JP2014151285A - 新規光学活性イミダゾリン−リン酸触媒とその誘導体 - Google Patents
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Abstract
【課題】
容易に光学活性なβ-アミノチオールおよびβ-アミノスルホン酸へと変換ができる前駆体の簡便かつ高エナンチオ選択的合成法の創生を目的とする。
【解決手段】
アジリジン類の窒素上にヘテロアレーンスルホニル基を導入し、光学活性イミダゾリン-リン酸触媒存在下でイソチオシアネート類を反応させ不斉開環反応により光学活性β-アミノチオール誘導体または光学活性β-アミノスルホン酸誘導体を合成する方法を創生した。
【選択図】なし
容易に光学活性なβ-アミノチオールおよびβ-アミノスルホン酸へと変換ができる前駆体の簡便かつ高エナンチオ選択的合成法の創生を目的とする。
【解決手段】
アジリジン類の窒素上にヘテロアレーンスルホニル基を導入し、光学活性イミダゾリン-リン酸触媒存在下でイソチオシアネート類を反応させ不斉開環反応により光学活性β-アミノチオール誘導体または光学活性β-アミノスルホン酸誘導体を合成する方法を創生した。
【選択図】なし
Description
本発明は、新規な光学活性イミダゾリン-リン酸触媒に関するものである。
新規な不斉合成手法の開発は、医薬品合成、ファインケミカル合成において非常に重要な研究であり、そのために新規な高機能性不斉触媒の開発が強く望まれている。そこで近年では、キラルな酸触媒として機能する光学活性リン酸触媒が開発され、好成績を与える触媒として利用されている（非特許文献１〜３）。しかしながら、これら触媒においても高度の立体選択性を発現することができない場合も有り、より高度な不斉反応場を設計した不斉触媒の創製が強く望まれている。
T. Akiyama, Chem. Rev. 2007, 107, 5744-5758
M. Terada, Chem. Commun. 2008, 4097-4112
M. Terada, Synthesis 2010, 1929-1982
この出願の発明が解決しようとする課題は、これまでに開発されている従来触媒では、高度の立体選択性の発現、収率、反応性に課題がある点である。本発明は、上記点に鑑みて、新規な光学活性イミダゾリン-リン酸触媒を提供することにある。
この出願の発明は、上記目的を達成するものとして、次式（１）乃至（６）で示される光学活性イミダゾリン-リン酸触媒を提供する (請求項１乃至７)。
また、この出願の発明は、
請求項１乃至６に記載の触媒のうちのいずれかの不斉触媒とジメトキシカルシウムの存在下で、次式（７）の反応式により、メソアジリジン類にトリメチルシリルイソチオシアネートを反応させてアジリジンmL不斉開環反応を行い、β-アミノチオールおよびβ-アミノスルホン酸誘導体を製造する方法を提供する。
請求項１乃至６に記載の触媒のうちのいずれかの不斉触媒とジメトキシカルシウムの存在下で、次式（７）の反応式により、メソアジリジン類にトリメチルシリルイソチオシアネートを反応させてアジリジンmL不斉開環反応を行い、β-アミノチオールおよびβ-アミノスルホン酸誘導体を製造する方法を提供する。
（式中、R2は、環状アルキル基である。ここで、R1はトシル基、2-ピリジンスルホニル基、2-キノリンスルホニル基、チエニル基、ピコリノイル基のいずれか一つであり、また、前記触媒は、光学活性イミダゾリン-リン酸触媒または、他のキラルブレンステッド酸触媒である。）
発明者らは，アジリジンの窒素上にヘテロアレーンスルホニル基を導入し、トリメチルシリルイソチオシアネートを求核剤として用いる触媒的不斉開環反応を実施検討した。また、これまでに高エナンチオ選択的な成功例のない本手法を成功させるために、これまでに使用例のない光学活性イミダゾリン-リン酸触媒を新規不斉触媒として用い、新しい合成手法の実施検討を行った。
（第１実施形態）
光学活性イミダゾリン-リン酸触媒の合成法について説明する。
次式（８）
光学活性イミダゾリン-リン酸触媒の合成法について説明する。
次式（８）
式中、Ｒはｐ−トルエンスルホニル基、ｐ−メトキシベンゼンスルホニル基、２−ナフチルスルホニル基、またはベンジル基を示す。ここで、ＭＯＭＣｌは、クロロメチルメチルエーテルを、ＮａＨは、水素化ナトリウムを、ＴＨＦは、テトラヒドロフランを、ｎＢｕＬｉは、ｎ−ブチルリチウムを、ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドを、（１Ｓ，２Ｓ）−ＤＰＥＤＡは、（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジフェニル−１，２−エタンジアミンを、ＮＢＳは、Ｎ−ブロモスクシンイミドを、ＤＭＡＰは、4−ジメチルアミノピリジンを、ｃｏｎｃ．ＨＣｌは、濃塩酸を、ＭｅＯＨは、メタノールを、ＰＯＣｌ３は、塩化ホスホリルを、Ｅｔ３Ｎは、トリエチルアミンを、また、ＣＨ２Ｃｌ２は、ジクロロメタンを示す。式（８）は、第２実施形態で記述する反応に使用する前記式（１）乃至（６）の新規不斉触媒である光学活性イミダゾリン-リン酸触媒の合成法である。また、(Ｒ)−ＢＩＮＯＬも同手法にて対応するイミダゾリン-リン酸触媒が合成可能である。
前記式（８）の合成法の実施により上記式（１）乃至（６）の新規不斉触媒の合成したことについて次の実施例１乃至６に記述する。
次式（９）
前記式（８）の合成法の実施により上記式（１）乃至（６）の新規不斉触媒の合成したことについて次の実施例１乃至６に記述する。
次式（９）
式中、ＳＯＣｌ２は、塩化チオニルを、Ｅｔ３Ｎは、トリエチルアミンを、ＣＨ２Ｃｌ２は、ジクロロメタンを、ＰＰｈ３Ｏは、トリフェニルホスフィンオキシドを、Ｔｆ２Ｏは、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を、また、ＰＯＣｌ３は、塩化ホスホリルを示す。式（１２）は、第２実施形態で記述する反応に使用する前記式（６）の新規不斉触媒である光学活性イミダゾリン-リン酸触媒の合成法である。
前記式（９）の合成法の実施により上記式（６）の新規不斉触媒の合成したことについて次の実施例６に記述する。
（実施例１）
前記式（１）の化学式で与えられる目的生成物(S)-3-(1-[toluene-4-sulfonyl]-[4S,5S]
-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-1,1’-binaphthalene-2,2’diyl hydrogen phosphateを前記式（８）の合成法により次のようにして合成した。
(S)-BINOLより既知反応にてヒドロキシ基をメトキシメチル保護した後、3位をホルミル化した。ナスフラスコに前記アルデヒド（3.0 g, 7.45 mmol）と(1S,2S)-1,2-ジフェニル-1,2-エタンジアミン（2.0 g, 9.31 mmol）をジクロロメタン75 mLに溶かし、24時間攪拌を行った後、0 °Cまで冷却した。ここへ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（1.7 g, 9.31 mmol）のジクロロメタン溶液75 mLをゆっくり滴下した後、反応温度を室温に昇温し、24時間撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ジクロロメタンで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下で留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (Hexane:AcOEt = 1:1)で行い、次式（１０）で表わされる目的生成物を4.02 g (91 %)で得た。
前記式（９）の合成法の実施により上記式（６）の新規不斉触媒の合成したことについて次の実施例６に記述する。
（実施例１）
前記式（１）の化学式で与えられる目的生成物(S)-3-(1-[toluene-4-sulfonyl]-[4S,5S]
-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-1,1’-binaphthalene-2,2’diyl hydrogen phosphateを前記式（８）の合成法により次のようにして合成した。
(S)-BINOLより既知反応にてヒドロキシ基をメトキシメチル保護した後、3位をホルミル化した。ナスフラスコに前記アルデヒド（3.0 g, 7.45 mmol）と(1S,2S)-1,2-ジフェニル-1,2-エタンジアミン（2.0 g, 9.31 mmol）をジクロロメタン75 mLに溶かし、24時間攪拌を行った後、0 °Cまで冷却した。ここへ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（1.7 g, 9.31 mmol）のジクロロメタン溶液75 mLをゆっくり滴下した後、反応温度を室温に昇温し、24時間撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ジクロロメタンで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下で留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (Hexane:AcOEt = 1:1)で行い、次式（１０）で表わされる目的生成物を4.02 g (91 %)で得た。
当該目的生成物のスペクトル等を以下に示す。
1H NMR (CDCl3) δ 2.76 (s, 3H, CH3), 3.18 (s, 3H, CH3), 4.64 (d, J = 4.8 Hz, 2H, CH2), 4.78 (d, J = 5.1 Hz, 2H, CH2), 5.06 (d, J= 6.9 Hz, 2H, CH2), 5.14 (d, J = 6.9 Hz, 2H, CH2), 7.19-7.46 (m, 19H, CH, Ph, Naph), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H, Naph), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Naph), 8.00 (dd, J = 3.9, J = 9.0 Hz, 2H, Naph), 8.93 (s, 1H, NH)
MS (ESI, positive) m/z 594.8 [M+H]+
前記式（１０）の化合物（1.0 g, 1.68 mmol）と4-ジメチルアミノピリジン（514.3 mg, 4.21 mmol）をジクロロメタン16 mLに溶かした後、0 oCまで冷却した。ここへ、p-トルエンスルホニルクロライド（802.6 mg, 4.21 mmol）のジクロロメタン溶液16 mLをゆっくり滴下した後、反応温度を室温に昇温し、1時間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液、ジクロロメタンで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下で留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (Hexane:AcOEt = 80:20)で行い、次式（１１）で表わされる目的生成物を1.23 g (98 %)で得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.76 (s, 3H, CH3), 3.18 (s, 3H, CH3), 4.64 (d, J = 4.8 Hz, 2H, CH2), 4.78 (d, J = 5.1 Hz, 2H, CH2), 5.06 (d, J= 6.9 Hz, 2H, CH2), 5.14 (d, J = 6.9 Hz, 2H, CH2), 7.19-7.46 (m, 19H, CH, Ph, Naph), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H, Naph), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Naph), 8.00 (dd, J = 3.9, J = 9.0 Hz, 2H, Naph), 8.93 (s, 1H, NH)
MS (ESI, positive) m/z 594.8 [M+H]+
前記式（１０）の化合物（1.0 g, 1.68 mmol）と4-ジメチルアミノピリジン（514.3 mg, 4.21 mmol）をジクロロメタン16 mLに溶かした後、0 oCまで冷却した。ここへ、p-トルエンスルホニルクロライド（802.6 mg, 4.21 mmol）のジクロロメタン溶液16 mLをゆっくり滴下した後、反応温度を室温に昇温し、1時間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液、ジクロロメタンで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下で留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (Hexane:AcOEt = 80:20)で行い、次式（１１）で表わされる目的生成物を1.23 g (98 %)で得た。
当該目的生成物のスペクトル等を以下に示す。
1H NMR (CDCl3) δ 2.38 (s, 3H, CH3), 2.53 (s, 3H, CH3), 3.26 (s, 3H, CH3), 4.75 (s, 2H, CH2), 5.05 (d, J = 5.1 Hz, 1H, CH2), 5.13-5.19 (m, 3H, CH, CH2), 6.96 (d, J = 6.6 Hz, 2H, Ph), 7.05 (s, 2H, Ph), 7.21 (s, 2H, Ph), 7.31-7.51 (m, 14H, Ph, Naph), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H, Naph), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 2H, Naph), 7.97-8.02 (m, 2H, Naph)
MS (ESI, positive) m/z 749.1 [M+H]+, 771.1 [M+Na]
前記式（１１）の化合物（1.23 g, 1.64 mmol）をメタノール100 mLに溶かし、反応温度65 °Cで30分間攪拌を行った後、室温まで冷却した。ここへ、濃塩酸（3.20 mL）をゆっくり滴下した後、反応温度を65 °Cに昇温し、2時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ジクロロメタンで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下で留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (CH2Cl2 = 100)で行い、次式（１２）で表わされる目的生成物を1.05 g (91 %)で得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.38 (s, 3H, CH3), 2.53 (s, 3H, CH3), 3.26 (s, 3H, CH3), 4.75 (s, 2H, CH2), 5.05 (d, J = 5.1 Hz, 1H, CH2), 5.13-5.19 (m, 3H, CH, CH2), 6.96 (d, J = 6.6 Hz, 2H, Ph), 7.05 (s, 2H, Ph), 7.21 (s, 2H, Ph), 7.31-7.51 (m, 14H, Ph, Naph), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H, Naph), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 2H, Naph), 7.97-8.02 (m, 2H, Naph)
MS (ESI, positive) m/z 749.1 [M+H]+, 771.1 [M+Na]
前記式（１１）の化合物（1.23 g, 1.64 mmol）をメタノール100 mLに溶かし、反応温度65 °Cで30分間攪拌を行った後、室温まで冷却した。ここへ、濃塩酸（3.20 mL）をゆっくり滴下した後、反応温度を65 °Cに昇温し、2時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ジクロロメタンで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下で留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (CH2Cl2 = 100)で行い、次式（１２）で表わされる目的生成物を1.05 g (91 %)で得た。
当該目的生成物のスペクトル等を以下に示す。
1H NMR (CDCl3) δ 2.33 (s, 3H, CH3), 5.19 (s, 1H, CH), 5.28 (d, J = 0.6 Hz, 1H, CH), 6.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H, Ph), 7.02-7.12 (m, 4H, Naph), 7.16-7.24 (m, 2H, Naph), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 3H, Ph), 7.35-7.56 (m, 10H, Ph, Naph), 7.90-8.01 (m, 3H, Naph), 8.80 (s, 1H, Naph)
MS (ESI, positive) m/z 660.9 [M+H]+
前記式（１２）の化合物（1.05 g, 1.59 mmol）をジクロロメタン50 mLに溶かし、トリエチルアミン（7.40 mL, 52.9 mmol）を加えた。室温で5分間攪拌を行った後、塩化ホスホリル（0.29 mL, 3.18 mmol）をゆっくり滴下した後、12時間撹拌した。これに純水（27 mL）を加え、さらに4時間撹拌した。反応溶液を1規定の塩酸、ジクロロメタンで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下で留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (CH2Cl2:MeOH = 95:5)で行い、次式（１）で表わされる目的生成物を539.9 mg (47 %)で得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.33 (s, 3H, CH3), 5.19 (s, 1H, CH), 5.28 (d, J = 0.6 Hz, 1H, CH), 6.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H, Ph), 7.02-7.12 (m, 4H, Naph), 7.16-7.24 (m, 2H, Naph), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 3H, Ph), 7.35-7.56 (m, 10H, Ph, Naph), 7.90-8.01 (m, 3H, Naph), 8.80 (s, 1H, Naph)
MS (ESI, positive) m/z 660.9 [M+H]+
前記式（１２）の化合物（1.05 g, 1.59 mmol）をジクロロメタン50 mLに溶かし、トリエチルアミン（7.40 mL, 52.9 mmol）を加えた。室温で5分間攪拌を行った後、塩化ホスホリル（0.29 mL, 3.18 mmol）をゆっくり滴下した後、12時間撹拌した。これに純水（27 mL）を加え、さらに4時間撹拌した。反応溶液を1規定の塩酸、ジクロロメタンで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下で留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (CH2Cl2:MeOH = 95:5)で行い、次式（１）で表わされる目的生成物を539.9 mg (47 %)で得た。
当該目的生成物のスペクトル等を以下に示す。
1H NMR (CDCl3) δ 2.10 (s, 3H, CH3), 5.36 (d, J = 3.9 Hz, 1H, CH), 5.44 (d, J = 4.2 Hz, 1H, CH), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 2H, Naph), 7.12-7.15 (m, 2H, Naph), 7.25-7.66 (m, 16H, Naph, Ph), 7.97-8.12 (m, 4H, Naph), 8.68 (s, 1H, Naph)
MS (ESI, positive) m/z 723.2 [M+H]+
（実施例２）
前記式（２）の化学式で与えられる目的生成物(R)-3-(1-[toluene-4-sulfonyl]-[4S,5S]
-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-1,1’-binaphthalene-2,2’diyl hydrogen phosphateを前記式（８）の合成法により、(R)-BINOLを用いて合成した。
1H NMR (CDCl3) δ 2.10 (s, 3H, CH3), 5.36 (d, J = 3.9 Hz, 1H, CH), 5.44 (d, J = 4.2 Hz, 1H, CH), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 2H, Naph), 7.12-7.15 (m, 2H, Naph), 7.25-7.66 (m, 16H, Naph, Ph), 7.97-8.12 (m, 4H, Naph), 8.68 (s, 1H, Naph)
MS (ESI, positive) m/z 723.2 [M+H]+
（実施例２）
前記式（２）の化学式で与えられる目的生成物(R)-3-(1-[toluene-4-sulfonyl]-[4S,5S]
-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-1,1’-binaphthalene-2,2’diyl hydrogen phosphateを前記式（８）の合成法により、(R)-BINOLを用いて合成した。
当該目的生成物のスペクトル等を以下に示す。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.85 (s, 1H, CH3), 5.32 (br, 1H, CH), 5.65 (br, 1H, CH), 6.55 (br, 1H, Ph), 6.60 (br, 1H, Ph), 7.22-7.44 (m, 17H, Naph, Ph), 7.92-7.95 (m, 2H, Naph), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H, Naph), 8.58 (s, 1H, Naph)
MS (ESI, negative) m/z 721.1 [M+H]+
（実施例３）
前記式（３）の化学式で与えられる目的生成物(S)-3-(1-[4-methoxybenzenesulfonyl]-[4S,5S]-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-1,1’-binaphthalene-2,2’diyl hydrogen phosphateを前記式（８）の合成法により、R-Clにp-メトキシベンゼンスルホニルクロライドを用いて合成した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.85 (s, 1H, CH3), 5.32 (br, 1H, CH), 5.65 (br, 1H, CH), 6.55 (br, 1H, Ph), 6.60 (br, 1H, Ph), 7.22-7.44 (m, 17H, Naph, Ph), 7.92-7.95 (m, 2H, Naph), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H, Naph), 8.58 (s, 1H, Naph)
MS (ESI, negative) m/z 721.1 [M+H]+
（実施例３）
前記式（３）の化学式で与えられる目的生成物(S)-3-(1-[4-methoxybenzenesulfonyl]-[4S,5S]-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-1,1’-binaphthalene-2,2’diyl hydrogen phosphateを前記式（８）の合成法により、R-Clにp-メトキシベンゼンスルホニルクロライドを用いて合成した。
当該目的生成物のスペクトル等を以下に示す。
1H NMR (CDCl3) δ 3.48 (s, 3H, CH3), 5.36 (d, J = 3.9 Hz, 1H, CH), 5.43 (d, J = 4.2 Hz, 1H, CH), 6.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H, Ph), 7.15-7.18 (m, 2H, Ph), 7.30-7.68 (m, 17H, Ph, Naph), 7.98-8.15 (m, 3H, Naph), 8.70 (s, 1H, Naph)
MS (ESI, negative) m/z 737.2 [M+H]+
（実施例４）
前記式（４）の化学式で与えられる目的生成物(S)-3-(1-[2-naphthylsulfonyl]-[4S,5S]-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-1,1’-binaphthalene-2,2’diyl hydrogen phosphateを前記式（８）の合成法により、R-Clに２−ナフタレンスルホニルクロライドを用いて合成した。
1H NMR (CDCl3) δ 3.48 (s, 3H, CH3), 5.36 (d, J = 3.9 Hz, 1H, CH), 5.43 (d, J = 4.2 Hz, 1H, CH), 6.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H, Ph), 7.15-7.18 (m, 2H, Ph), 7.30-7.68 (m, 17H, Ph, Naph), 7.98-8.15 (m, 3H, Naph), 8.70 (s, 1H, Naph)
MS (ESI, negative) m/z 737.2 [M+H]+
（実施例４）
前記式（４）の化学式で与えられる目的生成物(S)-3-(1-[2-naphthylsulfonyl]-[4S,5S]-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-1,1’-binaphthalene-2,2’diyl hydrogen phosphateを前記式（８）の合成法により、R-Clに２−ナフタレンスルホニルクロライドを用いて合成した。
当該目的生成物のスペクトル等を以下に示す。
1H NMR (CDCl3) δ 5.35 (s, 1H, CH), 5.46 (d, J = 3.0 Hz, 1H, CH), 6.95 (s, 5H, Naph), 7.30-7.35 (m, 3H, Naph, Ph), 7.48-7.79 (m, 15H, Naph, Ph), 7.97-8.08 (m, 4H, Naph), 8.69 (s, 1H, Naph)
MS (ESI, negative) m/z 757.1 [M+H]+
（実施例５）
前記式（５）の化学式で与えられる目的生成物(S)-3-(1-benzyl-[4S,5S]-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-1,1’-binaphthalene-2,2’diyl hydrogen phosphateを前記式（８）の合成法により、R-Brにベンジルブロミドを用いて合成した。
1H NMR (CDCl3) δ 5.35 (s, 1H, CH), 5.46 (d, J = 3.0 Hz, 1H, CH), 6.95 (s, 5H, Naph), 7.30-7.35 (m, 3H, Naph, Ph), 7.48-7.79 (m, 15H, Naph, Ph), 7.97-8.08 (m, 4H, Naph), 8.69 (s, 1H, Naph)
MS (ESI, negative) m/z 757.1 [M+H]+
（実施例５）
前記式（５）の化学式で与えられる目的生成物(S)-3-(1-benzyl-[4S,5S]-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-1,1’-binaphthalene-2,2’diyl hydrogen phosphateを前記式（８）の合成法により、R-Brにベンジルブロミドを用いて合成した。
当該目的生成物のスペクトル等を以下に示す。
1H NMR (CDCl3) δ 4.18 (d, J = 15 Hz, 1H, CH), 4.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H, CH), 5.30 (s, 2H, CH2), 6.99 (s, 2H, Ph), 7.22 (s, 4H, Naph), 7.65-7.39 (m, 10H, Ph), 7.58-7.58 (m, 5H, Naph, Ph), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H, Naph), 7.94-8.08 (m, 3H, Naph), 8.22 (s, 1H, Ph)
MS (ESI, negative) m/z 657.2 [M+H]+
（実施例６）
前記式（６）の化学式で与えられる目的生成物(S)-3,3’-bis(1-[toluene-4-sulfonyl]-[4S,5S]-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-1,1’-binaphthalene-2,2’diyl hydrogen phosphateを前記式（９）の合成法により次のようにして合成した。
(S)-BINOLより既知反応にて3,3’位をカルボン酸にした。ナスフラスコに前記カルボン酸（1.7 g, 4.54 mmol）を塩化チオニル50 mLに溶かし、4時間還流を行った後、室温まで冷却した。減圧下で過剰な塩化チオニルを留去し、ジクロロメタン20 mLに溶かした。これを既知反応にてｐ−トルエンスルホニル化させた（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジフェニル−１，２−エタンジアミン（3.3 g, 9.11 mmol）とトリエチルアミン（3.8 mL, 27.24 mmol）のジクロロメタン溶液10 mLへゆっくり滴下した後、反応温度を室温にて、24時間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液、ジエチルエーテルで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下で留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (AcOEt:CH2Cl2 = 5:95)で行い、次式（１３）で表わされる目的生成物を2.0 g (42 %)で得た。
1H NMR (CDCl3) δ 4.18 (d, J = 15 Hz, 1H, CH), 4.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H, CH), 5.30 (s, 2H, CH2), 6.99 (s, 2H, Ph), 7.22 (s, 4H, Naph), 7.65-7.39 (m, 10H, Ph), 7.58-7.58 (m, 5H, Naph, Ph), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H, Naph), 7.94-8.08 (m, 3H, Naph), 8.22 (s, 1H, Ph)
MS (ESI, negative) m/z 657.2 [M+H]+
（実施例６）
前記式（６）の化学式で与えられる目的生成物(S)-3,3’-bis(1-[toluene-4-sulfonyl]-[4S,5S]-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-1,1’-binaphthalene-2,2’diyl hydrogen phosphateを前記式（９）の合成法により次のようにして合成した。
(S)-BINOLより既知反応にて3,3’位をカルボン酸にした。ナスフラスコに前記カルボン酸（1.7 g, 4.54 mmol）を塩化チオニル50 mLに溶かし、4時間還流を行った後、室温まで冷却した。減圧下で過剰な塩化チオニルを留去し、ジクロロメタン20 mLに溶かした。これを既知反応にてｐ−トルエンスルホニル化させた（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジフェニル−１，２−エタンジアミン（3.3 g, 9.11 mmol）とトリエチルアミン（3.8 mL, 27.24 mmol）のジクロロメタン溶液10 mLへゆっくり滴下した後、反応温度を室温にて、24時間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液、ジエチルエーテルで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下で留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (AcOEt:CH2Cl2 = 5:95)で行い、次式（１３）で表わされる目的生成物を2.0 g (42 %)で得た。
当該目的生成物のスペクトル等を以下に示す。
1H NMR (CDCl3) δ 2.10 (s, 6H, CH3), 4.64 (dd, J = 8.1, 9.9 Hz, 2H, CH), 5.36 (dd, J = 6.6, 10.1 Hz, 2H, CH), 5.97 (d, J = 7.8 Hz, 2H, NH), 6.86 (d, J = 6.9 Hz, 2H, Ph), 7.06-7.32 (m, 24H, Ph, Naph), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 4H, Naph), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H, Naph), 8.01 (d, J = 6.0 Hz, 2H, Naph), 8.34 (s, 2H, Naph), 11.04 (s, 2H, OH)
MS (ESI, positive) m/z 1093.2 [M+Na]+
フラスコにトリフェニルホスフィンオキシド（2.3 g, 8.4 mmol）をジクロロメタン10 mLに溶かした後、0 °Cまで冷却した。ここへトリフルオロメタンスルホン酸無水物0.71 mLを加えた後、0 °Cにて30分撹拌した。ここへ前記式（１３）の化合物（1.5 g, 1.4 mmol）のジクロロメタン30 mL溶液をゆっくり滴下した後、１２時間撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ジクロロメタンで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下で留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (Hexane:AcOEt = 80:20)で行い、次式（１４）で表わされる目的生成物を800 mg (55 %)で得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.10 (s, 6H, CH3), 4.64 (dd, J = 8.1, 9.9 Hz, 2H, CH), 5.36 (dd, J = 6.6, 10.1 Hz, 2H, CH), 5.97 (d, J = 7.8 Hz, 2H, NH), 6.86 (d, J = 6.9 Hz, 2H, Ph), 7.06-7.32 (m, 24H, Ph, Naph), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 4H, Naph), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H, Naph), 8.01 (d, J = 6.0 Hz, 2H, Naph), 8.34 (s, 2H, Naph), 11.04 (s, 2H, OH)
MS (ESI, positive) m/z 1093.2 [M+Na]+
フラスコにトリフェニルホスフィンオキシド（2.3 g, 8.4 mmol）をジクロロメタン10 mLに溶かした後、0 °Cまで冷却した。ここへトリフルオロメタンスルホン酸無水物0.71 mLを加えた後、0 °Cにて30分撹拌した。ここへ前記式（１３）の化合物（1.5 g, 1.4 mmol）のジクロロメタン30 mL溶液をゆっくり滴下した後、１２時間撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ジクロロメタンで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下で留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (Hexane:AcOEt = 80:20)で行い、次式（１４）で表わされる目的生成物を800 mg (55 %)で得た。
当該目的生成物のスペクトル等を以下に示す。
1H NMR (CDCl3) δ 2.32 (s, 6H, CH3), 5.15 (d, J = 3.6 Hz, 2H, CH), 5.22 (d, J = 4.2 Hz, 2H, CH), 6.69 (d, J = 7.5 Hz, 2H, Ph), 6.99-7.52 (m, 30H, Ph, Naph), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Naph), 8.82 (s, 2H, Naph), 10.74 (s, 2H, OH)
MS (ESI, positive) m/z 1035.1 [M+H]+, 1057.1 [M+Na]+
前記式（１４）の化合物（45.0 mg, 0.04 mmol）をジクロロメタン1.3 mLに溶かし、トリエチルアミン（0.33 mL, 2.37 mmol）を加えた。室温で5分間攪拌を行った後、塩化ホスホリル（16.0 μl, 0.17 mmol）をゆっくり滴下した後、12時間撹拌した。これに純水（0.7 mL）を加え、さらに4時間撹拌した。反応溶液を1規定の塩酸、ジクロロメタンで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下で留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (CH2Cl2:MeOH = 95:5)で行い、次式（６）で表わされる目的生成物を16.6 mg (35 %)得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.32 (s, 6H, CH3), 5.15 (d, J = 3.6 Hz, 2H, CH), 5.22 (d, J = 4.2 Hz, 2H, CH), 6.69 (d, J = 7.5 Hz, 2H, Ph), 6.99-7.52 (m, 30H, Ph, Naph), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Naph), 8.82 (s, 2H, Naph), 10.74 (s, 2H, OH)
MS (ESI, positive) m/z 1035.1 [M+H]+, 1057.1 [M+Na]+
前記式（１４）の化合物（45.0 mg, 0.04 mmol）をジクロロメタン1.3 mLに溶かし、トリエチルアミン（0.33 mL, 2.37 mmol）を加えた。室温で5分間攪拌を行った後、塩化ホスホリル（16.0 μl, 0.17 mmol）をゆっくり滴下した後、12時間撹拌した。これに純水（0.7 mL）を加え、さらに4時間撹拌した。反応溶液を1規定の塩酸、ジクロロメタンで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下で留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (CH2Cl2:MeOH = 95:5)で行い、次式（６）で表わされる目的生成物を16.6 mg (35 %)得た。
当該目的生成物のスペクトル等を以下に示す。
1H NMR (CDCl3) δ 2.07 (s, 6H, CH3), 4.89 (d, J = 4.5 Hz, 2H, CH), 5.38 (d, J = 5.1 Hz, 2H, CH), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ph), 7.05-7.15 (m, 15H, Ph, Naph), 7.26-7.54 (m, 15H, Ph, Naph), 8.83 (d, J = 7.8 Hz, 2H, Naph), 7.99 (s, 2H, Naph)
MS (ESI, positive) m/z 1097.6 [M+H]+
（第２実施形態）アジリジンの不斉開環反応
次式（１５）は本発明の反応の概要である。この式（１５）のような種々のメソアジリジン類にジメトキシカルシウムと不斉触媒存在下でトリメチルシリルイソチオシアネートを反応させると、高エナンチオ選択的に生成物を与える。式中、R2は、環状アルキル基である。
1H NMR (CDCl3) δ 2.07 (s, 6H, CH3), 4.89 (d, J = 4.5 Hz, 2H, CH), 5.38 (d, J = 5.1 Hz, 2H, CH), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ph), 7.05-7.15 (m, 15H, Ph, Naph), 7.26-7.54 (m, 15H, Ph, Naph), 8.83 (d, J = 7.8 Hz, 2H, Naph), 7.99 (s, 2H, Naph)
MS (ESI, positive) m/z 1097.6 [M+H]+
（第２実施形態）アジリジンの不斉開環反応
次式（１５）は本発明の反応の概要である。この式（１５）のような種々のメソアジリジン類にジメトキシカルシウムと不斉触媒存在下でトリメチルシリルイソチオシアネートを反応させると、高エナンチオ選択的に生成物を与える。式中、R2は、環状アルキル基である。
ここで、R1は2-ピリジンスルホニル基が最もよく、トシル基、2-キノリンスルホニル基、チエニル基、ピコリノイル基でも良い。また、用いる不斉触媒は、第１実施形態に記述したｐ−メトキシベンゼンスルホニル基を導入したイミダゾリン−リン酸触媒が最も良い。
（他の実施形態）
用いる触媒はVAPOL由来のキラルブレンステッド酸触媒、または他の光学活性ビナフチルリン酸触媒でもよい。
（参考例１）
本発明の原料として用いる下記化学式で与えられるN-(2-ピリジンスルホニル)シクロヘキサンアジリジンは、次のようにして得られる。
（他の実施形態）
用いる触媒はVAPOL由来のキラルブレンステッド酸触媒、または他の光学活性ビナフチルリン酸触媒でもよい。
（参考例１）
本発明の原料として用いる下記化学式で与えられるN-(2-ピリジンスルホニル)シクロヘキサンアジリジンは、次のようにして得られる。
シクロヘキセン由来の無置換のアジリジン(1.47 g, 15.2 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(18.0 mg, 0.152 mmol)、トリエチルアミン(5.30 mL, 38.0 mmol)をTHF 9.0 mLに溶かし、氷浴下2-ピリジンスルホニルクロライド(3.23 g, 18.2 mmol)を加えた。24時間攪拌後水を加え、塩化メチレンで抽出、飽和食塩水で洗浄をし、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。精製はシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Benzene:AcOEt = 95:5)で行い、目的生成物を2.00 g (55%)で得た。
得られたN-(2-ピリジンスルホニル)シクロヘキサンアジリジンのスペクトル等は次のとおりである。
m.p. 81.5-82.0 °C
1H NMR (CDCl3) δ 1.10-1.52 (m, 4H, CH2), 1.84-1.90 (m, 4H, CH2), 3.23-3.25 (m, 2H, CH), 7.49-7.55 (m, 1H, Py), 7.88-7.97 (m, 1H, Py), 8.07-8.11 (m, 1H, Py), 8.72-8.76 (m, 1H, Py)
13C NMR (CDCl3) δ 19.3, 22.7, 40.5, 122.5, 127.0, 137.9, 150.1, 156.7
IR(KBr) 2946, 1434, 1316, 1172, 1115, 990, 970, 926, 850, 794, 776, 605, 569 cm−1
APCIMS m/z 239.1 [M+H]
（実施例１）
乾燥させたフラスコに光学活性イミダゾリン-リン酸触媒（3.1 mg, 0.00420 mmol）、ジメトキシカルシウム(0.4 mg, 0.00420mmol)をメタノール0.08 mLに溶解させ、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し，N-(2-ピリジンスルホニル)シクロヘキサンアジリジン（20.0 mg, 0.0839 mmol）、トルエン1.68 mLを加えた後、トリメチルシリルイソチオシアネート（14.2 μL，0.101 mmol）を加えて室温で反応させた。反応はTLCにて確認後、水を加え、塩化メチレンで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去後、精製はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hexane:AcOEt = 50:50）で行い、下式で表わされる開環生成物の2-(2-ピリジンスルホニル)アミノシクロヘキサンチオシアネートを 96 %の収率で得た。
得られたN-(2-ピリジンスルホニル)シクロヘキサンアジリジンのスペクトル等は次のとおりである。
m.p. 81.5-82.0 °C
1H NMR (CDCl3) δ 1.10-1.52 (m, 4H, CH2), 1.84-1.90 (m, 4H, CH2), 3.23-3.25 (m, 2H, CH), 7.49-7.55 (m, 1H, Py), 7.88-7.97 (m, 1H, Py), 8.07-8.11 (m, 1H, Py), 8.72-8.76 (m, 1H, Py)
13C NMR (CDCl3) δ 19.3, 22.7, 40.5, 122.5, 127.0, 137.9, 150.1, 156.7
IR(KBr) 2946, 1434, 1316, 1172, 1115, 990, 970, 926, 850, 794, 776, 605, 569 cm−1
APCIMS m/z 239.1 [M+H]
（実施例１）
乾燥させたフラスコに光学活性イミダゾリン-リン酸触媒（3.1 mg, 0.00420 mmol）、ジメトキシカルシウム(0.4 mg, 0.00420mmol)をメタノール0.08 mLに溶解させ、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し，N-(2-ピリジンスルホニル)シクロヘキサンアジリジン（20.0 mg, 0.0839 mmol）、トルエン1.68 mLを加えた後、トリメチルシリルイソチオシアネート（14.2 μL，0.101 mmol）を加えて室温で反応させた。反応はTLCにて確認後、水を加え、塩化メチレンで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去後、精製はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hexane:AcOEt = 50:50）で行い、下式で表わされる開環生成物の2-(2-ピリジンスルホニル)アミノシクロヘキサンチオシアネートを 96 %の収率で得た。
得られた2-(2-ピリジンスルホニル)アミノシクロヘキサンチオシアネートのスペクトル等は次のとおりである。
1H NMR (CDCl3) δ 1.26-1.47 (m, 3H, CH2), 1.64-1.78 (m, 3H, CH2), 2.01-2.11 (m, 1H, CH2), 2.30-2.35 (m, 1H, CH2), 3.02-3.11 (m, 1H, CH), 3.37 (s, 1H, CH), 6.12 (s, 1H, NH ), 7.54-7.58 (m, 1H, Py), 7.97 (t, J = 7.7 Hz, 1H, Py), 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H, Py), 8.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H, Py),
ESIMS m/z 319.86 [M+Na, 100]
HPLC (CHIRALPAK(R) OD-H, hexane/i-PrOH=70:30, 1.0 mL/min) tf8.8 (fast), tS 10.6 (slow) min.
（実施例２−１８）
下記反応式（化２４）で示すN-(2-ピリジンスルホニル)-シクロヘキサンアジリジンの代わりに窒素上の置換基を種々変更したメソアジリジンへ種々の不斉触媒を用いた実施例の結果を表１に示す。
1H NMR (CDCl3) δ 1.26-1.47 (m, 3H, CH2), 1.64-1.78 (m, 3H, CH2), 2.01-2.11 (m, 1H, CH2), 2.30-2.35 (m, 1H, CH2), 3.02-3.11 (m, 1H, CH), 3.37 (s, 1H, CH), 6.12 (s, 1H, NH ), 7.54-7.58 (m, 1H, Py), 7.97 (t, J = 7.7 Hz, 1H, Py), 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H, Py), 8.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H, Py),
ESIMS m/z 319.86 [M+Na, 100]
HPLC (CHIRALPAK(R) OD-H, hexane/i-PrOH=70:30, 1.0 mL/min) tf8.8 (fast), tS 10.6 (slow) min.
（実施例２−１８）
下記反応式（化２４）で示すN-(2-ピリジンスルホニル)-シクロヘキサンアジリジンの代わりに窒素上の置換基を種々変更したメソアジリジンへ種々の不斉触媒を用いた実施例の結果を表１に示す。
表１から、Rとしては、2-ピリジンスルホニル基が最も良く、触媒はｐ−メトキシベンゼンスルホニル基を導入したイミダゾリン−リン酸触媒が最も良い。さらに、モレキュラーシーブス4A (8.4 mg)の添加により反応性が向上し、また、反応温度を下げることにより、エナンチオ選択性が向上する。また、触媒をカルシウム塩の代わりにマグネシウム塩を用いることにより、反対の立体選択性を有する目的生成物が得られる。
（実施例１９−２３）
下式でN-(2-ピリジンスルホニル)-シクロヘキサンアジリジンの代わりに、他のアジリジン類に対するトリメチルシリルイソチオシアネートによる付加開環反応を示す。ここで用いるアジリジン類は、参考例1の合成法に従い、他の無置換のアジリジンと2-ピリジンスルホニルクロライドを反応させ合成した。
（実施例１９−２３）
下式でN-(2-ピリジンスルホニル)-シクロヘキサンアジリジンの代わりに、他のアジリジン類に対するトリメチルシリルイソチオシアネートによる付加開環反応を示す。ここで用いるアジリジン類は、参考例1の合成法に従い、他の無置換のアジリジンと2-ピリジンスルホニルクロライドを反応させ合成した。
以下、上記式で生成した化合物９〜１３について説明する。
化合物９（化学式２６参照）のスペクトルテータ等（実施例１９）
化合物９（化学式２６参照）のスペクトルテータ等（実施例１９）
白色結晶
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (Hexane:AcOEt = 50:50)
1H NMR (CDCl3) δ 1.57-1.86 (m, 4H, CH2), 1.73-1.77 (m, 3H, CH2), 2.04-2.10 (m, 1H, CH2), 2.22-2.35 (m, 1H, CH2), 3.40-3.47 (m, 1H, CH), 3.67-3.77 (m, 1H, CH), 6.38 (d, J = 6.6 Hz, 1H, NH ),7.56-7.60 (m, 1H, Py), 7.96-8.02 (m, 1H, Py), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H, Py), 8.76 (d, J = 4.2 Hz, 1H, Py),
HPLC (CHIRALPAK(R) OD-H, hexane/i-PrOH=70:30, 0.5 mL/min) tf 18.2 (fast), tS 19.9 (slow) min.
化合物１１（化学式２７参照）のスペクトルテータ等（実施例２１）
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (Hexane:AcOEt = 50:50)
1H NMR (CDCl3) δ 1.57-1.86 (m, 4H, CH2), 1.73-1.77 (m, 3H, CH2), 2.04-2.10 (m, 1H, CH2), 2.22-2.35 (m, 1H, CH2), 3.40-3.47 (m, 1H, CH), 3.67-3.77 (m, 1H, CH), 6.38 (d, J = 6.6 Hz, 1H, NH ),7.56-7.60 (m, 1H, Py), 7.96-8.02 (m, 1H, Py), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H, Py), 8.76 (d, J = 4.2 Hz, 1H, Py),
HPLC (CHIRALPAK(R) OD-H, hexane/i-PrOH=70:30, 0.5 mL/min) tf 18.2 (fast), tS 19.9 (slow) min.
化合物１１（化学式２７参照）のスペクトルテータ等（実施例２１）
白色結晶
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (Hexane:AcOEt = 60:40)
1H NMR (CDCl3) δ 1.55-2.25 (m, 10H, CH2), 3.32-3.39 (m, 1H, CH), 3.59-3.63 (m, 1H, CH), 5.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H, NH ),7.52-7.56 (m, 1H, Py), 7.96 (t, J = 6.9 Hz, 1H, Py), 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H, Py), 8.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H, Py),
HPLC (CHIRALPAK(R) OD-H, hexane/i-PrOH=70:30, 0.5 mL/min) tf 21.0 (fast), tS 30.3 (slow) min.
化合物１２（化学式２８参照）のスペクトルテータ等（実施例２２）
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (Hexane:AcOEt = 60:40)
1H NMR (CDCl3) δ 1.55-2.25 (m, 10H, CH2), 3.32-3.39 (m, 1H, CH), 3.59-3.63 (m, 1H, CH), 5.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H, NH ),7.52-7.56 (m, 1H, Py), 7.96 (t, J = 6.9 Hz, 1H, Py), 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H, Py), 8.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H, Py),
HPLC (CHIRALPAK(R) OD-H, hexane/i-PrOH=70:30, 0.5 mL/min) tf 21.0 (fast), tS 30.3 (slow) min.
化合物１２（化学式２８参照）のスペクトルテータ等（実施例２２）
白色結晶
1H NMR (CDCl3) δ 2.11-2.19 (m, 1H, CH2), 2.36-2.56 (m, 2H, CH2), 2.81-2.89 (m, 1H, CH2), 3.58-3.65 (m, 1H, CH), 3.72-3.79 (m, 1H, CH), 5.56-5.65 (m, 2H, CH), 5.83 (s,1H, NH ),7.56 (t, J = 6.2 Hz, 1H, Py), 7.97 (t, J = 7.7 Hz, 1H, Py), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H, Py), 8.76 (d, J = 4.5 Hz, 1H, Py),
HPLC (CHIRALPAK(R) OD-H, hexane/i-PrOH=70:30, 0.5 mL/min) tf 20.9 (fast), tS 24.5 (slow) min.
化合物１３（化学式２９参照）のスペクトルテータ等（実施例２３）
1H NMR (CDCl3) δ 2.11-2.19 (m, 1H, CH2), 2.36-2.56 (m, 2H, CH2), 2.81-2.89 (m, 1H, CH2), 3.58-3.65 (m, 1H, CH), 3.72-3.79 (m, 1H, CH), 5.56-5.65 (m, 2H, CH), 5.83 (s,1H, NH ),7.56 (t, J = 6.2 Hz, 1H, Py), 7.97 (t, J = 7.7 Hz, 1H, Py), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H, Py), 8.76 (d, J = 4.5 Hz, 1H, Py),
HPLC (CHIRALPAK(R) OD-H, hexane/i-PrOH=70:30, 0.5 mL/min) tf 20.9 (fast), tS 24.5 (slow) min.
化合物１３（化学式２９参照）のスペクトルテータ等（実施例２３）
白色結晶
1H NMR (CDCl3) δ 2.86-2.94 (m, 1H, CH2), 3.06-3.27 (m, 2H, CH2), 3.51-3.59 (m, 1H, CH2), 3.76-3.94 (m, 2H, CH), 6.22 (s, 1H, NH), 6.98-7.23 (m, 4H, Ph), 7.52-7.56 (m, 1H, Py), 7.93-7.99 (m, 1H, Py), 8.05-8.08 (m, 1H, Py), 8.66-8.68 (m, 1H, Py),
HPLC (CHIRALPAK(R) OJ-H, hexane/i-PrOH=70:30, 1.0 mL/min) tf 21.3 (fast), tS 28.0 (slow) min.
（実施例２４）
表２の実施例２０で得られた生成物を出発物質として下式により光学活性アミノチオールが合成できる。
1H NMR (CDCl3) δ 2.86-2.94 (m, 1H, CH2), 3.06-3.27 (m, 2H, CH2), 3.51-3.59 (m, 1H, CH2), 3.76-3.94 (m, 2H, CH), 6.22 (s, 1H, NH), 6.98-7.23 (m, 4H, Ph), 7.52-7.56 (m, 1H, Py), 7.93-7.99 (m, 1H, Py), 8.05-8.08 (m, 1H, Py), 8.66-8.68 (m, 1H, Py),
HPLC (CHIRALPAK(R) OJ-H, hexane/i-PrOH=70:30, 1.0 mL/min) tf 21.3 (fast), tS 28.0 (slow) min.
（実施例２４）
表２の実施例２０で得られた生成物を出発物質として下式により光学活性アミノチオールが合成できる。
水素化リチウムアルミニウム（10mg, 0.28 mmol）のジエチルエーテル（0.4 mL）溶液に、イソチオシアネート（29mg, 0.10 mmol）のジエチルエーテル、ベンゼン１：１溶液（0.8 mL）をゆっくり滴下した。その後2時間攪拌した後、氷浴下で6規定塩酸を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過を行った後、減圧下で溶媒を留去した後シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製を行うことで、目的生成物を35％収率で得た。
表２の実施例２０で得られた生成物を出発物質として下式によりアミノスルホン酸が合成できる。
マグネシウム (184 mg、 7.58 mmol) を減圧下、加熱することで活性化させ、メタノール7.0 mLを加え、氷浴下で冷却し、メタノール5.6 mLに溶かしたイソチオシアネート (150 mg、 0.505 mmol) を加え、0℃で反応させた。2時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、目的生成物14を81.1 mg (99%) で得た。
次に、14 (27.9 mg、 0.179 mmol) にアセトニトリル3.58 mL、 二炭酸ジ-tert-ブチル (45.3 μL、 0.197 mmol) 、4-ジメチルアミノピリジン (2.2 mg、 0.0179 mmol)、 トリエチルアミン (37.7 μL、 0.269 mmol) を加え、室温で反応させた。4時間攪拌後、減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane:AcOEt = 80:20) により精製を行うことで、目的生成物15を15.7 mg (34%) で得た。
次に、15 (22.9 mg、 0.0894 mmol) にギ酸3.2 mL、50%過酸化水素水溶液0.053 mLを加え、室温で反応させた。15時間攪拌後、水を加え、ジエチルエーテル、塩化メチレンで洗浄し、減圧下で水相の水を留去させた。精製はメタノールとジエチルエーテルによる再沈殿で行い、目的生成物であるアミノスルホン酸を13.1 mg (82%) で得た。
次に、14 (27.9 mg、 0.179 mmol) にアセトニトリル3.58 mL、 二炭酸ジ-tert-ブチル (45.3 μL、 0.197 mmol) 、4-ジメチルアミノピリジン (2.2 mg、 0.0179 mmol)、 トリエチルアミン (37.7 μL、 0.269 mmol) を加え、室温で反応させた。4時間攪拌後、減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane:AcOEt = 80:20) により精製を行うことで、目的生成物15を15.7 mg (34%) で得た。
次に、15 (22.9 mg、 0.0894 mmol) にギ酸3.2 mL、50%過酸化水素水溶液0.053 mLを加え、室温で反応させた。15時間攪拌後、水を加え、ジエチルエーテル、塩化メチレンで洗浄し、減圧下で水相の水を留去させた。精製はメタノールとジエチルエーテルによる再沈殿で行い、目的生成物であるアミノスルホン酸を13.1 mg (82%) で得た。
Claims (7)
- 次式（１）
で示されるイミダゾリン−リン酸触媒。 - 次式（２）
で示されるイミダゾリン−リン酸触媒。 - 次式（３）
で示されるイミダゾリン−リン酸触媒。 - 次式（４）
で示されるイミダゾリン−リン酸触媒。 - 次式（５）
で示されるイミダゾリン−リン酸触媒。 - 次式（６）
で示されるイミダゾリン−リン酸触媒。 - 請求項１乃至６に記載の触媒のうちのいずれかの不斉触媒とジメトキシカルシウムの存在下で、次式（７）の反応によりメソアジリジン類にトリメチルシリルイソチオシアネートを反応させてアジリジンの不斉開環反応によりβ-アミノチオールおよびβ-アミノスルホン酸誘導体を製造する方法。
（式中、R2は、環状アルキル基である。ここで、R1はトシル基、2-ピリジンスルホニル基、2-キノリンスルホニル基、チエニル基、ピコリノイル基のいずれか一つであり、また、前記触媒は、光学活性イミダゾリン-リン酸触媒または、他のキラルブレンステッド酸触媒である。）
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2013024022A JP2014151285A (ja) | 2013-02-12 | 2013-02-12 | 新規光学活性イミダゾリン−リン酸触媒とその誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| JP2013024022A JP2014151285A (ja) | 2013-02-12 | 2013-02-12 | 新規光学活性イミダゾリン−リン酸触媒とその誘導体 |
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105753752A (zh) * | 2016-04-15 | 2016-07-13 | 安徽师范大学 | 一种手性邻二胺类化合物及其制备方法 |
| KR20160132536A (ko) * | 2015-05-11 | 2016-11-21 | 한국화학연구원 | 신규한 광학분할제 및 이를 이용한 (rs)-베포타스틴의 광학분할방법 |
-
2013
- 2013-02-12 JP JP2013024022A patent/JP2014151285A/ja active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20160132536A (ko) * | 2015-05-11 | 2016-11-21 | 한국화학연구원 | 신규한 광학분할제 및 이를 이용한 (rs)-베포타스틴의 광학분할방법 |
| KR101717599B1 (ko) * | 2015-05-11 | 2017-03-17 | 한국화학연구원 | 신규한 광학분할제 및 이를 이용한 (rs)-베포타스틴의 광학분할방법 |
| CN105753752A (zh) * | 2016-04-15 | 2016-07-13 | 安徽师范大学 | 一种手性邻二胺类化合物及其制备方法 |
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