを、ジクロロメタンで溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製すると、５−ヒドロキシ−４−ニトロインドール（６８ｍｇ、６７％）が得られた。
Figure 0004651576
実施例３１２
６−メトキシ−（４−ニトロインドール−５−イルオキシ）−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（４５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）（実施例３１１に記載のとおりに調製した）、エタノール（２０ｍｌ）および１０％パラジウム担持木炭を、４５℃、水素１気圧下で３．５時間水素化した。混合物を室温に冷却し、触媒を濾過により除去し、濾液を真空蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール性アンモニア（７Ｍ）（１００／０〜９５／５）での勾配溶離を用いたシリカカラムクロマトグラフィーにより精製すると、４−（４−アミノ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（３９ｍｇ、８７％）が得られた。
Figure 0004651576
実施例３１３
ＤＭＦ（４ｍｌ）中の４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（２２７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）（実施例６７で出発物質について記載したとおりに調製した）、５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）（実施例１８２で出発物質について記載したとおりに調製した）および炭酸カリウム（３５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で６時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物を１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で処理し、室温で数分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により取り出し、水洗し、自然乾燥すると、粗生成物が得られた。これを、最初にジクロロメタン／メタノール（８５／１５）で溶離して極性の小さな不純物を単離し、その後ジクロロメタン／メタノール／０．８８アンモニア（１００／８／１）で溶離して目的化合物を単離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを合わせ、真空蒸発させると、白色固体が得られた。これをアセトンで粉砕し、濾過し、乾燥すると、６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）キナゾリン（５８ｍｇ、２０％）が得られた。
Figure 0004651576
実施例３１４
塩化メチレン中の７−（３−ブロモプロポキシ）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）溶液に、４−ピペリジノピペリジン（２３７ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４０℃で１時間加熱した。さらに４−ピペリジノピペリジン（１００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに２時間加熱した。反応物を、塩化メチレン乃至１５％メタノール／塩化メチレン（＋１％水酸化アンモニウム）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を蒸発させ、エーテルで粉砕し、濾過すると、４−（インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（４−ピペリジノ）ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（２００ｍｇ、８３％）が黄色固体として得られた。
Figure 0004651576
出発物質は、以下のように調製した：
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の７−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）（実施例１０７で出発物質について記載したとおりに調製した）の溶液に、炭酸カリウム粉末（１．３２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモプロパン（６．４３ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で２時間加熱した。無機物質を濾過により除去した後、ＤＭＦを除去した。残渣を、塩化メチレン／水に分配した。有機物を分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空蒸発させ、塩化メチレン乃至５％メタノール／９５％塩化メチレンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を減圧濃縮し、エーテルで粉砕し、得られた固体を濾過すると、７−（３−ブロモプロポキシ）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン（９００ｍｇ、６６％）が白色固体として得られた。
Figure 0004651576
実施例３１５
ＤＭＦ中の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）キナゾリン（２２５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）（実施例４９に記載のとおりに調製した）の溶液に、炭酸カリウム粉末（２９０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）および（５Ｓ）−５−（ｐ−トルエンスルホニルメチル）−１−メチル−２−ピロリジノン（３４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応物を９５℃で５時間加熱した。無機物質を濾過により除去し、ＤＭＦを蒸発により除去した。その後、残渣を、塩化メチレン乃至１２％メタノール／８８％塩化メチレン（＋１％水酸化アンモニウム）で溶離するクロマトグラフィーにより精製した。生成物を蒸発させ、エーテルで粉砕し、濾過すると、（５Ｓ）−６−メトキシ−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−７−（１−メチル−２−オキソピロリジン−５−イルメトキシ）キナゾリン（１００ｍｇ、３３％）が白色固体として得られた。
Figure 0004651576
出発物質は、以下のように調製した：
（５Ｓ）−５−（ｐ−トルエンスルホニルメチル）−２−ピロリジノン（０．８ｇ、３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦに溶解し、−７０℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミドを徐々に加え、反応物を２０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（２ｍｌ、過剰量）を加えた。反応物を、２時間かけて室温に加温した。該反応物を、酢酸エチルと水に分配し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空蒸発させた。残渣を、塩化メチレン乃至５％メタノール／９５％塩化メチレンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物を蒸発させると、（５Ｓ）−５−（ｐ−トルエンスルホニル−メチル）−１−メチル−２−ピロリジノン（３４０ｍｇ、４０％）が褐色オイルとして得られた。
Figure 0004651576
実施例３１６
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の７−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン（６００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）（実施例１０７で出発物質について記載したとおりに調製した）の溶液に、炭酸カリウム粉末（５４０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）および（５Ｓ）−５−（ｐ−トルエンスルホニルメチル）−２−ピロリジノン（５８０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応物を１００℃で４時間加熱した。無機物質を濾過により除去し、ＤＭＦを蒸発により除去した。その後、残渣を、塩化メチレン乃至１２％メタノール／８８％塩化メチレン（＋１％水酸化アンモニウム）で溶離するクロマトグラフィーにより精製した。生成物を蒸発させ、エーテルで粉砕し、濾過すると、（５Ｓ）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（２−オキソピロリジン−５−イルメトキシ）キナゾリン（２４０ｍｇ、３１％）が白色固体として得られた。
Figure 0004651576
実施例３１７
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の７−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン（８００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）（実施例１０７で出発物質について記載したとおりに調製した）の溶液に、炭酸カリウム粉末（１．０８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）および（５Ｒ）−５−（ｐ−トルエンスルホニルメチル）−２−ピロリジノン（１．１３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応物を９０℃で４時間加熱した。無機物質を濾過により除去し、ＤＭＦを蒸発により除去した。その後、残渣を、塩化メチレン乃至１２％メタノール／８８％塩化メチレン（＋１％水酸化アンモニウム）で溶離するクロマトグラフィーにより精製した。少量を、同一勾配を用いて再びカラムで精製した。生成物を蒸発させ、エーテルで粉砕し、濾過すると、（５Ｒ）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（２−オキソピロリジン−５−イルメトキシ）キナゾリン（７０ｍｇ、６．５％）が白色固体として得られた。
Figure 0004651576
出発物質は、以下のように調製した：
塩化メチレン（１００ｍｌ）中の（５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリジノン（５．０ｇ、４３ｍｍｏｌ）溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（１５．７ｇ、１２９ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（９．０ｇ、４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、室温で１６時間撹拌した。その後、反応物を１Ｍ塩酸で洗浄し、有機層を分離した。次に、これをＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、蒸発させると、（５Ｒ）−５−（ｐ−トルエンスルホニルメチル）−２−ピロリジノン（１０．３ｇ、８９％）が白色固体として得られた。
Figure 0004651576
実施例３１８
ＤＭＦ（７０ｍｌ）中の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）キナゾリン（１．３６ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）（実施例４９に記載のとおりに調製した）の懸濁液に、炭酸カリウム（２．３４ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、４当量）を加えた後、（５Ｒ）−５−（ｐ−トルエンスルホニルメチル）−２−ピロリジノン（１．２５ｇ、４．６６ｍｍｏｌ、１．１当量）（実施例３１７で出発物質について記載したとおりに調製した）を加え、得られた黄色懸濁液を還流下で加熱した。４時間後、出発物質の一部が残存していたので、（５Ｒ）−５−（ｐ−トルエンスルホニルメチル）−２−ピロリジノン（０．５７ｇ、２．１２ｍｍｏｌ、０．５当量）をさらに加えた。反応物をさらに２時間還流下で加熱すると、出発物質は消失した。反応物を室温に冷却し、無機残渣を濾過により除去し、濾液を真空蒸発させると、褐色オイルが残留し、これをカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール（１００／０〜９０／１０））により精製すると、薄い褐色のオイルが得られた。エーテルで粉砕すると濃厚なオイルが得られ、これを上記のように溶離するクロマトグラフィーにかけると、黄色オイルが得られた。このオイルをエーテルで粉砕すると、（５Ｒ）−６−メトキシ−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−７−（２−オキソピロリジン−５−イルメトキシ）キナゾリン（５ｍｇ）の最初の生成物（initial crop）が灰色がかった白色の固体として得られた（ＮＭＲによる純度は約９０％）。残渣をクロマトグラフィー（上記のように溶離）にかけた後、エーテルで粉砕すると、（５Ｒ）−６−メトキシ−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−７−（２−オキソピロリジン−５−イルメトキシ）キナゾリンのさらなる生成物（further crops）が、白色固体（１８０ｍｇ、ＮＭＲによる純度は＞９５％）および灰色がかった白色の固体（８００ｍｇ、ＮＭＲによる純度は約９５％）が得られた。
Figure 0004651576
実施例３１９
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）キナゾリン（４．８ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）（実施例４９に記載のとおりに調製した）の溶液に、炭酸カリウム（６．５ｇ、４７ｍｍｏｌ）および３−クロロプロピルピペリジン（３．３ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応物を１００℃で４時間加熱した。無機物質を濾過により除去し、ＤＭＦを蒸発により除去した。次に、残渣を、塩化メチレン乃至１０％メタノール／９０％塩化メチレン（＋１％水酸化アンモニウム）で溶離するクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。ヘキサンを加え、沈殿物を濾過により取り除いた。濾液を蒸発させ、残渣をエーテルで粉砕し、濾過すると、６−メトキシ−４−（１−（３−ピペリジノプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（１７０ｍｇ、１．９％）が白色固体として得られた。
Figure 0004651576
実施例３２０
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の（２Ｒ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリン（６．２０１ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）（実施例２６９で出発物質について記載したとおりに調製した）およびピペリジン（４．８ｍｌ、４９．３ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で２４時間撹拌し、室温に冷却した。溶媒を減圧除去し、残渣を、シリカゲル上でジクロロメタン、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）、続いてジクロロメタン／メタノール／０．８８０アンモニア水（８９／１０／１）で溶離して精製した。その後、生成物をアセトニトリルから再結晶化させると、（２Ｒ）−６−メトキシ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−７−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（３．３３ｇ、４４％）が、灰色がかった白色の固体として得られた。
Figure 0004651576
実施例３２１
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の（２Ｓ）−６−メトキシ−４−（２−メチルインドール−５−イルオキシ）−７−（オキシラン−２−イルメトキシ）キナゾリン（１７５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）（実施例３０４で出発物質について記載したとおりに調製した）およびピペリジン（０．１４ｍｌ、１．３９ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で２４時間撹拌し、室温に冷却した。溶媒を減圧除去し、残渣を、ジクロロメタン、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）、続いてジクロロメタン／メタノール／０．８８０アンモニア水（８９：１０：１）で溶離する勾配溶離を用いてシリカゲル上で精製した。その後、生成物をアセトニトリルから再結晶化させると、（２Ｓ）−６−メトキシ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−７−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（８８ｍｇ、４１％）が、灰色がかった白色の固体として得られた。
Figure 0004651576
実施例３２２
Figure 0004651576
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ）キナゾリン（１．２２ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）（実施例２４１で出発物質について記載したとおりに調製した）、４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルインドール（７２３ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）（実施例２３７で出発物質について記載したとおりに調製した）および炭酸カリウム（７５６ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、９５℃で３時間撹拌した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、塩化メチレン／メタノール（９／１）に続き塩化メチレン／メタノール／アンモニアで飽和したメタノール（９０／５／５）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。予想生成物を含むフラクションを合わせ、蒸発させた。残渣をエーテルで粉砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、減圧乾燥した。固体を塩化メチレン／酢酸エチルおよび少量のメタノールに溶解し、濾過し、揮発性物質を減圧除去した。固体をエーテルで粉砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、５０℃で減圧乾燥すると、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ）キナゾリン（１．０６ｇ、６２％）が得られた。
Figure 0004651576
実施例３２３
水素化ナトリウム（７１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中の５−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイミダゾール（２０４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）にアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９５℃で２時間撹拌した。室温に冷却し、混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、シリカを加え、溶媒を蒸発により除去した。得られた粉末を、使い捨てシリカカラム（ＩＳＯＬＵＴＥ）の最上部におき、メタノール／ジクロロメタン（３／９７、５／９５、８／９２）の勾配を用いて生成物を溶離させた。溶媒を蒸発させると、６，７−ジメトキシ−４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イルオキシ）キナゾリン（１４５ｍｇ、４８％）が得られた。
Figure 0004651576
実施例３２４
Figure 0004651576
７−ヒドロキシキナゾリン（８７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍｌ）中の４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１８０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）（実施例１で出発物質について記載したとおりに調製した）の懸濁液にアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を１００℃に９０分間加熱した。室温に冷却し、反応物を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水で希釈した。水相を酢酸エチルで再び抽出し、有機相を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を蒸発させた。残渣を、メタノール／ジクロロメタン（３／９７、４／９６、５／９５）の勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を蒸発させ、固体をエーテルで粉砕すると、６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−（キナゾリン−７−イルオキシ）キナゾリン（１９７ｍｇ、８３％）が得られた。
Figure 0004651576
出発物質は、以下のように調製した：
Ｒａｎｅｙ Ｎｉｃｋｅｌ（約２００ｍｇ）（エタノールで予め数回洗浄したもの）を、７−ヒドロキシ−４−チオメチルキナゾリン（４００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９９９，４０，３８８１）の溶液に加え、該溶液を１時間還流した。Ｒａｎｅｙ Ｎｉｃｋｅｌ（１００ｍｇ）を加え、混合物をさらに１時間還流した。混合物を濾過し、エタノールで洗浄し、揮発性物質を減圧除去した。残渣を、塩化メチレン／メタノール（９７／３に続いて９６／４）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、７−ヒドロキシキナゾリン（６２ｍｇ、２０％）が得られた。
実施例３２５
Figure 0004651576
実施例２０１に記載した手順と類似の手順を用いて、７−ヒドロキシ−４−（インドール−６−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン（９８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）（実施例２１７で出発物質について記載したとおりに調製した）を５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾール（６９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と反応させると、６−メトキシ−４−（インドール−６−イルアミノ）−７−（２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エトキシ）キナゾリン（４７ｍｇ、３４％）が得られた。
Figure 0004651576
実施例３２６
ヒトにおける治療または予防に使用するための、式Ｉの化合物、または医薬的に許容しうるその塩（以後、化合物Ｘとする）を含有する代表的な医薬剤形を、以下に例示する：
（ａ）錠剤Ｉ ｍｇ／錠
化合物Ｘ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ １００
ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ ・・・・・・・・・・・・・ １８２．７５
クロスカルメロースナトリウム ・・・・・・・・・・ １２．０
トウモロコシ澱粉ペースト（５％ｗ／ｖペースト）・・ ２．２５
ステアリン酸マグネシウム ・・・・・・・・・・・・ ３．０
（ｂ）錠剤ＩＩ ｍｇ／錠
化合物Ｘ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ５０
ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ ・・・・・・・・・・・・・ ２２３．７５
クロスカルメロースナトリウム ・・・・・・・・・・ ６．０
トウモロコシ澱粉・・・・・・・・・・・・・・・・・ １５．０
ポリビニルピロリドン（５％ｗ／ｖペースト）・・・・ ２．２５
ステアリン酸マグネシウム ・・・・・・・・・・・・ ３．０
（ｃ）錠剤ＩＩＩ ｍｇ／錠
化合物Ｘ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ １．０
ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ ・・・・・・・・・・・・・ ９３．２５
クロスカルメロースナトリウム ・・・・・・・・・・ ４．０
トウモロコシ澱粉ペースト（５％ｗ／ｖペースト）・・ ０．７５
ステアリン酸マグネシウム ・・・・・・・・・・・・ １．０
（ｄ）カプセル ｍｇ／カプセル
化合物Ｘ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ １０
ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ ・・・・・・・・・・・・ ４８８．５
ステアリン酸マグネシウム ・・・・・・・・・・・ １．５
（ｅ）注射剤Ｉ （５０ｍｇ／ｍｌ）
化合物Ｘ ・・・・・・・・・・・・・・・・・ ５．０％ ｗ／ｖ
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液 ・・・・・・・・・ １５．０％ ｖ／ｖ
０．１Ｎ塩酸
（ｐＨ ７．６に調整用）
ポリエチレングリコール４００・・・・・・・・ ４．５％ ｗ／ｖ
注射用水 １００％以下
（ｆ）注射剤ＩＩ （１０ｍｇ／ｍｌ）
化合物Ｘ ・・・・・・・・・・・・・・・・・ １．０％ ｗ／ｖ
リン酸ナトリウムＢＰ ・・・・・・・・・・・ ３．６％ ｗ／ｖ
０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液 ・・・・・・・ １５．０％ ｖ／ｖ
注射用水 １００％以下
（ｇ）注射剤ＩＩＩ （１ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ ６に緩衝）
化合物Ｘ ・・・・・・・・・・・・ ０．１％ ｗ／ｖ
リン酸ナトリウムＢＰ ・・・・・・ ２．２６％ ｗ／ｖ
クエン酸 ・・・・・・・・・・・ ０．３８％ ｗ／ｖ
ポリエチレングリコール４００・・ ３．５％ ｗ／ｖ
注射用水 １００％以下
注釈
上記製剤は、医薬業界で周知の従来法により得ることができる。錠剤（ａ）〜（ｃ）は、従来法、例えば酢酸フタル酸セルロースのコーティングを施すことにより、腸溶コーティングしてもよい。

Claims (6)

  1. 式ＩＩの化合物又はその塩
    Figure 0004651576
     ［式中、
    環Ｃは、飽和しているか又は不飽和であり得て、芳香族であるか又は非芳香族であり得て、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を場合により含有し得る８、９、１０、１２又は１３員の二環式又は三環式部分であり；
    ｎは０〜５の整数であり；
    Ｒ 2 は水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ 1-3 アルキル、Ｃ 1-3 アルコキシ、Ｃ 1-3 アルキルスルファニル、−ＮＲ 3 Ｒ 4 （ここで、Ｒ 3 及びＲ 4 は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素又はＣ 1-3 アルキルを表す）、又はＲ 5 Ｘ 1 −を表し｛ここで、Ｘ 1 は、直接の結合、−Ｏ−、−ＣＨ 2 −、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ 2 −、−ＮＲ 6 Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ 7 −、−ＳＯ 2 ＮＲ 8 −、−ＮＲ 9 ＳＯ 2 −又は−ＮＲ 10 −を表し（ここでＲ 6 、Ｒ 7 、Ｒ 8 、Ｒ 9 及びＲ 10 はそれぞれ独立して水素、Ｃ 1-3 アルキル又はＣ 1-3 アルコキシＣ 2-3 アルキルを表す）、及びＲ 5 は以下の２２群の１つから選択される：
    １）水素、オキシラニルＣ 1-4 アルキル、あるいは置換されてないか又はヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ及びアミノから選択される１個又はそれ以上の基で置換され得るＣ 1-5 アルキル；
    ２）Ｃ 1-5 アルキルＸ 2 Ｃ（Ｏ）Ｒ 11 （ここでＸ 2 は−Ｏ−又は−ＮＲ 12 −を表し、Ｒ 12 は水素、Ｃ 1-3 アルキル又はＣ 1-3 アルコキシＣ 2-3 アルキルを表し、Ｒ 11 はＣ 1-3 アルキル、−ＮＲ 13 Ｒ 14 又は−ＯＲ 15 を表し、ここでＲ 13 、Ｒ 14 及びＲ 15 は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ 1-5 アルキル又はＣ 1-3 アルコキシＣ 2-3 アルキルを表す）；
    ３）Ｃ 1-5 アルキルＸ 3 Ｒ 16 （ここでＸ 3 は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ 2 −、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ 17 Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ 18 −、−ＳＯ 2 ＮＲ 19 −、−ＮＲ 20 ＳＯ 2 −又は−ＮＲ 21 −を表し、ここでＲ 17 、Ｒ 18 、Ｒ 19 、Ｒ 20 及びＲ 21 はそれぞれ独立して水素、Ｃ 1-3 アルキル又はＣ 1-3 アルコキシＣ 2-3 アルキルを表し、Ｒ 16 は水素、Ｃ 1-3 アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル又は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基を表し、当該Ｃ 1-3 アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ 1-4 アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有していてもよく、当該環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ 1-4 シアノアルキル、Ｃ 1-4 アルキル、Ｃ 1-4 ヒドロキシアルキル、Ｃ 1-4 アルコキシ、Ｃ 1-4 アルコキシＣ 1-4 アルキル、Ｃ 1-4 アルキルスルホニルＣ 1-4 アルキル、Ｃ 1-4 アルコキシカルボニル、Ｃ 1-4 アミノアルキル、Ｃ 1-4 アルキルアミノ、ジ（Ｃ 1-4 アルキル）アミノ、Ｃ 1-4 アルキルアミノＣ 1-4 アルキル、ジ（Ｃ 1-4 アルキル）アミノＣ 1-4 アルキル、Ｃ 1-4 アルキルアミノＣ 1-4 アルコキシ、ジ（Ｃ 1-4 アルキル）アミノＣ 1-4 アルコキシ及び−（−Ｏ−） f （Ｃ 1-4 アルキル） g 環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄは、アゼチジニル、或いは、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環式基はＣ 1-4 アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい））；
    ４）Ｃ 1-5 アルキルＸ 4 Ｃ 1-5 アルキルＸ 5 Ｒ 22 （ここで、Ｘ 4 及びＸ 5 は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ 2 −、−ＮＲ 23 Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ 24 −、−ＳＯ 2 ＮＲ 25 −、−ＮＲ 26 ＳＯ 2 −又は−ＮＲ 27 −であり、ここでＲ 23 、Ｒ 24 、Ｒ 25 、Ｒ 26 及びＲ 27 はそれぞれ独立して水素、Ｃ 1-3 アルキル又はＣ 1-3 アルコキシＣ 2-3 アルキルを表し、Ｒ 22 は水素、Ｃ 1-3 アルキル又はＣ 1-3 アルコキシＣ 2-3 アルキルを表す）；
    ５）Ｒ 28 （ここでＲ 28 は、アゼチジニル、又は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、炭素又は窒素を介して連結した、５〜６員の飽和複素環式基であり、当該複素環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ 1-4 シアノアルキル、Ｃ 1-4 アルキル、Ｃ 1-4 ヒドロキシアルキル、Ｃ 1-4 アルコキシ、Ｃ 1-4 アルコキシＣ 1-4 アルキル、Ｃ 1-4 アルキルスルホニルＣ 1-4 アルキル、Ｃ 1-4 アルコキシカルボニル、Ｃ 1-4 アミノアルキル、Ｃ 1-4 アルキルアミノ、ジ（Ｃ 1-4 アルキル）アミノ、Ｃ 1-4 アルキルアミノＣ 1-4 アルキル、ジ（Ｃ 1-4 アルキル）アミノＣ 1-4 アルキル、Ｃ 1-4 アルキルアミノＣ 1-4 アルコキシ、ジ（Ｃ 1-4 アルキル）アミノＣ 1-4 アルコキシ、及び−（−Ｏ−） f （Ｃ 1-4 アルキル） g 環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄは、アゼチジニル、或いは、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環式基はＣ 1-4 アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１又は２個の置換基を有し得る）；
    ６）Ｃ 1-5 アルキルＲ 28 （ここでＲ 28 はここに定義される通りである）；
    ７）Ｃ 2-5 アルケニルＲ 28 （ここでＲ 28 はここに定義される通りである）；
    ８）Ｃ 2-5 アルキニルＲ 28 （ここでＲ 28 はここに定義される通りである）；
    ９）Ｒ 29 （ここでＲ 29 はピリドン基、フェニル基、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、炭素又は窒素を介して連結した、５〜６員の芳香族複素環式基を表し、当該ピリドン、フェニル又は芳香族複素環式基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ 1-4 アルキル、Ｃ 1-4 アルコキシ、Ｃ 1-4 ヒドロキシアルキル、Ｃ 1-4 アミノアルキル、Ｃ 1-4 アルキルアミノ、Ｃ 1-4 ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ 30 Ｒ 31 、−ＮＲ 32 Ｃ（Ｏ）Ｒ 33 （ここでＲ 30 、Ｒ 31 、Ｒ 32 及びＲ 33 は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ 1-4 アルキル又はＣ 1-3 アルコキシＣ 2-3 アルキルを表す）及び−（−Ｏ−） f （Ｃ 1-4 アルキル） g 環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄは、アゼチジニル、或いは、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環式基はＣ 1-4 アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される置換基を５個まで有していてもよい）；
    １０）Ｃ 1-5 アルキルＲ 29 （ここでＲ 29 はここに定義される通りである）；
    １１）Ｃ 2-5 アルケニルＲ 29 （ここでＲ 29 はここに定義される通りである）；
    １２）Ｃ 2-5 アルキニルＲ 29 （ここでＲ 29 はここに定義される通りである）；
    １３）Ｃ 1-5 アルキルＸ 6 Ｒ 29 （ここで、Ｘ 6 は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ 2 −、−ＮＲ 34 Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ 35 −、−ＳＯ 2 ＮＲ 36 −、−ＮＲ 37 ＳＯ 2 −又は−ＮＲ 38 −を表し、ここでＲ 34 、Ｒ 35 、Ｒ 36 、Ｒ 37 及びＲ 38 はそれぞれ独立して水素、Ｃ 1-3 アルキル又はＣ 1-3 アルコキシＣ 2-3 アルキルを表し、Ｒ 29 はここに定義される通りである）；
    １４）Ｃ 2-5 アルケニルＸ 7 Ｒ 29 （ここで、Ｘ 7 は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ 2 −、−ＮＲ 39 Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ 40 −、−ＳＯ 2 ＮＲ 41 −、−ＮＲ 42 ＳＯ 2 −又は−ＮＲ 43 −を表し、ここでＲ 39 、Ｒ 40 、Ｒ 41 、Ｒ 42 及びＲ 43 はそれぞれ独立して水素、Ｃ 1-3 アルキル又はＣ 1-3 アルコキシＣ 2-3 アルキルを表し、Ｒ 29 はここに定義される通りである）；
    １５）Ｃ 2-5 アルキニルＸ 8 Ｒ 29 （ここで、Ｘ 8 は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ 2 −、−ＮＲ 44 Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ 45 −、−ＳＯ 2 ＮＲ 46 −、−ＮＲ 47 ＳＯ 2 −又は−ＮＲ 48 −を表し、ここでＲ 44 、Ｒ 45 、Ｒ 46 、Ｒ 47 及びＲ 48 はそれぞれ独立して水素、Ｃ 1-3 アルキル又はＣ 1-3 アルコキシＣ 2-3 アルキルを表し、Ｒ 29 はここに定義される通りである）；
    １６）Ｃ 1-4 アルキルＸ 9 Ｃ 1-4 アルキルＲ 29 （ここで、Ｘ 9 は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ 2 −、−ＮＲ 49 Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ 50 −、−ＳＯ 2 ＮＲ 51 −、−ＮＲ 52 ＳＯ 2 −又は−ＮＲ 53 −を表し、ここでＲ 49 、Ｒ 50 、Ｒ 51 、Ｒ 52 及びＲ 53 はそれぞれ独立して水素、Ｃ 1-3 アルキル又はＣ 1-3 アルコキシＣ 2-3 アルキルを表し、Ｒ 29 はここに定義される通りである）；
    １７）Ｃ 1-4 アルキルＸ 9 Ｃ 1-4 アルキルＲ 28 （ここで、Ｘ 9 及びＲ 28 はここに定義される通りである）；
    １８）置換されてないか、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ 1-4 アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ 1-4 アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ 1-4 アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ 1-4 アルキル）アミノスルホニルから選択される１個又はそれ以上の基で置換され得る、Ｃ 2-5 アルケニル；
    １９）置換されてないか、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ 1-4 アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ 1-4 アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ 1-4 アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ 1-4 アルキル）アミノスルホニルから選択される１個又はそれ以上の基で置換され得る、Ｃ 2-5 アルキニル；
    ２０）Ｃ 2-5 アルケニルＸ 9 Ｃ 1-4 アルキルＲ 28 （ここで、Ｘ 9 及びＲ 28 はここに定義される通りである）；
    ２１）Ｃ 2-5 アルキニルＸ 9 Ｃ 1-4 アルキルＲ 28 （ここで、Ｘ 9 及びＲ 28 はここに定義される通りである）；及び
    ２２）Ｃ 1-4 アルキルＲ 54 （Ｃ 1-4 アルキル） q （Ｘ 9 ） r Ｒ 55 （ここでＸ 9 はここに定義される通りであり、ｑは０又は１であり、ｒは０又は１であり、Ｒ 54 及びＲ 55 は、水素、Ｃ 1-3 アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、及びＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基からそれぞれ独立して選択され、当該Ｃ 1-3 アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ 1-4 アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有していてもよく、当該環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ 1-4 シアノアルキル、Ｃ 1-4 アルキル、Ｃ 1-4 ヒドロキシアルキル、Ｃ 1-4 アルコキシ、Ｃ 1-4 アルコキシＣ 1-4 アルキル、Ｃ 1-4 アルキルスルホニルＣ 1-4 アルキル、Ｃ 1-4 アルコキシカルボニル、Ｃ 1-4 アミノアルキル、Ｃ 1-4 アルキルアミノ、ジ（Ｃ 1-4 アルキル）アミノ、Ｃ 1-4 アルキルアミノＣ 1-4 アルキル、ジ（Ｃ 1-4 アルキル）アミノＣ 1-4 アルキル、Ｃ 1-4 アルキルアミノＣ 1-4 アルコキシ、ジ（Ｃ 1-4 アルキル）アミノＣ 1-4 アルコキシ、及び−（−Ｏ−） f （Ｃ 1-4 アルキル） g 環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄは、アゼチジニル、或いは、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環式基はＣ 1-4 アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１又は２個の置換基を有し得るが、Ｒ 54 は水素ではあり得ず；
    さらに、Ｒ 5 Ｘ 1 −中のＣ 1-5 アルキル、Ｃ 2-5 アルケニル又はＣ 2-5 アルキニル基は、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよく；
    Ｒ 1 は水素、オキソ、ハロゲノ、ヒドロキシ、Ｃ 1-4 アルコキシ、Ｃ 1-4 アルキル、Ｃ 1-4 アルコキシメチル、Ｃ 1-4 アルカノイル、Ｃ 1-4 ハロアルキル、シアノ、アミノ、Ｃ 2-5 アルケニル、Ｃ 2-5 アルキニル、Ｃ 1-3 アルカノイルオキシ、ニトロ、Ｃ 1-4 アルカノイルアミノ、Ｃ 1-4 アルコキシカルボニル、Ｃ 1-4 アルキルスルファニル、Ｃ 1-4 アルキルスルフィニル、Ｃ 1-4 アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ 1-4 アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ 1-4 アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ 1-4 アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ 1-4 アルキル）アミノスルホニル、Ｎ−（Ｃ 1-4 アルキルスルホニル）アミノ、Ｎ−（Ｃ 1-4 アルキルスルホニル）−Ｎ−（Ｃ 1-4 アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ 1-4 アルキルスルホニル）アミノ、環Ｃの２つの炭素原子に結合したＣ 3-7 アルキレン鎖、Ｃ 1-4 アルカノイルアミノＣ 1-4 アルキル、カルボキシ、又はＲ 56 Ｘ 10 を表し｛ここで、Ｘ 10 は直接の結合、−Ｏ−、−ＣＨ 2 −、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ 2 −、−ＮＲ 57 Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ 58 −、−ＳＯ 2 ＮＲ 59 −、−ＮＲ 60 ＳＯ 2 −又は−ＮＲ 61 −を表し（ここでＲ 57 、Ｒ 58 、Ｒ 59 、Ｒ 60 及びＲ 61 はそれぞれ独立して水素、Ｃ 1-3 アルキル又はＣ 1-3 アルコキシＣ 2-3 アルキルを表す）、及びＲ 56 は以下の２２群の１つから選択される：
    １）水素、オキシラニルＣ 1-4 アルキル、あるいは置換されてないか又はヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ及びアミノから選択される１個又はそれ以上の基で置換され得るＣ 1-5 アルキル；
    ２）Ｃ 1-5 アルキルＸ 11 Ｃ（Ｏ）Ｒ 62 （ここでＸ 11 は−Ｏ−又は−ＮＲ 63 −を表し、Ｒ 63 は水素、Ｃ 1-3 アルキル又はＣ 1-3 アルコキシＣ 2-3 アルキルを表し、Ｒ 62 はＣ 1-3 アルキル、−ＮＲ 64 Ｒ 65 又は−ＯＲ 66 を表し、ここでＲ 64 、Ｒ 65 及びＲ 66 は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ 1-5 アルキル又はＣ 1-3 アルコキシＣ 2-3 アルキルを表す）；
    ３）Ｃ 1-5 アルキルＸ 12 Ｒ 67 （ここでＸ 12 は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ 2 −、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ 68 Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ 69 −、−ＳＯ 2 ＮＲ 70 −、−ＮＲ 71 ＳＯ 2 −又は−ＮＲ 72 −を表し、ここでＲ 68 、Ｒ 69 、Ｒ 70 、Ｒ 71 及びＲ 72 はそれぞれ独立して水素、Ｃ 1-3 アルキル又はＣ 1-3 アルコキシＣ 2-3 アルキルを表し、Ｒ 67 は水素、Ｃ 1-3 アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、又は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基を表し、当該Ｃ 1-3 アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ 1-4 アルコキシから選択される１又は２個の置換基を有していてもよく、当該環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ 1-4 シアノアルキル、Ｃ 1-4 アルキル、Ｃ 1-4 ヒドロキシアルキル、Ｃ 1-4 アルコキシ、Ｃ 1-4 アルコキシＣ 1-4 アルキル、Ｃ 1-4 アルキルスルホニルＣ 1-4 アルキル、Ｃ 1-4 アルコキシカルボニル、Ｃ 1-4 アミノアルキル、Ｃ 1-4 アルキルアミノ、ジ（Ｃ 1-4 アルキル）アミノ、Ｃ 1-4 アルキルアミノＣ 1-4 アルキル、ジ（Ｃ 1-4 アルキル）アミノＣ 1-4 アルキル、Ｃ 1-4 アルキルアミノＣ 1-4 アルコキシ、ジ（Ｃ 1-4 アルキル）アミノＣ 1-4 アルコキシ及び−（−Ｏ−） f （Ｃ 1-4 アルキル） g 環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄは、アゼチジニル、或いは、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環式基はＣ 1-4 アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい））；
    ４）Ｃ 1-5 アルキルＸ 13 Ｃ 1-5 アルキルＸ 14 Ｒ 73 （ここで、Ｘ 13 及びＸ 14 は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ 2 −、−ＮＲ 74 Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ 75 −、−ＳＯ 2 ＮＲ 76 −、−ＮＲ 77 ＳＯ 2 −又は−ＮＲ 78 −であり、ここでＲ 74 、Ｒ 75 、Ｒ 76 、Ｒ 77 及びＲ 78 はそれぞれ独立して水素、Ｃ 1-3 アルキル又はＣ 1-3 アルコキシＣ 2-3 アルキルを表し、Ｒ 73 は水素、Ｃ 1-3 アルキル又はＣ 1-3 アルコキシＣ 2-3 アルキルを表す）；
    ５）Ｒ 79 （ここでＲ 79 は、アゼチジニル、又は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、炭素又は窒素を介して連結した、５〜６員の飽和複素環式基であり、当該複素環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ 1-4 シアノアルキル、Ｃ 1-4 アルキル、Ｃ 1-4 ヒドロキシアルキル、Ｃ 1-4 アルコキシ、Ｃ 1-4 アルコキシＣ 1-4 アルキル、Ｃ 1-4 アルキルスルホニルＣ 1-4 アルキル、Ｃ 1-4 アルコキシカルボニル、Ｃ 1-4 アミノアルキル、Ｃ 1-4 アルキルアミノ、ジ（Ｃ 1-4 アルキル）アミノ、Ｃ 1-4 アルキルアミノＣ 1-4 アルキル、ジ（Ｃ 1-4 アルキル）アミノＣ 1-4 アルキル、Ｃ 1-4 アルキルアミノＣ 1-4 アルコキシ、ジ（Ｃ 1-4 アルキル）アミノＣ 1-4 アルコキシ、及び−（−Ｏ−） f （Ｃ 1-4 アルキル） g 環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄは、アゼチジニル、或いは、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環式基はＣ 1-4 アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１又は２個の置換基を有し得る）；
    ６）Ｃ 1-5 アルキルＲ 79 （ここでＲ 79 はここに定義される通りである）；
    ７）Ｃ 2-5 アルケニルＲ 79 （ここでＲ 79 はここに定義される通りである）；
    ８）Ｃ 2-5 アルキニルＲ 79 （ここでＲ 79 はここに定義される通りである）；
    ９）Ｒ 80 （ここでＲ 80 はピリドン基、フェニル基、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、炭素又は窒素を介して連結した、５〜６員の芳香族複素環式基を表し、当該ピリドン、フェニル又は芳香族複素環式基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ 1-4 アルキル、Ｃ 1-4 アルコキシ、Ｃ 1-4 ヒドロキシアルキル、Ｃ 1-4 アミノアルキル、Ｃ 1-4 アルキルアミノ、Ｃ 1-4 ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ 81 Ｒ 82 、−ＮＲ 83 Ｃ（Ｏ）Ｒ 84 （ここでＲ 81 、Ｒ 82 、Ｒ 83 及びＲ 84 は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ 1-4 アルキル又はＣ 1-3 アルコキシＣ 2-3 アルキルを表す）及び−（−Ｏ−） f （Ｃ 1-4 アルキル） g 環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄは、アゼチジニル、或いは、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環式基はＣ 1-4 アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される置換基を５個まで有していてもよい）；
    １０）Ｃ 1-5 アルキルＲ 80 （ここでＲ 80 はここに定義される通りである）；
    １１）Ｃ 2-5 アルケニルＲ 80 （ここでＲ 80 はここに定義される通りである）；
    １２）Ｃ 2-5 アルキニルＲ 80 （ここでＲ 80 はここに定義される通りである）；
    １３）Ｃ 1-5 アルキルＸ 15 Ｒ 80 （ここで、Ｘ 15 は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ 2 −、−ＮＲ 85 Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ 86 −、−ＳＯ 2 ＮＲ 87 −、−ＮＲ 88 ＳＯ 2 −又は−ＮＲ 89 −を表し、ここでＲ 85 、Ｒ 86 、Ｒ 87 、Ｒ 88 及びＲ 89 はそれぞれ独立して水素、Ｃ 1-3 アルキル又はＣ 1-3 アルコキシＣ 2-3 アルキルを表し、Ｒ 80 はここに定義される通りである）；
    １４）Ｃ 2-5 アルケニルＸ 16 Ｒ 80 （ここで、Ｘ 16 は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ 2 −、−ＮＲ 90 Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ 91 −、−ＳＯ 2 ＮＲ 92 −、−ＮＲ 93 ＳＯ 2 −又は−ＮＲ 94 −を表し、ここでＲ 90 、Ｒ 91 、Ｒ 92 、Ｒ 93 及びＲ 94 はそれぞれ独立して水素、Ｃ 1-3 アルキル又はＣ 1-3 アルコキシＣ 2-3 アルキルを表し、Ｒ 80 はここに定義される通りである）；
    １５）Ｃ 2-5 アルキニルＸ 17 Ｒ 80 （ここで、Ｘ 17 は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ 2 −、−ＮＲ 95 Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ 96 −、−ＳＯ 2 ＮＲ 97 −、−ＮＲ 98 ＳＯ 2 −又は−ＮＲ 99 −を表し、ここでＲ 95 、Ｒ 96 、Ｒ 97 、Ｒ 98 及びＲ 99 はそれぞれ独立して水素、Ｃ 1-3 アルキル又はＣ 1-3 アルコキシＣ 2-3 アルキルを表し、Ｒ 80 はここに定義される通りである）；
    １６）Ｃ 1-4 アルキルＸ 18 Ｃ 1-4 アルキルＲ 80 （ここで、Ｘ 18 は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ 2 −、−ＮＲ 100 Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ 101 −、−ＳＯ 2 ＮＲ 102 −、−ＮＲ 103 ＳＯ 2 −又は−ＮＲ 104 −を表し、ここでＲ 100 、Ｒ 101 、Ｒ 102 、Ｒ 103 及びＲ 104 はそれぞれ独立して水素、Ｃ 1-3 アルキル又はＣ 1-3 アルコキシＣ 2-3 アルキルを表し、Ｒ 80 はここに定義される通りである）；
    １７）Ｃ 1-4 アルキルＸ 18 Ｃ 1-4 アルキルＲ 79 （ここで、Ｘ 18 及びＲ 79 はここに定義される通りである）；
    １８）置換されてないか、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ 1-4 アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ 1-4 アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ 1-4 アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ 1-4 アルキル）アミノスルホニルから選択される１個又はそれ以上の基で置換され得る、Ｃ 2-5 アルケニル；
    １９）置換されてないか、又はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ 1-4 アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ 1-4 アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ 1-4 アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ 1-4 アルキル）アミノスルホニルから選択される１個又はそれ以上の基で置換され得る、Ｃ 2-5 アルキニル；
    ２０）Ｃ 2-5 アルケニルＸ 18 Ｃ 1-4 アルキルＲ 79 （ここで、Ｘ 18 及びＲ 79 はここに定義される通りである）；
    ２１）Ｃ 2-5 アルキニルＸ 18 Ｃ 1-4 アルキルＲ 79 （ここで、Ｘ 18 及びＲ 79 はここに定義される通りである）；及び
    ２２）Ｃ 1-4 アルキルＲ 105 （Ｃ 1-4 アルキル） x （Ｘ 18 ） y Ｒ 106 （ここでＸ 18 はここに定義される通りであり、ｘは０又は１であり、ｙは０又は１であり、Ｒ 105 及びＲ 106 は、水素、Ｃ 1-3 アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、及びＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基からそれぞれ独立して選択され、当該Ｃ 1-3 アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ 1-4 アルコキシから選択される１〜２個の置換基を有していてもよく、当該環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ 1-4 シアノアルキル、Ｃ 1-4 アルキル、Ｃ 1-4 ヒドロキシアルキル、Ｃ 1-4 アルコキシ、Ｃ 1-4 アルコキシＣ 1-4 アルキル、Ｃ 1-4 アルキルスルホニルＣ 1-4 アルキル、Ｃ 1-4 アルコキシカルボニル、Ｃ 1-4 アミノアルキル、Ｃ 1-4 アルキルアミノ、ジ（Ｃ 1-4 アルキル）アミノ、Ｃ 1-4 アルキルアミノＣ 1-4 アルキル、ジ（Ｃ 1-4 アルキル）アミノＣ 1-4 アルキル、Ｃ 1-4 アルキルアミノＣ 1-4 アルコキシ、ジ（Ｃ 1-4 アルキル）アミノＣ 1-4 アルコキシ、及び−（−Ｏ−） f （Ｃ 1-4 アルキル） g 環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄは、アゼチジニル、或いは、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環式基はＣ 1-4 アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１又は２個の置換基を有し得るが、Ｒ 105 は水素ではあり得ず；
    さらに、Ｒ 56 Ｘ 10 −中のＣ 1-5 アルキル、Ｃ 2-5 アルケニル又はＣ 2-5 アルキニル基は、ヒドロキシ、ハロゲノ及びアミノから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよく；
    Ｚｂは−Ｏ−又は−Ｓ−であり；及び、
    Ｒ 2a は水素、ハロゲノ、Ｃ 1-3 アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ 1-3 アルコキシ、Ｃ 1-3 アルキルスルファニル、−ＮＲ 3a Ｒ 4a （ここで、Ｒ 3a 及びＲ 4a は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素又はＣ 1-3 アルキルを表す）、又はＲ 5a （ＣＨ 2 ） za Ｘ 1a ｛ここで、Ｒ 5a は、アゼチジニル、又は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該複素環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ 1-4 シアノアルキル、Ｃ 1-4 アルキル、Ｃ 1-4 ヒドロキシアルキル、Ｃ 1-4 アルコキシ、Ｃ 1-4 アルコキシＣ 1-4 アルキル、Ｃ 1-4 アルキルスルホニルＣ 1-4 アルキル、Ｃ 1-4 アルコキシカルボニル、Ｃ 1-4 アミノアルキル、Ｃ 1-4 アルキルアミノ、ジ（Ｃ 1-4 アルキル）アミノ、Ｃ 1-4 アルキルアミノＣ 1-4 アルキル、ジ（Ｃ 1-4 アルキル）アミノＣ 1-4 アルキル、Ｃ 1-4 アルキルアミノＣ 1-4 アルコキシ、ジ（Ｃ 1-4 アルキル）アミノＣ 1-4 アルコキシ及び−（−Ｏ−） f （Ｃ 1-4 アルキル） g 環Ｄの基（ここで、ｆは０又は１であり、ｇは０又は１であり、環Ｄは、アゼチジニル、或いは、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基であり、当該環式基はＣ 1-4 アルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を有していてもよい）から選択される１〜２個の置換基を有していてもよく、ｚａは０〜４の整数であり、Ｘ 1a は、直接の結合、−Ｏ−、−ＣＨ 2 −、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ 2 −、−ＮＲ 6a Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ 7a −、−ＳＯ 2 ＮＲ 8a −、−ＮＲ 9a ＳＯ 2 −又は−ＮＲ 10a −を表す（ここでＲ 6a 、Ｒ 7a 、Ｒ 8a 、Ｒ 9a 及びＲ 10a はそれぞれ独立して水素、Ｃ 1-3 アルキル又はＣ 1-3 アルコキシＣ 2-3 アルキルを表す）；
    但し、Ｒ 2 は水素ではなく、以下の化合物は除外される：６，７−ジメトキシ−４−（１−ナフチルスルファニル）キナゾリン、６，７−ジメトキシ−４−（２−ナフチルスルファニル）キナゾリン、６，７−ジメトキシ−４−（１−ナフチルオキシ）キナゾリン、６，７−ジメトキシ−４−（２−ナフチルオキシ）キナゾリン］、及び、６，７−ジメチル−４−（１−ナフチルスルファニル）キナゾリン、又はその塩］
    を製造する方法であって、
    式ＩＩＩの化合物
    Figure 0004651576
     ［式中、Ｒ2及びＲ ２ａ はここに定義される通りであり、Ｌ1は置換し得る部分である］
    を、式ＩＶの化合物
    Figure 0004651576
     ［式中、環Ｃ、Ｒ1、ｎ及びＺｂはここに定義される通りである］
    と反応させること、及び、
    式ＩＩの化合物の塩が必要とされる場合は、得られた化合物を、所望の塩を得るために酸又は塩基と反応させること、
    を含む、上記方法。
  2. 請求項１に記載の式ＩＩの化合物又はその塩
    ［式中、Ｒ２はＲ５Ｘ１であり、ここでＲ5は請求項１に定義される通りであり、Ｘ1は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−又は−ＮＲ10−であり、Ｒ10は独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す］
    を製造する方法であって、
    式Ｖの化合物
    Figure 0004651576
     ［式中、環Ｃ、Ｒ 1 、ｎ、Ｒ ２ａ 及びＺｂは請求項１に定義される通りであり、Ｘ1はここに定義される通りである］
    を、式ＶＩの化合物
    Figure 0004651576
     ［式中、Ｒ5 及びＬ １ は請求項１に定義される通りである］
    と反応させること、及び、
    式ＩＩの化合物の塩が必要とされる場合は、得られた化合物を、所望の塩を得るために酸又は塩基と反応させること、
    を含む、上記方法。
  3. 請求項１に記載の式ＩＩの化合物又はその塩
    ［式中、Ｒ2はＲ5Ｘ1であり、ここでＲ5は請求項１に定義される通りであり、Ｘ1は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−又は−ＮＲ10−であり、ここでＲ10は水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す］
    を製造する方法であって、
    式ＶＩＩの化合物
    Figure 0004651576
     を、式ＶＩＩＩの化合物
    Figure 0004651576
     ［式中、Ｒ1、Ｒ 5 、環Ｃ、ｎ、Ｒ ２ａ 、Ｚｂ及びＬ １ は請求項１に定義される通りであり、Ｘ 1はここに定義される通りである］
    と反応させること、及び、
    式ＩＩの化合物の塩が必要とされる場合は、得られた化合物を、所望の塩を得るために酸又は塩基と反応させること、
    を含む、上記方法。
  4. 請求項１に記載の式ＩＩの化合物又はその塩
    ［式中、Ｒ２はＲ５Ｘ１であり、ここでＸ１は請求項１に定義される通りであり、Ｒ５はＣ１−５アルキルＲ１１３であって、Ｒ１１３は以下の９群の１つから選択される：
    １）Ｘ19Ｃ1-3アルキル（ここでＸ19は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ114Ｃ（Ｏ）−又は−ＮＲ115ＳＯ2−を表し、Ｒ114及びＲ115は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）；
    ２）ＮＲ116Ｒ117（ここでＲ116及びＲ117は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルである）；
    ３）Ｘ20Ｃ1-5アルキルＸ5Ｒ22（ここでＸ20は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ118Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ119ＳＯ2−又は−ＮＲ120−を表し、Ｒ118、Ｒ119及びＲ120は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルであり、Ｘ5及びＲ22は請求項１に定義される通りである）；
    ４）Ｒ28（ここでＲ28は請求項１に定義される通りである）；
    ５）Ｘ21Ｒ29（ここでＸ21は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ121Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ122ＳＯ2−又は−ＮＲ123−を表し、Ｒ121、Ｒ122及びＲ123は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルであり、Ｒ29は請求項１に定義される通りである）；
    ６）Ｘ22Ｃ1-3アルキルＲ29（ここでＸ22は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ124Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ125ＳＯ2−又は−ＮＲ126−を表し、Ｒ124、Ｒ125及びＲ126はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、Ｒ29は請求項１に定義される通りである）；
    ７）Ｒ29（ここでＲ29は請求項１に定義される通りである）；
    ８）Ｘ22Ｃ1-4アルキルＲ28（ここでＸ22及びＲ28は請求項１に定義される通りである）；及び
    ９）Ｒ54（Ｃ1-4アルキル）q（Ｘ9）rＲ55（ここでｑ、ｒ、Ｘ9、Ｒ54及びＲ55は請求項１に定義される通りである）］
    を製造する方法であって、
    式ＩＸの化合物
    Figure 0004651576
     ［式中、Ｘ１、Ｒ１、環Ｃ、ｎ、Ｒ ２ａ 、ＺｂおよびＬ １ は請求項１に定義される通りである］を、式Ｘの化合物
    Figure 0004651576
     ［式中、Ｒ１１３はここに定義される通りである］と反応させること、及び、
    式ＩＩの化合物の塩が必要とされる場合は、得られた化合物を、所望の塩を得るために酸又は塩基と反応させること、
    を含む、上記方法。
  5. 請求項１に記載の式ＩＩの化合物又はその塩
    ［式中、置換基Ｒ 2 又はＲ ２ａ は−ＮＲ127Ｒ128により表され、ここでＲ127とＲ128のうち片方（他方は水素である）又は両方はＣ1-3アルキルである］
    を製造する方法であって、
    置換基Ｒ 2 又はＲ ２ａ がアミノ基である式ＩＩの化合物をアルキル化剤と反応させること、及び、
    式ＩＩの化合物の塩が必要とされる場合は、得られた化合物を、所望の塩を得るために酸又は塩基と反応させること、
    を含む、上記方法。
  6. 請求項１に記載の式ＩＩの化合物又はその塩
    ［式中、Ｘ1 又はＸ １ａ は−ＳＯ−又は−ＳＯ2−である］
    を製造する方法であって、
    Ｘ1 又はＸ １ａ が−Ｓ−又は−ＳＯ−である対応化合物を酸化すること、及び、
    式ＩＩの化合物の塩が必要とされる場合は、得られた化合物を、所望の塩を得るために酸又は塩基と反応させること、
    を含む、上記方法。
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