JP4271938B2 - 生物作用物質を収容および送達するためのチャンネルを有するステントおよびその製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、生物作用物質を送達するための埋込可能医用装具に関する。より具体的には本発明は、生物作用物質を送達するための埋込可能ステントプロテーゼならびにそのプロテーゼの製造方法に関するものである。より詳細には本発明は、生物作用物質を収容および送達するための１以上のチャンネルを有するステントに関するものである。

バルーン血管形成術は、狭窄の治療、すなわち閉塞した血管を開き、正常レベルの血流を回復する上で非常に有効である。しかしながら、閉塞した血管が一旦は開いたとしても、治療を受けた血管は術後間もなく再狭窄を起こす、すなわち再度閉塞する傾向を有する。その結果患者は、血管形成術あるいは手術による治療を繰り返し受けなければならない。

埋込可能ステントプロテーゼまたはステントは、バルーン血管形成術あるいはその他のカテーテルを用いる手術後の再狭窄を減らすのに用いられる。ワイヤーメッシュチューブプロップの形体のステントは、血管形成術を用いて閉塞物が除去されたばかりの動脈を開く。このステントは折り畳まれて小さい直径となり、血管形成術バルーンカテーテルの上に配置され、閉塞領域の中に進入する。バルーンを膨らませると、ステントが拡張し、所定位置に固定され、土台を形成して動脈を開いた状態に維持する。通常、ステントは動脈に永久的に留まり、それを開いた状態に維持し、心筋への血流を改善し、症状を緩和する。このステント術はかなり一般的であり、各種のタイプのステントが開発され、実際に使用されている。

しかしながら、現在使用されているステントの金属表面は再狭窄の引き金となる場合がある。ステントを施した動脈が再閉塞するのを防止するため、ステントを施された患者は、抗凝血剤の全身投与が出血性合併症を引き起こすことが知られているにも拘わらず、ヘパリン、アスピリン、クマリン、デキストランおよび／またはペルサンチンなどの１以上の抗凝血剤を服用しなければならない。

そのようなステントの金属表面によって引き起こされる再狭窄の可能性を減らすため、ポリマーや薬剤で被覆されたステントが提供されている。しかしながら、そのような被覆されたステントもまだ完全に満足できるものではない。従って、抗凝血剤の全身投与の必要性を減らし、再狭窄を防止するさらなる装具や方法が必要とされている。

さらに、身体の特定の部分に局在しているある種の疾患では、その罹患領域への生物作用物質の送達が間接的であることに関連した有効性の低さから、その疾患を治療するための生物作用物質の全身投与は好ましくない場合がある。従って、生物作用物質を身体の特定の部分に直接送達する装具や方法が必要とされている。

上記および他の目的が、本発明によって達成される。上記の目的を達成するため、本発明者らはチャンネルを有する埋込可能ステントプロテーゼならびにそのプロテーゼの製造方法を発明した。

本発明の埋込可能ステントプロテーゼは、側壁および生物作用物質を収容するための少なくとも１個のチャンネルを有し、その側壁は少なくとも一部において外側表面を有する複数のストラット(支え材)を有している。

本発明はまた、そのような埋込可能ステントプロテーゼの製造方法を包含する。１実施形態において、少なくとも１個のチューブまたはマンドレルをステント上のカバー用材料と接触させて配置する。チューブまたはマンドレルがカバー用材料によって取り囲まれており、カバー用材料内に配置されるようにチャンネルが形成されており、チャンネルは２個の開口端を有している。

別の実施形態では、チューブまたはマンドレルはチャンネル用材料によって被覆されている。その被覆されたチューブまたはマンドレルは、加熱処理、化学的処理または接着剤処理に曝されて、２つの開口端を有するチャンネルが形成されている。このチャンネルがステントの側壁に取り付けられている。

さらに、別の実施形態においては、チューブまたはマンドレルがチャンネル用材料で被覆されている。被覆されたチューブまたはマンドレルは、加熱処理、化学的処理または接着剤処理に曝されて、２つの開口端を有するチャンネルを形成している。このチャンネルはストラット用材料に取り付けられて、ステントワイヤーを形成している。そのステントワイヤーは編まれて、ステントの側壁を形成している。

本発明はさらに、生物作用物質を収容しているステントプロテーゼを埋め込むことで、身体管腔の表面の罹患領域を治療する方法をも含むものである。生物作用物質は、罹患領域に送達される。

図１Ａ、１Ｂ、１Ｃおよび１Ｄは、生物作用物質を収容するためのチャンネルを有するステントの実施形態であって、ステントカバー用材料がチャンネルを画定するチャンネル壁を形成しているものを示している。図１Ａは、そのような実施形態の断面図を示している。その実施形態では、外側（第１の）カバー(覆い)の端部が折り重ねられて、チャンネルを形成している。すなわち、チャンネルはカバー用材料の２つの層の間に形成されている。図１Ｂは、本発明の別の実施形態であって、外側ステントカバーの中央部分を用いてチャンネル壁を形成しているものの断面図を示している。図１Ｃは、本発明の１実施形態であって、内側（第２の）カバーを用いてチャンネル壁を形成しているものの断面図を示している。図１Ｄは、図１Ｂのものと類似の本発明の１実施形態の断面図を示している。図１Ｂでは、チャンネル壁はその全体が外側カバーによって形成されている。他方、図１Ｄにおけるチャンネル壁は、一部外側カバーにより、そして一部ステント側壁によって形成されている。

図２には、ステントの円周部に沿って配置されたチャンネルを有しているステントの別の実施形態の斜視図が示されている。

図３Ａおよび３Ｂには、チャンネルがステントのストラットまたはワイヤーとともに編み込まれている本発明のステントの実施形態の斜視図である。

図４Ａは、チャンネルがステントストラットに融着されているステントを示す図である。

図４Ｂは、ステントストラットおよびチャンネルの図４Ａの線Ｄでの断面図である。

図５は、ステントカバーの２つの層の間に配置されているチャンネルの断面図を示している。

本発明の１実施形態を図１Ａに示してある。図１Ａは、複数のストラット13から構成された側壁16を有するステント10を示す図である。この実施形態では、ステント側壁16の外側表面は第１のステントカバー12で覆われており、ステント側壁16の内側管腔部表面は第２のステントカバー14で覆われている。この実施形態では、チャンネルの形成は、第１のステントカバー12の一端を折り込むことでチャンネル15を形成して行われる。この場合、チャンネル15中の空間を包むチャンネル壁15aが、カバー用材料で形成されている。「チャンネル」という用語は、ポケットまたは空間を画定するチャンネル壁に沿って存在するチューブ状ポケットを指す。すなわち、チャンネルはチャンネル壁とそのチャンネル壁によって画定されるポケットの両方を有しているものである。この実施形態では、チャンネル15はステントの長軸方向に配置されている。ステントを身体管腔内に導入する場合は、チャンネル15に生物作用物質を入れ、好ましくはチャンネル15の両端をシールする。

ステント10は下記の段階によって製造することができる。

（１）ステントを当業界で公知の方法によって製造し、ステントカバー12をステント側壁16の外側表面周囲に配置する。

（２）所望の直径もしくは幅または形状を有するチューブまたはチューブ状物体を、カバーの端部付近でステントカバーの外側表面の上に乗せる。次に、このカバーをチューブの囲りで折り込むか、あるいはチューブを囲ませるかして、チューブの端部がチャンネル15の第１の端部から突出するようにする。

（３）折り込まれたカバーを加熱処理または化学的処理するか、あるいは接着剤その他の当業界で公知の方法で処理することで、カバー用材料から作製されたチャンネル壁15aを有するチャンネル15を形成する。その時点で、チャンネル15の第２の端部を熱融着または接着剤あるいはその他の当業界で公知の方法によってシールすることができる。

（４）チャンネル15内には、生物作用物質を、注入あるいは当業者には公知の他の適当な手段によって、入れることができる。好ましくは生物作用物質は、チューブを取り出しながら、チャンネルの第１の端部でチャンネル15内に入れる。そのあと、チャンネル15の第１の端部をシールすることもできる。

最後の段階であるチャンネル内への生物作用物質の投入は、必ずしも製造者が行うのではなく、埋込直前に本装具の使用者が行うことができる。従って、本発明のステントは、チャンネル内に生物作用物質が入れられることなく、一方の端部のみがシールされているか、あるいは両方の端部が開口しているチャンネルを有するステントが包含される。従って使用者が、身体管腔内にステントを挿入する直前に、チャンネル内に生物作用物質を入れることになると考えられる。

本チャンネルを形成するのにチューブに代えてマンドレルを用いることができる。好ましくはマンドレルは、溶媒に容易に溶解する材料からできている。マンドレルが水や有機溶媒に可溶である場合は、マンドレルを収容しているチャンネルを浸漬し、マンドレルを水または溶媒に溶解させることで、チャンネルからそれを除くことができる。またマンドレルは生物作用物質を収容することができ、その場合、チャンネルからマンドレルを除く必要はなく、後でチャンネルに生物作用物質を充填する必要はない。マンドレルはまた、プラスチックまたは金属などの不溶性材料製とすることもでき、この場合取り除いて開口チャンネルを残すことができる。

またチャンネル15は、カバーの端部付近に配置する必要はなく、図１Ｂに示したように、第１のカバー12の中央部に配置することができる。この場合は図１Ｂに示したようにステント側壁16と第１のカバー12の間にチューブまたはマンドレルを配置する。また図１Ｃに示したように、チャンネル15は、第１のステントカバー12に関して前述したのと同様にして、第２の内側のステントカバー14からつくることができる。さらに図１Ｄに示したように、チャンネル15は、一部カバー12、14によって、そして一部ステント側壁16によって形成することができる。

本発明の別の実施形態を図２に示してある。この実施形態では、チャンネル26はステント20の周辺に沿って配置されている。そのようなチャンネル26は、上記と同様にして、すなわちステント側壁27と第１のステントカバー22との間あるいはステントカバーの層の間にチューブもしくはマンドレルを挿入し、次に第１のステントカバー22用材料をチューブもしくはマンドレル周囲に配置することでチャンネル26を形成することができる。チューブまたはマンドレルを囲むカバーは加熱、化学薬品または接着剤で処理することで、チャンネル26を形成することができる。チューブまたはマンドレルの一端を、チャンネル26の第１の開口端から突出したままとし、チャンネル26の第２の開口端を、加熱もしくは化学的処理または接着剤などの適切な手段によってシールすることができる。そのあと、第１の開口端で、生物作用物質をチャンネル26に入れる。チューブまたはマンドレルをチャンネル26から取り出し、チャンネル26の第１の端部をシールすることができる。同様にチャンネル26を、渦巻状にステント側壁27の外側表面または内側管腔表面周囲に配置することができる。

加えて、ステントカバー用材料から形成する以外に、チャンネル15、26をチャンネル用材料の層から形成することもできる。最初に、チューブまたはマンドレルをチャンネル用材料の層で包むことでチャンネル15、26を製造する。すなわち、チャンネル壁をチャンネル用材料で形成する。複数の層を用いることができる。それらの層は、同一種類の材料のものである必要がない。その層に使用される材料の種類を選択して、生物作用物質の放出速度に影響を与えるようにすることができる。チャンネル15、26をステントカバー用材料内に配置し、加熱処理もしくは化学的処理あるいは接着剤の使用によってカバー用材料に取り付けまたは融着させる。チャンネルの形成に使用される材料は、ステントカバー２、14、22、24の材料と同一でも異なっていてもよい。

さらに、チャンネル用材料から作製されたチャンネル34を用いて、ステント側壁34を形成することができる。図３Ａおよび３Ｂにおいては、チャンネル34が別個に形成され、そのあとストラット32とともに編み込まれて、ステント側壁を形成している。別法として、チャンネル34をストラット32を含んでいる予め形成されたステント30A、30B中に編み込むことができる。図３Ａにおいてチャンネル34は、ステント長軸方向に沿ってステント30A中に編み込まれている。図３Ｂではチャンネル34は、ステント30の周辺に沿ってステント30B中に編み込まれている。チャンネルは、例えば渦巻状のような他の形状で編み込むこともできる。ステントストラットとともに編み込まれたチャンネルを含んでいる側壁を持ったこれらのステントは、カバー用材料（不図示）で被覆することができる。生物作用物質は、チャンネルをステント中に編み込む前または後にチャンネルに入れることができる。

図４Ａには、１片のステントストラット用材料43とチャンネル46が組み合わされてまたは融着されて、ステントワイヤー42を形成している本発明の別の実施形態を示してある。これらのワイヤーを用いて、ステント40の側壁を形成する。ステントをカバー用材料（図４Ａでは不図示）でコーティングすることもできる。図４Ｂには、カバー用材料48で一緒にコーティングされているストラット用材料43およびチャンネル46を含んでいるそのようなステントワイヤー42の断面図を示してある。ステント側壁全体またはその一部を、そのようなステントワイヤー42で構成することができる。ストラット用材料43およびチャンネル46を用いてステント側壁を形成する前または後に、カバー用材料をそれらの上に配置することができる。

ステント40の製造方法の一つは、以下の段階を有する。チャンネル壁用材料でチューブまたはマンドレル47を包み、チャンネル46をストラット用材料43に融着させることでチャンネル46を形成する段階。チャンネル46およびストラット用材料を、カバー用材料48でコーティングする段階。チューブまたはマンドレル47を外しながら、生物作用物質をチャンネル46内に入れ、チャンネルの両端を、化学的処理または加熱などの適切な手段によってシールすることができる。コーティングされたステントワイヤー42をステント40中に編み込む段階。それらの段階の順序は、完全に入れ換え可能である。例えば、コーティング段階は必ずしも編み込み段階の前に行う必要はない。さらに、生物作用物質を入れる段階は、編み込み段階の後に行うことができる。生物作用物質は、溶液／蒸気中での拡散または移行によってチャンネル内に導入することができる。さらに別の実施形態では、チャンネル用材料から作製されたチャンネルを予め作製したステントのストラットに融着させることができる。

図５では、ステントカバー用材料の２つの層52および53の間にチャンネル57が挿入されている。チューブまたはマンドレル57を有しているチャンネル56を別個にチャンネル用材料の層から作製し、ステントを覆っている２つのカバー52および53中に挿入することもできる。別法として、２つのカバー層52および53がチャンネル56を挟んでいるステントカバー50を最初に形成し、次にカバー50をステント上に配置させることができる。

チャンネル用の材料が、ステントカバーを加工するのに用いられる加熱その他の処理に耐えることができない場合は、チャンネルをチャンネル用材料から別個に形成し、次いで上記で説明したようにステントカバー用材料で形成された別のチャンネル内に挿入することもできる。

本発明の別の実施形態では、ステントカバー層（１層以上）とステントストラットとの間に形成されたテント状の空間を、生物作用物質を入れるためのチャンネルとして用いることができる。そのテント状空間は、その中に所望の直径のチューブを挿入することで広げることができる。

ステントは複数のチャンネルを有することができる。各チャンネルは、同一材料または異なる材料から作製することができ、また同じ方法または異なる方法によって作製することもできる。

以下の説明は、本発明のチャンネルを有するステントを製造する上で有用な適切材料および方法についてのより詳細な説明である。

「生物作用物質」という用語は、医薬などの治療剤、ならびに遺伝子材料および生体材料を包含するものである。遺伝子材料とは、ウィルスベクターおよび非ウィルスベクターなどの、ヒトの身体の中に挿入することを目的とした、以下に記す有用なタンパク質をコードするDNA／RNAなど（それに限定されるものではない）のDNAまたはRNAを意味する。ウィルスベクターには、アデノウィルス類、gutted[廃墟]アデノウィルス類、アデノ随伴ウイルス、レトロウィルス類、アルファウイルス（セムリキ森林熱ウイルス、シンドビスウイルスなど）、レンチウイルス類、単純疱疹ウイルス、ex vivo変性細胞（例：幹細胞、線維芽細胞、筋芽細胞、随伴細胞、周皮細胞、心筋細胞、骨格筋細胞、大食細胞）、複製能力のあるウイルス（例えばONYX-015）、ならびにハイブリッドベクターなどがある。非ウィルスベクターには、人工染色体およびミニ染色体、プラスミドDNAベクター（例えばpCOR）、カチオン性ポリマー（例えばポリエチレンイミン(PEI)）グラフトコポリマー（例：ポリエーテル−PEIおよびポリエチレンオキサイド−PEI）、中性ポリマーPVP、SP1017（SUPRATEK）、脂質またはリポプレックス[lipoplexe]、ナノ粒子および、タンパク質形質導入領域（PTD）などの標的配列を有するおよび有さない微粒子などがある。生体材料には、細胞、酵母、細菌、タンパク質、ペプチド、サイトカインおよびホルモンなどがある。ペプチドおよびタンパク質の例には、増殖因子（FGF、FGF-1、FGF-2、VEGF、内皮細胞分裂促進増殖因子[Endotherial Mitogenic Growth Factor]、ならびに上皮増殖因子、形質転換増殖因子αおよびβ、血小板由来上皮増殖因子、血小板由来増殖因子、腫瘍壊死因子α、肝細胞増殖因子およびインシュリン様増殖因子）、転写因子、タンパク質キナーゼ、CD阻害因子、チミジンキナーゼならびにBMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6（Vgr-1）、BMP-7（OP-1）、BMP-8、BMP-9、BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-13、BMP-14、BMP-15およびBMP-16などの骨形成タンパク質（BMP）などがある。現時点で好ましいとされるBMPは、BMP
-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7である。これらの二量体タンパク質は、ホモダイマー、ヘテロダイマーまたはそれらの組み合わせとして、単独であるいは他の分子とともに提供することができる。細胞は、ヒト起源（自家または異系）または動物源由来（異種）であることができ、望むならば遺伝子操作して、目的タンパク質を移植部位に送達させることができる。送達用媒体を必要に応じて調剤して、細胞の機能および生存能力を維持することができる。細胞には、全骨髄、骨髄由来単核細胞、前駆細胞（例：内皮前駆細胞）、幹細胞（例：間葉細胞、造血細胞、神経細胞）、多分化能性幹細胞、線維芽細胞、大食細胞および随伴細胞などがある。

生物作用物質には、下記のような非遺伝子的治療剤もある。

・ヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼおよびPPack（デキストロフェニルアラニン プロリン アルギニン クロロメチルケトン）などの抗血栓剤；
・エノキサプリン、アンギオペプチン（または平滑筋細胞増殖を遮断することができるモノクローナル抗体）、ヒルジンならびにアセチルサリチル酸、アムロジピンおよびドキサゾシンなどの抗増殖剤；
・糖質コルチコイド、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジンおよびメサラミンなどの抗炎症剤；
・パクリタキセル、５−フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン類、メトトレキセート、アザチオプリン、アドリアマイシンおよびムタマイシン；ならびにエンドスタチン、アンギオスタチンおよびチミジンキナーゼ阻害薬、タキソールおよびそれの類似体もしくは誘導体などの抗腫瘍薬／抗増殖薬／抗有糸分裂薬[anti-miotic]；
・リドカイン、ブピバカインおよびロピバカインなどの麻酔剤；
・D-Phe-Pro-Argクロロメチルケトン、RGDペプチド含有化合物、ヘパリン、抗トロンビン化合物、血小板受容体拮抗薬、抗トロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、アスピリン（アスピリンは、鎮痛剤、解熱剤および抗炎症剤としても分類される）、ジピリダモール、プロタミン、ヒルジン、プロスタグランジン阻害薬、血小板阻害薬およびダニ抗血小板ペプチドなどの抗凝血剤；
・増殖因子、血管内皮増殖因子（FEGF、VEGF-2などの全種類）、増殖因子受容体、転写活性化剤および翻訳促進剤などの血管細胞増殖促進剤；
・抗増殖剤、増殖因子阻害剤、増殖因子受容体拮抗薬、転写抑制剤、翻訳抑制剤、複製阻害薬、阻害性抗体、増殖因子に対する抗体、増殖因子および細胞毒からなる二機能性分子、抗体および細胞毒からなる二機能性分子などの血管細胞増殖阻害薬；
・コレステロール低下剤；血管拡張剤；および内因性血管作用機序を妨害する薬剤；
・プロブコールなどの抗酸化剤；
・ペニシリン、セフォキシチン、オキサシリン、トブラマイシンなどの抗生物質；
・酸性および塩基性線維芽細胞増殖因子、エストロゲン（例：エストラジオール（E2）、エストリオール（E3）および17−βエストラジオール）などの血管形成性物質；ならびに
・ジゴキシン、β−遮断薬、カプトプリルおよびエナロプリルのようなアンギオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬などの心不全薬。

生物作用物質のチャンネル内への投入は、上記したように注入などの各種方法によって行うことができる。例えば、生物作用物質を水または水溶液に溶解または懸濁させた後、それを本チャンネル内に注入することができる。また、溶液中での拡散によって、生物作用物質をチャンネル内に導入することができる。例えば、空のチャンネルを有するステントを生物作用物質の溶液または懸濁液に浸漬して、生物作用物質をチャンネル内に拡散させることができる。さらに、生物作用物質を有機溶媒に溶かす場合、その溶媒溶液の蒸気中での拡散によって、それをチャンネル内に導入することができる。生物作用物質が組織培養細胞、酵母および細菌などの生物材料である場合、その生体材料を含む培地の移行または注入によって、それをチャンネル内に導入することができる。

本発明に好適なステントには、当業者に公知のあらゆる医学用のステントが、限定されることなく挙げられる。本発明に好適なステントには、自己膨張性ステントおよびバルーン膨張性ステントなどの血管用ステントなどがある。本発明で有用な自己膨張性ステントの例が、ウォルステン（Wallsten）に対して発行された米国特許第4655771号および同4954126号ならびにウォルステンらに対して発行された同5061275号に記載されている。適切なバルーン膨張性ステントの例は、パルマ（Palmaz）に対して発行された米国特許第4733665号、ジャイアンツルコ（Gianturco）に対して発行された米国特許第4800882号およびウィクター（Wiktor）に対して発行された米国特許第4886062号にある。膨張性ステントは、ポリマー材料、金属材料および／またはセラミック材料から形成することができる。好適な材料には、タンタル、ステンレス鋼、ニチノール、チタンおよび合金などの金属ならびにポリ−Ｌ−乳酸、ポリカーボネートおよびポリエチレンテレフタレートなどのポリマー材料などがあるが、これらに限定されるものではない。さらに、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリアセタール、ポリ（乳酸）、ポリ（エチレンオキサイド）／ポリ（ブチレンテレフタレート）コポリマーなどの生体安定性または生体吸収性ポリマーで製造されたステントも、本発明で使用可能であると考えられる。

本発明に好適なステントカバー用材料には、当業者に公知の、ステント用のあらゆるカバー用材料が含まれる。カバー用材料はポリマーであることができ、それは好ましくは、シリコン樹脂、ポリウレタン樹脂、熱可塑性エラストマー、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリオレフィンエラストマー、EPDMゴム、ポリテトラフルオロエチレン（PTFE）または発泡PTFE（ePTFE）などのゴム状弾性ポリマーから選択される。

本カバーの好適な厚さは当業界において公知であり、当業者が選択することができる。そのカバーは、適切であり、当業界で公知の方法によって製造することができる。例えば、ステントをポリマー中に浸漬することで、ポリマーカバー溶液をステント上に噴霧することで、ステントを材料で包むことで、あるいはステントをポリマーチューブ中に封入することで行うことができる。

チャンネルを形成するのに好適な材料、すなわちチャンネル用材料の例には、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリエーテル、ポリウレタンおよびシリコン樹脂などがあるが、これらに限定されるものではない。チャンネル用材料用の材料を選択して、チャンネル内に収容されている薬剤を制御放出することができる。例えば、ステントカバー中にチャンネルがある実施形態においては、使用されるチャンネル用材料およびカバー用材料を選択して、生物作用物質をある一定の速度または一定の方式で放出させることができるようにする。

好ましくは、本チャンネルは円筒形状を有し、その場合のチャンネルは各図に示したように円形断面を有する。しかしながら、チャンネルは円筒形である必要はない。それに代わってチャンネルは、楕円形、正方形または星形の断面、あるいは他の種類の形状を有することができる。

本発明のチャンネルの直径は限定されず、送達される生物作用物質の種類および量、送達の速度、および製造方法に応じて選択すべきである。例えば、生物作用物質のチャンネル内への注入を、拡散、移行ではなく注射器によって、あるいは生物作用物質を収容しているマンドレルの挿入によって行う場合、そのチャンネルの直径はそのような注入が可能なだけの大きさでなければならない。生物作用物質を移行によってチャンネル内に入れる場合は、チャンネルは、チャンネル空間へのならびにそこからの生物作用物質のそのような移行に対し十分大きい開口、すなわち開口端部または孔部を有していなければならない。別法として、生物材料をチャンネル内に捕捉し、移行できなくすることができるが、生物機能を能動的に調節することができる生物作用物質を生成させることができるようにすることができる。例えば、増殖因子産生細胞を本チャンネルに捕捉するが、その細胞をチャンネル内に留まらせた状態で、その細胞が産生する増殖因子をチャンネルから徐々に放出させる。さらに本発明は、マクロチャンネルだけでなく、ミクロチャンネルも包含する。ミクロチャンネルは、微細加工により、ステントまたはステントカバー上にパターンを印刷することにより、あるいは予め印刷されたシートを用いることにより製造することができる。生物作用物質をより多く収容することができることから、マクロチャンネルが好ましいと考えられる。

本チャンネルの適切な直径は、チャンネルを作製するのに用いられる材料、生物作用物質の注入方法、材料の厚さ、ステントの大きさおよび種類、チャンネルの形状、製造方法、送達される生物作用物質の量、ならびに送達速度などの各種要素によって決まる。本チャンネルの内径は通常、約10μｍ〜約１mm、好ましくは約50μｍ〜約500μｍである。

チャンネル壁の厚さは限定されず、送達される生物作用物質、送達速度、製造方法および使用されるチャンネル用材料の種類によって決まる。例えば、チャンネル用材料がポリ（エチレンテレフタレート）である場合、厚さは通常10μｍ〜2000μｍ、好ましくは50μｍ〜600μｍ、より好ましくは50μｍ〜450μｍである。

生物作用物質の放出速度は、チャンネル用材料およびカバー用材料の多孔質の程度、チャンネル用材料およびカバー用材料の疎水性、チャンネル壁およびカバーの厚さ、ならびに生物作用物質の化学的および物理的特性によって決まる。従って適切なカバー用材料、チャンネル用材料、およびカバーおよび／またはチャンネル壁の厚さ、を選択することで、生物作用物質の放出速度を制御することができる。さらに、棒、粒子、ゲルおよび流体などの、薬剤および担体の非常に多様な剤型を用いることで、さらなる制御を行うことが可能である。

生物作用物質の放出速度は、必ずしも一様でない。例えば、ステントの内側カバーに多孔質材料を選択し、外側カバーに多孔質度の低い材料を選択することで、ステントの内側管腔表面での生物作用物質の放出速度がステントの外側表面での速度より大きくなる。従って、ステントの埋込と生物作用物質が最初に放出される時点との間に遅延時間があり得る。別の形態として、チャンネルに含まれている生物作用物質に勾配があり得る。生物作用物質の濃度がチャンネルの中央で高く、中央から離れた箇所ではそれより低くなる場合、放出速度は時間とともに高くなり得る。生物作用物質の濃度がチャンネルの中央で低く、中央から離れるに連れて高くなる場合、放出速度は時間とともに徐々に低くなり得る。

一部の実施形態においてチャンネル壁は、生物作用物質が通り抜けることができる複数の開口部を有する。組織培養細胞、酵母、細菌などの生物作用物質が、その開口部を通って移行することができる。そのようなチャンネルは、カバーによって実質的に覆うこともできる。

本発明のステントは、当業界で公知の従来からの方法を用いて、身体管腔に埋め込むことができる。本ステントを埋め込むことができる身体管腔には、血管、尿道、冠動脈血管、食道、気管、結腸および胆管などがある。チャンネルを有するステントを身体管腔に設置したら、チャンネル壁を通る拡散によって、チャンネル内の生物作用物質をチャンネルから放出させることができる。本発明の別の実施形態では、圧力を加えることで、生物作用物質をチャンネルから放出させる。例えば、ステントをバルーンカテーテルによって身体管腔の中に挿入し、バルーンを膨張させることによってステントが身体管腔表面に押圧された時に、チャンネルから生物作用物質が絞り出される。

本明細書の記載は説明を目的としたものであり、本発明の限定を目的とするものではない。記載の実施形態に対して変形および改変を行うことが可能であり、それはなお本発明の範囲に含まれるものである。さらに、明白な変形、改変または変異を当業者が行うこともあろう。さらに、上記で引用した参考文献はいずれも、本開示に関する全ての目的に対して、その全体が本明細書に組み込まれるものとする。

生物作用物質を収容するためのチャンネルを有するステントの実施形態であって、ステントカバー用材料がチャンネルを画定するチャンネル壁を形成しているものを示す図であり、図１Ａは、そのような実施形態の断面図であり；図１Ｂは、本発明の別の実施形態であって、外側ステントカバーの中央部分を用いてチャンネル壁を形成しているものの断面図であり；図１Ｃは、本発明の１実施形態であって、内側（第２の）カバーを用いてチャンネル壁を形成しているものの断面図であり；図１Ｄは、図１Ｂのものと類似の本発明の１実施形態の断面図である。 ステントの円周部に沿って配置されたチャンネルを有するステントの別の実施形態の斜視図である。 チャンネルがステントのストラットまたはワイヤーとともに編み込まれている本発明のステントの実施形態の斜視図である。 本発明のステントの１実施形態を示す図であり、図４Ａは、チャンネルがステントストラットに融着しているステントを示す図であり；図４Ｂは、ステントストラットおよびチャンネルの図４Ａの線Ｄでの断面図である。 ステントカバーの２つの層の間に配置されているチャンネルの断面図である。

Claims (54)

1. 患者の身体管腔に挿入し、身体管腔に生物作用物質を送達するための埋込可能ステントプロテーゼにおいて、該ステントが側壁および、前記生物作用物質を収容する少なくとも１個のチャンネルを有し、該側壁が少なくとも一部において外側表面を有する複数のストラットを有し、前記チャンネルがチャンネル空間を画定するチャンネル壁を有し、前記チャンネルが前記側壁に取り付けられていることを特徴とするステント。
2. 前記ステント側壁が、ステント長軸方向に延びる内側管腔表面ならびに対向の外側表面を有し；前記ステントがさらに、前記ステント側壁の少なくとも内側管腔表面もしくは外側表面上に配置された、カバー用材料から作製されたステントカバーを有している請求項１に記載のステント。
3. 前記チャンネルが前記カバー内に配置されている請求項２に記載のステント。
4. 前記チャンネルが完全に前記カバー内に配置されている請求項３に記載のステント。
5. 前記ステント側壁が少なくとも一部において複数のストラットを有し、前記チャンネル壁が一部においてストラットの外側表面の一部を含んでいる請求項３に記載のステント。
6. 前記カバーが前記ステント側壁の外側表面上に配置されている請求項３に記載のステント。
7. 前記カバーが前記ステント側壁の内側管腔表面上に配置されている請求項３に記載のステント。
8. 前記カバーがカバー用材料の２つ以上の層からなり且つ前記チャンネルが２つの層の間に配置されている請求項３に記載のステント。
9. 前記カバー用材料が、シリコン樹脂、ポリウレタン樹脂、熱可塑性エラストマー、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリオレフィンエラストマー、EPDMゴム、ポリテトラフルオロエチレンおよび発泡ポリテトラフルオロエチレンからなる群から選択される請求項２に記載のステント。
10. 前記チャンネル壁が少なくとも１層のチャンネル用材料からなり、前記チャンネルが前記カバー内に配置されている請求項２に記載のステント。
11. 前記チャンネル用材料が前記生物作用物質の制御放出を可能とするものである請求項１０に記載のステント。
12. 前記チャンネル用材料が、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリエーテル、ポリウレタンおよびシリコン樹脂からなる群から選択される請求項１０に記載のステント。
13. 前記ステント側壁が少なくとも一部において前記チャンネルによって形成され、前記チャンネル壁が少なくとも１層のチャンネル用材料からなっている請求項１に記載のステント。
14. 前記ストラットの少なくとも一つが前記チャンネル壁に融着されている請求項１３に記載のステント。
15. 前記ストラットの少なくとも一つが前記チャンネルとともに編み込まれている請求項１３に記載のステント。
16. 前記ストラットおよびチャンネルがカバー用材料で被覆されている請求項１３に記載のステント。
17. 前記チャンネル用材料が、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリエーテル、ポリウレタンおよびシリコン樹脂からなる群から選択される請求項１３に記載のステント。
18. 前記チャンネルが前記ステントの長軸と平行に配置されている請求項１に記載のステント。
19. 前記チャンネルが前記ステントの周辺に沿って配置されている請求項１に記載のステント。
20. 前記チャンネルが円筒状の形状を有している請求項１に記載のステント。
21. 前記チャンネルが楕円形の断面を有している請求項１に記載のステント。
22. 前記チャンネルが正方形の断面を有している請求項１に記載のステント。
23. 前記チャンネルが星形の断面を有している請求項１に記載のステント。
24. 前記チャンネルの内径が約10μｍ〜約１mmである請求項１に記載のステント。
25. 前記チャンネルの内径が約50μｍ〜約500μｍである請求項２４に記載のステント。
26. 前記チャンネルが少なくとも１個の開口端を有している請求項１に記載のステント。
27. 前記チャンネル内に端部を有するチューブが配置され、該チューブの該端部が前記チャンネルの前記開口端から突出している請求項２６に記載のステント。
28. 側壁（１６）および、生物作用物質を収容するための少なくとも１個のチャンネル（１５）を有する埋込可能ステント（１０）プロテーゼの製造方法であって、前記側壁（１６）が少なくとも一部において外側表面を有する複数のストラット（１３）を有しており、前記チャンネルがチャンネル空間を画定するチャンネル壁（１５ａ）を有しているステントの製造方法において、
    （ａ）ステントカバー用材料の層によって被覆されたステント（１０）を得る段階；
    （ｂ）前記ステントカバー用材料と接触させて少なくとも１個のチューブまたはマンドレル（４７）を配置する段階；
    （ｃ）前記チューブまたはマンドレル（４７）を前記ステントカバー用材料によって囲む段階；
    （ｄ）チャンネル（１５）が前記ステントカバー用材料内に配置され且つ前記チャンネル（１５）が２つの開口端を有するように前記チャンネル（１５）を形成する段階；
    を有することを特徴とする上記方法。
29. 前記カバー用材料を、加熱処理、化学的処理または接着剤による処理からなる群から選択される処理に曝すことで前記チャンネルが形成される請求項２８に記載の方法。
30. 前記チャンネルが完全に前記カバー用材料内に配置されている請求項２８に記載の方法。
31. 前記チャンネルの前記開口端の一つを、加熱処理、化学的処理または接着剤による処理からなる群から選択される処理に曝すことで、シールする段階をさらに有する請求項２８に記載の方法。
32. （ｅ）前記チャンネルから前記チューブまたはマンドレルを取り出す段階；ならびに
    （ｆ）前記チャンネル内に生物作用物質を導入する段階；
    をさらに有する請求項２８に記載の方法。
33. 前記チャンネルの少なくとも一方の開口端を、加熱処理、化学的処理または接着剤による処理からなる群から選択される処理に曝すことで該末端をシールする段階をさらに有する請求項３２に記載の方法。
34. 前記チューブが中空であり且つ前記カバー用材料と接触して該チューブの一端が前記チャンネルの開口端の一方から突出するような形で配置されており、前記中空チューブの前記突出末端内に前記生物作用物質を注入することで前記チャンネル内に前記生物作用物質が導入される請求項３２に記載の方法。
35. 前記生物作用物質が該生物作用物質の拡散によって前記チャンネル内に導入される請求項３２に記載の方法。
36. 前記生物作用物質の前記チャンネル内への導入を、前記生物作用物質の移行によって行う請求項２９に記載の方法。
37. 前記チューブまたはマンドレルを前記カバー用材料と接触して配置する前に、前記チューブまたはマンドレルをチャンネル用材料で被覆する段階をさらに有する請求項２８に記載の方法。
38. 前記カバー用材料が、シリコン樹脂、ポリウレタン樹脂、熱可塑性エラストマー、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリオレフィンエラストマー、EPDMゴム、ポリテトラフルオロエチレンおよび発泡ポリテトラフルオロエチレンからなる群から選択される請求項２８に記載の方法。
39. 前記マンドレルが生物作用物質からなる請求項２８に記載の方法。
40. 複数のストラットを有してなる側壁、および生物作用物質を収容するためのチャンネル空間を画定するチャンネル壁を有する少なくとも１個のチャンネル（１５）、を有する埋込可能ステント（１０）プロテーゼの製造方法において、
    （ａ）チューブまたはマンドレル（４７）をチャンネル用材料で被覆する段階；
    （ｂ）前記被覆チューブまたはマンドレル（４７）を、加熱処理、化学的処理または接着剤による処理からなる群から選択される処理に曝すことで、２つの開口端を有するチャンネル（１５）を形成する段階；ならびに
    （ｃ）前記チャンネル（１５）をステントの側壁に取り付ける段階；
    を有することを特徴とする上記方法。
41. 前記チャンネルの前記側壁への取り付けを、前記チャンネルをストラットに取り付けることで行う請求項４０に記載の方法。
42. 前記チャンネルの前記ストラットへの取り付けを、前記チャンネルを前記ストラットに融着させることで行う請求項４１に記載の方法。
43. 前記チャンネルの前記側壁への取り付けを、前記チャンネルをストラットとともに編み込むことで行う請求項４１に記載の方法。
44. 前記チャンネルおよびストラットをカバー用材料で被覆する段階をさらに有する請求項４１に記載の方法。
45. 前記チューブまたはマンドレルを取り出し、前記生物作用物質を前記チャンネル内に導入する段階をさらに有する請求項４０に記載の方法。
46. 前記チューブまたはマンドレルの取り出しを、前記チャンネルを前記側壁に取り付ける前に行う請求項４５に記載の方法。
47. 前記生物作用物質の前記チャンネル内への導入を、前記チャンネルを前記側壁に取り付ける前に行う請求項４５に記載の方法。
48. 前記生物作用物質の前記チャンネル内への導入を、前記生物作用物質を前記チャンネル内に注入する手法、前記生物作用物質を前記チャンネル内に拡散させる手法、ならびに前記生物作用物質を前記チャンネル内に移行させる手法からなる群から選択される手法を用いて行う請求項４５に記載の方法。
49. 前記チャンネル用材料が、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリエーテル、ポリウレタンおよびシリコン樹脂からなる群から選択される請求項４０に記載の方法。
50. （１）ストラット用材料から形成された複数のストラット、および（２）生物作用物質を収容するためのチャンネル空間を画定するチャンネル壁を有する少なくとも１個のチャンネル、を有してなる側壁を有する埋込可能ステントプロテーゼの製造方法において、
    （ａ）チューブまたはマンドレルをチャンネル用材料で被覆する段階；
    （ｂ）前記被覆チューブまたはマンドレルを、加熱処理、化学的処理または接着剤による処理からなる群から選択される処理に曝すことで前記チャンネルを形成する段階；
    （ｃ）前記チャンネルをストラット用材料に取り付けてステントワイヤーを形成する段階；ならびに
    （ｄ）前記ステントワイヤーを編み込んで前記ステントの前記側壁を形成する段階；
    を有することを特徴とする上記方法。
51. 前記ステントワイヤーをカバー用材料で被覆する請求項５０に記載の方法。
52. 前記カバー用材料が、シリコン樹脂、ポリウレタン樹脂、熱可塑性エラストマー、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリオレフィンエラストマー、EPDMゴム、ポリテトラフルオロエチレンおよび発泡ポリテトラフルオロエチレンからなる群から選択される請求項５１に記載の方法。
53. 前記ステントワイヤーの前記カバー用材料による被覆を、前記ステントワイヤーの編み込みより前に行う請求項５１に記載の方法。
54. さらに、
    （ｅ）身体管腔内にステントを挿入する前に、チャンネル内に生物作用物質を入れる段階；
    を有することを特徴とする請求項５０に記載の方法。

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