JP2638042B2 - 新規クロリン誘導体及び腫瘍診断薬 - Google Patents
新規クロリン誘導体及び腫瘍診断薬Info
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- JP2638042B2 JP2638042B2 JP63043292A JP4329288A JP2638042B2 JP 2638042 B2 JP2638042 B2 JP 2638042B2 JP 63043292 A JP63043292 A JP 63043292A JP 4329288 A JP4329288 A JP 4329288A JP 2638042 B2 JP2638042 B2 JP 2638042B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規なクロリン誘導体及びこれを有効成分
とする腫瘍診断薬に関するものである。
とする腫瘍診断薬に関するものである。
一般にポリフィリン系化合物は腫瘍組織に親和性を持
つことが知られている。この性質を利用し、ポリフィリ
ン系化合物、殊にヘマトポリフィリン誘導体を患者に投
与し、一定時間後レーザー光等の照射により生ずる螢光
を検知することにより腫瘍発生部位を確認する診断法が
実用化されている。
つことが知られている。この性質を利用し、ポリフィリ
ン系化合物、殊にヘマトポリフィリン誘導体を患者に投
与し、一定時間後レーザー光等の照射により生ずる螢光
を検知することにより腫瘍発生部位を確認する診断法が
実用化されている。
しかしながら、照射光のとどきにくい深部発生腫瘍の
検出は困難であった。
検出は困難であった。
本発明は従来技術のもつ腫瘍診断薬としての欠点を改
善すべく新規なクロリン誘導体を合成し、これを腫瘍診
断薬として提供することを目的とする。
善すべく新規なクロリン誘導体を合成し、これを腫瘍診
断薬として提供することを目的とする。
本発明者らは既に、式〔II〕で表わされるフェオフォ
ルバイド−ａのVOキレート化合物が腫瘍組織に集積し、 なおかつ、48VOキレート化合物は、その放射するγ線に
より、γ線カメラ、ポジトロンカメラを用いて体内深部
に発生した腫瘍をもその部位を検知出来ることを発見し
特許出願中である〔特願昭61−198247号〕。しかしなが
ら、式〔II〕で表わされる化合物は水に不溶性であり、
該化合物を注射剤として用いる際には、リポソーム化等
の乳化技術を必要とする。
ルバイド−ａのVOキレート化合物が腫瘍組織に集積し、 なおかつ、48VOキレート化合物は、その放射するγ線に
より、γ線カメラ、ポジトロンカメラを用いて体内深部
に発生した腫瘍をもその部位を検知出来ることを発見し
特許出願中である〔特願昭61−198247号〕。しかしなが
ら、式〔II〕で表わされる化合物は水に不溶性であり、
該化合物を注射剤として用いる際には、リポソーム化等
の乳化技術を必要とする。
本発明者らは更にこの研究を継続するなかで、下記式
〔III〕 〔式中ＸはＨ又はNa,K等のアルカリ金属を表わす〕 で表わされる、クロロフィル−ａのアルカリ加水分解産
物（クロリン−e6）のVOキレート化合物が、前記問題を
解決することを発見し、本発明を完成したものである。
〔III〕 〔式中ＸはＨ又はNa,K等のアルカリ金属を表わす〕 で表わされる、クロロフィル−ａのアルカリ加水分解産
物（クロリン−e6）のVOキレート化合物が、前記問題を
解決することを発見し、本発明を完成したものである。
即ち、本発明は、式〔Ｉ〕で表わされる新規クロリン
誘導体、 〔式中ＸはＨ又はNa,K等のアルカリ金属を表わす〕 および、式〔Ｉ〕で表わされる化合物を有効成分とする
腫瘍診断薬である。
誘導体、 〔式中ＸはＨ又はNa,K等のアルカリ金属を表わす〕 および、式〔Ｉ〕で表わされる化合物を有効成分とする
腫瘍診断薬である。
また本発明による薬剤は、これを投与し腫瘍に薬剤を
集積させ、本剤より放出されるβ＋線ならびにγ線の放
射線作用により、腫瘍を発育阻止および死滅させるため
の腫瘍治療薬としても有用である。
集積させ、本剤より放出されるβ＋線ならびにγ線の放
射線作用により、腫瘍を発育阻止および死滅させるため
の腫瘍治療薬としても有用である。
以下、式〔Ｉ〕の化合物の一般的な製造方法を述べ
る。
る。
式〔III〕の化合物を10〜20倍量の酢酸に溶解し、こ
れにＶの塩化物、硫酸塩又はアセチルアセトネートを適
量加え、この溶液を130〜140℃で１〜３時間加熱還流す
ると、金属イオンがクロリン−e6に導入され、反応液は
濃褐色から濃緑色に変化する。反応後、溶媒を減圧留去
し、残渣から0.1％NaOHメタノール溶液を用いてクロリ
ン−e6金属キレート化合物を抽出し、未反応の金属塩よ
り分離する。
れにＶの塩化物、硫酸塩又はアセチルアセトネートを適
量加え、この溶液を130〜140℃で１〜３時間加熱還流す
ると、金属イオンがクロリン−e6に導入され、反応液は
濃褐色から濃緑色に変化する。反応後、溶媒を減圧留去
し、残渣から0.1％NaOHメタノール溶液を用いてクロリ
ン−e6金属キレート化合物を抽出し、未反応の金属塩よ
り分離する。
これを減圧蒸留すると、緑色ないし暗緑所の式〔Ｉ〕
の化合物が得られる。
の化合物が得られる。
式〔Ｉ〕の化合物は、メタノール、酢酸に可溶である
が、アセトン、ベンゼン、クロロホルム等には不溶であ
る。
が、アセトン、ベンゼン、クロロホルム等には不溶であ
る。
又、式〔Ｉ〕の化合物の酢酸溶液は、可視部640〜65
0、及び405〜415nmに吸収極大を有し、クロロフィル誘
導体の基体骨格であるクロリン環を保持することを示
す。
0、及び405〜415nmに吸収極大を有し、クロロフィル誘
導体の基体骨格であるクロリン環を保持することを示
す。
次に本発明化合物を用いての腫瘍診断結果について説
明する。
明する。
〔実験例１〕 マウス乳癌（FM3A）細胞を背部に８×106個／個体皮
下移植したマウスを、約２週間の飼育により固形腫瘍を
作り、VO−フェオフォルバイド−ａ、およびVO−クロリ
ン−e6を尾静脈より、各々5mg/kg体重を静注した。
下移植したマウスを、約２週間の飼育により固形腫瘍を
作り、VO−フェオフォルバイド−ａ、およびVO−クロリ
ン−e6を尾静脈より、各々5mg/kg体重を静注した。
投与後、２時間,16時間,24時間,48時間目に屠殺し、
各臓器への取り込みを測定した。
各臓器への取り込みを測定した。
測定方法は以下の様である。
VO−クロリン−e6は、臓器組織を10倍量のアセトン：
メタノール:0.9N過塩素酸（45:10:10V/V）溶液中でホモ
ジナイズし、遠心分離により上清を得る。この上清を乾
固した後、メタノールで抽出し、高速液体クロマトグラ
フィー（以下HPLCと略す）用試料とした。又、VO−フェ
オフォルバイド−ａは、臓器組織を10倍量の85％アセト
ン中でホモジナイズし、遠心分離し上清を得る。この上
清に半分量のエーテルおよび少量の水を加えて振盪し、
エーテルにVO−フェオフォルバイド−ａを抽出、エーテ
ルを乾固した後、メタノールに溶解しHPLC用試料とし
た。
メタノール:0.9N過塩素酸（45:10:10V/V）溶液中でホモ
ジナイズし、遠心分離により上清を得る。この上清を乾
固した後、メタノールで抽出し、高速液体クロマトグラ
フィー（以下HPLCと略す）用試料とした。又、VO−フェ
オフォルバイド−ａは、臓器組織を10倍量の85％アセト
ン中でホモジナイズし、遠心分離し上清を得る。この上
清に半分量のエーテルおよび少量の水を加えて振盪し、
エーテルにVO−フェオフォルバイド−ａを抽出、エーテ
ルを乾固した後、メタノールに溶解しHPLC用試料とし
た。
これら試料をHPLC分析法により測定し、各々の標品の
絶対検量線より、各臓器組織への取り込み量を算出し
た。
絶対検量線より、各臓器組織への取り込み量を算出し
た。
その結果を第１表、第２表に示す。
VO−フェオフォルバイド−ａの体内分布は、肝臓、腎
臓、脾臓に高く取り込まれるが時間と共に著しく減少し
てゆく。腫瘍への取り込みは初めは少ないが経時的に上
昇し、24時間後に最高となっている。すなわち、VO−フ
ェオフォルバイド−ａの生体内動態は、正常組織中では
２時間後に取り込みがピークに達し、肝臓中が最も高か
った。正常組織からの排泄が非常にスムーズなのに対し
て、腫瘍へは徐々に蓄積する傾向がみられた。
臓、脾臓に高く取り込まれるが時間と共に著しく減少し
てゆく。腫瘍への取り込みは初めは少ないが経時的に上
昇し、24時間後に最高となっている。すなわち、VO−フ
ェオフォルバイド−ａの生体内動態は、正常組織中では
２時間後に取り込みがピークに達し、肝臓中が最も高か
った。正常組織からの排泄が非常にスムーズなのに対し
て、腫瘍へは徐々に蓄積する傾向がみられた。
VO−クロリン−e6では、正常組織への取り込みおよび
排泄が著しく速い。腫瘍組織でも経時的に漸減はするも
のの正常組織に比べ残留性は高いことが分かる。
排泄が著しく速い。腫瘍組織でも経時的に漸減はするも
のの正常組織に比べ残留性は高いことが分かる。
ちなみに24時間後の腫瘍組織への残留度合は、VO−フ
ェオフォルバイド−ａにおいて、肝臓の2.13倍、腎臓の
2.59倍、脾臓の3.07倍、筋肉の14.42倍であるに比べ、V
O−クロリン−e6では肝臓の4.69倍、腎臓の4.05倍、脾
臓の3.72倍、筋肉の29.72倍と大きかった。これは放射
性核種48VOキレート化合物を用いたポジトロントモグラ
フィーによる体外からの腫瘍組織の検出において、VO−
クロリン−e6は、VO−フェオフォルバイド−ａより更に
腫瘍をコントラスト良く描画できることを示している。
ェオフォルバイド−ａにおいて、肝臓の2.13倍、腎臓の
2.59倍、脾臓の3.07倍、筋肉の14.42倍であるに比べ、V
O−クロリン−e6では肝臓の4.69倍、腎臓の4.05倍、脾
臓の3.72倍、筋肉の29.72倍と大きかった。これは放射
性核種48VOキレート化合物を用いたポジトロントモグラ
フィーによる体外からの腫瘍組織の検出において、VO−
クロリン−e6は、VO−フェオフォルバイド−ａより更に
腫瘍をコントラスト良く描画できることを示している。
以上の実施例で示される様に、式〔Ｉ〕で示される化
合物、48VO−クロリン−e6は、その腫瘍組織親和性及び
放射活性により、体内のあらゆる部分における腫瘍発生
部位の検出が可能である。
合物、48VO−クロリン−e6は、その腫瘍組織親和性及び
放射活性により、体内のあらゆる部分における腫瘍発生
部位の検出が可能である。
なお、48V以外の核種として、Zn,Cu,Ni,Co,Fe,Mn,Ag,
In,Hg,Tl,Sn,Pt,Rh,Ir,Cd,Si,Ge,Pb,Ga,Cr,Mo,Zr,Hf,E
u,Pr,Yb,Y,Th,Ta,W,Re,Os,Nb,Sb,Bi,Re,Ru,Ti等の元素
の放射性同位体のクロリン−e6錯体も同様に本発明の目
的を満足するが、48V,45Tiが最も有効である。
In,Hg,Tl,Sn,Pt,Rh,Ir,Cd,Si,Ge,Pb,Ga,Cr,Mo,Zr,Hf,E
u,Pr,Yb,Y,Th,Ta,W,Re,Os,Nb,Sb,Bi,Re,Ru,Ti等の元素
の放射性同位体のクロリン−e6錯体も同様に本発明の目
的を満足するが、48V,45Tiが最も有効である。
特に、核医学で頻用される55Co,52Fe,54Fe,44Sc,52M
n,51Cr,64Cu,67Ga,68Ga,71Ge,111In,90Y,210Bi,201Tiな
どは有効であり、111In,90Y,210Biは治療薬として有望
である。
n,51Cr,64Cu,67Ga,68Ga,71Ge,111In,90Y,210Bi,201Tiな
どは有効であり、111In,90Y,210Biは治療薬として有望
である。
つぎに、式〔Ｉ〕で示される化合物の急性毒性につい
てラットで試験した結果をLD50（mg/kg体重）で示す
と、第３表の通りである。
てラットで試験した結果をLD50（mg/kg体重）で示す
と、第３表の通りである。
つぎに、式〔Ｉ〕で示される化合物は製剤に用いられ
る適当な溶剤、補助剤、増量剤、担体などを用い、製剤
製造の常法にしたがって注射剤にすることができる。こ
のものは、静脈、筋肉、皮内、皮下、もしくは腹腔内投
与ができる。
る適当な溶剤、補助剤、増量剤、担体などを用い、製剤
製造の常法にしたがって注射剤にすることができる。こ
のものは、静脈、筋肉、皮内、皮下、もしくは腹腔内投
与ができる。
そして式〔Ｉ〕で示される化合物の有効投与量は使用
目的により適宜選択されるが、通常１回当り、10μｇ〜
590μg/kg程度の範囲であるのが適当と認められる。
目的により適宜選択されるが、通常１回当り、10μｇ〜
590μg/kg程度の範囲であるのが適当と認められる。
次に本発明の実施例を示す。当然のことながら以下は
本発明の実施態様のうち好ましいものを例示したにすぎ
ず、本発明はこれらの実施例によってなんら限定をうけ
るものではない。
本発明の実施態様のうち好ましいものを例示したにすぎ
ず、本発明はこれらの実施例によってなんら限定をうけ
るものではない。
実施例１ バナジルアセチルアセトネート〔（CH3COCHCOCH3）2V
O〕3mgを酢酸1.0mlに溶解し、これにクロリン−e6−Na
を5mg加える。この混合液を130〜140℃にて１時間加熱
撹拌させる。反応後、酢酸を減圧留去し、残渣を0.1％N
aOHメタノール溶液10mlを用いて抽出する。抽出液を減
圧蒸留後、残渣を熱エタノールから結晶化を行い、
〔Ｉ〕の暗緑色の結晶3.7mgを得た。収率は74％であっ
た。
O〕3mgを酢酸1.0mlに溶解し、これにクロリン−e6−Na
を5mg加える。この混合液を130〜140℃にて１時間加熱
撹拌させる。反応後、酢酸を減圧留去し、残渣を0.1％N
aOHメタノール溶液10mlを用いて抽出する。抽出液を減
圧蒸留後、残渣を熱エタノールから結晶化を行い、
〔Ｉ〕の暗緑色の結晶3.7mgを得た。収率は74％であっ
た。
このものの理化学的性質は次のとおりである。
・可視スペクトル（酢酸溶媒中）：第１図の通り ・薄層クロマトグラム ：第２図の通り 即ち、本実施例により生成したVO−クロリン−e6を展
開溶媒（ｎ−ブタノール：エタノール:28％アンモニア
水＝2:1:1（V/V））でシリカゲル薄層クロマトグラフに
より分析すると、第２図に示されるように生成物は、ク
ロリン−e6がRf 0.12付近に対し、Rf 0.4付近にスポッ
トを与えた。
開溶媒（ｎ−ブタノール：エタノール:28％アンモニア
水＝2:1:1（V/V））でシリカゲル薄層クロマトグラフに
より分析すると、第２図に示されるように生成物は、ク
ロリン−e6がRf 0.12付近に対し、Rf 0.4付近にスポッ
トを与えた。
また生成したVO−クロリン−e6の酢酸溶液のUV吸収ス
ペクトルは第１図に示す如く410nmにポルフィリンに特
徴的なソレット帯の吸収が観測され、フリーのクロリン
−e6で観測されるＱバンド（500〜600nm）の三本の吸収
が消失しており、スペクトルが短波長側にシフトしてい
る。さらに、紫外ランプで照射しても蛍光を発しない。
以上の事実はバナジルアセチルアセトネートが、クロリ
ン−e6と反応して、バナジルクロリン−e6錯体を作って
いることを示しており、バナジルクロリン−e6の構造
は、オキシバナジンを中心としてクロリンが配位した式
〔Ｉ〕の通りのものであると認められる。
ペクトルは第１図に示す如く410nmにポルフィリンに特
徴的なソレット帯の吸収が観測され、フリーのクロリン
−e6で観測されるＱバンド（500〜600nm）の三本の吸収
が消失しており、スペクトルが短波長側にシフトしてい
る。さらに、紫外ランプで照射しても蛍光を発しない。
以上の事実はバナジルアセチルアセトネートが、クロリ
ン−e6と反応して、バナジルクロリン−e6錯体を作って
いることを示しており、バナジルクロリン−e6の構造
は、オキシバナジンを中心としてクロリンが配位した式
〔Ｉ〕の通りのものであると認められる。
実施例２ VO−クロリン−e6 0.5mgを、pH7.2のリン酸緩衝液5ml
に溶解し0.45μｍの穴径をもつメンブランフィルターで
濾過し注射液とした。
に溶解し0.45μｍの穴径をもつメンブランフィルターで
濾過し注射液とした。
本発明によれば、VO−クロリン−e6は、VO−フェオフ
ォルイド−ａと同様低濃度の投与により、γ線によりγ
線カメラ、ポジトロンカメラを用いて体内深部に発生し
た腫瘍をも、その部位を検知できるが、VO−フェオフォ
ルイド−ａより更にコントラスト良く腫瘍を描画でき、
それ自体水溶性であるため乳化処理することなく注射薬
にできる点で更に有用な腫瘍診断薬である。
ォルイド−ａと同様低濃度の投与により、γ線によりγ
線カメラ、ポジトロンカメラを用いて体内深部に発生し
た腫瘍をも、その部位を検知できるが、VO−フェオフォ
ルイド−ａより更にコントラスト良く腫瘍を描画でき、
それ自体水溶性であるため乳化処理することなく注射薬
にできる点で更に有用な腫瘍診断薬である。
第１図は、実施例で得られたVO−クロリン−e6及び式
〔III〕で示されるクロリン−e6の可視スペクトル、第
２図は同化合物および式〔III〕で示されるクロリン−e
6の薄層クロマトグラムである。
〔III〕で示されるクロリン−e6の可視スペクトル、第
２図は同化合物および式〔III〕で示されるクロリン−e
6の薄層クロマトグラムである。
Claims (2)
- 【請求項１】式〔Ｉ〕で表わされる新規クロリン誘導
体。 〔式中ＸはＨ又はNa,K等のアルカリ金属を表わす〕 - 【請求項２】式〔Ｉ〕で表わされる化合物を有効成分と
する腫瘍診断薬。 〔式中ＸはＨ又はNa,K等のアルカリ金属を表わす〕
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63043292A JP2638042B2 (ja) | 1988-02-27 | 1988-02-27 | 新規クロリン誘導体及び腫瘍診断薬 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63043292A JP2638042B2 (ja) | 1988-02-27 | 1988-02-27 | 新規クロリン誘導体及び腫瘍診断薬 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01221382A JPH01221382A (ja) | 1989-09-04 |
| JP2638042B2 true JP2638042B2 (ja) | 1997-08-06 |
Family
ID=12659719
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63043292A Expired - Fee Related JP2638042B2 (ja) | 1988-02-27 | 1988-02-27 | 新規クロリン誘導体及び腫瘍診断薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2638042B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4895139A (en) * | 1988-08-29 | 1990-01-23 | American Medical Systems, Inc. | Inflatable penile prosthesis with bend release valve |
| WO2024115525A2 (en) * | 2022-11-28 | 2024-06-06 | Rmw Cho Group Limited | Novel compounds |
-
1988
- 1988-02-27 JP JP63043292A patent/JP2638042B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01221382A (ja) | 1989-09-04 |
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