JP2618115B2 - 神経退化過程における予防及び治療用医薬 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、大脳及び神経疾患の治
療及び予防に対する薬物の製造における、下記化２に示
す化学式（Ｉ）で表される、１−（２−ナフチル−エチ
ル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，
２，３，６−テトラヒドロピリジン又はその薬理学的に
許容できる塩の利用に関する。

【０００２】

【化２】 特に、本発明は、ニューロンの退化に関連した疾患の治
療に適する薬物の製造における、化学式（Ｉ）で示され
る化合物又はその薬理学的に許容できる塩の利用に関す
る。

【０００３】

【従来の技術および課題】化学式（Ｉ）は、１−［２−
（１−ナフチル）エチル］−及び１−［２−（２−ナフ
チル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを含む。
しかしながら、本発明において特に好ましい化合物は、
１−［２−（２−ナフチル）エチル］−４−（３−トリ
フルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒ
ドロピリジン及びその薬理学的に許容できる塩である。

【０００４】化学式（Ｉ）の化合物は、遊離の塩基、或
いはその酸付加塩として、その製造方法と共に、ＥＰ−
Ａ−１０１３８１に記載されている。

【０００５】塩の性質は、それが薬理学的に許容できる
ものであれば重要でなく、この様な塩を形成するのに使
用できる酸はもちろん当業者において既知である。

【０００６】薬理学的に許容できる酸付加塩を形成する
のに使用できる酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、燐
酸及び硫酸のような無機酸、及び酢酸、ギ酸、プロピオ
ン酸、安息香酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、フマ
ル酸、クエン酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、メ
タンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸が挙げられ
る。

【０００７】上記ヨーロッパ特許出願において、該化合
物は、食欲不振誘発因子として記載されている。

【０００８】化学式（Ｉ）の化合物は、ＮＧＦ（神経成
長因子）の効果と同様に、神経系に神経栄養効果を及ぼ
し、生理学的な役割において損傷を受け或いは異常を呈
する神経細胞の機能を修復することが思いがけず発見さ
れた。

【０００９】該神経栄養効果は、まず第一に、インビト
ロにおける神経成長試験によって実証された。

【００１０】インビトロにおける薬理学的評価 この試験は、ニューロンの濃縮懸濁液（９５〜９８％）
を供給する従来の手順（Ｓ．Ｅ．Ｂｏｔｔｅｎｓｔｅｉ
ｎ：“Ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｉａ
ｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒａｌ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｄ
ｅｆｉｎｅｄｍｅｄｉａ”ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕ
ｒｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，ｐ．
３−４３，１９８５，Ｅｄ．Ｓ．Ｅ．Ｂｏｔｔｅｎｓｔ
ｅｉｎ，Ｇ．Ｓａｔｏ）によりラット胎児の中隔領域の
解剖から得られた単離神経細胞に対して行われた。

【００１１】より具体的には、１７日齢のラット胎児の
中隔領域は、該脳組織を下記の培地中で４℃に維持しな
がら解剖顕微鏡を用いて切離された。

【００１２】

【００１３】細胞をトリプシン・ＥＤＴＡによる、３７
℃で、２０分間の処理、その後２回の遠心及びＰＢＳに
よる洗浄を行うことによって分離させる。その後細胞を
ハンクス溶液中に懸濁させ、この細胞懸濁液を、塊を壊
すために緩やかにピペッティングすることによって分離
を完了する。この後、３回遠心し、得られたペレットを
再び血清付加培地に懸濁させる。

【００１４】

【００１５】得られた細胞懸濁液を培養フラスコに注入
し、オーブン中で３７℃、５％ＣＯ₂ 条件下で、９０分
間維持する。非神経細胞は、すぐにフラスコのプラスチ
ック壁に接着するので、これによりニューロンに富んだ
懸濁液（９５〜９８％）が得られる。この得られた懸濁
液を遠心し、ペレットを無血清培地に移す（Ｈ．Ｗ．Ｍ
ｕｌｌｅｒ ａｎｄ Ｎ．Ｓｅｉｆｅｒｔ，Ｊ．Ｎｅｕ
ｒｏｓｃ Ｒｅｓ．，８，１９５−２０４，１９８
２）。

【００１６】

【００１７】ニューロンを９６穴プレートにまく（生き
た細胞をウェル当たり５×１０⁴ 個）。

【００１８】ニューロンの接着、生存及び分化に必要な
マトリックスを形成させるために、各ウェルをポリ−Ｌ
−リジン（１０μｇ／ｍｌ）で処理する。

【００１９】適切に選択された投与量の化学式（Ｉ）の
試験化合物或いはこれに対応する濃度のここで使用した
溶媒（ジメチルスルホキシド）のいずれかを含む無血清
培地を各ウェルに１３０μｌずつ分ける。ウェルにニュ
ーロンをまいた後、プレートをオーブン中で、３７℃、
５％ＣＯ₂ 下で、１８時間維持する。

【００２０】グルタルアルデヒド／パラホルムアルデヒ
ド固定後、該細胞を以下に従ってカウントする。 −各ウェルにおいて、予め決められた顕微鏡野に対し
て、細胞の総数をカウントし、細胞直径の２倍以上の長
さを持つ神経突起（神経突起＝外殖）を少なくとも１つ
有する細胞についてもカウントする。 −各ウェルの５つの視野をカウントし、試験化合物の各
投与量に対して２つのウェルをインキュベートし、それ
ぞれの投与量に対して１０のデータを得る。 −結果は、総生存細胞に対する神経突起を有する細胞の
パーセンテージとして表す。それぞれのグループを、非
パラメーター式のクラスカル−ワリス検定（Ｋｒｕｓｈ
ａｌｌ−Ｗａｌｌｉｓ ａｎａｌｙｓｉｓ）により対照
と比較する。

【００２１】１−［２−（２−ナフチル）エチル］−４
−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，
６−テトラヒドロピリジン（化合物Ａ）を用いて得られ
た結果を以下表１にまとめる。

【００２２】

【表１】 同様の試験をＮＧＦについて行い、結果を上記表１に示
す。

【００２３】化合物Ａが、該神経栄養効果を引き出す機
構については明らかではない。とにかく化合物Ａは、５
−ＨＴ_1A以外の他のセロトニン受容体（５−ＨＴ_1B；５
−ＨＴ_1C；５−ＨＴ_1D；５−ＨＴ₂ ；５−ＨＴ₃ ）、並
びに、ブスピロン、イプサピロン及び上記試験で完全に
非活性を示す８−ヒドロキシ−２−（ジ−ｎ−プロピル
アミノ）テトラリン（８ＯＨ−ＤＰＡＴ）を含む、５−
ＨＴ_1Aのアゴニストもしくは部分アゴニストとして知ら
れる化合物とは親和性がないので、セロトニン作動性効
果がもたらされるということは除外してもよい。

【００２４】化合物Ａは、また成長因子がほとんど存在
しない無血清培地におけるニューロンの生存を可能にす
る活性が非常に高い（２５０μＭ〜２．５μＭの濃度に
おいて）。

【００２５】インビボにおける薬理学的評価 上記のインビトロにおける肯定的な結果の重要性を確認
するために、神経退化過程における化学式（Ｉ）の化合
物の神経栄養／神経予防保護活性のインビボにおける評
価を提供する新しい実験系を立てた。

【００２６】このタイプの評価に対する実験系は、最
近、Ｙ．Ｎａｋａｇａｗａｅｔ ａｌ，Ｂｒａｉｎ Ｒ
ｅｓｅａｒｃｈ，１９８７，４０８，５７−６４．に提
案された。

【００２７】これらの著者らによって遂行された研究に
おいて、海馬における神経毒、特にコルヒチンの注入に
よって引き起こされる神経化学的及び行動学的変異、及
びアルツハイマー病に冒された患者において観察される
該変異間の類似は、明らかに指摘されていた。中川らに
よって公表された結果に基き、記憶及び学習において海
馬の果たす重大な役割を心に止めて、改良された実行可
能性を有する、アルツハイマー病患者によって立証され
た生理病理学により近いアルツハイマー病に対する実験
モデルを立てることを試みた。

【００２８】

【課題を解決するための手段】ここに提供された実験モ
デルは、十分な実行可能性及び中隔海馬コリン作動性系
に対する高度に特異的な不可逆的損傷という要求に応じ
るものである。

【００２９】特に中隔ニューロンの損傷は、チューブリ
ン重合阻害剤として知られているビンクリスチンの局所
的な注入に起因した。

【００３０】試験が行われた他の類似化合物（コルヒチ
ン及びビンブラスチン）及び異なる注入部位（脳室内及
び海馬内）に関し、中隔海馬のコリン作動性伝達の特異
的遮断及び不可逆的損傷の点で最適な結果が得られた。

【００３１】手術手順動物（体重約２５０ｇの雄のＳＤ
ラット）にペントバルビタール（１０ｍｇ／ｋｇ 腹腔
内投与）を用いて麻酔し、脳定位固定装置上に置く。

【００３２】内側中隔における注入をＰａｘｉｎｏｓ
＆ Ｗａｔｓｏｎのアトラスにより計算した以下の座標
において行う。

【００３３】 Ａ．８．９ Ｌ．０ Ｈ．６．４ ここで０点はラムダーに相当する。

【００３４】ビンクリスチンを以下の成分を有する人工
脳脊髄液（ＡＣＳＦ）に溶解する。

【００３５】 ＮａＣｌ １５０ｍＭ ＣａＣｌ₂ １．８ｍＭ ＭｇＳＯ₄ １．２ｍＭ Ｋ₂ ＨＰＯ₄ ２ｍＭ グルコース １０ｍＭ ｐＨ７．４ １ｍｌ当たりのビンクリスチン濃度は０．６マイクロモ
ル。

【００３６】この溶液１μｌ（ビンクリスチン０．６ナ
ノモル）を１分間にわたって内側中隔に局所注入する。

【００３７】損傷の評価 −形態学的変化の評価（組織酵素学的ＡｃｈＥ測定）５
分間に２５ｍｌ／分の流出量で、大動脈を通して固定用
混合液（グルタルアルデヒド／パラホルムアルデヒド）
を動物に灌流する。脳を切離し、固定を１時間続け、そ
の後洗浄及び燐酸緩衝液中２０％スクロースを用いて凍
結保護を行う。脳を低温維持装置上で切断し、中隔及び
海馬の低温維持部（３０μｍ片）を金属製スライド上に
設置し、これを以下に示す培地で１５時間インキュベー
トする。

【００３８】 保存用溶液 ２００ｍｌ：蒸留水 ９２５ｍｌ ＣｕＳＯ₄ ７８１ｍｇ グリシン ７５０ｍｇ 酢酸ナトリウム ２．８９ｇ この保存用溶液に、ヨウ化アセチルコリン２３０ｍｇ及
びエトプロパジン１０ｍｇを使用直前に加える。

【００３９】その後反応を２％硫化アンモニウムによっ
て検出し、０．２５％ＡｇＮＯ₃ により確認する。

【００４０】アセチルコリンエステラーゼ（通常コリン
作動性シナプスに付随している）の存在は、暗色沈殿物
として示される。

【００４１】生化学的観察（ＣｈＡＴ） ＣｈＡＴ活性は、Ｆｏｎｎｕｍ（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅ
ｍ．２４，１９７５，４０７−４０９）に記載されてい
る方法を用いて測定される。組織サンプルを４℃でホモ
ジネートする。各サンプルを蛋白質１ｍｇ／ｍｌの濃度
とする。得られたホモジネート１０μｌをコリン（１．
５ｍＭ）、アセチルＣｏＡ（７０μＭ）、¹⁴Ｃ−アセチ
ルＣｏＡ（３０μＭ）及びフィゾスチグミン（０．１５
ｍＭ）の存在下で、３７℃で７時間３０分間インキュベ
ートする。

【００４２】氷浴及び燐酸緩衝液（５ｍｌ）添加によっ
て温度を下げることにより、反応を止める。

【００４３】テトラフェニルボロン／アセトン（２ｍ
ｌ）及びシンチレーション用物質（５ｍｌ）を添加後、
¹⁴Ｃ−アセチルコリンをシンチレーション分光計でカウ
ントする。各サンプルについて３回試験を行う。

【００４４】各回の結果を、ステューデント試験によ
り，対応する対照についての結果と比較する。

【００４５】行動学的研究 これらの研究には特に昼と夜が逆のサイクルで維持され
た動物のグループを使用した。これらの試験に使用され
たラットは上記の損傷ウインスターラットである。

【００４６】社会的記憶試験（Ａ．Ｐｅｒｉｏ ｅｔ
ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９
８９，８７，２６２−２６８）この試験において、若年
ラットを成熟ラットの家庭用檻に入れ、成熟ラットが若
年ラットを調査するのにかかる時間を、秒単位で計る
（Ｔ１）。その後両ラットを１５分間隔離した後、成熟
ラットに再び若年ラットを見せ、この２回目の対面調査
時間を同様に計る（Ｔ２）。正常な動物の場合、若年ラ
ットに対する認識は、調査時間を減少させる（Ｔ２／Ｔ
１＜１）が、記憶損傷が存在する場合には、Ｔ２／Ｔ１
≧１になる。

【００４７】Ｔ−迷路学習試験 この試験は、Ｙ−迷路試験に関する、Ｐ．Ｓｏｕｂｒｉ
ｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（Ｐａｒ
ｉｓ），１９７７，８，３，３９３−４０３に記載され
た方法論によって遂行された。

【００４８】ホールボード試験 （Ｓ．Ｅ．Ｆｉｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．，１９８５，２２，
９４１−９４４） 損傷の評価 中隔におけるビンクリスチンの投与は、海馬におけるコ
リン作動性マーカー（コリンアセチルトランスフェラー
ゼ（ＣｈＡＴ）及びアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣ
ｈＥ））の急速かつ有意の減少（注入後１週間以内に６
０〜７０％）を引き起こす。同様に、注入後２週間で最
高に達し、コリン作動性マーカーの減少に関連する、内
側中隔ニューロンの退化も引き起こす。該退化は、ビン
クリスチン注入後３か月経っても依然として存在し、機
能疾患をもたらすことから、不可逆的なようである。

【００４９】ビンクリスチン投与によるこれらの機能変
性における主な発見は、不変及び不可逆的な記憶障害で
ある（社会的記憶試験）。

【００５０】並行測定は、特に探索能力の減少を提起す
る（Ｔ−迷路学習試験及びホールボード試験）。

【００５１】処理スケジュール 上記の損傷動物に対する化合物Ａの投与効果をＮＧＦの
投与によって得られた効果と比較した。

【００５２】ビンクリスチン注入の２〜３時間後、化合
物Ａを１％のカルボキシメチルセルロース懸濁液とし
て、体重１ｋｇ当たり１０ｍｌの懸濁液を経口投与す
る。対照としては、ビヒクルのみを投与する。処理は、
１日１回、１１日間の長期に渡る。化合物Ａを、２．５
ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇの３つの異
なった量において各々８匹の動物に対して投与し、処理
終了後２４時間後に屠殺する。

【００５３】これに対して、ＮＧＦは、０．０１％ラッ
トアルブミン及びゲンタマイシン（１ｍｌ／１５ｍｌ）
を含む人工脳脊髄液（ＡＣＳＦ）に溶解し、Ｗ．Ｆｉｓ
ｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９８７，３２
９（６１３４），６５−６８に記載の方法により、脳室
内注入によって投与される。溶液中のＮＧＦ濃度は、２
週間に渡る注入におけるＮＧＦの全総量が、０．１０５
μｇ、１．０５μｇ、或いは１０．５μｇになるように
動物（７匹ラット）に投与するために選択された拡散流
出量（０．４４±０．０２μｌ／時）を考慮して計算さ
れる。対照においては、ＮＧＦを同じような分子量（約
１３０，０００）を有し、神経栄養活性を持たない蛋白
質であるチトクロームＣに置き換える。損傷が生じ、処
理を開始した２週間後に屠殺する。屠殺された動物の１
つのグループはＡＣｈＥの組織酵素測定のために灌流
し、一方他の動物は、海馬及び中隔の両方におけるＣｈ
ＡＴ活性アッセイのために使用する。

【００５４】結果 形態学的観察 損傷し、処理を施していない動物においては、暗色沈殿
が見られ、一方５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａで処理した動物
においては、正常な動物に見られるものと全く同じよう
な海馬芽が観察された。これらの結果は、ＮＧＦ処理し
た動物において得られたものと同様であった。

【００５５】生化学的評価 損傷は、海馬におけるＣｈＡＴ活性の著しい減少を誘発
するが、該誘発の程度は化合物Ａの投与量に依存して減
少し、１０ｍｇ／ｋｇの投与量で完全に回復する。類似
の結果は、ＮＧＦ灌流動物においても得られる。

【００５６】得られた結果を以下表２にまとめる。

【００５７】

【表２】 中隔において、損傷はＣｈＡＴ活性の減少を引き起こす
が、これは化合物Ａの投与によって投与量に依存して回
復する。ＮＧＦで処理した動物においては、ビンクリス
チン注入により生じた中隔壊死に加えて、中隔近辺の脳
室におけるカニューレの移植に関連する付加的壊死が進
展するので、結果はあまり意味がない。

【００５８】行動学的観察 社会的記憶試験 ビンクリスチンによる損傷動物は、社会的記憶において
不可逆的と思われる変性を示す（該変性は、ビンクリス
チン注入後５０日経っても存在する）。

【００５９】化合物Ａは、ＮＧＦ１０．５μｇの投与量
と比較して、１経口投与当たり１０ｍｇ／ｋｇの濃度に
おいて試験され、これは損傷の発生から７日目に行われ
た。

【００６０】両者の場合において、かなり重要な保護効
果は、Ｔ２／Ｔ１の比が０．６〜０．７の間で明らかに
なった。

【００６１】Ｔ−迷路試験 損傷された未処理動物において得られた結果は、探求活
動における異常を示す。しかし、これは、化合物Ａの１
０ｍｇ／ｋｇ投与によって正常なレベルまで回復する。

【００６２】この試験は、処置終了後７日後盲目状態で
行われた。

【００６３】ホールボード試験 対照においては、ほとんどの動物（６匹ラット）は、探
求能力を完全に失った。一方、２匹のラットのみが、高
い探求活動を示した。濃度１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａに
よる処理によって、未損傷動物において得られる平均的
な結果と比較して、探求行動の正常化が達成される。

【００６４】該試験も、処置終了後１１日後盲目状態で
行われた。

【００６５】上記のモデルにおいて得られた結果に照し
て、ニューロン退化を包含する疾患の治療及び／又は予
防における化学式（Ｉ）の化合物及びその薬理学的に許
容できる塩を使用することができることがわかる。特に
化学式（Ｉ）の化合物は、その薬理学的に許容できる塩
同様、主に、記憶障害、血管性痴呆、脳炎後疾患、卒中
後疾患、脳損傷による外傷後症候群、無酸素症に関連す
る退化的変異、アルツハイマー病、老人性痴呆、ハンチ
ントン舞踏病及びパーキンソン病のような皮質下性痴
呆、エイズ痴呆、損傷或いは交感神経或いは感覚神経の
退化による神経疾患、大脳浮腫及び脊髄小脳退化のよう
な脳疾患において使用できる。

【００６６】化学式（Ｉ）の化合物或いはその薬理学的
に許容できる酸付加塩は、経口、非経口、舌下、或いは
経皮投与に都合がよい。本発明の方法による大脳及び神
経疾患の治療において、投与される有効成分量は、通
常、患者の体重同様、治療される疾患の性質及び状態に
依存して変化する。一般に、好ましい単位投与形態は、
２〜３００ｍｇ、好ましくは５〜１５０ｍｇ、一例とし
て、５〜５０ｍｇ（例えば５、１０、２０、３０、４
０、及び５０ｍｇ）の有効成分を含有する。該単位投与
量は、一般に１日１回或いはそれ以上、例えば１日２、
３、４、或いは５回であり、好ましくは１日１〜３回投
与される。人間における１日の総投与量は、２〜９００
ｍｇであり、典型的には３〜５００ｍｇ、更に有益には
１０〜３００ｍｇである。

【００６７】本発明による治療或いは予防的処置に対し
て、化学式（Ｉ）の化合物及びその薬理学的に許容でき
る酸付加塩は、医薬として好ましく製剤できる。

【００６８】本発明の医薬は、薬理学的に不活性な担体
と共に、化学式（Ｉ）の化合物及びその薬理学的に許容
できる付加塩から選択された少なくとも１つの化合物
の、大脳及び神経疾患の治療或いは予防に効果的な量を
包含する。

【００６９】経口或いは舌下投与に対しては、特に任意
的に糖でコートされた錠剤、任意的に緩効性製剤を含む
カプセル、ドロップ或いはリポソームを使用してもよ
い。静脈内、皮下或いは筋肉内投与に対しては、無菌の
或いは殺菌できる溶液が使用され、一方経皮投与に対し
ては、通常のこう薬を利用することができる。

【００７０】本発明による医薬は、ＥＰ−１０１３８１
或いはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ´ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８^thＥｄ，ｍａｃｋ
Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙに記載されたよ
うな従来の技術によって調製できる。

【００７１】有効成分を、滑石、アラビアガム、ラクト
ース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、水性或いは非
水性ビヒクル、動物或いは植物性脂肪、パラフィン、グ
リコール、加湿剤、分散剤、乳化剤及び防腐剤などのよ
うな、医薬に通常用いられる賦形剤に含めてもよい。

【００７２】本発明による医薬は、同一の治療或いは予
防に知られ又は実際に使用されている１つ或いはそれ以
上の他の薬と共に、化学式（Ｉ）の化合物又はその薬理
学的に許容できる塩を含有していてもよい。

Claims (7)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 少なくとも１つの下記化１に示す化学式
   （Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容できる酸付加塩
   の予防及び／又は治療に効果的な量を含有することを特
   徴とする神経退化過程における予防及び／又は治療用医
   薬。 【化１】
2. 【請求項２】 神経退化過程が記憶障害、血管性痴呆、
   脳炎後疾患、卒中後疾患、脳損傷による外傷後症候群、
   脳無酸素症、アルツハイマー病、老人性痴呆、ハンチン
   トン舞踏病及びパーキンソン病のような皮質下性痴呆、
   エイズ痴呆、交感神経或いは感覚神経の壊死或いは損傷
   により誘発される神経疾患、大脳浮腫及び脊髄小脳退化
   を包含することを特徴とする請求項１に記載の医薬。
3. 【請求項３】 化学式（Ｉ）の化合物が、１−［２−
   （２−ナフチル）エチル］−４−（３−トリフルオロメ
   チルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジ
   ン又はその薬理学的に許容できる塩であることを特徴と
   する請求項１に記載の医薬。
4. 【請求項４】 単位投与形態にあることを特徴とする請
   求項１ないし３のいずれか１項に記載の医薬。
5. 【請求項５】 単位投与量が２〜３００ｍｇの有効成分
   を含有することを特徴とする請求項４に記載の医薬。
6. 【請求項６】 単位投与量が５〜１５０ｍｇの有効成分
   を含有することを特徴とする請求項５に記載の医薬。
7. 【請求項７】 単位投与量が５〜５０ｍｇの有効成分を
   含有することを特徴とする請求項６に記載の医薬。