JP2022528237A - Ｓｇｌｔ１阻害剤としてのグルコシド系誘導体およびその使用 - Google Patents

Abstract

ＳＧＬＴ１阻害剤としてのグルコシド系誘導体、およびＳＧＬＴ１阻害剤に関連する疾患のための医薬品の調製におけるそれらの使用を開示する。具体的に、式（ＩＩ）で表われる誘導体、その互変異性体またはその薬学的に許容される組成物を開示する。JPEG2022528237000099.jpg43110

Description

＜関連出願への相互参照＞
本出願は、２０１９年０３月２９日に出願されたＣＮ２０１９１０２５１８５３．５、２０１９年１１月１３日に出願されたＣＮ２０１９１１１０４９４９．５および２０２０年０２月２０日に出願されたＣＮ２０２０１０１０５２５１．１に基づく優先権を主張する。
＜技術分野＞

本発明は、ＳＧＬＴ１阻害剤としての一連のグルコシド系誘導体、およびＳＧＬＴ１阻害剤に関連する疾患のための医薬品の調製におけるその使用に関する。具体的に、式（ＩＩ）および式（Ｉ）で表われる誘導体、その互変異性体またはその薬学的に許容される組成物に関する。

肥満症、糖尿病およびそれらに起因する関連代謝障害は、ヒトの健康を脅かす主要な危険因子になっている。

ナトリウム－グルコース共輸送体（ｓｏｄｉｕｍ－ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ，ＳＧＬＴｓ）は、主にＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２を含む、小腸粘膜および腎近位尿細管に見られるグルコース輸送体のファミリーであり、腸管と腎臓でのブドウ糖の膜貫通輸送を媒介する機能を有する。具体的に、ＳＧＬＴ１は、主に小腸の腸粘膜細胞に分布し、心筋や腎臓にも少量発現し、その機能が主にブドウ糖の腸管吸収プロセスを調節することである。ＳＧＬＴ２は、腎臓で高レベルに発現し、主に腎臓によるブドウ糖再取り込みのプロセスの調節に関与する。つまり、尿中のブドウ糖は、腎糸球体によって濾過する時に、腎尿細管上皮細胞に積極的に付着させ、ＳＧＬＴ２タンパク質によって細胞内に輸送するように再利用される。ＳＧＬＴｓによって媒介されるブドウ糖輸送プロセスは糖代謝に介入しないため、低血糖の有害反応の発生を回避し、心血管疾患のリスクを低減する。したがって、ＳＧＬＴｓは、糖尿病の治療のための理想的なターゲットの１つになってきた。これを考慮して、いくつかのＳＧＬＴｓ阻害剤、特に高選択性のＳＧＬＴ２阻害剤が次々と開発されてきた。これらの阻害剤は、ＳＧＬＴ２の活性を阻害することにより、腎臓によるブドウ糖の再吸収を特異的に阻害し、それによって尿中のブドウ糖の排泄を増加させ、糖尿病患者の血糖を正常化する。２０１２年以来、複数のＳＧＬＴ２阻害剤の販売が承認され、糖尿病の治療に有効な薬剤となっている。

ＳＧＬＴ２の阻害に加えて、近年の研究では、ＳＧＬＴ１を適切に阻害することで、明らかな下痢やその他の胃腸反応を引き起こすことなく、腸へのブドウ糖の摂取を防ぐことができることを発見した。また、ＳＧＬＴ１の阻害により、血液へのブドウ糖の腸管吸収を減少させることで、遠位腸内のブドウ糖の濃度を増加させ、食後のＧＬＰ－１およびＰＹＹのレベルを増加させ、それによってより良い血糖降下作用を発揮し、尿路感染症や腎機能障害などのリスクを軽減する。また、ブドウ糖の腸管吸収を制御することで、食品の総エネルギー摂取量を減らすこともでき、さらにＧＬＰ－１による体重減少作用を組み合わせて、体重を減らすことで、体重を二重に減少させるという目標を達成することができる。したがって、ＳＧＬＴ１阻害剤の開発は、近年、糖尿病および肥満症の治療の新しい方向性となっている。

要約すると、ＳＧＬＴ１阻害剤は、糖尿病と肥満症の治療のための新しいタイプの医薬品として、優れた開発の見通しがある。しかしながら、これまでのところ、ＳＧＬＴ１阻害剤に関する研究はまだ臨床段階にあり、販売が承認されている薬剤はない現状である。現在、消化管にのみ作用するＬｅｘｉｃｏｎ社によって開発されたＳＧＬＴ１阻害剤ＬＸ２７６１は、糖尿病の治療のための第Ｉ相臨床試験が実施されている（ＷＯ２０１４０８１６６０）。

本発明は、式（ＩＩ）で表われる化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩を提供する。

ここで、
Ｒ_１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｃ_１－６アルキルおよびＣ_１－６アルコキシからなる群から選択され、前記のＣ_１－６アルキルおよびＣ_１－６アルコキシが１個、２個または３個のＲ_ａで置換されていてもよく；
Ｒ_２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２およびＣ_１－３アルキルアミノからなる群から選択され；
Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、および１個、２個または３個のＲ_ｂで置換されていてもよいＣ_１－３アルキルからなる群から選択され；
Ｌは、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｒ_ｃ）_２－および－Ｎ（Ｒ_ｄ）－からなる群から選択され；
ｍは、０、１および２からなる群から選択され；
ｎは、１、２および３からなる群から選択され；
Ｒ_ａ、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２およびＣＨ_３からなる群から選択され；
Ｒ_ｄは、ＨおよびＣＨ_３からなる群から選択される。

本発明の一部の実施形態において、上記のＲ_１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３および

からなる群から選択され、前記のＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３および

が、１個、２個または３個のＲ_ａで置換されていてもよく、他の変数は本発明で定義した通りである。

本発明の一部の実施形態において、上記のＲ_１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３および

からなる群から選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。

本発明の一部の実施形態において、上記のＲ_２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。

本発明の一部の実施形態において、上記のＲ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、および１個、２個または３個のＲ_ｂで置換されていてもよいＣＨ_３からなる群から選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。

本発明の一部の実施形態において、上記のＲ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２およびＣＦ_３からなる群から選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。

本発明の一部の実施形態において、上記のＬは、単結合、－Ｏ－および－Ｓ－からなる群から選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。

本発明の一部の実施形態において、上記の構造単位

は、

からなる群から選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。

本発明の一部の実施形態において、上記の構造単位

は、

からなる群から選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。

本発明は、式（Ｉ）で表われる化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩を提供する。

ここで、
Ｒ_１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｃ_１－６アルキルおよびＣ_１－６アルコキシからなる群から選択され、前記のＣ_１－６アルキルまたはＣ_１－６アルコキシが１個、２個または３個のＲ_ａで置換されていてもよく；
Ｒ_２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＮＨ_２からなる群から選択され；
Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、および１個、２個または３個のＲ_ｂで置換されていてもよいＣ_１－３アルキルからなる群から選択され；
Ｌは、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｒ_ｃ）_２－および－Ｎ（Ｒ_ｄ）－からなる群から選択され；
ｍは、０、１および２からなる群から選択され；
Ｒ_ａ、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２およびＣＨ_３からなる群から選択され；
Ｒ_ｄは、ＨおよびＣＨ_３からなる群から選択される。

本発明の一部の実施形態において、上記のＲ_１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３および

からなる群から選択され、前記のＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３および

が１個、２個または３個のＲ_ａで置換されていてもよく、他の変数は本発明で定義した通りである。

本発明の一部の実施形態において、上記のＲ_１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３および

からなる群から選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。

本発明の一部の実施形態において、上記のＲ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、および１個、２個または３個のＲ_ｂで置換されていてもよいＣＨ_３からなる群から選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。

本発明の一部の実施形態において、上記のＲ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２およびＣＦ_３からなる群から選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。

本発明の一部の実施形態において、上記のＬは、単結合、－Ｏ－および－Ｓ－からなる群から選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。

本発明の一部の実施形態において、上記の構造単位

は、

からなる群から選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。

本発明の一部の実施形態において、上記の構造単位

は、

からなる群から選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。

また、本発明の一部の実施形態は、上記のそれぞれの変数を任意に組み合わせたものである。

本発明の一部の実施形態において、上記の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩は、

からなる群から選択され、
ここで、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびＬは、本発明で定義した通りである。

本発明の一部の実施形態において、上記の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩は、

からなる群から選択され、
ここで、
Ｒ_２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され；
Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびＬは、本発明で定義した通りである。

本発明の一部の実施形態において、上記の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩は、

からなる群から選択され、
ここで、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、本発明で定義した通りである。

また、本発明は、以下の式で表われる化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩を提供する。

本発明の一部の実施形態において、上記の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩は、

からなる群から選択される。

さらに、本発明は、活性成分としての治療有効量の上記の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。

本発明の一部の実施形態において、ＳＧＬＴ１阻害剤に関する医薬品の調製における、上記の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩、或いは上記の組成物の使用を提供する。

本発明の一部の実施形態において、上記のＳＧＬＴ１阻害剤に関する医薬品は、糖尿病および肥満症に用いられる医薬品である、上記の使用を提供する。

定義と用語
特に明記しない限り、本明細書で使用される以下の用語は、以下の意味を有することを意図している。特定の用語は、特定の定義がない場合に、不定または不明瞭と見なされるべきではないが、通常の意味で理解されるべきである。本明細書に商品名が記載される場合、その対応する商品またはその活性成分を指す。

ここで、用語「薬学的に許容される」とは、これらの化合物、材料、組成物、および/または剤形について、信頼性のある医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して使用することに適し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題または合併症を伴うことなく、合理的な利益/リスク比に見合うことをいう。

用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物を比較的毒性のない酸または塩基と反応させることで調製される本発明の化合物の塩を指す。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、純粋な溶液または適宜な不活性溶媒中で、このような化合物が中性形態として十分な量の塩基と接触させることで、塩基付加塩が得られる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミンもしくはマグネシウムの塩、または類似の塩を含む。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、純粋な溶液または適宜な不活性溶媒中で、このような化合物が中性形態として十分な量の酸と接触させることで、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸塩と有機酸塩を含む。上記の無機酸塩として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、重炭酸塩、リン酸、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、硫酸、硫酸水素塩、ヨウ化水素酸、亜リン酸などの無機酸塩が挙げられる。上記の有機酸塩として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの類似の酸の塩や、アミノ酸（例えばアルギニンなど）の塩、およびグルクロン酸などの有機酸の塩が挙げられる。本発明の一部の特定の化合物は、塩基性官能基と酸性官能基の両方を含むため、塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換することができる。

本発明の薬学的に許容される塩は、通常の化学的方法によって酸性または塩基性部分を含む親化合物から調製することができる。一般的に、このような塩は、水または有機溶媒或いは両者の混合物中で、これらの化合物を遊離酸または塩基として化学量論量の適宜な塩基または酸と反応させることにで調製される。

塩の形態に加えて、本発明の化合物はプロドラッグの形態がある。本明細書に記載の化合物のプロドラッグとは、生理的条件下で容易に化学変化を起こして本発明の化合物に変換される化合物をいう。また、プロドラッグは、生体内の環境で化学的または生化学的方法によって本発明の化合物に変換することができる。

本発明の特定の化合物は、水和形態を含む溶媒和形態または非溶媒和形態として存在することができる。一般的に、溶媒和形態と非溶媒和形態は相当であり、両方とも本発明の範囲内に含まれる。

特に明記しない限り、「異性体」という用語は、幾何異性体、シス－トランス異性体、立体異性体、鏡像異性体、光学異性体、ジアステレオマー、および互変異性体を含むことを意図している。

本発明の化合物は、特定の幾何異性体または立体異性体として存在してもよい。本発明では、シスとトランス異性体、（－）と（＋）エナンチオマー、（Ｒ）と（Ｓ）エナンチオマー、ジアステレオ異性体、（Ｄ）異性体、（Ｌ）異性体、およびそのラセミ混合物、他の混合物、例えばエナンチオマーまたはジアステレオ異性体が豊富な混合物を含むすべてのこのような化合物が想定される。これらはすべて本発明の範囲内に含まれる。アルキル基などの置換基は、さらなる不斉炭素原子を有していてもよい。これらの異性体およびそれらの混合物はすべて、本発明の範囲内に含まれる。

特に明記しない限り、「エナンチオマー」または「光学異性体」という用語は、互いに鏡像関係にある立体異性体を指す。

特に明記しない限り、「シス－トランス異性体」または「幾何異性体」という用語は、二重結合や環形成炭素原子間の単結合が自由に回転できないことにより生成される。

特に明記しない限り、「ジアステレオマー」という用語は、分子に２つ以上のキラル中心を含み、且つ分子間で非鏡像関係にある立体異性体を指す。

特に明記しない限り、「（Ｄ）」または「（＋）」とは右旋性異性体を意味し、「（Ｌ）」または「（－）」とは左旋性異性体を意味し、「（ＤＬ）」または「（±）」とはラセミ体を意味する。

特に明記しない限り、くさび形の実線結合（

）およびくさび形の破線結合（

）で立体中心の絶対配置を表し、直線形の実線結合（

）と直線形の破線結合（

）で立体中心の相対配置を表し、波線（

）でくさび形の実線結合（

）またはくさび形の破線結合（

）を表し、或いは波線（

）で直線形の実線結合（

）と直線形の破線結合（

）を表す。

本発明の化合物は、特定の形態で存在してもよい。特に明記しない限り、「互変異性体」または「互変異性体形態」という用語は、異なる官能基の異性体が室温で動的平衡状態にあり、互いに迅速に変換できることを意味する。互変異性体が可能な場合（例えば、溶液の中に）に、互変異性体の化学平衡を達成できる。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピック互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒ）としても知られる）には、ケト－エノール異性化やイミン－エナミン異性化などのプロトン移動による相互変換が含まれる。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ ｔａｕｔｏｍｅｒ）には、一部の結合電子の再結合による相互変換が含まれる。ケト－エノール互変異性化の例としては、ペンタン－２，４－ジオンと４－ヒドロキシペント－３－エン－２－オンとの２つの互変異性体間の相互変換がある。

特に明記しない限り、「１つの異性体に富む」、「異性体に富む」、「１つの鏡像異性体に富む」または「鏡像異性体に富む」という用語は、１つの異性体または鏡像異性体の含有量が１００％未満であり、且つその異性体または鏡像異性体の含有量は６０％以上、または７０％以上、または８０％以上、または９０％以上、または９５％以上、または９６％以上、または９７％以上、または９８％以上、または９９％以上、または９９．５％以上、または９９．６％以上、または９９．７％以上、または９９．８％以上、または９９．９％以上であることを意味する。

特に明記しない限り、「異性体過剰率」または「鏡像異性体過剰率」という用語は、２つの異性体または２つの鏡像異性体の相対パーセンテージ間の差を指す。例えば、一方の異性体または鏡像異性体が９０％の量で存在し、他方の異性体または鏡像異性体が１０％の量で存在する場合、異性体または鏡像異性体過剰率（ｅｅ値）は８０％である。

光学活性を有する（Ｒ）と（Ｓ）異性体、およびＤとＬ異性体は、キラル合成、キラル試薬または他の従来技術を用いて調製される。本発明のある化合物の１種類のエナンチオマーを得たい場合、純粋な所望のエナンチオマーは、不斉合成、または得られたジアステレオマー混合物の分離および補助基の開裂を含む、キラル補助剤による誘導作用によって得ることができる。或いは、分子が塩基性官能基（アミノ基など）または酸性官能基（カルボキシル基など）を含む場合、化合物は適宜な光学活性を有する酸または塩基と反応して、ジアステレオマー異性体の塩を形成し、その後、当技術分野における一般的な方法でジアステレオマーの分離を行い、純粋なエナンチオマーを回収する。さらに、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体は、一般的に、キラル固定相を使用した、任意に化学誘導法（例えば、アミンからカルバメートを生成する）と組み合わせたクロマトグラフィーによって単離される。

本発明の化合物は、該化合物を構成する１つ以上の原子で非自然な割合の原子同位体を含んでもよい。本発明の化合物は、この化合物を構成する１つ以上の原子に非天然な割合で同位体原子を含有していてもよい。例えば、トリチウム（^３Ｈ）、ヨウ素－１２５（^１２５Ｉ）またはＣ－１４（^１４Ｃ）のような放射性同位体で標識された化合物が用いられる。別の例として、水素を重水素に置き換えて重水素化薬物を形成することができる。重水素と炭素との結合は、通常の水素と炭素との結合よりも強い。重水素化されていない薬物と比較して、重水素化された薬物は、毒性副作用の低減、薬物の安定性の向上、有効性の向上、および薬物の生物学的半減期の延長などの利点を有する。本発明の化合物のすべての同位体組成の変化は、放射能を有するかどうかにかかわらず、本発明の範囲内に含まれる。

「任意の」または「任意に」という用語は、後続の事項または条件が発生する可能性があるが必ず発生ではないことを意味し、この用語は、上記の事項または条件が発生する場合および上記の事項または条件が発生しない場合を含む。

「置換された」という用語は、特定の原子上の１個以上の水素原子が置換基によって置換されることを指し、また、特定の原子の原子価が正常であり、且つ置換された化合物は安定している限り、重水素および水素の変種を含んでも良い。置換基がオキソ基（即ち、＝Ｏ）である場合、２個の水素原子が置換されていることを意味する。なお、芳香環基では、オキソ基の置換は起こらない。

「置換されていてもよい」という用語は、原子が置換基で置換されても置換されていなくてもよいことを意味し、特に断りのない限り、置換基の種類および数は、化学的に実現可能である限り任意でもよい。

いずれの変数（例えば、Ｒ）でも化合物の組成や構造中に一回以上現れる場合、それぞれの場合での定義は独立している。したがって、例えば、ある基が０～２個のＲで置換されている場合、上記の基は多くても２個のＲで置換されていてもよく、且つそれぞれの場合におけるＲは独立した選択肢を有する。さらに、置換基および／またはその変種の組み合わせは、安定な化合物を生じる場合に限り許容される。

例えば－（ＣＲＲ）_０－のような、連結基の数が０である場合、その連結基は単結合であることを意味する。

置換基の数が０である場合、その置換基は存在しないことを意味する。例えば、－Ａ－（Ｒ）_０は、この構造が実際には－Ａであることを意味する。

置換基が空いている場合、その置換基は存在しないことを意味する。例えば、Ａ－ＸにおけるＸが空いている場合、この構造は実際にはＡであることを意味する。

１個の変数が単結合である場合、該単結合によって結合された２つの基が直接結合していることを意味する。例えば、Ａ－Ｌ－ＺにおけるＬが単結合を表す場合、該構造は実質にＡ－Ｚである。

置換基が空いている場合は、該置換基が存在しないことを意味し、例えば、Ａ－ＸにおけるＸが空いている場合、該構造は実質にＡである。挙げられた置換基においてどの原子を介して置換される基に結合しているかを明記しない場合、このような置換基は、いずれの原子によって結合しても良く、例えば、置換基としてのピリジル基は、ピリジン環のいずれかの炭素原子を介して、置換される基に結合してもよい。

挙げられた連結基の連結方向を明記しない場合、その連結方向は任意である。例えば、

における連結基Ｌが－Ｍ－Ｗ－である場合、－Ｍ－Ｗ－は、左から右への読み取り順序と同じ方向で環Ａと環Ｂを連結して

となってもよく、左から右への読み取り順序と逆方向で環Ａと環Ｂを連結して

となってもよい。前記した連結基、置換基および／またはその変種の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合に限り許容される。

特に明記しない限り、ある基に１つ以上の接続可能な部位がある場合、この基の任意の１つ以上の部位を化学結合を介して他の基に接続することができる。この化学結合の接続位置が可変であり、且つ接続可能な部位にＨ原子が存在する場合、化学結合に接続されると、この部位のＨ原子は、接続された化学結合の数が増えることに応じて減少し、対応する価数の基になる。前記の部位と他の基との間の化学結合は、直線形の実線結合（

）、直線形の破線結合（

）、または波線（

）で表すことができる。例えば、－ＯＣＨ_３における直線形の実線結合は、この基における酸素原子を介して他の基に接続することを示し；

における直線形の破線結合は、この基における窒素原子の両端を介して他の基に接続することを示し；

における波線は、このフェニル基における１位と２位の炭素原子を介して他の基に接続することを示し；

は、このピペリジニル基における接続可能な部位が、

を含む少なくとも４つの接続方式で、１つの化学結合を介して他の基に接続することを示し、なお、－Ｎ－にＨ原子を描いた場合でも、

には、

のような接続方式の基を含み、１つの化学結合が接続されている場合にのみ、この部位のＨが１つ減少し、対応する一価のピペリジニル基になる。

特に明記しない限り、用語「Ｃ_１－６アルキル」は、１～６個の炭素原子からなる直鎖または分岐の飽和炭化水素基を示す。前記のＣ_１－６アルキルは、Ｃ_１－５、Ｃ_１－４、Ｃ_１－３、Ｃ_１－２、Ｃ_２－６、Ｃ_２－４、Ｃ_６およびＣ_５のアルキルなどを含み；それは、一価の基（例えばメチル基）、二価の基（例えばメチレン基）または多価の基（例えばメチン基）であってもよい。Ｃ_１－６アルキルの例として、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピルおよびイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチルおよびｔ－ブチルを含む）、ペンチル（ｎ－ペンチル、イソペンチルおよびネオペンチルを含む）、ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

特に明記しない限り、用語「Ｃ_１－３アルキル」は、１～３個の炭素原子からなる直鎖または分岐の飽和炭化水素基を示す。前記のＣ_１－３アルキルは、Ｃ_１－２およびＣ_２－３のアルキルなどを含み；それは、一価の基（例えばメチル基）、二価の基（例えばメチレン基）または多価の基（例えばメチン基）であってもよい。Ｃ_１－３アルキルの例として、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピルおよびイソプロピルを含む）などが挙げられるが、これらに限定されない。

特に明記しない限り、用語「Ｃ_１－６アルコキシ」は、酸素原子を介して分子の他の部分に結合している、１～６個の炭素原子を含むアルキル基を示す。前記のＣ_１－６アルコキシは、Ｃ_１－４、Ｃ_１－３、Ｃ_１－２、Ｃ_２－６、Ｃ_２－４、Ｃ_６、Ｃ_５、Ｃ_４およびＣ_３のアルコキシなどを含む。Ｃ_１－６アルコキシの例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(ｎ－プロポキシおよびイソプロポキシを含む)、ブトキシ(ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓ－ブトキシおよびｔ－ブトキシを含む）、ペントキシ（ｎ－ペントキシ、イソペントキシおよびネオペントキシを含む）、ヘキシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。

特に明記しない限り、用語「Ｃ_１－３アルコキシ」は、酸素原子を介して分子の他の部分に結合している、１～３個の炭素原子を含むアルキル基を示す。前記のＣ_１－３アルコキシは、Ｃ_１－２、Ｃ_２－３、Ｃ_３およびＣ_２のアルコキシなどを含む。Ｃ_１－３アルコキシの例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(ｎ－プロポキシおよびイソプロポキシを含む)などが挙げられるが、これらに限定されない。

特に明記しない限り、用語「Ｃ_１－３アルキルアミノ」は、アミノ基を介して分子の他の部分に結合している、１～３個の炭素原子を含むアルキル基を示す。前記のＣ_１－６アルキルアミノは、Ｃ_１－２、Ｃ_３およびＣ_２のアルキルアミノなどを含む。Ｃ_１－３アルキルアミノの例として、－ＮＨＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_２（ＣＨ_３）_２などが挙げられるが、これらに限定されない。

特に明記しない限り、Ｃ_{ｎ－ｎ＋ｍ}またはＣ_ｎ－Ｃ_ｎ＋ｍは、ｎからｎ＋ｍ個の炭素のいずれかを含む。例えば、Ｃ_１－１２は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、およびＣ_１２を含み、また、ｎからｎ＋ｍのうちの任意の範囲を含み、例えば、Ｃ_１－１２は、Ｃ_１－３、Ｃ_１－６、Ｃ_１－９、Ｃ_３－６、Ｃ_３－９、Ｃ_３－１２、Ｃ_６－９、Ｃ_６－１２、およびＣ_９－１２などを含む。同様に、ｎ員からｎ＋ｍ員は、環上の原子の数がｎからｎ＋ｍ個であることを意味する。例えば、３～１２員環は、３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、および１２員環を含み、また、ｎからｎ＋ｍのうちの任意の範囲を含み、例えば、３～１２員環は、３～６員環、３～９員環、５～６員環、５～７員環、６～７員環、６～８員環、および６～１０員環などを含む。

用語「脱離基」とは、置換反応（例えば、求核置換反応）によって別の官能基または原子で置換される官能基または原子を指す。代表的な脱離基として、例えば、トリフレート；塩素、臭素およびヨウ素；メシレート、トシレート、p－ブロモベンゼンスルホネート、p－トルエンスルホネート等のスルホネート基；アセトキシ、トリフルオロアセトキシ等のアシルオキシ基などが挙げられる。

用語「保護基」は、「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」または「チオ保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とは、アミノ基の窒素位置における副反応を阻止することに適した保護基を指す。代表的なアミノ保護基として、ホルミル；アルカノイル（例えばアセチル、トリクロロアセチルまたはトリフルオロアセチル）等のアシル；ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）等のアルコキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）等のアリールメトキシカルボニル；ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、１，１－ビス（４’－メトキシフェニル）メチル等のアリールメチル；トリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）等のシリルなど挙げられるが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ基の副反応を阻止することに適した保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基として、メチル、エチルおよびｔｅｒｔ－ブチル等のアルキル；アルカノイル（例えば、アセチル）等のアシル；ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９－フルオレニルメチル（Ｆｍ）、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）等のアリールメチル；トリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）等のシリルなど挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の化合物は、以下の実施形態、それらを他の化学合成方法と組み合わせた実施形態、および当業者に周知の同等置換を含む、当業者に周知の様々な合成方法によって調製される。好ましい実施形態は、本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。

本発明の化合物の構造は、当業者に周知の従来の方法によって確認することができる。本発明が化合物の絶対配置に関する場合、その絶対配置は、当技術分野の従来の技術によって確認することができる。例えば、単結晶Ｘ線回折法（ＳＸＲＤ）では、得られた単結晶について、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ｖｅｎｔｕｒｅ回折計（スキャンモード：φ/ωスキャン、光源：ＣｕＫα線）を使用して回折強度データを収集した後、さらに、直接法（Ｓｈｅｌｘｓ９７）で結晶構造を分析し、絶対配置を確認する。

本発明で使用される全ての溶媒は市販されている。本発明は以下の略語を使用する。ａｑは、水を表す。ＨＡＴＵは、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを表す。ＥＤＣは、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩を表す。ｍ－ＣＰＢＡは、３－クロロペルオキシ安息香酸を表す。ｅｑは、当量または等価を表す。ＣＤＩは、カルボニルジイミダゾールを表す。ＤＣＭは、ジクロロメタンを表す。ＰＥは、石油エーテルを表す。ＤＩＡＤは、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートを表す。ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを表す。ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを表す。ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを表す。ＥｔＯＨは、エタノールを表す。ＭｅＯＨは、メタノールを表す。ＣＢｚは、アミノ保護基であるベンジルオキシカルボニルを表す。ＢＯＣは、アミノ保護基であるｔｅｒｔ－ブチルカルボニルを表す。ＨＯＡｃは、酢酸を表す。ＮａＣＮＢＨ_３は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを表す。ｒ．ｔ．は、室温を表す。Ｏ／Ｎは、一晩を表す。ＴＨＦは、テトラヒドロフランを表す。Ｂｏｃ_２Ｏは、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネートを表す。ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を表す。ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンを表す。ＳＯＣｌ_２は、塩化チオニルを表す。ＣＳ_２は、二硫化炭素を表す。ＴｓＯＨは、ｐ－トルエンスルホン酸を表す。ＮＦＳＩは、Ｎ－フルオロ－Ｎ－（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドを表す。ＮＣＳは、１－クロロピロリジン－２，５－ジオンを表す。ｎ－Ｂｕ_４ＮＦは、テトラブチルアンモニウムフルオリドを表す。ｉＰｒＯＨは、２－プロパノールを表す。ｍｐは、融点を表す。ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミドを表す。ＬｉＨＭＤＳは、リチウムヘキサメチルジシラジドを表す。Ｘａｎｔｐｈｏｓは、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテンを表す。ＬｉＡｌＨ_４は、水素化アルミニウムリチウムを表す。Ｐｄ（ｄｂａ）_２は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを表す。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２は、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムを表す。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを表す。ＩＰＡは、イソプロパノールを表す。ＤＥＡは、ジエチルアミンを表す。

化合物は、当技術分野における一般的な命名法又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアによって命名され、市販の化合物は、メーカのカタログ名を使用する。

本発明の化合物は、インビトロで顕著なＨｕｍａｎ－ＳＧＬＴ１およびＨｕｍａｎ－ＳＧＬＴ２阻害活性を有する。また、本発明の化合物は、経口曝露量およびバイオアベイラビリティが低く、胃腸管で機能し、ＳＧＬＴ１選択的阻害剤として望ましい薬物動態学的特性を示す。本発明の化合物は、動物の経口ブドウ糖負荷試験において動物の２時間以内の血糖ＡＵＣのレベルを顕著に低下させることができる。本発明の化合物は、高糖質食および高脂肪食と組み合わせたＳＴＺ誘発糖尿病動物実験において、６時間絶食後の動物の血糖および糖化ヘモグロビンを顕著に減少させ、動物の体重の増加を効果的に制御することができる。本発明の化合物は、高糖質高脂肪食による肥満症の動物実験において、用量依存的に動物の体重を顕著に減少させ、動物の６時間絶食後および食後１時間の血糖値を低下させることができる。

図１は、投与４週間後の動物の血糖値のレベルを示す図である。 図２は、投与４週間後の動物の糖化ヘモグロビンのレベルを示す図である。 図３は、投与４週間後の動物の体重の変化のレベルを示す図である。 図４は、投与７週間後の動物の血糖値のレベルを示す図である。 図５は、投与７週間後の動物の糖化ヘモグロビンのレベルを示す図である。 図６は、投与７週間後の動物の体重の変化のレベルを示す図である。 図７は、投与３週間後の動物の体重の変化のレベルを示す図である。 図８は、投与３週間後の動物の体重の変化率を示す図である。 図９は、投与３週間後の動物の６時間絶食後の血糖値を示す図である。 図１０は、投与３週間後の動物の食後１時間の血糖値を示す図である。 注：＾＾＾＾は通常食溶媒群に対してｐ＜０．０００１を意味し、＊は高糖質高脂肪食溶媒群に対してｐ＜０．０５を意味し、＊＊は高糖質高脂肪食溶媒群に対してｐ＜０．０１を意味し、＊＊＊は高糖質高脂肪食溶媒群に対してｐ＜０．００１を意味し、＊＊＊＊は高糖質高脂肪食溶媒群に対してｐ＜０．０００１を意味する。

本発明は、実施例により以下に詳細に記載される。しかしながら、これらの例が本発明に対して不利な制限を有することは意図されていない。本発明は本明細書で詳細に説明されており、実施形態も開示されている。本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本明細書に開示される実施形態に様々な変更および修正を加えることができることは当業者には明らかであろう。

参考例１：フラグメントＡ－１

合成経路：

工程１：化合物Ａ－１－２の合成。
反応フラスコに、化合物Ａ－１－１（１０ｇ，５７．８０ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１６．１５ｇ，６３．５８ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４．２３ｇ，５．７８ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）、ＫＯＡｃ（１７．０２ｇ，１７３．４０ｍｍｏｌ，３ｅｑ）、ジオキサン（１２０ｍＬ）を順次に加え、雰囲気を窒素に置き換え、１００℃で２時間反応させ。反応終了後、反応液を水５０ｍＬで希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水５０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で有機相を回転蒸発し、乾固させて、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１）によって精製して、Ａ－１－２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）。

工程２：化合物Ａ－１－４の合成。
反応フラスコに、トリフェニルホスフィン（７１５１ｍｇ，２７．３ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）、ＤＩＡＤ（５５１３ｍｇ，２７．３ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）、ＴＨＦ（４０ｍＬ）を加えた後、ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解したＡ－１－３（５１０４．７ｍｇ，２７．３ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）およびＡ－１－２（５ｇ，２２．７ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を添加し、２５℃で１６時間反応させた。反応終了後、反応液に水１００ｍＬを添加して希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、有機相を回転蒸発し、乾固させて、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１９：１－９：１）によって精製して、Ａ－１－４を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７．７２－７．７５（ｍ，２Ｈ），６．８４－６．９０（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），３．４３－３．６９（ｍ，４Ｈ），２．０７－２．２３（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）。

工程３：化合物Ａ－１－５の合成。
反応フラスコに、Ａ－１－４（１．２８ｇ，３．２９ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）、塩化水素／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ，９．０４ｍＬ，１１ｅｑ）を加え、２５℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応液を回転蒸発し、乾固させて、粗生成物Ａ－１－５を得た。粗生成物Ａ－１－５をそのまま次の反応に使用した。

工程４：化合物Ａ－１の合成。
反応フラスコに、Ａ－１－５（１．３７ｇ，４．７４ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、Ａ－１－６（１．５８ｇ，４．７４ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、ＨＡＴＵ（１．８０ｇ，４．７４ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、ＴＨＦ（１５ｍＬ）、ＤＩＥＡ（６１２．２９ｍｇ，４．７４ｍｍｏｌ，８２５．１８μＬ，１ｅｑ）を加え、２５℃で２．５時間撹拌した。反応終了後、反応液に水２０ｍＬを添加して希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発し、乾固させて、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：２）によって精製して、Ａ－１を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７．７０－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．０１－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８１－６．９３（ｍ，３Ｈ），５．６９－５．９３（ｍ，１Ｈ），４．９３－５．０６（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．８９（ｍ，４Ｈ），２．８３－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．２９－１．４１（ｍ，２１Ｈ）。

参考例１の工程２～４の合成方法を参照して、フラグメントＡ－２を合成した。

参考例２：フラグメントＡ－２

合成経路：

化合物Ａ－２：
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ １．３３（ｓ，１２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，９Ｈ），１．７７－１．９５（ｍ，４Ｈ），２．５０－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８６－３．０１（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．８４（ｍ，３Ｈ），４．０６－４．１６（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．７０（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），６．８６－６．９３（ｍ，３Ｈ），７．０４－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ）。

参考例３：フラグメントＡ－３

合成経路：

工程１：化合物Ａ－３の合成
化合物Ａ－２（０．２０ｇ，３２３．３７μｍｏｌ，１ｅｑ）、無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を、反応フラスコに加え、０℃で水素化ナトリウム（３０ｍｇ，７５０．００μｍｏｌ，６０％純度，２．３２ｅｑ）を添加し、０℃で０．５時間撹拌した後、ヨードメタン（０．１５ｇ，１．０６ｍｍｏｌ，６５．７９μＬ，３．２７ｅｑ）を加え、反応系を２０℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮して粗成生物を得た。水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで３回（毎回１０ｍＬ）抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して化合物Ａ－３を得た。粗生成物Ａ－３をそのまま次の反応に使用した。

参考例４：フラグメントＢ－１

合成経路：

工程１：化合物Ｂ－１－２の合成
水素化アルミニウムリチウム（１１ｇ，２８９．８２ｍｍｏｌ，１．２５ｅｑ）を０℃でテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで３回置き換え、保護用窒素ガスを充填した。化合物Ｂ－１－１（５０ｇ，２３２．５１ｍｍｏｌ，１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解させ、０℃で反応液にゆっくりと添加した。発生した気泡が観察された。反応物を２５℃に昇温し、２時間反応した。０℃で水（１１ｍＬ）をゆっくりと滴下し、さらに１５％の水酸化ナトリウム水溶液（１１ｍＬ）を滴下し、最後に水（３３ｍＬ）を添加し、濾過し、酢酸エチルでフィルター残留物を２回洗浄した。濾液を蒸発乾固させて、粗化合物Ｂ－１－２を得た。

工程２：化合物Ｂ－１－３の合成
化合物Ｂ－１－２（４７．９ｇ，２３８．２４ｍｍｏｌ，１ｅｑ）をジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）に溶解させ、０℃で水素化ナトリウ（１４．２９ｇ，３５７．３６ｍｍｏｌ，６０％純度，１．５ｅｑ）を加え、２５℃で０．５時間撹拌した後、反応液に３－ブロモプロペン（５７．６４ｇ，４７６．４７ｍｍｏｌ，４１．１７ｍＬ，２ｅｑ）をゆっくりと加え、さらに２５℃で２時間反応させた。反応終了後、０℃で水（５０ｍＬ）を添加してクエンチし、酢酸エチル（５００ｍＬ＊２）で抽出した後、水（５０ｍＬ＊２）で洗浄し、さらに飽和食塩水（５０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的化合物Ｂ－１－３を得た。ＬＣＭＳによって生成物を確認した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ） ２６３，２６５［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

工程３：化合物Ｂ－１－５の合成
化合物Ｂ－１－３（１８．５ｇ，７６．７２ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を－７８℃でテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、窒素ガスで置き換えた後、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ，３３．２５ｍＬ，１．３ｅｑ）を加え、－７８℃で０．５時間反応させた。同時に、化合物Ｂ－１－４（１７．４７ｇ，６３．９３ｍｍｏｌ，１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却した後、窒素ガスで置き換え、さらに、ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（１．７Ｍ，４１．３７ｍＬ，１．１ｅｑ）を滴下し、０℃で０．５時間反応させた。－７８℃でアルコキシマグネシウム溶液をアルキルリチウム溶液にゆっくりと加えた。反応液を－７８℃で０．５時間反応させた後、２５℃に昇温し、さらに１５．５時間反応させた。反応終了後、０℃で反応液に塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で反応液を希釈した。その後、水（５０ｍＬ＊２）で洗浄し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ＊２）で洗浄し、水を除去し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発し、乾固させて、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、目的化合物Ｂ－１－５を得た。ＬＣＭＳによって生成物を確認した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ） ３７１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

工程４：化合物Ｂ－１－６の合成
化合物Ｂ－１－５（１７．８０ｇ，５１．０９ｍｍｏｌ，１ｅｑ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、三塩化セリウム七水和物（２２．８４ｇ，６１．３１ｍｍｏｌ，５．８３ｍＬ，１．２ｅｑ）、水素化ホウ素ナトリウム（３．８７ｇ，１０２．１８ｍｍｏｌ，２ｅｑ）を順次に加え、２５℃に昇温し、１６時間反応させた。反応終了後、反応液に水（３０ｍＬ）を添加してクエンチし、蒸発乾固させた。さらに、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ＊２）で洗浄し、飽和食塩水（５０ｍＬ＊２）で洗浄し、水を除去し、最後に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮乾固し、目的化合物Ｂ－１－６を得た。ＬＣＭＳによって生成物を確認した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ） ３７３［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

工程５：化合物Ｂ－１－７の合成
化合物Ｂ－１－６（１０．２２ｇ，２９．１７ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を水（１００ｍＬ）および氷酢酸（１００ｍＬ）に溶解させ、１００℃で１６時間反応させた。反応終了後、真空下、６０℃で蒸発乾固させ、トルエンで３回揮散させ、化合物Ｂ－１－７を得た。ＬＣＭＳによって生成物を確認した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ） ３３３［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

工程６：化合物Ｂ－１－８の合成
化合物Ｂ－１－７（９．５２ｇ，３０．６８ｍｍｏｌ，１ｅｑ）および無水酢酸（２５．０５ｇ，２４５．４１ｍｍｏｌ，２２．９８ｍＬ，８ｅｑ）をピリジン（４０ｍＬ）に溶解し、２５℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｍの希塩酸（１００ｍＬ＊４）で洗浄し、さらに水（５０ｍＬ＊２）で有機相を洗浄し、飽和食塩水（５０ｍＬ＊２）で洗浄し、最後に、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、目的化合物Ｂ－１－８を得た。ＬＣＭＳによって生成物を確認した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ） ５０１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

工程７：Ｂ－１－９の合成
化合物Ｂ－１－８（８．８ｇ，１８．３９ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）に溶解し、チオ尿素（４．２０ｇ，５５．１７ｍｍｏｌ，３ｅｑ）を加え、雰囲気を窒素に３回置き換え、２５℃でトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（１４．３１ｇ，６４．３７ｍｍｏｌ，３．５ｅｑ）を加え、６０℃に昇温し、２時間反応させ、２５℃に冷却し、ヨードメタン（１３．３０ｇ，９３．７０ｍｍｏｌ，５．０９ｅｑ）、ジイソプロピルエチルアミン（１９．０２ｇ，１４７．１３ｍｍｏｌ，８ｅｑ）を順次に加え、２５℃で１４時間反応させた。反応終了後、反応液を水（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（８０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾固させて、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的化合物Ｂ－１－９を得た。ＬＣＭＳによって生成物を確認した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ） ４８９［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

工程８：Ｂ－１－１０の合成
反応フラスコに、Ｂ－１－９（２ｇ，４．２９ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、バルビツール酸（１．１０ｇ，８．５７ｍｍｏｌ，２ｅｑ）、エタノール（２０ｍＬ）を加え、雰囲気を窒素に３回置き換え、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４９５．３７ｍｇ，４２８．６８μｍｏｌ，０．１ｅｑ）を加え、窒素雰囲気下、７０℃で１６時間反応させた。反応終了後、反応液を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾固させて、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、目的化合物Ｂ－１－１０を得た。ＬＣＭＳによって生成物を確認した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ） ４４９［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

工程９：Ｂ－１の合成
反応フラスコに、Ｂ－１－１０（１．５ｇ，３．５２ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、トリフェニルホスフィン（１．３８ｇ，５．２８ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、雰囲気を窒素に３回置き換え、２５℃で０．５時間撹拌させた後、０℃でＮ－ブロモスクシンイミド（９３８．９８ｍｇ，５．２８ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を加え、２５℃で１．５時間反応させた。反応終了後、反応液を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾固させて、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、目的化合物Ｂ－１を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．２５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｑ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ）。

参考例４の工程１～９の合成方法を参照して、表１の各フラグメントを合成した。

参考例７：フラグメントＢ－４

合成経路：

工程１：化合物Ｂ－４－２の合成
化合物Ｂ－４－１（２５ｇ，１３３．６７ｍｍｏｌ，１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）に溶解させ、０℃で水素化ナトリウム（１０．６９ｇ，２６７．３３ｍｍｏｌ，６０％純度，２ｅｑ）を加え、２５℃で０．５時間撹拌した後、反応液に臭化アリル（４８．５１ｇ，４０１．００ｍｍｏｌ，３４．６５ｍＬ，３ｅｑ）をゆっくりと加え、２５℃でさらに２時間反応させた。反応終了後、０℃下、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２５０ｍＬ＊２）で抽出した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｂ－４－２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ｐｐｍ ４．０４（ｄｔ，Ｊ＝５．５，１．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４５－４．５２（ｍ，２Ｈ），５．１７－５．３４（ｍ，２Ｈ），５．９５（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．７，５．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ）。

工程２：化合物Ｂ－４－３の合成
化合物Ｂ－４－２（１４ｇ，６１．６５ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を－７８℃でテトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで置き換えた後、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ，２７．１２ｍＬ，１．１ｅｑ）を加え、－７８℃で０．５時間反応させた。同時に、化合物Ｂ－１－４（１８．５３ｇ，６７．８１ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、窒素ガスで置き換えた後、ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（１．７Ｍ，４７．１４ｍＬ，１．３ｅｑ）を滴下し、０℃で０．５時間反応させた。－７８℃でアルコキシマグネシウム溶液をアルキルリチウム溶液にゆっくりと加えた。反応液を－７８℃で０．５時間反応させた後、２５℃に昇温し、さらに１５．５時間反応させた。反応終了後、０℃で反応液に塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で反応液を希釈し、水（５０ｍＬ＊２）で洗浄し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発し、乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｂ－４－３を得た。ＬＣＭＳによって生成物を確認した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ） ３５７［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

工程３：化合物Ｂ－４－４の合成
化合物Ｂ－４－３（１３ｇ，３８．８８ｍｍｏｌ，１ｅｑ）をメタノール（１３０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、三塩化セリウム七水和物（９．５８ｇ，３８．８８ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、水素化ホウ素ナトリウム（２．９４ｇ，７７．７６ｍｍｏｌ，２ｅｑ）を順次に加え、２５℃に昇温し、１６時間反応させた。反応終了後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、蒸発乾固させた。さらに、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ＊２）で洗浄し、飽和食塩水（５０ｍＬ＊２）で洗浄し水を除去し、最後に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮乾固した。目的化合物Ｂ－４－４を得た。ＬＣＭＳによって生成物を確認した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ） ３５９［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

工程４：化合物Ｂ－４－５の合成
化合物Ｂ－４－４（１０．８ｇ，３２．１１ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を水（５０ｍＬ）および氷酢酸（５０ｍＬ）に溶解させ、１００℃で１６時間反応させた。反応終了後、真空下、６０℃で蒸発乾固させ、トルエンで３回揮散させ、化合物Ｂ－４－５を得た。ＬＣＭＳによって生成物を確認した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ） ３１９［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

工程５：化合物Ｂ－４－６の合成
化合物Ｂ－４－５（９．２ｇ，３１．０５ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を１，４－ジオキサン中（１００ｍＬ）に溶解させ、無水酢酸（２５．３６ｇ，２４８．３８ｍｍｏｌ，２３．２６ｍＬ，８ｅｑ）、ピリジン（２４．５６ｇ，３１０．４８ｍｍｏｌ，２５．０６ｍＬ，１０ｅｑ）、４－ジメチルアミノピリジン（１．９０ｇ，１５．５２ｍｍｏｌ，０．５ｅｑ）を加え、８０℃で１６時間撹拌した。反応終了後、減圧で濃縮し、１，４－ジオキサンを除去した。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍの希塩酸（１００ｍＬ＊４）で洗浄し、有機相を水（５０ｍＬ＊２）で洗浄し、飽和食塩水（５０ｍＬ＊２）で洗浄し、最後に、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｂ－４－６を得た。ＬＣＭＳによって生成物を確認した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ） ４８７［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

工程６：Ｂ－４－７の合成
化合物Ｂ－４－６（６．２ｇ，１３．３５ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を１，４－ジオキサン（６２ｍＬ）に溶解させ、チオ尿素（３．５６ｇ，４６．７２ｍｍｏｌ，３．５ｅｑ）を加え、雰囲気を窒素に３回置き換え、２５℃でトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（１１．８７ｇ，５３．４０ｍｍｏｌ，４ｅｑ）を加え、６０℃に昇温し、１時間反応させた。２５℃に冷却し、ヨードメタン（９．４７ｇ，６６．７４ｍｍｏｌ，５ｅｑ）、ジイソプロピルエチルアミン（１７．２５ｇ，１３３．４９ｍｍｏｌ，１０ｅｑ）を順次に加え、２５℃で１５時間反応させた。反応終了後、反応液を水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾固させて、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的化合物Ｂ－４－７を得た。ＬＣＭＳによって生成物を確認した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ） ４７５［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

工程７：Ｂ－４－８の合成
反応フラスコに、Ｂ－４－７（４．４ｇ，９．７２ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、バルビツール酸（２．４９ｇ，１９．４５ｍｍｏｌ，２ｅｑ）、エタノール（４４ｍＬ）を加え、雰囲気を窒素に３回置き換えた後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５１６．８０ｍｇ，４８６．１７μｍｏｌ，０．０５ｅｑ）を加え、窒素雰囲気下、６５℃で１６時間反応させた。反応終了後、反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を添加してｐＨ＝７－８に調整し、ブフナー漏斗で濾過し、濾液を回収し、酢酸エチル（４０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾固させて、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、目的化合物Ｂ－４－８を得た。ＬＣＭＳによって生成物を確認した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ） ４３５［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

工程８：Ｂ－４の合成
化合物Ｂ－４－８（３００ｍｇ，７２７．３６μｍｏｌ，１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下、０℃で三臭化リン（９８．４４ｍｇ，３６３．６８μｍｏｌ，３４．１８μＬ，０．５ｅｑ）を加え、０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応液を飽和炭酸カリウム水溶液で２回洗浄し、有機相を回収し、水相を酢酸エチル（３ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合わせ、水ポンプを用いて減圧下で濃縮乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、目的化合物Ｂ－４を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ １．８３－１．８６（ｍ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．１０－２．１３（ｍ，３Ｈ），２．２０－２．２２（ｍ，３Ｈ），４．４６－４．４９（ｍ，２Ｈ），４．５４－４．５８（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２０－５．２７（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），５．３４－５．４０（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．３８（ｍ，４Ｈ）。

参考例８：フラグメントＢ－５

合成経路：

工程１：化合物Ｂ－５－２の合成
化合物Ｂ－５－１（１１．００ｇ，６４．４８ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１４．３０ｇ，８０．３４ｍｍｏｌ，１．２５ｅｑ）を反応フラスコに加え、０℃で硫酸（２０２．４０ｇ，２．０６ｍｏｌ，１１０．００ｍＬ，３２．００ｅｑ）を加え、１時間撹拌した。反応液を氷水（５００ｍＬ）に滴下し、水相を酢酸エチルで３回（２００ｍＬ＊３）抽出し、有機相を合わせ、有機相を濃縮して化合物Ｂ－５－２を得た。そのまま次の反応に使用した。

工程２：化合物Ｂ－５－３の合成
化合物Ｂ－５－２（１９．００ｇ，７６．１６ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、無水テトラヒドロフラン（５０．０ｍＬ）を反応フラスコに加え、ボランのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ，１６０．００ｍＬ，２．１０ｅｑ）を滴下し、反応系を２０℃で１６時間撹拌した。２０℃で窒素ガスをバブリングしながら、反応液にメタノール（１００ｍＬ）を滴下してクエンチした後、混合液を７０℃で１時間還流し、４５℃で水ポンプを用いて濃縮乾固して、粗生成物を得た。水（２００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２００ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２００ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して化合物Ｂ－５－３を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７．６６（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｔ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，１Ｈ）。

工程３：化合物Ｂ－５－４の合成
化合物Ｂ－５－３（１５．６０ｇ，６６．２４ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）を反応フラスコに加え、０℃で水素化ナトリウム（６．２４ｇ，１５６．０１ｍｍｏｌ，６０％純度，２．３６ｅｑ）を加え、反応系を０℃で０．５時間撹拌し、３－ブロモプロペン（２４．０４ｇ，１９８．７２ｍｍｏｌ，３ｅｑ）を加え、反応系を室温（２０℃）で１５．５時間撹拌した。反応液に水（２００ｍＬ）を滴下して反応をクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２００ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、目的化合物Ｂ－５－４を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７．６６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），５．９１－６．０５（ｍ，１Ｈ），５．３１－５．４２（ｍ，１Ｈ），５．１９－５．２９（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｄｔ，Ｊ＝５．５８，１．３５Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。

工程４：化合物Ｂ－５－５の合成
化合物Ｂ－５－４（１５．３０ｇ，５５．５２ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を反応フラスコに加え、窒素ガス保護下、－７０℃でｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ，２７ｍＬ，１．２２ｅｑ）を加え、反応系を－７０℃で０．５時間撹拌した。化合物Ｂ－１－４（１５．３０ｇ，５５．９９ｍｍｏｌ，１．０１ｅｑ）、無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を反応フラスコに加え、窒素ガス保護下、０℃でｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（１．７Ｍ，５４ｍＬ，１．６５ｅｑ）を加え、反応系を０℃で０．５時間撹拌した。アルコキシマグネシウム溶液をアルキルリチウム溶液にゆっくりと加え、反応系を－７０℃で０．５時間撹拌し、室温（２０℃）にゆっくりと昇温し、１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）を滴下して反応をクエンチし、濃縮して有机溶媒を除去し、クエン酸を加えて溶液を透明になるように調整し、酢酸エチル（２００ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２００ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、目的化合物Ｂ－５－５を得た。ＬＣＭＳによって生成物を確認した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ） ４０５［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

工程５：化合物Ｂ－５－６の合成
化合物Ｂ－５－５（１０．６０ｇ，２７．６９ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を無水メタノール（２００ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、三塩化セリウム七水和物（１２．３８ｇ，３３．２３ｍｍｏｌ，１．２０ｅｑ）、水素化ホウ素ナトリウム（２．１ｇ，５５．３８ｍｍｏｌ，２ｅｑ）を順次に加え、２５℃に昇温し、１６時間反応させた。反応終了後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、蒸発乾固させた。さらに、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ＊２）で洗浄し、飽和食塩水（５０ｍＬ＊２）で洗浄して水を除去し、最後に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮乾固した。目的化合物Ｂ－５－６を得た。そのまま次の反応に使用した。

工程６：化合物Ｂ－５－７の合成
化合物Ｂ－５－６（９．８５ｇ，１９．００ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、酢酸（６０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）を反応フラスコに加え、１００℃で８時間撹拌した。反応液を濃縮して粗成生物を得た。さらに、トルエン（１００ｍＬ）で揮散して乾固させた。このように２回繰り返して、目的化合物Ｂ－５－７を得た。そのまま次の反応に使用した。

工程７：化合物Ｂ－５－８の合成
化合物Ｂ－５－７（１０．００ｇ，２９．００ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、トリエチルアミン（１６．７２ｇ，１６５．２４ｍｍｏｌ，２３．０ｍＬ，５．７０ｅｑ）、無水酢酸（２１．８０ｇ，２１３．５４ｍｍｏｌ，２０ｍＬ，７．３６ｅｑ）、４－ジメチルアミノピリジン（４０ｍｇ，３２７．４２μｍｏｌ，１．１３ｅ－２ｅｑ）、アセトニトリル（１００ｍＬ）を反応フラスコに加え、２５℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮して粗成生物を得た。酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、５０％飽和硫酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ＊２）で抽出し、水相を合わせ、酢酸エチル（２００ｍＬ＊２）で水相を抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２００ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、目的化合物Ｂ－５－８を得た。ＬＣＭＳによって生成物を確認した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ） ５３５［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

工程８：化合物Ｂ－５－９の合成
化合物Ｂ－５－８（３．６０ｇ，７．０２ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、チオ尿素（１．０８ｇ，１４．１９ｍｍｏｌ，２．０２ｅｑ）、無水ジオキサン（４０ｍＬ）を反応フラスコに加え、反応系を８０℃で２時間撹拌した。さらに、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（３．９０ｇ，１７．５５ｍｍｏｌ，３．１７ｍＬ，２．５０ｅｑ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、ヨードメタン（３．０６ｇ，２１．５６ｍｍｏｌ，１．３４ｍＬ，３．０７ｅｑ）、ジイソプロピルエチルアミン（４．５４ｇ，３５．０９ｍｍｏｌ，６．１１ｍＬ，５ｅｑ）を加え、反応系を２５℃で１５時間撹拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー によって精製して、目的化合物Ｂ－５－９を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７．４８（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），５．９８ （ｄｄｔ，Ｊ＝１７．３２，１０．６０，５．３６，５．３６Ｈｚ，１Ｈ），５．２２－５．３７（ｍ，５Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１０．０４Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝９．７９Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄｔ，Ｊ＝５．４９，２．４８，１．４１，１．４１Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ）。

工程９：化合物Ｂ－５－１０の合成
化合物Ｂ－５－９（２．７０ｇ，５．３９ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、バルビツール酸（１．３８ｇ，１０．７８ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）、無水エタノール（２０ｍＬ）、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）を反応フラスコに加え、窒素雰囲気下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６２２ｍｇ，０．５３９ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）を加え、反応系を４０℃で１２時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。水（５００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（５００ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５００ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーによって精製して、目的化合物Ｂ－５－１０を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７．５１（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），５．３５－５．４１（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄｔ，Ｊ＝１５．００，９．５７Ｈｚ，２Ｈ），４．６８－４．７７（ｍ，３Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１０．０４Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１７－２．２３（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ）。

工程１０：化合物Ｂ－５の合成
化合物Ｂ－５－１０（０．６０ｇ，４６８．８８μｍｏｌ，１ｅｑ）、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を反応フラスコに加え、窒素ガス保護下、０℃で三臭化リン（２８８．００ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ，０．１０ｍＬ，２．２７ｅｑ）を滴下し、２５℃にゆっくりと昇温し、１２時間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を滴下して反応をクエンチし、有机溶媒を濃縮して除去し、残った水相を酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーによって精製して、目的化合物Ｂ－５を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ １．８３（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），４．５０－４．５９（ｍ，３Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１０．０４Ｈｚ，１Ｈ），５．２０－５．４０（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ）。

参考例９：フラグメントＢ－６

合成経路：

工程１：化合物Ｂ－６－２の合成
反応フラスコに、濃硫酸（７０ｍＬ）および化合物Ｂ－６－１（２０ｇ，１３２．３１ｍｍｏｌ，１．８９ｍＬ，１ｅｑ）を順次に加え、混合物を溶解するまで撹拌した。０℃でＮ－ブロモスクシンイミド（２８．２６ｇ，１５８．７７ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）をバッチで加えた後、３０℃でＮ－ブロモスクシンイミドを完全に溶解させるまで撹拌し、さらに３０℃で０．５時間反応した。氷水（１Ｌ）を撹拌しながら、反応液をゆっくりと氷水に添加してクエンチし、０℃で０．５時間撹拌させた。濾過し、フィルターケーキを水（１００ｍＬ）で３回洗浄し、回収して乾燥させ、化合物Ｂ－６－２を得た。そのまま次の反応に使用した。

工程２：化合物Ｂ－６－３の合成
反応フラスコに、水（２５０ｍＬ）、アセトニトリル（１２５ｍＬ）、化合物Ｂ－６－２（２５ｇ，９７．８０ｍｍｏｌ，１ｅｑ）および濃塩酸（３８．５５ｇ，３９１．２１ｍｍｏｌ，３７．７９ｍＬ，３７％純度，４ｅｑ）を順次に加え、撹拌して懸濁液を得た。０℃で反応液に亜硝酸ナトリウム（７．０９ｇ，１０２．６９ｍｍｏｌ，１．０５ｅｑ）を加え、０．５時間撹拌した。０℃でこの反応液を塩化第一銅（１０．１７ｇ，１０２．６９ｍｍｏｌ，２．４６ｍＬ，１．０５ｅｑ）、濃塩酸（３８．５５ｇ，３９１．２１ｍｍｏｌ，３７．７９ｍＬ，３７％純度，４ｅｑ）および水（２５０ｍＬ）の溶液に滴下した後、反応液を７０℃で３時間反応させた。反応液を濃縮してアセトニトリルを除去し、残留物を室温まで冷却した後、濾過し、フィルターケーキを水（１００ｍＬ）で３回洗浄した。フィルターケーキを回収し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で溶解させ、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して化合物Ｂ－６－３を得た。ＬＣＭＳによって生成物を確認した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ） ２４８．９， ２５０．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程３：化合物Ｂ－６－４の合成
反応フラスコに、化合物Ｂ－６－３（１８ｇ，６４．９３ｍｍｏｌ，１ｅｑ）およびテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下でボランジメチルスルフィド（１０Ｍ，１９．４８ｍＬ，３ｅｑ）を滴下した後、３０℃で撹拌して１６時間反応させた。反応終了後、反応液をメタノール（１００ｍＬ）でクエンチした後、反応液を７０℃で１時間還流し、減圧下で濃縮して化合物Ｂ－６－４を得た。そのまま次の反応に使用した。

工程４：化合物Ｂ－６－５の合成
反応フラスコに、化合物Ｂ－６－４（１６．５ｇ，７０．０６ｍｍｏｌ，１ｅｑ）およびＤＭＦ（１８０ｍＬ）を加え、０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（５．６０ｇ，１４０．１２ｍｍｏｌ，６０％純度，２ｅｑ）を加え、０℃で０．５時間撹拌させた後、反応液に臭化アリル（２５．４３ｇ，２１０．１９ｍｍｏｌ，３ｅｑ）を加えた。混合液を３０℃で撹拌して１０時間反応させた。反応液を水（３００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｂ－６－５を得た。ＬＣＭＳによって生成物を確認した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ） ２７５， ２７７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程５：化合物Ｂ－６－６の合成
反応フラスコに、化合物Ｂ－６－５（１６ｇ，５２．２６ｍｍｏｌ，１ｅｑ）およびテトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）を加え、－７８℃に冷却し、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ，２７．１７ｍＬ，１．３ｅｑ）を滴下して－７８℃で０．５時間撹拌させた。反応フラスコに化合物Ｂ－１－４（１４．２８ｇ，５２．２６ｍｍｏｌ，１ｅｑ）およびテトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）を加え、０℃まで冷却し、ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（１．７Ｍ，４９．１８ｍＬ，１．６ｅｑ）を滴下し、０－５℃で０．５時間撹拌させた。－７８℃でアルコキシマグネシウム溶液をゆっくりとアルキルリチウム溶液に滴下し、－７８℃で０．５時間撹拌させた後、さらに２５℃で撹拌して２時間反応させた。０℃で反応液に飽和塩化アンモニウムと飽和食塩水との混合溶液（体積比１：１，合計１５０ｍＬ）を滴下してクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ＊３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｂ－６－６を得た。ＬＣＭＳによって生成物を確認した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ） ３８３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程６：化合物Ｂ－６－７の合成
化合物Ｂ－６－６（７．４０ｇ，１７．４０ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を無水メタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、三塩化セリウム七水和物（７．７７ｇ，２０．８８ｍｍｏｌ，１．２０ｅｑ）、水素化ホウ素ナトリウム（１．３２ｇ，３４．８ｍｍｏｌ，２ｅｑ）を順次に加え、２５℃に昇温し、１６時間反応させた。反応終了後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、蒸発乾固させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ＊２）で洗浄し、飽和食塩水（５０ｍＬ＊２）で洗浄して水を除去し、最後に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮乾固した。目的化合物Ｂ－６－７を得た。そのまま次の反応に使用した。

工程７：化合物Ｂ－６－８の合成
２５０ｍＬの一つ口フラスコに、化合物Ｂ－６－７（６．５ｇ，１６．８９ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、酢酸（４０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）を加え、１００℃で１６時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮乾固し、トルエン（５０ｍＬ＊２）で揮散して化合物Ｂ－６－８を得た。そのまま次の反応に使用した。

工程８：化合物Ｂ－６－９の合成
反応フラスコに、化合物Ｂ－６－８（６ｇ，１７．４０ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、トリエチルアミン（１１．６２ｇ，１１４．８５ｍｍｏｌ，１５．９９ｍＬ，６．６ｅｑ）、４－ジメチルアミノピリジン（２１２．６０ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびアセトニトリル（４０ｍＬ）を加えた後、無水酢酸（１１．７３ｇ，１１４．８５ｍｍｏｌ，１０．７６ｍＬ，６．６ｅｑ）を添加し、２５℃で１６時間反応させた。反応液を濃縮してアセトニトリルを除去した後、０．５Ｎの塩酸（４０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｂ－６－９を得た。

工程９：化合物Ｂ－６－１０の合成
反応フラスコに、化合物Ｂ－６－９（２．５ｇ，４．３９ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、チオ尿素（１．１７ｇ，１５．３５ｍｍｏｌ，３．５ｅｑ）およびジオキサン（３０ｍＬ）を加え、窒素ガスに置き換えた後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（３．９０ｇ，１７．５５ｍｍｏｌ，３．１７ｍＬ，４ｅｑ）を加え、８０℃で０．５時間反応させた。０－５℃まで冷却し、ヨードメタン（１．８７ｇ，１３．１６ｍｍｏｌ，８１９．２３μＬ，３ｅｑ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．８３ｇ，２１．９３ｍｍｏｌ，３．８２ｍＬ，５ｅｑ）を順次に加え、さらに２５℃で１０時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｂ－６－１０を得た。ＬＣＭＳによって生成物を確認した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ） ５２３［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

工程１０：化合物Ｂ－６－１１の合成
反応フラスコに、化合物Ｂ－６－１０（１．２５７ｇ，２．５１５ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、バルビツール酸（６４４．３０ｍｇ，５．０３ｍｍｏｌ，２ｅｑ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２９０．６３ｍｇ，２５１．５０μｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＥｔＯＨ（４０ｍＬ）を加え、窒素ガスに置き換えた後、４０℃で撹拌して１６時間反応させた。反応液に、飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、大量の固体が析出した。濾過し、分液して、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｂ－６－１１を得た。ＬＣＭＳによって生成物を確認した。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ） ４８３［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

工程１１：Ｂ－６の合成
反応フラスコに、化合物Ｂ－６－１１（２００ｍｇ，４１８．０７μｍｏｌ，１ｅｑ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を加え、０℃で三臭化リン（１１３．１７ｍｇ，４１８．０７μｍｏｌ，３９．２９μＬ，１ｅｑ）を加え、０－１０℃で反応液を０．５時間反応させた。０℃で反応液を炭酸カリウム水溶液（２０ｍＬ，１Ｍ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、目的化合物Ｂ－６を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ １．８６（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１０．０４Ｈｚ，１Ｈ），４．５１－４．５７（ｍ，２Ｈ），４．６０－４．６５（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｔ，Ｊ＝９．６６Ｈｚ，１Ｈ），５．１７－５．２５（ｍ，１Ｈ），５．３１－５．３８（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ）。

実施例１：ＷＸＤ００１またはＷＸＤ００２

合成経路：

工程１：ＷＸＤ００１－１の合成
反応フラスコに、Ｂ－２（０．３５ｇ，６９５．２７μｍｏｌ，１ｅｑ）、Ａ－１（６２６．１９ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ，１．４９ｅｑ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（１４７．３８ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ，２ｅｑ）、トルエン（５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）を加え、雰囲気を窒素に置き換えた後、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１６０．６８ｍｇ，１３９．０５μｍｏｌ，０．２ｅｑ）を加え、５０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応液を水２０ｍＬで希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発し、乾固させて、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＷＸＤ００１－１を得た。

工程２：ＷＸＤ００１－２またはＷＸＤ００１－３の合成
反応フラスコに、ＷＸＤ００１－１（２２９ｍｇ，２５４．１６μｍｏｌ，１ｅｑ）、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２１３ｍｇ，５．０８ｍｍｏｌ，２０ｅｑ）、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）を加え、２５℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液に水１０ｍＬを添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発し、乾固させて、粗生成物を得た。粗生成物をＳＦＣでキラル分離（クロマトグラフィーカラム：ＲＥＧＩＳ（ｓ，ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，５μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ－イソプロパノール］；Ｂ（イソプロパノール）％：４０％－４０％，ｍｉｎ）して、ＷＸＤ００１－２（ｔ＝４．１６７ｍｉｎ）またはＷＸＤ００１－３（ｔ＝２．９０９ｍｉｎ）を得た。

工程３：ＷＸＤ００１またはＷＸＤ００２の合成
反応フラスコに、ＷＸＤ００１－２（６０ｍｇ，７７．４３μｍｏｌ，１ｅｑ）、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ，１ｍＬ，５１．６６ｅｑ）を加え、２５℃で１時間反応させた。反応終了後、減圧下で反応液を蒸発乾固させて、粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（クロマトグラフィーカラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ，５μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－アセトニトリル］；Ｂ（アセトニトリル）％：４７％－７７％，８ｍｉｎ）に供して、ＷＸＤ００１を得た。対応するＳＦＣ（方法：クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ；移動相：ＣＯ_２－４０％メタノール（０．０５％ＤＥＡ）；流速：２．８ｍＬ／ｍｉｎ；柱温：４０℃）、保持時間ｔ＝４．４０４ｍｉｎ。
反応フラスコに、ＷＸＤ００１－３（６０ｍｇ，７７．４３μｍｏｌ，１ｅｑ）、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ，１ｍＬ，５１．６６ｅｑ）を加え、２５℃で１時間反応させた。反応終了後、減圧下で反応液を蒸発乾固させて、粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（クロマトグラフィーカラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ ５μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－アセトニトリル］；Ｂ（アセトニトリル）％：４７％－７７％，８ｍｉｎ）に供して、ＷＸＤ００２を得た。対応するＳＦＣ（方法：クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ，移動相：ＣＯ_２－４０％メタノール（０．０５％ＤＥＡ）；流速：２．８ｍＬ／ｍｉｎ；柱温：４０℃）、保持時間ｔ＝５．９２１ｍｉｎ。

実施例２：ＷＸＤ００３

合成経路：

工程１：ＷＸＤ００３－１の合成
Ａ－２（３１９．４４ｍｇ，５１６．４９μｍｏｌ，１．３ｅｑ）、Ｂ－２（２００ｍｇ，３９７．３０μｍｏｌ，１ｅｑ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（６５．９５ｍｇ，７９４．５９μｍｏｌ，２ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（９１．８２ｍｇ，７９．４６μｍｏｌ，０．２ｅｑ）を反応フラスコに加え、窒素ガスで３回置き換えた後、トルエン（４ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）を順次に加え、５０℃に加熱して１６時間反応させた。反応終了後、反応液を蒸発乾固させて、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発し、乾固させた。分取用クロマトグラフィープレートにより精製して、ＷＸＤ００３－１を得た。

工程２：ＷＸＤ００３－２の合成
ＷＸＤ００３－１（３２０ｍｇ，３４９．７２μｍｏｌ，１ｅｑ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）とＴＨＦ（１ｍＬ）とＨ_２Ｏ（２ｍＬ）との混合溶媒に溶解させ、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２９３．４８ｍｇ，６．９９ｍｍｏｌ，２０ｅｑ）を加え、２５℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加して分液した後、有機相を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発し、乾固させた。得られた粗生成物ＷＸＤ００３－２をそのまま次の反応に使用した。

工程３：ＷＸＤ００３の合成
ＷＸＤ００３－２（２７０ｍｇ，３４２．２４μｍｏｌ，１ｅｑ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ，５ｍＬ，５８．４４ｅｑ）を添加し、ｌ２５℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液をそのまま蒸発乾固させた。分取高速液体クロマトグラフィー（クロマトグラフィーカラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］；Ｂ（アセトニトリル）％：２５％－５５％，７ｍｉｎ）により精製して、生成物ＷＸＤ００３を得た。

実施例２の工程１～３の合成方法を参照して、Ｂ－２の代わりにフラグメントＢ－１を使用して以下の表２の化合物ＷＸＤ００４を合成し、Ａ－２の代わりにＡ－３を使用して以下の表２の化合物ＷＸＤ００５を合成し、Ｂ－２の代わりにフラグメントＢ－３を使用して以下の表２の化合物ＷＸＤ００６を合成し、Ｂ－２の代わりにフラグメントＢ－４を使用して以下の表２の化合物ＷＸＤ００７を合成し、Ｂ－２の代わりにフラグメントＢ－５を使用して以下の表２の化合物ＷＸＤ００８を合成し、Ｂ－２の代わりにフラグメントＢ－６を使用して以下の表２の化合物ＷＸＤ００９を合成した。

各実施例の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルおよび質量スペクトルのデータを表３に示す。

実験例１ インビトロ細胞活性アッセイ：
生物活性実験１：ＳＧＬＴ１ブドウ糖輸送アッセイ
１．実験の目的：
Ｈｕｍａｎ－ＳＧＬＴ１を高度に発現する細胞に入る［^１４Ｃ］標識ブドウ糖の量を測定することによって、ＳＧＬＴ１輸送体のブドウ糖輸送活性に対する化合物の影響を検出する。

２．実験の方法
２．１．細胞の準備
実験で使用されたＨｕｍａｎ－ＳＧＬＴ１を安定して発現する細胞は、Ｓｈａｎｇｈａｙ ＷｕＸｉ ＡｐｐＴｅｃ社によって構築された。ＳＧＬＴ１細胞をＣｙｔｏｓｔａｒ－Ｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）９６ウェル細胞培養プレートにプレーティングし、５％ＣＯ_２、３７℃で一晩培養した。
２．２．ＳＧＬＴ１ブドウ糖輸送アッセイ
１）アッセイ緩衝液：１０ｍｍ ＨＥＰＥＳ緩衝液（Ｓｉｇｍａ公司）、１．２ｍｍ ＭｇＣｌ_２、４．７ｍｍ ＫＣｌ、２．２ｍｍ ＣａＣｌ_２および１２０ｍｍ ＮａＣｌ。
２）１ｍＭを開始濃度として、１００％ＤＭＳＯで化合物を８濃度に５倍連続希釈した。
３）３μＭの［^１４Ｃ］Ｍｅｔｈｙｌ α－Ｄ－ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｉｄ（標識メチルα－Ｄ－グルコピラノシド）をアッセイ緩衝液で調製した。
４）アッセイ緩衝液４９μＬ、連続希釈された化合物１μＬ、および３μＭ［^１４Ｃ］同位体標識糖溶液５０μＬで、３７℃下、細胞を２時間処理した。
５）同位体検出器（Ｍｉｃｒｏ ｂｅｔａ Ｒｅａｄｅｒ）で読み取った。
６）ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０ソフトウェアによって、次の計算式でデータを処理して、試験化合物のＩＣ_５０値を得た。ｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ） ｖｓ． ｒｅｓｐｏｎｓｅ－－Ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅ。

生物学活性実験２：ＳＧＬＴ２ブドウ糖輸送アッセイ
１．実験の目的：
Ｈｕｍａｎ－ＳＧＬＴ２を高度に発現する細胞に入る［^１４Ｃ］標識ブドウ糖の量を測定することによって、ＳＧＬＴ２輸送体のブドウ糖輸送活性に対する化合物の影響を検出する。

２．実験の方法
２．１．細胞の準備
実験で使用されたＨｕｍａｎ－ＳＧＬＴ２を安定して発現する細胞は、Ｓｈａｎｇｈａｙ ＷｕＸｉ ＡｐｐＴｅｃ社によって構築された。ＳＧＬＴ２細胞を９６ウェル細胞培養プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）にプレーティングし、５％ＣＯ_２、３７℃で一晩培養した。
２．２．ＳＧＬＴ２ブドウ糖輸送アッセイ
１）アッセイ緩衝液：１０ｍｍ ＨＥＰＥＳ、１．２ｍｍ ＭｇＣｌ_２、４．７ｍｍ ＫＣｌ、２．２ｍｍ ＣａＣｌ_２および１２０ｍｍ ＮａＣｌ。
２）Ｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ：１０ｍｍ ＨＥＰＥＳ、１．２ｍｍ ＭｇＣｌ_２、４．７ｍｍ ＫＣｌ、２．２ｍｍ ＣａＣｌ_２、１２０ｍｍ ＮａＣｌおよび１μＭ ＬＸ４２１１。
３）１０μＭを開始濃度として、１００％ＤＭＳＯで化合物を８濃度に５倍連続希釈した。
４）６μＭの［^１４Ｃ］Ｍｅｔｈｙｌ α－Ｄ－ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｉｄをアッセイ緩衝液で調製した。
５）アッセイ緩衝液４９μＬ、連続希釈された化合物１μＬ、および６μＭ［^１４Ｃ］同位体標識糖溶液５０μＬで、３７℃下、細胞を２時間処理した。
６）ウェル内の液体を吸引し、Ｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒで細胞を３回濯いだ。
７）５０μＬの１０％水酸化ナトリウム溶液で細胞を溶解し、ピペットで細胞溶解液をシンチレーションチューブに入れ、２ｍＬのシンチレーション溶液を加えた。
８）同位体検出器（Ｔｒｉｃａｒｂ）で読み取った。
９）ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０ソフトウェアによって、次の計算式でデータを処理して、試験化合物のＩＣ_５０値を得た。ｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ） ｖｓ． ｒｅｓｐｏｎｓｅ－－Ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅ。

実験の結果を表４に示す。

結論：本発明の化合物は、Ｈｕｍａｎ－ＳＧＬＴ１およびＨｕｍａｎ－ＳＧＬＴ２に対して優れたインビトロ阻害活性を示す。

実験例２ インビボＤＭＰＫ研究：
ラットにおけるインビボＤＭＰＫ研究
実験の目的：雄のＳＤラットを供試動物として使用し、単回投与後、化合物の血中濃度を測定して、薬物動態学的挙動を評価した。
実験の手順：健康な成体雄ＳＤラットを４匹選択し、静脈内投与群に２匹、経口投与群に２匹をそれぞれ割り付けした。試験化合物を、静脈内投与群に適切な量の溶媒（１０％ＮＭＰ／１０％ｓｏｌｕｔｏｌ／８０％水）と混合し、ボルテックスし、超音波処理して、０．５ｍｇ／ｍＬの透明な溶液を調製した。この透明な溶液をミクロポーラス膜で濾過した。経口投与群の溶媒は、１０％ＮＭＰ／１０％ｓｏｌｕｔｏｌ／８０％水であった。試験化合物を溶媒と混合し、ボルテックスし、超音波処理して、１ｍｇ／ｍＬの透明な溶液を調製した。ラットに、１ｍｇ／ｋｇで静脈内投与または１０ｍｇ／ｋｇで経口投与した後、一定期間の全血を採取し、血漿を準備した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法で薬物濃度を分析し、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、ＵＳＡ）で薬物動態パラメーターを算出した。
注：ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン；ｓｏｌｕｔｏｌ：ポリエチレングリコール （１５）－ヒドロキシステアリン酸。

実験の結果を表５に示す。

注：Ｃ_ｍａｘは最大濃度であり；Ｆ％は経口バイオアベイラビリティであり；ＤＮＡＵＣ＝ＡＵＣ_ＰＯ／Ｄｏｓｅ、ＡＵＣ_ＰＯは経口曝露量であり、Ｄｏｓｅは薬物用量であり；Ｖｄ_ｓｓは分布容積であり；Ｃｌはクリアランスであり；Ｔ_１／２は半減期であり；ＮＤは不検出であることを意味する。

結論：本発明の化合物は、低い経口曝露量およびバイオアベイラビリティを示し、ＳＧＬＴ１選択的阻害剤として望ましい薬物動態学的特性を示す。

実験例３ インビボ有効性研究：
Ｉ．ラットにおける経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）インビボ有効性研究：
１．供試動物：

２．実験における群分け：

３．実験の手順：
１）動物の馴化および準備
供試動物が施設に到着した後、動物室の環境に１週間馴化させる必要があった。
２）絶食および投与
動物を６時間絶食させた後、表６に従ってＷＸＤ００３または溶媒を投与し、すぐに５０％ブドウ糖溶液（２ｇ／ｋｇ、４ｍｌ／ｋｇ）を投与した。
３）血糖値の測定
糖投与時間を０点として、糖投与の０分前、および糖投与後の１５、３０、６０、９０、１２０分に、動物の血糖値をそれぞれ測定した。時間および対応する血糖値のデータに基づいて耐糖能曲線を描き、曲線下面積（ＡＵＣ）を計算した。
４）データの分析：
すべての値は平均値として表された。統計分析は、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ６を使用して一元配置分散分析とＴｕｋｅｙ’ｓ多重比較検定により行われた。０．０５未満のｐ値は統計的に有意であると見なされる。

４．実験の結果：

注：^＊＊＊＊は、溶媒対照群に対してｐ＜０．０００１を意味する。

結論：溶媒対照群と比較して、投与群はいずれも２時間以内に動物の血糖値ＡＵＣレベルを顕著に低下させることができる。

ＩＩ．高糖質高脂肪食と組み合わせたＳＴＺ誘発糖尿病マウスモデルにおけるインビボ有効性研究
１．供試動物
Ｊｉａｎｇｓｕ ＧｅｍＰｈａｒｍａｔｅｃｈ社から購入した７週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊ雄マウス。

２．実験の手順：
１）動物を環境に馴化させた後、すべてのマウスを体重に応じて２つの群に分け、表８のスキームに従って給餌し、溶媒およびストレプトゾトシン（ＳＴＺ）を注射して、モデルを構築した。

２）モデル群のランダム血糖値測定結果により、ランダム血糖値＞１１ｍｍｏｌ／Ｌであるマウスを群に割り当て、投与実験を継続した。

３）割り当ての基準を満たすモデル群のマウスを、正常群５匹、各モデル投与群１０匹の３つの群に分けた。表９の投与スキームに従って投与した。

４）投与開始後、動物の体重変化のレベルを毎日モニターし、投与４週間後および７週間後に、各群のマウスを６時間絶食させた後の血糖値および糖化ヘモグロビンをそれぞれ測定した。

５）データの分析：すべての値は平均値として表された。統計分析は、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ６を使用して一元配置分散分析とＴｕｋｅｙ’ｓ多重比較検定により行われた。０．０５未満のｐ値は統計的に有意であると見なされる。

３．実験の結果：
１）投与４週間後の実験結果：
ａ）表１０および図１に示されるように、投与４週間後、ＷＸＤ００３は、６時間絶食後の動物の血糖値を顕著に低下させることができる。

ｂ）表１１および図２に示すように、投与４週間後、ＷＸＤ００３は、６時間絶食後の動物の糖化ヘモグロビンのレベルを顕著に低下させることができる。

ｃ）図３に示すように、投与４週間後、ＷＸＤ００３は、動物の体重増加を効果的に制御することができる。

２）投与７週間後の実験結果：
ｄ）表１２および図４に示されるように、投与７週間後、ＷＸＤ００３は、６時間絶食後の動物の血糖値を顕著に低下させることができる。投与４週間後と比較して、投与７週間後、ＷＸＤ００３は、６時間絶食後の動物の血糖値をさらに低下させることができる。

ｅ）表１３および図５に示すように、投与７週間後、ＷＸＤ００３は、６時間絶食後の動物の糖化ヘモグロビンのレベルを顕著に低下させることができる。

ｆ）図６に示すように、投与７週間後、ＷＸＤ００３は、動物の体重増加を効果的に制御することができる。

注：＾＾＾＾は通常食溶媒群に対してｐ＜０．０００１を意味し、＊は高糖質高脂肪食溶媒群に対してｐ＜０．０５を意味し、＊＊は高糖質高脂肪食溶媒群に対してｐ＜０．０１を意味し、＊＊＊は高糖質高脂肪食溶媒群に対してｐ＜０．００１を意味し、＊＊＊＊は高糖質高脂肪食溶媒群に対してｐ＜０．０００１を意味する。

結論：高糖質高脂肪食溶媒対照群と比較して、投与群は、６時間絶食後の動物の血糖値および糖化ヘモグロビンを顕著に低下させ、動物の体重増加を効果的に制御することができる。

ＩＩＩ．高糖質高脂肪食誘発性肥満マウスモデルにおけるインビボ有効性研究
１．供試動物
Ｊｉａｎｇｓｕ ＧｅｍＰｈａｒｍａｔｅｃｈ社から購入した５週齢のＣ５７Ｂ／６Ｊ雄マウス。

２．実験の手順：
１）動物を環境に馴化させた後、高糖質および高脂肪の飼料（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔ，ＨＦＨＳ，Ｄ１２４５１）を２０週間与え、４０グラムを超える体重のマウスを選択して体重減少実験を実施した。
２）体重が基準を満たした動物に溶媒を投与して馴化させた後、すべてのマウスを体重に応じて５つの群に分け、体重減少実験を実施した。動物の体重減少に対する化合物の効果を検出した。実験の群分けを表１４に示す。

３）投与開始後、動物の体重変化のレベルを毎日モニターし、投与３週間後に、各群のマウスの６時間絶食後の血糖値および食後１時間の血糖値のレベルをそれぞれ測定した。
４）データの分析：すべての値は平均値として表された。統計分析は、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ６を使用して一元配置分散分析とＴｕｋｅｙ’ｓ多重比較検定により行われた。０．０５未満のｐ値は統計的に有意であると見なされる。

３．実験の結果：
１）図７および図８に示されるように、投与３週間後、ＷＸＤ００３は、用量依存的に動物の体重を顕著に減少させることができる。
２）表１５および図９に示されるように、投与３週間後、ＷＸＤ００３は、６時間絶食後の動物の血糖値を顕著に低下させることができる。

３）表１６および図１０に示されるように、投与３週間後、ＷＸＤ００３は、食後１時間の動物の血糖値を低下させることができる。

注：＊は高糖質高脂肪食溶媒群に対してｐ＜０．０５を意味し、＊＊は高糖質高脂肪食溶媒群に対してｐ＜０．０１を意味し、＊＊＊は高糖質高脂肪食溶媒群に対してｐ＜０．００１を意味し、＊＊＊＊は高糖質高脂肪食溶媒群に対してｐ＜０．０００１を意味する。

結論：高糖質高脂肪食溶媒対照群と比較して、投与群は、用量依存的に動物の体重を顕著に低下させ、動物の６時間絶食後および食後１時間の血糖値を低下させることができる。

本発明は、ＳＧＬＴ１阻害剤としての一連のグルコシド系誘導体、およびＳＧＬＴ１に関連する疾患のための医薬品の調製におけるその使用に関する。具体的に、式（ＩＩ）および式（Ｉ）で表われる化合物、その互変異性体またはその薬学的に許容される組成物に関する。

本発明の一部の実施形態において、ＳＧＬＴ１に関する疾患の治療のための医薬品の調製における、上記の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩、或いは上記の組成物の使用を提供する。

本発明の一部の実施形態において、上記のＳＧＬＴ１に関する疾患の治療のための医薬品は、糖尿病および肥満症に用いられる医薬品である、上記の使用を提供する。

本発明で使用される全ての溶媒は市販されている。本発明は以下の略語を使用する。ａｑは、水を表す。ＨＡＴＵは、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを表す。ＥＤＣは、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩を表す。ｍ－ＣＰＢＡは、３－クロロペルオキシ安息香酸を表す。ｅｑは、当量または等価を表す。ＣＤＩは、カルボニルジイミダゾールを表す。ＤＣＭは、ジクロロメタンを表す。ＰＥは、石油エーテルを表す。ＤＩＡＤは、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートを表す。ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを表す。ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを表す。ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを表す。ＥｔＯＨは、エタノールを表す。ＭｅＯＨは、メタノールを表す。ＣＢｚは、アミノ保護基であるベンジルオキシカルボニルを表す。ＢＯＣは、アミノ保護基であるｔｅｒｔ－ブチルカルボニルを表す。ＨＯＡｃは、酢酸を表す。ＮａＣＮＢＨ_３は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを表す。ｒ．ｔ．は、室温を表す。Ｏ／Ｎは、一晩を表す。ＴＨＦは、テトラヒドロフランを表す。Ｂｏｃ_２Ｏは、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネートを表す。ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を表す。ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンを表す。ＳＯＣｌ_２は、塩化チオニルを表す。ＣＳ_２は、二硫化炭素を表す。ＴｓＯＨは、ｐ－トルエンスルホン酸を表す。ＮＦＳＩは、Ｎ－フルオロ－Ｎ－（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドを表す。ＮＣＳは、１－クロロピロリジン－２，５－ジオンを表す。ｎ－Ｂｕ_４ＮＦは、テトラブチルアンモニウムフルオリドを表す。ｉＰｒＯＨは、２－プロパノールを表す。ｍｐは、融点を表す。ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミドを表す。ＬｉＨＭＤＳは、リチウムヘキサメチルジシラジドを表す。Ｘａｎｔｐｈｏｓは、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテンを表す。ＬｉＡｌＨ_４は、水素化アルミニウムリチウムを表す。Ｐｄ _２ （ｄｂａ） _３ は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを表す。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２は、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムを表す。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを表す。ＩＰＡは、イソプロパノールを表す。ＤＥＡは、ジエチルアミンを表す。

Claims (17)

1. 式（ＩＩ）で表われる化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩であって、
   

   

   ここで、
   Ｒ_１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｃ_１－６アルキルおよびＣ_１－６アルコキシからなる群から選択され、前記のＣ_１－６アルキルおよびＣ_１－６アルコキシが１個、２個または３個のＲ_ａで置換されていてもよく；
   Ｒ_２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２およびＣ_１－３アルキルアミノからなる群から選択され；
   Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、および１個、２個または３個のＲ_ｂで置換されていてもよいＣ_１－３アルキルからなる群から選択され；
   Ｌは、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｒ_ｃ）_２－および－Ｎ（Ｒ_ｄ）－からなる群から選択され；
   ｍは、０、１および２からなる群から選択され；
   ｎは、１、２および３からなる群から選択され；
   Ｒ_ａ、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２およびＣＨ_３からなる群から選択され；
   Ｒ_ｄは、ＨおよびＣＨ_３からなる群から選択される、
   式（ＩＩ）で表われる化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
2. Ｒ_１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３および
   

   

   からなる群から選択され、前記のＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３および
   

   

   が１個、２個または３個のＲ_ａで置換されていてもよい、
   請求項１に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
3. Ｒ_１が、H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂、CN、CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、CH₂CH₃および
   

   

   からなる群から選択される、
   請求項２に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
4. Ｒ_２が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択される、
   請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
5. Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５が、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、および１個、２個または３個のＲ_ｂで置換されていてもよいＣＨ_３からなる群から選択される、
   請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
6. Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５が、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２およびＣＦ_３からなる群から選択される、
   請求項５に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
7. Ｌが、単結合、－Ｏ－および－Ｓ－からなる群から選択される、
   請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
8. 構造単位
   

   

   が、
   

   

   からなる群から選択される、
   請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
9. 構造単位
   

   

   が、
   

   

   から選択される、
   請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
10. 前記の化合物が、
    

    

    からなる群から選択され、
    ここで、
    Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびＬが、請求項１～７のいずれか１項に定義した通りである、
    請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
11. 前記の化合物が、
    

    

    

    からなる群から選択され、
    ここで、
    Ｒ_２が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され；
    Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびＬが請求項１０に定義した通りである、
    請求項１０に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
12. 前記の化合物が、
    

    

    からなる群から選択され、
    ここで、
    Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５が、請求項１１に定義した通りである、
    請求項１１に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
13. 化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩であって、
    前記の化合物が、
    

    

    からなる群から選択される、
    化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
14. 前記の化合物が、
    

    

    

    からなる群から選択される、
    請求項１３に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
15. 活性成分としての治療有効量の請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩と、
    薬学的に許容される担体と、
    を含む、医薬組成物。
16. ＳＧＬＴ１阻害剤に関する医薬品の調製における、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩、或いは請求項１５に記載の組成物の使用。
17. 前記のＳＧＬＴ１阻害剤に関する医薬品が糖尿病および肥満症に用いられる医薬品である、請求項１６に記載の使用。

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