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JP2022521789A - 脳障害を治療するためのアゼピノ－インドール及び他の複素環化合物 - Google Patents

脳障害を治療するためのアゼピノ－インドール及び他の複素環化合物 Download PDF

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JP2022521789A JP2021549987A JP2021549987A JP2022521789A JP 2022521789 A JP2022521789 A JP 2022521789A JP 2021549987 A JP2021549987 A JP 2021549987A JP 2021549987 A JP2021549987 A JP 2021549987A JP 2022521789 A JP2022521789 A JP 2022521789A
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Abstract

本発明は、アゼピノ－インドール及び他の複素環化合物、並びに脳障害を治療するために該化合物を使用する方法を提供する。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年２月２７日に出願された米国特許仮出願第６２／８１１，２０８号に対する優先権を主張するものであり、それを全体として参照によりあらゆる目的のために本明細書に援用する。

米国政府の研究開発支援によりなされた発明の権利に関する記載
本願発明は、米国立衛生研究所によって授与されたグラント番号第Ｒ０１ＧＭ１２８９９７号により政府の支援を受けてなされた。政府は本願発明に関して一定の権利を有する。
本発明の背景
幻覚性アルカロイドであるイボガインは、外来診療所や動物モデルにおいて強い抗中毒性を有する。イボガインには、例えば、アヘン剤、精神刺激薬、アルコール、及びニコチンを含めたさまざまな物質の中毒になった患者を治療する可能性がある。そのうえ、その治療効果は持続的であり、そしてそれは、神経栄養因子シグナル伝達の活性化によって中毒関連の神経回路を改善するその能力に起因すると考えられた。イボガインは、退薬の症状を低減し、薬物渇望を軽減し、及び再発を予防する。齧歯動物では、イボガインは、薬物の自己投与を低減し、及びいくつかの脳領域における薬物性ドーパミン放出を予防する。しかしながら、例えば、その毒性、幻覚誘発可能性、及びｈＥＲＧチャンネル阻害を介した心不整脈を引き起こす傾向を含めた、いくつかの安全に対する懸念が、イボガインの臨床開発を妨げた。
イボガインは、腹側被蓋領域（ＶＴＡ）におけるグリア細胞株由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）発現を増強し、及びイボガインのイントラ－ＶＴＡ注入は、齧歯動物においてアルコール探索行動を低減する。イボガインは、中毒の病態生理学に関係した複数の脳領域における脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）及びＧＤＮＦシグナル伝達に影響を与える。ノルイボガイン（Ｎｏｒｉｂｏｇａｉｎｅ）（イボガインの活性代謝物）は、中枢ニューロン樹状突起の広がりの複雑さを増強できる強力なサイコプラストゲンである。例えば、リセルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）やプシロシン（プシロシビンの活性代謝物）などの他のサイコプラストゲンは、イボガインに類似した外来診療所における抗中毒性を有する。中毒関連の回路の構造的及び機能的な神経可塑性を促進するサイコプラストゲンの能力は、単回投与後の数週間～数カ月にわたって薬物探索行動を低減するそれらの能力を説明できる。そのうえ、特定の中毒物質の標的（例えば、オピオイド受容体、ニコチン受容体など）を単純に遮断するよりむしろ神経回路を改善することによって、イボガインのようなサイコプラストゲンは、幅広く適切な抗中毒薬になる可能性を有する。
必要なものは、イボガインの毒性と幻覚効果を欠いているが、治療効果を維持している新しい治療薬である。驚いたことに、本発明はこれらのニーズを満足させる。
一実施形態において、本発明は、以下の式Ｉ：
Figure 2022521789000002
 ｛式中、Ｒ１は、水素又はＣ１－６アルキルであり；Ｒ３ａ及びＲ３ｂはそれぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、又はＣ４－１４アルキル－シクロアルキルであり；Ｒ３ｃは、水素又はＣ１－６アルキルであるか；或いは、Ｒ２及びＲ３ｂは、それらが取り付けられる原子と組み合わせられて、それぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール、Ｃ７－１８アルキル－アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、若しくはＣ４－１６アルキル－ヘテロアリールである１～３つのＲ９基で置換されるＣ５－８ヘテロシクロアルキルを形成するか、又は同じ原子に取り付けられた２つのＲ９基が組み合わせられて、＝Ｏを形成するか；或いは、Ｒ２及びＲ３ｃは、それらが取り付けられる原子と組み合わせられて、それぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール、Ｃ７－１８アルキル－アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、若しくはＣ４－１６アルキル－ヘテロアリールである１～３つのＲ１０基で置換されるＣ５－８シクロアルキルを形成するか、又は同じ原子に取り付けられた２つのＲ１０基が組み合わせられて、＝Ｏを形成し；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキルアミン、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－ＯＲ８ａ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８ｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８ｂ、－Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ｃ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｃＲ８ｄ）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｓ（Ｏ２）Ｒ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール、Ｃ７－１８アルキル－アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、又はＣ４－１６アルキル－ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つは、Ｈではないか；或いは、Ｒ４とＲ５、Ｒ５とＲ６、又はＲ６とＲ７は、それらがそれぞれ取り付けられる原子と組み合わせられてＣ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール又はＣ５－１０ヘテロアリールを形成し；Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ及びＲ８ｄはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキルであり；ここで、Ｒ２及びＲ３ｂが、それらが取り付けられる原子と組み合わせられてＣ７ヘテロシクロアルキルを形成し、かつ、Ｒ３ａがメチルであるとき、Ｒ５は、ＯＭｅ、ＯＨ、又はＣｌではなく；ここで、Ｒ２及びＲ３ｂが、それらが取り付けられる原子と組み合わせられてＣ７ヘテロシクロアルキルを形成し、かつ、Ｒ３ａがエチルであるとき、Ｒ６はＯＭｅではなく；ここで、Ｒ２及びＲ３ｂが、それらが取り付けられる原子と組み合わせられてＣ７ヘテロシクロアルキルを形成し、かつ、Ｒ６が、メチルＣｌ、Ｆ、又は－ＯＭｅであるとき、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７のうちの少なくとも１つは、水素ではなく；ここで、Ｒ２及びＲ３ｂが、それらが取り付けられる原子と組み合わせられてＣ６ヘテロシクロアルキルを形成し、かつ、Ｒ６が、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、Ｃ１－６アルキルオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨ２であるとき、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７のうちの少なくとも１つは水素ではなく；並びにここで、Ｒ２及びＲ３ｂが、それらが取り付けられる原子と組み合わせられてＣ６ヘテロシクロアルキルを形成し、かつ、Ｒ６がメチル、ハロゲン、又は－Ｃ（Ｏ）Ｈであるとき、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７のうちの少なくとも１つは、メチル又はＣｌではない｝の化合物、或いは医薬として許容されるその塩又は異性体を提供する。
別の実施形態において、本発明は、化合物又は医薬として許容されるその塩を提供し、ここで、該化合物は、以下の：
Figure 2022521789000003
 である。
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物、又は医薬として許容されるその塩、及び医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、神経可塑性を増強する方法であって、神経細胞を、該神経細胞の神経可塑性を増強するために十分な量の、以下の式Ｉ：
Figure 2022521789000004
 ｛式中、Ｒ１は、水素又はＣ１－６アルキルであり；Ｒ３ａ及びＲ３ｂはそれぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、又はＣ４－１４アルキル－シクロアルキルであり；Ｒ３ｃは、水素又はＣ１－６アルキルであるか；或いは、Ｒ２及びＲ３ｂは、それらが取り付けられる原子と組み合わせられて、それぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール、Ｃ７－１８アルキル－アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、若しくはＣ４－１６アルキル－ヘテロアリールである１～３つのＲ９基で置換されるＣ５－８ヘテロシクロアルキルを形成するか、又は同じ原子に取り付けられた２つのＲ９基が組み合わせられて、＝Ｏを形成するか；或いは、Ｒ２及びＲ３ｃは、それらが取り付けられる原子と組み合わせられて、それぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール、Ｃ７－１８アルキル－アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、若しくはＣ４－１６アルキル－ヘテロアリールである１～３つのＲ１０基で置換されるＣ５－８シクロアルキルを形成するか、又は同じ原子に取り付けられた２つのＲ１０基が組み合わせられて、＝Ｏを形成し；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキルアミン、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－ＯＲ８ａ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８ｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８ｂ、－Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ｃ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｃＲ８ｄ）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｓ（Ｏ２）Ｒ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール、Ｃ７－１８アルキル－アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、又はＣ４－１６アルキル－ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つはＨではないか；或いは、Ｒ４とＲ５、Ｒ５とＲ６、又はＲ６とＲ７は、それらがそれぞれ取り付けられる原子と組み合わせられてＣ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール又はＣ５－１０ヘテロアリールを形成し；並びにＲ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ及びＲ８ｄはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキルである｝の化合物又は医薬として許容されるその塩と接触させることを含む方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、脳障害を治療する方法であって、それを必要としている対象に対して、治療的有効量の以下の式Ｉ：
Figure 2022521789000005
 ｛式中、Ｒ１は、水素又はＣ１－６アルキルであり；Ｒ３ａ及びＲ３ｂはそれぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、又はＣ４－１４アルキル－シクロアルキルであり；Ｒ３ｃは、水素又はＣ１－６アルキルであるか；或いは、Ｒ２及びＲ３ｂは、それらが取り付けられる原子と組み合わせられて、それぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール、Ｃ７－１８アルキル－アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、若しくはＣ４－１６アルキル－ヘテロアリールである１～３つのＲ９基で置換されるＣ５－８ヘテロシクロアルキルを形成するか、又は同じ原子に取り付けられた２つのＲ９基が組み合わせられて、＝Ｏを形成するか；或いは、Ｒ２及びＲ３ｃは、それらが取り付けられる原子と組み合わせられて、それぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール、Ｃ７－１８アルキル－アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、若しくはＣ４－１６アルキル－ヘテロアリールである１～３つのＲ１０基で置換されるＣ５－８シクロアルキルを形成するか、又は同じ原子に取り付けられた２つのＲ１０基が組み合わせられて、＝Ｏを形成し；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキルアミン、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－ＯＲ８ａ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８ｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８ｂ、－Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ｃ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｃＲ８ｄ）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｓ（Ｏ２）Ｒ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール、Ｃ７－１８アルキル－アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、又はＣ４－１６アルキル－ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つはＨではないか；或いは、Ｒ４とＲ５、Ｒ５とＲ６、又はＲ６とＲ７は、それらがそれぞれ取り付けられる原子と組み合わせられてＣ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール又はＣ５－１０ヘテロアリールを形成し；並びにＲ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ及びＲ８ｄはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキルである｝化合物又は医薬として許容されるその塩を投与し、それによって、脳障害を治療することを含む方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、神経栄養因子の翻訳、転写又は分泌のうちの少なくとも１つを増強する方法であって、神経細胞を、該神経細胞の神経可塑性を増強するのに十分な量の、以下の式Ｉ：
Figure 2022521789000006
 ｛式中、Ｒ１は、水素又はＣ１－６アルキルであり；Ｒ３ａ及びＲ３ｂはそれぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、又はＣ４－１４アルキル－シクロアルキルであり；Ｒ３ｃは、水素又はＣ１－６アルキルであるか；或いは、Ｒ２及びＲ３ｂは、それらが取り付けられる原子と組み合わせられて、それぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール、Ｃ７－１８アルキル－アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、若しくはＣ４－１６アルキル－ヘテロアリールである１～３つのＲ９基で置換されるＣ５－８ヘテロシクロアルキルを形成するか、又は同じ原子に取り付けられた２つのＲ９基が組み合わせられて、＝Ｏを形成するか；或いは、Ｒ２及びＲ３ｃは、それらが取り付けられる原子と組み合わせられて、それぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール、Ｃ７－１８アルキル－アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、若しくはＣ４－１６アルキル－ヘテロアリールである１～３つのＲ１０基で置換されるＣ５－８シクロアルキルを形成するか、又は同じ原子に取り付けられた２つのＲ１０基が組み合わせられて、＝Ｏを形成し；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキルアミン、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－ＯＲ８ａ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８ｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８ｂ、－Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ｃ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｃＲ８ｄ）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｓ（Ｏ２）Ｒ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール、Ｃ７－１８アルキル－アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、又はＣ４－１６アルキル－ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つはＨではないか；或いは、Ｒ４とＲ５、Ｒ５とＲ６、又はＲ６とＲ７は、それらがそれぞれ取り付けられる原子と組み合わせられてＣ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール又はＣ５－１０ヘテロアリールを形成し；並びにＲ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ及びＲ８ｄはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキルである｝の化合物又は医薬として許容されるその塩と接触させることを含む方法を提供する。
図１Ｂへの図１Ａは、イボガログ（ｉｂｏｇａｌｏｇ）の機能指向合成を示す。図１Ａは、イボガイン及び関連アルカロイドの主要な構造的特徴を示す。イソキヌクリジン又はテトラヒドロアゼピンのいずれかの欠失は、簡略化されたイボガイン類似体につながる。図１Ｂは、テトラヒドロアゼピン含有イボガログの合成を示す。
図２Ａ～図２Ｋは、タベルナンタログ（ｔａｂｅｒｎａｎｔｈａｌｏｇ）（ＴＢＧ）がイボガアルカロイドのより安全な類似体であることを示す。図２Ａは、それぞれイボガイン及びタベルナンチンの簡略化された類似体である、イボガイナログ（ｉｂｏｇａｉｎａｌｏｇ）（ＩＢＧ）及びＴＢＧのデザインを示す。図２Ｂは、ＴＢＧが幻覚性ではないことを実証するマウスＨＴＲアッセイを示す。ＩＢＧ及びＴＢＧの用量（ｍｇ／ｋｇ）が示されている。＋Ｃｔｒｌ ＝ ５－ＭｅＯ－ＤＭＴ（１０ｍｇ／ｋｇ）。図２Ｃは、０．９％の生理的食塩溶液における様々な薬物の溶解性を示す。図２Ｄは、ＨＥＫ２９３細胞で発現されたｈＥＲＧチャンネルの阻害を示す。図２Ｅは、イボガインと異なって、ＩＢＧ及びＴＢＧが幼生ゼブラフィッシュにおいて徐脈を引き起こさないことを示す。図２Ｆは、心房対心室拍動（ＢＰＭ）の比を示す。１からの偏差は不整脈リスクの増加を示す。セルチンドール（ＳＩ）が、正の対照として使用される。図２Ｇは、ＩＢＯ、ＮＯＲ、ＩＢＧ、及びＴＢＧ（２００μＭ）、並びにＶＥＨ及び致死対照の分類のための混同行列を示す。セルは実際の標識（Ｙ軸）と予測される標識（Ｘ軸）との間の分類の割合を示す。図２Ｈは、２ｄｐｆにわたり化合物（１００μＭ）で処理したゼブラフィッシュの代表的な画像を示す。スケールバー＝１ｍｍ。図２Ｉは、化合物（１００μＭ）での処理後の生育可能及び生育不能（先天異常又は死滅）のゼブラフィッシュの割合を示す。図２Ｊは、経時的な先天異常と死滅に対する化合物処理の影響を示す。図２Ｋは、Ｇｑ媒介性カルシウムフラックスによって計測される５－ＨＴ２Ａと５－ＨＴ２Ｂ受容体における作動薬及び拮抗薬活性を示す。データは、二連で実施した少なくとも３つの独立した実験からの、実施した基準応答に対するパーセント５－ＨＴ倍率を表す。ＩＢＯ＝イボガイン、ＮＯＲ＝ノルイボガイン（ｎｏｒｉｂｏｇａｉｎｅ）。
図３Ａ～図３Ｉは、ＴＢＧが神経可塑性を促進することを示す。図３Ａは、ＴＢＧ又はＶＥＨで処置したラット胚性中枢ニューロン（ＤＩＶ６）の代表的な画像を示す。スケールバー＝１０μｍ。図３Ｂは、ＴＢＧ及びＶＥＨ処理ニューロンのＳｈｏｌ分析を示す。薄い網掛けは、９５％の信頼区間を表す。図３Ｃは、ＴＢＧが樹状突起の広がりの複雑さを増大することを実証する、ｂにおけるＳｈｏｌｌプロットの最大交差点数（Ｎｍａｘ）を示す。図３Ｄは、樹状成長に対するＴＢＧの効果が５－ＨＴ２Ａ拮抗薬ケタンセリン（ＫＥＴＳＮ）によって遮断されることを示す。図３Ｅは、２４時間にわたるイボガログでの処理後にラット胚性中枢ニューロン（ＤＩＶ２０）の二次分枝の代表的な画像を示す。スケールバー＝２μｍ。図３Ｆは、ＴＢＧが２４時間にわたる処理後にラット胚性中枢ニューロン（ＤＩＶ２０）に対して樹状突起スパイン密度を増加させることを示す。ＫＥＴ＝ケタミン。図３Ｇは、経頭蓋二光子イメージングを使用したインビボスパイン動態実験のデザインの概略説明を示す。図３Ｈは、ＶＥＨ、ＤＯＩ、又はＴＢＧでの処理前（０日目）及び後（１日目）のマウス一次知覚皮質と同じ樹状セグメントの代表的な画像を示す。青色、赤色、及び白色の矢印は、それぞれ新たに形成されたスパイン、排除されたスパイン、及び糸状仮足を表す。スケールバー＝２μｍ。図３Ｉは、ＤＯＩ及びＴＢＧがスパイン形成を増加させるが、スパイン排除に影響がないことを明らかにするスパイン動態の定量化を示す。
図４Ａ～図４Ｅは、ＴＢＧが抗鬱剤及び抗中毒特性を有することを示す。図４Ａは、ＦＳＴ実験のデザインの概略説明を示す。マウスを予備試験に供し、化合物を投与し、その後、薬物投与の２４時間及び７日後に再試験した。図４Ｂは、ＴＢＧが抗鬱剤様効果を有することをを明らかにする不動状態の定量化を示す。図４Ｃは、大量飲酒実験に関するスケジュールを示す。２０％のＥｔＯＨ（白色の液滴）とＨ２Ｏ（青色の液滴）のボトルは、７週間にわたり１～２日毎に２４時間の期間で利用可能であった。飲酒セッションの間に、Ｈ２Ｏのボトル２本が提供される。図４Ｄは、ＴＢＧがＨ２Ｏ摂取に影響を及ぼすことなしに、大量飲酒セッション中のＥｔＯＨ消費及び優先傾向を低減することを示す。図４Ｅ、ＴＢＧ投与は、ＥｔＯＨ消費の持続的な減少をもたらす。
図５Ａ～図５Ｂは、樹状突起形成に対するイボガログの効果を示す。図５Ａは、化合物で処理したラット胚性中枢ニューロン（ＤＩＶ６）の代表的な画像を示す。スケールバー＝１０μｍ。図５Ｂは、テトラヒドロアゼピン含有イボガログが、イソキヌクリシン（ｉｓｏｑｕｉｎｕｃｌｉｃｉｎｅ）含有イボガログに比べて、樹状突起の広がりの複雑さの増強においてより効果的であることを実証するＳｈｏｌｌプロットの最大交差点数（Ｎｍａｘ）を示す。
図６は、いくつかのイボガログが樹状突起形成を促進することを示す。Ｓｈｏｌｌ分析（円の半径＝１．３４μＭ増加）は、いくつかのイボガログで処理した培養皮質ニューロンが、溶媒対照（１処理あたりｎ＝５２～８３ニューロン）と比較して、より複雑な樹状突起の広がりを有することを実証する。各折れ線を囲む網掛け領域は、９５％信頼区間を表す。対照化合物、イソキヌクリジン、及びテトラヒドロアゼピンは、それぞれ青色、紫色、及び赤色で示される。
図７は、イボガインヒドロクロリドが様々な生理的食塩水ベースのビヒクル中への限られた溶解性を示すことを示す。様々なパーセンテージの共溶媒／添加剤を含む生理的食塩水（０．９％）の溶液が、細かく粉砕されたイボガインヒドロクロリドに加えられる。微粉砕、超音波処理、及び軽い加熱（＜５０℃）によって溶解性を改善するすべての試みが失敗した。そのうえ、ビヒクルへの共溶媒（エタノール、ジメチルスルホキシド、グリセロール）、界面活性剤（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ）、又はヒドロトロープ（ＡＴＰ）の添加は、実質的に溶解性を改善しなかった。それは、ＮＭＲ、ＬＣ－ＭＳ、及びＸ線結晶学実験の組み合わせによって、これらの試験で使用されるイボガインヒドロクロリドの純度と同一性が確認された。
図８は、溶媒対照（偽Ｚスコア）と比較して、１ウェルあたりの集合幼生ゼブラフィッシュ自発運動量を表すヒートマップを示す。赤色及び青色は、それぞれ、溶媒対照の平均に比べてより高い及び低い活性を示し、それに対して、白色は対照から±１ＳＤ以内の活性を示す。経時的に適用される刺激がヒートマップに示されている。色はそれぞれの色の明るいＬＥＤ光を示し、黒色出力は音刺激の波形を表し、及び灰色の垂直線は第二の音刺激として物理的なタッピングを示す。
図９は、致死濃度のオイゲノール（１００μＭ）に近い、幼生ゼブラフィッシュにおける運動応答を生じさせないＩＢＧ及びＴＢＧ濃度の増大を示す。化合物への濃度－応答曲線は、図８に示した一連の刺激の影響下にある。応答は分類精度に対して反比例する；０～２０％は能力がないことを示し、及び１００％は完全な分類を示す。低いパーセンテージほどビヒクル（青色）又は致死性（赤色）として分類されることが多い処理を示す。実線は中央値を意味し、及び網掛けはブートストラップによって計算される９５パーセンタイル信頼区間を意味する。Ｎ＝８ウェル／条件（６４匹の動物／条件）。
図１０は、ＴＢＧが幼生ゼブラフィッシュにおいて発作を誘発しないことを示す。ＧＣａＭＰ５Ｇを発現するトランスジェニック幼生ゼブラフィッシュはアガロース内に固定され、化合物で処理され、そして経時的に画像化した。既知の発作誘発化合物ＰＴＺは正の対照として使用された。すべての化合物は２００μＭで処理された（１条件あたりｎ＝２）。
図１１Ａ及び図１１Ｂは、ＴＢＧ（６６μＭ）はゼブラフィッシュにおいて発育上の毒性を引き起こさないことを示す。図１１Ａは、５ｄｐｆにわたるＶＥＨ及びＴＢＧ（６６μＭ）で処理した後の生育可能と生育不能（先天異常＋死滅）ゼブラフィッシュの割合を示す（Ｆｉｓｈｅｒの直接確率検定：ｐ＝０．３８６４）。図１１Ｂは、２及び５ｄｐｆにわたるＶＥＨ及びＴＢＧ（６６μＭ）で処理したゼブラフィッシュの代表的な画像を示す。スケールバー＝２ｍｍ。
図１２は、５－ＨＴ及びオピオイド受容体を活性化するイボガログと関連化合物の能力を実証する濃度－応答曲線を示す。すべての化合物が、同じ薬物希釈物を使用して並行してアッセイされた。グラフは、二連又は三連で実施したデータポイントの平均及びＳ．Ｅ．Ｍをプロットした代表的な濃度－応答曲線を反映する。アッセイの詳細は方法に記載されている。
図１３は、イボガログ及び関連化合物の薬理学的特性を示す。ＥＣ５０及びＥｍａｘを示す表は、二連又は三連で実施した少なくとも２つの独立した濃度－応答曲線から推定する。ログ（Ｅｍａｘ／ＥＣ５０）活性は、システム作動薬活性の推定として含まれる；不活性＝作動薬モードにおける不活性；Ｎ．Ｄ ＝未測定；青色の四角＝拮抗薬活性を示す；暗灰色の四角＝作動薬モードでは不活性であるが、拮抗薬モードでは未試験；オレンジ色の四角ボックスは逆作動薬を示す。
図１４は、ＤＭＴ誘導体及びイボガログのスクリーニングが５－ＨＴレセプトームプロファイルの差を明らかにすることを示す。イボガログは、５－ＭｅＯ－ＤＭＴに比べてより選択的な５－ＨＴ２Ａ作動薬である。
図１５は、作動薬モードにおける５ＨＴ２Ａセンサーアッセイと比較した幻覚性及び非幻覚性化合物の用量応答プロファイルを示す。
図１６は、作動薬モードにおける５ＨＴ２Ａセンサーアッセイと比較した幻覚性及び非幻覚性化合物の応答プロファイルを示す。
図１７は、拮抗薬モードにおける５ＨＴ２Ａセンサーアッセイに対する５ＨＴ、６－ＭｅＯ－ＤＭＴ（図１７Ａ）、及びリスリド（図１７Ｂ）の用量応答プロファイルを示す。
図１８は、拮抗薬モードにおける５ＨＴ２Ａセンサーアッセイに対する幻覚性及び非幻覚性化合物の応答プロファイルを示す。
本発明の詳細な説明
Ｉ． 通則
イボガインは、潜在的な可塑性促進抗中毒薬として注目を集め；この幻覚誘発性化合物の単回投与は、アルコール、アヘン剤、ニコチン、及び精神刺激薬に対する中毒を治療するための持続した有効性を実証した。Ｃ６グリオーマ細胞において線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）誘発ＧＤＮＦ放出を促進できるイボガインの類似体が開発されたが；しかしながら、神経可塑性に対するこの化合物の効果は知られていない。
イボガインは高度に可塑性を促進する。しかしながら、イボガインの幻覚効果は、規制当局の承認に対する障壁を提供し、及びその治療有効性を厳しく規制する。薬物の幻覚効果を、神経可塑性を促進するその能力から切り離すことは可能である。イボガインのイソキヌクリジンを欠き、かつ、インドールの５位から６位にメトキシ基を転置する本明細書中に記載した化合物は、例えば、ニューロン増殖を促進する非幻覚性イボガイン誘導体である。
動機、不安、及び薬物探索行動を制御する神経回路を修飾できる化合物は、鬱病、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、及び物質乱用障害（ＳＵＤ）を治療する可能性を有する。場合によっては、斯かるサイコプラストゲン薬は、該薬品が回路網の潜在的な病態学的変化を治療する可能性のため、持続的な治療効果を生じさる。幻覚化合物は、例えば、主要な回路で構造的及び機能的な神経可塑性を促進し、多発性神経精神疾患で治療反応を誘発し、そして単独投与後に何カ月にもわたって持続する有益な効果を生じさせるので、この点でそれら自体を識別した。
水溶性、非幻覚性、イボガイン類似体が本明細書中に記載されている。幻覚誘発特性を欠いているにもかかわらず、本明細書中に記載した化合物は、構造的な神経可塑性を促進し、アルコール消費を低減し、及びマウスにおける抗鬱様効果を生じさせる。
場合によっては、幻覚誘発性５－ＨＴ２Ａ作動薬（例えば、ＤＭＴ、ＬＳＤ、ＤＯＩなど）は、神経精神病などの神経学的疾患を治療するのに有用である（Ｌｙ ｅｔ ａｌ．， ２０１８）。しかしながら、斯かる化合物の幻覚性及び解離性の可能性は、外来診療所でのこれらの化合物の使用を制限している。５－ＨＴ２Ａ拮抗薬は、例えば、ＤＭＴ、ＬＳＤ、及びＤＯＩなどの５－ＨＴ２Ａ作動薬活性を有する幻覚誘発性化合物の神経突起形成及びスパイン形成（ｓｐｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ）効果を妨げ、そして、５－ＨＴ２Ａ作動と神経可塑性の促進との相関関係を実証した（Ｌｙ ｅｔ ａｌ．， ２０１８； Ｄｕｎｌａｐ ｅｔ ａｌ．， ２０２０）。
いくつかの実施形態において、非幻覚性サイコプラストゲンが本明細書中に提供される。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載した非幻覚性イボガイン類似体は、例えば、総極性表面積の減少の結果として改善された生理化学特性を改善する。いくつかの実施形態において、幻覚誘発性５－ＨＴ２Ａ作動薬として類似の治療的有効性を実証する非幻覚性化合物が本明細書中に記載される。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載した非幻覚性化合物は、神経学的疾患のための幻覚誘発性５－ＨＴ２Ａモジュレーターに比べて良好な治療的有効性を提供する。
本発明は、さまざまな脳障害及び他の状態の治療、並びに神経可塑性の増強、又は神経栄養因子の翻訳、転写、又は分泌のうちの少なくとも１つの増強に有用であるアゼピノ－インドール及び他の複素環式非幻覚性化合物を提供する。

ＩＩ． 定義
別段の具体的な指示がない限り、本明細書中に使用されるすべて技術用語及び学術用語は、本願発明が属する当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。加えて、本明細書中に記載した方法又は材料に類似の又は同等の任意の方法又は材料が、本発明の実施に使用され得る。本発明の目的のために、次の用語が定義される。
「ａ」、「ａｎ」、又は「ｔｈｅ」は、１つの構成要素による態様を含むだけでなく、複数の構成要素による態様も含む。例えば、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにそうではないと示さないかぎり、複数の指示物を含む。したがって、例えば、「細胞（ａ ｃｅｌｌ）」への言及は、複数のそのような細胞を含み、「作用物質（ｔｈｅ ａｇｅｎｔ）」への言及は、当業者には公知の１つ又は複数の作用物質への言及を含み、他も同様である。
略語。ＶＥＨ＝ビヒクル；ＫＥＴ＝ケタミン；ＩＢＯ＝イボガイン；ＮＯＲ＝ノルイボガイン；ＩＢＧ＝イボガイナログ；ＴＢＧ＝タベルナンタログ；ＫＥＴＳＮ＝ケタンセリン；ＳＩ＝セルチンドール；ＤＯＩ＝２，５－ジメトキシ－４－ヨードアンフェタミン；ＦＳＴ＝強制水泳試験；ＥｔＯＨ＝エタノール、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＡＴＰ＝アデノシン三リン酸。
「アルキル」とは、示された数の炭素原子を有する、直鎖又は分枝、飽和、脂肪族基を意味する。アルキルは、Ｃ１－２、Ｃ１－３、Ｃ１－４、Ｃ１－５、Ｃ１－６、Ｃ１－７、Ｃ１－８、Ｃ１－９、Ｃ１－１０、Ｃ２－３、Ｃ２－４、Ｃ２－５、Ｃ２－６、Ｃ３－４、Ｃ３－５、Ｃ３－６、Ｃ４－５、Ｃ４－６及びＣ５－６などの、任意の数の炭素を含み得る。例えば、Ｃ１－６アルキルには、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどが含まれるが、それらに限定されない。アルキルは、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどであるが、それらに限定されない、最大２０までの炭素原子を有するアルキル基も意味し得る。アルキル基は、置換されていても非置換であってもよい。
「アルキレン」とは、示された数の炭素原子を有し、かつ少なくとも２つの他の基を連結する、直鎖又は分枝、飽和、脂肪族基、すなわち、二価炭化水素基を意味する。アルキレンに連結された２つの部分は、アルキレン基の同じ原子又は異なる原子に連結され得る。例えば、直鎖アルキレンは、ｎが１、２、３、４、５又は６である、－（ＣＨ２）ｎ－の二価の基であり得る。代表的なアルキレン基には、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ－ブチレン、ペンチレン及びヘキシレンが含まれるが、それらに限定されない。アルキレン基は置換されていても非置換であってもよい。
「アルケニル」とは、少なくとも２つの炭素原子及び少なくとも１つの二重結合を有する、直鎖又は分枝炭化水素を意味する。アルケニルは、Ｃ２、Ｃ２－３、Ｃ２－４、Ｃ２－５、Ｃ２－６、Ｃ２－７、Ｃ２－８、Ｃ２－９、Ｃ２－１０、Ｃ３、Ｃ３－４、Ｃ３－５、Ｃ３－６、Ｃ４、Ｃ４－５、Ｃ４－６、Ｃ５、Ｃ５－６、及びＣ６などの、任意の数の炭素を含み得る。アルケニル基は、１、２、３、４、５又はそれ以上を含むが、それらに限定されない、任意の適切な数の二重結合を有し得る。アルケニル基の例には、ビニル（エテニル）、プロペニル、イソプロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、イソブテニル、ブタジエニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、イソペンテニル、１，３－ペンタジエニル、１，４－ペンタジエニル、１－ヘキセニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、１，３－ヘキサジエニル、１，４－ヘキサジエニル、１，５－ヘキサジエニル、２，４－ヘキサジエニル、又は１，３，５－ヘキサトリエニルが含まれるが、それらに限定されない。アルケニル基は置換されていても非置換であってもよい。
「アルキニル」とは、少なくとも２つの炭素原子及び少なくとも１つの三重結合を有する、直鎖又は分枝炭化水素のいずれかを意味する。アルキニルは、Ｃ２、Ｃ２－３、Ｃ２－４、Ｃ２－５、Ｃ２－６、Ｃ２－７、Ｃ２－８、Ｃ２－９、Ｃ２－１０、Ｃ３、Ｃ３－４、Ｃ３－５、Ｃ３－６、Ｃ４、Ｃ４－５、Ｃ４－６、Ｃ５、Ｃ５－６、及びＣ６などの、任意の数の炭素を含み得る。アルキニル基の例には、アセチレニル、プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、ブタジイニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、イソペンチニル、１，３－ペンタジイニル、１，４－ペンタジイニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、１，３－ヘキサジイニル、１，４－ヘキサジイニル、１，５－ヘキサジイニル、２，４－ヘキサジイニル、又は１，３，５－ヘキサトリイニルが含まれるが、それらに限定されない。アルキニル基は置換されていても非置換であってもよい。
「シクロアルキル」とは、３～１２の環原子、又は示された数の原子を含む、飽和又は部分不飽和、単環式、縮合二環式又は架橋多環式環集合体を意味する。シクロアルキルは、Ｃ３－６、Ｃ４－６、Ｃ５－６、Ｃ３－８、Ｃ４－８、Ｃ５－８、Ｃ６－８、Ｃ３－９、Ｃ３－１０、Ｃ３－１１、及びＣ３－１２などの、任意の数の炭素を含み得る。飽和単環式シクロアルキル環には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロオクチルが含まれる。二環式化合物には、スピロ環状化合物、縮合二環式化合物、及び架橋二環式化合物が含まれる。飽和二環式及び多環式シクロアルキル環には、例えば、ノルボルナン、［２．２．２］ビシクロオクタン、デカヒドロナフタレン及びアダマンタンが含まれる。シクロアルキル基は、環内に１つ又は複数の二重又は三重結合を有する、部分不飽和でもあり得る。部分不飽和である代表的シクロアルキル基には、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン（１，３－及び１，４－異性体）、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクテン、シクロオクタジエン（１，３－、１，４－及び１，５－異性体）、ノルボルネン、及びノルボルナジエンが含まれるが、それらに限定されない。シクロアルキルが飽和単環式Ｃ３－８シクロアルキルである場合、例示的な基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが含まれるが、それらに限定されない。シクロアルキルが飽和単環式Ｃ３－６シクロアルキルである場合、例示的な基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが含まれるが、それらに限定されない。シクロアルキル基は置換されていても非置換であってもよい。
「アルキル－シクロアルキル」とは、アルキル成分及びシクロアルキル成分を有する基であって、アルキル成分がシクロアルキル成分を結合点に連結する基を意味する。アルキル成分は、それがシクロアルキル成分及び結合点に連結するために、少なくとも二価、すなわちアルキレンであることを除き、前述の定義のとおりである。場合によっては、アルキル成分を欠いていてもよい。アルキル成分は、Ｃ１－６、Ｃ１－２、Ｃ１－３、Ｃ１－４、Ｃ１－５、Ｃ２－３、Ｃ２－４、Ｃ２－５、Ｃ２－６、Ｃ３－４、Ｃ３－５、Ｃ３－６、Ｃ４－５、Ｃ４－６及びＣ５－６などの、任意の数の炭素を含み得る。シクロアルキル成分は、本明細書中の定義のとおりである。例示的なアルキル－シクロアルキル基には、メチル－シクロプロピル、メチル－シクロブチル、メチル－シクロペンチル及びメチル－シクロヘキシルが含まれるが、それらに限定されない。
「ヘテロシクロアルキル」とは、３～１２の環構成員及び１～４つのＮ、Ｏ及びＳのヘテロ原子を有する、先に定義したようなシクロアルキルを指す。ヘテロシクロアルキルには、ヘテロ原子を含む二環式化合物が含まれる。二環式化合物には、スピロ環化合物、縮合二環式化合物、及び架橋二環式化合物が含まれる。ヘテロ原子は酸化されていてもよく、例えば、－Ｓ（Ｏ）－及び－Ｓ（Ｏ）２－であるが、それらに限定されない。ヘテロシクロアルキル基は、３～６、４～６、５～６、３～８、４～８、５～８、６～８、３～９、３～１０、３～１１、又は３～１２の環構成員などの、任意の数の環原子を含み得る。１、２、３、もしくは４、又は１～２、１～３、１～４、２～３、２～４、もしくは３～４などの、任意の適切な数のヘテロ原子が、ヘテロシクロアルキル基に含まれ得る。ヘテロシクロアルキル基には、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、キヌクリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン（１，２－、１，３－及び１，４－異性体）、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、オキサン（テトラヒドロピラン）、オキセパン、チイラン、チエタン、チオラン（テトラヒドロチオフェン）、チアン（テトラヒドロチオピラン）、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ジチオラン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサン、又はジチアンなどの基が含まれ得る。ヘテロシクロアルキル基は芳香環又は非芳香環系に縮合して、インドリンを含むが、それらに限定されない、構成員を形成してもよい。ヘテロシクロアルキル基は非置換であっても置換されていてもよい。例えば、ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ１－６アルキル又はオキソ（＝Ｏ）などで置換されていてもよい。
「アルキル－ヘテロシクロアルキル」とは、アルキル成分及びヘテロシクロアルキル成分を有する基であって、アルキル成分がヘテロシクロアルキル成分を結合点に連結する基を意味する。アルキル成分は、それがヘテロシクロアルキル成分及び結合点に連結するために、少なくとも二価、すなわちアルキレンであることを除き、前述の定義のとおりである。アルキル成分は、Ｃ０－６、Ｃ１－２、Ｃ１－３、Ｃ１－４、Ｃ１－５、Ｃ１－６、Ｃ２－３、Ｃ２－４、Ｃ２－５、Ｃ２－６、Ｃ３－４、Ｃ３－５、Ｃ３－６、Ｃ４－５、Ｃ４－６及びＣ５－６などの、任意の数の炭素を含み得る。場合によっては、アルキル成分を欠いていてもよい。ヘテロシクロアルキル成分は前述の定義のとおりである。アルキル－ヘテロシクロアルキル基は置換されていても非置換であってもよい。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。
「ハロアルキル」とは、水素原子のいくつか又はすべてが、ハロゲン原子で置き換えられている、上で定義されたようなアルキルのことを指す。アルキル基と同様に、ハロアルキル基は、Ｃ１－６などの任意の好適な数の炭素原子を有し得る。例えば、ハロアルキルとしては、トリフルオロメチル、フルオロメチルなどが挙げられる。場合によっては、用語「ペルフルオロ」は、すべての水素がフッ素で置き換えられている化合物又はラジカルを定義するために使用され得る。例えば、ペルフルオロメチルとは、１，１，１－トリフルオロメチルを指す。アルキルアミン
「アルコキシ」とは、アルキル基を結合点に連結する酸素原子を有するアルキル基：アルキル－Ｏ－のことを指す。アルキル基と同様に、アルコキシ基は、Ｃ１－６などの任意の好適な数の炭素原子を有し得る。アルコキシ基は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉｓｏ－プロポキシ、ブトキシ、２－ブトキシ、ｉｓｏ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどを含む。アルコキシ基は、本明細書中で記載したさまざまな置換基でさらに置換されてもよい。アルコキシ基は、置換されても、又は置換されなくてもよい。
「ハロアルコキシ」とは、水素原子のいくつか又はすべてがハロゲン原子で置換されているアルコキシ基のことを指す。アルキル基と同様に、ハロアルコキシ基は、Ｃ１－６などの任意の好適な数の炭素原子を有し得る。アルコキシ基は、１、２、３個又はそれ以上のハロゲンで置換され得る。すべての水素が、ハロゲン、例えば、フッ素で置き換えられるとき、その化合物は、全置換（ｐｅｒ－ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）、例えば、全フッ素置換（ｐｅｒｆｌｕｏｒｉｎａｔｅｄ）される。ハロアルコキシとしては、トリフルオロメトキシ、２，２，２，－トリフルオロエトキシ、ペルフルオロエトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アミン」とは、Ｒ基が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールなどであり得る、－Ｎ（Ｒ）２基を意味する。Ｒ基は同じでも異なっていてもよい。アミノ基は一級（各Ｒが水素である）、二級（１つのＲが水素である）又は三級（各Ｒが水素以外である）であり得る。
「アルキルアミン」とは、１つ又は複数のアミノ基を有する、本明細書中の定義のアルキル基を意味する。アミノ基は一級、二級又は三級であり得る。アルキルアミンは、ヒドロキシ基でさらに置換されて、アミノ－ヒドロキシ基を形成し得る。本発明において有用なアルキルアミンには、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、エチレンジアミン及びエタノールアミンが含まれるが、それらに限定されない。アミノ基は、アルキル基のオメガ位にあっても、アルキルアミンを化合物の残部との結合点に連結し得、又はアルキル基の少なくとも２つの炭素原子を一緒に連結し得る。当業者であれば、本発明において他のアルキルアミンも有用であることを理解するであろう。
「アリール」とは、任意の適切な数の環原子及び任意の適切な数の環を有する、芳香環系を意味する。アリール基は、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６の環原子などの、任意の適切な数の環原子、並びに６～１０、６～１２、又は６～１４の環構成員を含み得る。アリール基は単環式であるか、縮合して二環式もしくは三環式基を形成するか、又は結合により連結されてビアリール基を形成し得る。代表的アリール基には、フェニル、ナフチル及びビフェニルが含まれる。他のアリール基には、メチレン連結基を有する、ベンジルが含まれる。フェニル、ナフチル又はビフェニルなどの、いくつかのアリール基は、６～１２の環構成員を有する。フェニル又はナフチルなどの、他のアリール基は、６～１０の環構成員を有する。フェニルなどの、他のアリール基は、６つの環構成員を有する。アリール基は置換されていても非置換であってもよい。
「アルキル－アリール」とは、アルキル成分及びアリール成分を有する基であって、アルキル成分がアリール成分を結合点に連結する基を意味する。アルキル成分は、それがアリール成分及び結合点に連結するために、少なくとも二価、すなわちアルキレンであることを除き、前述の定義のとおりである。アルキル成分は、Ｃ０－６、Ｃ１－２、Ｃ１－３、Ｃ１－４、Ｃ１－５、Ｃ１－６、Ｃ２－３、Ｃ２－４、Ｃ２－５、Ｃ２－６、Ｃ３－４、Ｃ３－５、Ｃ３－６、Ｃ４－５、Ｃ４－６及びＣ５－６などの、任意の数の炭素を含み得る。アリール成分は前述の定義のとおりである。場合によっては、アルキル成分を欠いていてもよい。アルキル－アリール基の例には、ベンジル及びエチル－ベンゼンが含まれるが、それらに限定されない。アルキル－アリール基は置換されていても非置換であってもよい。
「ヘテロアリール」とは、環原子の１～５つはＮ、Ｏ又はＳなどのヘテロ原子である、５～１６の環原子を含む、単環式又は縮合二環式もしくは三環式芳香環集合体を意味する。ヘテロアリール基は、５～６、３～８、４～８、５～８、６～８、３～９、３～１０、３～１１、又は３～１２の環構成員などの、任意の数の環原子を含み得る。１、２、３、４、もしくは５、又は１～２、１～３、１～４、１～５、２～３、２～４、２～５、３～４、もしくは３～５などの、任意の適切な数のヘテロ原子が、ヘテロアリール基に含まれ得る。ヘテロアリール基は、５～８つの環構成員及び１～４つのヘテロ原子、又は５～８つの環構成員及び１～３つのヘテロ原子、又は５～６つの環構成員及び１～４つのヘテロ原子、又は５～６つの環構成員及び１～３つのヘテロ原子を有し得る。ヘテロアリール基には、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３－、１，２，４－及び１，３，５－異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、及びイソキサゾールなどの基が含まれ得る。ヘテロアリール基は、フェニル環などの芳香環系に縮合して、ベンゾピロール、例えば、インドール及びイソインドール、ベンゾピリジン、例えば、キノリン及びイソキノリン、ベンゾピラジン（キノキサリン）、ベンゾピリミジン（キナゾリン）、ベンゾピリダジン、例えば、フタラジン及びシンノリン、ベンゾチオフェン、並びにベンゾフランを含むが、それらに限定されない、構成員を形成してもよい。他のヘテロアリール基には、ビピリジンなどの、結合により連結されたヘテロアリール環が含まれる。ヘテロアリール基は置換されていても非置換であってもよい。
「アルキル－ヘテロアリール」とは、アルキル成分及びヘテロアリール成分を有する基であって、アルキル成分がヘテロアリール成分を結合点に連結する基を意味する。アルキル成分は、それがヘテロアリール成分及び結合点に連結するために、少なくとも二価、すなわちアルキレンであることを除き、前述の定義のとおりである。アルキル成分は、Ｃ０－６、Ｃ１－２、Ｃ１－３、Ｃ１－４、Ｃ１－５、Ｃ１－６、Ｃ２－３、Ｃ２－４、Ｃ２－５、Ｃ２－６、Ｃ３－４、Ｃ３－５、Ｃ３－６、Ｃ４－５、Ｃ４－６及びＣ５－６などの、任意の数の炭素を含み得る。場合によっては、アルキル成分を欠いていてもよい。ヘテロアリール成分は本明細書中の定義のとおりである。アルキル－ヘテロアリール基は置換されていても非置換であってもよい。
「塩」とは、本発明の方法において使用される化合物の酸性塩又は塩基性塩のことを指す。医薬として許容される塩の例証的な例は、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸など）の塩、有機酸（フマル酸、酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など）の塩、四級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）の塩である。医薬として許容される塩は無毒性であると理解される。好適な医薬として許容される塩に関するさらなる情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １７ｔｈ ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．， １９８５に見ることができ、上記文献を参照により本明細書に援用する。
化合物の中性形は、塩基又は酸と塩を接触させ、従来の様式で親化合物を単離することによって再生されてもよい。化合物の原型は、極性溶媒中での溶解性などの特定の物理特性が様々な塩形態と異なっているが、さもなければ、その塩は本発明の目的のための化合物の原型と同等である。
「医薬として許容される塩」とは、塩形態の化合物を指し、ここで、その化合物は対象への投与に好適である。代表的な医薬として許容される塩としては、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エジシル酸（ｅｄｉｓｙｌｉｃ）、フマル酸、ゲンチシン酸、グルコン酸、グルクロン酸（ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｃ）、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、ナフタレン－２，６－ジスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オロチン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸及びキシナホ酸（ｘｉｎａｆｏｉｃ ａｃｉｄ）などの塩が挙げられる。
「医薬として許容される賦形剤」とは、対象に対する活性物質の投与及び対照による活性物質の吸収を助ける物質を指す。本発明において有用な医薬賦形剤としては、これだけに限定されるものではないが、結合剤、増量剤、崩壊剤、滑沢剤、被覆剤、甘味料、香味料、及び着色料が挙げられる。当業者は、他の医薬賦形剤が本発明で有用であることを認識する。
「組成物」とは、指定された量で、指定された構成要素を含む生成物、並びに指定された量での指定された構成要素の組み合わせから、直接的又は間接的に結果として生じた生成物を指す。「医薬として許容される」とは、担体、希釈剤又は賦形剤が配合物の他の構成要素に適合していなければならないことを意味する。
「異性体」とは、同じ化学式にもかかわらず、異なった化学構造につながる分子内の原子間の異なった接続性を有する化合物を指す。異性体としては、構造異性体と立体異性体が挙げられる。構造異性体の例としては、これだけに限定されるものではないが、互変異性体と位置異性体が挙げられる。立体異性体の例としては、これだけに限定されるものではないが、ジアステレオマーと鏡像異性体が挙げられる。
「投与」とは、対象に対する経口投与、坐剤としての投与、局所的接触、非経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、病巣内、鼻腔内若しくは皮下投与、くも膜下腔内投与、又は持続放出デバイス、例えばミニ浸透ポンプの埋め込みを指す。
「対象」とは、これだけに限定されるものではないが、霊長動物（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含めた哺乳類などの動物を指す。特定の実施形態において、対象はヒトである。
「治療的有効量」、「治療的十分量」又は「有効量又は十分量」とは、それが投与されるための治療効果を生じさせる用量を指す。適確な用量は、治療の目的に依存し、既知の技術を使用することで当業者によって確認できる（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ （ｖｏｌｓ． １ ３， １９９２）； Ｌｌｏｙｄ， Ｔｈｅ Ａｒｔ， Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ （１９９９）； Ｐｉｃｋａｒ， Ｄｏｓａｇｅ Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ （１９９９）；及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ２００３， Ｇｅｎｎａｒｏ， Ｅｄ．， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓを参照のこと）。感作細胞では、治療的有効量は、非感作細胞の従来の治療的有効量に比べて少ないことが多い。
「神経可塑性」とは、脳が、対象の生涯を通じてその構造及び／又は機能を継続的に変化させる能力を指す。脳への変化の例としては、これだけに限定されるものではないが、傷害などの内部及び／又は外部刺激に適合又は応答する能力、並びに新しい神経突起、樹状突起スパイン、及びシナプスを生じさせる能力が挙げられる。
「脳障害」とは、脳の構造及び機能に影響する神経障害を指す。脳障害としては、これだけに限定されるものではないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、精神障害、鬱病、治療抵抗性鬱病、中毒、不安、外傷後ストレス障害、自殺念虜、大鬱病性障害、双極性障害、統合失調症、脳卒中、外傷性脳損傷、及び物質使用障害を挙げることができる。
「併用療法」とは、疾患又は障害を治療する方法を指し、ここで、２以上の異なる医薬剤を、対象が両方の剤に同時に晒されるようなオーバーラップ投薬計画で投与する。例えば、本発明の化合物は、他の医薬的に活性な化合物と組み合わせて使用できる。本発明の化合物は、他の薬物療法に対して（単独の調製物又は別々の調製物として）同時に又は連続して投与され得る。一般に、併用療法は、治療法の単独サイクル又はコースの間の２以上の薬物の投与を想定する。
「神経栄養因子」は、発生及び成熟ニューロンの生存、成長、並びに分化を支援する可溶性ペプチド又はタンパク質のファミリーを指す。
「調節する」又は「調節すること」又は「調節」は、特定の活性、機能又は分子の量、特質、又は効果の増大又は減少を指す。例示の手段として又は制限としてではなく、Ｇタンパク質結合受容体（例えば、５ＨＴ２Ａ）の作動薬、部分作動薬、拮抗薬、及びアロステリックモジュレーター（例えば、正のアロステリックモジュレーター）は、受容体のモジュレーターである。
「作動（Ａｇｏｎｉｓｍ）」とは、生物学的応答を生じさせる、モジュレーター又は作動薬による受容体又は酵素の活性化を指す。
「作動薬」とは、受容体又は酵素に結合し、そして受容体を活性化して生物学的応答を生じさせるモジュレーターを指す。例としてのみ、「５ＨＴ２Ａ作動薬」は、約１００μＭ以下の５ＨＴ２Ａ活性に関してＥＣ５０を示す化合物を指すのに使用できる。いくつかの実施形態において、「作動薬」は、完全作動薬又は部分作動薬を含む。「完全作動薬」とは、作動薬が受容体にて引き起こす最大応答での受容体に結合し、活性化するモジュレーターを指す。「部分作動薬」とは、所定の受容体に結合し、活性化するが、すなわち、完全作動薬に対して受容体にて、最大反応より弱い、部分的な有効性を有するモジュレーターを指す。
「正のアロステリックモジュレーター」とは、オルソステリック結合部位と異なる部位に結合し、作動薬の効果を高めるか又は増幅するモジュレーターを指す。
「拮抗（Ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ）」とは、モジュレーター又は拮抗薬による受容体又は酵素の不活性化を指す。受容体の拮抗は、例えば、分子が受容体に結合し、そして活性を生じさることができないときである。
「拮抗薬」又は「中和拮抗薬」とは、受容体又は酵素に結合し、生物学的応答を妨げるモジュレーターを指す。拮抗薬は、作動薬又は逆作動薬の不存在下では活性が全くないが、いずれかの活性を妨げて、生物学的応答の変化を引き起こさないことができる。
「ＩＣ５０」は、生物学的過程の５０％阻害に必要とされる物質（例えば、化合物又は薬物）の濃度を指す。例えば、ＩＣ５０は、好適なアッセイで測定される物質の阻害濃度（ＩＣ）の最大値の半減（５０％）を指す。場合によっては、ＩＣ５０は、インビトロアッセイシステムで決定される。いくつかの実施形態において、本明細書中に使用される場合、ＩＣ５０は、受容体、例えば、５ＨＴ２Ａの５０％阻害に必要とされるモジュレーター（例えば、拮抗薬又は阻害剤）の濃度を指す。

ＩＩＩ． 化合物
本発明は、さまざまな脳障害及び他の状態の治療に有用なアゼピノ－インドール及び他の複素環式非幻覚性化合物（例えば、式（Ｉ）又は式（Ｉａ））を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書中に提供したアゼピノ－インドール及び他の複素環式化合物は、５－ＨＴ２Ａモジュレーターであり、神経可塑性（例えば、皮質構造の可塑性）を促進する。
いくつかの実施形態において、本発明は、以下の式Ｉ：
Figure 2022521789000007
 ｛式中、Ｒ１は、水素又はＣ１－６アルキルであり；Ｒ３ａ及びＲ３ｂはそれぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、又はＣ４－１４アルキル－シクロアルキルであり；Ｒ３ｃは、水素又はＣ１－６アルキルであるか；或いは、Ｒ２及びＲ３ｂは、それらが取り付けられる原子と組み合わせられて、それぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール、Ｃ７－１８アルキル－アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、若しくはＣ４－１６アルキル－ヘテロアリールである１～３つのＲ９基で置換されるＣ５－８ヘテロシクロアルキルを形成するか、又は同じ原子に取り付けられた２つのＲ９基が組み合わせられて、＝Ｏを形成するか；或いは、Ｒ２及びＲ３ｃは、それらが取り付けられる原子と組み合わせられて、それぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール、Ｃ７－１８アルキル－アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、若しくはＣ４－１６アルキル－ヘテロアリールである１～３つのＲ１０基で置換されるＣ５－８シクロアルキルを形成するか、又は同じ原子に取り付けられた２つのＲ１０基が組み合わせられて、＝Ｏを形成し；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキルアミン、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－ＯＲ８ａ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８ｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８ｂ、－Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ｃ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｃＲ８ｄ）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｓ（Ｏ２）Ｒ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール、Ｃ７－１８アルキル－アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、又はＣ４－１６アルキル－ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つは、Ｈではないか；或いは、Ｒ４とＲ５、Ｒ５とＲ６、又はＲ６とＲ７は、それらがそれぞれ取り付けられる原子と組み合わせられてＣ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール又はＣ５－１０ヘテロアリールを形成し；Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ及びＲ８ｄはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキルであり；ここで、Ｒ２及びＲ３ｂが、それらが取り付けられる原子と組み合わせられてＣ７ヘテロシクロアルキルを形成し、かつ、Ｒ３ａがメチルであるとき、Ｒ５は、ＯＭｅ、ＯＨ、又はＣｌではなく；ここで、Ｒ２及びＲ３ｂが、それらが取り付けられる原子と組み合わせられてＣ７ヘテロシクロアルキルを形成し、かつ、Ｒ３ａがエチルであるとき、Ｒ６はＯＭｅではなく；ここで、Ｒ２及びＲ３ｂが、それらが取り付けられる原子と組み合わせられてＣ７ヘテロシクロアルキルを形成し、かつ、Ｒ６がＦであるとき、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７のうちの少なくとも１つは、水素ではなく；ここで、Ｒ２及びＲ３ｂが、それらが取り付けられる原子と組み合わせられてＣ７ヘテロシクロアルキルを形成し、かつ、Ｒ６が、Ｆ、Ｃｌ、－Ｍｅ、又は－ＯＭｅであるとき、Ｒ３ａは－Ｍｅであり；ここで、Ｒ２及びＲ３ｂが、それらが取り付けられる原子と組み合わせられてＣ６ヘテロシクロアルキルを形成し、かつ、Ｒ６が、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、Ｃ１－６アルキルオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨ２であるとき、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７のうちの少なくとも１つは水素ではなく；並びにここで、Ｒ２及びＲ３ｂが、それらが取り付けられる原子と組み合わせられてＣ６ヘテロシクロアルキルを形成し、かつ、Ｒ６がメチル、ハロゲン、又は－Ｃ（Ｏ）Ｈであるとき、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７のうちの少なくとも１つは、メチル又はＣｌではない｝の化合物、或いは医薬として許容されるその塩又は異性体を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、以下の式Ｉ：
Figure 2022521789000008
 ｛式中、Ｒ１は、水素又はＣ１－６アルキルであり；Ｒ３ａ及びＲ３ｂはそれぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、又はＣ４－１４アルキル－シクロアルキルであり；Ｒ３ｃは、水素又はＣ１－６アルキルであるか；或いは、Ｒ２及びＲ３ｂは、それらが取り付けられる原子と組み合わせられて、それぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール、Ｃ７－１８アルキル－アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、若しくはＣ４－１６アルキル－ヘテロアリールである１～３つのＲ９基で置換されるＣ５－８ヘテロシクロアルキルを形成するか、又は同じ原子に取り付けられた２つのＲ９基が組み合わせられて、＝Ｏを形成するか；或いは、Ｒ２及びＲ３ｂは、それらが取り付けられる原子と組み合わせられて、それぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール、Ｃ７－１８アルキル－アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、若しくはＣ４－１６アルキル－ヘテロアリールである１～３つのＲ１０基で置換されるＣ５－８シクロアルキルを形成するか、又は同じ原子に取り付けられた２つのＲ１０基が組み合わせられて、＝Ｏを形成し；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキルアミン、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－ＯＲ８ａ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８ｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８ｂ、－Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ｃ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｃＲ８ｄ）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｓ（Ｏ２）Ｒ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール、Ｃ７－１８アルキル－アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、又はＣ４－１６アルキル－ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つは、Ｈではなく；Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ及びＲ８ｄはそれぞれ独立に、Ｈ又はＣ１－６アルキルである｝の化合物、或いは医薬として許容されるその塩又は異性体を提供する。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、又はプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素又はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１はメチルである。いくつかの実施形態において、本発明は、化合物｛式中、Ｒ１は、水素又はメチルである｝又は医薬として許容されるその塩を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、化合物｛式中、Ｒ１は水素である｝又は医薬として許容されるその塩を提供する。
いくつかの実施形態において、Ｒ３ａは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、又はＣ４－１４アルキル－シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３ａは、水素又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３ａは、水素、メチル、エチル、又はプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３ａは、水素又はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３ａはメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３ａは水素である。いくつかの実施形態において、本発明は、化合物｛式中、Ｒ３ａは、水素又はＣ１－６アルキルである｝又は医薬として許容されるその塩を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、化合物｛式中、Ｒ３ａは水素又はメチルである｝又は医薬として許容されるその塩を提供する。
いくつかの実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキルアミン、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－ＯＲ８ａ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８ｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８ｂ、－Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ｃ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｃＲ８ｄ）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｓ（Ｏ２）Ｒ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール、Ｃ７－１８アルキル－アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、又はＣ４－１６アルキル－ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つはＨではないか；或いは、Ｒ４とＲ５、Ｒ５とＲ６、又はＲ６とＲ７は、それらがそれぞれ取り付けられる原子と組み合わせられてＣ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール又はＣ５－１０ヘテロアリールを形成し；並びにＲ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ及びＲ８ｄはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態において、本発明は、化合物｛式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－ＯＲ８ａ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、又はＣ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つはＨではないか；或いは、Ｒ４とＲ５、Ｒ５とＲ６、又はＲ６とＲ７は、それらがそれぞれ取り付けられる原子と組み合わせられてＣ３－６ヘテロシクロアルキルを形成し；並びにＲ８ａ、Ｒ８ｂ又はＲ８ｃはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、又はＣ３－６シクロアルキルである｝又は医薬として許容されるその塩を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、化合物｛式中、Ｒ６は、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－ＯＲ８ａ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、又はＣ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキルであるか；或いは、Ｒ５及びＲ６は、それらがそれぞれ取り付けられる原子と組み合わせられてＣ３－６ヘテロシクロアルキルを形成し；並びにＲ８ａ、Ｒ８ｂ及びＲ８ｃはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、又はＣ３－６シクロアルキルである｝又は医薬として許容されるその塩を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、化合物｛式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－ＯＲ８ａ、－Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｃ、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、又はＣ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つはＨではないか；或いは、Ｒ５及びＲ６は、それらがそれぞれ取り付けられる原子と組み合わせられてＣ３－６ヘテロシクロアルキルを形成し；並びにＲ８ａ、Ｒ８ｂ及びＲ８ｃはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、又はＣ３－６シクロアルキルである｝又は医薬として許容されるその塩を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、化合物｛式中、Ｒ６は、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－ＯＲ８ａ、－Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｃ、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、又はＣ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキルであるか；或いは、Ｒ５及びＲ６は、それらがそれぞれ取り付けられる原子と組み合わせられてＣ３－６ヘテロシクロアルキルを形成し；並びにＲ８ａ、Ｒ８ｂ及びＲ８ｃはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、又はＣ３－６シクロアルキルである｝又は医薬として許容されるその塩を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、化合物｛式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－ＯＲ８ａ、－Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、又は－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｃであり、ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つはＨではなく；Ｒ８ａはＨであり；並びにＲ８ｂ及びＲ８ｃはそれぞれ独立に、Ｈ又は－Ｍｅであるか；或いは、Ｒ５及びＲ６は、それらがそれぞれ取り付けられる原子と組み合わせられてＣ３－６ヘテロシクロアルキルを形成する｝又は医薬として許容されるその塩を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、化合物｛式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、又は－ＯＲ８ａであり、ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つはＨではなく；Ｒ８ａはＨであるか；或いは、Ｒ５及びＲ６は、それらがそれぞれ取り付けられる原子と組み合わせられてＣ３－６ヘテロシクロアルキルを形成する｝を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、化合物｛式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－Ｍｅ、－ＮＭｅ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、又は－Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｍｅであり、ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つはＨではないか；或いは、Ｒ５及びＲ６は組み合わせられて、１，３－ジオキソール環、又は１，４－ジオキサン環を形成する｝又は医薬として許容されるその塩を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、化合物｛式中、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、－Ｍｅ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、又は－ＯＭｅであり；Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－Ｍｅ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＨ又は－ＯＭｅであり；Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＯｉＰｒ、－Ｍｅ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＮＭｅ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、又は－Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｍｅであるか；或いは、Ｒ５及びＲ６は組み合わせられて、１，３－ジオキソール環又は１，４－ジオキサン環を形成し；並びにＲ７はＨであり、ここで、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうちの少なくとも１つはＨではない｝又は医薬として許容されるその塩を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、化合物｛式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＣＦ３又は－ＯＣＦ３であり、ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つはＨではないか；或いは、Ｒ５及びＲ６は組み合わせられて、１，３－ジオキソール環を形成する｝を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、化合物｛式中、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、又は－ＯＭｅであり；Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨ又は－ＯＭｅであり；Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、－ＯＭｅ、－ＣＦ３又はＯＣＦ３であるか；或いは、Ｒ５及びＲ６は組み合わせられて、１，３－ジオキソール環を形成し；並びにＲ７はＨであり、ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つはＨではない｝を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、化合物｛式中、Ｒ６は、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＯｉＰｒ、－Ｍｅ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＮＭｅ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、又は－Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｍｅであるか；或いは、Ｒ５及びＲ６は組み合わせられて、１，３－ジオキソール環又は１，４－ジオキサン環を形成する｝又は医薬として許容されるその塩を提供する。
いくつかの実施形態において、Ｒ４とＲ５、Ｒ５とＲ６、又はＲ６とＲ７は、それらがそれぞれ取り付けられる原子と組み合わせられてＣ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール又はＣ５－１０ヘテロアリールを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ４とＲ５、Ｒ５とＲ６、又はＲ６とＲ７は、それらがそれぞれ取り付けられる原子と組み合わせられてＣ３－６シクロアルキル又はＣ３－６ヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、それらがそれぞれ取り付けられる原子と組み合わせられてＣ３－６ヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ５及びＲ６は、それらがそれぞれ取り付けられる原子と組み合わせられてＣ３－６ヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、それらがそれぞれ取り付けられる原子と組み合わせられてＣ３－６ヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ５及びＲ６は組み合わせられて、１，３－ジオキソール環又は１，４－ジオキサン環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ３ａ及びＲ３ｂはそれぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、又はＣ４－１４アルキル－シクロアルキルであるか；或いは、Ｒ２及びＲ３ｂは、それらが取り付けられる原子と組み合わせられて、それぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール、Ｃ７－１８アルキル－アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、若しくはＣ４－１６アルキル－ヘテロアリールである１～３つのＲ９基で置換されるＣ５－８ヘテロシクロアルキルを形成するか；又は同じ原子に取り付けられた２つのＲ９基が組み合わせられて、＝Ｏを形成するか；或いは、Ｒ２及びＲ３ｃは、それらが取り付けられる原子と組み合わせられて、それぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール、Ｃ７－１８アルキル－アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、若しくはＣ４－１６アルキル－ヘテロアリールである１～３つのＲ１０基で置換されるＣ５－８シクロアルキルを形成するか、又は同じ原子に取り付けられた２つのＲ１０基が組み合わせられて、＝Ｏを形成する。
いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の化合物｛式中、Ｒ２及びＲ３ｂは、それらが取り付けられる原子と組み合わせられて、それぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール、Ｃ７－１８アルキル－アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、若しくはＣ４－１６アルキル－ヘテロアリールである１～３つのＲ９基で置換されるＣ５－８ヘテロシクロアルキルを形成するか、又は同じ原子に取り付けられた２つのＲ９基が組み合わせられて、＝Ｏを形成する｝又は医薬として許容されるその塩を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、化合物｛式中、Ｒ２及びＲ３ｂは、それらが取り付けられる原子と組み合わせられてＣ５－８ヘテロシクロアルキルを形成する｝又は医薬として許容されるその塩を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、化合物｛式中、Ｒ２及びＲ３ｂは、それらが取り付けられる原子と組み合わせられてＣ７－８ヘテロシクロアルキルを形成する｝又は医薬として許容されるその塩を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、化合物又は医薬として許容されるその塩を提供し、ここで、式Ｉの化合物は、以下の構造：
Figure 2022521789000009
 ｛式中、Ｒ６は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキルアミン、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－ＯＲ８ａ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８ｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８ｂ、－Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ｃ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｃＲ８ｄ）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｓ（Ｏ２）Ｒ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール、Ｃ７－１８アルキル－アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、又はＣ４－１６アルキル－ヘテロアリールであるか；或いは、Ｒ４とＲ５、Ｒ５とＲ６、又はＲ６とＲ７は、それらがそれぞれ取り付けられる原子と組み合わせられてＣ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール又はＣ５－１０ヘテロアリールを形成し；Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ及びＲ８ｄはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキルであり；並びにｎは、１、２、又は３であり；ここで、ｎが２であり、かつ、Ｒ６がＦであるとき、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７のうちの少なくとも１つのは水素ではなく；ここで、ｎが２であり、かつ、Ｒ６が、Ｆ、Ｃｌ、メチル、又はＯＭｅであるとき、Ｒ３ａはメチルであり；ここで、ｎが１であり、かつ、Ｒ６が、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、Ｃ１－６アルキルオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨ２であるとき、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７のうちの少なくとも１つは水素ではなく；並びにここで、ｎが１であり、かつ、Ｒ６が、メチル、ハロゲン、又は－Ｃ（Ｏ）Ｈであるとき、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７のうちの少なくとも１つは、メチルまたＣｌではない｝を有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）の化合物、或いは医薬として許容されるその塩又は異性体を提供し、ここで、該化合物は、以下の構造：
Figure 2022521789000010
 ｛式中、Ｒ１は、水素又はＣ１－６アルキルであり；Ｒ３ａは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、又はＣ４－１４アルキル－シクロアルキルであり；Ｒ３ｃは、水素又はＣ１－６アルキルであり；Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキルアミン、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－ＯＲ８ａ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８ｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８ｂ、－Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ｃ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｃＲ８ｄ）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｓ（Ｏ２）Ｒ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール、Ｃ７－１８アルキル－アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、又はＣ４－１６アルキル－ヘテロアリールであり；Ｒ６は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキルアミン、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－ＯＲ８ａ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８ｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８ｂ、－Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ｃ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｃＲ８ｄ）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｓ（Ｏ２）Ｒ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール、Ｃ７－１８アルキル－アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、又はＣ４－１６アルキル－ヘテロアリールであるか；或いは、Ｒ４とＲ５、Ｒ５とＲ６、又はＲ６とＲ７は、それらがそれぞれ取り付けられる原子と組み合わせられてＣ３－８シクロアルキル又はＣ３－６ヘテロシクロアルキルを形成し；Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、及びＲ８ｄはそれぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、又はＣ３－６シクロアルキルであり；ｎは、１、２、又は３である｝を有するか、又はその塩及び異性体であり；ここで、ｎが１であり、かつ、Ｒ６が、Ｃ１－６アルキル、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＮＨ２、又はＣ１－６アルコキシであるとき、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７のうちの少なくとも１つは水素ではなく；ここで、ｎが１であり、かつ、Ｒ６が、メチル、ハロゲン、又はＣ（Ｏ）Ｈであるとき、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７のうちの少なくとも１つはメチルまたＣｌではなく；ここで、ｎが２であり、かつ、Ｒ６が、Ｆ、Ｃｌ、メチル、又はＯＭｅであるとき、Ｒ３ａはメチルであり；並びにここで、ｎが２であり、かつ、Ｒ６がＦであるとき、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７のうちの少なくとも１つは水素ではない。
いくつかの実施形態において、本発明は、化合物又は医薬として許容されるその塩を提供し、ここで、式Ｉ又はＩａの化合物は、以下の構造：
Figure 2022521789000011
 を有する。
いくつかの実施形態において、Ｒ３ａはメチルであり、並びにＲ２及びＲ３ｂは、それらが取り付けられる原子と組み合わせられて、それぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール、Ｃ７－１８アルキル－アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、若しくはＣ４－１６アルキル－ヘテロアリールである１～３つのＲ９基で置換されるＣ５－８ヘテロシクロアルキルを形成するか、又は同じ原子に取り付けられた２つのＲ９基が組み合わせられて、＝Ｏを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ３ａはメチルであり、並びにＲ２及びＲ３ｂは、それらが取り付けられる原子と組み合わせられてＣ６－７ヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態において、本発明は、化合物｛式中、Ｒ３ａはメチルである｝又は医薬として許容されるその塩を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、化合物又は医薬として許容されるその塩を提供し、ここで、式Ｉ又はＩａの化合物は、以下の構造：
Figure 2022521789000012
 を有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、化合物又は医薬として許容されるその塩を提供し、ここで、式Ｉ又はＩａの化合物は、以下の構造：
Figure 2022521789000013
 ｛式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＯｉＰｒ、－Ｍｅ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＮＭｅ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、又は－Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｍｅであり、ここで、Ｒ５及びＲ６のうちの少なくとも１つはＨではないか；或いは、Ｒ５及びＲ６は組み合わせられて、１，３－ジオキソール環又は１，４－ジオキサン環を形成する｝を有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、化合物又は医薬として許容されるその塩を提供し、ここで、式Ｉ又はＩａの化合物は、以下の構造：
Figure 2022521789000014
 ｛式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＯｉＰｒ、－Ｍｅ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＮＭｅ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、又は－Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｍｅであるか；或いは、Ｒ５及びＲ６は組み合わせられて、１，３－ジオキソール環又は１，４－ジオキサン環を形成する｝を有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、化合物を提供し、ここで、式Ｉ又はＩａの化合物は、以下を構造：
Figure 2022521789000015
 ｛式中、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨ又は－ＯＭｅであり；並びにＲ６は、Ｈ、Ｆ、－ＯＭｅ、－ＣＦ３又はＯＣＦ３であり、ここで、Ｒ５及びＲ６のうちの少なくとも１つはＨではない｝を有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、化合物又は医薬として許容されるその塩を提供し、ここで、式Ｉ又はＩａの化合物は、以下の構造：
Figure 2022521789000016
 ｛式中、Ｒ４及びＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＯｉＰｒ、－Ｍｅ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＮＭｅ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、又は－Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｍｅであり、ここで、Ｒ４及びＲ６のうちの少なくとも１つはＨではない｝を有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、化合物又は医薬として許容されるその塩を提供し、ここで、式Ｉ又はＩａの化合物は、以下の構造：
Figure 2022521789000017
 ｛式中、Ｒ４及びＲ６はそれぞれ独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＯｉＰｒ、－Ｍｅ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＮＭｅ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、又は－Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｍｅである｝を有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、化合物を提供し、ここで、該化合物は、以下の：
Figure 2022521789000018
 又は医薬として許容されるその塩である。
いくつかの実施形態において、本発明は、化合物又は医薬として許容されるその塩を提供し、ここで、該化合物は、以下の：
Figure 2022521789000019
 である。
いくつかの実施形態において、本発明は、化合物又は医薬として許容されるその塩を提供し、ここで、該化合物は、以下の：
Figure 2022521789000020
 である。
いくつかの実施形態において、本発明は、化合物又は医薬として許容されるその塩を提供し、ここで、該化合物は、以下の：
Figure 2022521789000021
 である。
いくつかの実施形態において、本発明は、化合物又は医薬として許容されるその塩を提供し、ここで、該化合物は、以下の：
Figure 2022521789000022
 である。
いくつかの実施形態において、本発明は、化合物又は医薬として許容されるその塩を提供し、ここで、該化合物は、以下の：
Figure 2022521789000023
 である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３ａは水素であり、Ｒ２及びＲ３ｂは、それらが取り付けられる原子と組み合わせられて、それぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール、Ｃ７－１８アルキル－アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、若しくはＣ４－１６アルキル－ヘテロアリールである１～３つのＲ９基で置換されるＣ５－８ヘテロシクロアルキルを形成するか、又は同じ原子に取り付けられた２つのＲ９基が組み合わせられて、＝Ｏを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ３ａは水素であり、Ｒ２及びＲ３ｂは、それらが取り付けられる原子と組み合わせられてＣ６－７ヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態において、本発明は、化合物又は医薬として許容されるその塩を提供し、ここで、式Ｉ又はＩａの化合物は、以下の構造：
Figure 2022521789000024
 を有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、化合物又は医薬として許容されるその塩を提供し、ここで、該化合物は、以下の：
Figure 2022521789000025
 である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３ｃは、水素又はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３ｃは、水素、メチル、エチル、又はプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３ｃは水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、又はプロピルである。いくつかの実施形態において、本発明は、化合物又は医薬として許容されるその塩を提供し、ここで、式Ｉ又はＩａの化合物は、以下の構造：
Figure 2022521789000026
 を有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、化合物又は医薬として許容されるその塩を提供し、ここで、該化合物は、以下の：
Figure 2022521789000027
 である。
いくつかの実施形態において、本発明は、化合物｛式中、Ｒ２及びＲ３ｃは、それらが取り付けられる原子と組み合わせられて、それぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール、Ｃ７－１８アルキル－アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、若しくはＣ４－１６アルキル－ヘテロアリールである１～３つのＲ１０基で置換されるＣ５－８シクロアルキルを形成するか、又は同じ原子に取り付けられた２つのＲ１０基が組み合わせられて、＝Ｏを形成する｝又は医薬として許容されるその塩を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、化合物｛式中、Ｒ２及びＲ３ｃは、それらが取り付けられる原子と組み合わせられて、それぞれ水素である１～２つのＲ１０基で置換されるＣ５－６シクロアルキルを形成するか、又は同じ原子に取り付けられた２つのＲ１０基が組み合わせられて、＝Ｏを形成する｝又は医薬として許容されるその塩を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、化合物又は医薬として許容されるその塩を提供し、ここで、該化合物は、以下の：
Figure 2022521789000028
 である。
本発明の化合物はまた、本発明の化合物の酸性塩又は塩基性塩などの塩の形態で存在してもよい。医薬として許容される塩の例証的な例は、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸など）の塩、有機酸（フマル酸、酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など）の塩、四級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）の塩である。医薬として許容される塩は無毒性であると理解される。好適な医薬として許容される塩に関するさらなる情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １７ｔｈ ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．， １９８５に見ることができ、上記文献を参照により本明細書に援用する。
本発明はまた、本発明の同位体標識化合物を含み、ここで、１若しくは複数の原子が特定の原子質量又は質量数を有する１若しくは複数の原子によって置き換えられている。本発明の化合物内に取り込まれ得る同位体の例としては、これだけに限定されるものではないが、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、硫黄、及び塩素の同位体（例えば２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ及び３６Ｃｌなど）が挙げられる。本発明の同位体標識化合物は、当該化合物、並びにそれらのプロドラッグ及び代謝産物の組織分布のアッセイに有用である；斯かるアッセイのための好ましい同位体には３Ｈや１４Ｃが挙げられる。加えて、特定の状況において、より重い同位体、例えば重水素（２Ｈ）などによる置換えは、高い代謝安定性を提供することがあり、そしてそれが、生体内の半減期の延長又は必要用量の低下などの治療上の利点をもたらす。一般的に、本願発明の同位体標識化合物は、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を用いることによって当業者にとって既知の方法に従って調製できる。本発明の化合物は、芳香族環の塩基性アミン、及びメトキシ置換基のメチル基に隣接した位置で同位体標識され得る。
本発明は、混合物又は純粋若しくは実質的に純粋な形態で、本発明の化合物のすべての互変異性体及び立体異性体を含む。本発明の化合物は、炭素原子に不斉中心を有し、そのため、本発明の化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー又はその混合物で存在し得る。すべての配座異性体（例えば、ｃｉｓ異性体とｔｒａｎｓ異性体）及びすべての光学異性体（例えば、鏡像異性体とジアステレオマー）、ラセミ体、ジアステレオマー、及び斯かる異性体の他の混合物、並びに溶媒和物、水和物、同形体、多形体、及び互変異性体が、本発明の範囲内にある。本発明による化合物は、出発物質としてジアステレオマー、鏡像異性体又はラセミ混合物を使用して調製され得る。さらに、ジアステレオマー及び鏡像異性体生成物は、当業者に知られているクロマトグラフィー、分別結晶又は他の方法によって分離され得る。

ＩＶ． 医薬組成物と配合物
いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の化合物、又は医薬として許容されるその塩、及び医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明の組成物は、多種多様の経口、非経口及び局所的剤形で調製され得る。経口調製物としては、患者による経口摂取に適した、錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、液体、舐剤、カシェ剤、ゲル、シロップ剤、スラリー、懸濁液などが挙げられる。本発明の組成物はまた、注射によって、すなわち、静脈内に、筋肉内に、皮内に、皮下に、十二指腸内に、又は腹腔内に、投与され得る。また、本明細書中に記載される組成物は、吸入によって、例えば、鼻腔内に投与され得る。さらに、本発明の組成物は、経皮的に投与され得る。本発明の組成物は、眼内経路、膣内経路及び直腸内経路（坐剤を含む）、ガス注入、散剤及びエアロゾル製剤によっても投与され得る（ステロイド吸入剤の例に関して、Ｒｏｈａｔａｇｉ， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ３５：１１８７－１１９３， １９９５； Ｔｊｗａ， Ａｎｎ． Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ７５：１０７－１１１， １９９５を参照のこと）。したがって、本発明は、医薬として許容される担体又は賦形剤及び本発明の化合物を含む医薬組成物も提供する。
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、医薬として許容される担体は、固体又は液体であり得る。固体の形態の調製物としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤が挙げられる。固体の担体は、希釈剤、香味料、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤又は封入材料として作用し得る１つ以上の物質であり得る。処方及び投与のための手順に関する詳細は、科学文献及び特許文献に十分に記載されており、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ， Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ （“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ”）の最新版を参照のこと。
散剤において、担体は、微粉化された固体であり、それは、微粉化された活性な成分とともに混合物中に存在する。錠剤において、活性な成分は、必要な結合特性を有する担体と好適な比率で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。その散剤及び錠剤は、好ましくは、５％～７０％又は１０％～７０％の本発明の化合物を含む。
好適な固体の賦形剤としては、炭酸マグネシウム；ステアリン酸マグネシウム；タルク；ペクチン；デキストリン；デンプン；トラガント；低融点ろう；カカオバター；炭水化物；糖（ラクトース、スクロース、マンニトール又はソルビトール、トウモロコシ、コムギ、イネ、ジャガイモ又は他の植物由来のデンプンを含むがこれらに限定されない）；セルロース（例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル－セルロース又はカルボキシメチルセルロースナトリウム）；及びゴム（アラビア及びトラガントを含む）；並びにタンパク質（ゼラチン及びコラーゲンを含むがこれらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。所望であれば、崩壊剤又は可溶化剤（例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸又はその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム））を加えてもよい。
坐剤を調製するために、脂肪酸グリセリドの混合物又はカカオバターなどの低融点ろうをまず融解し、本発明の化合物を、撹拌することによってその中に均一に分散させる。次いで、融解した均一な混合物を都合のよいサイズのモールドに注ぎ込み、冷却し、それにより、凝固させる。
液体の形態の調製物としては、溶液、懸濁液及びエマルジョン、例えば、水又は水／プロピレングリコール溶液が挙げられる。非経口の注射のために、液体の調製物は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として製剤化され得る。
経口使用に適した水溶液は、本発明の化合物を水に溶解し、所望のとおり、好適な着色剤、香料、安定剤及び増粘剤を加えることによって、調製され得る。経口使用に適した水性懸濁液は、微粉化された活性な成分を、粘稠性の材料（例えば、天然ゴム又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム）及び分散剤又は湿潤剤（例えば、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノ－オレエート）又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノ－オレエート）とともに水に分散することによって、生成され得る。その水性懸濁液は、１つ以上の保存剤（例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸エチル又はｐ－ヒドロキシ安息香酸ｎ－プロピル）、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味料及び１つ以上の甘味剤（例えば、スクロース、アスパルテーム又はサッカリン）も含み得る。製剤は、オスモル濃度について調整され得る。
使用する直前に、経口投与用の液体の形態の調製物に変換されることが意図された固体の形態の調製物も含められる。そのような液体の形態としては、溶液、懸濁液及びエマルジョンが挙げられる。これらの調製物は、活性な成分に加えて、着色剤、香料、安定剤、緩衝剤、人工及び天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含み得る。
本発明の化合物を植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はやし油）又は鉱油（例えば、流動パラフィン）；又はこれらの混合物に懸濁することによって、油性懸濁液が処方され得る。その油性懸濁液は、増粘剤（例えば、蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコール）を含み得る。甘味剤（例えば、グリセロール、ソルビトール又はスクロース）は、美味な経口調製物を提供するために加えられ得る。これらの製剤は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることによって、保存することができる。注射可能な油性ビヒクルの例として、Ｍｉｎｔｏ， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ２８１：９３－１０２， １９９７を参照のこと。本発明の医薬製剤は、水中油型エマルジョンの形態でもあり得る。油相は、上に記載された、植物油もしくは鉱油又はこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤としては、天然に存在するゴム（例えば、アラビアゴム及びトラガカントゴム）、天然に存在するホスファチド（例えば、ダイズレシチン）、脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来するエステル又は部分エステル（例えば、ソルビタンモノ－オレエート）及びこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノ－オレエート）が挙げられる。エマルジョンは、シロップ剤及びエリキシル剤の製剤におけるように、甘味剤及び香味料も含み得る。そのような製剤は、粘滑剤、保存剤又は着色剤も含み得る。
本発明の組成物は、身体内での緩徐な放出のためにミクロスフェアとしても送達され得る。例えば、ミクロスフェアは、皮下にゆっくり放出する薬物含有ミクロスフェアの皮内注射を介した投与のために処方され得る（Ｒａｏ， Ｊ． Ｂｉｏｍａｔｅｒ Ｓｃｉ． Ｐｏｌｙｍ． Ｅｄ． ７：６２３－６４５， １９９５を参照のこと；生分解性で注射可能なゲル製剤として（例えば、Ｇａｏ Ｐｈａｒｍ． Ｒｅｓ． １２：８５７－８６３， １９９５を参照のこと）；又は経口投与用のミクロスフェアとして（例えば、Ｅｙｌｅｓ， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ４９：６６９－６７４， １９９７を参照のこと）。経皮的経路と皮内経路の両方が、数週間又は数ヶ月間にわたって一定の送達をもたらす。
いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、非経口投与（例えば、静脈内（ＩＶ）投与又は体腔もしくは器官の管腔への投与）のために処方され得る。投与用の製剤は、通常、医薬として許容される担体に溶解された本発明の組成物の溶液を含む。使用することができる許容され得るビヒクル及び溶媒は、水及びリンガー溶液、等張性塩化ナトリウムである。さらに、滅菌された固定油が、慣習的に溶媒又は懸濁媒として使用され得る。この目的のために、合成モノ－又はジグリセリドを含む任意の無刺激の固定油が使用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射可能物の調製において同様に使用され得る。これらの溶液は、滅菌されており、通常、望ましくない物質を含まない。これらの製剤は、従来の周知の滅菌手順によって滅菌され得る。それらの製剤は、生理学的条件に近づけるために必要とされるような医薬として許容される補助物質（例えば、ｐＨ調整剤及び緩衝剤、毒性調整剤、例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなど）を含み得る。これらの製剤における本発明の組成物の濃度は、大きく変動し得、選択される特定の投与様式及び患者のニーズに従って、主に、液量、粘度、体重などに基づいて選択され得る。ＩＶ投与の場合、その製剤は、滅菌された注射可能な調製物（例えば、滅菌された注射可能な水性又は油性の懸濁液）であり得る。この懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用する公知の技術に従って処方され得る。滅菌された注射可能な製剤は、無毒性の非経口的に許容され得る希釈剤又は溶媒中の滅菌された注射可能な溶液又は懸濁液（例えば、１，３－ブタンジオールの溶液）でもあり得る。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物の製剤は、リポソームを使用することによって送達され得、そのリポソームは、細胞膜と融合するか、又はエンドサイトーシスされ、すなわち、そのリポソームに付着されたリガンド、又は細胞の表面膜タンパク質レセプターに結合するオリゴヌクレオチドに直接付着されたリガンドを使用することによって送達されて、エンドサイトーシスがもたらされる。特に、リポソーム表面が、標的細胞に特異的なリガンドを有するか、又は別途、特定の器官に優先的に方向づけられている場合に、リポソームを使用することによって、インビボにおいて本発明の組成物を標的細胞に送達することに焦点を合わせることができる（例えば、Ａｌ－Ｍｕｈａｍｍｅｄ， Ｊ． Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ． １３：２９３－３０６， １９９６； Ｃｈｏｎｎ， Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． ６：６９８－７０８， １９９５； Ｏｓｔｒｏ， Ａｍ． Ｊ． Ｈｏｓｐ． Ｐｈａｒｍ． ４６：１５７６－１５８７， １９８９を参照のこと）。

Ｖ． 投与
本発明の組成物は、経口、非経口及び局所的方法を含む任意の好適な手段によって送達され得る。局所的経路による経皮的投与方法は、アプリケータースティック、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、ペイント、パウダー及びエアロゾルとして処方され得る。
医薬品は、好ましくは、単位剤形で存在する。そのような形態において、調製物は、適切な量の本発明の化合物を含む単位用量に細分される。単位剤形は、包装された調製物であり得、その包装は、別々の量の調製物を含む（例えば、パック詰めされた錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル内の散剤）。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤もしくは舐剤自体であり得るか、又は包装された形態の適切な数のこれらのいずれかであり得る。
本発明の化合物は、任意の好適な量で存在し得、被験体の体重及び年齢、疾患の状態などを含むがこれらに限定されない様々な因子に依存し得る。本発明の化合物の好適な投与量の範囲としては、約０．１ｍｇ～約１０，０００ｍｇ又は約１ｍｇ～約１０００ｍｇ又は約１０ｍｇ～約７５０ｍｇ又は約２５ｍｇ～約５００ｍｇ又は約５０ｍｇ～約２５０ｍｇが挙げられる。本発明の化合物の好適な投与量としては、約１ｍｇ、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００又は１０００ｍｇが挙げられる。
本発明の化合物は、任意の好適な頻度、間隔及び継続期間で投与され得る。例えば、本発明の化合物は、好ましい投与量レベルを提供するために１時間に１回、１時間に２回、３回若しくはそれ以上、１日に１回、１日に２回、３回若しくはそれ以上、又は２、３、４、５、６、又は７日毎に１回投与され得る。本発明の化合物が１日に複数回投与されるとき、代表的な間隔としては、５、１０、１５、２０、３０、４５及び６０分、並びに１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、及び２４時間が挙げられる。本発明の化合物は、１時間、１～６時間、１～１２時間、１～２４時間、６～１２時間、１２～２４時間、１日、１～７日間、１週間、１～４週間、１カ月、１～１２カ月、１年間以上、又は無期限にわたって、１回、２回、又は３回若しくはそれ以上投与され得る。
組成物は、他の適合性の治療剤も含み得る。本明細書中に記載される化合物は、互いに、糖質コルチコイドレセプターを調節する際に有用であると公知の他の活性な作用物質と、又は単独では有効ではないことがあるが活性な作用物質の有効性に寄与し得る補助剤と、組み合わせて使用され得る。
本発明の化合物は、別の活性物質と同時投与され得る。同時投与には、互いの０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０又は２４時間以内の本発明の化合物と活性物質の投与が含まれる。同時投与には、同時、ほぼ同時（例えば、互いに約１、５、１０、１５、２０又は３０分以内）又は任意の順序での順次の、本発明の化合物と活性物質の投与も含まれる。さらに、本発明の化合物と活性物質は各々、１日あたり好ましい投与量レベルを提供するために、１日に１回、又は１日あたり２回、３回もしくはそれ以上の回数で投与され得る。
いくつかの実施形態において、同時投与は、同時処方、すなわち、本発明の化合物と活性物質の両方を含む単一の医薬組成物を調製することによって、達成され得る。他の実施形態において、本発明の化合物と活性物質は別々に処方される。
本発明の化合物及び活性物質は、約１：１００～約１００：１（ｗ／ｗ）、又は約１：５０～約５０：１、約１：２５～約２５：１、約１：１０～約１０：１、又は約１：５～５：１（ｗ／ｗ）などの任意の好適な重量比の本発明の組成物で提供され得る。本発明の化合物及び他の活性物質は、約１：１００（ｗ／ｗ）、１：５０、１：２５、１：１０、１：５、１：４、１：３、１：２、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、１０：１、２５：１、５０：１又は１００：１（ｗ／ｗ）などの任意の好適な重量比で提供され得る。本発明の化合物及び活性物質の他の投薬量及び用量比は、本発明の組成物及び方法において好適である。

ＶＩ． 治療の方法
本発明の化合物は、神経可塑性を増強するために使用され得る。本発明の化合物はまた、任意の脳疾患を治療するためにも使用され得る。本発明の化合物はまた、神経栄養因子の翻訳、転写又は分泌のうちの少なくとも１つを増強するためにも使用され得る。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、神経学的疾患を治療するために使用される。いくつかの実施形態において、化合物は、例えば、抗中毒性、抗鬱特性、抗不安特性、又はそれらの組み合わせを有する。いくつかの実施形態において、神経学的疾患は神経精神病である。いくつかの実施形態において、神経精神病は、気分又は不安障害である。いくつかの実施形態において、神経学的疾患は、片頭痛、頭痛（例えば、群発頭痛）、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、不安、鬱病、神経変性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、精神障害、治療抵抗性鬱病、自殺念虜、大鬱病性障害、双極性障害、統合失調症、脳卒中、外傷性脳損傷、及び中毒（例えば、物質使用障害）である。いくつかの実施形態において、神経学的疾患は、片頭痛又は群発頭痛である。いくつかの実施形態において、神経学的疾患は、神経変性障害、アルツハイマー病、又はパーキンソン病である。いくつかの実施形態において、神経学的疾患は、精神障害、治療抵抗性鬱病、自殺念虜、大鬱病性障害、双極性障害、統合失調症、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、中毒（例えば、物質使用障害）、鬱病、又は不安である。いくつかの実施形態において、神経精神病は、精神障害、治療抵抗性鬱病、自殺念虜、大鬱病性障害、双極性障害、統合失調症、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、中毒（例えば、物質使用障害）、鬱病、又は不安である。いくつかの実施形態において、神経精神病又は神経学的疾患は、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、中毒（例えば、物質使用障害）、統合失調症、鬱病、又は不安である。いくつかの実施形態において、神経精神病又は神経学的疾患は、中毒（例えば、物質使用障害）である。いくつかの実施形態において、神経精神病又は神経学的疾患は鬱病である。いくつかの実施形態において、神経精神病又は神経学的疾患は不安である。いくつかの実施形態において、神経精神病又は神経学的疾患は外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）である。いくつかの実施形態において、神経学的疾患は、脳卒中又は外傷性脳傷害である。いくつかの実施形態において、神経精神病又は神経学的疾患は統合失調症である。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、神経可塑性を増強するために使用される。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載した化合物は、脳障害を治療するために使用される。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載した化合物は、神経栄養因子の翻訳、転写、又は分泌のうちの少なくとも１つを増強するために使用される。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、５－ＨＴ２Ａモジュレーターとしての活性を有する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、５－ＨＴ２Ａモジュレーターとして活性を有する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、５－ＨＴ２Ａ受容体を活性化（例えば、アロステリック調節又は５－ＨＴ２Ａ受容体を活性化する生物学的標的の調節）することによって生物学的応答を誘発する。５－ＨＴ２Ａ作動は、神経可塑性の促進と関連した（Ｌｙ ｅｔ ａｌ．， ２０１８）。図７で示されるように、５－ＨＴ２Ａ拮抗薬は、５－ＨＴ２Ａ作動薬活性を有する幻覚誘発性化合物、例えば、ＤＭＴ、ＬＳＤ、及びＤＯＩの神経突起形成及びスパイン形成効果を妨げる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、５－ＨＴ２Ａモジュレーターであり、かつ、神経可塑性（例えば、皮質構造の可塑性）を促進する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、選択的５－ＨＴ２Ａモジュレーターであり、かつ、神経可塑性（例えば、皮質構造の可塑性）を促進する。いくつかの実施形態において、神経可塑性の促進としては、例えば、増強された樹状突起スパインの成長、シナプスタンパク質の合成増加、強化されたシナプス反応、増強された樹状突起の広がりの複雑さ、増強された樹状突起分枝の含有量、増強されたスパイン形成、増強された神経突起形成、又は任意のそれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態において、増強された神経可塑性としては、例えば、脳の前部における増強された皮質構造の可塑性が挙げられる。幻覚発現物質（例えば、ＬＳＤ及び５－ＭｅＯ－ＤＭＴ）は、作動薬モードで５ＨＴ２Ａセンサーアッセイを活性化するが、それらの非幻覚性同族体（リスリド（ＬＩＳ）及び６－ＭｅＯ－ＤＭＴ）は活性化しない（図１５）。そのうえ、動物（例えば、ヒト）において幻覚性である、例えば、５－ＭｅＯ－ＤＭＴ、ＬＳＤ、ＤＭＴ、ＤＯＩなどの化合物は、作動薬モードで５ＨＴ２Ａセンサーアッセイを活性化するが、その一方で、動物（例えば、ヒト）において非幻覚性である、例えば、６－ＭｅＯ－ＤＭＴ、ＬＩＳ、６－Ｆ－ＤＥＴ、Ｌ－ＭＤＭＡ、Ｒ－ＭＤＭＡ、Ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎ、ＢＯＬ１４８などの化合物は、作動薬モードで５ＨＴ２Ａセンサーアッセイを活性化しない（図１６、１０μＭの化合物にて）。いくつかの実施形態において、本発明の化合物の幻覚誘発可能性は、インビトロで決定される。いくつかの実施形態において、本発明の化合物の幻覚誘発可能性は、５ＨＴ２Ａセンサーアッセイを使用して決定される。いくつかの実施形態において、５ＨＴ２Ａセンサーアッセイは、作動薬モード又は拮抗薬モードである。いくつかの実施形態において、５ＨＴ２Ａセンサーアッセイは作動薬モードである。いくつかの実施形態において、作動薬モードでセンサーを活性化しない本発明の化合物は、非幻覚誘発性である。いくつかの実施形態において、作動薬モードでセンサーを活性化しない本発明の化合物は非幻覚性化合物である。
さらに、非幻覚性化合物（例えば、リスリド及び６－ＭｅＯ－ＤＭＴ）は、５ＨＴ２Ａセンサーアッセイが拮抗薬モードで稼働されるとき、５－ＨＴと競合する（図１７Ａ及び図１７Ｂ）。さらに、動物（例えば、ヒト）において非幻覚性である、例えば、６－Ｆ－ＤＥＴ、Ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎ、ＢＯＬ１４８などの化合物は、拮抗薬モードセンサーアッセイにおいて５ＨＴ２Ａに結合する５ＨＴと競合する（図１８、１０μＭの化合物にて）。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、５ＨＴ２Ａへの５－ＨＴの結合を妨げる。いくつかの実施形態において、５ＨＴ２Ａセンサーアッセイは拮抗薬モードである。いくつかの実施形態において、５ＨＴ２Ａへの５－ＨＴの結合を妨げる本発明の化合物は、非幻覚性である可能性を有する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、５ＨＴ２Ａへの５－ＨＴの結合を妨げ、かつ、非幻覚性化合物である。いくつかの実施形態において、拮抗薬モードで５ＨＴ２Ａへの５－ＨＴの結合を妨げる本発明の化合物は、非幻覚性である可能性を有する。いくつかの実施形態において、拮抗薬モードにおいて５－ＨＴの結合を妨げる本発明の化合物は、非幻覚性化合物である。いくつかの実施形態において、拮抗薬モードにおいてセンサーアッセイの応答を阻害する本発明の化合物は、非幻覚性である可能性を有する。いくつかの実施形態において、拮抗薬モードにおいてセンサーアッセイの応答を阻害する本発明の化合物は、非幻覚性化合物である。
いくつかの実施形態において、作動薬モードセンサーアッセイの結果は、本発明の化合物が５－ＨＴ２Ａ受容体の非幻覚性リガンドであることを示唆する。いくつかの実施形態において、拮抗薬モードセンサーアッセイの結果は、本発明の化合物が５－ＨＴ２Ａ受容体の非幻覚性リガンドであることを示唆する。いくつかの実施形態において、作動薬モード及び拮抗薬モードのセンサーアッセイの結果は、本発明の化合物が５－ＨＴ２Ａ受容体の非幻覚性リガンドであることを一緒に示唆する。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載した化合物は、選択的５－ＨＴ２Ａモジュレーターである。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載した化合物は、５－ＨＴ２Ａモジュレーターであり、かつ、神経可塑性（例えば、皮質構造の可塑性）を促進する。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載した化合物は、選択的５－ＨＴ２Ａモジュレーターであり、かつ、神経可塑性（例えば、皮質構造の可塑性）を促進する。いくつかの実施形態において、神経可塑性の促進としては、例えば、増強された樹状突起スパインの成長、シナプスタンパク質の合成増加、強化されたシナプス反応、増強された樹状突起の広がりの複雑さ、増強された樹状突起分枝の含有量、増強されたスパイン形成、増強された神経突起形成、又は任意のそれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態において、増強された神経可塑性としては、例えば、脳の前部における増強された皮質構造の可塑性が挙げられる。
いくつかの実施形態において、５－ＨＴ２Ａモジュレーター（例えば、５－ＨＴ２Ａ作動薬）は非幻覚性である。いくつかの実施形態において、非幻覚性５－ＨＴ２Ａモジュレーター（例えば、５－ＨＴ２Ａ作動薬）は、神経学的疾患を治療するために使用され、そしてそのモジュレーターは解離性副作用を誘発しない。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載した化合物の幻覚誘発可能性はインビトロで評価される。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載した化合物のインビトロで評価される幻覚誘発可能性は、幻覚誘発性相同体のインビトロで評価される幻覚誘発可能性と比較される。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載した化合物は、幻覚誘発性相同体に比べて低いインビトロにおける幻覚誘発可能性を誘発する。
いくつかの実施形態において、非幻覚性５－ＨＴ２Ａモジュレーター（例えば、５－ＨＴ２Ａ作動薬）は、神経学的疾患を治療するために使用される。いくつかの実施形態において、神経学的疾患は、神経可塑性の低減、皮質構造の可塑性の低減、５－ＨＴ２Ａ受容体含有量の低減、樹状突起の広がりの複雑さの低減、樹状突起スパインの損失、樹状突起分枝含有量の低減、スパイン形成の低減、神経突起形成の低減、神経突起の格納、又は任意のそれらの組み合わせを含む。
いくつかの実施形態において、非幻覚性５－ＨＴ２Ａモジュレーター（例えば、５－ＨＴ２Ａ作動薬）は、神経可塑性を増強するのに使用される。いくつかの実施形態において、非幻覚性５－ＨＴ２Ａモジュレーター（例えば、５－ＨＴ２Ａ作動薬）は、脳障害を治療するために使用される。いくつかの実施形態において、非幻覚性５－ＨＴ２Ａモジュレーター（例えば、５－ＨＴ２Ａ作動薬）は、神経栄養因子の翻訳、転写、又は分泌のうちの少なくとも１つを増強するために使用される。

Ａ．神経可塑性を増強するための方法
神経可塑性とは、対象の生涯を通じて構造及び／又は機能を変更する脳の能力を指す。新しいニューロンは、対象の生涯を通じて産生され、中枢神経系に組み込まれ得る。増強された神経可塑性としては、これだけに限定されるものではないが、ニューロン増殖の促進、神経突起形成の促進、シナプス形成の促進、樹状突起形成の促進、樹状突起の広がりの複雑さの増強、樹状突起スパイン密度の増強、及び脳の興奮性シナプシスの増強が挙げられる。いくつかの実施形態において、増強された神経可塑性は、ニューロン増殖の促進、神経突起形成の促進、シナプス形成の促進、樹状突起形成の促進、樹状突起の広がりの複雑さの増強、及び樹状突起スパイン密度の増強を含む。
いくつかの実施形態において、増強されたニューロンの可塑性は、神経変性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、精神障害、鬱病、中毒、不安、外傷後ストレス障害、治療抵抗性鬱病、自殺念虜、大鬱病性障害、双極性障害、統合失調症、脳卒中、外傷性脳損傷、又は物質使用障害を治療し得る。
いくつかの実施形態において、本発明は、神経細胞を任意の本発明の化合物と接触させることを含む、神経可塑性を増強するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、増強された神経可塑性は、本明細書中に記載した脳障害を改善する。
いくつかの実施形態において、発明の化合物は、神経可塑性を増強するために使用される。いくつかの実施形態において、神経可塑性を増強するために使用される化合物は、例えば、抗中毒性、抗鬱特性、抗不安特性、又はそれらの組み合わせを有する。いくつかの実施形態において、低減された神経可塑性は、神経精神病に関連している。いくつかの実施形態において、神経精神病は、気分又は不安障害である。いくつかの実施形態において、神経精神病としては、例えば、片頭痛、群発頭痛、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、統合失調症、不安、鬱病、及び中毒（例えば、物質乱用障害）が挙げられる。いくつかの実施形態において、脳障害としては、例えば、片頭痛、中毒（例えば、物質使用障害）、鬱病、及び不安が挙げられる。
いくつかの実施形態において、任意の本発明の化合物の増強されたニューロン可塑性を測定する実験又はアッセイは、表現型アッセイ、樹状突起形成アッセイ、スパイン形成アッセイ、シナプス形成アッセイ、Ｓｈｏｌｌ分析、濃度－応答実験、５－ＨＴ２Ａ作動薬アッセイ、５－ＨＴ２Ａ拮抗薬アッセイ、５－ＨＴ２Ａ結合アッセイ、又は５－ＨＴ２Ａ遮断実験（例えば、ケタンセリン遮断実験）である。いくつかの実施形態において、式Ｉ又は式（Ｉａ）の任意の化合物の幻覚誘発可能性を測定する実験又はアッセイは、マウス頭部攣縮反応（ＨＴＲ）アッセイである。
いくつかの実施形態において、本発明は、神経可塑性を増強する方法であって、神経細胞を、該神経細胞の神経可塑性を増強するために十分な量の、以下の式Ｉ：
Figure 2022521789000029
 ｛式中、Ｒ１は、水素又はＣ１－６アルキルであり；Ｒ３ａ及びＲ３ｂはそれぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、又はＣ４－１４アルキル－シクロアルキルであり；Ｒ３ｃは、水素又はＣ１－６アルキルであるか；或いは、Ｒ２及びＲ３ｂは、それらが取り付けられる原子と組み合わせられて、それぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール、Ｃ７－１８アルキル－アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、若しくはＣ４－１６アルキル－ヘテロアリールである１～３つのＲ９基で置換されるＣ５－８ヘテロシクロアルキルを形成するか、又は同じ原子に取り付けられた２つのＲ９基が組み合わせられて、＝Ｏを形成するか；或いは、Ｒ２及びＲ３ｃは、それらが取り付けられる原子と組み合わせられて、それぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール、Ｃ７－１８アルキル－アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、若しくはＣ４－１６アルキル－ヘテロアリールである１～３つのＲ１０基で置換されるＣ５－８シクロアルキルを形成するか、又は同じ原子に取り付けられた２つのＲ１０基が組み合わせられて、＝Ｏを形成し；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキルアミン、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－ＯＲ８ａ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８ｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８ｂ、－Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ｃ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｃＲ８ｄ）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｓ（Ｏ２）Ｒ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール、Ｃ７－１８アルキル－アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、又はＣ４－１６アルキル－ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つはＨではないか；或いは、Ｒ４とＲ５、Ｒ５とＲ６、又はＲ６とＲ７は、それらがそれぞれ取り付けられる原子と組み合わせられてＣ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール又はＣ５－１０ヘテロアリールを形成し；並びにＲ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ及びＲ８ｄはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキルである｝の化合物又は医薬として許容されるその塩と接触させることを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、神経可塑性を増強する方法であって、神経細胞を、該神経細胞の神経可塑性を増強するために十分な量の、式Ｉ｛式中、Ｒ１は、水素又はＣ１－６アルキルであり；Ｒ３ａ及びＲ３ｂはそれぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、又はＣ４－１４アルキル－シクロアルキルであり；Ｒ３ｃは、水素又はＣ１－６アルキルであるか；或いは、Ｒ２及びＲ３ｂは、それらが取り付けられる原子と組み合わせられて、それぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール、Ｃ７－１８アルキル－アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、若しくはＣ４－１６アルキル－ヘテロアリールである１～３つのＲ９基で置換されるＣ５－８ヘテロシクロアルキルを形成するか、又は同じ原子に取り付けられた２つのＲ９基が組み合わせられて、＝Ｏを形成するか；或いは、Ｒ２及びＲ３ｂは、それらが取り付けられる原子と組み合わせられて、それぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール、Ｃ７－１８アルキル－アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、若しくはＣ４－１６アルキル－ヘテロアリールである１～３つのＲ１０基で置換されるＣ５－８シクロアルキルを形成するか、又は同じ原子に取り付けられた２つのＲ１０基が組み合わせられて、＝Ｏを形成し；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキルアミン、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－ＯＲ８ａ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８ｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８ｂ、－Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ｃ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｃＲ８ｄ）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｓ（Ｏ２）Ｒ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール、Ｃ７－１８アルキル－アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、又はＣ４－１６アルキル－ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つはＨではなく；Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ及びＲ８ｄはそれぞれ独立に、Ｈ又はＣ１－６アルキルである｝の化合物又は医薬として許容されるその塩及び異性体と接触させることを含む方法を提供する。

Ｂ． 脳障害を治療する方法
いくつかの実施形態において、本発明は、それを必要としている対象に、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む、疾患を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、それを必要としている対象に、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む、脳障害を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、それを必要としている対象に、治療的有効量の本発明の化合物と少なくとも１つの追加治療薬を投与することを含む、併用療法で脳障害を治療する方法を提供する。
いくつかの実施形態において、５－ＨＴ２Ａモジュレーター（例えば、５－ＨＴ２Ａ作動薬）は、脳障害を治療するために使用される。いくつかの実施形態において、脳障害は、神経可塑性の低減、皮質構造の可塑性の低減、５－ＨＴ２Ａ受容体含有量の低減、樹状突起の広がりの複雑さの低減、樹状突起スパインの損失、樹状突起分枝の低減、スパイン形成の低減、神経突起形成の低減、神経突起の格納、又は任意のそれらの組み合わせを含む。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、脳障害を治療するために使用される。いくつかの実施形態において、化合物は、例えば、抗中毒性、抗鬱特性、抗不安特性、又はそれらの組み合わせを有する。いくつかの実施形態において、脳障害は神経精神病である。いくつかの実施形態において、神経精神病は、気分又は不安障害である。いくつかの実施形態において、脳障害としては、例えば、片頭痛、群発頭痛、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、不安、鬱病、統合失調症、及び中毒（例えば、物質乱用障害）が挙げられる。いくつかの実施形態において、脳障害としては、例えば、片頭痛、中毒（例えば、物質使用障害）、鬱病、及び不安が挙げられる。
いくつかの実施形態において、本発明は、脳障害を治療する方法であって、それを必要としている対象に対して、治療的有効量の以下の式Ｉ：
Figure 2022521789000030
 ｛式中、Ｒ１は、水素又はＣ１－６アルキルであり；Ｒ３ａ及びＲ３ｂはそれぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、又はＣ４－１４アルキル－シクロアルキルであり；Ｒ３ｃは、水素又はＣ１－６アルキルであるか；或いは、Ｒ２及びＲ３ｂは、それらが取り付けられる原子と組み合わせられて、それぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール、Ｃ７－１８アルキル－アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、若しくはＣ４－１６アルキル－ヘテロアリールである１～３つのＲ９基で置換されるＣ５－８ヘテロシクロアルキルを形成するか、又は同じ原子に取り付けられた２つのＲ９基が組み合わせられて、＝Ｏを形成するか；或いは、Ｒ２及びＲ３ｃは、それらが取り付けられる原子と組み合わせられて、それぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール、Ｃ７－１８アルキル－アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、若しくはＣ４－１６アルキル－ヘテロアリールである１～３つのＲ１０基で置換されるＣ５－８シクロアルキルを形成するか、又は同じ原子に取り付けられた２つのＲ１０基が組み合わせられて、＝Ｏを形成し；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキルアミン、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－ＯＲ８ａ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８ｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８ｂ、－Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ｃ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｃＲ８ｄ）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｓ（Ｏ２）Ｒ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール、Ｃ７－１８アルキル－アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、又はＣ４－１６アルキル－ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つはＨではないか；或いは、Ｒ４とＲ５、Ｒ５とＲ６、又はＲ６とＲ７は、それらがそれぞれ取り付けられる原子と組み合わせられてＣ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール又はＣ５－１０ヘテロアリールを形成し；並びにＲ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ及びＲ８ｄはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキルである｝化合物又は医薬として許容されるその塩を投与し、それによって、脳障害を治療することを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、脳障害を治療する方法であって、それを必要としている対象に対して、治療的有効量の式Ｉの化合物｛式中、Ｒ１は、水素又はＣ１－６アルキルであり；Ｒ３ａ及びＲ３ｂはそれぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、又はＣ４－１４アルキル－シクロアルキルであり；Ｒ３ｃは、水素又はＣ１－６アルキルであるか；或いは、Ｒ２及びＲ３ｂは、それらが取り付けられる原子と組み合わせられて、それぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール、Ｃ７－１８アルキル－アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、若しくはＣ４－１６アルキル－ヘテロアリールである１～３つのＲ９基で置換されるＣ５－８ヘテロシクロアルキルを形成するか、又は同じ原子に取り付けられた２つのＲ９基が組み合わせられて、＝Ｏを形成するか；或いは、Ｒ２及びＲ３ｂは、それらが取り付けられる原子と組み合わせられて、それぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール、Ｃ７－１８アルキル－アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、若しくはＣ４－１６アルキル－ヘテロアリールである１～３つのＲ１０基で置換されるＣ５－８シクロアルキルを形成するか、又は同じ原子に取り付けられた２つのＲ１０基が組み合わせられて、＝Ｏを形成し；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキルアミン、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－ＯＲ８ａ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８ｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８ｂ、－Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ｃ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｃＲ８ｄ）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｓ（Ｏ２）Ｒ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール、Ｃ７－１８アルキル－アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、又はＣ４－１６アルキル－ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つはＨではなく；Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ及びＲ８ｄはそれぞれ独立に、Ｈ又はＣ１－６アルキルである｝又は医薬として許容されるその塩を投与し、それによって、脳障害を治療することを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態において、脳障害は、神経変性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、精神障害、鬱病、中毒、不安、外傷後ストレス障害、治療抵抗性鬱病、自殺念虜、大鬱病性障害、双極性障害、統合失調症、脳卒中、外傷性脳損傷、又は物質使用障害である。
いくつかの実施形態において、脳障害は、神経変性障害、アルツハイマー病、又はパーキンソン病である。いくつかの実施形態において、脳障害は、精神障害、鬱病、中毒、不安、又は外傷後ストレス障害である。いくつかの実施形態において、脳障害は鬱病である。いくつかの実施形態において、脳障害は中毒である。いくつかの実施形態において、脳障害は、治療抵抗性鬱病、自殺念虜、大鬱病性障害、双極性障害、統合失調症、脳卒中、外傷性脳損傷又は物質使用障害である。いくつかの実施形態において、脳障害は、治療抵抗性鬱病、自殺念虜、大鬱病性障害、双極性障害、統合失調症、又は物質使用障害である。いくつかの実施形態において、脳障害は、治療抵抗性鬱病、自殺念虜、大鬱病性障害、双極性障害、又は物質使用障害である。いくつかの実施形態において、脳障害は、脳卒中又は外傷性脳傷害である。いくつかの実施形態において、脳障害は統合失調症である。いくつかの実施形態において、脳障害はアルコール使用障害である。
いくつかの実施形態において、その方法は、リチウム、オランザピン（Ｚｙｐｒｅｘａ）、クエチアピン（Ｓｅｒｏｑｕｅｌ）、リスペリドン（Ｒｉｓｐｅｒｄａｌ）、アリプラゾール（Ａｂｉｌｉｆｙ）、ジプラシドン （Ｇｅｏｄｏｎ）、クロザピン （Ｃｌｏｚａｒｉｌ）、ジバルプロックスナトリウム（Ｄｅｐａｋｏｔｅ）、ラモトリギン（Ｌａｍｉｃｔａｌ）、バルプロ酸（Ｄｅｐａｋｅｎｅ）、カルバマゼピン（Ｅｑｕｅｔｒｏ）、トピラメート（Ｔｏｐａｍａｘ）、レボミルナシプラン（Ｆｅｔｚｉｍａ）、デュロキセチン（Ｃｙｍｂａｌｔａ、Ｙｅｎｔｒｅｖｅ）、ベンラファキシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ）、シタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ）、フルボキサミン（Ｌｕｖｏｘ）、エスシタロプラム（Ｌｅｘａｐｒｏ）、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ）、パロキセチン（Ｐａｘｉｌ）、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ）、クロミプラミン（Ａｎａｆｒａｎｉｌ）、アミトリプチリン（Ｅｌａｖｉｌ）、デシプラミン（Ｎｏｒｐｒａｍｉｎ）、イミプラミン（Ｔｏｆｒａｎｉｌ）、ノルトリプチリン（Ｐａｍｅｌｏｒ）、フェネルジン（Ｎａｒｄｉｌ）、トラニルシプロミン（Ｐａｒｎａｔｅ）、ジアゼパム（Ｖａｌｉｕｍ）、アルプラゾラム（Ｘａｎａｘ）、又はクロナゼパム（Ｋｌｏｎｏｐｉｎ）である１若しくは複数の追加治療薬を投与することをさらに含む。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、本明細書中に記載した神経学的疾患の標準的ケアセラピーと組み合わせて使用される。標準的ケアセラピーの非限定的な例としては、例えば、リチウム、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、アリプラゾール、ジプラシドン、クロザピン、ジバルプロックスナトリウム、ラモトリギン、バルプロ酸、カルバマゼピン、トピラメート、レボミルナシプラン、デュロキセチン、ベンラファキシン、シタロプラム、フルボキサミン、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、クロミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、イミプラミン、ノルトリプチリン、フェネルジン、トラニルシプロミン、ジアゼパム、アルプラゾラム、クロナゼパム、又は任意のそれらの組み合わせが挙げられ得る。鬱病の標準的ケアセラピーの非限定的な例としては、セルトラリン、フルオキセチン、エスシタロプラム、ベンラファキシン、又はアリピプラゾールが挙げられる。鬱病の標準的ケアセラピーの非限定的な例としては、シトラロプラム（ｃｉｔｒａｌｏｐｒａｍ）、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、ジアゼパム、又はセルトラリンである。

Ｃ． 神経栄養因子の翻訳、転写、又は分泌のうちの少なくとも１つの増強方法
神経栄養因子とは、発生及び成熟ニューロンの生存、成長、及び分化をサポートする可溶性ペプチド又はタンパク質のファミリーを指す。神経栄養因子の翻訳、転写、又は分泌のうちの少なくとも１つを増強することは、これだけに限定されるものではないが、神経可塑性の増強、ニューロン増殖の促進、神経突起形成の促進、シナプス形成の促進、樹状突起形成の促進、樹状突起の広がりの複雑さの増強、樹状突起スパイン密度の増強、及び脳の興奮性シナプシスの増強のために有用であり得る。いくつかの実施形態において、神経栄養因子の翻訳、転写、又は分泌のうちの少なくとも１つを増強することは、神経可塑性の増強であり得る。いくつかの実施形態において、神経栄養因子の翻訳、転写、又は分泌のうちの少なくとも１つを増強することは、ニューロン増殖の促進、神経突起形成の促進、シナプス形成の促進、樹状突起形成の促進、樹状突起の広がりの複雑さの増強、及び／又は樹状突起スパイン密度の増強であり得る。
いくつかの実施形態において、５－ＨＴ２Ａモジュレーター（例えば、５－ＨＴ２Ａ作動薬）は、神経栄養因子の翻訳、転写、又は分泌のうちの少なくとも１つの増大のために使用される。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載した式Ｉ又は式（Ｉａ）の化合物は、神経栄養因子の翻訳、転写、又は分泌のうちの少なくとも１つの増大のために使用される。いくつかの実施形態において、神経栄養因子の翻訳、転写又は分泌のうちの少なくとも１つを増強することは、片頭痛、頭痛（例えば、群発頭痛）、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、不安、鬱病、神経変性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、精神障害、治療抵抗性鬱病、自殺念虜、大鬱病性障害、双極性障害、統合失調症、脳卒中、外傷性脳損傷、及び中毒（例えば、物質使用障害）を治療する。
いくつかの実施形態において、神経栄養因子の翻訳の増大を測定するために使用される実験又はアッセイとしては、ＥＬＩＳＡ、ウエスタンブロット法、免疫蛍光測定法、プロテオミクス実験、及び質量分析法が挙げられる。いくつかの実施形態において、神経栄養因子の転写の増大を測定するために使用される実験又はアッセイとしては、遺伝子発現アッセイ、ＰＣＲ、及びマイクロアレイが挙げられる。いくつかの実施形態において、神経栄養因子の分泌の増大を測定するために使用される実験又はアッセイとしては、ＥＬＩＳＡ、ウエスタンブロット法、免疫蛍光測定法、プロテオミクス実験、及び質量分析法が挙げられる。
いくつかの実施形態において、本発明は、神経栄養因子の翻訳、転写又は分泌のうちの少なくとも１つを増強する方法であって、神経細胞を、該神経細胞の神経可塑性を増強するのに十分な量の、以下の式Ｉ：
Figure 2022521789000031
 ｛式中、Ｒ１は、水素又はＣ１－６アルキルであり；Ｒ３ａ及びＲ３ｂはそれぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、又はＣ４－１４アルキル－シクロアルキルであり；Ｒ３ｃは、水素又はＣ１－６アルキルであるか；或いは、Ｒ２及びＲ３ｂは、それらが取り付けられる原子と組み合わせられて、それぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール、Ｃ７－１８アルキル－アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、若しくはＣ４－１６アルキル－ヘテロアリールである１～３つのＲ９基で置換されるＣ５－８ヘテロシクロアルキルを形成するか、又は同じ原子に取り付けられた２つのＲ９基が組み合わせられて、＝Ｏを形成するか；或いは、Ｒ２及びＲ３ｃは、それらが取り付けられる原子と組み合わせられて、それぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール、Ｃ７－１８アルキル－アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、若しくはＣ４－１６アルキル－ヘテロアリールである１～３つのＲ１０基で置換されるＣ５－８シクロアルキルを形成するか、又は同じ原子に取り付けられた２つのＲ１０基が組み合わせられて、＝Ｏを形成し；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキルアミン、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－ＯＲ８ａ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８ｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８ｂ、－Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ｃ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｃＲ８ｄ）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｓ（Ｏ２）Ｒ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール、Ｃ７－１８アルキル－アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、又はＣ４－１６アルキル－ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つはＨではないか；或いは、Ｒ４とＲ５、Ｒ５とＲ６、又はＲ６とＲ７は、それらがそれぞれ取り付けられる原子と組み合わせられてＣ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール又はＣ５－１０ヘテロアリールを形成し；並びにＲ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ及びＲ８ｄはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキルである｝の化合物又は医薬として許容されるその塩と接触させることを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、神経栄養因子の翻訳、転写又は分泌のうちの少なくとも１つを増強する方法であって、神経細胞を、該神経細胞の神経可塑性を増強するのに十分な量の式Ｉの化合物｛式中、Ｒ１は、水素又はＣ１－６アルキルであり；Ｒ３ａ及びＲ３ｂはそれぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、又はＣ４－１４アルキル－シクロアルキルであり；Ｒ３ｃは、水素又はＣ１－６アルキルであるか；或いは、Ｒ２及びＲ３ｂは、それらが取り付けられる原子と組み合わせられて、それぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール、Ｃ７－１８アルキル－アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、若しくはＣ４－１６アルキル－ヘテロアリールである１～３つのＲ９基で置換されるＣ５－８ヘテロシクロアルキルを形成するか、又は同じ原子に取り付けられた２つのＲ９基が組み合わせられて、＝Ｏを形成するか；或いは、Ｒ２及びＲ３ｂは、それらが取り付けられる原子と組み合わせられて、それぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール、Ｃ７－１８アルキル－アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、若しくはＣ４－１６アルキル－ヘテロアリールである１～３つのＲ１０基で置換されるＣ５－８シクロアルキルを形成するか、又は同じ原子に取り付けられた２つのＲ１０基が組み合わせられて、＝Ｏを形成し；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキルアミン、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－ＯＲ８ａ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８ｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８ｂ、－Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ｃ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｃＲ８ｄ）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｓ（Ｏ２）Ｒ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール、Ｃ７－１８アルキル－アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、又はＣ４－１６アルキル－ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つはＨではなく；Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ及びＲ８ｄはそれぞれ独立に、Ｈ又はＣ１－６アルキルである｝又は医薬として許容されるその塩及び異性体と接触させることを含む方法を提供する。
ＶＩＩ． 実施例
化学的性質（一般原則）。別段の注意がない限り、すべての試薬を商業的に入手した。別段の明記がない限り、オーブン乾燥した（１２０℃）ガラス器具を使用して反応を実施した。空気及び湿気感受性液体及び溶液をシリンジ又はステンレス鋼カニューレを介して移した。有機溶液を、ロータリーエバポレーションによって減圧（～５Ｔｏｒｒ）下で濃縮した。溶媒を、１２ｐｓｉのＮ２下、活性化アルミナカラムを通過させて精製した。クロマトグラフィーを、Ｆｉｓｈｅｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（商標）シリカゲル吸着剤（２３０～４００メッシュ、グレード６０）を使用して実施した。溶解性のために必要に応じて最小限の量の追加ジクロロメタンを伴った提示の溶媒条件を使用して、クロマトグラフィーによって精製した化合物を、吸着剤ベッドに通常適用した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０ Ｆ２５４プレート（２５０μｍ）により実施した。展開させたクロマトグラムの可視化を、蛍光クエンチング又はブタノリックニンヒドリン、水性過マンガン酸カリウム、エタノール性バニリン、又は水性セリウムモリブデン酸アンモニウム（ＣＡＭ）を用いた染色によって達成した。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを、それぞれ１Ｈ及び１３Ｃに関する、４００及び１００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ４００又は６００及び１５０ＭＨｚで作動するＶａｒｉａｎ６００のいずれかで取得し、そして残留溶媒シグナルに照らして内部基準化した。１Ｈ ＮＭＲのデータを次のようにして記録した：化学シフト（δ、ｐｐｍ）、多重性（ｓ、一重線；ｂｒ ｓ、ブロード一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｑｕｉｎｔ、五重線；ｓｅｘｔ、六重線；ｍ、多重項）、積分値、及び結合定数（Ｈｚ）。１３Ｃ ＮＭＲのデータを、化学シフト（δ、ｐｐｍ）に関して報告する。赤外線スペクトルを、Ｓｍａｒｔ ｉＴＸ Ａｃｃｅｓｓｏｒｙ（ダイヤモンドＡＴＲ）を備えたＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｎｉｃｏｌｅｔ ｉＳ１０スペクトロメーターを使用して記録し、そして吸収の周波数で報告した。Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｕｉｔｙ Ａｒｃ ＬＣ－ＭＳを使用して低分解能質量スペクトルを得た。
この原稿で報告した化合物を合成するために使用した具体的な手順を、特性評価データに沿って以下で詳述する。生物学的アッセイで試験した各化合物のスペクトルデータ（１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトル）を含む。

実施例１． イボガログの合成と生物学的活性
イボガインのファルマコホアを図１Ａに示す。イボガインのイソキヌクリジン特徴を欠く一連のテトラヒドロアゼピン含有化合物（図１Ｂ）を合成した。
胎児ラットの中枢ニューロンを短時間（１時間）にわたり処理し、続いて、好適な成長期（７１時間）まで、本明細書中に記載した化合物のサイコプラストゲン性効果を計測した。この短時間を使用して（Ｄｕｎｌａｐ， ｅｔ ａｌ． Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｓｙｃｈｏｐｌａｓｔｏｇｅｎｉｃ Ｎ，Ｎ－Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｉｓｏｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ （ｉｓｏＤＭＴ） Ａｎａｌｏｇｓ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ Ｓｔｕｄｉｅｓ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２０１９）、イボガインは、Ｓｈｏｌｌ分析によって計測されるサイコプラストゲン性効果を実証する。そのため、樹状成長に対するイボガログ８～１７の効果を評価した。
１１ａを除いて、イソキヌクリジンを含有するがテトラヒドロアゼピン環を欠くイボガログ（８～１０及び１１ｂ）は、ビヒクル（ＶＥＨ）対照（図５及び図６）と比較して、弱いサイコプラストゲンであったか又はニューロン増殖を促進しなかった。イソキヌクリジンを欠くがテトラヒドロアゼピンを保有するイボガログ（１３～１６）は効果を生じた（図５及び図６）。フッ素又は塩素を用いたＣ５におけるインドール置換を許容されるが、立体的により過酷な臭素置換基は許容しなかった。抜本的に簡略化された化学構造を有しているにもかかわらず、ＩＢＧ（１３）はイボガインと同程度に実施した。
正の対照（図２Ｂ）として５－ＭｅＯ－ＤＭＴ（１０ｍｇ／ｋｇ）を使用するＨＴＲアッセイを、ＩＢＧ及びタベルナンタログ（ＴＢＧ）の幻覚誘発可能性を評価するために使用した。５－ＭｅＯ－ＤＭＴは強固なＨＴＲを生じさせるが、その立体配置的に制限された類似体であるＩＢＧは、有意に低減された幻覚誘発可能性を示す。ＴＢＧの６－メトキシ置換基は、ＨＴＲアッセイで計測した場合に、幻覚誘発可能性を示さなかった。これらのインビボ研究のために、ＩＢＧ及びＴＢＧのフマル酸塩を利用した。イボガインヒドロクロリドと異なって、それらは０．９％の生理的食塩水中に４０ｍｇ／ｍＬまで容易に溶解する（図２Ｃ）。イボガインの水溶性の欠如（図７）は、臨床製剤だけではなく前臨床試験中の動物への投与にかんしても潜在的な問題である。
イボガインの脂溶性は、その投与に関する現実問題を引き起こすだけではなく、それは、その毒性及び不利な心臓効果に影響する大きな要因となり得る。イボガインは、約１μＭのＩＣ５０でｈＥＲＧチャンネルを阻害する（図２Ｄ）。対照的に、ＩＢＧ及びＴＢＧは、それぞれイボガインに比べて約１０及び１００倍作用が弱く（ＩＢＧのＩＣ５０＝１９．３μＭ；ＴＢＧのＩＣ５０＝１４８μＭ）、心毒性に関するより低い潜在力を示す。固定した幼生ゼブラフィッシュへのイボガインの投与は、心拍数の視覚的に顕著な減少（図２Ｅ）及び１分あたりの心房対心室拍動（ＢＰＭ）の比によって計測される不整脈誘導の高い可能性（図２Ｆ）をもたらした。ＩＢＧもＴＢＧもこれらの望ましくない表現型を引き起こさなかった。
イボガイン、ＩＢＧ、及びＴＢＧの急性行動作用を比較するために、幼生ゼブラフィッシュを１時間処理し、次に、先に記載した一連の光及び音刺激中のそれらの運動活動を定量化した（図８）。濃度増大と共に、イボガイン、ノルイボガイン、ｈＥＲＧ阻害剤ハロペリドール、セルチンドール、及びテルフェナジンは、ビヒクル対照と表現型的により大きく異なるようになり、その一方で、致死対照（オイゲノール、１００μＭ）と密接に類似した（図９）。試験した最高濃度（２００μＭ）にて、ノルイボガインと毒性農薬（エンドスルファン）は、致死対照と表現型的に一致していた。対照的に、ＩＢＧ及びＴＢＧは、この表現型を生じさせなかった。機械学習アプローチは、最高濃度にて、ＩＢＧ及びＴＢＧがイボガイン、ノルイボガイン、又は致死の対照に比べて、ビヒクル対照に類似した運動応答を引き起こしたことを示した（図２Ｇ）。これは、新規化合物が優れた急性安全性プロファイルを有することを示唆する。
イボガインが非常に高い用量にて発作を引き起こすことが知られているので、ＧＣａＭＰ５を発現する幼生ゼブラフィッシュを使用して発作可能性を評価した。既知の発作誘発化合物ペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）で処理された後に観察した場合でも、イボガインもＴＢＧも過度の神経活動を生じさせなかった（図１０）。
最後に、十分に確立されたゼブラフィッシュ発達毒性アッセイでは、イボガイン（１００μＭ）は、それぞれ受精後２及び５日間（ｄｐｆ）にて先天異常及び死滅率を有意に増強した（図２Ｈ及び図２Ｉ）。両時点にて、生育可能対生育不能な魚の割合は、ビヒクル対照と有意に異なっていた（Ｆｉｓｈｅｒの直接確率検定、ｐ＜０．０００１）。イボガイン処理動物は、多数の先天異常を患った。ノルイボガイン処理は、より優れた生存をもたらしたが、動物の大部分が卵黄嚢及び／又は心膜水腫を発現した。著しい対照では、ＩＢＧ及びＴＢＧ処理の両方（１００μＭ）が、２及び５ｄｐｆの両方でイボガイン又はノルイボガイン処理に比べて、有意に少ない生育不能魚をもたらした（Ｆｉｓｈｅｒの直接確率検定、２及び５ｄｐｆの両方でイボガイン対ＩＢＧ及びイボガイン対ＴＢＧに関してｐ＜０．０００１；２及び５ｄｐｆの両方にてノルイボガイン対ＩＢＧ、並びに２ｄｐｆにてノルイボガイン対ＴＢＧに関してｐ＜０．０００１；５ｄｐｆにてＮＯＲ対ＴＢＧに関してｐ＝０．００８３）。そのうえ、化合物誘発先天異常及び／又は死滅の効果は、時間（図２Ｊ）及び濃度依存（図１１）の両方であった。重要なことには、１００から６６μＭへのＴＢＧ濃度の低減は、５ｄｐｆ後にビヒクル対照から統計的に区別がつかなかった生育可能対生育不能魚の割合をもたらした（Ｆｉｓｈｅｒの直接確率検定、ｐ＝０．３８６４）。
ＩＢＧ及びＴＢＧの標的が正しいと確認するために、セロトニン（５－ＨＴ）のパネル及び標準的なＧＰＣＲシグナル伝達を評価するオピオイド受容体機能検定を実施した。ノルイボガインと異なり、ＩＢＧ及びＴＢＧは弱いオピオイド作動薬活性を示したか又はそれを示さなかった（図１２及び図１３）。しかしながら、ＩＢＧ及びＴＢＧは、ヒト（図２Ｋ）及びマウス５－ＨＴ２Ａ受容体（図１２）にて強力な作動薬活性を実証した。５－ＭｅＯ－ＤＭＴなどの多くの５－ＨＴ２Ａ作動薬もまた５－ＨＴ２Ｂ受容体の作動薬であり、そしてそれは、心臓弁膜症につながる。幸運なことに、ＩＢＧ及びＴＢＧは５－ＨＴ２Ｂ受容体にて拮抗薬として作動する（図２Ｋ）。５－ＨＴレセプトームにわたるプロファイルを得たとき、両化合物は、弱い５－ＨＴ１Ａ及び５－ＨＴ２Ｃ作動薬活性を含めた、５－ＭｅＯ－ＤＭＴ（図１２、図１３、及び図１４）と比較して、異なるプロファイルを示した。実際には、ＩＢＧ及びＴＢＧは、類似の５－ＨＴ受容体又はオピオイド受容体を上回り５－ＨＴ２Ａ受容体を活性化するのに強い優先性を有する、より弱く立体配置的に制限された５－ＭｅＯ－ＤＭＴに比べて、より選択的、かつ、潜在的により安全なプロファイルを示す。

実施例２． 化合物４ａ及び４ｂ
－７８℃にてＭｅＯＨ（５６ｍＬ、２．３Ｍ）中のピリジン（１０．０ｇ、１２６．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）及びホウ化水素ナトリウム（４．８ｇ、１２６．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ） の溶液に、ゆっくりとした滴下添加によってベンジルクロロホルマート（１８．０ｍＬ、２１．６ｇ、１２６．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）を加えた。ガス放出を観察した。混合物を、－７８℃にて３時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そして室温まで加温した。水層をＥｔ２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、透明なオイルを得た。生成物を、溶出液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９５：５）を使用してシリカゲルによる短いプラグを通過させた。得られた濾液を減圧下で濃縮した。窒素でパージした後、メチルビニルケトン（１０．５ｍＬ、１２６．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）をフラスコに加え、そして原溶液を８０℃に２４時間加熱した。混合物を室温まで冷ました後に、ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）を加え、続いて、２５％ ｗ／ｗのＮａ－ＯＭｅ水溶液（２．４ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ、０．０７ｅｑｕｉｖ）を加えた。得られた混合物を、１５分間撹拌し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、次に、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）で溶解し、次に、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、続いて、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。生成物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（３：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、４ａと４ｂの混合物を含有した透明なオイルを得た（２６．５ｇ、３ステップを通して７３％、～１：１ 回転異性体の混合物としてのエキソ：エンド）。
Figure 2022521789000032
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ ７．４－７．２ （ｍ， ５Ｈ）， ６．５７－６．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２２－４．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ）， ３．１８－２．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３５－２．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．９１－１．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．６４－１．２３ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ；ＩＲ （Ｓｍａｒｔ ｉＴＸ Ｄｉａｍｏｎｄ） ν ３０６０， ２９５７， ２８７８， １６９９， １４１７， １３６６， １３３７， １３００， １２７９， １１１３， ７６４， ６９９ ｃｍ－１；Ｃ１７Ｈ２０ＮＯ３ ［Ｍ＋Ｈ］に関するＬＣ－ＭＳ （ＥＳ＋）の計算値２８６．１４、実測値２８６．２２。

実施例３． 化合物５ａ及び５ｂ
無水ＴＨＦ（１３ｍＬ、１．３Ｍ）中の４ａ及び４ｂ（４．８ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）の混合物に、ｐ－トルエンスルホニルヒドラジド（３．１６ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）を加えた。その混合物を、ＴＬＣによって測定した場合に出発材料が使い果たされるまで１５～２０時間還流した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈（ｓｉｌｕｔｅｄ）し、そして１５分間超音波処理した。白色の沈殿物を、濾過し、そしてＥｔ２Ｏ（４ｘ５ｍＬ）で洗浄して、５ｂを得た。濾液を、減圧下で濃縮し、そしてシリカゲルによるクロマトグラフィー（勾配溶出： ５：１→１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、５ａを得た（７５％；エキソ＝５．８８ｇ、エンド＝７．３３ｇ、エキソとエンドの混合物＝２．６２ｇ）。
Figure 2022521789000033
白色の固体として単離した（５．８８ｇ、回転異性体の混合物）；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ ７．８０ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ２０．１， ８．３ Ｈｚ）， ７．４３－７．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２５－７．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４９－６．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ３６．０， １２．３ Ｈｚ）， ４．８０－４．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １０．０， ２．１ Ｈｚ）， ２．９２－２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５－２．６７（ｍ， １Ｈ）， ２．４８－２．１３ （ｍ， ５Ｈ）， １．８９ （ｓ， ２Ｈ）， １．５９ （ｓ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， １Ｈ）， １．３９－１．２７ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ；ＩＲ （Ｓｍａｒｔ ｉＴＸ Ｄｉａｍｏｎｄ） ν ３２０７， ２９５２， ２８７６， １６７５， １４１８， １３６８， １３３７， １３０３， １２５８， １１６５， １１１７， １０３０， ９１７， ８１３， ７６３， ７０５， ６６７， ５５２ ｃｍ－１；Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ４Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］に関するＬＣ－ＭＳ （ＥＳ＋）の計算値４５４．１８、実測値４５４．３３。
Figure 2022521789000034
白色の固体として単離した（７．３３ｇ、回転異性体の混合物）；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ ７．７９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ）， ７．４２－７．２７ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ６．２１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ６．０８－６．００ （ｍ， １Ｈ）， ５．２３－５．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９３－４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３－３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６－２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６－２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１－２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９３－１．４６ （ｍ， ６Ｈ） ｐｐｍ；ＩＲ （Ｓｍａｒｔ ｉＴＸ Ｄｉａｍｏｎｄ） ν ３１０５， ２９３９， ２８７８， １６７１， １４４６， １４２０， １３７２， １３３８， １３２２， １２９８， １２８０， １２６２， １２４１， １１６７， ９７６， ９３２， ８１８， ８０４， ７６６， ７２４， ６７０， ５５０ ｃｍ－１；Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ４Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］に関するＬＣ－ＭＳ （ＥＳ＋）の計算値４５４．１８、実測値４５４．３３。

実施例４． 化合物６ａ及び６ｂ
ＴＨＦ（１６．７ｍＬ、２Ｍ）中の５ａ又は５ｂ（３．７８ｇ、８．３５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）の溶液に、シアノホウ化水素ナトリウム（２．１ｇ、３３．４ｍｍｏｌ、４ｅｑｕｉｖ）とｐ－トルエンスルホン酸（１５９ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ、０．１ｅｑｕｉｖ）を加えた。その混合物を、１８時間還流し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、そしてシクロヘキサン（５ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、６ａ又は６ｂのいずれかを得た。
Figure 2022521789000035
透明なオイルとして単離した（２．０１ｇ、５７％、回転異性体の混合物）；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ ７．４１‐７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ６．５５－６．３８ （ｍ， １Ｈ）， ６．３３ （ｑ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ５．２２－５．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ）， ３．３０－３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８－２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５－２．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．６９－１．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．５３－１．３０ （ｍ， ３Ｈ）， １．０５－０．９８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８－０．８４ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ；ＩＲ （Ｓｍａｒｔ ｉＴＸ Ｄｉａｍｏｎｄ） ν ３０５２， ２９５７， ２８７３， １６９９， １４１７， １３３５， １２９５， １１０６， ９８６， ７６４， ６９９ ｃｍ－１；Ｃ１７Ｈ２１ＮＯ２ ［Ｍ＋Ｈ］に関するＬＣ－ＭＳ （ＥＳ＋）の計算値２７２．１７、実測値２７２．２９。
Figure 2022521789000036
透明なオイルとして単離した（２．６６ｇ、６２％、回転異性体の混合物）；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ ７．３９－７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ６．４２－６．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１８－５．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７３－４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２－３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４－２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７－２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５－１．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．８７－１．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．２８－１．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．０５－０．８２ （ｍ， ５Ｈ） ｐｐｍ；ＩＲ （Ｓｍａｒｔ ｉＴＸ Ｄｉａｍｏｎｄ） ν ３０５２， ２９５８， ２９３１， ２８７４， １６９９， １４１６， １３３３， １３０１， １２７６， １１１１， ９７７， ７６６， ６９８ ｃｍ－１． Ｃ１７Ｈ２１ＮＯ２ ［Ｍ＋Ｈ］に関するＬＣ－ＭＳ （ＥＳ＋）の計算値２７２．１７、実測値２７２．２９。

実施例５． 化合物８ａ及び８ｂ
酢酸（０．５ｍＬ、１．９Ｍ）中の６ａ又は６ｂのいずれかの溶液（１３２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）を、５５℃まで加熱し、その後、ホウ化水素ナトリウム（１６５ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ、４．６ｅｑｕｉｖ）を加えた。ガス放出を観察した。その混合物を、５５℃にて１０時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈し、０℃に冷やし、そして固体のＮａＯＨで塩基性化した（ｐＨ＝１４まで）。水層を、Ｅｔ２Ｏ（４ｘ１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製して、（０．５％のＮＨ４ＯＨを伴った１００：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ） 生成物を得た。
Figure 2022521789000037
黄色のオイルとして単離した（１２ｍｇ、７％）；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ ３．０５－２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ２．３７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ２．２０ （ｄｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．３， １．５ Ｈｚ）， ２．００－１．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．７３－１．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．６４－１．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．５６－１．３６ （ｍ， ５Ｈ）， １．３２－１．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．１９－１．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．００ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ０．８６ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ） ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ） δ ５６．６７， ５１．９２， ４９．１８， ４０．３６， ３２．７６， ２７．１５， ２６．８９， ２５．３４， ２１．５２， １３．６４， １１．９８ ｐｐｍ；ＩＲ （Ｓｍａｒｔ ｉＴＸ Ｄｉａｍｏｎｄ） ν ２９５５， ２９２６， ２８５７， ２７９３， １４５８， １３７２， １２５９， １１００， １０４８， ７９９ ｃｍ－１；Ｃ１１Ｈ２１Ｎ ［Ｍ＋Ｈ］に関するＬＣ－ＭＳ （ＥＳ＋）の計算値１６８．１８、実測値１６８．３３。
Figure 2022521789000038
黄色のオイルとして単離した（７１．５ｍｇ、４７％）；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ ２．７６ （ｄｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．８， ２．７ Ｈｚ）， ２．６５－２．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４５－２．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．９１－１．７０ （ｍ， ３Ｈ）， １．６６－１．５５ （ｍ， ３Ｈ）， １．４７－１．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．３５－１．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．０７ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ）， ０．９９ （ｄｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．３， ２．２ Ｈｚ）， ０．８８ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ） ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ） δ ５５．７１， ５２．９０， ４９．５５， ３５．３２， ３２．９４， ２７．６７， ２６．６３， ２５．３０， ２０．０２， １３．４７， １２．１９ ｐｐｍ；ＩＲ （Ｓｍａｒｔ ｉＴＸ Ｄｉａｍｏｎｄ） ν ２９５８， ２９３１， ２８７２， ２８６０， ２７９２， １４６４， １３７１， １２１７， １１６１， １０９４， ８１９， ７５６ ｃｍ－１；Ｃ１１Ｈ２１Ｎ ［Ｍ＋Ｈ］に関するＬＣ－ＭＳ （ＥＳ＋）の計算値１６８．１７、実測値１６８．２５。

実施例６． ５－置換トリプトフォールの調製
ヒドラジンの調製のための一般手順。ほとんどのヒドラジンが市販のであったが、しかしながら、４－ヨード及び４－ベンジルオキシヒドラジンを以下の手順に従って社内合成した。濃ＨＣｌ水溶液中の４－置換アニリン（３．９９ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）の０．５Ｍ溶液を、０℃に冷やし、その後、２．０ＭのＮａＮＯ２水溶液（３．９１ｍｍｏｌ、０．９８ｅｑｕｉｖ）を加えた。その溶液を０℃にて２０分間撹拌した。次に、濃ＨＣｌ水溶液（２．４ｍＬ）で溶解したＳｎＣｌ２ ２Ｈ２Ｏ（１０．４ｍｍｏｌ、２．６ｅｑｕｉｖ）の溶液を加えた。その混合物を、２時間撹拌し、室温に加温し、濾過し、そしてＨ２ＯとＥｔ２Ｏですすいだ。固体を、減圧下で乾燥させ、そして更なる精製なしですぐに使用した。
すべての５－置換トリプトフォールを、本明細書で概説したとおり、対応する４－置換ヒドラジンから調製した。
一般的なスキーム：
Figure 2022521789000039
１０ｍＬのＤＭＡと４％のＨ２ＳＯ４水溶液の１：１混合物中のフェニルヒドラジン（０．５ｇ、３．４６ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）の溶液を１００℃まで加熱した。この溶液に、滴下添加によって１，２－ジヒドロフラン（０．２９ｍＬ、２６６ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑｕｉｖ）を加えた。得られた混合物を、ＴＬＣによって測定した場合に出発物質が使い果たされるまで、１００℃にて撹拌した（～３時間）。次に、反応物を、室温に冷やし、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（５ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、５％のＬｉＣｌ水溶液（１５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。得られた生成物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（３：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、茶色の固体として所望のトリプトフォールを得た（２５８ｍｇ、９２％）；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０－７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．２５－７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｔｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．６， ７．１， １．０ Ｈｚ）， ７．０９－７．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ３．０４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， １．８６ （ｓ， １Ｈ） ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ） δ １３６．４７， １２７．４４， １２２．５４， １２２．２３， １１９．４９， １１８．８６， １１２．２７， １１１．２６， ６２．６４， ２８．７７ ｐｐｍ；ＩＲ （Ｓｍａｒｔ ｉＴＸ Ｄｉａｍｏｎｄ） ν ３３９０， ３３２２， ３０５９， ２９３３， ２９０５， ２８６３， １４５６， １４２４， １３５２， １３３８， １２２９， １０９４， １０４５， １００５， ７３８， ５９１ ｃｍ－１；Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ ［Ｍ＋Ｈ］に関するＬＣ－ＭＳ （ＥＳ＋）の計算値１６２．０９、実測値１６２．２１。
Figure 2022521789000040
３２．６ｍＬのＤＭＡと４％のＨ２ＳＯ４水溶液の１：１混合物中のｐ－ＭｅＯ－フェニルヒドラジン（２ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）の溶液を１００℃まで加熱した。この溶液に、滴下添加によって１，２－ジヒドロフラン（０．９５ｍＬ、０．８８３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑｕｉｖ）を加えた。得られた混合物を、ＴＬＣによって測定した場合に出発物質が使い果たされるまで、１００℃にて撹拌した（～５時間）。次に、反応物を、室温に冷やし、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（４ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、５％のＬｉＣｌ水溶液（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。得られた生成物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（勾配溶出： ３：１→１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色のオイル（１．７１ｇ、７８％）として所望の生成物を得た；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ）， ６．８８ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ）， ３．９０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， １．７０ （ｓ， １Ｈ） ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ） δ １５４．０９， １３１．７０， １２７．９１， １２３．４６， １１２．４５， １１２．０９， １１１．９７， １００．７６， ６２．６７， ５６．０６， ２８．８２ ｐｐｍ；ＩＲ （Ｓｍａｒｔ ｉＴＸ Ｄｉａｍｏｎｄ） ν ３４０９， ２９３８， ２８３１， １６２４， １５８４， １４８６， １４５６，１４４０， １２１４， １０６７， １０４３， ９２２， ７９８ ｃｍ－１；Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ２ ［Ｍ＋Ｈ］に関するＬＣ－ＭＳ （ＥＳ＋）の計算値１９２．１０、実測値１９２．２７。
Figure 2022521789000041
３２．６ｍＬのＤＭＡと４％のＨ２ＳＯ４水溶液の１：１混合物中のｐ－ＢｎＯ－フェニルヒドラジン（３９８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）の溶液を１００℃まで加熱した。この溶液に、滴下添加によって１，２－ジヒドロフラン（０．１３ｍＬ、１２３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑｕｉｖ）を加えた。得られた混合物を、ＴＬＣによって測定した場合に出発物質が使い果たされるまで、１００℃にて撹拌した（～３時間）。次に、反応物を、室温に冷やし、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（４ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、５％のＬｉＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。得られた生成物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（勾配溶出： ３：１→１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、茶色のオイル（１６０ｍｇ、３８％）として所望の生成物を得た；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ７．４３－７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ）， ７．０６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ）， ６．９６ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ３．００ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， １．５９ （ｓ， １Ｈ） ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ） δ １５３．２５， １３７．６１， １３１．７９， １２８．５３， １２７．８５， １２７．８２， １２７．６３， １２３．３４， １１３．１３， １１２．０７， １１１．９３， １０２．４４， ７１．０４， ６２．５９， ２８．７７ ｐｐｍ；ＩＲ （Ｓｍａｒｔ ｉＴＸ Ｄｉａｍｏｎｄ） ν ３４１９， ３０６２， ３０３２， ２９２９， ２８７８， １６２４， １５８２， １４８３， １４５４， １３８１， １２９３， １２１９， １１９４， １０６４， １０４３， １０２５， ７９７， ７４０， ６９８ ｃｍ－１；Ｃ１７Ｈ１８ＮＯ２ ［Ｍ＋Ｈ］に関するＬＣ－ＭＳ （ＥＳ＋）の計算値２６８．１３、実測値２６８．２４。

実施例７． 化合物９ａ及び９ｂ
最初に、先に示したトリプトフォールのヒドロキシル基をヨウ素に変換した。この形質転換を達成するために、ＤＣＭ（２．７５ｍＬ、０．２５Ｍ）中のヨウ素（２５１ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．４ｅｑｕｉｖ）及びトリフェニルホスフィン（２６０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．４ｅｑｕｉｖ）の溶液を０℃に冷やした。次に、トリプトフォール（０．７１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）を滴下して加えた。その溶液を、ＴＬＣによって測定した場合に出発物質が使い果たされるまで撹拌した（～５時間）。反応混合物を減圧下で濃縮して、ヨウ化アルキルを得、そしてそれを更なる精製なしですぐに使用した。
別々のフラスコ内で、６ａ又は６ｂ（２７１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（８５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．０８ｅｑｕｉｖ）の混合物を、Ｎ２の雰囲気下でＭｅＯＨ（５ｍＬ、０．２Ｍ）中で撹拌した。次に、フラスコをＨ２ガスによってパージし、ＴＬＣによって測定した場合に出発物質が使い果たされるまで、Ｈ２雰囲気下で激しく撹拌した（～３時間）。その混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、そしてそれを、１％のＮＨ４ＯＨ水溶液を含有する５０ｍＬのＭｅＯＨで洗浄した。次に、濾液を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、透明なオイルを得た。オイルを、ＤＭＦ（２．５ｍＬ、０．４Ｍ）ですぐに溶解し、そして未精製のヨウ化アルキル（２７１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ、先に記載のとおり製造した）及び固体のＮａＨＣＯ３（１６８ｍｇ、２ｍｍｏｌ、２ｅｑｕｉｖ）を含むフラスコに加えた。その混合物を、８０℃にて２０時間加熱し、その後、室温に冷やし、そして１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、５％の水溶液ＬｉＣｌ（１０ｍＬ）、及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。生成物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（０．５％のＮＨ４ＯＨを伴った１００：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製した。
Figure 2022521789000042
黄褐色の固体として単離した（３０ｍｇ、２４％、２ステップ）；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．３５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ），７．２４－７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６－７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ）， ３．１９－３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６－２．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４９ （ｓ， １Ｈ）， ２．３６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）， ２．０９－１．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．７９－１．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．７１－ １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．６３－１．４２ （ｍ， ５Ｈ）， １．４０－１．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．２４－１．１６ （ｍ， １Ｈ）， ０．９０ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ） ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ） δ １３６．２９， １２７．８３， １２１．８４， １２１．６５， １１９．１３， １１９．０４， １１５．２１， １１１．１５， ５６．８９， ５６．８２， ５３．３０， ４０．６２， ３２．８７， ２７．４４， ２６．９５， ２５．３５， ２４．４０， ２１．９７， １２．０４ ｐｐｍ；ＩＲ （Ｓｍａｒｔ ｉＴＸ Ｄｉａｍｏｎｄ） ν ３４１８， ３１７０， ３０５５， ２９３０， ２８６０， ２７９８， １４５６， １３５７， １２２８， １１４７， １０９２， ７４０ ｃｍ－１；Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２ ［Ｍ＋Ｈ］に関するＬＣ－ＭＳ （ＥＳ＋）の計算値２８３．２２、実測値２８３．３５。
Figure 2022521789000043
黄褐色の固体として単離した（６６ｍｇ、２３％、２ステップ）；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．３５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．１９ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ７．１２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ７．０７－７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１－２．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９１－２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７－２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５－２．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．９７－１．７８ （ｍ， ３Ｈ）， １．７３－１．５６ （ｍ， ３Ｈ）， １．５２－１．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．３６－１．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．０８－１．００ （ｍ， １Ｈ）， ０．８９ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ） ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ） δ １３６．３７， １２７．７３， １２２．０３， １２１．６５， １１９．３０， １１９．１０， １１４．９７， １１１．２１， ５７．３０， ５６．２０， ５３．９１， ３５．４８， ３２．９２， ２７．６８， ２６．６７， ２５．２６， ２４．３９， ２０．１５， １２．１９ ｐｐｍ；ＩＲ （Ｓｍａｒｔ ｉＴＸ Ｄｉａｍｏｎｄ） ν ３４１６， ３１３９， ３０５５， ２９２６， ２８５８， ２８２３， １４５６， １３５４， １２３１， １１１２， １０８８， ７３８ ｃｍ－１；Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２ ［Ｍ＋Ｈ］に関するＬＣ－ＭＳ （ＥＳ＋）の計算値２８３．２２、実測値２８３．３５。

実施例８． 化合物１０ａ及び１０ｂ
Figure 2022521789000044
非結晶性の茶色の固体として単離した（７１．２ｍｇ、４４％、２ステップ）；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ７．０９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．０４－６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．８， ２．３ Ｈｚ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２７－３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６－２．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５４ （ｓ， １Ｈ）， ２．３７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ）， ２．１１－１．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．８１－１．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．７２－１．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．６５－１．４３ （ｍ， ５Ｈ）， １．４２－１．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．２８－１．１６ （ｍ， １Ｈ）， ０．９１ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ） ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ） δ １５３．９１， １３１．５０， １２８．１６， １２２．６０， １１４．５８， １１１．９７， １１１．８７， １０１．０５， ５６．８５， ５６．５７， ５６．１３， ５３．３５， ４０．４３， ３２．６６， ２７．３８， ２６．７８， ２５．１５， ２４．２０， ２１．９０， １２．０３ ｐｐｍ；ＩＲ （Ｓｍａｒｔ ｉＴＸ Ｄｉａｍｏｎｄ） ν ３４１５， ３０４５， ２９３１， ２８６０， ２８２８， １６２４， １５８５， １４８５， １４５６， １２１５， １１７２， １０６４， １０３２， ７９６ ｃｍ－１；Ｃ２０Ｈ２９Ｎ２Ｏ ［Ｍ＋Ｈ］に関するＬＣ－ＭＳ （ＥＳ＋）の計算値３１３．２３、実測値３１３．３４。
Figure 2022521789000045
非結晶性の茶色の固体として単離した（５６ｍｇ、１８％、２ステップ）；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．０８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ）， ７．００ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ）， ６．８６ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２－２．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９３－２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０－２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３－２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２－１．８３ （ｍ， ３Ｈ）， １．７５－１．５９ （ｍ， ３Ｈ）， １．５５－１．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．４０－１．２９ （ｍ， ２Ｈ）， １．０７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ） ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ） δ １５３．７７， １３１．５７， １２７．９９， １２２．６６， １１４．２４， １１４．２１， １１１．９４， １００．８３， ５７．１０， ５６．１０， ５５．９９， ５３．６３， ３５．３４， ３２．８７， ２７．５８， ２６．６０， ２５．２３， ２４．３２， ２０．１０， １２．１４ ｐｐｍ；ＩＲ （Ｓｍａｒｔ ｉＴＸ Ｄｉａｍｏｎｄ） ν ３４１２， ３０４１， ２９３０， ２８７１， ２８２７， １６２５， １５８６， １４８６， １４５６， １２１６， １１７３， １０６４， １０３２， ７９５ ｃｍ－１；Ｃ２０Ｈ２９Ｎ２Ｏ ［Ｍ＋Ｈ］に関するＬＣ－ＭＳ （ＥＳ＋）の計算値３１３．２３、実測値３１３．３４。

実施例９． 化合物１１ａ及び１１ｂ
最初に、５－ベンジルオキシ－イソキヌクリジンを、先に記載したとおり合成した。次に、この出発物質（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）をＮ２雰囲気下での１０％Ｐｄ／Ｃ（２２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０８ｅｑｕｉｖ）を含有するＭｅＯＨ（１．３ｍＬ、０．２Ｍ）で溶解した。次に、フラスコを、Ｈ２ガスによってパージし、ＴＬＣによって測定した場合に出発物質が使い果たされるまで、Ｈ２雰囲気下で激しく撹拌した（～２４時間）。その混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、そしてそれを、１％のＮＨ４ＯＨ水溶液を含有する５０ｍＬのＭｅＯＨで洗浄した。次に、濾液を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、茶色のオイルを得た。その生成物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（１％のＮＨ４ＯＨを伴った３０：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製した。
Figure 2022521789000046
黄褐色のフォームとして単離した（３２ｍｇ、４１％、３ステップ）；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ）， ６．８０－６．７２ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．６， １．８ Ｈｚ）， ５．７４ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．１３ （ｄｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．２， ２．９ Ｈｚ）， ２．９３－２．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５６－２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ）， ２．０８－１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．８０－１．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．７０－１．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．６３－１．４０ （ｍ， ５Ｈ）， １．３９－１．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ） ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ） δ １４９．８２， １３１．４０， １２８．３６， １２２．８５， １１４．０５， １１２．２６， １１１．９１， １０３．７１， ５６．９９， ５６．５９， ５３．６７， ４０．６４， ３２．５９， ２７．４３， ２６．６６， ２５．０１， ２３．９５， ２２．０８， １２．１７ ｐｐｍ；ＩＲ （Ｓｍａｒｔ ｉＴＸ Ｄｉａｍｏｎｄ） ν ３４００， ３２７８， ２９２９， ２８６０， １６２５， １５８１， １４５６， １３６２， １１８６， １０９２， ９３６， ７９６， ７５４ ｃｍ－１；Ｃ１９Ｈ２７Ｎ２Ｏ ［Ｍ＋Ｈ］に関するＬＣ－ＭＳ （ＥＳ＋）の計算値２９９．２１、実測値２９９．３４。
Figure 2022521789000047
黄褐色のフォームとして単離した（２０ｍｇ、１５％、３ステップ）；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ６００ ＭＨｚ） δ ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ６．７８ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．６， ２．２ Ｈｚ）， ３．０３－２．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７６－２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２－２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１－１．８２ （ｍ， ３Ｈ）， １．６９ （ｓ， １Ｈ）， １．６７－１．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８－１．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．３５－１．１９ （ｍ， ３Ｈ）， １．０５－０．９９ （ｍ， １Ｈ）， ０．８３ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ） ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １５０ ＭＨｚ） δ １５０．６６， １３１．３４， １２８．１８， １２２．６８， １１３．５１， １１３．０３， １１２．０３， １０３．７７， ５７．３３， ５５．５７， ５４．５２， ３４．８５， ３２．６５， ２７．５２， ２６．３５， ２４．９０， ２４．０１， １９．４９， １２．０９ ｐｐｍ；ＩＲ （Ｓｍａｒｔ ｉＴＸ Ｄｉａｍｏｎｄ） ν ３４０２， ３２８６， ２９２４， ２８５７， １６２５， １５８１， １４５６， １３７７， １２０８， １０８０， ９３６， ７９５， ７５１ ｃｍ－１；Ｃ１９Ｈ２７Ｎ２Ｏ ［Ｍ＋Ｈ］に関するＬＣ－ＭＳ （ＥＳ＋）の計算値２９９．２１、実測値２９９．３４。

実施例１０． 化合物１２
ＥｔＯＨ（０．１Ｍ）中の４－置換フェニルヒドラジンヒドロクロリド（１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１－メチルアゼパン－４－オンヒドロクロリド（１６４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）を加え、続いて、濃ＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、６．０ｅｑｕｉｖ）を加えた。混合物を、２４時間還流し、次に、減圧下で濃縮した。そのオイル状残渣を、ＤＣＭ（～２５ｍＬ）で溶解し、１ＭのＮａＯＨ水溶液（～２０ｍＬ）によって塩基性化した。水層をＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、オイルを得、それをシリカゲルによるクロマトグラフィー（０．５％のＮＨ４ＯＨを伴った２０：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製した。
一般的なスキーム：
Figure 2022521789000048
茶色の固体として単離した（１２７ｍｇ、６４％）；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０－７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ）， ７．１５－７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１－２．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９２－２．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３－－，，， １００ ＭＨｚ） δ １３６．１０， １３４．６８， １２９．０５， １２１．１２， １１９．３６， １１７．７４， １１２．８９， １１０．４４， ５８．０５， ５６．３０， ４６．１６， ２８．５９， ２３．９５ ｐｐｍ；ＩＲ （Ｓｍａｒｔ ｉＴＸ Ｄｉａｍｏｎｄ） ν ３１４０， ３０５５， ３０３２， ２９０４， ２８２９， ２７５６， １４５１， １３３７， ７３９ ｃｍ－１；Ｃ１３Ｈ１７Ｎ２ ［Ｍ＋Ｈ］に関するＬＣ－ＭＳ （ＥＳ＋）の計算値２０１．１４、実測値２０１．３３。

実施例１１． 化合物１３
Figure 2022521789000049
薄茶の固体として単離した（１４６ｍｇ、６３％）；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ６．９２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ６．７７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．７， ２．４ Ｈｚ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８－２．８２ （ｍ， ８Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １５４．１３， １３７．１２， １２９．７９， １２９．４０， １１２．７０， １１１．１５， １１０．９１， １００．１３， ５８．０４， ５６．２９， ５６．１１， ４６．１５， ２８．６１， ２４．００ ｐｐｍ． ＩＲ （Ｓｍａｒｔ ｉＴＸ Ｄｉａｍｏｎｄ） ν ３１３６， ３０３５， ２９２４， ２８８２， ２８２２， １５９４， １４５１， １２１５， １１０７， １０３５， ８３７， ７９１ ｃｍ－１；Ｃ１４ Ｈ１９Ｎ２Ｏ ［Ｍ＋Ｈ］に関するＬＣ－ＭＳ （ＥＳ＋）の計算値２３１．１５、実測値２３１．３２。

実施例１２． 化合物１４
Figure 2022521789000050
ｐ－ベンジルオキシヒドラジンから合成し、続いて、ベンジル基の水素化分解をおこなった。Ｆｉｓｈｅｒインドール環化に続いて、ベンジルオキシインドールを、Ｎ２雰囲気下でＭｅＯＨ（４．６ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０８ｅｑｕｉｖ）の混合物に加えた。スラリーを、室温にて１２時間撹拌し、セライトの小さいパッドを通して濾過し、そして５０ｍＬのメタノールと１％の水酸化アンモニウムですすいだ。その濾液を、茶色のオイルまで減圧下で濃縮した。所望の生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（０．５％のＮＨ４ＯＨを伴った３０：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、白色の結晶固体を得た（８０ｍｇ、４０％、２ステップ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ １０．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ６．６５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ）， ６．４７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．５， ２．２ Ｈｚ）， ２．８７－２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０－２．６８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， １００ ＭＨｚ） δ １５０．１８， １３７．６３， １２９．３９， １２９．０５， １１１．０２， １１０．５８， １１０．００， １０１．６２， ５７．９５， ５６．１４， ４５．８０， ２７．７６， ２３．７０ ｐｐｍ；ＩＲ （Ｓｍａｒｔ ｉＴＸ Ｄｉａｍｏｎｄ） ν ３３９１， ３２７３， ３０４７， ２９２７， １５９０， １４５５， １２００， １１１１， ９２８， ８４０， ７９７， ７３５ ｃｍ－１． Ｃ１３Ｈ１７Ｎ２Ｏ ［Ｍ＋Ｈ］に関するＬＣ－ＭＳ （ＥＳ＋）の計算値２１７．１３、実測値２１７．３２。

実施例１３． 化合物１５
Figure 2022521789000051
黄色の固体として単離した（９７ｍｇ、８８％）；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．８， ４．４ Ｈｚ）， ７．０９ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．７７， ２．３７ Ｈｚ）， ６．８４ （ｔｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．０， ２．４ Ｈｚ）， ３．０１－２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１－２．８０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ． １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ） δ １５８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ２３３．９ Ｈｚ）， １３８．２４， １３１．１２， １２９．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ）， １１３．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ）， １１０．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ）， １０９．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２６．３ Ｈｚ）， １０２．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ２３．４ Ｈｚ）， ５７．９５， ５６．１９， ４６．２１， ２８．７７， ２４．０９ ｐｐｍ． ＩＲ （Ｓｍａｒｔ ｉＴＸ Ｄｉａｍｏｎｄ） ν ３１４６， ３１０３， ３０４０， ２９２９， ２８８０， ２８０９， ２７５３， １５８４， １４５３， １１６９， １１０３， ９３２， ８５５， ７９４， ７６７， ７４９ ｃｍ－１． Ｃ１３Ｈ１６ＦＮ２ ［Ｍ＋Ｈ］に関するＬＣ－ＭＳ （ＥＳ＋）の計算値２１９．１３、実測値２１９．３１。

実施例１４． 化合物１６
Figure 2022521789000052
黄色の固体として単離した（８９ｍｇ、６２％）；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ）， ７．１４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ７．０４ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．５， １．９ Ｈｚ）， ２．９８－２．７９ （ｍ， ８Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ） δ １３７．８２， １３３．０１， １３０．１６， １２５．００， １２１．１３， １１７．３３， １１２．６８， １１１．３７， ５７．８４， ５６．０８， ４６．０４， ２８．５５， ２３．８５ ｐｐｍ；ＩＲ （Ｓｍａｒｔ ｉＴＸ Ｄｉａｍｏｎｄ） ν ３１２８， ３０８５， ３０２０， ２９２２， ２８４９， ２７３６， ２６９４， １４４６， １３６１， １３１６， １０５２， ９１７， ８５１， ７８３， ７１８， ６０１ ｃｍ－１． Ｃ１３Ｈ１６ＣｌＮ２ ［Ｍ＋Ｈ］に関するＬＣ－ＭＳ （ＥＳ＋）の計算値２３５．１０、実測値２３５．３０。

実施例１５． 化合物１７
Figure 2022521789000053
茶色の固体として単離した（１６１ｍｇ、６５％）；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．２４ Ｈｚ）， ７．１７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．５， １．５ Ｈｚ）， ７．１０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ２．９９－２．７７ （ｍ， ８Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ） δ １３７．６６， １３３．２７， １３０．８４， １２３．７１， １２０．４５， １１２．６６， １１２．５８， １１１．８２， ５７．８６， ５６．１１， ４６．１２， ２８．６２， ２３．９１ ｐｐｍ；ＩＲ （Ｓｍａｒｔ ｉＴＸ Ｄｉａｍｏｎｄ） ν ３１２６， ３０８２， ３０２０， ２９２２， ２８４８， ２７３３， １５７５， １４５０， １３１６， １１１３， １０４６， ９１４， ８５２， ７８１， ７３９， ５９４ ｃｍ－１． Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＮ２ ［Ｍ＋Ｈ］に関するＬＣ－ＭＳ （ＥＳ＋）の計算値２７９．０５、実測値２７９．２２。

実施例１６． 化合物１８
化合物１８（ＴＢＧ）を、軽微な改変を伴って化合物１２～１７と同様に調製した。
一般的なスキーム：
Figure 2022521789000054
６ＭのＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ） の氷冷溶液に、３－メトキシアニリン（２．２ｍｌ、２０．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）を滴下して加えた。次に、ＮａＮＯ２（１．５２０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑｕｉｖ）をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で溶解し、そしてその溶液にゆっくり加えた。０℃にて１５分間撹拌した後に、濃ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で溶解したＳｎＣｌ２（１１．４ｇ、６０．０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑｕｉｖ）を、その溶液に滴下して加えた。０℃にて２．５時間撹拌した後に、反応混合物を、濾過し、ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、薄黄色の固体として生成物を得、それを更なる精製なしで使用した。
０．１Ｍ ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の３－メトキシフェニルヒドラジンヒドロクロリド（１．５６６ｇ、９．０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑｕｉｖ）の溶液に、１－メチルアゼパン－４－オンヒドロクロリド（４８９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）を加え、続いて、濃ＨＣｌ水溶液（１．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ、４．０ｅｑｕｉｖ）を加えた。その混合物を、１２時間還流し、次に、減圧下で濃縮した。オイル状の残渣を、ＤＣＭ（～２５ｍＬ）で溶解し、１ＭのＮａＯＨ水溶液（～２０ｍＬ）によって塩基性化した。水層をＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、６－置換インドールと４－置換インドールの混合物を得た。６－置換インドールを、シリカゲルによるクロマトグラフィー（０．５％のＮＨ４ＯＨを伴った１０：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製した。
Figure 2022521789000055
薄黄色の固体として単離した（３７９ｍｇ、５５％）；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ ７．６７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ６．８０ － ６．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ － ２．８３ （ｍ， ８Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ） δ １５５．９３， １３５．３３， １３４．６８， １２３．５９， １１８．２９， １１２．５３， １０８．８０， ９４．６６， ５７．９８， ５６．３４， ５５．９５， ４５．９３， ２８．３６， ２３．９１ ｐｐｍ；ＩＲ （Ｓｍａｒｔ ｉＴＸ Ｄｉａｍｏｎｄ） ν ３１５３， ３１２１， ３０７３， ２９４０， ２８７９， １６２８， １４５８， １１９７， １０３３， ９１０， ８３４， ７９９ ｃｍ－１；Ｃ１４Ｈ１９Ｎ２Ｏ ［Ｍ＋Ｈ］に関するＬＣ－ＭＳ （ＥＳ＋）の計算値２３１．１５、実測値２３１．３６。

実施例１７． 化合物１３ １／２フマラートを調製するための手順
フマル酸（１１６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、０．８ｅｑｕｉｖ）を、アセトン（１２ｍＬ）を入れた封管に添加した。すべてのフマル酸が溶解するまで、溶液を慎重に加熱した。その溶液を室温まで冷やした後に、アセトン（１ｍＬ）中の化合物１３遊離塩基（２８８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）の溶液を加え、そしてその混合物を冷凍庫内で一晩冷やした。固形物を、濾過し、アセトンで洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、２：１塩として１３フマラートを得た（２２０ｍｇ、６１％）；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ ７．１５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４２－３．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ）， ３．１０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ）， ２．９１ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， １００ ＭＨｚ） δ １７１．７６， １５５．３７， １３６．３２， １３５．５５， １３１．７５， １２９．５９， １１２．４９， １１２．３１， １１０．５８， １００．５８， ５８．７７， ５６．７０， ５６．２７， ４４．７７， ２５．０９， ２１．５５ ｐｐｍ． ＩＲ （Ｓｍａｒｔ ｉＴＸ Ｄｉａｍｏｎｄ） ν ３３８４， ２９７９， ２９２４， ２２９７， ２８２２， １６９５， １５５１， １３５３ １１６７， ９８２， ９１２， ８０２ ｃｍ－１；Ｃ１４Ｈ１９Ｎ２Ｏ ［Ｍ＋Ｈ］に関するＬＣ－ＭＳ （ＥＳ＋）の計算値２３１．１５、実測値２３１．３６。

実施例１８． 化合物１８フマラートを調製するための手順
フマル酸（７７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、０．８ｅｑｕｉｖ）を、アセトン（８ｍＬ）を入れた封管に添加した。すべてのフマル酸が溶解するまで、溶液を慎重に加熱した。その溶液を室温まで冷やした後に、アセトン（１ｍＬ）中の化合物１８遊離塩基（１９３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）の溶液を加え、そしてその混合物を冷凍庫内で一晩冷やした。固形物を、濾過し、アセトンで洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、１：１塩として１８フマラートを得た（１８７ｍｇ、６４％）；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ ７．２８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ６．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５４－３．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２２ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ）， ３．１３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ）， ３．００ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， １００ ＭＨｚ） δ １７０．７１， １５７．５７， １３７．２３， １３５．９９， １３３．２３， １２３．７１， １１８．８６， １１０．４７， １１０．１０， ９５．３１， ５８．６２， ５６．６８， ５５．９９， ４４．４８， ２４．７７， ２１．３５ ｐｐｍ；ＩＲ （Ｓｍａｒｔ ｉＴＸ Ｄｉａｍｏｎｄ） ν ３３７５， ３００８， ２８９９， ２５０５， １６９４， １５５６， １３３７， １１６２， １０３４， ９６７， ８１４， ７７５ ｃｍ－１；Ｃ１４Ｈ１９Ｎ２Ｏ ［Ｍ＋Ｈ］に関するＬＣ－ＭＳ （ＥＳ＋）の計算値２３１．１５、実測値２３１．３６。

実施例１９． 化合物１８フマラートの大規模調製のための手順
６ＭのＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ） の氷冷溶液に、３－メトキシアニリン（４．４ｍｌ、４０．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）を滴下して加えた。次に、ＮａＮＯ２（３．０４０ｇ、４４．０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑｕｉｖ）をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で溶解し、そしてその溶液にゆっくり加えた。０℃にて１５分間撹拌した後に、濃ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で溶解したＳｎＣｌ２（２２．８ｇ、１２０．０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑｕｉｖ）を、その溶液に滴下して加えた。０℃にて２．５時間撹拌した後に、反応混合物を、濾過し、ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、薄黄色の固体として３－メトキシフェニルヒドラジンヒドロクロリドを得（５．４ｇ、７８％）、それを更なる精製なしで使用した。
０．１Ｍ ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中の３－メトキシフェニルヒドラジンヒドロクロリド（４．８０２ｇ、２７．６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑｕｉｖ）の溶液に、１－メチルアゼパン－４－オンヒドロクロリド（１．５ｇ、９．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）を加え、続いて、濃ＨＣｌ水溶液（３．１ｍＬ、３６．８ｍｍｏｌ、４．０ｅｑｕｉｖ）を加えた。その混合物を、１２時間還流し、次に、減圧下で濃縮した。オイル状の残渣を、ＤＣＭ（～５０ｍＬ）で溶解し、１ＭのＮａＯＨ水溶液（～５０ｍＬ）によって塩基性化した。水層をＤＣＭ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、６－置換インドールと４－置換インドールの混合物を得た。未精製の生成物混合物へのＥｔＯＡｃの添加は６－置換異性体の沈殿をもたらし、そしてそれを濾過によって単離した。母液を濃縮し、そして合計１．０２８ｇのタベルナンタログ遊離塩基（４９％）を回収するまで、この手順を６回繰り返した。
次に、フマル酸（４０８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、０．８ｅｑｕｉｖ）を、アセトン（２０ｍＬ）を入れた封管に添加した。すべてのフマル酸が溶解するまで、溶液を慎重に加熱した。その溶液を室温まで冷やした後に、アセトン（５ｍＬ）中の化合物１８遊離塩基（１．０２８ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）の溶液を滴下して加え、そしてその混合物を冷凍庫内で一晩冷やした。固形物を、濾過し、アセトンで洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、１：１塩として１８フマラートを得た（１．０５５ｇ、６９％）。

実施例２０． 実施例２１～２４に関する一般的な手順
一般合成スキーム：
Figure 2022521789000056
 一般手順：
ＥｔＯＨ（０．１Ｍ）中の置換フェニルヒドラジンヒドロクロリド（１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１－メチルアゼパン－４－オンヒドロクロリド（１．０ｅｑｕｉｖ）を加え、続いて、濃ＨＣｌ水溶液（６．０ｅｑｕｉｖ）を加えた。混合物を２４時間還流し、そして反応の経過をＴＬＣによって観察した。
ワークアップと精製手順：反応完了後に、反応混合物を減圧下で濃縮した。オイル状の残渣を、ＤＣＭ（～２５ｍＬ）で溶解し、１ＭのＮａＯＨ水溶液（～２０ｍＬ）によって塩基性化した。水層をＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、オイルを得、それを、ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨの％が変化する０．５％のＮＨ４ＯＨを使用したコンビ－フラッシュによって精製した。ＴＬＣによる洗浄画分を留去し、次に、得られた残渣を、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして水で２、３回洗浄した。有機層を分離し、次に、留去し、そして乾燥させて、純粋な生成物を得た。
いくつかの化合物を調製用ＨＰＬＣ精製によって精製し、そして精製方法によってそれぞれの目標化合物を捕獲した。

実施例２１． 化合物１９
Figure 2022521789000057
収量：１５０ｍｇ（８％、オフホワイト色の固体）。ＬＣＭＳ： ９９％， ｍ／ｚ＝２１７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ １０．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ＝８．５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ＝２．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄｄ， Ｊ＝２．２０， ８．５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８７－２．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７９－２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８－２．７２ （ｍ， ２Ｈ）。

実施例２２． 化合物２０及び化合物２１
Figure 2022521789000058
未精製物を調製用ＨＰＬＣによって精製して、画分－１と画分－２を得た。１Ｈ ＮＭＲによると、画分－２は上記左側の化合物であり、一方、画分－１は上記右側の化合物である。
調製用ＨＰＬＣ精製方法：
調製用ＨＰＬＣカラム：Ｖｉｒｉｄｉｓ ＢＥＨ－２ＥＰ ＯＢＤ、（２５０＊１９ｍｍ、５ μ）
移動相Ａ：ｎ－ヘキサン中の０．１％のＤＥＡ
移動相Ｂ：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（５０：５０）
流速：１６．０ｍＬ／分
アイソクラティック表：
Figure 2022521789000059
 希釈に使用した溶媒：メタノール／エタノール。
化合物２０：収量：１２．８％（８０ｍｇ、薄茶色の固体）。ＬＣＭＳ： ９９．２％， ｍ／ｚ＝２８５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ １０．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ＝８．５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ＝０．８６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７－６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８－２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２－２．８３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物２１：収量：１．６％（１０ｍｇ、オフホワイト色の固体）。ＬＣ－ＭＳ： ９９．６％， ｍ／ｚ＝２８５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ １１．２０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ＝８．０７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｔ， Ｊ＝７．９５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．０９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７－３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１－２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９－２．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）。

実施例２３． 化合物２２
Figure 2022521789000060
調製用ＨＰＬＣ精製方法：
調製用ＨＰＬＣカラム：ＸセレクトＣＳＨ Ｃ１８（２５０＊１９ｍｍ）、５μｍ
移動相Ａ：アセトニトリル
移動相Ｂ：Ｈ２Ｏ中０．０５％のアンモニア
流速：１５．０ｍＬ／分
グラジエント表：
Figure 2022521789000061
 希釈に使用した溶媒：アセトニトリル／ＭｅＯＨ
収量：１５．６％（３０ｍｇ、オフホワイト色の固体）。ＬＣＭＳ： ９９．６％， ｍ／ｚ＝２６１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ １０．３２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ３．７３ （ｄ， Ｊ＝１．５９ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．８１－２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８－２．７４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）。

実施例２４． 化合物２３
Figure 2022521789000062
収量：２２０ｍｇ（３４％、薄茶色の固体）。ＬＣＭＳ： １００％， ｍ／ｚ＝２４５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ １０．４５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ５．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７９－２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）。

実施例２５． 化合物２４及び化合物２５
Figure 2022521789000063
未精製物を調製用ＨＰＬＣによって精製して、画分－１と画分－２を得た。１Ｈ ＮＭＲによると、画分－１は＃（左側）であり、一方、画分－２は＃（右側）である。
調製用ＨＰＬＣ精製方法：
調製用ＨＰＬＣカラム：Ｖｉｒｉｄｉｓ ＢＥＨ－２ＥＰ ＯＢＤ、（２５０＊１９ｍｍ、５ μ）
移動相Ａ：ｎ－ヘキサン中０．１％のＤＥＡ
移動相Ｂ：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（５０：５０）
流速：１６．０ｍＬ／分
アイソクラティック表：
Figure 2022521789000064
 希釈に使用した溶媒：メタノール／エタノール
化合物２４：収量：９．１％（８０ｍｇ、オフホワイト色の固体）。ＬＣＭＳ： ９８．７％， ｍ／ｚ＝２１５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ １０．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ＝７．９５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄｄ， Ｊ＝０．９８， ７．９５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４－２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０－２．７６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物２５：収量：３．４％（３０ｍｇ、オフホワイト色の固体）。ＬＣ－ＭＳ： ９５．８％， ｍ／ｚ＝２１５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ １０．６８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ＝７．９５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｔ， Ｊ＝７．５２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ＝７．０９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０－３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９－２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４６ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）。

実施例２６． 化合物２６及び化合物２７
Figure 2022521789000065
未精製物を調製用ＨＰＬＣによって精製して、画分－１と画分－２を得た。１Ｈ ＮＭＲによると、画分－１は＃ （右側）であり、一方、画分－２は＃（左側）である。
調製用ＨＰＬＣ精製方法：
調製用ＨＰＬＣカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、（２５０＊３０ｍｍ、５ μ）
移動相Ａ：ｎ－ヘキサン中０．１％のＤＥＡ
移動相Ｂ：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（８０：２０）
流速：３５．０ｍＬ／分
アイソクラティック表：
Figure 2022521789000066
 希釈に使用した溶媒：メタノール／エタノール
化合物２６：収量：２４．６％（１６０ｍｇ、オフホワイト色の固体）。ＬＣＭＳ： １００％， ｍ／ｚ＝２４５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ １０．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ６．７１ （ｓ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８１－２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９－２．７３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物２７：収量：３．１％（２０ｍｇ、オフホワイト色の固体）。ＬＣ－ＭＳ： １００％， ｍ／ｚ＝２４５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ １０．６３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ＝８．０７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ＝８．０７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０３－３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２－２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４－２．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）。

実施例２７． 化合物２８
Figure 2022521789000067
化合物２８：収量：４．７％（３０ｍｇ、薄茶色の固体）。ＬＣ－ＭＳ： ９６．２％， ｍ／ｚ＝２６１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ １０．４４ （ｓ， １Ｈ）， ６．３２ （ｄ， Ｊ＝１．９６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０５ （ｄ， Ｊ＝１．９６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２－３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７－２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝３．２４， ６．１７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）。

可塑性効果
ＴＢＧを用いたラット胚性皮質ニューロンの処理は、Ｓｈｏｌｌ分析によって計測されたとおり、インビトロにおいて６日間（ＤＩＶ６）で樹状突起の広がりの複雑さを増強した（図３Ａ～Ｃ）。５－ＨＴ２Ａ依存性であると思われる樹状成長に対するＴＢＧの効果は、ケタンセリン－５－ＨＴ２Ａ拮抗薬－を用いた前処理の場合、その効果は完全に排除され、そしてそれは、インビトロにおける受容体プロファイリングでさらに正当性が確認される（図３Ｄ）。
樹状成長の促進に加えて、ＴＢＧはまた、成熟皮質培養（ＤＩＶ２０）におけるイボガインと匹敵する程度まで樹状突起スパイン密度を増強する（図３Ｅ及び図３Ｆ）。経頭蓋二光子イメージング（図３Ｇ）を使用したインビボにおける皮質樹状突起スパイン動態に対するＴＢＧの効果を評価した。最初に、スパインを、血管と樹状構造とそれらの関係によって定義される特定の樹状部位において画像化した。次に、動物に、ビヒクル、ＴＢＧ、又は幻覚誘発性５－ＨＴ２Ａ作動薬２，５－ジメトキシ－４－ヨードアンフェタミン（ＤＯＩ）を全身投与した。２４時間後に、同じ樹状セグメントを再画像化し、そして増加又は減少したスパイン数を定量化した。ＴＢＧもＤＯＩもスパイン排除に影響しなかった。両化合物ともマウス一次知覚皮質においてスパイン形成を増強した（図３Ｈ及び図３Ｉ）。
脳の前部における増強した皮質構造の可塑性が、ケタミンの持続した（＞２４時間）抗鬱剤様効果を媒介し、かつ、５－ＨＴ２Ａ作動薬の治療効果において役割を担っているので、強制水泳試験（ＦＳＴ）挙動（図４Ａ及び図４Ｂ）に対するＴＢＧの影響を評価した。最初に、予備試験を、鬱病の表現型を誘発するために使用した。薬物を予備試験の２４時間後に投与し、そして、ＦＳＴを、薬物投与の２４時間後及び７日後に実施した。ケタミンとＴＢＧの両方が、薬物投与の２４時間後に不動状態を有意に低減した。
ＴＢＧの抗中毒性の可能性を評価するために、ヒトのアルコール大量摂取や大量飲酒挙動をモデル化したアルコール摂取パラダイムを利用した。２ボトル選択セットアップ（２０％のエタノール（ｖ／ｖ）、ＥｔＯＨ対水、Ｈ２Ｏ）を使用して、マウスを、７週間のコースを通じた大量飲酒と禁断症状のコ反復サイクルに供した（図４Ｃ）。このスケジュールは、重度のＥｔＯＨ消費（１１．４４±０．７６ｇ／ｋｇ／２４時間）、大量飲酒挙動（３．８９±０．３３ｇ／ｋｇ／４時間）をもたらし、及びアルコール使用障害（ＡＵＤ）に罹患しているヒト対象のそれと同等なアルコール血中濃度を作り出した。次に、飲酒セッションの３時間前に腹腔内注射によってＴＢＧ又はビヒクルを投与し、そしてＥｔＯＨとＨ２Ｏ消費を観察した（図４Ｃ）。図４Ｄに示すように、ＴＢＧは、すべての動物（合計１９匹）でＥｔＯＨ消費を削減して最初の４時間の間、大量飲酒を強固に低減した。摂水は影響を受けなかった（図４Ｄ）。ＴＢＧ投与後の少なくとも２日間、摂水に影響を及ぼすことなく、エタノールの消費を低減した（図４Ｅ）。類似効果はイボガインに関して以前に観察されており、ＴＢＧがＡＵＤの治療に関して非常に有効な剤になり得ることを示唆している。

生物学的プロトコル
データ分析と統計。処置を無作為化し、そして、処置条件に対してブラインド化した実験者によってデータを分析した。別段の注意がない限り、統計的分析をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（バージョン８．１．２）を使用して実施した。各実験を実施する前に、すべての比較を計画した。データは、別段の注意がない限り、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、及び＊＊＊＊ｐ＜０．０００１を示すアスタリスクを用いた、平均±ＳＥＭとして表した。箱ひげ図は、下側の四分位と上側の四分位の１．５のＩＱＲ（四分位範囲）内にある点まで伸びるひげを伴って、分布の３つの四分位値を表示する。この範囲外にある観察結果は独立して表示される。図２Ｂ、３Ｃ、３Ｄ、３Ｆ、３Ｉ、４Ｂ及び５Ｂに関して、Ｄｕｎｎｅｔｔの事後検定を伴った一元配置ＡＮＯＶＡを使用して、化合物処理をＶＥＨ対照と比較した。図２Ｅ及びＦに関して、対応のあるｔ－検定を使用して、０時間目と１時間目（それぞれ薬物投与前後）を比較した。図２Ｉ及び１１に関して、Ｆｉｓｈｅｒの直接確率検定を使用して、化合物処理を比較し、さらにｐ値を文中に示す。図４Ｄに関して、対応のあるｔ－検定を使用して、データを分析した。図４Ｅに関して、Ｓｉｄａｋの事後検定試験を伴った両側ＡＮＯＶＡを使用して、データを分析した。
薬物。ＮＩＨ Ｄｒｕｇ Ｓｕｐｐｌｙ Ｐｒｏｇｒａｍからイボガインヒドロクロリド（ＩＢＯ）とノルイボガイン（ＮＯＲ）が提供された。ケタミンヒドロクロリド（ＫＥＴ、Ｆａｇｒｏｎ）、ケタンセリン（ＫＥＴＳＮ、ＡｐｅｘＢｉｏ）、オイゲノール（Ｔｏｋｙｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）、及び５－ヒドロキシトリプタン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）などの他の化学物質は商業的供給業者から購入した。５－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミンのフマル酸塩（２：１、５－ＭｅＯ－ＤＭＴ：フマル酸）を先に記載したとおり社内合成し、ＮＭＲ及びＬＣ－ＭＳデータに基づいて分析的に純粋であると判断した。細胞培養実験に関して、ＶＥＨ＝０．１％（作動薬試験）又は０．２％（拮抗薬試験）の分子生物学グレードのジメチルスルホキシド（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）。インビボにおける実験に関して、ＶＥＨ＝ＵＳＰグレードの生理的食塩水（０．９％）。すべての細胞実験に関して、遊離塩基を使用し、それに対して、インビボ研究に関して、イボガイナログ及びタベルナンタログのフマル酸塩を使用した。
動物。動物にかかわるすべての実験手順が、ＵＣＤ、ＵＣＳＦ、又はＵＣＳＣ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅのいずれか及びＵｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＡＣＵＣ）によって承認され、そして、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓに記載の原理を遵守した。カリフォルニア大学デービス校（ＵＣＤ）、カリフォルニア大学サンフランシスコ校（ＵＣＳＦ）、及びカリフォルニア大学サンタクルーズ校（ＵＣＳＣ）は、Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ （ＡＡＡＬＡＣ）によって認定されている。
ＣＮＳ ＭＰＯスコアの計算。ＣＮＳ ＭＰＯスコアを、これまでに確立された方法を使用して計算した。予測ＰＫＡ値をＭａｒｖｉｎ Ｓｋｅｔｃｈ（１９．２５．０）を使用して決定した。ＬｏｇＰ及び総極性表面積をＭｏｌｉｎｓｐｉｒａｔｉｏｎを使用して予測した。ＬｏｇＤを、以下の方程式：
ＬｏｇＤ＝ＬｏｇＰ－ＬＯＧ１０（１＋１０（ｐｋａ－７．４））
を使用して計算した。
樹状突起形成実験。培養皮質ニューロンを使用して実施した樹状突起形成実験のために、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ （Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ， ＭＡ）から時限妊娠Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを入手した。詳述した完全な培養、染色、及び分析を先に記載したとおり実施した（Ｄｕｎｌａｐ， Ｌ． ｅｔ ａｌ．， ２０１９）。
頭部攣縮反応（ＨＴＲ）。頭部攣縮反応アッセイを、雄雌両方のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（１処理あたり２匹）を使用して、先に記載したとおり実施した。マウスを、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ （Ｓａｃｒａｍｅｎｔｏ， Ｃ．Ａ．）から入手し、実験時点で約８週齢であった。化合物を、ビヒクルとして０．９％の生理的食塩水を使用した腹腔内注射（５ｍＬ／ｋｇ）によって投与した。正の対照として、５－ＭｅＯ－ＤＭＴフマラート（２：１アミン／酸）を利用し、そしてそれを先に記載したとおり合成した。挙動を録画し、２人の盲検観察者によってその後スコア化し、そして結果を平均した（Ｐｅａｒｓｏｎ相関係数＝０．９３）。
ｈＥＲＧ阻害研究。すべての実験を、室温にてパッチクランプ技術のホールセルモードでＥＰＣ－１０増幅器（ＨＥＫＡ、Ｌａｍｂｒｅｃｈｔ／Ｐｆａｌｚ Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して手動で実施した。Ｇ４１８選択下でｈＫｖ１１．１（ｈＥＲＧ）を安定に発現するＨＥＫ－２９３細胞は、Ｃｒａｉｇ Ｊａｎｕａｒｙ （Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ， Ｍａｄｉｓｏｎ）から惜しみなく支援いただいた。細胞を、１０％のウシ胎仔血清、２ｍＭのグルタミン、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、及び５００ｍｇ／ｍｌのＧ４１８を含有するＤＭＥＭ中で培養した。実験前に、細胞を６０～８０％の集密度まで培養し、ＴｒｙｐＬＥを使用して浮かせ、そしてポリ－Ｌ－リジンで被覆したカバーガラス上で平板培養した。パッチピペットをソーダ石灰ガラス（マイクロ－ヘマトクリットチューブ）から引き、２～４ＭΩの抵抗があった。外液には、通常ナトリウムリンゲルを使用した（１６０ｍＭのＮａＣｌ、４．５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、及び２９０～３１０ｍＯｓｍ）。使用した内用液剤は、ＡＴＰ（１６０ｍＭのＫＦ、２ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、４ｍＭのＮａＡＴＰ、ｐＨ＝７．２及び３００～３２０ｍＯｓｍ）を伴ったフッ化カリウムであった。最初の－８０ｍＶから２秒間にわたる４０ｍＶ、次に４秒間の－６０ｍＶへの２ステップパルス（１０秒毎に適用）をｈＥＲＧ流を誘発するために使用した。薬物によって増幅されるテール電流のパーセント減少を測定し、そしてデータを平均＋／－ＳＤとして示す。すべての実験のために、薬物の溶液を、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭの原液から新たに調製した。最終的なＤＭＳＯ濃度は１％を決して超えなかった。
セロトニン及びオピオイド受容体機能アッセイ。５－ＨＴ及びオピオイド受容体の機能アッセイスクリーンを、同じ化合物希釈及び３８４ウェル形式高速大量処理アッセイプラットフォームを使用して並行して実施した。アッセイでは、マウス５－ＨＴ２Ａ受容体について言及した場合を除いた受容体のすべてのヒトアイソフォームにおいて活性を評価した。ｐｃＤＮＡベクターにおける受容体構築物を、わずかな修飾を伴ってＰｒｅｓｔｏ－Ｔａｎｇｏ ＧＰＣＲライブラリから作り出した。すべての化合物を、薬物バッファー（０．１％のウシ血清アルブミン及び０．０１％のアスコルビン酸を補ったＨＢＳＳ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）で連続的に希釈し、そしてＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して３８４ウェルアッセイプレートに分配した。すべてのプレートには５－ＨＴ（すべての５－ＨＴ受容体について）、ＤＡＤＬＥ（ＤＯＲ）、サルビノリン Ａ（ＫＯＲ）、及びＤＡＭＧＯ（ＭＯＲ）などの正の対照が含まれた。５－ＨＴ２Ａ、５－ＨＴ２Ｂ、及び５－ＨＴ２Ｃ Ｇｑ－媒介性カルシウムフラックス機能の測定値に関して、ＨＥＫ Ｆｌｐ－Ｉｎ ２９３ Ｔ－Ｒｅｘ安定細胞株（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）をＦｌｕｏ－４染料と共に添加し、１時間にわあたり化合物で刺激し、そしてＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡにより２５℃にてベースライン（０～１０秒）及びベースライン蛍光を上回るピーク倍数（５分間）を読み取った。５－ＨＴ６及び５－ＨＴ７ａ機能アッセイの計測のために、Ｇｓ－媒介性ｃＡＭＰ蓄積を、２５℃にて１５分間の薬物インキュベーションを用いて、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）により発光を計測する、ＨＥＫＴ細胞における分割型ルシフェラーゼＧｌｏＳｅｎｓｏｒアッセイを使用して検出した。５－ＨＴ１Ａ、５－ＨＴ１Ｂ、５－ＨＴ１Ｆ、ＭＯＲ、ＫＯＲ、及びＤＯＲ機能アッセイのために、Ｇｉ／ｏ－媒介性ｃＡＭＰ阻害を、上述と同様に実施するが、内因ｃＡＭＰ蓄積を刺激するために０．３μＭのイソプロテレノール（５－ＨＴ１Ａ、５－ＨＴ１Ｂ、５－ＨＴ１Ｆ）又は１μＭのフォルスコリン（ＭＯＲ、ＫＯＲ、及びＤＯＲ）のいずれかと組み合わせて使用した、ＨＥＫＴ細胞における分割型ルシフェラーゼＧｌｏＳｅｎｓｏｒアッセイを使用して計測した。５－ＨＴ１Ｄ、５－ＨＴ１Ｅ、５－ＨＴ４、及び５－ＨＴ５Ａ機能アッセイの計測のために、β－アレスチン２動員を、わずかな改変を伴って先に記載したとおり、ＴＥＶ融合β－アレスチン２を発現するＨＴＬＡ細胞を用いたＴａｎｇｏアッセイによって計測した。すべてのアッセイのデータをプロットし、そしてＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍの「ログ（作動薬）対応答」を使用して非線形回帰を実施して、Ｅｍａｘ及びＥＣ５０パラメータ推定値を得た。
５ＨＴ２Ａセンサー分析。ＨＥＫ２９３Ｔ（ＡＴＣＣ）の５ＨＴ２Ａセンサーの安定した系列（ｓＬｉｇｈｔ１．３ｓ）を、ＨＩＶ－ＥＦ１α－ｓＬｉｇｈｔ１．３のレンチウイルス形質導入を介して作出し、単一コロニーから増殖させた。レンチウイルスを、第２の作出レンチウイルスプラスミドｐＨＩＶ－ＥＦ１α－ｓＬｉｇｈｔ１．３、ｐＨＣＭＶ－Ｇ、及びｐＣＭＶ－ｄｅｌｔａＲ８．２を使用して製造した。
４１種類の化合物のスクリーニングのために、ｓＬｉｇｈｔ１．３ｓ細胞を、画像化の２４時間前に、４００００の密度で９６ウェルプレート内で平板培養した。画像化の日に、ＤＭＳＯで可溶化した化合物を、１％のＤＭＳＯ濃度で１００ｍＭの原液から１ｍＭ、１００μＭ及び１μＭの作業濃度まで希釈した。画像化の直前に、ＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ）で成長させた細胞を、ＨＢＳＳ（Ｇｉｂｃｏ）で２回洗浄し、そして最後の洗浄後に、作動薬モードにおいて１８０μＬのＨＢＳＳ又は拮抗薬モードにおいて１６０μＬのＨＢＳＳを各ウェルに加えた。作動薬モードのために、１８０μＬのＨＢＳＳを含むウェルに２０μＬの化合物作業溶液の添加前後に画像を撮影した。これは、０．１％のＤＭＳＯ濃度で１００μＭ、１０μＭ及び１００ｎＭの最終化合物濃度を製造した。拮抗薬モードのために、５ＨＴの１００ｎＭ、並びに０．１％のＤＭＳＯ濃度を伴った化合物の１００μＭ、１０μＭ、及び１００ｎＭの終濃度を製造するための、２０μＬの９００ｎＭ ５－ＨＴの添加の前後に、及び２０μＬの化合物作業溶液の添加後に再び、画像を撮影した。各化合物を、各濃度（１００μＭ、１０μＭ及び１００ｎＭ）に関して三連（３ウェル）で実施した。さらに、各プレート内では、１００ｎＭの５ＨＴと０．１％のＤＭＳＯ対照もまた画像化した。
４６０ｎｍの励起と５１２～５４２ｎｍの発光であらかじめ設定したＦＩＴＣを使用する４０ｘ対物レンズを備えたＬｅｉｃａ ＤＭｉ８倒立顕微鏡を使用して、画像化を実施した。各ウェルに関して、５ＨＴ２Ａセンサーが標的化した細胞膜を適応焦点制御装置を使用してオートフォーカスし、そして、ウェル内の異なる領域から５つの画像を撮影しそれぞれの画像は２×２ビニングを加工した。
データ処理のために、各画像からの膜を、セグメント化し、そして、単一の未処理蛍光強度値を生じさせるＭＡＴＬＡＢ（登録商標）で書かれたカスタムアルゴリズムを使用して分析した。各ウェルについて、５つの画像から生じた５つの未処理蛍光強度値を平均し、そして、蛍光強度（ｄＦＦ）における変化を以下のとおり計算した：
ｄＦＦ＝（Ｆｓａｔ－Ｆａｐｏ）／Ｆａｐｏ
作動薬及び拮抗薬モードの両方について、ＨＢＳＳ中の化合物添加前の蛍光強度値のみをＦａｐｏ値として使用し、その一方で、化合物添加後の蛍光強度値をＦｓａｔ値として使用した。
作動薬モードについて、データは５ＨＴに対するパーセント活性化として存在し、そこでは、０がＤＭＳＯウェルの平均であり、１００は１００μＭの５ＨＴウェルの平均である。拮抗薬モードについて、不活性化スコアを以下のとおり計算した：
不活性化スコア＝（ｄＦＦＦ（化合物＋５ＨＴ）－ｄＦＦ（５ＨＴ））／ｄＦＦ（５ＨＴ）
スパイン形成実験。スパイン形成実験を、細胞をＤＩＶ１９により処理し、そしてＤＩＶ２０による処理の２４時間後に固定することを除いて、先に記載したとおり実施した（Ｌｙ， Ｃ． ｅｔ ａｌ．， ２０１８）。画像を、１００ｘ／ＮＡ １．４５オイル対物レンズを備えたＮｉｋｏｎ ＨＣＡ Ｃｏｎｆｏｃａｌ顕微鏡により撮影した。ＤＭＳＯ及びケタミン（１０μＭ）を、それぞれビヒクル及び正の対照として使用した。
インビボにおけるスパイン動態。雄雌Ｔｈｙ１－ＧＦＰ－Ｍ系統マウス（１条件あたりｎ＝５）を、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ （ＪＡＸ ＃００７７８８）から購入し、そしてＩＡＣＵＣ認証プロトコルに従ってＵＣＳＣ動物飼育施設において飼育した。インビボ経頭蓋二光子イメージング及びデータ分析を先に記載したとおり実施した。簡単に言えば、マウスを、ケタミン（８７ｍｇ／ｋｇ）とキシラジン（８．７ｍｇ／ｋｇ）の混合物の腹腔内（ｉ．ｐ．）注射で麻酔した。光が届くように、露出している頭蓋骨の小領域を２０～３０μｍまで手作業で薄くした。マウス一次知覚皮質の先端樹状突起上のスパインを、Ｏｌｙｍｐｕｓ水浸型対物レンズ（４０ｘ、ＮＡ＝０．８）及びＴｉ：サファイアレーザ（Ｓｐｅｃｔｒａ－Ｐｈｙｓｉｃｓ Ｍａｉ－Ｔａｉ、９２０ｎｍの励起波長）を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｕｌｔｉｍａ ＩＶ二光子顕微鏡を使用して画像化した。画像を、４．０倍（ピクセルサイズ０．１４３×０．１４３μｍ）の倍率及び０．７μｍのＺ－ステップサイズで撮影した。最初の画像化セッションの前に与えられた麻酔から回復した直後、マウスにはＤＯＩ（１０ｍｇ／ｋｇ）又はＴＢＧ（５０ｍｇ／ｋｇ）のｉ．ｐ．注射（注射量＝５ｍＬ／ｋｇ）を与えた。薬物投与の２４時間後に、その動物を再画像化した。樹状突起スパイン動態をＩｍａｇｅＪを使用して分析した。スパイン形成及び排除を０日目のスパイン数に関するパーセンテージとして定量化した。
強制水泳試験（ＦＳＴ）。雄Ｃ５７／ＢＬ６Ｊマウス（実験時に９～１０週齢、１条件あたりｎ＝１０）をＪａｃｋｓｏｎ Ｌａｂから入手し、そして、ＩＡＣＵＣが承認したプロトコルに準じたＵＣＤビバリウムにおいて４～５匹のマウス／ケージを収容した。ビバリウムでの１週間後に、各マウスは連続した３日間にわたり男性の実験者によって約１分間操作され、そして、最初のＦＳＴに至った。すべての実験を、操作したのと同じ男性の実験者によって実施した。ＦＳＴ中、マウスは、３０ｃｍの２４±１℃の水で満たされた、高さ４０ｃｍ、直径２０ｃｍの透明なプレキシグラスシリンダ内での６分間の水泳セッションを受けた。すべてのマウスに新しい水を使用した。操作と実験者に対する訓化の後に、その後のＦＳＴセッションにおいて鬱病表現型をより確実に引き起こすために、まず、薬物未処置マウスを予備試験の水泳に供した。すべてのマウスに関する不動スコアを予備試験後に決定し、そしてマウスを無作為に処置群に割り付けて、以降の２つのＦＳＴセッションに使用するための類似した平均不動スコアを有する群を作り出した。翌日、動物に、ＴＢＧ（５０ｍｇ／ｋｇ）、正の対照（ケタミン、３ｍｇ／ｋｇ）、又はビヒクル（生理的食塩水）の腹腔内注射を与えた。翌日、動物をＦＳＴに供し、その後、それらのホームケージに戻した。１週間後に、ＦＳＴを再び実施して薬物の持続効果を評価した。すべてのＦＳＴを午前８時～午後１時の数時間の間に実施した。実験をビデオ記録し、オフラインにて手作業でスコア化した。不動時間－受動的な浮遊又はマウスの頭部を水上に保つのに必要とされる以外の活動がない静止状態の維持と定義される－を、６分間のトライアルの最後の４分間にわたりスコア化した。
アルコール消費。雄Ｃ５７／ＢＬ６Ｊマウス（６～８週齢）をＪａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ （Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ， ＭＥ）から入手し、逆光／暗サイクルの部屋（点灯午後１０時～午前１０時）の中で個別に収容した。温度を２２±２℃にて一定に維持し、及び相対湿度を５０±５％にて維持した。マウスには食餌と水道水を自由に利用させた。ビバリウムへの訓化の１週間後に、２ボトル選択アルコール飲用パラダイムを先に記載したとおり実施した。７週間にわたり、マウスには、それらのホームケージ内でアルコールを断続的に飲めるようにした。月曜日、水曜日、及び金曜日に、一方に２０％エタノール及びもう一方に水しか含有していない－２本のボトルを２４時間利用できるようにした。火曜日、木曜日、土曜日、及び日曜日に、動物には水を飲めるだけであった。７週間後に、飲酒セッション開始３時間前に、マウスにＴＢＧ（５０ｍｇ／ｋｇ）又はビヒクル（生理的食塩水）を腹腔内注射により投与した。エタノール（ｇ／ｋｇ）と水（ｍｌ／ｋｇ）の摂取を、最初の４時間（最初の大量飲酒）、最初の２４時間、及び次の２４時間観察した。次に、エタノールと水の消費量を観察するとき、別の飲酒セッションの開始前４８時間にわたり、動物には水を与えるだけであった。ボトルの配置（右又は左）を各セッションで変更して配置嗜好性を抑制した。すぐ近くの未使用ケージで追加ボトルを使用して、漏出を観察した。アルコール嗜好性をアルコール／（水＋アルコール）の間の比として計算した。処理の間の１週間の無薬物アルコール飲用レジメンを用いた対象デザインの範囲内で、相殺させたものを使用して、マウスを試験した。ボトルが漏れていたので、１匹のマウスを除外した。
前述の本発明は、理解を明確にする目的で例証及び実施例によっていくらか詳細に説明されてきたが、当業者は、ある特定の変更及び改変が添付の請求項の範囲内で実施され得ることを認識するだろう。さらに、本明細書中に提供される各参考文献は、その各参考文献が個別に参照により援用されたかのように同程度にその全体が参照により援用される。本願と本明細書中に提供される参考文献との間で矛盾がある場合、本願が支配するものとする。

Claims (47)

  1. 以下の式Ｉ：
    Figure 2022521789000068
     ｛式中、
    Ｒ１は、水素又はＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ３ａ及びＲ３ｂはそれぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、又はＣ４－１４アルキル－シクロアルキルであり；
    Ｒ３ｃは、水素又はＣ１－６アルキルであるか；
    或いは、Ｒ２及びＲ３ｂは、それらが取り付けられる原子と組み合わせられて、それぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール、Ｃ７－１８アルキル－アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、若しくはＣ４－１６アルキル－ヘテロアリールである１～３つのＲ９基で置換されるＣ５－８ヘテロシクロアルキルを形成するか、又は同じ原子に取り付けられた２つのＲ９基が組み合せられて、＝Ｏを形成するか；
    或いは、Ｒ２及びＲ３ｃは、それらが取り付けられる原子と組み合わせられて、それぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール、Ｃ７－１８アルキル－アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、若しくはＣ４－１６アルキル－ヘテロアリールである１～３つのＲ１０基で置換されるＣ５－８シクロアルキルを形成するか、又は同じ原子に取り付けられた２つのＲ１０基が組み合せられて、＝Ｏを形成し；
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキルアミン、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－ＯＲ８ａ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８ｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８ｂ、－Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ｃ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｃＲ８ｄ）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｓ（Ｏ２）Ｒ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール、Ｃ７－１８アルキル－アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、又はＣ４－１６アルキル－ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つは、Ｈではないか；
    或いは、Ｒ４とＲ５、Ｒ５とＲ６、又はＲ６とＲ７は、それらがそれぞれ取り付けられる原子と組み合わせられてＣ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール又はＣ５－１０ヘテロアリールを形成し；
    Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ及びＲ８ｄはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキルであり；
    ここで、Ｒ２及びＲ３ｂが、それらが取り付けられる原子と組み合わせられてＣ７ヘテロシクロアルキルを形成し、かつ、Ｒ３ａがメチルであるとき、Ｒ５は、ＯＭｅ、ＯＨ、又はＣｌではなく；
    ここで、Ｒ２及びＲ３ｂが、それらが取り付けられる原子と組み合わせられてＣ７ヘテロシクロアルキルを形成し、かつ、Ｒ３ａがエチルであるとき、Ｒ６はＯＭｅではなく；
    ここで、Ｒ２及びＲ３ｂが、それらが取り付けられる原子と組み合わせられてＣ７ヘテロシクロアルキルを形成し、かつ、Ｒ６がＦであるとき、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７のうちの少なくとも１つは、水素ではなく；
    ここで、Ｒ２及びＲ３ｂが、それらが取り付けられる原子と組み合わせられてＣ７ヘテロシクロアルキルを形成し、かつ、Ｒ６が、Ｆ、Ｃｌ、－Ｍｅ、又は－ＯＭｅであるとき、Ｒ３ａは－Ｍｅであり；
    ここで、Ｒ２及びＲ３ｂが、それらが取り付けられる原子と組み合わせられてＣ６ヘテロシクロアルキルを形成し、かつ、Ｒ６が、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、Ｃ１－６アルキルオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、又は－ＮＨ２であるとき、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７のうちの少なくとも１つは水素ではなく；並びに
    ここで、Ｒ２及びＲ３ｂが、それらが取り付けられる原子と組み合わせられてＣ６ヘテロシクロアルキルを形成し、かつ、Ｒ６がメチル、ハロゲン、又は－Ｃ（Ｏ）Ｈであるとき、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７のうちの少なくとも１つは、メチル又はＣｌではない｝の化合物、或いは医薬として許容されるその塩又は異性体。
  2. 前記式中、Ｒ１が、水素又はメチルである、請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
  3. 前記式中、Ｒ１が水素である、請求項１又は２に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
  4. 前記式中、Ｒ３ａが、水素又はＣ１－６アルキルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
  5. 前記式中、Ｒ３ａが、水素又はメチルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
  6. 前記式中、
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７がそれぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－ＯＲ８ａ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、又はＣ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つはＨではないか；
    或いは、Ｒ４とＲ５、Ｒ５とＲ６、又はＲ６とＲ７が、それらがそれぞれ取り付けられる原子と組み合わせられてＣ３－６ヘテロシクロアルキルを形成し；並びに
    Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ又はＲ８ｃがそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、又はＣ３－６シクロアルキルである、
    請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
  7. 前記式中、
    Ｒ６が、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－ＯＲ８ａ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、又はＣ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキルであるか；
    或いは、Ｒ５及びＲ６が、それらがそれぞれ取り付けられる原子と組み合わせられてＣ３－６ヘテロシクロアルキルを形成し；並びに
    Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ及びＲ８ｃがそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、又はＣ３－６シクロアルキルである、
    請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
  8. 前記式中、
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７がそれぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－ＯＲ８ａ、－Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｃ、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、又はＣ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つはＨではないか；
    或いは、Ｒ５及びＲ６が、それらがそれぞれ取り付けられる原子と組み合わせられてＣ３－６ヘテロシクロアルキルを形成し；並びに
    Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ及びＲ８ｃがそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、又はＣ３－６シクロアルキルである、
    請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
  9. 前記式中、
    Ｒ６が、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－ＯＲ８ａ、－Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｃ、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、又はＣ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキルであるか；
    或いは、Ｒ５及びＲ６が、それらがそれぞれ取り付けられる原子と組み合わせられてＣ３－６ヘテロシクロアルキルを形成し；並びに
    Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ及びＲ８ｃがそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、又はＣ３－６シクロアルキルである、
    請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
  10. 前記式中、
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７がそれぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－ＯＲ８ａ、－Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、又は－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｃであり、ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つはＨではなく；
    Ｒ８ａがＨであり；並びに
    Ｒ８ｂ及びＲ８ｃがそれぞれ独立に、Ｈ又は－Ｍｅであるか；
    或いは、Ｒ５及びＲ６が、それらがそれぞれ取り付けられる原子と組み合わせられてＣ３－６ヘテロシクロアルキルを形成する、
    請求項１～６又は８のいずれか一項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
  11. 前記式中、
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７がそれぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－Ｍｅ、－ＮＭｅ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、又は－Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｍｅであり、ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つはＨではないか；
    或いは、Ｒ５及びＲ６が組み合せられて、１，３－ジオキソール環、又は１，４－ジオキサン環を形成する、
    請求項１～６、８又は１０のいずれか一項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
  12. 前記式中、
    Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、－Ｍｅ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、又は－ＯＭｅであり；
    Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－Ｍｅ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＨ又は－ＯＭｅであり；
    Ｒ６が、Ｈ、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＯｉＰｒ、－Ｍｅ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＮＭｅ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、又は－Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｍｅであるか；
    或いは、Ｒ５及びＲ６が組み合せられて、１，３－ジオキソール環又は１，４－ジオキサン環を形成し；並びに
    Ｒ７がＨであり、ここで、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうちの少なくとも１つはＨではない、
    請求項１～６、８、１０又は１１のいずれか一項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
  13. 前記式中、
    Ｒ６が、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＯｉＰｒ、－Ｍｅ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＮＭｅ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、又は－Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｍｅであるか；
    或いは、Ｒ５及びＲ６が組み合せられて、１，３－ジオキソール環又は１，４－ジオキサン環を形成する、
    請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
  14. 前記式中、Ｒ２及びＲ３ｂが、それらが取り付けられる原子と組み合わせられて、それぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール、Ｃ７－１８アルキル－アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、若しくはＣ４－１６アルキル－ヘテロアリールである１～３つのＲ９基で置換されるＣ５－８ヘテロシクロアルキルを形成するか、又は同じ原子に取り付けられた２つのＲ９基が組み合せられて、＝Ｏを形成する、
    請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
  15. 前記式中、Ｒ２及びＲ３ｂが、それらが取り付けられる原子と組み合わせられてＣ５－８ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
  16. 前記式中、Ｒ２及びＲ３ｂが、それらが取り付けられる原子と組み合わせられてＣ７－８ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
  17. 以下の式Ｉの化合物が、以下の構造：
    Figure 2022521789000069
     ｛式中、
    Ｒ６は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキルアミン、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－ＯＲ８ａ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８ｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８ｂ、－Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ｃ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｃＲ８ｄ）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｓ（Ｏ２）Ｒ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール、Ｃ７－１８アルキル－アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、又はＣ４－１６アルキル－ヘテロアリールであるか；
    或いは、Ｒ４とＲ５、Ｒ５とＲ６、又はＲ６とＲ７は、それらがそれぞれ取り付けられる原子と組み合わせられてＣ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール又はＣ５－１０ヘテロアリールを形成し；
    Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ及びＲ８ｄはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキルであり；並びに
    ｎは、１、２、又は３であり；
    ここで、ｎが２であり、かつ、Ｒ６がＦであるとき、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７のうちの少なくとも１つのは水素ではなく；
    ここで、ｎが２であり、かつ、Ｒ６が、Ｆ、Ｃｌ、メチル、又はＯＭｅであるとき、Ｒ３ａはメチルであり；
    ここで、ｎが１であり、かつ、Ｒ６が、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、Ｃ１－６アルキルオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨ２であるとき、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７のうちの少なくとも１つは水素ではなく；並びに
    ここで、ｎが１であり、かつ、Ｒ６が、メチル、ハロゲン、又は－Ｃ（Ｏ）Ｈであるとき、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７のうちの少なくとも１つは、メチルまたＣｌではない｝を有する、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
  18. 前記式Ｉの化合物が、以下の構造：
    Figure 2022521789000070
     を有する、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
  19. 前記式中、Ｒ３ａがメチルである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
  20. 前記式Ｉの化合物が、以下の構造：
    Figure 2022521789000071
     を有する、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
  21. 前記式Ｉの化合物が、以下の構造：
    Figure 2022521789000072
     ｛式中、
    Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＯｉＰｒ、－Ｍｅ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＮＭｅ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、又は－Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｍｅであり、ここで、Ｒ５及びＲ６のうちの少なくとも１つはＨではないか；
    或いは、Ｒ５及びＲ６は組み合せられて、１，３－ジオキソール環又は１，４－ジオキサン環を形成する｝を有する、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
  22. 前記式Ｉの化合物が、以下の構造：
    Figure 2022521789000073
     ｛式中、
    Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＯｉＰｒ、－Ｍｅ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＮＭｅ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、又は－Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｍｅであるか；
    或いは、Ｒ５及びＲ６は組み合せられて、１，３－ジオキソール環又は１，４－ジオキサン環を形成する｝を有する、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
  23. 前記式Ｉの化合物が、以下の構造：
    Figure 2022521789000074
     ｛式中、
    Ｒ４及びＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＯｉＰｒ、－Ｍｅ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＮＭｅ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、又は－Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｍｅであり、ここで、Ｒ４及びＲ６のうちの少なくとも１つはＨではない｝を有する、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
  24. 前記式Ｉの化合物が、以下の構造：
    Figure 2022521789000075
     ｛式中、
    Ｒ４及びＲ６はそれぞれ独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＯｉＰｒ、－Ｍｅ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＮＭｅ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、又は－Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｍｅである｝を有する、請求項１～２０又は２３のいずれか一項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
  25. 前記化合物が、以下の：
    Figure 2022521789000076
     である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
  26. 前記化合物が、以下の：
    Figure 2022521789000077
     である、請求項１～２０又は２５のいずれか一項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
  27. 前記化合物が、以下の：
    Figure 2022521789000078
     である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
  28. 前記化合物が、以下の：
    Figure 2022521789000079
     である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
  29. 前記式Ｉの化合物が、以下の構造：
    Figure 2022521789000080
     を有する、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
  30. 前記式Ｉの化合物が、以下の構造：
    Figure 2022521789000081
     を有する、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
  31. 前記化合物が、以下の：
    Figure 2022521789000082
     である、請求項３０に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
  32. 前記式中、Ｒ２及びＲ３ｃが、それらが取り付けられる原子と組み合わせられて、それぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール、Ｃ７－１８アルキル－アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、若しくはＣ４－１６アルキル－ヘテロアリールである１～３つのＲ１０基で置換されるＣ５－８シクロアルキルを形成するか、又は同じ原子に取り付けられた２つのＲ１０基が組み合せられて、＝Ｏを形成する、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
  33. 前記式中、Ｒ２及びＲ３ｃが、それらが取り付けられる原子と組み合わせられて、それぞれ水素である１～２つのＲ１０基で置換されるＣ５－６シクロアルキルを形成するか、又は同じ原子に取り付けられた２つのＲ１０基が組み合せられて、＝Ｏを形成する、請求項１～１２又は３２のいずれか一項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
  34. 前記化合物が、以下の：
    Figure 2022521789000083
     である、化合物又は医薬として許容されるその塩。
  35. 請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩、及び医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  36. 神経可塑性を増強する方法であって、神経細胞を、該神経細胞の神経可塑性を増強するために十分な量の、以下の式Ｉ：
    Figure 2022521789000084
     ｛式中、
    Ｒ１は、水素又はＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ３ａ及びＲ３ｂはそれぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、又はＣ４－１４アルキル－シクロアルキルであり；
    Ｒ３ｃは、水素又はＣ１－６アルキルであるか；
    或いは、Ｒ２及びＲ３ｂは、それらが取り付けられる原子と組み合わせられて、それぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール、Ｃ７－１８アルキル－アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、若しくはＣ４－１６アルキル－ヘテロアリールである１～３つのＲ９基で置換されるＣ５－８ヘテロシクロアルキルを形成するか、又は同じ原子に取り付けられた２つのＲ９基が組み合せられて、＝Ｏを形成するか；
    或いは、Ｒ２及びＲ３ｃは、それらが取り付けられる原子と組み合わせられて、それぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール、Ｃ７－１８アルキル－アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、若しくはＣ４－１６アルキル－ヘテロアリールである１～３つのＲ１０基で置換されるＣ５－８シクロアルキルを形成するか、又は同じ原子に取り付けられた２つのＲ１０基が組み合せられて、＝Ｏを形成し；
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキルアミン、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－ＯＲ８ａ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８ｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８ｂ、－Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ｃ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｃＲ８ｄ）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｓ（Ｏ２）Ｒ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール、Ｃ７－１８アルキル－アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、又はＣ４－１６アルキル－ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つはＨではないか；
    或いは、Ｒ４とＲ５、Ｒ５とＲ６、又はＲ６とＲ７は、それらがそれぞれ取り付けられる原子と組み合わせられてＣ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール又はＣ５－１０ヘテロアリールを形成し；並びに
    Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ及びＲ８ｄはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキルである｝の化合物又は医薬として許容されるその塩と接触させることを含む方法。
  37. 脳障害を治療する方法であって、それを必要としている対象に対して、治療的有効量の以下の式Ｉ：
    Figure 2022521789000085
     ｛式中、
    Ｒ１は、水素又はＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ３ａ及びＲ３ｂはそれぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、又はＣ４－１４アルキル－シクロアルキルであり；
    Ｒ３ｃは、水素又はＣ１－６アルキルであるか；
    或いは、Ｒ２及びＲ３ｂは、それらが取り付けられる原子と組み合わせられて、それぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール、Ｃ７－１８アルキル－アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、若しくはＣ４－１６アルキル－ヘテロアリールである１～３つのＲ９基で置換されるＣ５－８ヘテロシクロアルキルを形成するか、又は同じ原子に取り付けられた２つのＲ９基が組み合せられて、＝Ｏを形成するか；
    或いは、Ｒ２及びＲ３ｃは、それらが取り付けられる原子と組み合わせられて、それぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール、Ｃ７－１８アルキル－アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、若しくはＣ４－１６アルキル－ヘテロアリールである１～３つのＲ１０基で置換されるＣ５－８シクロアルキルを形成するか、又は同じ原子に取り付けられた２つのＲ１０基が組み合せられて、＝Ｏを形成し；
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキルアミン、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－ＯＲ８ａ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８ｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８ｂ、－Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ｃ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｃＲ８ｄ）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｓ（Ｏ２）Ｒ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール、Ｃ７－１８アルキル－アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、又はＣ４－１６アルキル－ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つはＨではないか；
    或いは、Ｒ４とＲ５、Ｒ５とＲ６、又はＲ６とＲ７は、それらがそれぞれ取り付けられる原子と組み合わせられてＣ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール又はＣ５－１０ヘテロアリールを形成し；並びに
    Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ及びＲ８ｄはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキルである｝化合物又は医薬として許容されるその塩を投与し、それによって、脳障害を治療することを含む方法。
  38. 前記脳障害が、神経変性障害、アルツハイマー病、又はパーキンソン病である、請求項３７に記載の方法。
  39. 前記脳障害が、精神障害、鬱病、中毒、不安、又は外傷後ストレス障害である、請求項３７に記載の方法。
  40. 前記脳障害が鬱病である、請求項３９に記載の方法。
  41. 前記脳障害が中毒である、請求項３９に記載の方法。
  42. 前記脳障害が、治療抵抗性鬱病、自殺念虜、大鬱病性障害、双極性障害、又は物質使用障害である、請求項３７に記載の方法。
  43. 前記脳障害が統合失調症である、請求項３７に記載の方法。
  44. 前記脳障害がアルコール使用障害である、請求項３７に記載の方法。
  45. 前記脳障害が、脳卒中又は外傷性脳傷害である、請求項３７に記載の方法。
  46. リチウム、オランザピン（Ｚｙｐｒｅｘａ）、クエチアピン（Ｓｅｒｏｑｕｅｌ）、リスペリドン（Ｒｉｓｐｅｒｄａｌ）、アリプラゾール（Ａｂｉｌｉｆｙ）、ジプラシドン（Ｇｅｏｄｏｎ）、クロザピン（Ｃｌｏｚａｒｉｌ）、ジバルプロックスナトリウム（Ｄｅｐａｋｏｔｅ）、ラモトリギン（Ｌａｍｉｃｔａｌ）、バルプロ酸（Ｄｅｐａｋｅｎｅ）、カルバマゼピン（Ｅｑｕｅｔｒｏ）、トピラメート（Ｔｏｐａｍａｘ）、レボミルナシプラン（Ｆｅｔｚｉｍａ）、デュロキセチン（Ｃｙｍｂａｌｔａ、Ｙｅｎｔｒｅｖｅ）、ベンラファキシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ）、シタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ）、フルボキサミン（Ｌｕｖｏｘ）、エスシタロプラム（Ｌｅｘａｐｒｏ）、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ）、パロキセチン（Ｐａｘｉｌ）、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ）、クロミプラミン（Ａｎａｆｒａｎｉｌ）、アミトリプチリン（Ｅｌａｖｉｌ）、デシプラミン（Ｎｏｒｐｒａｍｉｎ）、イミプラミン（Ｔｏｆｒａｎｉｌ）、ノルトリプチリン（Ｐａｍｅｌｏｒ）、フェネルジン（Ｎａｒｄｉｌ）、トラニルシプロミン（Ｐａｒｎａｔｅ）、ジアゼパム（Ｖａｌｉｕｍ）、アルプラゾラム（Ｘａｎａｘ）、又はクロナゼパム（Ｋｌｏｎｏｐｉｎ）である １若しくは複数の追加治療薬を投与することを含む、請求項３７～４５のいずれか一項に記載の方法。
  47. 神経栄養因子の翻訳、転写又は分泌のうちの少なくとも１つを増強する方法であって、神経細胞を、該神経細胞の神経可塑性を増強するのに十分な量の、以下の式Ｉ：
    Figure 2022521789000086
     ｛式中、
    Ｒ１は、水素又はＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ３ａ及びＲ３ｂはそれぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、又はＣ４－１４アルキル－シクロアルキルであり；
    Ｒ３ｃは、水素又はＣ１－６アルキルであるか；
    或いは、Ｒ２及びＲ３ｂは、それらが取り付けられる原子と組み合わせられて、それぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール、Ｃ７－１８アルキル－アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、若しくはＣ４－１６アルキル－ヘテロアリールである１～３つのＲ９基で置換されるＣ５－８ヘテロシクロアルキルを形成するか、又は同じ原子に取り付けられた２つのＲ９基が組み合せられて、＝Ｏを形成するか；
    或いは、Ｒ２及びＲ３ｃは、それらが取り付けられる原子と組み合わせられて、それぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール、Ｃ７－１８アルキル－アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、若しくはＣ４－１６アルキル－ヘテロアリールである１～３つのＲ１０基で置換されるＣ５－８シクロアルキルを形成するか、又は同じ原子に取り付けられた２つのＲ１０基が組み合せられて、＝Ｏを形成し；
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキルアミン、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－ＯＲ８ａ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８ｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８ｂ、－Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ｃ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｃＲ８ｄ）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、－Ｓ（Ｏ２）Ｒ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－１４アルキル－シクロアルキル、Ｃ４－１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－１６アルキル－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール、Ｃ７－１８アルキル－アリール、Ｃ５－１０ヘテロアリール、又はＣ４－１６アルキル－ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つはＨではないか；
    或いは、Ｒ４とＲ５、Ｒ５とＲ６、又はＲ６とＲ７は、それらがそれぞれ取り付けられる原子と組み合わせられてＣ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１２アリール又はＣ５－１０ヘテロアリールを形成し；並びに
    Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ及びＲ８ｄはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキルである｝の化合物又は医薬として許容されるその塩と接触させることを含む方法。
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